HRP20050798A2

HRP20050798A2 - Pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives

Info

Publication number: HRP20050798A2
Application number: HR20050798A
Authority: HR
Inventors: Michael Bright Gene; Aaron Brodney Michael; Wlodecki Bishop
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2003-03-12
Filing date: 2005-09-12
Publication date: 2006-02-28
Also published as: JP3910627B2; NL1025710C2; UY28225A1; US20050026922A1; HK1085725A1; EA009527B1; GT200400041A; MA27747A1; MXPA05009660A; US7345038B2; TNSN05224A1; JP2006519830A; WO2004081007A1; NO20054095D0; UA78437C2; ZA200506373B; OA13038A; NL1025710A1; KR20070074667A; IL170290A

Abstract

Aminometilpiridiloksimetilom, odnosno benzizoksazolom supstituirani azabiciklički spoj prema formuli (I), farmaceutski pripravak koji sadrži isti, tepostupak liječenja jednog ili više poremećaja CNS-a ili drugih poremećaja, uključujući prateće liječenje poremećaja poput shizofrenije i depresije, ili njegov (R)- ili (S)-enantiomer, ili njegov cis-ili trans-izomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili predlijek, ili bilo koje odprethodnog, gdje m je 0 ili 1, Z je gdje R7 je vodik ili (C1-C3)alkoksi; R8 je vodik, hidroksi ili (C1-C3)alkoksi; a R9 je (C1-C3)alkoksi; X je kisikili NR, gdje R je vodik ili (C1-C6)alkil; Y je metilen, gdje n je 0, 1 ili 2; ili kisik, dušik ili sumpor, gdje n je 2, 3 ili 4; svaki od R1 i R2 je neovisno vodik, halogen ili (C1-C6)alkilna, (C1-C6)alkoksi ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilna skupina,od kojih bilo koja skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više halogena.

Description

Područje izuma

Ovaj izum odnosi se na aminometilpiridiloksimetilom, odnosno benzizoksazolom supstituirane azabicikličke spojeve, koji, između ostalog, mogu i sami poslužiti kao djelotvorni inhibitori 5-HT1B, 5-HT2A i D2 receptora, npr. kao antagonisti, inverzni agonisti i/ili djelomični agonisti. Ovaj izum također se odnosi na međuprodukt u dobivanju navedenih spojeva; farmaceutski pripravak koji sadrži navedene spojeve; i upotreba navedenih spojeva ili drugi spojevi s navedenim djelotvornim vezanjem na ili inhibicijom 5-HT1B, 5-HT2A i D2 receptora u postupku liječenja izvjesnih poremećaja CNS-a ili drugih poremećaja.

Pozadina izuma

Poremećaje središnjeg živčanog sustava (CNS) može se medicinski liječiti na različite načine. Od sve veće važnosti u tom pogledu su psihotropni lijekovi. No dok takvi lijekovi imaju terapijski učinak, oni također mogu uzrokovati neželjene i ozbiljne nuspojave. Kao primjer, shizofreniju se može liječiti tzv. tipičnim lijekovima, koji u teoriji blokiraju izvjesni dopaminske (D2) receptore u mozgu, za koje se mislilo da su odgovorni za pozitivne simptome sumanutosti, dezorganizirano mišljenje i slično. Međutim, dok ovi lijekovi mogu ublažiti neke od pozitivnih simptoma, oni također mogu štetno utjecati na motorički sustav, uzrokujući mišićne probleme, poput spazama, grčeva, tresavice i parkinsonizma. Budući da ovi oblici nuspojava (općenito okarakterizirani kao ekstrapiramidalni simptomi (EPS)) mogu biti dovoljno teški da ometaju dnevne aktivnosti, pribjeglo se tzv. atipičnim lijekovima.

Atipični antipsihotici pokazuju smanjenu incidenciju EPS i mogu olakšati ne samo neke od pozitivnih simptoma shizofrenije, nego i neke od negativnih simptoma, te, poput emocionalne ravnodušnosti, povlačenje iz društva i slično. Iako se za antipsihotičke lijekove vjerovalo da su selektivniji u svom kemijskom djelovanju na mozak, smanjujući tako EPS, oni isto mogu imati nuspojave. Iako one nisu tako često štetne kao one povezane s terapijom tipičnim lijekovima, oni ipak mogu ostaviti posljedice na pacijentu. Kao primjer, atipični lijekovi mogu biti sedativni i mogu uzrokovati dobitak na težini.

Situacija postaje složenija kada je kod pacijenta prisutno nekoliko poremećaja CNS-a. Kao primjer, uz psihozu, poput shizofrenije, često je moguća i depresija, anksioznost, opsesivno-kompulzivni poremećaj (OCD) i druge takve bolesti. U takvim slučajevima, liječenje često podrazumijeva primjenu kombinacije lijekova, npr. jednog za liječenje shizofrenije i jednog za liječenje depresije ili druge komorbidne bolesti CNS-a. Kako svaki takav lijek ima svoje vlastite nuspojave, kombinirana primjena može dovesti do umnažanja ili pojačavanja istih, od kojih sve štete pacijentu. Osim toga, postoji teorija da različiti receptori u mozgu, ili kombinacija ili permutacija receptora, imaju neku ulogu u svakom od različitih poremećaja CNS-a; primjerice, za shizofreniju se mislilo da uključuje D2 i 5-HT2A receptore, dok je depresija povezivana s 5-HT1B receptorima. Klasa aminometilfenoksimetilom, odnosno benzizoksazolom supstituiranih azabicikličkih spojeva, korisnih kao selektivni agonisti i antagonisti serotoninskih 1 (5-HT1) receptora, opisana je u dokumentu WO 99/52907 (Bright).

Dosad se pokazalo teškim naći jedan lijek koji može liječiti pacijenta koji boluje od različitih poremećaja CNS-a, gdje je u pitanju mnoštvo različitih receptora. Prema tome, postoji potreba za psihotropnim lijekom s naglašeno smanjenim nuspojavama, te može djelotvorno i sam liječiti više poremećaja CNS-a kod kojih je indiciran antagonist ili agonist različitih receptora. Specifično, bilo bi poželjno naći lijek koji može istodobno liječiti shizofreniju i depresiju gdje su u pitanju D2, 5-HT2A i 5-HT1B receptori.

Bit izuma

Ovaj izum odnosi se na gore navedene potrebe. U jednom aspektu ovaj izum se odnosi na spoj sa sljedećom formulom, označenom u ovoj specifikaciji kao Formula I:

[image]

ili njegov (R)- ili (S)-enantiomer, ili njegov cis- ili trans-izomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, solvat ili predlijek, ili na bilo koje od prethodnog, gdje m je 0 ili 1; Z je

[image] ,

gdje R7 je vodik ili (C1-C3)alkoksi; R8 je vodik, hidroksi ili (C1-C3)alkoksi; a R9 je (C1-C3)alkoksi;

X je kisik ili NR, gdje R je vodik ili (C1-C6)alkil;

Y je metilen, gdje n je 0,1 ili 2; ili kisik, dušik ili sumpor, gdje n je 2, 3 ili 4;

svaki od R1 i R2 je neovisno vodik, halogen ili (C1-C6)alkilna, (C1-C6)alkoksi ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilna skupina, od kojih bilo koja skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više halogena;

svaki od R3 i R4 je neovisno vodik, (C1-C6)alkilna, (C3-C7)cikloalkilna ili 5- do 6- člana heterociklička skupina, od kojih bilo koja skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više od bilo kojeg od sljedećeg: (C1-C4)alkilnom, (C3-C7)cikloalkilnom, (C1-C4)alkoksi, (C6-C10)arilnom, 5- do 6- članom heterocikličkom, amino, halogenom ili hidroksi skupinom; ili

R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvore:

(i) 3- do 7- člani izborno nezasićeni monociklički prsten; ili

(ii) 4- do 10- člani izborno nezasićeni policiklički prsten, gdje navedeni monociklički ili policiklički prsten izborno sadrže jedan ili dva dodatna heteroatoma, koje se bira između dušika, kisika i sumpora,

gdje bilo koji od navedenih prstena (i) ili (ii) može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više (C1-C4)alkilnih, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkilnih, (C3-C7)cikloalkilnih, (C6-C10)arilnih, (C7-C13)aralkilnih, 5- do 10- članih heteroarilnih, hidroksi, amino, cijano ili halogenih skupina.

U jednoj izvedbi spoj prema ovom izumu ima formulu:

[image]

ili njegov (R)- ili (S)-enantiomer, ili njegov cis- ili trans-izomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili predlijek, ili bilo koje od prethodnog, gdje Z je

[image] ,

X je kisik ili NR, gdje R je vodik ili (C1-C6)alkil;

Y je metilen, gdje n je 0, 1 ili 2; ili kisik, dušik ili sumpor, gdje n je 2, 3 ili 4;

R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvore:

(i) 3- do 7- člani izborno nezasićeni monociklički prsten; ili

U drugim aspektima ovaj izum se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži navedeni spoj; te na postupak liječenja jednog ili više poremećaja CNS-a gdje je indiciran ligand, primjerice, antagonist, djelomični agonist (s 80-tnim ili većim antagonizmom) ili inverzni agonist, D2, 5-HT2A i 5-HT1B receptora, sam ili u bilo kojoj od njegovih kombinacija. Ovaj izum također se dijelom odnosi na spoj koji pokazuje odnos vezanja na D2/5-HT1B receptor od približno 20 ili manje; i/ili inhibicijsku aktivnost prema svakom od navedenih D2, 5-HT1B i 5-HT2A receptora.

Spojevi prema ovom izumu imaju aktivnost vezanja na receptor kod najmanje dva, po mogućnosti sva tri od D2, 5-HT1B i 5-HT2A receptora. Razina inhibicije u tom pogledu je takva da je spoj prema ovom izumu terapijski djelotvoran u liječenju jednog ili više poremećaja CNS-a kod sisavca, gdje je indicirana aktivnost protiv svakog od ovih receptora. To znači da spoj ima efektivni Ki � 20 nM kod sva tri receptora.

Nadalje, ovaj izum po mogućnosti sadržava sve spojeve s unutarnjom djelotvornošću antagonista i/ili inverznog agonista na ljudskim D2, ljudskim 5-HT1B i ljudskim 5-HT2A receptorima. Unutarnju djelotvornost mjeri se aktivnošću adenilat-ciklaze, metaboliziranjem fosfoinozitola ili drugim postupcima poznatim u struci. Niti jedan spoj iz prethodnog stanja tehnike ne pokazuje antagonističku ili inverznu agonističku aktivnost kod sva tri receptora. Specifičnije, ovaj izum po mogućnosti sadržava spojeve s unutarnjom djelotvornošću antagonista i/ili inverznog agonista kod ljudskih D2 i ljudskih 5-HT2A receptora i unutarnjom djelotvornošću antagonista od � 80 % kod ljudskih 5-HT1B receptora. Kao i gore, unutarnju se djelotvornost može mjeriti aktivnošću adenilat-ciklaze ili metaboliziranjem fosfoinozitola.

Ovaj izum po mogućnosti sadržava spojeve s funkcionalnom vrijednošću Ki kod 5-HT1B � 5 nM u kombinaciji s funkcionalnom vrijednošću Ki � 20 nM kod ljudskih D2 i ljudskih 5-HT2A receptora.

Nadalje, ovaj izum po mogućnosti sadržava spojeve koji mogu i sam pokazati djelotvornost in vivo u životinjskim modelima antagonizma ili inverznog agonizma 5-HT1B, D2, i 5-HT2A. Primjeri životinjskih modela uključuju sljedeće primjere, no ne ograničuju se na takve modele. Spojevi su ispitani na njihovu sposobnost antagoniziranja hipotermije kao odgovora dobivenog agonistom 5-HT1B kao mjeru antagonističke aktivnosti prema 5-HT1B in vivo. Spojevi ili vehikulum primijenjeni su na zamorčadi, u trajanju od 0-60 minuta, supkutano (s.c.), prije agonista 5-HT1B, a tjelesne temperature su praćene u trajanju od 4 sata nakon primjene agonista. Ovaj izum po mogućnosti sadržava spojeve s ID50 � 1 mg/kg, s.c., kod hipotermije.

U sljedećem životinjskom modelu spojevi su ispitani na njihovu sposobnost antagoniziranja trzanja glave izazvano s DOI (međudjelovanje lijeka) kao mjeru antagonističke aktivnosti prema 5-HT2A in vivo. Primjena agonista 5-HT2A, DOI, uzrokuje karakteristično ponašanje tresenja glave (trzanja glave), koje je pripisano aktivaciji 5-HT2A receptora. Spojevi ili vehikulum primijenjeni su na habituiranim štakorima, u trajanju od 30-60 minuta, s.c., prije 3,2 mg/kg DOI, a trzanja glave brojana su u periodu ispitivanja od 30 minuta. Ovaj izum po mogućnosti sadržava spojeve s ID50 � 10 mg/kg, s.c., kod trzanja glave povezanog s 5-HT2A.

Uz to, spojevi su ispitani na njihovu sposobnost antagoniziranja hiperaktivnosti izazvane d-amfetaminima, kao mjeru antagonističke aktivnosti prema dopaminskom D2 receptoru in vivo. Primjena niskih doza od posrednog dopaminskog agonista, d-amfetamina, uzrokuje dramatičan porast horizontalne lokomotorne aktivnosti kod štakora, fenomen koji je pripisan aktivaciji mezolimbičkog dopaminskog sustava, te koji prema tome osigurava glodavački model hiperdopaminergičke aktivnosti, implicirane kod shizofrenije. Spojevi ili vehikulum primijenjeni su na habituiranim štakorima, u trajanju od 30-60 minuta, s.c., prije na 1,0 mg/kg d-amfetamin-sulfata, i podaci o lokomotornoj aktivnosti zabilježeni su u kompjuterski praćenim aktivnosnim komorama, tijekom 3 sata hiperaktivnosti kao odgovora. Ovaj izum uključuje spojeve s ID50 � 10 mg/kg, s.c., kod d-amfetaminima uzrokovane lokomotorne aktivnosti.

Detaljni opis izuma

U jednoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj koji ima između ostalog aktivnost vezanja na jedan ili više receptori, uključujući D2, 5-HT1B i 5-HT2A receptore, sam ili u bilo kojoj od njegovih kombinacija. U poželjnoj izvedbi spoj ima aktivnost vezanja (na osnovu npr. IC50 ili Ki) na D2 i 5-HT1B receptore u odnosu D2/5-HT1B od približno 20 ili manje; u poželjnijoj praksi ovaj odnos je približno 10 ili manje; približno 5 ili manje; najpoželjnije približno 1.

Ukoliko se drugačije ne navede, termin "inhibicijska aktivnost" i slične varijacije istih, kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, znači da spoj služi, bez ograničenja, kao antagonist, inverzni agonist i/ili djelomični agonist (80 %-tni antagonizam ili veći) i slično prema bilo kojem od receptora indiciranih u ovoj specifikaciji; primjerice, spoj pokazuje afinitet vezanja uz Ki od približno 1 µM ili manje, gdje je poželjnija praksa Ki od približno 100 nanomolarne koncentracije (nM) ili manje, približno 50 nM ili manje, približno 20 nM ili manje, te najpoželjnije približno 10 nM ili manje, za bilo koji od gore navedenih receptora.

U primjeru izvedbe spoj prema ovom izumu ima Formulu I, gore, uključujući njegove farmaceutski prihvatljive soli, npr. kisele adicijske soli, bazične adicijske soli, te njegove predlijekove i solvate. Bez ograničenja, primjeri farmaceutski prihvatljivi kiselih adicijskih soli spojeva Formule I su soli klorovodične kiseline, p-toluensulfonske kiseline, fumarne kiseline, limunske kiseline, jantarne kiseline, salicilne kiseline, oksalne kiseline, bromovodične kiseline, fosforne kiseline, metansulfonske kiseline, vinske kiseline, malati, di-p-toluoilvinske kiseline i bademove kiseline. Druge moguće kisele adicijske soli su, npr., soli koje sadrže farmaceutski prihvatljive anione, poput hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih ili bisulfatnih, fosfatnih ili kiselih fosfatnih, acetatnih, laktatnih, glukonatnih, glukaratnih, benzoatnih, metansulfonatnih, etansulfonatnih, benzensulfonatnih i pamoatnih (tj. 1.1'-metilenbis(2-hidroksi-3-naftoatnih)) soli.

Spoj Formule I može imati optičke centre (npr. na naznačenim položajima 7 i 9a), te stoga može postojati u različitim enantiomernim konfiguracijama. Ovaj izum uključuje sve enantiomere, dijastereomere, te druge stereoizomere i optičke izomere od takvog spoja Formule I, kao i racemske i druge njegove smjese. Kao primjer, spoj Formule I uključuje (R)- i (S)-enantiomere i cis- i trans-izomere. Ovaj izum nadalje uključuje sve radioaktivno obilježene oblike spoja Formule I. Poželjni radioaktivno obilježeni spojevi su oni gdje se radiobiljege bira između 3H, 11C, 14C, 18F, 123I i 125I. Takvi radioaktivno obilježeni spojevi korisni su kao istraživalačko i dijagnostičko oruđe u ispitivanjima farmakokinetike metabolizma i u ispitivanjima vezanja kod životinje i čovjeka. U sljedećoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I, gdje u ispitivanju vezanja na D2, 5-HT1B ili 5-HT2A navedeni spoj pokazuje Ki s unutarnjom djelotvornošću od približno 1 µM ili manje; po mogućnosti pokazuje vrijednosti Ki od približno 100 nanomolarne koncentracije (nM) ili manje, približno 50 nM ili manje, približno 20 nM ili manje, te najpoželjnije približno 10 nM ili manje. Ispitivanja u tom pogledu su poznata ili se može prilagoditi one iz struke.

U poželjnoj izvedbi Z je

[image] ,

gdje X je kisik; Y je metilen; n je 0; R1 je vodik; R2 je vodik ili halogen; a R3 je vodik ili (C1-C3)alkil. U sljedećoj poželjnoj izvedbi R2 je vodik; R3 je vodik; a R4 je a) (C1-C6)alkilna skupina; b) (C3-C7)cikloalkilna skupina; ili c) 5- do 6- člana heterociklička skupina, od kojih bilo koja skupina a), b) ili c) može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više od bilo kojeg od sljedećeg: (C1-C4)alkilnom, (C3-C7)cikloalkilnom, (C1-C4)alkoksi, (C6-C10)arilnom, 5- do 6- članom heterocikličkom, amino, halogenom ili hidroksi skupinom. Poželjnije, R4 je a) (C1-C4)alkil, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim od sljedećeg: fenilom, ciklopropilom, metoksi, ili supstituiran s 5- do 6- članim heterociklom, gdje navedeni heterociklički ima najmanje jedan atom dušika ili kisika; b) nesupstituirani (C3-C7)cikloalkil; ili c) 5- do 6- člani heterocikl, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s (C1-C3)alkilom ili (C1-C3)alkoksi, gdje navedeni 5- do 6- člani heterocikl c) ima najmanje jedan atom dušika i do još jedan heteroatom, koje se bira između dušika, kisika i sumpora. Još poželjnije, R4 je a) nesupstituirani C4 alkil; C3 alkil supstituiran s metoksi; (C1-C2)alkil supstituiran s fenilom ili ciklopropilom; (C1-C2)alkil supstituiran s 5- članim heterociklom, koji ima atom dušika ili kisika; ili (C1-C2)alkil supstituiran s 6- članim heterociklom, koji ima najmanje jedan dušik; b) nesupstituirani ciklopropil; ili c) 5- do 6- člani heterocikl, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s metilom ili metoksi, gdje navedeni 5- do 6- člani heterocikl c) ima najmanje jedan atom dušika i do još jedan heteroatom, koje se bira između dušika, kisika i sumpora, navedeni (C1-C3)alkil je metil, a navedeni (C1-C3)alkoksi je metoksi.

U sljedećoj poželjnoj izvedbi Z je

[image] ,

gdje X je kisik; Y je metilen; n je 0; R3 je (C1-C3)alkil; a R4 je a) (C1-C4) alkilna skupina; ili b) (C5-C6)cikloalkilna skupina, gdje bilo koja od skupina a) ili b) može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednom ili više (C1-C3)alkoksi ili amino skupina. Po mogućnosti, amino skupina ima formulu -NR5R6, gdje svaki od R5 i R6 je neovisno vodik ili (C1-C4)alkil; poželjnije, R4 je a) (C1-C4)alkilna skupina, nesupstituirana ili supstituirana s jednom ili više metoksi ili amino skupina, gdje R5 je vodik, a R6 je metil; ili b) nesupstituirana (C5-C6)cikloalkilna skupina.

U daljnjoj poželjnoj izvedbi Z je

[image] ,

gdje X je kisik; Y je metilen; n je 0; svaki od R1 i R2 je vodik ili halogen; a R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvore i) zasićeni 3- do 7- člani monociklički prsten, gdje je navedeni prsten i) nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili više (C1-C4)alkilnih, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkilnih ili hidroksi skupina. Alternativno, R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvore nesupstituirani 5- do 6- člani prsten koji ima još jedan atom dušika, sumpora ili kisika. Alternativno, R1 je vodik, R2 je halogen; a R4 je a) (C1-C5 )alkil; b) (C3-C6) cikloalkilna skupina, gdje bilo koja od skupina a) ili b) može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više od bilo kojeg od sljedećeg: ciklopropilom; halogenom; hidroksi; 5- do 6- člana heterociklička skupina, gdje navedena 5- do 6- člana heterociklička skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednom ili više metilnih skupina; ili fenil, gdje navedeni fenil može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više halogena; ili R4 je c) 5- člana heterociklička skupina. Po mogućnosti, R2 je fluor; a R3 je vodik ili metil.

U sljedećoj poželjnoj izvedbi Z je

[image] ,

gdje X je kisik; Y je metilen; n je 0; R1 je vodik, R2 je halogen; a R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvore i) zasićeni 3- do 7- člani monociklički prsten, gdje monociklički prsten može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili više fenilnih, (C1-C3)alkilnih ili (C1-4)alkoksi(C1-4)alkilnih skupina; ili ii) 5- do 6- člani prsten, koji može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili više (C1-C3) alkilnih skupina, te koji ima dodatni atom dušika ili atom kisika.

U spoju Formule I, u bilo kojem prstenu kojeg tvori NR3R4: (a) nema više od jednog atom kisika u prstenu; (b) niti jedan hidroksi, alkoksi, alkoksialkilni, cijano, amino ili alkilamino ostatak nije izravno vezan na bilo koji atom dušika u prstenu; te (c) niti jedan ugljik u prstenu vezan dvostrukom vezom na susjedni ugljik u prstenu, te niti jedan dio aromatskog prstenastog sustava ne može biti vezan na atom kisika u prstenu ili atom dušika u prstenu.

Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak koji sadrži spoj prema ovom izumu; kao i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Ukoliko se drugačije ne navede, sljedeći termini i slične varijacije istih, kao što ih se upotrebljava u ovoj specifikaciji, reprezentativno imaju ova pripisana značenja:

"Halogen" i "halo" i slično uključuju fluor, klor, brom i jod.

"Alkil", uključujući kao što se pojavljuje u terminima "alkoksi", "alkiloksialkil" i "aralkil", uključuje zasićeni jednovalentne ugljikovodične radikale s nerazgranatim ili razgranatim ostacima. Primjeri alkilnih skupina uključuju, no ne ograničuju se na, metil, etil, n-propil, izopropil i t-butil.

"Metilen" se odnosi na dvovalentni radikal -(CH2)p-, gdje p je 1 (metilen), 2 (dimetilen) ili 3 (trimetilen).

"Cikloalkil" uključuje nearomatske zasićene cikličke alkilne ostatke, gdje alkil je definiran kao gore. Primjeri cikloalkila uključuju, no ne ograničuju se na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil; a bicikloalkilne i tricikloalkilne skupine koje su nearomatske zasićene karbocikličke skupine, koje čine dva odnosno tri prstena, gdje navedeni prsteni dijele najmanje jedan atom ugljika. U svrhe prema ovom izumu, te ukoliko se drugačije ne navede, bicikloalkilne skupine uključuju spiro skupine i kondenzirane prstenaste skupine. Primjeri bicikloalkilnih skupina uključuju, no ne ograničuju se na, biciklo[3.1.0]heksil, biciklo[2.2.1]hept-1-il, norbornil, spiro[4.5]decil, spiro[4.4]nonil, spiro[4.3]oktil i spiro[4.2]heptil. Primjer tricikloalkilne skupine je adamantanil. Cikloalkilne skupine također uključuju skupine supstituirane s jednim ili više okso ostataka. Primjeri takvih skupina s okso ostacima su oksociklopentil i oksociklobutil.

"Aril" uključuje organski radikal izveden iz aromatskog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, poput fenila, naftila, indenila, indanila i fluorenila; te kondenzirane prstenaste skupine, gdje je najmanje jedan prsten aromatski.

"Heterocikl" se odnosi na cikličku skupinu koja sadrži jedan ili više heteroatoma, po mogućnosti 1-4 heteroatoma, od kojih se svakog bira između O, S i N. Heterocikličke skupine također uključuju prstenaste sustave, supstituirane s jednim ili više okso ostataka. Primjeri heterocikličkih skupina su aziridinil, azetidinil, pirolidinil, piperidinil, azepinil, piperazinil, 1,2,3,6-tetrahidropiridinil, oksiranil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, morfolino, tiomorfolino, tioksanil, pirolinil, indolinil, 2H-piranil, 4H-piranil, dioksanil, 1,3-dioksolanil, pirazolinil, dihidropiranil, dihidrotienil, dihidrofuranil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, 3-azabiciklo[3.1.0]heksanil, 3-azabiciklo[4.1.0]heptanil, kinolinil, kinuklidinil, 1,4-dioksaspiro[4.5]decil, 1,4-dioksaspiro[4.4]nonil, 1,4-dioksaspiro[4.3]oktil i 1,4-dioksaspiro[4.2]heptil.

"Heteroaril" se odnosi aromatske skupine, koje sadrži jedan ili više heteroatoma (O, S ili N), po mogućnosti 1-4 heteroatoma. Multiciklička skupina koja sadrži jedan ili više heteroatoma, gdje je najmanje jedan prsten u skupini aromatski, je "heteroarilna" skupina. Heteroarilne skupine prema ovom izumu također mogu uključivati prstenaste sustave supstituirane s jednim ili više okso ostataka. Primjeri heteroarilnih skupina su piridinil, piridazinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, kinolil, izokinolil, 1,2,3,4-tetrahidrokinolil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,3,5-triazinil, izoindolil, 1-oksoizoindolil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, dihidrokinolil, tetrahidrokinolil, dihidroizokinolil, tetrahidroizokinolil, benzofuril, furopiridinil, pirolopirimidinil i azaindolil.

Prethodne skupine, kao što su izvedene iz spojeva nabrojanih gore, mogu biti vezane preko C atoma ili N atoma, gdje je to moguće. Kao primjer, skupina izvedena iz pirola može biti pirol-1-il (vezan preko N) ili pirol-3-il (vezan preko C). Termini koji se odnose na te skupine također obuhvaćaju sve moguće tautomere.

"Amino" uključuje ostatke formule -NR5R6, gdje svaki od R5 i R6 je neovisno vodik ili (C1-C4)alkil.

"Liječenje" i "liječiti" odnose se na povlačenje, olakšavanje, inhibiranje napredovanja ili sprječavanje poremećaja ili stanja na koje se takav termin odnosi, ili jedan ili više simptoma takvog stanja ili poremećaja. Kao što da se upotrebljava u ovoj specifikaciji, ovaj termin također obuhvaća, ovisno o stanju pacijenta, sprječavanje poremećaja, uključujući sprječavanje početka poremećaja ili bilo kojeg od simptoma povezanih s tim, kao i smanjivanje težine poremećaja ili bilo kojeg od njegovih simptoma prije početka. Termin "liječiti", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, također se odnosi na sprječavanje recidiva poremećaja. Termin "liječenje", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, odnosi na čin liječenja, kao što je "liječiti" definirano neposredno gore.

Kao primjer, "liječenje shizofrenije, ili shizofreniformnog ili shizoafektivnog poremećaja", kao što ga se upotrebljava u ovoj specifikaciji, također obuhvaća liječenje jednog ili više simptoma (pozitivnih, negativnih i drugih povezanih karakteristika) navedenih poremećaja, primjerice liječenje sumanutosti i/ili halucinacija povezanih s tim. Drugi primjeri simptoma shizofrenije i shizofreniformnih i shizoafektivnih poremećaja uključuju dezorganizirani govor, afektivnu ravnodušnost, alogiju, anhedoniju, neodgovarajući osjećaj, disforično raspoloženje (u obliku, primjerice, depresije, anksioznosti ili ljutnje), te neke indikacije kognitivne disfunkcije.

"Sisavac" se odnosi na bilo kojeg člana razreda "Mammalia", uključujući, ali bez ograničenja na, ljude, pse i mačke.

"Moduliranje serotonergičke neurotransmisije" odnosi na pojačanje ili poboljšavanje, ili slabljenje ili usporavanje neuronskih procesa gdje de serotonin otpušta iz presinaptičke stanice prilikom pobuda i prelazi sinapsa da stimulira ili inhibira postsinaptičku stanicu.

"Ovisnost o kemijskim tvarima" znači abnormalna žudnja ili želja za, ili ovisnost o lijeku. Takve lijekove općenito pogođena osoba uzima na bilo koji od različitih načina, uključujući oralno, parenteralno, nazalno ili inhalacijom. Primjeri ovisnosti o kemijskim tvarima koje se može liječiti postupcima prema ovom izumu su ovisnosti o alkoholu, nikotinu, kokainu, heroinu, fenobarbitonu i benzodiazepinima (npr. Valium�). "Liječenje ovisnosti o kemijskim tvarima" kao što se upotrebljava u ovoj specifikaciji, znači ublažavanje ili olakšavanje takve ovisnost i/ili žudnje za tim.

Ovaj izum osigurava postupak liječenja jednog ili više poremećaja CNS-a kod sisavca, uključujući čovjeka, kojem je potrebno takvo liječenje. Bez ograničenja, poremećaji CNS-a u tom pogledu su oni gdje je indiciran ligand na D2, 5-HT1B i 5-HT2A receptore, sam ili u bilo kojoj kombinaciji. U jednom aspektu postupak se sastoji u primjeni terapijski djelotvorne količine spoja koji je inhibitor najmanje dva od sljedećih receptora: D2, 5-HT1B i 5-HT2A. U sljedećem aspektu prema ovom izumu postupak se sastoji u primjeni terapijski djelotvorne količine inhibitora D2/5-HT1B/5-HT2A. U još daljnjem aspektu postupak se sastoji u primjeni terapijski djelotvorne količine inhibitora D2/5-HT1B s odnosom inhibicijske aktivnosti prema D2/5-HT1B od približno 20 ili manje, gdje je poželjno da je navedeni odnos približno 10 ili manje; približno 5 ili manje; a najpoželjnije približno 1. U poželjnoj praksi inhibitor primijenjen u liječenju koje odgovara postupku prema ovom izumu ima strukturu Formule I.

Poremećaji CNS-a koji ulaze u opseg ovog izuma su oni poznati u struci; i uključuju, bez ograničenja, one gdje je indiciran ligand, npr. antagonist, inverzni agonist i/ili djelomični agonist i slično, na D2, 5-HT1B, i 5-HT2A receptore, bilo sam ili u bilo kojoj njegovoj kombinaciji. Stoga u poželjnoj praksi ovaj izum može liječiti jedan ili više poremećaja CNS-a jednim spojem; primjerice, ovaj izum može liječiti shizofreniju gdje je je obično indicirana inhibicija D2 i 5-HT2A receptora, te depresiju gdje je obično indicirana inhibicija 5-HT1B receptora.

Spoj prema ovom izumu također se može upotrijebiti u kombinaciji s drugim lijekovima, npr. onima koje se pogodno upotrebljava u liječenju bilo kojeg od poremećaja CNS-a opisanih u ovoj specifikaciji. Kao primjer, spoj prema ovom izumu može se upotrijebiti u kombinaciji sa ziprasidonom i sličnim spojevima za liječenje shizofrenije; ili s inhibitorima povratnog unosa5-HT i sličnim spojevima za liječenje depresije.

Poremećaji CNS-a razmatrani za liječenje prema ovom izumu uključuju, bez ograničenja: anksioznost ili psihotični poremećaji poput: shizofrenije, primjerice paranoidnog, dezorganiziranog, katatoničkog, nediferenciranog ili rezidualnog tipa; shizofreniformnog poremećaja; shizoafektivnog poremećaja, primjerice sumanutog tipa ili depresivnog tipa; sumanutog poremećaja; psihotičnog poremećaja uzrokovanog upotrebom tvari, primjerice psihoze uzrokovane alkoholom, amfetaminima, kanabisom, kokainom, halucinogenima, inhalansima, opioidima ili fenciklidinom; poremećaja ličnosti paranoidnog tipa; te poremećaja ličnosti shizoidnog tipa. Primjeri anksioznih poremećaja uključuju, no ne ograničuju se na, panični poremećaj; agorafobiju; specifičnu fobiju; socijalnu fobiju; opsesivno-kompulzivni poremećaj; posttraumatski stresni poremećaj; akutni stresni poremećaj; te generalizirani anksiozni poremećaj.

Poremećaji kretanja uključuju: Huntingtonovu bolest i diskineziju uzrokovanu terapijom dopaminskim agonistima; Parkinsonovu bolest i sindrom nemirnih nogu.

Ovisnosti o kemijskim tvarima: primjerice ovisnost o alkoholu, amfetaminima, kokainu, opijatima, nikotinu.

Poremećaji sa simptomom kognitivnog deficita: primjerice, subnormalno funkcioniranje u jednom ili više kognitivnih aspekata poput pamćenja, intelekta ili učenja i logičke sposobnosti, kod određene osobe u odnosu na druge osobe unutar iste opće dobne skupine. Također, bilo koji oslabljeno funkcioniranje kod bilo koje određene osobe u jednom ili više kognitivnih aspekata, primjerice kao što se dešava kod slabljenja kognitivnih funkcija uzrokovanog starenjem. Primjeri poremećaja sa simptomom kognitivnog deficita koje se može liječiti prema ovom izumu su demencija, primjerice Alzheimerova bolest, multiinfarktna demencija, alkoholna demencija ili druga demencija uzrokovana tvarima, demencija uzrokovana intrakranijalnim tumorima ili cerebralnom traumom, demencija uzrokovana Huntingtonovom bolešću ili Parkinsonovom bolešću, ili demencija uzrokovana AIDS-om; demencija uzrokovana Alzheimerovom bolešću; delirij; amnestički poremećaj; posttraumatski stresni poremećaj; mentalna zaostalost; poremećaj učenja, primjerice poremećaj čitanja, poremećaj matematičkih sposobnosti, postoperativno propadanje kognitivnih funkcija ili poremećaj pismenog izražavanja; deficit pažnje/hiperaktivni poremećaj; te propadanje kognitivnih funkcija uzrokovano starenjem.

Poremećaji raspoloženja ili epizode raspoloženja, poput: velike depresivne epizode blagog, umjerenog ili teškog tipa, epizode maničnog ili miješanog raspoloženja, epizode hipomaničnog raspoloženja; depresivne epizode s atipičnim karakteristikama; depresivne epizode s melankoličnim karakteristikama; depresivne epizode s katatoničkim karakteristikama; epizode raspoloženja s postpartalnim početkom; depresije nakon inzulta; velikog depresivnog poremećaja; distimičnog poremećaja; malog depresivnog poremećaja; depresije otporne na liječenje, depresije otporne na SSRI, predmenstrualnog disforičnog poremećaja; postpsihotičnog depresivnog poremećaja kod shizofrenije; velikog depresivnog poremećaja superponiranog na psihotični poremećaj, poput sumanutog poremećaja ili shizofrenije; bipolarnog poremećaja, primjerice bipolarnog I poremećaja, bipolarnog II poremećaja i ciklotmičnog poremećaja. Drugi poremećaji CNS-a uključuju depresiju otpornu na liječenje, nemogućnost djelovanja SSRI, autizam i postoperativno propadanje.

Drugi poremećaji koje se može liječiti prema ovom izumu, te na koje utječe inhibicija bilo kojeg ili svi od D2, 5-HT1B i 5-HT2A receptora uključuju one koje se bira između: hipertenzije, autizma, depresije (npr. depresije kod pacijenata s rakom, depresije kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću, depresije nakon infarkta miokarda, supsindromske simptomatske depresije, depresije kod ženske neplodnosti, pedijatrijske depresije, velike depresije, jedne epizode depresije, povratne depresije, depresije uzrokovane zlostavljanjem djeteta, postpartalne depresije), generaliziranog anksioznog poremećaja, fobija (npr. agorafobije, socijalne fobije i jednostavnih fobija), posttraumatskog stresnog sindroma, izbjegavajućeg poremećaja ličnosti, prijevremene ejakulacije, poremećaja hranjenja (npr. anoreksije nervoze i bulimije nervoze), pretilosti, ovisnosti o kemijskim tvarima (npr. ovisnosti o alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitonu, nikotinu i benzodiazepinima), klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimerove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, poremećaja pamćenja (npr. demencije, amnestičkih poremećaja, te slabljenja kognitivnih funkcija uzrokovanog starenjem (ARCD)), Parkinsonove bolesti (npr. demencije kod Parkinsonove bolesti, neurolepticima uzrokovanog parkinsonizma i tardivnih diskinezija), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemije), vazospazma (osobito cerebralne vaskulature), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog sustava (uključujući promjene motiliteta i lučenja), negativnih simptoma shizofrenije, shizoafektivnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, manije, predmenstrualnog sindroma, fibromialgijskog sindroma, inkontinencije uzrokovane stresom, Touretteovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije kod muškaraca, raka (npr. karcinoma malih stanica pluća), kronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje (uzrokovane vaskularnim poremećajima).

Ovaj izum također se odnosi na postupak liječenja poremećaja ili stanja koje se može liječiti moduliranjem serotonergičke neurotransmisije kod sisavca, po mogućnosti čovjeka, koji se sastoji u primjeni na sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje terapijski djelotvorne količine spoja prema ovom izumu, uključujući, po mogućnosti, spoj Formule I.

Drugi poremećaji i stanja koje se može liječiti prema ovom izumu predstavljeni su u dokumentu WO 99/52907 (Bright), koje otkriće je uključeno u ovoj specifikaciji kao referenca.

Ovaj izum također se odnosi na farmaceutski pripravak za liječenje gore navedenih poremećaja, odnosno stanja, između ostalog, koji sadrži terapijski djelotvornu količinu spoja prema ovom izumu, uključujući, po mogućnosti, spoj definiran Formulom I i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

Primjeri poželjnih spojeva Formule I su kojima je apsolutna stereokemijska konfiguracija definirana kao (7R,9aS)-trans ili kao (7S,9aS)-cis.

Primjeri specifičnih izvedaba spojeva Formule I su oni iznijeti u Primjerima 1-110.

U sljedećoj specifičnijoj izvedbi ovaj izum se odnosi na spoj Formule I', kao što slijedi:

[image]

kao njegov racemat, ili (R)- i (S)-enantiomeri, ili njegovi cis- i trans-izomeri, gdje X je kisik ili NR, gdje R je vodik ili (C1-C6)alkil; svaki od R1 i R2 je neovisno definiran kao u ovoj specifikaciji, gore, a

[image] ,

gdje R7 je vodik ili (C1-C3)alkoksi; R8 je vodik, hidroksi ili (C1-C3)alkoksi; a R9 je (C1-C3)alkoksi.

Spojevi Formule I' su osobito korisni u sintezi spojeva Formule I. Primjeri specifičnih spojeva Formule I' su sljedeći i odnose se na sve enantiomere i stereoizomere ovih spojeva:

metilni ester (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)nikotinske kiseline;

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-il]metanol;

(7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline;

(7R,9aS)-trans-6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline;

metilni ester (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-karboksilne kiseline;

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-il]metanol;

(7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-il}metanol;

metilni ester (7R,9aS)-trans-6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-karboksilne kiseline;

metilni ester (7S,9aS)-cis-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-karboksilne kiseline;

(7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-il]metanol;

(7S,9aS)-cis-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline;

metilni ester (7R,9aS)-trans-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-karboksilne kiseline;

(7R,9aS)-trans-[5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-il]metanol; i

(7R,9aS)-trans-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline.

Sljedeće Sheme 1-5 ilustriraju, bez ograničenja, primjere načina dobivanja spojeva Formule I. Treba imati na umu da se može upotrijebiti i druga metodologija ili varijacije, što je i razmatrano.

Shema 1

[image]

Shema 2

[image]

Shema 3

[image]

Shema 4

[image]

Shema 5

[image]

Shema 1 ilustrira postupak dobivanja spojeva Formule I sa (7R,9aS)-trans ili (7S,9aS)-cis stereokemijom. Spojeve sa (7S,9aR) stereokemijom također se može dobiti upotrebom analoga navedenog postupka ili drugih ilustriranih postupaka. Prema Shemi 1, poznati spoj Formule II (npr. Bright: WO 99/52907) pomiješa se sa spojem Formule III, u uvjetima Mitsunobuove kondenzacije, u prisutnosti trifenilfosfina i spoja formule RO2CN=NCO2R, gdje R je metil ili etil, kako bi se dobilo spoj Formule IV. (Vidjeti O. Mitsunobu: Synthesis, 1, (1981.)). Pogodna otapala za ovu reakciju uključuju tetrahidrofuran (THF), druge etere i klorirani ugljikovodik kao otapala, gdje je poželjan THF. Ovu reakciju općenito se provodi na temperaturi od približno sobne temperature do 65°C, u trajanju od približno 1-24 sata. To se po mogućnosti provodi kod približno 50°C, u trajanju od približno 4-18 sati.

Redukcijom spoja Formule IV dobije se spoj Formule V. Ovu redukciju može se postići upotrebom litijevog aluminijevog hidrida ili drugih aluminijevih hidrida kao reducensa, u otapalu koje se bira između dietil-etera i drugih dialkil-etera, po mogućnosti dietil-eteru, na temperaturi od približno -5°C do sobne temperature, u trajanju od približno 30 minuta do 18 sati.

Spoj Formule V može zatim prevesti u spoj Formule VI reakcijom s metansulfonil-kloridom, u prisutnosti tercijarne aminske baze, poput trietilamina (TEA), u metilen-kloridu ili drugom kloriranom ugljikovodiku kao otapalu, na temperaturi od približno -5°C do sobne temperature, u trajanju od približno 10 minuta do 2 sata.

Reakcijom dobivenog spoja Formule VI sa spojem formule HNR3R4, gdje R3 i R4, zajedno s dušikom na koji su vezani, tvore prsten kao što je opisano u Shemi 1, dobije se odgovarajući spoj Formule VII. U pravilu, ovu zadnju reakciju se provodi u THF-u, N,N-dimetilformamidu (DMF) ili acetonitrilu, ili smjesi od dva ili više prethodnih otapala, na temperaturi od približno sobne temperature do 100°C, u trajanju od 1-18 sati.

Shema 2 ilustrira postupak dobivanja spojeva Formule I sa (7R,9aS)-trans ili (7S,9aS)-cis stereokemijom. Prema Shemi 2, spoj Formule II može se prevesti u spoj Formule VIII reakcijom s metansulfonil-kloridom, u prisutnosti tercijarne aminske baze, poput trietilamina (TEA), u metilen-kloridu ili drugom kloriranom ugljikovodiku kao otapalu, na temperaturi od približno -5°C do sobne temperature, u trajanju od približno 10 minuta do 2 sata. Spoj Formula VIII pomiješa se sa spojem Formule III, u uvjetima bazične kondenzacije, kako bi se dobilo spoj Formule IX. Pogodne baze uključuju natrijev hidrid, kalijev hidrid, alkillitijske derivate, te natrijeve bistrimetilsililamide. Pogodna otapala za ovu reakciju uključuju tetrahidrofuran (THF), druge etere, dimetilformamid, te N-metilpirolidinon (NMP), gdje je poželjan NMP. Ovu reakciju općenito se provodi na temperaturi od približno sobne temperature do 100°C, u trajanju od približno 1-24 sata. To se po mogućnosti provodi između približno 70°C i približno 100°C. Općenito, reakciju se provodi u trajanju od približno 1-24 sata.

Redukcijom spoja Formule IX dobije se spoj Formule X. Ovu redukciju može se postići upotrebom litijevog aluminijevog hidrida kao reducensa, u otapalu koje se bira između dietil-etera i drugih dialkil-etera, po mogućnosti dietil-eteru, na temperaturi od približno -5°C do sobne temperature, u trajanju od približno 30 minuta do 18 sati.

Spoj Formule X može zatim prevesti u spoj Formule XI reakcijom s metansulfonil-kloridom, u prisutnosti tercijarne aminske baze, poput trietilamina (TEA), u metilen-kloridu ili drugom kloriranom ugljikovodiku kao otapalu, na temperaturi od približno -5°C do sobne temperature, u trajanju od približno 10 minuta do 2 sata.

Reakcijom spoja Formule XI sa spojem formule HNR3R4 gdje R3 i R4, zajedno s dušikom na koji su vezani, tvore prsten, kao što je opisano u Shemi 2, dobije se odgovarajući spoj Formule XII. U pravilu, ovu reakciju se provodi u THF-u, N,N-dimetilformamidu (DMF) ili acetonitrilu, ili smjesi dva ili više prethodnih otapala, na temperaturi od približno sobne temperature do 100°C, u trajanju od 1-18 sati.

Shema 3 ilustrira postupak dobivanja spojeva Formule I sa (7R,9aS)-trans ili (7S,9aS)-cis stereokemijom. Prema Shemi 3, spoj Formule II može se prevesti u spoj Formule XV reakcijom sa spojem Formule XIV, uz pogodnu bazu, poput kalijevog t-butoksida u tetrahidrofuranu, drugim eterima ili dimetilformamidu ili kloriranom ugljikovodiku kao otapalima. Pogodne baze uključuju natrijev hidrid, kalijev hidrid, alkillitijske derivate, te natrijeve bistrimetilsililamide. Ovu reakciju općenito se provodi na temperaturi od približno sobne temperature do 80°C, u trajanju od približno 1-24 sata. To se po mogućnosti provodi na približno 60°C, u trajanju od približno 1-12 sati. Spoj Formule XIV može se dobiti iz spoja Formule XIII upotrebom spoja formule HNR3R4 gdje R3 i R4, zajedno s dušikom na koji su vezani, tvore prsten, kao što je opisano u Shemi 3, i baze poput kalijevog karbonata, u otapalu poput acetonitrila. Pogodna otapala za ovu reakciju uključuju tetrahidrofuran (THF), druge etere, dimetilformamid i klorirani ugljikovodik kao otapala, gdje je poželjan acetonitril. Pogodne baze uključuju natrijev hidrid, kalijev karbonat, natrijev karbonat, alkillitijske derivate, natrijeve ili litijeve bistrimetilsililamide, te LDA. Ovu reakciju općenito se provodi na temperaturi od približno sobne temperature do 80°C, u trajanju od približno 1-24 sata. To se po mogućnosti provodi na približno 60°C, u trajanju od približno 1-12 sati.

Shema 4 ilustrira postupak dobivanja spojeva Formule I sa (7R,9aS)-trans ili (7S,9aS)-cis stereokemijom. Prema Shemi 4, spoj Formule XVI može se prevesti u spoj Formule XVII reakcijom sa spojem Formule XIV, uz pogodnu bazu, poput kalijevog t-butoksida u tetrahidrofuranu, drugim eterima ili dimetilformamidu ili kloriranom ugljikovodiku kao otapalima. Pogodne baze uključuju natrijev hidrid, kalijev hidrid, alkillitijske derivate, te natrijeve bistrimetilsililamide. Ovu reakciju općenito se provodi na temperaturi od približno sobne temperature do 80°C, u trajanju od približno 1-24 sata. To se po mogućnosti provodi na približno 60°C, u trajanju od približno 1-12 sati. Spoj Formule XIV može se dobiti iz spoja Formule XIII upotrebom spoja formule HNR3R4 gdje R3 i R4, zajedno s dušikom na koji su vezani, tvore prsten, kao što je opisano u Shemi 4, i baze poput kalijevog karbonata, u otapalu poput acetonitrila. Pogodna otapala za ovu reakciju uključuju tetrahidrofuran (THF), druge etere, dimetilformamid i klorirani ugljikovodik kao otapala, gdje je poželjan acetonitril. Ovu reakciju općenito se provodi na temperaturi od približno sobne temperature do 80°C, u trajanju od približno 1-24 sata. To se po mogućnosti provodi na približno 60°C, u trajanju od približno 1-12 sati.

Sa spoja Formule XVII se zatim ukloni zaštita kako bi se dobilo adicijska sol klorovodične kiseline s odgovarajućim spojem Formule XVIII. To se može postići upotrebom bezvodne klorovodične kiseline (HCl) u dietil-eteru, kojem drugom dialkil-eteru ili kloriranom ugljikovodiku kao otapalu, približno na sobnoj temperaturi. Ovu reakciju također se može provesti bez otapala, uz upotrebu trifluoroctene kiseline, u kojem slučaju se dobije bistrifluoracetatna adicijska sol. Ovu reakciju općenito se provodi približno 2-18 sati.

Željeni odgovarajući spoj Formule XX može se dobiti reakcijom spoja Formule XVIII iz prethodne reakcije s odgovarajućim spojem Formule XIX gdje su R1 i R2 definirani kao gore, za Formulu I, s 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-enom (DBU). Ovu reakciju u pravilu se provodi u piridinu, na temperaturi od približno 50-110°C, u trajanju od približno 1-48 sati.

Shema 5 je alternativni postupak dobivanja spojeva Formule I s istom stereokemijom na položajima 7 i 9a kao spojevi Formule XX, gdje aminometilni pobočni lanac na fenoksi skupini može biti vezan na bilo koji položaj (tj. ortho-, meta- ili para-) u odnosu na tu skupinu. Prema Shemi 5, dihidrokloridna sol odgovarajućeg spoja Formule XVIII reagira sa syn-, anti-, ili smjesom syn- i anti-izomera spoja formule

[image]

(tj. odgovarajuće supstituiranim benzohidroksiiminoil-kloridom), u prisutnosti baze, poput DBU, tvoreći odgovarajući spoj Formule XXI. Pogodna otapala za ovu reakciju uključuju klorirane ugljikovodike, poput kloroforma i metilen-klorida. Pogodne reakcijske temperature su u rasponu od približno -78-50°C. Ovu reakciju po mogućnosti se provodi na temperaturi od približno 20-40°C, u trajanju od približno 30 minuta do 24 sata.

Dobiveni spoj Formule XXI može se zatim prevesti u željeni konačni produkt Formule XX reakcijom s jakom nukleofilnom organskom bazom (npr. n-butillitijem) ili natrijevim hidridom. Ovu reakciju u pravilu se provodi u otapalu poput toluena, DMF-a ili THF-a, približno na sobnoj temperaturi do 110°C, u trajanju od približno 1-48 sati. Po mogućnosti, otapalo je smjesa toluena i THF-a, a reakciju se provodi na temperaturi od približno 80-100°C.

Ukoliko se drugačije ne navede, tlak kao uvjet u svakoj od gore navedenih reakcija nije kritičan. Reakcije se općenito provodi pod tlakom od približno 101,3-304 kPa (1-3 atm), po mogućnosti približno pod tlakom okoliša (približno 101,3 kPa (1 atm)).

Spojevi Formule I bazične prirode mogu tvoriti široki raspon različitih soli s različitim anorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive za primjenu na životinjama, često je u praksi poželjno najprije izdvojiti spoj Formule I iz reakcijske smjese kao farmaceutski neprihvatljivu sol, te zatim jednostavno prevesti potonju natrag u slobodni bazični spoj obradom alkalnim reagensom, te zatim prevesti slobodnu bazu u farmaceutski prihvatljivu kiselu adicijsku sol. Kisele adicijske soli bazičnih spojeva prema ovom izumu lako se dobije obradom bazičnog spoja uglavnom ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u vodenom otapalu kao mediju, ili u pogodnom organskom otapalu, poput metanola ili etanola. Prilikom pažljivog otparavanja otapala dobije se željena čvrsta sol.

Kiseline upotrijebljene za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselih adicijskih soli bazičnih spojeva prema ovom izumu su one koje tvore netoksične kisele adicijske soli, npr. soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anioni, poput hidrokloridnih, hidrobromidnih, hidrojodidnih, nitratnih, sulfatnih ili bisulfatnih, fosfatnih ili kiselih fosfatnih, acetatnih, laktatnih, citratnih ili kiselih citratnih, tartaratnih ili bitartaratnih, sukcinatnih, maleatnih, fumaratnih, glukonatnih, glukaratnih, benzoatnih, metansulfonatnih i pamoatnih, tj. 1,1'-metilenbis(2-hidroksi-3-naftoatnih), soli.

Spoj Formule I može se pogodno upotrijebiti u sprezi s jednim ili više drugih terapijskih sredstava, primjerice različitih antidepresivnih sredstava, poput tricikličkih antidepresiva (npr. amitriptilina, dotiepina, doksepina, trimipramina, butripilina, klomipramina, dezipramina, imipramina, iprindola, lofepramina, nortriptilina ili protriptilina), inhibitora monoamin-oksidaze (npr. izokarboksazida, fenelzina ili tranilciklopramina) ili inhibitora povratnog unosa 5-HT (npr. fluvoksamina, sertralina, fluoksetina ili paroksetina), i/ili s antiparkinsoničnim sredstvima, poput dopaminergičkih antiparkinsoničnih sredstava (npr. levodope, po mogućnosti u kombinaciji s inhibitorom periferne dekarboksilaze, npr. benserazida ili karbidope, ili s dopaminskim agonistom, npr. bromokriptinom, lizuridom ili pergolidom). Također ga se može upotrijebiti s acetokolin-esterazama, poput donepezila. Treba imati na umu da ovaj izum pokriva upotrebu spoja Formule I, ili njegove fiziološki prihvatljive soli ili solvata, u kombinaciji s jednim ili više drugih terapijskih sredstava.

Spoj Formule I i njegove farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji s inhibitorom povratnog unosa 5-HT (npr. fluvoksaminom, sertralinom, fluoksetinom ili paroksetinom), po mogućnosti sertralinom, ili njegovom farmaceutski prihvatljivom sol ili polimorfnim oblikom (kombinacija spoja Formule I s inhibitorom povratnog unosa 5-HT navedena u ovoj specifikaciji na kao "aktivna kombinacija"), korisni su psihoterapeutici i može ih se upotrijebiti u liječenju ili sprječavanju poremećaja čije liječenje ili sprječavanje olakšano moduliranjem serotonergičke neurotransmisije, poput hipertenzije, depresije (npr. depresije kod pacijenata s rakom, depresije kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću, depresije nakon infarkta miokarda, supsindromske simptomatske depresije, depresije kod ženske neplodnosti, pedijatrijske depresije, velike depresije, jedne epizode depresije, povratne depresije, depresije uzrokovane zlostavljanjem djeteta, te postpartalne depresije), generaliziranog anksioznog poremećaja, fobija (npr. agorafobije, socijalne fobije i jednostavnih fobija), posttraumatskog stresnog sindroma, izbjegavajućeg poremećaja ličnosti, prijevremene ejakulacije, poremećaja hranjenja (npr. anoreksije nervoze i bulimije nervoze), pretilosti, ovisnosti o kemijskim tvarima (npr. ovisnosti o alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitonu, nikotinu i benzodiazepinima), klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimerove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, poremećaja pamćenja (npr. demencije, amnestičkih poremećaja, te slabljenja kognitivnih funkcija uzrokovanog starenjem (ARCD)), Parkinsonove bolesti (npr. demencije kod Parkinsonove bolesti, neurolepticima uzrokovanog parkinsonizma i tardivnih diskinezija), endokrinih poremećaja (npr. hiperprolaktinemije), vazospazma (osobito cerebralne vaskulature), cerebelarne ataksije, poremećaja gastrointestinalnog sustava (uključujući promjene motiliteta i lučenja), negativnih simptoma shizofrenije, predmenstrualnog sindroma, fibromialgijskog sindroma, inkontinencije uzrokovane stresom, Touretteovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije kod muškaraca, raka (npr. karcinoma malih stanica pluća), kronične paroksizmalne hemikranije i glavobolje (povezane s vaskularnim poremećajima).

Inhibitori povratnog unosa serotonina (5-HT), po mogućnosti sertralin, pokazuju pozitivnu aktivnost protiv depresije; ovisnosti o kemijskim tvarima; anksioznih poremećaja, uključujući panični poremećaj, generalizirani anksiozni poremećaj, agorafobiju, jednostavne fobije, socijalnu fobiju i posttraumatski stresni poremećaj; opsesivno-kompulzivnog poremećaja; izbjegavajućeg poremećaja ličnosti i prijevremene ejakulacije kod sisavaca, uključujući ljude, djelomice zbog svoje sposobnosti blokiranja sinaptosomskog unosa serotonina.

Sertralin, (1S-cis)-4-(3,4-diklorfenil)-1,2,3,4-tetrahidro-N-metil-1-naftalenamin, ima kemijsku formulu C17H17NCl2; njegova sinteza opisana je u US patentu 4,536,518, uključenom u ovu specifikaciju kao referenca. Sertralin-hidroklorid koristan je kao antidepresivno i anoreksičko sredstvo, a također je koristan u liječenju depresije, ovisnosti o kemijskim tvarima, anksioznosti, opsesivno-kompulzivnih poremećaja, fobija, paničnog poremećaja, posttraumatskog stresnog poremećaja i prijevremene ejakulacije.

Aktivnost aktivne kombinacije kao antidepresiva i slična farmakološka svojstva može se odrediti postupcima (1)-(4), niže, opisanim u B. Koe i sur.: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686-700, (1983.). Specifično, aktivnost se može odrediti ispitivanjem (1) njihove sposobnosti da utječu na pokušaje miševa da pobjegnu iz bazena (ispitivanje "očajničkog ponašanja" na Porsolt miševima), (2) njihove sposobnosti da potenciraju 5-hidroksitriptofanom uzrokovan bihevioralnih simptoma kod miševa in vivo, (3) njihove sposobnosti antagoniziranja serotoninoliberatorske aktivnosti p-kloramfetamin-hidroklorida u štakorskom mozgu in vivo, te (4) njihove sposobnosti blokiranja unosa serotonina, noradrenalina i dopamina u sinaptosome stanica štakorskog mozga in vitro. Sposobnost aktivne kombinacije da antagonizira rezerpinsku hipotermiju kod miševa in vivo može se odrediti postupcima opisanim u US patentu 4,029,731.

Spoj prema ovom izumu može se primijeniti bilo sam ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim podlogama, bilo u jednoj ili više doza. Pogodne farmaceutske podloge uključuju inertne čvrste razrjeđivače ili punila, sterilne vodene otopine i različita organska otapala. Tako načinjene farmaceutske pripravke može se zatim lako primijeniti u različitim oblicima doziranja, poput tableta, prašaka, pastila, tekućih pripravaka, sirupa, injekcijskih otopina i slično. Ovi farmaceutski pripravci mogu izborno sadržavati i dodatne sastojke poput aroma, veziva, pomoćnih tvari i slično. Prema tome, spoj prema ovom izumu može se formulirati za oralnu, bukalnu, intranazalnu, parenteralnu (npr. intravensku, intramuskularnu ili supkutanu), transdermalnu (npr. flaster) ili rektalnu primjenu, ili u oblik pogodan za primjenu inhalacijom ili insuflacijom.

Prilikom oralne primjene farmaceutski pripravci mogu biti u obliku, primjerice, tableta ili kapsula, načinjenih na konvencionalan način, s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim tvarima, poput veziva (npr. preželatiniranog kukuruznog škroba, polivinilpirolidona ili hidroksipropilmetilceluloze); punila (npr. laktoze, mikrokristalne celuloze ili kalcijevog fosfata); maziva (npr. magnezijevog stearata, talka ili silicijevog dioksida); sredstava za raspadanje (npr. krumpirovog škroba ili natrij-karboksimetilškroba); ili sredstava za vlaženje (npr. natrijevog lauril-sulfata). Tablete se može obložiti postupcima dobro poznatim u struci. Tekući pripravci za oralnu primjenu mogu biti u obliku, primjerice, sirupa ili suspenzija, ili ih se može prezentirati kao suhi produkt za pripravljanje s vodom ili drugim pogodnim vehikulumom, prije upotrebe. Takve tekuće pripravke može se načiniti na konvencionalan način s farmaceutski prihvatljivim aditivima, poput sredstava za suspendiranje (npr. sorbitolnog sirupa, metilceluloze ili hidrogeniranih jestivih masti); emulgatora (npr. lecitina ili arapske gume); nevodenih vehikuluma (npr. bademovog ulja, uljnih estera ili etil-alkohola); te konzervansa (npr. metil- ili propil-p-hidroksibenzoata ili sorbinske kiseline).

Prilikom bukalne primjene pripravak može biti u obliku tableta ili pastila, formuliranih na konvencionalan način.

Spoj prema ovom izumu može se formulirati za parenteralnu primjenu injekcijom, uključujući upotrebu konvencionalnih kateterizacijskih tehnika ili infuzije. Formulacije za injekcije može se prezentirati u jedinici oblika doziranja, npr. u ampulama ili u višedoznim spremnicima, uz dodatak konzervansa. One mogu biti u oblicima poput suspenzija, otopina ili emulzija u uljnim ili vodenim vehikulumima, a mogu sadržavati sredstva za formuliranje, poput sredstava za suspendiranje, stabiliziranje i/ili dispergiranje. Alternativno aktivni sastojak može biti u obliku praška za rekonstituciju s pogodnim vehikulumom, npr. sterilnom apirogenom vodom, prije upotrebe.

U daljnjem aspektu ovaj izum osigurava pripravke od materije pogodne za primjenu na ljudskim pacijentima kao otopinu (npr. injekcijski ili intranazalno), koja sadrži inkluzijski kompleks soli spojeva prema ovom izumu u materijalu poput ciklodekstrina. Pogodno, u poželjnoj izvedbi navedeni inkluzijski kompleks osigurava količinu spoja od najmanje 2,5 mgA/ml, gdje se količinu spoja koju daje navedeni kompleks mjeri kod koncentracije ciklodekstrina od 40 % tež./vol. u vodi. Inkluzijski kompleks spoja u ciklodekstrinu može se najprije izdvojiti sušenjem, obično liofilizacijom. Izdvojen suhi inkluzijski kompleks može se spremiti na sobnoj temperaturi u trajanju do dva godine i dulje, te po potrebi rekonstituirati u otopinu produkta. Kada je potrebna otopina produkta, može je se načiniti otapanjem izdvojenog inkluzijskog kompleksa u vodi (ili drugom vodenom mediju) u količini dovoljnoj za pripravu otopine potrebne jakosti za oralnu ili parenteralnu primjenu na pacijentima. Ako je parenteralna primjena odabrani način primjene, poželjna je intramuskularna injekcija. Spojeve se može formulirati za brzo dispergirajuće oblike doziranja (fddf), dizajnirane za otpuštanje aktivnog sastojka u usnoj šupljini. Njih se često bili formulira pomoću brzo topivih matriksima na bazi želatine. Ovi oblici doziranja su dobro poznati i može ih se upotrijebiti za unos širokog raspona lijekova. U većini dispergirajućih oblika doziranja upotrebljava se želatina kao podloga ili sredstvo za formiranje strukture. U pravilu, želatinu se upotrebljava kako bi se postiglo dovoljnu čvrstinu oblika doziranje da se spriječi kidanje tijekom vađenja iz pakiranja, ali kad jednom dođe u usta, želatina dopušta trenutno otapanje oblika doziranja. Alternativno, se za isti učinak upotrebljava različite oblike škroba.

Spoj prema ovom izumu također se može formulirati u rektalne pripravke, poput supozitorija ili retencijskih klizma, koji npr. sadrži konvencionalne supozitorijske podloge, poput kakao-maslaca ili drugih glicerida.

Prilikom intranazalne primjene ili primjene inhalacijom, spoj prema ovom izumu pogodno se unaša u obliku otopine ili suspenzije iz spremnika za sprej s pumpom koju pacijent stišće ili pumpa, ili kao prezentacija spreja aerosola iz spremnika ili nebulizatora pod tlakom, uz upotrebu pogodnog pogonskog plina, npr. diklordifluormetana, triklorfluormetana, diklortetrafluoretana, ugljičnog dioksida ili drugog pogodnog plina. U slučaju aerosola od pod tlakom, jedinicu doziranja može se odrediti pomoću ventila za unos odmjerene količine. Spremnik ili nebulizator pod tlakom može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule i uloške (načinjene npr. iz želatina) za upotrebu u inhalatoru ili insuflatoru može se tako formulirati da sadrže praškastu smjesu spoja prema ovom izumu s pogodnom praškastom podlogom, poput laktoze ili škroba. (Druge formulacije koje treba napomenuti su: IM i brzootapajuće FDDF.)

Predložena doza aktivnih spojeva prema ovom izumu za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primjenu na prosječnom odraslom čovjeku u liječenju gore navedenih stanja (npr. depresije) je približno 0,1-200 mg aktivnog sastojka po jediničnoj dozi, koju bi se moglo primijeniti, primjerice, 1-4 puta dnevno.

Aerosolne formulacije za liječenje gore navedenih stanja (npr. migrene) kod prosječnog odraslog čovjeka po mogućnosti su tako podešene da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži približno 20-1000 mg spoja prema ovom izumu. Ukupna dnevna doza putem aerosola će biti u rasponu od približno 100-10 mg. Primjena je moguća nekoliko puta dnevno, npr. 2, 3, 4 ili 8 puta, uz davanje primjerice 1, 2 ili 3 doze svaki put.

U sprezi uz upotrebu spoja prema ovom izumu uz inhibitor povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralin, u liječenju subjekata s bilo kojim od gore navedenih stanja, treba imati na umu da ih se može primijeniti bilo same ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim podlogama, na bilo koji prethodno navedeni način, te da se takvu primjenu može provesti kako u jednom, tako i u više doziranja. Specifičnije, aktivnu kombinaciju može se primijeniti u širokom rasponu različitih oblika doziranja, tj. može ih se kombinirati s različitim farmaceutski prihvatljivim inertnim podlogama u oblik tableta, kapsula, pastila, dražeja, tvrdih bombona, prašaka, sprejeva, vodenih suspenzija, injekcijskih otopina, ljekovitih napitaka, sirupa i slično. Takve podloge uključuju krute razrjeđivače ili punila, sterilne vodene medije i različita netoksična organska otapala itd. Osim toga, takve oralne farmaceutske formulacije može se pogodno zasladiti i/ili aromatizirati različitim sredstvima tipa kojeg se obično upotrebljava u takve svrhe. Općenito, spojevi formule I su prisutni u takvim oblicima doziranja u rasponu razina koncentracija od približno 0,5-90 %, težinski, ukupnog pripravka, tj. u količinama dovoljnim za osiguravanje željene jedinice doziranja, a inhibitor povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralin, je prisutan u takvim oblicima doziranja u rasponu razina koncentracija od približno 0,5-90 %, težinski, ukupnog pripravka, tj. u količinama dovoljnim za osiguravanje željene jedinice doziranja.

Predložena dnevna doza spoja prema ovom izumu u kombinacijskoj formulaciji (formulacija koja sadrži spoj prema ovom izumu i inhibitor povratnog unosa 5-HT) za oralnu, parenteralnu, rektalnu ili bukalnu primjenu na prosječnom odraslom čovjeku u liječenju gore navedenih stanja približno je 0,01-2000 mg, po mogućnosti približno 0,1-200 mg aktivnog sastojka Formule I po jediničnoj dozi, koju bi se moglo primijeniti, primjerice, 1-4 puta dnevno.

Predložena dnevna doza inhibitora povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralina, u kombinacijskoj formulaciji za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primjenu na prosječnom odraslom čovjeku u liječenju gore navedenih stanja približno je 0,1-2000 mg, po mogućnosti približno 1-200 mg inhibitora povratnog unosa 5-HT po jediničnoj dozi, koju bi se moglo primijeniti, primjerice, 1-4 puta dnevno.

Poželjna odnos doze sertralina s onom aktivnog spoja prema ovom izumu u kombinacijskoj formulaciji za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primjenu na prosječnom odraslom čovjeku u liječenju gore navedenih stanja približno je 0,00005-20000; po mogućnosti približno 0,25-2000.

Aerosolne kombinacijske formulacije za liječenje gore navedenih stanja kod prosječnog odraslog čovjeka po mogućnosti su tako podešene da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži približno 0,01-100 mg aktivnog spoja prema ovom izumu, po mogućnosti približno 1-10 mg takvog spoja. Primjena je moguća nekoliko puta dnevno, npr. 2, 3, 4 ili 8 puta, uz davanje primjerice 1, 2 ili 3 doze svaki put.

Aerosolne formulacije za liječenje gore navedenih stanja kod prosječnog odraslog čovjeka po mogućnosti su tako podešene da svaka odmjerena doza ili "dašak" aerosola sadrži približno 0,01-2000 mg inhibitora povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralina, po mogućnosti približno 1-200 mg sertralina. Primjena je moguća nekoliko puta dnevno, primjerice 2, 3, 4 ili 8 puta, uz davanje primjerice 1, 2 ili 3 doze svaki put.

Kao što je prethodno navedeno, inhibitor povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralin, u kombinaciji s spojevima Formule I lako se prilagodi za terapijsku upotrebu kao antidepresivna sredstva. Općenito se ove antidepresivni pripravci koji sadrže inhibitor povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralin, i spoj Formule I normalno primjenjuje u rasponu doza od približno 0,01-100 mg po kg tjelesne težine dnevno inhibitora povratnog unosa 5-HT, po mogućnosti sertralina, po mogućnosti približno 0,1-10 mg po kg tjelesne težine dnevno sertralina; uz približno 0,001-100 mg po kg tjelesne težine dnevno spoja Formule I, po mogućnosti približno 0,01-10 mg po kg tjelesne težine dnevno spoja Formule I, iako su nužno moguće varijacije, ovisno o stanju subjekta kojeg se liječi i odabranom načinu primjene.

Sljedeći Primjeri ilustriraju dobivanje različitih spojeva prema ovom izumu. Tališta su nekorigirana. NMR podaci zabilježeni su u dijelovima na milijun, uz deuterijski ključni signal iz otapala za uzorke kao referencu (deuteriokloroform, ukoliko se drugačije ne specificira). Specifične rotacije mjerene su na sobnoj temperaturi uz upotrebu natrijeve D linije (589 nm). Komercijalni reagensi upotrijebljeni su bez daljnjeg pročišćavanja. THF se odnosi na tetrahidrofuran. DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid. Kromatografija se odnosi na kromatografiju na stupcu, provedenu uz upotrebu silikagela veličine čestica 0,32-0,25 mm (47-61 mesh), pod tlakom dušika (flash-kromatografija) kao uvjetima. Sobna ili temperatura okoliša odnosi se na 20-25 °C. Svi reakcije u nevodenim uvjetima provedene su pogodnosti radi, te kako bi se maksimiziralo prinose, u atmosferi dušika. Koncentriranje pod sniženim tlakom znači da je upotrijebljen rotacijski otparivač. Primjeri su samo ilustrativni, a ne treba ih smatrati za ograničenje opsega, duha i varijacija ovog izuma.

Primjer 1

(7R,9aS)-trans-cikloheksil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}amin

Korak 1 (7R,9aS)-trans-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanol

(Oktahidrokinazolin-3-il)metanol (5,42 g, 26,2 mmol), 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undec-7-en (12,9 ml, 85 mmol), te 3-klor-5-fluorbenzo[d]izoksazol (5,54 g, 32,3 mmol) otopi se u piridinu (16 ml), te grije (110°C) uz miješanje 18 sati. Doda se 10 % vodena otopina natrijevog bikarbonata i metilen-klorid (po 250 ml), a smjesu snažno miješa. Vodenu fazu se zatim ponovno ekstrahira s tri obroka svježeg metilen-klorida od po 100 ml. Pomiješane organske ekstrakte se osuši (bezvodni natrijev sulfat), te koncentrira u vakuumu do amorfne krutine (4,88 g). Flash-kromatografijom cijelog uzorka (silikagel, veličine čestica 0,32-0,25 mm (47-61 mesh); eluiranje sustavom metanol/metilen-klorid = 6,94, volumno) dobije se naslovni spoj (3,46 g, prinos 43 %) u obliku amorfne krutine.

MS m/z 306 [M + 1].

Korak 2 Metilni ester (7R,9aS)-trans-8-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il]oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi] piridin-2-karboksilne kiseline

Otopinu naslovnog spoja iz prethodnog koraka (3,05 g, 10,0 mmol), 6-metil-2-hidroksipikolinata (1,91 g, 12,5 mmol), dietil-azodikarboksilata (1,1 ml, 12,0 mmol) i trifenilfosfina (3,14 g, 12,0) pomiješa se u tetrahidrofuranu (35 ml). Otopinu se grije (50°C), te miješa 18 sati. Doda se 10 % vodena otopina natrijevog bikarbonata i metilen-klorid (po 100 ml), a smjesu snažno miješa. Vodenu fazu se zatim ponovno ekstrahira s tri obroka svježeg metilen-klorida od po 50 ml. Pomiješane organske ekstrakte se, s druge strane, uzastopno ekstrahira 1 N vodenom otopinom natrijevog hidroksida i 10 % vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Odvojenu organsku fazu se osuši (bezvodni natrijev sulfat), a otapalo ukloni u vakuumu, dobivanje ljepljiv krutina. Flash-kromatografijom uzorka dobije se naslovni spoj (2,14 g, prinos 48 %) u obliku bijele krutine.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,18-1,78 (m, 3H), 1,90-2,15 (m, 4H), 2,41-2,58 (m, 1H), 2,81-2,95 (m, 2H), 3,01-3,08 (m, 1H), 3,20-3,40 (m, 1H), 3,74-3,88 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,17 (dd, 1H, J = 10,8 i 7,1 Hz), 4,28 (dd, 1H, J = 10,8 i 5,4 Hz), 6,87-6.92 (m, 1H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,29 (dd, 1H, J = 9,3 i 2,5 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 9,1 i 3,8 Hz), 7,63-7,69 (m, 2H).

MS m/z 441,3 [M + H].

Korak 3 (7R,9aS)-trans-(6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-il} metanol

U dobro promiješanu djelomičnu otopinu naslovnog spoja iz prethodnog koraka (440 mg, 1,0 mmol) u tetrahidrofuranu (10 ml), ohlađenu u ledenoj kupelji, ukapa se 1,0 M otopina litijevog aluminijevog hidrida u tetrahidrofuranu (1,2 ml, 1,20 mmol). Reakcijsku smjesu se zatim snažno miješa na 0°C 1 sat prije gašenja opreznim ukapavanjem ukupno 1 ml 1 N vodene otopine natrijevog hidroksida. Nakon 30 minuta miješanja na temperaturi okoliša smjesu se osuši bezvodnim natrijevim sulfatom, te filtrira kroz Celite�. Uklanjanjem otapala u vakuumu dobije se ulje. Flash-kromatografijom uzorka dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (162 mg; prinos 39 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 3,78 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 3,87 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 4,08-4,23 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,59 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,19-7,39 (m, 3H), 7,53 (t, 1H, J = 7,4 Hz).

MS m/z 413,3 [M + H].

Korak 4 (7R,9aS)-trans-6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline

U dobro promiješanu smjesu naslovnog spoja (162 mg, 0,39 mmol) iz prethodnog koraka (djelomično otopljen) i trietilamina (0,11 ml, 0,79 mmol) u metilen-kloridu (10 ml), na temperaturi okoliša, doda se metansulfonil-klorid (34 µl, 0,43 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 12 sati prije gašenja 10 % vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Reakcijsku smjesu ekstrahira se s tri obroka svježeg metilen-klorida od po 10 ml. Pomiješane organske ekstrakte se osuši (bezvodni natrijev sulfat), te koncentrira u vakuumu. Ulje se pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku bijele krutine (58 mg, 30 %). Produkt se upotrijebi u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5,16 (s, 3H).

MS m/z 491,4 [M + H].

Korak 5

Opći postupak: reakcijsku smjesu koju čini mesilatni naslovni spoj iz prethodnog koraka (0,035 mmol, 17,2 mg) i odgovarajući amin (0,15 mmol) u acetonitrilu (1 ml) miješa se 12 sati u bočici od 7,4 ml (2-dram) na 90°C. Nakon hlađenja doda se 0,75 ml natrijevog hidroksida i 2,2 ml etil-acetata u svaku bočicu. Nakon tresenja organski sloj se odvoji i propusti kroz Na2SO4 (6 ml SPE stupac, 2 g). Ekstrakcijski postupak ponovi se još 2 ×, s metilen-kloridom. Otapalo se ukloni, a ostatak otopi u 1,0 ml DMSO-a, te filtrira kroz Nylon Acrodisc, poroznosti 0,45 mm, u HPLC bočice za pročišćavanje dimenzija 12 × 32 mm. Aminu (0,15 mmol) u bočicama od 7,4 ml (2-dram) doda se mesilat i 0,9 ml suhog acetonitrila. Reakcijsku smjesu se trese i grije 12 sati na 80°C u zatvorenoj bočici.

Naslovni mesilat, dobiven gore, (7R,9aS)-trans-6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline i cikloheksilamin pomiješa se kao u Koraku 5, gore. Pročišćavanjem HPLC-om na preparativnom stupcu dobije se naslovni spoj: Waters Symmetry (C18, 5 µM, 30 × 150 mm, protok = 20 ml/min, 0,1 % TFA/CH3CN).

Vrijeme zadržavanja = 6,66 minuta.

MS m/z 493,6.

U Primjerima 2-18 naslovni spojevi su dobiveni općim postupkom iz Primjera 1, Korak 5, uz pročišćavanje HPLC-om na preparativnom stupcu, sve sa stupcem Waters Symmetry (C18, 5 µM, 30 × 150 mm, protok = 20 ml/min, 0,1 % TFA/CH3CN). Polazni materijal dan je za svaki primjer:

Primjer 2

(7R,9aS)-trans-2-(etil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}amino)etanol

Polazni materijal: 2-etilaminoalkohol.

Vrijeme zadržavanja = 7,60 minuta.

MS m/z 483,6.

Primjer 3

(7R,9aS)-trans-7-[6-(2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il) oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Polazni materijal: 2,6 dimetilpiperidin.

Vrijeme zadržavanja = 7,76 minuta.

MS m/z 507,7.

Primjer 4

(7R,9aS)-trans-1-(1-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}-4-fenilpiperidin-4-il)etanon

Polazni materijal: 4-acetil-4-fenilpiperidin.

Vrijeme zadržavanja = 7,78 minuta.

MS m/z 597,1.

Primjer 5

(7R,9aS)-trans-(1,2-dimetilpropil)-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidro-

Polazni materijal: 1,2-dimetilpropilamin.

Vrijeme zadržavanja = 7,89 minuta.

MS m/z 481,6.

Primjer 6

(7R,9aS)-trans-ciklopropil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}amin

Polazni materijal: ciklopropilamin.

Vrijeme zadržavanja = 3,87 minuta.

MS m/z 451,2.

Primjer 7

(7R,9aS)-trans-ciklopropilmetil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi] piridin-2-ilmetil}amin

Polazni materijal: ciklopropilmetilamin.

Vrijeme zadržavanja = 3,91 minuta.

MS m/z 465,3.

Primjer 8

(7R,9aS)-trans-(4-klorbenzil)-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}amin

Polazni materijal: 4-klorbenzilamin.

Vrijeme zadržavanja = 4,11 minuta.

MS m/z 535,2.

Primjer 9

(7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}-[2-(1-metilpirolidin-2-il)etil]amin

Polazni materijal: 2-(1-metilpirolidin-2-il)etilamin.

Vrijeme zadržavanja = 3,77 minuta.

MS m/z 522,3.

Primjer 10

(7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)-7-[6-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil] oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Polazni materijal: N-metilpiperazin.

MS m/z 494,3.

Primjer 11

(7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)-7-(6-piperidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Polazni materijal: piperidin.

Vrijeme zadržavanja = 3,88 minuta.

MS m/z 479,3.

Primjer 12

(7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil} dimetilamin

Polazni materijal: dimetilamin.

Vrijeme zadržavanja = 3,82 minuta.

MS m/z 439,2.

Primjer 13

(7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amin

Polazni materijal: tetrahidrofuran-2-ilmetilamin.

Vrijeme zadržavanja = 3,89 minuta.

MS m/z 495,3.

Primjer 14

(7R,9aS)-trans-7-[6-(2,5-dimetilpirolidin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il) oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Polazni materijal: 2,5-dimetilpirolidin.

Vrijeme zadržavanja = 3,92 minuta.

MS m/z 493,3.

Primjer 15

(7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}-(2,2,2-trifluoretil)amin

Polazni materijal: 2,2,2-trifluoretilamin.

Vrijeme zadržavanja = 3,91 minuta.

MS m/z 493,2.

Primjer 16

(7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amin

Polazni materijal: 3-(4-metilpiperazin-1-il)propilamin.

Vrijeme zadržavanja = 3,74 minuta.

MS m/z 551,3.

Primjer 17

(7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil} pirolidin-1-ilamin

Polazni materijal: 1-aminopirolidin.

Vrijeme zadržavanja = 3,84 minuta.

MS m/z 480,3.

Primjer 18

(7R,9aS)-trans-7-(6-azepan-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Polazni materijal: cikloheptilamin.

Vrijeme zadržavanja = 3,93 minuta.

MS m/z 493,3.

Primjer 19

Korak 1 (7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il)metanol

(Oktahidrokinazolin-3-il)metanol (5,42 g, 26,2 mmol), 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undec-7-en (12,9 ml, 85 mmol), te 3-klorbenzo[d]izoksazol (5,54 g, 32,3 mmol) otopi se u piridinu (16 ml), te grije (110°C) uz miješanje 18 sati. Doda se 10 % vodena otopina natrijevog bikarbonata i metilen-klorid (po 250 ml), a smjesu snažno miješa. Vodenu fazu se zatim ponovno ekstrahira s tri obroka svježeg metilen-klorida od po 100 ml. Pomiješane organske ekstrakte se osuši (bezvodni natrijev sulfat), te koncentrira u vakuumu do amorfne krutine (4,88 g). Flash-kromatografijom cijelog uzorka (silikagel, veličine čestica 0,32-0,25 mm (47-61 mesh); eluiranje sustavom metanol/metilen-klorid = 6,94, volumno) dobije se naslovni spoj (3,46 g, prinos 43 %) u obliku amorfne krutine.

MS m/z 306 [M + 1].

Korak 2 Metilni ester (7R,9aS)-trans-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-karboksilne kiseline

U dobro promiješanu smjesu naslovnog spoja (1,49 g, 5,0 mmol) iz prethodnog koraka (djelomično otopljen) i trietilamina (1,4 ml, 10,0 mmol) u metilen-kloridu (40 ml), na temperaturi okoliša doda se metansulfonil-klorid (0,86 ml, 5,5 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 12 sati prije gašenja 10 % vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Reakcijsku smjesu ekstrahira se s tri obroka svježeg metilen-klorida od po 10 ml. Pomiješane organske ekstrakte se osuši (bezvodni natrijev sulfat), te koncentrira u vakuumu. Ulje se pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo odgovarajući mesilat. Produkt se upotrijebi u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.

5-metil-2-hidroksinikotinatu (0,92 g, 17 mmol) u tetrahidrofuranu (50 ml) doda se 0,18 g (6,0 mmol) natrijevog hidrida (60 % u mineralnom ulju). Reakcijsku smjesu grije se 1 sat na 100°C. Gore dobiveni mesilat otopi se u 10 ml tetrahidrofurana, te doda u reakcijsku smjesu. Otopinu se grije (100°C), te miješa 18 sati. Reakcijsku smjesu se koncentrira, te filtrira etil-eterom. Odvojenu organsku fazu se osuši (bezvodni natrijev sulfat), a otapalo ukloni u vakuumu. Flash-kromatografijom uzorka dobije se naslovni spoj (440 mg, prinos 21 %) u obliku prljavobijele krutine.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,17-1,25 (m, 1H), 1,29-1,39 (m, 1H), 1,75-1,80 (m, 1H), 1,85-1,98 (m, 2H), 2,09-2,15 (m, 2H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,08 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 3,20-3,35 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 4,12 (dd, 1H, J = 10,4 i 7,4 Hz), 4,27 (dd, 1H, J = 10,4 i 5,4 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 9,7 i 0,8 Hz), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,11 (dd, 1H, J = 8,7 i 2,4 Hz), i 8.76-8.78 (m, 1H).

Korak 3 (7R,9aS)-trans-[5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-il] metanol

U dobro promiješanu djelomičnu otopinu naslovnog spoja iz prethodnog koraka (991 mg, 2,35 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml), ohlađenu u ledenoj kupelji, ukapa se 1,0 M otopina litijevog aluminijevog hidrida u tetrahidrofuranu (4,7 ml, 4.70 mmol) na 0°C. Reakcijsku smjesu se zatim snažno miješa 1 sat prije gašenja opreznim ukapavanjem (na 0°C) ukupno 1 ml 1 N vodene otopine natrijevog hidroksida. Nakon 30 minuta miješanja na temperaturi okoliša smjesu se osuši bezvodnim natrijevim sulfatom, te filtrira kroz Celite. Otapalo se ukloni u vakuumu, zatim se flash-kromatografijom uzorka dobije naslovni spoj u obliku bijele krutine (447 mg; prinos 48 %).

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3,87 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 4,06 (dd, 1H, J = 10,8 i 5,4 Hz), 4,59 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,42-7,49 (m, 2H), 7,59 (dd, 1H, J = 8,7 i 2,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 2,5 Hz).

MS m/z 395,2 [M + H].

Korak 4 (7R,9aS)-trans-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline

U dobro promiješanu smjesu naslovnog spoja (148 mg, 0,38 mmol) iz prethodnog koraka (djelomično otopljen) i trietilamina (0,1 ml, 0,75 mmol) u metilen-kloridu (5 ml), na temperaturi okoliša, doda se metansulfonil-klorid (40 µl, 0,05 mmol). Reakcijsku smjesu se zatim miješa 1 sat prije gašenja 10 % vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (uz dodatak 20 ml metilen-klorida). Reakcijsku smjesu ekstrahira se s tri obroka svježeg metilen-klorida od po 10 ml. Pomiješane organske ekstrakte se osuši (bezvodni natrijev sulfat), te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku viskoznog ulja. Produkt se upotrijebi u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.

Korak 5 Opći postupak je sljedeći

Reakcijsku smjesu koju čini (7R,9aS)-trans-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline iz prethodnog koraka (0,03 mmol, 14,2 mg) i odgovarajući amin (0,12 mmol) u acetonitrilu (1 ml) miješa se 12 sati u bočici od 7,4 ml (2-dram) na 90 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak otopi u 1,8 ml DMSO-a, te filtrira kroz Nylon Acrodisc, poroznosti 0,45 mm, u HPLC bočice za pročišćavanje dimenzija 12 × 32 mm.

U Primjerima 20-39 naslovni spojevi su dobiveni općim postupkom iz Primjera 19, Korak 5, uz pročišćavanje HPLC-om na preparativnom stupcu, sve sa stupcem Waters Symmetry (C18, 5 µM, 30 × 150 mm, protok = 20 ml/min, 0,1 % TFA/CH3CN). Polazni materijal dan je za svaki primjer:

Primjer 20

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(3-metilizoksazol-4-il)amin

Polazni materijal: 3-metil-4-aminoizoksazol.

Vrijeme zadržavanja = 3,92 minuta.

MS m/z 474,2.

Primjer 21

(7R,9aS)-trans-[8-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]tiazol-2-ilamin

Polazni materijal: 2-aminotiazol.

Vrijeme zadržavanja = 4,15 minuta.

MS m/z 476,2.

Primjer 22

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(3-metilizoksazol-5-il)amin

Polazni materijal: 3-metil-5-aminoizoksazol.

Vrijeme zadržavanja = 4,16 minuta.

MS m/z 474,2.

Primjer 23

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(3-metilpiridin-4-il)amin

Polazni materijal: 3-metil-4-aminopiridin.

Vrijeme zadržavanja = 3,90 minuta.

MS m/z 484,3.

Primjer 24

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amin

Polazni materijal: 5-metil-3-aminopirazol.

Vrijeme zadržavanja = 3,85 minuta.

MS m/z 473,3.

Primjer 25

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(5-metilpiridin-2-il)amin

Polazni materijal: 5-metil-2-aminopiridin.

Vrijeme zadržavanja = 4,18 minuta.

MS m/z 484,3.

Primjer 26

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(1H-pirazol-3-il)amin

Polazni materijal: 3-aminopirazol.

Vrijeme zadržavanja = 3,35 minuta.

MS m/z 459,2.

Primjer 27

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(6-metilpiridin-2-il)amin

Polazni materijal: 6-metil-2-aminopiridin.

Vrijeme zadržavanja = 3,86 minuta.

MS m/z 484,3.

Primjer 28

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]piridin-2-ilamin

Polazni materijal: 2-aminopiridin.

Vrijeme zadržavanja = 3,84 minuta.

MS m/z 470,2.

Primjer 29

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil] ciklopropilmetilamin

Polazni materijal: ciklopropiletilamin.

Vrijeme zadržavanja = 3,86 minuta.

MS m/z 447,3.

Primjer 30

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(2-morfolin-4-iletil)amin

Polazni materijal: 2-(4-morfolino)etilamin.

Vrijeme zadržavanja = 3,98 minuta.

MS m/z 506,3.

Primjer 31

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]pirimidin-4-ilamin

Polazni materijal: 4-aminopirimidin.

Vrijeme zadržavanja = 3,66 minuta.

MS m/z 471,2.

Primjer 32

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]ciklopropilamin

Polazni materijal: ciklopropilamin.

Vrijeme zadržavanja = 3,88 minuta.

MS m/z 433,2.

Primjer 33

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(6-metoksipiridin-3-il)amin

Polazni materijal: 6-metoksi-2-aminopiridin.

Vrijeme zadržavanja = 3,99 minuta.

MS m/z 500,3.

Primjer 34

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(2-pirolidin-1-iletil)amin

Polazni materijal: 1-(2-pirolidino)etilamin.

Vrijeme zadržavanja = 3,89 minuta.

MS m/z 490,3.

Primjer 35

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[5-(4-metil-[1,4]diazepan-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil] oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Polazni materijal: 1-metilhomopiperazin.

Vrijeme zadržavanja = 3,88 minuta.

MS m/z 490,3.

Primjer 36

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amin

Polazni materijal: 2-(aminometil)tetrahidrofuran.

Vrijeme zadržavanja = 3,89 minuta.

MS m/z 477,2.

Primjer 37

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(1-feniletil)amin

Polazni materijal: 1-feniletilamin.

MS m/z 498,1 [M + 1].

Primjer 38

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]piridin-3-ilmetilamin

Polazni materijal: 3-piridilmetilamin.

MS m/z 485,1 [M + 1].

Primjer 39

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]piridin-3-ilamin

Polazni materijal: 3-piridilmetilamin: HPLC na preparativnom stupcu.

MS m/z 471,1 [M + 1].

Primjer 40

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]tiazol-2-ilamin

Korak 1 (7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanol

MS m/z 306 [M + 1].

Korak 2 Metilni ester (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-karboksilne kiseline

Otopinu naslovnog spoja iz prethodnog koraka (4,07 g, 14,18 mmol), 6-metil-2-hidroksipikolinata (3,25 g, 21,3 mmol), dietil-azodikarboksilata (2,7 ml, 17,0 mmol), te trifenilfosfin (4,46 g, 17,0 mmol) pomiješa se u tetrahidrofuranu (50 ml). Otopinu se grije (50°C), te miješa 18 sati. Doda se 10 % vodena otopina natrijevog bikarbonata i metilen-klorid (po 100 ml), a smjesu snažno miješa. Vodenu fazu se zatim ponovno ekstrahira s tri obroka svježeg metilen-klorida od po 50 ml. Pomiješane organske ekstrakte se, s druge strane, uzastopno ekstrahira 1 N vodenom otopinom natrijevog hidroksida i 10 % vodenom otopinom natrijevog bikarbonata. Odvojenu organsku fazu se osuši (bezvodni natrijev sulfat), a otapalo ukloni u vakuumu. Flash-kromatografijom uzorka dobije se naslovni spoj (3,39 g, prinos 56 %) u obliku bijele krutine.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,21-1,29 (m, 1H), 1,40-1,79 (m, 2H), 1,95-1,99 (m, 1H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,80-3,02 (m, 2H), 3,20-3,45 (m, 1H), 3,87 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,97 (d, 1H, J = 11,7 Hz), 4,16-4,29 (m, 1H), 4,20-4,31 (m, 1H), 6,89 (dd, 1H, J = 7,1 i 2,5 Hz), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,40-7,52 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 3H).

13C-NMR 52,9, 60,9, 110,8, 115,5, 119,2, 121,9, 122,9, 130,1, 139,4, 145,5, 164,3.

Korak 3 (7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-il] metanol

U dobro promiješanu djelomičnu otopinu naslovnog spoja iz prethodnog koraka (2,76 g, 6,54 mmol) u tetrahidrofuranu (30 ml), ohlađenu u ledenoj kupelji, ukapa se 1,0 M otopina litijevog aluminijevog hidrida u tetrahidrofuranu (7,0 ml, 7,0 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se na 0°C 1 sat prije gašenja opreznim ukapavanjem (na 0°C) ukupno 1 ml 1 N vodene otopine natrijevog hidroksida. Nakon 30 minuta miješanja na temperaturi okoliša smjesu se osuši bezvodnim natrijevim sulfatom, te filtrira kroz Celite. Uklanjanjem otapala u vakuumu dobije se ulje. Flash-kromatografijom uzorka dobije se naslovni spoj u obliku bijele krutine (2,05 g; prinos 50 %).

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,15-1,25 (m, 1H), 1,40-1,60 (m, 1H), 180-2,05 (m, 3H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,51-2,60 (m, 1H), 2,93-3,05 (m, 2H), 3,13-3,15 (m, 1H), 3,39-3,42 (m, 2H), 3,87 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 4,06-4,11 (m, 1H), 4,20-4,24 (m, 1H), 4,62 (d, 2H, J = 5,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,17-7,23 (m, 1H), 7,42-7,55 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 8,3 Hz).

13C-NMR 26,6, 58,5,60,6, 64,1, 109,5, 110,8, 113,1, 122,1, 122,7, 129,9, 139,6, 164,2.

Korak 4 (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1.2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline

U dobro promiješanu smjesu naslovnog spoja (2,05 g, 5,2 mmol) iz prethodnog koraka (djelomično otopljen) i trietilamina (1,09 ml, 7,90 mmol) u metilen-kloridu (20 ml), na temperaturi okoliša, doda se metansulfonil-klorid (0,45 ml, 5,7 mmol). Reakcijsku smjesu miješa se 3 sata na sobnoj temperaturi prije gašenja 10 % vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (uz dodatak 20 ml metilen-klorida). Reakcijsku smjesu ekstrahira se s tri obroka svježeg metilen-klorida od po 10 ml. Pomiješane organske ekstrakte se osuši (bezvodni natrijev sulfat), te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo naslovni spoj u obliku viskoznog ulja (2,21 g, 90 %). Produkt se upotrijebi u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 5,15 ppm.

Korak 5 Opći postupak

Reakcijska smjesa, koju čine mesilatni naslovni spoj iz prethodnog koraka (0,03 mmol, 14,2 mg) i odgovarajući amin (0,12 mmol) u acetonitrilu (1 ml) miješa se 12 sati u bočici od 7,4 ml (2-dram) na 90°C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak otopi u 1,8 ml DMSO-a, te filtrira kroz Nylon Acrodisc, poroznosti 0,45 mm, u HPLC bočice za pročišćavanje dimenzija 12 × 32 mm.

U Primjerima 41-52 naslovni spojevi su dobiveni općim postupkom iz Primjera 40, Korak 5, na stupcu Waters Symmetry (C18, 5 µM, 30 × 150 mm, protok = 20 ml/min, 0,1 % TFA/CH3CN). Polazni materijal dan je za svaki primjer:

Primjer 41

Polazni materijal: 2-aminotiazol i mesilat iz Koraka 4.

Vrijeme zadržavanja = 8,50 minuta.

MS m/z 476,2.

Primjer 42

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(3-metilpiridin-4-il)amin

Polazni materijal: 4-aminopiridin.

Vrijeme zadržavanja = 8,58 minuta.

MS m/z 484,3.

Primjer 43

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(5-metil-2H-pirazol-3-il)amin

Polazni materijal: 5-metil-2-aminopirazol.

Vrijeme zadržavanja = 8,56 minuta.

MS m/z 473,3.

Primjer 44

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(5-metilpiridin-2-il)amin

Polazni materijal: 5-metil-2-aminopiridin.

Vrijeme zadržavanja = 8,66 minuta.

MS m/z 484,3.

Primjer 45

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(1H-pirazol-3-il)amin

Polazni materijal: 3-aminopirazol.

Vrijeme zadržavanja = 8,60 minuta.

MS m/z 459,2.

Primjer 46

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(6-metilpiridin-2-il)amin

Polazni materijal: 6-metil-2-aminopiridin.

Vrijeme zadržavanja = 8,75 minuta.

MS m/z 484,3.

Primjer 47

(7R,9aS)-trans-[8-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]piridin-2-ilamin

Polazni materijal: 2-aminopiridin.

Vrijeme zadržavanja = 8,50 minuta.

MS m/z 470,2.

Primjer 48

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil] ciklopropilmetilamin

Polazni materijal: aminometilciklopropan.

Vrijeme zadržavanja = 8,65 minuta.

MS m/z 447,3.

Primjer 49

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(2-morfolin-4-iletil)amin

Polazni materijal: 2-(4-morfolino)etilamin.

Vrijeme zadržavanja = 8,17 minuta.

MS m/z 506,3.

Primjer 50

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]pirimidin-4-ilamin

Polazni materijal: 4-aminopirazin.

Vrijeme zadržavanja = 8,40 minuta.

MS m/z 471,2.

Primjer 51

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(6-metoksipiridin-3-il)amin

Polazni materijal: 6-metoksi-3-aminopiridin.

Vrijeme zadržavanja = 8,88 minuta.

MS m/z 500,3.

Primjer 52

(7R,9aS)-trans-[6-[2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(2-pirolidin-1-iletil)amin

Polazni materijal: 2-pirolidinoetilamin.

Vrijeme zadržavanja = 8,16 minuta.

MS m/z 490,3.

Primjer 53

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]dietilamin

Korak 1

(Oktahidrokinazolin-3-il)metanol (5,42 g, 26,2 mmol), 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undec-7-en (12,9 ml, 85 mmol), te 3-klorbenzo[d]izoksazol (5,54 g, 32,3 mmol) otopi se u piridinu (16 ml), te grije (110°C) uz miješanje 18 sati. Doda se 10 % vodena otopina natrijevog bikarbonata i metilen-klorid (po 250 ml), a smjesu snažno miješa. Vodenu fazu se zatim ponovno ekstrahira s tri obroka svježeg metilen-klorida od po 100 ml. Pomiješane organske ekstrakte se osuši (bezvodni natrijev sulfat), te koncentrira u vakuumu do amorfne krutine (4,88 g). Flash-kromatografijom cijelog uzorka (silikagel, veličine čestica 0,32-0,25 mm (47-61 mesh); eluiranje sustavom metanol/metilen-klorid = 6,94, volumno) dobije se (7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanol: (3,46 g, prinos 43 %) u obliku amorfne krutine.

MS m/z 306 [M + 1].

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (0,28 g, 1,7 mmol) u 3 ml suhog acetonitrila doda se 0,36 ml (3,46 mmol) dietilamina, a zatim 240 mg (1,73 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 20 sati na 80 °C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 290 mg (prinos 85 %) 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)dietilamina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,01-1,15 (m, 6H), 2,35-2,50 (m, 4H), 3,45-3,65 (m, 2H), 7,30 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

MS 199,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (336 mg, 1,17 mmol) doda se 6 ml tetrahidrofurana, a zatim 1.46 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50°C i 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)dietilamin (290 mg, 1,46 mmol) je dodan. Otopinu se grije 2 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 98 mg (prinos 22 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 11,8, 27,2, 29,2, 36,3, 46,6, 48,5, 53,9, 54,2, 54,4, 59,0, 60,4, 68,9, 110,7, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 127,7, 129,7, 140,0, 146,9, 161,3, 163,3, 164,2.

MS m/z 405,4 [M + 1].

Primjer 54

(7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]pirolidin-3-ol

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (1,0 g, 6,2 mmol) u 10 ml suhog acetonitrila doda se 1,03 ml (12,4 mmol) (S)-3-hidroksipirolidina, a zatim 858 mg (6,2 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 2 sata na 80°C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 20 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 900 mg (prinos 68 %) (S)-1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)pirolidin-3-ola.

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 35,1, 52,5, 56,7, 63,0, 71,4, 124,2, 133,4, 139,6, 149,9, 150,4.

MS 213,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (193 mg, 0,67 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 2,5 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,66 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50°C, te se doda (S)-1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)pirolidin-3-ol (140 mg, 0,66 mmol). Otopinu se grije 2 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 52 mg (prinos 17 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,1, 29,1, 35,1, 48,4, 52,4, 53,9, 54,4, 56,9, 59,0, 60,3, 62,8, 68,9, 71,3, 110,7, 111,0, 116,3, 122,3, 122,5, 126,9, 129,7, 139,9, 146,8, 161,2, 163,4, 164,1.

MS m/z 464,5 [M + 1].

Primjer 55

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (1,0 g, 6,3 mmol) u 10 ml suhog acetonitrila doda se 1,05 ml (12,6 mmol) (R)-3-hidroksipirolidina, a zatim 858 mg (6,2 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 2 sata na 80°C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 20 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 1,03 g (prinos 77 %) (R)-1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)pirolidin-3-ola.

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 35,1, 52,5, 56,7, 63,0, 71,4, 124,2, 133,4, 139,6, 149,9,150,4.

MS 213,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (189 mg, 0,66 mmol), dobivenog kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 2,5 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,65 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50°C, te se doda (R)-1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)pirolidin-3-ol (138 mg, 0,65 mmol). Otopinu se grije 2 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 40 mg (prinos 13 %).

MS m/z 464,5 [M + 1].

Primjer 56

(7S,9aS)-cis-7-(5-azetidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)-2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (0,34 g, 2,1 mmol) u 4 ml suhog acetonitrila doda se 389 mg (4,14 mmol) azetidin-hidroklorida, a zatim 572 mg (4,14 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se na 80°C 3 sata. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 200 mg (prinos 53 %) 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)azetidina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2,06-2,14 (m, 2H), 3,23 (t, 4H, J = 7,0 Hz), 3,55 (s, 2H), 7,27 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,61 (dd, 1H, J = 8,3 i 2,5 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 2,5 Hz).

MS 183,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (255 mg, 0,88 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 2,5 ml tetrahidrofurana, a zatim 1,10 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50°C, te se doda 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)azetidin (200 mg, 1,10 mmol). Otopinu se grije 5 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 157 mg (prinos 41 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 17,7, 25,0, 25,2, 33,5, 48,4, 53,8, 54,4, 55,1, 56,7, 60,6, 60,7, 66,9, 110,6, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 126,4, 129,6, 139,5, 146,7, 161,3, 163,7, 164,1.

MS m/z 434,5 [M + 1].

Primjer 57

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(2-metoksietil)metilamin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (384 mg, 2,37 mmol) u 4 ml suhog acetonitrila doda se 0,51 ml (4,74 mmol) 1-metil-2-metoksietilamina, a zatim 328 mg (2,37 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se na 80°C 3 sata. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 395 mg (prinos 78 %) (6-klorpiridin-3-ilmetil)-(2-metoksietil)metilamina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2,25 (s, 3H), 2,59 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,32 (s, 3H), 3,49 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,68 (dd, 1H, J = 8,3 i 2,5 Hz), 8,27 9d, 1H, J = 1,6 Hz).

MS 215,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (344 mg, 1,20 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 8 ml tetrahidrofurana, a zatim 1,5 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50°C, te se doda (6-klorpiridin-3-ilmetil)-(2-metoksietil)metilamin (325 mg, 1,50 mmol). Otopinu se grije 12 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 308 mg (prinos 55 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,2, 29,2, 36,3, 39,2, 42,6, 48,5, 53,9, 54,4, 56,2, 58,9, 59,0, 59,1, 59,3, 60,4, 68,9, 70,9, 110,7, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 126,8, 129,7, 140,2, 147,2, 161,3, 163,5, 164,2.

MS m/z 466,5 [M + 1].

Primjer 58

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil ciklopentilmetilamin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (318 mg, 1,96 mmol) u 4 ml suhog acetonitrila doda se 395 mg (3,92 mmol) N-metilciklopentilamina, a zatim 270 mg (1,96 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 20 sati na 80°C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 340 mg (prinos 77 %) (6-klorpiridin-3-ilmetil)ciklopentilmetilamina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,40-1,90 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,78-2,89 (m, 1H), 3,56 (s, 2H), 7,29 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,70-7,80 (m, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

MS 225,3 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (350 mg, 1,21 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 8 ml tetrahidrofurana, a zatim 1,52 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50°C, te se doda (6-klorpiridin-3-ilmetil)ciklopentilmetilamin (340 mg, 1,52 mmol). Otopinu se grije 5 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 271 mg (prinos 47 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 24,5, 27,2, 29,2, 30,6, 36,6, 39,9, 48,5, 53,9, 54,4, 57,3, 59,0, 60,4, 66,6, 66,9, 110,7, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 127,3, 129,7, 140,2, 147,1, 161,2, 153,3, 164,1.

MS m/z 476,5 [M + 1].

Primjer 59

(7R,9aS)-trans-N-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-N,N'-dimetiletan-1,2-diamin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (586 mg, 3,62 mmol) u 8 ml suhog acetonitrila doda se 756 mg (7,24 mmol) N,N'-dimetiletilendiamina, a zatim 500 mg (3,62 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 1 sat na 80°C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 400 mg (prinos 52 %) N-(6-klorpiridin-3-ilmetil)-N,N'-dimetiletan-1,2-diamina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2,18 (s, 3H), 2,31 (brs, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,61 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,47 (s, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 7,9 i 2,5 Hz), 8,31 (d, 1H, J = 1,6 Hz).

MS 214,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (273 mg, 0,95 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 6 ml tetrahidrofurana, a zatim 1,19 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50°C, te se doda N-(6-klorpiridin-3-ilmetil)-N,N'-dimetiletan-1,2-diamin (253 mg, 1,19 mmol). Otopinu se grije 12 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 25 mg (prinos 5 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 2,8, 27,1, 29,2, 31,8, 35,3, 36,3, 41,7, 48,2, 48,5, 53,9, 54,4, 54,9, 59,0, 59,4, 60,4,68,9, 110,7, 111,1, 116,4, 122,3, 122,4, 126,8, 129,7, 140,1, 147,0, 161,3, 163,5, 164,1.

MS m/z 465,5 [M + 1].

Primjer 60

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[5-(2-metilaziridin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]oktahidropirido[1,2-a] pirazin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (352 mg, 2,17 mmol) u 4 ml suhog acetonitrila doda se 0,4 ml (4,34 mmol) 2-metilaziridina, a zatim 300 mg (2,17 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se na 60°C 20 sati. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 66 mg (prinos 17 %) 2-klor-5-(2-metilaziridin-1-ilmetil)piridina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,15 (d, 3H, J = 5,4 Hz), 1,34 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 1,47-1,55 (m, 2H), 3,35 (abq, 2H, J = 5,8 Hz), 7,25 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,65 (dd, 1H, J = 8,3 i 2,5 Hz), 8,27 (d, 1H, J = 1,7 Hz).

MS 183,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (83 mg, 0,29 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,36 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50°C, te se doda 2-klor-5-(2-metilaziridin-1-ilmetil)piridin (66 mg, 0,36 mmol). Otopinu se grije 12 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 20 mg (prinos 16 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 18,5, 27,1, 29,1, 35,0, 35,2, 36,3, 48,4, 53,9, 54,4, 59,0, 60,4, 61,6, 68,8, 110,7, 111,0, 116,3, 122,3, 122,4, 127,9, 139,0, 146,0, 161,2, 163,3, 164,1.

MS m/z 434,4 [M + 1].

Primjer 61

(7R,9aS)-trans-7-(5-azepan-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)-2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (419 mg, 2,59 mmol) u 5 ml suhog acetonitrila doda se 512 mg (5,18 mmol) azacikloheptana, a zatim 358 mg (2,59 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 20 sati na 80°C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 340 mg (prinos 59 %) 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)azepana.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,40-1,70 (m, 8H), 2,50-2,65 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

MS 225,3 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (284 mg, 0,99 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 6 ml tetrahidrofurana, a zatim 1,24 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50°C, te se doda 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)azepan (278 mg, 1,24 mmol). Otopinu se grije 12 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 37 mg (prinos 8 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,1, 27,2, 28,1, 29,2, 36,3, 48,5, 53,9, 54,4, 55,5, 59,0, 59,4, 60,3, 68,9, 110,6, 110,9, 116,3, 122,4, 122,5, 127,8, 129,7, 139,9, 146,8, 161,3, 163,3, 164,2.

MS m/z 476,5 [M + 1].

Primjer 62

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[5-(2-metoksimetilpirolidin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil] oktahidropirido[1,2-a]pirazin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (369 mg, 2,28 mmol) u 5 ml suhog acetonitrila doda se 521 mg (4,52 mmol) (S)-(+)-2-(metoksimetil)pirolidinona, a zatim 314 mg (2,28 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 20 sati na 55°C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 450 mg (prinos 82 %) 2-klor-5-(2-metoksimetilpirolidin-1-ilmetil)piridina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3,35 (s, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,40-7,50 (m, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

MS 241,3 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (287 mg, 1,00 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 6 ml tetrahidrofurana, a zatim 1,25 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50°C i 2-klor-5-(2-metoksimetilpirolidin-1-ilmetil)piridin (300 mg, 1,25 mmol) je dodan. Otopinu se grije 5 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 177 mg (prinos 36 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 22,8, 27,1, 28,5, 29,2, 36,3, 48,5, 53,9, 54,4, 56,1, 59,0, 59,3, 60,3, 62,9, 68,8, 76,6, 110,6, 110,8, 116,3, 122,3, 122,4, 129,7, 140,2, 146,9, 161,2, 163,3, 164,2.

MS m/z 492,5 [M + 1].

Primjer 63

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-tert-butilamin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (537 mg, 3,31 mmol) u 7 ml suhog acetonitrila doda se 0,7 ml (6,62 mmol) tert-butilamina, a zatim 457 mg (3,31 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 12 sati na 80°C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 387 mg (prinos 59 %) tert-butil-(6-klorpiridin-3-ilmetil)amina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,16 (s, 9H), 1,60-1,80 (brs, 1H0, 3.72 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,71 (dd, 1H, J = 8,3 i 2,5 Hz), 8,33 (d, 1H, J = 2,0 Hz).

MS 199,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (222 mg, 0,77 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 4 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,96 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50°C, te se doda tert-butil-(6-klorpiridin-3-ilmetil)amin (190 mg, 0,96 mmol). Otopinu se grije 12 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 150 mg (prinos 43 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,2, 29,2, 29,3, 36,3, 44,1, 48,5, 51,1, 53,9, 54,4, 59,0, 60,3, 68,8, 110,6, 110,9, 116,3, 122,3, 122,4, 129,7, 139,5, 146,3, 161,2, 163,3, 164,2.

MS m/z 450,5 [M + 1].

Primjer 64

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-tert-butilmetilamin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (570 mg, 3,52 mmol) u 7 ml suhog acetonitrila doda se 608 mg (7,04 mmol) N-metil-t-butilamina, a zatim 486 mg (3,52 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 12 sati na 80°C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 420 mg (prinos 56 %) N-metil-tert-butil-(6-klorpiridin-3-ilmetil)amina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,14 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 3,48 (s, 2H), 7,26 (d, 1H, J = 6,2 Hz), 7,68 (d, 1h, J = 6,6 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 2,5 Hz).

MS 213,3 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (226 mg, 0,79 mmol), dobivenog kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 4 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,98 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50°C, te se doda N-metil-tert-butil-(6-klorpiridin-3-ilmetil)amina (206 mg, 0,98 mmol). Otopinu se grije 12 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 111 mg (prinos 30 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 26,4, 27,1, 29,2, 34,5, 36,3, 48,5, 52,0, 53,9, 54,4, 59,0, 60,4, 68,8, 110,7, 110,9, 116,3, 122,3, 122,4, 129,7, 139,8, 146,6, 161,2, 163,2, 164,1.

MS m/z 464,5 [M + 1].

Primjer 65

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-tiazolidin-3-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (500 mg, 3,08 mmol) u 4 ml suhog acetonitrila doda se 0,42 ml (6,17 mmol) tiazolidina, a zatim 852 mg (6,17 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 20 sati na 80°C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 275 mg (prinos 42 %) 2-klor-5-tiazolidin-3-ilmetilpiridina.

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 29,8, 53,6, 57,7, 60,3, 112,4, 124,4, 133,3, 139,6, 150,1.

MS 215,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (134 mg, 0,47 mmol), dobivenog kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,58 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 2-klor-5-tiazolidin-3-ilmetilpiridin (124 mg, 0,58 mmol). Otopinu se grije 12 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 184 mg (84 % prinos).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,1, 29,1, 29,7, 36,2, 48,4, 53,6, 53,9, 54,4, 57,5, 58,9, 60,1, 60,3, 68,9, 110,6, 111,2, 116,3, 122,3, 122,4, 126,9, 129,7, 139,9, 147,0, 161,2, 163,6, 164,1.

MS m/z 466,5 [M + 1].

Primjer 66

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-imidazol-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (500 mg, 3,08 mmol) u 4 ml suhog acetonitrila doda se 420 ml (6,17 mmol) imidazola, a zatim 852 mg (6,17 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 20 sati na 80 °C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 410 mg (prinos 69 %) 2-klor-5-imidazol-1-ilmetilpiridina.

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 47,7, 119,2, 124,9, 130,6, 131,1, 137,5, 137,8, 148,6, 151,8.

MS 194,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (237 mg, 0,83 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 4 ml tetrahidrofurana, a zatim 1,03 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 2-klor-5-imidazol-1-ilmetilpiridina (200 mg, 1,03 mmol). Otopinu se grije 12 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 229 mg (prinos 62 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,1, 29,0, 36,2, 48,0, 48,4, 53,8, 54,3, 58,9, 60,3, 69,1, 110,7, 111,8, 116,3, 119,0, 122,3, 122,5, 124,6, 129,7, 130,3, 137,3, 138,3, 146,1, 161,2, 164,1, 164,1.

MS m/z 445,5 [M + 1].

Primjer 67

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil] cikloheksilmetilamin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (500 mg, 3,08 mmol) u 8 ml suhog acetonitrila doda se 384 mg (3,39 mmol) N-metilcikloheksilamina, a zatim 468 mg (3,39 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 20 sati na 80 °C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 700 mg (prinos 95 %) (6-klorpiridin-3-ilmetil)cikloheksilmetilamina.

13C-NMR 26,1, 26,6, 28,9, 37,7, 54,5, 62,8, 124,1, 135,1,139,5,149.9.

MS 239,3 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (263 mg, 0,92 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 4 ml tetrahidrofurana, a zatim 1,15 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C i (6-klorpiridin-3-ilmetil)cikloheksilmetilamina (274 mg, 1,15 mmol) je dodan. Otopinu se grije 12 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 203 mg (prinos 45 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 26,1, 26,5, 27,1, 28,7, 29,2, 36,3, 37,5, 48,5, 53,9, 54,4, 54,6, 59,0, 60,4, 62,5, 68,8, 110,7, 111,0, 116,3,122,3, 122,4, 129,7,139,9, 146,7, 161,3, 163,3, 164,1.

MS m/z 490.6 [M + 1].

Primjer 68

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]dimetilamin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (509 mg, 3,14 mmol) u 7 ml suhog acetonitrila doda se 3,14 ml (6,28 mmol) od 2 M otopina dimetilamina u THF-u, a zatim 434 mg (3,14 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 20 sati na 55 °C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 194 mg (prinos 36 %) 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)dimetilamina.

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 45,5, 60,7, 124,2, 133,6, 139,7, 150,2, 150,4.

MS 173,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (430 mg, 1,50 mmol), dobivenog kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 10 ml tetrahidrofurana, a zatim 1,87 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C i 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)dimetilamina (320 mg, 1,87 mmol) je dodan. Otopinu se grije 3 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 270 mg (prinos 43 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,2, 29,2, 36,3, 45,2, 48,5, 53,9, 54,4, 59,0, 60,3, 60,9, 68,9, 110,7, 111,0, 116,4, 122,3, 122,5, 126,8, 128,7, 140,1, 147,2, 161,3, 163,5, 164,2.

MS m/z 422,4 [M + 1].

Primjer 69

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]etilmetilamin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (1,0 g, 6,17 mmol) u 11 ml suhog acetonitrila doda se 1,06 ml (12,3 mmol) metiletilamina, a zatim 850 mg (6,17 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 5 sati na 80 °C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 1,0 g (prinos 87 %) 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)metiletilamina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,06 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 2,14 (s, 3H), 2,40 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 3,43 (s, 2H), 7,25 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,62 (dd, 1H, J = 8,2 i 5,8 Hz).

MS (187,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (460 mg, 1,60 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 10 ml tetrahidrofurana, a zatim 2,0 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)metiletilamin (370 mg, 2,00 mmol). Otopinu se grije 3 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 400 mg (prinos 57 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 12,5, 27,2, 29,2, 36,3, 41,5, 48,5, 51,1, 53,9, 54,4, 58,6, 59,0, 60,4, 68,9, 110,7, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 127,0, 129,7, 140,1, 147,1, 161,3, 163,4, 164,2.

MS m/z 436,5 [M + 1].

Primjer 70

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(2-metoksi-1-metiletil)amin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (1,0 g, 6,17 mmol) u 11 ml suhog acetonitrila doda se 1,30 ml (12,3 mmol) 2-amino-1-metoksipropana, a zatim 850 mg (6,17 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 5 sati na 80 °C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 640 mg (prinos 48 %) (6-klorpiridin-3-ilmetil)-(2-metoksi-1-metiletil)amina.

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 17,2, 48,0, 52,3, 59,1, 77,2, 124,1, 135,3,138,9, 149,5, 150.1.

MS (217,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (279 mg, 0,98 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 7 ml tetrahidrofurana, a zatim 1,22 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda (6-klorpiridin-3-ilmetil)-(2-metoksi-1-metiletil)amin (263 mg, 1,22 mmol). Otopinu se grije 3 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 210 mg (prinos 46 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 17,1, 27,2, 29,2, 36,3, 48,1, 48,5, 52,0, 53,9, 54,4, 59,0, 59,1, 60,4, 68,9, 110,7, 111,1, 116,4, 122,4, 122,5, 128,5, 129,7, 139,4, 146,5, 161,3, 163,4, 164,2.

MS m/z 466,5 [M + 1].

Primjer 71

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[5-(2-metilpirolidin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]oktahidropirido[1,2-a] pirazin

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (498 mg, 3,07 mmol) u 6 ml suhog acetonitrila doda se 0,63 ml (6,14 mmol) 2-metilpirolidinona, a zatim 424 mg (3,07 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 2 sata na 80 °C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 500 mg (prinos 78 %) 2-klor-5-(2-metilpirolidin-1-ilmetil)piridina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,15 (d, 3H, J = 5,8 Hz), 1,41-1,78 (m, 3h), 1.91-2,13 (m, 2H), 2,41-2,45 9m, 1H), 2,86 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 3,16 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 3,96 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 7,27 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

MS 211,3 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (177 mg, 0,62 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 3 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,77 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 2-klor-5-(2-metil-pirolidin-1-ilmetil)piridin (162 mg, 0,77 mmol). Otopinu se grije 3 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 235 mg (prinos 82 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 19,3, 21,6, 27,1, 29,2, 32,9, 36,3, 48,5, 53,9, 53,9, 54,4, 54,9, 59,0, 59,6, 60,3, 68,8, 110,7, 110,8, 116,3, 122,3, 122,4, 127,6, 129,7, 140,1, 146,8, 161,3, 163,2, 164,1.

MS m/z 462,4 [M + 1].

Primjer 72

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-piperidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Korak 1

(Oktahidrokinazolin-3-il)metanol (18,8 g, 90,7 mmol), 1,8-diazobiciklo[5.4.0]undec-7-en (43,4 ml, 290,2 mmol), te 3-klorbenzo[d]izoksazol (13,9 g, 90,7 mmol) otopi se u piridinu (60 ml), te grije 18 sati (95 °C) uz miješanje. Doda se voda (300 ml) i metilen-klorid (po 250 ml), a smjesu snažno miješa. Vodenu fazu se zatim ponovno ekstrahira s tri obroka svježeg metilen-klorida od po 100 ml. Pomiješane organske ekstrakte se osuši (bezvodni natrijev sulfat), te koncentrira u vakuumu do amorfne krutine. Flash-kromatografijom reakcijske smjese dobije se (7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanol (7,08 g, 27 % prinos) u obliku bijele krutine.

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 26,5, 27,1, 34,5, 48,5, 53,9, 54,4, 58,4, 60,3, 67,8, 110,7, 116,3, 122,3, 122,5, 129,7, 161,2, 164,1.

MS m/z 288,4 [M + 1].

U otopinu 2-klor-5-(klormetil)piridina (578 mg, 3,57 mmol) u 7 ml suhog acetonitrila doda se 0,71 ml (7,14 mmol) piperidina, a zatim 493 mg (3,57 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 20 sati na 80 °C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 581 mg (prinos 77 %) 2-klor-5-piperidin-1-ilmetilpiridina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,40-1,65 (m, 6H), 2,20-2,39 (s, 4H), 3,47 (s, 2H), 7,28 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,60-8.69 (m, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

MS 211,3 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (170 mg, 0,59 mmol), dobivenom gore, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,74 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 2-klor-5-piperidin-1-ilmetilpiridin (155 mg, 0,74 mmol). Otopinu se grije 3 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 176 mg (prinos 65 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 24,5, 25,0, 25,3, 26,1, 33,5, 48,4, 53,9, 54,4, 56,7, 60,5, 60,6, 66,9, 110,6, 110,7, 116,4, 122,4, 122,5, 126,5, 129,7, 140,1, 147,3, 161,3, 163,6,164,1.

MS m/z 462,5 [M + 1].

Primjer 73

(7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]dimetilamin

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 2 Primjera 72, uz upotrebu 2-klor-5-(klormetil)piridina. Reakcijom se dobije 194 mg (prinos 36 %) 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)dimetilamina.

MS 173,2 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (155 mg, 0,54 mmol), dobivenog kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,68 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C i 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)dimetilamina (115 mg, 0,68 mmol) je dodan. Otopinu se grije 3 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 151 mg (prinos 66 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 25,0, 25,3, 33,5, 45,2, 48,5, 53,9, 54,4, 56,7, 60,6, 60,9, 67,0, 110,6, 110,9, 116,4, 122,4, 126,6, 129,6, 140,0, 147,3, 161,3, 163,8, 164,1.

MS m/z 422,5 [M + 1].

Primjer 74

(7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]etilmetilamin

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 2 Primjera 72, uz upotrebu. Reakcijom se dobije 1,0 g (prinos 87 %) 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)metiletilamina.

MS (187,2 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (146 mg, 0,51 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,64 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, se doda 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)metiletilamin (118 mg, 0,64 mmol). Otopinu se grije 4 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 112 mg (prinos 50 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 12,5, 25,0, 25,3, 33,5, 41,5, 48,5, 51,1, 53,9, 54,4, 56,7, 58,6, 60,6, 67,0, 110,6, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 126,9, 129,6, 140,0, 147,2, 161,3, 163,7, 164,1.

MS m/z 436,5 [M + 1].

Primjer 75

(7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil] ciklopentilmetilamin

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 2 Primjera 72, uz upotrebu N-metilciklopentilamina. Reakcijom se dobije 340 mg (prinos 77 %) (6-klorpiridin-3-ilmetil)ciklopentilmetilamina.

MS 225,3 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (147 mg, 0,51 mmol), dobivenog kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,64 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda (6-klorpiridin-3-ilmetil)ciklopentilmetilamin (143 mg, 0,64 mmol). Otopinu se grije 5 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 150 mg (prinos 62 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 24,5, 25,0, 25,3, 30,6, 33,5, 39,9, 48,4, 53,8, 54,4, 56,7, 57,3, 60,6, 66,6, 67,0, 110,6, 110,8, 116,4, 122,4, 122,5, 127,1, 129,6, 140,1, 147,2, 161,2, 163,5, 164,1.

MS m/z 476,5 [M + 1]

Primjer 76

(7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(2-metoksietil)metilamin

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 2 Primjera 72, uz upotrebu 1-metil-2-metoksietilamina. Reakcijom se dobije 395 mg (prinos 78 %) (6-klorpiridin-3-ilmetil)-(2-metoksietil)metilamina.

MS 215,2 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (152 mg, 0,53 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,66 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda (6-klorpiridin-3-ilmetil)-(2-metoksietil)metilamin (141 mg, 0,66 mmol). Otopinu se grije 12 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 20 mg (prinos 5 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 25,0, 25,3, 33,5, 42,5, 48,4, 53,8, 54,4, 56,2, 56,7, 59,0, 59,3, 60,6, 67,0, 70,8, 110,6, 110,9, 116,4, 129,6, 140,1, 147,3, 161,3, 163,8, 164,1.

MS m/z 466,5 [M + 1]

Primjer 77

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 2 Primjera 72, uz upotrebu azetidin-hidroklorida. Reakcijom se dobije 200 mg (prinos 53 %) 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)azetidina.

MS 183,2 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (151 mg, 0,53 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,66 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, se doda 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)azetidin (120 mg, 0,66 mmol). Otopinu se grije 5 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 162 mg (prinos 71 %).

MS m/z 434,5 [M + 1].

Primjer 78

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[5-(2-metilaziridin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]oktahidropirido[1,2-a] pirazin

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 2 Primjera 72, uz upotrebu 2-metilaziridina. Reakcijom se dobije 66 mg (prinos 17 %) 2-klor-5-(2-metilaziridin-1-ilmetil)piridina.

MS 183,2 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (179 mg, 0,62 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,78 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 2-klor-5-(2-metilaziridin-1-ilmetil)piridin (142 mg, 0,78 mmol). Otopinu se grije 12 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 96 mg (prinos 36 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 18,5, 25,0, 25,3, 33,5, 35,0, 35,2, 48,4, 53,8, 54,4, 56,7, 60,6, 61,7, 67,0, 110,6, 110,9, 116,4, 1222,4, 122,5, 127,7, 129,6, 139,0, 146,1, 161,2, 163,6, 164,1.

MS m/z 434,5 [M + 1].

Primjer 79

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(2-metoksietil)metilamin

Korak 1

U otopinu 2-klor-6-(brommetil)piridina (490 mg, 2,37 mmol) u 5 ml suhog acetonitrila doda se 0,51 ml (4,74 mmol) 2-metoksi-N-metiletilamina i 328 mg (2,37 mmol) kalijevog karbonata. Reakcijsku smjesu grije se 2 sata na 80 °C. Nakon hlađenja reakcijsku smjesu se ugasi s 5 ml vode, 3 × ekstrahira metilen-kloridom, te osuši preko natrijevog sulfata. Koncentriranjem otapala dobije se ulje, koje se pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo 478 mg (prinos 94 %) (6-klorpiridin-2-ilmetil)-(2-metoksietil)metilamina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2,34 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 3,34 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,71 (s, 3H), 7,19 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,60-7,64 (m, 1H).

MS 215,2 [M + H].

Korak 2

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (171 mg, 0,60 mmol), dobivenog kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 3 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,74 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C i (6-klorpiridin-2-ilmetil)-(2-metoksietil)metilamin (158 mg, 0,74 mmol) je dodan. Otopinu se grije 12 sati na 50 °C, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 194 mg (prinos 70 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,2, 29,2, 36,4, 43,2, 48,5, 53,9, 54,4, 56,6, 59,0, 60,3, 63,7, 68,6, 70,9, 108,8, 110,6, 115,9, 116,3, 122,3, 122,4, 129,7, 139,0, 156,8, 161,2, 163,4, 164,1.

MS m/z 466,5 [M + 1].

Primjer 80

(7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]pirolidin-3-ol

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 1 Primjera 79, uz upotrebu 3-hidroksipirolidina. Reakcijom se dobije 584 mg (prinos 90 %) 1-(6-klorpiridin-2-ilmetil)pirolidin-3-ola.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,76-1,84 (m, 1H), 2,17-2,24 (m, 1H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H, J = 10,1 i 5,4 Hz), 2,78 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 2,96-3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 4,36-4,38 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,69 (m, 1H).

MS 213,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (194 mg, 0,68 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 3 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,85 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 1-(6-klorpiridin-2-ilmetil)pirolidin-3-ol (180 mg, 0,85 mmol). Otopinu se grije 12 sati na 50 °C, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 38 mg (prinos 11 %).

MS m/z 464,5 [M + 1].

Primjer 81

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]dimetilamin

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 1 Primjera 79, uz upotrebu dimetilamina. Reakcijom se dobije 356 mg (prinos 81 %) 1-(6-klorpiridin-2-ilmetil)dimetilamina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2,30 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 11,9 Hz), te 7,61-7,65 (m, 1H).

MS 171,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (207 mg, 0,72 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 3 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,90 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 1-(6-klorpiridin-2-ilmetil)dimetilamin (153 mg, 0,90 mmol). Otopinu se grije 12 sati na 50 °C, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 258 mg (prinos 85 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,2, 29,3, 36,4, 45,8, 48,5, 53,9, 54,4, 59,0, 60,4, 65,6, 68,7, 108,9, 110,6, 115,8, 116,3, 12,3, 122,4, 129,7, 139,0, 156,7, 161,3, 163,5, 164,1.

MS m/z 422,4 [M + 1].

Primjer 82

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil] cikloheksilmetilamin

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 1 Primjera 79, uz upotrebu N-metilcikloheksilamina. Reakcijom se dobije 598 mg (prinos 99 %) (6-klorpiridin-2-ilmetil)cikloheksilmetilamina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,06-1,32 (m, 6H), 1,60-1,89 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,59-7,63 (m, 1H).

MS 239,3 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (122 mg, 0,43 mmol), dobivenog kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 3 ml tetrahidrofurana, a zatim 0.53 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C i (6-klorpiridin-2-ilmetil)cikloheksilmetilamin (126 mg, 0,53 mmol) je dodan. Otopinu se grije 12 sati na 50 °C, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 72 mg (prinos 34 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 26,2, 26,5, 27,2, 29,0, 29,2, 36,4, 38,5, 48,5, 53,9, 54,4, 59,0, 59,4, 60,4, 62,9, 68,7, 108,5, 110,7, 115,4,116,3, 122,3,122,4,129,7, 139,1, 161,3, 163,4, 164,1.

MS m/z 490,5 [M + 1].

Primjer 83

(7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil] cikloheksilmetilamin

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,06-1,32 (m, 6H), 1,60-1,89 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,42-2,47 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 7,17 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,46 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,59 -7,63 (m, 1H).

MS 239,3 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (122 mg, 0,43 mmol), dobivenog kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,53 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C i (6-klorpiridin-2-ilmetil)cikloheksilmetilamin (126 mg, 0,53 mmol) je dodan. Otopinu se grije 12 sati na 50 °C, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 80 mg (prinos 38 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 14,3, 22,8, 25,0, 25,3, 26,1, 26,5, 29,0, 33,6, 38,4, 48,5, 53,9, 54,4, 56,8, 59,3, 60,6, 62,8, 66,9, 108,4, 110,6, 115,5, 116,4, 122,4, 129,6, 139,1, 161,3, 163,7, 164,1.

MS m/z 490,5 [M + 1]

Primjer 84

(7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]dimetilamin

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2,30 (s, 6H), 3,58 (s, 2H), 7,20 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 11,9 Hz), i 7,61-7,65 (m, 1H).

MS 171,2 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (116 mg, 0,40 mmol), dobivenog kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,50 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 1-(6-klorpiridin-2-ilmetil)dimetilamin (85 mg, 0,50 mmol). Otopinu se grije 12 sati na 50 °C, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 67 mg (prinos 40 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 25,0, 25,3, 33,6, 45,8, 48,4, 53,8, 54,4, 56,8, 60,7, 65,5, 66,9, 108,6, 110,7, 115,8, 116,4, 122,4, 129,6, 139,0, 156,9, 161,3, 163,8, 164,1.

MS m/z 422,5 [M + 1].

Primjer 85

(7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(2-metoksietil)metilamin

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 1 Primjera 79, uz upotrebu 2-metoksi-N-metiletilamin. Reakcijom se dobije 478 mg (prinos 94 %) (6-klorpiridin-2-ilmetil)-(2-metoksietil)metilamina.

MS 215,2 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (115 mg, 0,40 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,50 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda (6-klorpiridin-2-ilmetil)-(2-metoksietil)metilamin (107 mg, 0,50 mmol). Otopinu se grije 12 sati na 50 °C, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 124 mg (prinos 67 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 25,0, 25,3, 33,6, 43,2, 48,5, 53,8, 54,4, 56,6, 56,8, 59,1, 60,6, 63,7, 66,8, 70,9, 108,6, 110,6, 115,8, 116,4, 122,4, 129,6, 139,0, 156,9, 161,3, 163,7, 164,1.

MS m/z 466,5 [M + 1].

Primjer 86

(7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(R)-pirolidin-3-ol

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 1 Primjera 79, uz upotrebu (R)-3-hidroksipirolidina. Reakcijom se dobije 612 mg (prinos 93 %) (R)-1-(6-klorpiridin-2-ilmetil)pirolidin-3-ola.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz) 1,76-1,84 (m, 1H), 2,17-2,24 (m, 1H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H, J = 10,1 i 5,4 Hz), 2,78 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 2,96-3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 4,36-4,38 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,69 (m, 1H.

MS 213,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (182 mg, 0,63 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 3 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,79 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda (R)-1-(6-klorpiridin-2-ilmetil)pirolidin-3-ol (168 mg, 0,79 mmol). Otopinu se grije 12 sati na 50 °C, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 43 mg (prinos 15 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,2, 29,2, 35,1, 36,3, 48,5, 52,8, 53,9, 54,4, 58,9, 60,4, 61,1, 62,9, 68,8, 71,3, 109,5, 110,7, 115,9, 116,3, 122,4, 122,5, 129,8, 139,2, 155,4, 161,2, 163,5, 164,2.

MS 464,4 [M + H].

Primjer 87

(7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(S)-pirolidin-3-ol

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 1 Primjera 79, uz upotrebu (S)-3-hidroksipirolidina. Reakcijom se dobije 584 mg (prinos 90 %) (S)-1-(6-klorpiridin-2-ilmetil)pirolidin-3-ola.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz) 1,76-1,84 (m, 1H), 2,17-2,24 (m, 1H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H, J = 10,1 i 5,4 Hz), 2,78 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 2,96-3,00 (m, 1H), 3,80 (s, 2H), 4,36-4,38 (m, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 7,69 (m, 1H).

MS 213,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (186 mg, 0,65 mmol), dobivenog kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 3 ml tetrahidrofurana, a zatim 0.81 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C i (S)-1-(6-klorpiridin-2-ilmetil)pirolidin-3-oI (172 mg, 0,81 mmol) je dodan. Otopinu se grije 12 sati na 50 °C, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 38 mg (prinos 13 %).

Dijagnostički 13C-NMR (1400 MHz, CDCl3) 27,2, 29,2, 35,1, 36,3, 48,5, 52,7, 53,9, 54,4, 59,0, 60,4, 61,2, 63,1, 68,7, 71,4, 109,1, 110,7, 115,7, 116,3,122,3, 122,5, 129,7, 139,1, 156,4, 161,2, 163,5,164,1.

MS 464,4 [M + H].

Primjer 88

(7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil] cikloheksilmetilamin

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 2 Primjera 72, uz upotrebu N-metilcikloheksilamina. Reakcijom se dobije 700 mg (prinos 95 %) (6-klorpiridin-3-ilmetil)cikloheksilmetilamina.

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 26,1, 26,6, 28,9, 37,7, 54,5, 62,8, 124,1, 135,1, 139,5, 149.9.

MS 239,3 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (129 mg, 0,45 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 2 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,56 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda (6-klorpiridin-3-ilmetil)cikloheksilmetilamin (133 mg, 0,56 mmol). Otopinu se grije 12 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 115 mg (prinos 52 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 25,0, 25,3, 26,1, 26,5, 28,7, 33,5, 37,5, 48,4, 53,8, 54,4, 54,6, 56,7, 60,6, 62,4, 67,0, 110,6, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 127,9, 129,6, 139,9, 146,9, 161,3, 163,6, 164,1.

MS m/z 490,5 [M + 1].

Primjer 89

(7S,9aS)-cis-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]pirolidin-(S)-3-ol

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 2 Primjera 72, uz upotrebu (S)-3-hidroksipirolidina. Reakcijom se dobije 900 mg (prinos 68 %) (S)-1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)pirolidin-3-ola.

MS 213,2 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (196 mg, 0,68 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 2,5 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,85 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda (S)-1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)pirolidin-3-ol (180 mg, 0,85 mmol). Otopinu se grije 2 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 37 mg (prinos 12 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 25,0, 25,2, 33,4, 34,9, 48,4, 52,4, 53,8, 54,4, 56,7, 56,8, 60,6, 62,6, 67,1, 71,2, 110,6, 111,1, 116,4, 122,4, 125,8, 129,7, 140,0, 147,2, 161,3, 163,9, 164,1.

MS m/z 464,4 [M + 1].

Primjer 90

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 2 Primjera 72, uz upotrebu pirolidina. Reakcijom se dobije 900 mg (prinos 68 %) 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)pirolidina.

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,75-1,78 (m, 4H), 2,45-2,49 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 7,25 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,64 (dd, 1H, J = 8,3 i 2,5 Hz), 8,28 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

(7R,9aS)-trans-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (215 mg, 0,75 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 53, doda se 2,5 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,94 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)pirolidin (184 mg, 0,94 mmol). Otopinu se grije 2 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 223 mg (prinos 67 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 23,6, 27,9, 29,2, 36,4, 48,5, 53,9, 54,2, 54,5, 57,4, 59,0, 60,4, 68,9, 110,7, 110,9, 116,4, 122,3, 122,5, 127,6, 129,7, 139,9, 146,9, 161,3, 163,4, te 164,2.

MS m/z 448,1 [M + 1].

Primjer 91

(7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)-7-(5-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a] pirazin

(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (215 mg, 0,75 mmol), dobivenom kao u Koraku 4, primjer 1, doda se 2,5 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,94 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)pirolidin (184 mg, 0,94 mmol). Otopinu se grije 2 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 22 mg (prinos 5 %).

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,19 (1H, dq, J = 13,2 i 3,6 Hz), 1,39 (dq, 1H, J = 13,2 i 3,6 Hz), 1,71-2,0 (m, 8H), 2,16-2,21 (m, 3H), 2,49 (dt, 1H, J = 11,6 i 3,2 Hz), 2,61 (m,2H), 2,85-2,90 (m, 2H), 3,10 (d, 1H, J = 11,2 Hz), 3,29 (dt, 1H, J = 12,0 i 2,8 Hz), 3,57-3,64 (m, 2H), 3,78 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 11,6), 4,06 (dd, 1H, J = 10,6 i 7,6 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 10,8 i 5,2 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,20-7,23 (m, 2H), 7,33 (dd, 1H, J = 8,4 i 2,0 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 9,2 i 3,6 Hz), te 8,03 (d, 1H, J = 2,0 Hz).

MS m/z 466,3 [M + 1].

Primjer 92

(7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]piperidin-4-ol

U dobro promiješanu smjesu (7R,9aS)-trans-[5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il metoksi)piridin-2-il]metanola (120 mg, 0,30 mmol) i trietilamina (0,5 ml, 0,35 mmol) u metilen-kloridu (5 ml), na temperaturi okoliša, doda se metansulfonil-klorid (40 µl, 0,05 mmol). Reakcijsku smjesu se zatim miješa 1 sat prije gašenja 10 % vodenom otopinom natrijevog bikarbonata (uz dodatak 20 ml metilen-klorida). Reakcijsku smjesu ekstrahira se s tri obroka svježeg metilen-klorida od po 10 ml. Pomiješane organske ekstrakte se osuši (bezvodni natrijev sulfat), te koncentrira u vakuumu kako bi se dobilo naslovni spoj. Produkt se upotrijebi u sljedećem koraku bez daljnjeg pročišćavanja.

Reakcijsku smjesu, koju čine (7R,9aS)-trans-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il metoksi)piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline iz prethodnog koraka i 4-hidroksipiperidin (15 mg, 0,15 mmol), u acetonitrilu (1 ml) miješa se u bočici od 7,4 ml (2-dram) 12 sati na 50 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo 20 mg (80 %) naslovnog spoja.

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,2, 29,2, 34,6, 36,3, 48,5, 50,9, 53,9, 54,4, 59,0, 59,6, 60,4, 68,9, 110,7, 110,9, 116,4, 122,4, 122,5, 129,7, 140,1, 147,2, 161,3, 163,4, 164,2.

MS m/z 478,5 [M + 1].

Primjer 93

(7S,9aS)-cis-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]pirolidin-(R)-3-ol

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 2 Primjera 72, uz upotrebu (R)-3-hidroksipirolidina. Reakcijom se dobije 900 mg (prinos 68 %) (R)-1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)pirolidin-3-ola.

MS 213,2 [M + H].

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (176 mg, 0,61 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 2,5 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,77 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda (R)-1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)pirolidin-3-ol (163 mg, 0,77 mmol). Otopinu se grije 2 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 27 mg (prinos 10 %).

MS m/z 464,4 [M + 1].

Primjer 94

(7R,9aS)-trans-7-(5-azetidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a] pirazin

MS 183,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor)benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (95 mg, 0,31 mmol), dobivenom kao u Koraku 4, primjer 1, doda se 2,5 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,39 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)azetidin (71 mg, 0,39 mmol). Otopinu se grije 5 sati do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 68 mg (prinos 49 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 17,7, 27,1, 29,2, 36,3, 48,4, 53,9, 54,3, 55,0, 58,9, 60,3, 60,6, 68,8, 107,4, 107,7, 111,0, 1114, 111,5, 116,6, 118,0, 118,3, 126,5, 139,6, 146,6, 157,1, 159,5, 160,6, 161,3, 163,3.

MS m/z 452,4 [M + 1].

Primjer 95

(7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-3-ilmetil) dimetilamin

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 2 Primjera 72, uz upotrebu dimetilamina. Reakcijom se dobije 194 mg (prinos 36 %) 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)dimetilamina.

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 45,5, 60,7, 124,2,133,6,139,7,150,2, 150,4.

MS 173,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor)benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (78 mg, 0,25 mmol), dobivenom kao u Koraku 4, primjer 1, doda se 1,5 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,32 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)dimetilamina (54 mg, 0,32 mmol). Otopinu se grije 3 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 35 mg (prinos 32 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,1, 29,1, 36,3, 45,3, 48,4, 53,8, 54,3, 58,9, 60,3, 60,9, 68,9, 107,4, 107,7, 111,0, 111,4, 111,5, 116,5, 116,6, 118,1, 118,3, 126,9, 140,0, 147,1, 157,1, 159,5, 160,6, 161,3, 163,5.

MS m/z 440,4 [M + 1].

Primjer 96

(7R,9aS)-trans-etil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-3-ilmetil)metilamin

Dobije se općim postupkom opisanim u Koraku 2 Primjera 72, uz upotrebu metiletilamina. Reakcijom se dobije 1,0 g (prinos 87 %) 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)metiletilamina.

MS (187,2 [M + H].

(7R,9aS)-trans-[2-(5-fluor)benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (82 mg, 0,27 mmol), dobivenom kao u Koraku 4, primjer 1, doda se 1,5 ml tetrahidrofurana, a zatim 0,34 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)metiletilamin (62 mg, 0,34 mmol). Otopinu se grije 3 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj, 46 mg (prinos 38 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 12,4, 27,1, 29,1, 36,3, 41,4, 48,4, 50,7, 51,0, 53,8, 54,3, 58,5, 58,9, 60,3, 68,8, 107,3, 107,7, 111,0, 111,4, 111,5, 116,5, 116,6, 118,1, 118,3, 126,9, 140,1, 147,1, 157,1, 159,5, 160,6, 161,3, 163,4.

MS m/z 454,5 [M + 1].

Primjer 97

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(6-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Otopinu (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilnog estera metansulfonske kiseline (59 mg, 0,13 mmol), dobivenog kao u primjeru 39, korak 4, i pirolidinona (36 mg, 0,5 mmol) u acetonitrilu (3 ml) miješa se 8 sati na 50 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (35 mg, 64 %).

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,16-1,23 (m, 1H), 1,32-1,42 (m, 1H), 1,69-1,72 (m, 1H), 1,86-1,95 (m, 4H), 2,14-2,20 (m, 2H), 2,45-2,51 (m, 1H), 2,79-3,06 (m, 5H), 3,08-3,10 (m, 1H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,79-3,87 (m, 4H), 3,96 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 4,04 (dd, 1H, J = 10,8 i 7,5 Hz), 4,20 (dd, 1H, J = 10,8 i 5,4 Hz), 6,59 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,41-7,52 (m, 2H) i 7.66 (d, 1H, J = 8,3 Hz).

MS m/z 448,3 [M + 1].

Primjer 98

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]benzilamin

Otopinu (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilnog estera metansulfonske kiseline (55 mmol, 0,14 mmol), dobivenog kao u primjeru 40, korak 4, i benzilamina (54 mg, 0,5 mmol) u acetonitrilu (3 ml) miješa se 12 sati na 90 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (16 mg, 24 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,2, 29,1, 36,3, 48,5, 53,3, 53,8, 54,3, 59,0, 60,4, 68,7, 109,2, 110,7, 115,0, 122,3, 122,5, 127,3, 128,5, 128,6, 129,7, 139,2.

MS m/z 484,3 [M + 1].

Primjer 99

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Otopinu (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilnog estera metansulfonske kiseline (0,13 mmol, 59 mg), dobivenog kao u primjeru 40, korak 4, i morfolina (44 mg, 0,5 mmol) u acetonitrilu (3 ml) miješa se 12 sati na 50 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (29 mg, 51 %).

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,61-1,25 (m, 1H), 1,30-1,39 (m, 1H), 1,65-1,78 (m, 1H), 1,81-1,95 (m, 1H), 1,98-2,15 (m, 1H), 2,20-2,40 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 4H), 2,81-3,01 (m, 2H), 3,01-3,17 (m, 1H), 3,20-3,41 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,71-3,74 (m, 4H), 3,87 (d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 12,9 Hz), 4,04 (dd, 1H, J = 10,4 i 8,1 Hz), 4,19 (dd, 1H, J = 10,8 i 5,4 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,18-7,21 (m, 2H), 7,42-7,52 (m, 3H), 7,65 (d, 1H, J = 6,9 Hz).

MS m/z 464,3 [M + 1].

Primjer 100

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Otopinu (7R,9aS)-trans-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilnog estera metansulfonske kiseline (0,25 mmol, 50 mg), dobivenog kao u primjeru 19, korak 4, i morfolina (63 mg, 0,75 mmol) u acetonitrilu (4 ml) miješa se 12 sati na 50 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (31 mg, 26 %).

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,16-1,19 (m, 1H), 1,23-1,28 (m, 1H), 1,70-1,80 (m, 1H), 1,93-2,05 (m, 3H), 2,20-2,39 (m, 2H), 2,39-2,45 (m, 4H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,79-3,02 (m, 2H), 3,05-3,10 (m, 1H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,68-3,72 (m, 4H), 3,89 (d, 1H, J = 12,2 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 4,05 (dd, 1H, J = 10,4 i 5,5 Hz), 4,22 (dd, 1H, J = 10,3 i 5,4 Hz), 6,15 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,21-7,24 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,57 (dd, 1H, J = 8,7 i 2,1 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

MS m/z 464,3 [M + 1].

Primjer 101

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-piperidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Otopinu (7R,9aS)-trans-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilnog estera metansulfonske kiseline (0,49 mmol, 249 mg), dobivenog kao u primjeru 19, korak 4, i piperidina (125 mg, 1,47 mmol) u acetonitrilu (2 ml) miješa se 12 sati na 50 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (35 mg, 16 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 27,1, 29,2, 36,6, 48,5, 53,9, 54,3, 54,4, 59,0, 60,4, 68,9, 110,7, 122,3, 129,7.

MS m/z 462,4 [M + 1].

Primjer 102

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]diizopropilamin

Otopinu (7R,9aS)-trans-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilnog estera metansulfonske kiseline (0,13 mmol, 59 mg), dobivenog kao u primjeru 19, korak 4, i diizopropilamina (50 mg, 0,5 mmol) u acetonitrilu (2 ml) miješa se 8 sati na 80 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (13 mg, 22 %).

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.97 (d, 12H, J = 6,6 Hz), 1,15-1,21 (m, 1H), 1,25-1,60 (m, 3H), 1,65-1,75 (m, 1H), 1,85-1,97 (m, 2H), 2,10-2,21 (m, 2H), 2,40-2,51 (m, 1H), 2,85-2,98 (m, 4H), 3,07-3,39 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,85 (d, 1H, J = 12,1 Hz), 3,94-4,04 (m, 2H), 4,18 (dd, 1H, J = 10,4 i 5,4 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 2H), 7,56 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 8,01 (s, 1H).

MS m/z 478,4 [M + 1].

Primjer 103

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Otopinu (7R,9aS)-trans-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilnog estera metansulfonske kiseline (0,13 mmol, 57 mg), dobivenog kao u primjeru 19, korak 4, i N-metilpiperazina (60 mg, 0,5 mmol) u acetonitrilu (3 ml) miješa se 12 sati na 90 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (3 g, 5 %).

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3,86 (d, 1H, J = 12,4 Hz), 3,92 (d, 1H, J = 13,2 Hz), 4,03 (dd, 1H, J = 10,4 i 7,5 Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 10,8 i 5,4 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,17-7,21 (m, 2H), 7,42-7,53 (m, 2H), 7,66 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,97 (d, 1H, J = 2,1 Hz).

MS m/z 477,4 [M + 1].

Primjer 104

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

(7S,9aS)-cis-[2-benzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il]metanolu (574 mg, 2,0 mmol), dobivenom kao u Koraku 1, primjer 72, doda se 5 ml tetrahidrofurana, a zatim 2,2 ml 1,0 M otopine kalijevog tert-butoksida. Reakcijsku smjesu grije se 30 minuta na 50 °C, te se doda 1-(6-klorpiridin-3-ilmetil)pirolidin (184 mg, 0,94 mmol). Otopinu se grije 2 sata do refluksa, ugasi s 5 ml vode, te ekstrahira metilen-kloridom. Organski sloj osuši se preko natrijevog sulfata, koncentrira, a dobivenu krutinu pročisti kromatografijom na silikagelu kako bi se dobilo naslovni spoj 143 mg (prinos 16 %).

Dijagnostički 13C-NMR (100 MHz, CDCl3) 23,6, 25,0, 25,2, 33,5, 48,4, 53,8, 54,1, 54,4, 56,7, 57,3, 60,6, 67,0, 110,7, 110,8, 122,3, 122,4, 129,6, 139,9, 147,0.

MS m/z 448,3 [M + 1].

Primjer 105

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Otopinu (7S,9aS)-cis-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilnog estera metansulfonske kiseline (0,07 mmol, 35 mg), dobivenog na sličan način kao trans-mesilat u Primjeru 40, korak 4, i morfolina (50 mg, 0,5 mmol) u acetonitrilu (2 ml) miješa se 12 sati na 90 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (10 mg, 31 %).

MS m/z 464,3 [M + 1].

Primjer 106

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(6-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin

Otopinu (7S,9aS)-cis-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilnog estera metansulfonske kiseline (0,22 mmol, 104 mg), dobivenog na sličan način kao trans-mesilat u Primjeru 40, korak 4, i pirolidina (71 mg, 1,0 mmol) u acetonitrilu (3 ml) miješa se 4 sata na 90 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (34 mg, 35 %).

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,42-1,48 (m, 3H), 1,58-1,61 (m, 1H), 1,86-1,91 (m, 5H), 2,01-2,20 (m, 2H), 2,76 (dd, 1H, J = 11,6 i 4,7 Hz), 2,35-2,42 (m, 1H), 2,72-2,93 (m, 6H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,76-3,81 (m, 3H), 3,91 (d, 1H, J = 12,0 Hz), 4,40-4,49 (m, 2H), 6,62 (d, 1H, J = 6,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,45-7,47 (m, 2H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,66 (d, 1H, J = 7,9 Hz).

MS m/z 448,3 [M + 1].

Primjer 107

(7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)-7-(6-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a] pirazin

Otopinu (7S,9aS)-cis-6-(2-(5-fluor)benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-il metilnog estera metansulfonske kiseline (58 mg, 0,12 mmol), dobivenog kao u primjeru 1, korak 4, i pirolidina (50 mg, 0,5 mmol) u acetonitrilu (3 ml) miješa se 12 sati na 80 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (24 mg, 43 %).

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,17-1,23 (m, 1H), 1,35-1,42 (m, 1H), 1,72 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 1,89-1,98 (m, 5H), 2,13-2,21 (m, 2H), 2,46 (dt, 1H, J = 11,5 i 2,2 Hz), 2,82-2,87 (m, 5H), 3,07 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,76 (dd, 1H, J= 12,4 i 2,4 Hz), 3,83-3,87 (m, 3H), 4,05 (dd, 1H, J = 8,6 i 7,5 Hz), 4,21 (dd, 1H, J = 10,8 i 5,4 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,20 (dd, 1H, J = 8,7 i 2,6 Hz), 7,29 (dd, 1H, J = 8,3 i 2,6 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 9,1 i 4,2 Hz), 7,54 (dd, 1H, J = 7,9 i 7,5 Hz).

MS m/z 466,4 [M + 1].

Primjer 108

(7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)-7-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a] pirazin

Otopinu (7S,9aS)-cis-6-(2-(5-fluor)benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-il metilnog estera metansulfonske kiseline (0,16 mmol, 80 mg), dobivenog kao u primjeru 1, korak 4, i morfolina (75 mg, 0,5 mmol) u acetonitrilu (5 ml) miješa se 12 sati na 60 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (18 mg, 23 %).

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1,16-1,21 (m, 2H), 1,60-2,12 (m, 1H), 1,80-2,25 (m, 4H), 2,41-2,60 (m, 5H), 2,81-2,95 (m, 2H), 3,02-3,09 (m, 1H), 3,21-3,39 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,71 (3,88 (m, 4H), 3,86 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 4,01-4,09 (m, 2H), 4,19 (dd, 1H, J = 10,3 i 5,4 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 9,2 i 4,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 8,3 i 7,5 Hz).

MS m/z 482,3 [M + 1].

Primjer 109

(7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}-(2-morfolin-4-iletil)amin

Otopinu (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilnog estera metansulfonske kiseline (0,16 mmol, 80 mg), dobivenog kao u primjeru 39, koraku 4, i 4-(2-aminoetil)morfolina (75 mg, 0,5 mmol) u acetonitrilu (3 ml) miješa se 7 sati na 60 °C. Nakon hlađenja otapalo se ukloni, a ostatak pročisti flash-kromatografijom kako bi se dobilo naslovni spoj (18 mg, 22 %).

Dijagnostički 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 3,64-3,88 (m, 7H), 4,06 (dd, 1H, J = 10,8 i 7,4 Hz), 4,18 (dd, 1H, J = 10,8 i 5,4 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,30 (dd, 1H, J = 8,3 i 2,5 Hz), 7,36 (dd, 1H, J = 9,2 i 4,2 Hz), 7,51 (dd, 1H, J = 7,9 i 7,1 Hz).

MS m/z 525,4 [M + 1].

Primjeri poželjnih spojeva za koje je opaženo da pokazuju vrijednost Ki od približno 20 nM ili manje za najmanje dva od sljedećih receptora: D2, 5-HT1B i 5-HT2A ili efektivnu vrijednost Ki od približno 10 nM ili manje za svaki od navedenih receptora su sljedeći:

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin;

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-piperidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin;

(7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)-7-(5-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a] pirazin;

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]dietilamin;

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]dimetilamin;

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil] etilmetilamin;

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(2-metoksi-1-metiletil)amin;

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(2-metoksietil)metilamin;

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil] ciklopentilmetilamin;

(7R,9aS)-trans-7-(5-azetidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)-2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin;

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[5-(2-metilaziridin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]oktahidropirido[1,2-a] pirazin;

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[5-(2-metoksimetilpirolidin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil] oktahidropirido[1,2-a]pirazin;

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-tert-butilamin;

(7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]etilmetilamin;

(7S,9aS)-cis-7-(5-azetidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)-2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidropirido[1,2-a]pirazin;

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]dimetilamin;

(7R,9aS)-trans-cikloheksil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}amin;

(7R,9aS)-trans-2-(etil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}amino)etanol;

(7R,9aS)-trans-7-[6-(2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il) oktahidropirido[1,2-a]pirazin;

(7R,9aS)-trans-(1,2-dimetilpropil)-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il metoksi]piridin-2-ilmetil}amin;

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(2-metoksietil)metilamin;

(7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(S)-pirolidin-3-ol;

(7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(R)-pirolidin-3-ol;

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[5-(2-metilpirolidin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]oktahidropirido[1,2-a] pirazin;

(7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]piperidin-4-ol;

(7R,9aS)-trans-ciklopropil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}amin;

(7R,9aS)-trans-ciklopropilmetil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il metoksi]piridin-2-ilmetil}amin;

(7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)-7-[6-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil] oktahidropirido[1,2-a]pirazin;

(7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)-7-(6-piperidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a] pirazin;

(7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-il metil}dimetilamin;

(7R,9aS)-trans-{6-[2-{5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-il metil}-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amin;

(7R,9aS)-trans-7-[6-(2,5-dimetilpirolidin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il) oktahidropirido[1,2-a]pirazin;

(7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-il metil}-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amin;

(7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin;

(7R,9aS)-trans-7-(6-azepan-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazinen-2-ilmetil}pirolidin-1-ilamin;

(7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil] cikloheksilmetilamin;

(7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(S)-pirolidin-3-ol;

(7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(R)-pirolidin-3-ol;

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(6-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a] pirazin;

(7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]benzilamin;

(7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin;

(7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin.

Claims

1. Spoj, naznačen time što ima formulu [image] ili njegov (R)- ili (S)-enantiomer, ili njegov cis- ili trans-izomer, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, solvat ili predlijek, ili bilo koje od prethodnog, gdje m je 0 ili 1; Z je [image] , gdje R7 je vodik ili (C1-C3)alkoksi; R3 je vodik, hidroksi ili (C1-C3)alkoksi; a R9 je (C1-C3)alkoksi; X je kisik ili NR, gdje R je vodik ili (C1-C6)alkil; Y je metilen, gdje n je 0, 1 ili 2; ili kisik, dušik ili sumpor, gdje n je 2, 3 ili 4; svaki od R1 i R2 je neovisno vodik, halogen ili (C1-C6)alkilna, (C1-C6)alkoksi ili (C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkilna skupina, od kojih bilo koja skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više halogena; svaki od R3 i R4 je neovisno vodik, (C1-C6)alkilna, (C3-C7)cikloalkilna ili 5- do 6- člana heterociklička skupina, od kojih bilo koja skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više od bilo kojeg od sljedećeg: (C1-C4)alkilnom, (C3-C7)cikloalkilnom, (C1-C4)alkoksi, (C6-C10)arilnom, 5- do 6- članom heterocikličkom, amino, halogenom ili hidroksi skupinom; ili R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvore: (i) 3- do 7- člani izborno nezasićeni monociklički prsten; ili (ii) 4- do 10- člani izborno nezasićeni policiklički prsten, gdje navedeni monociklički ili policiklički prsten izborno sadrže jedan ili dva dodatna heteroatoma, koje se bira između dušika, kisika i sumpora, gdje bilo koji od navedenih prstena (i) ili (ii) može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili više (C1-C4)alkilnih, (C1-C4)alkoksi, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkilnih, (C3-C7)cikloalkilnih, (C6-C10)arilnih, (C7-C13)aralkilnih, 5- do 10- članih heteroarilnih, hidroksi, amino, cijano ili halogenih skupina.

2. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što ima strukturu: [image] , gdje Z je [image] , X je kisik; n je 0; R1 je vodik; R2 je vodik ili halogen; a R3 je vodik ili (C1-C3)alkil.

3. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što Z je [image] , gdje Y je metilen; X je kisik; n je 0; R1 je vodik; R2 je vodik; a R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvore i) zasićeni nearomatski 3- do 7- člani monociklički prsten, gdje je navedeni prsten i) nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili više (C1-C4)alkilnih, (C1-C4)alkoksi(C1-C4)alkilnih ili hidroksi skupina.

4. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što Z je [image] , gdje Y je metilen; gdje X je kisik; n je 0; R1 je vodik; R2 je vodik; a R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvore iii) nesupstituirani 5- do 6- člani heterociklički prsten, gdje navedeni heterociklički prsten, uz atom dušika na koji su vezani R3 i R4, ima još jedan atom dušika, ili jedan atom sumpora ili jedan atom kisika.

5. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što R2 je halogen; a R3 i R4, zajedno s atomom dušika na koji su vezani, tvore i) zasićeni 3- do 7- člani monociklički prsten, gdje monociklički prsten može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili više fenilnih, (C1-C3)alkilnih ili (C1-4)alkoksi(C1-4)alkilnih skupina; ili ii) 5- do 6- člani prsten, gdje navedeni prsten može biti nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili više (C1-C3) alkilnih skupina, te gdje navedeni prsten ima još jedan atom dušika ili jedan atom kisika.

6. Spoj prema patentnom zahtjevu 1, naznačen time što navedeni spoj se bira iz skupine koju čine: (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-piperidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)-7-(5-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a] pirazin; (7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]dietilamin; (7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]dimetilamin; (7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil] etilmetilamin; (7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(2-metoksi-1-metiletil)amin; (7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(2-metoksietil)metilamin; (7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil] ciklopentilmetilamin; (7R,9aS)-trans-7-(5-azetidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)-2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[5-(2-metilaziridin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]oktahidropirido[1,2-a] pirazin; (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[5-(2-metoksimetilpirolidin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil] oktahidropirido[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-tert-butilamin; (7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]etilmetilamin; (7S,9aS)-cis-7-(5-azetidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)-2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]dimetilamin; (7R,9aS)-trans-cikloheksil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}amin; (7R,9aS)-trans-2-(etil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}amino)etanol; (7R,9aS)-trans-7-[6-(2,6-dimetilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il) oktahidropirido[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-(1,2-dimetilpropil)-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il metoksi]piridin-2-ilmetil}amin; (7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(2-metoksietil)metilamin; (7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(S)-pirolidin-3-ol; (7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]-(R)-pirolidin-3-ol; (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-[5-(2-metilpirolidin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]oktahidropirido[1,2-a] pirazin; (7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil]piperidin-4-ol; (7R,9aS)-trans-ciklopropil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetil}amin; (7R,9aS)-trans-ciklopropilmetil-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-il metoksi]piridin-2-ilmetil}amin; (7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)-7-[6-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil] oktahidropirido[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)-7-(6-piperidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a] pirazin; (7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-il metil}dimetilamin; (7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-il metil}-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)amin; (7R,9aS)-trans-7-[6-(2,5-dimetilpirolidin-1-ilmetil)piridin-2-iloksimetil]-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il) oktahidropirido[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-il metil}-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]amin; (7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin; (7R,9aS)-trans-7-(6-azepan-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)-2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazinen-2-ilmetil}pirolidin-1-ilamin; (7S,9aS)-cis-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-ilmetil] cikloheksilmetilamin; (7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(S)-pirolidin-3-ol; (7R,9aS)-trans-1-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]-(R)-pirolidin-3-ol; (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(6-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin; (7R,9aS)-trans-[6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetil]benzilamin; (7R,9aS)-trans-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-pirolidin-1-ilmetilpiridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin; i (7S,9aS)-cis-2-benzo[d]izoksazol-3-il-7-(5-pirolidin-1-ilmetil-piridin-2-iloksimetil)oktahidropirido[1,2-a]pirazin.

7. Spoj formule: [image] ili njegov (R)- ili (S)-enantiomer, ili njegov cis- ili trans-izomer, naznačen time što X je kisik ili NR, gdje R je vodik ili (C1-C6)alkil; svaki od R1 i R2 je neovisno vodik, halogen ili (C1-C6)alkilna, (C1-C6)alkoksi ili (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkilna skupina, od kojih bilo koja skupina može biti nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više halogena; i [image] , gdje R7 je vodik ili (C1-C3)alkoksi; R8 je vodik, hidroksi ili (C1-C3)alkoksi; a R9 je (C1-C3)alkoksi.

8. Spoj prema patentnom zahtjevu 7, naznačen time što navedeni spoj se bira iz skupine koju čine: metilni ester (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)nikotinske kiseline; (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-3-il]metanol; (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetiloksi)piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline; (7R,9aS)-trans-6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline; metilni ester (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-karboksilne kiseline; (7R,9aS)-trans-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-il]metanol; (7R,9aS)-trans-{6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-il}metanol; ester (7R,9aS)-trans-6-[2-(5-fluorbenzo[d]izoksazol-3-il)oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi]piridin-2-karboksilne kiseline; metilni ester (7R,9aS)-cis-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-il-oktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-karboksilne kiseline; (7R,9aS)-cis-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-il]metanol; (7R,9aS)-cis-6-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetiloksi)piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline; metilni ester (7R,9aS)-trans-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-karboksilne kiseline; (7R,9aS)-trans-[5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-il]metanol; i (7R,9aS)-trans-5-(2-benzo[d]izoksazol-3-iloktahidropirido[1,2-a]pirazin-7-ilmetoksi)piridin-2-ilmetilni ester metansulfonske kiseline.

9. Farmaceutski pripravak, naznačen time što sadrži spoj prema patentnom zahtjevu 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol; i farmaceutski prihvatljivu podlogu.

10. Spoj koji ima aktivnost vezanja na D2 i 5-HT1B receptore, naznačen time što odnos inhibicijske aktivnosti prema D2/5-HT1B je približno 20 ili manji.

11. Spoj koji ima efektivnu aktivnost vezanja na svaki od ljudskog D2, ljudskog 5-HT1B i ljudskog 5-HT2A receptora, naznačen time što navedena efektivna aktivnost vezanja se sastoji u efektivnom Ki in vivo od najviše 20 nM za svaki od navedenih D2 i 5-HT2A receptora i ne više od 5 nM za 5-HT1B receptor.

12. Postupak liječenja jednog ili više poremećaja središnjeg živčanog sustava, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje terapijski djelotvorne količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 ili prema patentnom zahtjevu 11.

13. Postupak liječenja jednog ili više poremećaja središnjeg živčanog sustava, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje terapijski djelotvorne količine spoja s najmanje 80-tnim antagonizmom, ili inverznim agonistom za svaki od D2, 5-HT1B i 5-HT2A receptora.

14. Postupak liječenja jednog ili više poremećaja središnjeg živčanog sustava, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje terapijski djelotvorne količine inhibitora D2, 5-HT1B s efektivnom inhibicijskom aktivnošću gdje je efektivni Ki in vivo najviše 15 nM za svaki od navedenih receptora.

15. Postupak liječenja poremećaja, kojeg se bira između shizofrenije, shizofreniformnog poremećaja, shizoafektivnog poremećaja, sumanutog poremećaja; psihotičnog poremećaja uzrokovanog upotrebom tvari, poremećaja ličnosti paranoidnog tipa, poremećaja ličnosti shizoidnog tipa, paničnog poremećaja, fobija, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, stresnih poremećaja, generaliziranog anksioznog poremećaja, poremećaja kretanja, uključujući Huntingtonovu bolest, diskineziju uzrokovanu terapijom dopaminskim agonistima, Parkinsonovu bolest, sindrom nemirnih nogu, ovisnosti o kemijskim tvarima, poremećaja sa simptomom kognitivnog deficita, demencija, poremećaja i epizoda raspoloženja kod sisavca; anksioznosti ili psihotičnih poremećaja, uključujući shizofreniju, paranoidnog, dezorganiziranog, katatoničkog, nediferenciranog ili rezidualnog tipa; shizofreniformnog poremećaja; shizoafektivnog poremećaja sumanutog tipa ili depresivnog tipa; sumanutog poremećaja; psihoze uzrokovane alkoholom, amfetaminima, kanabisom, kokainom, halucinogenima, inhalansima, opioidima ili fenciklidinom; poremećaja ličnosti paranoidnog tipa; te poremećaja ličnosti shizoidnog tipa, paničnog poremećaja; agorafobije; specifične fobije; socijalne fobije; opsesivno-kompulzivnog poremećaja; posttraumatskog stresnog poremećaja; akutnog stresnog poremećaja; ovisnosti o kemijskim tvarima: ovisnost o alkoholu, amfetaminima, kokainu, opijatima, te nikotinu; poremećaja sa simptomom kognitivnog deficita, subnormalnog funkcioniranja u jednom ili više kognitivnih aspekata; deficita pamćenja, intelekta ili učenja, te logičke sposobnosti kod određene osobe u odnosu na druge osobe unutar iste opće dobne skupine; oslabljenog funkcioniranja kod bilo koje određene osobe u jednom ili više kognitivnih aspekata, propadanje kognitivnih funkcija uzrokovano starenjem; demencije, Alzheimerove bolesti, multiinfarktne demencije, alkoholne demencije ili druge demencije uzrokovana tvarima, demencije uzrokovane intrakranijalnim tumorima ili cerebralnom traumom, demencije uzrokovane Huntingtonovom bolešću ili Parkinsonovom bolešću, ili demencije uzrokovane AIDS-om; demencije uzrokovane Alzheimerovom bolešću; delirija; amnestičkog poremećaja; posttraumatskog stresnog poremećaja; mentalne zaostalosti; poremećaja učenja, primjerice poremećaja čitanja, poremećaja matematičkih sposobnosti ili poremećaja pismenog izražavanja; deficita pažnje/hiperaktivnog poremećaja; te slabljenja kognitivnih funkcija uzrokovanog starenjem; poremećaja raspoloženja ili epizode raspoloženja; velike depresivne epizode blagog, umjerenog ili teškog tipa, epizode maničnog ili miješanog raspoloženja, epizode hipomaničnog raspoloženja; depresivne epizode s atipičnim karakteristikama; depresivne epizode s melankoličnim karakteristikama; depresivna epizoda s katatoničkim karakteristikama; epizode raspoloženja s postpartalnim početkom; depresije nakon inzulta; velikog depresivnog poremećaja; distimičnog poremećaja; malog depresivnog poremećaja; predmenstrualnog disforičnog poremećaja; postpsihotičnog depresivnog poremećaja kod shizofrenije; velikog depresivnog poremećaja superponiranog na psihotični poremećaj; sumanutog poremećaja ili shizofrenije; bipolarnog poremećaja, bipolarnog I poremećaja, bipolarnog II poremećaja i ciklotmičnog poremećaja, poremećaja koje se može liječiti inhibicijom bilo kojeg ili svakog od D2, 5-HT1B i 5-HT2A receptora: hipertenzije, depresije; depresije kod pacijenata s rakom, depresije kod pacijenata s Parkinsonovom bolešću, depresije nakon infarkta miokarda, supsindromske simptomatske depresije, depresije kod ženske neplodnosti, pedijatrijske depresije, velike depresije, jedne epizode depresije, povratne depresije, depresije uzrokovane zlostavljanjem djeteta, te postpartalne depresije, generaliziranog anksioznog poremećaja, fobija; agorafobije, socijalne fobije i jednostavnih fobija, posttraumatskog stresnog sindroma, izbjegavajućeg poremećaja ličnosti, prijevremene ejakulacije, poremećaje hranjenja; anoreksije nervoze i bulimije nervoze, pretilosti, ovisnosti o kemijskim tvarima, ovisnosti o alkoholu, kokainu, heroinu, fenobarbitonu, nikotinu i benzodiazepinima, klaster glavobolje, migrene, boli, Alzheimerove bolesti, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, paničnog poremećaja, poremećaja pamćenja; demencije, amnestičkih poremećaja, te slabljenja kognitivnih funkcija uzrokovanog starenjem (ARCD), Parkinsonove bolesti; demencije kod Parkinsonove bolesti, neurolepticima uzrokovanog parkinsonizma i tardivnih diskinezija, endokrinih poremećaja; hiperprolaktinemije, vazospazma, vazospazma cerebralne vaskulature, cerebelarne ataksije, poremećaje gastrointestinalnog sustava, uključujući promjene motiliteta i lučenja, negativnih simptoma shizofrenije, shizoafektivnog poremećaja, opsesivno-kompulzivnog poremećaja, manije, predmenstrualnog sindroma, fibromialgijskog sindroma, inkontinencije uzrokovane stresom, Touretteovog sindroma, trihotilomanije, kleptomanije, impotencije kod muškaraca, raka; karcinoma malih stanica pluća, kronične paroksizmalne hemikranija i glavobolje uzrokovane vaskularnim poremećajima, naznačen time što se sastoji u primjeni na sisavcu kojem je potrebno takvo liječenje terapijski djelotvorne količine spoja prema patentnom zahtjevu 1 ili patentnom zahtjevu 11.