明 細 書
IV型ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する 1-シク ロアルキル- 1, 8 - ナフチリ ジン- 4- ォン誘導体 技術分野
本発明は、 選択的な IV型ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する 1-シク ロアルキル- 1, 8- ナフチリ ジン- 4- オン誘導体、 その塩また はその溶媒和物並びにそれらを有効成分と して含有する IV型ホスホ ジエステラーゼ阻害剤及びサイ ト力イ ンの関与する疾患の予防 ' 治 療剤に関する。 背景技術
細胞内セカ ン ドメ ッセンジャーである cAMPも しく は cGMPは少な く とも I〜VII 型に分類されるホスホジエステラーゼ (PDE)によつて 分解され、 不活化される。 PDE は生体内の各組織、 器官に広く分布 している。 このう ちの IV型ホスホジエステラーゼは選択的に cAMPを 分解する ものであり、 中枢組織を始め、 心臓、 肺、 腎臓など各種臓 器や各種血球成分などに存在する。 また、 IL- 1や IL- 6、 TNF-αなど 各種サイ トカイ ンの誘導に関与することも知られている。
IV型ホスホジエステラーゼの選択的阻害剤であることが知られて いるロ リ プラムに代表される力テコール型誘導体や、 ニ トラ クァゾ ンに代表されるキナゾリ ン型誘導体、 テオフィ リ ン、 デンプフィ ノレ リ ンに代表されるキサンチン型誘導体などは、 抗うつ剤、 抗喘息剤 、 抗炎症剤などと して使用も しく は開発が進められてきた。 しかし 、 他のイ ソ酵素との選択性や種々の副作用を併せもつなどの問題点 が解決された薬剤は未だ開発されておらず、 当該酵素阻害作用を主
薬効発現メ カニズムとする満足いく治療薬は未だ知られていない。 一方、 ナフチリ ジノ ン骨格を有する化合物と しては、 例えば 1, 8 - ナフチリ ジン骨格において 2位にカルボ二ル基を有する化合物と し て、 特開昭 55-164682 号公報などに記載の化合物が知られており、 また、 2位にカルボ二ル基を有し、 PDE IV阻害作用を有する化合物 と して、 W094/12499号公報、 W096/06843号公報などに記載されてい る ものが知られている。
また、 1, 8-ナフチリ ジン骨格において PDE IV阻害作用を有し 4位 にカルボ二ル基を有する化合物については、 W097/04775号公報に 1 位置換基がェチル基のものが記載されている。 また、 この特許文献 に記載されている合成方法は、 Kaminskyらの方法 ( J. Med. Chem.196 8, 11, 160) に従った下式に示す方法であるが、 この方法では 1 位置 換基がアルキル基のもののみが開示されている。
C00R
CH2-A CH.-A
上記反応工程では、 反応性の豊富なアルキルハラィ ド(A-CH2 - Y) による置換反応しか用いることができないために、 1 位に導入でき る置換基が限られるのである。
発明の開示
本発明者らは優れた I V型ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する 化合物及びその製造法を開発すべく 、 鋭意研究を進めた結果、 1,8 - ナフチリ ジ ン骨格において、 4位にカルボ二ル基を有し、 かつ 1 位 の置換基と してシク 口アルキル基またはへテロ シク 口アルキル基を 有する後記式 ( I ) 及び ( I ' ) の化合物が、 優れた I V型ホスホジ エステラーゼ阻害作用を有することを見出 し、 本発明を完成させた すなわち、 本発明は、 I V型ホスホ ジエステラーゼを選択的に阻害 することにより、 さ らには腫瘍壊死因子 TNF- の産生を阻害するこ とにより、 気管支喘息、 慢性気管支炎のような呼吸器疾患、 ァルツ ハイマー型病およびパーキ ンソ ン氏病などに関連する学習、 記憶お よび認識障害のような神経機能異常に関連する疾患、 躁鬱病、 分裂 症のような精神機能異常に関連する疾患、 ア ト ピー性皮膚炎、 結膜 炎、 後天性免疫不全症候群のような炎症性疾患、 変形性膝関節症、 慢性関節リ ウマチのような全身あるいは局所の関節疾患、 慢性関節 リ ウマチ、 敗血症、 ク ロー ン病のような TNF-ひ などの各種サイ 卜力 イ ンの関与する疾患、 などの予防または治療剤と して有用な化合物 、 その塩またはその溶媒和物を提供する ことを目的とする。
本発明に従えば、 式 ( I ) :
(式中、 R 'は置換も し く は非置換のシク ロアルキル基または置換も しく は非置換のへテロ シク ロアルキル基を示し、
R2、 R3および は、 それぞれ独立に、 水素原子、 置換も し く は非 置換の低級アルキル基またはハロゲン原子を示し、
Xは基 NR5 R6または基 OR7 を示し、 こ こで、 R5および R6はそれぞ れ独立に、 水素原子、 置換も し く は非置換の低級アルキル基、 置換 も し く は非置換のシク ロアルキル基、 置換も し く は非置換のァ リ 一 ル基または置換も し く は非置換のへテロアリ ール基を示し、
R7は水素原子、 置換も し く は非置換の低級アルキル基、 置換も し く は非置換のシク ロアルキル基を示す)
で表される 1 -シク ロアルキル- 1, 8- ナフチリ ジン- 4- オン誘導体、 その医薬的に許容される塩またはその溶媒和物を有効成分と して含 有する医薬組成物並びに IV型ホスホジエステラ一ゼ阻害剤及びサイ トカイ ンの関与する疾患の予防 · 治療剤が提供される。
また、 本発明によれば、 下記式 ( I ' ) :
(式中、 R1は置換も し く は非置換のシク ロアルキル基または置換も し く は非置換のへテロシクロアルキル基を示し、
R2 / 、 R3 / および R4' は、 それぞれ独立に、 水素原子または置換 も し く は非置換の低級アルキル基を示し、
X ' は基 NR5 R6を示し、 こ こで、 R5、 は、 それぞれ独立に、 水 素原子、 置換も しく は非置換の低級アルキル基、 置換も し く は非置 換のシク ロアルキル基、 置換も しく は非置換のァ リ ール基または置 換も し く は非置換のへテロア リ ール基を示す)
で表される I V型ホスホジエステラーゼ阻害剤と して有用な新規な 1 - シク ロアルキル- 1, 8- ナフチリ ジン -4- ォン誘導体、 その塩または その溶媒和物が提供される。 発明を実施するための最良の形態
本発明の式 ( I ) および ( 1 ' ) において、 R 1で示される置換も しく は非置換のシクロアルキル基のシク ロアルキル基の好ま しい例 と しては、 炭素数が 3〜 8個のシク ロアルキル基、 例えばシク ロブ ロ ピノレ基、 シクロプチノレ基、 シク ロペンチノレ基、 シクロへキシノレ基 、 シク ロへプチル基などが挙げられる。 更に好ま しい例と しては、 シク ロプロ ピル基、 シク ロペンチル基、 シク ロへキシル基が挙げら れる。 該シク ロアルキル基は、 それぞれの基が 1 またはそれ以上の 置換基で置換されてもよ く 、 置換基の例と してはメ チル基、 ェチル 基、 n-プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 イ ソブチル基、 t -ブチル基、 シク ロへキシル基等の炭素数 1 〜 6個の直鎖状、 分岐状または環状 の低級アルキル基、 ベンジル基、 フエネチル基等のァラルキル基、 フエニル基、 メ トキシフヱニル基、 ピリ ジル基等のァ リ ール基、 モ ルホニル基、 ピペラジル基等の複素環基、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等のハロゲン原子、 酸素原子、 硫黄原子、 水酸基、 メ トキシ基 、 エ トキシ基、 n —プロポキシ基、 イ ソブチルォキシ基、 t ーブチ ルォキシ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状の低級アルコキ シ基、 シァノ基、 ニ トロ基、 ア ミ ノ基、 メ チルァ ミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ基、 n -プロ ピルア ミ ノ基、 イ ソプロ ピルア ミ ノ基、 イ ソブチル ア ミ ノ基、 t -プチルァ ミ ノ基等の炭素数 1 〜 6個の直鎖状または分 岐状の低級アルキルア ミ ノ基、 ホルムア ミ ド基、 ァセ トア ミ ド基、 ベンズア ミ ド基等のァシルア ミ ド基、 ホルムチォア ミ ド基、 ァセ ト チォア ミ ド基、 ベンズチォア ミ ド等のァシルチオア ミ ド基、 メ トキ
シカルボニルァ ミ ノ基、 t —ブトキシカルボニルァ ミ ノ基等の低級 アルコキシカルボニルァ ミ ノ基、 ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 基、 フ ヱネチルォキシカルボニルァ ミ ノ基等のァラルキルォキシ力 ノレボニルァ ミ ノ基、 メ チルァ ミ ノ カノレボニルァ ミ ノ基、 ジメ チルァ ミ ノ カルボニルァ ミ ノ基等の低級アルキルァ ミ ノ カルボニルァ ミ ノ 基、 チォカルバモイルァ ミ ノ基、 メ チルア ミ ノ チォカルボニルア ミ ノ基、 ジメ チルァ ミ ノ チォカルボニルァ ミ ノ基等の低級アルキルァ ミ ノ チォカルボニルア ミ ノ基、 フエニルア ミ ノ カルボニルア ミ ノ基 、 ピリ ジルア ミ ノ カルボニルア ミ ノ基等のァ リ ールア ミ ノ カルボ二 ルァ ミ ノ基、 フ ヱニルア ミ ノ チォカルボニルァ ミ ノ基、 ピリ ジルァ ミ ノ チォカルボニルア ミ ノ基等のァ リ ールア ミ ノ チォカルボニルァ ミ ノ基、 ベンジルァ ミ ノ カルボニルァ ミ ノ基、 フ エネチルァ ミ ノ 力 ルボニルァ ミ ノ基等のァラルキルァ ミ ノ カルボニルァ ミ ノ基、 ベン ジルァ ミ ノ チォカルボニルア ミ ノ基、 フ エネチルァ ミ ノ チォカルボ ニルア ミ ノ基等のァラルキルア ミ ノ チォカルボニルア ミ ノ基、 ホル ミ ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 イ ソプチリ ル基、 ビバロイ ル基、 ベンゾィル基等の炭素数 1 〜 6 のァシル基、 ホルミ ルォキシ 基、 ァセ トキシ基、 プロ ピオニルォキシ基、 ビバロイルォキシ基、 ベンゾィルォキシ基等のァシルォキシ基、 カルボキシル基、 メ トキ シカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 n —プロポキシカノレボニ ル基、 イ ソブチルォキシカルボニル基、 t —ブチルォキシカルボ二 ル基等の炭素数 1 〜 6の直鎖状または分岐状の低級アルコキシカル ボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フヱネチルォキシカルボ ニル基等のァラルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メ チ ルァ ミ ノ 力ルボニル基、 ジメチルァ ミ ノ 力ルポニル基等の低級アル キルア ミ ノ カルボニル基、 チォカルバモイル基、 メ チルア ミ ノ チォ カルボニル基、 ジメチルア ミ ノチォカルボニル基等の低級アルキル
ア ミ ノチォカルボニル基、 フ ヱニルァ ミ ノ カルボニル基、 ピリ ジル ア ミ ノ カルボニル基等のァ リ ールア ミ ノカルボニル基、 フヱニルァ ミ ノチォカルボニル基、 ピリ ジルァ ミ ノチォカルポニル基等のァ リ ールア ミ ノチォカルボニル基、 ベンジルァ ミ ノカルボニル基、 フ エ ネチルァ ミ ノ カルボニル基等のァラルキルァ ミ ノ カルボニル基、 ベ ンジルア ミ ノチォカルボニル基、 フ ヱネチルァ ミ ノチォカルボニル 基等のァラルキルア ミ ノ チォカルボニル基、 チオール基、 メ チルチ ォ基、 ェチルチオ基、 n-プロ ピルチオ基、 イ ソプロ ピルチオ基、 ィ ソブチルチオ基、 卜プチルチオ基等の炭素数 1 〜 6個の直鎖状また は分岐状の低級アルキルチオ基、 メ タ ンスルホニル基、 エタ ンスル ホニル基等の低級アルキルスルホニル基、 メ タ ンスルホニルア ミ ド 基、 ベンゼンスルホニルア ミ ド基等のスルホニルア ミ ド基、 ト リ メ チルシリルォキシ基、 t ーブチルジメ チルシリルォキシ基、 t _ブ チルジフヱニルシリルォキシ基等の ト リ アルキルシ リルォキシ基な どが挙げられる。
本明細書において、 「低級」 とは特に言及がない限り、 炭素数 1 〜 8個、 好ま しく は 1 〜 6個を意味する。
また、 本発明の式 ( I ) および ( I ' ) において、 R 1で示される 置換も しく は非置換のシク 口へテロアルキル基のシク 口へテロアル キル基の好ま しい例と しては、 炭素数が 2〜 8個で酸素原子、 窒素 原子あるいは硫黄原子からなるヘテロ原子を 1 個またはそれ以上含 むシク ロへテロアルキル基、 例えばアジ リ ジノ基、 ァゼチジル基、 ピロ リ ジニル基、 ピペリ ジル基、 ピペラ ジル基、 テ トラ ヒ ドロフ リ ル基、 テ トラ ヒ ドロ ビラニル基、 モルホ リル基、 チオモルホリル基 などが挙げられる。 更に好ま しい例と しては、 ァゼチジル基、 ピロ リ ジニル基、 ピペリ ジル基、 テ トラ ヒ ドロフ リル基が挙げられる。 該シクロへテロアルキル基は、 それぞれの基が 1 またはそれ以上の
置換基で置換されてもよ く 、 置換基の例と してはメ チル基、 ェチル 基、 n-プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 イ ソブチル基、 t -ブチル基、 シク ロへキシル基等の炭素数 1 〜 6個の直鎖状、 分岐状または、 環 状の低級アルキル基、 ベンジル基、 フ ヱネチル基等のァラルキル基 、 フヱニル基、 メ トキシフ ヱニル基、 ピリ ジル基等のァ リ ール基、 モルホニル基、 ピペラ ジル基等の複素環基、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 酸素原子、 硫黄原子、 水酸基、 メ トキシ 基、 エ トキン基、 n—プロポキシ基、 イ ソブチルォキシ基、 t ーブ チルォキシ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状の低級アルコ キシ基、 シァノ基、 ニ ト ロ基、 ア ミ ノ基、 メ チルァ ミ ノ基、 ェチル ア ミ ノ基、 n -プ口 ピルア ミ ノ基、 イ ソプロ ピルア ミ ノ基、 イ ソプチ ルア ミ ノ基、 卜ブチルア ミ ノ基等の炭素数 1 ~ 6個の直鎖状または 分岐状の低級アルキルァ ミ ノ基、 ホルムア ミ ド基、 ァセ トア ミ ド基 、 ベンズア ミ ド基等のァシルア ミ ド基、 ホルムチォア ミ ド基、 ァセ トチォア ミ ド基、 ベンスチォア ミ ド基等のァシルチオア ミ ド基、 メ トキシカルボニルァ ミ ノ基、 t —ブ トキシカルボニルァ ミ ノ基等の 低級アルコキシカルボニルア ミ ノ基、 ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ基、 フ ヱネチルォキシカルボニルァ ミ ノ基等のァラルキルォキ シカルボニルァ ミ ノ基、 メ チルァ ミ ノカルボニルァ ミ ノ基、 ジメ チ ルァ ミ ノ カルボニルァ ミ ノ基等の低級アルキルァ ミ ノ カルボニルァ ミ ノ基、 チォカルバモイルァ ミ ノ基、 メ チルア ミ ノ チォカルボニル ア ミ ノ基、 ジメ チルア ミ ノチォカルボニルア ミ ノ基等の低級アルキ ルア ミ ノ チォカルボニルア ミ ノ基、 フヱニルア ミ ノ カルボニルア ミ ノ基、 ピリ ジルア ミ ノ カルボニルア ミ ノ基等のァ リ ールア ミ ノ カル ボニルァ ミ ノ基、 フ ヱニルア ミ ノチォカルボニルァ ミ ノ基、 ピリ ジ ルア ミ ノチォカルボニルア ミ ノ基等のァ リ ールア ミ ノ チォカルボ二 ルァ ミ ノ基、 ベンジルァ ミ ノ カルボニルァ ミ ノ基、 フ ヱネチルア ミ
ノ カルボニルア ミ ノ基等のァラルキルア ミ ノカルボニルア ミ ノ基、 ベンジルア ミ ノチォカルボニルア ミ ノ基、 フ エネチルア ミ ノチォ力 ルボニルァ ミ ノ基等のァラルキルァ ミ ノ チォカルボニルァ ミ ノ基、 ホルミ ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 イ ソブチリル基、 ビバ ロイル基、 ベンゾィル基等の炭素数 1 〜 8のァシル基、 ホルミ ルォ キン基、 ァセ トキシ基、 プロ ピオニルォキシ基、 ビバロイルォキシ 基、 ベンゾィルォキシ基等のァシルォキシ基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 n —プロポキシ力ノレ ボニル基、 イ ソブチルォキシカルボニル基、 t 一ブチルォキシカル ボニル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状の低級アルコキシ カルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フヱネチルォキシカ ルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルア ミ ノ カルボニル基、 ジメ チルア ミ ノ カルボニル基等の低級 アルキルア ミ ノ カルボニル基、 チォカルバモイル基、 メ チルァ ミ ノ チォカルボニル基、 ジメ チルァ ミ ノチォカルボニル基等の低級アル キルア ミ ノ チォカルボニル基、 フヱニルァ ミ ノカルボニル基、 ピリ ジルア ミ ノ カルボニル基等のァリールア ミ ノ カルボニル基、 フエ二 ルァ ミ ノチォカルボニル基、 ピリ ジルァ ミ ノチォカルボニル基等の ァ リ ールァ ミ ノ チォカルボニル基、 ベンジルァ ミ ノ カルボニル基、 フエネチルァ ミ ノ カルボニル基等のァラルキルァ ミ ノ カルボニル基 、 ベンジルア ミ ノチォカルボニル基、 フヱネチルア ミ ノ チォカルボ ニル基等のァラルキルア ミ ノチォカルボニル基、 チオール基、 メ チ ルチオ基、 ェチルチオ基、 n-プロ ピルチオ基、 イ ソプロ ピルチオ基 、 イ ソプチルチオ基、 卜プチルチオ基等の炭素数 1 〜 6個の直鎖状 または分岐状の低級アルキルチオ基、 メ タ ンスルホニル基、 ェタ ン スルホニル基等の低級アルキルスルホニル基、 メ タ ンスルホニルァ ミ ド基、 ベンゼンスルホニルア ミ ド基等のスルホニルア ミ ド基、 ト
リ メ チルシ リルォキシ基、 t —ブチルジメ チルシ リルォキシ基、 t —ブチルジフ ヱニルシ リルォキシ基等の ト リ アルキルシリルォキシ 基などが挙げられる。
さ らに、 上記の R'で示されるシク ロアルキル基、 および R1で示さ れるヘテロシク 口アルキル基の置換基は、 上記の置換基によってさ らに置換されてもよい。 例えば、 上記置換低級アルキル基 (低級ァ ルキルア ミ ノ基、 低級アルキルチオ基等) の更なる置換基と しては 複素環基、 ハロゲン原子、 酸素原子、 硫黄原子、 水酸基、 アルコキ シ基、 アルキルチオ基、 ア ミ ド基、 カルボキシル基、 ァシルォキシ 基、 スルホニルア ミ ド基等が挙げられ、 上記置換ァ シル基、 置換ァ リ ール基、 置換ァラルキル基 (ァシルォキン基、 ァ リ 一ルァ ミ ノ 力 ルポニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基等) の更なる置換基と しては、 低級アルキル基、 モルホ リ ノ メ チル基、 ピペラ ジノ メ チル 基等の置換低級アルキル基、 複素環基、 ハロゲン原子、 酸素原子、 硫黄原子、 水酸基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基、 ア ミ ド基、 力 ルポキシル基、 ァシルォキシ基、 スルホニルア ミ ド基等が挙げられ る
式 ( I ) 及び ( I ' ) の、 R2, R3または R4および R2' , R3 / また は ' で示される低級アルキル基の好ま しい例と しては、 メ チル基 、 ェチル基、 n-プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 イ ソブチル基、 ぃブ チル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げ られる。 R2, R3または R4で示されるハロゲン原子の好ま しい例と し ては、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 R 2, R 3および R 4 ならびに R2' , R3' および R4' の組み合わせと しては、 これらがと もに水素原子である ものが好ま しい。
式 ( I ) 及び ( I ' ) において、 R5または R6で示される置換も し く は非置換の低級アルキル基の低級アルキル基の好ま しい例と して
は、 メ チル基、 ェチル基、 n-プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 イ ソブ チル基、 いブチル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状のアル キル基が挙げられる。 該低級アルキル基の置換基の好ま しい例と し ては、 フヱニル基等の好ま し く は炭素数 6 〜14のァ リ ール基、 ビニ ル基等の好ま し く は低級のアルケニル基、 シク ロプロ ピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シク ロへキシル基等の好ま し く は 炭素数が 3〜 6のシクロアルキル基、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素 等のハロゲン原子、 水酸基、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 n—プロボ キシ基、 イ ソブチルォキシ基、 t —ブチルォキシ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状の低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニ トロ基 、 ア ミ ノ基、 メチルァ ミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ基、 n-プロ ピルア ミ ノ 基、 イ ソプロ ピルア ミ ノ基、 イ ソブチルァ ミ ノ基、 卜プチルァ ミ ノ 基等の炭素数 1 〜 6の直鎖状または分岐状の低級アルキルア ミ ノ基 、 ホルムア ミ ド基、 ァセ トア ミ ド基、 ベンズア ミ ド基等のァシルァ ミ ド基、 ホルミ ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 イ ソプチリル 基、 t —プチリル基、 ベンゾィル基等の炭素数 1 〜 8 のァシル基、 ホルミ ルォキシ基、 ァセ トキシ基、 ベンゾィルォキシ基等のァシル ォキシ基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エ トキン力ノレ ボニル基、 n —プロポキシカルボニル基、 イ ソブチルォキシカルボ ニル基、 t 一ブチルォキシカルボニル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状 または分岐状の低級アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシカル ボニル基、 フヱネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシ力 ルポニル基、 力ルバモイル基、 チォ一ル基、 メ チルチオ基、 ェチル チォ基、 n-プロ ピルチオ基、 イ ソプロ ピルチオ基、 イ ソプチルチオ 基、 t -プチルチオ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状の低級 アルキルチオ基、 スルホニル基が挙げられる。
式 ( I ) 及び ( I ' ) において、 R 5または R 6で示される置換も し
く は非置換のシク 口アルキル基のシク 口アルキル基の好ま しい例と しては、 炭素数が 3 〜 6 のシク ロアルキル基、 例えばシク ロプロ ピ ノレ基、 シク ロブチル基、 シク ロペンチル基、 シクロへキシル基など が挙げられる。 該シク 口アルキル基の置換基の好ま しい例と しては 、 フ ヱニル基などの好ま し く は炭素数 6〜 1 4 のァ リ ール基、 ビニ ル基等の好ま しく は低級のアルケニル基、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ョ ゥ素等のハロゲン原子、 水酸基、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 n—プ 口ポキシ基、 イ ソブチルォキシ基、 t 一ブチルォキシ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状の低級アルコキシ基、 シァノ基、 ニ ト 口基、 ア ミ ノ基、 メ チルァ ミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ基、 n-プロ ピルァ ミ ノ基、 イ ソプロ ピルア ミ ノ基、 イ ソプチルァ ミ ノ基、 t -ブチルァ ミ ノ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状の低級アルキルア ミ ノ基、 ホルムア ミ ド基、 ァセ ト ア ミ ド基、 ベンズア ミ ド基等のア ン ルア ミ ド基、 ホルミ ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 イ ソプチ リル基、 t —プチリル基、 ベンゾィル基等の炭素数 1 〜 8 のァシル 基、 ホルミ ルォキシ基、 ァセ トキシ基、 ベンゾィルォキシ基等のァ シルォキシ基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エ トキシ カルボニル基、 n —プロポキシカルボニル基、 イ ソブチルォキシ力 ルポ二ル基、 t 一ブチルォキシカルボニル基等の炭素数 1 〜 6 の直 鎖状または分岐状の低級アルコキシカルボニル基、 ベンジルォキシ カルボニル基、 フ ヱネチルォキシカルボニル基等のァラルキルォキ シカルボニル基、 力ルバモイル基、 チオール基、 メ チルチオ基、 ェ チルチオ基、 n-プロ ピルチオ基、 イ ソプロ ピルチオ基、 イ ソブチル チォ基、 t -プチルチオ基等の炭素数 1 〜 6の直鎖状または分岐状の 低級アルキルチオ基、 スルホニル基が挙げられる。
式 ( I ) 及び ( 1 ' ) において、 R 5または R 6で示される置換も し く は非置換のァリ ール基のァ リール基の好ま しい例と しては、 炭素
数 6〜14のァ リ ール基、 例えばフ ヱニル基、 ナフチル基、 イ ンダリ ル基、 アン トラニル基などが挙げられ、 更に好ま し く はフ ニル基 が挙げられる。 該ァ リ ール基の好ま しい置換基の例と しては、 メチ ル基、 ェチル基、 n-プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 イ ソブチル基、 卜ブチル基等の炭素数 1 〜 6の直鎖状または分岐状のアルキル基、 フヱニル基、 ナフチル基などの好ま しく は炭素数 6〜14のァ リ 一ル 基、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 水酸基、 メ ト キシ基、 エ トキン基、 n—プロポキシ基、 イ ソブチルォキシ基、 t 一ブチルォキシ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状の低級ァ ノレコキシ基、 シァノ基、 ニ トロ基、 ア ミ ノ基、 メ チルァ ミ ノ基、 ェ チルァ ミ ノ基、 n-プ口 ピルア ミ ノ基、 イ ソプロ ピルア ミ ノ基、 イ ソ ブチルア ミ ノ基、 t -ブチルア ミ ノ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状また は分岐状の低級アルキルア ミ ノ基、 ホルムア ミ ド基、 ァセ 卜ア ミ ド 基、 ベンズア ミ ド基等のァシルア ミ ド基、 ホルミ ル基、 ァセチル基 、 プロ ピオニル基、 イ ソプチリル基、 t 一プチリル基、 ベンゾィル 基等の炭素数 1 〜 8のァシル基、 ホルミ ルォキシ基、 ァセ トキシ基 、 ベンゾィルォキシ基等のァシルォキシ基、 カルボキシル基、 メ ト キシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 n —プロポキシカルボ ニル基、 イ ソブチルォキシカルボニル基、 t —ブチルォキシカルボ ニル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状の低級アルコキシカ ルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フ ヱネチルォキシカル ボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 チ オール基、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 n-プロ ピルチオ基、 イ ソ プロ ピルチオ基、 イ ソプチルチオ基、 卜プチルチオ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状の低級アルキルチオ基、 スルホニル基な どが挙げられる。
式 ( I ) 及び ( I ' ) において、 R 5または R 6で示される置換も し
く は非置換のへテロア リ ール基のへテロア リ 一ル基の好ま しい例と しては、 酸素原子、 窒素原子あるいは硫黄原子からなるヘテロ原子 を 1 〜 4個含有する 5〜 7員環からなる単環も しく は多環のへテロ ァリール基、 例えばピロール基、 フ リル基、 チェニル基、 イ ミ ダゾ リル基、 チアゾリル基、 ピリ ジル基、 ピリ ミ ジル基、 ピリ ダジ二ル 基、 ピラ ジル基、 イ ン ドリル基、 キノ リル基、 イ ソキノ リル基、 ベ ンズイ ミ ダゾリル基、 ベンゾチァゾリル基、 ピラゾリル基、 イ ソォ キサゾリル基、 イ ソチアゾリル基、 ォキサジァゾリル基などが挙げ られる。 該ヘテロァリ ール基の好ま しい置換基の例と しては、 メ チ ル基、 ェチル基、 n-プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 イ ソブチル基、 卜ブチル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状のアルキル基、 フヱニル基、 ナフチル基などの好ま し く は炭素数 6 〜 14のァ リ ール 基、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 水酸基、 メ ト キシ基、 エ トキシ基、 n —プロポキシ基、 イ ソブチルォキシ基、 t 一ブチルォキシ基等の炭素数 1 〜 6の直鎖状または分岐状の低級ァ ルコキシ基、 シァノ基、 ニ トロ基、 ア ミ ノ基、 メ チルァ ミ ノ基、 ェ チルァ ミ ノ基、 n-プロ ピルア ミ ノ基、 イ ソプロ ピルア ミ ノ基、 イ ソ プチルァ ミ ノ基、 t -プチルァ ミ ノ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状また は分岐状の低級アルキルァ ミ ノ基、 ホルムア ミ ド基、 ァセ トア ミ ド 基、 ベンズア ミ ド基等のァシルア ミ ド基、 ホルミ ル基、 ァセチル基 、 プロ ピオニル基、 イ ソプチリル基、 t —ブチリル基、 ベンゾィル 基等の炭素数 1 〜 8 のァシル基、 ホルミルォキシ基、 ァセ トキシ基 、 ベンゾィルォキシ基等のァシルォキシ基、 カルボキシル基、 メ ト キシカルボニル基、 エ トキンカルボニル基、 n —プロポキシカルボ ニル基、 イ ソブチルォキシカルボニル基、 t _ブチルォキシカルボ ニル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状の低級アルコキシ力 ルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フ ヱネチルォキシカル
ボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 チ オール基、 メ チルチオ基、 ェチルチオ基、 n-プロ ピルチオ基、 イ ソ プロ ピルチオ基、 イ ソプチルチオ基、 卜プチルチオ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状の低級アルキルチオ基、 スルホニル基な どが挙げられる。 R 5または R 6で示される置換も しく は非置換のへテ ロア リ ール基の更に好ま しい例と しては、 4-ピリ ジル基、 3-ピリ ジ ル基、 3, 5 -ジクロ口 ピリ ジン- 4- ィル基等が挙げられる。
式 ( I ) において、 R 7で示される置換も し く は非置換の低級アル キル基の低級アルキル基の好ま しい例と しては、 メ チル基、 ェチル 基、 n-プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 イ ソブチル基、 t -ブチル基等 の炭素数 1 〜 6 の直鎖状または分岐状のアルキル基が挙げられる。 該低級アルキル基の置換基の好ま しい例と しては、 フ ニル基等の 好ま し く は炭素数 6〜14のァ リ ール基、 ビニル基等の好ま しく は低 級のアルケニル基、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子 、 シァノ基、 ニ トロ基、 ア ミ ノ基、 ホルムア ミ ド基、 ァセ トア ミ ド 基、 ベンズア ミ ド基等のァシルア ミ ド基、 ホルミ ル基、 ァセチル基 、 プロ ピオニル基、 イ ソブチリル基、 t —プチ リル基、 ベンゾィル 基等の炭素数 1 〜 8 のァシル基、 ホルミ ルォキシ基、 ァセ トキシ基 、 ベンゾィルォキシ基等のァシルォキシ基、 メ トキシカルボニル基 、 エ トキシカルボニル基、 n —プロポキシカルボニル基、 イ ソブチ ルォキンカルボニル基、 t 一ブチルォキシカルボニル基等の炭素数 1 〜 6の直鎖状または分岐状の低級アルコキシカルボニル基、 ベン ジルォキシカルボニル基、 フヱネチルォキシカルボニル基等のァラ ルキルォキシカルボニル基が挙げられる。
式 ( I ) において、 R 7で示される置換も し く は非置換のシク ロア ルキル基のシクロアルキル基の好ま しい例と しては、 シクロプロ ピ ル基、 シクロブチル基、 シク ロペンチル基、 シク ロへキシル基等の
炭素数が 3〜 6 のシク 口アルキル基が挙げられる。 該シク ロアルキ ル基の置換基の好ま しい例と しては、 フエニル基などの好ま し く は 炭素数 6〜 14のァリ ール基、 ビニル基等の好ま しく は低級のァルケ ニル基、 フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 水酸基、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 n —プロポキシ基、 イ ソブチルォキシ基 、 t 一ブチルォキシ基等の炭素数 1〜 6 の直鎖状または分岐状の低 級アルコキシ基、 シァノ基、 ニ トロ基、 ア ミ ノ基、 メチルァ ミ ノ基 、 ェチルァ ミ ノ基、 n-プ口 ピルア ミ ノ基、 イ ソプロ ピルア ミ ノ基、 イ ソブチルア ミ ノ基、 t -プチルァ ミ ノ基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状 または分岐状の低級アルキルァ ミ ノ基、 ホルムァ ミ ド基、 ァセ トァ ミ ド基、 ベンズア ミ ド基等のァシルア ミ ド基、 ホルミ ル基、 ァセチ ル基、 プロ ピオニル基、 イ ソブチリル基、 t —プチリル基、 ベンゾ ィル基等の炭素数 1 〜 8 のァシル基、 ホルミルォキシ基、 ァセ トキ シ基、 ベンゾィルォキシ基等のァシルォキシ基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 n —プロポキシ力 ルポ二ル基、 イ ソブチルォキシカルボニル基、 t 一ブチルォキシ力 ルポニル基等の炭素数 1 ~ 6 の直鎖状または分岐状の低級アルコキ シカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 フ ヱネチルォキシ カルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基、 力ルバモイル基
、 チオール基、 メ チルチオ基、 ェチルチオ基、 n-プロ ピルチオ基、 イ ソプロ ピルチオ基、 イ ソプチルチオ基、 t -プチルチオ基等の炭素 数 1〜 6の直鎖状または分岐状の低級アルキルチオ基、 スルホニル 基が挙げられる。
本発明の前記式 ( I ) または ( I ' ) 記載の 1 -シク 口アルキル- 1 , 8 - ナフチリ ジン- 4- ォン誘導体の好ま しい具体例と しては、 以下 のものが挙げられる。
( a) R 2, R 3および R 4のすべてが水素原子である 1 -シク ロアルキ
ル- 1, 8- ナフチ リ ジ ン -4- ォン誘導体。
(b) R1が置換も しく は非置換のシク ロへキシル基である 1-シク 口アルキル- 1, 8- ナフチ リ ジン- 4- オン誘導体。
(c) R1が置換も しく は非置換のシク ロペンチル基である 1-シク 口アルキル- 1, 8- ナフチ リ ジ ン- 4- オ ン誘導体。
(d) R'が置換も しく は非置換のシク ロブチル基である 1-シク ロ アルキル- 1, 8_ ナフチ リ ジン- 4- オン誘導体。
(e) R1が置換も しく は非置換のシク ロプロ ピル基である 1-シク 口アルキル- 1, 8- ナフチ リ ジン -4- オン誘導体。
(f) R1が酸素原子または硫黄原子 1 個を含む置換も しく は非置 換の 5〜 6 員のへテロ シ ク 口アルキル基である 1-シク 口アルキル - 1 , 8- ナフチリ ジン- 4- オン誘導体。
(g) R1が酸素原子、 硫黄原子および窒素原子からなる同種また は異種のへテロ原子 2個を含む置換も し く は非置換の 5〜 6員のへ テロ シク ロアルキル基である 1-シク ロアルキル- 1, 8- ナフチ リ ジ ン -4- ォン誘導体。
(h) R 1が置換も しく は非置換のァゼチジル基である 1 -シク ロア ルキル- 1, 8- ナフチ リ ジ ン- 4- オン誘導体。
(0 R 1が置換も し く は非置換のピロ リ ジニル基である 1 -シク ロ アルキル _1, 8- ナフチリ ジン -4- オン誘導体。
( j) R'が置換も し く は非置換のピぺリ ジル基である 1-シク ロア ルキル- 1, 8_ ナフチ リ ジン -4- オン誘導体。
(k) R1が置換も し く は非置換のテ トラ ヒ ドロフ リル基である 1 - シク ロアルキル- 1, 8- ナフチ リ ジン -4- オン誘導体。
(1) R5または R6のいずれか一方が水素原子である 1-シク ロアル キル- 1, 8- ナフチ リ ジ ン- 4- ォン誘導体。
(m) R5または R6のいずれか一方が置換または非置換のフ ニル
基であり他方が水素原子である 1-シク ロアルキル- 1, 8- ナフチリ ジ ン - 4 - ォン誘導体。
(n) R 5または R 6のいずれか一方が置換または非置換のピリ ジル 基であり他方が水素原子である 1-シク ロアルキル- 1, 8- ナフチリ ジ ン -4- ォン誘導体。
(0) R5または R6のいずれか一方が 4-ピリ ジニル基であり他方が 水素原子である 1-シク ロアルキル- 1, 8- ナフチリ ジ ン- 4- オン誘導 体。
(p) R5または R6のいずれか一方が 3, 5-ジクロロ ピリ ジ ン- 4- ィ ル基であり他方が水素原子である 1-シク 口アルキル- 1, 8- ナフチリ ジ ン- 4- ォン誘導体。
本発明化合物は、 1個ないし複数個の不斉炭素原子を有する もの も含み、 これに基づく (R) 体、 ( S ) 体の光学異性体、 ラセ ミ体 、 ジァステレオマーなどが存在する。 また、 置換基の種類によって は二重結合を有するので、 ( Z) 体、 (E) 体などの幾何異性体も 存在する。 本発明は、 これらの異性体の分離されたものあるいは混 合物のいずれの場合も包含する。
本発明化合物は、 酸と塩を形成するこ とができる ものがある。 か かる塩と しては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸などの鉱酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロ ピオン酸、 シユウ酸、 マロ ン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マ レイ ン酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 クェン 酸、 酒石酸、 ピク リ ン酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 ト リ ク ロ 口酢酸、 ト リ フルォロ酢酸、 ァスパラギン酸、 グルタ ミ ン酸などの有機酸との 酸付加塩が挙げられる。 さ らに本発明化合物は、 水和物、 エタノー ル、 イ ソプロパノールなどの溶媒和物や結晶多形の物質と して単離 される。
本発明に係る式 ( I ) 及び ( I ' ) の化合物は、 例えば以下に示
す方法によつて合成することができる。
Z \ノ C0.R7 -C02R7
HC(OEt).
入 π ヽ OEt
(VI) (V)
(IV)
(【【【)
([[) (la)
(式中、 R1, R2, R3, R4, R5および R6は、 前記定義の通りである 。 R7' は水素原子を除く前記定義の R7または、 ベンジル基、 ァ リル 基等のカルボン酸の保護基を示す。 )
本方法を実施するには、 公知方法 (例えば J. Med. Chem.1986, 29, 2 363, ibid 1985, 28, 1558) に従い化合物 (VI) から化合物 (V) を 得る。 この反応は化合物 (VI) に対し 10〜20当量の無水酢酸中、 10 0 〜140 °Cにて化合物 (VI) に対し、 1 〜3 当量、 好ま し く は 1.5 当量の ト リエチルホルメ 一 トなどの ト リ アルキルホルメ ー トを作用 させ、 反応終了後溶媒を留去することによって目的の化合物 (V) を得ることができる。 必要であれば減圧蒸留などで精製するこ とが
出来る。
なお、 出発原料である化合物 (VI) は公知化合物であるかまたは 、 モノェチルマロ ン酸マグネシウム塩と 2-ク ロ口ニコチン酸、 2, 6- ジク ロロニコチン酸、 2-クロ口- 6- メチルニコチン酸などにより公 知方法 (例えば J. Med. Chem.1986, 29, 2363)に従つて得るこ とができ る
得られた化合物 (V) から公知方法 (例えば J. Med. Chem.1986, 29 , 2363, ibid 1985, 28, 1558) に従って化合物 (IV) を得る こ とが出 来る。 塩化メ チ レ ンなどのハロゲン化炭化水素類、 トルエン、 ベン ゼンなどの芳香族炭化水素類、 ジェチルェ一テル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンなどのエーテル類、 またはこれらの混合物中、 0 °C〜室温にて 化合物 (V) に対し 1 当量の巿販または公知のも し く は、 既知の方 法により製造できる一級シクロアルキルア ミ ンまたはへテロシク ロ アルキルア ミ ン (VII) (例えばア ミ ノ シク ロペンタ ン、 ア ミ ノ シク 口へキサン、 ア ミ ノ アゼチジ ン、 ァ ミ ノ ピロ リ ジ ン、 ア ミ ノ ビペ リ ジ ン、 ア ミ ノテ トラ ヒ ドロフラ ンなど) を用いる。 反応終了後、 水 と混和しない有機溶媒にて希釈した後、 水、 飽和食塩水にて順次洗 浄し、 溶媒を留去することによって目的の化合物 ( IV) を得る こ と ができる。 必要であれば、 カラムクロマ トグラフ ィ ーなどで精製す ることが出来る。
得られた化合物 (IV) は公知方法 (例えば J. Med. Chem.1986, 29, 2 363, ibid 1985, 28, 1558) に従って、 化合物 (ΠΙ)を得ることが出 来る。 塩化メ チ レ ンなどのハロゲン化炭化水素類、 トルエン、 ベン ゼンなどの芳香族炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ンなどのエーテル類、 またはこれらの混合物中、 0 °C〜室温にて 化合物 (IV) に対し 1 〜1.2 当量の水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ゥムなどの水素化アル力 リ金属またはリ チウムジイ ソプロ ピルァ ミ
ド、 リ チウムへキサメ チルジシラ ジ ドなどの強塩基、 好ま しく は水 素化ナ ト リ ウムを用いる。 反応終了後、 水と混和しない有機溶媒に て希釈した後、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 溶媒を留去するこ とによ って目的の化合物 (III)を得ることができる。 必要であれば
、 カラムク ロマ トグラフィ ーなどで精製することが出来る。
得られた化合物 (III)は、 公知方法に従って加水分解して、 化合 物 (II) を得ることが出来る。 その方法は R 7 ' によって異なるが 、 通常塩基性条件下 (例えば J. Med. Chem.1984, 27, 292) または酸性 条件下 ( J. Med. Chem.1986, 29, 2363) にて行う ことができる。
塩基性条件下では、 水、 またはエタノ ール、 メ タノール等のアル コール類、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジォキサンな どのエーテル類、 あるいはこれらの混合物中、 室温〜 60°Cにて化合 物 ( III)に対し 1 〜1.2 当量の水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム などの水酸化アルカ リ金属を用いる。 反応終了後、 反応液を弱酸性 にし、 水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、 水、 飽和食塩水に て順次洗浄し、 溶媒を留去するこ とによって目的の化合物 (II) を 得ることができる。 必要であれば、 再結晶などで精製するこ とが出 来る。 酸性条件下では、 水、 またはエタノ ール、 メ タ ノール等のァ ノレコール類、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ジォキサン などのエーテル類、 あるいはこれらの混合物中、 60〜100 °Cにて硫 酸、 塩酸などの酸触媒を作用させる。 反応終了後、 溶媒を留去する ことによって目的の化合物 (II) を得ることができる。 必要であれ ば、 再結晶などで精製することが出来る。
式 ( I ) の R 7 ' にカルボン酸の保護基と して特別の置換基をい れた場合は、 その置換基によって中性条件下で化合物 (II) に変換 することもできる。 例えば R7 ' にベンジル基をいれた場合は中性 条件下、 加水素分解で化合物 (II) に変換することができ、 R 7 '
にァ リル基をいれた場合は Pd(0) 錯体存在下ギ酸などにより化合物 (II) に変換することができる。
得られた化合物 (II) は、 公知方法 (第 4版実験化学講座 22巻 13 7 頁丸善社発行) にしたがって本発明の一般式 ( I ) で表される化 合物の内、 X が基 NR5 R6である化合物 ( I a)を得ることが出来る。 この反応はカルボン酸 (II) と市販または公知も しく は既知の方法 により製造されるァ ミ ン成分 (VII) (例えばメ チルァ ミ ン、 ェチル ァ ミ ン、 イ ソプロ ピルァ ミ ン、 ベンジルァ ミ ン、 フ ヱニルェチルァ ミ ン、 ァニリ ン、 ト リ ルァ ミ ン、 ァ ミ ノ安息香酸、 ア ミ ノ アセ ト フ ェ ノ ン、 ジク ロ ロア二 リ ン、 ァ ミ ノ ナフ タ レ ン、 ア ミ ノ ビ リ ジ ン、 ア ミ ノ ジク ロ 口 ピ リ ジ ン、 ァ ミ ノ フルォロ ピ リ ジ ン、 フ エ二 レ ンジ ァ ミ ン、 ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン、 二 ト ロア二 リ ンなど) から酸ア ミ ドを 合成する方法であり多く の方法が行えるが、 大き く分け次の 3 つに 分けられる。 第一はジシクロへキシルカルポジイ ミ ド、 カルボニル イ ミ ダゾールなどの縮合剤を用いカルボン酸 (II) とァ ミ ン成分 ( VII)を反応させる方法。 第二はカルボン酸 (II) を酸ハロゲン化物 に変換した後、 ァ ミ ン成分 (VII)を反応させる方法。 第三はカルボ ン酸 (II) を酸無水物に変換した後、 ァ ミ ン成分 (VII)を反応させ る方法である。
例えば酸ハロゲン化物を経由する方法と しては、 トルエン、 ベン ゼンなどの芳香族炭化水素類、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 1 , 4 —ジォ キサンなどのエーテル類、 あるいはこれらの混合物中または無溶媒 で、 室温〜 100 °Cにてカルボン酸 (II) に対し 1 〜5 当量の塩化チ ォニル、 五塩化リ ンなどの酸ハロゲン化剤を用いる。 反応終了後、 溶媒を留去することによって酸ハロゲン化物を得ることができる。 この酸ハロゲン化物は未精製のまま次の反応に用いることができ、 塩化メ チ レ ンなどのハロゲン化炭化水素類、 トルエン、 ベンゼンな
どの芳香族炭化水素類、 ジェチルェ一テルなどのエーテル類、 ある いはこれらの混合物中、 0 °C〜室温にて酸ハロゲン化物に対し、 2 〜3 当量のァ ミ ン成分 (VII)を反応させるか、 1 〜3 当量の ト リェ チルア ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルア ミ ンなどの三級ア ミ ンの存在 下、 1 〜1.5 当量のァ ミ ン成分 (VII)を反応させるか、 または、 了 ミ ン成分 (VII)に水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ウムなどのァルカ リ金属を作用させて相当するア ミ ン金属塩と したのちに、 酸ハロゲ ン化物と反応させることができる。 反応終了後、 水と混和しない有 機溶媒にて希釈した後、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄し、 溶媒を留 去することによって目的の化合物 ( I a)を得ることができる。 必要 であれば、 カラムクロマ トグラフ ィ ーまたは再結晶などで精製する ことが出来る。
本発明における工程では、 前述の Kami nskyらの方法では導入困難 であつた R1の置換基をァ ミ ン成分 (VII)の形態で使用するこ とによ り導入し得た。
本発明化合物の IV型ホスホジエステラーゼ阻害活性は、 以下に示 す試験により確認された。
( 1 ) IV型ホスホジエステラーゼ阻害活性測定法
IV型ホスホジエステラーゼを抑制する本発明化合物の能力を評価す るために、 Biochemical. Pharmacol. 48(6), 1219-1223 (1994) に 準じて以下のアツセィを用いた。
1 ) IV型ホスホジエステラーゼ活性画分を得た。 すなわち、 ヒ ト 組織球様リ ンパ腫細胞株である U937を 10%ゥ シ胎児血清を含む RPMI 1640培地で培養し、 109 個の U937を得た。 遠心分離により細胞を回 収し、 40mlの緩衝液 A (20m ビスー ト リ ス、 5mM 2-メ ルカプ ト エタ ノ ール、 2mM ベンズア ミ ジン、 2mM EDTA、 0. lm 4- (2 -ァ ミ ノ ェチル) ベンゼンスルフ ォニルヒ ドロ ク ロ リ ド、 50m M酢酸ナ ト リ
ゥム、 pH=6.5)に懸濁した。 超音波破砕機で細胞を破壊し、 遠心 ( 4 °C、 10, 000G , 10分間) するこ とにより得られた上清を 0.45 / m フ ィ ルターで濾過することにより可溶性画分を得た。
2 ) 緩衝液 A で平衡化された lxlOcm DEAE セフ ァ ロースカ ラ ムに 、 得られた可溶性画分を充塡した。 0.05〜1M酢酸ナ ト リ ウムの線形 勾配液を含有する緩衝液 A 120ml を用いてホスホジエステラーゼを 溶離し、 5ml 分画 24本を回収した。 各分画を cAMP代謝ホスホジエス テラーゼ活性について検査した。 各分画中 cAMPの代謝活性を有し、 かつ 30 z Mロ リプラム (IV型ホスホジエステラーゼ選択的阻害薬) により代謝活性を消失した分画を集め、 IV型ホスホジエステラーゼ 阻害活性を検査するための貯蔵溶液と して使用 した。
3 ) 試験化合物は所望の濃度を 20mM ト リ スー HC1 (pH7.5)、 lm M MgCl2、 100 n M EDTA、 330 n g /ml ゥ シ血清アルブ ミ ン、 10 g /ml 5' -ヌ ク レオチダーゼ、 0, 4 u Ci 3H- cAMP (0.28 M cAMP) 及び IV型ホスホジエステラーゼ貯蔵溶液の含有している反 応混合液中で 30°C30分間反応させた。 反応液に 10mMへぺスー Na ( H -7.0) に懸濁した QAE —セフ アデッ ク スを加え 5 分間静置した後、 上清を得てさ らに QAE —セフ アデッ クスを加え 5 分間静置した後得 られた上清中にある放射活性を測定した。
4 ) IC5。は IV型ホスホジエステラーゼの代謝活性を 50%阻害する 試験化合物濃度と して、 各化合物について算出した。
( 2 ) 各化合物の IV型ホスホジエステラーゼ阻害活性
上記測定法により得られたホスホジエステラ一ゼ阻害活性 IC5。値 を下記表 I に示す。 また、 IV型ホスホジエステラーゼ阻害剤の代表 的な対照薬と してロ リプラム ( ト ク リ ス社) の阻害活性を同様に測 定し、 得られた IC5。値を表 I に示す。
また、 比較例と して、 国際公開公報第 97/04775号 ( 1997) 第 1 7
頁 実施例 1 に記載されている化合物 N-(2-(4-ピリ ジル) ェチル) - 1 -ェチル- 7- メ チル - 1, 8- ナフチ リ ジ ン- 1, 4- ジ ヒ ドロ -4- オ ン- 3 - カルボキサ ミ ドを合成し、 同様に阻害活性を測定した。 得られた ホスホジエステラ一ゼ阻害活性 IC5。値を表 I に示す。
表 I
D T? Π/
丄 し 5 0 Μ)
4 U, U υ
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丄 1 A u U, υ υ 丄
丄 丄 υ . Λ 1) Λ υ 丄 /
Λ
丄 υ . U 0 4
Λ
丄 1 7 ί υ . υ υ ο
丄 ΰ υ . U U 4 /
Λ
丄 y U · Π U Π U R 0 Ο ¾
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ά 0 υ . Π u Π υ Π υ y
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0 0 L . υ
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4 0 υ . 丄
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Λ
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1 0 1 0. 0 0 0 4
1 0 2 0. 0 0 5 1
1 0 2 0. 0 1 6
(スルホン
体)
上記ホスホジエステラーゼ阻害活性試験の結果、 本発明に係る 1 - シク ロアルキル- 1, 8- ナフチリ ジン- 4- ォン誘導体は良好な阻害効 果を示すことが確認された。
本発明化合物の LPS 剌激マク ロフ ァージによる TNF- 産生阻害活 性は、 以下に示す試験により確認された。
( 1 ) LPS刺激マク 口フ ァージによる TNF- α産生阻害活性測定法
LPS 刺激マク 口フ ァージによる TNF- α産生を阻害する本発明化合 物の能力を評価するために、 Immunopharmacol. 29, 121-127 (1995 ) に準じて以下のアツセィを用いた。
1 ) 6 〜 10週齢の雌 BALB/c系マウスを用いてチォグリ コ レ一 ト培 地 2ml を腹腔内投与し、 4 日後に腹腔内を PBSlOml で洗浄すること により、 一匹あたり 1 ないし 2xl07 個の腹腔滲出細胞を得た。 赤血 球溶解液 (0.75% 塩化アンモニゥム、 17mMト リ ス塩酸緩衝液、 pH7. 2)に懸濁し遠心操作後、 10% ゥシ胎児血清を含む RPMI 1640培地に再 懸濁し、 96穴細胞培養プレー 卜に 1 x lO5 個/ 50 1 Zwellの密度 で播種した。 これらの細胞は培養器に強固に付着すること、 非特異 的エステラーゼ染色に陽性であったことから、 これをマウス腹腔マ クロフ ァ一ジと して試験に用いた。 なお実験には一晩 37°C、 50¾C02 の条件下で前培養したマウス腹腔マク口フ ァージを用いた。
2 ) B. col i (血清型 055:B5) 由来の LPS を lmg/mlの濃度で PBS に 溶解した後、 ろ過滅菌した。 試験化合物を DMS0にて溶解し、 最終使 用濃度の 1000倍濃度溶液と した。 10!¾ ゥシ胎児血清を含む RPMI1640 培地 0.5ml に上記 LPS 原液 10; 1 (最終濃度 10 z g/ml ) および被 験物質原液 1 H 1 を加え混和したものを、 前記の細胞に対し 50^ 1 Zwell加え、 さ らに 8 時間培養した。 各ゥエルより培養上清を回収 してその TNF- α濃度を ELISA 法 (Cy toscreenTM Immunoassay Kit m ouse TNF- a , BioSource International 社) {こて浪 U定した。
3 ) IC5。は LPS 刺激により惹起された TNF-α産生を 50%阻害する 試験化合物濃度と して、 各化合物について算出した。
( 2 ) 各化合物の LPS刺激マク ロファ一ジによる TNF-α産生阻害 活性
上記測定法により得られた LPS刺激マク ロフ ァージによる TNF - α 産生阻害活性 IC5。値を下記表 IIに示す。 比較例は、 前述の W097/047 75号実施例 1 記載の化合物である。
II
上記の試験結果から、 本発明による 1-シク ロアルキル _1 8- ナフ チリ ジン -4- ォン誘導体は良好な TNF- a産生阻害効果を示すことが 確認された。
本発明化合物は、 IV型ホスホジエステラ一ゼを選択的に阻害する ことにより、 さ らには TNF- aの産生を阻害することにより、 気管支 喘息、 慢性気管支炎のような呼吸器疾患、 アルツハイマー型病、 パ キンソ ン氏病のような神経機能異常に関連する疾患、 躁鬱病のよ うな精神機能異常に関連する疾患、 ア ト ピー性皮膚炎、 後天性免疫 不全症候群のような炎症性疾患、 変形性膝関節症、 慢性関節リ ウマ チのような全身あるいは局所の関節疾患、 敗血症性ショ ッ ク、 内毒
素性シ ョ ッ クのような腫瘍壊死因子 (TNF)および他のサイ トカイ ン ( I L- 1 , I L- 6など) の関与する疾患などの予防または治療用の医薬 組成物と して有用である。
本発明における I V型ホスホジエステラーゼ阻害剤は、 具体的には 呼吸器疾患 (例えば、 気管支喘息、 慢性気管支炎、 肺炎性疾患、 成 人呼吸緊迫症候群など) 、 神経機能異常に関連する疾患 (例えば、 ァルツハイマー型病およびパーキンソ ン氏病などに関連する学習、 記憶および認識障害、 多発性側索硬化症、 老年性痴呆症、 筋委縮性 側索硬化症、 筋ジス トロフ ィ 一など) 、 精神機能異常に関連する疾 患 (例えば、 躁鬱病、 分裂症、 不安症など) 、 炎症性疾患 (例えば 、 ア ト ピー性皮膚炎、 結膜炎、 後天性免疫不全症候群、 ケロイ ド形 成など) 、 全身あるいは局所の関節疾患 (例えば、 変形性膝関節症 、 痛風性関節炎、 慢性関節リ ウマチ、 悪性リ ウマチなど) 、 腫瘍壊 死因子 (TNF)および他のサイ ト力イ ン (I L- 1, I L- 6など) の関与す る疾患 (例えば、 乾癬、 慢性関節リ ウマチ、 ク ローン病、 敗血症、 敗血症性シ ョ ッ ク、 内毒素性ショ ッ ク、 腎炎、 肝炎、 細菌あるいは ウ ィ ルスへの感染、 心不全、 動脈硬化、 心筋梗塞など) などの予防 または治療剤と して有用である。
本発明の有効成分を医薬組成物または I V型ホスホジエステラーゼ 阻害剤と して使用するには、 本発明の化合物を 1 種類も しく は 2種 類以上を配合して、 常法にしたがって投与方法に応じた剤形に製剤 して用いれば良い。 例えば、 経口投与には、 カプセル剤、 錠剤、 顆 粒剤、 細粒剤、 シロ ップ剤、 ドライ シロ ップ剤等の剤形が例示され 、 非経口投与には、 注射剤の他、 坐薬、 膣坐薬等の坐剤、 噴霧剤等 の経鼻投与剤、 軟膏、 経皮吸収性のテープ等の経皮吸収剤が例示さ れる。
本発明の化合物の臨床投与量は、 投与する患者の症状、 重症度、
年齢、 合併症の有無等によって異なり、 また製剤によっても異なる 力 経口投与の場合は、 有効成分と して、 通常成人 1 日当り、 1 〜 1000mg、 好ま しく は 1 〜500mg 、 より好ま し く は 5〜100mg 、 非経 口投与の場合は、 経口投与の場合の 1 0分の 1 量〜 2分の 1 量を投 与すればよい。 これらの投与量は、 患者の年齢、 症状等により適宜 増減することが可能である。
本発明化合物は、 I V型ホスホジエステラーゼに選択的な阻害剤で あり、 他のホスホジエステラーゼイ ソ酵素(PDE Ι〜Ι Π, V及び V I I )に対し、 1 0倍以上の選択性を有していた。 このことから、 他の イ ソ酵素に起因する副作用は少ないであろう こ とが予想される。 更に、 本発明化合物の毒性は低く 、 これらの化合物の安全性は高 いと予想される。 例えば、 実施例 10, 1 1, 25, 26, 34, 56, 106, 1 17, 120, 127, 139 の化合物はマウスへの 1 日当たり 10mg/ kg (週 5 回) 5週間の腹腔内投与において死亡例は無かった。
本発明による 1 -シク ロアルキル- 1, 8 - ナフチ リ ジ ン- 4 - オン誘導 体、 またはその医薬的に許容される塩、 水和物などを有効成分とす る医薬品は、 I V型ホスホジエステラーゼの関与する疾患において予 防または治療剤と して有用である。
I V型ホスホジエステラ一ゼの関与する疾患の具体例と しては、 例 えば、 呼吸器疾患 (例えば、 気管支喘息、 慢性気管支炎、 肺炎性疾 患、 成人呼吸緊迫症候群など) 、 神経機能異常に関連する疾患 (例 えば、 アルツハイマー型病およびパーキンソ ン氏病などに関連する 学習、 記憶および認識障害、 多発性側索硬化症、 老年性痴呆症、 筋 委縮性側索硬化症、 筋ジス ト ロフ ィ 一など) 、 精神機能異常に関連 する疾患 (例えば、 躁鬱病、 分裂症、 不安症など) 、 炎症性疾患 ( 例えば、 ア ト ピー性皮膚炎、 結膜炎、 後天性免疫不全症候群、 ケロ ィ ド形成など) 、 全身あるいは局所の関節疾患 (例えば、 変形性膝
関節症、 痛風性関節炎、 慢性関節リ ウマチ、 悪性リ ウマチなど) 、 腫瘍壊死因子 (TNF)および他のサイ ト力イ ン (IL- 1, IL-6など) の 関与する疾患 (例えば、 乾癬、 慢性関節リ ウマチ、 ク ローン病、 敗 血症、 敗血症性ショ ッ ク、 内毒素性ショ ッ ク、 腎炎、 肝炎、 細菌あ るいはウ ィ ルスへの感染、 心不全、 動脈硬化、 心筋梗塞など) 、 な どが挙げられる。
実施例
以下、 実施例に基づいて本発明を更に詳しく説明するが、 本発明 の範囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもな い。
実施例 1
(土) —ェチル 3 _ ( 1 —メ トキシカルボ二ルビ口 リ ジ ン一 3 — ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノィル) ァク リ レー トの合 座
アルゴン雰囲気下、 ェチル ( 2 —クロ口ニコチノィル) ァセテ ー ト 385mg ( 1.69mmol) 、 無水酢酸 1.91ml (20.3mmol) 、 ト リェチ ルホルメ ー ト 422 a 1 (2.54mmol) の混合溶液を 120 °Cで 1.5 時間 加熱攪拌する。 冷却後、 減圧下過剰の試薬を留去すると、 エ トキン ァク リ レー トを得た。 次に 0 °Cでェ トキシァク リ レー 卜の塩化メ チ レ ン 5ml 溶液に (士) _ 3 —ア ミ ノ ー 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ンの無水塩化メ チ レ ン溶液 2ml を加える。 さ らに室温で 30分攪 拌後、 溶媒を留去する。 残渣をシ リ 力ゲルク ロマ トグラフィ ー (へ キサン/酢酸ェチル = 1 / 2 ) にて精製し、 標記化合物を 425mg ( 66¾ ) 微黄油状物質と して得た。
IR(KBr)cm : 2961, 1687, 1639, 1614, 1561, 1458, 1394. MS (FAB) 382[M+H]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 0.79 and 0.93(total 3H, t, J = 7.2Hz) 2.02-2.18(1H, m) 2.28-2.40 (1H, m) 3.41-4.05(6H, s)
3.73(3H, s) 4.11-4.21(1H, m) 7.24- 7.30 ( 1H, m) 7.52 and 7.57 (total 1H, dd, J = l.9 and 7.4Hz) 8.19-8.33(1H, m) 8.38(1H, dd , J = l.9 and 4.9Hz)
実施例 2
(土) 一ェチル 1 — ( 1 一メ 卜キシ力ルポ二ルピロ リ ジ ン一 3 — ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8, ナフチ リ ジ ン一 4 — 一 3 —カルボキシ レー 卜の合成
アルゴン雰囲気下、 実施例 1 で得た化合物 411mg (1.08mmol) の テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 5ml に 0 °Cで水素化ナ ト リ ウム 45mg (abt.
60¾ oil suspension 1.13mmol) を加え、 同温度で 5分間攪拌する 。 さ らに室温で 30分間攪拌した後、 水 (15ml) を加え酢酸ェチル ( 30ml) で抽出する。 次に有機層を飽和食塩水 (10ml) で洗浄後、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し減圧下溶媒を留去する。 析出した結晶を ジェチルエーテルで洗い結晶を濾取し標記化合物 314mg (84¾ ) を 無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2984, 1735, 1699, 1633, 1832. MS(FAB) 346[M+ H]十 . 'H-NMR(CDC13): δ 1.41(3H, t, J二 7.1Hz) 2.25-2.57(2H, m) 3.53-3.79(3H, m) 3.76(3H, s) 3.92-4.13(1H, m) 4.40(2H, q, J = 7.1Hz) 5.96-6.12(1H, m) 7.43(1H, dd, J = 4.5 and 7.8Hz) 8.66(1 H, s) 8.73(1H, dd, J = l.8 and 4.5Hz) 8.80(1H, dd, J = l.8 and 7 .8 Hz)
実施例 3
(士) 一 1 一 ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン—一 4 一才 ン一 3 一 J ルボ ン酸の合成
実施例 2で得た化合物 269mg (0.78mmol) のテ トラ ヒ ドロフラ ン 3ml 、 エタノール 3ml の混合溶液に室温で 1 N —水酸化ナ ト リ ウム
溶液 857 1 (0.857mmol ) を加え、 同温度で 1.5 時間攪拌する。 次に水 (20ml) で薄め、 エーテル (10ml) で洗浄後、 水層に 1 N — 塩酸 (0.87ml) を加える。 塩化メチ レ ン (40ml) で抽出後、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥し減圧下溶媒を留去し、 標記化合物 237mg (96 % ) を微黄結晶と して得た。
MS(FAB) 318[M+H]+ . 'H-N R(CDC13): δ 2.36-2.65(2H, m) 3.60- 3.87(3H, m) 3.76(3H, s) 4.06-4.15(1H, m) 6.13- 6.23(1H, m) 7. 59(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.85(1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz) 8. 90(1H, dd, J = 2.0 and 4.5 Hz) 8.95(1H, s) 14.27(1H, brs) 実施例 4
(土) 一 N ― ( 2, 6 — ジク ロ ロ フ エニル) 一 1 — ( 1 —メ トキシ カルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフ リ ジ ン一 4 _オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 3で得た化合物 63.5mg (0.2mmol ) の無水テ トラ ヒ ドロフ ラ ン溶液 2ml に室温で塩化チォニル 29.2〃 1 (0.4mmol ) を加え 1. 5 時間加熱還流し、 溶媒を減圧下留去すると微黄色油状物質のの酸 ク ロライ ドが得られる。 次にこの酸ク ロライ ドの塩化メチ レ ン溶液 2ml に室温で ト リ ェチルァ ミ ン 83.6// 1 (0.6mmol ) 2, 6 — ジク ロロァニリ ン 38.9mg (0.24mmol) を加え 50°Cで 1.5 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (20ml) で薄め、 水 (5ml ) 飽和食塩水 (5ml ) で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し減圧下溶媒を留去す る。 残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー (へキサン /酢酸ェチル = 1 / 2 ) にて精製し、 標記化合物 83mg (90¾ ) を微黄油状物質と して得た。
IR(KBr)cm — 2954, 1702, 1682, 1614, 1486. MS(FAB) 461 [M+ H]+ . 'H-NMRCCDCla): δ 2.42-2.58(2Η, m) 3.58-3.69(2Η, m) 3.73 (3Η, s) 3.74-3.88(1Η, m) 4.06 - 4.15 (1Η, m) 6.08- 6.18(1Η, m) 7
.19(1H, t, J = 8.2Hz) 7.40(2H, d, J = 8.2Hz) 7.53(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.83(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.89(1H, dd, J = l.9 and 7.9 Hz) 9.10(1H, brs) 11.57(1H, brs)
実施例 5
( S ) — ェチル 3 — ( 1 —ベンジルォキシカルボニルピロ リ ジン — 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — C 2 —ク ロ口ニコチノ ィル) ァク リ レー 卜の合成
実施例 1 において (土) 一 3 —ア ミ ノ ー 1 —メ トキシカルボニル ピロ リ ジンに代えて、 (S ) — 3 —ァ ミ ノ 一 1 —ベンジルォキシカ ルポニルピロ リ ジンを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 2. 65g (88¾ ) を微黄油状物質と して得た。
IR(KBr)cm - 1 : 2974, 1703, 1636, 1394, 1323. MS(FAB) 458[M+ H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 0.79 and 0.92(total 3H, t, J = 7.1Hz) 2. 02-2.18(1H, m) 2.29-2.40(1H, m) 3.40-3.71(3H, m) 3.78-4.01(2 H, m) 4.08-4.21(1H, m) 5.08-5.20(2H, m) 7.21-7.41(6H, m) 7.4 9-7.58(1H, m) 8.18-8.32(1H, m) 8.35- 8.40(1H, m) 9.61-9.75(0. 2H, m) 11.08-11.22(0.8H, m)
実施例 6
(S ) 一ェチル 1 ― ( 1 —ベンジルォキシカルボニルピロ リ ジン — 3 —ィル) 一 1 , 4 —ジヒ ドロ「 1 ' 8 ] ナフチリ ジン一 4 —ォ ン一 3 —カルボキシレ一 卜の合成
実施例 2 において (土) 一ェチル 3 _ ( 1 —メ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 —ク ロ口ニコチノ イノレ ) ァク リ レー トに代えて、 (S ) —ェチル 3 — ( 1 —ベンジルォ キシカルボニルピロ リ ジン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 —ク ロ口 ニコチノ ィル) ァク リ レ一 トを用いたほかは同様に反応を行い標記 化合物 2.29g (95% ) を微黄結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1 : 2959, 2894, 1698, 1646, 1415, 1334, 1201. MS (FAB) 422[M+H]+ . 1 H-NMR(CDC13) : δ 1.40(3H, t, J = 7.1Hz) 2.32- 2.43(1H, m) 2.45-2.59(1H, m) 3.61-3.87(3H, m) 4.04- 4.13(1H, m) 4.39(2H, q, J = 7. 1Hz) 5.14- 5.22(1H, m) 6.02-6.12 (1H, m) 5 .27-5.45C6H, m) 8.67(1H, s) 8.72(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8. 80(1H, dd, J = 2.0 and 7.8 Hz)
実施例 7
(S ) 一 1 — ( 1 —ベンジルォキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィ ル) — 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 — カルボン酸の合成
実施例 3 において (土) 一ェチル 1 ― ( 1 ー メ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 し 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー ト に代えて、 (S ) — ェチル
1 一 ( 1 —ベンジルォキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボ キシレ一 トを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 1.79g (99 ¾ ) を微黄結晶と して得た。
'H-NMR(CDC13): δ 2.35-2.67(2H, m) 3.56-3.75 (2H, m) 3.79-3.9 4 (1H, m) 4.04-4.20(1H, m) 5.09-5.24(2H, m) 6.09- 6.25(1H, m ) 7.21-7.46(5H, m) 7.59(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.79-8.96(2 H, m) 8.95(1H, s) 14.25(1H, brs)
実施例 8
— (S ) — N — ( 2 , 6 — ジク ロ ロフ エニル) 一 1 — ( 1 —ベンジル ォキシカルボニルピロ リ ジ ン一 一ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 4 において (士) — 1 — ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4
一オン一 3 —カルボン酸に代えて、 (S ) - 1 ― ( 1 一ベンジルォ キシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) _ 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸を用いたほかは同様 に反応を行い標記化合物 95mg (66¾ ) を微黄結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 1693, 1614, 1485, 1414, 1343. MS(FAB) 538[M+ H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 2.43-2.58(2Η, m) 3.60-3.73(2Η, m) 3.81 -3.92(1Η, m) 4.08- 4.20 (1Η, m) 5.09-5.22(2Η, m) 6.06-6.19(1Η, m) 7.14-7.2K1H, m) 7.26-7.45 (7Η, m) 7.52(1Η, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.82(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.89(1H, dd, J = l.9 and 8.0 Hz) 9.10C1H, brs) 11.58(1H, brs)
実施例 9
(S ) - N - ( 2 , 6 — ジク ロ ロフ ヱニル) _ 1 一 ( 1 —メ トキシ カルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン _ 3 _カルボキサ ミ ドの合成
実施例 8で得た化合物 95mg (0.177mmol ) のメ タ ノ ール溶液 6ml に 10%パラ ジウム活性炭 50mgを加え、 水素雰囲気下室温で 8 時間攪 拌する。 次に触媒を濾過で除いた後、 母液を濃縮し無色油状の (S ) 一 N — ( 2, 6 — ジク ロ ロフ エニル) 一 1 — ( 3 — ピロ リ ジル) — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ノレ ボキサ ミ ドを 54mg得た。
次に ( S ) 一 N ― ( 2, 6 — ジク ロ ロ フ ヱニル) 一 1 — ( 3 — ピ ロ リ ジル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン 一 3 —カルボキサ ミ ドの無水塩化メチレン溶液 4ml に室温で ト リェ チルァ ミ ン 28〃 1 (0.20mmol) 、 ク ロ 口炭酸メ チル 12· (0.16 mmol) を加え 40分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシ リ 力ゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー (へキサン/酢酸ェチル = 1 / 2 ) にて 精製し、 標記化合物 55mg (67¾ ) を無色油状物質と して得た。
IR(KBr)cm : 2953, 2880, 1699, 1683, 1615, 1485, 1452, 13 91. MS(FAB) 461[ IH]+ . 1 H-NMR(CDC13 ) : δ 2.42-2.58(2H, m) 3.5 8-3.69(2H, m) 3.73(3H, s) 3.74-3.88(1H, m) 4.06- 4.15(1H, m)
6.08-6.18(1H, m) 7.19(1H, t, J-8.2Hz) 7.40(2H, d, J = 8.2Hz) 7 .53(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.83(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8 .89(1H, dd, J = l.9 and 7.9 Hz) 9.10(1H, brs) 11.57(1H, brs) 実施例 1 0
(S ) -N - ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 _ィル) 一 1 — ( 1 —ベンジルォキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一才ン一 3 —カルボキサ ミ ドの 合成
実施例 7で得た化合物 333mg (0.846mmol ) の トルエン溶液 4ml に室温で塩化チォニル 185 n 1 (2.54mmol) を加え 1.5 時間加熱還 流し、 溶媒を減圧下留去すると微黄色油状物質の酸ク ロライ ドが得 れる。
次に 4 —ァ ミ ノ 一 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン 166mg (1.02mmol) の無水テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液 4ml に 0 °Cで水素化ナ ト リ ウム 102m g ( abt. 60¾ oil suspension 2.54mmol ) を加え室温で 20分間攪 拌する。 再び 0 °Cに冷却後、 この溶液に、 前に合成した酸ク ロライ ドの無水テ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 3ml を加え、 室温で 2時間攪拌す る。 次に塩化メチ レン (20ml) で薄め、 水 (15ml) 洗浄後、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥し減圧下溶媒を留去する。 残留物をシ リ カゲル ク ロマ ト グラ フ ィ ー (へキサン/酢酸ェチル = 1 /1.5 ) にて精製 し、 標記化合物 330mg (72¾ ) を無色油状物質と して得た。
'H-N R(CDC13): δ 2.44-2.60(2H, m) 3.61- 3.75(2H, m) 3.80-3.9 3(1H, m) 4.08-4.21(1H, m) 5.11-5.24(2H, m) 6.10-6.21(1H, m)
7.26- 7.42(5H, m) 7.55(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8
.83(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.89(1H, dd, J = l.9 and 8.0 Hz) 9.08(1H, brs) 12.02(1H, brs)
実施例 1 1
(S ) -N 一 ( 3,— 5 — ジ ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 _ィル) — 1 一 ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 _ィル) — 1, 4 一 ジ ヒ ド口 [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成 実施例 1 0で得た化合物 60mg (0. llmmol) のメ タノール溶液 4ml に 6 N —塩酸 20 1 (0.12mmol) 、 10%パラ ジウム活性炭 30mgを加 え、 水素雰囲気下室温で 21時間攪拌する。 次に触媒を濾過で除いた 後、 母液を濃縮し無色油状の (S ) -N 一 ( 3, 5 _ジクロ口 ピリ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 — ( 3 — ピロ リ ジル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキサ ミ ド塩酸塩 47mg を得た。
次に ( S ) — N — ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 - ( 3 _ピロ リ ジル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン - 4 一オン一 3 —カルボキサミ ド塩酸塩の無水塩化メ チレン溶液 4m 1 に室温で ト リェチルァ ミ ン 43.6 z 1 (0.31mmol) 、 ク ロ口炭酸メ チル 9.7 a 1 (0.125mmol ) を加え 40分間攪拌した。 反応液を減圧 下濃縮し、 残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラフ ィ ー (へキサン Z酢酸 ェチル = 1 Z 3 ) にて精製し、 標記化合物 45mg (88¾ ) を無色油状 物質と して得た。
IR( Br)cm : 2956, 1694, 1616, 1540, 1486, 1456. S(FAB) 462 [M+H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 2.42-2.63 (2Η, m) 3.60- 3.89 (3Η, m ) 3.74(3Η, s) 4.07-4.19(1Η, m) 6.10-6.21(1Η, m) 7.56(1Η, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.86(1H, dd, J = l.8 and 4.5Hz) 8.89(1H, dd, J = l.8 and 8.0 Hz) 9.06(1H, s) 12.03(1H, brs) 実施例 1 2
(R ) 一ェチル 3 _ ( 1 —ベンジルォキシカルボニルピロ リ ジン — 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 —ク ロ口ニコチノ ィル) ァク リ レー 卜の合成
実施例 1 において (土) 一 3 —ァ ミ ノ 一 1 —メ トキシカルボニル ピロ リ ジンに代えて、 ( R ) — 3 —ア ミ ノ ー 1 —ベンジルォキシカ ルポニルピロ リ ジンを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 1. 73g (82¾ ) を微黄油状物質と して得た。
IR(KBr)cm : 2978, 1702, 1638, 1394, 1323. MS(FAB) 458[M+ H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 0.79 and 0.92(total 3H, t, J = 7.1Hz) 2. 02-2.18(1H, m) 2.29-2.40(1H, m) 3.40- 3.71 (3H, m) 3.78-4.01(2 H, m) 4.08-4.21(1H, m) 5.08- 5.20 (2H, m) 7.21 - 7.41 (6H, m) 7.4 9-7.58(1H, m) 8.18- 8.32(1H, m) 8.35-8.40(1H, m) 9.61-9.75(0. 2H, m) 11.08-11.22(0.8H, m)
実施例 1 3
(R ) 一ェチル 1 ― ( 1 —ベンジルォキシカルボニルピロ リ ジン — 3 —ィル) — 1, 4 —ジヒ ド口! _ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 —ォ ン一 3 —カルボキシレ一 卜の合成
実施例 2 において (土) — ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 —ク ロ口ニコチノィル ) ァク リ レー トに代えて、 (R ) —ェチル 3 — ( 1 —ベンジルォ キシカルボニルピロ リ ジン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 —ク ロ口 ニコチノ ィル) ァク リ レー トを用いたほかは同様に反応を行い標記 化合物 1.42g (92¾ ) を微黄結晶と して得た。
MS(FAB) 422 [ +H]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.40(3H, t, J = 7.1Hz) 2 .32-2.43(1H, m) 2.45-2.59(1H, m) 3.61-3.87(3H, m) 4.04-4.13( 1H, m) 4.39(2H, q, J = 7.1Hz) 5.14-5.22(1H, m) 6.02-6.12 (1H, m) 5.27-5.45(6H, m) 8.67(1H, s) 8.72(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz
) 8.80(1H, dd, J = 2.0 and 7.8 Hz)
実施例 1 4
( R ) —ェチル l 一 ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 — ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 Ί ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レ一 卜の合成
実施例 1 1 において ( S ) — N ― ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — ( 1 —ベンジルォキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 _カルボキサ ミ ドに代えて、 ( R ) —ェチル 1 一 ( 1 _ベンジ ルォキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー トを用いた ほかは同様に反応を行い標記化合物 247mg (67¾ ) を微黄結晶と し て得た。
IR(KBr)cm : 2980, 2871, 1736, 1699, 1632, 1456, 1385, 12 02. MS(FAB) 346 [M + H]+ . 1 H-N R(CDC13 ): δ 1.41(3H, t, J = 7.1Hz) 2.25-2.57(2H, m) 3.53- 3.79 (3H, m) 3.76(3H, s) 3.92-4.13(1H, m) 4.40(2H, q, J = 7.1Hz) 5.96- 6.12(1H, m) 7.43(1H, dd, J = 4.5 and 7.8Hz) 8.66(1H, s) 8.73(1H, dd, J = l.8 and 4.5Hz) 8.80(1 H, dd, J = l.8 and 7.8 Hz)
実施例 1 5
(R ) — 1 — ( 1 —メ トキシカルポニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボ ン酸の合成
実施例 3 において (士) 一ェチル 1 ― ( 1 ーメ トキシカルボ二 ルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 _オン一 3 _カルボキシ レー ト に代えて、 (R ) —ェチル
1 - ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4
— ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン _ 3 —カルボキシ レ ー トを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 200mg (97 ) を 微黄結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2959, 2883, 1698, 1615, 1456, 1381. MS(FAB) 318[MIH]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 2.36-2.65(2H, m) 3.60-3.87(3H, m ) 3.76(3H, s) 4.06-4.15(1H, m) 6.13- 6.23(1H, m) 7.59(1H, dd,
J二 4.5 and 8.0Hz) 8.85(1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz) 8.90(1H, dd,
J = 2.0 and 4.5 Hz) 8.95(1H, s) 14.27(1H, brs)
実施例 1 6
(R ) -N — ( 2, 6 — ジク ロ 口 フ エ二ノレ) 一 1 1 ーメ トキシ カルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキサ ミ—ドの合成
実施例 4 において (土) 一 1 — ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて、 (R ) - 1 - ( 1 —メ トキシカ ルポニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナ フチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸を用いたほかは同様に反応 を行い標記化合物 57mg (42¾ ) を微黄油状物質と して得た。
IR(KBr)cm ' 1: 3436, 2953, 1702, 1686, 1615, 1485, 1452. MS (FAB) 461 [M+H]+ . 1 H-N R(CDC13 ): δ 2.42-2.58(2H, m) 3.58-3.69 (2Η, m) 3.73(3H, s) 3.74- 3.88 (1H, m) 4.06- 4.15(1H, m) 6.08-6 .18(1H, m) 7.19(1H, t, J = 8.2Hz) 7.40(2H, d, J = 8.2Hz) 7.53(1H , dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.83(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.89(1H , dd, J = l.9 and 7.9 Hz) 9.10(1H, brs) 11.57(1H, brs)
実施例 1 Ί
(R ) — N — ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 一 ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ
[ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン _ 3 —カルボキサ ミ ドの合成 実施例 1 0 において (S ) — 1 一 ( 1 一べンジルォキシ力ルポ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン _ 4 一オン一 3 —力ルボン酸に代えて、 (R ) — 1 — ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 _オン一 3 —カルボン酸を用いたほかは同 様に反応を行い標記化合物 120mg (89¾ ) を微黄油状物質と して得
7·— o
IR(neat)cm— 1: 2952. 1694, 1614, 1540, 1484. MS(FAB) 462[M+ H]十 . 'H-NMR(CDC13): δ 2.42-2.63(2H, m) 3.60- 3.89 (3Η, m) 3.74 (3H, s) 4.07- 4.19(1H, m) 6.10 - 6.21 (1H, m) 7.56(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.86(1H, dd, J = l.8 and 4.5Hz) 8.89(1 H, dd, J = l.8 and 8.0 Hz) 9.06(1H, s) 12.03(1H, brs)
実施例 1 8
(S— ) -N - ( 3 , 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) _ 1 一 ( 1 —ェチルァ ミ ノ カルボニルピロ リ ジ ン一 3 _ィル) 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン— 3 —カルボキ _ ド^)合 座
実施例 1 0 で得られる化合物 562mg (1.04mmol) のメ タノ ール溶 液 30mlに 6 N —塩酸 191 1 (1.15腿 ol) 、 10%パラ ジウム活性炭 HOrng を加え、 水素雰囲気下室温で 24時間攪拌する。 次に触媒を濾 過で除いた後、 母液を濃縮し無色油状の (S ) — N — ( 3, 5 —ジ ク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — ( 3 — ピロ リ ジル) 一 1 , 4 一 ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 _カルボキサ ミ ド 塩酸塩 444mg を得た。
次に ( S ) — N — ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジン一 4 —ィル) 一 1 ― ( 3 — ピロ リ ジル) 一 1 , 4 — ジヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン
一 4 —オン— 3 —カルボキサミ ド塩酸塩 85mgの無水塩化メチレン溶 液 3ml に室温で ト リェチルァ ミ ン 81〃 1 (0.58mmol) 、 ェチルイ ソ シアナー ト 30. 1 (0.386mmol ) を加え 1 時間攪拌した。 反応液 を水 (10ml) で薄め、 塩化メ チ レ ン (30ml) で抽出した。 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥後減圧下濃縮し、 残渣をシ リ カゲルク ロマ トグラ フィ ー (塩化メ チレン Zメ タノール = 2 0 / 1 ) にて精製し、 標記 化合物 76mg (80¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3324, 2976, 1693, 1615, 1542, 1485, 1414. MS (FAB) 475[ + Η]+ · 'H-NMR(CDC13): δ 1.16(3H, t, J = 7.2Hz) 2.48- 2.68(2H, m) 3.26-3.35(2H, m) 3.58-3.70(2H, m) 3.73-3.80(1H, m) 4.06-4.13(1H, m) 4.23 - 4.30(1H, m) 6.15- 6.23(1H, m) 7.55(1 H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.85(1H, dd, J = 2.0 and 4 .5Hz) 8.89(1H, dd, 2.0 and 8.0Hz) 9.06(1H, s) 12.03(1H, brs) 実施例 1 9
(S ) - N - ( 3 , 5 —ジク ロロ ピリ ジン一 4 _ィル) 一 1 — ( 1 —メ チルア ミ ノ チォカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジ 一 4 —オン一 3 _カルボキサミ ド の合成
実施例 1 8 においてェチルイ ソシアナー ト代えて、 メ チルイ ソチ オシアナ一トを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 70mg (83 % ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 1: 3320, 2870, 1694, 1614, 1539, 1487. MS(FAB) 477[MIH]+ . 'H-NMRCCDCla): δ 2.65-2.75(2Η, m) 3.15-3.18(3Η, m ) 3.72-3.82(1Η, m) 3.92-4.06(2Η, m) 4.43- 4.51 (1Η, m) 5.39-5. 46(1Η, m) 6.13-6.22(1Η, m) 7.56(1Η, dd, J=4.5 and 7.8Hz) 8.5 6(2H, s) 8.85(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.89(1H, dd, 1.9 and 7.8Hz) 9.04(1H, s) 11.99(1H, brs)
実施例 2 0
(S ) - N - ( 3 , 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — ( 1 —ァ ミ ノカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン— 4 一オン一 3 一カルボキサ ミ ドの合成 実施例 1 0で得られる化合物 562mg (1.04mmol) のメ タノール溶 液 30mlに 6 N —塩酸 191 μ, 1 (1.15mmol) 、 10%パラ ジウム活性炭 140mg を加え、 水素雰囲気下室温で 24時間攪拌する。 次に触媒を濾 過で除いた後、 母液を濃縮し無色油状の (S ) — N — ( 3, 5 —ジ ク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 一 ( 3 — ピロ リ ジル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —カルボキサ ミ ド 塩酸塩 444mg を得た。
次に ( S ) — N ― ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 - ( 3 — ピロ リ ジル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン — 4 —オン— 3 —カルボキサミ ド塩酸塩 60mgの無水塩化メチレン溶 液 3ml に室温で ト リェチルァ ミ ン 57 / 1 (0.41mmol) 、 ト リ メ チル シ リ ルイ ソ シアナ一 ト 37〃 1 (0.27mmol) を加え 1 時間攪拌後、 飽 和塩化水素メ タノール溶液 (0.5ml ) を加え 15分間攪拌した。 次に 反応液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 (10ml) で薄め、 塩化メ チ レン (20ml) で抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後減圧下濃縮 し、 残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー (塩化メ チ レン Zメ 夕 ノ ール = 1 5 / 1 ) にて精製し、 標記化合物 52mg (82¾ ) を無色結晶 と して得た。
IR(KBr)cm " 1: 3358, 1681, 1604, 1541, 1486. MS(FAB) 447[M+ H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 2.52-2.71(2H, m) 3.61-3.74(2Η, m) 3.77 - 3.85(1Η, m) 4.10-4.18(1H, m) 4.45(2H, brs) 6.13-6.22(1H, m) 7.56(1H, dd, J=4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.86(1H, dd, J = 2. 0 and 4.5Hz) 8.90(1H, dd, 2.0 and 8.0Hz) 9.07(1H, s) 12.02(1
.35-7.38(4H, m) 7.39(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.71(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8.78(1H, s) 8.80(1H, dd, J = 2.0 and 8.0 Hz) 実施例 2 3
ェチル _ 1 一 ( 1 —ベンジルォキシカルボ二ルビペ リ ジ ン一 4 —ィ ノレ) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 - カルボキシ レー トの合成
実施例 2 2で得た化合物 590mg ( 1.51mmol ) の 1, 2 —ジク ロロ ェタ ン溶液 8ml に室温でベンジルク ロ 口ホルメ ー ト 226 1 (1.58 mmol) を加え 60°Cで 1 時間攪拌し、 さ らにべンジルク ロ ロホルメ ー ト 226 1 (1.58龍 ol) を加え 60°Cで 1 時間攪拌した。 冷却後溶媒 を減圧下留去し、 残渣をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー (へキサン /酢酸ェチル = 1 / 4 ) にて精製し、 標記化合物 560mg (85¾ί ) を 無色結晶と して得た。
'H-NMRCCDCl 3): δ 1.42(3H, t, J = 7.1Hz) 1.89- 2.10(4H, m) 2.97 -3.13(2H, m) 4.37-4.55 (2H, m) 4.41(2H, q, J = 7.1Hz) 5.14-5.21 (2H, m) 5.63-5.75(1H, m) 7.30-7.44(6H, m) 8.65(1H, s) 8.72(1 H, dd, J-l.9 and 4.5 Hz) 8.81(1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz)
実施例 2 4
1 一 ( 1 —ベンジルォキシカルボ二ルビペ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 . 4 ー ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン 酸の合成
実施例 3 において (土) —ェチル 1 ― ( 1 —メ 卜キシカルボ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 一オン _ 3 —カルボキシ レー ト に代えて、 ェチル 1 — (
1 —ベンジルォキシカルボニルピペ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1, 4 _ ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキシ レー トを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 447mg (92¾ ) を微
H, brs)
実施例 2 1
ェチル 3 — ( 1 _ベンジルピペリ ジ ン一 4 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 一 ク ロ 口ニ チノ ィル) ァク リ レー トの合成
実施例 1 において (土) 一 3 —ア ミ ノ ー 1 —メ トキシカルボニル ピロ リ ジ ンに代えて、 4 —ア ミ ノ 一 1 —ベンジルピペ リ ジ ンを用い たほかは同様に反応を行い標記化合物 1.25g (941 ) を微黄油状物 質と して得た。
'H-NMRCCDCla): δ 0.78 and 0.91(total 3H, t, J = 7.1Hz) 1.69-1 .88(2H, m) 1.92-2.06(2H, m) 2.12-2.25(2H, m) 2.80-2.95(2H, m ) 3.32-3.45(1H, m) 3.50-3.56(2H, m) 3.86-4.01(2H, m) 7.20-7. 36(6H, m) 7.48-7.58(1H, m) 8.17 - 8.25 (1H, m) 8.29- 8.41 (1H, m)
9.61-9.72(0.2H, m) 11.08-11.22(0.8H, m)
実施例 2 2
ェチ―ル 1 — ( 1 —ベンジルピペリ ジ ン一 4 一ィル) 一 1. 4 — ジ ヒ ド口 [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー ト の合成
実施例 2 において (土) 一ェチル 3 — ( 1 —メ ト キシカルボ二 ルピロ リ ジ ン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ イノレ ) ア タ リ レー ト に代えて、 ェチル 3 _ ( 1 —ベン ジルピペ リ ジ ン _ 4 _ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー トを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 0.95g (85% ) を微 黄結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2976, 2938, 2800, 2759, 1690, 1651, 1416, 12 31. MS(FAB) 392 [M+H]+ . 1 H-N R(CDC13 ): δ 1.42(3H, t, J = 7.1Hz) 1.96-2.16(4H, m) 2.26 - 2.36 (2H, m) 3.05-3.15(2H, m) 3.61(2H, s) 4.41(2H, q, J = 7.1Hz) 5.49- 5.59 ( 1H, m) 7.25- 7.32 (1H, m) 7
4 6
黄結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2923, 2807, 2765, 1680, 1621, 1567, 1390. MS (FAB) 428[M+H]+ . 1 H-NMR(CDC13 ): δ 1.94-2.10(4H, m) 2.98-3, 12 (2Η, m) 4.42-4.56(2H, m) 5.20(2H, s) 5.76- 5.89 (1H, m) 7.31-7 .4K5H, m) 7.58(1H, dd, J = 4.4 and 8.0Hz) 8.86(1H, dd, J = 2.0 and 8.0 Hz) 8.89(1H, dd, J = 2.0 and 4.4Hz) 8.95(1H, s) 14.36( 1H, s)
実施例 2 5
N- ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 — ( 1 —ベンジ ルォキシカルボ二ルビペリ ジ ン一 4 一ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成 実施例 1 0 において ( S ) 一 1 — ( 1 —ベンジルォキンカルボ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 _ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボン酸に代えて、 1 一 ( 1 —ベンジルォ キシカルボニルピペリ ジ ン一 4 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸を用いたほかは同様 に反応を行い標記化合物 316mg (60¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3454, 2964, 1691, 1619, 1490, 1222. MS(FAB) 552[MIH]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 2.04-2.14(4H, m) 3.01-3.13(2H, m ) 4.42-4.56(2H, m) 5.19(2H, brs) 5.75- 5.88 (1H, m) 7.27-7.45( 5H, m) 7.54(1H, dd, J=4.5 and 7.9Hz) 8.56(2H, s) 8, 84(1H, dd , J = 2.0 and 4.5Hz) 8.90(1H, dd, J = 2.0 and 7.9 Hz) 9.05(1H, s ) 12.1K1H, brs)
実施例 2 6
N- ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — ( 1 ーメ トキ シカルボ二ルビペリ ジ ン一 4 一ィル)—一 _1, _ 4 _— ジ ヒ ドロ [ _1, _ 8 ] ナフチ リ ジン一 4 _オン一 3 —力ルポキ^ ミ ドの合成
実施例 1 1 において ( S ) 一 N ― ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 一 ( 1 一べンジルォキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) _ 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一
3 _カルボキサ ミ ドに代えて、 N— ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一
4 _ィル) 一 1 — ( 1 一べンジルォキシカルボ二ルビペリ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 —カルボキサミ ドを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 35 mg (52¾ ) を黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2948, 1694, 1680, 1613, 1492, 1413, 1235. MS (FAB) 476 [M+H]+ . 1 H-N R(CDC13): δ 2.01-2.13(4H, m) 2.99-3.13 (2Η, m) 3.77(3H, s) 4.35-4.54(2H, m) 5.75-5.88(1H, m) 7.54(1 H, dd, J=4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.85(1H, dd, J = 2.0 and 4 .5Hz) 8.90(1H, dd, J=2.0 and 8.0 Hz) 9.05(1H, s) 12.11(1H, b rs)
実施例 2 7
N- ( 3, 5 — ジ ク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — ( 1 —ェチル ァ ミ ノ カルボ二ルビペ リ ジ ン _ 4 一ィル) 一 1 . 4 — ジ ヒ ドロ 「 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン オン一 ^:カルボキサ ミ ドの合
実施例 1 8 において (S ) 一 N - ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 一ィル) _ 1 — ( 1 —ベンジルォキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一
3 _カルボキサ ミ ドに代えて、 N— ( 3 , 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一
4 —ィル) 一 1 一 ( 1 一べンジルォキシカルボ二ルビペ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキサミ ドを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 32 mg (47¾ ) を無色油状物質と して得た。
IR(KBr)cm : 3395, 2952, 1680, 1616, 1540, 1488, 1238. MS
(FAB) 489 [ +H]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1. 19(3H, t, J = 7.2Hz) 2.04- 2.14(4H, m) 3.01-3.12(2H, m) 3.27-3.36(2H, s) 4.19-4.28(2H, m) 4.44-4.5K1H, m) 5.74-5.85(1H, m) 7.54(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.85(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8.90(1H, dd , J = 2.0 and 8.0 Hz) 9.06(1H, s) 12.11(1H, brs)
実施例 2 8
N- ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — ( 1 —ァセチ ノレピぺ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, — 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一才ンー 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 2 6 においてク ロ口炭酸メ チルに代えて、 無水酢酸を用い たほかは同様に反応を行い標記化合物 50mg (40¾ ) を微黄油状物質 と して得た。
IR(KBr)cm : 3454, 2934, 1694, 1683, 1636, 1615, 1540, 14 86. MS(FAB) 460 [M+H]+ . 1 H-NMR(CDC13 ): δ 1.95-2.23(7H, m) 2.7 5-2.86(1H, m) 3.31-3.42(1H, m) 4.02- 4.15(1H, m) 4.92- 5.01 (1H, m) 5.80-5.9K1H, m) 7.55(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.85(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.90(1H, dd, J = l.9 and 8.0 Hz) 9.04(1H, s) 12.09(1H, brs)
実施例 2 9
ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボニルァゼチジ ン一 3 —ィルア ミ ノ ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァ ク リ レー トの合成
実施例 1 において (土) _ 3 —ア ミ ノ ー 1 —メ トキシカルボニル ピロ リ ジンに代えて、 3 —ァ ミ ノ 一 1 —メ トキシカルボニルァゼチ ジ ンを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 1.34g (74¾ ) を 微黄油状物質と して得た。
IR(KBr)cm : 2982, 1694, 1682, 1634, 1574, 1558, 1393. MS (FAB) 368[M+H]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 0.80 and 0.93(total 3H, t,
J = 7.1Hz) 3.69-3.74(3H, m) 3.91-4.15(3H, m) 4.36-4.49(2H, m ) 7.23-7.3K1H, m) 7.53 and 7.58(total 1H, dd, J = l.9 and 7.5 Hz) 8.15(0.8H, d, J二 13.6Hz) 8.19(0.2H, d, J = 13.9Hz) 8.37-8.4 2(1H, m) 9.85-9.96(0.2H, m) 11.26-11.37(0.8H, m)
実施例 3 0
ェチル 1 一 ( 1 ーメ トキシカルボニルァゼチジン一 3 _ィル) 一 1 , 4 ージヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 —ォン一 3 —カノレポ キシレー 卜の合成
実施例 2 において (土) —ェチル 3 — ( 1 ーメ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 —ク ロ口ニコチノ イノレ
) ァク リ レー トに代えて、 ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボニル ァゼチジン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 —クロ口ニコチノ ィル) ァク リ レー トを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 0.93g (
79% ) を微黄結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2967, 1690, 1638, 1466, 1365, 1233. MS(FAB)
332 [M + H]+ . 'H-NMR(CDC13) : δ 1.43(3Η, t, J = 7.1Hz) 3.75(3H, s) 4.37(2H, dd, J = 5.7 and 9.8Hz) 4.43(2H, q, J = 7.1Hz) 4.60(2H, dd, 8.3 and 9.8Hz) 5.90- 5.99(1H, m) 7.43(1H, dd, J = 4.6 and
8.0Hz) 8.70(1H, dd, J = 2.0 and 4.6Hz) 8.79(1H, dd, J-2.0 and
8.0 Hz) 8.82(1H, s)
実施例 3 1
1 一 ( 1 ―メ トキシカルボニルァゼチジン一 3 _ィル) _ 1, 4 — ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —カルボン酸の合 座
実施例 3 において (土) 一ェチル 1 一 ( 1 —メ トキシカルボ二 ルピロ リ ジン一 3 —ィル) 一 1, 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 _オン一 3 —カルボキシレー トに代えて、 ェチル 1 一 (
1 —メ トキシカルボニルァゼチジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ド 口 [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー トを用 いたほかは同様に反応を行い標記化合物 453mg (87¾ ) を微黄結晶 と して得た。
IR(KBr)cm — 1: 3088, 2963, 1716, 1823, 1460, 1392. MS(FAB) 304 [M+H] . 'H-N R(CDC13): δ 3.76(3H, s) 4.39(2H, dd, J = 5.6 and 10.0Hz) 4.64(2H, dd, 8.1 and 10.0Hz) 6.01-6.10(1H, m) 7
.59(1H, dd, J = 4.6 and 7.7Hz) 8.83-8.89(2H, m) 8.86(1H, s) 14
. 0(1H, brs)
実施例 3 2
N ― ( 3 — ピ リ ジル) 一 1 一 ( 1 ーメ トキシカルボニルァゼチジ ン _ 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8, ナフチ リ ジ ン一 4 —ォ ン— 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 4 において (土) 一 1 — ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて、 1 — ( 1 —メ トキシカルボニル ァゼチジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —力ルボン酸を 2, 6 — ジク ロ ロアニ リ ンに代え て 3 —ア ミ ノ ピリ ジ ン用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 59 mg (57¾ ) を無色油状物質と して得た。
IR(KBr)cm : 2960, 1720, 1686, 1678, 1606, 1546, 1492. MS (FAB) 380 [M+H]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 3.76(3H, s) 4.40-4.49 (2Η, m) 4.61-4.69(2Η, m) 6.03- 6.12 (1Η, m) 7.31(1Η, dd, J = 4.6 and 8.2Hz) 7.54(1H, dd, J二 4.5 and 7.9Hz) 8.27- 8.41 (2H, m) 8.80-8 .94(3H, m) 9.24(1H, s) 12.05(1H, brs)
実施例 3 3
N - ( 4 -ピ リ ジル) 一 一 ( 1 —メ トキシカルボニルァゼチジ ン
— 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ^ _1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —ォ ンー 3 _カルボキサ ミ ドの合成
実施例 4 において (土) 一 1 一 ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸に代えて、 1 一 ( 1 —メ トキシカルボニル ァゼチジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸を 2, 6 — ジク ロ ロア二 リ ンに代え て 4 —ア ミ ノ ビリ ジ ン用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 98 mg (52¾ ) を無色結晶と して得た。
lR(KBr)cm - 1: 2951, 1690, 1607, 1569, 1537, 1504, 1422, 13 68, 1195. MS(FAB) 380 [M+H] + . 1 H-NMR (CDC 13 ): δ 3.76(3H, s) 4. 42(2H, dd, J = 5.6 and 10.0Hz) 4.61- 4.69(2H, m) 6.03- 6.12(1H, m) 7.56(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 7.69(2H, dd, J = l.5 and 4.9H z) 8.54(2H, dd, J = l.5 and 4.9Hz) 8.81-8.88(2H, m) 9.23(1H, s ) 12.16(1H, brs)
実施例 3 4
N 一 ( 3, 5 ——ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 ― ( 1 —メ トキ シカルボニルァゼチジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 Ί ナフチ リ ジ ン一 4 一オ ン— 3 —カルボキサ ミ ドの合
実施例 1 0 において ( S ) — 1 — ( 1 —ベンジルォキシカルボ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸に代えて、 1 — ( 1 —メ トキシカ ルポニルァゼチジン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナ フチ リ ジ ン一 4 —オン— 3 —カルボン酸を用いたほかは同様に反応 を行い標記化合物 60mg (20¾ ) を微褐色油状物質と して得た。
IR(KBr)cm ' 1: 2954, 1686, 1617, 1485, 1400. MS(FAB) 448[M+ H]+ . 'H-NMRCCDCls): δ 3.75(3Η, s) 4.44(2Η, dd, J-5.7 and 9.9
Hz) 4.60-4.67(2H, m) 5.96-6.08 (1H, m) 7.56(1H, dd, J-4.5 and 8.0Hz) 8.57(2H, s) 8.82(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.88(1H, d d, J = l.9 and 8.0Hz) 9.21(1H, s) 11.99(1H, brs)
実施例 3 5
ェチノヒ 3 - [ (R ) —テ ト ラ ヒ ドロ 一 3 —フ ラニルァ ミ ノ) ] ― 2 - ( 2 —ク ロ口ニコチノィル) ァク リ レー トの合成
実施例 1 において (士) 一 3 —ア ミ ノ ー 1 —メ トキシカルボニル ピロ リ ジ ンに代えて、 (R ) — 3 —ア ミ ノ テ ト ロ ヒ ドロフ ラ ンを用 いたほかは同様に反応を行い標記化合物 960mg (84¾ ) を無色結晶 と して得た。
IR(KBr)cm — 2983, 1682, 1629, 1547, 1389, 1318, 1258. MS (FAB) 325[M+H]+ . ' H-NMR(CDC13 ): δ 0.74 and 0.92(total 3H, t,
J二 7.1Hz) 2.05-2.15(1H, m) 2.38-2.49(1H, m) 3.84-4.10(6H, m ) 4.15-4.25(1H, m) 7.24-7.30(1H, m) 7.50-7.60(1H, m) 8.21 and
8.29(total 1H, d, J = 14.0Hz) 8.36-8.45(1H, m) 9.71(0.04H, br ) 11.17(0.96H, br)
実施例 3 6
ェチル 1 —「 (R ) —テ ト ラ ヒ ドロ ー 3 — フ ラニル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 Ί ナフチ リ ジン一 4 —オ ン _ 3 —カルボキシ レー 卜の合成
実施例 2 において (土) 一ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ二 ルピロ リ ジ ン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル ) ァ ク リ レー ト に代えて、 ェチル 3 — [ (R ) —テ ト ラ ヒ ドロー 3 —フ ラニルァ ミ ノ) ] — — ( 2 — ク ロ 口ニコチノィル) ァク リ レ一 トを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 730mg (89¾ ) を無色結晶と して得た。
IR( Br)cm :2928, 2852, 1726, 1698, 1637, 1583, 1490, 133
8, 1225. MS(FAB) 289 [M+H] + . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.42(3H, t, J = 7.1Hz) 2.03-2.23(1H, m) 2.62-2.73(1H, m) 3.92-4.00 (1H, m) 4. 03-4.08(1H, m) 4. 12-4.18(1H, m) 4.25-4.33(1H, m) 4.41(2H, q, J-7.1H2) 6.24-6.30(1H, m) 7.41(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.7 2(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.80(1H, dd, J = l.9 and 7.9 Hz) 8 .82(1H, s)
実施例 3 7
1 一 [ (R ) —テ ト ラ ヒ ドロ一 3 —フ ラニル] ― 1, 4 — ジ ヒ ドロ
[ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボン酸の合成
実施例 3 において (土) 一ェチル 1 一 ( 1 —メ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー ト に代えて、 ェチル 1 — [ (R ) —テ ト ラ ヒ ドロ一 3 —フ ラニル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー トを用いたほか は同様に反応を行い標記化合物 440mg (92¾ ) を無色結晶と して得 た。
IR( Br)cm : 3436、 1728、 1613、 1468、 1408、 796. MS(FAB) 2 61 [M + H] 一 . 'H-NMR(CDC13): δ 2. 17-2.27(1H, m) 2.66-2.77(1H, m ) 3.92-4.0OC1H, m) 4.05-4.15(2H, m) 4.28-4.36(1H, m) 6.33-6. 41(1H, m) 7.58(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.82-8.91(2H, m) 9.0 9(1H, s) 14.36(1H, m)
実施例 3 8
N - ( 4 一 ピ リ ジル) 一 1 一 [ (R ) —テ ト ラ ヒ ドロ ー 3 —フ ラニ ル, 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 — カルボキサ ミ ドの合成
実施例 4 において (土) 一 1 — ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4
—オン一 3 —カルボン酸に代えて、 1 一 [ (R ) —テ トラ ヒ ドロー 3 —フラニル] — 1, 4 —ジヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチリ ジン一 4 一 オン一 3 —カルボン酸を 2, 6 —ジク ロロアニリ ンに代えて 4 —ァ ミ ノ ピリ ジン用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 148mg (76 % ) を黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2981, 1682, 1573, 1534, 1486, 1406. MS(FAB) 337 [M + H] ÷ 'H-N R(CDC13): δ 2. 19-2.30(1H, m) 2.65-2.76(1H, m) 3.95-4.04(1H, m) 4.07-4.18(2H, m) 4.31 - 4.41(1H, m) 6.33-6.40 (1H, m) 7.54(1H, dd, J = 4.7 and 7.8Hz) 7.68(2H, dd, J = l.5 and 4.8Hz) 8.52(2H, dd, J = l.5 and 4.8Hz) 8.83-8.90(2H, m) 9.21( 1H, s) 12.24(1H, brs)
実施例 3 9
N - ( 3 , 5 —ジクロロ ピリ ジン一 4 —ィル) 一 1 —「 (R ) —テ トラ ヒ ドロ一 3 _フラニル] — 1, 4 一ジヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 —カルボキサミ ドの合成
実施例 1 0 において ( S ) — 1 — ( 1 一べンジルォキシカルボ二 ルピロ リ ジン一 3 —ィル) 一 1, 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて、 1 — [ (R ) —テ トラ ヒ ドロ一 3 —フラニル] — 1 , 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジ ン— 4 —オン一 3 —力ルボン酸を用いたほかは同様に反応を行い標 記化合物 176mg (75¾ ) を微黄油状物質と して得た。
IR(KBr)cm 2888, 1690, 1621, 1538, 1485. MS(FAB) 405 [M+
H]+ · 'H-NMRCCDCU): δ 2.23-2.33(1H, m) 2.64-2.78(1H, m) 3.93
-4.0K1H, m) 4.08-4. 16(2H, m) 4.30-4.38(1H, m) 6.32-6.38(1H, m) 7.54(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.85(1H, dd, J
= 1.9 and 4.5Hz) 8.89(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9.18(1H, s) 12
.07(1H, brs)
実施例 4 0
ェチル 3 — [ (S ) —テ ト ラ ヒ ドロ ー 3 —フ ラニルァ ミ ノ ) ] 一 2 - ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー トの合成
実施例 1 において (士) 一 3 —ァ ミ ノ _ 1 —メ トキシカルボニル ピロ リ ジ ンに代えて、 (S ) — 3 —ア ミ ノ テ ト ロ ヒ ドロ フ ラ ンを用 いたほかは同様に反応を行い標記化合物 885mg (75¾ ) を無色結晶 と して得た。
IR( Br)cm : 3206, 2983, 2884, 1682, 1629, 1548, 1389, 13 18. S(FAB) 325[M+H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 0.74 and 0.92(total 3H, t, J = 7.1Hz) 2.05-2.15(1H, m) 2.38- 2.49(1H, m) 3.84-4.10 (6H, m) 4.15-4.25(1H, m) 7.24-7.30(1H, m) 7.50-7.60(1H, m) 8. 21 and 8.29(total 1H, d, J = 14.0Hz) 8.36-8.45(1H, m) 9.71(0.0 4H, br) 11.17(0.96H, br)
実施例 4 1
ェチル 1 - [ ( S ) —テ ト ラ ヒ ドロ _ 3 —フ ラニル] — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —カルボキシ レー 卜の合成
実施例 2 において (土) 一ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ二 ルピロ リ ジ ン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル ) ァ ク リ レー ト に代えて、 ェチル 3 _ [ (S ) —テ ト ラ ヒ ドロ 一 3 — フ ラニルァ ミ ノ) ] — 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レ一 卜を用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 639mg (87¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2982, 2846, 1727, 1698, 1637, 1583, 1490, 14 22. MS(FAB) 289[M+H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.42(3H, t, J = 7.1Hz) 2.03-2.23C1H, m) 2.62-2.73(1H, m) 3.92-4.00(1H, m) 4.03-4.0 8(1H, m) 4.12-4.18(1H, m) 4.25-4.33(1H, m) 4.41(2H, q, J = 7.1
Hz) 6.24- 6.30(1H, m) 7.41(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.72(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.80(1H, dd, J = l.9 and 7.9 Hz) 8.82(1H , s)
実施例 4 2
1 — [ (S ) —テ ト ラ ヒ ドロ一 3 —フ ラニル] — 1— , 4 ー ジヒ ドロ [ 1 , _8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸の合成
実施例 3 において (土) —ェチル 1 ― ( 1 ーメ トキシカルボ二 ルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 _オ ン一 3 —カルボキシ レー ト に代えて、 ェチル 1 — [ (S ) —テ ト ラ ヒ ドロ 一 3 —フ ラニル] — 1, 4 ー ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オ ン一 3 —カルボキン レー トを用いたほか は同様に反応を行い標記化合物 474mg (98¾ ) を無色結晶と して得 た。
IR(KBr)cm -1 : 3068, 2886, 1732, 1613, 1468, 795. MS(FAB) 2 61 [MIH] + . 'H-NMR(CDC13): δ 2. 17-2.27(1H, m) 2.66- 2.77 (1H, m ) 3.92-4.00(1H, m) 4.05-4. 15(2H, m) 4.28-4.36(1H, m) 6.33-6. 4K1H, m) 7.58(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.82- 8.91 (2H, m) 9.0 9(1H, s) 14.36(1H, m)
実施例 4 3
N — ( 4 — ピ リ ジル) 一 1 — [ (S ) —テ ト ラ ヒ ドロ一 3 —フ ラ二 ル] — 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン _ 3 — カルボキサ ミ ドの合成
実施例 4 において (土) — 1 — ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて、 1 — [ (S ) —テ ト ラ ヒ ドロ一 3 —フラニル] — 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 — オン一 3 —カルボン酸を 2, 6 — ジク ロ ロア二 リ ンに代えて 4 —ァ
ミ ノ ピ リ ジ ン用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 134mg (75 % ) を微黄結晶と して得た。
'H-NMR(CDC13): δ 2.19-2.30(1H, m) 2.65-2.76(1H, m) 3.95-4.0 4(1H, m) 4.07-4.18(2H, m) 4.31 - 4.41 (1H, m) 6.33- 6.40(1H, m)
7.54(1H, dd, J = 4.7 and 7.8Hz) 7.68(2H, dd, J = l.5 and 4.8Hz)
8.52(2H, dd, J = l.5 and 4.8Hz) 8.83-8.90 (2H, m) 9.21(1H, s) 1 2.24(1H, brs)
実施例 4 4
N - ( 3 , 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — [ (S ) —テ 卜 ラ ヒ ドロ 一 3 —フラニノレ ] — 1, 4 — ジ ヒ ド口 [ 1, 8 ] ナフ 千 リ ジ ン一 4 —才ンー 3 —力ノレボキ ミ ドの合成
実施例 1 0 において ( S ) — 1 — ( 1 _ベンジルォキシカルボ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 _オン一 3 —力ルボン酸に代えて、 1 一 [ (S ) —テ ト ラ ヒ ドロ一 3 —フ ラニル] 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ンー 4 —オン一 3 —カルボン酸を用いたほかは同様に反応を行い標 記化合物 175mg (75¾ ) を微黄結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2887, 1689, 1621, 1538, 1483, 1411. MS(FAB) 461[MIH]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 2.23-2.33(1H, m) 2.64-2.78(1H, m ) 3.93-4.0K1H, m) 4.08-4.16(2H, m) 4.30-4.38 (1H, m) 6.32-6. 38(1H, m) 7.54(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.85(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.89(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9. 18(1H, s) 12.07(1H, brs)
実施例 4 5
1 一 (ベンジルピペリ ジ ン一 4 _一ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン― 3 —カルボン ^ i .酸塩の合^ アルゴン雰囲気下、 実施例 22で得た化合物 200mg (0.51mmol) の
エタノ ール溶液 (1.5ml ) に 6規定塩酸 425 fi 1 を加え、 80°Cで 2 時間攪拌する。 冷後、 析出した結晶を濾取し標記化合物 189mg (93 % ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm ' 1: 2514, 1721, 1615, 1464, 1414. MS(FAB) 364[M( free)+H]+ . 'H-NMR(DMS0-d6): δ 2.12-2.33 (2Η, m) 2.10-2.57(2Η, m) 3.16-3.39(2Η, m) 3.50-3.63(2Η, m) 4.30-4.42(2Η, m) 5.75- 5.95(1Η, m) 7.40- 7.60 (5Η, m) 7.78(1Η, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8 .78-8.84(1H, m) 8.88(1H, brs) 9.03- 9.09(1H, m) 14.52(1H, m) 実施例 4 6
N - ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 — (ベンジルピ ペリ ジ ン _ 4 —ィル) 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ 「 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン — 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 1 0 において ( S ) 一 1 一 ( 1 —ベンジルォキシカルボ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィル) _ 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸に代えて、 1 — (ベンジルピペリ ジ ン一 4 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン— 3 —カルボン酸 塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い 標記化合物 136mg (62¾ ) を微黄結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2938, 1694, 1648, 1603, 1543, 1488, 1412. MS (FAB) 508 [M+H]+ . 1 H-NMR (CDC 13 ): δ 1.09-2.05(2Η, m) 2.12-2.23 (2Η, m) 2.26-2.36(2Η, m) 3.07-3.15(2Η, m) 3.61(2Η, s) 5.59-5 .71(1Η, m) 7.25-7.37(5Η, m) 7.51(1Η, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8. 56(2H, s) 8.84(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.89(1H, dd, J = l.9 a nd 8.0Hz) 9.17(1H, s) 12.15(1H, brs)]
実施例 4 7
N - ( 3 , 5 —ジク ロ口 ピリ ジン一 4 —ィル) 一 1 — ( 4 ー ピペリ ジル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3
一カルボキサ ミ ド 塩酸塩の合成
実施例 46で得た化合物 136mg (0.268mmol ) の 1, 2 — ジク ロ口 エタ ン溶液 3ml に室温で 1 ー ク ロ ロェチルク ロ ロホルメ一卜 31.8 / 1 (0.294mmol ) を加え 2 時間加熱還流し、 溶媒を減圧下留去する 。 次に残渣をメ タノール 5ml に溶解し、 2時間加熱還流し、 溶媒を 減圧下留去した。 次に残渣をジェチルエーテルで洗浄し、 標記化合 物 137mg (定量的) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2936, 1676, 1613, 1536, 1486. MS(FAB) 418[M( free)+H]+ . 1 H-NMR(MeOH-d 4 ): δ 2.39-2.52(4H, m) 3· 30- 3.41 (2Η, m) 3.62-3.70C2H, m) 5.86-5.97(1Η, m) 7.68(1Η, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.63(2H, s) 8.89(1H, dd, J = l.8 and 8.0Hz) 8.96(1H, d d, J = l.8 and 4.5Hz) 9.08(1H, s)
実施例 4 8
N - ( 3 , 5 ー ジク ロ 口 ピ リ ン一 4—一ィル) 一 1 — ( 1 一ホ ^ ノレピぺ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 47で得た化合物 65mg (0.143mmol ) の DMF 溶液 3ml に 0 °C でギ酸 5.9 1 (0.157mmol ) BOP 試薬 69.5mg ( 0.157mmol ) ト リ ェチルァ ミ ン 43.8〃 1 (0.314mmol ) を加え室温で 2時間攪拌する 。 次に酢酸ェチル (15ml) で薄め、 飽和食塩水 (5ml ) 洗浄後、 無 水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し減圧下溶媒を留去する。 残留物をシ リ カ ゲルク ロマ ト グラフ ィ ー (塩化メ チ レ ン Zメ タ ノ ール = 40/1 ) に て精製し、 標記化合物 51mg (80¾ ) を無色油状物質と して得た。
IR(KBr)cm —': 2928, 1864, 1674, 1614, 1540, 1486, 1414. MS (FAB) 446[M+H]+ .1 H-NMR(CDC13 ): δ 1.95-2.25(4H, m) 2.83-2.93 (1Η, m) 3.35-3.45(1H, m) 3.86- 3.95 (1H, m) 4.70-4.78(1H, m) 5 .81- 5.92(1H, m) 7.75(1H, dd, J=4.5 and 8.0Hz) 8.12(1H, s) 8.
56(2H, s) 8.85(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8.90(1H, dd, J = 2.0 a nd 8.0Hz) 9.03(1H, s) 12.06(1H, brs)
実施例 4 9
ベンジル 2 - { 4 一 [ 3 — [ ー( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジン一 4 一 ィル)ーァ ミ ノ ] 力ノ ボニル一 1, 4 — ジ ヒ ド口 [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 1 —ィル] ピペ リ ジノ } アセテー トの合成
実施例 47で得られる化合物 120mg (0.264mmol ) の塩化メ チ レ ン 溶液 4ml に室温でベンジルブロモアセテー ト 67 1 (0.422mmol ) ト リェチルァ ミ ン 92 / 1 (0.66mmol) を加え室温で 20 時間攪拌す る。 次に塩化メチ レ ン (20ml) で薄め、 水 (10ml) で洗浄後、 無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し減圧下溶媒を留去する。 残留物をシ リ カゲ ルク ロマ ト グラ フ ィ 一 (塩化メ チ レ ン Zメ タ ノ ール二 40/1 ) にて 精製し、 標記化合物 135mg (90¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2949, 1746, 1694, 1617, 1556, 1488, 1412. MS (FAB) 566 [M+H]+ . ' H-NMR(CDC13 ): δ 2.01-2.11(2H, m) 2.19-2.35 (2Η, m) 2.62-2.72(2Η, m) 3.11-3.19(2Η, m) 3.40(2Η, s) 5.20(2 Η, s) 7.27-7.42(5Η, m) 7.52(1Η, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.55(2H , s) 8.84(1H, dd, J = l.9 and 4.4Hz) 8.89(1H, dd, J = l.9 and 8. 0Hz) 9.16(1H, s) 12.12(1H, brs)
実施例 5 0
2 - { 4 - [ 3 - [ ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 一ィル ) ァ ミ ノ ] カルボ二ルー 1 , 4 一 ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ^_フチ リ ジ ン: 4 — オン一 1 —ィ ル] ピペリ ジ ノ } 酢 の合成
実施例 49で得られる化合物 102mg (0.18mmol) のテ 卜 ラ ヒ ドロフ ラ ン 4ml メ タノール 4ml 溶液に 10%パラジウム炭素 25mgを加え、 室 温常圧、 水素雰囲気下 3 時間攪拌する。 次に触媒を除いた後減圧下 溶媒を留去し、 標記化合物 68nig (79¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2934, 1686, 1678, 1613, 1546, 1486. MS(FAB) 476[M+H] + . 'H-NMR(D20): δ 2.35- 2.45 (2H, m) 2.50-2.63(2H, m) 3.30-3.43(2H, m) 3.75-3.86(4H, m) 5.77- 5.89 (1H, m) 7.69(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.32(2H, s) 8.68 (1H, dd, J = l.6 and 8. 0Hz) 8.94(1H, dd, J = l.6 and 4.5Hz) 9.05(1H, s)
実施例 5 1
N - ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 一 ( 1 —メ チル ピぺ リ ジン一 4 —ィル) 一 1, 4 一 ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン— 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 47で得られる化合物 50mg (0. llmmol) のエタノ ール 3ml 溶 液にホルマ リ ン 44.6 1 (37¾, 0.55mmol ) 水素化シァ ノ ホウ素ナ ト リ ウム 6.9mg (0. llmmol) を加え、 0 °Cで 2 時間攪拌する。 次に 飽和重曹水 (5ml ) で薄め塩化メ チ レ ン (15ml) で抽出、 乾燥後減 圧下溶媒を留去した。 残留物をシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ー (塩 化メ チ レ ン /メ タ ノ 一ル = 20/1 ) にて精製し、 標記化合物 45mg ( 95¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 2944, 2777, 1690, 1616, 1536, 1485, 1414. MS (FAB) 432 [MIH]+ . 1 H-NMR(CDC 13 ): δ 2.00-2.08(2H, m) 2.16-2.4 3(7H, m) 3.03-3.10(2H, m) 5.53-5.63(1H, m) 7.52(1H, dd, J = 4. 5 and 8.0Hz) 8.55(2H, s) 8.84 (1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.89 (1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9. 15(1H, s) 12.13(1H, brs)
実施例 5 2
ェチル 3 - ( 4 —メ チルビペラ ジ ン― 1 —ィルア ミ ノ )— — 2 - ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル)— ァク リ レー 卜の合成
実施例 1 において (土) 一 3 —ァ ミ ノ 一 1 —メ トキシカルボニル ピロ リ ジンに代えて、 1 一ア ミ ノ 一 4 —メ チルビペラ ジ ンを用いた ほかは同様に反応を行い標記化合物 2.33g (98¾ ) を褐色結晶と し
て得た。
IR(KBr)cm : 3186, 2940, 2800, 1690, 1625, 1562, 1397, 12 81, 1246. MS(FAB) 353[MIH]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 0.80 and 0.96( total 3H, t, J = 7.1Hz) 2.06 and 2.33(total 3H, each s) 2.54-2 .70(4H, m) 2.94-3.08(4H, m) 3.92 - 4.07 (2H, m) 7.23-7.33(1H, m ) 7.49-7.6K1H, m) 8.36-8.51(2H, m) 9.85- 9.94 (0.2H, m) 11.27 -11.38(0.8H, m)
実施例 5 3
ェチル 1 _ ( 4 —メ チルビペラ ジ ン一 1 ーィル) ー 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 Ί ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー トの 合成
実施例 2 において (土) —ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルポ二 ルピロ リ ジ ン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ イノレ ) ァク リ レー トに代えて、 ェチル 3 — ( 4 —メ チルビペラ ジ ン一 1 _ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー ト を用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 880mg (44¾ ) を無色 結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2940, 2803, 1684, 1646, 1602, 1418, 1225. MS (FAB) 317[M+H]+ . 1 H-NMR (CDC 13 ): δ 1.41(3Η, t, J = 7.1Hz) 2.40 (3H, brs) 2.38-2.57(2H, m) 2.84-2.94(2H, m) 3.11- 3.18(2H, m) 4.40(2H, q, J = 7.1Hz) 4.36 - 4.48(2H, m) 7.38(1H, dd, J = 4.5 an d 7.9Hz) 8.7K1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.75(1H, dd, J = l.9 an d 7.9Hz) 8.80(1H, s)
実施例 5 4
1 一 ( 4 —メ チルビペラ ジン一 1 —ィル) 一 1 4 — ジヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 一力ルボン酸 2塩酸塩の合成 実施例 45においてェチル 1 — ( 1 _ベンジルピペリ ジ ン一 3 —
ィル) 一 1, 4 — ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 一カルボキシレー トに代えて、 ェチル 1 一 ( 4 ーメ チルビペラ ジ ン一 1 _ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一 オン一 3 —カルボキシレー トを用いたほかは同様に反応を行い標記 化合物 690mg (91¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3063, 2636, 1725, 1613, 1461, 1427, 1334. MS (FAB) 289 [M(free)+H]+ . 'H-NMR(D20): δ 3.04(3Η, brs) 3.38-3. 84(8Η, m) 7.65- 7.76(1Η, in) 8.74-8.84(1Η, m) 8.90-8.98(1Η, m)
9.05-9.18(1Η, m)
実施例 5 5
Ν 一 ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 一 ( 4 一メ チル ピぺラ ジ ン一 1 一ィル) 一 1, _— ジ ヒ ドロ 「 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン— 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 1 0 において (S ) — 1 一 ( 1 _ベンジルォキシ力ルポ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸に代えて、 1 — ( 4 —メ チルピぺ ラ ジ ン一 1 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン— 3 —カルボン酸 2塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行 い標記化合物 242mg (58¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2937, 1687, 1615, 1601, 1545, 1484, 1420, 14 01. MS(FAB) 433 [M+H]+ . 'H-N R(CDC13): δ 2.40(3H, s) 2.41-2.5 1(2H, m) 2.85-2.94(2H, m) 3.15-3.24(2H, m) 4.40 - 4.51 (2H, m) 7.49(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.82(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.85(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9.20(1H, s) 12.00( 1H, brs)
実施例 5 6
N 一 ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 ーィノレ) _ 1 —― ( 4 ーメ トキ
シカルボ二ルビペラ ジ ン一 1 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 23においてェチル 1 ― ( 1 —ベンジルピペリ ジン一 3 — ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー ト に代えて、 N — ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — ( 4 —メ チルビペラ ジ ン一 1 —ィル) 一 1, 4 _ ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ド をべンジルク ロ ロホルメ ー 卜 に代えてメ チルク ロ ロホルメ ー ト用い たほかは同様に反応を行い標記化合物 85mg (53¾ ) を無色結晶と して 得た。
IR(KBr)cm - 1: 2961, 1713, 1684, 1618, 1547, 1485, 1404, 12 54. MS(FAB) 477[MIH]+ . 1 H-關 R(CDC13): δ 3· 18- 3.34(4H, m) 3. 77(3Η, s) 4.10-4.35(4Η, m) 7.52(1Η, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.5 6(2H, s) 8.82(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8.85(1H, dd, J = 2.0 an d 7.9Hz) 9. 19(1H, s) 11.94(1H, brs)
実施例 5 7
ェチル 3 — ( 1, 4 — ジォキサス ピロ [ 4, 5 ] デカ ン一 8 —ィ ルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー トの合成 実施例 1 において (土) _ 3 —ァ ミ ノ 一 1 —メ トキシカルボニル ピロ リ ジ ンに代えて、 1, 4 — ジォキサス ピロ [4, 5] デカ ン一 8 — ア ミ ンを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 3.7g (85% ) を 微褐色油状物質と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2953, 1698, 1631, 1397, 1110. MS(FAB) 395 [ + H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 0.78 and 0.92(total 3H, t, J = 7.1Hz) 1. 61-1.72(2H, m) 1.79-1.92(4H, m) 2.00-2.12(2H, m) 3.38-3.50(1 H, m) 3.87-4.00(6H, m) 7.21-7.29(1H, m) 7.50-7.58(1H, m) 8.2 0-8.32(1H, m) 8.33- 8.40(1H, m) 9.63-9.75(0.2H, m) 11.07-11.1
8(0.8H, m)
実施例 5 8
ェチルー 1 — ( 1 , 4 — ジォキサスピロ [ 4, 5 ] デカ ン一 8 —ィ ノレ) 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 — カルボキシ レ一 卜の合成
実施例 2 において (土) 一ェチル 3 _ ( 1 —メ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ イノレ ) ァク リ レー ト に代えて、 ェチル 3 — ( 1, 4 ー ジォキサス ピロ [ 4 , 5 ] デカ ン一 8 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー トを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 2. 8g (88¾ ) を微褐色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2944, 1684, 1638, 1608, 1414, 1328, 1221. MS (FAB) 359 [ +H]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.43(3H, t, J = 7.1Hz) 1.84 -2.19(8H, m) 4.01(4H, brs) 4.42(2H, q, J = 7.1Hz) 5.55 - 5.66(1H , m) 7.39(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.72(1H, dd, J = l.9 and 4. 5Hz) 8.75(1H, s) 8.80(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz)
実施例 5 9
1 — ( 1, 4 ー ジォキサス ピロ [ 4, 5 ] デカ ン一 8 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン 酸の合成
実施例 3 において (土) 一ェチル 1 ― ( 1 —メ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 _オン一 3 _カルボキシレー トに代えて、 ェチル 1 — ( 1 , 4 — ジォキサス ピロ [ 4, 5 ] デカ ン一 8 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキシ レー トを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 1.25g (90¾ ) を微 黄結晶と して得た。
'H-NMRCCDC ): δ 1.83- 2.09 (6H, m) 2.11-2.26(2H, m) 4.01(4H , s) 5.70- 5.81(1H, m) 7.56(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.85(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 8.90(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 9.06(1H , s) 14.48-14.5K1H, m)
実施例 6 0
N - ( 4 - ピ リ ジル) 一 1 — ( 1 4 — ジォキサス ピロ [ 4 , 5 ] デカ ン一 8 -ィル) — 1, 4 — ジ―ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 _カルボキサ ミ ドの合成
実施例 4 において (土) — 1 — ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて、 1 — ( 1, 4 — ジォキサス ピロ [ 4 , 5 ] デカ ン一 8 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフ チ リ ジ ン一 4 _オン一 3 —カルボン酸を 2, 6 — ジク ロ ロア二 リ ン に代えて 4 一ア ミ ノ ビリ ジン用いたほかは同様に反応を行い標記化 合物 325mg (88% ) を微褐色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2954, 1691, 1603, 1530, 1489. MS(FAB) 407[M+ H]+ . 'H-麗(CDC"): (5 1.85-2.11(6H, m) 2.15-2.30(2H, m) 4.0 2(4H, s) 5.66-5.78(1H, m) 7.50-7.56(1H, m) 7.67-7.72(2H, m) 8.52-8.58(2H, m) 8.85-8.90(2H, m) 9.16(1H, s) 12.32(1H, brs )
実施例 6 1
N 一 ( 4 — ピ リ ジル) 一 1 — ( 4 一才キソ シク ロへキシル) 一 1,— 4 一 ジ ヒ ド口 [ 1, _ 1 ナフチ リ ジ ン一 4 _オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 60で得られる化合物 305mg (0.75mmol) の水溶液 30mlに 1 規定塩酸 1.5ml を加え、 室温で 17時間、 70°Cで 1 時間攪拌する。 次 に 1 規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 (1.5ml ) を加え、 塩化メ チ レ ン
(80ml) で抽出、 乾燥後減圧下溶媒を留去し、 標記化合物 82mg (34 % ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3520, 2968. 1728, 1692, 1603, 1531, 1490, 14 15. MS(FAB) 363 [M+H]+ . 1 H-NMR(CDC13 ): δ 2.31-2.48(4H, m) 2. 62-2.78(4H, m) 6.04-6.16(1H, m) 7.55-7.60(1H, m) 7.65-7.69(2 H, m) 8.52-8.56(2H, m) 8.85- 8.90 (2H, m) 9.08(1H, s) 12.23(1 H, brs)
実施例 6 2
N — ( 3 , 5 — ジク ロ口 リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 — ( 1——ェトキ シカルボニルピペ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 _オン一 3 —力ルボ _サ ミ ドの合成
実施例 23においてェチル 1 — ( 1 —ベンジルピペリ ジ ン一 3 — ィル) 一 1 , 4 ー ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 一カルボキシ レー トに代えて、 N - ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 一 (ベンジルピペリ ジ ン一 4 _ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ドを ベンジノレク ロ 口ホルメ ー 卜 に代えてェチルク ロ 口ホルメ 一 ト用いた ほかは同様に反応を行い標記化合物 162mg (84¾ ) を無色結晶と し て得た。
IR(KBr)cm —': 2987, 1677, 1617, 1489, 1438, 1234. MS(FAB) 490[M+H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.31(3H, t, J = 7.1Hz) 1.95- 2. 12( 4H, m) 2.98-3.10(2H, m) 4.20(2H, q, J = 7.1Hz) 4.36-4.52(2H, m ) 5.75-5.86(1H, m) 7.54(1H, dd, J= 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s ) 8.84(1H, dd, J= 1.9 and 4.5Hz) 8.90(1H, dd, J = l.9 and 8. OH z) 9.06(1H, s) 12.11(1H, brs)
実施例 6 3
ェチノレ 3 - {trans — [― 4 一 ( ter t—ブ トキシカルボニル) ア ミ
ノ ] シクロへキシル } ア ミ ノ ー 2 — ( 2 —ク ロ口ニコチノイノ ) ァ ク リ レー 卜の合成
実施例 1 において (土) 一 3 —ァ ミ ノ 一 1 —メ トキシカルボニル ピ口 リ ジンに代えて、 tert—ブチル N — ( trans — 4 一ア ミ ノ シ ク ロへキシル) 力ルバメ一トを用いたほかは同様に反応を行い標記 化合物 5.3g (quant. ) を微褐色結晶と して得た。
IR(KBr)cm ' 1: 3345, 2986, 2942, 1696, 1683, 1619, 1520, 13 17. MS(FAB) 452[M+H]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 0.78 and 0.91(total 3H, t, J-7.1Hz) 1.16-1.34(2H, m) 1.42- 1.48(9H, m) 1.49 - 1.66( 2H, m) 2.05-2.20(4H, m) 3.28-3.38(1H, m) 3.41- 3.56(1H, m) 3.89-4.02(2H, m) 4.32-4.46(1H, m) 7.21-7.28(1H, m) 7.48-7.58 (1H, m) 8.17 - 8.34(1H, m) 8.34- 8.45 (1H, m) 9.51- 9.66(0.15H, m ) 10.97-10.9(0.85H, m)
実施例 6 4
エ^レ 1 — [trans— 4 — ( tert—ブ トキシカルボニル) ァ ミ ノ ] シク ロへキシルー 1, 4 —ジヒ ドロ「 1 , 8, ナフチリ ジン一 4 — オン一 3 —カルボキシレー 卜の合成
実施例 2 において (土) 一ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 —クロ口ニコチノ イ ノレ ) ァク リ レー トに代えて、 ェチル 3 — { trans — [ 4 - (tert— ブ トキシカルボニル) ァ ミ ノ ] シクロへキシル } ァ ミ ノ 一 2 — ( 2 一ク ロ口ニコチノィル) ァク リ レー トを用いたほかは同様に反応を 行い標記化合物 3.5g (89¾; ) を微黄結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3328、 2978、 2934、 1730、 1710、 1622、 1512、 12 32, MS(FAB) 416[ΜΙΗ]+ , 1 H-NMRCCDCl 3): δ 1.42(3H, t, J:7.1Hz ) 1.44-1.56(11H, m) 1.83-1.96(2H, brs) 2.05-2.14(2H, m) 2.20 -2.29(2H, m) 3.52-3.66(1H, br) 4.36- 4.50 (1H, m)4.41(2H, q, J
=7.1Hz) 5.44-5.55(1H, m) 7.39(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.6 8(1H, s) 8.7K1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.80(1H, dd, J = l.9 an d 7.9Hz)
実施例 6 5
ェチル 1 一 (trans — 4 —ア ミ ノ シク ロへキシル) 一 1 , 4 ージ ヒ ドロ「 1, 8 ] ナフチリ ジン一 オン一 3 —力ルボキシレ一 ト ト リ フルォロ酢酸塩の合成
実施例 64で得られる化合物 1.2g (2.89mmol) の塩化メチレン 4.4m 1 溶液に 0 °Cで ト リ フルォロ酢酸 2.22mlを加え室温で 1 時間攪拌、 さ らに ト リ フルォロ酢酸 2.22mlを加え 1 時間攪拌する。 減圧下溶媒 を留去し、 ジェチルエーテルで洗浄することによって標記化合物 1. 3g (quant. ) を無色あわ状物質と して得た。
IR(KBr)cm : 2980, 1732, 1678, 1626, 1205, 1136. MS(FAB) 316[M(free)+H]+ . 1 H-N R(MeOH-d 4 ): δ 1.39(3H, t, J = 7.1Hz) 1. 68-1.82(2H, m) 2.01- 2.31 (6H, m) 3.29- 3.39(1H, m) 4.36(2H, q, J = 7.1Hz) 5.54-5.67(1H, m) 7.57(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.7 6(1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz) 8.86(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8.8 8(1H, s)
実施例 6 6
ェチル 1 一 [trans— 4 — (ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ) シ ク ロへキシル] — 1 , 4 —ジヒ ドロ「 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 — オン一 3 —カルボキシレー 卜の合成
実施例 65で得られる化合物 1.28g (2.89mmol) の 1, 4 —ジォキサ ン 40m 、 水 20ml溶液に 0 °Cで ト リエチルア ミ ン 1.25ml (8.94mmol) 、 塩化べンジルォキシカルボニル 511 1 (3.58mmol) を加え 0 °C で 10分、 室温で 1 時間攪拌し、 塩化メ チレン (60ml) で薄め、 水 ( 30ml) 飽和食塩水 (20ml) で順次洗浄後減圧下溶媒を留去し、 ジェ
チルエーテルで洗浄するこ とによ って標記化合物 1.06g (79%) を 無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3268, 2941, 1707, 1682, 1634, 1609, 1415, 12 06. MS(FAB) 450 [M+H]+ . 1 H-NMR(CDC13 ): δ 1.43(3H, t, J = 7.1Hz ) 1.45-1.54(2H, m) 1.85-2.00(2H, m) 2.08-2.15(2H, m) 2.23-2. 32(2H, m) 3.62-3.76(1H, m) 4.41(2H, q, J = 7.1Hz) 4.63-4.73(1H , br) 5.08-5.18(2H, m) 5.45-5.56(1H, m) 7.30-7.45(6H, m) 8.6 9(1H, s) 8.7K1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.80(1H, dd, J = l.9 an d 7.8Hz)
実施例 6 7
1 — [trans— 4 — (ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ) シク ロへキ シル] 一 1, 4 — ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸の合成
実施例 3 において (土) —ェチル 1 ― ( 1 ーメ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー ト に代えて、 ェチル l _ [t rans- 4 - (ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ) シク ロへキンル] 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力ノレ ボキシ レ一 トを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 820mg ( 97¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3352, 2944, 1720, 1691, 1618, 1528, 1474, 12 30. MS(FAB) 422 [M+H]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1· 49- 1.61 (2H, m) 1. 93-2.06(2Η, m) 2.12-2.21(2Η, m) 2.28-2.36(2Η, m) 3.62-3.74(1 Η, m) 4.60-4.71(1Η, br) 5.08- 5.19(2Η, m) 5.58-5.69(1Η, m) 7. 30-7.42(5Η, m) 7.56(1Η, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.85(1H, dd, J二 2.0 and 8.0Hz) 8.88(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8.97(1H, s) 14. 4(1H, brs)
実施例 6 8
N - ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — [trans— 4 - (ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ ) シク ロへキシル] 一 1 , 4 — ジ ヒ ド口 [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン— 4 一オン一 3 —カルボキサ ミ ド の合成
実施例 1 0 において ( S ) — 1 — ( 1 一べンジルォキシカルボ二 ルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン— 3 —カルボン酸に代えて、 1 一 [trans— 4 — (ベ ンジルォキシカルボニルァ ミ ノ ) シク ロへキシル] 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —カルボン酸を用いた ほかは同様に反応を行い標記化合物 lOOmg (74¾ ) を無色結晶と し て得た。
IR(KBr)cm : 2944, 1693, 1618, 1542, 1489, 1412. MS(FAB) 566 [MIH]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.45-1.56(2Η, m) 1.94-2.11(2Η, m) 2.10-2.19(2Η, m) 2.24-2.36(2Η, m) 3.60-3.74(1Η, m) 4.60-4 .7K1H, m) 5.05-5.20(2Η, m) 5.54- 5.65(1Η, m) 7.28- 7.41 (5Η, m ) 7.51(1Η, dd, J=4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.84(1H, dd, J =l .9 and 4.5Hz) 8.89(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9.07(1H, s) 12.1 4(1H, brs)
実施例 6 9
N - ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジンー 4 ーィル) 一 1 - ( trans ― 4 一ア ミ ノ シク ロへキシル) 一 1, 4 一 ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 —カルボキサミ ド 酢酸塩の合成
実施例 68で得られる化合物 300mg (2.89mmol) に 30%臭化水素酸 3ml を加え室温で 3 時間攪拌し、 ジェチルエーテル (50ml) で薄め 、 析出結晶を瀘取する。 次にこの結晶を酢酸塩に変換することによ つて標記化合物 319mg (quant. ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2949, 1698, 1619, 1545, 1489, 1413. MS(FAB) 360 [M(free)+H]+ . 1 H-NMR(D S0-d6) : δ 1.26- 1.41 (2H, m) 1.87(3 H, s) 1.92- 2.04(6H, m) 2.75-2.84(1H, m) 5.41-5.53(1H, m) 7.7 K1H, dd, J = 4.5 and 8. OHz) 8.72(2H, s) 8.80(1H, dd, J = l.9 an d 8.0Hz) 9.02(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 9.04(1H, s) 12.17(1H, br)
実施例 7 0
N 一 ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジン一 4 一ィル) 一 1 — [trans— 4 — (ァセチルァ ミ ノ) シク ロへキシル] 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8
] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 69で得られる化合物 62mg (0.126mmol ) の塩化メ チ レ ン 6m
1 溶液に無水酢酸 17.8〃 1 (0.189mmol ) , ピ リ ジ ン 30.6〃 1 (0.
378mmol ) を加え室温で 1.5 時間攪拌し、 酢酸ェチル 40mlで薄め、 水 10ml, 飽和食塩水 5ml で順次洗浄後溶媒を留去する。 次に再結晶 (EtOH) で精製するこ とによ って標記化合物 37mg (62¾ ) を無色結 晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3306, 2943, 1696, 1619, 1544, 1490, 1413. MS (FAB) 317[M + H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.42-1.65(2H, m) 2.00(3Η, s) 1.97-2.34(6Η, m) 3.85-3.97(1Η, m) 5.23-5.34(1Η, m) 5.49- 5.6K1H, m) 7.48-7.55(1H, m) 8.56(2H, s) 8.79-8.90(2H, m) 9. 07(1H, s) 12.13(1H, brs)
実施例 7 1
N — ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 ― [ t ran丄— 4 - (:ェチルァ ミ ノ カルボニルァ ミ ノ) シク ロへキシル] 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ 「 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オ ン一 3 _カルボキサ ミ ドの 合成
実施例 69で得られる化合物 56mg (0.114mmol ) の塩化メ チ レ ン 3m
1 溶液に ト リエチルア ミ ン 31. 1 (0.227mmol ) , ェチルイ ソシ アナ一ト 11.2〃 1 (0.142mmol ) を加え室温で 2 時間攪拌し、 さ ら にェチルイ ソ シアナー ト 11.2〃 1 (0.142mmol ) を加え室温で 2 時 間攪拌し、 塩化メチ レ ン 30mlで薄め、 水 10mlで洗浄後溶媒を留去す る。 次に再結晶 (EtOH) で精製するこ とによつて標記化合物 16mg ( 28¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3326, 2936, 1695, 1639, 1618, 1556, 1489, 14 14. MS(FAB) 503 [M+H]+ . 'H-NMR(DMS0-d6): δ 0.99(3H, t, J = 7.2 Hz) 1.20-1.38(2H, m) 1.95- 2.10(5H, m) 2.92-3.05(1H, m) 3.50- 3.62(1H, m) 5.39-5.52(1H, m) 5.64-5.73(2H, m) 7.68- 7.73(1H, m) 8.72(2H, s) 8.75- 8.82(1H, m) 8.98- 9.03(1H, m) 9.08(1H, s)
12.16(1H, brs)
実施例 7 2
N - ( 3 , 5 ー ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 — [trans— 4 一 (メ タ ンスルホニルァ ミ ノ) シク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成 実施例 70において無水酢酸に代えて塩化メ タ ンスルホニル、 ピリ ジンに代えて ト リエチルア ミ ンを用いたほかは同様に反応を行い標 記化合物 43mg (53% ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3296, 2952, 1698, 1618, 1489, 1413, 1326. MS (FAB) 510[M+H]十 . 1 H-NMR(CDC13 ): δ 1.60-1.74(2H, m) 1.99-2.1 3(2H, m) 2.16-2.25(2H, m) 2.32-2.41(2H, m) 3.04(3H, s) 3.40- 3.54(2H, m) 4.16-4.22(1H, m) 5.55-5.65(1H, m) 7.53(1H, dd, J =4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.84(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8. 89(1H, J = l.9 and 8.0Hz) 9.06(1H, s) 12.12(1H, brs)
実施例 7 3
( 1 R, 3 R ) 一 3 —ア ジ ドシク ロペンチル アセテー トの合成
(1R, 3S) - 3 - [ (メ チルスルホニル) ォキシ] シク ロペンチ ル アセテー ト 580mg (2.61mmol) の DMF8ml溶液にアジ化ナ ト リ ウ ム 203mg (3.13mmol) , 15 — ク ラ ウ ン一 6 —エーテル 26^ 1 (0.13 mmol) を加え 80°Cで 3 時間攪拌後濃縮し、 ジェチルエーテル 50mlで 薄め、 飽和食塩水 10mlで洗浄後溶媒を留去することによって標記化 合物 360mg (82¾ ) を微褐色油状物質と して得た。
IR(neat)cm— 1 : 2978, 2360, 2101, 1738, 1732, 1241. 'H-NMR(C DC13): δ 1.67-1.78(2H, m) 2.01(3H, s) 2.00-2.18(4H, m) 4.06- 4.15(1H, m) 5.19-5.26(1H, m)
実施例 7 4
ェチル 3 — { ( 1 R, 3 R ) — 3 — (ァセ トキシ) シク ロペンチル 1 ァ ミ ノ } 一 2 - ( 2 —ク ロ口ニコチノ ィル) ァク リ レー トの合成 実施例 73で得た化合物 330mg (1.95mmol) のメ タノール 10ml溶液 に 10%パラ ジゥム炭素 30mgを加え水素雰囲気下 40分攪拌後、 触媒を 除き濃縮を行いア ミ ン体を無色油状物質と して得た。
次にアルゴン雰囲気下、 ェチル ( 2 —ク ロ口ニコチノ ィル) ァ セテー ト 444mg (1.95mmol) 、 無水酢酸 1.84ml (19.5mmol) 、 ト リ ェチルホルメ ー ト 422 〃 1 (2.54mmol) の混合溶液を 130 °Cで 1.5 時間加熱攪拌する。 冷却後、 減圧下過剰の試薬を留去してエ トキシ ァク リ レー トを得た。 次に 0 °Cでェ トキシァク リ レー 卜の塩化メ チ レ ン 20ml溶液にァ ミ ン体の無水塩化メ チレン溶液 2ml を加える。 さ らに室温で 1.5 時間攪拌後、 溶媒を留去する。 残渣をシ リ カゲルク 口マ トグラフィ ー (へキサン Z酢酸ェチル = 1 /\ ) にて精製し、 標記化合物を 620mg (83¾ ) 微褐色油状物質と して得た。
IR(neat)cm— 1 : 2980, 1738, 1652, 1634, 1600, 1246. 'H -讓(C DC13): δ 0.78 and 0.92(total 3H, t, J = 7.1Hz) 1.68-2.08 (3H, m) 2.05(3H, s) 2.18-2.38(3H, m) 3.85- 4.00(2H, m) 4.04 - 4.18(1H,
m) 5.23-5.3K1H, m) 7.20-7.32(1H, m) 7.48-7.58(1H, m) 8.18 -8.34(1H, m) 8.36-8.45(1H, m) 9.64(0.17H, br) 11.08(0.83H, m
)
実施例 7 5
ェチル 1 — [ ( 1 R, 3 R ) — 3 — (ァセ トキシ) シク ロペンチル ] 一 1, 4 一 ジ ヒ ドロ 「 1. 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力 ノレボキシ レー 卜の合成
実施例 2 において (土) —ェチル 3 — ( 1 ーメ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ イノレ ) ァク リ レー トに代えて、 ェチル 3 — { [ ( 1 R, 3 R ) 一 3 — ( ァセ トキシ) シク ロペンチル] ア ミ ノ } — 2 — ( 2 — ク ロ ロニコチ ノ ィル) ァク リ レー トを用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 232mg (43¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2982, 1736, 1328, 1489, 1417, 1241, 1206. MS (FAB) 345 [M+H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.42(3H, t, J = 7.1Hz) 1.91 - 2.05(2H, m) 2.10(3H, s) 2.24-2.33(1H, m) 2.36- 2.52 (3H, m) 4 .4K2H, q, J = 7.1Hz) 5.40- 5.56 (1H, m) 5.90-6.01(1H, m) 7.41(1 H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.69(1H, s) 8.74(1H, dd, J = 2.0 and 4 .5Hz) 8.80(1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz)
実施例 7 6
1 一 [ ( 1 R, 3 R ) — 3 — (ヒ ドロキシ) シク ロペンチル] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 81 ナフ—チ リ ジ ン— 4 —ォン— 3 —カルボン酸 の合成
実施例 75で得た化合物 212mg (0.616mmol ) のエタ ノ ール 5ml 溶 液に 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1.23ml (1.23mmol) を加え室温 で 3 時間攪拌後、 水 15mlで薄め、 ジェチルエーテル 10mlで洗浄後、 水相に 1規定塩酸 1.25mlを加え中和する。
次に水相を塩化メ チレン 40mlで抽出、 溶媒を留去することによつ て標記化合物 152mg (90¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 3436, 2944, 1710, 1614, 1474, 1412. MS(FAB) 275 [MIH]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.84-1.98(2Η, m) 2.11-2.21(1Η, s) 2.30-2.41(2Η, m) 2.54-2.65(1Η, m) 4.64-4.70(1Η, brs) 6.21 - 6.32(1Η, m) 7.56(1Η, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.84(1H, dd, J = 2. 0 and 8.0Hz) 8.90(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8.98(1H, s) 14.5( 1H, brs)
実施例 Ί 7
1 - [ ( 1 R, 3 R ) - 3 - (ァセ トキシ) シク ロペンチル] 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ 「 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —カルボン酸 の合成
実施例 76で得た化合物 142mg (0.518mmol ) の塩化メチ レ ン 6ml 溶液に塩化ァセチル 184 1 (2.59mmol) を加え、 さ らに 1 時間お きに塩化ァセチル 184 1 (2.59mmol) を 3 回室温で追加しさ らに 1 時間攪拌した。 次に溶媒を留去することによって標記化合物 167m g (quant. ) を微褐色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3051, 1732, 1619, 1478, 1416, 1237. S(FAB) 317[M+H]+ . 'H-NMRCCDCl 3): δ 1.95-2.12(2H, m) 2.10(3H, s) 2. 25-2.36(1H, m) 2.42- 2.59 (3H, m) 5.41-5.49(1H, m) 6.04-6.14(1 H, m) 7.58(1H, dd, J=4.4 and 8.0Hz) 8.85(1H, dd, J = l.9 and 8 .0Hz) 8.90(1H, dd, J = l.9 and 4.4Hz) 8.98(1H, s) 14.4(1H, brs )
実施例 7 8
N - ( 3 , 5 — ジク ロ口ピ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 — [ ( 1 R, 3 R )_ - 3 - (ァセ トキシ) シク ロペンチル] 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 1 0 において ( S ) — 1 — ( 1 —ベンジルォキシカルボ二 ルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸に代えて、 1 一 [ ( 1 R, 3 R ) — 3 - (ァセ トキシ) シク ロペンチル] _ 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン— 3 —カルボン酸を用いたほかは同様に 反応を行い標記化合物 83mg (40¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2973, 1737, 1694, 1616, 1544, 1488, 1412, 12 32. MS(FAB) 461[M+H]+ . 1 H-NMR(CDC 13 ): δ 1.93-2.16(2H, m) 2. 10(3H, s) 2.32-2.56(4H, m) 5.42-5.50(1H, m) 6.02-6. lKlH, m) 7.54(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.85-8.94(2H, m) 9.08C1H, s) 12.12(1H, brs)
実施例 7 9
N — ( 3 , 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) - 1 - [ ( 1 R, 3 R ) 一 3 _ (ヒ ドロキシ) シク ロペンチル 1 — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ 「 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 78で得た化合物 71mg (0.154mmol ) のエタノ ール 6ml 溶液 に 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 169 1 (0.169mmol ) を加え室 温で 2 時間攪拌後、 水 15mlで薄め、 酢酸ェチル 30mlで抽出、 飽和食 塩水 5ml で洗浄後、 溶媒を留去し、 再結晶 (EtOH) するこ とによ つ て標記化合物 39mg (60% ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3498, 2934, 1681, 1604, 1542, 1488. MS(FAB) 419[M + H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.83-2.05(2Η, m) 2.17-2.27(1Η, s) 2.32-2.43(2Η, m) 2.52-2.65(1Η, m) 4.65-4.74(1Η, m) 6.19-6 .31(1Η, m) 7.53(1Η, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.56(2H, s) 8.84-8. 93(2H, m) 9.08(1H, s) 12.16(1H, brs)
実施例 8 0
( 5 S , 7 R) - 1 —ァザ— 7 — [ (メ タ ンスルホニル) ォキシコ
一 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3 , 0 ] オクタ ン一 2 _オンの合成 アルゴン雰囲気下、 ( 5 S, 7 R) — 1 —ァザー 7 —ヒ ドロキシ — 3 —ォキサビシクロ [ 3 , 3, 0 ] オクタン一 2 —オン 950mg ( 6.64mmol) の無水塩化メチレン溶液 30mlに室温で塩化メ タ ンスルホ ニル 668 // 1 (8.63mmol) 、 ト リェチルァ ミ ン 1.38ml ( 9.96mmo 1 ) を加え、 同温度で 2時間攪拌した。 反応液を塩化メ チレン (30ml) で薄め、 水 (20ml) 、 飽和食塩水 (20ml) で順次洗浄後、 無水硫酸 ナ ト リ ウムで乾燥し溶媒を減圧下留去し、 標記化合物 1.05g (quan t. ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 1: 3018, 1758, 1351, 1168, 950. 898. MS(FAB) 222 [M+1]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.72- 1.81 (1H, m) 2.44-2.49(1 Η, m) 3.06(3Η, s) 3.39(1Η, dd, J = l.1 and 13.7Hz) 4.12(1H, dd, J = 6.0 and 13.7Hz) 4.16- 4.25 (2H, m) 4.55-4.60(1H, m) 5.36-5.40(1H, m).
実施例 8 1
( 5 S , 7 S ) — 1 —ァザ一 7 —アジ ド一 3 —ォキサビシク ロ [ 3 , 3, 0 ] オクタン一 2 —オンの合成
アルゴン雰囲気下、 ( 5 S, 7 R) — 1 —ァザー 7 — [ (メ タ ン スルホニル) ォキシ] — 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3, 0 ] ォク タ ン一 2 —オン 1.50g (6.78mmol) の無水ジメ チルホルムア ミ ド溶液 80mlに室温でアジ化ナ ト リ ウム 660mg (10.2mmol) を加え、 60°Cで 2 時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物を塩化メチレン (10 0ml ) で薄め、 水 (50ml) 、 飽和食塩水 (50ml) で順次洗浄後、 無 水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲ ルカラムクロマ トグラフィ ー (へキサン/酢酸ェチル = 1 Z 3 ) に て精製し、 標記化合物 1.08g (95%) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3466, 3368, 2106, 1752, 1394, 1217, 777. MS
(FAB) 169[M+1]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.75-1.82(1H, m) 2.32-2 .40(1H, m) 3.25(1H, dd, J = 5.2 and 12.6Hz) 3.79-3.84(1H, m)
4.05-4.12(1H, m) 4.17(1H, dd, J = 4.9 and 8.8Hz) 4.23-4.28( 1H, m) 4.54-4.59(1H, m).
実施例 8 2
ェチル 3 — [ ( 5 S, 7 S ) — 1 —ァザ一 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3, 0 ] オク タ ン一 2 —オ ン一 7 —ィル] ァ ミ ノ 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァ ク リ レー トの合成
( 5 S, 7 S ) — 1 —ァザ一 7 —ア ジ ドー 3 —ォキサビシク ロ [ 3 , 3, 0 ] オク タ ン一 2 —オ ン 1.05g (6.24mmol) のメ タ ノ ール 溶液 100ml に 10% パラ ジウム活性炭 llOmg を加え、 水素雰囲気下室 温で 2時間攪拌した。 次に触媒を濾過で除いた後、 母液を濃縮し ( 5 S , 7 S ) — 7 —ァ ミ ノ 一 1 —ァザ一 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3, 0 ] オク タ ン一 2 —オ ンを得た。
次にアルゴン雰囲気下、 ェチル ( 2 —ク ロ 口ニコチノ ィル) ァ セテー ト 1.18g (5.18mmol) 、 無水酢酸 5.89ml (62.4mmol) 、 ト リ ェチルホルメ一ト 1.29ml (7.78mmol) の混合溶液を 120 °Cで 1.5 時 間攪拌した。 冷却後、 減圧下過剰の試薬を留去して、 エ トキシァク リ レー トを得た。 次にアルゴン雰囲気下、 0 °Cでエ トキシァ ク リ レ 一卜の無水塩化メ チ レ ン溶液 10mlに ( 5 S , 7 S ) 一 7 —ア ミ ノ ー 1 —ァザ一 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3, 0 ] オク タ ン _ 2 _オン の塩化メ チ レ ン溶液 15mlを加える。 さ らに室温で 2時間攪拌後、 溶 媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラ ムク ロマ 卜グラフ ィ ー (酢酸 ェチル) にて精製し、 標記化合物 1.69g (86¾ ) を無色結晶と して 得た。
IR(KBr)cm ~1 3218, 2984, 1756, 1684, 1634, 1394, 1079. M S(FAB) 380[M+1]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 0.81 and 0.92(total3H
, t, J = 7. 1Hz) 1.79-1.85(1H, m) 2.55-2.58(1H, m) 3.65-3.71 (2H, m) 3.93 and 3.97(total2H, q, J = 7. 1Hz) 4.08- 4.34(3H, m ) 4.54-4.59(1H, m) 7.20-7.31(1H, m) 7.53 and 7.58(totallH , dd, J = l.9 and 7.6Hz) 8.15-8.25(1H, m) 8.38(1H, dd, J = l.9 and 4.7Hz).
実施例 8 3
ェチル 1 _ [ ( 5 S, 7 S ) — 1 ーァザ一 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3, 0 ] オクタ ン一 2 —オン一 7 —ィル] — 1 , 4 — ジヒ ドロ
[ 1 , 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —カルボキシレー トの合成 実施例 2 において、 (土) 一ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ ニルピロ リ ジン一 3 —ィルァ ミ ノ) — 2 — ( 2 —ク ロ口ニコチノ ィ ル) ァク リ レー トに代えて、 ェチル 3 — [ ( 5 S , 7 S ) — 1 — ァザ一 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3, 0 ] オク タ ン一 2 —オン一 7 —ィル] — 2 — ( 2 —ク ロ口ニコチノ ィル) ァク リ レー トを用いた 以外は同様に反応を行い、 標記化合物 1.45g (97¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3566, 2976, 1748, 1694, 1641, 1230, 1204, 78 8. MS(FAB) 344CM+1] + . 1 H-NMR(CDC13 ): δ 1.42(3H, t, J = 7. 1Hz) 2.50-2.62(2H, m) 3.75- 3.81 (1H, m) 4.11- 4. 13(1H, m) 4.24-4.26(1H, m) 4.33-4.37(1H, m) 4.41(2H, q, J = 7.1Hz) 4. 63- 4.68(1H, m) 5.38-5.42(1H, m) 7.43(1H, dd, J = 4.5 and 7.8 Hz) 8.64(1H, s) 8.72(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.78(1H, dd , J = l.9 and 7.8Hz).
実施例 8 4
1 — [ ( 5 S, 7 S ) — 1 —ァザ一 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3, 0 ] ォクタン一 2 —オン一 7 —ィル, 一 1 , 4 ージヒ ドロ —「 1 , — 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン— 3 —力ルボン酸の合成
実施例 3 において、 (土) 一 1 — ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジン一 3 —ィル) 一 1, 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —カルボキレー トに代えて、 ェチル 1 一 [ ( 5 S, 7 S ) 一 1 ーァザ一 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3, 0 ] オクタ ン一 2 —オン一 7 —ィル] — 1, 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン - 4 —オン一 3 —カルボキシレー トを用いた以外は同様に反応を行 い、 標記化合物 594mg (65¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3627, 3552, 3064, 1744, 1619, 1456, 1229, 80 2. MS(FAB) 316[M+1] + . 1 H-NMR(DMS0-d6): δ 2.54-2.59(1Η, m) 3.23-3.28C1H, m) 3.63- 3.69(1H, m) 3.83-3.88(1H, m) 4. 21-4.33(2H, m) 4.55-4.59(1H, m) 5.79-5.87(1H, m) 7.73(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.77(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 8.85(1 H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 9.18(1H, s) 14.60(1H, brs).
実施例 8 5
N - ( 4 一 ピリ ジル) 一 1 一 [ ( 5 S, 7 S ) 一 1 一ァザー 3 —ォ キサビシク ロ [ 3, 3 , 0 ] オクタ ン一 2 —オン一 7 —ィル] ー 1 , 4 —ジヒ ドロ 「 1 , 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —力ルボン 酸ア ミ ドの合成
実施例 4 において、 (土) 一 1 — ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジン一 3 —ィル) 一 1, 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 _オン一 3 —カルボン酸に代えて 1 — [ ( 5 S , 7 S ) — 1 —ァ ザ一 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3, 0 ] オクタン一 2 —オン一 7 — ィル] 一 1, 4 — ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —カルボン酸を、 2, 6 —ジクロロア二リ ンに代えて 4 一ア ミ ノ ビ リ ジンを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 137mg (63¾ ) を黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3450, 1741, 1688, 1604, 1533, 1498, 1418, 12
21. MS(FAB) 392 [M+1]十 . ' H_NMR(CDC13) : δ 2.61-2.63(2H, m ) 3.83(1H, dd, J = 9.4 and 12.7Hz) 4.15(1H, dd, J-4.7 and 12 .7Hz) 4.28-4.39(2H, m) 4.66-4.71(1H, m) 5.38-5.48(1H, m)
7.55(1H, dd, J = 4.6 and 7.8Hz) 7.66-7.69(2H, m) 8.53- 8.55( 2H, m) 8.82-8.86(2H, m) 9.02(1H, s) 12.14(1H, brs).
実施例 8 6
N— 一( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 一ィル) — 1 — [ ( 5 S , 7 S ) 一 1 ーァザ一 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3, 0 ] オク タ ン一 2 —ォ 一 7 -ィル] — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) — 1 — ( 1 一べンジルォキシカルボ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて 1 — [ ( 5 S, 7 S ) — 1 ーァザ一 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3, 0 ] オク タ ン一 2 —ォ ン一 7 —ィル] — 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 — オン一 3 —力ルボン酸を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合 物 106mg (43¾ ) を黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2922, 1756, 1684, 1616, 1540, 1488, 1398, 12 33. MS(FAB) 460 [Μ+1 . Ή-NMR (CDC 13 ): δ 2.63-2.66(2H, m ) 3.82(1H, dd, J = 9.3 and 12.7Hz) 4.16(1H, dd, J = 4.7 and 12 • 7Hz) 4.28-4.31(1H, m) 4.35- 4.39(1H, m) 4.65-4.70(1H, m)
5.33-5.37(1H, m) 7.55(1H, dd, J = 4.6 and 8.0Hz) 8.57(2H, s ) 8.84-8.89C2H, m) 9.03(1H, s) 11.97(1H, brs).
実施例 8 7
ベンジル ( 2 S, 4 R) — 2 — 「 (ジメ チルァ ミ ノ) カルボニル ] 一 4 — [ (メ タ ンスルホニル) ォキシ] ピロ リ ジ ン一 1 一カルボ キシ レー 卜の合成
実施例 8 0 において、 ( 5 S, 7 R) — 1 ーァザ— 7 — ヒ ドロキ シ一 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3, 0 ] オク タ ン一 2 —オンに代え て、 ベンジル ( 2 S , 4 R) — 2 — [ (ジメ チルァ ミ ノ) カルボ ニル] 一 4 — ヒ ドロキシ ピロ リ ジ ン一 1 一カルボキシ レー 卜を用い た以外は同様に反応を行い、 標記化合物 2.25g (99¾ ) を無色油状 物質と して得た。
IR(neat)cm— 1: 2938, 1694, 1645, 1456, 1360, 1173, 902. MS (FAB) 371[MI1] ÷ . 'H-NMR(CDC13): δ 2.30- 2.37 (1H, m) 2.4 7-2.56(1H, m) 2.81(3H, s) 2.99(1.5H, s) 3.00(1.5H, s) 3. 04(1.5H, s) 3.17(1.5H, s) 3.76- 3.97(2H, m) 4.78-4.94(1H, m) 4.99-5.2K2H, m) 5.34-5.60(1H, m) 7.30-7.52(5H, m). 実施例 8 8
ベン ル ( 2 S , 4 S ) - 2 -_ [ (ジメ チルァ ミ ノ) カルボニル Ί — 4 一ア ジ ドピロ リ ジン一 1 _カルボキシ レー 卜の合成
実施例 8 1 において ( 5 S, 7 R) 一 1 ーァザ— 7 — [ (メ タ ン スルホニル) ォキシ] — 3 —ォキサビシク ロ [ 3, 3 , 0 ] ォク タ ン一 2 —オ ンに代えて、 ベンジル ( 2 S, 4 R ) — 2 — [ (ジメ チルァ ミ ノ) カルボニル] 一 4 一 [ (メ タ ンスルホニル) ォキシ] ピロ リ ジ ン一 1 一カルボキシレ一 トを用いた以外は同様の反応を行 い、 標記化合物 800mg (47¾ ) を無色油状物質と して得た。
IR(neat)cm" 1: 2947, 2104, 1715, 1645, 1417, 1360, 1118. M S(FAB) 318[M+1]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.93- 1.20(1H, m) 2.5 3-2.60(1H, m) 2.84(1.5H, s) 2.86(1.5H, s) 3.00(1.5H, s) 3. 10(1.5H, s) 3.48-3.53(1H, m) 3.94- 4.09(2H, m) 4.61-4.75 (1H, m) 5.00-5.22(2H, m) 7.25- 7.52 (5H, m).
実施例 8 9
ェチノレ 3 _「( 3 S , 5 S ) - ( 1 _ベンジルォキシカルボニル一
5 ジメ チルァ ミ ノ カノレボニル) ピロ リ ジニル] ァ _ミ ノ ー 2 — ( 2 —ク ロ 口ニコチノ ィル) アタ リ レー トの合成
ベンジル ( 2 S, 4 S ) — 2 — [ (ジメ チルァ ミ ノ ) カルボ二 ル] — 4 一ア ジ ドピロ リ ジン一 1 —カルボキシ レー ト 700mg (2.21 mmol) のメ タ ノ ール溶液 15mlにし indlar 触媒 150mg を加え、 水素雰 囲気下室温で 1 時間攪拌した。 次に触媒を濾過で除いた後、 母液を 濃縮しベンジル ( 2 S, 4 S ) — 4 —ァ ミ ノ 一 2 — [ (ジメ チルァ ミ ノ ) カルボニル] ピロ リ ジン一 1 —カルボキシ レー トを得た。 次にアルゴン雰囲気下、 ェチル ( 2 _ク ロ口ニコチノ ィル) ァ セテー ト 479mg (2. llmmol) 、 無水酢酸 2.83ml (30. Ommol) 、 ト リ ェチルホルメ ー ト 500 1 (3. OOmmol) の混合溶液を 120 °Cで 1.5 時間攪拌した。 冷却後、 減圧下過剰の試薬を留去して、 エ トキシァ ク リ レー トを得た。 次にアルゴン雰囲気下、 0 °Cでェ トキシァク リ レー トの無水塩化メ チレン溶液 3ml にべンジル ( 2 S , 4 S ) - 4 ーァ ミ ノ 一 2 — [ (ジメ チルァ ミ ノ) カルボニル] ピロ リ ジ ン一 1 カルボキシレー トの塩化メチレン溶液 10mlを加える。 さ らに室 温で 2時間攪拌後、 溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロ マ トグラ フ ィ 一 (酢酸ェチル) にて精製し、 標記化合物 950mg (86 ¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3166, 1704, 1624, 1568, 1394, 1235, 757. MS (FAB) 529 [M+1] + . 1 H-NMR(CDC13): δ 0.89(3H, t, J = 7. ΟΗζ) 2. 03-2.18C1H, m) 2.52-2.65(1H, m) 2.82(1.5H, s) 2.89(1.5H, s) 3.04-3.25(3H, m) 3.74- 4.15 (5H, m) 4.92-5.17 (3H, m) 7 .20-7.35(6H, m) 7.51- 7.58(1H, m) 8.06-8.90(1H, m) 8.33-8. 36(1H, m) 11.41(1H, brs).
実施例 9 0
ェチノレ 1 一 [ ( 3 S, 5 S ) 一 ( 1 一べンジルォキシカルボニル一
5 — ジメ チルァ ミ ノ カルボニル) ピロ リ ジ ン一 3 _ィル] 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 ―ォン一 3 一カルボキシ レ 一 卜の合成
実施例 2 において、 (土) 一ェチル 3 _ ( 1 —メ トキシカルボ ニルピロ リ ジン一 3 —ィルァ ミ ノ) ー 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィ ル) ァク リ レー トに代えて、 ェチル 3 — [( 3 S, 5 S ) - ( 1 - ベンジルォキシカルボニル一 5 — ジメ チルア ミ ノ カルボニル) ピロ リ ジニル] ァ ミ ノ 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー 卜 を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 630mg (73¾ ) を微 黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 952, 1695, 1646, 1486, 1417, 788. S(FAB) 493[M + 1]+ . 'H-NMRCCDCls): δ 1.41(3H, t, J = 7.1Hz) 1.44-1.5 7(1H, m) 2.30- 2.34(1H, m) 2.87(3H, brs) 3.05(1.5H, s) 3. 20(1.5H, s) 3.81-3.84(1H, m) 4.30-4.41(1H, m) 4.40(2H, q, J = 7.1Hz) 4.84-5.23(3H, m) 6.16-6.26 (1H, m) 7.25-7.43(6H, m) 8.68-8.7K1H, m) 8.77-8.80(1H, m) 8.92-8.98(1H, m). 実施例 9 1
1 一 [( 3 S, 5 S ) - ( 1 —ベンジルォキシカルボニルー 5 — ジメ チルァ ミ ノ カルボニル) ピロ リ ジ ン一 3 —ィル Ί — 1, 4 — ジ ヒ ド 口 [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 一カルボン酸の合成
実施例 3 において、 (土) — 1 一 ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一
4 —オン一 3 —カルボキレー ト に代えて、 ェチル 1 一 [( 3 S , 5
5 ) 一 ( 1 一べンジルォキシカルボニル一 5 — ジメ チルァ ミ ノ 力ノレ ボニル) ピロ リ ジン一 3 —ィル] — 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナ フチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキシ レ一 トを用いた以外は同様 に反応を行い、 標記化合物 461mg (81¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 1: 3520, 1710, 1621, 1421, 1349, 796. MS(FAB) 465 [M+1]+ . 'H-N R(CDC13): δ 2.41-2.58(1H, m) 2.83-2.95(1 H, m) 2.89(3H, brs) 3.06(1.5H, s) 3.21(1.5H, s) 3.79-3.9 0(1H, m) 4.31-4.51(1H, m) 4.82-5.23(3H, m) 6.07-6.25(1H, m) 7.30-7.49(5H, m) 7.53-7.59(1H, m) 8.81-8.89(2H, m) 9. 13-9.24(1H, m) 14.17- 14.22 (1H, m),
実施例 9 2
N― ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 -ィル) — 1 一 [( 3 S , 5 S ) 一 ( 1 一ベンジルォキンカルボニル一 5 — ジメ チルァ ミ ノ カルボ ニル) ピロ リ ジン一 3 —ィル] — 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 , ナフ チリ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) — 1 — ( 1 —ベンジルォキシカルボ ニルピロ リ ジ ン一 3 _ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸に代えて、 1 — [( 3 S , 5 S ) 一 ( 1 —ベンジルォキシカルボニル _ 5 — ジメ チルァ ミ ノ カルボ二 ノレ) ピロ リ ジ ン一 3 —ィル] — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフ千 リ ジ ン一 4 —オン— 3 —力ルボン酸を用いた以外は同様に反応を行 い、 標記化合物 198mg (76¾ ) を黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 1: 2944, 1694, 1616, 1541, 1486, 1415, 1343, 12 22, 1121, 791. MS(FAB) 609[MI1]+ . ' H-NMR(CDC13 ): δ 2.50- 2.67(1H, m) 2.81-2.93(1H, m) 2.89(3H, s) 3.05(1.5H, s) 3 .19C1.5H, s) 3.80-3.90(1H, m) 4.32-4.53(1H, m) 4.83- 5.22( 3H, m) 6.01-6.18(1H, m) 7.29-7.35(5H, m) 7.51-7.55(1H, m)
8.55(2H, s) 8.82- 8.84(1H, m) 8.86-8.89 (1H, m) 9.21-9.24 (1H, m) 11.96-12.00(1H, m).
実施例 9 3
N - ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 —ィル)—一 1 — [( 3 S, 5 S
) 一 5 — ジメ チルァ ミ ノ カルボニル) ピロ リ ジ ン一 3 —ィル] — 1 . 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン 酸ァ ミ ドの合成
N— ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジン一 4 —ィル) 一 1 一 [(3 S, 5 S ) 一 ( 1 —ベンジルォキシカルボニル一 5 — ジメ チルァ ミ ノ 力ノレ ボニル) ピロ リ ジ ン一 3 —ィル] _ 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナ フチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸ア ミ ド lOOmg (0.16mmol) のメ タ ノ ール溶液 15mlに 10¾! パラ ジゥム活性炭 20mgを加え、 水素雰 囲気下室温で終夜攪拌した。 次に触媒を濾過で除いた後、 母液を濃 縮し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフ ィ ー (塩化メ チレン /メ タノ ール = 5 / 1 ) にて精製し、 標記化合物 45mg (58%) を無 色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2925, 1688, 1614, 1540, 1485, 1413, 1335, 12 19, 790. MS(FAB) 475 [M+1]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 2.32-2.39(1 H, m) 2.73-2.79(1H, m) 3.03(3H. s) 3.08(3H, s) 3.53-3.55 (2H, m) 4.16- 4.19(1H, m) 5.89- 5.94(1H, m) 7.53(1H, dd, J = 4.6 and 8.0Hz) 8.55(2H, s) 8.57(1H, dd, J = l.9 and 4.6Hz) 8.88(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9.17(1H, s) 12.05(1H, brs). 実施例 9 4
4 ー ヒ ドロキシテ ト ラ ヒ ド口 ピラ の合^
アルゴン雰囲気下、 テ ト ラ ヒ ドロチォピラ ン一 4 一オン 15.0g ( 0.13mol ) のエタ ノ ール 100ml テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン 100ml の混合溶 液に 0 °Cで水素化ホウ素ナ ト リ ウム 2.44g (0.06mol ) を加え、 室 温で 2 時間攪拌した。 反応液の溶媒を減圧下留去し、 酢酸ェチル ( 200ml ) で薄め、 水 (100ml ) 、 飽和食塩水 (100ml ) で順次洗浄 後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ一 (へキサン Z酢酸ェチル二 1 /
2 ) にて精製し、 標記化合物 14.6g (96¾ ) を無色結晶と して得た o
IR(KBr)cm - 1: 3282, 2929, 1428, 1338, 1271, 1058. S(FAB) 119[M+1] + . 'H-N R(CDC13): δ 1.40(1H, d, J=4.4Hz) 1.66- 1.76(2H, m) 2.13-2.20(2H, m) 2.55-2.63(2H, m) 2.75-2.81(2 H, m) 3.63-3.69(1H, m).
実施例 9 5
4 - (メ タ ンスルホニル) ォキシテ トラ ヒ ドロチォピラ ンの合成
4 —ヒ ドロキシテ トラ ヒ ドロチォピラ ン 14.6g (0.12mol ) の塩 化メチレン溶液 300ml に 0 °Cで塩化メ タ ンスルホニル 11.5ml (0.15 mol ) 、 ト リェチルァ ミ ン 25.8ml (0.19mol ) を加え、 室温で 1 時 間攪拌した。 反応液を塩化メ チレン (100ml ) で薄め、 水 (100ml ) 、 飽和食塩水 (100ml ) で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥し減圧下溶媒を留去し、 標記化合物 24.5g (quant. ) を微褐色結 晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3017, 2933, 1346, 1173, 963, 850. MS(FAB) 1 97[M+1] + . 'H-NMRCCDCU): δ 2.07-2.26 (4Η, m) 2.55-2.63(2 Η, m) 2.83-2.90(2Η, m) 3.03(3Η, s) 4.77-34.82(1Η, m).
実施例 9 6
4 —ア ミ ノテ トラ ヒ ドロチォピラ ン 塩酸塩の合成
4 — (メ タンスルホニル) ォキシテ トラ ヒ ドロチォピラ ン 2.60g (13.2mmol) のジメ チルホルムア ミ ド溶液 80mlに室温でジホルミル イ ミ ドナ ト リ ウム 1.51g (15.9匪 ol) を加え 130 °Cで 2.5 時間攪拌 した。 反応液の溶媒を減圧下留去し、 塩化メ チレン (150ml ) で薄 め、 水 (50ml) 、 飽和食塩水 (50ml) で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し減圧下溶媒を留去し、 ジホルミルィ ミ ド体を得た。 次にジホルミルイ ミ ド体のエタノール溶液 60mlに室温で濃塩酸 8.
4ml を加え、 80°Cで 18時間攪拌した。 溶媒を減圧下留去し析出 した 結晶をジェチルェ一テルで洗い結晶を濾取し標記化合物 920mg (45 % ) を褐色結晶と して得た。
MS(FAB) 118[M+1]+ . 1 H-丽 R(DMS0- d6): δ 1.58_168(2Η, m) 2.19-2.24(2Η, m) 2.65- 2.69(2Η, m) 2.99- 3.08(1Η, m) 3.29-3 .42(2Η, m).
実施例 9 7
ェチル 3 — ( 4 —テ ト ラ ヒ ドロチォ ビラニルァ ミ ノ ) 一 2 — ( 2 一 ク ロ ロニコチノ ィル) ァク リ レー トの合成
実施例 1 において、 (士) 一 3 —ァ ミ ノ 一 1 —メ トキシカルボ二 ルピロ リ ジ ンに代えて、 4 —ア ミ ノ テ ト ラ ヒ ドロチォ ピラ ン 塩酸 塩と ト リェチルァ ミ ンを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合 物 740mg (44¾ ) を無色結晶と して得た。
IR( Br)cm - 1: 3221, 1688, 1616, 1553, 1392, 1315, 1255, 11 33. S(FAB) 355 [M+1] + . 1 H-NMR(CDC13): (50.79 and 0.92(to tal3H, t, J = 7.1Hz) 1.85-1.95(2H, m) 2.31-2.37(2H, m) 2.70 -2. 8K4H, m) 3.33-3.41(1H, m) 3.92 and 3.97(total2H, q, J =7.1Hz) 7.23-7.27(1H, m) 7.52 and 7.56(totallH, dd, J = l.8 and 7.4Hz) 8.18-8.32(1H, m) 8.37(1H, dd, J = l.8 and 4.8Hz)
11.13(1H, brs).
実施例 9 8
ェチノレ 1 - ( 4 ーテ ト ラ ヒ ドロチォ ビラニル) 一 1, 4 — ジ ヒ ド P [ 1 , 8, ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキシ レー トの合 座
実施例 2 において、 (土) —ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィ ル) ァク リ レー トに代えて、 ェチル 3 — ( 4 —テ ト ラ ヒ ドロチォ
ビラニルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァ ク リ レー ト を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 570mg (90¾ ) を無 色結晶と して得た。
IR(KBr)cm '1: 2982, 1728, 1627, 1487, 1410, 1207, 1092, 79 1. S(FAB) 319[M+1]+ . 'H-N R(CDC13): δ 1.43(3H, t, J = 7.1H z) 2.14-2.23(2H, m) 2.31-2.35(2H, m) 2.81-2.85(2H, m) 2. 99-3.05C2H, m) 4.42(2H, q, J = 7.1Hz) 5.52-5.56(1H, m) 7.41 (1H, dd, J=4.5 and 7.9Hz) 8.67-8.72(1H, m) 3.72(1H, s) 8. 80(1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz).
実施例 9 9
1 — ( 4 ーテ ト ラ ヒ ドロチォピラニル) 一 1, —4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン - 3 一力ルボン酸の合成
実施例 3 において、 (土) 一 1 一 ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキレー ト に代えて、 ェチル 1 — ( 4 —テ ト ラ ヒ ドロチォビラニル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン— 4 一オン一 3 —カルボキシレー トを用いた以外は同様に反応を 行い、 標記化合物 269mg (98¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 2911, 1715, 1622, 1456, 1412, 786. MS(FAB) 291[M+1]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 2.17- 2.38 (4Η, m) 2.81-2.85(2Η, m) 2.99-3.04(2Η, m) 5· 61- 5.71 (1Η, m) 7.57(1Η, dd, J=4.5 and 7.9Hz) 8.84-8.90(2Η, m) 9.01(1Η, s) 14.38 (1Η, brs). 実施例 1 0 0
Ν— ( 4 — ピ リ ジル) 一 1 一 ( 4 —テ ト ラ ヒ ドロチォ ビラニル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —カルボ ン酸ア ミ ドの合成
実施例 4 において、 (士) 一 1 — ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ
リ ジン一 3 _ィル) 一 1 , 4 ージヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチリ ジン一 4 _オン一 3 —力ルボン酸に代えて 1 — ( 4 ーテ トラ ヒ ドロチォピ ラニル) 一 1 , 4 ージヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —カルボン酸を、 2, 6 —ジク ロロア二リ ンに代えて 4 —ァ ミ ノ ピリ ジンを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 109mg (87 % ) を微黄色結晶と して得た。
MS(FAB) 367[M+1] + . ' H- NMRCCDC13): δ 2.25-2.40(4H, m) 2 .83-2.88(2H, m) 3.02-3.09(2H, m) 5.62- 5.68(1H, m) 7.53(1H , dd, J = 4.5 and 7.8Hz) 7.67-7.70(2H, m) 8.52- 8.55(2H, m) 8.82-8.80(2H, m) 9. 12(1H, s) 12.25(1H, brs).
実施例 1 0 1
N - ( 3, 5 — ジク ロ口 ピリ ジン一 4 —ィル) 一 1 — ( 4 ーテ トラ ヒ ドロチォビラニル) 一 1 , 4 ージヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチリ ジン — 4 —オン— 3 —力ルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) — 1 — ( 1 _ベンジルォキシカルボ ニルピロ リ ジン一 3 —ィル) 一 1 , 4 ージヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸に代えて、 1 一 ( 4 —テ トラ ヒ ドロチォビラニル) 一 1 , 4 —ジヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチリ ジン一 4 一オン— 3 —カルボン酸を用いた以外は同様に反応を行い、 標記 化合物 178nig (85% ) を黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 2916, 1681, 1620, 1538, 1486, 1410. S(FAB)
435[M+1] + . 'H-NMR(CDC13): δ 2.26- 2.38 (4Η, m) 2.82-2.86 (2Η, m) 2.98-3.07(2Η, m) 5.60- 5.69(1Η, m) 7.53(1Η, dd, J二 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.84(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.90(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9.11(1H, s) 12.12(1H, brs). 実施例 1 0 2
N - ( 3 , 5 ージク ロロ ピリ ジン— 4 —ィル) ― 1 Γ ( 1 —ォキソ
テ ト ラ ヒ ドロチォピラ ン一 4 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ 「 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 _オン一 3 —カルボン酸ア ミ ド (スルホキシ ド 体) と N— ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 一ィル) — 1 — ( 1, 1 一 ジォキソテ ト ラ ヒ ドロチォ °ラ 一 4 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ド P [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボン酸ア ミ ド ( スルホン体) の合成
N - ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 — ( 4 ーテ ト ラ ヒ ドロチォビラニル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸ア ミ ド lOOmg (0.23mmol) の塩化メ チ レン溶液 4ml に 0 °Cで m —ク ロ口過安息香酸 (80%) 50mg (0.23 mmol) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応液を塩化メ チ レ ン (30 ml) で薄め、 亜硫酸ナ ト リ ゥムー炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 (10ml ) 、 水 (10ml) で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し溶媒を 減圧下留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー (塩 化メチレ ン /メ タ ノ ール = 2 0 / 1 ) で精製し、 標記化合物スルホ キシ ド体 94mg (90% ) 、 スルホン体 14mg (13!¾ ) をそれぞれ微黄色 結晶と して得た。
スルホキシ ド体
IR(KBr)cm - 1: 2924, 1684, 1616, 1540, 1488, 1412, 1024. M S(FAB) 451[M+1] + . 1 H-NMRCCDC13): δ 2.09-2. 13(1H, m) 2.3 9-2.46(2H, m) 2.75-3.09(3H, m) 3.29- 3.32 (1H, m) 3.58-3.63 (1H, m) 5.71-5.88(1H, m) 7.55-7.59(1H, m) 8.46- 8.57 (2H, m ) 8.82-8.9K2H, m) 8.98 and 9.20(totallH, s) 11.98 and 12 .03(totallH, brs).
スルホン体
IR(KBr)cm — 1688, 1616, 1544, 1488, 1286, 1126. MS(FAB) 467[M+1] + . 'H- NMR(CDC13) : δ 2.39-2.43(2H, m) 2.82-2.92
(2H, m) 3.28-3.41(4H, m) 5.82- 5.91 (1H, m) 7.57(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.57(2H, s) 8.85(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.9K1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9.08(1H, s) 11.98(1H, brs). 実施例 1 0 3
ェチル 3 _ ( 1 _モルホ リ ノ ア ミ ノ ) 一 2 — ( 2 — ク ロ ロニコチ ノ ィル) ァク リ レー トの合成
実施例 1 において、 (土) 一 3 —ア ミ ノ ー 1 —メ トキシカルボ二 ルピロ リ ジンに代えて、 4 —ァ ミ ノモルホリ ンを用いた以外は同様 に反応を行い、 標記化合物 750mg (88¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3166, 1699, 1633, 1575, 1394, 1231, 1112. M S(FAB) 340 [M+1] + . 1 H-NMRCCDC13): δ 0.81 and 0.97(total3H , t, J = 7.1Hz) 2.92-2.30(4H, m) 3.80- 3.84 (4H, m) 3.93 and 3.99(total2H, q, J = 7.1Hz) 7.23-7.28 (1H, m) 7.52 and 7.58(t otallH, dd, J = l.9 and 7.5Hz) 8.38(1H, dd, J:l.9 and 4.9Hz)
8.40-8.50(1H, m) 11.30 and 11.33(totallH, brs).
実施例 1 0 4
ェチノレ 1 _ ( 1 —モルホ リ ノ ) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ C 1 , 8 ] ナ フチ リ ジン一 4 _オン一 3 —力ノレボキシ レー 卜の合成
実施例 2 において、 (土) 一ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィルァ ミ ノ ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィ ル) ァク リ レー ト に代えて、 ェチノレ 3 — ( 1 —モルホ リ ノ ア ミ ノ ) — 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー トを用いた以外は 同様に反応を行い、 標記化合物 1.55g (91¾ ) を微黄色結晶と して 得た。
IR(KBr)cm - 1: 3072, 2952, 1737, 1603, 1430, 1203, 1102, 79 6. MS(FAB) 304[MI1]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.42(3H, t, J = 7.1 Hz) 3.09-3.11(2H, m) 3.78-3.82(2H, m) 3· 98- 4.02(2H, m) 4
.40(2H, q, J二 7.1Hz) 4.38-4.45(2H, m) 7.41(1H, dd, J=4.5 an d 7.8Hz) 8.73(1H, dd, J = l.8 and 4.5Hz) 8.77(1H, dd, J = l.8 and 7.8Hz) 8.81(1H, s).
実施例 1 0 5
1 — ( 1 _モルホ リ ノ) 一 1, 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジ ン— 4 一オン― 3 -カルボン酸の合成
実施例 3 において、 (土) 一 1 — ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジン一 3 _ィル) 一 1, 4 ージヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —カルボキレー トに代えて、 ェチル 1 一 ( 1 —モル ホ リ ノ) 一 1 , 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 _オン一 3 一カルボキシレー トを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合 物 795mg (73¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 3061, 1710, 1622, 1510, 1472, 1105, 799. MS (FAB) 276 [MI1] + . 'H-N R(CDC13): δ 3.11-3.15(2H, m) 3.79-3. 82(2H, m) 3.99-4.02(2H, m) 4.40-4.44(2H, m) 7.57(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.83(1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz) 8.90(1H, dd , J = 2.0 and 4.5Hz) 9.14(1H, s) 14.18(1H, brs).
実施例 1 0 6
N - ( 4 一 ピリ ジル) 一 1 — ( 1 —モルホリ ノ) 一 1, 4 —ジヒ ド 口 [ 1, 8 , ナフチリ ジン一 4 一オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドの合 座
実施例 4 において、 (士) 一 1 — ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジン一 3 —ィル) 一 1, 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて 1 — ( 1 —モルホリ ノ) 一 1, 4 ージヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸 を、 2, 6 —ジク ロロア二リ ンに代えて 4 —ア ミ ノ ビリ ジンを用い た以外は同様に反応を行い、 標記化合物 24mg (13¾ ) を微黄色結晶
と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2968, 1688, 1585, 1530, 1487, 1403, 1102. M S(FAB) 352 [MI1] . 1 H-N R(CDC13): δ 3.12-3.16(2H, m) 3.8
0- 3.85(2H, m) 4.00-4.02(2H, m) 4.40-4.45(2H, m) 7.53(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 7.67-7.69(2H, m) 8.53-8.55(2H, m) 8. 83(1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz) 8.86(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 9.2K1H, s) 12.14(1H, brs).
実施例 1 0 7
N— ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 一 ( 1 一モルホ リ ノ) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 Ί ナフチ リ ジ ン一 4 一オ ン一 3 一力ルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) — 1 — ( 1 —ベンジルォキシカルボ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン— 3 —カルボン酸に代えて、 1 一 ( 1 _モルホ リ ノ) _ 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 _ カルボン酸を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 190mg ( 83¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2859, 1691, 1600, 1541, 1508, 1418, 1323, 11 10, 792. MS(FAB) 420 [Μ+1]^ . 1 H-NMR(CDC13): δ 3.14-3.16(2 H, m) 3.78-3.85(2H, m) 4.00-4.03(2H, m) 4.42-4.47(2H, m)
7.53(1H, dd, J = 4.8 and 7.7Hz) 8.56-8.88(2H, m) 9.22(1H, s ) 11.97(1H, brs).
実施例 1 0 8
ェチノレ 3 — 「 ( trans — 4 — ヒ ドロキシシ ク ロへキシル) ァ ミ ノ
1 - 2 - ( 2 — ク ロ 口モコチノ ィル) ァク リ レー トの合成
実施例 1 において、 (土) 一 3 —ァ ミ ノ _ 1 —メ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジ ンに代えて、 trans — 4 —ア ミ ノ シク ロへキサノ ールを
用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 7.24g (93¾ ) を微黄 色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3442, 2940, 1688, 1620, 1552, 1393, 1257, 11 37. MS(FAB) 353 [M+1] + . 1 H-N R(CDC13): <5 0.78 and 0.92(t otal3H, t, J = 7.2Hz) 1.40-1.60(5H, m) 2.06-2.17(4H, m) 3.3 7-3.40(1H, m) 3.69- 3.75 (1H, m) 3.90 and 3.97(total2H, q, J 二 7.2Hz) 7.22-7.26(1H, m) 7.52 and 7.56(totallH, dd, J= 1.9 and 7.5Hz) 8.20-8.35(1H, m) 8.36(1H, dd, J = l.9 and 4.8Hz) 9.62 and 11.10(totallH, brs).
実施例 1 0 9
ェチノレ 1 — ( t rans — 4 — ヒ ドロキシ シク ロへキンノレ) 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レ 一 卜の合成
実施例 2 において、 (土) —ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ ニルピロ リ ジン一 3 —ィルァ ミ ノ) _ 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィ ル) ァク リ レー トに代えて、 ェチル 3 — [ (trans — 4 — ヒ ドロ キシ シク ロへキシル) ァ ミ ノ ] — 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー トを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 4.66g (80¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - ': 3334, 2930, 1730, 1685, 1619, 1492, 1416, 12 19, 1082, 790. MS(FAB) 317[M+1]+ . 1 H- NMR(CDC13): δ 1.43( 3Η, t, J = 7.1Hz) 1.61-1.72(3H, m) 1.82- 1.93(2H, m) 2.09-2. 24(4H, m) 3.77-3.85(1H, m) 4.42(2H, q, J = 7.1Hz) 5.49-5.58 (1H, m) 7.4K1H, dd, J = 4.5 and 7.8Hz) 8.70(1H, s) 8.74(1H , dd, J = 2, 0 and 4.5Hz) 8.80(1H, dd, J=2.0 and 7.8Hz).
実施例 1 1 0
ェチル 1 一 jrans - 4 - ( t —ブチルジフ エニルシ リ ルォキシ
) シク ロへキシル Ί — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 Ί ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキシ レー 卜の合成
ェチノレ 1 — (trans — 4 — ヒ ドロキシ シク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー ト 4.59g (14.5mmol) のジメ チルホルムア ミ ド溶液 120ml に室 温で t —ブチルジフ エ二ルシ リ ノレク ロライ ド 4.53ml (17.4mmol) 、 イ ミ ダゾ一ル 1.98g (29. Ommol) を加え、 50°Cで一昼夜攪拌した。 反応液の溶媒を減圧下留去し酢酸ェチル 200ml で薄め、 水 (100ml ) 、 飽和硫酸水素カ リ ウム溶液 (100ml ) 、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 (100ml ) 、 飽和食塩水 (100ml ) で順次洗浄後、 硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロ マ トグラ フ ィ ー (へキサン Z酢酸ェチル = 1 Z 2 ) にて精製し、 標 記化合物 7.67g (95¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3070, 2932, 1691, 1736, 1648, 1485, 1414, 12 06, 1110, 703. MS(FAB) 555 [M+1] + . 'H-NMR(CDC13): δ 1.0 7(9H, s) 1.39(3H, t, J = 7.1Hz) 1.59- 1.77(4H, m) 1.93-2.04( 4H, m) 3.70-3.78(1H, m) 4.38(2H, q, J = 7.1Hz) 5.44- 5.51(1H , m) 7.35-7.47(6H, m) 7.68-7.73(5H, m) 8.71(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.56(1H, s) 8.77(1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz).
実施例 1 1 1
1 一 [trans _ 4 — ( t —ブチルジフ ヱニルシ リ ルォキシ) シク ロ へキシル] 一 1 , 4 一 ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン 一 3 一力ルボン酸の合成
実施例 3 において、 (土) _ 1 一 ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 _ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキ レー ト に代えて、 ェチル 1 — [trans - 4 - ( t ーブチルジフ エニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] — 1
, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキ シレー トを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 1.71g (90 % ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 1: 2936, 1729, 1612, 1472, 1071, 790. MS(FAB) 527 [ +1]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.08(9H, s) 1· 64- 1.77(4Η, m)
1.95-2.06(4Η, m) 3.70- 3.76 (1Η, m) 5.59-5.64(1H, m) 7.37 -7.48(6H, m) 7.54(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 7.68-7.71(4H, m ) 8.82(1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz) 8.84(1H, s) 8.88(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 14.45(1H, brs).
実施例 1 1 2
N - ( 4 — ピ リ ジル) 一 1 — [trans — 4 — ( t —プチルジフ エ二 ノレシ リ ノレォキシ) シク ロへキシル ] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力ノレボン酸ア ミ ドの合成
実施例 4 において、 (士) 一 1 — ( 1 —メ トキシカルポニルピ口 リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン— 3 —カルボン酸に代えて 1 — [trans - 4 - ( t —ブチ ノレジフ エ二ルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボン酸を、 2, 6 — ジク ロロアニリ ンに代えて 4 —ア ミ ノ ピリ ジ ンを用いた以外は同様 に反応を行い、 標記化合物 90mg (79¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3069, 2932, 1688, 1615, 1527, 1488, 1414, 11 10. MS(FAB) 603[ +1] ^ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.09(9H, s) 1. 68-1.79(4H, m) 1.97-2.04(4H, m) 3.74- 3.77(1H, m) 5.59-5.6 4(1H, m) 7.39-7.53(7H, m) 7.64-7.71(6H, m) 8.50- 8.53 (2H, m) 8.81-8.84(2H, m) 8.95(1H, s) 12.28(1H, brs).
実施例 1 1 3
N - ( 4 _ ピ リ ジル) 一 l 一 (trans 一 4 ー ヒ ドロキシシク ロへキ
シル) — 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成
N - ( 4 一ピリ ジル) — 1 一 [trans — 4 — ( t —プチルジフ エ ニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸ア ミ ド 416mg (0.68mm ol) のテ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン溶液 15mlに室温で 1 Mテ ト ラプチルア ン モニゥムフルオラィ ド Zテ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 1.02ml (1.02mmol ) を加え、 4 時間攪拌した。 反応液の溶媒を減圧下留去し、 残渣を シ リ カゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ 一 (塩化メ チ レ ン/メ 夕 ノ ール = 1 0 Z 1 ) にて精製し、 標記化合物 220mg (89¾ ) を微黄色結晶 と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3450, 3220, 2928, 1692, 1608, 1532, 1489, 14 11, 1196, 1080. MS(FAB) 365 [M+1] + . 1 H-NMR (CDC 13 ): δ 1.6 3-1.77(2H, m) 1.91-2.01(2H, m) 2.12-2.26(4H, m) 3.80-3.88 (1H, m) 5.62-5.69(1H, m) 7.51-7.55(1H, m) 7.67-7.70(2H, m ) 8.52-8.55(2H, m) 8.84-8.87(2H, m) 9.08(1H, s) 12.31(1H , brs).
実施例 1 1 4
cis 一 4 ― { 3 — [ ( 4 — ピ リ ジノレア ミ ノ ) カルボニル] 一 4 一才 キソ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H ) —ィル } シク ロへキシル ァセテ一トの合成
N - ( 4 — ピ リ ジル) 一 1 一 (trans _ 4 — ヒ ドロキシシク ロへ キシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジ ン一 4 一オ ン一 3 —カルボン酸ァ ミ ド lOOmg (0.27mmol) のテ ト ラ ヒ ドロフ ラ ン溶 液 6ml に 0 °Cで ト リ フ エニルホスフ ィ ン 79mg (0.30mmol) 、 酢酸 47 H 1 (0.82mmol) を加え、 室温で 3 時間攪拌した。
さ らに ト リ フ ヱニルホスフ ィ ン 79mg (0.30mmol) 、 酢酸 47〃 1 (
0.82mmol) を加え、 室温で終夜攪拌した。 さ らに ト リ フ ヱニルホス フ ィ ン 79mg (0.30mmol) 、 酢酸 47 1 (0.82mmol) を加え、 室温で 2時間、 5 0 °Cで 3時間、 6 5 °Cで終夜攪拌した。 さ らに ト リ フ エ ニルホスフ ィ ン 79mg (0.30龍 ol) 、 酢酸 47 z l (0.82mmol) を加え 、 6 5 °Cで一昼終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (30ml) で薄め 、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 (20ml) 、 水 (20ml) で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 残渣をシ リ 力 ゲルカラムク ロマ ト グラ フ ィ ー (酢酸ェチル Zメ タ ノ ール = 1 0 / 1 ) にて精製し、 標記化合物 64mg (57¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2952, 1736, 1691, 1605, 1529, 1489, 1414, 12 28, 785. S(FAB) 407[Μ + 1 . 1 H-NMRCCDCl 3): δ 1.85-2.21(8 H, m) 2.17(3H, s) 5.17- 5.19 (1H, m) 5.60-5.74(1H, m) 7.51 - 7.56(1H, m) 7.68-7.71(2H, m) 8.53-8.55(2H, m) 8.84- 8.89( 2H, m) 9.16(1H, s) 12.37(1H, brs).
実施例 1 1 5
N - ( 4 — ピ リ ジル) 一 1 — ( c i s — 4 — ヒ ドロ—キシ シク ロへキシ ノレ) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 — カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 3 において、 (士) 一 1 — ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキ レー ト に代えて、 cis — 4 — { 3 - [ ( 4 — ピ リ ジルァ ミ ノ) カルボニル] — 4 —ォキソ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H) —ィル } シク ロへキシルアセテー トを用いた以外 は同様に反応を行い、 標記化合物 9mg (18¾ ) を無色結晶と して得 た。
IR( Br)cm - 1: 3216, 2942, 1684, 1614, 1531, 1491, 1412, 12 93, 1194, 790. MS(FAB) 365[M+1]+ . 1 H- NMR(CDC13 ): δ 1.86-
1.90(4H, m) 2.05-2.39(4H, m) 4.21-4.26(1H, m) 5.61-5.70(1 H, m) 7.52(1H, dd, J = 4.5and 7.9Hz) 7.68-7.71(2H, m) 8.52- 8.54(2H, m) 8.84-8.88(2H, m) 9.21(1H, s) 12.34(1H, brs). 実施例 1 1 6
N - ( 3, 5 — ジク ロ—口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — 「 trans — 4 ― ( t —ブチルジフ エニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] — 1, 4 ^J ヒ—ド口 Γ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボン酸 ァ ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) _ 1 — ( 1 —ベンジルォキシカルボ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —力ルボン酸に代えて、 1 — [ trans — 4 — ( t —ブチルジフ ヱ二ルン リ ノレオキシ) シク ロへキシル] 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボン酸を 用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 366mg (96¾ ) を微黄 色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 1: 3070, 2932, 1689, 1615, 1540, 1486, 1413, 11 09, 703. MS(FAB) 671 [M+l]+ . 1 H-画 R(CDC13 ): 5 1.08(9H, s)
1.69-1.8K4H, m) 1.99-2.06(4H, m) 3.72-3.77(1H, m) 5.58 -5.64(1H, m) 7.37- 7.47 (6H, m) 7.50(1H, dd, J = 4.5 and 7.8Hz ) 7.68-7.71(4H, m) 8.54(2H, s) 8.82-8.88(2H, m) 8.94(1H, s) 12.14(1H, brs).
実施例 1 1 7
N— ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 一ィル) — 1 — ( trans - 4— - ヒ ドロキシシク ロへキシル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ— [ 1, 8 ] _ナフ チ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N— ( 4 — ピ リ ジル) — 1 — [trans ― 4 一 ( t ーブチノレジフ ヱニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] — 1
, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン _ 4 一オン一 3 —力ルボン 酸ア ミ ドに代えて、 N— ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン _ 4 —ィル) — 1 — [trans — 4 一 ( t 一ブチルジフ ヱニルシ リ ルォキシ) シク 口へキシル] — 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 ーォ ンー 3 —力ルボン酸ア ミ ドを用いた以外は同様に反応を行い、 標記 化合物 3.06g (89¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 1: 3376, 2941, 1688, 1615, 1541, 1490, 1414, 11 93, 1075, 791. MS(FAB) 433[M+1]+ . 1 H- NMR(CDC13): δ 1.62- 1.73(2H, m) 1.90- 2.01 (2Η, m) 2. 11-2.23(2Η, m) 2.21-2.25(2 Η, m) 3.80-3.83(1Η, m) 5.65-5.71(1Η, m) 7.53(1Η, dd, J = 4. 5 and 7.9Hz) 8.56(2H, s) 8.86(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8. 89(1H, dd, J= 1.9 and 7.9Hz) 9.07(1H, s) 12. 17(1H, brs). 実施例 1 1 8
cis — 4 一 [ 3 - { [ ( 3, 5 — ジク ロ ロ一 4 — ピ リ ジニル) ア ミ ノ ] カルボ二ル } — 4 一ォキソ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン _ 1 ( 4 H ) —ィノレ] シク ロへキシルアセテー トの合成
実施例 1 1 4 において、 N _ ( 4 —ピリ ジル) 一 1 一 ( trans — 4 — ヒ ドロキシ シク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナ フチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸ア ミ ドに代えて、 N— ( 3 , 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — (trans — 4 — ヒ ドロ キシ シク ロへキシル) _ 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン — 4 一オン— 3 —カルボン酸ア ミ ドを用いた以外は同様に反応を行 い、 標記化合物 71mg (65¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2954, 1726, 1684, 1615, 1539, 1488, 1417, 12 26, 797. S(FAB) 475 [M+1]+ . 'H-N R(CDC13): δ 1.83-1.99(4 H, m) 2.12-2.21(4H, m) 2.15(3H, s) 5.15-5.17(1H, m) 5.6 5-5.72(1H, m) 7.53(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.57(2H, s)
8.85(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.90(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz)
9.16C1H, s) 12.2K1H, brs).
実施例 1 1 9
N - ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 —ィル) - 1 - (cis 一 4 — ヒ ドロキシ シク ロへキシル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ 「 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン— 4 —オ ン一 3 —力ルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 3 において、 (土) _ 1 — ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキ レー ト に代えて、 cis — 4 — [ 3 — { [ ( 3, 5 — ジク ロロー 4 — ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル } - 4 - ォキソ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H) —ィル] シク ロへキシ ルァセテ一 トを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 46mg ( 84¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3562, 2939, 1684, 1612, 1540, 1487, 1412, 11 87, 9721. MS(FAB) 433[ +1] + . 1 H-NMR(CDC13): <5 1.86-1.90 (4H, m) 2.04-2.08(2H, m) 2.28- 2.38 (2H, m) 4.21-4.22(1H, m ) 5.61-5.68(1H, m) 7.52(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.85(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8.90(1H, dd, J = 2.0 and 8 .0Hz) 9.20(1H, s) 12.21(1H, brs).
実施例 1 2 0
N— — ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 一ィル) - 1 一 ( 4 一ォキソ シク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン— 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成
ク ロ 口 ク ロム酸ピ リ ジニゥム塩 1.39g (6.46mmol) と酢酸ナ ト リ ゥム 530mg (6.46mmol) の塩化メ チ レ ン溶液 50mlに室温で N— ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジン一 4 —ィル) 一 1 一 ( trans — 4 — ヒ ドロ キシ シ ク ロへキシル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン
一 4 一オン一 3 —力ルボン酸ア ミ ドの塩化メチレ ン 50ml溶液を加え 、 同温度で 1 時間攪拌した。 さ らにクロ口ク ロム酸ピリ ジニゥム塩 348mg (1.62mmol) と酢酸ナ ト リ ウム 133mg (1.62mmol) を加え、 室温で 3 0分攪拌した。 ジェチルエーテルで薄め濾過し、 母液を濃 縮した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ー (へキサン/ 酢酸ェチル: = 1 / 4 ) にて精製し、 標記化合物 630mg (90%) を微 黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2932, 1688, 1618, 1540, 1485, 1414, 1348, 78 6. MS(FAB) 431 [M+l]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 2.35-2.43(4H, m)
2.68-2.73(4H, m) 6.04-6.11 (1H, m) 7.56(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.88(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.92(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9.07(1H, s) 12.07(1H, brs).
実施例 1 2 1
N一 ( 3 ―ク ロルピ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 — { trans - 4 - ( t ーブチルジフ エニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル } — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ンニ4 —オン一 3 —カルボン酸ア ミ ド の合成
実施例 4 において、 (土) 一 1 一 ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて 1 — {trans — 4 — ( t —ブチ ノレジフ ヱニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル } — 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸を、 2, 6 - ジク ロロアニリ ンに代えて 4 一ア ミ ノ ー 3 —ク ロ口 ピリ ジ ンを用い た以外は同様に反応を行い、 標記化合物 1.05g (87¾ ) を無色結晶 と して得た。
IR(KBr)cm — 1: 2933, 1684, 1617, 1580, 1488, 1412, 1111, 70 1. MS(FAB) 637[MI1]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.09(9H, s) 1.68 l o 6
-1.8K4H, m) 1.97-2.07(4H, m) 3.71-3.79(1H, m) 5.58-5.68( 1H, m) 7.38-7.48(6H, m) 7.50(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 7.6 9-7.72(4H, m) 8.40-8.42(1H, m) 8.55- 8.57(2H, m) 8.83(1H, dd, J = l.9 and 4, 5Hz) 8.89(1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz) 8.95(1H , s) 12.7K1H, brs).
実施例 1 2 2
N - ( 3 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 一 (trans — 4 — ヒ ド 口キシシク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ 「 1, 8 ] ナフチ リ ジ ンー 4 —オン— 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N— ( 4 — ピ リ ジル) — 1 一 { trans - 4 一 ( t —ブチルジフ ヱニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル } — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オ ン一 3 —カルボン 酸ア ミ ドに代えて、 N— ( 3 — ク ロ 口 ピ リ ジン一 4 —ィル) 一 1 — { trans — 4 — ( t —ブチルジフ エニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキ シル } — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 一力ルボン酸ア ミ ドを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 570mg (91¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3200, 2939, 1690, 1571, 1490, 1413, 1194. M S(FAB) 399 CM+1] ÷ . 1 H-丽 R(DMS0- d6): δ 1.40-1.51(2H, m) 1 .98- 2.08(6H, m) 4.72-4.75(1H, m) 5.47-5.53(1H, m) 7.71(1H , dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.47(1H, d, J = 5.5Hz) 8.57(1H, d, J = 5.5Hz) 8.65(1H, s) 8.82(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9.02(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 9.09(1H, s) 12.90(1H, brs).
実施例 1 2 3
- ( 3 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 】 一 ( 4 —ォキソ シク ロ へキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ド口 [ 1, 8 Ί ナフチ リ ジ ン一 4 —オン 一 3二カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 2 0 において、 N— ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピリ ジ ン一 4 一 ィル) 一 1 — (trans — 4 — ヒ ドロキシシク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボン酸ァ ミ ドに代えて、 N— ( 3 — ク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — (tr ans — 4 ー ヒ ドロキシ シク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン— 4 一オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドを用いた以外 は同様に反応を行い、 標記化合物 22mg (11¾ ) を無色結晶と して得 た。
IR(KBr)cm : 3532, 2956, 1728, 1558, 1490, 1418, 1306. M S(FAB) 397 [M+1] + . 1 H-N R(CDC13): δ 2.33-2.50(4H, m) 2.6 5-2.80(4H, m) 6.08-6.12(1H, m) 7.56(1H, dd, J = 4.5 and 7.9H z) 8.43-8.45(1H, m) 8.57- 8.59(2H, m) 8.88(1H, dd, J = l.8 a nd 4.5Hz) 8.95(1H, dd, J-l.8 and 7.9Hz) 9.08(1H, s) 12.66 (1H, brs).
実施例 1 2 4
ェチル 1 _ ( trans — 4 —メ トキシク ロへキシル) 一 1, 4 — ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフ ^lジ 一 4 —オ ン一 3 —カルボキシ レー t の合成
ェチノレ 1 — (trans — 4 — ヒ ドロキシ シ ク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチリ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキシ レー ト 50mg (0.16mmol) の塩化メチレン溶液 2ml に室温で ト リ メ チ ルォキソニゥムテ ト ラ フルォロボレ一ト 26mg (0.17mmol) を加え、 同温度で終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (30ml) で薄め、 飽和 炭酸水素ナ ト リ ウム水 (10ml) 、 飽和食塩水 (10ml) で順次洗浄後 、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リ 力ゲルカ ラムク ロマ ト グラフ ィ ー (酢酸ェチル /メ タ ノ ール = 2 0 / 1 ) にて精製し、 標記化合物 37mg (71¾ ) を無色結晶と して得た
IR(KBr)cm : 3074, 2963, 1720, 1626, 1485, 1417, 1208, 10 95, 806. MS(FAB) 331[M+1]+ . 1 H-N R(CDC 13 ): δ 1.43(3H, t, J二 7. 1Hz) 1.50-1.6K2H, m) 1.78- 1.89(2H, m) 2.09-2. 17(2H, m) 2.28-2.33(2H, m) 3.26-3.32(1H, m) 3.42(3H, s) 4.42(2 H, q, J = 7. 1Hz) 5.50-5.57(1H, m) 7.41(1H, dd, J = 4.5 and 7.9 Hz) 8.70C1H, s) 8.74(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.80(1H, dd , J:l.9 and 7.9Hz).
実施例 1 2 5
1 ― ( trans — 4 —メ トキシク ロへキシル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン二 3 —カルボン酸の合成
実施例 3 において、 (土) 一 1 一 ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキレー ト に代えて、 ェチル 1 — ( trans — 4 ーメ トキシク ロへキシル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —カルボキシ レー トを用いた以外は同様に反 応を行い、 標記化合物 206mg (83¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm —': 3082, 2950, 1731, 1620, 1476, 1099, 805. MS (FAB) 303 [M+1] ^ . 1 H-匪 R(CDC 13 ): δ 1.51-1.62(2H, m) 1.84- 1.94(2H, m) 2.13-2. 16(2H, m) 2.31-2.34(2H, m) 3.28-3.33(1 H, m) 3.42(3H, s) 5.64-5.71(1H, m) 7.57(1H, dd, J二 4.5 and 8.0Hz) 8.85(1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz) 8.91(1H, dd, J = 2.0 a nd 4.5Hz) 8.98(1H, s) 14.49(1H, brs).
実施例 i 2 6
N - ( 4 _ ピ リ ジル) 一 1 一 ( trans 一 4 ーメ トキシシク ロへキシ ル) 一 1 , 4ニジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 — カルボン酸ァ ミ ドの合成
実施例 4において (土) 一 1 — ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジン一 3 —ィル) _ 1, 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて 1 一 (trans — 4 —メ トキシクロ へキシル) 一 1, 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン 一 3 —カルボン酸を、 2 , 6 —ジクロロア二リ ンに代えて 4 一ア ミ ノ ピリ ジンを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 94mg (83 % ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3081, 2938, 1692, 1600, 1536, 1490, 1412, 11 93, 1100, 826, 794. MS(FAB) 379 [M+1] " . 1 H-NMR (CDC 13 ): 1. 52-1.62(2H, m) 1.87- 1.97(2H, m) 2.14-2.18(2H, m) 2.31-2.3 5(2H, m) 3.29-3.43(1H, m) 3.43(3H, s) 5.62-5.69(1H, m) 7 .51-7.55(1H, m) 7.67- 7.70(2H, m) 8.52 - 8.55(2H, m) 8.84-8. 87(2H, m) 9.08(1H, s) 12.32(1H, brs).
実施例 1 2 7
N - ( 3 , 5 —ジク ロ口 ジン一 4 _ィル) — 1 一 ( t rans 一 4 —メ トキシンクロへキシル) 一 1, 4 —ジヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン _ 3 —力ルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) — 1 一 ( 1 —ベンジルォキシカルボ ニルピロ リ ジン _ 3 _ィル) 一 1, 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて、 1 一 (trans — 4 — メ トキシク ロへキシル) 一 1 , 4 ージヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジ ンー 4 一オン— 3 —カルボン酸を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 116mg (87¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3050, 2944, 1680, 1619, 1487, 1408, 1098, 78 4. S(FAB) 447 [ +1]+ . 1 H-N R(CDC13): 1.54- 1.62(2H, m) 1 .90-1.97(2H, m) 2.14-2.18(2H, m) 2.30- 2.34(2H, m) 3.27-3. 33(1H, m) 3.42(3H, s) 5.62-5.69(1H, m) 7.53(1H, dd, J = 4.5
and 7.8Hz) 8.56(2H, s) 8.86(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.8 9(1H, dd, J = l.9 and 7.8Hz) 9.08(1H, s) 12.18(1H, brs).
実施例 1 2 8
trans - 4 - [ 3 - { [ ( 3 , 5 — ジク ロ ロー 4 — ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル } 一 4 —ォキソ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H ) 一ィ ル] シク ロぺキシルピ —くレ一 トの合^
N - ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 — ( trans — 4 — ヒ ドロキシ シ ク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナ フチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸ァ ミ ド lOOmg (0.23mmol) のク ロ口ホルム 8ml 溶液に室温で塩化ピバロイル 34〃 1 (0.28mmol ) 、 ピリ ジ ン 28 1 (0.35mmol) を加え 2時間攪拌した。 室温で塩 化ビバロイル 34^ 1 (0.28mmol) 、 ピ リ ジ ン 28 / 1 (0.35mmol) 、 ジメ チルァ ミ ノ ピリ ジ ン 2mg (0.02mmol) を加え同温度で 1 時間攪 拌した。 さ らに塩化ピノくロイル 34〃 I (0.28mmol) 、 ピ リ ジ ン 28〃 1 (0.35mmol) を加え 50°Cで 2 時間攪拌した。 さ らに塩化ビバロイ ル 34 1 (0.28mmol) 、 ピ リ ジ ン 28〃 1 (0.35mmol) を加え 60 °C で 1 時間攪拌した。 さ らに塩化ピバロイル 68〃 1 (0.56mmol) 、 ピ リ ジ ン 56 l (0.70mmol) を加え 60 °Cで 2 時間攪拌し、 室温で終 夜攪拌した。 塩化メ チ レ ン (10ml) で薄め、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水 (10ml) 、 飽和食塩水 (10ml) で順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リ カゲルカラムク 口マ ト グラ フ ィ ー (へキサン/酢酸ェチル = 3 / 1 ) にて精製し、 標記化合物 118mg (99¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2960, 1716, 1694, 1616, 1558, 1486, 1175, 79 2. MS(FAB) 517[M+1]+ . 1 H-NMRCCDCl 3 ): 1.21(9H, s) 1.69-1. 79(2H, m) 2.01-2.10(2H, m) 2.15-2.20(2H, m) 2.24- 2.29 (2H, m) 4.79- 4.84(1H, m) 5.60- 5.69 (1H, m) 7.53(1H, dd, J = 4.5
and 7.9Hz) 8.56(2H, s) 8.85(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.89 (1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz) 9.08(1H, s) 12.14(1H, brs).
実施例 1 2 9
trans 一 4 — [ 3 — { 「 ( 3, 5 — ジク ロ ロ ー 4 — ピ リ ジニル) 了 ミ ノ ] カルボ二ル } 一 4 —ォキソ [ 1 , 8 1 ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H ) 一ィル] シク ロへキシルプロ ピオネー トの合成
実施例 1 2 8 において、 塩化ピバロィルに代えて塩化プロ ピオ二 ルを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 108mg (92¾ ) を 微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cni — 1: 2943, 1727, 1694, 1615, 1543, 1488, 1413, 11 89, 791. MS(FAB) 489 [ +1] + . 1 H-NMR (CDC 13 ): 1.16(3H, t, J二 7.6Hz) 1.71-1.79(2H, m) 2.03-2.10(2H, m) 2.15-2.19(2H, m)
2.25-2.29(2H, m) 2.34(2H, q, J = 7.6Hz) 4.83-4.88(1H, m) 5.60-5.67(1H, m) 7.53(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.56(2H, s)
8.86(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.89(1H, dd, J = l.9 and 7.9H z) 9.07(1H, s) 12.14(1H, brs).
実施例 1 3 0
trans — 4 一 [ 3 — { 「 ( 3, 5 — ジ ク ロ 口 一 4 — ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル } 一 4 一ォキソ [ 1 , 8 ] ナフチリ ジン一 1 ( 4 H )——ィル] シク ロへキシルベンゾェ一 卜の合成
実施例 1 2 8 において、 塩化ビバロイルに代えて塩化ベンゾィル を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 130mg (quant. ) を 微黄色結晶と して得た。
IR( Br)cm - 1: 2940, 1694, 1616, 1556, 1488, 1410, 1326, 12 82, 1116, 791, 716. MS(FAB) 537[M + 1] + . 'H-NMR(CDC13): 1. 85-1.95(2H, m) 2.08-2.18(2H, m) 2.22-2.25(2H, m) 2.41-2.4 5(2H, m) 5.07-5.14(1H, m) 5.68-5.78(1H, m) 7.44-7.60(3H,
m) 7.54(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.05-8.11(2H, m) 8.57(2H , m) 8.87(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.91(1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz) 9.1K1H, s) 12.16(1H, brs).
実施例 1 3 1
trans — 4 — [ 3 — { 「 ( 3, 5 — ジク ロ ロ 一 4 — ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル } 一 4 —ォキソ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン _ 1 ( 4 H ) ーィノレ] _シク ロへキシノレ 4 一 (ク _口 ロ メ チル) ベンゾエ ー 卜 の合成
実施例 1 2 8 において、 塩化ビバロイルに代えて 4 一クロロメ チ ルペンゾイルク ロ リ ドを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合 物 273mg (81¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1 : 2944, 1719, 1686, 1618, 1542, 1483, 1413, 12 75, 1104, 791. MS(FAB) 585 [Μ+1]+ . 1 H-NMR(CDC 13 ): 1.84-1.9 4(2H, m) 2.09-2.18(2H, m) 2.21-2.26(2H, m) 2.40-2.44(2H, m) 4.63(2H, s) 5.08-5.12(1H, m) 5.68-5.75(1H, m) 7.47-7. 52(2H, m) 7.54(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.04-8.09(2H, m) 8.57(2H, s) 8.87(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.90(1H, dd, J =l .9 and 8.0Hz) 9.11(1H, s) 12.14(1H, brs).
実施例 1 3 2
trans — 4 — [ 3 — { 「 ( 3, 5 — ジ ク ロ ロ ー 4 一 ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボニル) 一 4 —ォキソ [ 1 , 81 ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H ) -ィル, シク ロへキシル 4 — [ ( 4 ーメ チルビペラ ジノ) _メ チル, ベンゾェ一 トの合成
trans — 4 — [ 3 — { [ ( 3, 5 — ジク ロ ロ 一 4 — ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル} — 4 一ォキソ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H ) — ィル] シク ロへキシノレ 4 — (ク ロ ロ メ チル) ベンゾエ ー ト 120mg (0.20mmol) の塩化メチレン溶液 4ml に室温で ト リェチル
ァ ミ ン 43〃 1 (0.31mmol) 、 N—メチルビペラ ジン 27 1 (0.25mm ol) 、 ヨウ化ナ ト リ ウム 3mg (0.02mmol) を加え、 4 0 °Cで 5時間 攪拌した。 さ らに ト リェチルァ ミ ン 43〃 1 (0.31mmol) 、 N—メチ ノレピぺラジン 27^ 1 (0.25mmol) 、 ヨウ化ナ ト リ ウム 3mg (0.02mm ol) を加え、 4 0 °Cで終夜攪拌した。 反応液を塩化メチレン (30ml ) で薄め、 水 (20ml) 、 飽和食塩水 (20ml) で順次洗浄後、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リ 力ゲル カラムクロマ トグラフィ ー (塩化メチレン/メ タノ ール =5 / 1 ) にて精製し、 標記化合物 74mg (56!¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1 : 2944, 1686, 1612, 1542, 1484, 1413, 1274, 10 98, 789. MS(FAB) 649 [M+1] - . 1 H-NMRCCDC13): 1.83- 1.92(2H, m) 2.08-2.17(2H, m) 2.29-2.34(2H, m) 2.38-2.43(2H, m) 2. 48-2.59(8H, m) 3.49 and 3.58(total3H, s) 5.06- 5.13(1H, m) 5.66-5.74(1H, m) 7.41 - 7.43 (2H, m) 7.54(1H, dd, J:4.5 and 8.0Hz) 7.99-8.02(2H, m) 8.57(2H, s) 8.87(1H, dd, J = l.9 an d 4.5Hz) 8.90(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9.11(1H, s) 12.14( 1H, s).
実施例 1 3 3
trans — 4 — 「 3 — i [ ( 3, 5 ——ジク ロ口一 4 —ピリ ジニル) 了 ミ ノ ] カルボ二ル } — 4 一ォキソ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 1 ( 4 H) —ィル] シク ロへキシノレ 4 — [ ( 4 —メ チルビペラ ジノ) メ チル] ベンゾエー 卜 2塩酸塩の合成
trans 一 4 一 [ 3 — { [ ( 3, 5 —ジクロロー 4 —ピリ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル} — 4 —ォキソ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 1 ( 4 H ) 一ィル] シク ロへキシル 4 — [ ( 4 —メ チルビペラ ジノ) メチル] ベンゾエー ト 60mg (0.09mmol) のメ タノール溶液 2 mlに室 温で 4 N—塩酸 Zジォキサン 69〃 1 (0.28mmol) を加え攪拌した。
ジェチルエーテル (10ml) を加え、 析出した結晶を濾取し標記化合 物 63mg (94¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm ^ 1: 3431, 2944, 1686, 1618, 1541, 1488, 1280, 79
6. MS(FAB) 649 [M+1]+ . 1 H-醒(DMSO- d6): 1.76-1.86(2H, m)
2.10-2.13(2H, m) 2.21-2.35(6H, m) 2.78(3H, brs) 3.08-3.56 (6H, m) 5.12-5.20(1H, m) 5.59-5.68(1H, m) 7.55-7.68(2H, m ) 7.73(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 7.98- 8.01 (2H, m) 8.73(2H, s) 8.82(1H, dd, J = l.8 and 8.0Hz) 9.03(1H, dd, J = l.8 and 4 .5Hz) 9.17(1H, s) 12.18(1H, brs).
実施例 1 3 4
trans — 4 — 「 3 — { [ ( 3, 5 —ジク ロ口一 4 — ピリ ジニル) Ύ ミ ノ ] カルボニル) 一 4 一ォキソ [ 1 , 81 ナフチ リ ジン _ 1 ( 4 H ) —ィル] シク ロへキシル 4 — (モルホ リ ノ メ チル) ベンゾェ 一卜の合成
実施例 1 3 2 において、 N—メ チルビペラ ジンに代えてモルホリ ンを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 lOOmg {11% ) を 微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2954, 1713, 1694, 1615, 1540, 1487, 1411, 12 76, 1113, 794. MS(FAB) 636 [M+1 . 1 H-NMRCCDCl 3 ): 1.84-1.9 3(2H, m) 2.08-2.18(2H, m) 2.21-2.25(2H, m) 2.39 - 2.47(6H, m) 3.56(2H, s) 3.70-3.73(4H, m) 5.05-5.12(1H, m) 5.65-5. 73(1H, m) 7.42-7.52(2H, m) 7.54(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz)
7.99-8.02(2H, m) 8.57(2H, s) 8.87(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.90(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9.11(1H, s) 12.15(1H, brs) 実施例 1 3 5
trans — 4 — [ 3 - { [ ( 3, 5 —ジク ロロ一 4 — ピリ ジニル) 了
ミ ノ ] カルボニル) _ 4 _ォキソ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H ) 一ィル] シク ロへキシル 4 — (モルホ リ ノ メ チル) ベンゾェ ― ト 塩酸塩の合成
実施例 1 3 3 において、 trans — 4 — [ 3 — { [ ( 3 , 5 — ジク ロ ロ 一 4 _ ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル } 一 4 一ォキソ [ し 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H) —ィル] シク ロへキシル 4 — [ ( 4 ーメ チルビペラ ジノ) メ チル] ベンゾェ一 卜 に代えて、 trans ― 4 一 [ 3 — { [ ( 3 , 5 — ジク ロ ロ 一 4 — ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] 力 ルポ二ル } — 4 —ォキソ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H ) —ィ ル] シク ロへキシル 4 _ (モルホ リ ノ メ チル) ベンゾエー トを用 いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 68mg (80¾ ) を微黄色結 晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3438, 1687, 1613, 1540, 1487, 1415, 1279, 11 16. S(FAB) 636[M+1] + . 1 H-NMR(DMS0-d6): 1.75-1.85(2H, m) 2.11-2.16(2H, m) 2.23-2.43 (4H, m) 3.08- 3.28 (4H, m) 3.68 -3.75(2H, m) 3.91- 3.99(2H, m) 4.44(2H, brs) 5.12- 5.20 (1H, m) 5.59-5.67(1H, m) 7.71-7.75(2H, m) 7.73(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.05-8.08(2H, m) 8.73(2H, s) 8.82(1H, dd, J = l. 9 and 8.0Hz) 9.03(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 9.17(1H, s) 12 .18(1H, s).
実施例 1 3 6
ェチル 3 — シク ロプロ ピルァ ミ ノ 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィ ノレ) ァク リ レー 卜の合成
実施例 1 において、 (土) 一 3 —ア ミ ノ ー 1 —メ トキシカルボ二 ルピロ リ ジ ンに代えて、 シク ロプロ ピルア ミ ンを用いた以外は同様 に反応を行い、 標記化合物 1.40g (90¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2986, 1691, 1615, 1544, 1390, 1320, 1253, 81
0, 760. MS(FAB) 295 CM + 1] + . 1 H-NMR (CDC 13 ): δ 0.85-0.97(4 H, m) 0.93(3H, t, J = 7.1Hz) 2.98-3.03(1H, m) 3.97(2H, q, J =7.1Hz) 7.23-5.26(1H, m) 7.50(1H, dd, J = l.9 and 7.5Hz) 8. 26-8.30(1H, m) 8.36(1H, dd, J-l.9 and 4.7Hz) 11.07(1H, brs ).
実施例 1 3 7
ェチル 1 —シ ク ロプロ ピル _ 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキシ レー 卜の合成
実施例 2 において、 (土) —ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィ ル) ァク リ レー ト に代えて、 ェチル 3 — シク ロプロ ピルァ ミ ノ 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァ ク リ レー トを用いた以外は同様 に反応を行い、 標記化合物 900mg (75¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2996, 1728, 1628, 1480, 1428, 1354, 1268, 12 19, 780. MS(FAB) 259[M+1]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.05-1.09(2 H, m) 1.27-1.34(2H, m) 1.42(3H, t, J = 7.1Hz) 3.68-3.73(1H, m) 4.41(2H, q, J = 7.1Hz) 7.43(1H, dd, J = 4.6 and 8.0Hz) 8. 70(1H, s) 8.77(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 8.80(1H, dd, J = l.9 and 4.6Hz).
実施例 1 3 8
1 -シク ロプロ ピル一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ 「 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン— 3 —カルボン酸の合成
実施例 3 において、 (士) 一 1 — ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィ ル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 _カルボキレー トに代えて、 ェチル 1 ー シク ロプロ ピル一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 — カルボキシレー トを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 63
Omg (83¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3078, 1732, 1615, 1518, 1472, 1404, 1327, 96 4, 803. MS(FAB) 231[MI1] + . 1 H-N RCCDCl 3 ): δ 1.11-1.16(2 H, m) 1.34-1.40(2Η, m) 3.83-3.90(1Η, m) 7.58(1Η, dd, J=4. 5 and 8.0Hz) 8.82(1H, dd, J = l.8 and 8.0Hz) 8.96(1H, dd, J = 1.8 and 4.5Hz) 8.99(1H, s) 14.37(1H, s).
実施例 1 3 9
N— ( 4 — ピ リ ジル) 一 1 — シク ロプロ ピル一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成 実施例 4 において、 (土) 一 1 — ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸に代えて 1 — シク ロプロ ピル一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸を、 2 , 6 — ジク ロ ロアニ リ ンに代えて 4 —ァ ミ ノ ピ リ ジ ンを用いた以 外は同様に反応を行い、 標記化合物 166mg (83¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 3016, 1686, 1618, 1591, 1530, 1484, 1431, 13 28, 1195, 791. MS(FAB) 307 [M+1]+ . 1 H-NMRCCDC 13 ): δ 1.13- 1.17(2H, m) 1· 34-1.38(2Η, m) 3.83- 3.88 (1Η, m) 7.55(1Η, dd , J = 4.5 and 8.0Hz) 7.67-7.69(2H, m) 8.52-8.55(2H, m) 8.82 (1H, dd, J = l.8 and 8.0Hz) 8.92(1H, dd, J = l.8 and 4.5Hz) 9. 08(1H, s) 12.24(1H, brs).
実施例 1 4 0
N - ( 3 , 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 —シク ロプロ ピ ルー 1, 4 — ジ ド口 「 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 — _力 ルボン酸ァ ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) — 1 — ( 1 _ベンジルォキシカルボ
ニルピロ リ ジン一 3 —ィル) 一 1 , 4 —ジヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸に代えて、 1 —シクロプロ ピル — 1 , 4 —ジヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —カル ボン酸を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 200mg (82¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm ~': 3070, 1684, 1623, 1541, 1481, 1429, 1336, 12 39, 793. MS(FAB) 375 [M+1]十 . 1 H-NMRCCDC13 ): δ 1.14-1.17(2 Η, m) 1.33-1.39(2H, m) 3.82-3.87(1H, m) 7.54(1H, dd, J = 4. 5 and 7.9Hz) 8.56(2H, s) 8.85(1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz) 8. 92(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 9.08(1H, s) 12.08(1H, brs). 実施例 1 4 1
ェチル 3 —シク ロブチルア ミ ノ ー 2 — ( 2 —ク ロ口ニコチノイ ノレ ) アタ リ レー トの合成
実施例 1 において、 (土) 一 3 —ア ミ ノ ー 1 —メ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジンに代えて、 ア ミ ノ シク ロブタ ンを用いた以外は同様に 反応を行い、 標記化合物 1.43g (88¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3216, 2985, 1682, 1626, 1548, 1388, 1321, 12 71, 1218, 836. MS(FAB) 309 [M+1 . 1 H-N RCCDC13): δ 0.78 and 0.92(total3H, t, J = 7.1Hz) 1.76-1.87(2H, m) 2.16-2.27(2 H, m) 2.41-2.49(2H, m) 3.91 and 3.96(total2H, q, J = 7.1Hz) 4.02-4.09(1H, m) 7.22-7.27(1H, m) 7.52 and 7.56(totallH, dd, J = l.9 and 7.5Hz) 8.14 and 8.24(totallH, d, J = 14.4Hz) 8.37(1H, dd, J-l.9 and 4.8Hz) 11.21(1H, brs).
実施例 1 4 2
ェチノレ 1 —シク ロブチル _ 1 , 4 —ジヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —カルボキシレー 卜の合成
実施例 2 において、 (士) 一ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ
1 9
ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィ ル) ァク リ レー トに代えて、 ェチル 3 — シク ロブチルァ ミ ノ _ 2 - ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー トを用いた以外は同様に 反応を行い、 標記化合物 1.17g (95¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2987, 1695, 1636, 1486, 1433, 1345, 1211, 78 8. S(FAB) 273[M+1]+ . 1 H-NMR(CDC 13 ): δ 1.43(3H, t, J = 7.1 Hz) 1.94-1.20(2H, m) 2.38-2.44(2H, m) 2.60-2.69(2H, m) 4 .42(2H, q, J = 7.1Hz) 5.52-5.58(1H, m) 7.39(1H, dd, J = 4.5 an d 7.9Hz) 8.72(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.78(1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz) 8.81(1H, s).
実施例 1 4 3
1 — シク ロプチルー 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 , ナフチ リ ジ ン一 4 一オン— 3 —力ルボン酸の合成
実施例 3 において、 (土) 一 1 一 ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一
4 —オン一 3 —カルボキ レー ト に代えて、 ェチル 1 — シク ロプチ ル一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力 ルポキシレー トを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 944m g (93¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3069, 1733, 1615, 1482, 1409, 1318, 1216, 93 5, 798. S(FAB) 245 [M + 1] + . ' H-匪 R (CDC 13 ): δ 1.98-2.05(2 H, m) 2.43-2.51(2Η, m) 2.65-2.73(2Η, m) 5.63-5.69(1Η, m)
7.55(1Η, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.83(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz ) 8.88(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 9.07(1H, s) 14.51(1H, s). 実施例 1 4 4
N - ( 4 — ピ リ ジル) 一 1 ー シク ロブチル一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ 「 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 ーォンー ^ _一力ルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 4 において、 (土) 一 1 — ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸に代えて 1 — シク ロプチルー 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 一オン一 3 —カルボン酸を、 2 , 6 — ジク ロ ロアニ リ ンに代えて 4 —ア ミ ノ ピ リ ジ ンを用いた以外 は同様に反応を行い、 標記化合物 150mg (76% ) を微黄色結晶と し て得た。
IR(KBr)cm —': 2979, 1686, 1590, 1525, 1485, 1406, 1318, 11 99, 788. MS(FAB) 321 [M+l]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.98-2.05(2 H, m) 2.46-2.52(2H, m) 2.66-2.74(2H, m) 5.64- 5.70 (1H, m)
7.52(1H, dd, J = 4.7 and 7.7Hz) 7.68-7.71(2H, m) 8.52-8.55 ( 2H, m) 8.81-8.85(2H, m) 9.19(1H, s) 12.34(1H, brs).
実施例 1 4 5
N— ( 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン _ 4 —ィル) 一 1 — シク ロブチル — 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カル ボン酸ァ ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) — 1 — ( 1 —ベン ジルォキシカルボ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —カルボン酸に代えて、 1 — シク ロブチルー 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —カルボ ン酸を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 73mg (29¾ ) を 微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm " 1: 2952, 1686, 1618, 1541, 1483, 1407, 1340, 12 31, 786. MS(FAB) 389 [M+1]+ . 1 H-NMR(CDC 13 ): δ 1.97-2.05(2
H, m) 2.46-2.52(2H, m) 2.66-2.70(2H, m) 5.61- 5.68(1H, m) 7.52(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.57(2H, s) 8.84(1H, dd, J =
I.9 and4.5Hz) 8.87(1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz) 9.19(1H, s) 1
2.19(1H, brs).
実施例 1 4 6
ェチル 3 — シク ロペンチルァ ミ ノ 一 2 — ( 2 — ク ロ 口二コチノ ィ ル) ァク リ レー トの合成
実施例 1 において、 (土) 一 3 —ァ ミ ノ 一 1 ーメ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジ ンに代えて、 シク 口ペンチルァ ミ ンを用いた以外は同様 に反応を行い、 標記化合物 1.58g (93¾ ) を微黄色結晶と して得た
IR(KBr)cm — 1: 3159, 2970, 1680, 1629, 1550, 1388, 1322, 12 54, 846. MS(FAB) 323 [M + 1]+ . 1 H-NMRCCDCl 3 ): δ 0.78 and 0. 92(total3H, t, J = 7.1Hz) 1.68-1.88 (6H, m) 2.04-2.15(2H, m)
3.87-3.99(1H, m) 3.90 and 3.96(total2H, q, J = 7.1Hz) 7.22- 7.27(1H, m) 7.52 and 7.56 ( to tal 1H, dd, J = l.8 and 7.3Hz) 8. 21 and 8.37(totallH, d, J = 14.2Hz) 8.37(1H, dd, J = l.8 and 4. 8Hz) 9.68 and 11.13(totallH, brs).
実施例 1 4 7
ェチル 1 —シク ロペンチル一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レ一 卜の合成
実施例 2 において、 (土) —ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ ニルピロ リ ジン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィ ノレ) ァク リ レー トに代えて、 ェチル 3 — シク ロペンチルァ ミ ノ ー 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー トを用いた以外は同様 に反応を行い、 標記化合物 1.19g (87¾ ) を微黄色結晶と して得た
IR(KBr)cm : 2947, 1695, 1640, 1607, 1415, 1348, 1223, 11 45, 787. MS(FAB) 287 [M+1]+ . 1 H-NMRCCDCl 3): δ 1.43(3H, t, J = 7.1Hz) 1.82-1.92(4H, m) 1.95-1.99(2H, m) 2.27-2.32(2H,
m) 4.42(2H, q, J = 7.1Hz) 5.86- 5.99(1H, m) 7.40(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.73(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.75(1H, s) 8.80C1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz).
実施例 1 4 8
1 — シク ロペンチル一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン— 3 —カルボン酸の合成
実施例 3 において、 (士) _ 1 — ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジン一 3 —ィル) _ 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキ レー ト に代えて、 ェチル 1 ー シク ロペン チルー 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 — カルボキシ レ一 トを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 89 5mg (88¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 2960, 1729, 1621, 1472, 1406, 1222, 921, 793 . S(FAB) 259 [ +1] + . 1 H-NMR (CDC 13 ): δ 1.85-1.92(4Η, m)
2.00-2.03(2Η, m) 2.33-2.38(2Η, m) 5.87-6.03(1Η, m) 7.56( 1Η, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.85(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 8.9 0(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 9.02(1H, s) 14.54(1H, s).
実施例 1 4 9
N - ( 4 — ピ リ ジル) 一 1 — シク ロペンチル一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 丄, 8 , ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸ア ミ ドの合成 実施例 4 において、 (土) 一 1 一 ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸に代えて 1 — シク ロペンチルー 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 一オン一 3 —カルボン酸を、 2 , 6 — ジク ロ ロアニ リ ンに代えて 4 一ア ミ ノ ピ リ ジ ンを用いた以 外は同様に反応を行い、 標記化合物 190mg (98¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3230, 1684, 1614, 1571, 1526, 1484, 1410, 13 38, 1198, 788. MS(FAB) 335 [ +1] + . 1 H-NMR(CDC13) : δ 1.87- 1.96(4H, m) 2.00-2.05(2H, m) 2.33-2.40(2H, m) 5.99-6.04(1
H, m) 7.50-7.54(1H, m) 7.68- 7.71 (2H, m) 8.52-8.54(2H, m) 8.84-8.87(2H, m) 9.14(1H, s) 12.35(1H, brs).
実施例 1 5 0
N - ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — シク ロペンチ ノレ一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 Ί ナフチ リ ジ ン一 4 一オン = 3 —力 ルボン酸ァ ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) — 1 — ( 1 —ベンジルォキシ力ルポ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて、 1 — シク ロペンチル 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カル ボン酸を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 78mg (33¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 2947, 1686, 1618, 1542, 1484, 1412, 1218, 79
I. MS(FAB) 403 [M+1] + . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.84-1.89(2H, m) 1.92-2.02(4H, m) 2.32-2.38(2H, m) 5.96-6.02(1H, m) 7.52(
1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.85(1H, dd, J = l.9 an d 4.5Hz) 8.89(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9.13(1H, s) 12.19( 1H, brs).
実施例 1 5 1
ェチノレ 3 — シク ロへキシルア ミ ノ 一 2 — _( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィ ル) ァク リ レー トの合成
実施例 1 において、 (士) — 3 —ァ ミ ノ _ 1 —メ トキシカルボ二 ルピロ リ ジ ンに代えて、 シク ロへキシルア ミ ンを用いた以外は同様 に反応を行い、 標記化合物 1.55g (87¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3217, 2934, 1690, 1618, 1552, 1391, 1316, 12 68, 1127, 815. MS(FAB) 337 [M+1]+ . 1 H-NMR(CDC 13 ): δ 0.78 and 0.92(total3H, t, J二 7.1Hz) 1.22-1.69(6H, m) 1.83-1.87(2 H, m) 2.03-2.06(2H, m) 3.32-3.42 ( 1H, m ) 3.91 and 3.96( total2H, q, J = 7.1Hz) 7.23-7.27(1H, m) 7.53 and 7.56(totall H, dd, J = l.9 and 7.6Hz) 8.22 and 8.34 ( t o tal 1H, d, J = 14.2Hz)
8.37(totallH, dd, J = l.9 and 4.8Hz) 9.72 and 11.13(totallH , brs).
実施例 1 5 2
ェチル 1 — シク ロへキシルー 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー 卜の合成
実施例 2 において、 (土) —ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィ ノレ) ァク リ レー トに代えて、 ェチル 3 — シ ク ロへキシルア ミ ノ ー 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー トを用いた以外は同様 に反応を行い、 標記化合物 1.28g (96% ) を微黄色結晶と して得た
IR(KBr)cm - 1: 2930, 1687, 1640, 1608, 1487, 1418, 1328, 12 05, 791. S(FAB) 301 [M+l]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.25-1.84(6 H, m) 1.43(3H, t, J = 7.1Hz) 1.97-2.08(4H, m) 4.42(2H, q, J =7.1Hz) 5.47-5.57(1H, m) 7.40(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8. 73(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.75(1H, s) 8.80(1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz).
実施例 1 5 3
1 — シク ロへキシルー 1, 4 — ジ ヒ ドロ 「 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一才ン一 3 —力ル —ン酸の合成
実施例 3 において、 (土) 一 1 一 ( 1 ー メ トキシカルボニルピロ
リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキレー トに代えて、 ェチル 1 — シク ロへキ シル一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 — カルボキシレー トを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 1, 05g (93¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2932, 1716, 1623, 1475, 1412, 1302, 1214, 91 7, 785. MS(FAB) 272 [M+1] . ' H - NMR(CDC13): δ 1.25-1.88(6 Η, m) 2.01-2.10(4H, m) 5.62-5.69(1H, m) 7.57(1H, dd, J二 4. 5 and 8.0Hz) 8.85(1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz) 8.90(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 9.02(1H, s) 14.60(1H, s).
実施例 1 5 4
N - ( 4 — ピ リ ジル) 一 1 — シ ク ロへキシル一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 Ί ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ノレボン酸ァ ミ ド φ合成 実施例 4 において、 (土) 一 1 _ ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 _カルボン酸に代えて 1 ー シク ロへキシルー 1 , 4 一 ジ ヒ ドロ [ し 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボン酸を、 2, 6 — ジク ロ ロアニ リ ンに代えて 4 ーァ ミ ノ ピ リ ジ ンを用いた以 外は同様に反応を行い、 標記化合物 119mg (62¾ ) を黄色結晶と し て得た。
IR(KBr)cm -': 2931, 1692, 1604, 1530, 1413, 1294, 1198, 78
6. S(FAB) 349[M+1]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.25-1.89(6H, m) 2.01-2.1K4H, m) 5.60-5.67(1H, m) 7.51-7.55(1H, m) 7.68-
7.7K2H, m) 8.52-8.55(2H, m) 8.84-8.87(2H, m) 9. 13(1H, s) 12.38(1H, brs).
実施例 1 5 5
N— ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 — シク ロへキシ
ノレ一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 Ί ナフチ リ ジ ン一— 4 —オン一」 一力 ルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) — 1 — ( 1 —ベンジルォキシカルボ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン _ 3 —力ルボン酸に代えて、 1 — シク ロへキシル — 1 , 4 — ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カル ボン酸を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 76mg (33¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - ': 2860, 1693, 1618, 1544, 1489, 1411, 1188, 88 3, 795. MS(FAB) 416 [M + l]+ . 1 H-NMR (CDC 13 ): δ 1.30-1.85(6
H, m) 1.99-2.11(4Η, m) 5.62-5.67(1Η, m) 7.53(1Η, dd, J = 4. 5 and 8.0Hz) 8.57(2H, s) 8.56(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8. 90(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9.13(1H, s) 12.26(1H, brs). 実施例 1 5 6
N - — ピ リ ジル) 一 1 — シク ロプロ ピル一 4 一 ジ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成 実施例 4 において、 (土) 一 1 一 ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ し 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて 1 ー シク ロプロ ピル一 1 , 4 一 ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸を、 2, 6 — ジク ロ ロア二リ ンに代えて 3 —ア ミ ノ ビ リ ジ ンを用いた以 外は同様に反応を行い、 標記化合物 71mg (67¾ ) を微黄色結晶と し て得た。
IR(KBr)cm : 3060, 1669, 1615, 1548, 1483, 1428, 1343, 77 8. MS(FAB) 307[Μ+1]^ . 1 H-NMR(CDC13 ): δ 1.13-1.17(2H, m)
I.35-1.38(2H, m) 3.84-3.87(1H, m) 7.28-7.32(1H, m) 7.54(1 H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.27-8.30 (1H, m) 8.35- 8.37 (1H, m)
8.83(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 8.88- 8.89 (1H, m) 8.91(1H, d d, J = l.9 and 4.5Hz) 9.10(1H, s) 12.14(1H, brs).
実施例 1 5 7
N - ( 3 -メ ^レピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — シク ロプ口—ピル , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8, ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン 酸ア ミ ドの合成
実施例 4 において、 (土) 一 1 一 ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて 1 — シク ロプロ ピル一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —カルボン酸を、 2, 6 — ジク ロ ロア二 リ ンに代えて 4 ーァ ミ ノ 一 3 —メ チルピ リ ジ ンを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 lOOmg (90¾ ) を 微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2972, 1681, 1608, 1571, 1530, I486, 1429, 13 35, 782. S(FAB) 321 [MH] + . 1 H-匪 R(CDC13): δ 1.14-1.17 (2Η, m) 1.34-1.40(2H, m) 2.47(3H, s) 3.84- 3.88 (1H, m) 7. 54(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.40-8.43(3H, m) 8.85(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 8.92(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 9.11(1H, s)
12.18(1H, brs).
実施例 1 5 8
trans - 4 - [ 3 — { C ( 3, 5 — ジク ロ ロ一 4 — ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル } 一 4 —ォキソ [ 1 , 81 ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H ) ーィル Ί シク ロへキシル 4 — (ジェチルア ミ ノ メ チル) ベン ゾェ一トの合成
実施例 1 3 2 において、 N—メ チルビペラ ジ ンに代えてジェチル ァ ミ ンを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 88mg (55¾! ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2967, 1690, 1615, 1540, 1486, 1273, 1098, 78 9. MS(FAB) 622 [MI1]+ . 1 H-NMRCCDCl 3): δ 1.04(6H, t, J = 7.1 Hz) 1.88- 1.91(2H, m) 2.10-2.22(4H, m) 2.40-2.43(2H, m) 2 .53(4H, t, J=7.1Hz) 3.62(2H, s) 5.05- 5.11 (1H, m) 5.68-5.7 3(1H, m) 7.42-7.45(2H, m) 7.54(1H, dd, J = 4.5 and 8. OHz) 7 .98-8.0K2H, m) 8.57(2H, s) 8.87(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.90(1H, dd, J = l.9 and 8. OHz) 9.11(1H, s) 12.15(1H, brs). 実施例 1 5 9
trans — 4 — [ 3 - { [ ( 3, 5 — ジク ロ口一 4 — ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] 力ルポ二ル} 一 4 —ォキ V [ 1 , 8 Ί ナフチ リ ジ ン一 1 ( H ) —ィル] シク ロへキシル 4 — (ジェチルア ミ ノ メ チル) ベン ゾエー ト 塩酸塩の合成
実施例 1 3 3 において、 trans — 4 一 [ 3 — { [ ( 3, 5 — ジク ロ ロ一 4 — ピリ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル } _ 4 一ォキソ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン _ 1 ( 4 H) —ィル] シク ロへキシル 4 _ [ (
4 —メ チルビペラ ジノ ) メ チル] ベンゾェ一 卜 に代えて、 trans ― 4 一 [ 3 — ( [ ( 3, 5 — ジク ロ ロ 一 4 — ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] 力 ルポ二ル} — 4 —ォキソ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H) —ィ ノレ] シク ロへキシル 4 _ (ジェチルア ミ ノ メ チル) ベンゾェ一 ト を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 72nig (85% ) を微黄 色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2949, 2404, 1698, 1618, 1486, 1286, 1120, 80 0. MS(FAB) 622[M+1] + . 1 H-NMR(DMS0-d 6 ): δ 1.24(6H, t, J = 7 , 1Hz) 1.76- 1.86(2H, m) 2.11-2. 15(2H, m) 2.24-2.34(4H, m)
3.05-3.1K4H, m) 3.17(2H, s) 5.12- 5.21 (1H, m) 5.59- 5.65( 1H, m) 7.73(1H, dd, J = 4.5 and 8. OHz) 7.74-7.77(2H, m) 8.0
5- 8.08(2H, m) 8.72-8.74(2H, m) 8.82(1H, dd, J = l.9 and 8. OH
z) 9.03(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 9.17(1H, s) 10.01(1H, br s) 12.18(1H, s).
実施例 1 6 0
trans 一 4 一 [ 3 — ( [ ( 3, 5 — ジク ロ ロ一 4 一 ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル } 一 4 一ォキソ [ 1 , 81 ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H ) _—ィル]—シク _口へキンノレ _3 — —(ク ロ ロメ チノレ) ベンゾエー ト の合成
実施例 1 2 8 において、 塩化ビバ口ィルに代えて 3 —ク ロロメ チ ルペンゾイルク ロ リ ドを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合 物 130mg (19% ) を無色結晶と して得た。
IR(neat)cm— 1: 2955, 1713, 1694, 1614, 1486, 1414, 1199, 79 1. MS(FAB) 585[M+1]+ . 1 H-N R(CDC13): δ 1.88-1.93(2H, m)
2.09-2.18(2H, m) 2.21-2.28(2H, m) 2.39-2.44(2H, m) 4.64( 2H, s) 5.09-5.15(1H, m) 5.68-5.74(1H, m) 7.45- 7.49(1H, m)
7.54(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 7.60-7.63(1H, m) 8.00-8.03 (1H, m) 8.07(1H, s) 8.57(2H, s) 8.87(1H, dd, J = l.9 and 4. 5Hz) 8.91(1H, dd, J = l.9 and 8.0Hz) 9. lKlH, s) 12.14(1H, brs).
実施例 1 6 1
trans — 4 — [ 3 — { [ ( 3, 5 — ジク ロロー 4 一 ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル } 一 4 —ォキソ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン— 1 ( 4 H ) —ィル] シク ロへキシル 3 — (モルホ リ ノ メ チル) ベンゾェ - 卜の合成
実施例 1 3 2 において、 trans — 4 — [ 3 — { [ ( 3, 5 — ジク ロ ロ 一 4 _ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル } 一 4 _ォキソ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H) —ィル] シク ロへキシル 4 — (ク 口 ロ メ チル) ベンゾエー 卜 に代えて trans - 4 - [ 3 - { [ ( 3,
5 — ジク ロ ロ一 4 — ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル} 一 4 ーォキ ソ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H ) —ィル] シク ロへキシル 3 — (ク ロ ロメ チル) ベンゾエー トを、 N—メ チルビペラ ジ ンに代 えてモルホ リ ンを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 115m g (88¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2944, 1687, 1615, 1540, 1486, 1279, 1192, 11 15, 789. MS(FAB) 636 [M+1]+ . 1 H -腿(CDC13 ): δ 1.88-1.95(2 H, m) 2.07-2. 16(2H, m) 2.10-2.15(2H, m) 2.38-2.45(6H, m)
3.56(2H, m) 3.70-3.72(4H, m) 5.06 5.13 (1H, m) 5.68-5.75( 1H, m) 7.39-7.45(1H, m) 7.54(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 7.5 3-7.58(1H, m) 7.94- 7.96(1H, m) 8.00(1H, brs) 8.57(2H, s)
8.87(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz) 8.91(1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz ) 9.1K1H, s) 12.14(1H, brs).
実施例 1 6 2
trans — 4 — [ 3 - { 「 ( 3, 5 — ジク ロ ロ ー 4 — ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル} — 4 一ォキソ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H ) —ィル] シク ロへキシル 3 — (モルホ リ ノ メ チル) ベンゾェ 一ト 塩酸塩の合成
実施例 1 3 3 において、 trans - 4 - [ 3 - { [ ( 3 , 5 —ジク ロ ロ 一 4 — ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル } 一 4 —ォキソ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H) —ィル] シク ロへキシル 4 — [ ( 4 —メ チルビペラ ジノ) メ チル] ベンゾェ一 卜 に代えて、 trans ― 4 - [ 3 — { [ ( 3, 5 — ジク ロ口一 4 一 ピ リ ジニル) ァ ミ ノ ] 力 ルポ二ル } — 4 —ォキソ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 1 ( 4 H ) —ィ ノレ] シク ロへキシル 3 — (モルホ リ ノ メ チル) ベンゾエー トを用 いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 62mg (65¾ ) を無色結晶 と して得た。
IR(KBr)cm — 1: 2945, 1702, 1615, 1478, 1287, 1205, 1124, 78 6. S(FAB) 636 [M+1]+ . 1 H-NMR(DMS0-d6): δ 1.76- 1.86(2H, m ) 2.09-2.12(2H, m) 2.24-2.32(4H, m) 3.09-3.15(2H, m) 3.2 1-3.26(2H, m) 3.76-4.05(4H, m) 4.44(2H, brs) 5.13-5.21(1H , m) 5.59-5.66(1H, m) 7.62-7.67(1H, m) 7.73(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 7.93-7.96(1H, m) 8.05- 8.07 (1H, m) 8.24(1H, s) 8.73(2H, s) 8.82(1H, dd, J = l.8 and 8.0Hz) 9.04(1H, dd, J =1.8 and 4.5Hz) 9.18(1H, s) 11.23(1H, brs) 12.18(1H, s). 実施例 1 6 3
N— シク ロブチル一 1 — [trans — 4 — ( t —ブチルジフ エニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシルつ 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ 「 1, 8 ] ナフ チ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 4 において、 (土) 一 1 一 ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン— 3 —カルボン酸に代えて 1 一 [trans — 4 一 ( t —ブチ ルジフ エニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸を、 2, 6 — ジク ロ ロアニ リ ンに代えてシク ロブチルア ミ ンを用いた以外は同様 に反応を行い、 標記化合物 106mg (96¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(neat)cm— 1: 2937, 1668, 1602, 1538, 1488, 1110, 789. MS (FAB) 580 [M + 1]+ . 1 H-NMRCCDC13): δ 1.08(9H, s) 1.66-1.81( 6Η, m) 1.90-2.09(6Η, m) 2.37-2.42(2Η, m) 3.69-3.77(1Η, m)
4.50- 4.59(1Η, m) 5.52-5.60(1Η, m) 7.37- 7.47 (7Η, m) 7.67 -7.70(4Η, m) 8.76- 8.79 (2Η, m) 8.87(1Η, s) 9.93-9.96(1Η, m ).
実施例 1 6 4
Ν— シク ロブチル一 1 — ( trans — 4 — ヒ ドロキシシク ロへキシノレ
) 一 1, 4 - ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン _ 4 _才ンー 3 —力 ルボン酸ァ ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N— ( 4 — ピ リ ジル) 一 1 — [trans ―
4 一 ( t —ブチルジフ エニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] _ 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オ ン一 3 —力ルボン 酸ア ミ ドに代えて、 N— シク ロブチル— 1 — [ trans — 4 — ( t ― ブチルジフ エニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドを 用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 35mg (98¾ ) を無色結 晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3456, 3245, 2948, 1664, 1604, 1528, 1489, 13 64, 1224, 1078, 789. S(FAB) 342[M+1] + . 1 H-NMR(CDC 13 ): δ
1.60-2.25C12H, m) 2.41-2.44(2H, m) 3.79- 3.81 (1H, m) 4.5 7 - 4.60(1H, m) 5.58-5.64(1H, m) 7.44-7.48(1H, m) 8.79-8.81 (2H, m) 9.00(1H, s) 9.98-10.00(1H, m).
実施例 1 6 5
N - ( t —ブチル) — 1 — [trans — 4 — ( t —ブチルジフ エニル シ リ ルォキシ) シク ロへキシル ] — 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナ フ ジ ン一 4 ^ -ン一 3 —カルボン酸ア ミ ドの合
実施例 4 において、 (土) 一 1 一 ( 1 ーメ 卜キシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン— 3 —力ルボン酸に代えて 1 一 [trans — 4 一 ( t ーブチ ノレジフ エニノレシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸を、 2, 6 - ジク ロ ロアニ リ ンに代えて t —プチルァ ミ ンを用いた以外は同様に 反応を行い、 標記化合物 80mg (72% ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 1: 3256, 3072, 2932, 1672, 1560, 1489, 1413, 12
28, 1110, 789, 703. S(FAB) 582 [M + 1] + . 1 H-NMR (CDC 13 ): δ 1.08(9H, s) 1.46(9H, s) 1.66-1.75(4H, m) 1.91-1.99(4H, m ) 3.65-3.74(1H, m) 5.52-5.60(1H, m) 7.37-7.47(7H, m) 7.6 7-7.70(4H, m) 8.76- 8.78 (2H, m) 8.89(1H, s) 9.79(1H, brs). 実施例 1 6 6
N— ( t ーブチル) 一 1 一 (trans — 4 — ヒ ドロキシ シク ロへキシ ノレ) 一 1, 一 4 — ジーヒ ド口丄 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 - カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N— ( 4 一 ピ リ ジル) — 1 一 [trans ― 4 一 ( t ーブチルジフ ヱニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —力ルボン 酸ア ミ ドに代えて、 N— ( t —ブチル) — 1 一 [trans — 4 — (t —ブチルジフ エニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸ア ミ ド を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 34mg (97¾ ) を微黄 色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 1: 3510, 3392, 2936, 1659, 1602, 1495, 1412, 12 32, 1085, 788. MS(FAB) 344[M+1 . 1 H-NMRCCDC13 ): δ 1.50( 9Η, s) 1.65-1.70(2H, m) 1.92-1.96(2H, m) 2.04-2.10(2H, m)
2.18-2.22(2H, m) 3.75-3.82(1H, m) 5.58-5.67(1H, m) 7.45 (1H, dd, J = 5.2 and 7.2Hz) 8.79-8.81(2H, m) 9, 03(1H, s) 9. 84(1H, brs).
実施例 1 6 7
N— シク ロペンチル一 1 一 [ trans - 4 - ( t —ブチルジフ エニル シ リ ルォキン) シク ロへキシル] — 1, 4 ー ジ ヒ ドロ 「 1, _ 8 , ナ フチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 4 において、 (土) 一 1 一 ( 1 —メ トキシカルボニルピロ
リ ジン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン— 3 —力ルボン酸に代えて 1 一 [trans — 4 — ( t —ブチ ノレジフ エニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸を、 2, 6 — ジク ロ ロアニ リ ンに代えてシク ロペンチルア ミ ンを用いた以外は同 様に反応を行い、 標記化合物 98mg (87¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3247, 3070, 2940, 1667, 1542, 1489, 1413, 12 27, 1110, 703. MS(FAB) 594 [MI1]+ . 1 H-NMR (CDC 13 ): δ 1.08( 9H, s) 1.55-1.76(10H, m) 1.93-2.04(6H, m) 3.69-3.78(1H, m ) 4.35-4.42(1H, m) 5.52-5.60(1H, m) 7.37-7.47(7H, m) 7.6 7- 7.70(4H, m) 8.75-8.78(2H, m) 8.89(1H, s) 9.80- 9.83(1H, m).
実施例 1 6 8
N— シク ロペンチル一 1 — ( trans — 4 — ヒ ドロキシシク ロへキシ ル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 — カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N— ( 4 — ピ リ ジル) — 1 — [trans ― 4 - ( t —ブチルジフ ヱニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン 酸ア ミ ドに代えて、 N— シク ロペンチルー 1 — [trans — 4 — ( t —ブチノレジフ エニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸ア ミ ド を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 47mg (98¾ ) を無色 結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3236, 2952, 1668, 1605, 1539, 1489, 1412, 10 68, 790. MS(FAB) 356 [M+1]+ . 1 H-NMRCCDCl 3): δ 1.59-1.71(6 H, m) 1.73-1.80(2H, m) 1.89-2.02 (2H, m) 2.03-2.10(4H, m)
2.19-2.22(2H, m) 3.77-3.84(1H, m) 4.38-4.44(1H, m) 5.56- 5.63C1H, m) 7.43-7.47(1H, m) 8.78-8.81(2H, m) 9.02(1H, s)
9.85- 9.88(1H, m).
実施例 1 6 9
N— シク ロプロ ピル一 1 一 [ trans — 4 — ( t —ブチルジフ エ二ル_ シ リ ルォキシ) シク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ 「 1 , 8 , ナ フチリ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 4 において、 (土) 一 1 一 ( 1 ー メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 _オン一 3 —カルボン酸に代えて 1 一 [ trans — 4 — ( t —ブチ ノレジフ エニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ
[ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 一オ ン一 3 —力ルボン酸を、 2 , 6 - ジク ロ ロアニ リ ンに代えてシク ロプロ ピルア ミ ンを用いた以外は同 様に反応を行い、 標記化合物 93mg (87¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1 : 3244, 3071, 2932, 1672, 1602, 1540, 1488, 14 13, 1110, 703. MS(FAB) 566 [M+1]+ . 1 H-NMR(CDC 13 ): δ 0.62- 0.65(2H, m) 0.80-0.84(2H, m) 1.08(9H, s) 1.55- 1.78(4H, m)
1.92-2.08(4H, m) 2.93-2.98(1H, m) 3.70-3.78(1H, m) 5.52 -5.59(1H, m) 7.38-7.47(7H, m) 7.68-7.71(4H, m) 8.73-8.79( 2H, m) 8.89(1H, s) 9.79(1H, brs).
実施例 1 7 0
N— シク _ロプロ _ピノレ一 _1 一 —( t rans _— 4_— ヒ ドロキシンク—口へキシ ル) — 1 , 4 ー ジヒ ド口 [ ^ 8_] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン— 3二 カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N— ( 4 — ピ リ ジル) — 1 一 [trans ― 4 _ ( t 一ブチルジフ ヱニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン
酸ア ミ ドに代えて、 N—シクロプロ ピル— 1 一 [trans — 4 — (t —ブチルジフ ヱニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] _ 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸ア ミ ド を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 45mg (98¾ ) を無色 結晶と して得た。
IR( Br)cm —': 3443, 2956, 1672, 1608, 1537, 1228, 1078, 79
3. S(FAB) 328 [Μ+1]+ · 1 H-NMR(CDC13 ): δ 0.65-0.68(2H, m) 0.83-0.87(2H, m) 1.64-1.70(2H, m) 1.92-1.96(2H, m) 2.07-
2.11(2H, m) 2.20-2.23(2H, m) 2.97-3.00(1H, m) 3.79-3.85(1 H, m) 5.58-5.65(1H, m) 7.45(1H, dd, J = 4.4 and 7.9Hz) 8.76 -8.8K2H, m) 9.03(1H, s) 9.83(1H, brs).
実施例 1 7 1
N - ( 3 — ピ リ ジル) 一 1 — [ trans — 4 — ( t —ブチルジフ エ二 ノレシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ 「 1, 8 Ί ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 4 において、 (土) 一 1 一 ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン— 3 —力ルボン酸に代えて 1 一 [trans — 4 一 ( t —ブチ ノレジフ エニノレシ リ ノレオキシ) シク ロへキンル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸を、 2, 6 — ジク ロ ロアニ リ ンに代えて 3 —ア ミ ノ ピ リ ジ ンを用いた以外は同様 に反応を行い、 標記化合物 93mg (82¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(neat)cm- 1: 2934, 1682, 1603, 1538, 1488, 1415, 1110, 70
4. MS(FAB) 603 [M+1]+ . 1 H-匪 R (CDC 13 ): δ 1.09(9H, m) 1.6 9-1.79(4Η, m) 1.97-2.08(4Η, m) 3.72-3.78(1Η, m) 5.58-5.68 (1Η, m) 7.38-7.52(8Η, m) 7.68-7.71(4Η, m) 8.23- 8.26 (1Η, m ) 8.33-8.35(1Η, m) 8.82(1Η, s) 8.83- 8.85 (1Η, m) 8.87-8.8
8(1H, m) 8.96(1H, s) 12.17(1H, brs).
実施例 1 Ί 2
N - ( 3 — ピ リ ジル) 一 1 一 (trans 一 4 — ヒ ドロキシシク ロへキ シル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ 「 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 ―オン— 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N— ( 4 — ピ リ ジル) — 1 一 [trans — 4 — ( t ーブチノレジフ エニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボン 酸ア ミ ドに代えて、 N— ( 3 — ピ リ ジル) — 1 — [ trans — 4 — ( t —ブチルジフ エニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —カルボン酸ア ミ ドを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 53mg (98¾ ) を微 黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2934, 1687, 1605, 1538, 1491, 1422, 1080, 78 6. S(FAB) 365 [M+1]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.63-1.74(2H, m)
1.94-1.99(2H, m) 2.12-2.16(2H, m) 2.21-2.26(2H, m) 3.80- 3.88(1H, m) 5.62-5.69(1H, m) 7.30(1H, dd, J = 4.7 and 8.2Hz)
7.53(1H, dd, J = 4.7 and 7.7Hz) 8.26-8.30(1H, m) 8.36(1H, dd, J = l.4 and 4.7Hz) 8.85-8.91(3H, m) 9.10(1H, s) 12.21(1 H, brs).
実施例 1 7 3
N— ( 3 —メ チルピ リ ジ ン— 4 一ィル) — 1 一 [ trans — 4一— ( t —ブチノレジフ エニルシ リ ノレオキシ) —シク ロへキシル]—― 1,— 4 — ジ _ヒ ド口 [ 1 , 81 ナ_フチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸ア ミ ド の合成
実施例 4 において、 (土) 一 1 — ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一
4 一オン— 3 —カルボン酸に代えて 1 — [trans — 4 — ( t —ブチ ルジフ ヱニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸を、 2, 6 — ジク ロ ロアニ リ ンに代えて 4 —ア ミ ノ ー 3 —メ チルピ リ ジ ンを用い た以外は同様に反応を行い、 標記化合物 108mg (92¾ ) を無色結晶 と して得た。
IR(KBr)cm — 3069, 2941, 2857, 1688, 1603, 1527, 1490, 14 14, 1196, 1099, 702. MS(FAB) 617[M+1] ÷ . 1 H-NMR(CDC13 ): δ 1.09(9H, s) 1.70-1.79(4H, m) 1.98- 2.09 (4H, m) 2.46(3H, s ) 3.73-3.80(1H, m) 5.58-5.68(1H, m) 7.27-7.47(7H, m) 7.5 0(1H, dd, J = 4.5 and 8.1Hz) 7.69-7.72(4H, m) 8.39-8.41(2H, m) 8.83-8.88(2H, m) 8.98(1H, s) 12.21(1H, brs).
実施例 1 7 4
N - ( 3 —メ チルピ リ ジ ン一 4 —ィル) 一 1 — ( trans — 4 — ヒ ド 口キシ シク ロへキシル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 "1 ナフチ リ ジ ンー 4 一オ ン— 3 —カルボン酸ァ ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N— ( 4 — ピ リ ジル) 一 1 — [trans — 4 — ( t —ブチルジフ ヱニルシ リ ノレオキン) シク ロへキシル] — 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン 酸ア ミ ドに代えて、 N— ( 3 —メ チルピ リ ジ ン一 4 一ィル) 一 1 一 [trans — 4 一 ( t —ブチノレジフ ヱニルシ リ ルォキシ) シク ロへキ シル] — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 —カルボン酸ア ミ ドを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 52mg (95¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2940, 1692, 1605, 1536, 1491, 1294, 1199, 10 78, 788. MS(FAB) 379 [ + 1]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.56-1.71(2 H, m) 1.95-2.05(2H, m) 2.13-2.17(2H, m) 2.23-2.26(2H, m)
2.48(3H, s) 3.82-3.90(1H, m) 5.63-5.72(1H, m) 7.53(1H, d d, J = 4.5 and 8.1Hz) 8.40-8.43 (3H, m) 8.85- 8.87 (1H, m) 8.8 9(1H, dd, J = l.8 and 8.1Hz) 9.11(1H, s) 12.25(1H, brs). 実施例 1 7 5
N - ( 3 —メ チルイ ソチアゾール— 5 —ィル) 一 1 — [trans 一 4 - ( t ーブチノレジフ ヱニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸 ァ ミ ドの合成
実施例 4 において、 (土) 一 1 _ ( 1 —メ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボン酸に代えて 1 ― [trans — 4 — ( t —プチ ノレジフ ヱニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン _ 3 —力ルボン酸を、 2, 6 - ジク ロ ロアニ リ ンに代えて 5 —ア ミ ノ ー 3 —メ チルイ ソチアゾール 塩酸塩を用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 64mg (54¾ ) を微橙色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3070, 2932, 2857, 1668, 1605, 1545, 1489, 14 16, 1112, 789. MS(FAB) 623[MI1]^ . 1 H- NMR(CDC 13 ): δ 1.09( 9Η, s) 1.65-1.80(4H, m) 1.98-2.07(4H, m) 2.43(3H, s) 3.6 8-3.78(1H, m) 5.58-5.65(1H, m) 6.74(1H, s) 7.38-7.48 (6H, m) 7.5K1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 7.68-7.71 (4H, m) 8.80-8. 85(2H, m) 8.95(1H, s) 12.87(1H, brs).
実施例 1 Ί 6
N - ( 3 _メ チルイ ソチアゾール一 5 —ィル) 一 1 一 (trans ― 4 — ヒ ド口キシ シク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ 「 1, 8 ] ナフ チ リ ジ ン一 4 _オン一 3 _カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N _ ( 4 — ピ リ ジル) — 1 — [trans —
4 一 ( t —ブチルジフ ヱニルシ リ ルォキン) シク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 _オン一 3 —力ルボン 酸ア ミ ドに代えて、 N— ( 3 —メ チルイ ソチアゾ一ル一 5 —ィル) — 1 — [trans - 4 - ( t ーブチルジフ エニルシ リ ルォキシ) シク 口へキシル] _ 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —ォ ンー 3 —力ルボン酸ア ミ ドを用いた以外は同様に反応を行い、 標記 化合物 27mg (87¾ ) を無色結晶と して得た。
IR( Br)cm - ': 2940, 1672, 1605, 1549, 1489, 1416, 1080, 78 7. MS(FAB) 385 [M+1]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.62-1.72(2H, m)
1.88-1.98(2H, m) 2.11-2.17(2H, m) 2.20-2.28(2H, m) 2.45( 3H, s) 3.78-3.84(1H, m) 5.62-5.70(1H, m) 6.77(1H, s) 7.5 4(1H, dd, J = 4.6 and 8.0Hz) 8.84-8.88(2H, m) 9.09(1H, s) 1 2.9K1H, brs).
実施例 1 7 7
N - ( 3 —メ チルイ ソォキサゾ一ル一 5 —ィル)—一 1 - 「 rans — 4 一 ( t —ブチルジフ エニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシ―ル ] ― 1 , 4 — ジ ヒ ドロ 「 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オ ン一 3 —力ルボン 酸ァ ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) — 1 — ( 1 —ベンジルォキシ力ルポ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン— 3 —カルボン酸に代えて 1 一 [trans — 4 _ ( t —ブチルジフ エニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 —カルボン酸を、 4 —ァ ミ ノ 一 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ンに代えて 5 —ァ ミ ノ 一 3 — メ チルイ ソォキサゾールを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化 合物 115mg (quant. ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3070, 2932, 2860, 1692, 1622, 1542, 1414, 11
04, 701. S(FAB) 607[ +1]+ . 1 H- NMR(CDC13 ) : δ 1.09(9H, s) 1.67-1.82(4H, m) 1.96-2.08(4H, m) 3.70-3.78(1H, m) 5.56 -5.64(1H, m) 6.26(1H, s) 7.38- 7.52 (7H, m) 7.68-7.71(4H, m ) 8.82-8.85(2H, m) 8.90(1H, s) 12.85(1H, brs).
実施例 1 Ί 8
N— _( 3 —メ チルイ ソォキサゾ一ル— 5 —ィル) 一 1 一 (trans ― 4 — ヒ ドロキシシク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナ フチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N— ( 4 — ピ リ ジル) — 1 — [trans — 4 一 ( t —ブチルジフ エニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オ ン一 3 _カルボン 酸ア ミ ドに代えて、 N— ( 3 —メ チルイ ソォキサゾール一 5 —ィル ) 一 1 — [trans - 4 - ( t —ブチルジフ エニルシ リ ルォキシ) シ ク ロへキシル ] — 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 — オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドを用いた以外は同様に反応を行い、 標 記化合物 65mg (93¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3466, 2930, 1686, 1622, 1538, 1485, 1411, 10 78, 794. MS(FAB) 369 [M+1]+ . 1 H-NMRCCDCl 3): δ 1.62-1.73(2 H, m) 1.90-2.00(2H, m) 2.12-2. 18(2H, m) 2.22-2.28(2H, m)
2.3K3H, m) 3.81-3.88(1H, m) 5.62-5.70(1H, m) 6.31(1H, s ) 7.54(1H, dd, J-4.7 and 7.7Hz) 8.85- 8.88(2H, m) 9.03(1H, s) 12.90(1H, brs).
実施例 1 7 9
N - ( 3 , 4 一 ジメ チルイ ソォキサゾ一ルー 5 _ィル) 二 1 ― [ tr ans — 4 — ( t —ブチノレジフ ヱニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル ] — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一才 一 3 -力 ルボン酸ァ ミ ドの合成
実施例 i o において、 ( s ) — l 一 ( l _ベンジルォキシカルボ ニルピロ リ ジン一 3 —ィル) 一 1 , 4 —ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸に代えて 1 — [trans — 4 — ( t —ブチルジフ ヱニルシリルォキシ) シクロへキシル] — 1 , 4 一 ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 一オン一 3 —力ルボン酸を、 4 —ァ ミ ノ 一 3 , 5 —ジク ロ口 ピリ ジンに代えて 5 _ア ミ ノ ー 3, 4 _ジメチルイ ソォキサゾ一ルを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 81mg (69¾ ) を微黄色結晶と して得た。
IR(neat)cm— 1: 2934, 1694, 1614, 1532, 1486, 1110, 703. MS (FAB) 621[M+1]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.08(9H, s) 1.69-1.70( 4Η, m) 1.93-2.08(4Η, m) 1.96(3Η, s) 2.23(3Η, s) 3.70-3.7 7(1Η, m) 5.56-5.65(1Η, m) 7.38-7.53(7Η, m) 7.68-7.71(4Η, m) 8.82-8.84(2Η, m) 8.91(1Η, s) 12.23(1Η, brs).
実施例 1 8 0
Ν - ( 3 , 4 一ジメチルイ ソォキサゾール— 5 一ィル) — 1 — ( t r ans — 4 ーヒ ドロキシシク ロへキシル) 一 1, 4 ージヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 _オン一 3 _カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N— ( 4 — ピリ ジル) 一 1 — [trans - 4 一 ( t 一ブチルジフ ヱニルシリルォキシ) シク ロへキシル] 一 1 , 4 ージヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン一 4 —オン一 3 —力ルボン 酸ア ミ ドに代えて、 N— ( 3 , 4 _ジメ チルイ ソォキサゾール一 5 —ィル) 一 1 一 [ trans — 4 _ ( t ーブチルジフ エニルシ リルォキ シ) シク ロへキシル ] — 1, 4 ージヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチリ ジン 一 4 —オン— 3 —カルボン酸ア ミ ドを用いた以外は同様に反応を行 い、 標記化合物 45mg (quant. ) を微黄色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2934, 1688, 1605, 1537, 1488, 1415, 1353, 11 99, 1072, 785. MS(FAB) 383 [M + 1]+ . ' H-NMRCCDCl 3 ): δ 1.60-
1.75(2H, m) 1.90-2.01(2H, m) 1.99(3H, s) 2.10-2. 16(2H, m) 2.20-2.28(2H, m) 2.24(3H, s) 3.80-3.85(1H, m) 5.62-5.70 (1H, m) 7.51- 7.55(1H, m) 8.85-8.88(2H, m) 9.05(1H, s) 12 • 25(1H, brs).
実施例 1 8 1
N - ( 1 , 3 —ジメチルビラゾールー 5 —ィル) _ 1 一 [ trans 一 4 - ( t —ブチルジフ ヱニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] 一 1 , 4 — _ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン 酸ア ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) — 1 — ( 1 _ベンジルォキシカルボ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) _ 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸に代えて 1 — [ trans — 4 — ( t —ブチルジフ エニルシ リ ルォキシ) シ ク ロへキシル] 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オ ン一 3 —カルボン酸を、 4 —ァ ミ ノ 一 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ンに代えて 5 —ア ミ ノ ー 1,
3 — ジメ チルビラゾールを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化 合物 24mg (20% ) を無色結晶と して得た。
IR( Br)cm — 3070, 2931, 1687, 1583, 1414, 1103, 777. MS (FAB) 620 [M+1]+ . 'Η -龍 R(CDC13) : δ 1.56(9H, s) 1.58- 1.81( 4Η, m) 1.96-2.10(4Η, m) 2.26(3Η, s) 3.70-3.78(1Η, m) 3.8 3(3Η, s) 5.57-5.68(1Η, m) 6.35(1Η, s) 7.39- 7.50 (7Η, m) 7 .69-7.71(4H, m) 8.83-8.85(2H, m) 8.95(1H, s) 12.38(1H, br s).
実施例 1 8 2
N— ( 1, 3 — ジメ チルビラ ゾール一 5 —ィ ル) 一 1 — (trans ―
4 — ヒ ドロキシシク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナ フチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N— ( 4 _ ピ リ ジル) — 1 — [trans - 4 — ( t —ブチルジフ ヱニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] _ 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン 酸ア ミ ドに代えて、 N— ( 1 , 3 — ジメ チルビラ ゾール一 5 —ィル ) — 1 一 [trans — 4 — ( t —プチルジフ エニルシ リ ルォキシ) シ ク ロへキシル] — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 — オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドを用いた以外は同様に反応を行い、 標 記化合物 llmg (92¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 2932, 1667, 1572, 1415, 1438, 1076, 787. MS (FAB) 382 [M+1]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.60-1.74(2H, m) 1.92- 2.0Κ2Η, m) 2.10-2.18(2H, m) 2.21-2.30(2H, m) 2.27(3H, s)
3.81-3.90(1H, m) 3.86(3H, s) 5.62-5.72(1H, m) 6.39(1H, s) 7.54(1H, dd, J = 4.9 and 7.5Hz) 8.84-8.88(2H, m) 9.09(1H , s) 12.40(1H, brs).
実施例 1 8 3
N— ( 1, 3, 5 — ト リ メ チルビラ ゾールー 4 —ィル) 一 1 _ [ t r ans — 4 一 _( t _—ブチノレジフ―ェニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシノレ ] 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力 ルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 0 において、 ( S ) — 1 一 ( 1 一べン ジルォキシカルボ ニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸に代えて 1 — [trans — 4 一 ( t —ブチルジフ ヱニルシ リ ノレオキシ) シク ロへキシル] — 1, 4 一 ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸を、 4 ーァ ミ ノ 一 3, 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ンに代えて 4 —ァ ミ ノ 一 1 , 3, 5 一 ト リ メ チルピラ ゾールを用いた以外は同様に反応を行い、 標記化合物 140mg (quant. ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm : 3073, 2925, 1668, 1602, 1562, 1489, 1413, 10 79, 701. MS(FAB) 634 [M + 1]+ . 1 H-NMR(CDC13) : δ 1.08(9H, s ) 1.65-1.80(4H, m) 1.91- 2.08(4H, m) 2.17(3H, s) 2.18(3H, s) 3.70-3.85(1H, m) 3.73(3H, s) 5.55- 5.65(1H, m) 7.38-7 .48(7H, m) 7.67-7.71(4H, m) 8.81-8.85(2H, m) 8.94(1H, s)
11.02(1H, brs).
実施例 1 8 4
N— ( 1, 3, 5 — ト リ メ チノレピラ ゾ一ルー 4 —ィル) 一 1 — ( t r ans — 4 — ヒ ドロキシ シク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチリ ジ ン _ 4 一オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドの合成
実施例 1 1 3 において、 N— ( 4 — ピ リ ジル) — 1 一 [trans — 4 - ( t —ブチルジフ ヱニルシ リ ルォキシ) シク ロへキシル] 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —力ルボン 酸ア ミ ドに代えて、 N _ ( 1, 3 , 5 — ト リ メ チルビラゾールー 4 一ィル) 一 1 — [trans — 4 — ( t ーブチルジフ エニルシ リ ルォキ シ) シク ロへキシル ] 一 1, 4 ー ジヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン 一 4 一オン一 3 —カルボン酸ア ミ ドを用いた以外は同様に反応を行 い、 標記化合物 58mg (77% ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3388, 2942, 1672, 1603, 1526, 1485, 1411, 13 02, 1200, 1082, 786. MS(FAB) 396 [M+1] + . 1 H-NMRCCDC13): δ
1.59- 2.04(4H, m) 2.09-2.33(4H, m) 2.21(3H, s) 3.49(3H, s ) 3.74(3H, s) 3.76-3.88(1H, m) 5.61-5.70(1H, m) 7.50(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.83- 8, 88(2H, m) 9.08(1H, s) 11.02( 1H, brs).
実施例 1 8 5
tert- ブチル N- ( 4 — ヒ ドロキシ一 4 —メ チルシク ロへキシル) カルバメ一 卜の合成
アルゴン雰囲気下、 - 78 °Cで tert- ブチル N- ( 4 —ォキソ シク 口へキシル) 力ルバメ ー ト 303mg (1.42mmol) の無水テ トラ ヒ ドロ フラ ン 6ml 溶液にメチルリ チウム 2.7ml (1.1M in hexane, 2.98mm ol) を滴下し 1.5 時間攪拌後、 水 20mlを加え室温に戻し塩化メ チレ ン 30mlで抽出した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後溶媒を留去し、 残 渣をシリ カゲルク ロマ トグラフィ ー (へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製し、 非極性側ジァステレオマーを 150mg (46¾ ) 無色 結晶と して、 極性側ジァステレオマ一を 54mg (17¾ ) 無色結晶と し て得た。
非極性側ジァステレオマー
'H-NMRCCDC ): δ 1.23(3H, s) 1.44(9H, s) 1.45- 1.57(4H, m) 1.62-1.69(2H, m) 1.76-1.85(2H, m) 3.33-3.46(1H, br) 4.34-4.4 8(1H, br)
極性側ジァステレオマー
'H-NMR(CDC13): δ 1.25(3H, s) 1.28 - 1· 41 (2H, m) 1.44(9H, s) 1.47-1.57(2H, m) 1.60- 1.68(2H, m) 1.89-1.99(2H, m) 3.50-3.63 (1H, br) 4.37-4.51(1H, br)
実施例 1 8 6
4 —ァ ミノ 一 1_—メチル一 1 —シク ロへキサノ 一ノレ ト リ フルォロ 酢酸塩の合成
実施例 185 で得られる化合物 (非極性側ジァステレオマー) 70mg (0.31mmol) の塩化メ チレン lml 溶液に ト リ フルォロ酢酸 353 μ.1 (4.58mmol) を加え室温で 1 時間攪拌後、 溶媒を留去し、 残渣をジ ェチルェ一テルで洗浄することによつて標記化合物 76mg (定量的) を無色結晶と して得た。
MS(FAB) 130[M(free)+H]+ . 1 H-NMR(DMS0-d6): δ 1.09(3H, s) 1.25-1.36(2Η, m) 1.51- 1.69(6Η, m) 2.83- 2.96(1Η, br) 4.06-4.
19(1H, br) 7.62-7.77(2H, br)
実施例 1 8 7
ェチル 3 — [ ( 4 — ヒ ドロキシ一 4 —メ チルシク ロへキシル) ァ ミ ノ ] — 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー トの合成
実施例 1 において (土) 一 3 —ァ ミ ノ 一 1 —メ トキシカルボニル ピロ リ ジンに代えて、 実施例 186 で得られる 4 _ア ミ ノ ー 1 ーメ チ ルー 1 — シク ロへキサノ ール ト リ フルォロ酢酸塩を用いたほかは 同様に反応を行い標記化合物 2.55g (85%) を微褐色結晶と して得 た。
IR(KBr)cm ' 1 : 3470, 3205, 2935, 1676, 1619, 1560, 1391, 12 70. MS(FAB) 367[M+H]一 · 1 H-NMRCCDC13): δ 0.78 and 0.91(total 3H, d, J = 7. 1Hz) 1.20-2.62(11H, m) 3.84-4.02(3H, m) 7.22-7.30 (1H, m) 7.50-7.59(1H, m) 8.20-8.41(2H, m) 9.58-9.80(0.2H, m)
11.03-11.28(0.8H, m)
実施例 1 8 8
ェチル 1 — ( 4 — ヒ ドロキン一 4 ーメ チルシク ロへキシル) 一 1 , 4 一 ジ ヒ ドロ 「 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オ ン一 3 —カルボキ シ レ一 卜の合成
実施例 2 において (土) — ェチル 3 — ( 1 —メ トキシカルボ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィルァ ミ ノ) 一 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ イノレ ) ァク リ レー トに代えて、 実施例 187 で得られるェチル 3 — [ ( 4 — ヒ ドロキシ一 4 —メ チルシク ロへキシル) ァ ミ ノ ] — 2 — ( 2 — ク ロ 口ニコチノ ィル) ァク リ レー トを用いたほかは同様に反応を 行い標記化合物 1.22g (54¾ ) を無色あわ状物質と して得た。
IR(KBr)cm - 1 : 3432, 2938, 1700, 1634, 1608, 1414, 1215. MS (FAB) 331[ IH]+ . 1 H-NMR(CDC13 ): δ 1.35(3H, s) 1.42(3Η, t, J =7.1Hz) 1.71-1.81(2H, m) 1.85- 1.95(4H, m) 2.15-2.29(2H, m) 4
.41(2H, q, J = 7.1Hz) 5.45-5.55(1H, m) 7.40(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.71(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8.81(1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz) 8.8K1H, s)
実施例 1 8 9
ェチル 1 — [ 4 — ( t er t—ブチルジメ チルルシ リ ル) ォキシ一 4 —メ チルシク ロへキシル] 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー 卜の合成
アルゴン雰囲気下、 0 °Cで実施例 188 で得られる化合物 400mg ( 1. 1mmol) の無水塩化メ チ レン 6ml 溶液に 2, 6-ルチジ ン 211 μ.1 ( 1.82mmol) 、 tert- ブチルジメ チルシ リ ノレ ト リ フルォロメ 夕 ンスノレ ホネー ト 334 a 1 (1.45mmol) を滴下し室温にて 2 時間攪拌後、 さ らに 2, 6-ルチジ ン 211 1 (1.82mmol) 、 tert- ブチルジメ チルシ リ ノレ ト リ フルォロメ タ ンスルホネー ト 334 1 (1.45mmo 1) を加え 1.5 時間攪拌した。 次に水 15mlを加え塩化メ チ レ ン 20ml X 2 で抽出 した。 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後溶媒を留去し、 残渣をシ リ カゲ ルク ロマ ト グラ フ ィ ー (へキサン Z酢酸ェチル = 1 /1 ) にて精製 し、 標記化合物を 160mg (30¾ ) 無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 2929, 2855, 1728, 1634, 1415, 1210, 1092. MS (FAB) 445[M + H]+ . 1 H-NMR(CDC13 ): δ 0.16(6H, s) 1.00(9Η, s) 1. 34(3Η, s) 1.4Κ3Η, t, J = 7.1Hz) 1.57-1.68(2H, m) 1.75-1.94(4H , m) 2.15-2.29(2H, m) 4.39(2H, q, J = 7.1Hz) 5.46-5.53(1H, m)
7.39(1H, dd, J = 4.5 and 7.9Hz) 8.71(1H, dd, J = l.9 and 4.5Hz)
8.77(1H, s) 8.81(1H, dd, J = l.9 and 7.9Hz)
実施例 1 9 0
1 一 [ 4 — ( ter t—ブチルジメ チルシ リ ル) ォキシ一 4 —メ チルシ ク ロへキシル] 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 — オ ン一 3 —力ルボン酸の合成
実施例 3 において (土) — ェチル 1 一 ( 1 —メ トキシカルボ二 ルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) _ 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジン一 4 —オン— 3 —カルボキシレー トに代えて、 実施例 189 で得 られるェチル 1 _ [ 4 — ( t er t—ブチルジメ チルルシ リ ル) ォキ シー 4 —メ チルシク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナ フチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシ レー トを用いたほかは同様 に反応を行い標記化合物 115mg (95¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm 1 : 2935, 1728, 1615, 1471. MS(FAB) 417[MIH]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 0.15(6H, s) 1.00(9Η, s) 1.35(3Η, s) 1.57-1.7 0(2Η, m) 1.80-1.97(4Η, m) 2.22-2.38(2Η, m) 5.51- 5.65(1Η, m) 7· 55(1Η, dd, J=4.5 and 8.0Hz) 8.82-8.89(2H, m) 9.06(1H, s) 1 4.4(1H, s)
実施例 1 9 1
N_- ( 3 , 5 ー ジク ロ口 ピリ ジ ン一 4 -ィル) — 1 一 [ 4 一 ( tert —ブチルジメ チルシ リ ル) ォキシ一 4 —メ チルシク ロへキシル 1 - 1 , 4 ― ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボ キサミ ドの合成
実施例 1 0 において ( S ) — 1 — ( 1 —ベンジルォキシカルボ二 ノレピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン— 4 一オン一 3 —力ルボン酸に代えて、 実施例 190 で得られる 1 - [ 4 - ( ter t—ブチルジメ チルシ リ ル) ォキシ一 4 —メ チルシ ク ロへキシル] — 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一 オン— 3 —力ルボン酸を用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 124mg (88¾ ) を微黄結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1 : 2926, 1694, 1616, 1538, 1485, 1410. S(FAB) 561[MIH]+ . 'H-NMR(CDCU): δ 0.14(6H, s) 0.97(9Η, s) 1.35(3Η, s) 1.57-1.71(2Η, m) 1.84- 1.96(4Η, m) 2.26-2.42(2Η, m) 5.45- l 5 0
5.60(1H, m) 7.50(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.55(2H, s) 8.84(1 H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8.89(1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz) 9.15(1 H, s) 12.17(1H, s)
実施例 1 9 2
N - ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 _ィル) 一 1 一 ( 4 ー ヒ ドロ キシ一 4 ーメ チルシク ロへキシル) _ 1, 4 — ジ ヒ ドロ 「 —1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
アルゴン雰囲気下、 実施例 191 で得られる化合物 118mg (0.21mm o 1 ) の N, N — ジメ チルホルムア ミ ド 2ml 溶液にテ ト ラプチルア ンモ ニゥムフルオラ ィ ド 1.68ml (1M in THF, 1.68mmol ) を加え 70°Cで 6 時間攪拌後、 酢酸ェチル 20mlを加え水 8ml 、 飽和食塩水 5ml で順 次洗浄した。
次に無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後溶媒を留去し、 残渣をシ リ 力ゲ ルクロマ トグラフィ ー (へキサン Z酢酸ェチル = 1 /1.5 ) にて精 製し、 標記化合物を 76mg (81¾ ) 微黄結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3501, 3460, 2938, 1675, 1616, 1538, 1484, 14 14. MS(FAB) 447[ + H]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.35(3H, s) 1.71-1. 82(2H, m) 1.86- 1.96(4H, m) 2.25-2.39(2H, m) 5.56-5.66(1H, m) 7.52(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.56(2H, s) 8.85(1H, dd, J = 2. 0 and 4.5Hz) 8, 89(1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz) 9.20(1H, s) 12.23 (1H, s)
実施例 1 9 3
N 一 ( 4 一 ピ リ ジニル) 一 1 — [ 4 — ( ter t—ブチ ジメ チルシ リ— ノレ) ォキシ一 4 ーメ チルシク ロへキシル] — 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 _オ ン一 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 4 において (土) 一 1 — ( 1 ーメ トキシカルボニルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン _ 4
一オン一 3 —カルボン酸に代えて、 実施例 190 で得られる 1 一 [ 4 一 ( ter t—ブチルジメ チルシ リ ル) ォキシ一 4 —メ チルシク ロへキ シル] — 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸を、 2 , 6 — ジク ロ ロア二 リ ンに代えて 4 一ア ミ ノ ビ リ ジン用いたほかは同様に反応を行い標記化合物 94mg (79¾ ) を無 色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 3438, 2933, 1694, 1604, 1530, 1491. MS(FAB) 493 [M+H]+ · 'H-NMR(CDC13): <50.15-0.18(6H, m) 1.01- 1.04(9H, m ) 1.35-1.37(3H, m) 1.59-1.70 (2H, m) 1.79-1.96(4H, m) 2.25-2 .40(2H, m) 5.50-5.62(1H, m) 7.48-7.55(1H, m) 7.68-7.74(2H, m ) 8.50-8.56(2H, m) 8.82- 8.89 (2H, m) 9.17- 9.19(1H, m) 12.32(1 H, brs)
実施例 1 9 4
N - ( 4 一 ピ リ ジニル) 一 1 — ( 4 — ヒ ドロキシー 4 一メ チルシク 口へキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 81 ナフチ リ ジ ン一 4 —ォ ン __ 3 —カルボキサ ミ ドの合成
実施例 192 において N _ ( 3 , 5 — ジク ロ 口 ピ リ ジ ン一 4 ーィル ) - 1 - [ 4 _ ( t er t—ブチルジメ チルシ リ ル) ォキシ一 4 —メ チ ノレシク ロへキシル] — 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキサミ ドに代えて、 実施例 193 で得られる N ― ( 4 — ピ リ ジニル) 一 1 — [ 4 — ( ter t—ブチルジメ チルシ リ ル ) ォキシ一 4 —メ チルシク ロへキシル] — 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 _カルボキサ ミ ドを用いたほかは 同様に反応を行い標記化合物 20mg (30¾ ) を無色結晶と して得た。
IR(KBr)cm — 3286, 2935, 1687, 1604, 1570, 1531, 1490, 14 17. S(FAB) 379 [M+H]+ . 1 H-NMR(CDC13 ): δ 1.36(3H, s) 1.71-1. 85(2Η, m) 1.88-1.96(4Η, m) 2.25-2.39(2Η, m) 5.56-5.66(1Η, m)
7.53(1H, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 7.70(2H, d, J = 6.3Hz) 8.53(2H, d, J = 6.3Hz) 8.82-8.92(2H, m) 9.21(1H, s) 12.37(1H, brs) 実施例 1 9 5
1 一 (trans — 4 ー ヒ ドロキシ シク ロへキシル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ド 口 「 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸の合 ^ 実施例 3 において (土) 一ェチル 1 — ( 1 ーメ トキシカルボ二 ルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボキシレー トに代えて、 ェチル 1 — ( trans _ 4 — ヒ ドロキシ シク ロへキシル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 一オン一 3 —カルボキシ レー トを用いたほ かは同様に反応を行い標記化合物 300mg (98¾ ) を無色結晶と して 得た。
IR(KBr)cm - 1: 3464, 2924, 2861, 1712, 1616, 1472, 1419. MS (FAB) 289 [MIH]+ . 1 H-NMR(CDC 13 ): δ 1.60-1.74(2H, m) 1.86-2.0 0(2Η, m) 2.09-2.17(2Η, m) 2.21-2.28(2Η, m) 3.78-3.88(1Η, m) 5.62-5.73(1Η, m) 7.57(1Η, dd, J = 4.5 and 8.0Hz) 8.85(1H, dd, J =2.0 and 8.0Hz) 8.90(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8.97(1H, s) 14 .49(1H, brs)
実施例 1 9 6
1 - (trans — 4 —ァセ トキシシク ロへキシル) 一 1 , 4 — ジ ヒ ド 口 [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン一 3 —カルボン酸の合成 アルゴン雰囲気下、 実施例 195 で得られる化合物 lOOmg (0.35態 ol) の無水塩化メ チレ ン懸濁液 6ml に塩化ァセチル 61.7 1 (0.87 mmol) を加え 45°Cで攪拌し、 さ らに 1 時間おきに塩化ァセチル 61.7 1 (0.87mmol) を 2 回加えた。 次に同温度で 15時間攪拌し、 塩化 メチレン 20mlを加え水 10mlで洗浄した。 次に無水硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥後溶媒を留去し標記化合物を 123mg (定量的) 無色結晶と して
得た。
IR(KBr)cm - 3062, 2942, 1731, 1619, 1480, 1234. MS(FAB) 331[M+H]+ . 'H-NMR(CDC13): δ 1.65-1.79(2H, m) 1.90-2.07(2H, m) 2.08(3H, s) 2.12-2.21(2H, m) 2.25-2.32(2H, m) 4.76-4.86(1 H, m) 5.57-5.69(1H, m) 7.57(1H, dd, J二 4.5 and 8.0Hz) 8.85(1H, dd, J = 2.0 and 8.0Hz) 8.90(1H, dd, J = 2.0 and 4.5Hz) 8.97(1H, s) 14.42(1H, brs)
実施例 1 9 7
trans — 4 —「3— { [ ( 3, 5 — ジク ロ ロ ピ リ ジ ン一 4 —ィル) ァ ミ ノ ] カルボ二ル } 一 1 , 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジン一 1 —ィノレ] シク へキシル アセテー トの合成
実施例 1 0 において ( S ) — 1 — ( 1 _ベンジルォキシカルボ二 ルピロ リ ジ ン一 3 —ィル) 一 1, 4 ー ジ ヒ ドロ [ 1 , 8 ] ナフチ リ ジ ン一 4 —オン— 3 —力ルボン酸に代えて、 1 — (trans — 4 ーァ セ トキシシク ロへキシル) 一 1, 4 — ジ ヒ ドロ [ 1, 8 ] ナフチ リ ジ ン— 4 一オン一 3 —カルボン酸を用いたほかは同様に反応を行い 標記化合物 88mg (54¾ ) を微黄結晶と して得た。
IR(KBr)cm - 1: 3435, 2949, 1732, 1694, 1615, 1489, 1414. MS (FAB) 475 [M+H]+ . 1 H-NMR(CDC13): δ 1.66 - 1.81 (2H, m) 1.98-2.1 1(2H, m) 2.08(3H, s) 2.14- 2.21 (2H, m) 2.24-2.32(2H, m) 4.79- 4.90(1H, m) 5.57-5.69(1H, m) 7.53(1H, dd, J-4.5 and 8.0Hz) 8. 56(2H, s) 8.85(1H, dd, J = l.8 and 4.5Hz) 8.89(1H, dd, J = l.8 a nd 8.0Hz) 9.06(1H, s) 12.14(1H, brs)