JP2005526089A - ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用なピペリジン誘導体 - Google Patents

ケモカイン受容体活性のモジュレーターとして有用なピペリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
Figure 2005526089

[式中、記号は本明細書中で定義されている]の化合物、該化合物を製造する方法、およびケモカイン(例えばＣＣＲ３)またはＨ１介在疾患状態の処置における該化合物の使用を提供する。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、薬理活性を有するピペリジン誘導体、該誘導体を製造する方法、該誘導体を含む医薬組成物、および活性な治療薬としての 該誘導体の使用に関する。
薬学的に活性なピペリジン誘導体は、WO 99/38514、WO 99/04794、および WO 00/35877 において、開示されている。
ヒスタミンは、塩基性のアミンである２−(４−イミダゾリル)−エチルアミンであり、ヒスチジン デカルボキシラーゼによって、ヒスチジンから形成される。ヒスタミンは、身体の大部分の組織で見出されるが、肺、皮膚、および胃腸管において、高濃度で存在する。細胞レベルでは、肥満細胞や好塩基球といった炎症性の細胞が、大量のヒスタミンを蓄えている。肥満細胞や好塩基球の脱顆粒と、続くヒスタミンの放出は、アレルギー過程の臨床的発症に対応する基本的なメカニズムであると認識されている。ヒスタミンは、Ｈ１、Ｈ２、およびＨ３の３つの主要なタイプである特異的ヒスタミン Ｇ−タンパク質結合受容体への効果によって、その作用を生じる。ヒスタミン Ｈ１ アンタゴニストは、アレルギー性疾患、例えば鼻炎および蕁麻疹を有する患者の処置に用いられる薬物の最も大きなクラスを構成する。Ｈ１アンタゴニストは、例えば毛細血管以後の静脈平滑筋へのヒスタミンの作用をブロックし、その結果血管の透過性、滲出、および浮腫を減少させることによって、アレルギー応答を制御するのに有用である。該アンタゴニストはまた、ｃ−タイプの痛覚神経線維上のＨ１ 受容体へのヒスタミンの作用をブロックし、その結果かゆみとくしゃみを減少させる。
ケモカインは、広く様々な細胞によって放出され、マクロファージ、Ｔ細胞、好酸球、好塩基球、および好中球を炎症部位に引き寄せる走化性サイトカインであり、また免疫系の細胞の成熟にも役割を果たしている。ケモカインは、喘息、アレルギー性疾患、およびリウマチ性関節炎やアテローム性硬化症といった自己免疫性疾病を含む、様々な疾患において、免疫応答および炎症応答に重要な役割を果たしている。これらの分泌された小分子は、保存された４個のシステイン・モチーフによって特徴付けられている８−１４ｋＤａのタンパク質の増大しつつあるスーパーファミリーである。ケモカインのスーパーファミリーは、特徴的な構造モチーフを示す、Ｃｙｓ−Ｘ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｘ−Ｃ、またはα)ファミリーと Ｃｙｓ−Ｃｙｓ (Ｃ−Ｃ、またはβ)ファミリーの、２つの主要なグループに分類される。これらは、システイン残基のＮＨ−隣接ペアの間への１個のアミノ酸の挿入、および配列の類似性に基づいて分類されている。
Ｃ−Ｘ−Ｃケモカインは、インターロイキン−８(ＩＬ−８)や好中球活性化ペプチド ２(ＮＡＰ−２)といった、幾つかの好中球の強力な走化性物質とアクチベーターを含む。
Ｃ−Ｃケモカインは、単球とリンパ球の強力な走化性物質を含むが、ヒトの単球走化性タンパク質１−３(ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、およびＭＣＰ−３)や、ＲＡＮＴＥＳ(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)や、エオタキシンやマクロファージ炎症性タンパク質 １αおよび１β(ＭＩＰ−１αおよびＭＩＰ−１β)といった好中球の走化性物質を含まない。
研究の結果、ケモカインの作用が、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、およびＣＸＣＲ４と名付けられた受容体である受容体を含む、Ｇタンパク質結合受容体のサブファミリーによって、媒介されていることが証明された。これらの受容体は、これらの受容体を調節する薬剤が上記の疾患の処置に有用であることから、薬剤開発の好適なターゲットとなっている。
ウイルスの感染は、肺の炎症を引き起こすことが知られている。一般的な風邪は、気道において、粘膜のエオタキシン産出を増大させることが実験的に示されている。鼻へのエオタキシンの滴下は、幾つかの一般的な風邪の兆候と症状を模造し得る (Greiff L et al Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] および Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection] を参照のこと)。
本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2005526089
 [式中、
Ｘは、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、またはＮＲ３であり；
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、または複素環であり；
Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル｛Ｃ１−４アルキル、アリール、またはオキソによって、所望により置換されている｝、Ｃ３−７シクロアルケニル｛オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはアリールによって、所望により置換されている｝、アリール、または複素環であり；
ここで、前述のアリール部分および複素環部分は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル｛それ自身、Ｃ１−４アルキルまたはオキソによって、所望により置換されている｝、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、複素環、複素環(Ｃ１−４)アルキル、複素環オキシ、または複素環(Ｃ１−４)アルコキシによって、所望により置換されており；
ここで、直前に記載の全てのフェニル部分および複素環部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、下記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で、所望により置換されており；
ｐとｑは、独立して、０、１、または２であり；
Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、独立して、水素、
Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、
フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、下記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、下記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または
複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、下記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキルは、一緒になって、下記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキルは、一緒になって、下記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
あるいは、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９は、独立して、４員環〜７員環の複素環式環、すなわちアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリン、または１,４−ピペラジンを形成し得、後者は、所望により、遠位の窒素でＣ１−４アルキルによって置換されており；
Ｒ４、Ｒ１７、およびＲ２３は、独立して、
Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、
フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または
複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
Ｒ２４は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルである]の化合物；またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物を提供する。
本発明の特定の化合物は、種々の異性体(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、または互変異性体)の形態で存在し得る。本発明は、これらの全ての異性体および全ての割合のそれらの混合物を含む。
適切な塩は、酸付加塩、例えば塩酸塩、二塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩を含む。別の付加塩は、硫酸塩である。塩はまた、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、またはカルシウム塩を含む。
本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)として存在し得る。本発明は、全ての溶媒和物を含む。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。ハロゲンは、例えばフッ素、または塩素である。
アルキル基およびアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
アルケニル基は、例えばビニルまたはアリルである。
シクロアルキルは、単環式、二環式、または三環式であり、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニル、またはカンホリルである。シクロアルキル環は、所望によりベンゼン環が縮合している(例えばビシクロ[４.２.０]オクタ−１,３,５−トリエニル、またはインダニル環系を形成する)。
シクロアルケニルは、例えば単環式であり、例えばシクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。
アリールは、例えばフェニルまたはナフチルである。
複素環は、芳香族性もしくは非芳香族性の５員環もしくは６員環であり、所望により１個もしくはそれ以上の別の環が縮合しており、また窒素、酸素、および硫黄を含む群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含むか；またはそれらのＮ−オキシド、またはＳ−オキシド、またはＳ−ジオキシドである。複素環は、例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、２,５−ジヒドロピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピペリジニル、モルホリニル、ピリジニル(例えば６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジニルにおける)、ピリミジニル、インドリル、２,３−ジヒドロインドリル、ベンゾ[ｂ]フリル(ベンゾフリルとしても知られる)、ベンゾ[ｂ]チエニル(ベンゾチエニルまたはベンゾチオフェニルとしても知られる)、２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニル(例えば１−ジオキソ−２,３−ジヒドロベンゾ[ｂ]チエニルにおける)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル(例えば１Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−イルにおける)、２,３−ジヒドロベンゾチアゾリル(例えば２,３−ジヒドロベンゾチアゾール−２−オン−イルにおける)、１,２,３−ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[１,２ａ]ピリジニル)、チエノ[３,２−ｂ]ピリジン−６−イル、１,２,３−ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾ[１,２,３]チアジアゾリル、２,１,３−ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(２,１,３−ベンゾオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ジヒドロ−１−ベンゾピリリウミル(例えばクマリニルまたはクロモニルにおける)、３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニル(例えば２−ジオキソ−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−２,１−ベンゾチアジニルにおける)、ピラゾロピリジン(例えば１Ｈ−ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジニル)、プリン(例えば３,７−ジヒドロ−プリン−２,６−ジオン−８−イルにおける)、キノリニル、イソキノリニル(例えば２Ｈ−イソキノリン−１−オン−イルにおける)、ナフチリジニル(例えば[１,６]ナフチリジニル、または[１,８]ナフチリジニル、または１Ｈ−[１,８]ナフチリジン−４−オン−イルにおける)、ベンゾチアジニル(例えば４Ｈ−ベンゾ[１,４]チアジン−３−オン−イルにおける)、ベンゾ[ｄ]イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾール−２−イル、またはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはＮ−オキシド、またはＳ−オキシド、またはＳ−ジオキシドである。複素環はまた、イソチアゾリルを含む。
式(Ｉ)の化合物のＮ−オキシドは、例えば１−オキシ−[１,４']ビピペリジニル−１'−イル化合物である。
１つの特定の態様において、本発明は、ＸがＯである式(Ｉ)の化合物を提供する。
さらなる態様において、Ｒ２４は水素である。
別の態様において、Ｒ１は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、またはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で、所望により置換されているフェニルである。
さらに別の態様において、Ｒ１は、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル(例えばメチル)、またはＣ１−４アルコキシ(例えばメトキシ)で、所望により(例えば１個、２個、もしくは３個)置換されているフェニルである。さらなる態様において、Ｒ１は、フッ素、塩素、またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)で、所望により(例えば１個、２個、もしくは３個)置換されているフェニルである。いっそうさらなる態様において、Ｒ１は、１個、２個、もしくは３個の、フッ素、塩素、メチル、またはメトキシによって置換されているフェニルである。例えば、Ｒ１は、３,４−ジクロロフェニル、２,４−ジクロロ−３−メチルフェニル、３,４−ジクロロ−２−メチルフェニル、２,４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−メチルフェニル、または２−クロロ−４−フルオロフェニルである。
いっそうさらなる態様において、Ｒ１は、ハロゲン(例えば塩素)、またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)で、所望により置換されている(例えば独立して二置換されている)フェニルである。
さらなる態様において、Ｒ２は、非置換フェニル、一置換フェニル、または一置換複素環であり、その置換基は、上記から選択される。
いっそうさらなる態様において、Ｒ２は、オキソ置換複素環であり、該複素環は、上記から選択される１個もしくはそれ以上の置換基で、所望によりさらに置換されている。
別の態様において、Ｒ２は、フェニルまたは複素環であり、それぞれは、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル｛それ自身、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２フェニルによって、所望により置換されている｝、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４｛ここで、ｐは、０、１、または２(例えば２)である｝、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２によって、所望により置換されており；そして
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(例えばシクロプロピルメチル)である。
さらなる態様において、Ｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル｛それ自身、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２フェニルによって、所望により置換されている｝、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４｛ここで、ｐは、０、１、または２(例えば２)である｝、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２によって、モノ置換されているフェニルであり；そして
Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)(例えばシクロプロピルメチル)である。
さらに別の態様において、Ｒ２は、フェニル｛Ｃ１−６アルキル(それ自身、所望によりヒドロキシによってモノ置換されている)、Ｃ１−６アルコキシ、またはフェニルによって、所望により置換されている｝、ナフチレニル｛Ｃ１−４アルコキシによって、所望により置換されている｝、または複素環である。
複素環は、例えば、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、またはベンゾ[ｂ]チエニルである。本発明のさらなる態様において、複素環は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシによって、所望により置換されている。
さらなる態様において、本発明は、
ＸがＯであり；
Ｒ１が、ハロゲン(例えば塩素)またはＣ１−４アルキル(例えばメチル)によって、所望により置換されているフェニルであり；そして
Ｒ２は、上記で定義した通りである、
式(Ｉ)の化合物を提供する。
式(Ｉ)の化合物は、式(II)：
Figure 2005526089
 の化合物を、式(III)：
Figure 2005526089
 [式中、Ｌは、適切な脱離基(例えばハロゲン(例えばクロロ)、またはＣ１−６アルキルスルホニル)である]の化合物と、カップリングさせることによって製造され、該カップリングは、適切な溶媒(例えば水)中で行い得る。
あるいは、式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物を、式(IIIa)：
Figure 2005526089
 のエステル(例えばＣ１−６アルキル エステル、またはベンジル エステル)で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下で、還元的アミノ化し、所望によりその後エステル基を除去することによって製造され得る。
あるいは、Ｒ２４がＨを表す式(Ｉ)の化合物は、式(II)の化合物を、式(IIIb)および式(IIIc)：
Figure 2005526089
 の化合物と、３成分カップリングすることによって製造され得る。
式(II)の化合物は、式(IV)：
Figure 2005526089
 の化合物を、例えばトリフルオロ酢酸を用いて、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で、または塩化水素源を用いて、適切な溶媒(例えばジオキサン)中で、脱保護することによって製造され得る。
ＸがＯである式(IV)の化合物は、式(Ｖ)：
Figure 2005526089
 の化合物を、式(VI)：
Figure 2005526089
 の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下で、反応させることによって製造され得る。
ＸがＣＯまたはＣＨ２である式(IV)の化合物は、式(VII)：
Figure 2005526089
 の化合物を、酸化もしくは還元することによって製造され得る。
式(VII)の化合物は、式(VIII)：
Figure 2005526089
 の化合物を、式(VI)の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下で、反応させることによって製造され得る。式(VIII)の化合物は、式(IX)：
Figure 2005526089
 の化合物を、還元することによって製造され得る。
ＸがＮＲ３である式(Ｉ)の化合物は、式(Ｘ)：
Figure 2005526089
 の化合物を、式(XI)：
Figure 2005526089
 の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下で、反応させることによって製造され得る。式(Ｘ)の化合物は、ＮＨＲ１Ｒ３を、式(XII)：
Figure 2005526089
 の化合物と、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３および酢酸の存在下で反応させ、次に、ピペリジンの窒素を脱保護｛例えばトリフルオロ酢酸を用いて、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で、または塩化水素源を用いて、適切な溶媒(例えばジオキサン)中で｝することによって、製造され得る。
ＸがＯであり、かつＲ１がアリールまたは複素環を表す式(IV)の化合物は、式(XV)：
Figure 2005526089
 の化合物、および式(XVI)：
Figure 2005526089
 の化合物から、例えばカリウム ｔ−ブトキシドを用いて、Ｎ−メチルピロリジノン中で、例えば６０℃で、製造され得る。
Ｒ２４が水素である式(Ｉ)の化合物は、当業界で周知の標準的なエステル化方法によって、Ｒ２４が水素ではない式(Ｉ)の化合物に変換され得る。
Ｒ２４が水素ではない式(Ｉ)の化合物は、当業界で周知の標準的なエステル加水分解によって、Ｒ２４が水素である式(Ｉ)の化合物に変換され得る。
様々な中間体の製造は、WO 00/66559 および WO 01/77101 において見出され得る。あるいは、それらは、文献の方法を用いる、または適用することによって、製造され得る。
さらなる式(Ｉ)の化合物は、上記のルート、当業界で記載の方法、または下記の実施例の適用によって製造され得る。
式(Ｖ)、(VI)、(IX)、(XI)、(XII)、(XV)、および(XVI)の化合物は、当業界で記載の方法を用いる、または適用することによって製造され得る。
別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法を提供する。
式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３)活性のモジュレーターとして活性を有し、自己免疫性、炎症性、増殖性、もしくは過剰増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された器官もしくは組織の拒絶反応、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられ得る。
これらの状態の例は、
(１)[呼吸管]
以下を含む閉塞性気道疾患：
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；
喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)｝；
気管支炎｛例えば好酸球性気管支炎｝；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む)；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
鼻腔ポリープ症；
類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、
鎮咳活性、気道の炎症状態を伴う慢性咳または医原誘発性咳の処置；
(２)[骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)を含む関節炎、
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍、または春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または
腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎または湿疹)；
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[別の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、
狼瘡疾患 (例えばエリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス)、
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、
好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、ハンセン病 (例えばらい腫性らい)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑または月経周期異常；
である。
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物はまた、Ｈ１アンタゴニストであり(従って、アレルギー性疾患の処置に用いられ得る)；そして、一般的に風邪と言われる兆候および／または症候(例えば一般的な風邪もしくはインフルエンザ、または呼吸器ウイルス感染を伴う他の疾患の兆候および／または症候)を制御するために用いられ得る。
本発明のさらなる特徴に従って、ケモカイン介在疾患状態に罹患している もしくはそのリスクがある哺乳動物(例えばヒト)において、ケモカイン介在疾患状態(例えばＣＣＲ３介在疾患状態)を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療上効果的な量の、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の特徴に従って、Ｈ１介在疾患状態に罹患している もしくはそのリスクがある哺乳動物(例えばヒト)において、Ｈ１に拮抗する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療上効果的な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらに別の特徴に従って、一般的に風邪と言われる疾患状態に罹患している もしくはそのリスクがある哺乳動物(例えばヒト)において、一般的に風邪と言われる兆候および／または症候を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療上効果的な量の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、治療に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療(例えばケモカイン受容体活性(例えばＣＣＲ３受容体活性)を調節する、Ｈ１に拮抗する、または一般的に風邪と言われる兆候および／または症候を処置する)に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、さらに、哺乳動物(例えばヒト)において、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道閉塞性疾患：
慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；
喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息 (例えば遅発性喘息、または気道過剰応答)｝；
気管支炎｛例えば好酸球性気管支炎｝；
急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎を含む)；
クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；
神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎；
サルコイドーシス；
農夫肺および関連疾患；
鼻腔ポリープ症；
類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、
鎮咳活性、気道の炎症状態を伴う慢性咳または医原誘発性咳の処置；
(２)[骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)を含む関節炎、
ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、
扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、
蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、
ブドウ膜炎、円形脱毛症、角膜潰瘍、または春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、
潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または
腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜移植後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[別の組織または疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、
後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、
狼瘡疾患 (例えばエリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、
橋本甲状腺炎、重症筋無力症、タイプＩ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、過剰ＩｇＥ症候群、ハンセン病 (例えばらい腫性らい)、
歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)｝；または鼻炎｛急性、アレルギー性、萎縮性、または慢性鼻炎(例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎)；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎｝の処置に使用するための、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
いっそうさらなる態様において、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩は、喘息の処置に有用である。
本発明はまた、喘息｛例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性もしくは難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)｝；または鼻炎｛急性、アレルギー性、萎縮性、または慢性鼻炎(例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、または薬物性鼻炎)；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎｝の処置に使用するための医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
哺乳動物(例えばヒト)の治療的処置のために本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用するために、該成分は、通常医薬組成物として、標準的な製薬技術に従って製剤化される。従って、別の態様において、本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物(活性成分)、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、活性成分を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法に依存して、医薬組成物は、例えば、０.０５から９９重量％(重量による百分率)、例えば０.０５から８０重量％、例えば０.１０から７０重量％、例えば０.１０から５０重量％の活性成分を含む。全ての重量パーセントは、組成物全体に基づく。
本発明の医薬組成物は、処置が望まれる疾病状態に標準的な方法で、例えば局所投与(例えば肺および／または気道、または皮膚への)、経口投与、直腸投与、または非経腸投与によって、投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、当業界で既知の方法によって、製剤化され得る。本発明の適切な医薬組成物は、０.１mgから１ｇの間の活性成分を含む、単位投与形(例えば錠剤もしくはカプセル)での経口投与に適切な医薬組成物である。
各々の患者は、例えば、０.０１mg/kgから１００mg/kgの、例えば０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲の活性成分の用量を、例えば１日に１から４回投薬され得る。
本発明を、下記の非限定的実施例によって説明している。別記しない限り、
(ｉ) 示された場合は、１Ｈ−ＮＭＲデータは、主要な定性プロトンにおけるデルタの値の形で、内部標準としてのテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率(ｐｐｍ)で示し、３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで決定し、別記しない限り重水素化ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)またはＣＤＣｌ３を溶媒として用いた；
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)は、化学イオン化(ＣＩ)モードにおいて、７０ｅＶの電子エネルギーで、直接曝露プローブを用いて行った；ここで、イオン化は、電子衝撃(ＥＩ)または高速電子衝撃(ＦＡＢ)によって行った；ここで、ｍ／ｚの値は、一般的に親マスを示すイオンのみ示し、別記しない限り、示されたマス・イオンは、正側のマス・イオン−(Ｍ＋Ｈ)＋である；
(iii) 実施例の表題化合物および副題化合物、および方法は、the index name program (Advanced Chemistry Development Inc)を用いて命名した;
(iv) 別記しない限り、逆相ＨＰＬＣは、Symmetry(商標)、NovaPak(商標)、または Xerra(商標) 逆相シリカ・カラムを用いて行った；そして
(ｖ) 下記の略号を用いる。
Figure 2005526089
実施例１
本実施例は、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−α−フェニル−[１,４'−ビピペリジン]−１'−酢酸の製造を説明している。
水(５ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(WO 01/77101)(０.５００ｇ)の溶液に、ブロモ(フェニル)酢酸(０.３４８ｇ)を加え、反応物を１６時間撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、逆相ＨＰＬＣ(５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ(ａｑ)(０.１％)〜９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ４ＯＡｃ(ａｑ)(０.１％)の濃度勾配溶出系で)を用いて精製し、表題化合物を固体として得た(０.０４９ｇ)。
MS: APCI(-ve): 461 (M-H)-.
1H NMR (CDCl3) δ 1.80 - 2.05 (6H, m), 2.33 - 2.78 (5H, m), 3.25 - 3.56 (7H, m), 4.23 - 4.26 (2H, m), 6.69 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 7.28 - 7.36 (4H, m), 7.52 - 7.55 (2H, m).
実施例２
本実施例は、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−α−(２,６−ジメトキシフェニル)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−酢酸の製造を説明している。
エタノール(３ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(０.５００ｇ)の溶液に、２,６−ジメトキシフェニルボロン酸(０.２７５ｇ)と、オキソ酢酸(０.１ml)を加えた。混合物を、５０Ｗで、マイクロ波を用いて、８０℃で５分間加熱した。溶媒を蒸発によって除去した。逆相ＨＰＬＣ(５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ３(ａｑ)(０.２％)〜９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ３(ａｑ)(０.２％)の濃度勾配溶出系で)を用いて精製し、表題化合物を得た(０.２１０ｇ)。
MS: ES(+ve): 523 (M+H)+.
1H NMR (CDCl3) δ 1.75 - 1.77 (2H, m), 1.89 - 1.97 (5H, m), 2.04 - 2.10 (1H, m), 2.39 - 2.43 (4H, m), 2.73 - 2.75 (2H, m), 2.84 - 2.90 (1H, m), 3.48 - 3.53 (2H, m), 3.84 (6H, s), 4.20 - 4.26 (1H, m), 5.00 (1H, s), 6.59 - 6.61 (2H, m), 6.71 - 6.74 (1H, m), 6.96 - 6.97 (1H, m), 7.27 - 7.34 (2H, m).
実施例３
本実施例は、４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−α−フェニル−[１,４'−ビピペリジン]−１'−酢酸の製造を説明している。
アセトニトリル(５ml)中の４−(４−クロロ−２−メチルフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(０.５４０ｇ)(WO 01/77101)の溶液に、フェニルボロン酸(０.２１２ｇ)と、オキソ酢酸(０.１ml)を加えた。混合物を５０Ｗで、マイクロ波を用いて、１００℃で４分間加熱した。粗反応物を、ＭｅＯＨ中で Oasis(登録商標) MCX cartridge (Waters Chromotography)にのせ、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、２０％ ＮＨ３(ａｑ)／ＭｅＯＨで溶出した。溶媒を蒸発させ、さらに、逆相ＨＰＬＣ(５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ３(ａｑ)(０.２％)〜９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ３(ａｑ)(０.２％)の濃度勾配溶出系で)によって精製し、表題化合物を得た(０.０５２ｇ)。
MS: APCI(+ve): 443 (M+H)+.
1H NMR (CD3OD) δ 1.84 - 2.11 (8H, m), 2.18 (3H, s), 2.69 - 3.01 (8H, m), 3.72 (1H, s), 4.27 (1H, s), 4.42 - 4.47 (1H, m), 6.88 (1H, d), 7.07 - 7.12 (2H, m), 7.39 - 7.43 (3H, m), 7.54 - 7.57 (2H, m).
実施例４
本実施例は、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−α−フェニル−[１,４'−ビピペリジン]−１'−酢酸メチルの製造を説明している。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(０.２０ｇ)と、α−ブロモフェニル酢酸メチル(０.１４ｇ)を、アセトン(２０ml)に溶解した。炭酸カリウム(０.０８ｇ)を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濾過し、ＲＰＨＰＬＣ(濃度勾配：酢酸アンモニウム／アセトニトリル ７５％〜５％水溶液; Symmetry column)を介して精製し、表題化合物を得た(０.０９ｇ)。
MS [M+H]+ (ES+) 477.
1H NMR δ(CD3OD) 1.46 - 1.53 (1H, m), 1.56 - 1.63 (1H, m), 1.66 - 1.76 (2H, m), 1.77 - 1.86 (3H, m), 1.89 - 1.98 (2H, m), 2.04 - 2.13 (1H, m), 2.29 - 2.40 (1H, m), 2.48 - 2.57 (2H, m), 2.64 - 2.71 (1H, m), 2.78 - 2.88 (2H, m), 2.94 - 3.01 (1H, m), 3.56 (3H, s), 3.93 (1H, s), 4.30 - 4.37 (1H, m), 6.79 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 7.22 - 7.34 (6H, m).
実施例５〜２４
実施例５〜２４は、式(Ｉ)の化合物の例であり、そして下記の共通の方法によって製造された。
ジメチルアセトアミド(０.１５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(０.００４ｇ)の溶液に、適切なボロン酸(１モル当量, ０.２mlのジメチルアセトアミド中)と、オキソ酢酸(１.５モル当量)を加えた。混合物を、３００Ｗで、マイクロ波を用いて、８０℃で５分間加熱した。逆相ＨＰＬＣ[５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ３(ａｑ)(０.２％)〜９５％ ＭｅＣＮ／ＮＨ３(ａｑ)(０.２％)の濃度勾配溶出系で]を用いて精製し、求める生成物を得た。
Figure 2005526089
Figure 2005526089
実施例２４
薬理学的な分析：カルシウム・フラックス [Ｃａ２＋]ｉアッセイ
ヒトの好酸球
ヒトの好酸球を、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を再度懸濁(５×１０６個/ml)し、低カリウム溶液 (ＬＫＳ；ＮａＣｌ １１８ｍＭ, ＭｇＳＯ４ ０.８ｍＭ, グルコース ５.５ｍＭ, Ｎａ２ＣＯ３ ８.５ｍＭ, ＫＣｌ ５ｍＭ, ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ, ＣａＣｌ２ １.８ｍＭ, ＢＳＡ ０.１％, ｐＨ ７.４)中の、５μＭの FLUO-3/AM＋Pluronic F127 ２.２μｌ/ml(Molecular Probes)で、室温で１時間負荷した。負荷後、細胞を２００Ｇで５分間遠心分離し、ＬＫＳ中で、２.５×１０６個/mlで再度懸濁した。次に、細胞を９６ウェル ＦＬＩＰｒ プレート(５μＭ フィブロネクチンと共に２時間プレインキュベートしたポリ−Ｄ−リジン プレート, Becton Dickinson)に、２５μｌ／ウェルで移した。プレートを２００Ｇで５分間遠心分離し、細胞をＬＫＳ(２００μｌ；室温)で２回洗浄した。
実施例の化合物を、ＤＭＳＯに前もって溶解し、最終濃度０.１％(v/v) ＤＭＳＯで加えた。アッセイをＡ５０濃度のエオタキシンを添加することによって開始し、fluo-3 蛍光(λＥｘ＝４９０nm, λＥｍ＝５２０nm)における一過性の増大を、ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を用いてモニターした。
実施例２５
ヒトの好酸球の走化性
ヒトの好酸球は、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性抹消血から単離した。細胞を、２００IU／mlのペニシリン、２００μｇ/mlの硫酸ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ中で、１０×１０６個/mlで再度懸濁し、１０％のＨＩＦＣＳを室温で加えた。
好酸球(７００μｌ)を、７μｌの賦形剤もしくは化合物(１０％ ＤＭＳＯ中、１００×望ましい最終濃度)の何れかと共に、１５分間３７℃でプレインキュベートした。走化性プレート(ChemoTx, 孔径３μｌ, Neuroprobe)を、一定濃度の実施例の化合物もしくは溶媒を含む、２８μｌの一定濃度のエオタキシン (０.１から１００ｎＭ)を、走化性プレートの下方のウェルに添加することによって負荷した。次にフィルターをウェルの上に置き、２５μｌの好酸球懸濁液を、フィルターの上部に加えた。プレートを、走化可能なように、９５％ 空気／５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中で、３７℃で１時間インキュベートした。
移動しなかった細胞を含む培地を、注意深くフィルター上で吸引し、除去した。フィルターを、５ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で１回洗浄し、全ての接着細胞を除去した。フィルターを介して移動した細胞を、遠心分離(３００Ｇ, ５分, 室温)によってペレットにし、フィルターを除去し、上清を９６−ウェルプレート(Costar)のそれぞれのウェルに移した。ペレットにした細胞を、０.５％ Triton x100 を含む、２８μｌのＰＢＳを添加することによって溶解し、凍結／解凍を２サイクル行った。次に、細胞のライセート(lysate)を上清に加えた。移動した好酸球の数は、Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 の方法に従って、上清中の好酸球のペルオキシダーゼ活性を測定することによって定量した。
実施例の化合物は、エオタキシン介在ヒト好酸球走化性のアンタゴニストであることが見出された。
Figure 2005526089
実施例２６
モルモットの摘出された気管(例えば, Harrison, R.W.S., Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409 参照)
オスのアルビノの Dunkin-Hartley モルモット(２５０ｇ)を、頸部の脱臼によって殺し、全ての気管を取り出した。随伴する結合組織を除いた後、気管をそれぞれ３個の軟骨のバンドの幅で、６個の環状のセグメントに切り、次に、下記の組成(mM)：ＮａＣｌ １１７.６、ＮａＨ２ＰＯ４ ０.９、ＮａＨＣＯ３ ２５.０、ＭｇＳＯ４ １.２、ＫＣｌ ５.４、ＣａＣｌ２ ２.６、およびグルコース １１.１の Krebs-Henseleit 溶液を含む、２０mlの器官浴中で懸濁した。緩衝液を３７℃に保ち、酸素中の５％ ＣＯ２で処理した。インドメタシン(２.８μＭ)を、Krebs 溶液に加え、シクロオキシゲナーゼ生成物の合成のために、平滑筋の緊張(tone)を妨げる。気管を２つの平行なタングステンのワイヤーフック(一方は Ormed beam isometric force transducer に接着し、他方は器官浴中で静止した支持体に接着している)の間に懸架した。等長力(isometric force)の変化を、2-channel Sekonic flat bed chart recorders で記録した。
実験プロトコル
それぞれの実験の開始時に、１ｇの力を組織に加え、安定な休止状態に達するまで、これを６０分間の平衡時間で回復させた。次に、それぞれの組織において、0.5・log10単位の増加で累積ヒスタミン濃度効果(Ｅ／[Ａ])カーブを描いた。次に、組織を洗浄し、約３０分後、試験化合物または賦形剤(２０％ ＤＭＳＯ)を添加した。６０分間のインキュベーション後、ヒスタミンに対する第二のＥ／[Ａ]カーブを描いた。
萎縮応答を、第一カーブの最大値のパーセンテージとして記録した。
データ分析
実験のＥ／[Ａ]カーブデータは、試験化合物の存在下または非存在下での、ヒスタミンの活性(ｐ[Ａ５０]値)を推定する目的で分析した。試験化合物の親和性の値(ｐＡ２)は、次に下記の式：
ｌｏｇ(ｒ−１)＝ｌｏｇ[Ｂ]＋ｐＡ２
[式中、ｒ＝[Ａ]５０(試験化合物存在下)／[Ａ]５０(アンタゴニスト非存在下)であり；
[Ｂ]は、試験化合物の濃度である]を用いて計算した。実施例の化合物は、Ｈ１アンタゴニストであることが見出された。
実施例２７
本発明の化合物のヒスタミン Ｈ１ 受容体結合活性は、アッセイ緩衝液(２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ スクロース、および１００ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ(ｐＨ ７.４))中で、ヒトのＨ１受容体を発現させたリコンビナントのＣＨＯ−Ｋ１細胞(Euroscreen SA, Brussels, Belgium, product code ES-390-M)から調製された２μｇの膜に対する、１ｎＭ [３Ｈ]−ピリラミン(Amersham, Bucks, Product code TRK 608, 比活性 ３０Ci/mmol)の、１時間、室温での競合置換によって評価した。
本発明の下記の化合物は、[３Ｈ]−ピリラミン結合を阻害した。
Figure 2005526089

Claims (10)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2005526089
     [式中、
    Ｘは、ＣＨ２、Ｃ(Ｏ)、Ｏ、Ｓ、Ｓ(Ｏ)、Ｓ(Ｏ)２、またはＮＲ３であり；
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、または複素環であり；
    Ｒ２は、Ｃ３−７シクロアルキル｛Ｃ１−４アルキル、アリール、またはオキソによって、所望により置換されている｝、Ｃ３−７シクロアルケニル｛オキソ、Ｃ１−６アルキル、またはアリールによって、所望により置換されている｝、アリール、または複素環であり；
    ここで、前述のアリール部分および複素環部分は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４、ＯＣ(Ｏ)ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ９Ｃ(Ｏ)Ｒ１０、ＮＲ１１Ｃ(Ｏ)ＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ(Ｏ)２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１６Ｓ(Ｏ)２Ｒ１７、Ｃ(Ｏ)ＮＲ１８Ｒ１９、Ｃ(Ｏ)Ｒ２０、ＣＯ２Ｒ２１、ＮＲ２２ＣＯ２Ｒ２３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ(Ｃ１−６)アルコキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６ハロアルキルチオ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル｛それ自身、Ｃ１−４アルキルまたはオキソによって、所望により置換されている｝、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシ、フェニル、フェニル(Ｃ１−４)アルキル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル(Ｃ１−４)アルコキシ、複素環、複素環(Ｃ１−４)アルキル、複素環オキシ、または複素環(Ｃ１−４)アルコキシによって、所望により置換されており；
    ここで、直前に記載の全てのフェニル部分および複素環部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｓ(Ｏ)ｑ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、下記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３で、所望により置換されており；
    ｐとｑは、独立して、０、１、または２であり；
    Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、およびＲ２２は、独立して、水素、
    Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、
    フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、下記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または
    複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキルは、一緒になって、下記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキルは、一緒になって、下記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
    あるいは、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ１２Ｒ１３、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１８Ｒ１９は、独立して、４員環〜７員環の複素環式環、すなわちアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、１,４−モルホリン、または１,４−ピペラジンを形成し得、後者は、所望により、遠位の窒素でＣ１−４アルキルによって置換されており；
    Ｒ４、Ｒ１７、およびＲ２３は、独立して、
    Ｃ１−６アルキル｛ハロゲン、ヒドロキシ、またはＣ３−１０シクロアルキルによって、所望により置換されている｝、ＣＨ２(Ｃ２−６アルケニル)、
    フェニル｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝、または
    複素環｛それ自身、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２(これらのアルキル基は、一緒になって、上記のＲ５およびＲ６について記載した環を形成し得る)、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＣ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｃ(Ｏ)(Ｃ１−４アルキル)、ＣＦ３、またはＯＣＦ３によって、所望により置換されている｝であり；
    Ｒ２４は、水素、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルである]の化合物；またはそのＮ−オキシド；またはそれらの薬学的に許容される塩；またはそれらの溶媒和物。
  2. ＸがＯである、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。
  3. Ｒ２４が水素である、請求項１または２に記載の式(Ｉ)の化合物。
  4. Ｒ１が、フッ素、塩素、Ｃ１−４アルキル、またはＣ１−４アルコキシで、所望により置換されているフェニルである、請求項１、２、または３に記載の式(Ｉ)の化合物。
  5. Ｒ２が、フェニルまたは複素環であって、それぞれが、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル｛それ自身、Ｓ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)またはＳ(Ｏ)２フェニルによって、所望により置換されている｝、Ｃ１−４アルコキシ、Ｓ(Ｏ)ｐＲ４｛ここでｐは、０、１、または２である｝、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、ＮＨＳ(Ｏ)２(Ｃ１−４アルキル)、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ２、Ｓ(Ｏ)２ＮＨ(Ｃ１−４アルキル)、またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｃ１−４アルキル)２によって、所望により置換されており；
    かつＲ４が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、またはＣ３−７シクロアルキル(Ｃ１−４アルキル)である、
    請求項１、２、３、または４に記載の式(Ｉ)の化合物。
  6. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物を製造する方法であって、
    ｉ) 式(II)：
    Figure 2005526089
     の化合物を、式(III)：
    Figure 2005526089
     [式中、Ｌは適切な脱離基である]の化合物と、適切な溶媒中でカップリングすること；または
    ii) 式(II)の化合物を、式(IIIa)：
    Figure 2005526089
     のエステル化合物で、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３と酢酸の存在下で、還元的アミノ化し、次に、所望によりエステル基を除くこと；または
    iii) 式(II)の化合物を、式(IIIb)および式(IIIc)：
    Figure 2005526089
     の化合物と、３成分カップリングすること；
    を含む方法。
  7. 請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体を含む医薬組成物。
  8. 治療に使用するための、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  9. 治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  10. ケモカイン介在疾患に罹患している もしくはそのリスクがある哺乳動物において、ケモカイン介在疾患状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療上効果的な量の請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
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