KR20050052511A - 케모킨 매개된 질병 상태의 치료에서 사용하기 위한 신규피페리딘 유도체 - Google Patents

케모킨 매개된 질병 상태의 치료에서 사용하기 위한 신규피페리딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 변수가 상기 정의한 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물; 상기 화합물의 제조 방법; 및 케모킨 (예컨대 CCR3) 또는 H1 매개된 질병 상태의 치료에서 사용하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

케모킨 매개된 질병 상태의 치료에서 사용하기 위한 신규 피페리딘 유도체 {NOVEL PIPERIDINE DERIVATIVES FOR USE IN THE TREATMENT OF CHEMOKINE MEDIATED DISEASE STATES}
본 발명은 제약 활성이 있는 피페리딘 유도체, 이러한 유도체의 제조 방법, 이러한 유도체를 포함하는 제약 조성물 및 활성 치료제로서의 이러한 유도체의 용도에 관한 것이다.
제약상 활성인 피페리딘 유도체는 W099/38514, W099/04794 및 WO00/35877에 개시되어 있다.
히스타민은 염기성 아민인 2-(4-이미다졸릴)-에틸아민이고, 히스티딘 데카르복실라제에 의해 히스티딘으로부터 형성된다. 신체의 대부분의 조직에서 발견되나 폐, 피부 및 위장관에 고농도로 존재한다. 세포 수준에서, 비만 세포 및 호염구 등과 같은 염증 세포는 다량의 히스타민을 저장한다. 비만 세포 및 호염구의 탈과립화 및 이후의 히스타민 방출은 알레르기 과정의 임상 징후를 유발하는 기본적인 메카니즘이라고 인식된다. 히스타민은 특이적인 히스타민 G-단백질 커플링된 수용체에 대한 영향에 의해 작용하며, 3가지 주요 유형인 H1, H2 및 H3이 있다. 히스타민 H1 길항제는 알레르기성 장애, 예컨대 비염 및 두드러기를 앓는 환자의 치료에 사용되는 가장 광범위한 부류의 약물을 포함한다. H1 길항제는 예를 들어 모세관-후 세정맥 평활근에서 히스타민의 작용을 차단함으로써 혈관 투과성 감소, 삼출 및 부종을 유발하여 알레르기성 반응을 제어하는데 유용하다. 또한, 상기 길항제는 c-형 통각 신경 섬유 상의 H1 수용체에서 히스타민의 작용을 차단함으로써 가려움증 및 재채기를 감소시킨다.
바이러스 감염은 폐 염증을 유발한다고 공지되어 있다. 감기가 기도를 통한 에오탁신의 점막 배출을 증가시킨다는 것이 실험적으로 제시되었다. 코 내로의 에오탁신 점적은 감기의 몇몇 징후 및 증상과 유사할 수 있다 (Greiff L et al Allergy (1999) 54 (11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] 및 Kawaguchi M et al Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection] 참조).
케모킨은 광범위한 세포에 의해 방출되어 대식세포, T 세포, 호산구, 호염구 및 호중구를 염증 부위로 유인하고 또한 면역계 세포의 성숙에 중요한 역할을 하는 주화성 사이토킨이다. 케모킨은 천식 및 알레르기성 질병 뿐 아니라 류마티스성 관절염 및 죽상경화증 등과 같은 자가면역 병리를 포함하는 다양한 질병 및 장애에서의 면역 및 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 이렇게 분비된 작은 분자는 보존된 4개의 시스틴 모티프로 특성화되는 8 내지 14 kDa 단백질의 성장하는 거대족 (superfamily)이다. 케모킨 거대족은 특징적인 구조적 모티프를 나타내는 2개의 주된 군인 Cys-X-Cys (C-X-C 또는 α) 및 Cys-Cys (C-C, 또는 β)족으로 분리할 수 있다. 이들은 시스테인 잔기들의 NH-근위 쌍 사이에 단일 아미노산 삽입 및 서열 유사성을 기준으로 구별된다.
C-X-C 케모킨은 몇몇 효능있는 화학유인물질 및 인터류킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2) 등과 같은 호중구의 활성제를 포함한다.
C-C 케모킨은 단핵구 및 림프구의 효능있는 화학유인물질을 포함하나 인간 단핵구 주화성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신 및 대식세포 염증 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β) 등과 같은 호중구는 제외된다.
연구에서는 케모킨의 활성이 G 단백질-커플링된 수용체의 하위족에 의해 매개된다고 증명되어 있으며, 이들 중에 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 지칭되는 수용체가 있다. 이러한 수용체를 조정하는 작용제가 상기 언급한 것과 같은 장애 및 질병의 치료에 유용할 수 있으므로, 상기 수용체들은 약물 개발을 위한 양호한 표적이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드; 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 또는 그의 용매화물을 제공한다:
상기 식 중,
X는 CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2 또는 NR3이고;
Y는 결합, C1-6 알킬렌 (C1-4 알킬 또는 페닐로 임의 치환됨), 페닐렌 (할로겐, 히드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴렌 (할로겐, 히드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨)이고;
Z는 CO2Rb, NHS(O)2CF3, S(O)2OH, OCH2CO2Rb 또는 테트라졸릴이고;
R1은 수소, C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R2가 아릴 또는 헤테로시클릴일 때, Ra는 R2 상의 오르토 위치와 함께 고리를 형성하는 C2-3 알킬렌일 수 있고;
Rc는 수소 또는 히드록시이고;
여기서, 다르게 명시하지 않는 한, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 잔기는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R8, NR9C(O)R10, NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, C1-6 알킬, CF3, C1-6 알콕시(C1-6)알킬, C1-6 알콕시, OCF3, C1-6 알콕시(C1-6)알콕시, C1-6 알킬티오, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬 (그 자체가 C1-4 알킬 또는 옥소로 임의 치환됨), 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C1-4)알킬, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴(C1-4)알콕시로 임의 치환되고; 여기서 바로 앞의 페닐 및 헤테로시클릴 잔기 중 어느 하나는 할로겐, 히드록시, 니트로, S(O)q(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환되고;
p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10 시클로알킬로 임의 치환됨), CH2(C2-6 알케닐), 페닐 {그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환됨} 또는 헤테로시클릴 {그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환됨}이고;
또는, NR5R6, NR7R8, NR12R13, NR14R15, NR18R19는 독립적으로 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린 또는 피페라진을 형성할 수 있고, 후자는 원위 질소 상에서 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
R4, R17 및 R23은 독립적으로 C1-6 알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10 시클로알킬로 임의 치환됨), CH2(C2-6 알케닐), 페닐 {그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환됨} 또는 헤테로시클릴 {그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환됨}이다.
본 발명의 특정 화합물은 여러가지 이성질체 형태 (거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하이성질체 또는 호변이성질체 등)로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 이성질체 및 그의 모든 비율의 혼합물 모두를 포함한다.
적합한 염에는 히드로클로라이드, 디히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 포스페이트, 아세테이트, 디아세테이트, 푸마레이트, 말리에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트 등과 같은 산 부가염이 포함된다. 또한, 염에는 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염) 또는 알칼리 토금속 염 (예를 들어 마그네슘 또는 칼슘 염) 등과 같은 금속 염이 포함된다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (수화물 등)로서 존재할 수 있고 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 할로겐은 예를 들어, 불소 또는 염소이다.
알킬 기 및 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예를 들어, 1 내지 6개 (예컨대, 1 내지 4개)의 탄소 원자를 포함한다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필 또는 tert-부틸이다.
알킬렌은 임의 치환되는 1 내지 6개의 탄소의 직선형 탄소쇄이다. 알킬렌은 CH2 또는 CH2CH2를 포함하고, (예를 들어) 알킬로 치환되는 경우, CH(CH3) 또는 CH2C(CH3)2일 수 있다.
알케닐 기는 예를 들어, 2 내지 6개 (예컨대, 2 내지 4개)의 탄소 원자를 포함한다. 알케닐 기의 예는 비닐 또는 알릴이다.
알키닐 기 예를 들어, 2 내지 6개 (예컨대, 2 내지 4개)의 탄소 원자를 포함한다. 알키닐 기의예는 프로파르길이다.
하나의 실시양태에서, 시클로알킬 기는 3 내지 10개 (예컨대, 3 내지 8개, 예를 들어 3 내지 6개)의 탄소 원자를 포함하고, 모노-, 비 또는 트리시클릭이다. 시클로알킬은 예를 들어, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 노르보르닐 또는 캄포릴이다. 시클로알킬 고리는 임의로 벤젠 고리로 융합된다 (예를 들어, 비시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐 또는 인다닐 고리계를 형성함).
또다른 실시양태에서, 시클로알케닐은 3 내지 8개 (예컨대, 3 내지 6개)의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 모노시클릭이다. 시클로알케닐은 예를 들어 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐이다.
아릴은 페닐 또는 나프틸을 포함한다.
헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 또는 비-방향족 5 또는 6-원 고리; 또는 그의 N-옥시드, 또는 그의 S-옥시드 또는 S-디옥시드이고, 1개 이상의 다른 고리에 임의로 융합된다. 헤테로시클릴은 예를 들어 푸릴, 티에닐 (티오페닐로도 공지되어 있음), 피롤릴, 2,5-디히드로피롤릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피리디닐, 디히드로피리디닐 (예를 들어 6-옥소-1,6-디히드로-피리디닐 잔기에서), 피리미디닐, 인돌릴, 2,3-디히드로인돌릴, 벤조[b]푸릴 (벤즈푸릴로도 공지되어 있음), 벤즈[b]티에닐 (벤즈티에닐 또는 벤즈티오페닐로도 공지되어 있음), 2,3-디히드로벤즈[b]티에닐 (예를 들어 1,1-디옥소-2,3-디히드로벤즈[b]티에닐 잔기에서), 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 (예를 들어 1H-벤즈티아졸-2-온-일 잔기에서), 2,3-디히드로벤즈티아졸릴 (예를 들어 2,3-디히드로벤즈티아졸-2-온-일 잔기에서), 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐 (이미다조[1,2a]피리디닐 등), 티에노[3,2-b]피리딘-6-일 1,2,3-벤족사디아졸릴 (벤조[1,2,3]티아디아졸릴로도 공지되어 있음), 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라잔 (2,1,3-벤족사디아졸릴로도 공지되어 있음), 퀴녹살리닐, 디히드로-1-벤조피릴리우밀 (예를 들어 쿠마리닐 또는 크로모닐 잔기에서), 3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아지닐 (예를 들어 2-디옥소-3,4-디히드로-1H-2,1-벤조티아지닐 잔기에서), 피라졸로피리딘 (예를 들어 1H-피라졸로[3,4b]피리디닐), 퓨린 (예를 들어 3,7-디히드로-퓨린-2,6-디온-8-일 잔기에서), 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로퀴놀리닐 (예를 들어 2H-이소퀴놀린-1-온-일 잔기에서), 나프티리디닐 (예를 들어 [1,6]나프티리디닐 또는 [1,8]나프티리디닐), 디히드로[1,8]나프티리디닐 (예를 들어 1H-[1,8]나프티리딘-4-온-일 잔기에서), 벤조티아지닐, 디히드로벤조티아지닐 (예를 들어 4H-벤조[1,4]티아진-3-온-일 잔기에서), 벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일 또는 디벤조티오페닐 (디벤조티에닐로도 공지되어 있음); 또는 그의 N-옥시드, 또는 그의 S-옥시드 또는 S-디옥시드이다.
화학식 I의 화합물의 N-옥시드는 예를 들어 1-옥시-[1,4']비피페리디닐-1'-일 화합물이다.
페닐렌은 특히 R2가 부착되어 있는 탄소 및 Z기를 결합시킨 페닐 고리이다 (예컨대, 하기 실시예 42에서).
헤테로시클릴렌은 특히 R2가 부착되어 있는 탄소 및 Z기를 결합시킨 헤테로시클릴 고리이다 (예컨대, 하기 실시예 48에서). 헤테로시클릴렌은 예를 들어, 피리딘 또는 옥사졸릴이다.
R2가 아릴 또는 헤테로시클릴이고, Ra가 R2 상의 오르토 위치와 함께 고리를 형성하는 C2-3 알킬렌일 때, 생성된 화합물은 예를 들어, 인덴 고리계를 포함한다 (예를 들어, 실시예 41 참고).
페닐(C1-4 알킬)은 예를 들어, 벤질 또는 2-페닐에트-1-일이다.
페닐(C1-4 알콕시)는 예를 들어, 벤질옥시 또는 2-페닐에트-1-일옥시이다.
헤테로시클릴(C1-4 알킬)은 예를 들어, 피리딜메틸 또는 2-피리딜에트-1-일이다.
헤테로시클릴(C1-4 알콕시)는 예를 들어, 피리딜옥시 또는 2-피리딜에트-1-일옥시이다.
한 특정 측면에서 본 발명은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 N-옥시드; 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 또는 그의 용매화물을 제공한다:
상기 식 중,
X는 CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2 또는 NR3이고;
Y는 결합, C1-6 알킬렌 (C1-4 알킬 또는 페닐로 임의 치환됨) 또는 페닐렌 (할로겐, 히드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨)이고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이고;
Rc는 수소 또는 히드록시이고;
R1은 수소, C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R2는 수소, C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
여기서, 다르게 명시하지 않는 한, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 잔기는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R8, NR9C(O)R10, NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, C1-6 알킬, CF3, C1-6 알콕시(C1-6)알킬, C1-6 알콕시, OCF3, C1-6 알콕시(C1-6)알콕시, C1-6 알킬티오, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬 (그 자체가 C1-4 알킬 또는 옥소로 임의 치환됨), 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C1-4)알킬, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴(C1-4)알콕시로 임의 치환되고; 여기서 바로 앞의 페닐 및 헤테로시클릴 잔기 중 어느 하나는 할로겐, 히드록시, 니트로, S(O)q(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환되고;
p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10 시클로알킬로 임의 치환됨), CH2(C2-6 알케닐), 페닐 {그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환됨} 또는 헤테로시클릴 {그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2, S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환됨}이고;
또는, NR5R6, NR7R8, NR12R13, NR14R15, NR18R19는 독립적으로 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린 또는 피페라진을 형성할 수 있고, 후자는 원위 질소 상에서 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
R4, R17 및 R23은 독립적으로 C1-6 알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10 시클로알킬로 임의 치환됨), CH2(C2-6 알케닐), 페닐 {그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환됨} 또는 헤테로시클릴 {그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환됨}이다.
추가의 측면에서 본 발명은 X가 O인 화합물을 제공한다.
또한 또다른 측면에서 R1은 할로겐 (예를 들어 염소 또는 불소), C1-4알킬 (예를 들어 메틸) 또는 C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시)로 임의 치환되는 (예를 들어 독립적으로 일- 또는 이-치환된) 페닐이다.
추가의 측면에서 R1은 (예를 들어 1, 2 또는 3개의 동일하거나 상이한) 불소, 염소, C1-4알킬 (예를 들어 메틸) 또는 C1-4알콕시 (예를 들어 메톡시)로 임의로 치환된 페닐이다. 또한, 추가의 측면에서 R1은 1, 2 또는 3개 (예를 들어 2 또는 3개)의 불소, 염소 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 치환된 페닐이다. 예를 들어, R1은 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로-3-메틸페닐, 3,4-디클로로-2-메틸페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-클로로-2-메틸페닐 또는 2-클로로-4-플루오로페닐이다.
또다른 측면에서, Ra는 수소이다.
또다른 측면에서, Rb는 수소 또는 메틸이다.
또다른 측면에서, Rc는 수소이다.
추가 측면에서, R2는 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸, 일-, 이- 또는 삼- 치환된 페닐 또는 나프틸 또는 일-치환된 헤테로시클릴이며, 치환기는 상기 기재한 것으로부터 선택된다.
헤테로시클릴은 예를 들어, 피리미디닐 또는 피리디닐이다. 본 발명의 추가 측면에서, 헤테로시클릴은 C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환된다.
또다른 측면에서 R2는 수소, 또는 할로겐 (예를 들어 플루오로), C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 (C1-6 알킬)C(O)NH로 임의 치환되는 페닐이다.
추가 측면에서, 본 발명은 X가 O이고; R1이 할로겐 (예를 들어 염소) 또는 C1-4 알킬 (예를 들어 메틸)로 임의 치환되는 페닐이고; Ra, Rb, Rc 및 R2가 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 추가 측면에서, 본 발명은 Y가 결합 또는 알킬렌 (C1-4 알킬로 임의 치환됨)이고; Ra가 수소이고, R2가 수소, C1-6 알킬, 페닐 (할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NHC(O)(C1-4 알킬)로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨)인 화합물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 Y가 페닐렌 (할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴렌 (할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨)이고; Ra가 수소이고; R2가 수소 또는 C1-4 알킬인 화합물을 제공한다.
Z가 테트라졸릴일 때, 이것은 예를 들어 테트라졸-5-일이다. 또한, 본 발명의 또다른 측면에서, Z는 CO2Rb이고, 여기서, Rb는 수소 또는 C1-4 알킬 (예를 들어 메틸)이다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 적용하거나, 하기 주어지는 실시예를 적용하거나, 또는 반응식 1에서의 방법을 사용하거나 적용하여 제조할 수 있다 {여기서, EDCI는 에틸 디메틸아미노프로필 카르보디이미드이고; HOBT는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물이고; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘임}.
예를 들어 Ra가 수소이고, Z가 C02Rb인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시켜 제조할 수 있다
여기서, L은 적합한 이탈기 (할로겐 (클로로 또는 브로모 등), C1-6 알킬술포닐 (메실레이트 등) 또는 토실레이트 등)이고, 커플링은 주위 온도에서 적합한 용매 (물 또는 N,N-디메틸포름아미드 등) 중에서 수행할 수 있다.
별법으로, Ra가 수소이고, Z가 C02Rb인 화학식 I의 화합물은 NaBH(OAc)3 및 아세트산, 또는 적합한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중의 NaBH3CN의 존재하에 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물로 환원성 아민화시킨 후, 임의로 에스테르 기를 가수분해하여 제조할 수 있다:
상기 식 중, Rb는 C1-4 알킬이다.
별법으로, Y가 결합이고, Ra 및 Rb가 모두 수소이고, Z가 CO2H인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (C1-6 지방족 알콜 (예를 들어 에탄올) 등) 중에 적합한 승온 (예를 들어 환류; 예컨대 60 내지 100℃)에서 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V 및 VI의 화합물과 3개의 성분을 커플링시켜 제조할 수 있다:
화학식 II의 화합물은, 예를 들어 적합한 용매 (디클로로메탄 등) 중의 트리플루오로아세트산을 이용하거나 적합한 용매 (디옥산 등) 중의 염화수소의 원료를 이용하여 하기 화학식 VII의 화합물을 탈보호시켜 제조할 수 있다:
RC가 수소인 화학식 VII의 화합물은 NaBH(OAc)3 및 아세트산의 존재하에 적합한 용매 (테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 등) 중에서 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Rc가 히드록시인 화학식 VII의 화합물은 적합한 용매 (C1-6 지방족 알콜 (예를 들어 에탄올) 등) 중에 실온에서 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Y가 결합이고, Z가 CO2H인 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물을 니트릴 가수분해하여 제조할 수 있다:
이러한 가수분해는 염산과 에탄올의 혼합물을 환류시키거나 MeSO3H, 물 및 염산을 첨가한 다음, 혼합물을 환류시켜 수행할 수 있다.
화학식 XI의 화합물을 사용하여 승온에서 (예를 들어 환류하에 톨루엔 중에서) (CH3)3SiN3 및 (Bu3Sn)2O와 반응시켜 Z가 테트라졸-5-일인 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 XI의 화합물을 메탄올 중의 나트륨 보로히드라이드 및 염화제이코발트를 사용하여 환원시켜 하기 화학식 XII의 화합물을 형성할 수 있다:
그 다음, 화학식 XII의 화합물을 감온에서 (예를 들어, 디클로로메탄 중 -78℃에서) 트리플산 무수물과 반응시켜 Z가 NHS(O)2CF3인 상응하는 화합물을 형성할 수 있다.
화학식 XI의 화합물은 화학식 II의 화합물을 RaR2C(O) 및 티탄 이소프로폭시드 (Ti(OiPr)4)와 반응시킨 다음, Et2AlCN와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 XI의 화합물의 보다 긴 쇄 변형체를 아세톤 중의 염기 (탄산칼륨 등)의 존재하에 화합물 Hal-(CH2)nCN (여기서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드임)과 반응시키거나; 아세톤 중의 염기 (탄산칼륨 등)의 존재하에 CH2=CH-CN과 반응시켜 제조할 수 있다.
다양한 중간체의 제법은 제WO 00/66559호 및 제WO 01/77101호에서 찾을 수 있고; 별법으로 이들은 문헌 방법을 사용하거나 적용시켜 제조할 수 있다.
화학식 III 내지 IX의 화합물을 당업계에 기재된 방법을 사용하거나 적용하여 제조할 수 있다. 다양한 페녹시 피페리딘의 제법은 제WO 01/77101호에 기재되어 있다.
Y가 CHRd (여기서 Rd는 수소, C1-4 알킬 또는 페닐임)이고; Z가 CO2Rb인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에 적합한 승온, 예컨대 50 내지 100℃의 온도에서 화학식 II의 화합물을 화학식 R2RaC=CHRdCO2Rb의 알켄과 반응시켜 제조할 수 있다.
Ra가 수소이고, Y가 CH2이고 Z가 C02Rb인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중 적합한 승온, 예컨대 50 내지 100℃의 온도에서 화학식 II의 화합물을 화학식 R3C≡CC02Rb의 알킨과 반응시킨 다음, 이에 따라 생성된 알켄 생성물을 환원 (예를 들어 촉매 수소화)시켜 제조할 수 있다.
R2 및 Ra가 수소이고, Y가 페닐렌 (할로겐, 히드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨)이고, Z가 CO2Rb인 화학식 I의 화합물은 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)의 존재하에, 적합한 용매 (아세토니트릴 등) 중에, 주위 온도 (예컨대, 10 내지 30℃)에서 화학식 II의 화합물을 화학식 BrCH2-Y-C02Rb의 벤질 브로마이드와 반응시켜 제조할 수 있다.
별법으로, R2 및 Ra가 수소이고, Y가 페닐렌 (할로겐, 히드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨)이고, Z가 CO2Rb인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 중에 NaBH(OAc)3 및 아세트산의 존재하에 화학식 II의 화합물을 Rb가 C1-4 알킬인 화학식 (O)HC-Y-CO2Rb의 벤즈 알데히드와 반응시킨 다음, 임의로 에스테르 기를 가수분해하여 제조할 수 있다.
R2 및 Ra가 모두 수소이고, Y가 CH2이고; Z가 C02Rb인 화학식 I의 화합물을 화학식 II의 화합물 상에 CH2=CH-CO2Rb를 마이클 (Michael) 첨가하여 제조할 수 있다.
또다른 측면에서 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 제약으로서의 활성, 특히 케모킨 수용체 (CCR3 등) 활성의 조절자로서의 활성을 갖고, 자가면역, 염증성, 증식성 또는 과증식성 질병, 또는 면역적으로 매개되는 질병 (이식된 기관 또는 조직의 거부반응 및 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)을 포함함)의 치료에 사용할 수 있다.
상기 상태의 예는:
(1) (호흡기) 기도의 폐쇄 질병: 예를 들면, 만성 폐쇄 폐 질병 (COPD) (비가역성 COPD 등); 천식 {기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지성 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 말기 천식 또는 기도 과반응성) 등}; 기관지염 {호산성 기관지염 등}; 급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 예를 들어 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염; 막성 비염, 예를 들어 크루프성, 섬유소성 또는 위막성 비염 또는 선병성 비염; 계절성 비염, 예를 들어 신경성 비염 (건초열) 또는 혈관운동성 비염; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질병; 비측 폴립증; 폐섬유증, 특발성 간질 폐렴, 진해제 활성, 기도의 염증 상태와 관련된 만성 기침 또는 의원 유발된 기침의 치료;
(2) (골 및 관절) 관절염, 예를 들어 류마티스성, 감염성, 자가면역성, 음성혈청반응성 척추관절병증 (강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 라이터병 등), 베제트병, 쇼그렌 증후군 또는 전신성 경화증;
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관피부염, 혈관염성 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증, 각막 궤양 또는 봄철 결막염;
(4) (위장관) 복강 질병, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 과민성 대장 질병 또는 창자에서 먼 곳에 효과를 미치는 식품 관련 알레르기 (예를 들어 편두통, 비염 또는 습진);
(5) (동종이식 거부반응) 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후의 급성 및 만성 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질병; 및(또는)
(6) (다른 조직 또는 질병) 알쯔하이머병, 다중 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 루푸스 장애 (홍반 루푸스 또는 전신성 루푸스 등), 홍반, 하시모토 갑상선염, 중증근육무력증, 제I형 당뇨, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과IgE 증후군, 나병 (나종성 나병 등), 치근막 질병, 세자리 (Sezary) 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반증 또는 월경 주기 장애이다.
화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물은 또한 H1 길항제이고 (따라서, 알레르기성 장애의 치료에 사용할 수 있음); 일반적으로 감기로 언급되는 징후 및(또는) 증상 (예를 들어, 일반 감기 또는 인플루엔자 또는 호흡기 바이러스 감염과 관련한 기타 감기의 징후 및(또는) 증상)을 조절하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 추가 특징에 따라, 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 케모킨 매개된 질병 상태 (예컨대 CCR3 매개된 질병 상태)의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 상태를 앓거나 앓을 위험이 있는 상기 포유동물에서 상기 질병 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 특징에 따라, 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 H1 매개된 질병 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 상태를 앓거나 앓을 위험이 있는 상기 포유동물에서 H1을 길항시키기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 또다른 특징에 따라, 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 일반적으로 감기로 지칭되는 징후 및(또는) 증상의 질병 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물, 예컨대 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 상태를 앓거나 앓을 위험이 있는 상기 포유동물에서 상기 징후 및(또는) 증상을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료법에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료법 (예를 들어 케모킨 수용체 활성 (예컨대 CCR3 수용체 활성)의 조정, H1의 길항 또는 일반적으로 감기로 지칭되는 징후 및(또는) 증상의 치료)에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
추가로, 본 발명은 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 하기 질병의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다:
(1) (호흡기) 기도의 폐쇄 질병: 예를 들면, 만성 폐쇄 폐 질병 (COPD) (비가역성 COPD 등); 천식 {기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지성 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 말기 천식 또는 기도 과반응성) 등}; 기관지염 {호산성 기관지염 등}; 급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 예를 들어 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염; 막성 비염, 예를 들어 크루프성, 섬유소성 또는 위막성 비염 또는 선병성 비염; 계절성 비염, 예를 들어 신경성 비염 (건초열) 또는 혈관운동성 비염; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질병; 비측 폴립증; 폐섬유증, 특발성 간질 폐렴, 진해제 활성, 기도의 염증 상태와 관련된 만성 기침 또는 의원 유발된 기침의 치료;
(2) (골 및 관절) 관절염, 예를 들어 류마티스성, 감염성, 자가면역성, 음성혈청반응성 척추관절병증 (강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 라이터병 등), 베제트병, 쇼그렌 증후군 또는 전신성 경화증;
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관피부염, 혈관염성 홍반, 피부 호산구증가증, 포도막염, 원형 탈모증, 각막 궤양 또는 봄철 결막염;
(4) (위장관) 복강 질병, 직장염, 호산성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 결장염, 과민성 대장 질병 또는 창자에서 먼 곳에 효과를 미치는 식품 관련 알레르기 (예를 들어 편두통, 비염 또는 습진);
(5) (동종이식 거부반응) 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식 후의 급성 및 만성 거부반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질병; 및(또는)
(6) (다른 조직 또는 질병) 알쯔하이머병, 다중 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 루푸스 장애 (홍반 루푸스 또는 전신성 루푸스 등), 홍반, 하시모토 갑상선염, 중증근육무력증, 제I형 당뇨, 신증후군, 호산구증가 근막염, 과IgE 증후군, 나병 (나종성 나병 등), 치근막 질병, 세자리 (Sezary) 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반증 또는 월경 주기 장애.
추가의 측면에서 본 발명은 천식 {기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지성 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 말기 천식 또는 기도 과반응성) 등}; 비염 {급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 예를 들어 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염; 막성 비염, 예를 들어 크루프성, 섬유소성 또는 위막성 비염 또는 선병성 비염; 계절성 비염, 예를 들어 신경성 비염 (건초열) 또는 혈관운동성 비염 등을 포함함}의 치료에서 사용하기 위한 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 측면에서 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 천식의 치료에서 유용하다.
또한, 본 발명은 천식 천식 {기관지성, 알레르기성, 내인성, 외인성 또는 먼지성 천식, 특히 만성 또는 난치성 천식 (예를 들어 말기 천식 또는 기도 과반응성) 등}; 또는 비염 {급성, 알레르기성, 위축성 비염 또는 만성 비염, 예를 들어 건락성 비염, 비후성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염; 막성 비염, 예를 들어 크루프성, 섬유소성 또는 위막성 비염 또는 선병성 비염; 계절성 비염, 예를 들어 신경성 비염 (건초열) 또는 혈관운동성 비염}의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
포유동물, 예컨대 인간의 치료학적 치료에 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 사용하기 위하여, 통상적으로 표준 제약 관리기준에 따라 상기 성분을 제약 조성물로서 제형화한다. 그러므로 다른 측면에서 본 발명은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 (활성 성분), 및 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서 본 발명은 활성 성분과 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체를 혼합하는 단계를 포함하는 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 투여 방법에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99％w (중량％), 예컨대 0.05 내지 80％w, 예를 들어 0.10 내지 70％w, 예컨대 0.10 내지 50％w의 활성 성분을 포함할 것이고, 여기서 모든 중량％는 총 조성물을 기준으로 한다.
본 발명의 제약 조성물은 치료하고자 하는 질병 상태에 대한 표준 방식으로, 예를 들어 국소 (폐 및(또는) 기도 또는 피부 등으로), 경구, 직장 또는 비경구 투여로 투여할 수 있다. 상기 목적상 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 수단에 의해 제형화될 수 있다. 본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 투여 형태인 경구 투여에 적합한 것으로서, 예를 들어 O.1 mg 내지 1 g의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐제이다.
예를 들어 투여할 활성 성분 0.01 mgkg-1 내지 100 mgkg-1, 예컨대 O.1 mgkg-1 내지 20 mgkg-1의 범위의 투여량을 환자 각자에게 예를 들어 1일 1회 내지 4회 투여할 수 있다.
이제, 본 발명은 달리 기술하지 않는다면 하기 비제한적 실시예로 예시될 것이다:
(i) 주어진다면, 1H NMR 데이타가 인용되며 이는 주요 진단상 양성자에 대한 델타 값의 형태이고, 달리 기술하지 않는다면 내부 표준으로서 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 백만분율 (ppm)로서 제시되며, 용매로서 퍼듀테리오 DMSO-D6 (CD3SOCD3) 또는 CDCl3을 사용하여 300 MHz 또는 400 MHz에서 측정하고;
(ii) 질량 스펙트럼 (MS)은 직접 노출 프로브를 이용하는 화학적 이온화 (CI) 방법으로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 수행하며; 여기서 지시된 이온화는 전자 충격 (EI) 또는 고속 원자 충격 (FAB) 또는 전자분무 (ESI)로 수행되고; m/z에 대한 값이 제시되는 경우, 일반적으로 모질량을 나타내는 이온만을 보고하였고, 달리 기술하지 않는다면 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 (M+H)+이고;
(iii) 실시예 및 방법의 표제 및 부표제 화합물은 어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크 (Advanced Chemistry Development, Inc)로부터의 색인 명칭 프로그램을 사용하여 명명하고;
(iv) 달리 기술하지 않는다면, 역상 HPLC은 시메트리TM (Symmetry), 노바파크TM (NovaPak) 또는 엑스테라TM (Xterra) 역상 실리카 컬럼을 사용하여 수행하며;
(v) 하기 약어를 사용한다:
Boc 또는 BOC tert-부톡시카르보닐
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
DIPEA 디이소프로필에틸아민
NMP N-메틸피롤리돈
DMSO 디메틸술폭시드
aq 수성
THF 테트라히드로푸란
MeCN 아세토니트릴
중간체 1
4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(4-피페리디닐메틸)-피페리딘
a) 1,1-디메틸에틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트
4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘 (1.27 g)을 THF (20 mL) 중에 용해시키고; 아세트산 (0.5 mL) 및 1,1-디메틸에틸 4-포르밀-1-피페리딘카르복실레이트 (1.43 g)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.53 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 2M 수산화나트륨 용액 (50 mL)에 붓고, 생성물을 에테르로 추출하였다. 에테르를 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (979:20:1 디클로로메탄:메탄올:수성 암모니아로 용출)로 정제하여 하위 표제 화합물 (2.15 g)을 수득하였다.
`
b) 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(4-피페리디닐메틸)-피페리딘
1,1-디메틸에틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (1.0 g)를 디클로로메탄 (20 mL) 중 20％ TFA의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시켜 제거하고, 2M 수산화나트륨 용액 (25 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (0.5 g)을 수득하였다.
하기 중간체들을 적절한 아릴옥시 피페리딘으로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 6
4-(3-클로로-4-플루오로-페녹시)-피페리딘
DEAD (0.43 mL)를 THF 중 트리페닐포스핀 (0.72 g), 3-클로로-4-플루오로페놀 (0.403 g) 및 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.5 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반시키고, 디옥산 (4M, 2 mL) 중 HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 그 다음, 혼합물을 증발시켜 건조하고, 트리에틸아민 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올 (10 mL) 중에 용해시키고, SCX 카트리지 (Varian, 10 g, SCX 카트리지, 구입원: International Sorbent Technology Isolute(R) Flash SCX-2) 상에 위치시키고, 용출하였다 (우선 메탄올로 용출한 다음, 에탄올 중 10％ NH3으로 용출하였음). 염기성 분획을 합하고, 증발시켜 오일로서 생성물 (0.6 g)을 수득하였다.
하기 중간체를 중간체 6과 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 8
4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-4-피페리딘올
a) 1,1-디메틸에틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트
에탄올 (50 mL) 중 4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리딘 (5.2 g) 및 1,1-디메틸에틸 1-옥사-6-아자스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (4.1 g)의 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반시킨 다음, 60℃에서 18 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 연한 황색 오일 9.5 g을 잔류시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄 다음, 메탄올 중 95:5의 디클로로메탄:7M 암모니아)로 하위 표제 화합물 (8.48 g)을 수득하였다.
MS [M+H]+ (ES+) 459/461
b) 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-4-피페리딘올
디클로로메탄 (50 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (5 g)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고, 이 용액을 12 시간 동안 교반시켰다. 수산화나트륨 용액 (1M)을 첨가하여 알칼리 용액을 수득한 다음, 이를 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 풀링된 유기상을 후속적으로 물로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (3.5 g)을 수득하였다.
MS [M+H]+ (ES+) 359/361
중간체 9
4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1,2-시클로펜탄디올
a) 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-[1-옥소-2-(2-프로페닐)-4-펜테닐]-피페리딘
디클로로메탄 (80 mL) 중 4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리딘 (5.25 g)의 용액을 디클로로메탄 (100 mL) 중 EDCI (2.45 g), HOBT (1.77 g) 및 DMAP (0.44 g)의 용액에 첨가하였다. 디클로로메탄 (5 mL) 중 2-(2-프로페닐)-4-펜텐산 (1.81 g)의 용액을 첨가하고, 이 용액을 60 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 혼합물을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 크로마토그래피 (디클로로메탄 다음, 49:1의 디클로로메탄:메탄올로 용출시킴)로 하위 표제 화합물 (3.40 g)을 수득하였다.
b) 1-(3-시클로펜텐-1-일카르보닐)-4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리딘
질소를 디클로로메탄 (20 mL) 중 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-[1-옥소-2-(2-프로페닐)-4-펜테닐]-피페리딘 (1.45 g)의 용액에 10 분 동안 초음파처리 (세정조)하면서 버블링하였다. 그룹스 (Grubb's) 촉매 (89 mg)를 첨가하고, 이 용액을 16 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기물을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 하위 표제 화합물을 녹색 오일 (1.60 g)로서 수득하였다.
c) 시스 및 트랜스 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-[(3,4-디히드록시시클로펜틸)카르보닐]-피페리딘
1-(3-시클로펜텐-1-일카르보닐)-4-(3,4-디클로로페녹시)-피페리딘 (1.45 g)을 아세톤 (30 mL) 및 물 (20 mL) 중에 용해시켰다. 사산화오스뮴 (t-부탄올 중 2.5％ 용액 1 mL)을 첨가하고, 이 용액을 5 일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 나트륨 메타비술파이트의 용액에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (24:1 내지 37:3의 디클로로메탄:메탄올로 용출시킴)로 2개의 화합물 (0.31 g 및 0.71 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
d) 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1,2-시클로펜탄디올
보란 용액 (THF 중 1M 16 mL)을 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-[(3,4-디히드록시시클로펜틸)카르보닐]-피페리딘 (주요 이성질체, 0.71 g)에 첨가하고, 생성된 용액을 90 분 동안 환류 가열시켰다. 메탄올 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올과 함께 SCX2 카트리지 상에 로딩시켰다. 메탄올로 세척한 후, 메탄올 중 0.7M 암모니아로 용출시켜 용매를 함유하는 점성 오일로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS [M+H]+ (ES+) 360/362
하기 중간체를 적절한 아릴옥시 피페리딘으로부터 이성질체의 혼합물로서 제조하였다:
중간체 12
4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(4-피페리디닐메틸)-피페리딘아세토니트릴
4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(4-피페리디닐메틸)-피페리딘 (0.5 g), 브로모아세토니트릴 (0.21 g), 디이소프로필에틸아민 (0.36 mL) 및 디메틸포름아미드 (3 mL)를 실온에서 질소 하에 4 시간 동안 함께 교반시켰다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (29:1의 디클로로메탄:메탄올)로 고체 (363 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
MS [M+H]+ (APCI+) 360/362
하기 중간체를 적절한 아릴옥시 피페리딘으로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 14
4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘프로판니트릴
4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(4-피페리디닐메틸)-피페리딘 (0.85 g), 아크릴로니트릴 (0.24 mL), 디이소프로필에틸아민 (0.72 mL) 및 디메틸포름아미드 (6 mL)를 실온에서 질소 하에 24 시간 동안 함께 교반시켰다. 혼합물을 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (19:1의 디클로로메탄:메탄올)로 고체 (116 mg)로서 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 15
4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘에탄아민
메탄올 (20 mL) 중의 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘아세토니트릴 (0.43 g) 및 염화제이코발트 (0.3 g)를 질소 하에, 5　℃로 냉각시키고, 나트륨 보로히드라이드 (0.43 g)를 분할 첨가하였다. 혼합물을 5 ℃에서 40 분 동안 교반시킨 다음, 2N 수성 수산화나트륨 용액 (50 mL)에 붓고 , 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 (0.43 g)을 수득하였다.
하기 중간체를 적절한 니트릴로부터 유사하게 제조하였다:
중간체 18
1-메틸에틸 3-포르밀-2-피리딘카르복실레이트
1-메틸에틸 3-(히드록시메틸)-2-피리딘카르복실레이트 (1.2 g)를 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난 (3.0 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 나트륨 티오술페이트 (10 g)를 중탄산나트륨 포화 수용액 (25 mL)에 첨가하고, 이 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 그 다음, 에테르 (25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 신속히 교반시켰다. 혼합물을 분리하고, 수성상을 에테르 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 2M HCl (10 mL)을 합한 에테르 추출물에 첨가하였다. 수성상을 제거하고, 고체 중탄산나트륨을 조심스럽게 첨가하여 염기화시키고, 에테르로 추출하였다. 이 에테르를 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.87 g).
중간체 19
메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로-벤조에이트
메틸 3-플루오로-4-메틸 벤조에이트 (0.97 g), N-브로모숙신이미드 (1.13 g) 및 아조비스이소부티로니트릴 (0.02 g)을 사염화탄소 (2 mL)에 첨가하고, 혼합물을 100W 램프로 조사시키면서 환류하에 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M 염산에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 조질의 황색 오일을 수득하고, 이를 이소헥산 중 5％ 에틸 아세테이트로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 (0.63 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 20
메틸 2-(브로모메틸)-5-플루오로 벤조에이트
중간체 15의 방법에 따라 제조하였다.
중간체 21
에틸 4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-α-페닐-1-피페리딘아세테이트
a) 에틸 4-(히드록시메틸)-α-페닐-1-피페리딘아세테이트
에틸 α-브로모벤젠아세테이트 (2.43 g)를 아세톤 (20 mL) 중에 용해시켰다. 아세톤 중 4-히드록시메틸피페리딘 (1.15 g)의 현탁액을 첨가한 후, 탄산칼륨 (2.60 g)을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 여과하고, 오일을 농축시켰다. 크로마토그래피 (1:1의 이소헥산:에틸 아세테이트 다음, 3:7의 이소헥산:에틸 아세테이트)에 의해 오일 (2.23 g)로서 하위 표제 화합물을 수득하였다.
b) 에틸 4-포르밀-α-페닐-1-피페리딘아세테이트
DMSO (1.1 mL)를 디클로로메탄 (15 mL) 중에 용해시키고 -60℃ 미만으로 냉각시켰다. 온도를 -57℃ 미만으로 유지하면서 디클로로메탄 (5 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (0.9 mL)를 적가하였다. 이 용액을 15 분 동안 교반시킨 다음, 디클로로메탄 (6 mL) 중에 용해된 에틸 4-(히드록시메틸)-α-페닐-1-피페리딘아세테이트 (2.23 g)를 적가하고 이 용액을 30 분 동안 교반시켰다. 트리에틸아민 (4 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 상을 분리하고, 수성물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 하위 표제 화합물을 수득하였다.
c) 에틸 4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-α-페닐-1-피페리딘아세테이트
4-히드록시피페리딘 (0.81 g) 및 에틸 4-포르밀-α-페닐-1-피페리딘아세테이트 (2.14 g)를 THF (10 mL) 중에 현탁시켰다. 아세트산 (0.5 mL)을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (1.68 g)를 첨가하고, 그 다음 THF (6 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 밤새 교반시킨 다음, 중탄산나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반시켰다. 현탁액을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물의 크로마토그래피 (90:9:1의 디클로로메탄:메탄올:트리에틸아민)에 의해 오일 (2.14 g)로서 하위 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 1
이 실시예는 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α-페닐-1-피페리딘아세트산의 제조를 설명한다.
4-{[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘 (0.5 g) 및 벤젠 보론산 (0.2 g)을 에탄올 (3 mL) 중에 용해시키고; 글리옥실산 (물 중 50％ 용액 0.2 mL)을 이 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 100℃로 5 분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 HPLC (구배 95％ 내지 5％의 수성 암모늄 아세테이트, 5％ 내지 95％ 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (0.1 g)을 수득하였다.
실시예 2 내지 19 (하기 표 1 참고)를 실시예 1의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 20
이 실시예는 4-[[4-(2,5-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α-페닐-1-피페리딘아세트산의 제조를 설명한다.
에틸 4-[(4-히드록시-1-피페리디닐)메틸]-α-페닐-1-피페리딘아세테이트 (0.135 g)를 NMP (3 mL) 중에 용해시켰다. 1,4-디클로로-2-플루오로벤젠 (0.2 mL) 및 칼륨 t-부톡시드 (56 mg)를 첨가하고, 이 용액을 50℃ 40 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액을 몇 방울 첨가하였다. 혼합물을 60 시간 동안 교반시킨 다음, 아세트산 (몇 방울)을 첨가하고, 용매를 증류시켰다. 잔류물을 HPLC (0.2％ 수성 암모니아:아세토니트릴; 구배 95:5 내지 50:50)로 정제하여 표제 화합물 (21 mg)을 수득하였다.
실시예 21 (하기 표 1 참고) 실시예 20의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 22
이 실시예는 메틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α-페닐-피페리딘아세테이트의 제조를 설명한다.
4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(4-피페리디닐메틸)-피페리딘 (0.30 g) 및 메틸-α-브로모벤젠아세테이트 (0.22 g)를 아세톤 (20 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.13 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:메탄올:트리에틸아민 (20:1:0.001)으로 용출시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.24 g)을 수득하였다.
실시예 23 및 24
이 실시예는 (R)-메틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α-페닐-피페리딘아세테이트 및 (S)-메틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α-페닐-피페리딘아세테이트의 제조를 설명한다.
라세미 메틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α-페닐-피페리딘아세테이트 (360 mg)를 이소헥산:이소프로판올 (9:1) 중에 용해시키고, 이소헥산:이소프로판올 (9:1)로 용출시키는 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼 상 크로마토그래피에 의해 2개의 이성질체를 수득하였다.
제1 용출 이성질체 (50 mg); MS [M+H]+ (ES+) 491/493. 체류 시간 (키랄팩 AD 컬럼 (4.6 x 250 mm), 10　℃에서 유지, 유속 1 mL/분, 0.1％ 디에틸아민을 함유하는 95:5의 이소헥산:이소프로판올) 7.2 분.
제2 용출 이성질체 (30 mg); MS [M+H] + (ES+) 491/493. 체류 시간 (키랄팩 AD 컬럼 (4.6 x 250 mm), 10　℃에서 유지, 유속 1 mL/분, 0.1％ 디에틸아민을 함유하는 95:5의 이소헥산:이소프로판올) 8.9 분.
실시예 25
이 실시예는 (R)-4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α-페닐-피페리딘아세트산의 제조를 설명한다.
메틸 (R)-4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α-페닐-1-피페리딘아세테이트 (45 mg)를 수성 HCl (6M, 10 mL) 중에 용해시키고, 80℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 이것을 회전 증발기 상에서 건조시키고, MeOH 중에 재용해시키고, HPLC (구배 95％ 내지 50％ 수성 암모늄 아세테이트, 5％ 내지 50％ 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물 (14.1 mg)을 수득하였다.
실시예 26 (하기 표 1 참고)은 실시예 25의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 27
이 실시예는 (R)-메틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α-페닐-피페리딘아세테이트의 제조를 설명한다.
4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1,2-시클로펜탄디올 (중간체 9, 주요 이성질체, 230 mg)을 디클로로메탄 (5 mL) 중에 용해시켰다. 탄산나트륨 (225 mg)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 얼음물 중에 냉각시켰다. 납 테트라아세테이트 (310 mg)를 조금씩 15 분에 걸쳐 첨가하였다. THF (10 mL) 중 (R)-페닐글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (129 mg) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (300 mg)의 현탁액을 개별적인 플라스크에서 제조하였다. 이 현탁액에 아세트산 (50 mL) 및 트리에틸아민 (100 mL)을 첨가하고, 현탁액을 5 분 동안 초음파처리 (세정조)하였다. 납 테트라아세테이트를 디올에 첨가 완료한지 40 분 후에 생성된 현탁액을 탈지면 플러그를 통해 아미노에스테르 현탁액으로 여과하고, THF (3 mL)로 세정하였다. 추가 아세트산 (50 ㎕) 및 트리에틸아민 (100 ㎕)을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 다음 이것을 밤새 교반시켰다. 수성 중탄산나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고, 그 다음 이것을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (39:1의 에틸 아세테이트:메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (157 mg)을 수득하였다.
실시예 28 내지 33 (하기 표 1 참고)은 실시예 27의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 34
이 실시예는 (R)-4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α-페닐-피페리딘아세트산 디히드로클로라이드의 제조를 설명한다.
(R)-메틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α-페닐-피페리딘아세테이트 (150 mg)를 6M 염산 (20 mL) 중에 현탁시키고, 80℃에서 22 시간 동안 가열하였다. 형성된 결정질 고체를 모으고, 진공하에 건조시키고, 표제 화합물 (100 mg)을 수득하였다.
융점 294 내지 297℃
실시예 35 내지 40 (하기 표 1 참고)은 실시예 25의 방법을 사용하여 제조하였다.
실시예 41
이 실시예는 1-[4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리디닐]-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복실산의 제조를 설명한다.
4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1,2-시클로펜탄디올 (0.20 g)을 디클로로메탄 (10 mL) 중에 용해시키고, 탄산나트륨 (0.206 g)을 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 납 테트라아세테이트 (0.248 g)를 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 40 분 동안 0℃에서 교반시켰다.
이 현탁액을 탈지면 플러그를 통해 1-아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-카르복실산 (0.098 g), 염산 (0.1 mL), 트리에틸아민 (0.1 mL) 및 메탄올 (10 mL)의 용액으로 여과시켰다. 나트륨 시아노보로히드라이드 (0.052 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴/물 중에 재용해시키고, AcOH를 첨가하였다. 이것을 HPLC (5％ MeCN/95％ NH4OAc 수용액 (0.1％) 구배 내지 50％ MeCN/50％ NH4OAc)로 정제하여 표제 화합물 (93 mg)을 수득하였다.
실시예 42
이 실시예는 메틸 2-[(4-{[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)메틸]벤조에이트의 제조를 설명한다.
4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘 (0.5 g)을 아세토니트릴 (2 mL) 중에 용해시키고, 이 용액에 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (0.56 g) 및 DIPEA (0.25 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 다음, 감압하에 증발시켜 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에서 분배시키고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켜 오일을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 중 5％ 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피로 정제한 다음, HPLC (25％ MeCN/75％ NH4OAc 수용액 (0.1％) 구배 내지 95％ MeCN/5％ NH4OAc)하여 오일로서 표제 화합물 0.4 g을 수득하였다.
실시예 43 (하기 표 1 참고)을 실시예 42의 방법을 사용하여 제조하였다..
실시예 44
이 실시예는 메틸 2-[[4-[[4-(2,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리디닐]메틸]-5-플루오로-벤조에이트의 제조를 설명한다.
4-(2,4-디클로로페녹시)-1-(4-피페리디닐메틸)-피페리딘 디히드로클로라이드 (0.26 g)를 아세토니트릴 (3 mL)에 첨가하고, 트리에틸아민 (0.26 mL)으로 처리하였다. 5 분 동안 교반시킨 후, 메틸 2-(브로모메틸)-5-플루오로 벤조에이트 (0.15 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 조질의 생성물을 디클로로메탄 중 2％ 메탄올 및 0.1％ 트리에틸아민으로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 트리에틸아민 히드로클로라이드로 오염된 표제 화합물을 수득하였다.
MS [M+H]+ (ES+) 509/511
실시예 45, 48 내지 50을 실시예 44의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 46
이 실시예는 1-메틸에틸-3-[[4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리디닐]메틸]-2-피리딘카르복실레이트의 제조를 설명한다 .
4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(4-피페리디닐메틸)-피페리딘 (0.3 g) 및 1-메틸에틸-3-포르밀-2-피리딘카르복실레이트 (0.17 g)를 THF (3 mL) 및 아세트산 (0.5 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (0.28 g)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시킨 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액에 부었다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 3％ 메탄올 및 0.1％ 트리에틸아민로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 투명한 오일 (0.24 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 47, 60 내지 66 (하기 표 1 참고)을 실시예 46의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 51 내지 59
실시예 51 내지 59 (하기 표 1 참고)를 실시예 77 (LiOH, 실시예 51, 53, 54, 57, 58, 59), 실시예 25 (HCl, 실시예 55, 56) 또는 실시예 90 (KOTMS, 실시예 52)의 방법으로 실시예 42 내지 50으로부터 제조하였다.
실시예 67
이 실시예는 메틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘아세테이트의 제조를 설명한다.
실온에서 DMF 중에 교반된 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(4-피페리디닐메틸)-피페리딘 (0.23 g) 및 DIPEA (0.164 mL)의 용액에 메틸 브로모아세테이트 (0.076 mL)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 그 다음, 포화된 중탄산나트륨 용액 (30 mL)을 냉각시킨 용액에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 무색 오일 (0.135 g)을 잔류시켰다.
실시예 68 내지 72 (하기 표 1 참고)를 적절한 아민으로부터 실시예 67과 유사하게 제조하였다.
실시예 73
이 실시예는 메틸 (2R)-2-(4-{[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘-1-일)프로파노에이트의 제조를 설명한다.
디에틸 에테르 (10 mL) 및 디메틸포름아미드 (2 mL)를 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(피페리딘-4-일메틸)피페리딘 (0.32 g)에 첨가하고, 혼합물을 투명해질 때까지 초음파처리 (세정조)하였다. 메틸 (2S)-2-브로모프로파노에이트 (0.16 g) 및 트리에틸아민 (0.6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 디에틸 에테르를 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 오일을 수득하였다. 조질의 생성물을 95:5:0.1의 디클로로메탄:메탄올:수성 암모니아로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 오일 (0.25 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 74 내지 76 (하기 표 1 참고)을 실시예 73과 유사하게 제조하였다.
실시예 77
이 실시예는 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘아세트산의 제조를 설명한다.
3:1 메탄올/물 (2 mL) 중의 메틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘아세테이트 (0.135 g) 및 수산화리튬 (0.136 g)을 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 아세트산으로 pH 4가 되도록 산성화시키고, HPLC (10％ MeCN/90％ NH4OAc 수용액 (0.1％) 구배 내지 70％ MeCN/30％ NH4OAc)로 정제하여 백색 고체 (0.030 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 78 내지 86 (하기 표 1 참고)을 적절한 에스테르로부터 실시예 77과 유사하게 제조하였다.
실시예 87
이 실시예는 메틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α,α-디메틸-1-피페리딘 프로파노에이트의 제조를 설명한다.
THF (0.5 mL) 중의 4-{[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘 (0.175 g) 및 2,2-디메틸-3-옥소프로판산 메틸 에스테르 (80 mg)의 교반된 용액에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (162 mg) 및 아세트산 (0.041 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 포화된 중탄산나트륨 용액 (30 mL)을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발시켜 오일 (0.17 g)을 잔류시켰다. 일부 (0.080 g)를 HPLC (5％ MeCN/95％ NH4OAc 수용액 (0.1％) 구배 내지 5％ MeCN/95％ NH4OAc)로 정제하여 오일 (0.012 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 88 및 89 (하기 표 1 참고)를 적절한 아민으로부터 실시예 87과 유사하게 잔류시켰다하였다.
실시예 90
이 실시예는 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α,α-디메틸-1-피페리딘 프로판산의 잔류시켰다를 설명한다.
실온에서 THF (1 mL) 중에 교반된 메틸 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-α,α-디메틸-1-피페리딘 프로파노에이트 (0.080 g)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (27 mg)를 첨가하였다. 16 시간 후에, 반응 혼합물을 완료시키지 않고, 추가로 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (27 mg)를 첨가하였다. 추가 1 시간 후에, 반응 용매를 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴 중에 재용해시키고, HPLC (5％ MeCN/95％ NH4OAc 수용액 (0.1％) 구배 내지 60％ MeCN/40％ NH4OAc)로 정제하여 표제 화합물 (0.036 g)을 수득하였다.
실시예 91 및 92 (하기 표 1 참고)를 적절한 에스테르로부터 실시예 90과 유사하게 제조하였다.
실시예 93
이 실시예는 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘 프로판산 디히드로클로라이드의 제조를 설명한다.
실온에서 교반된 이소프로판올 (0.4 mL) 중의 4-{[4-(3,4-디클로로페녹시)피페리딘-1-일]메틸}피페리딘 (0.175 g)의 용액에 아크릴산 (0.038 mL)을 첨가하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 HPLC (5％ MeCN/95％ NH4OAc 수용액 (0.1％) 구배 내지 50％ MeCN/50％ NH4OAc)로 정제하였다. 생성물을 40 ℃에서 15 분 동안 2M HCl로 처리한 후, 증발시켜 황색 고체를 잔류시켰다. 이것을 디에틸 에테르 (3 mL)로 연화처리하고, 잔류하는 고체를 부분적으로 4:1 디클로로메탄/메탄올 중에 용해시켰다. 상청액을 증발시켜 고체 (0.014 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 94
이 실시예는 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘부탄산의 제조를 설명한다.
4-(3,4-디클로로페녹시)-1-(4-피페리디닐메틸)-피페리딘 (0.20 g) 및 메틸 4-브로모-부타노에이트 (0.10 g)를 아세톤 (20 mL) 중에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.08 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (18 mg)을 수득하였다.
실시예 95 및 96 (하기 표 1 참고)을 적절한 할로 에스테르로부터 실시예 94와 유사하게 제조하였다.
실시예 97 내지 99 (하기 표 1 참고)를 실시예 25의 방법으로 적절한 에스테르로부터 제조하였다.
실시예 100
이 실시예는 4-(3,4-디클로로페녹시)-1-[[1-(2H-테트라졸-5-일메틸)-4-피페리디닐]메틸]-피페리딘의 제조를 설명한다.
4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘아세토니트릴 (0.26 g), 아지도트리메틸실란 (0.5 mL), 디부틸틴 옥시드 (0.17 g) 및 톨루엔 (10 mL)을 밀봉한 튜브에서 110 ℃로 20 시간 동안 함께 가열하고, 냉각시키고 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중에 용해시키고, 역상 실리카를 통해 여과하여 부산물인 주석을 제거하였다. 생성물을 역상 HPLC (25％ MeCN/75％ NH4OAc 수용액 (0.1％) 구배 내지 95％ MeCN/5％ NH4OAc)로 추가 정제하였다.
실시예 101 (하기 표 1 참고)을 적절한 니트릴로부터 실시예 100과 유사하게 제조하였다.
실시예 102
이 실시예는 N-[2-[4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리디닐]에틸]-1,1,1-트리플루오로-메탄술폰아미드의 제조를 설명한다.
디클로로메탄 (25 mL) 중 4-[[4-(3,4-디클로로페녹시)-1-피페리디닐]메틸]-1-피페리딘에탄아민 (0.28 g)을 질소 하에 -78℃로 냉각시키고, 트리플릭산 무수물 (0.35 mL)을 적가하였다. 5분 후, 반응물을 과량의 암모니아 수용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온시키고, 증발시켰다. 생성물을 역상 HPLC (25％ MeCN/75％ NH4OAc 수용액 (0.1％) 구배 내지 95％ MeCN/5％ NH4OAc)로 정제하였다. 이에 의해 고체 (0.08 g)로서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 103 및 104 (하기 표 1 참고)를 적절한 아민으로부터 실시예 102와 유사하게 제조하였다.
실시예 105
약리학적 분석: 칼슘 유량 [Ca2+]i 분석
인간 호산구
상기 기재한 바와 같이 EDTA 항응고된 말초 혈액으로부터 인간 호산구를 단리하였다 [Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110]. 세포를 재현탁시키고 (5 x 106 ml-1), 저농도 칼륨 용액 (LKS; NaCl 118 mM, MgSO4 0.8 mM, 글루코스 5.5 mM, Na2C03 8.5 mM, KCl 5 mM, HEPES 20 mM, CaCl2 1.8 mM, BSA 0.1％, pH 7.4) 중 5 μM FLU0-3/AM + 플루로닉 (Pluronic) F127 2.2 ㎕/ml (Molecular Probes)로 1시간 동안 실온에서 로딩하였다. 로딩한 후에 세포를 200 g에서 5분 동안 원심분리하고 2.5 x 106 ml-1로 LKS 중에 재현탁시켰다. 이어서, 세포를 96 웰 FLIPr 플레이트 (2시간 동안 5 μM 피브로넥틴으로 예비인큐베이션된 폴리-D-라이신 플레이트 (Becton Dickinson))에 1 웰 당 25 ㎕로 옮겼다. 플레이트를 200 g에서 5분 동안 원심분리하고, 세포를 LKS (200 ㎕; 실온)로 2회 세척하였다.
실시예의 화합물을 DMSO에 예비-용해시키고 0.1％ (v/v) DMSO의 최종 농도로 첨가하였다. A50 농도의 에오탁신을 첨가하여 분석을 시작하였고, fluo-3 형광 (lEx = 490 nm 및 lEm = 520 nm)에서의 일시적 증가를 FLIPR (Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)을 이용하여 모니터링하였다.
에오탁신 (선택적 CCR3 아고니스트)에 의해 유도된 형광 증가가 농도 의존적 방식으로 억제되는 경우에 실시예의 화합물을 길항제로 간주하였다. 형광을 50％ 억제하기 위해 요구되는 길항제의 농도를 사용하여 CCR3 수용체에서 길항제에 대한 IC50을 결정할 수 있다.
실시예 106
인간 호산구 주화성
상기 기재한 바와 같이 EDTA 항응고된 말초 혈액으로부터 인간 호산구를 단리하였다 [Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110]. 세포를 200 IU/ml 페니실린, 200 ㎍/ml 스트렙토마이신 술페이트를 함유하는 RPMI 중에 10 x 106 ml-1로 재현탁시키고 실온에서 10％ HIFCS로 보충하였다.
호산구 (700 ㎕)를 37℃에서 15분 동안 비히클 또는 화합물 (10％ DMSO 중에서 요구되는 최종 농도의 100배) 7 ㎕와 함께 예비-인큐베이션시켰다. 일정 농도의 실시예에 따른 화합물 또는 용매를 함유하는 0.1 내지 100 nM 농도의 에오탁신 (상기 농도 범위에서 선택적 CCR3 아고니스트) 28 ㎕를 주화성 플레이트의 더 낮은 웰에 첨가함으로써 주화성 플레이트 (ChemoTx, 3 ㎛ 세공, Neuroprobe)에 로딩하였다. 이어서, 필터를 웰 상에 놓고 호산구 현탁액 25 ㎕를 필터의 상부에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 1시간 동안 95％ 공기/5％ CO2의 분위기로 습윤 인큐베이터에서 인큐베이션하여 주화성을 갖게 하였다.
이동하지 않은 세포를 포함하는 매질을 상기 필터로부터 조심스럽게 흡인시켜 폐기하였다. 필터를 5 mM EDTA를 함유하는 포스페이트 완충된 염수 (PBS)로 1회 세척하여 임의의 유착성 세포를 제거하였다. 필터를 통해 이동한 세포를 원심분리 (실온에서 5분 동안 300xg)로 펠렛화하고, 필터를 제거하고 상층액을 96-웰 플레이트 (Costar)의 각 웰로 옮겼다. 0.5％ 트리톤 (Triton) x 100을 함유하는 PBS 28 ㎕를 첨가하고 동결/해동을 2회 순환하여 펠렛화된 세포를 용해시켰다. 이어서, 세포 용해물을 상기 상층액에 첨가하였다. 상층액에서 호산구 퍼옥시다제 활성을 측정하여 [Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209]의 방법에 따라 이동한 호산구의 수를 정량하였다.
에오탁신에 대한 농도 반응이 대조군 곡선의 우측으로 이동한 경우에, 실시예의 화합물을 에오탁신 매개의 인간 호산구 주화성의 길항제로 간주하였다. 화합물의 존재 또는 부재하에서 50％의 주화성을 제공하기 위해 요구되는 에오탁신의 농도를 측정하여 CCR3에서 화합물의 겉보기 친화성을 계산할 수 있었다.
실시예 1 μM에서의 억제율 ％
1 96
4 90
10 108
13 87
실시예 107
기니아-피그 단리된 기관
(예를 들어 문헌 [Harrison, R.W.S.,Carswell, H. & Young, J.M. (1984) European J. Pharmacol., 106, 405-409.] 참고).
수컷 백색 던킨-하틀리 기니아-피그 (250 g)를 자궁 이탈로 도살시키고, 모든 기관을 제거하였다. 유착된 결합 조직을 세척하고, 기관을 6개의 고리 절편으로 절단하고, 각각의 3개의 연골을 넓게 띠로 감은 다음, 하기 조성 (mM)의 크렙스-헨젤라이트 (Krebs-Henseleit) 용액이 함유된 20 mL 기관조(organ bath)에서 현탁하였다: NaCl 117.6, NaH2P04 0.9, NaHC03 25.0, MgS04 1.2, KCl 5.4, CaCl2 2.6 및 글루코스 11.1. 완충액을 37℃로 유지하고, 산소 중의 5％ CO2로 기체를 가했다. 인도메타신 (2.8 μM)을 크렙스 용액에 첨가하여 시클로옥시제나제 생성물의 합성으로 인한 평활근 장력의 발생을 방지하였다. 하나는 오르메드 (Ormed) 광 동력 변환기 (beam isometric force transducer)에 부착되고, 다른 하나는 기관조에서 고정 지지체에 부착된 2개의 평행한 텅스텐 사이에서 기관 고리를 현탁시켰다. 동력에서의 변화를 2-채널 세코닉 플랫 배드 챠트 기록기 (2-channel Sekonic flat bed chart recorder) 상에서 기록하였다.
실험 프로토콜
각각의 실험의 시작에서, 힘 1 g을 조직에 적용하고, 이것을 일정한 휴지기 장력이 달성될 때까지 60 분에 걸쳐 평형을 복귀시켰다. 후속적으로, 각각의 조직에서의 누적 히스타민 농도 영향 (E/[A]) 곡선을 0.5log10 단위 증가분에서 작도하였다. 그 다음, 조직을 세척하고, 약 30 분 후에, 시험 화합물 또는 비히클 (20％ DMSO)을 첨가하였다. 60 분에 동안 인큐베이션한 후, 제2 E/[A] 곡선을 히스타민에 대해 작도하였다.
위축 반응을 제1 곡선 최대값의 백분율로서 기록하였다.
데이타 분석
실험 E/[A] 곡선 데이타를 시험 화합물의 부재하에 및 존재하에 히스타민의 효능 (p[A50] 값)을 평가하기 위해 분석하였다. 시험 화합물의 친화도 (pA2) 값을 하기 식을 사용하여 후속적으로 계산하였다:
log(r-1) = log[B]+ pA2
여기서, r = 시험 화합물의 존재하에 [A]50/시험 화합물의 부재하에 [A]50이고, [B]는 시험 화합물의 농도이다. 실시예의 화합물들은 H1 길항제인 것으로 밝혀졌다.
실시예 108
본 발명의 화합물의 히스타민 H1 수용체 결합 활성을 분석 완충액 (2 mM MgCl2, 250 mM 수크로스 및 100 mM NaCl을 함유하는 50 mM 트리스 pH 7.4) 중에 1 시간 동안 실온에서 인간 H1 수용체를 발현하는 재조합 CHO-K1 세포 (Euroscreen SA, Brussels, Belgium, 상품 코드 ES-390-M)로부터 제조되는 2 ㎍ 막에 대해 1 nM [3H]-피릴아민 (Amersham, Bucks, 상품 코드 TRK 608, 비활성 30 Ci/mmol)이 경쟁적으로 대체되는 것에 의해 평가하였다.
Z가 CO2R3인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응식.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 N-옥시드; 또는 그의 제약상 허용가능한 염; 또는 그의 용매화물.
    <화학식 I>
    상기 식 중,
    X는 CH2, C(O), O, S, S(O), S(O)2 또는 NR3이고;
    Y는 결합, C1-6 알킬렌 (C1-4 알킬 또는 페닐로 임의 치환됨), 페닐렌 (할로겐, 히드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴렌 (할로겐, 히드록시, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨)이고;
    Z는 CO2Rb, NHS(O)2CF3, S(O)2OH, OCH2CO2Rb 또는 테트라졸릴이고;
    R1은 수소, C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    R2는 수소, C1-6 알킬, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
    Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-4 알킬이거나; 또는 R2가 아릴 또는 헤테로시클릴일 때, Ra는 R2 상의 오르토 위치와 함께 고리를 형성하는 C2-3 알킬렌일 수 있고;
    Rc는 수소 또는 히드록시이고;
    여기서, 다르게 명시하지 않는 한, 상기 아릴 및 헤테로시클릴 잔기는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 옥소, S(O)pR4, OC(O)NR5R6, NR7R8, NR9C(O)R10, NR11C(O)NR12R13, S(O)2NR14R15, NR16S(O)2R17, C(O)NR18R19, C(O)R20, CO2R21, NR22CO2R23, C1-6 알킬, CF3, C1-6 알콕시(C1-6)알킬, C1-6 알콕시, OCF3, C1-6 알콕시(C1-6)알콕시, C1-6 알킬티오, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-10 시클로알킬 (그 자체가 C1-4 알킬 또는 옥소로 임의 치환됨), 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시, 페닐, 페닐(C1-4)알킬, 페녹시, 페닐티오, 페닐(C1-4)알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴(C1-4)알킬, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴(C1-4)알콕시로 임의 치환되고; 여기서 바로 앞의 페닐 및 헤테로시클릴 잔기 중 어느 하나는 할로겐, 히드록시, 니트로, S(O)q(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환되고;
    p 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R18, R19, R20, R21 및 R22는 독립적으로 수소, C1-6 알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10 시클로알킬로 임의 치환됨), CH2(C2-6 알케닐), 페닐 {그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환됨} 또는 헤테로시클릴 {그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 하기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환됨}이고;
    또는, NR5R6, NR7R8, NR12R13, NR14R15, NR18R19는 독립적으로 4 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제핀, 모르폴린 또는 피페라진을 형성할 수 있고, 후자는 원위 질소 상에서 C1-4알킬로 임의로 치환되고;
    R4, R17 및 R23은 독립적으로 C1-6 알킬 (할로겐, 히드록시 또는 C3-10 시클로알킬로 임의 치환됨), CH2(C2-6 알케닐), 페닐 {그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환됨} 또는 헤테로시클릴 {그 자체가 할로겐, 히드록시, 니트로, NH2, NH(C1-4 알킬), N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), S(O)2(C1-4 알킬), S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4 알킬), S(O)2N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), 시아노, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4 알킬), C(O)N(C1-4 알킬)2 (또한 이들 알킬기는 결합하여 상기 R5 및 R6에 대해 기재한 바와 같이 고리를 형성할 수 있음), CO2H, CO2(C1-4 알킬), NHC(O)(C1-4 알킬), NHS(O)2(C1-4 알킬), C(O)(C1-4 알킬), CF3 또는 OCF3으로 임의 치환됨}이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4알콕시로 임의 치환되는 페닐인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 O인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Ra 및 Rc가 모두 수소인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Z가 CO2Rb인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 결합 또는 알킬렌 (C1-4 알킬로 임의 치환됨)이고; Ra가 수소이고, R2가 수소, C1-6 알킬, 페닐 (할로겐, C1-4 알킬, C1-4 알콕시 또는 NHC(O)(C1-4 알킬)로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴 (할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨)인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 페닐렌 (할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨) 또는 헤테로시클릴렌 (할로겐, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시로 임의 치환됨)이고; Ra가 수소이고; R2가 수소 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  8. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 단계;
    b) Ra가 수소이고, Z가 CO2Rb인 경우, 화합물 II를 NaBH(OAc)3 및 아세트산, 또는 적합한 용매 중의 NaBH3CN의 존재하에 하기 화학식 IV의 화합물과 환원성 아민화시킨 다음, 임의로 에스테르 기를 가수분해하는 단계;
    c) Y가 결합이고, Ra 및 Rb가 모두 수소이고, Z가 CO2H인 경우, 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 V 및 VI의 화합물과 적합한 용매 중에 적합한 승온에서 3종 성분 커플링시키는 단계;
    d) Y가 결합이고, Z가 CO2H인 경우, 하기 화학식 XI의 화합물을 니트릴 가수분해시키는 단계;
    e) Z가 테트라졸-5-일인 경우, 화학식 XI의 화합물을 승온에서 (CH3)3SiN3 및 (Bu3Sn)2O와 반응시키는 단계;
    f) Z가 NHS(O)2CF3인 경우, 하기 화학식 XII의 화합물을 승온에서 트리플산 무수물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    <화학식 VI>
    <화학식 XI>
    <화학식 XII>
    상기 식 중,
    L은 적합한 이탈기이고, Rb는 C1-4 알킬이다.
  9. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물 및 제약상 허용가능한 부조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  10. 치료법에서 사용하기 위한 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
  11. 치료법에서 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물.
  12. 치료 유효량의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 그의 용매화물을 케모킨 매개된 질병 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 상태를 앓거나 앓을 위험이 있는 상기 포유동물에서의 상기 질병 상태의 치료 방법.
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