CN1447794A - 新化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供以下通式(I)化合物，其中m、n、Z1、Z2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8见说明书定义；所述化合物的制备方法、药用组合物及其治疗应用。

Description

新化合物
本发明涉及新的化合物、其制备方法、药用组合物及其治疗用途。
趋化因子在各种疾病及病症的免疫及炎症反应中具有重要作用，包括哮喘和变应性疾病以及自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。这些小分泌分子是数量不断增加的8-14kDa蛋白超家族，其特征为保守的四半胱氨酸基元。该趋化因子超家族根据特征结构基元分为2大类，即Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)家族。其区别在于邻近NH的1对半胱氨酸残基之间的1个插入氨基酸以及序列相似性。
C-X-C趋化因子包括几种有效的中性粒细胞化学引诱物和激活剂，例如白介素-8(IL-8)和中性粒细胞激活肽2(NAP-2)。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞(中性粒细胞除外)的有效化学引诱物，例如人类单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化调节，正常T细胞表达及分泌)、eotaxin和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
研究证实趋化因子作用由G蛋白偶联受体亚家族介导，其中包括以下受体：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3和CXCR4。这些受体为药物开发的良好靶子，因为调节这些受体的药物可用于治疗各种病症及疾病，例如上述疾病。
因此，本发明提供以下通式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure A0181421100151
其中：
m为0、1、2或3；
各R1独立为卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR9R10、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺酰基、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、苯基或任选被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
p为0或1；
X为氧原子、CH2、OCH2、CH2O、CH2NH、NH、羰基或磺酰基，Y为氮原子或CH或C(OH)基团，前提是当X为氧原子或CH2O、CH2NH或NH基团，那么Y为CH基团；
Z1为化学键或基团(CH2)q，其中q为1或2；
Z2为化学键或基团CH2，前提是Z1和Z2不同时为化学键；
Q为氧或硫原子或基团CH2或NH；
R2为基团
Figure A0181421100152
n为0、1或2；各R3独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2OH或羧基；
R4、R5、R6和R7各自独立为氢原子或C1-C6烷基，或者R4、R5、R6和R7一起为C1-C4亚烷基链，它们与其连接的两个碳原子形成4-至7-元饱和碳环，或者R5、R6和R7各自为氢原子，而R4和R8与它们连接的碳原子一起形成5-至6-元饱和碳环；
R8为氢原子、C1-C6烷基或者与以上定义的R4连接；
R9和R10各自独立为氢原子或C1-C6烷基，或者R9和R10与其连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；
R11和R12各自独立为氢原子或任选被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
R13为氢原子或C1-C6烷基；
R14为氢原子或任选被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
R15为基团C2-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、金刚烷基、苯基或包含至少1个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和5-至10-元杂环环系，其中每个基团可以任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：硝基、羟基、氧代基、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R17，前提是当R15不为非取代的1-吡咯烷基、非取代的1-哌啶基或非取代的1-六亚甲基亚氨基(1-高哌啶基)；
t为0、1、2或3；
各R16独立为卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR18R19、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺酰基、-C(O)NR20R21、-NR22C(O)(NH)vR23、苯基或任选被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
R17为C1-C6烷基、氨基(-NH2)或苯基；
R18和R19各自独立为氢原子或C1-C6烷基，或者R18和R19与其连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；
R20和R21各自独立为氢原子或任选被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
v为0或1；
R22为氢原子或C1-C6烷基；
R23为氢原子或任选被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基。
本发明说明书中，烷基取代基或链烯基取代基、或者取代基中的烷基或链烯基部分可以为直链或支链。在R15的定义中，应当注意的是不饱和5-至10-元杂环系可以为脂肪族或芳族环系。
整数m优选1或2。
各R1独立为卤素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1-C6(优选C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6(优选C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6(优选C1-C4)卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6(优选C1-C4)卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR9R10、C3-C6环烷基氨基(例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1-C6(优选C1-C4)烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6(优选C1-C4)烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6(优选C1-C4)烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、氨磺酰基、C1-C6(优选C1-C4)烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基)、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、苯基、或任选被羧基或C1-C6(优选C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)取代的C1-C6(优选C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
最优选各R1独立为卤素(尤其是氯或氟)、氰基、硝基、C1-C6烷氧基(尤其是甲氧基)、C1-C6烷基羰基(尤其是甲基羰基)或C1-C6烷基羰基氨基(尤其是甲基羰基氨基)。各R1尤其优选卤素或氰基。
优选X为氧原子或CH2或NH基团。
Y、Z1和Z2的优选组合包括：
    Y      Z1      Z2
   CH     CH2    化学键
   CH    化学键     CH2
   CH     CH2     CH2
   CH    (CH2)2    化学键
   N     CH2     CH2
Q优选为氧原子。
各R3独立为C1-C6(优选C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6(优选C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、-CH2OH或羧基基团。优选R3为甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、-CH2OH或羧基基团。
R4、R5、R6和R7各自独立为氢原子或C1-C6(优选C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R4、R5、R6和R7一起为C1-C4亚烷基链连接于它们所连接的两个碳原子上构成4-至7-元饱和碳环(例如环己基，优选环戊基)，或R5、R6和R7各自独立为氢原子，而R4和R8与它们所连接的碳原子一起构成5-至6-元饱和碳环(优选环戊基)。
R8为氢原子、C1-C6(优选C1-C4)烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或与以上定义的R4连接。
R9和R10各自独立为氢原子或C1-C6(优选C1-C4)烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或R9和R10一起与它们所连接的氮原子构成4-至7-元饱和杂环。
R11和R12各自独立为氢原子或任选被C1-C6(优选C1-C4)烷氧基羰基取代基取代的C1-C6(优选C1-C4)烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R13为氢原子或C1-C6(优选C1-C4)烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R14为氢原子、或任选被羧基、C1-C6(优选C1-C4)烷氧基或C1-C6(优选C1-C4)烷氧基羰基取代的C1-C6(优选C1-C4)烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R15为C2-C6(优选C2-C4)烷基基团(例如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基)、C2-C6(优选C2-C4)链烯基、C3-C6环烷基(例如环丁基或环戊基)、C5-C6环烯基、金刚烷基(adamantyl)、苯基或包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和或不饱和5-至10-元杂环系，其中各基团可以任选被一个或多个(例如1、2、3或4个)独立选自以下的取代基取代：硝基、羟基、氧代基、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羧基、C1-C6(优选C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、C1-C6(优选C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6(优选C1-C4)烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6(优选C1-C4)烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6(优选C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、苯基和-NHC(O)-R17。
饱和或不饱和5-至10-元杂环环系可以为单环或多环(例如双环)并可以包含最多4个独立选自氮、氧和硫的杂原子。可以使用的环系实例包括吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、异噁唑基、噻二唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基和吡啶基。
各R16独立为卤素(例如氯、氟、溴或碘)、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基(环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、C1-C6(优选C1-C4)烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或正丁氧基)、C1-C6(优选C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、C1-C6(优选C1-C4)卤代烷基(例如三氟甲基)、C1-C6(优选C1-C4)卤代烷氧基(例如三氟甲氧基)、-NR18R19、C3-C6环烷基氨基(例如环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基或环己基氨基)、C1-C6(优选C1-C4)烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-C6(优选C1-C4)烷基羰基(例如甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、异丙基羰基、正丁基羰基、正戊基羰基或正己基羰基)、C1-C6(优选C1-C4)烷基羰基氨基(例如甲基羰基氨基或乙基羰基氨基)、氨磺酰基、C1-C6(优选C1-C4)烷基磺酰基(例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、正戊基磺酰基或正己基磺酰基)、-C(O)NR21R22、-NR23C(O)-(NH)vR24、苯基、或任选被羧基或C1-C6(优选C1-C4)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基)取代的C1-C6(优选C1-C4)烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
优选各R16独立为卤素(尤其是氯或氟)、氰基、C1-C4烷氧基(尤其是甲氧基)、C1-C4烷氧基羰基(尤其是甲氧基羰基)、C1-C4卤代烷基(尤其是三氟甲基)、C1-C4烷基羰基(尤其是甲基羰基)、苯基或C1-C4烷基(例如甲基或叔丁基)。各R16尤其为卤素原子或甲基基团。
R17为C1-C6(优选C1-C4)烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、氨基或苯基基团。
R18和R19各自独立为氢原子或C1-C6(优选C1-C4)烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，或者R19和R20一起与它们所连接的氮原子构成4-至7-元饱和杂环。
R20和R21各自独立为氢原子或任选被C1-C6(优选C1-C4)烷氧基羰基取代基取代的C1-C6(优选C1-C4)烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R22为氢原子或C1-C6(优选C1-C4)烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
R23为氢原子或任选被羧基、C1-C6(优选C1-C4)烷氧基或C1-C6(优选C1-C4)烷氧基羰基取代的C1-C6(优选C1-C4)烷基基团(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。
本发明的优选化合物包括：N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-异丁酰胺，噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-[(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺，吡嗪-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，环己烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)邻氨甲酰苯甲酸甲酯，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-羟基-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2-脲基-乙酰胺，4-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丁酰胺，1-乙酰基-哌啶-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺，2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-羟基-丁酰胺，金刚烷-1-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，1-乙酰基-吡咯烷-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，1H-吲哚-6-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，环丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺，戊酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，戊-4-烯酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，环戊烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，环丙烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-异丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2-甲硫基-乙酰胺，2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺，5-氧代-己酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，己酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，2-氯-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，3-氯-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，(4R)-N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羟基丙氧基}苯基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺二三氟乙酸盐，噻吩-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-烟酰胺，吡啶-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-异烟酰胺，环己烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-羟基-丁酰胺，5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，环丁烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺，戊酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，戊-4-烯酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，环戊烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羟基丙氧基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺盐酸盐，4-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基氨基甲酰基)-3-甲基-丁酸，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-琥珀酰胺酸，呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，环戊烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-异噁唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，环戊-1-烯羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，2-甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，环丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-异噁唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，环戊-1-烯羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，2-甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，2，5-二甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，环丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺，与三氯乙酸的化合物，N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]苯基}-2-呋喃甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]苯基}-1-吡咯-2-甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-1H-吡咯-3-甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-2-呋喃甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}环戊烷甲酰胺，与三氯乙酸的化合物，N-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺。
本发明还提供如上定义的式(I)化合物的制备方法，该方法包括使以下通式化合物：或其盐(例如酸加成盐，如盐酸盐)，其中m、n、t、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16、Q、Z1和Z2同式(I)定义，与以下通式化合物或其化学等同衍生物(例如酰卤或酸酐衍生物)反应
                   R15-CO2H    (III)其中R15同式(I)定义；之后任选形成所获得的式(I)化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明方法可以方便地在溶剂中进行，例如有机溶剂，例如醇(如甲醇或乙醇)、烃(如甲苯)、胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)或乙腈，反应温度例如15℃或15℃以上，例如20-120℃温度范围。
式(II)和(III)化合物可商业性获得、是文献中众所周知的、或者使用已知技术可很容易地制得。
本领域熟练技术人员知道，在本发明方法中起始试剂或中间体化合物中的某些官能团如羟基或氨基可能需要用保护基团保护。因此，制备式(I)化合物可能涉及在合适阶段去除一个或多个保护基团。
官能团的保护及去保护见‘Protective Groups in OrganicChemistry’，J.W.F.McOmie编著，Plenum Press(1973)；‘ProtectiveGroups in Organic Synthesis’，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)。
以上式(I)化合物可以转化为其药学上可接受的盐或溶剂化物，优选酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、醋酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物能够以立体异构体存在。人们知道，本发明包括式(I)化合物的所有几何异构体和旋光异构体及其混合物(包括外消旋化合物)的应用。互变异构体及其混合物的应用也构成本发明的一个方面。
式(I)化合物具有药物活性、尤其是趋化因子受体(特别是MIP-1α趋化因子受体)活性调节剂的活性，因此它可用于治疗自身免疫性疾病、炎症、增殖和高度增殖性疾病以及免疫性疾病，包括移植器官或组织排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
上述病症实例有：
(1)(呼吸道)呼吸道疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)，例如不可逆性COPD；哮喘，例如支气管哮喘、变应性哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘和尘埃性哮喘，尤其是慢性或慢性顽固性哮喘(例如迟发性哮喘(late asthma)和呼吸道高敏性)；支气管炎；急性鼻炎、变应性鼻炎、萎缩性鼻炎及慢性鼻炎(包括干酪性鼻炎)、肥厚性鼻炎、脓性鼻炎、干性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格鲁布性鼻炎、纤维蛋白性鼻炎和假膜性鼻炎以及瘰疬性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒缩性鼻炎；肉状瘤病、农民肺和相关疾病、纤维化肺和特发性间质性肺炎；
(2)(骨和关节)类风湿性关节炎、血清阴性脊椎关节病(包括关节僵硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和Reiter氏病)、Behcet氏病、Sjogren氏综合征和全身性硬化；
(3)(皮肤)牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎和其它湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性皮肤病(angiodermas)、结节性脉管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多症、眼色素层炎、斑秃和春季结膜炎；
(4)(胃肠道)腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、肠道作用以外的食物相关性过敏，例如偏头痛、鼻炎和湿疹；
(5)(其它组织及系统性疾病)多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、狼疮性红斑、系统性狼疮、红皮病、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、超IgE综合征、瘤型麻风、噁性皮肤网状细胞增多综合征和特发性血小板减少性紫癜；
(6)(同种移植排斥)例如急性及慢性肾脏、心脏、肝脏、肺、骨髓、皮肤及角膜移植排斥反应；以及慢性移植物抗宿主病；
(7)癌症、尤其是非小细胞肺癌(NSCLC)和鳞癌；
(8)血管形成与趋化因子水平升高的疾病(例如NSCLC)；
(9)囊性纤维化，中风，心脏、脑、四肢再灌注损伤，脓毒病。
因此，本发明提供用于治疗的上面定义的式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
再一方面，本发明提供上面定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
在本发明中，术语“治疗”也包括“预防”，除非存在与此相反的具体说明。术语“治疗(的)”和“治疗(地)”应该作相应的理解。
本发明还提供治疗炎性疾病患者或风险患者的炎性疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的上面定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还提供治疗呼吸道疾病患者或风险患者的呼吸道疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的上面定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
当然，对于上述治疗用途，用药剂量根据所用化合物、给药方式、所需要的治疗和所适用的疾病而不同。式(I)化合物的日剂量可以为0.001mg/kg-30mg/kg。
可以使用式(I)化合物及其药学上可接受的盐和溶剂化物本身，但是一般用药形式为药用组合物，其中包含式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)和药学可接受的佐剂、稀释剂或载体。根据给药方式，药用组合物优选包含0.05-99％w(重量百分比)活性成分，更优选0.05-80％w，进一步优选0.10-70％w，甚至更优选0.10-50％w，所有重量百分比均以总组合物为基础。
本发明还提供一种组合物，其包含上面定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明还提供制备本发明药用组合物的方法，该方法包括混合上面定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或剂化物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
药用组合物可以局部用药，例如肺和/或呼吸道或皮肤局部用药，药用组合物可为溶液剂、混悬剂、七氟烃烷气雾剂和干粉制剂；或者全身用药，例如口服给药，组合物形式可为片剂、胶囊剂、糖浆、粉剂或颗粒剂，或者胃肠外给药，药物形式可为溶液剂或混悬剂，或者皮下给药或者栓剂直肠给药，或者透皮给药。
现在参考下列说明性实施例进一步阐释本发明，其中1H NMR光谱用Varian Unity Inova400记录。氯仿-d的中心溶剂峰(δH 7.27ppm)用作内标。低分辨质谱和准确质谱测定用Hewlett-Packard 1100 LC-MS系统(配备有APCI/ESI离子化室)记录。所有溶剂和购买的试剂均为实验室级别，而且原样使用。用于化合物的术语用ACD/IUPACName Pro获得。在实施例中使用下列缩写：
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
HBTU：六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓
HoBT：1-羟基苯并三唑
THF：四氢呋喃
实施例1
N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-异丁酰胺
a)N-(5-氯-2-羟基-苯基)-异丁酰胺
在烧瓶中加入4-氯-2-氨基酚(1.2g，8.39mmole)和水(25ml)。将悬浮液剧烈地搅拌，加入异丁酸酐(1.6ml，10.5mmole)。在剧烈搅拌下，将混合物加热至60℃ 30分钟。将乳状液冷却，形成沉淀，过滤收集沉淀。所得固体用水在过滤器上洗涤两次，最后干燥获得1.4g(78％)白色固体子标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.11(1H，s)；9.12(1H，s)；7.94(1H，d，J2.5Hz)；6.95(1H，dd，J8.72.6Hz)；6.84(1H，d，J8.5Hz)；2.79(1H，p，J6.7Hz)；1.08(6H，d，J6.8Hz)
b)N-(5-氯-2-环氧乙基甲氧基-苯基)-异丁酰胺
在小瓶中加入步骤a)获得的化合物(0.4g，1.87mmole)、表溴醇(0.28g，2.06mmole)、K2CO3(0.5g，3.7mmole)和DMF(2ml)。将小瓶密封，搅拌下加热(2小时，60℃)。然后将混合物在EtOAc和水之间分配，有机相用水洗涤两次，盐水洗涤一次，最后蒸发获得褐色固体。粗制的环氧化物用二氧化硅提纯获得0.22g(44％)的白色固体子标题化合物。
c)在小瓶中加入步骤b)获得的化合物(0.026g，0.13mmole)、3-(4-氯苯氧基)-吡咯烷(0.035g，0.13mmole)的乙醇(2ml)溶液。将小瓶密封，在75℃搅拌下加热3小时。将溶液冷却，蒸去溶剂。粗产物用二氧化硅提纯，收集纯净部分。冷冻干燥标题化合物的盐酸盐，获得0.055g(84％)白色固体。所得化合物为四种立体异构体的混合物，它影响NMR-光谱。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.84-10.34(1H，m)；9.12(1H，s)；8.09(1H，s)；7.36(2H，dd，J9.2 1.3Hz)；7.11-7.00(3H，m)；7.00(2H，d，J8.8Hz)；6.22-6.06(1H，m)；5.22-5.10(1H，m)；4.34(1H，bs)；4.08-3.96(1.5H，m)；3.95-3.87(1H，m)；3.83-3.66(1.5H，m)；3.61-3.23(3H，m)；2.86(1H，sept，J6.6Hz)；2.64-2.51(1/2H，m)；2.36-2.14(1H，m)；2.14-2.00(1/2H，m)；1.08(6H，d，J6.7Hz)
APCI-MS：m/z467.2[MH+]
苯胺中间体1
1-(2-氨基苯氧基)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-丙醇二盐酸盐
将N-(2-{3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-羟基丙氧基}苯基)乙酰胺(1.418g，3.13mmol，用实施例1类似方法制得)溶于50ml HCl(35％水溶液，puriss)，回流过夜。产物沉淀，将其过滤并干燥获得0.835g(65％)标题化合物。
APCI-MSm/z：411，413[MH+]
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.39-3.31(m，2H)，7.31(d，1H)，7.01-6.98(m，3H)，6.94-6.91(m，1H)，6.75(dd，1H)，4.31(m，1H)，4.12-4.02(m，2H)，3.92(dd，1H)，2.90(m，1H)，2.69(m，1H)，2.62-2.51(m，2H)，2.46(dd，1H)，2.34(m，1H)，2.18(s，3H)，2.04-1.93(m，2H)，1.89-1.77(m，2H)。
苯胺中间体2
1-[(2-氨基苯基)氧基]-3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-丙醇二盐酸盐
按照苯胺中间体1中介绍的方法制备。
APCI-MS m/z：363，365[MH+]
上述中间体苯胺1和2用于以下实施例。
实施例2
噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
80μL 0.2M2-噻吩羧酸的NMP溶液中加入HBTU(80μL，0.2M/NMP)、HoBT(80μL，0.2M/NMP)、DIEA(30uL，0.5M/NMP)和吡啶(30uL，0.5M/NMP)，搅拌30分钟后加入1-[(2-氨基苯基)氧基]-3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-丙醇(75uL，0.2M/NMP)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩至干。产物用1000μl二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3水溶液(800μl)、1.8％HCl水溶液(800μl)和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层减压浓缩至干，直接使用无需再提纯。产量3.6mg，51％
APCI-MS m/z：473.2[MH+]
1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.88-7.85(d，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.34-7.28(m，2H)，7.27-7.21(m，1H)，7.20-7.15(m，1H)，7.14-7.09(dd，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.96-6.91(m，2H)，5.18-5.12(m，1H)，4.39-4.30(m，1H)，4.19-3.24(m，9H)，2.66-2.11(m，3H)
以下的实施例3至53按照实施例2中介绍的类似方法制备。
实施例3
N-[(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺
APCI-MS m/z：524.3[MH+]
实施例4
吡嗪-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：469.2[MH+]
实施例5
环己烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：473.3[MH+]
实施例6
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)邻氨甲酰苯甲酸甲酯
APCI-MS m/z：525.2[MH+]
实施例7
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-羟基-丁酰胺
APCI-MS m/z：449.2[MH+]
实施例8
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2-脲基-乙酰胺
APCI-MS m/z：463.2[MH+]
实施例9
4-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丁酰胺
APCI-MS m/z：490.3[MH+]
实施例10
1-乙酰基-哌啶-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：516.3[MH+]
实施例11
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-砒咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺
APCI-MS m/z：497.2[MH+]
实施例12
2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺
APCI-MS m/z：504.3[MH+]
实施例13
2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-羟基-丁酰胺
APCI-MS m/z：506.2[MH+]
实施例14
金刚烷-1-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：525.3[MH+]
实施例15
2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺
APCI-MS m/z：552.3[MH+]
实施例16
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺
APCI-MS m/z：497.2[MH+]
实施例17
5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：487.2[MH+]
实施例18
1-乙酰基-吡咯烷-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：502.3[MH+]
实施例19
1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：485.3[MH+]
实施例20
5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：474.2[MH+]
实施例21
1H-吲哚-6-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：506.2[MH+]
实施例22
环丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：445.3[MH+]
实施例23
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺
APCI-MS m/z：419.2[MH+]
实施例24
戊酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：447.3[MH+]
实施例25
戊-4-烯酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：445.3[MH+]
实施例26
环戊烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：459.3[MH+]
实施例27
环丙烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：431.2[MH+]
实施例28
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-异丁酰胺
APCI-MS m/z：433.3[MH+]
实施例29
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2-甲硫基-乙酰胺
APCI-MS m/z：451.2[MH+]
实施例30
2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺
APCI-MS m/z：476.2[MH+]
实施例31
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丁酰胺
APCI-MS m/z[：]433.3 [MH+]
实施例32
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺
APCI-MS m/z：447.3[MH+]
实施例33
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺
APCI-MS m/z：435.2[MH+]
实施例34
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺，
APCI-MS m/z：447.2[MH+]
实施例35
5-氧代-己酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：475.3[MH+]
实施例36
己酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：461.3[MH+]
实施例37
2-氯-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺
APCI-MS m/z：501.2，503.2[MH+]
实施例38
3-氯-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺
APCI-MS m/z：501.2，503.2[MH+]
实施例39
(4R)-N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羟基丙氧基}苯基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺二三氟乙酸盐
APCI-MS m/z：478.2[MH+]
实施例40
噻吩-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：521.0，523.0[MH+]
实施例41
N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺
APCI-MS m/z：515.2，517.2[MH+]
实施例42
N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-烟酰胺
APCI-MS m/z：516.2，518.2[MH+]
实施例43
吡啶-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：516.2，518.2[MH+]
实施例44
N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-异烟酰胺
APCI-MS m/z：516.2，518.2[MH+]
实施例45
环己烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：521.3，523.3[MH+]
实施例46
N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-羟基-丁酰胺
APCI-MS m/z：497.2，499.3[MH+]
实施例47
5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：535.2，537.2[MH+]
实施例48
环丁烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：493.3，495.2[MH+]
实施例49
N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺
APCI-MS m/z：467.2，469.2[MH+]
实施例50
戊酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：495.3，497.3[MH+]
实施例51
戊-4-烯酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：493.3，495.2[MH+]
实施例52
环戊烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：507.3，509.3[MH+]
实施例53
N-(2-{3-[-4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺
APCI-MS m/z：495.3，497.3[MH+]
实施例54
N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羟基丙氧基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺盐酸盐
将1-(2-氨基苯氧基)-3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-丙醇(10mg，0.022mmol)、二氯甲烷(3ml)和三乙胺的混合物在冰浴中冷却。然后加入三氟乙酸酐(3.5μl，0.025mmol)的二氯甲烷(2ml)，将混合物在0℃搅拌直至反应完成。混合物用二氯甲烷稀释，用1M H2SO4、水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩获得油状物。所得油状物用1.0M HCl的醚溶液处理获得固体产物(9mg)。
APCI-MS：m/z459，460[MH+]
实施例55
4-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基氨基甲酰基)-3-甲基-丁酸
将1-(2-氨基苯氧基)-3-[4-(3，4-二氯苯氧基)-1-哌啶基]-2-丙醇(75μL，0.2M/NMP)与3-甲基戊二酸酐(3eq，225μL 0.2M/NMP)混合获得包含酯(esther)和酰胺的产物。蒸发混合物后，将其用3eq 0.5MLiOH的(THF/水1∶4)溶液在80℃处理2小时以水解酯。反应混合物再用水(2mL)稀释，所需要的产物用5×500μL EtOAc萃取，将其蒸发至干。
APCI-MS m/z：539.2，541.2[MH+]
实施例56
N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-琥珀酰胺酸
按照实施例55介绍的方法制备。
APCI-MS m/z：511.2，513.2[MH+]
苯胺中间体3
1-(2-氨基-5-甲基苯氧基)-3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-丙醇
APCI-MS m/z：377.2，379.1[MH+]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.21(m，2H)，6.79-6.74(m，2H)，6.67-6.62(m，3H)，4.83-4.76(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，4.04-4.00(d，2H)，3.73-3.64(s，2H)，3.47-3.35(s，1H)，3.14-2.56(m，6H)，2.36-2.22(m，4H)，2.05-1.95(m，1H)
苯胺中间体4
1-(2-氨基-5-甲基苯氧基)-3-[3-(4-氟苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-丙醇
APCI-MS m/z：361.1[MH+]
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.00-6.94(m，2H)，6.81-6.76(m，2H)，6.67-6.62(m，3H)，4.81-4.74(m，1H)，4.15-4.06(m，1H)，4.03-3.99(m，2H)，3.88-3.36(m，3H)，3.12-2.56(m，6H)，2.33-2.23(m，4H)，2.05-1.96(m，1H)
实施例57至85的化合物使用苯胺中间体3和4之一制备。
实施例57
呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：471.5，473.5[MH+]
实施例58
1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：470.5，472.5[MH+]
实施例59
噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：487.5，489.5[MH+]
实施例60
环戊烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：473.6，475.5[MH+]
实施例61
5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：501.5，503.5[MH+]
实施例62
3-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：521.5，532.5[MH+]
实施例63
5-甲基-异噁唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：486.5，488.6[MH+]
实施例64
[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：489.5，491.5[MH+]
实施例65
3-甲基-呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：485.5，487.6[MH+]
实施例66
环戊-1-烯羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：471.6，473.6[MH+]
实施例67
2-甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：485.6，487.6[MH+]
实施例68
3-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：501.6，503.5[MH+]
实施例69
5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：516.5，518.5[MH+]
实施例70
噻吩-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：487.5，489.5[MH+]
实施例71
环丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：459.5，461.5[MH+]
实施例72
呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：455.5[MH+]
实施例73
1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：454.6[MH+]
实施例74
噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：471.5[MH+]
实施例75
3-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：505.5，507.5[MH+]
实施例76
5-甲基-异噁唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：470.5[MH+]
实施例77
3-甲基-呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：469.6[MH+]
实施例78
环戊-1-烯羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：455.6[MH+]
实施例79
2-甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：469.6[MH+]
实施例80
3-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：485.5[MH+]
实施例81
5-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：505.5，507.5[MH+]
实施例82
噻吩-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：471.5[MH+]
实施例83
2，5-二甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：483.6[MH+]
实施例84
环丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：443.6[MH+]
实施例85
呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺
APCI-MS m/z：455.5[MH+]
实施例86
N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-1H-吡咯-2-甲酰胺
APCI-MS：m/z 454.1[M+H+]
实施例87
N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺
APCI-MS：m/z471.1[M+H+]
实施例88
N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺，与三氯乙酸的化合物
将苯胺中间体3(60mg，0.159mmol)、2-噻吩羧酸(20.4mg，0.159mmol)和HATU(72mg，0.191mmol)在二氯甲烷(2ml)中搅拌。加入二异丙基乙胺至pH8。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。残余物用二氧化硅(二氯甲烷/甲醇98/2)提纯，接着用C18(2g Isolute，乙腈/水20/80至35/65，含有0.5％三氟乙酸)提纯获得标题化合物(75mg，79％)。
1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ7.86(m，1H)，7.72(m，1H)，7.50(m，1H)，7.29(m，3H)，7.16(m，2H)，7.07(m，1H)，6.91(m，2H)，5.10(m，1H)，3.82-4.17(m，4H)，3.24-3.69(m，4H)，2.13-2.64(m，2H)，1.38(m，3H).
MS-APCI+：m/z487[MH+]
实施例89
N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺
APCI MS APCI-MS：m/z 471.1[M+H+]
实施例90
N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]苯基}-2-呋喃甲酰胺
APCI-MS：m/z456.9[M+H+]
实施例91
N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]苯基}-1-吡咯-2-甲酰胺
APCI-MS：m/z 456.1[M+H+]
实施例92
N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-1H-吡咯-3-甲酰胺
APCI-MS：m/z 470.0[M+H+]
实施例93
N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-2-呋喃甲酰胺
APCI-MS：m/z 455.1[M+H+]
实施例94
N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}环戊烷甲酰胺，与三氯乙酸的化合物
按照实施例88的方法，用苯胺中间体3(60mg，0.159mmol)和环戊烷羧酸(18μl，0.159mmol)制得标题化合物(80mg，86％)。
1H-NMR(400MHz，MeOD)：δ7.59(m，1H)，7.29(m，2H)，7.19(m，1H)，7.09(m，1H)，6.97(m，3H），5.17(m，1H)，3.86-4.23(m，4H)，3.35-3.73(m，4H)，2.86(m，1H)，1.45(bs，3H)。
MS-APCI+：m/z 473[MH+]
实施例95
N-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺
标题化合物按照实施例88的类似方法制备。APCI-MS：m/z 465[MH+]
实施例96
N-(2-{3-[3-(4-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺
标题化合物按照实施例88的类似方法制备。
APCI-MS：m/z 472[MH+]
实施例97
N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺
标题化合物按照实施例88的类似方法制备。
APCI-MS：m/z 529[MH+]
实施例98
N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺
标题化合物按照实施例88的类似方法制备。
APCI-MS：m/z481[MH+]
实施例99
N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺
该化合物按照实施例88的类似方法制备。
APCI-MS：m/z 528[MH+]THP-1趋化性测定引言
该测定检测MIP-α趋化因子引发的人单核细胞系THP-1趋化反应。评价实施例化合物抑制标准浓度MIP-1α趋化因子的趋化反应的能力。方法培养THP-1细胞
于37℃快速解冻冷冻等份的细胞，将其重悬浮于含5ml添加Glutamax和10％热灭活胎牛血清而不含抗生素的RPMI-1640培养基(RPMI+10％HIFCS)的25cm培养瓶。第3天时，去除培养基，更换新的培养基。
THP-1细胞按常规用添加了10％热灭活胎牛血清和glutamax而不含抗生素的RPMI-1640培养基培养。细胞的最佳生长需要细胞每3天传代1次，并且需要最小传代培养密度为4×10+5细胞/ml。趋化性测定
从培养瓶取出细胞，用RPMI+10％HIFCS+glutamax离心洗涤。然后将细胞重新悬浮于新的培养基(RPMI+10％HIFCS+glutamax)，其中加入了钙黄绿素-AM(5μl母液加入1ml中，终浓度为5×10-6M)，细胞浓度为2×10+7细胞/ml。轻轻混合后，细胞在37℃的二氧化碳培养箱中温育30分钟。之后用培养基将细胞稀释至50ml，400xg离心洗涤2次。然后以1×10+7细胞/ml细胞浓度重悬浮标记细胞，与等体积MIP-1α抗剂(10-10M至10-6M终浓度)在37℃湿化二氧化碳培养箱中温育30分钟。
应用8μm滤膜(cat no.101-8)利用Neuroprobe 96孔趋化板进行趋化。在板的下孔中一式三孔加入30μl添加有各种浓度拮抗剂或溶媒的化学引诱物。然后小心地将滤膜放置在上面，接着在滤膜表面加入25μl与相应浓度的抑制剂或溶媒预温的细胞。之后将板在37℃湿化二氧化碳培养箱中温育2小时。接着吸附去除保留在表面的细胞，整个板以2000rpm离心10分钟。然后取出滤膜，用结合钙黄绿素-AM的细胞荧光定量迁移到下面孔的细胞。细胞迁移表示为扣除试剂空白的荧光单位，通过与已知标记细胞数荧光值比较，将检测值标化为％迁移率。当迁移细胞数与溶媒比较时，计算拮抗剂作用的抑制百分率。

Claims (20)

1.一种以下通式化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：
m为0、1、2或3；
各R1独立为卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR9R10、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、-C(O)NR11R12、-NR13C(O)-(NH)pR14、苯基或任选被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
p为0或1；
X为氧原子、CH2、OCH2、CH2O、CH2NH、NH、羰基或磺酰基，Y为氮原子或CH或C(OH)基团，前提是当X为氧原子或CH2O、CH2NH或NH基团时，那么Y为CH基团；
Z1为化学键或基团(CH2)q，其中q为1或2；
Z2为化学键或基团CH2，前提是Z1和Z2不同时为化学键；
Q为氧或硫原子或基团CH2或NH；
R2为基团
n为0、1或2；
各R3独立为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、-CH2OH或羧基；
R4、R5、R6和R7各自独立为氢原子或C1-C6烷基，或者R4、R5、R6和R7一起为C1-C4亚烷基链，它们与其连接的两个碳原子连接形成4-至7-元饱和碳环，或者R5、R6和R7各自为氢原子，而R4和R8与它们连接的碳原子一起形成5-至6-元饱和碳环；
R8为氢原子、C1-C6烷基或者与以上定义的R4连接；
R9和R10各自独立为氢原子或C1-C6烷基，或者R9和R10与其连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；
R11和R12各自独立为氢原子或任选被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
R13为氢原子或C1-C6烷基；
R14为氢原子或任选被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
R15为基团C2-C6烷基、C2-C6链烯基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、金刚烷基、苯基或包含至少1个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和5-至10-元杂环环系，其中每个基团可以任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：硝基、羟基、氧代基、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R17；前提是当R15不为非取代的1-吡咯烷基、非取代的1-哌啶基或非取代的1-六亚甲基亚氨基；
t为0、1、2或3；
各R16独立为卤素、氰基、硝基、羧基、羟基、C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、-NR18R19、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷基羰基氨基、氨磺酰基(-SO2NH2)、C1-C6烷基磺酰基、-C(O)NR20R21、-NR22C(O)(NH)vR23、苯基或任选被羧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
R17为C1-C6烷基、氨基或苯基；
R18和R19各自独立为氢原子或C1-C6烷基，或者R18和R19与其连接的氮原子一起形成4-至7-元饱和杂环；
R20和R21各自独立为氢原子或任选被C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基；
v为0或1；
R22为氢原子或C1-C6烷基；
R23为氢原子或任选被羧基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基羰基取代的C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中X为氧原子、或CH2或NH基团。
3.根据权利要求1的化合物，其中Y为CH基团。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其中Q为氧原子。
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中R15为C2-C5烷基、C2-C4链烯基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、金刚烷基、苯基或包含至少1个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和5-至10-元杂环环系，其中每个基团可以任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：羟基、氧代基、卤素、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基羰基、C1-C6烷氧基羰基、苯基和-NHC(O)-R17。
6.根据权利要求5的化合物，其中所述包含至少1个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和5-至10-元杂环环系为吡咯烷基、哌啶基、吡唑基、噻唑烷基、噻吩基、噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、吲哚基、喹啉基、苯并咪唑基、三唑基、四唑基或吡啶基。
7.根据权利要求1-6任一项的化合物，其中每个R16独立为卤素、氰基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基羰基、苯基或C1-C4烷基。
8.权利要求1定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它选自：N-(5-氯-2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-异丁酰胺，噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-[(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基氨基甲酰基)-甲基]-苯甲酰胺，吡嗪-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，环己烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)邻氨甲酰苯甲酸甲酯，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-羟基-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2-脲基-乙酰胺，4-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丁酰胺，1-乙酰基-哌啶-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-甲氧基-苯甲酰胺，2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺，2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-羟基-丁酰胺，金刚烷-1-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-苯基-丙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，1-乙酰基-吡咯烷-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，1，5-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，1H-吲哚-6-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，环丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺，戊酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，戊-4-烯酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，环戊烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，环丙烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-异丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2-甲硫基-乙酰胺，2-乙酰基氨基-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2-甲氧基-乙酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-2，2-二甲基-丙酰胺，5-氧代-己酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，己酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，2-氯-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，3-氯-N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，(4R)-N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羟基丙氧基}苯基)-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺二三氟乙酸盐，噻吩-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-烟酰胺，吡啶-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-异烟酰胺，环己烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-羟基-丁酰胺，5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，环丁烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-丙酰胺，戊酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，戊-4-烯酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，环戊烷羧酸(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-3-甲基-丁酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯苯氧基)-1-吡咯烷基]-2-羟基丙氧基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺盐酸盐，4-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基氨基甲酰基)-3-甲基-丁酸，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-丙氧基}-苯基)-琥珀酰胺酸，呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，环戊烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-异噁唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，[1，2，3]噻二唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，环戊-1-烯羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，2-甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，环丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，1H-吡咯-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-甲基-异噁唑-4-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-呋喃-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，环戊-1-烯羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，2-甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，3-甲基-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，5-氯-噻吩-2-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，噻吩-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，2，5-二甲基-呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，环丁烷羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，呋喃-3-羧酸(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-丙氧基}-4-甲基-苯基)-酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-1H-吡咯-2-甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-3-噻吩甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}-2-噻吩甲酰胺，与三氯乙酸的化合物，N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-2-噻吩甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]苯基}-2-呋喃甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]苯基}-1-吡咯-2-甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-1H-吡咯-3-甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氟苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基丙基)氧基]-4-甲基苯基}-2-呋喃甲酰胺，N-{2-[(3-{3-[(4-氯苯基)氧基]-1-吡咯烷基}-2-羟基-2-甲基丙基)氧基]苯基}环戊烷甲酰胺，与三氯乙酸的化合物，N-(2-{3-[3-(4-氟-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氰基-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯氧基)-哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[3-(4-氯-苯氧基)-吡咯烷-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺，N-(2-{3-[4-(3，4-二氯-苯基氨基)-哌啶-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙氧基}-苯基)-苯甲酰胺。
9.一种制备权利要求1定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
(a)使以下通式化合物或其盐
Figure A0181421100121
其中m、n、t、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R16、Q、Z1和Z2同式(I)定义，与以下通式化合物或其化学等同衍生物反应
                    R15-CO2H    (III)其中R15同式(I)定义；之后任选形成所获得的式(I)化合物的药学上可接受的盐或溶剂化物。
10.一种药用组合物，它包含权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
11.一种制备权利要求10要求保护的药用组合物的方法，该方法包括使权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
12.用于治疗的权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
13.权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备治疗药物中的用途。
14.权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中调节趋化因子受体活性是有益的人类疾病或病症。
15.权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗类风湿性关节炎。
16.权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗慢性阻塞性肺病。
17.权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗哮喘。
18.权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗多发性硬化。
19.一种治疗炎性疾病患者或者风险患者的炎性疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
20.一种治疗呼吸道疾病患者或者风险患者的呼吸道疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求1-8任一项要求保护的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
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