MX2008001067A - Derivados de piperidina novedosos como moduladores de receptor de quimioquina utiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona compuestos de la formula en donde m, R1, R2, R3 son de acuerdo con lo definido en la especificacion, sales y formas polimorficas de los mismos, procesos para la preparacion de los compuestos, sales y polimorfos, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos, sales y/o formas polimorficas y sus usos en terapia.

Description

DERIVADOS DE PIPERIDINA NOVEDOSOS COMO MODULADORES DE RECEPTOR DE QUIMIOQUINA ÚTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES RESPIRATORIAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a compuestos novedosos, sales, y formas polimórficas de los mismos, procesos para la preparación de los compuestos, sales y poliformas, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, sales o formas polimórficas y sus usos en terapias. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La quimiocinas juegan un papel importante en respuestas inmunes e inflamatorias en varias enfermedades y trastornos, incluyendo asma, trastornos alérgicos, artritis reumatoide y/o ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por cuatro motivos de cisteína conservada. La superfamilia de quimioquina puede ser dividida en dos grupos principales que exhiben motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C) y Cys-Cys (C-C) . Estas se distinguen con base en una inserción de un aminoácido sencillo entre el par proximal-NH de residuos de cisteína y semejanza de secuencia. Las quimiocinas son atrayentes y activadoras de monocitos, limfocitos y neutrófilos. Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes tal como proteínas humanas Ref. :189353 quimiotácticas de monocito 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3) , proteínas RANTES (Reguladas por Activación, Normal T Expresada y Secretada) , eotaxinas y las proteínas inflamatorias macrófagas la y lß (MlP-la y MlP-lß) . Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes potentes tales como interleuquina-8 (IL-8) y péptido que activa neutrófilos (NAP-2) . Los estudios han mostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por las subfamilias de receptores acoplados a proteínas G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4 , CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR . Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo de fármacos puesto que los agentes los cuales modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como las mencionadas anteriormente . Las Publicaciones Internacionales número WO011/98273 y WO03/051839 describen piperidinas de bencilo las cuales modulan actividad del receptor de quimioquina MlP-la. Una propiedad deseable para un fármaco que actúa en el receptor CCRl es que tiene una alta potencia por ejemplo de acuerdo con lo determinado por su capacidad de inhibir la actividad del receptor de CCRl. Es también deseable para tales fármacos que posean una buena selectividad y propiedades farmacocinéticas para mejorar aun más la eficacia de los fármacos. Como ejemplo, puede ser ventajoso que tales fármacos posean buena estabilidad metabólica. También, es deseable que tales compuestos exhiban una baja actividad contra el canal de potasio codificado por el gen humano relacionado a éter-a-go-go (hERG) . Con respecto a éste, una baja actividad contra el enlace hERG in vi t ro es un indicativo de una baja actividad in vi vo . Los presentes inventores han identificado compuestos novedosos los cuales modulan la actividad del receptor CCRl y los cuales tienen propiedades de potencia, selectividad y/o farmacocinéticas particularmente benéficas. La estabilidad química, estabilidad de estado sólido, y de "periodo de vida útil" de los ingredientes activos son factores importantes. La sustancia del fármaco, y las composiciones que lo contienen, deben tener preferiblemente la capacidad de ser almacenados eficazmente durante períodos de tiempo apreciablemente extensos, sin exhibir un cambio significativo en las propiedades fisicoquímicas del componente activo (por ejemplo su composición química, densidad, higroscopicidad y solubilidad) . Por otra parte, también es importante poder proporcionar fármacos en una forma, la cual sea suficientemente químicamente pura como sea posible. Las personas experimentadas en la técnica apreciarán que, típicamente, si un fármaco se puede obtener fácilmente en una forma estable, tal como una forma cristalina estable, se pueden proporcionar ventajas, en términos de facilitar el manejo, facilitar la preparación de composiciones farmacéuticas convenientes, y un perfil de solubilidad más confiable . BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra valores pico de difracción de polvo de rayos X del benzoato de N- { 5-Cloro-2- [ ( (2, S) -3- { [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (polimorfo A). La Figura 2 muestra valores pico de difracción de polvo de rayos X del benzoato de N-{ 5-Cloro-2- [ ( (2S) -3- { [ 1- (4-clorobencil) piperidina- -il] amino } -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hdroxifenil }acetamida (polimorfo B) . La Figura 3 muestra valores pico de difracción de polvo de rayos X del furoato de N- { 5-Cloro-2- [ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (polimorfo A). La Figura 4 muestra valores pico de difracción de polvo de rayos X del furoato de N-{ 5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil} acetamida (polimorfo B) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula en donde m es 1 ó 2; cada R1 representa independientemente halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y R3 representa alquil C?-C4; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Los presentes inventores, entre otras cosas, han encontrado asombrosamente que un patrón de substitución particular en el lado derecho de la estructura mostrada en la fórmula (I) da lugar a un perfeccionamiento en la potencia contra la actividad del receptor CCRl. Sin limitar cualquier teoría particular, se cree que esta propiedad ventajosa es por lo menos debido en parte a la presencia de, y punto de unión de, los sustituyentes en el anillo de benceno en el lado derecho de la molécula en la fórmula (I) . En el contexto de la presente especificación, un grupo sustituyente alquilo puede ser lineal o ramificado. R1 representa un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, particularmente un átomo de cloro. En una modalidad de la invención, m es 1 y R1 representa un átomo de halógeno, particularmente un átomo de cloro. En una modalidad adicional, m es 1 y R1 representa un átomo de halógeno (por ejemplo cloro) en la posición 4 del anillo de benceno relativo al átomo de carbono al cual el grupo de enlace CH2 está unido. En otra modalidad de la invención, R2 representa un metilo . R3 representa alquilo C?-C4 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo) . Típicamente, R3 es metilo o etilo. En otra modalidad de la invención, m es 1 y R1 representa un átomo de halógeno en la posición 4 del anillo de benceno relativo al átomo de carbono al cual el grupo de enlace CH2 está unido, R2 representa hidrógeno o un grupo metilo y un R3 representa alquil C?~C4. En una modalidad adicional de la invención, m es 1 y R1 representa1 un átomo de halógeno en la posición 4 del anillo de benceno relativo al átomo de carbono al cual el grupo de enlace CH2 está unido, R2 representa hidrógeno o un grupo metilo y R3 representa metilo o etilo. En una modalidad adicional de la invención, m es 1 y R1 representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo de benceno relativo al átomo de carbono al cual el grupo de enlace CH2 está unido, R2 representa un grupo metilo y R3 representa metilo o etilo. En otra modalidad, los compuestos de la invención incluyen los compuestos siguientes o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos: N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxifenil) oxi] - -hidroxifenil-} acetamida, N-{5-Cloro-2-[ ((2S)-3-{[l- ( -clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil-}acetamida, N-{5-Cloro-2- [((2S)-3-{[l- ( 4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] - -hidroxifenil- }propanoamida, o N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil-Jpropanoamida . La presente invención además proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con lo definido anteriormente lo cuál comprende (a) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde m y R1 son de acuerdo con lo definido en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula en donde R2 y R3 son de acuerdo con lo definido en la fórmula (I), y R4 representa a un átomo de hidrógeno o un grupo de protección adecuado; o (b) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde m, R1 y R2 son de acuerdo con lo definido en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula en donde R es de acuerdo con lo definido en la fórmula (I), y R5 representa a un átomo de hidrógeno o un grupo de protección apropiado; o (c) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde m y R1 son de acuerdo con lo definido en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula en donde R2 y R3 son de acuerdo con lo definido en la fórmula (I), y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de protección apropiado; y opcionalmente después (a) , (b) o (c) forman una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) . El proceso de la invención se puede realizar convenientemente en un solvente, por ejemplo un solvente orgánico tal como un alcohol (por ejemplo metanol o étanol), un hidrocarburo (por ejemplo tolueno), THF o acetonitrilo a una temperatura de, por ejemplo, 15°C o superior tal como una temperatura en el intervalo desde 20 hasta 120°C. Los compuestos de las fórmulas (II), (III), (IV), (v) , (VI) y (VII) ya sea están disponibles en el comercio, son bien son conocidos en la literatura o se pueden preparar fácilmente usando técnicas conocidas. Será apreciado por las personas experimentadas en la técnica que en el proceso de la presente invención ciertos grupos funcionales tales como hidroxilo o grupos amino en los reactivos de partida o los compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos por grupos de protección. De esta forma, la preparación de los compuestos de la fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, el retiro de uno o más grupos de protección. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en 'Protective Groups in Organic Chemistry', editada por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) y 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3a edición, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley- Interscience (1999) . Los compuestos de la fórmula (I) arriba se pueden convertir a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente una sal de adición acida tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, ascorbato, benzoato, fumarato, hemifumarato, furoato, succinato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, xinafoato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Una sal farmacéuticamente aceptable también incluye formas ( zwitterionica) de sal internas. Una modalidad de la invención se relaciona con las sales de benzoato y furoato de los compuestos de la fórmula I. Otra modalidad se relaciona con N- { 5-cloro-2- [ ( (2S) -3 { [1 (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida benzoato. Una modalidad adicional se relaciona con furoato de N-{ 5-cloro-2- [ ( (2S) -3{ [1 ( -clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida. Los compuestos de la fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisomericas . Será entendido que la invención comprende el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de la fórmula (I) y de mezclas de los mismos incluyendo racematos. El uso de tautómeros y mezclas de los mismos también forman un aspecto de la presente invención. Los isómeros ópticos preferidos son (S) -enantiómeros (en este caso compuestos con la configuración S en el estereocentro con R2 y OH unidos) . Una modalidad de la invención se relaciona con benzoato de N-{5-cloro-2-[ ( (2S)-3-{ [1- (4-clorobencil ) piperidina-4-il] amino} -2 -hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (polimorfo A), el cual exhibe por lo menos los siguientes valores pico de difracción de polvo de rayos X (XRPD, por sus siglas en inglés) característicos en valores-d en; 6.0, 16.3 y 19.1 o 6.0, 9.5, 15.4, 16.3 y 19.1 o 6.0, 14.9, 19.1 y 24.2 o 6.0, 9.5, 12.0, 15.4, 16.3 y 24.2 o 6.0, 12.0, 14.9, 15.4, 16.3, 19.1 y 24.2 A. La invención se relaciona con los valores pico de XRPD de acuerdo con lo mostrado en la Figura 1.

Otra modalidad de la invención se relaciona con benzoato de N-{5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (polimorfo B) , que exhibe por lo menos los siguientes valores pico de difracción de polvo de rayos X (XRPD) en valores-d en; 5.6, 10.4 y 14.3 o 9.2, 12.9, 16.9, 19.5, y 25.4 o 5.6, 9.2, 11.3, 14.3, 16.9, 20.0 y 23.0 o 5.6, 11.3, 12.9, 18.0, 19.5, y 20.0, 23.0, 25.4 o, 5.6, 9.2, 10.4, 12.9, 14.3, 16.9, 18.0, 19.5, 20.0 y 25.4 o 5.6, 9.2, 10.4, 11.3, 12.9, 14.3, 16.9, 18.0, 19.5, 23.0 y 25.4 o 5.6, 9.2, 10.4, 11.3, 14.3, 16.9, 18.0, 19.5, 20.0, 23.0 y 25.4 o 5.6, 9.2, 10.4, 11.3, 12.9, 14.3, 16.9, 18.0, 19.5, 20.0, 23.0 y 25.4 Á. La invención se relaciona con los valores pico XRPD como se muestra en la Figura 2. Una modalidad adicional de la invención se relaciona con fuorato de N-{ 5-cloro-2- [ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (polimorfo A) el cual exhibe por lo menos los siguientes valores pico de la difracción de polvo de rayos X característicos (XRPD) en valores-d en; 6.4, 16.8 y 18.1 o 6.4, 10.8, 15.8, 16.8, 18.1 y 19.2 o 6.4, 9.8, 10.8, 15.5, 15.8, 16.8, 17.4, 18.1 y 25.7 o 6.4, 10.8, 15.5, 15.8, 16.8, 18.1, 19.2, 19.6 y 21.9 o 6.4, 10.8, 15.5, 15.8, 16.8, 18.1, 19.2, 19.6, 21.9 y 25.7 6.4, 9.8, 10.8, 15.5, 15.8, 16.8, 18.1, 19.2, 19.6, 21.9 y 25.7 o 6.4, 9.8, 10.8, 15.5, 15.8, 16.8, 17.4, 18.1, 19.2, 19.6, 21.9 y 25.7 Á. La invención se relaciona con los valores pico XRPD como se muestra en la Figura 3. Aún otra modalidad de la invención se relaciona con fuorato de N- { 5-cloro-2- [ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino } -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (polimorfo B) , el cual exhibe por lo menos los siguientes valores pico de la difracción de polvo de rayos X característicos (XRPD) en valores-d en; 6.7, 17.9 y 20.9 o 12.2, 13.3, 17.9 y 18.6 o 6.7, 12.2, 16.0, 17.3 y 27.0 o 6.7, 8.7, 12.2, 13.3, 16.0, 17.9 y 18.6 o 6.7, 12.2, 13.3, 16.0, 17.3, 17.9, 18.6, 20.9 y 27.0 o 6.7, 12.2, 13.3, 13.6, 15.5, 16.0, 17.3, 17.9, 18.6, 19.4, 20.9 y 27.3 o 6.7, 12.2, 13.3, 13.6, 15.5, 16.0, 17.3, 17.9, 18.6, 19.4, 20.9, 23.4 y 23.6 o 6.7, 12.2, 13.3, 13.6, 15.5, 16.0, 17.3, 17.9, 18.6, 19.4, 20.9, 23.4, 23.6, 27.0 y 27.3 Á. La invención se relaciona con los valores pico XRPD como se muestra en la Figura 4. El método para preparar las formas de sal puede variar. La preparación de formas de sal de N-{ 5-cloro-2- [ ( (2S) -3- { [ 1-( -clorobencil) piperidina-4-il] amino } -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida incluyen (i) la base libre o una solución de la base libre de N-{5-cloro-2- [ ( (2S)-3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida convenientemente puro en un solvente apropiado está mezclado con cualquiera de los ácidos en forma pura o como una solución de ácido (s) en un solvente apropiado (típicamente 0.5 hasta 1 equivalente de ácido), (iia) enfriar la solución de sal resultante si es necesario para provocar precipitación, o (iib) agregar un anti-solvente apropiado para provocar precipitación, o (iic) evaporar el primer solvente y agregar un solvente nuevo y repetir ya sea pasos (iia) o paso (iib), y (iii) filtrar y recolectar la sal. La estequiometría, mezcla de solvente, concentración de soluto y temperatura empleados pueden variar. Los solventes representativos que pueden ser utilizados para preparar y/o recristalizar las formas de sal incluyen, sin limitación, etanol, metanol, ácido furoico, butanol, alcohol isopropílico, diclorometano, acetona, etilacetato, y acetonitrilo. De conformidad con una modalidad adicional de la invención se proporciona el benzoato y la sal de furoato de la invención en forma substancialmente cristalina. Las sales de benzoato y furoato de la invención pueden ser producidas en formas que son 80% más cristalinas, por "substancialmente cristalino" los inventores incluyen más del 20%, preferiblemente más del 30%, y más preferiblemente más del 40% (por ejemplo más de cualquiera de 50, 60, 70, 80 o 90%) cristalinos. Una modalidad refiere a las sales de benzoato y furoato de la invención en formas, que son 70% hasta 90%, preferiblemente 75% hasta 85% cristalinas. De conformidad con un aspecto adicional de la invención también se proporciona una sal de benzoato y furoato de la invención en forma parcialmente cristalina. Por "parcialmente cristalina" incluimos 5% o entre 5% y 20% cristalina. El grado (%) de cristalinidad puede ser determinado por la persona experimentada en la técnica que utiliza la difracción de polvo de rayos X (XRPD) . Otras técnicas, tales como estado sólido NMR, FT-IR, espectroscopia Raman, calorimetría de exploración diferencial (DSC) y microcalorimetría, también pueden ser utilizadas. Será apreciado que los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos pueden existir como zwitteriones. De esta forma, mientras que los compuestos se establecen y se refieren en la forma de hidroxilo, pueden existir también en forma (zwitterionica) de sal interna. La representación de la fórmula (I) y los ejemplos de la presente invención cubre tanto el hidroxilo y las formas zwitterionicas y mezclas de los mismos en todas las proporciones. Los compuestos de la fórmula (I), sales y polimorfos de los mismos, tienen actividad como fármacos, y son moduladores asombrosamente potentes de la actividad del receptor de quimioquina (especialmente receptor CCRl), y se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativa e hiperproliferativa y enfermedades inmunológicamente mediadas. Un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede ser utilizada en el tratamiento de : 1. tracto respiratorio: enfermedades obstructoras de las vías aéreas incluyendo: asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por ejercicio, inducido por fármaco (incluye aspirina e inducido por NSAID) y e inducida por polvo, ambas intermitente y persistente y de todos las severidades, y de otras causas de hipersensibilidad de vías aéreas; enfermedad pulmonar obstructora crónica (COPD, por sus siglas en inglés); bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinófila; enfisema; bronquiectasia; fibrosis quística; sarcoidosis; pulmón del granjero y enfermedades relacionadas; neumonitis hipersensible; fibrosis de pulmón, incluyendo alveolitis fibrosa criptogénica, pulmonías intersticiales idiopática, fibrosis que complica una terapia antineoplástica e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis y otras infecciones fungicas; complicaciones de trasplante del pulmón; trastornos vasculíticos y trombóticos de la vasculatura de pulmón, e hipertensión pulmonar; actividad antitusiva que incluye el tratamiento de tos crónica asociada con afecciones inflamatorias y secretoras de las vias aéreas, y tos iatrogénica; rinitis aguda y crónica incluyendo rinitis medicamentosa, y rinitis vasomotora; rinitis alérgica perenne y de temporada incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno); poliposis nasal; infección viral aguda incluyendo resfriado común, e infección debida al virus sincitial respiratorio, influenza, al coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus; 2. hueso y articulaciones: artritis asociadas con o que incluyen osteoartritis/osteoartrosis, ambas primaria y secundaría a, por ejemplo, displasia congénita de cadera; espondilitis cervical y lumbar, y dolor espalda baja y cuello; artritis reumatoide y enfermedad de Still; espóndilo artropatías seronegativos incluyendo el espondilitis anquilosante, artritis psoriásica, artritis reactiva y espondiloartropatía no diferenciada; artritis séptica y otras artopatías relacionadas con infección y trastornos de huesos tales como tuberculosis, incluyendo enfermedad de Potts y síndrome de Poncet; sinovitis inducida por cristales aguda y crónica incluyendo gota por urato, enfermedad de deposición de pirofosfato de calcio, y apatita de calcio relacionada a inflamación de tendón, bursal y sinovial; enfermedad de Behcet; síndrome de Sjogren primario y secundario; esclerosis sistémica y eselerodermia limitada; lupus eritematoso sistémica, enfermedad de tejido conectivo mezclada, y no diferenciada; miopatías inflamatorias que incluyen dermatomiositis y polimiositis; polimalgia reumática; artritis juvenil incluyendo artritis inflamatorias idiopáticas de cualquier distribución de articulación y síndromes asociados, y fiebre reumática y sus complicaciones sistémicas; vasculitis incluyendo arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa, poliarteritis microscópica, y vasculitis asociadas con infección viral, reacciones de hipersensibilidad, crioglobulinas, y paraproteínas; dolor de espalda; fiebre de Mediterránea de Familiar, síndrome de Muckle-Wells, y fiebre Hibernian de Familiar, enfermedad de Kikuchi; artalgias inducido por fármacos, tendonititides, y miopatías. 3. dolor y remodelado del tejido conectivo de los trastornos musculoesqueléticos debido a lesión [por ejemplo lesión en los deportes] o enfermedad: los artitidos (por ejemplo artritis reumatoide, osteoártritis, gota o artropatía de cristal), otra enfermedad de tejido (tal como degeneración intervertebral del disco o degeneración de tejido temporomandibular) , enfermedad de remodelación de hueso (tal como osteoporosis, enfermedad de Paget u osteonecrosis) , policondritits, escleroderma, trastorno mezclado del tejido conectivo, espondiloartropatías o enfermedad periodontal (tal como periodontitis) ; 4. piel: psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto u otras dermatosis eczemosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retrasado; fito- y fotodermatitis; dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenosa, piel sarcoide, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilia cutánea, alopecia areata, patrón masculino de calvicie, síndrome de Sweet, síndrome Weber-Christian, eritema multiforme; celulitis, tanto contagiosa y no-contagiosa; paniculitis; linfomas cutáneos, cáncer de la piel sin melanoma y otras lesiones displásticas; trastornos inducidos por fármacos incluyendo erupciones fijas por fármacos; 5. ojos: blefaritis; conjuntivitis, incluyendo conjuntivitis alérgica perenne y vernal; iritis; uveitis anterior y posterior; coroiditis; autoinmune; trastornos degenerativos o inflamatorios que afectan la retina; oftalmitis incluyendo oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones incluyendo viral, de hongos, y bacteriana; 6. tracto gastrointestinal: glositis, gingivitis, periodontitis; oesofagitis, incluyendo reflujo; gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis incluyendo colitis ulcerosa, proctitis, prurito anal; enfermedad celiaca, síndrome del intestino irritable, y alergias alimento-relacionadas que pueden tener efectos alejados del intestino (por ejemplo migraña, rinitis o eczema) ; 7. abdominal: hepatitis, incluyendo autoinmune, alcohólico y viral; fibrosis y cirrosis hepático; colecistitis; pancreatitis, ambas aguda y crónica; 8. genitourinario: nefritis incluyendo intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis incluyendo cistitis (intersticial) aguda y crónica y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis, vulvovaginitis; enfermedad de Peironie; disfunción eréctil (ambos varón y hembra) ; 9. Rechazo de aloinjerto: agudo y crónico seguido, por ejemplo, trasplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula espinal, piel o córnea o después de la transfusión de sangre; o injerto crónico contra enfermedad del huésped; 10. CNS: Enfermedad Alzheimer y otros trastornos de demencia incluyendo CJD y nvCJD; amiloidosis; esclerosis múltiple y otros síndromes diesmilinizantes; aterosclerosis cerebral y vasculitis; arteritis temporal; miastenia grave; dolor agudo y crónico (agudo, intermitente o persistente, si del origen central o periférico) incluyendo dolor visceral, dolor de cabeza, migraña, neuralgia trigeminal, dolor facial atípico, dolor de hueso y rodilla, dolor que surge de la invasión del cáncer y del tumor, síndrome de dolor neuropático incluyendo diabetes, posterpetico, y neuropatías asociadas a VIH-; neurosarcoidosis; complicaciones malignas del sistema nervioso central y periférico, infecciosos o procesos autoinmunes; 11. otros trastornos autoinmunes y alérgicos incluyendo la tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Garves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénico idiopático, fascitis eosinofílica, síndrome hiper-IgE, síndrome del antifosfolípido; 12. otros trastornos con un componente inflamatorio o inmunológico; incluyendo el síndrome de inmunodeficiencia adquirido (SIDA) , lepra, el síndrome de Sezary, y síndrome paraneoplásico; 13. cardiovascular: aterosclerosis, afectando la circulación coronaria y periférica; pericarditis; miocarditis, cardiomiopatías inflamatorias y autoinmunes incluyendo sarcoide miocardio; lesiones isquémicas por reperfusión; endocarditis, valvulitis, y aortitis incluyendo infeccioso (por ejemplo sifilítico); vasculaturas; trastornos de las venas próximas y periféricas incluyendo flebitis y trombosis, incluyendo trombosis de la vena y complicaciones profundas de las venas varicosas; 14. oncología: tratamiento de cánceres comunes incluyendo de próstata, pecho, pulmón, ovárico, pancreático, intestino y colon, estómago, tumores de la piel y cerebro y malignidades que afectan la medula espinal (incluyendo las leucemias) y sistemas linfoproliferativos, tales como linfoma Hodgkin y que no son de Hodgkin; incluyendo la prevención y tratamiento de enfermedad de metástasis y reaparición de tumores, y síndromes paraneoplásicos; y, 15. tracto gastrointestinal: Enfermedad celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, colitis microscópica, colitis indeterminada, trastorno del intestino irritable, síndrome del intestino irritable, diarrea no inflamatoria, y alergias relacionadas a alimentos la cuales tienen efectos remotos del intestino (por ejemplo, migraña, rinitis o eczema) ; Así, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o formas polimórficas del mismo, de acuerdo con lo definido aquí anteriormente para su uso en terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad respiratoria en un paciente que sufre, o en riesgo de, la enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o formas polimórficas del mismo, de acuerdo con lo definido aquí anteriormente. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o formas polimórficas del mismo, como se definido aquí anteriormente en la manufactura de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad de vías respiratorias en un paciente que sufre de, o en riesgo de, la enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o formas polimórficas del mismo, de acuerdo con lo definido aquí anteriormente . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente que sufre, o en riesgo de, la enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o formas polimórficas del mismo, de acuerdo con lo definido aqui anteriormente . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o formas polimórficas del mismo, de acuerdo con lo definido aquí anteriormente en la manufactura de un medicamento para su uso en tratar una enfermedad inflamatoria. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o formas polimórficas del mismo, de acuerdo con lo definido aquí anteriormente en la manufactura de un medicamento para su uso en tratar una enfermedad de las vías respiratorias. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedad respiratoria y/o asma, en un paciente que sufre de, o en riesgo de, la enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o formas polimórficas del mismo, de acuerdo con lo definido aquí anteriormente. Un agente para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, enfermedad respiratoria y/o asma, que comprende como ingrediente activo un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o formas polimórficas del mismo. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o formas polimórficas del mismo, de acuerdo con lo definido aquí anteriormente en la manufactura de un medicamento para su uso en tratar asma o una enfermedad pulmonar obstructora crónica.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o formas polimórficas del mismo, de acuerdo con lo definido aquí anteriormente en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades de humanos o afecciones en las cuales la modulación de la actividad CCRl es beneficiosa.

En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que haya indicaciones específicas contrarias. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" deben ser interpretados como corresponde.

Para las aplicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente la dosificación administrada, por supuesto, variará con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosificación diaria del compuesto de la fórmula (I) puede estar en el intervalo desde 0.001 mg/kg hasta 30 mg/kg. El compuesto de la fórmula (I) y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo pueden ser utilizados por si solos pero generalmente será administrado en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I) (ingrediente activo) está en asociación con adyuvantes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0.05 hasta 99% w (por ciento en peso), preferiblemente desde 0.05 hasta 80% w, aún más preferiblemente desde 0.10 hasta 70% w, y aún más preferiblemente desde 0.10 hasta 50% w, del ingrediente activo, todos los porcentajes en peso están basados en la composición total. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con lo definido aquí anteriormente, en asociación con adyuvantes diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables . La invención además proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con lo definido aquí anteriormente con adyuvantes, diluyentes y/o un portador farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas en forma tópica (por ejemplo al pulmón y/o vías aéreas o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo por administración oral en la forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o granulos, o por administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por la administración rectal en la forma de supositorios o a través de la piel. En una modalidad preferida, las composiciones de la invención son administradas tópicamente por inhalación. El término "estabilidad" de acuerdo con lo definido aquí incluye estabilidad química y estabilidad del estado sólido. Por "estabilidad química", incluimos que puede ser posible almacenar las sales de la invención en una forma aislada, o en la forma de una formulación la cual es proporcionada en una mezcla con portadores diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, en afecciones de almacenamiento normales, con un grado insignificante de degradación o de descomposición química. Por "estabilidad del estado sólido", incluimos que puede ser posible almacenar las sales de la invención en una forma sólida aislada, o en la forma de formulación sólida la cual es proporcionada en la mezcla con portadores diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, bajo afecciones de almacenamiento normales, con un grado insignificante de transformación de estado sólido (por ejemplo cristalización, recristalización, transición de la fase del estado sólido, hidratación, deshidratación, solvatización o desolvatización) . Ejemplos de "afecciones normales de almacenamiento" incluyen temperaturas entre menos 80 y más 50°C (preferiblemente entre 0 y 40°C y más preferiblemente temperaturas ambiente, tales como 15 hasta 30°C), presiones de entre 0.1 y 2 bars (preferiblemente a la presión atmosférica), humedad relativa de entre 5 y 95% (preferiblemente 10 hasta 60%), y/o exposición hasta 460 lux UV/luz visible, por períodos prolongados (en este caso mayor o igual a seis meses). Bajo tales afecciones , las sales de la invención se pueden encontrar por ser menos de 15%, más preferiblemente menos de 10%, y especialmente menos de 5%, químicamente degradadas/descompuestas, o estado sólido transformado, así como apropiado. La persona experimentada en la técnica apreciará que los límites superiores e inferiores anteriormente mencionados para temperatura, presión y humedad relativa representen extremos de afecciones normales de almacenamiento, y que ciertas combinaciones de estos extremos no serán experimentadas durante almacenamiento normal (por ejemplo una temperatura de 50°C y una presión de 0.1 bars). La invención ahora será explicada adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos. Los espectros XH NMR fueron registrados en una unidad Inova Varian 400 o mercurio Varían VX 300 y los datos se cotizan en la forma de valores delta, dados en partes por millón (ppm) relativo al tetrametilsilano (TMS) como un estándar interno. El valor pico del solvente central de cloroformo- (dH .27 ppm), acetona d6(dH 2.05 ppm), o DMSO-d6(dH 2.50 ppm) fueron utilizados como estándar interno. Los espectros de masa de resolución bajos y la determinación de masa exacta fueron registrados sobre un sistema Agilent MSD 1100 LC-MS equipado con cámaras de ionización APCI/ESI. Todos los solventes y reactivos comerciales eran de grado laboratorio y se usaron como se recibieron. Los análisis de difracción de polvo de rayos x (XRPD) fueron realizados en muestras preparadas de acuerdo con los métodos estándares (ver por ejemplo Giacovazzo et al , eds., Fundamentáis of Crystallography, Oxford University Press (1992); Jenkins & Snyder, eds., Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York (1996); Bunn, ed, Chemical Crystallography, Clarendon Press, London (1948); and Klug & Alexander eds., X-ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York (1974)) y fueron obtenidos como se describe más adelante: Un difractómetro de polvo de Rayos X de parafocalización de Bragg-Brentano que utiliza radiación CuKa monocromática (45 kV y 40 mA) fue utilizado para los análisis. Los elementos ópticos primarios contenían ranuras soller y una ranura de divergencia automática. Las muestras planas fueron preparadas en placas calibradas a cero que fueron giradas durante las mediciones. Los elementos ópticos secundarios contenían ranuras soller, ranura anti-dispersión automática, una ranura receptora y un monocromator. La señal difractada fue detectada con un detector lleno de xenón proporcional. Los patrones de difracción fueron recolectados entre 2 ° = 2T (teta) = 40° en un modo de exploración continua con un tamaño de paso de 0.016° 2 ? a una rapidez de 4 ° 2 ? por minuto. Los datos sin tratamiento fueron almacenados electrónicamente. La evaluación fue desarrollada en patrones de difracción ajustados o sin ajustar. Un difractómetro pert PRO MPD ?-? de Panalytical X en un modo de reflexión fue utilizado para las mediciones mencionadas anteriormente. Una persona experimentada en la técnica puede establecer los parámetros de instrumentación para un difractómetro de polvo de rayos X de manera que pueden ser recolectados datos comparables a los datos presentados. La nomenclatura usada para los compuestos fue generada usando el programa ACD/Name 8.00, Reléase Product Versión 8.05. Se utilizan las siguientes abreviaturas: DMSO Sulfoxido de dimetilo; DMF N-dimetilformamida; THF Tetrahidrofurano; TFA Ácido trifluoroacetico; XRPD Difracción de polvo de rayos X Ejemplo 1 Di-trifluoroacetato de N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino}-2-hidroxi-2-metilpropi1) oxi] -4-hidroxifenil}propanoamida i) N- (2-hidroxi-4-metoxifenil) propanamida A una solución enfriada con hielo de 2-hidroxi-4-metoxianilina . HCl (600 mg, 3.4 mmol) y trietilamina (3 eq) en diclorometano (25 ml) fue agregado gota a gota anhídrido propiónico (1.1 eq) . La solución fue dejada a temperatura ambiente por 5 horas. La reacción fue apagada con agua, las capas fueron separadas y la fase orgánica extraída con NaOH ÍN (aq) (3 x 25 ml) . El pH de la fase acuosa fue ajustado con HCl concentrado a 5 y extraído con diclorometano (3 x 25 ml) . La fase orgánica fue secada en sulfato de sodio anhidro, filtrada y retirada en vacío, proporcionando el compuesto subtitulado como un sólido marrón (555 mg, 83%) . 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d6) d 7.04 (b) , 6.83 (d, J = 8.4, ÍH) , 6.58 (d, J = 2.8, ÍH) , 6.43 (dd, Ji = 8.4, J2 = 2.8, ÍH) , 3.77 (s, 3H), 2.49 (q, J= 7.6, 2H) , 1.29 (t, J= 7.5, 3H) ; APCI-MS: m/z 196 [MH+] . (ii) N- (5-Cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) propanamida A una solución enfriada con hielo de N- (2-hidroxi-4-metoxifenil) propanamida (500 mg, 2.6 mmol) y cloruro de hidrógeno dimetilformamida (1 eq) en DMF (5 ml), MCPBA (70%, 1 eq) fue agregado en porciones pequeñas. La reacción fue agitada por 5 minutos adicionales, después de los cuales fue apagado con NaHC03 ÍM (aq) (50 ml) . La fase acuosa fue lavada con acetato de etilo (50 ml) . La fase orgánica fue lavada con agua (3 x 25 ml) , secada y removida en vacío, proporcionando el compuesto subtitulado como sólido púrpura (408 mg, 71%) . 1HNMR (300 MHz, acetona-d6) d 9.68 (b, ÍH) , 9.12 (b, ÍH) , 7.37 (s, ÍH) , 6.62 (s, ÍH) , 3.83 (s, 3H) , 2.49 (q, J= 7.7, 2H), 1.18 (t, J = 7.5, 3H) ; APCI-MS: m/z 229 [M+] . iii) N- (5-Cloro-4-metoxi-2- ( [ (2S) -metiloxirano-2-il] metoxi } fenil) propanamida Una suspensión de N- (5-Cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) propanamida (202 mg, 0.88 mmol), [(2S)-2-metiloxirano-2-il]metil-3-nitrobencenosulfonato (1 eq) y carbonato de cesio (1.2 eq) en DMF (4 ml) fue agitada por 4 horas. La mezcla fue separada por agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) . La fase fue lavada con agua (2 x 30 mL) , secada y removida en vacio, proporcionando el compuesto del subtitulo como un sólido blanco mate (249 mg, 95%) . XHNMR (300 MHz, CDC13) d 8.43 (s, ÍH) , 7.80 (b, ÍH) , 6.61 (s, ÍH) , 4.14 (m, ÍH) , 3.98 (m, IH) , 3.85 (s, 3H) , 2.94 (m, ÍH), 2.79 (m, ÍH) , 2.42 (q, J= 7.6, 2H) , 1.47 (s, 3H) , 1.25 (t, J= 7.5, 3H) ; APCI-MS: m/z 299 [MH+] . iv) Di-trifluoroacetato de N- (5-Cloro-2- [ ( (2S-3- { [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }propaneamida A una solución de 1- (4-clorobencil) -piperidina-4-il amina (50 mg, 0.2 mmol) y N- (5-dicloro-4-metoxi-2- { [ (2S) -metiloxirano-2-il] metoxi } fenil) propanamida (1 eq) en acetonitrilo (5 ml), se agregó perclorato de litio (10 eq) . La mezcla de reacción fue relujada por 18 horas. La mezcla de reacción fue vertida sobre una columna MEGA BE-SCX (Bond Elut®, 5 g, 20 ml) . La columna primero fue lavada con metanol (3 x 10 ml) y posteriormente con una mezcla de amonio/metanol (1/20, 3 x 10 ml) . Las capas básicas fueron agrupadas y el solvente removido en vacío, proporcionando N- { 5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidina-4-il]amino}-2-hidroxipropil) oxi] -4-metoxifenil }propaneamida como aceite marrón claro (100 mg, 86%), que fue redisuelto en diclorometano (4 ml) . La solución fue enfriada a 0 °C y BBr3 1 M en diclorometano (1 ml) agregado gota a gota. La reacción fue agitada por 18 horas, después de lo cual fue apagada con metanol. El solvente fue removido en vacío y el residuo purificado por HPLC preparatoria de fase reversa, usando acetonitrilo y agua que contiene 0.1% de TFA en un gradiente como fase móvil. Las fracciones agrupadas fueron liofilizadas para dar el producto titulado como un sólido blanco amorfo (38 mg, 39%) . XHNMR (300 MHz, acetona-d6) d 8.66 (extenso), 8.09 (3, ÍH) , 7.60 (d, 7=8.4, 4H) , 7.47 (d, J = 8.4, 4H) , 6.78 (s, ÍH) , 4.41 (s, 2H) , 4.10-3.93 (m, 2H) , 3.70-3.65 (m, 4H) , 3.44-2.39 (m, ÍH) , 3.20 (m, 2H) , 2.52-2.37 (m, 6H) , 1.38 (s, 3H) , 1.10 (t, J=7.5, 3H) ; APCI-MS: m/z 510 [MH+] . Ejemplo 2 Di-trifluoroacetato de N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidina-4-il] amino} -2- idroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida Preparado de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1 (i) reaccionando 2-hidroxi-4-metoxianilina.HCl con anhídrido acético (1.1 eq) . ÍH NMR (300 MHz, acetona-d6) d 8.77 (s, 1H) , 8.06 (s, ÍH) , 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 2H) , 7.47 (d, J= 8.6 Hz, 2H) , 6.79 (s, ÍH) , 4.43 (s, 2H) , 4.08 (d, J= 9.9 Hz, ÍH) , 3.94 (d, J= 9.9 Hz, ÍH) , 3.79-3.61 (m, 3H) , 3.68 (d, J= 12.5 Hz, ÍH) , 3.42 (d3 J= 12.7 Hz, ÍH) , 3.32-3.13 (m, 2H) 3 2.63-2.48 (m, 2H) , 2.49-2.29 (m, 2H) , 2.08 (s, 3H) , 1.38 (s, 3H) ; APCI-MS: m/z 496 [MH+] . Ejemplo 3 N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- ( 4 -clorobencil) piperidina- -il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxif enil } acetamida Di-trifluoroacetato de N- { 5-cloro-2- [ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobencill)piperidina-4-il] amino }-2-hidroxi-2-met ilpropil ) oxi ] - -hidroxif enil } acetamida (2.77 g) e hidróxido de amonio, solución al 28% en agua (2 eq) se disolvieron en acetonitrilo (20 ml ) . La mezcla es extraída entre agua (100 ml) y diclorometano (150 ml) . La fase orgánica se lava tres veces con agua (100 ml) , se seca y se remueve en vacío produciendo N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3- { [ l-(4-clorobencil)piperidina-4-il] amino } -2 -hidroxi -2 -met ilpropil) oxi] -4-hidroxifenil} acetamida (1.56 g, 63%) como la base libre. 1ti NMR (300 MHz, acetone-d6) d 8.48 (s, ÍH) , 8.15 (s, ÍH) , 7.32 (s, 4H) , 6.71 (s, ÍH) , 3.89 (m, 2H) , 3.59 (s, 2H) , 3.43 (s, 2H) , 2.83-2.67 (m, 4H) , 2.45-2.40 (m, ÍH) , 2.07 (s, 3H)3 2.03-1.97 (m, 2H) , 1.85-1.82 (m, 2H) , 1.39-1.19 (m, 2H) , 1.25 (s, 3H) ; APCI-MS : m/z- 496 [MH+] .

Ejemplo 4 Benzoato de N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida (polimorfo B) Una solución de N- { 5-cloro-2- [ ( (2S) -3- { [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino } -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida (50 mg) en acetonitrilo (1 ml) se calienta a 60 °C. Se agrega una solución de ácido benzoico (2 eq) en acetonitrilo (1 ml; 40-70 °C) . La mezcla es enfriada a 30 °C y se siembra con acetamida, N-[2[(2S)-3-[[l-[ ( -clorofenil) metil] -4-piperidinil] amino] -2-hidroxi-2-metilpropoxi] -4-hidroxifenil] -, sal de benzoato (y el precipitado (polimorfo B) recolectado (30 mg, 48%) y después se permitió enfriar a temperatura ambiente. XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.02 (s, ÍH) , 7.94-7.92 (m, 2H) , 7.76 (s, ÍH) , 7.57-7.54 o (m, 2H) , 7.47-7.43 (m, 2H) , 7.37-7.35 (m, 2H) , 7.30-7.27 (m, 2H) , 6.63 (s, ÍH) , 3.80-3.74 (m, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 2.80-2.72 (m, 4H) , 2.00 (s, 3H) , 1.95-1.89 (m, 2H) , 1.82-1.80 (m, 2H) , 1.34-1.31 (m, 2H) , 1.20 (s, 3H) ; APCI-MS: m/z 496 [MH+] ; punto de fusión (no corregido) lll'c El polimorfo B exhibe por lo menos los valores pico de difracción de polvo de rayos X característica (XRPD) mostrados en la figura 2 (expresado en grados 2T) (el margen de error es consistente con la Farmacopea de Estadus Unidos, 25th ed.

Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089) . Ejemplo 5 Benzoato de N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino}-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida (polimorfo A) Benzoato de N-{ 5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina- -il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (24 mg, polimorfo B, ejemplo 4) es suspendido en una mezcla de etilacetato (4.2 ml) y ciciohexano (7.8 ml) . De esta mezcla, se toma 1 ml y el solvente es evaporado a 40°C, después de lo cual el sólido es recolectado y caracterizado (polimorfo A) , punto de fusión (no corregido) 107°C. El polimorfo A exhibe por lo menos los valores pico de difracción del polvo de rayos X característico (XRPD) mostrado en la Figura 1, (expresado en grados 2T) (el margen de error es constante con la Farmacopea de Estados Unidos, 25to ed. Rockville, MD: United States Pharmacopeial Convention; 2002:2088-2089) . Ejemplo 6 Fuorato de N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida (Polimorfo A) Una solución de N-{ 5-cloro-2- [ ( (2S }-3-{ [1- (4- clorobencill) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (50 mg) en acetonitrilo (1 ml) se calienta a 60 °C. Se agrega una solución de ácido 2-furoico (2 eq) en acetonitrilo (1 ml; 40-70 °C) . La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente y el precipitado (polimorfo A) recolectado (49 mg, 78%). XH NMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (s, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH) , 7.38-7.28 (m, 4H) , 6.96 (m, ÍH) , 6.64 (s, ÍH) , 6.54 (m, ÍH) , 3.81-3.76 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 2.94-2.63 (m, 5H) , 2.01 (s, 3H), 1.96-1.86 (m, 4H) 1.43-1.41 (m, 2H) , 1.23 (s, 3H) ; APCI-MS: m/z 496 [MH+] ; P.M. 143 °C (no corregido). El polimorfo A exhibe por lo menos los valores pico de difracción de polvo de rayos X característicos (XRPD) mostrados en la Figura 3, (expresado en grados 2T) (el margen de error es consistente con la farmacopea de Estados Unidos, 25to ed. Rockville, MD: United Status Pharmacopeial Convention; 2002:2088 - 2089). Ejemplo 7 Furoato N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3{ [1- (4-clorobencil)piperidina-4-il] amino}2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil}acetamida (polimorfo B) A una solución de N-{ 5-Cloro-2- [ ( (2S) -3 { [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} 2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (2.44 g) en 2-butanol (50 ml) se agrega una solución de ácido 2-furoico (2 eq) en 2-butanol (25 ml) . La mezcla es mezclada por 15 horas y el precipitado (polimorfo B) recolectado (2.32 g, 78%). XHNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 9.04 (s, ÍH) , 7.76 (s, ÍH) , 7.74 (s, ÍH), 7.38-7.28 (m, 4H) , 6.96 (m, ÍH) , 6.64 (s, ÍH) , 6.54 (m, ÍH) , 3.81-3.76 (m, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 2.94-2.63 (m, 5H), 2.01 (s, 3H) , 1.96-1.86 (m, 4H) , 1.43-1.41 (m, 2H) , 1.23 (s, 3H) ; APCI-MS: m/z 496 [MH+] ; punto de fusión (no corregido) 167 °C. El polimorfo B exhibe por lo menos los valores pico de difracción de polvo de rayos X característicos (XRPD) mostrados en la Figura 4 , (expresado en grados 2T) (el margen de error es consistente con la farmacopea de Estados Unidos, 25to ed. Rockville, MD: United Status Pharmacopeial Convention; 2002:2088 - 2089). Ejemplo 8 Di-trifluoroacetato N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [l-(4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida Preparado de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 2 (iii) reaccionando (5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) acetamida con nosilato S- (+) -glicidilo (1 eq) . ÍH NMR (300 MHz, acetona-d6) d 8.64 (extenso, NH) , 8.21 (s, IH) , 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 7.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H) , 6.74 (s, ÍH), 4.41-4.35 (m, 3H) , 4.13-4.01 (m, 2H) , 3.69- 3.40 (m, 5H) , 3.14 (m, 2H) , 2.55-2.47 (m, 2H) , 2.31 (m, 2H) , 2.09 (s, 3H) ; APCI-MS: m/z 482 [MH+] . Ejemplo 9 Di-trifluoroacetato de N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil)piperidina-4-il] amino} -2-hidroxilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }propaneamida Preparado de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 2 (iii) reaccionando N- ( 5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) acetamida con nosilato de S- (+) -glicidil (1 eq) . 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) d 10.05 (extenso), 9.78 (extenso) , 9.79 (extenso), 9.00 (extenso), 8.88 (extenso), 7.79 (m, ÍH), 7.62-7.50 (m, 4H) , 6.63 (s, ÍH) , 5.98 (extenso), 4.29 (m, 2H) , 4.16 (m, ÍH) , 3.95-3.88 (m, 2H) , 341-2.97 (m, 7H) , 2.35-2.22 (m, 4H) , 1.82-1.75 (m, 2H) , 1.07 (m, 3H) ; APCI-MS: m/z 496 [MH+] . Prueba de Unión de CCRl Humano Membranas Las células HEK293, de ECACC, estable que expresan CCRl humano recombinante, (HEK-CCRl) fueron utilizadas para preparar membranas de célula que contenían CCRl. Las membranas fueron almacenadas a -70 °C. La concentración de membranas de cada lote fue ajustada hasta 10% de unión específica de 33 PM [125I] MlP-la. Análisis de unión 100 µl de membranas HEK-CCRl diluidas en solución amortiguadora del análisis de pH 7.4 (137 mM de NaCl (Merck, Cat No 1.06404), 5.7 mM de glucosa (Sigma, cat No G5400) , 2.7 KCl de mM (Sigma, Cat P-9333) , 0.36 mM NaH2E0 x H20 (Merck, Cat no 1.06346), 10 mM de HEPES (sigma, Cat No H3375) , Gelatina al 0.1% (peso/volumen) (Sigma, Cat No G2625) ) con la adición de 17500 unidades/L de bacitracina (sigma, cat No B1025) fueron agregados a cada pozo de la placa de filtro de 96 pozos (0.45 um de Milipor opaco cat no MHVB N4550) . 12 µL del compuesto en solución amortiguadora del análisis, que contiene DMSO al 10%, fueron agregados para dar las concentraciones del compuesto final de Ixl05"5-lxl09-5 M. 12 µl de MBP-la recombinante humano frío (270-LD-050, Sistemas R&D, Oxford, UK) , 10 nM de concentración final en la solución amortiguadora del análisis suplementada con DMSO al 10%, fue incluida en ciertos pozos (sin el conpuesto) como control de unión no específico (NSB) . 12 µl de solución amortiguadora del análisis con DMSO al 10% fue agregado a ciertos pozos (sin el compuesto) para detectar unión máxima (B0) . 12 µL MIPS [125I]-l , diluidos en solución amortiguadora del análisis a una concentración final en los pozos de 33 pM, fueron agregados a todos los pozos. Las placas con tapa fueron después incubadas por 1.5 horas a temperatura ambiente. Después de la incubación los pozos fueron vaciados por filtración al vacío (Sistema colector de vacío de multipantalla que resiste, Milipore) y lavados una vez con 200 µl de solución amortiguadora del análisis. Después del lavado, todos los pozos recibieron una adición del 50 µL del fluido de centelleo (OptiPhase "Supermix", Wallac Oy, Turko, Finlandia) . El enlace [125I] MIPS-I fue medido usando un contador Wallac Trilux MicroBeta 1450. Ajustes de ventana: bajo 5 - alto 1020, 1 minuto de conteo/pozo. Cálculo de porcentaje de desplazamiento e IC50 La siguiente ecuación fue utilizada para calcular el porcentaje de desplazamiento. Porcentaje de desplazamiento = 1- ( (análisis de cpm -NSB de cpm) /en donde : Análisis de cpm = cpm promedio en pozos duplicados con membranas y un compuesto y [125I] MlP-la (ningún enlace especifico) cpm; NSB = cpm promedio en pozos con membranas y MlP-la y [125I] (enlace no-específico) ; BO = cpm promedio en pozos con membranas y solución amortiguadora del análisis y [125I] MlP-la (enlace máximo) . La concentración molar del compuesto produce 50% del desplazamiento (IC5o) fue derivada usando el XLfit programa basado en Excel (versión 2.0.9) para ajustar datos a una función logística de parámetro 4. Abreviaturas MIP Proteína Inflamatoria de Macrofago HEK Células de Riñon Embriónico Humano ECACC Colección Europea de Cultivos de Células HEPES N- (2-Hidroxietil) piperazina-N' - (2-ácido etanosulfonico, sodio) CCRl Receptor de quimioquina 1 Tabla 1. Los resultados obtenidos para los compuestos del ejemplo de acuerdo con la presente invención, junto con ejemplos comparativos correspondientes. Compuesto IC50 (nM) Ejemplo 1 0.4 Comparación 1 7.0 Ejemplo 2 -V 0.7 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula general caracterizado porque m es 1 ó 2; cada R1 representa independientemente halógeno; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y R3 representa alquil C?-C4; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es 1 y R1 representa un átomo de cloro. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es un cloro en la posición 4 del anillo de benceno relativo al átomo de carbono al cual el grupo de unión CH2 está unido. . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 representa un grupo metilo. 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R3 representa metilo. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 representa etilo. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque es N-{5-Cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxifenil) oxi] -4-hidroxifenil- } acetamida, N-{5-Cloro-2-[ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil- }acetamida, N-{5-Cloro-2-[ ((2S)-3-{[l- ( 4-clorobencil ) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxipropil) oxi] -4-hidroxifenil- }propanoamida, o N-{5-Cloro-2-[ ( (2S)-3-{ [1- (4-clorobencil ) piperidina-4-il] amino} -2-hidroxi-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil- } propanoamida . o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos . 8. Benzoato de N-{ 5-cloro-2- [ ( (2S) -3- { [ 1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino } -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida 9. Fuorato de N- { 5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- ( 4-clorobencil) piperidina-4-il] amino} -2 -hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil } acetamida 10. Benzoato de N-{5-cloro-2-[ ( (2S)-3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino}-2 -hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxifenil }acetamida (polimorfo A), caracterizado porque exhibe por lo menos los siguientes valores pico de difracción de polvo de rayos X en valores-d en 6.0 y 19.1 Á. 11. Benzoato de N-{ 5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [1- (4-clorobencil) piperidina-4-il] amino}-2 -hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxif enil } acetamida (polimorfo B) , caracterizado porque exhibe por lo menos los siguientes valores pico de difracción de polvo de rayos X en valores-d en 5.6, 10.4 y 14.3 Á. 12. Fuorato de N-{ 5-cloro-2- [ ( (2S) -3-{ [l- (4-clorobencil)piperidina-4-il] amino}-2 -hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-hidroxif enil } acetamida (polimorfo A) , caracterizado porque exhibe por lo menos los siguientes valores pico de difracción de polvo de rayos X en valores-d en 6.4, 16.8 y 19.1 A. 13. Fuorato de N-{ 5-cloro-2- [ ( ( 2S ) -3- { [ 1- ( 4 -clorobencil ) piper idina- -il ] amino } -2 -hidroxi-2-metilpropil ) oxi ] -4 -hidroxif enil } acetamida (polimorfo B ) , caracterizado porque exhibe por lo menos los siguientes valores pico de difracción de polvo de rayos X en valores-d en 6. 7 , 17 . 9 y 20 . 9 Á . 14 . Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula ( I ) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque comprende (a) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde m y R1 son de acuerdo con lo definido en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula en donde R2 y R3 son de acuerdo con lo definido en la fórmula (I) , y R4 representa a un átomo de hidrógeno o un grupo de protección adecuado; o (b) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde m, R1 y R2 son de acuerdo con lo definido en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula en donde R3 es de acuerdo con lo definido en la fórmula (I), y R5 representa a un átomo de hidrógeno o un grupo de protección apropiado; o (c) reaccionar un compuesto de la fórmula en donde m y R1 son de acuerdo con lo definido en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula en donde R2 y R3 son de acuerdo con lo definido en la fórmula (I) , y R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo de protección apropiado; y opcionalmente después (a) , (b) o (c) forman una sal o un solvato f rmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) . 15. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en asociación con adyuvantes, diluyentes y/o portadores farmacéuticamente aceptables . 16. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, con un adyuvante, diluyente y/o portador f rmacéuticamente aceptable. 17. Un compuesto de la Fórmula (I) , o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, caracterizado porque es para utilizarse en terapia. 18. El uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad respiratoria. 19. El uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad crónica respiratoria. 20. El uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o un solvato f rmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de asma . 21. El uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de humanos o afecciones en las cuales la modulación de CCRl es beneficiosa. 22. Un agente para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria, enfermedad respiratoria y/o asma, caracterizado porque comprende un ingrediente activo de la fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13.