MXPA02008243A - Compuestos novedosos. - Google Patents
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Abstract
La invencion proporciona compuestos de la formula general (I) en donde Q, R, R2, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se define en la descripcion, procesos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en terapia.
Description
COMPUESTOS NOVEDOSOS
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a compuestos nuevos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia. El documento US 5789402 describe ciertos derivados de indol que se dice son útiles para el tratamiento de enfermedades que son causadas o afectadas por trastornos de sistemas neurológicos afectados por serotonina, particularmente aquellos que se refieren al receptor de serotonina 1A y a aquellos que se refieren a la captación de serotonina. Las quimiocinas juegan un papel importante en las respuestas inmunes e inflamatorias en varias enfermedades y trastornos, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas pequeñas moléculas secretadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por un motivo de cuatro cisteínas conservado. La superfamilia de quimiocinas puede dividirse en dos grupos principales que exhiben motivos estructurales REF: 141161
característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C) y Cys-Cys (C-C) . Estas se distinguen sobre la base de una sola inserción de aminoácidos entre el par NH-proximal de los residuos de cisteína y similitud de secuencia. Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatractores potentes y activadores de neutrófilos tales como interleucina-8 (IL-8) y péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2) . Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimiotractores de monocitos y linfocitos, pero no neutrófilos, tales como las proteínas quimiotácticas 1-3 de monocito humano (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (Regulada en Activación, T Normal Expresada y Secretada) , eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrófagos la y lß (MlP-la y MIP-lß) . Estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a proteínas G, entre los cuales están los receptores designados CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCRl, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo de fármacos, toda vez que agentes que modularan estos receptores podrían ser útiles en el tratamiento de
a a i,tatair» •**• * —***- __&a-«^»-*«°'— •i3^í .?i?í?M?¡Stáá¿Mi^tí^^á^ááí^* f^^ --f-fitl
trastornos y enfermedades tales como aquellas mencionadas anteriormente . De acuerdo con la presente invención, se proporciona por lo tanto un compuesto de la fórmula general:
(I) en donde, R representa un grupo
o un grupo
m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C?-C6, alcoxicarbonilo de C?~C6, haloalquilo de C?~
i»t.?, -«JM-i---!Í--it -a^-a---*.., .-..»_ . --.at^_a¡¿1j¿Ml¿tjtoaajba-^---a-a-lto-fe_^^
C6, haloalcoxi de C?-C6, -NR9R10, cicloalquilamino de C3-C3, alquiltio de C?-C6, alquilcarbonilo de C?-C6, alquilcarbonilamino de Ci-Cß, sulfonamido (-S02NH2) , alquilsulfonilo de C?-C6, -C (O) NRX1R12, -NR13C (O) - (NH) PR14, fenilo o alquilo de Ci-Cß, sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de Ci-Cß; p es 0 ó 1; X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2, CH(CH3), OCH2, CH2o, CH2NH, NH o carbonilo, y Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), siempre que cuando X represente un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH20, CH2NH o NH, entonces Y represente un grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)q en donde q es 1 ó 2; Z2 representa un enlace o un grupo CH2, con la condición de que Z1 y Z2 no representen ambos simultáneamente un enlace; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 o NH; R2 representa un grupo
n es 0, 1 ó 2; cada R3 representa independientemente un grupo alquilo de C?-C6, alcoxicarbonilo de Ci-Ce, -CH2OH o carboxilo; R4, R5, R6 y R' representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, o R4, R5, R6 y R7 representan juntos una cadena alquileno de C1-C4 que une los dos átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R5, Rd y R7 representan cada uno un átomo de hidrógeno y R4 y R8 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros;
R8 representa un átomo de hidrógeno, -un grupo alquilo de C?-C6 o está unido a R4 como se definió arriba; R9 y R10 representan" cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C5, o R9 y R10 5 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß sustituido opcionalmente por alcoxicarbonilo de Ci-Cß," 10 R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx-Ce," R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo
• alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo, alcoxi de Ci-Ce o alcoxicarbonilo de Ci-Cß; 15 R15 representa carboxilo, alquilcarbonilo de Ci-Cß, alcoxicarbonilo de C?-C6, alcoxicarbonilo de C?-C6-alquilo de C?-C6 o un grupo -NR17R18, -NHS02CH3, -NHC(0)CH3, -C (0) NR17R18, - NHC(0)R17R18, -OC(0)NR17R18, -0CH2C (0) NR17R18, -NHC(0)0R17' o - OR17"; • 20 t es 0, 1, 2 ó 3; cada R16 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C?-Cd, alcoxicarbonilo de C?-C6, haloalquilo de C?~
C6, haloalcoxi de C?-C6, -NR19R20, cicloalquila ino - de C3-C6, alquiltio de C?~C6, alquilcarbonilo de Ci-Ce, alquilcarbonilamino de Ci-Cß, sulfonamido (-S02NH2) , alquilsulfonilo de d-Cß, -C (0)NR21R22, -NR23C(0) (NH)VR24, fenilo 5 o alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de Ci-Cß; Ri7 y R18 representan cada uno independientemente i) un átomo de hidrógeno, ii) un anillo saturado o insaturado de
5 a 6 miembros el cual puede comprender al menos un
10 heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o iii) un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de
15 halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo de Ci-Cß y un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno,
20 metilo y trifluorometilo, o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
íM t jfctt-. -*.-...- .*. *. .......... .¡¡^g ri-air*-» *»-«--«-*-*«---i..~-
R17' representa un átomo de hidrógeno o - un grupo alquilo de Ci-Ce sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de Ci-Ce; R17" se define como para R17 arriba excepto que R17" no representa un átomo de hidrógeno; R19 y R20 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, o R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R21 y R22 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por alcoxicarbonilo de Ci-Cß; v es 0 ó 1; R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6; y R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo, alcoxi de C?-C6 o alcoxicarbonilo de Ci-Cß; siempre que cuando X sea un átomo de oxígeno o un grupo CH2, Y sea CH, Z1 y Z2 representen cada uno un grupo CH2 y Q sea un átomo de oxígeno, entonces R2 no sea un grupo indolilo no sustituido;
<*»?i *\ f ÉMfeÉfa tat- iaSaáiJat. t .1
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el contexto de la presente descripción, un grupo sustituyente alquilo o una porción alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. En un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general:
(T)
en donde, R representa un grupo
m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de Ci-Ce, alcoxicarbonilo de Ci-Ce, haloalquilo de Ci- C6, haloalcoxi de C?-C6, -NR9R10, cicloalquilamino de C3-C6,
alquiltio de Ci-Ce, alquilcarbonilo de Ci-Cß, alquilcarbonilamino de C?-C6, sulfonamido, alquilsulfonilo de Ci-Cg, -C(0) RuR12, -NR13C (O) - (NH) PR14, fenilo o alquilo de Ci- Cß sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de C?-C6; p es 0 ó 1; X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2, CH(CH3), OCH2, CH20, CH2NH, NH o carbonilo, y Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(0H), siempre que cuando X represente un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH20, CH2NH o NH, entonces Y represente un grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)q en donde q es 1 ó 2; Z2 representa un enlace o un grupo CH2, con la condición de que Z1 y Z2 no representen ambos simultáneamente un enlace; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 o NH; R2 representa un grupo
n es O, 1 ó 2; cada R3 representa independientemente un grupo alquilo de C?-C6, alcoxicarbonilo de Ci-Ce, -CH2OH o carboxilo; R4, R5, R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß, o R4, R5, Rd y R7 representan juntos una cadena alquileno de C?-C que enlaza los dos átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R5, R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno y R4 y R8 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-Cß o está unido a R4 como se definió arriba; R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por alcoxicarbonilo de C?-C6; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6;
ti-t-£-Í,.- f. fi-ÉÍJiUi- ...—.-.^-
R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo, alcoxi de Ci-Cß o alcoxicarbonilo de Ci-Ce; R15 representa carboxilo, alquilcarbonilo de C?-C6, alcoxicarbonilo de C?-C6, alcoxicarbonilo de Ci-Cß-alquilo de C?-C6 o un grupo -NR17R18, -NHS02CH3, -NHC(0)CH3, -C (O) NR1R18, - NHC(0)NR17R18, -OC(0)NR17R18, -OCH2C (O) NR17R18, -NHC(0)OR17' O - OR17"; t es 0, 1, 2 ó 3; cada Rld representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de C?-C6, alcoxicarbonilo de Ci-Ce, haloalquilo de Ci-Cß, haloalcoxi de Ci-Ce, -NR19R20, cicloalquilamino de C3-Ce, alquiltio de Ci-Cß, alquilcarbonilo de Ci-Cß, alquilcarbonilammo de C?-C6, sulfonamido (-S02NH2) , alquilsulfonilo de C?-C6, -C (0)NR21R22, -NR23C(0) (NH)VR24, fenilo, o alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de C?-C6; R1"7 y R18 representan cada uno independientemente i) un átomo de hidrógeno, ii) un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo sustituido opcionalmente con por lo menos un
lttb^^,..-^> .-Jt^J,J».^-B--ttiJat . .„-*, ^^,^^3.^*^^^-,^--^,^ ^ .-iA-ri-lfc-ai-É-lt
sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o iii) un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo de C?-C6 y un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender por lo menos un heteroétomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R17' representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de C?-C6; R17" es como se definió para R17 arriba, excepto que R17" no representa un átomo de hidrógeno; R19 y R20 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, o R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros;
i r¡ íiffi-f?rj:'*f ~~-r?t^ i4fe-***»¿<-<-i*-*-*-&*i'»^^ ± .-t*¡ Í
R21 y R22 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por alcoxicarbonilo de C?-C6; v es 0 ó 1; R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?~Ce; y R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de Ci-Cß sustituido opcionalmente por carboxilo, alcoxi de Ci-Cß o alcoxicarbonilo de C?-C6; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo . En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general
(I")
en donde, R representa un grupo
ÉiitirrM i-iiltti??í? ?i iMiiiiiitaMíi inir i r-iiiíiiii iiiWiiiíiÉllfrí t* •-*• '
m es O, 1, 2 ó 3; cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de Ci-Ce, alcoxicarbonilo de Ci-Cß, haloalquilo de C?~ Ce, haloalcoxi de C?-C6, -NR9R10, cicloalquilamino de C3-C6, alquiltio de C?-C6, alquilcarbonilo de C?-C6, alquilcarbonilamino de C?-C6, sulfonamido, alquilsulfonilo de Ci-Ce, -CÍOJNR^R12, -NR13C (O) - (NH) PR14, fenilo o alquilo de C?~ C6 sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de C?-C3; p es 0 ó 1; X representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2, CH(CH3), OCH2, CH20, CH2NH, NH o carbonilo, y Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo CH o C(OH), siempre que cuando X represente un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH20, CH2NH o NH, entonces Y represente un grupo CH; Z1 representa un enlace o un grupo (CH2)q en donde q es 1 ó 2; Z2 representa un enlace o un grupo CH2, con la condición de que z1 y Z2 no representen simultáneamente ambos un enlace;
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Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 o NH; R2 representa un grupo
15 n es 0, 1 ó 2; cada R3 representa independientemente un grupo alquilo de d-Ce, alcoxicarbonilo de Ci-Ce, -CH20H o carboxilo; R4, R5, R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo 20 de Ci-Ce, o R4, R5, R6 y R7 representan juntos una cadena alquileno de d-C4 que une los dos átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R5, Rd y R7 representan cada uno un átomo de
hidrógeno y R4 y R8 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo 5 alquilo de Ci-Cß o está unido a R4 como se definió arriba; R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; 10 R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß sustituido opcionalmente por alcoxicarbonilo de Ci-Cß,* R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6; y 15 R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo, alcoxi de C?-C6 o alcoxicarbonilo de Ci-Cß; siempre que cuando X sea un átomo de oxígeno o un grupo CH2, Y sea CH, Z1 y Z2 representen cada uno un grupo CH2 20 y Q sea un átomo de oxígeno, entonces R2 no sea un grupo indolilo sustituido; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
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En un aspecto más de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula general
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en donde R representa un grupo
m es 0, 1, 2 ó 3; cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de C3-C6, alcoxi de Ci-Ce, alcoxicarbonilo de Ci-Cß, haloalquilo de d-Ce, haloalcoxi de C?-C6, -NR9R10, cicloalquilamino de C3-C6, alquiltio de Ci-Cß, alquilcarbonilo de Ci-Cß, alquilcarbonilamino de C?-C6, sulfonamido, alquilsulfonilo de Ci-Ce, -C(0)NRnR12, -NR13C (O) - (NH) PR14, fenilo o alquilo de d-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de Ci-Ce;
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p es O ó 1; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 o NH; R2 representa un grupo
15 R* R Rd y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Ce, o R4, R5, Rd y R7 representan juntos una cadena alquileno de C?-C4 que une los dos átomos de carbono a los 20 cuales están unidos para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R5, Rd y R7 representan cada uno un átomo de hidrógeno y R4 y R8 junto con los átomos de carbono a los
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cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci-Cß o está unido a R4 como se definió arriba; R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-d, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por alcoxicarbonilo de Ci-d; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6; R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de d-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo, alcoxi de Ci-Ce o alcoxicarbonilo de C?-C6; R15 representa carboxilo, alquilcarbonilo de Ci-d, alcoxicarbonilo de Ci-Ce, alcoxicarbonilo de Ci-Ce-alquilo de
Ci-Ce o un grupo -NR17R18, -NHS02CH3, -NHC(0)CH3, -C (O) NR1R18, -NHC(0)NR17R18, -OC(0)NR17R18, -0CH2C (0) NR17R18, -NHC(0)0R17' o - OR17"; t es 0, 1 , 2 ó 3 ;
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cada Rld representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de C-Cd, alcoxi de Ci-Cß, alcoxicarbonilo de Ci-Ce, haloalquilo de Ci-Ce, haloalcoxi de C?-C6, -NR19R20, cicloalquilamino de C3-Ce, alquiltio de d-Cß, alquilcarbonilo de C?-C6, alquilcarbonilamino de Ci-Ce, sulfonamido (-S02NH2) , alquilsulfonilo de d"C6, -C (0) NR21R22, -NR23C (0) (NH)VR24, fenilo o alquilo de Ci-Ce sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de C?-C6; R17 y R18 representan cada uno independientemente i) un átomo de hidrógeno, ii) un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o iii) un grupo alquilo de Ci-Cß sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo de Ci-Cß y un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender por lo menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o
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R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R17' representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de Ci-Cß sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de Ci-Ce," R se define como para R 17 arriba excepto que R *,!!" no representa un átomo de hidrógeno; R19 y R20 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß, o R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R21 y R22 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por alcoxicarbonilo de Ci-Ce,* v es 0 ó 1; R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C3; y R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo, alcoxi de C?-C3 o alcoxicarbonilo de Ci-Cß,* o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .
El entero m es de preferencia 0, 1 ó 2. Cada R1 representa independientemente halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de d-C6 (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo), alcoxi de C?-C6, de preferencia C?-C (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi), alcoxicarbonilo de C?-C6, de preferencia C?-C (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), haloalquilo de d-Có, de preferencia d-C (por ejemplo, trifluorometilo), haloalcoxi de C?-C6, de preferencia C?-C4 (por ejemplo trifluorometoxi) , -NR9R10, cicloalquilamino de - (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o ciclohexilamino) , alquiltio de C?-C6, de preferencia C?-C (por ejemplo metiltio o etiltio) , alquilcarbonilo de C?-C6, de preferencia C?-C4 (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo) , alquilcarbonilamino de Ci-Ce, de preferencia Ci- (por ejemplo etilcarbonilamino o etilcarbonilamino) , sulfonamido, alquilsulfonilo de Ci- , de preferencia d-C4 (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo o n-hexilsulfonilo) , -C(0)NRnR12, -NR13C(0)-(NH)pR14, fenilo o alquilo de C?-C6, de preferencia C?-C4 (por
ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de Ci-Ce, de preferencia C?-C (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicar-bonilo) . En forma muy preferible, cada R1 representa independientemente halógeno (particularmente cloro o flúor) , ciano, nitro, alcoxi de Ci- (especialmente metoxi) , alquilcarbonilo de Ci-Ce (especialmente metilcarbonilo) o alquilcarbonilamino de C?-C6 (particularmente metilcarbonilamino) . De preferencia, X representa un átomo de oxígeno o un grupo CH2, 0CH, CH20, NH o carbonilo. De preferencia, Y representa un átomo de nitrógeno o grupo CH. Las combinaciones de X-Y que se prefieren incluyen O-CH, 0CH2-CH, NH-CH, CH2O-CH, CH2-N, C(0)-N y CH2-CH. Las combinaciones de Y, Z1 y Z2 que se prefieren incluyen:
Q representa de preferencia un átomo de oxígeno. Cada R3 representa cada independientemente un grupo alquilo de d-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , alcoxicarbonilo de Ci- , de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo), -CH2OH o carboxilo. Se prefiere que R3 represente un grupo metilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, -CH2OH o carboxilo. R4, R5, R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cd, de preferencia C1-C4 (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , o R4, R5, R6 y R7 representan juntos una cadena alquileno de d-C4 que une a los dos átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros (por ejemplo, ciciohexilo o de preferencia ciclopentilo) , o R5, Rd y R7 representan cada uno un átomo de hidrógeno y R4 y R8 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros (de preferencia ciclopentilo) . R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-C5, de preferencia d.-C4 (por ejemplo, metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) o está unido a R4 como se definió arriba. R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci- , de preferencia C1-C ( por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros (de preferencia pirrolidinilo o piperidinilo) . R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci- , de preferencia
C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por un grupo sustituyente alcoxicarbonilo de C?-C6, de preferencia C1-C4. R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-d, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) . R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de Ci-Cß, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-
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butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por carboxilo, alcoxi de C?-C6, de preferencia d.-C4, o alcoxicarbonilo de C?~C6, de preferencia d.-C4. R15 representa carboxilo, alquilcarbonilo de Ci-Ce, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n- butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo) , alcoxicarbonilo de Ci- , de preferencia C?-C (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , alcoxicarbonilo de Ci-Ce- alquilo de C?-C6, de preferencia alcoxicarbonilo de C1-C4- alquilo de C1-C4 (por ejemplo, metoxicarbonilmetilo o etoxicarboniletilo) , o un grupo -NR17R18, -NHS02CH3, NHC(0)CH3, -C(0)NR17R18, -NHC (O) NR17R18, -OC (O) NR17R18, OCH2C(0)NR17R18, -NHC(0)OR17' O -OR17". Se prefiere que R15 represente un grupo alcoxi de
C1-C4 (especialmente metoxi) , alquilcarbonilo de C1-C4
(especialmente metilcarbonilo o etilcarbonilo) , alcoxicarbonilo de Ci-d-alquilo de C1-C4 (particularmente metoxicarbonilmetilo o metoxicarboniletilo), -NHC(0)CH3, C(0)NR17R18, -NHSO2CH3 o -NHC(0)NR17R18. Cada Rld representa independientemente halógeno (por ejemplo, cloro, flúor, bromo o yodo), ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de C3-C6 (ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo) , alcoxi de C?-C6, de preferencia d- (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi), alcoxicarbonilo de C?-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , haloalquilo de Ci-d, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, trifluorometilo), haloalcoxi de C?-Cd, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, trifluorometoxi), -NR19R20, cicloalquilamino de C3-C6 (por ejemplo, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino o ciclohexilamino) , alquiltio de C?-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metiltio o etiltio), alquilcarbonilo de C?-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo) , alquilcarbonilamino de C?~Ce, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilcarbonilamino o etilcarbonilamino) , sulfonamido, alquilsulfonilo de Ci- , de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo o n-hexilsulfonilo) , -C (0)NR21R22, -NR23C(0)- (NH)vR2", fenilo o alquilo de C?-C5, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de Ci- , de
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preferencia C1-C4 (por ejemplo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) . De preferencia, cada Rld representa independientemente halógeno (particularmente cloro o flúor) , hidroxilo, ciano, alcoxi de C?-C4 (especialmente metoxi) , alcoxicarbonilo de C1-C4 (especialmente metoxicarbonilo) , haloalquilo de C1-C4 (especialmente trifluorometilo) , alquilcarbonilo de C1-C4 (particularmente metilcarbonilo) , fenilo o alquilo de C1-C4 (por ejemplo metilo o ter-butilo) . R17 y R18 representan cada uno independientemente i) un átomo de hidrógeno, ii) un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que pueden comprender por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre) (tal como ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo o furanilo) , el anillo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente
(por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), metilo y trifluorometilo, o iii) un grupo alquilo de C?-Cd, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo,
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ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo), trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo de Ci- , de preferencia C1-C4, especialmente metoxicarbonilo, y un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender por lo menos un heteroátomo (por ejemplo, uno, dos o tres heteroátomos independientemente) seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre (tal como un ciclopentilo, ciciohexilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo o furanilo) , el anillo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente
(por ejemplo, uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo) , metilo y trifluorometilo, o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros (pirrolidinilo o piperidinilo) . R17' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por
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carboxilo o, muy preferiblemente, alcoxicarbonilo de Ci- , de preferencia C1-C4, especialmente metoxicarbonilo. R19 y R20 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Ce, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , o R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros (de preferencia pirrolidinilo o piperidinilo) . R21 y R22 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por un grupo sustituyente alcoxicarbonilo de C?-C6, de preferencia C1-C4. R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) . R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C?-C6, de preferencia C1-C4 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por
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carboxilo, alcoxi de C?-Cd, de preferencia C?-C4/ o alcoxicarbonilo de Ci-Ce, de preferencia C?-C4. Los compuestos de la invención que se prefieren incluyen: 5 clorhidrato de N- (2- {3- [3R, S- (4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -2R, S-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, clorhidrato de N- (5-cloro-2-{3- [3R, S- (4-cloro- fenoxi) -pirrolidin-l-il]-2R, S-hidroxi-propoxi}-fenil) - acetamida, 10 N- (2-{3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi } fenil) -acetamida, diclorhidrato de 1- (2-aminofenoxi) -3- [4- (3, 4- diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-propanol, clorhidrato de ?- (2-{3- [3- (3, 4-diclorofenoxi) -1- 15 pirrolidinil) -2-hidroxipropoxi} fenil) -acetamida, éster metílico de ácido 2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) - piperidin-1-il ] -2-hidroxi-propoxi } -benzoico, éster metílico de ácido 2- (2-{3- [4- (3, 4-difluoro- fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -2- 20 metil-propiónico, N- [2- ( { ( 1R, 2S, 3R) *-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-l- piperidinil) -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida,
N- [2- ( { (15, 2S, 3R) *-3- [ A- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil) -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida, N- [2- ( { (2, 3-trans) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxiciclohexil}oxi) fenil] acetamida, ?- (5-cloro-2- { 3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin- 1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, ?- (3-acetil-2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida,
?- (2- {3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil) -acetamida, ?- (2-{3-[3- (3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi } -5-fluoro-fenil ) -acetamida, 1- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (1H-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7-{3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il) -etanona, ?- (4-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-bifenil-3-il) -acetamida, ?- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida, ?- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida,
N- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2- {3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi } -4-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-5-fluoro-fenil) -acetamida, 1- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, l-(7-{3-[3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-indol-l-il) -etanona, N-(4-{3-[3- (4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}-bifenil-3-il) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -4-fluoro-fenil ) -acetamida, N- (2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida, N-(2-{3-[3- (4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi }-fenil ) -acetamida,
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N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1- il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3-[3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1- il] -2-hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida, 5 N-(2-{3-[3- (4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil) -acetamida, N- (5-fluoro-2- { 3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1- il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, 1- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (1H- 10 indol-7-iloxi) -propan-2-ol, l-(7-{3-[3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi }-indol-1-il) -etanona, • N-(4-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi } -bifenil-3-il ) -acetamida, 15 N- (4-fluoro-2-{ 3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1- il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -5-metil-fenil ) -acetamida, N- (2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- 20 hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida,
. "...js.- SfiS*£, *."..A -aa2-fl_-&--t.--
N- (3-acetil-2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida,
N- (2-{3- [3- (3, 4-d?fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -4-metil-fenil ) -acetamida, - N-(2-{3-[3-(3,4-difluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]- 2-hidroxi-propoxi}-5-fluoro-fenil) -acetamida, 1- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (1H-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- (7-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-indol-l-il) -etanona, N- (4-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidrox?-propoxi}-bifenil-3-il) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] - 2-hidroxi-propoxi } -5-metil-fenil ) -acetamida, N-(2-{3-[3-(3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida,
N- (2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-4-metil-fenil) -acetamida, N-(2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi }-5-fluoro-fenil) -acetamida, 1- (7-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-indol-1-il) -etanona, N- (4-{3-[4- (3, 4-dicloro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2-h?droxi-propoxi}-bifenil-3-il) -acetamida, N- (2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}-4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, N- (3-acetil-2- {3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3-[4-(4-cloro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}-5-fluoro-fenil) -acetamida,
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1- (7-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-indol-l-il) -etanona, N- (4-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-bifenil-3-il) -acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-4-fluoro-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N-{5-cloro-2-[3-(8-cloro-l,3,4,5-tetrahidro- pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida, N-{3-acetil-2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro- pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil }- acetamida, N-{2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -4-metil-fenil }-acetamida, N-{2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-fluoro-fenil }-acetamida, 1- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2- il) -3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, l-{7- (3- (8-cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3- ] indol-2-il) -2-hidroxi-pro?oxi] -indol-1-il }-etanona,
N- 4- [3- (8-cloro-l,3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -bifenil-3-il} -acetamida, N- 2- [3- (8-cloro-l, 3, , 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -4-fluoro-fenil} -acetamida, N- 2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4,3-b] indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil}-acetamida, N- 2- [3- (8-cloro-1,3, , 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida, N- 5-cloro-2- [3- (8-fluoro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida,
N- 3-acetil-2- [3- (8-fluoro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil }-acetamida, N- 2- [3- (8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -4-meti1-fenil}-acetamida, N- 5-fluoro-2- [3- (8-fluoro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil}-acetamida,
1- 8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol- 2-il)-3-(lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol, 1- 7- [3- (8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -indol-1-il }-etanona, N- 4- [3- (8-fluoro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi]-bifenil-3-il} -acetamida,
i¿??-±AA.t?&. ..É- 4.a-.-» . *^-.^->B-L«-...^<- -a.». «-.^..^.-.^^«.-Bt-d.-
N-{4-fluoro-2-[3- (8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro- pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil }-acetamida, N-{2- [3- (8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil} -acetamida, 5 N-{2- [3- (8-fluoro-l, 3, , 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida, N- (2-{3- [4- (3, -dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, éster metílico de ácido 3- (2-{3- [4- (3, 4-dicloro- 10 fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propiónico, 1- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3- (2, 6- ^^ dimetoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 1- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3- (2- metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, 15 2-{3-4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -N, -dimetil-benzamida, l-(2-{3-[4-(3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-fenil) -propan-1-ona, ^^ 1- (2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- 20 hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, éster metílico de ácido 3- (2-{3- [3- (4-fluoro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) - propiónico,
1- (2, 6-dimetoxi-fenoxi) -3- [3- (4-fluoro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -propan-2-ol, 1- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2- metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, éster metílico de ácido (2- { 3- [3- (4-fluoro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -acético, éster metílico de ácido (2-{3- [3- (4-cloro- fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-3- benzoilamino) -acético, éster metílico de ácido 2- (2-{3- [3- (4-fluoro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-benzoilamino) -2- metil-propiónico, 2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi }-N, N-dimetil-benzamida, 1- (2- {3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona, l-(2-{3-[3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, l-(2-{3-[3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-fenil) -etanona, N- [2- (3-{ [1- (3, 4-diclorobencil) -4- piperidinil] amino}-2-hidroxipropoxi) -4-metilfenil] acetamida,
éster metílico de ácido 3- (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -propiónico, 1- [3- (3, 4-dilfuoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, éster metílico de ácido (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -acético, 2- {3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-N, N-dimetil-benzamida, l-(2-{3-[3-(3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona, l-(2-{3-[3-(3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil ) -propan-1-ona, 1- (2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] - 2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, N- (2-{3- [4- (3, 4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, éster metílico de ácido 3- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico, 1- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2, 6-dimetoxi-fenoxi) -propan-2-ol,
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1- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, éster metílico de ácido (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -acético, éster metílico de ácido 2- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -2- etil-propiónico, 2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-N, N-dimetil-benzamida, l-(2-{3-[3-(4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona, 1- (2-{3-[3- (4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi } -fenil ) -propan-1-ona, 1- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, N- (2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida, éster metílico de ácido 3- (2- { 3- [ 3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propiónico, éster metílico de ácido (2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-benzoilamino) -acético,
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2- {3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-N,N-dimetil-benzamida, 4-{l- [2-hidroxi-3- (2-propionil-fenoxi) -propil] - pir olidin-3-iloxi} -benzonitrilo, 5 N- (2-{2-hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenoxi) -pirrolidin- l-il]propoxi}-fenil) -acetamida, N- (4-cloro-2-{3- [4- (3, 4-dicloroanilino) -1- piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, éster metílico de ácido 3- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro- 10 fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) - propiónico, ^± 1- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (2- metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, éster metílico de ácido (2-{3- [3- (3, 4-dicloro- 15 fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) - acético, éster metílico de ácido 2- (2-{3- [3- (3, -dicloro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -2- J^^ metil-propiónico, 20 2- {3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi }-?, ?-dimetil-benzamida, l-(2-{3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona,
1- (2-{3- [3- (3, -dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propan-1-ona, 1- (2-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -fenil) -etanona, N- (2-{3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -acetamida, éster metílico de ácido 3- (2-{3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico,
2- {3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-N, N-dimetil-benzamida, 1- (2-{3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -propan-1-ona, éster metílico de ácido (2-{3- [4- (3, 4-difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -acético, N-(2-{3-[3-(3, 4-difluoro-fenoxi etil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propox? } -fenil) -acetamida, N- (2-{3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, éster metílico de ácido 3- (2- { 3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico,
1- (2, 6-dimetoxi-fenoxi) -3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -propan-2-ol,
LataLit i it é - r -i ;i ^ .&<*&?tfaittíL±Juá
1- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3- (2-metoxi- fenoxi) -propan-2-ol, l-(2-{3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi} -fenil) -etanona, 2-{3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi}-N, N-dimetil-benzamida, l-(2-{3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, éster metílico de ácido (2- {3- [4- (4-fluoro-fenoxi) - piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -acético, N- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-1-il] - 2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, éster metílico de ácido 3- (2-{3- [3- (4-fluoro- fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) - propiónico, 1- [3- (4-fluor-fenoximetil) -piperidin-1-il] -3- (2- metoxi-fenoxi) -propan-2-ol, l-(2-{3-[3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-1-il] - 2-hidrox?-propox? } -fenil ) -etanona, éster metílico de ácido 2- (2-{3- [3- (4-fluoro- fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}- benzoilamino) -2-metil-propiónico,
2-{3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoximetil) -piperidin-1-il] - 2-hidroxi-propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona, N- (2-{3- [4- (4-acetilamino-fenoxi) -piperidin-1-il] - 2-hidroxi-propoxi }-fenil ) -acetamida, N- (4-{l- [3- (2-acetil-fenoxi) -2-hidroxi-propil] - piperidin-4-iloxi} -fenil) -acetamida, N- (4-ciano-2-{3-[4-(3,4-dicloroanilino)-l- piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, éster metílico de ácido 3- (2-{3- [4- (4-cloro- fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -propiónico, 1- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3- (2-metoxi- fenoxi) -propan-2-ol, 1- (2-{3-[4- (4-cloro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi}-fenil) -etanona, éster metílico de ácido 2- (2-{3- [4- (4-cloro- fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2- metil-propiónico, 2- { 3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi } -?, ?-dimetil-benzamida, 1- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona,
1- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propan-1-ona, éster metílico de ácido (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-benzoilamino) -acético, • N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) -acetamida, éster metílico de ácido 3- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propiónico, 1- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -etanona, 2-{3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -N, N-dimetil-benzamida, 1- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propan-1-ona, N- [2- { { { IR, 2R) -2- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -l-hidroxiciclopentil}metoxi) fenil] acetamida, clorhidrato de ( 2S, R) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil}-4- [ (4-clorobencil) oxi] -2-pirrolidincarboxilato de metilo, N- (2-{3- [4- (3, 4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-metilfenil) acetamida,
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N- (2- {3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil-] -2- hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- (4-cloro-2- { 3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] - 2-hidroxipropoxi } fenil ) -acetamida, 5 N- (2-{3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi } -4-cianofenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (4-cloroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi }-4-metilfenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (4-fluoroanilino) -1- 10 piperidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3, -difluoroanilino) -1- piperidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, ^P N- (5-ciano-2-{3- [4- (4-fluoroanilino) -1- piperidinil] -2-hidroxipropoxi}-fenil) acetamida, 15 N- (5-ciano-2-{3-[4-(3,4-difluoroanilino)-l- piperidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil ) acetamida, N- (2-{3-[4- (4-fluoroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi} -4-metilfenil) acetamida, ? N- (2-{3-[4- (3,4-difluoroanilino)-l-piperidinil]-2- 20 hidroxipropoxi{-4-metilfenil) acetamida, N- (2-{3- [3 (S) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- (R) -hidroxi-propoxi-fenil) acetamida,
,. ja «^^..i-fe^^ --lf?^^»Js.^.a-A-fcaafc^-a. ;- ^Mii il AÉfltt t 1 *->**»»**?*
clorhidrato de N- (2- {3- [3S- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2S-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, N- (2-{3- [3 (R) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- (S) -hidroxi-propoxi-fenil) acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (2S) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi)pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (2R) -3- [ (3R) -3- (4-cloro-fenoxi)pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (2S) -3- [ (2S) -3- [ (3R) -3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (2R) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, N- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-4, 5-difluoro-fenil ) -acetamida, N- { 5-cloro-2- [2-hidroxi-3- (3-fenoxi-pirrolidin-l-il) -propoxi] -fenil}-acetamida, N- (5-cloro-2-{2-hidroxi-3- [3- (4-nitro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -propoxi} -fenil) -acetamida, N- (5-acetil-2-{ 3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, éster metílico de ácido 4-acetilamino-3-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -benzoico,
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N- (3-{3- [3- (3, 4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -naftalen-2-il) -acetamida, N- (2- { 3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi}-5-ciano-fenil) -acetamida, 5 éster metílico de ácido 4-acetilamino-3- {3- [3- (4- cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoico, N- (3-{3- [3- ( -cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi } -naftalen-2-il) -acetamida, N- <5-ciano-2-{3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidin- 10 1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (2- {3- [4- (3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi}-5-trifluorometil-fenil) -acetamida, ^t trifluoroacetato de ?- (5-cloro-2- {3- [3- (4-fluoro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, 15 trifluoroacetato de ?- (5-acetil-2-{3- [3- (4-cloro- fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida, N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi)-l-pirrolidinil]-2- hidroxipropoxi} fenil) -metansulfonamida,
w ?- (5-cloro-2- [3- [3, 4-diclorofenoxi) -1-pirrodinil] - 20 2-hidroxipropoxi] -fenil) urea, 2, 2, 2-trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] fenoxi}-2-hidroxipropil) -3- (4- clorofenoxi ) pirrolidinio,
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2, 2, 2-trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] fenoxi }-2-hidroxipropil) -3- (3, 4-diclorofenoxi) pirrolidinio, 2, 2, 2-trifluoroacetato de l-(3-{2-[ (aminocarbonil) amino] -4-clorofenoxi}-2-hidroxipro?il) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinio, clorhidrato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) -N'-etilurea, clorhidrato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) -N'-metilurea, ácido ( 2S, AS) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil}-4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético, (25, 45) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi]-2-hidroxipropil} -4- (3, 4-diclorofenoxi) -2-pirrolidincarboxilato de etilo; sal ácido trifluoroacético, N- [2- ( { (25) -3- [ (25, 45) -A- (4-clorofenoxi) -2-(hidroximetil)pirrolidinil] -2-hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida; sal ácido trifluoroacético, N- [2- ( { (2R) -3- [ (25, 45) -4- (4-clorofenoxi) -2-(hidroximetil) pirrolidinil] -2-
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hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida; sal ácido trifluoroacético, clorhidrato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxi-2-metilpropoxi} fenil) acetamida, N- ( 2- { (15*,2. *,3S*)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)- pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida, ?-(2-{ (l. *,2i?*,35*)-3-[3-(4-cloro-fenoxi)- pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentoxi}-fenil) -acetamida, N- (2-{ (2R*, 3R*) -3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxí) - piperidin-1-il] -2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida, ?- (2-{ ( IS*,2R*, 3S*) -3- [4- (4-cloro-fenoxi) - piperidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida, N- (2-{ ( 2R*, 3S*) -3- [4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - piperidin-1-il] -2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida, N- (2-{ ( 2R*, 3R*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1- il]-2-hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida, N- (2-{ ( 2R*r 3S*) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1- il] -2-hidroxi-butoxi}-fenil) -acetamida, N- (2-{ { 1S*, 2R*, 3S*) -3- [4- (3-cloro-fenoxi) - piperidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}+-fenil) -acetamida, N- [5-cloro-2- ( { (15, 2R, 35) *-3- [4- (3, 4- diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2- hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida,
N- [4-fluoro-2- ( { (15, 2R, 35) *-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -l-piperidinil]-2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, diclorhidrato de ?- (2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -1-piperaz-inil] -2-hidroxipropoxi}-fenil) acetamida, N- (2- {3- [4- (3,4-diclorobencil)-l-piperazinil]-2-hidroxipropoxi} -4-fluorofenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- (2-{3-[4-(3,4-diclorobencil)-2,5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi }-4-metilfenil) acetamida, N- (2-{3-[4- (3,4-diclorobencil)-2,5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi }-4-fluorofenil) acetamida, N- (2-{3 [ (S*R*) -4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- (2- { 3 [ (S*R*)-4-(4-clorobencil)-2,5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{3-[ (S*R*)-4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida,
l iilliitiiil ItHiliíailiÉi iiiirtf?f^ TflMWrftft-*-"*- -'
N- (5-cloro-2-{3- [ ( S*R*) -4- (4-clorobencil) -2, 5-dimetilpiperazinil ] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, 1- (5-cloro-2-{3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi } fenil ) -1-etanona, N- (5-ciano-2-{3- [ ( S*R*) -4- (3, 4-diclorobencil) -2, 5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida, N- ( 2- { 3- [ ( S*R*) -4- (4-clorobencil) -2,5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi }-5-cianofenil) acetamida,
N- (5-cloro-2-{3- [4- (4-clorobencil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} -fenil) acetamida, N- (4-cloro-2-{3- [4- (4-clorobencil) -2, 5-dimetil-l-piperazinil] -2-hidroxipropoxi } fenil ) acetamida, N- (2-{3- [4- (4-clorobenzoil) -l-piperazinil-2-hidroxipropoxi } -5-cianofenil) acetamida, N- (2-{3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida, N- [ 5-cloro-2- ( { ( lR, 2S, 3R) -3- l (35) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida, ?-{2- [ (2S)-(3-{ (3S)-3-[ (4-clorofeniloxi] -1-pirrolidinil }-2-hidroxipropil) oxi] -4-fluorofenil}acetamida,
clorhidrato de N- [2- ( { (25) -3- [ (35) -3- (4- clorobencil)pirrolidinil] -2- hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida, sal ácido trifluoroacético de N- (5-cloro-2-{3- [3- 5 (4-cloro-bencil) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }-fenil) - acetamida, trifluoroacetato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1- • pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} -4-metilfenil) -1- pirrolidincarboxamida, 10 trifluoroacetato de N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi } -4-hidroxifenil) acetamida, sal ácido trifluoroacético de N- [2- ( { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4- fluorofenil] acetamida, 15 clorhidrato de N- (2- (3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin- 1-il) -2-hidroxi-propoxi) -4, 6-difluoro-fenil) -acetamida, sal ácido trifluoroacético de N- [2- ( { (25) -3- [ (25, 45) -A- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2-
• hidroxipropil}oxi) -4-fluorofenil] acetamida, 20 clorhidrato de N- [2- ( { (25) -3- [ (3J?) -3- (4- clorobencil) pirrolidinil] -2- hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida,
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N-{2-[ (2R)-(3-{ (3S)-3-[ (4-clorofenil) oxi] -2- pirrolidinil}-2-hidroxipropil) oxi] -4-fluorofenil} acetamida, sal ácido trifluoroacético de N- [2- ( { (2S) -3- [ ( 2R, S) -A- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2- hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida, ?-{2-[ (2S)-(3-{ (3R)-3-[ (4-clorofenil) oxi] -1- pirrolidinil }-2-hidroxipropil) oxi] -4-fluorofenil } acetamida, trifluoroacetato de Nf - (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-metilfenil) -N,N- dimetilurea, ?- (2-{3- [3- (4-cloroanilino) -1-pirrolidinil] -2- hidroxipropoxi } fenil) acetamida, clorhidrato de N- { 2- [ (3- {3- [ (4-clorofenil) oxi] -1- pirrolidinil } -2-hidroxi-1-metilpropi1) oxi] fenil } acetamida, clorhidrato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-metoxifenil) acetamida, sal ácido trifluoroacético de ?- (2- [3- (4-cloro- benciloxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi) -fenil) - acetamida, ?-(2-{3-[3- (4-cloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- hidroxi-2-metil-propoxi}-fenil) -acetamida,
N- ( 2- { (15, 2R, 35) *-3-[ (35) -3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-5-cloro-fenil) -acetamida (mezcla diastereomérica) , N- [2- ( { ( 2R, 35) *-3- [ (35) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxibutil}oxi) -4- etilfenil] acetamida (mezcla diastereomérica), clorhidrato de ?-{2- [ (3-{4- [ (3, 4-diclorofenil) oxi] l-piperidinil}-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-fluorofenil } acetamida, N- ( 2- { (15, 2R, 3S)*-3-[ (35) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida (mezcla diastereomérica) , ?- (5-cloro-2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, ?- (5-cloro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida, N- (4-ciano-2-{3- [4- (3, 4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida, N- (4-hidroxi-2-{ (15, 2R, 35) *-3-[ (35) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida (mezcla diastereomérica) ,
N-(4-hidroxi-2-{ {lS,2R,3S)-3-[ (35) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida, N-(4-hidroxi-2-{ (li?, 25, 3R) -3- [ (35) -3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida, N-[2-({ (15, 2i?, 35) -3- [ (35) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil] acetamida, N-[2-({ (li?, 25, 3i?)-3-[ (35) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil }oxi) fenil ] acetamida, N-[5-cloro-2-({ (15, 2i?, 35) -3- [ (35) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil] acetamida, N-{5-cloro-2-[ ( (15, 2i?, 35)*-{ [1- (4-clorobencil) -4-piperidinil] amino }-2-hidroxiciclopentil) oxi] fenil} acetamida (mezcla recémica) y N- [2- ( { (25) -3- [ (35) -3- (4-clorofenoxi) pirrolidinil] -2-hidroxipropil }oxi) -4-hidroxifenil] acetamida. La presente invención proporciona además un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como el definido arriba, el cual comprende:
a) hacer reaccionar un compuesto de la. fórmula general R- H (II) en donde R es como se definió en la fórmula (I), con un compuesto' de la fórmula general
en donde Q, R2, R4, R5, Rd, R7 y R8 son como se definió en la fórmula (I) ; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general
en donde R, R4, R5, Rd, R7 y R8 son como se definió en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula general L*-Q-R2 (V) en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo activador (por ejemplo, Li cuando Q es CH2) y Q y R2 son como se definió en la fórmula (I) ; y opcionalmente convertir después el compuesto de la fórmula (I) en un compuesto de la fórmula (I) adicional;
y, si se desea, formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) . En un aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I' ) como el definido anteriormente en la presente, que comprende : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general R - H (IF) en donde R es como se definió en la fórmula (I'), con un compuesto de la fórmula general
en donde Q, R2, R4, R5, Rd, R7 y R8 son como se definió en la fórmula (I' ) ; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general
en donde R, R4, R5, Rd, R7 y R8 son como se definió en la fórmula (I'), con un compuesto de la fórmula general
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L1 - Q - R2 (V) en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo activador (por ejemplo, Li cuando Q es CH2) y Q y R2 son como se definió en la fórmula (I'); y opcionalmente convertir posteriormente el compuesto de la fórmula (I') en un compuesto de la fórmula
(I') adicional y, si se desea, formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I'). En otro aspecto, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I") como el definido anteriormente en la presente, que comprende : a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general R-H (IT) en donde R es como se definió en la fórmula (I"), con un compuesto de la fórmula general
(ni") en donde Q, R2, R4, RD, Rd, R7 y R8 son como se definió en la fórmula (I") ; o
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b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general
en donde R, R4, R5, Rd, R7 y R8 son como se definió en la fórmula (I"), con un compuesto de la fórmula general L1 - Q - R2 (V) en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo activador (por ejemplo, Li cuando Q es CH2) y Q y R2 son como se definió en la fórmula (I"); y opcionalmente convertir después el compuesto de la fórmula (I") en un compuesto de la fórmula (I") adicional; y, si se desea, formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula (I") . En otro aspecto más, la invención proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I"') como el definido anteriormente en la presente, que comprende, a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general R - H (IF")
en donde R es como se definió en la fórmula (I"'), con un compuesto de la fórmula general
en donde Q, R2, R4, R5, Rd, R7 y R8 son como se definió en la fórmula (I"' ) ; o • b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general
en donde R, R4, R5, Rd, R7 y R8 son como se definió en la fórmula (I"'), con un compuesto de la fórmula general 15 L1 - Q - R2 (V") en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo activador (por ejemplo, Li cuando Q es CH2) y Q y R2 son como se definió en la fórmula ( I"' ) ; y opcionalmente convertir más adelante el compuesto
20 de la fórmula (I"') en un compuesto de la fórmula (I"') adicional; y, si se desea, formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula
(I"') •
Los procedimientos de la invención pueden llevarse a cabo de manera conveniente en un solvente, por ejemplo, un solvente orgánico tal como uñ alcohol (por ejemplo, metanol o etanol), un hidrocarburo (por ejemplo, tolueno) o 5 acetonitrilo, a una temperatura de, por ejemplo, 15°C o más, tal como una temperatura en la escala de 20 a 120°C. Los compuestos de las fórmulas (II), (II'), (II"), (II"'), (III), (III'), (III"), (III"'), (IV), (IV), (IV"), (IV"), (V), (V), (V") y (V") están disponibles
10 comercialmente, se conocen en la literatura o pueden prepararse fácilmente usando técnicas conocidas. Los compuestos de las fórmulas (I), (I'), (I") o (I"' ) pueden convertirse en compuestos adicionales de las fórmulas (I), (I'), (I") y (I"') usando procedimientos
15 estándares. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula (I) en la cual R15 representa -NHC(0)CH3 puede convertirse en un compuesto adicional de la fórmula (I) en la cual R15 representa -NH2 mediante una reacción de hidrólisis en presencia de ácido clorhídrico. 20 Se apreciará por los expertos en la técnica que en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario proteger con grupos protectores ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los
reactivos de partida o compuestos intermediarios. Así, la preparación de los compuestos de las fórmulas (I), (I'), (I") o (I"') puede implicar, en una etapa adecuada, la remoción de uno o más grupos protectores. -La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry" editado por J. W. F. McO ie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis" 2da. edición, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) . Los compuestos de las fórmulas (I) , (I' ) , (I") o
(I"') anteriores pueden convertirse en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, de preferencia una sal acida de adición tal como un clorhidrato, bromohidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metansulfonato o p-toluensulfonato. Los compuestos de las fórmulas (I), (I'), (I") o (I"') son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de las fórmulas (I), (I'), (I") o (I"') y mezclas de los mismos, incluyendo racematos. El uso de tautómeros y mezclas de los mismos también forma un aspecto de la presente invención. Se desean particularmente las formas enantioméricamente puras.
Los compuestos de las fórmulas (I), d'), (I") o (I"' ) tienen actividad como farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina (especialmente receptor de quimiocina MlP-la.. y pueden usarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas, así como en enfermedades mediadas inmunológicamente que incluyen el rechazo de órganos trasplantados o tejidos y Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) . Ejemplos de estas condiciones son:
(1) (el tracto respiratorio) enfermedades de las vías aéreas que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) tal como COPD irreversible; asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y por polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía e hiper-responsividad de vías aéreas) ; bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrópica y rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis cruposa, fibrinosa, rinitis pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis temporal que incluye rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis
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vasomotora; sarcoidosis, pulmón de granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
(2) (hueso y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (incluyendo espondilitis anquilosante, artritis soriásica y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjógren y esclerosis sistémica;
(3) (piel) soriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto y otras der itidas eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo ampollar, epidermólisis ampollar, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveitis, alopecia areata o circunscripta y conjuntivitis vernal;
(4) (tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, • gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos lejos del intestino, por ejemplo, migraña, rinitis y eccema;
(5) (otros tejidos y enfermedades sistémicas) esclerosis múltiple, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) , lupus eritematoso, lupus sistémico eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sézary y púrpura trombocitopénica idiopática;
(6) (rechazo de aloinjertos) agudos y crónicos después de, por ejemplo, trasplantes de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad crónica de injerto contra huésped;
(7) cánceres, especialmente cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) y sarcoma escamoso;
(8) enfermedades en las cuales la angiogénesis esté asociada con niveles elevados de quimocina CXCR2 (por ejemplo, NSCLC) ; y
(9) fibrosis cística, embolia, lesión por reperfusión en el corazón, cerebro, extremidades periféricas y sepsis.
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De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto de las fórmulas (I), (I'), (I") o (I"'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, para usarse en terapia. En un aspecto más, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de las fórmulas (I), (I'),
(I") o (I"') o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, en la fabricación de un medicamento para usarse en terapia. En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" incluye también "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas de lo contrario. Los términos
"terapéutico" y "terapéuticamente" deben aplicarse en consecuencia. La invención proporciona también un método para tratar enfermedades inflamatorias en un paciente que sufra de, o esté en riesgo de, tal enfermedad, el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (I), (I'), (I") o (I"' ) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente.
La invención proporciona además un método para tratar una enfermedad de las vías aéreas en un paciente que sufra de, o esté en riesgo de, esta enfermedad, el cual comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de las fórmulas (I), (I'), (I") o d"'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente. Para los usos terapéuticos mencionados arriba, la dosis administrada variará por supuesto con el compuesto empliado, el modo de administración, el tratamiento que se desee y el trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de las fórmulas (I), (I'), (I") o (I"') puede estar en la escala de 0.001 mg/kg a 30 mg/kg. Los compuestos de las fórmulas (I), (I'), (I") o
(I"') y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar solos, pero generalmente se administrarán en forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto/sal/solvato (ingrediente activo) de las fórmulas (I), (I'), (I") o (I"') esté en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0.05 a 99 %p (por
• ciento en peso), muy preferiblemente de 0.05 a 80 %p, aún más preferiblemente de 0.10 a 70 %p, e incluso todavía más preferiblemente de 0.10 a 50 %p, de ingrediente activo, todos los porcentajes en peso con base en la composición total. - La presente invención proporciona también una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las fórmulas (I), (I'), (I") o (I"'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, que comprende mezclar un compuesto de las fórmulas
(I), (I' ) , (I") o (I"') o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como el definido anteriormente en la presente, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo, al pulmón y/o vías aéreas, o a la piel) en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo, mediante administración oral en forma de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o
granulos, o mediante administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones, o mediante administración subcutánea o administración rectal en forma de supositorios, o transdérmicamente. La invención se explicará ahora en más detalle con referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos, en los cuales los espectros de 1H RMN se registraron en un aparato Varian Unity Inova 400. El pico de solvente central de cloroformo- (dH 7.27 ppm) se usó como un parámetro interno. Los espectros de masa de baja resolución y la determinación de masa precisa se registraron en un sistema Hewlett-Packard 1100 LC-MS equipado con cámaras de ionización APCl/ESI. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron grado laboratorio y se usaron como se recibieron. La nomenclatura usada para los compuestos se generó con ACD/IUPAC Ñame Pro.
Ejemplo 1 Clorhidrato de N- (2-{3- [3R,S- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1- il] -2R,S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida
i) Ester ter-butílico de ácido 3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico Una solución de pirrolidin-3-ol (16.25 g, 186.5 mmoles) y dicarbonato de di-ter-butilo (40.7 g, 186.5 mmoles) en THF seco (50 ml) bajo nitrógeno, se agitó durante la noche. La concentración a presión reducida y la purificación mediante cromatografía por vaporización en sílice (EtOAc ¡heptano, 7:3) dio 31.9 g (91%) del compuesto del subtítulo. 4í RMN (400mhZ, dmso-Dr5) : 6 4.87 (D, lh, j=3.4 Hz) , 4.21 (bs, 1H) , 3.31-3.22 (m, 3H) , 3.10 (d, 1H, J=11.5 Hz) , 1.83 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) , 1.39 (s, 9H) . APCI-MS: m/z 132 [MH+-56]
ii) 3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidina Ester ter-butílico de ácido 3-hidroxi-pirrolidin-l-carboxílico (2.1 g, 9.9 mmoles) y trifenilfosfina (2.59 g,
9.9 mmoles) se disolvieron en THF seco (35 ml) bajo nitrógeno. La solución se enfrió a 0°C y se añadió 4-
clorofenol (1.28 g, 9.9 mmoles) disuelto en THF seco (10 ml), seguido por azodicarboxilato de dietilo (DEAD) (1.55 ml, 9.9 mmoles) . Después de 15 minutos se removió el baño de hielo y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se agitó con éter. El óxido de trifenilfosfina sólido se filtró. La solución se lavó tres veces con hidróxido de sodio (1M) y se concentró. El producto protegido con BOC se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice usando EtOAc/heptano como eluyente. Se disolvió en diclorometano (35 ml) y ácido trifluoroacético (17 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se concentró y se purificó mediante cromatografía por vaporización en sílice (MeOH:CHCl3:NH3, 100:100:1) para dar el compuesto del subtítulo (1.72 g, 88%). XH RMN (400MHz, DMSO-d6) : d 7.30 (d, 2H, J=8.9 Hz) , 6.91 (d, 2H, J=8.9 Hz) , 4.82 (m, 1H) , 3.03 (dd, 1H, J=12.3, 5.4 Hz), 2.82 (m, 3H) , 1.99 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 198 [MH+]
iii) Clorhidrato de N- (2- {3- [3R, S- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2R, S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida Una solución de 3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidina (0.059 g, 0.298 mmoles) y ?-acetil-2- (2, 3-epoxipropoxi) anilina (0.062 g, 0.299 mmoles) en EtOH (1.5 ml, 99.5%) se agitó durante tres horas a 75°C en un frasco sellado. El solvente se evaporó después de concluir la reacción y el residuo se purificó sobre sílice (CH2Cl2:MeOH, 98:2 a 97:3) para dar 88 mg de la amina libre del compuesto del título. La amina se disolvió en MeOH:agua 1:1 (30 ml) , y la solución se acidificó con ácido clorhídrico 2M. El metanol se evaporó y la solución de agua residual se liofilizó para dar 92 mg (70%) del compuesto del título como un sólido blanco. APCI-MS: m/z 405.2, 407.2 [MH+, patrón de isótopos]
Ejemplo 2 Clorhidrato de N- (5-cloro-2-{3- [3R,S- (4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-1-il] -2R,S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida
i) N- (5-Cloro-2-hidroxi-fenil) -acetamida Una solución de 4-amino-2-clorofenol (2.0 g, 13.9 mmoles) y anhídrido acético (1.77 g, 17.3 mmoles) en agua (40
ml) se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó después con agitación a 60°C durante 30 minutos, y después se dejó enfriar. Se formó un sólido rosa y el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó dos veces con agua y se secó para dar 1.8 g (70%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (400MHz, DMS0-d6) : d 10.09 (1H, s) ; 9.25 (1H, bs); 7.93 (1H, s) ; 6.93 (1H, dd, J 8.8, 2.7 Hz) ; 6.84 (1H, d, J 8.6 Hz) ; 2.09 (3H, s) . APCI-MS: m/z 186.0 [MH+]
ii) N- (5-Cloro-2-oxiranilmetoxi-fenil) -acetamida Una solución de N- (5-cloro-2-hidroxi-fenil) -acetamida (0.499 g, 2.68 mmoles), K2C03 (0.60 g, 4.35 mmoles) y epibromohidrina (0.405 g, 2.95 mmoles) en DMF (5 ml) se calentó con agitación a 50°C durante dos horas. La mezcla se dividió después entre EtOAc y agua 40+40 ml . La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, y se concentró finalmente al vacío para dar un producto crudo. El producto crudo se purificó sobre sílice (heptano: EtOAc, 1:1) para dar 0.43 g (66%) de un sólido blanco. XH RM? (400MHz, CDC13) : d 8.46 (1H, d, J2.3 Hz) ; 7.90 (1H, bs); 6.98 (1H, dd, J8.7, 2.4 Hz) ; 6.83 (1H, d, J8.8
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Hz); 4.36 (1H, dd, Jll.5, 2.4 Hz) ; 3.94 (1H, dd, Jll.6, 6.0 Hz); 3.41-3.46 (1H, m) ; 2.97 (1H, dd, J4.7, 4.2 Hz); 2.80 (1H, dd, J4.6, 2.6 Hz) ; 2.23 (3H, s) .
. iii) Clorhidrato de N- (5-cloro-2-{3- [3R, S- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2R, S-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida Preparado mediante un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1, etapa iii) .
Ejemplo 3 .ff-(2-{3-[4-(3,4-diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi}fenil) -acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1. Se purificó y se aisló como la amina libre en 73% de rendimiento mediante cromatografía en columna C?8 (H0:CH3CH, regulador de pH de ?H40Ac 0.1M, gradiente 30% a 95% de CH3CH) . APCI-MS m/z: 453, 455 [MH+] XH RM? (400 MHz, CDCI3) : d 7.32 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.85-8.80 (m, 2H) , 6.78-6.69 (m, 3H) , 4.31 (m, 1H) , 4.15-4.09 (m, 1H) , 4.18-3.18 (bs, 3H) , 2.91 ( , 1H) , 2.71 (m,
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1H) , 2.62-2.52 (m, 3H) , 2.35 (m, 1H) , 2.05-1.93 (m, 2H) , 1.89-1.77 (m, 2H) .
Ejemplo 4 Diclorhidrato de 1- (2-aminofenoxi) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi) - 1-piperidinil ] -2-propanol
N- (2-{3- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) -1-piperidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida (1.418 g, 3.13 mmoles) se disolvió en 50 ml de HCl (35% acuoso, puro) y se llevó a reflujo durante la noche. El producto se precipitó, se filtró y se secó para dar 0.835 g (65%) del compuesto del título. APCI-MS m/z: 411, 413 [MH+] . XH RMN (400 MHz, CDC13) : 8.39-3.31 (m, 2H) , 7.31 (d,
1H) , 7.01-6.98 (m, 3H) , 6.94-6.91 (m, 1H) , 6.75 (dd, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.12-4.02 (m, 2H) , 3.92 (dd, 1H) , 2.90 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 2H) , 2.46 (dd, 1H) , 2.34 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.04-1.93 (m, 2H) , 1.89-1.77 (m, 2H) .
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Ejemplo 5 Clorhidrato de N- (2-{3- [3- (3,4-diclorofenoxi) -1- pirrolidinil) -2-hidroxipropoxi}fenil) -acetamida
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 para dar 68 mg (68%) del compuesto del título como un sólido blanco. APCI-MS m/z: 439, 441 [MH+]
10 Ejemplo 6 Ester metílico de ácido 2-{3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoico •
i) Ester metílico de ácido 2-oxiranilmetoxi- 15 benzoico Se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 2, etapa ii) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.81 (1H, dd, J7.7, 1.7Hz); 7.46 (1H, dt, J7.7, 1.7 Hz) ; 7.05-6.98 (2H, m) ; 4.33 20 (1H, dd, Jll.3, 3.0 Hz); 4.11 (1H, dd, Jll.3, 4.8 Hz) ; 3.90 (3H, s); 3.43-3.37 (1H, m) ; 2.93-2.90 (2H, ) .
ii) Ester metílico de ácido 2-{3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi } -benzoico Se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, etapa ii) . Se aisló como la amina libre. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.81 (1H, dd, J8.1, 1.8
Hz); 7.46 (1H, dt, J7.8, 1.7 Hz) ; 7.03-6.91 (4H, m) ; 6.86-6.82 (2H, m) ; 4.28-4.10 (3H, m) ; 4.08-4.00 (1H, m) ; 3.88 (3H, s) ; 2.92-2.84 (1H, m) ; 2.83-2.76 (1H, m) ; 2.66-2.53 (2H, ) ; 2.46 (1H, t, J10.2 Hz); 2.36 (1H, t, J10.2 Hz) ; 2.02-1.92 (2H, m) ; 1.86-1.74 (2H, m) ; 1.63 (1H, bs) . APCI-MS m/z: 404.2 [MH+] .
Ejemplo 7 Ester metílico de ácido 2- (2-{3- [4- (3,4-difluoro-fenoxi) - piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -2-metil- propiónico
i) 2- [ (2-Hidroxibenzoil) amino] -2-metilpropanoato de metilo A una solución de acetato de 2- (clorocarbonil) fenilo (20 mmoles, 3.96 g) en tolueno (50 ml) se le añadieron N-etil-N,N-diisopropilamina (22 mmoles, 2.84 g) y 2-metilalanina (22 mmoles, 2.27 g) . Después de agitar
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la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se diluyó con 250 ml de tolueno y se lavó con 1.8% de HCl/acuoso (250 ml) y NaCl/acuoso saturado (250 ml) . La fase orgánica se secó sobre a2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en MeOH (50 mL) y se añadieron tres gotas de H2S04 concentrado. La mezcla se llevó a reflujo durante dos horas y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en 250 mL de EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado y acuoso (250 ml) y NaCl saturado y acuoso (250 ml) . La fase orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró a presión reducida. El material crudo resultante se usó sin purificación adicional. APCI-MS m/z: 238 [MH+] .
ii) 2-Metil-2-{ [2- (2-oxiranilmetoxi)benzoil] -amino }propanoato de metilo Una solución de 2- [ (2-hidroxibenzoil) amino] -2-metilpropanoato de metilo, K2C03 (20 mmoles, 2.68 g) y 2- (clorometil) oxírano (22 mmoles, 2.03 g) en acetonitrilo (60 ml) se agitó a temperatura de reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 1.8% de HCl acuoso (250 ml) y NaCl acuoso saturado (250 ml) . La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión
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reducida. El residuo se purificó en una columna Cis (H20:CH3CN, regulador de pH de NH40ac 0.1M, gradiente 10% a 95% de CH3CH) para dar el compuesto del subtítulo (244 mg, 5% de rendimiento, dos etapas) . APCI-MS m/z: 294 [MH+] . 2H RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.40 (s, Í?) , 8.14 (dd, 1H) , 7.41 (dt, 1H) , 7.07 (t, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 4.44 (dd, 1H) , 4.07 (dd, 1H) , 3.74 (s, 3H) , 3.45 (m, 1H) , 2.94 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H) , 1.64 (d, 6H) .
iii) Ester metílico de ácido 2- (2-{3- [4- (3, 4- difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi }- benzoilamino) -2-metil-propiónico Una solución en tolueno de 4- (3, - difluorofenoxi) piperidina (0.03 ml, 0.5 M) se mezcló con una solución en tolueno de 2-metil-2-{ [2- (2- oxiranílmetoxi) benzoil] amino }-propanoato de metilo (0.03 ml,
0.5 M) . La mezcla se diluyó con 0.20 ml de tolueno y 0.05 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100°C en frascos sellados. El producto se concentró al vacío y se usó sin purificación adicional. APC I -MS m/ z : 507 [MH+ ] .
JH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.13 (s, 1H),'7.90 (dd, 1H) , 7.33 (dt, 1H) , 7.07-6.96 (m, 2H) , 6.89 (d, 1H) , 6.73-6.68 (m, 1H) , 6.58-6.55 (m, 1H) , 4.77-4.72 (m, 1H) , 4.49 (bs, 1H) , 4.20-4.13 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.58-3.44 (m, 2H) , 3.39-3.26 (m, 4H) , 2.54-2.40 (m, 2H) , 2.13-2.04 (m, 2H) , 1.60 (d, 6H) .
Ejemplo 8 N- [2- ({ (1R, 2S, 3R) *-3- [4- (3,4-diclorofenoxi) -1-piperidinil) -2- hidroxiciclopentil}oxi) fenil]acetamida y N- [2- ( { (1S,2S3R) *-3- [4- (3,4-diclorof noxi) -1-piperidinil) -2- hidroxicislopen il}oxi) fenil]acetamida
i) N- [2- (2-Ciclopenten-l-iloxi) fenil] acetamida A una suspensión de hidruro de sodio (60 proc. en parafina; 297 mg, 7.43 mmoles, 1.1 equiv.) en DMF (3 ml) se le añadió por goteo a 0°C una solución de 2-acetamidofenol
(1.02 g, 6.75 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (12 ml) . Después de
30 minutos se añadió con una jeringa clorociclopent-2-eno (R. Moffett, Organic Synthesis, Wiley: Nueva York 1963, Collect.
Vol. IV, pág. 238-241) (762 mg, 0.76 ml, 7.43 mmoles, 1.1 equiv.) y se continuó agitando durante la noche. El tratamiento acuoso seguido por la cromatografía por
vaporización sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo, 2:1 continuado a 1:1) dio 992 mg (68%) del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo y oscuro. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.35 (1H, d, J 8.0Hz), 7.73 (1H, bs), 7.00 (1H, td, J 7.9, 1.5Hz), 6.90-6.95 (2H, m) , 6.17 (1H, m) , 5.95 (1H, m) , 5.36 (1H, d, J 5.9Hz), 2.59 (1H, m) , 2.38 (2H, ) , 2.17 (3H, s) , 1.97 (1H, m) . MS-ESI+: m/z 218.1 [MH+] .
ii) N- { 2- ( 6-Oxabiciclo [ 3 . 1 . 0 ] hex-2-iloxi ) fenil }-acetamida A una solución enfriada con baño de hielo de N- [ 2- (2-c?clopenten-l-iloxi) fenil] acetamida (149 mg, 686 µmol, 1.0 equiv.) en diclorometano (4 ml) , se le añadió ácido m-cloroperbenzoico (85 proc.; 146 µmol, 1.1 equiv.). Después de agitar durante la noche calentando lentamente hasta una temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter terbutil (metílico) , se lavó sucesivamente con una solución saturada de bisulfato de sodio, 5 proc. de hidróxido de sodio y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y la cromatografía por vaporización en gel de sílice (acetato de etilo/heptano, 2:3 continuada a acetato de etilo) produjo 93 mg (58%) del compuesto del
^- ¿-JL- --l-^-ilJ-f-to^1--?-|-^ .<. k?átá?a i
subtítulo como una mezcla de los epóxidos diastereoisoméricos trans (menor) y cis (mayor) como un aceite amarillo claro. La relación ci s/trans se determinó como 2:1 mediante 1H- RMN. RMN 2H (400 MHz, CDC13) : d 8.39 (1H[A], m) , 8.34 (lH[B],'d, J 8.2Hz), 7.91 (1H[A], bs) , 7.59 (1H, [B] , bs) , 6.92-7.25 (3H[A]+3H[B], m) , 4.89 (1H[B], d, j 5.2Hz), 4.77 (1H[A], td, J 8.0, 1.3Hz), 3.66 (1H[B], m) , 3.64 (1H[B], m) , 3.60 (1H, [A], ) , 3.54 (1H[A], m) , 2.23 (1H[B], d, J 8.4Hz), 2.21 (3H[A], s), 2.19 (3H[B], s) , 2.10 (2H[A], m) , 1.72-1.92 (m) , 1.53-1.63 (m) (2H [A] +3H [B] ) . (A=trans, B=cis) . MS-ESI+: m/z 234.1 [MH+] .
iii) N- [ 2- ( { ( 1R, 2S, 3R) *-3-[4- (3, 4-dicloro-fenoxi) - 1-piperidinil) -2-hidroxiciclopentil}oxi) -fenil] acetamida y N- [2- ( { (ÍS, 2S, 3R) *-3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -1-piperidinil) -2- hidroxiciclopentil }oxi) -fenil] acetamida N- {2- ( 6-oxabiciclo [3.1.0] hex-2- iloxi) fenil }acetamida (mezcla racémica de los diastereoisómeros trans y cis) (87 mg, 373 µmol, 1.0 equiv.) y 4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidina (92 mg, 394 µmol, 1.06 equiv.) se disolvió en perclorato de litio 2 M en acetonitrilo (3 ml) y se calentó en un tubo sellado durante la noche a 85°C. El tratamiento acuoso y la cromatografía
por vaporización del producto crudo sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo/metanol/amoniaco = 1:3:0:0 continuó a 0:90:10:1 a 0:80:20:3) llevó a la separación de los productos de adición diastereoisoméricos para dar 24 mg (14%) del diastereoisómero (15, 25, 3R) (eluido primero y 75 mg (42%) del segundo diastereoisómero ( IR, 25, 3R) eluido. Para el diastereoisómero (15, 25, 3R) : XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.27 (1H, dd, J 7.6, 1.7Hz), 7.91 (1H, s) , 7.29 (1H, d, J 8.9Hz), 6.88-7.00 (4H, ) , 6.73 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 4.45 (1H, ) , 4.28 (1H, hept, J 3.6Hz), 4.18 (1H, dd, J 7.1, 4.6Hz), 2.87 (3H, ) , 2.71 (1H, ql, J 7.5 Hz) , 2.15 (3H, s) , 2.11 (1H, m) , 1.78- 2.02 (7H, m) . MS-APCI+: m/z 479.1 [MH+] . Para el diastereoisómero ( 1R, 2S, 3R) : aH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.20-8.25 (2H, m) , 7.29 (1H, d, J 8.9Hz), 6.91-7.00 (4H, m) , 6.74 (1H, dd, J 8.9, 2.8Hz), 4.46 (1H, bq, J 4.8 Hz) , 4.29 (1H, m) , 4.13 (1H, d, J 7.2 Hz), 2.95 (2H, m) , 2.84 (2H, m) , 2.50 (2H, m) , 2.15 (3H, s), 1.93-2.07 (5H, m) , 1.82 (2H, ) , 1.58 (1H, m) . MS-APCI+ : m/ z 479 . 1 [MH+ ] .
Ejemplo 9 y- [2- ({ (2 ,3-trans) -3- [4- (3,4-diclorofenoxi) -1-piperidinil3-2• hidroxiciclohexil}oxi) fenil]acetamida
i) N- [2- (2-Ciclohexen-l-iloxi) fenil] acetamida 2-Ciclohexenol (491 mg, 0.49 ml, 5.00 mmoles, 1.0 equiv.); 2-acetamidofenol (756 mg, 5.00 mmoles, 1.0 equiv.) y trifenilfosfina (1.44 g, 5.50 mmoles, 1.1 equiv.) se disolvieron en THF (10 ml) y se mantuvieron a temperatura ambiente mediante un baño de hielo. Después de la adición por goteo de ácido azodicarbónico de dietilo (871 mg, 0.78 ml, 5.00 mmoles, 1.0 equiv.), disuelto en THF (3 ml) , la mezcla de reacción se agitó durante la noche. El tratamiento de extracción y la cromatografía por vaporización en gel de sílice (heptano/éter terbutil (metílico) = 1:1) dio 224 mg
(19%) del compuesto del título como un aceite amarillo. MS-ESI+: m/z 232.2 [MH+] .
ü) N- [2- ( 7-Oxabiciclo [ 4 .1. 0] hept-2-iloxi ) -fenil] acetamida A una solución de N- [2- (2-ciclohexen-l-iloxi) fenil] acetamida (76 mg, 329 µmol, 1.0 equiv.) en diclorometano (5 ml) se le añadió ácido m-clorobenzoico (85
proz.; 121 mg, 559 µmol, 1.7 equiv.) a 0°C. Se continuó agitando durante la noche mientras la mezcla de reacción se dejaba calentar lentamente a la temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se diluyó con acetato de etilo y se lavó con sulfito de sodio saturado, hidróxido de sodio al 5% y salmuera. El secado sobre sulfato de sodio, la evaporación del solvente y la cromatografía por vaporización en gel de sílice proporcionaron 59 mg (75%) del compuesto del título como una mezcla de los diastereoisómeros (relación A:B = trans : cis = 5:3 [H-RMN] ) . XH RMN (400 MHz, CDC13) : D 8.35 (1H [A] +1H[B] , m) , 8.02 (1H[A], bs), 7.70 (1H[B], bs) , 6.95-7.04 (3H [A] +3H [B] , ) , 4.62 (1H[A], dd, J 8.4, 5.5, 2.1Hz), 4.55 (1H[B], dd, J 7.5, 6.7Hz), 3.30-3.36 (2H [A] +1H [B] , m) , 3.19 (1H[B], t, J 3.6Hz), 1.26-2.23 (10H [A] +10H[B] , m) . LC/MS-ESI+: m/z 248.1 [MH+ (A)], 248.2 [MH+ (B) ] .
iii) N- [2- ( { (2, 3- trans) -3- [4- (3, 4-Dicloro-fenoxi) - 1-piperidmil] -2-hidroxiciclohexil }ox?) fenii] -acetamida La mezcla diastereoisomérica de N- [ 2- ( 7- oxabiciclo [4.1.0]hept-2-iloxi) fenil] acetamida (59 mg, 239 µmol, 1.0 equiv.) y 4- (3, 4-diclorofenoxi) piperidina (56 mg, 239 µmol, 1.0 equiv.) se disolvieron en perclorato de litio 2
M en acetonitrilo (2 ml) y se calentaron en un tubo sellado durante la noche a 85°C. El tratamiento acuoso y la cromatografía por vaporización en gel de sílice (heptano/acetato de etilo/metanol = 50:100:3) dieron 86 mg (75%) como un aceite amarillo en una relación diastereoisomérica de 69:31 = A:B (1H-RMN) . No pudo observarse separación alguna de los diastereoisómeros en las columnas de fase inversa. La estereoquímica relativa de los diastereoisómeros mayor y menor, respectivamente, no pudo asignarse debido al complejo espectro de la mezcla. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 9.48 (1H[A], bs) , 9.25 (1H[B], bs), 8.46 (1H [A] +1H [B] , t, J 9.1Hz), 7.22-7.32 (2H[A]+1H[B] , ) , 6.93-7.08 (4H [A] +5H [B] , m) , 6.72-6.76 (1H[A]+1H[B], m) , 4.08-4.30 (3H [A] +3H [B] , m) , 3.55-3.64 (2H[A]+1H[B] , m) , 2.96-3.07 (2H [A] +2H [B] , m) , 2.71 (2H[A]+3H[B] , m) , 2.19 (3H[A], s) , 2.16 (3H[B], s) , 1.47-2.37 (10H[A]+10H [B], ) . MS-ESI+: m/z 493.1 [MNH+ (A, B) ] . Los siguientes compuestos se prepararon mediante rutas análogas a las descritas en los ejemplos anteriores.
Ejemplo 10 N-(5-Cloro-2-{3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi)-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 473.1 475.1 [MH+] . Ejemplo 11 N- (3-Acetil-2-{3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 495.1 497.1 [MH+] .
Ejemplo 12 N- (2-{3- [3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+] .
Ejemplo 13 N- (2-{3- [3- (3, 4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 457.1 459.1 [MH+] .
..^?^,¡-.>, -«^a. -s^.. -.^-^-^---«.^^ mg
Ejemplo 14 l-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-3- (lH-indol-7- iloxi) -propan-2-ol
• APCI-MS: m/z 421.1 423.1 [MH+] .
^ Ejemplo 15 1- (7-{3- [3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi } -indol -1-il) -etanona 10 APCI-MS: m/z 463.1 465.1 [MH+] .
Ejemplo 16 N- (4-{3- [3- (3,4-D cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- 15 propoxi }-bifeml -3-il) -acetamida
APCI-MS: m/z 515.1 517.1 [MH+] .
4fc Ejemplo 17 20 N-(2-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2-hidroxi- propoxi } -4-fluorofenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 457.1 459.1 [MH+] .
r ni mili IJMíiiMMíi i trf? f ^>+*~I"*?~«*'---? ? »*~ -«** **- «- »«**? - «*»*n
Ejemplo 18 N- (2-{3- [3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+] .
Ejemplo 19 • N-(2-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-2-hidroxi- propoxi}-fenil) -acetamida 10 APCI-MS: m/z 439.1 441.1 [MH+] .
• Ejemplo 20 N- (5-Cloro-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- 15 hidroxi -propoxi } -fenil ) -acetamida
APCI-MS: m/z 439.1 441.1 [MH+] .
f Ejemplo 21 20 N- (3-Acetil-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il J -2- hidroxi-propoxi}-5-metil-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 461.1 [MH+] .
Ejemplo 22 N-2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-4-metil-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 419.1 [MH+] .
Ejemplo 23 N-2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -5-fluoro-fenil) -acetamida
APCI-MS : m/ z 423 . 1 [MH+] .
Ejemplo 24 - [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -3- (lH-indol-7-iloxi) propan-2-ol
APCI-MS: m/z 387.1 [MH+] .
Ejemplo 25 1- (7-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-indol-l-il) -etanona
APCI-MS : m/ z 429 . 1 [MH+] .
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Ejemplo 26 N- (4-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-bifenil-3-il)-ac tamida
APCI-MS: m/z 481.1 [MH+] .
Ejemplo 27 N- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-4-fluoro-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 423.1 [MH+] .
Ejemplo 28 N- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -5-metil-f nil) -acetamida
APCI-MS: m/z 419.1 [MH+] .
Ejemplo 29 N- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-f nil) -acetamida
APCI-MS : m/ z 405 . 1 [MH+] .
Ejemplo 30 N- (5-Cloro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 423.1 [MH+] .
Ejemplo 31 N-(3-Acetil-2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- hidroxi -propoxi} -5-metil -fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 445.3 [MH+] .
Ejemplo 32 N- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -4-metil-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 403.3 [MH+] .
Ejemplo 33 N-(5-Fluoro-2-{3-[3-(4-fluoro-fenoxi)-pirrolidin-l-il]-2- hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]
Ejemplo 34 - [3- (4-Fluoro-f noxi) -pirrolidin-1-il] -3- (lH-indol-7-iloxi) propan-2-ol
APCI-MS: m/z 371.1 [MH+] . Ejemplo 35 1- (7-{3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-indol-1-il) -etanona
APCI-MS: m/z 413.1 [MH+] .
Ejemplo 36 N- (4-{3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-bifenil-3-il) -acetamida
APCI-MS: m/z 465.3 [MH+] .
Ejemplo 37 N- (4-Fluoro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 407.1 [MH+]
Ejemplo 38 N- (2-{3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 403.1 [MH+] .
Ejemplo 39 N- (2- {3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi } -fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 389.1 [MH+] .
Ejemplo 40 N-(5-Cloro-2-{3- [3- (3, 4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 441.1 [MH+] Ejemplo 41 N-(3-Acetil-2-{3-[3-(3,4-difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi)-5-metil-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 463.3 [MH+]
Ejemplo 42 N- (2-{3- [3- (3,4-Difluoro-f noxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-4-metil-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 421.1 [MH+] .
Ejemplo 43 • N- (2-{3- [3- (3, 4 -Dif luoro-f enoxi) -pirrolidin-l-il] -2 -hidroxi- propoxi } -5-f luoro-f enil ) -acetamida 10 APCI-MS: m/z 425.1 [MH+] .
Ejemplo 44 1- [3- (3, 4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (lH-indol-7- 15 iloxi) -propan-2-ol
APCI-MS: m/z 389.1 [MH+] .
^? Ejemplo 45 20 1- (7-{3- [3- (3, 4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-indol-l-il) -etanona
APCI-MS: m/z 431.1 [MH+]
Ejemplo 46 N- (4-{3- [3- (3,4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi)-bifenil-3-il) -acetamida
APCI-MS: m/z 483.3 [MH+] .
Ejemplo 47 N- (2-{3- [3- (3,4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-4-fluoro-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 425.1 [MH+] .
Ejemplo 48 N-(2-{3- [3- (3, 4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -5-metil-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 421.1 [MH+] .
Ejemplo 49 N-(2-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 407.1 [MH+] .
Ejemplo 50 N- (5-Cloro-2-{3-[4- (3,4-dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida
5 APCI-MS: m/z 487.1 489.1 [MH+] .
• Ejemplo 51 N-(3-Acetil-2-{3-[4-(3,4-dicloro-fenoxi)-piperidin-l-il]-2- hidroxi -propoxi } -5-metil-f enil) -acetamida 10 APCI-MS: m/z 509.1 511.1 [MH+] .
Ejemplo 52 N- (2- {3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2 -hidroxi - 15 propoxi} -4 -me til-f enil) -acetamida
APCI-MS: m/z 467.1 469.1 [MH+] . a Ejemplo 53 20 N- (2-{3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-5-fluoro-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 471.1 473.1 [MH+] .
Ejemplo comparativo 54 l-[4-(3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il]-3- (lH-indol-7- iloxi) -propan-2-ol
APCI-MS: m/z 435.1 437.1 [MH+] .
Ejemplo 55 1- (7-{3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin- 1-il] -2-hidroxi- propoxi } -indol-1-il) -etanona
APCI-MS: m/z 477.1 479.1 [MH+] .
Ejemplo 56 N- (4-{3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-bifenil-3-il) -acetamida
APCI-MS: m/z 429.1 431.1 [MH+]
Ejemplo 57 N- (2-{3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-4-fluoro- enil) -acetamida
APCI-MS: m/z 471.1 473.1 [MH+]
^^
Ejemplo 58 N- (2-{3- [4- (3 , 4-Pieloro-fenoxi) -piperidin-1-il1 -2-hidroxi- propoxi}-5-met l-fenil) -acetamida
5 APCI-MS: m/z 467.1 469.1 [MH+] .
^^ Ejemplo 59 N- (2-{3-[4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi } -fenil) -acetamida 10 APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+]
Ejemplo 60 N- (5-Cloro-2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- 15 hidroxi-propoxi } -f nil) -acetamida
APCI-MS: m/z 453.1 455.1 [MH+] .
flp Ejemplo 61 20 N- (3-Acetil-2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2- hidroxi -propoxi} -5 -metil -fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 475.3 [MH+] .
Ejemplo 62 N- (2-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-4-metil-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 433.1 [MH+] .
Ejemplo 63 • N- (2- {3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi } -5-f luoro-f enil) -acetamida 10 APCI-MS: m/z 437.1 [MH+] .
Ejemplo 64 1- [4- (4-Cloro-fenoxi)-piperidin-l-il]-3- (lH-indol-7-iloxi) 15 propan-2-ol
APCI-MS: m/z 401.1 [MH+] .
?^ Ejemplo 65 20 l-(7-{3-[4-(4-Cloro-fenox?)-piperidin-l-il]-2-hidroxi- pr opoxi } - i ndol - 1 - i 1 ) e tanona
APCI-MS: m/z 443.1 [MH+] .
Ejemplo 66 N- (4-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -bifenil-3-il) -acetamida
APCI-MS: m/z 495.3 [MH+] .
Ejemplo 67 N- (2-{3- [4- ( -Cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -4-fluoro-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 437.1 [MH+] .
Ejemplo 68 N- (2-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi) -5-metil-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 433.1 [MH+] .
Ejemplo 69 N- (2-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-h?droxi- propoxi ) -fenil ) -acetamida
APCI-MS: m/z 419.1 [MH+] .
-t, .j aáÍI?»a—* *?~-?~m.?i, a» >-t.«i- ».--.¿.i-^. ¡-¿-?,i.--? . —* ±A??^* *lí
.1?* Ejemplo 70 N-{ 5-Cloro-2- [3- (8-cloro-l ,3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3- b]indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida
APCI-MS: m/z 448.1 450.1 [MH+] .
Ejemplo 71 N-{3-Acetil-2- [3- (8-cloro-l ,3,4 ,5-tetrahidro-pirido[4 ,3- b]indol-2-il) -2-hidroxi -propoxi ] -5-metil-feni } -acetamida 10 APCI-MS: m/z 470.1 [MH+] .
Ejemplo 72 N-{2-[3-(8-Cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il) 15 2-hidroxi-propoxi ] -4-me il-fenil } -acetamida
APCI-MS: m/z 428.1 [MH+] .
áfc Ejemplo 73 20 N-{2-[3-(8-Cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il) 2-hidroxi-propoxi ] -5-fluoro-f nil } -acetamida
APCI-MS: m/z 432.1 [MH+] .
.A.-^-.^».....^-^ .„...,.., .iJáíáUt
Ejemplo 74 l-(8-Cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il)-3-(lH- indol-7-iloxi) -propan-2-ol
5 APCI-MS: m/z 396.1 [MH+] .
Ejemplo 75 • l-{7-[3-(8-Cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il)- 2 -hidroxi -propoxi ] -indol - 1 -il } -etanona 10 APCI-MS: m/z 438.1 [MH+] .
• Ejemplo 76 N-{4-[3-(8-Cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il)- 15 2-hidroxi -propoxi ]-bifenil-3-il}-acetami da
APCI-MS: m/z 490.1 [MH+] .
B Ejemplo 77 20 N-{2-[3-(8-Cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il) 2-hidroxi-propoxi3 -4-fluoro-fenil} -acetamida
APCI-MS: m/z 432.1 [MH+] .
Ejemplo 78 N-{2- [3- (8-Cloro-l ,3,4,5-tetrahidro-pirido[4 ,3-b] indo -2-il) 2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil}-acetamida
APCI-MS: m/z 428.1 [MH+] .
Ejemplo 79 N-{2-[3-(8-Cloro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il) 2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida
APCI-MS: m/z 414.1 [MH+] .
Ejemplo 80 N-{5-Cloro-2- [3- (8-fluoro-1 ,3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil)-acetamida
APCI-MS: m/z 432.1 [MH+] .
Ejemplo 81 N-{3-Acetil-2- [3- (8-fluoro-1 ,3,4,5-tetrahidro-pirido[4 ,3- b]indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil} -acetamida
APCI-MS: m/z 454.3 [MH+] .
Ejemplo 82 N-{2- [3- (8-Fluoro-l ,3,4, 5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-2- il) -2-hidroxi-propoxi] - -metil-fenil } -acetamida
APCI-MS: m/z 412.1 [MH+] .
Ejemplo 83 N-{5-Fluoro-2- [3- (8-fluoro-1 ,3,4 ,5-tetrahidro-pirido [4 , 3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi ] -fenil } -acetamida
APCI-MS: m/z 416.1 [MH+] .
Ejemplo 84 1- (8-Fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2-il) -3- (lH-indol-7-iloxi) -propan-2-ol
APCI-MS: m/z 380.1 [MH+] .
Ejemplo 85 l-{7-[3-(8-Fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2- il) -2 -hidroxi -propoxi] -indol-1-il } -etanona
APCI-MS: m/z 422.1 [MH+] .
Ejemplo 86 N-{4-[3-(8-Fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2- il) -2-hidroxi-propoxi] -bifenil-3-il}-acetamida
APCI-MS: m/z 474.3 [MH+] .
Ejemplo 87 N-{4-Fluoro-2- [3- (8-fluoro-1 ,3,4 ,5-tetrahidro-pirido [4 , 3- b]indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida
APCI-MS: m/z 416.1 [MH+] .
Ejemplo 88 N-{2- [3- (8-Fluoro-l ,3,4 ,5-tetrahidro-pirido [4 , 3-b] indol-2- il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil} -acetamida
APCI-MS: m/z 412.1 [MH+] .
Ejemplo 89 N-{2-[3-(8-Fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-pirido[4,3-b]indol-2- il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil}-acetamida
APCI-MS: m/z 398.1 [MH+] .
Ejemplo 90 - (2-{3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi• propoxi}-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 453, 455 [MH+] .
Ejemplo 91 Ester metílico de ácido 3- (2-{3-[4- (3,4-dicloro-fenoxi) - piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico
APCI-MS: m/z 482, 484 [MH+] .
Ejemplo 92 - [4- (3, 4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3- (2, 6-dimetoxi- fenoxi) -propan-2-ol
APCI-MS: m/z 456, 458 [MH+] .
Ejemplo 93 1- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3- (2-metoxi- fenoxi) -propan-2-ol
APCI-MS: m/z 426, 428 [MH+]
Ejemplo 94 2-{3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-N,N-dimetil-benzamida
APCI-MS: m/z 467, 469 [MH+] .
^.^ Ejemplo 95 1- (2-{3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -propan-1-ona 10 APCI-MS: m/z 452, 454 [MH+] .
Ejemplo 96 1- (2-{3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- 15 propoxi}-fenil) -etanona
APCI-MS: m/z 438, 440 [MH+] .
Ejemplo 97 20 Ester metílico de ácido 3- (2-{3- [4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin- l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico
APCI-MS : m/ z 418 [MH+] .
.,^^^.^,»,^-^ ^**^^ *+ - »f ai»,-jti«
Ejemplo 98 1- (2 , 6-Dimetoxi-fenoxi) -3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l- il ] -propan-2-ol
APCI-MS: m/z 392 [MH+] .
Ejemplo 99 l-[3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) - propan-2-ol
APCI-MS: m/z 362 [MH+] .
Ejemplo 100 Ester metílico de ácido (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) - pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -acético
APCI-MS: m/z 447 [MH+] .
Ejemplo 101 Ester metílico de ácido (2-{3- [3- (4-cloro-fenoximetil) - piperidin-1-il ] -2-hidroxi-propoxi }-benzoilamino) -acético
APCI-MS: m/z 491 [MH+] .
Ejemplo 102 Ester metílico de ácido 2- (2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il3 -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -2-metil- propiónico
APCI-MS: m/z 475 [MH+] .
Ejemplo 103 2-{3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-N,N-dimetil-benzamida
APCI-MS: m/z 403 [MH+] .
Ejemplo 104 1- (2-{3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il3 -2-hidroxi- propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona
APCI-MS: m/z 404 [MH+] .
Ejemplo 105 1- (2-{3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -propan-1-ona
APCI-MS : m/ z 388 [MH+ ] .
Ejemplo 106 l- (2-{ 3- [3- (4-Fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il ] -2-hidroxi- propoxi } -fenil ) -etanona
APCI-MS : m/ z 374 [MH+] .
Ejemplo 107 ff-[2-(3-{ [l-(3,4-Diclorobencil)-4-piperidinil]amino}-2- hidroxipropoxi) -4-metilfenil]acetamida
APCI-MS: m/z 480 [MH+] .
Ejemplo 108 Ester metílico de ácido 3- (2-{3- [3- (3,4-difluoro-fenoxi) p?rrolidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico
APCI-MS: m/z 436 [MH+] .
Ejemplo 109 1- [3- (3,4-Dif uoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (2-metoxi- fenoxi) -propan-2-ol
APCI-MS: m/z 380 [MH+] .
Ejemplo 110 Ester metílico de ácido (2-{3- [3- (3,4-dif uoro-fenoxi) - pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -acético
10 APCI-MS: m/z 465 [MH+] .
Ejemplo 111 2-{3- [3- (3, 4-D?fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- 15 propoxi}- ,N-dimetil-benzamida
APCI-MS: m/z 421 [MH+] .
jjj? Ejemplo 112 20 l-(2-{3-[3-(3,4-D?fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -6-metoxi-fenil) -etanona
APCI-MS: m/z 422 [MH + -
Ejemplo 113 l-(2-{3- [3- (3,4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -propan-1-ona
APCI-MS: m/z 406 [MH+]
Ejemplo 114 1- (2-{3- [3- (3,4-Difluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -etanona
APCI-MS: m/z 392 [MH+] .
Ejemplo 115 N- (2-{3- [4- (3,4-Dicloroanilino) -1-piperidinil3 -2- hidroxipropoxi}fenil) acetamida
APCI-MS : m/ z 452 . 1 [MH+] . Ejemplo 116 Ester metílico de ácido 3- (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propiónico
APCI-MS: m/z 434 [MH+] .
Ejemplo 117 1- [3- (4-C oro-fenoxi) -pirrolidin-l-il ] -3- (2 , 6-dimetoxi- fenoxi) -propan-2-ol
APCI-MS: m/z 408 [MH+] .
Ejemplo 118 1- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) - propan-2-ol 10 APCI-MS: m/z 378 [MH+] .
• Ejemplo 119 Ester metílico de ácido (2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin- 15 l-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -acético
APCI-MS: m/z 463 [MH+]
•
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Ejemplo 120 Ester metílico de ácido 2-(2-{3-[3- (4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -2-metil- propiónico
APCI-MS: m/z 491 [MH+] .
# Ejemplo 121 2-{3-[3-(4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il]-2-hidroxi-propoxi}- 10 N,N-dimetil-benzamida
APCI-MS: m/z 419 [MH+] . • Ejemplo 122 1- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- 15 propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona
APCI-MS: m/z 420 [MH+] .
Ejemplo 123 20 1- (2- { 3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il ] -2-hidroxi- propoxi } -fenil) -propan-1-ona
APCI-MS : m/z 404 [MH+] .
, ¿--Efia^-a^»-»^.
Ejemplo 124 1- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -etanona
APCI-MS: m/z 390 [MH+] .
Ejemplo 125 N- (2-{3- [3-(4-Ciano-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -acetamida 10 APCI-MS: m/z 396 [MH+] .
Ejemplo 126 Ester metílico de ácido 3- (2-{3- [3- (4-ciano-fenoxi) - 15 pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico
APCI-MS: m/z 425 [MH+] .
'^p Ejemplo 127 20 Ester metílico de ácido (2-{3- [3- (4-ciano-fenoxi) -pirrolidin- l-il] -2-hidroxi-propoxi) -benzoilamino) -acético
APCI-MS: m/z 454 [MH+] .
Ejemplo 128 -{3- [3- (4-Ciano-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} N,N-dimetil-benzamida
APCI-MS: m/z 410 [MH+] .
Ejemplo 129 -{l- [2-Hidroxi-3- (2-propionil-fenoxi) -propil] -pirrolidin-3- iloxi} -benzonitrilo
APCI-MS: m/z 395 [MH+] .
Ejemplo 130 N- (2-{2-Hidroxi-3- [3- (4-metoxi-fenoxi) -pirrolidin-l-il] propoxi} -fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 401 [MH+] .
Ejemplo 131 y-(4-cloro-2-{3-[4-(3,4-dicloroanilino) -1-piperidinil] -2- hidroxipropoxi) enil) acetamida
APCI-MS: m/z 486 [MH+] .
^--A»-«A-,->-A-
Ejemplo 132 Ester metílico de ácido 3- (2-{3-[3-(3,4-dicloro-fenoxi) pirrolidin-l-il3 -2-hidroxi-propoxi)-f nil) -propiónico
APCI-MS: m/z 468, 470 [MH+] .
Ejemplo 133 1- [3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il3 -3- (2-metoxi- fenoxi) -propan-2-ol
APCI-MS: m/z 412, 414 [MH+] .
Ejemplo 134 Ester metílico de ácido (2-{3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamiano) -acético
APCI-MS: m/z 497, 499 [MH+]
Ejemplo 135 Ester metílico de ácido (2-{3-[3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi)-benzoilamiano) -2-metil- propiónico
APCI-MS: m/z 525, 527 [MH+]
Ejemplo 136 2-{3-[3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-N,N-dimetil-benzamida
APCI-MS: m/z 453, 455 [MH+] .
Ejemplo 137 l-(2-{3- [3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-6-metoxi-fenil)etanona
APCI-MS: m/z 454, 456 [MH+] . Ejemplo 138 1- (2-{3- [3- (3, 4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il} -2-hidroxi- propoxi)-fenil) -propan-1-ona
APCI-MS: m/z 438, 440 [MH+]
Ejemplo 139 1- (2-{3- [3- (3,4-Dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -etanona
5 APCI-MS: m/z 424, 426 [MH+] .
^^ Ejemplo 140 N- (2-{3- [4- (3, -Difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -acetamida 10 APCI-MS: m/z 421 [MH+]
• Ejemplo 141 Éter metílico de ácido 3- (2-{3- [3- (3, 4-Difluoro-fenoxi) - 15 piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico
APCI-MS: m/z 450 [MH+] .
Ejemplo 142 20 2-{3- [4- (3, 4-Difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi) -N,N-dimetil-benzamida
APCI-MS: m/z 435 [MH+] .
Ejemplo 143 1- (2-{3- [4- (3, -Difluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -propan-1-ona
APCI-MS: m/z 420 [MH+] .
Ejemplo 144 • Ester metílico de ácido (2-{3- [4- (3,4-difluoro-fenoxi) - piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -benzoilamino) -acético 10 APCI-MS: m/z 479 [MH+] .
Ejemplo 145 N-(2-{3-[3-(3,4-Difluoro-fenoximetil)-piperidin-l-il]-2- 15 hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 435 [MH+] .
Ejemplo 146 20 N- (2-{3- [4- (4-Fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 403 [MH+] .
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Ejemplo 147 Ester metílico de ácido 3-(2-{3-[4-(4-Fluoro-fenoxi) - piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico
APCI-MS: m/z 432 [MH+] .
Ejemplo 148 • 1- (2 , 6-Dimetoxi-fenoxi) -3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin-1- il ] -propan-2-ol 10 APCI-MS : m/ z 406 [MH+] .
Ejemplo 149 l-[4- (4-Fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -3- (2-metoxi-fenoxi) 15 propan-2-ol
APCI-MS : m/ z 376 [MH+]
flp Ejemplo 150 20 1- (2- { 3- [4- (4-Fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il ] -2-hidroxi- propoxi } -fenil) -etanona
APCI-MS : m/ z 388 [MH+] .
^.
Ejemplo 151
N , -dimetil -benzamida
APCI-MS : m/ z 417 [MH+] .
Ejemplo 152 1- (2-{3- [4- (4-Fluoro-fenoxi) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -propan-1-ona
APCI-MS: m/z 402 [MH+] .
Ejemplo 153 Ester metílico de ácido (2-{3- [4- (4-fluoro-fenoxi) -piperidin- 1-il ] -2-hidroxi-propoxi } -benzoilamino) -acético
APCI-MS: m/z 461 [MH+] .
Ejemplo 154 N- (2- { 3- [3- (4 -Fluoro-f enoxime til) -piperidin-1-il ] -2-hidroxi- propoxi } -fenil) -acetamida
APCI-MS : m/z 417 [MH+] .
Ejemplo 155 Ester metílico de ácido 3- (2-{3-[3- (4-fluoro-fenoximetil) piperidin-1-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico
APCI-MS: m/z 446 [MH+] .
Ejemplo 156 1- [3- (4-Fluoro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -3- (2-metoxi- fenoxi-propan-2-ol 10 APCI-MS: m/z 390 [MH+] .
Ejemplo 157 1- (2-{3- [3- (4-Fluoro-fenoximetil) -piperidin-1-il] -2-hidroxi- 15 propoxi} -fenil) -etanona
APCI-MS: m/z 402 [MH+] .
•
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Ejemplo 158 Ester metílico de ácido 2- (2-{3-[3-(4-fluoro-fenoximetil) piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi)-benzoilamino) -2-metil- propiónico
APCI-MS : m/ z 503 [MH+ ] .
Ejemplo 159 2- {3- [3- (4 -Fluoro-f enoxime til) -piperidin-l-il ] -2 -hidroxi- propoxi } -N , -dimetil -benzamida
APCI-MS : m/ z 431 [MH+] .
Ejemplo 160 1- (2-{3- [3- (4-Fluoro- enoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-6-metoxi-fenil) -etanona
APCI-MS: m/z 432 [MH+]
Ejemplo 161 N- (2-{3- [4- (4-Acetilamino-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 442 [MH+] . Ejemplo 162 N- (4-{l- [3- (2-Acetil-fenoxi) -2-hidroxi-propil] -piperidin-4- iloxi}-fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 427 [MH+]
Ejemplo 163 y- (4-Ciano-2-{3- [4- (3,4-dicloroanilino) -1-piperidin] -2- hidroxipropoxi } enil) acetamida
APCI-MS: m/z 477 [MH+] .
Ejemplo 164 Ester metílico de ácido 3- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) - piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -propiónico
APCI-MS : m/ z 448 [MH+ ]
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Ejemplo 165 - [4- (4-Cloro-f noxi) -piperidin-1-íl] -3- (2-metoxi-fenoxi) propan-2-ol
APCI-MS: m/z 392 [ C]
Ejemplo 166 1- (2-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -etanona
APCI-MS: m/z 404 [MH+] .
Ejemplo 167 Ester metílico de ácido 2- (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -2-metil- propiónico
APCI-MS: m/z 505 [DDT]
Ejemplo 168 2-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-l-il3 -2-hidroxi-propoxi} N,N-dimetil-benzamida
APCI-MS: m/z 433 [MH+] .
Ejemplo 169 1- (2-{3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-l-il3 -2-hidroxi- propoxi}-6-m toxi-feni1) -etanona
APCI-MS: m/z 434 [MH+] .
Ejemplo 170 l-(2-{3-[4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-l-il} -2-hidroxi- propoxi}-fenil) -propan-1-ona
APCI-MS: m/z 418 [MH+] .
Ejemplo 171 Ester metílico de ácido (2-{3- [4- (4-cloro-fenoxi) -piperidin- l-il3-2-hidroxi-propoxi}-benzoilamino) -acético
APCI-MS: m/z 477 [MH+]
Ejemplo 172 N- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -acetamida
5 APCI-MS: m/z 433 [MH+] .
^^ Ejemplo 173 Ester metílico de ácido 3- (2-{3-[3- (4-Cloro-fenoximetil) - piperidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -propiónico 10 APCI-MS: m/z 462 [MH+] .
• Ejemplo 174 1- (2- { 3- [3- (4 -Cloro-f enoximetil) -piperidin-l-il ] -2 -hidroxi- 15 propoxi } -fenil ) -etanona
APCI-MS : m/ z 418 [MH+] .
^ Ejemplo 175 20 2- { 3- [3- (4-Cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il ] -2 -hidroxi- propoxi ) -N , -dimetil -benzamida
APCI-MS : m/z 447 [MH+] .
Ejemplo 176 1- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoximetil) -piperidin-l-il 3 -2-hidroxi- propoxi} -fenil) -propan-1-ona
APCI-MS: m/z 432 [MH+] .
Ejemplo 177 N-[2-({ (lR,2R)-2-[4-(3,4-Diclorofenoxi)-l-piperidinilJ-l- hidroxiciclopentil}metoxi) fenil3acetamida
Ejemplo 178 Clorhidrato de (2S,4R) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxiprop?l}-4- [ (4-clorobencil) oxi] -2-pirrolidincarboxilato de metilo
Ejemplos 179-189 Materiales de partida:
A) (3, 4-Dicloro-fenil) -piperidin-4-il-amina En un recipiente de reacción llenado con nitrógeno se disolvieron éster ter-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico (2.45 g, 12.3 mmoles) y 3, 4-dicloro-fenilamina
(1.0 g, 6.17 mmoles) en diclorometano (28 ml) y ácido acético
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(2.12 ml) . Se añadió a temperatura ambiente triacetoxiborohidruro de sodio (3.67 g, 17.3 mmoles). La reacción se agitó durante la noche y después se vertió en una solución de carbonato ácido de sodio (5%) . La fase de agua se agitó tres veces con acetato de etilo (EtOAc) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se purificó mediante cromatografía por vaporización (EtOAc: Heptano 3:7) dando 1.7 g, 81% del compuesto puro. El compuesto del título protegido con BOC se disolvió en diclorometano (26 ml) y ácido trifluoroacético (13 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante tres horas, se evaporó y se disolvió en éter dietílico e hidróxido de sodio (1 M) . La capa orgánica se separó y la fase de agua se lavó dos veces con éter. La capa orgánica combinada se lavó con una porción pequeña de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar 1.15 g (76%) del compuesto del título. ^-NMR (400 MHz, DMSO-Ó6) : 5 7.20 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 6.73 (d, 1H, J = 2.7 Hz) , 6.54 (dd, 1H, J = 8.8, 2.7 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 3.22 (m, 1H) , 2.91 (bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.51 (m, 2H) , 2.02 (bs. 1H) , 1.81 (bd, 2H, J = 12.4 Hz) , 1.18 (m) . APCI-MS: m/z 245 [M+]
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B) (4-Cloro-fenil) -piperidin-4il-amina Se sintetizó de la misma manera que (A) a partir de éster ter-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxíl?co (3.59 g, 18.0 mmoles), 4-cloro-fenilamina (1.15 g, 9.0 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (5.34 g, 25.2 mmoles) en diclorometano (40 mL) y ácido acético (3.1 mL) . La desprotección se llevó a cabo en diclorometano (37 mL) y ácido trifluoroacético (18 mL) . Rendimiento 1.5 g, 79%. ^- MR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.04 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.55 (d, 2H, J = 8.9 Hz) , 5.62 (d, 1H, J = 8.1 Hz) , 3.18 (m, 1H) , 2.92 (db, 2H, J = 12.6 Hz) , 2.50 (m, 2H) , 1.99 (bs, 1H) , 1.82 (d, 2H, J = 12.7 Hz) , 1.18 (m, 2H. APCI-MS: m/z 211 [MH+] .
C) (4-Fluoro-fenil) -piperidin-4il-amina Se sintetizó de la misma manera que (A) a partir de éster ter-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico
(3.59 g, 18.0 mmoles), 4-fluoro-fenilamina (1.0 g, 9.0 mmoles) y triacetoxoborohidruro de sodio (5.34 g, 25.2 mmoles) en diclorometano (40 mL) y ácido acético (3.1 mL) . La desprotección se llevó a cabo en diclorometano (37 mL) y ácido trifluoroacético (18 mL) . Rendimiento 1:1 g, 63%.
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XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 6.85 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 6.51 (dd, 2H, J = 9.1, 4.6 Hz) , 5.27 ) d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.13 (m, 1H) , 2.89 (bd, 2H, J = 12.5 Hz) , 2.48 (m, 2H) , 1.80 (bd, 2H, J = 12.3 Hz) , 1.14 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 195 [MH+] .
D) (3, 4-Difluoro-fenil) -piperidin-4il-amina Se sintetizó de la misma manera que (A) a partir de éster ter-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-l-carboxílico (3.59 g, 18.0 mmoles), 3, 4-difluoro-fenilamina (1.16 g, 9.0 mmoles) y triacetoxiborohidruro de sodio (5.34 g, 25.2 mmoles) en diclorometano (40 mL) y ácido acético (3.1 L) . La desprotección se llevó a cabo en diclorometano (37 L) y ácido trifluoroacético (18 mL) . Rendimiento 1.26 g, 66%. XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6=: d 7.05 (dt, 1H, J = 10.8,
9.2 Hz), 6.50 (ddd, 1H, J = 14.1, 8.0, 2.8 Hz) , 6.32 (bd, 1H,
J = 9.20 Hz), 5.64 (d, 1H J = 8.14 Hz) , 3.17 (m, 1H) , 2.90
(bd, 2H, J = 12.6 Hz), 2.50 (m, 2H) , 2.00 (bs, 1H) , 1.81 (bd,
2H, J = 12.6 Hz), 1.16 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 213 [MH+] .
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Ejemplo 179 N-(2-{3-[4-(3,4-Dicloroanilino)-l-piperidinil]-2- hidroxipropoxi}-4-metilfenil) acetamida
APCI-MS: m/z 466 [MH+] .
Ejemplo 180 N- (2-{3- [4- (4-Cloroanilino) -l-piperidinil]2- hidroxipropoxi}fenil) acetamida
APCI-MS: m/z 418 [MH+]
Ejemplo 181 N-(4-Cloro-2-{3-[4-(4-cloroanilino) -l-piperidinil]2- hidroxipropoxi}fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 452 [MH+;
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Ejemplo 182 N-(2-{3-[4-(4-Cloroanilino) -l-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} 4-cianofenil) acetamida
APCI-MS: m/z 443 [MH+]
Ejemplo 183 N- (2-{3- [4- (4-Cloroanilino) -l-piperidinil] -2-hidroxipropoxi} 4-metilfenil)acetamida 10 APCI-MS: m/z 432 [MH+] .
• Ejemplo 184 N- (5-Cloro-2-{3- [4- (4-fluoroanilino) -l-piperidinil] -2- 15 hidroxipropoxi}fenil) acetamida
APCI-MS: m/z 436 [MH+;
ßtk Ejemplo 185 20 N- (5-Cloro-2-{3-[4- (3, 4-difluoroanilino) -l-piperidinil] -2- hidroxipropoxi}fenil) acetamida
APCI-MS: m/z 454 [MH+]
Ejemplo 186 N- (5-Ciano-2-{3- [4- (4-fluoroanilino) -l-piperidinil] -2- hidroxipropoxi } -fenil) acetamida
• APCI-MS: m/z 427 [MH+] .
Ejemplo 187 N- (5-Ciano-2-{3- [4- (3, 4-difluoroanilino) -l-piperidinil] -2- hidroxipropoxi }fenil) acetamida
APCI-MS: m/z 445 [MH+] .
Ejemplo 188 N- (2-{3- [4- (4-Fluoroanilino) -l-piperidinil] -2- hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida
APCI-MS: m/z 416 [MH+] .
Ejemplo 189 N-(2-{3- [4- (3, 4-Difluoroanilino) -l-piperidinil] -2- hidroxipropoxi } -4-metilfenil) acetamida
APCI-MS: m/z 434 [MH+] .
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Ejemplo 190 N- (2-{3- [3 (S) - (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- (R) - hidroxi-propoxi-fenil) acetamida
5 i) 3- (5) - (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidina CF3C00H A una solución de trifenilfosfina (4.2 g, 16.02 mmoles) en THF (75 ml) se le añadió azodicarboxilato de dietilo (2.52 mL) a 0°C, después de 15 minutos se añadió 4- clorofenol (2.05 g, 16.02 mmoles) y después de otros 10
10 minutos se añadió lentamente éster ter-butílico de ácido 3- hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico (3.0 g, 16.02 mmoles) en THF (20 mL) . Después de completar la adición el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se removió al vacío y
15 el residuo se agitó con éter dietílico y la trifenilfosfina sólida se filtró. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización (0-0.5% MeOH en CHCI3) para dar el compuesto del subtítulo (3.65 g, 76%) que se disolvió
' en diclorometano (60 mL) , y se añadió ácido trifluoroacético
20 (15 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente se removió al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano, y se
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añadieron éter dietílico y hexano. El sólido se filtró para dar el compuesto del subtítulo 3.70 g, 97%. -N R (CDC13, 400 MHz): d 10.20 (s, 1H) , 9.99 (s, 1H), 7.25 (d, J 8.8 Hz, 2H) , 6.78 (d, J 8.8 Hz, 2H) , 4.99 (m, 1H) , 3.41 (m, 4H) , 2.30 (m 1H) , 2.20 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 198 [MH+] .
ii) N- (2-{3- [3 (S) - (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- (R) -hidroxi-propoxi-fenil) acetamida Una mezcla de 3- (S) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidina.
CF3COOH (312 mg, 1.0 mmoles), N-acetil-2- (2, 3-epoxipropoxi) anilina (207 mg, 1.0 mmoles), K2C03 (560 mg) en EtOH (10 mL) se agitó a 65°C durante cuatro horas. El solvente se removió al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NHC1, después con agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización (0-3% MeOH en CHC1 ) para dar una mezcla de diastereómeros (310 mg, 77%) . Los diastereómeros se separaron mediante CLAR para dar N- (2-{ 3- [3 (S) - (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- (R) -hidroxi-propoxi-fenol) acetamida (57 mg) .
XH- MR (CDCI3, 400 MHz) : d 8.36 (m, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.25 (m, 2H) , 6.99 ( m 2H) , 6.92 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.96 (m, 1H) , 3.11 (dd, J 5.9 10.5 Hz, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 2.59 (m, 1H) , 2.51 5 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.01 ( , 1H) . APCI-MS: m/z 405 [MH+] .
Ejemplo 191 Clorhidrato de N- (2-{3-[3S-(4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il]
10 2S-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida
La reacción se llevó a cabo en manera análoga a la
• del ejemplo 190.
XH- MR (CDCI3, 400 MHz): d 8.35 (m, 1H) , 8.26 (s,
15 1H) , 7.24 (m, 2H) , 6.99 (m, 2H) , 6.92 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) ,
4.80 (m, 1H) , 4.12 (m, 2H) , 3.95 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) , 2.80
(m, 3H) , 2.52 (dd, 3.4, 12.2 Hz, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.19 (s,
3H) , 2.01 ( , 1H) . • APCI-MS: m/z 434 [MH+] . 20
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Ejemplo 192 N- (2-{3- [3 (R) - (4-Cloro-f noxi) -pirrolidin-l-i 1 -2- (S) - hidroxi-propoxi-fenil)acetamida
5 La reacción se llevó a cabo de manera similar a la del ejemplo 190. á XH-NMR (CDC13, 400 MHz): d 8.36 ( , 1H) , 8.25 (s,
1H) , 7.25 (m, 2H) , 6.99 ( , 2H) , 6.93 (m, 1H) , 6.75 ( , 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.96 ( , 1H) , 3.11 (dd, J 5.9 10 10.5 hZ, 1H) , 3.01 (m, 1H) , 2.82 (m, 2H) , 2.59 (m, 1H) , 2.51 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H) , 2.29 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.01 ( , 1H) . APCI-MS: m/z 405 [MH+] .
15 Ejemplo 193 N- [5-Cloro-2- ({ (2S) -3 [ (3S) -3- (4-cloro-f nox?)p?rrol?dinil] -2- hidroxipropil}oxi) fenil}acetamida
La reacción se llevó a cabo de forma análoga a la 20 del ejemplo 190. XH-NMR (CDCI3, 400 MHz): d 8.45 ( , 1H) , 8.36 (brs S, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 6.95 ( , 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.07 ( , 2H) , 3.91 (m, 1H) , 2.95 (m, 2H) ,
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2.80 ( , 3H) , 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H) , 2.30 ( , 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.03 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 439 [MH+] .
Ejemplo 194 N-[5-Cloro-2-({ (2R) -3- [ (3R) -3- (4-cloro-fenoxi)pirrolidinil] 2-hidroxipropil}oxi) fenil] cetamida
La reacción se llevó a cabo de manera análoga a la del ejemplo 190. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): d 8.45 (m, 1H) , 8.36 (br. S, 1H) , 7.23 (m, 2H) , 6.95 ( , 1H) , 6.95 (m, 1H) , 6.75 (m,
2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 3.91 (m, 1H) , 9.25 (m, 2H) ,
2.80 (m, 3H) , 2.49 (dd, J 3.2, 12.0 Hz, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 2.03 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 439 [MH+] .
Ejemplo 195 N- [5-Cloro-2- ({ (2S) -3- [ (3R) -3- (4-cloro-fenoxi)pirrolidinil]2- hidroxipropil)oxi) fenil3acetamida
La reacción se llevó a cabo de manera análoga a la del ejemplo 190.
XH- MR (CDCI3, 400 MHz) : d 8.45 (m, 1H) , 8.34 (br. S, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 6.94 (m, 1H) , 6.85 ( , 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.08 ( , 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.81 ( , 2H) , 2.58 (m, 1H) , 5 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1), 2.30 ( , 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.01 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 439 [MH+] .
Ejemplo 196 10 N- [5-Cloro-2- ({ (2R) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) irrolidinil]2- hidroxipropi1}oxi) fenil]acetamida
La reacción se llevó a cabo de manera análoga a la del ejemplo 190. 15 ^-NMR (CDCI3/ 400 MHz) : d 8.45 (ra, 1H) , 8.34 (br. S, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 6.94 (m, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.75 (m, 2H) , 4.80 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.90 (m, 1H) , 3.11 (dd, J 5.9, 10.5 Hz, 1H) , 3.02 (m, 1H) , 2.81 (m, 2H) , 2.58 (m, 1H) ,
^^^ 2.49 (dd, J 3.5, 12.1 Hz, 1H) , 2.30 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 20 2.01 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 439 [MH+] .
Ejemplo 197 N- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-4 ,5-difluoro-fenil) acetamida
i) 4, 5-Difluoro-2-nitro-fenol En un matraz se disolvió 3, 4-difluorofenol (3.10 g, 23.7 mmoles) en ácido acético (15 mL) . A la solución agitada se le añadió por goteo una solución de HNO3 humeante (1.25 g, 29.7 mmoles) en ácido acético (6 mL) . La temperatura se mantuvo bajo 50°C durante la adición completa. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se vertió después sobre agua helada, dando la precipitación de un sólido amarillento. El sólido se recogió mediante filtración y se secó. El sólido se purificó sobre sílice (Heptano: EtOAc 5:1), dando el compuesto del subtítulo (2.05 g, 50%) como un aceite amarillo, que se cristalizó después del reposo. 1H- MR (400 MHz, CDCI3) d: 10.61 (1H, s) ; 8.00 (1H, dd, J 9.6 8.2 Hz); 7.00 (1H, dd, J 10.4 6.8 Hz).
ii) N- (4, 5-Difluoro-2-hidroxi-fenil) acetamida A un matraz se le añadió el producto obtenido en i) (0.59 g, 3.37 mmoles) y ácido acético (10 mL) . La solución
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se calentó con agitación a 90°C y se añadió estaño, (polvo, 1.60 g, 13.5 mmoles). El matraz se selló y se calentó con agitación durante otra hora, y la solución caliente se filtró a través de Celite. El filtro se lavó después con otros 10 mL de ácido acético caliente. Al filtrado se le añadió agua (25 mL) y anhídrido acético (0.5 mL, 5.29 mmoles), y la mezcla resultante se calentó con agitación a 60°C durante 20 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se recogió y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se evaporó para dar el 0.63 g (100%) del compuesto del subtítulo como un sólido. XH-NMR (400 MHz DMSO-d6) d: 10.25 (1H, s) ; 9.31 (1H, bs) ; 7.88 (1H, dd, J 12.8 7.9 Hz)M 6.83 (1H, dd, J 12.1 7.7 Hz) ; 2.08 (3H, s) .
m N- (4, 5-Difluoro-2-oxiranilmetoxi-fenil) acetamida A un frasco se le añadió el compuesto obtenido en ii) (0.4 g, 2.137 mmoles), epibromohidrina (0.35 g, 2.55 mmoles), K2C03 (0.6 g, 4.4 mmoles) y DMF (2 mL) . El frasco se selló y se calentó con agitación (dos horas, 60°C) . La mezcla se dividió después entre EtOAc y agua, y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, y
finalmente se evaporó para dar un sólido café. El epóxido crudo se purificó sobre sílice, para dar 0.25 g (52%) del compuesto del subtítulo como un sólido ligeramente rosa. XH-NMR (400 MHz, CDC13) d: 8.37 (1H, dd, J 12.2 8.8 Hz) ; 7.85 (1H, bs) ; 6.78 (1H, dd, J 11.2 7.1 Hz) ; 4.34 (1H, dd, 11.5 2.2 Hz); 3.90 (1H, dd, 11.6 6.3 Hz) ; 3.40-3.36 (1H, ) ; 2.98 (1H t, J 4.5 Hz) ; 2.81 (1H, dd, J 4.7 6.3 Hz) ; 2.22
(3H, s) .
iv) N- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] 2-hidroxi-propoxi}-4, 5-difluorofenil) acetamida A un frasco se le añadió el compuesto obtenido en iii) (0.059 g, 0.24 mmoles), 3- (4-clorofenoxi) -pirrolidina (0.048 g, 0.24 mmoles) y etanol (2 mL, 99.5%). El frasco se selló y el contenido se calentó con agitación a 75°C durante 2 horas. La solución cruda se evaporó y el aceite obtenido se purificó sobre sílice para dar el compuesto del título que se liofilizó como el clorhidrato. El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanco (0.075 g, 65%). El compuesto fue una mezcla de cuatro estereoisómeros, los cuales tuvieron un efecto en los espectros de RMN. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 10.78-10.39 (1H, m) ; 9.30 (1H, s); 8.07 (1H, dd, J 12.8 9.3 Hz) ; 7.40-7.34 (2H,
) ; 7.23 (1H, dd, J 12.7 7.5 Hz) ; 7.05-6.99 (2H, m) ; 6.19 (1H, bs); 5.23-5.11 (1H, m) ; 4.35 (1H, bs) ; 4.08-3.97 (1.5H, m) , 3.96-3.90 (1H, m) ; 3.84-3.70 (1.5H, m) ; 3.63-3.23 (4H, m) ; 2.66-2.00 (5H, m) . APCI-MS: m/z 411.1 [MH+] .
Ejemplo 198 y-{5-Cloro-2- [2-hidroxi-3- (3-fenoxi-pirrolidin-l-il) - propoxi] -fenil} -acetamida
El compuesto se preparó de manera análoga a la del ejemplo 197. XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 10.80-10.36 (1H, m) ; 9.26 (1H, s); 8.14 (1H, s) ; 7.32 (2H, t, J 8.35 Hz) ; 7.11- 6,95 (5H, m) ; 6.31-6.02 (1H, m) ; 5.24-5.12 (1H, m) ; 4.37 (1H, bs) ; 4.10-3.97 (1.5H, m) ; 3.95-3.88 (1H, m) 3.84-3.68 (1.5H, m) ; 3.64-3.26 (4H, m) ; 2.65-2.52 (0.5H, ) ; 2.35-2.02 (4.5H, m) . APCI-MS: m/z 405.2 [MH+] .
Ejemplo 199 N- (5-Cloro-2-{2-hidroxi-3- [3- (4-nitro-fenoxi) -pirrolidin-l- il] -propoxi } -fenil) -acetamida
El compuesto se preparó de manera análoga a la del ejemplo 197. XH- MR (400 MHz, DMS0-d6) d: 10.95-10.48 (1H, m) ; 9.26 (1H, s); 8.24 (2H, d J 9.6 Hz); 8.13 (1H, bs); 7.23-7.17 (2H, m) ; 7.12-7.02 (2H, m) ; 6.20 (1H, bs) ; 5.43-5.30 (1H, m) ; 4.38 (1H, m) ; 4.18-4.06 (0.5H, m) ; 4.05-3.97 (1H, m) ; 3.95-3.87 (1H, m) ; 3.86-3.72 (1.5H, m) ; 3.69-3.27 (4H, m) ; 2.73-2.60 (0.5H, m) ; 2.46-2.08 (4.5H, m) . APCI-MS: m/z 450.1 [MH+] .
Ejemplo 200 N- (5-Acetil-2-{3- [3- (3,4-dicloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi } -fenil) -acetamida
El compuesto se preparó de manera análoga a la del ejemplo 197. APCI-MS: m/z 481.2, 483.2 [MH+].
„..„.^....>^^ *..,2 tím *^.M^^..
Ejemplo 201 Éster metílico de ácido 4-acetilamino-3-{3-[3- (3,4- dic orofenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoico
' El compuesto se preparó de manera análoga a la del ejemplo 197. APCI-MS: m/z 497.1, 499.2 [MH+] .
Ejemplo 202 y-(3-{3-[3-(3,4-Dicloro-fenoxi)-pirrolidin-l-ill-2-hidroxi- propoxi} -naftalen-2-il) -acetamida
El compuesto se preparó de manera análoga a la del ejemplo 197. APCI-MS: m/z 489.2, 491.2 [MH+] .
Ejemplo 203 N- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-5-ciano-fenil) -acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 197. APCI-MS: m/z 430.2 [MH+] .
Ejemplo 204 Éster metílico de ácido 4-Acetilamino-3-{3- [3- (4-cloro- fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-benzoico
El compuesto se preparó de manera análoga a la del ejemplo 197. APCI-MS: m/z 463.2 [MH+] .
Ejemplo 205 N- (3-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxipropoxi}-naftalen-2-il) -acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 197. APCI-MS: m/z 455.2 [MH+] .
Ejemplo 206 N- (5-Ciano-2-{3- [4- (3,4-dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 197. APCI-MS: m/z 478.2 480.1 [MH+] .
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Ejemplo 207 H- (2-{3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2-hidroxi- propoxi}-5-trifuorometil-fenil) -acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 197. APCI-MS: m/z 521-1 523.2 [MH+] .
Ejemplo 208 Trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) - pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 197. APCI-MS: m/z 423.1, 424.9 [MH+] .
Ejemplo 209 Trifluoroacetato de N- (5-acetil-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamida
i) N- (5-Acetil-2-oxiranilmetoxi-fenil) -acetamida A una solución de 4-acetil-2-nitrofenol (0.50 g, 2.76 mmoles) en THF (20 mL) se le añadió 10% de Pd/C (0.15
g) . La mezcla resultante se hidrógeno con H2 a una atmósfera durante cinco horas y luego se filtró a través de Celite y se evaporó para dar 0.63 g de un aceite rojo. Se añadieron agua (20 ml) y anhídrido acético (0.35 g, 3.44 mmoles) y la mezcla se agitó vigorosamente durante cinco minutos. La mezcla de reacción se calentó después con agitación a 60°C durante 30 minutos, y después se dejó enfriar. Se formó un sólido rojo y el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 0.27 g (1.40 mmoles) de N-(5-acetil-2-hidroxi-fenil) -acetamida. Esto se disolvió en DMF (5 mL) . Se añadieron K2CO3 (0.34 g, 2.45 mmoles) y epibromohidrina (0.21 g, 1.54 mmoles), y la mezcla resultante se calentó con agitación a 50°C durante tres horas. La mezcla se dividió entre EtOAc y agua 40 + 40 mL. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera, y finalmente se concentró al vacío para dar un aceite rojo. El producto crudo se purificó en sílice (Heptano/EtOAc, 1:2-1:4) para dar 110 mg (16%) del compuesto del subtítulo. 1H- MR (400 MHZ, CDC13) : d 9.03 (1H, d, Jl .9 Hz) , 7.81 (1H, bs), 7.74 (1H, dd, J8.6, 2.3 Hz) , 6.96 (1H, d, J8.6
Hz), 4.48 (1H, dd, Jll.3, 2.4 Hz) , 4.00 (1H, dd, Jll.4, 6.4
Hz), 3.45-3.40 (1H, m) , 2.99 (1H, t, J4.4 Hz) , 2.79 (1H, dd,
J4.7, 2.6 Hz), 2.59 (3H, s) , 2.26 (3H, s) , 2.26 (3H, s) .
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ii) Trifluoroacetato de N- (5-acetil-2-{3- [3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi} -fenil) -acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 197. APCI-MS: m/z 447, 449 [MH+] .
Ejemplo 210 y- (2-{3- [3- (4-Clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2- hidroxipropoxi}fenil) -metansulfonamida
i) Diclorhidrato de 1- (2-aminofenoxi) -3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-propanol Una mezcla de N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) acetamida (0.95 g, 2.34 mmoles) y ácido clorhídrico concentrado (25 mL) se calentó 100-105°c) durante tres horas y luego se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró a presión reducida hasta un tercio de su volumen, y se hizo básica con carbonato ácido de sodio saturado. La suspensión resultante se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron y el solvente se evaporó a presión reducida para dar un aceite café claro.
Este aceite se disolvió en una cantidad mínima de metanol, se diluyó con éter etílico y el producto se precipitó mediante la adición de éter etílico saturado con HCl. El producto se filtró para dar el producto del subtítulo (0.93 g, 91.20%). APCI-MS: m/z 363 [MH+] para la base libre.
ii) N- (2-{3-[3-(4-Clorofenoxi)-l-pirrolidinil]-2-hidroxipropoxi} fenil) -metansulfonamida Cloruro de metansulfonilo (35 mg, 0.3 mmoles) se añadió a una mezcla agitada y fría (0 C) , de la amina anterior (110 mg, 0.25 mmoles) y piridina (0.4 mL) en díclorometano seco (10 mL) . La mezcla se agitó después a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se concentró. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización (gel de sílice, diclorometano-metanol, 25:1) para dar el compuesto del título (68 mg, 61.8%) como una espuma. ^-?MR (400 MHz, CDC13) : d 7.51 (dd, 1H, J = 1.4 y 8.0 Hz), 7.22 ( , 2H) , 7.10 ( , 1H) , 7.68 (m. 1H) , 6.92 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.76 (m, 2H) , 5.78 (very bs, 1H) , 4.80 (m, 1H) , 4.20 (m, 1H) , 4.08 (m, 1H) , 3.98 (m, 1H) , 3.16 (m, 1H) ,
30.1 (m, 1H) , 2.96 (s, 3H) , 2.89 (m, 2H) , 2.74 (m, M) , 2.68 (dd, 1H) , J * 4.0 y 12.2 Hz) , 2.3 (m, 1H) , y 2.02 (m, 1H) . 13C-NMR, 400 MHz, CDC13) : d 155.9, 149.4, 129.4,
126.9, 125.8, 125.77, 125.75, 122.29, 122.26, 12217, 115.5, 113.52, 113.50, 76.52, 76.49, 72.15, 72.09, 67.18, 67.98,
60.24, 60.07, 57.96, 57.94, 53.18, 52.98, 39.1, 31.92, 31.90. APCI-MS: m/z 441 [MH+] .
Ejemplo 211 N-(5-Cloro-2-[3-[3,4-diclorofenoxi)-l-pirrodinil]2- hidroxipropoxi] -fenil)urea
i) N- (5-Cloro-2-hidroxifenil) urea Una solución de cianato de potasio (6.14 g, 75.6 mmoles) en agua (50 mL) se añadió por goteo a una suspensión agitada de 2-amino-4-clorofenol (5.00 g, 34.8 mmoles) en una mezcla de ácido acético (350 mL) y agua (250 mL) , y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con éter etílico. Los extractos de éter se combinaron y se concentraron hasta dar un aceite espeso. Se añadió una solución al 10% de carbonato ácido de sodio (250 mL) al aceite anterior. El producto sólido se filtró, se lavó
varias veces con agua y se recristalizó (tolueno que contenía un poco de metanol) para dar el compuesto del subtítulo (3.27 g, 50.4%) . 1H- MR (400 MHz, DMSO-d6) :d 10.1 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.04 (s, 1H) , 6.75-6.78 (m, 2H) , 6.29 (bs, 2H) . 13 C-NMR: d 156.0, 144.1, 130.0, 122.5, 120.2, 117.5,
115.2
ii) N- [5-Cloro-2- (2-oxiranilmetoxi) fenil] urea Una suspensión de N- (5-cloro-2-hidroxifenil) urea (53 mg, 0.28 mmoles), carbonato de cesio (92 mg, 0.28 mmoles) y epibromohidrina (49 mg, 0.36 mmoles) en DMF seca (0.6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se dividió después entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua tres veces, se secó y se concentró hasta un residuo sólido. Este producto crudo se recristalizó (éter etílico y etano) para dar el compuesto del subtítulo (19 mg, 26.5%) . 1H- MR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.20 (d, 1H, J = 2.2
Hz), 8.00 (s, 1H) , 7.00 (d, 1H, J = 8.8 Hz) , 6.88 (dd, 1H, J= 2.4 y 8.6 Hz) , 6.40 (bs, 2H) , 4.40 (dd, 1H, J= 2.2 y 12.0
Hz), 3.90 (dd, 1H, J= 6.6 y 12.0 Hz) , 3.37 (m, 1H) -, 2.88 (t, 1H, H= 4.8 Hz) , 2.74 (m, 1H) .
iii) N- (5-Cloro-2- [3- [3, 4-diclorofenoxi) -1-pirrodinil] -2-hidroxipropoxi] -fenil) urea Una solución del compuesto del subtítulo ii) (16 mg, 0.07 mmoles) y 3- (3, 4-diclorofenoxi) pirrolidina (176 mg, 0.07 mmoles) se agitó en etanol absoluto (1 mL) durante dos horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización (diclorometano-metanol, 15:1) para dar el compuesto del título (11 mg, 33%) . ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 8.18 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.5 (d, 1H, J= 0.0 Hz) , 7.16 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 6.82-6.98 (m, 3H) , 6.33 (bs, 2H) , 4.98 (m, 1H) , 4.90 (m, 1H) , 3.85-4.07 (m, 3H) , 2.63-2.93 (m, 5H) , 2.21-2.30 (m, 1H) , 1.74 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 198 [MH"] .
Ejemplo 212 2,2,2-Trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (aminocarbonil)amino]fenoxi}-2-hidroxipropil) -3- (4- clorofenoxi)pirrolidinio
i) N- (2-Hidroxifenil) urea Una solución de cianato de potasio (3.94 g, 48.6 ramoles) en agua (30 mL) se añadió durante 15 minutos a una suspensión de 2-aminofenol (2.41 g, 22.1 mmoles) en ácido acético acuoso al 50% (160 mL) . La solución resultante se dejó reposar a temperatura ambiente durante la noche y después se extrajo con éter etílico (tres veces) . Los extractos orgánico combinados se concentraron hasta un volumen pequeño y se vertieron en carbonato ácido de sodio acuoso saturado y frío. El sólido se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del subtítulo (1.61 g, 47.9%). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.88 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.80 (bd, 1H) , 6.77 (m, 1H) , 6.68 (m, 1H) , 6.17 (s, 2H) .
ii) N- [2- (2-Oxiranilmetoxi) fenil] urea Una solución de epibromohidrina (0.94 g, 6.84 mmoles) en DMF seca (2 mL) se añadió por goteo a una suspensión agitada de N- (2-hidroxifenil)urea (0.65 g, 4.27
mmoles) y carbonato de cesio (2.22 g, 6.84 mmoles) en DMF (8 mL) . Después de dos horas la mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con agua (tres veces), se secó y se concentró. El residuo semisólido se disolvió en diclorometano/éter etílico, se filtró y se añadió heptano hasta la turbidez. Después de reposar a temperatura ambiente durante la noche, el sólido se filtró para dar el compuesto del subtítulo (0.28 g, 32%) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.07 (m, 1H) , 7.82 ( s,
1H) , 6.97 (m, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 6.24 (bs, 2H) , 4.37 (dd, 1H,
J- 2,5 y 11.6 Hz), 3.89 (dd, 1H, J= 6.4 y 11.6 Hz) , 3.38 (m,
1H) , 2.87 (t, 1H, J= 4.6 Hz) , 2.75 (dd, 1H, J*= 2.6 y 5.2 Hz) . APCI-MS: m/z 209 [MH+] .
111 2,2, 2-Trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (ammocarbonil) amino] fenoxi}-2-hidroxipropil) -3- (4- clorofenoxi) pirrolidinio Una solución de N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil] urea (78 mg, 0.37 mmoles) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (70 mg, 0.36 mmoles) en etanol absoluto (4 mL) se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla se concentró después y el
residuo se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título (102 mg, 54.5%). XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D20) : d 7.98 (bd, 1H, J=
7.2 Hz), 7.36 (d, 2H, J* 8.8 Hz) , 6.95-7.02 (m, 3H) , 6.88 (m, 2H) , 5.15 (bd, 1H) , 4.26 (m, 1H) . Los 10 protones alifáticos restantes parecen como multipletes complicados que se traslapan entre d 2.04 y 4.04. APCI-MS: m/z 406 [MH+] y 408 [MH+2] para la base libre.
Ejemplo 213 2,2,2-Trifluoroacetato de l-(3-{2- [ (aminocarbonil) amino] fenoxi} -2-hidroxipropil) -3- (3,4- diclorofenoxi)pirrolidinio
Una solución de N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenol] urea
(descrita en el ejemplo 22, etapa ii); 69 mg, 0.33 mmoles) y 3- (3, 4-diclorofenox?) pirrolidina (77 mg, 0.33 mmoles) en etanol absoluto (4.5 mL) se calentó a 70°C durante dos horas. El residuo después de la evaporación del solvente se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título (133 mg, 72.3%) .
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^-NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D20) : d 7.96 (bd, 1H, J=
.4 Hz) , 7.54 (bd, 1H, J= 9.0 Hz) , 7.27 (bs, 1H) , 6.84-7.00 (m, 4H) , 5.20 (bd, 1H) , 4.26 (m, 1H) . Los 10 protones alifáticos restantes aparecen como multipletes traslapantes
complicados entre d 2.05 y 4.03. APCI-MS: m/z 439.9 [M] y 442 [M+2] para la base
libre.
Ejemplo 214 2,2,2-Trifluoroacetato de 1- (3-{2- [ (aminocarbonil) aminol -4- clorofenoxi}-2-hidroxipropil) -3- (4-clorofenoxi) irrolidinio
Una solución de N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil] urea
(descrita en el ejemplo 212, etapa ii) ; 47 mg, 0.22 mmoles) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (41 mg, 0.2 mmoles) en etanol absoluto (3 mL) se calentó a 70°C durante 1.5 horas. El solvente se evaporó después y el residuo se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título (67 mg, 60.9%). XH-NMR (400 MHz, CD3OD) : d 8.04 (s, 1H) , 7.31 (d,
2H, J= 8.6 Hz) , 6.94-6.98 (m, 4H) , 5.20 (bs, 1H) , 4.40 (m, 0 1H) . Los 10 protones alifáticos restantes aparecen como
multipletes traslapantes complicados entre d 2.25 y 4.13.
APCI-MS: m/z 440.1 [M] y 442.1 [M+2] para la base libre.
Ejemplo 215 Clorhidrato de y- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -l-pirrolidinill-2- hidroxipropoxi}fenil) -N' -etilurea
Una solución etérea de N- (2- {3- [3- (4-clorofenoxi) - 1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi) fenil) urea [obtenida del clorhidrato (110 mg, 0.25 mmoles) mediante tratamiento con
?aOH 1M y extracción con éter] se trató con isocianato de etilo (16 µl, 0.2 mmoles) en un frasco sellado durante 15 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación y purificación mediante cromatografía por vaporización sobre sílice (EtOAc/MeOH 100/5) las fracciones adecuadas se acidificaron con HCl 1M y se liofilizaron de ácido acético para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco
(35 mg, 37%) . La sustancia es una mezcla de dos pares deastereoméricos . APCI-MS : m/ z 434 [MH+ ] .
Ejemplo 216 Clorhidrato de y-(2-{3-[3-(4-clorofenoxi) -l-pirrolidinil]-2- hidroxipropoxi}fenil) -N' -metilurea
A una solución de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi} fenil) urea [obtenida del clorhidrato (44 mg, 0.1 mmoles) mediante tratamiento con ?aOH
1M y extracción con éter] en DCM (3 mL) , se le añadió tricarbonato de di ( ter-butilo) (26 mg, 0.1 mmoles), y la solución se apartó durante 15 minutos. Se añadió metilamina (2M en DCM, 100 µl, 0.2 mmoles) y la solución se dejó reposar durante la noche. Después de la evaporación el producto crudo se purificó mediante CLAR-FI preparativa usando acetonitrilo y agua que contenía 0.1% de TFA como fase móvil. La fracción adecuada se concentró al vacío y se extrajo con ?aOH 1M y éter. El residuo de la fase orgánica se acidificó con HCl 1M y se liofilizó de ácido acético para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (15 mg, 30%) . La sustancia es una mezcla de dos pares diastereoméricos. APCI-MS: m/z 420 [MH+] .
Ejemplo 217 Ácido (2S, 4S) -l-{3- [2- (acetilamino) fenoxi12-hidroxipropil}•
4-(4-clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético
i) Clorhidrato de [2S,4S)-l-{3-[2- (acetilamino) fenoxi] -2-hidroxipropil}-4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxilato de metilo ( 2S, S) -A- (4-Clorofenoxi) 2-pirrolidincarboxilato de metilo (370 mg, 1.0 mmoles) y N-[2-(2-oxiranilmetoxi) fenil] acetamida (207 mg, 1.0 mmoles) disueltos en ter-butanol (7 mL) se agitaron en un frasco sellado a 100°C durante la noche. El tratamiento del material crudo mediante cromatografía por vaporización sobre sílice (DCM/MeOH 100/2), la acidificación de las fracciones adecuadas con HCl 1M y la liofilización a partir de ácido acético dieron el compuesto del subtítulo como un sólido amorfo blanco (360 mg, 72%) . La sustancia es una mezcla diaesteromérica . APCI-MS: m/z 463 [MH+] .
ü) Ácido (25/ 45) -1- {3- [2- (acetilamino) fenoxi] -2- hidroxipropil}-4- (4-clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxílico; compuesto con ácido trifluoroacético El compuesto i) (50 mg, 0.1 mmoles) se disolvió en acetonitrilo (2 ml) y agua (3 ml) . Se añadió hidróxido de litio hidratado (8 mg, 0.2 mmoles) disuelto en agua (0.5 mL) . La reacción se completó después de 0.5 horas, determinado mediante CLAR analítica. La mezcla se acidificó con TFA y se purificó mediante CLAR preparativa usando acetonitrilo y agua que contenía 0.1% de TFA como fase móvil. La fracción adecuada se concentró al vacío y el residuo se liofilizó de ácido acético para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (27 mg, 48%) . La sustancia es una mezcla diastereomérica. APCI-MS: m/z 449 [MH+] , 431 [MH+, lactona, cantidad menor] .
Ejemplo 218 (2S,4S) -1-{3- [2- (Acetilamino) fenoxi] - -hidroxipropil} -4- (3,4- diclorofenoxi) -2-pirrolidincarboxilato de etilo; sal ácido trif1uoroacético
i) (2S, 4S) -4- (3, 4-Diclorofenoxi) -2-pirrolidin-carboxilato de metilo El compuesto se preparó mediante analogía con el ejemplo 217 ii) a partir de éster metílico de N-Boc-cis-4-hidroxi-L-prolina y 3, 4-diclorofenol . ^-NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 9.64 (bs, 2H) ; 7.58 (d, 1H) ; 7.25 (d, 1H) ; 6.94 (dd, 1H) ; 5.24 (m, 1H) ; 4.66 (dd, 1H) ; 3.76 (s, 3H) ; 3.55 (dd. 1H) ; 3.47 (d, 1H) ; 2.67-2.58 (m, 1H) ; 2.38 (d, 1H) . APCI-MS: m/z 290, 292 [MH+,
ii) (2S,4S)-l-{ 3- [2- (Acetilamino) fenoxi] -2-hidrox?propil}-4- (3, 4-diclorofenoxi) -2-pirrolidincarboxilato de etilo; sal ácido trifluoroacético El compuesto se preparó medíante analogía con el ejemplo 217 a partir del compuesto i) (404 mg, 1.0 mmoles) y N- [2- (2-ox?ranilmetoxi) fenil] acetamida (207 mg, 1.0 mmoles), con excepción de que se usó etanol como solvente. Ocurrió la
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reesterificación, y después del tratamiento y la purificación el compuesto del título se aisló como un sólido blanco (209 mg, 33%) . La sustancia es una mezcla diastereomérica. APCI-MS: m/z 511, 513 [MH+, patrón de isótopos].
Ejemplo 219 y- [2- ( { (2S) -3- [ (2S, 4S) -4- (4-Clorofenoxi) -2- (hidroximetil)pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) - fenil]acetamida; sal ácido trifluoroacético y y- [2- ( { (2R) -3- [ (2S,4S) -4- (4-Clorofenoxi) -2- (hidroximetil)pirrolidinil ] -2-hidroxipropil}oxi) - fenil]acetamida; sal ácido trifluoroacético
i) [ (2S, 4S) -4- (4-Clorofenox?) pirrolidinil] -metanol (2S, 4S) -A- (4-Clorofenoxi) -2-pirrolidincarboxilato de metilo (preparado a partir de éster metílico de cis-4-hidroxi-L-prolina de acuerdo con el ejemplo 217 ii) ) (850 mg, 332 mmoles) en THF seco (20 mL) se añadió durante 40 minutos a una mezcla de hidruro de litio aluminio (505 mg, 13.3 mmoles) en THF seco (10 mL) a 0°C bajo una atmósfera de argón. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente se añadió sulfato de sodio decahidratado (1 g) , seguido por la adición por goteo de agua (0.5 mL) , hidróxido
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de sodio (15% p/v, 0.5 mL) y agua (1.5 mL) . La filtración y evaporación dieron un jarabe que se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice
(diclorometano/metanol/amoniaco concentrado 100/20/1) para
5 dar los compuestos del subtítulo (0.60 g, 79%). XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.22 (m, 2H) , 6.78 (m, 2H) , 4.79 (m, 1H) , 3.62 (m, 2H) , 3.39 (m, 1H) , 3.23 (bd, 1H) , 3.14 (dd, 1H, J 5.0 Hz, 12.2 Hz) , 2.28 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) . MS-APCI+: m/z 228 [MH+] . 10 ii) N- [2- ( { (25) -3- [ (25, 45) -4- (4-Clorofenoxi) -2- (hidroximetil) pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) - fenil] acetamida; sal ácido trifluoroacético, y N- [2- ( { ( 2R) -3- [ (25, 45) -4- (4-clorofenoxi) -2- (hidroximetil) -pirrolidinil] -2- 15 hidroxipropil}oxi) -fenil] acetamida; sal ácido trifluoroacético [ (25, 45) -4- (4-Clorofenoxi)pirrolidinil]metanol (380 mg, 1.67 mmoles) y N- [2- (2-oxiranilmetoxi) fenil] acetamida)
(414 mg, 2.00 mmoles) se disolvieron en ter-butanol (5 mL) y
20 se agitaron en un frasco sellado a 100°C durante tres horas. La solución se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice
(diclorometano/metanol 13:1) seguida por CLAR-FI preparativa
usando acetonitrilo/agua que contenía 0.1% -de ácido trifluoroacético como fase móvil. Las fracciones adecuadas se liofilizaron para dar los compuestos del título (epímero A: 248 mg, 27%, epímero B: 115 mg, 13%; la estereoquímica en el centro epimérico no fue determinada) .
Epímero A: ^-NMR (400 MHz, MeOD) : d 7.82 (dd, 1H, J 1.3 Hz,
8.0 Hz), 7.31 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.96 (m, 3H) , 5.20 (m, 1H) , 4.40 (m, 1H) , 4.11 (bd, 2H) , 3.79-4.05 (m,
5H), 3.73 (dd, 1H, J 5.2 Hz, 12.5 Hz) , 3.43 (dd, 1H, J 2.6
Hz, 13.0 Hz), 2.80 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.12 (m, 1H) . MS-APCI+: m/z 435 [MH+] .
Epímero B: XH-NMR (400 MHz, MeOD): d 7.79 (dd, 1H, J 1.3 Hz,
7.9 Hz), 7.32 (m, 2H) , 7.14 (m, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.97 (m, 3H) , 5.18 (m, 1H) , 4.49 (m, 1H) , 3.83-4.19 (m, 7H) , 3.69 (dd, 1H, J 4.8 Hz, 13.2 Hz) , 3.34 (m, 1H) , 2.72 (m, 1H) , 2.18 (s, 3H) , 2.07 (m, 1H) . MS-APCI+: m/z 435 [MH+] .
Ejemplo 220 Clorhidrato de N- (2-{3-[3-(4-clorofenoxi) -l-pirrolidinil]-2- hidroxi-2-m tilpropoxi}fenil) acetamida
5 i) N-{2- [ (2-Metil-2-propenil) oxi] fenil}acetamida El compuesto (1.74 g, 85%) se preparó a partir de 3-cloro-2-metilpropeno (1.09 g, 11.9 mmoles) y 2- • acetamidofenol (1.50 g, 9,92 mmoles) en forma análoga a la descrita en el ejemplo 8 i) . 10 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,36 (dd, 1H, J 1.7 Hz,
7.8 Hz), 7.80 (bs, 1H) , 6.98 (m, 2H) , 6.87 (dd, 1H, J 1.6 Hz, 7.9), 5.08 (s, 1H) , 5.04 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 2.21 (s, 3H) ,
• 1.85 (s, 3H) .
15 ii) N-{2-[ (2-Metil-2-oxiranil)metoxi]fenil}- acetamida El compuesto (0.56 g, 65%) se preparó de N- { 2- [ ( 2- metil-2-propenil) oxi] fenil} acetamida (800 mg, 3.90 mmoles) y ácido m-cloroperbenzoico (80%, 1.10 g, 5.22 mmoles) en forma
20 análoga a la descrita en el ejemplo 8 ii) . XH-?MR (400 MHz, CDC13): d 8,36 (m, 1H) , 80.1 (bs, 1H) , 7.01 (m, 2H) , 6.91 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 2.96 (d, 1H, J 4.8 Hz), 2.79 (d, 1H, J 4.8 Hz) , 2.22 (s, 3H) , 1.49 (s, 3H) .
iii) Clorhidrato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxi-2-metilpropoxi} fenil) acetamida El compuesto del título (225 mg, 110%) se preparó de N- { 2- [ (2-metil-2-oxiranil)metoxi] fenil} -acetamida (123 mg, 0.557 mmoles) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (100 mg, 0.506 mmoles) en forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 iii) . ^-?MR (400 MHz, MeOD): d 8.71 (m, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.10 (m, 1H) , 6.96 (m, 3H) , 5.18 ( , 1H) , 3.91-4.22 (m, 4H) , 3.37-3.76 (m, 4H) , 2.66 (m, *áH) , 2.37 (m, 1H) , 2.25 (m, *=H) , 2.15 (m, 3H) , 1.45 ( , 3H) . MS-APCI+: m/z 419 [MH+] .
Procedimientos generales y preparación de materiales de partida para los Ejemplos 221-230
Preparación de los epóxidos: A) N- (2- { [ (25*,35*)-3-Metiloxiranil]metoxi}- fenil) acetamida i) ?- {2- [ (E) -1-Propeniloxi] fenil }acetamida Una mezcla heterogénica de l-cloro-2-butano disponible comercialmente (Aldrich, predominantemente trans) (453 mg, 0.49 mL, 5.00 mmoles), 2-acetamidofenol (756 mg, 5.00 mmoles) y carbonato de potasio (691 mg, 5.00 mmoles) en
acetona (10 mL) se calentó a reflujo durante -la noche. Después de la evaporación del solvente el residuo se recogió mediante acetato de etilo y' agua. El lavado de la fase orgánica con agua, 5 proz. de hidróxido de sodio y salmuera, y la evaporación del solvente dieron el producto crudo que se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (heptano/EtOAc=3:2) . Rendimiento: 732 mg (71%) de un sólido parduzco amarillo. Trans : cis = 81:19 (relación determinada por XH-NMR (400 MHz, CDC13) : MS-APCI+: m/z 206.1 [MH+] .
ii) Acido M-cloroperbenzoico (70-proz.; 270 mg, 1.92 mmoles, 2.0 equiv.) se añadió a una solución enfriada en baño de hielo del compuesto i) (112 mg, 546 µmol) disuelto de diclorometano (3 mL) y se agitó sin enfriamiento adicional durante la noche. Después de la adición de acetato de etilo, la mezcla se lavó con sulfito de sodio saturado, 5 proz. de hidróxido de sodio y salmuera. El secado sobre sulfato de sodio, la evaporación del solvente y la cromatografía por vaporización sobre gel de sílice dieron 86 mg (71%) del producto como un sólido beige en una relación trans : cis de 83:17 determinada mediante RMN-1H.
1H- MR (400 MHz, CDC13; sólo se dan las s-eñales del isómero principal) : d 8.35 (1H, m) , 7.90 (1H, br.s), 7.00
(2H, m) , 6.88 (1H, m) , 4.30 (1H, dd, J 11.4, 2.5 Hz) , 3.96
(1H, dd, J 11.4, 5.7 Hz), 3.08 (2H, m) , 2.21 (3H, s) , 1.40
5 (3H, d, J 5.2 Hz) . MS-APCI+: m/z 222.1 [MH+] .
B) N- (2-{ [ (25, 3J?)-3-Metiloxiranil]metoxi} fenil) - acetamida 10 i) ?- [2- (2-Butiniloxi) fenil] acetamida Una mezcla de l-bromo-2-butina (1.39 g (10.4 mmoles), 2-acetamidofenol (1.58 mg, 10.4 mmoles), carbonato
• de potasio anhidro (1.44 g, 10.4 mmoles) y yoduro de sodio
(30 mg) en butanona (50 mL) se calentó durante la noche a
15 reflujo. Después de eso la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó y el residuo resultante se recogió con acetato de etilo. La solución obtenida se lavó con hidróxido de sodio 5-proz., salmuera y agua, se secó sobre sulfato de fl sodio y se evaporó. El producto crudo se recristalizó de
20 etano/MTB (1:1) rindiendo en 1.57 g (74%) de agujas café claro. MS-APCI+: m/z 204.1 [MH+] .
ii) N- { 2- [ (Z) -2-Buteniloxi] fenil} acetamida Una mezcla del alquino i) (357 mg, 1.76 mmoles) en
5-% de Pd/BaS04 (22 mg) en piridina (2.0 mL) se hidrogenó durante dos horas 30 minutos bajo presión atmosférica a temperatura ambiente. En este punto el material de partida se consumió completamente, pero cierta sobrerreducción al alcano correspondiente se observó mediante LC/MS. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, el cual se lavó cuidadosamente con acetato de etilo. Posteriormente el filtrado se lavó con HCl 1? a una reacción acida y finalmente se lavó y se hizo neutro con salmuera. El secado sobre sulfato de sodio y la evaporación del solvente dieron 318 mg
(88%) crudo que contenía aparte de la Z-olefina deseada también una E-olefina y un alcano correspondiente como subproductos. La relación determinada mediante RM?-^í (400
MHz, CDC13) fue E : Z : alcano = 83:10:7. El producto crudo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS-APCI+: m/z 206.1 [MH+] .
iii) La olefina en ii) (310 mg, 1.51 mmoles) se disolvió en diclorometano (10 ml) y se añadió ácido m-cloroperbenzoico (80-proz.; 587 mg, 2.72 mmoles, 1.81 equiv.) a 0°C. La agitación durante la noche a temperatura ambiente
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fue seguida por la evaporación del solvente y la recolección del residuo resultante con acetato de etilo, lavando con sulfito de sodio saturado, hidróxido de sodio al 5% y salmuera, y secando sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente y la cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (acetato de etilo/heptano = 2:1 continuada a acetato de etilo) dieron 269 mg (81%) del epóxido en una relación E:Z de 82:18 (determinada por RMN1H) como un polvo blanco. 1H-NMR (400 MHz, CDC13; sólo se dan las señales del isómero principal): d 8.37 (1H, dd, J 7.5, 2.1 Hz), 7.81 (1H, br.s), 7.02 (2H, m) , 6.91 ](1H, dd, J 7.4, 1.7Hz), 4.32 (1H, dd, J 11.1, 3.6 Hz), 4.03 (1H, dd, J 11.1, 6.9 Hz) , 3.33 (1H, dt, J 7.0, 4.0 Hz), 3.24 (1H, dt, J 9.9, 5.5 Hz) , 2.21 (3H, s) , 1.38 (3H, d J 5.7 Hz) . MS-APCI+: m/z 222.1 [MH+] .
C) N- { 2- [ { IR, 25, 5R) *-6-Oxabiciclo [3.1.0] hex-2- iloxi] fenil} acetamida i) (2-Ciclopenten-l-iloxi) (triisopropil) silano Una solución de 2-ciclopentenol (K. Alder, F. H. Flock, Chem. Ber. 1956, 89, 1732). (2.31 g, 27.5 mmoles), (triisopropil) clorsilano (5.30 g, 5.9 mL, 27.5 mmoles), imidazol (2.06 g, 30.2 mmoles) en DMF (50 mL) se agitó a
temperatura ambiente durante tres horas y durante una hora adicional a 50°C. Después se diluyó la solución con acetato de etilo, se lavó cuatro veces con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación de solvente produjo 6.32 g (96%) del éter silílico 5/13/13 como un líquido incoloro. No fueron visibles impurezas mayores en el espectro de 1H-RMN. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 5.88 (1H, m) , 5.76 (1H, m) , 4.98 (1H, ) , 2.48 (1H, m) , 2.27-2.17 (2H, m) , 1.70 (1H, m) , 1.12-1.05 (21H, m) .
íi) Triisopropil [ ( IR, 2R, 3R) *-6-oxabiciclo- [3. l.Q]hex-2-iloxi] silano Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (70-%; 5.41 g, 21.9 mmoles, 1.7 equiv.) a una solución enfriada en baño de hielo del compuesto i) (3.10 g, 12.9 mmoles) disuelto en diclorometano (25 mL) y se agitó sin enfriamiento adicional durante 90 minutos más. Después de la filtración de la mezcla de reacción y la evaporación del filtrado, el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con sulfito de sodio saturado, hidróxido de sodio 5-proz. y salmuera, y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación del solvente dio el producto crudo como una mezcla de los epóxidos diastereoméricos en relación
trans/cis de 78:22 (1H-RMN) . La separación mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (heptano/acetato de etilo = 95:5 continuada a 90:10) dio 1.65 g (50%) del epóxido trans deseado ( 1R, 2R, 5) * como el primer diastereómero eluido. El rendimiento total de ambos epóxidos deastereoméricos fue de 2.86 g (87%). XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 4.39 (1H, d, J 3.4 Hz) , 3.54 (1H, d, J 2.5 Hz) , 3.37 (1H, d, J 2.5 Hz) , 1.94 (1H, ) , 1.84 (dtd, J 13.7, 9.3, 1.1 Hz) , 1.60-1.55 (2H, m) , 1.13-1.04 (21H, m) .
iii) (1S/2R/5R) *-6-Oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ol A una solución del éter silílico (280 mg, 1.09 mmoles) en THF (2.0 mL) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF; 1.2 mL, 1.20 mmoles). Después de agitar durante tres horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La filtración cromatográfica sobre gel de sílice (heptano/éter ter- butilmetílico, 2:1 continuada a acetato de etilo) dio 79 mg (72%) como un aceite amarillo claro.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 4.36 (1H, d, J 5.1 Hz) , 3.55 (1H, s), 3.42 (1H, d, J 1.5 Hz) , 1.99 (1H, m) , 1.84 (1H, dddd, J 13.9, 10.1, 9.0, 1.1 Hz) , 1.69-1.53 (3H, m) .
iv) El compuesto del título se preparó de acuerdo con el protocolo general (I) abajo ^-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.38 (1H, m) , 7.91 (1H, br.s), 7.02-6.98 (2H, m) , 6.94 (1H, m) , 4.79 (1H, td, J 8.01,
1.2 Hz), 3.61 (1H, m) , 3.54 (1H, d, J 2.7 Hz) , 2.21 (3H, s) , 2.21 (1H, m) , 2.10 (1H, dt, J 12.8, 12.0 Hz, 1.76 (1H, dtd, J
14.3, 10.4, 1.4 Hz), 1.58 (1H, m) . MS-APCI+: m/z 234.1 [MH+] .
Protocolo general (I) para la preparación de y-{2- [ (1-,2S,5R) *-6-oxabiciclo[3.1.0]hex-2-iloxi]fenil}acetamidas
Etapa 1 - Copulación de Mitsunobu: A una solución enfriada con baño de hielo del alcohol epóxico 546/16 (1.0 equiv.), trifenilfosfina (1.2 equiv.) y 2-nitrofenol (1.0 equiv.) en THF seco (2 mL/mmoles) , se le añadió por goteo ácido dietilazodicarboxílico (1.2 equiv.). Se continuó agitando durante la noche sin enfriamiento adicional. El tratamiento
acuoso y básico seguido por la cromatografía por vaporización sobre gel de sílice (eluyente típico: heptano/acetato de etilo = 1:1) dio los esteres 2-nitrofenólicos que contenían comúnmente una cantidad equimolar del subproducto 1,2- hidrazindicarboxilato de dietilo.
Etapa 2 - hidrogenación: Una mezcla de esteres 2-nitrofenólicos obtenida de la etapa 1, diisopropil (etil) amina (2.0 equiv.), anhidrato de ácido acético (2.0 equiv.) y 5-proz. Pt/C (10 mg/mmoles) en acetato de etilo (10 ml/mmoles) se hidrogenó durante una hora bajo presión atmosférica a temperatura ambiente. En el caso de los aromatos no halogenados de Pd/C pudieron aplicarse tiempos de reacción más cortos, típicamente alrededor de 5 minutos. Posteriormente el catalizador se filtró mediante un embudo de filtro relleno con Celite y se lavó con etanol. El filtrado se evaporó y el residuo restante se sometió a un tratamiento acuoso y básico. La cromatografía por vaporización subsecuente sobre gel de sílice (eluyente típico: acetato de etilo/heptano = 2:1) dio las acetamidas respectivas en rendimientos típicos de 50-70% (2 etapas) .
D) N-{5-Cloro-2-[ (IR, 25, 5 ) *-6-oxabic?clo-
[3.1.0]hex-2-iloxi3 fenil }acetam?da Preparación de acuerdo con el protocolo (I) . XH-?MR (400 MHz, CDC13) : d 8.47 (1H, d, J 2.5 Hz) , 5 7.89 (1H, br.s ), 6.97 (1H, dd, J 8.8, 2.5 Hz) , 6.85 (1H, d, J 8.8 Hz), 4.74 (1H, td, J 8.0, 1.3 Hz) , 3.58 (1H, m) , 3.56 f (1H, m) , 2.21 (1H, ) , 2.21 (3H, s) , 2.09 (dt, J 13.0, 7.4
Hz), 1.76 (1H, dtd, J 14.3, 10.1, 1.3 Hz) , 1.56 (1H, m) . MS-APCI+: m/z 268.0 [MH+] .
10 E) N-{ 4-Fluoro-2- [ (IR, 25, 5R) *-6-oxabiciclo-
[3.1.0]hex-2-?loxi] fenil }acetam?da Preparación de acuerdo con el protocolo (I) . XH-?MR (400 MHz, CDC13) : d 8.23 (1H, dd, J 10.7, 2.8 15 Hz), 7.99 (1H, br.s), 6.89 (1H, dd, J 9.0, 5.5 Hz) , 6.69 (1H, ddd, J 11.1, 9.0, 3.1 Hz) , 4.70 (1H, t, J 7.8 Hz) , 3.56 (2H, S), 2.21 (1H, dd, J 14.7, 8.4 Hz) , 2.21 (3H, s) , 2.08 (1H, dt, J 13.0, 8.2 Hz), 1.75 (1H, dtm, J 14.3, 9.5 Hz) . ^ MS-APCI+: m/z 252.1 [MH+] .
20
jTswir, Protocolo general (II) para la adición de aminociclos a 2- (ariloximetil)oxiranos sustituidos
Cantidades equimolares de aminociclo y epóxido, disueltas en una solución saturada de LiC104 en acetonitrilo
(1 ml/100 µmol), se calentaron a 100°C en un tubo sellado. Los tiempos de reacción típicos variaron de tres horas para epóxidos de cadena abierta a 18 horas para oxabiciclo [3.1.0] hexanos. Después de enfriar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se sometió a un tratamiento acuoso. Los productos crudos se obtuvieron normalmente en rendimientos cuantitativos y se purificaron mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (eluyentes típicos: acetato de etilo/metanol = 80:20) . Los siguientes ejemplos 221-230 se prepararon de acuerdo con los protocolos generales (I) y (II) .
Ejemplo 221 y- (2-{ (15* ,2R* ,3S*) -3- [3- (4-Cloro-fenoxi)pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-ciclopentiloxi } -fenil) -acetamida
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.20 (1H, d, J 7.4 Hz) ,
8.07 (1H, br.s), 7.21 (2H, m) , 7.01-6.96 (2H, m) , 6.92 (1H, dm, J 7.4 Hz), 6.77 (2H, dm, J 8.8 Hz) , 4.77 (1H, m) , 4.54
(1H, br.q, J 4.8 Hz) ,m 4.15 (1H, m) , 3.04-2.91 (3H, m) , 2.81 (1H, q, J 6.8 Hz), 2.62 (1H, quint, J 7.3 Hz) , 2.29 (1H, m) , 2.16 (3H, s), 2.13-1.90 (5H, m) , 1.63 (1H, m) . MS-APCI+: m/z 431.2 [MH+] .
Ejemplo 222 y-(2-{ (IR* , 2R* , 3S*) -3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-ciclopentiloxi} -fenil) -acetamida
^- MR (400 MHz, CDC13) : d 8.26 (1H, m) , 7.90 (1H, br.d, J 9.5 Hz) , 7.20 (2H, ) , 6.97 (2H, m) , 6.88 (1H, br.d, J 7.3 Hz), 6.76 (2H, m) , 4.76 (1H, m) , 4.50 (1H, m) , 4.21 (1H, dt, J 14.1, 5.5 Hz), 3.00-2.89 (3H, m) , 2.67-2.54 (2H, ) , 2.28 (1H, ) , 2.15 (3H, s) , 2.11 (1H, m) , 1.97 (2H, m) , 1.87 (2H, m) . MS-APCI+: m/z 431.2 [MH+] .
Ejemplo 223 y-(2-{ (21?*,31?*) -3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-butoxi}-fenil) -acetamida
1H-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.27 ((1H, dd, J 7.6, 1.6
Hz), 8.07 (1H, br.s), 7.30 (1H, d, J 8.8 Hz) , 7.04-6.92 (4H, m) , 6.74 (1H, dd, J 8.8, 2.9 Hz) , 4.26 (1H, m) , 4.23 (1H, dd J 9.9, 2.7 Hz), 4.06 (1H, m) , 3.96 (1H, dd, J 9.9, 8.0 Hz) , 2.86-2.72 (3H, m) , 2.58 (1H, m) , 2.47 (1H, m) , 2.18 (3H, s) , 1.99 (2H, ) , 1.80 (2H, ) , 1.12 (3H, d, J 6.9 Hz) . MS-APCI+: m/z 469.1 [MH+] .
Ejemplo 224 y-(2-{ (1S*,2R*,3S*) -3- [4- (4-Cloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.26 (1H, m) , 8.20 (1H, br.s), 7.19 (2H, m) , 7.02 (2H, m) , 6.95 (1H, m) , 6.84 (2H, ) , 4.49 (1H, q, J 5.2 Hz) , 4.31 (1H, m) , 4.15 (1H, m) , 2.95 (2H, q, J 7.8 Hz), 2.87 (1H, m) , 2.51 (2H, br.q, J 10.2 Hz) ,
2.19 (3H, s), 2.10-1.95 (5H, ) , 1.86 (2H, m) , 1.60 (1H, m) . MS-APCI+: m/z 445.0 [MH+] .
Ejemplo 225 H~<2-{ (2R*,35*) -3- [4- (3,4-Dicloro-fenoxi) -piperidin-l-il] -2- hidroxi-butoxi}-fenil) -acetamida
' 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.47 (1H, br.s), 8.36
(1H, dd, J 7.2, 1.3 Hz) (, 7.32 (1H, d, J 9.0), 7.04-6.93 (4H, m) , 6.75 (1H, dd, J 9.0, 2.9 Hz) , 4.34 (1H, m) , 4.11 (1H, m) ,
3.96 (1H, dd, J 10.5, 5.2 Hz) , 3.66 (1H, m) , 3.00-2.80 (2H, m) , 2.71 (2H, m) , 2.42 (1H, m) , 2.19 (3H, s) , 2.05 (1H, m) , 1.94-1.81 (2H, ) , 1.08 (3H, d, J 6.7 Hz) . MS-APCI+: m/z 466.9 [MH+] .
Ejemplo 226 y- (2-{ (21?* , 31?*) -3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-butoxi} -fenil) -acetamida
^-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.34 (1H, t, J 4.5 Hz) , 8.18 (1H, br.s), 7.22 (2H, m) , 6.99 (2H, ) , 6.93 (1H, m) , 6.76 (2H, m) , 2H, m) , 4.78 (1H, m) , 4.20 (1H, m) , 4.07 (1H, dt, J 10.1/ 2.9 Hz), 3.95 (1H, dd, J 101, 8.2 Hz) , 3.15 (0.5H, dd, J 10.7, 6.1 Hz) , 2.97-2.94 (1.5H, m) , 2.89 (0.5H, q, J 7.6 Hz), 2.82 (0.5 H, dd, J 10.5, 2.5 Hz) , 2.73 (0.5 H,
qm, J 7.5 Hz), 2.65 (0.5 H, m) , 2.58 (1H, ) , 2.26 (1H, m) , 2.01 (1H, ) , 1.09 (3H, aparece como dd, J 6.7, 1.7 Hz) . MS-APCI+: m/z 419.1 [MH+] .
Ejemplo 227 y- (2-{ (21?* ,35*) -3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-butoxi}-fenil) -acetamida
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.48 (1H, m) , 8.37 (1H, m) , 7.22 (2H, m) , 7.04-6.93 (3H, m) , 6.77 (2H, m) , 4.80 (1H, m) , 4.12 (1H, m) , 3.97 (1H, dd, J 10.5, 5.3 Hz) , 3.65 (1H, m) , 3.09 (0.5 H, dd, J 10.3, 6.0 Hz) , 3.06-2.99 (1.5H, m) , 2.94 (0.5H, q, J 8.0 Hz), 2.87-2.67 (2.5H, m) , 2.25 (1H, m) , 2.02 (1H, m) , 1.05 (3H, aparece como dd, J 6.7, 5.2 Hz) . MS-APCI+: m/z 418.9 [MH+] .
Ejemplo 228 y- (2-{ (15* ,21?* /35*) -3- [4- (3-Cloro-f noxi) -piperidin-l-il1-2- h droxi-ciclopentiloxi}-fenil) acetamida
1H- MR (400 MHz, CDC13) : d 8.25 (1H, m) , 8.17 (1H, br.s), 7.18 (1H, t, J 8.1 Hz) , 7.01 (2H, m) , 6.97-6.90 (3H, m) / 6.79 (1H, dm, J 9.0 Hz), 4.48 (1H, q, J 5.5 Hz) , 4.34
.lMU- ti-.„ hiH t,?«H i>f-fcl¡f -frt "
(1H, hept, J 3.5 Hz) , 4.15 (1H, dd, J 7.2, 5.5 Hz) , 2.95 (2H, q, J 7.4 Hz), 2.87 (1H, m) , 2.52 (2H, br.q), J 9.6 Hz) , 2.19 (3H, s), 2.09-1.94 (6H, m) , 1.86 (2H, m) , (1.59 (1H, ) . MS-APCI+: m/z 445.1 [MH+] .
Ejemplo 229 y-[5-Cloro-2-({ (15,2R,35)*-3-[4-(3,4-diclorofenoxi)-l- piperidinil] -2-hidroxiciclopentil}oxi) fenil]acetamida
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.38 (2H, ) , 7.31 (1H, d, J 8.7 Hz), 6.99 (1H, d, J 8.8 Hz) , 6.95 (1H, dd, J 8.8,
2.6 Hz), 6.86 (1H, d, J 8.8 Hz) , 6.75 (1H, dd, J 8.8, 2.9
Hz), 4.38 (1H, q, J 4.0 Hz) , 4.31 (H, pet, J 3.7 Hz) , 4.10
(1H, dd, J*7, 6Hz), 3.00 (1H, q, J 7.1 Hz) , 2.91-2.82 (1H, m), 2.53 (2H, ) , 2.17 (3H, s) , 2.08-1.93 (5H, m) , 1.85 (2H, ) , 1.60 (1H, m) . MS-APCI+: m/z 513.1 [MH+] .
Ejemplo 230 y-[4-Fluoro-2-({ (15,2R,35) *-3- [4- (3,4-diclorofenoxi) -1- piperidinil] -2-hidroxiciclopentil]oxi) fenil]acetamida
5 -NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.58 (1H, br.s), 8.19
(1H, dd, J 10.9, 3.2 Hz) , 7.31 (1H, d, J 8.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J 2.9 Hz), 6.89 (1H, dd, J 9.0, 5. 2 Hz) , 6.75 (1H, dd, J
• 9.0, 2.9 Hz), 6.67 (1H, td, J 8.8, 3.1 Hz) , 4.35-4.29 (2H, m), 4.09 (1H, dd, J 7.8, 5.0 Hz) , 3.04 (1H, q, J 7.8 Hz) ,
10 2.88 (2H, m) , 2.54 (2H, m) , 2.18 (3H, s) , 2.08 (5H, m) , 1.85
(2H, m) , 1.61 (1H, m) . MS-APCI+: m/z 497.2 [MH+] . •
Preparación de materiales de partida para los Ejemplos 231- 15 248
A) ( S*R* ) -1- ( 3, 4-Dicloro-bencil ) -2, 5-dimetil- piperazma Una solución de 1, 2-dicloro-4-clorometil-benceno
20 (1.1 L 7.89 moles) en DMF (5 mL) se añadió a 2, 5-dimetil- piperazina (1.0 g, 8.77 mmoles) disuelta en DMF (25 mL) . La reacción se agitó durante la noche, se vertió en una mezcla de EtOAc y carbonato de sodio (5%) . La fase de agua se lavó
dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó una vez con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la evaporación, el producto crudo se disolvió en metanol. La piperazina dibencilada no se disolvió. El filtrado se filtró a través de una columna de sílice corta, usando metanol como eluyente y se evaporó para dar el producto puro. Rendimiento 812 mg, 38%. ^-NMR (400 MHz, DMSO-de): d 7.56 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (d, 1H, J - 1.8 Hz) , 7.20 (dd, 1H, J = 8.2, 1.8
10 Hz), 3.97 (d, 1H, J = 14.1 Hz) , 3.04 (d, 1H, J = 14.2 Hz) , 2.76 (dd, 1H, J = 11.9, 3.0 Hz) , 2.59 (m) , 2.48 (dd, 1H, J = 11.9, 2.6 Hz), 2.37 (t, 1H, J = 10.8, Hz) , 2.1 (m) , 1.89 (s) , ^R; 1.57 (t, 1H, J = 10.4 Hz), 1.00 (d, 1H, J = 6.1 Hz) , 0.82 (d, 1H, J = 6.3 Hz) . 15 APCI-MS: m/z 273 [M+] .
B) (S*R*) -1- (4-Cloro-bencil) -2, 5-dimetil-piperazina Se sintetizó de la misma manera que A) a partir de l-cloro-4-clorometil-benceno (1.27 g, 7.89 mmoles) y 2,5- 20 dimetil-piperazina (1.0 g, 8.77 mmoles) en DMF. Rendimiento
701 mg, 37%. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.36 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.87 (d, 1H, J= 13.9 Hz) , 3.01
(d, 1H, J =) 13.8 Hz), 2.75 (dd, 1H, J = 11.9, 3.0 Hz) , 2.57 (m, 1H, J = 10.8, 2.6 Hz) , 2.47 (dd, 1H, J = 10.9, 2.6 Hz) ,
2.36 (dd, 1H, J = 11.6, 10.1 Hz) , 2.10 (m, 1H) , 1.88 (bs, 1H) , 1.53 (t, 1H, J = 10.5 Hz) , 1.01 (d, 3H, J = 6.1 Hz) , 0.80 (d, 3H, J = 6.4 Hz) . APCI-MS: m/z 239 [M+] .
C) 1- (3, 4-Clorobencil) piperazina Se añadió cloruro de 3, 4-clorobencilo (170 mg, 0.872 mmoles) a una solución de piperazina (150 mg, 1.74 mmoles) y trietilamina (1 mL) en DMF (10 mL) a temperatura ambiente. Después de dos horas la solución se concentró al vacío. El residuo resultante se trituró con éter y el sólido obtenido se lavó con agua y luego se disolvió en metanol y se coevaporó con tolueno para dar el producto, 89 mg, como un sólido. APCI-MS: m/z 245, 247 [MH+] . XH-NMR (400 MHz, CD3OD) d 7.41 (d, 1H, J = 2.0 Hz) ,
7.37 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.13 (dd, 1H, J = 8.2, J = 2.0 Hz) , 3.5 (s, 2H) , 3.05 ( , 4H) , 2.57 (m, 4H)
D) 1- (4-Clorobenc?l) piperazina Se preparó en analogía a C) anterior.
Ejemplo 231 Diclorhidrato de N- (2-{3-[4-(3,4-diclorobencil) -1- piperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) cetamida
Una solución de N-acetil-2- (2, 3- epoxipropoxi) anilina (83.53 mg, 0.422 mmoles) y l-(3,4- clorobencil) piperazina en etanol (10 mL 99.5%) se llevó a
# reflujo durante tres horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante
10 cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 20:1) para dar el compuesto del título como una goma. La adición de solución etérea de HCl l.OM dio
• un producto sólido blanco 78 mg (40%) . APCI-MS: m/z 452, 454 [MH+] . 15 1H-NMR (400 MHz, CD3 OD) d 8.0 (1H, dd, J= 1.53 Hz,
J= 8.01 Hz), 7.5 (1H, d, J= 1.91 Hz) , 7.45 (1H d, J=8.2 Hz) , 7.23 (1H, dd, J=6.1 Hz, J=2.1 Hz) , 6.89-7.08 (4H, m) , 4.15 (1H, m) , 3.9-4.1 (2H, m) , 3.48 (2H, s) , 2.45-2.60 (10H, m) , 2.17 (3H, S) . 20 Los ejemplos 232-238 se sintetizaron de acuerdo con el Ejemplo 231 con los materiales de partida A) a D) anteriores.
Ejemplo 232 y-(2-{3-[4-(3,4-Diclorobencil) -l-piperazinil]-2- hidroxipropoxi}-4-fluorofenil) acetamida
APCI-MS: m/z 470 [MH+] .
Ejemplo 233 y- (2-{3- [4- (3 ,4-Diclorobencil) -2 ,5-dimetil-l-piperazinil] -2- hidroxipropoxi}fenil) acetamida
APCI-MS: m/z 480 [MH+] .
Ejemplo 234 y- (5-Cloro-2-{3- [4- (3, 4-diclorobencil) -1-piperazin?l] -2- hidroxipropoxi}fenil) acetamida
APCI-MS: m/z 486 [MH+] .
Ejemplo 235 y- (5-Cloro-2-{3- [4- (3,4-d?clorobencil) -2 ,5-dimetil-l- piperazinil] -2-hidrox?propoxi}fenil) acetamida
APCI-MS: m/z 480 [MH+] .
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Ejemplo 236 y- (2-{3- [4- (3,4-Diclorobencil) -2 ,5-dimetil-l-piperazinil} -2- hidroxipropoxi} -4-metilfenil)acetamida
APCI-MS: m/z 494 [MH+] .
Ejemplo 237 y- (2-{3- [4- (3,4-Diclorobencil) -2,5-dimetil-l-piperazinil]-2- hidroxipropoxi}-4-fluorofenil) acetamida
APCI-MS: m/z 498 [MH+] .
Ejemplo 238 y-(2-{3[(S*R*)-4-(3,4-Diclorobencil)-2,5-dimetil-l- piperazinil] -2-hidroxipropoxi} enil)acetamida
APCI-MS: m/z 480 [MH+] .
Ejemplo 239 y-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Clorobencil)2,5-dimetil-l-piperazinil] 2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida
APCI-MS: m/z 446 [MH+] .
Ejemplo 240 y-(5-Cloro-2-{3-t (S*-R*) -4- (3,4-diclorobencil) -2, 5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida
APCI-MS: m/z 514 [MH+] .
Ejemplo 241 y- (5-Cloro-2-{3- [ (S*-R*) -4- (4-clorobencil) -2,5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil)acetamida
APCI-MS: m/z 480 [MH+] .
Ejemplo 242 - (5-Cloro-2-{3- [4- (4-clorobenzoil) -1-piperazinil] -2- hidroxipropoxi}fenil) -1-etanona
APCI-MS: m/z 451 [MH+] .
Ejemplo 243 y-(5-Ciano-2-{3-[(S*R*)-4-(3,4-diqlorobencil)2,5-dimetilpiperazinil] -2-hidroxipropoxi}fenil) acetamida
APCI-MS: m/z 505 [MH+] .
Ejemplo 244 y-(2-{3-[(S*R*)-4-(4-Clorobencil)-2,5-dimetilpiperazinil]-2- hidroxipropoxi)-5-cianofenil)acetamida
APCI-MS: m/z 471 [MH+] .
Ejemplo 245 y-(5-Cloro-2-{3-.4-(4-clorobencil)-l-piperazinil]-2- hidroxipropoxi} -fenil) acetamida
APCI-MS: m/z 452 [MH+] .
Ejemplo 246 y- (4-Cloro-2-{3- [4- (4-clorobencil) -2 ,5-dimetil-l- piperazinilJ -2-hidroxipropoxi}fenil)acetamida
APCI-MS: m/z 460 [MH+]
Ejemplo 247 y- (2-{3- [4- (4-Clorobenzoil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} 5-cianofenil) acetamida
APCI-MS: m/z 457 [MH+]
*... - . *«»? Qm( **^» ^»^^.-¡^***
Ejemplo 248 y-(2-{3- [4- (4-Clorobenzoil) -1-piperazinil] -2-hidroxipropoxi} 4-metilfenil) acetamida
APCI-MS: m/z 446 [MH+] .
Ejemplo 249 y- [5-Cloro-2- ({ (IR,2S, 3R) -3- [ (3S) -3- (4- clorofenoxi)pirrolidinil1-2- hidroxiciclopentil}fenil]acetamida
MS-APCI+: m/z 464.9 [MH+] [a]22=-47.6 (CH2C2) .
Ejemplo 250 y-{2-[ (2S)-(3-{ (3S)-3-[(4-Clorofenil)oxi]-l-pirrolidinil}-2- hidroxipropil) oxi] -4-fluorof nil}acetamida
APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]
Ejemplo 251 Clorhidrato de N~[2-({ (2S) -3-[ (3S)-3-(4- cl robencil)pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) fenil}acetamida
5 i) 3- (4-Clorobencil)pirrolidina A una solución de 3- (4-clorobencil) -2-?irrolidinona
# (420 mg, 2 mmoles) en THF seco (25 mL) y bajo N2, se le añadió en porciones LAH (190 mg, 5 mmoles) con agitación durante un periodo de un par de minutos. La temperatura se
10 incrementó a 60°C y la agitación continuó durante 2.5 horas. La mezcla se enfrió rápidamente con 200 µL de agua, 200 µL de NaOH 5M y 600 µL de agua. Las sales de Li y Al sólidas se filtraron y el filtrado se evaporó para dar un aceite incoloro (387 mg, 99%) . 15 APCI-MS: m/z 196, 198 [MH+] .
ii) (25) -1- [3- (4-Clorobencil) -1-pirrolidinil] -3- (2- nitrofenoxi) -2-propanol Una solución del compuesto (i) (387 mg, 2 mmoles) y
20 (25) -2- [ (2-nitrofenoxi) -metil] oxirano (390 mg, 2 mmoles) en etanol (6 mL) se llevó a reflujo hasta que la reacción se completara (2 h) , como se determina mediante LCMS. El
solvente se evaporó para dar un aceite anaranjado (650 mg, 83%) que se usó sin purificación adicional. APCI-MS: m/z 391, 393 [MH+] .
iii) (25) -1- (2-Aminofenoxi) -3- [3- (4-cloro-bencil) - 1-pirrolidinil] -2-propanol A una solución del compuesto ii) (650 mg, 1.67 mmoles) en etanol (10 mL) a 60°C se le añadió una mezcla de cloruro de estaño (II) dihidratado (2.25 g, 10 mmoles) y ácido clorhídrico al 35% (2.5 mL) . La temperatura se incrementó rápidamente a 75°C. La mezcla se agitó a 60°C durante 30 minutos adicionales. Después de la evaporación del solvente el residuo se extrajo con NaOH 5M y éter. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante CLAR-FI con acetonitrilo y agua que contenía 0.1% de TFA como fase móvil. La fracción adecuada se evaporó y el residuo se extrajo con NaOH 1M y éter. El compuesto del subtítulo se obtuvo de la fase orgánica como un aceite incoloro (400 mg, 66%) . APCI-MS: m/z 361, 363 [MH+] .
iv) A una solución del compuesto (iii) (400 mg, 1.1 moles) en DCM (10 mL) se le añadió anhídrido acético (200
µL, 2.1 mmoles) y la mezcla se dejó reposar durante la noche. Después de la evaporación el residuo se disolvió en metanol y se añadió metóxido de sodio 1.5M en metanol (2 mL) . La mezcla se dejó reposar durante dos horas, se evaporó y se 5 recogió en éter y agua. Una mezcla de los dos diastereómeros se obtuvo de la fase orgánica. Los diastereómeros se separaron mediante CLAR sobre una columna quiral usando una mezcla de isohexano, 2-propanol y metanol como fase móvil. Los enantiómeros aislados se disolvieron en metanol (1 mL) , 10 se acidificaron con ácido clorhídrico 1M (1 mL) , se diluyeron con agua y se liofilizaron para dar los compuestos del título como sólidos amorfos blancos (156 mg y 173 mg) . El estereoisomerismo absoluto no fue asignado. APCI-MS: m/z 403, 405 [MH+] . 15 Ejemplo 252 Sal ácido trifluoroacético de y- (5-cloro-2-{3- [3- (4-clorobencil) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -acetamina
20 i) 3- (4-Cloro-bencil) -pirrolidin-2-ona A un matraz se le añadió diisopropilamina (3. 22 g, 31.8 mmoles) y THF seco (60 mL) . El contenido del matraz se mantuvo ba o nitrógeno y después se enfrió a -76°C. A la
solución fría se le añadió por goteo N-butilitio (n-BuLi, 32 mmoles, 20 mL, 1.6 M en hexano). Después de completar la adición, la solución se agitó durante 10 minutos y se añadió por goteo una solución de l-trimetilsilanil-pirrolidin-2-ona (5.00 g, 31.8 mmoles, preparada de acuerdo con la literatura) en THF seco (5 mL) . La solución se agitó después durante 20 minutos adicionales y se añadió una solución de cloruro de 4-clorobencilo (5.13 g, 32 mmoles) en THF (15 mL) con una jeringa durante cinco minutos. La mezcla resultante se agitó a -76°C durante una hora, y luego se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se añadió agua (40 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 60 minutos. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, y finalmente se evaporó, dando un aceite que se cristalizó después del reposo. El sólido se trituró con heptano:EtOAc 2:1 y se filtró, dando un sólido parcialmente purificado. El sólido se purificó sobre sílice (DCM a DCM: MeOH 99:1 a 98:2 a 97:3 gradiente) dando 1.3 g (20%) del compuesto del subtítulo. ^-NMR (400 MHz, CDC13) d: 7.27 (2H, d, J 8.4 Hz) ;
7.16 (2H, d, J 8.4 Hz) ; 5.43 (1H, bs) ; 3.31-3.13 (3H, m) ; 2.74-2.61 (2H, m) ; 2.20-2.12 (1H, m) ; 1.88-1.77 (1H, m) .
ii) 3- (4-Cloro-bencil) -pirrolidona En un matraz se disolvieron el compuesto obtenido en a) (0.20 g, 0.95 mmoles), en THF seco (10 mL) . Se añadió
LiAlH (0.17 g, 4.53 mmoles) en porciones pequeñas durante 10 minutos. Después de completar la adición, la mezcla se calentó a 60°C durante aproximadamente tres horas bajo nitrógeno, y la reacción se monitoreó mediante LC-MS, y se enfrió rápidamente después de completar la reacción. Antes del enfriamiento rápido, la reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se añadió agua (0.160 mL) cuidadosamente gota por gota. Se añadió por goteo NaOH (solución al 10% en agua, 0.16 mL) y finalmente otra porción de agua (0.48 mL) . La mezcla se agitó durante una hora y luego se filtró. El filtrado se recogió y se concentró al vacío dando el compuesto del subtítulo (0.18 g, 97%) como un aceite incoloro. APCI-MS: m/z 196.1 [MH+] .
iii) Sal ácido trifluoroacético de N- (5-cloro-2-{3-f3- (4-cloro-bencil) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi}-fenil) -cetami a El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 1, iii) a partir del compuesto obtenido en ii) . ^-?MR (400 MHz, DMSO) d: 9.93-9.62 (1H, m) ; 9.12
(1H, s); 8.11 (1H, s) ; 7.38 (2H, d, J 8.9 Hz) ; 7.29-7.23 (2H, m) ; 7.13-7.02 (2H, m) ; 6.11-6.02 (1H, m) ; 4.29-4.16 (1H, bs) ; 4.05-3.95 (1H, m) ; 3.95-3.87 (1H, m) ; 3.75-3.50 (2H, m) ;
3.40-3.22 (3H, m) ; 2.91-265 (3H, m) ; 2.62-2.52 (1H, m) ; 2.13
(3H, s); 2.11-1.94 (1H, m) ; 1.81-1.55 (1H, m) .
Ejemplo 253 Trifluoroacetato de y-(2-{3-[3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-metilfenil) -1- pirrolidincarboxami a
i) 2- [ (5-Metil-2-nitrofenoxi)metil] oxirano Una mezcla de 5-metil-2-nitrofenol (7.7 g, 50 mmoles), carbonato de potasio (13.8 g, 0.1 mmoles) y epibromohidrina (8.25 mL, 0.1 mmoles) se disolvió en DMF (100 L) y se agitó 2-3 horas a 100°C bajo una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se diluyó con éter (0.5 L) y se extrajo con agua hasta un pH = 7. La fase orgánica se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (DCM) para dar el compuesto del subtítulo como un'sólido amarillo (8.65 g, 83%). ^í-NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.80 (d, 1H) ; 6.91 (s, 1H) ; 6.86 (d, 1H) ; 4.39 (dd, 1H) ; 4.15 (dd, 1H) ; 3.43-3.37 (m, 1H) ; 2.93 (dd, 1H) ; 2.89 (dd, 1H) ; 2.42 (s, 3H) .
ii) l-[3-(4-Clorofenoxi)-l-pirrolidinil3-3-(5- metil-2-nitrofenoxi) -2-propanol Una mezcla del compuesto i) (1.05 g, 5.0 mmoles) y
3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (988 mg, 5.0 mmoles) en etanol
(12 mL) se llevó a reflujo durante dos horas. El solvente se evaporó para dar el producto crudo como un aceite anaranjado, el cual se usó sin purificación adicional. APCI-MS: m/z 407, 409 [MH+] .
iii) 1- (2-Amino-5-metilfenoxi) -3- [3- (4-cloro- fenoxi) -1-pirrolidinil] -2-propanol A una solución agitada del compuesto ii) (2.1 g, 5.0 mmoles) en etanol (10 mL) , se le añadió a 50°C cloruro de estaño (II) dihidratado (5.6 g, 25 mmoles) en ácido
clorhídrico al 35% (6 mL) . Inició una reacción exotérmica y la temperatura se incrementó rápidamente a 75°C. La mezcla se mantuvo a 60°C durante 0.5 horas. La mezcla enfriada se alcalinizó con hidróxido de sodio 1M (180 mL) y se extrajo con éter, la fase orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo claro (1.34 g, 71%). RMN: debido a una mezcla de dos pares diastereoméri cos la integración dará como resultado partes de protones . ^-NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.23 (d, 2H) ; 6.77 (d, 2H) ; 6.67-6.65 (m, 1H) ; 6.64-6.63 (m 1H) ; 4.83-4.76 (m, 1H) ; 4.14-4.06 (m, 1H) ; 4.01 (d, 2H)M 3.71 (bs, 2H) ; 3.41 (bs, 1H) ; 3.10 (dd, 0.5H); 3.01-2.90 (m, 1.75H); 2.87-2.70 (m, 2.7H); 2.66-2.57 (m, 1.5 H) ; 2.28 (h, 1H) ; 2.25 (s, 3H) ; 2.06-1.95 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 377, 379 [MH+] .
iv) Trifluoroacetato de N- (2- { 3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-metilfenil) -1-pirrolidincarboxamida Una solución del compuesto iii) (75 mg, 0.02 mmoles) y tricarbonato de di ( ter-butilo) (53 mg, 0.2 mmoles)
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en DCM (3 mL) se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Se añadió pirrolidina (33 µL, 0.4 mmoles) y la agitación continuó durante una hora. La reacción se completó como lo determina LCMS. Se añadió TFA (1 mL) y la solución se dejó reposar durante una hora. Las partes volátiles se evaporaron y el producto crudo se purificó mediante CLAR-FI preparativa usando acetonitrilo y agua que contenía 0.1% de TFA como fase móvil. La fracción adecuada se concentró al vacío y el residuo se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (85 mg, 72%) . RMN: debido a una mezcla de dos pares diastereoméricos la integración dará como resul tado partes de protones . Los datos son de la base libre. XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.03 (dd, 1H) ; 7.24 (d, 2H) ; 6.94 (bs, 1H) ; 6.82-6.74 (m, 2H) ; 6.78 (d, 2H) ; 6.73- 6.68 ( , 1H) ; 4.85-4.76 (m, 1H) ; 4.11-3.94 (m, 3H) ; 3.52-3.42 (m, 5.6H); 3.11 (dd, 0.5H); 3.05-2.92 (m, 0.45H); 2.95 (d, 1H) ; 2.87-2.72 (m, 2.5H); 2.62-2.52 (m, 1.4H); 2.37-2.21 (m, 0.7H); 2.29 (s, 3H) ; 2.08-1.90 (m, 4.6H). APCI-MS: m/z 474, 476 [MH+] .
Ejemplo 254 Trifluoroacetato de y-(2-{3-[3-(4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi}-4-hidroxifeni ) acetamida
A una solución agitada de la base libre del compuesto del ejemplo 265 iii) seguida por (128 mg, 029 mmoles) en DCM (4 mL) bajo N2, se le añadió tribromuro de boro 1M en DCM (0.58 mL, 0.58 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se agitó durante la noche y se vertió en metanol. Después de la evaporación el producto crudo se purificó mediante CLAR-FI usando acetonitrilo y agua que contenía 0.1% de TFA como fase móvil. La fracción adecuada se liofilizó para dar el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (113 mg, 73%) . APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+] .
Ejemplo 255 Sal ácido trifluoroacético de y-[2-({ (2S) -3-[4-(3,4- diclorofenoxi) -l-piperidinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4- fluorofenil1acetamida
i) (2S) -2- [ (5-Fluoro-2-nitrofenoxi)metil] oxirano A un matraz se le añadió (R) -glicidol (0.994 g,
13.4 mmoles), trifenilfosfina (3.52 g, 13.4 mmoles), THF (20 mL, secado sobre tamices moleculares) y 5-fluoro-2-nitrofenol (2.10 g, 13.4 mmoles). La mezcla se agitó hasta que se obtuviera una solución homogénea. La solución se enfrió en un baño de hielo, y se añadió por goteo azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 2.11 mL, 13.4 mmoles) durante pocos minutos. Después de completar la adición, el matraz se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante dos horas adicionales. El solvente se removió al vacío y al residuo se le añadió cloroformo (5-10 ml) . El precipitado (PPh30) se removió mediante filtración y el sólido se lavó con una cantidad adicional de cloroformo (5-10 mL) . El filtrado se añadió a una columna de vaporización (Si02, heptano ¡acetato de etilo 4:1), y se purificó para dar 2.02 g (71%) del compuesto del subtítulo como un material cristalino después de la concentración de fracciones puras.
XH-NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.97 (1H, dd, J 9.3, 6.0
Hz); 6.86 (1H, dd, J 10.0, 2.5 Hz) ; 6.80-6.74 (1H, m) ; 4.44
(1J, dd, J 11.4, 2.6 Hz) ; 4.12 (1H, dd, J 11.2, 5.1 Hz) ;
3.44-3.38 (1H, m) ; 2.95 (1H, t, J 4.5 Hz) ; 2.90 (1H, dd, J 4.8, 2.6) .
ii) (2S) -1- [4- (3, 4-Diclorofenoxi) -l-piperidinil] -3- (5-fluoro-2-nitrofenoxi) -2-propanol A un frasco se le añadió 4- (3, 4-diclorofenoxi) -piperidina (0.123 g, 0.5 mmoles), el compuesto obtenido en i)
(0.106 g, 0.5 mmoles) y etanol (99.5%, 3 mL) . El frasco se selló y el contenido se calentó con agitación a 65°C durante tres horas, y la reacción se monitoreóen LC-MS. El frasco se dejó enfriar y el solvente se evaporó, dado un aceite que se purificó sobre sílice (DCM a DCM:MeOH 99:1 a 98:2 a 97:3 como un gradiente por pasos) . La evaporación de las fracciones puras dio 0.22 g (96%) del compuesto del subtítulo como un aceite APCI-MS: m/z 459.1 [MH+]
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iii) Sal ácido trifluoroacético de N- [2- ( { (2S) -3- [4- (3, 4-diclorofenoxi) -l-piperidinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4- fluorofenil] acetamida El compuesto obtenido en ii) (0.22 g, 0.48 mmoles)
5 se disolvió en etanol (99.5%, 7 mL) y se calentó con agitación a 60°C. Se añadió una solución de SnCl2 x 2H20
(0.56 g, 5 equivalentes) en ácido clorhídrico concentrado
(0.63 mL) y se agitó a 60°C durante una hora. La mezcla se dejó enfriar después. La solución se alcalinizó mediante la
10 adición de ?aOH 2M en exceso, y la solución se extrajo con éter dietílico (3 x 50 mL) . Las soluciones etéreas combinadas se lavaron con salmuera y se evaporaron. El aceite obtenido se disolvió en THF (8 mL) , y se añadió agua
(8 mL) , seguida por la adición de anhídrido acético (50 µl,
15 0.52 mmoles) . La mezcla se agitó a 40°C durante 15 minutos. El solvente orgánico se removió al vacío, y el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y después se concentraron
¡j^ al vacío. El aceite residual se purificó en CLAR preparativa
20 dando 55 g (20%, 98% de pureza) del compuesto del título como el trifluoroacetato, y como un sólido blanco después de la liofilización de las fracciones puras. APCI-MS: m/z 471.0, 472.0, 473.0 y 474.0 [M+H].
Ejemplo 256 Clorhidrato de y- (2- (3- ( -cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il) -2- hidroxi-propoxi) -4 , 6-difluoro-fenil) -acetamida
i) 3, 5-Difluoro-6-nitrofenol A una solución agitada de 2,3,4- trifluoronitrobenceno (5 g, 28.23 mmoles) en metanol seco (70 mL) se le añadió una solución de sodio (0.68, 29.46) en metanol seco (30 mL) . La solución se agitó hasta que todo el material de partida se consumiera (~2h) . Después de la concentración se añadió agua y la solución se extrajo con éter, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró hasta dar un residuo amarillo (4.65 g). A la solución del residuo amarillo en diclorometano (140 mL) se le añadió tribromuro de boro (1M en diclorometano, 40 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después se añadió agua y la solución se agitó durante 30 minutos adicionales. La fase orgánica se separó y la fase de agua se extrajo con éter. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo café. El residuo se recogió en éter y se lavó con hidróxido de sodio 2M y agua. Los lavados con agua e hidróxido de sodio se combinaron, se neutralizaron con HCl 6M y se extrajeron con éter, se secaron
sobre Na2S04 y se evaporaron para dar un residuo amarillo que se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice con EtOAc:heptano; 1:2 como eluyente para dar el producto deseado 2 g, 11.42 minóles. 5 GC-MS: m/z 175 (M+) . ^- MR (400 MHz, CD3OD) dppm, 6.63-6.68 (1H, m) ; 6.60-6.67 (1H, dt) . •
ii) 2- [ (3-5-Difluoro-2-nitrofenoxi)metil] oxirano 10 A una mezcla de 3, 5-difluoro-6-nitrofenol (100 mg,
0.571 mmoles) y carbonato de potasio (394 mg) en DMF (5 mL) se le añadió epibromohidrina (80 mg, 0.582 mmoles) y se agitó a 70°C durante tres horas. Se añadieron agua y acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se secó y se concentró. 15 El residuo resultante se purificó mediante cromatografía (acetato de etilo: heptano, 1:3) para dar el producto deseado como un sólido 161 mg (0.696 mmoles). GC-MS: m/z 231 (M+) .
• 20 iii) 1- [3- (4-Clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -3- (3, 5- difluoro-2-nitrofenoxi) -2-propanol Una solución de 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina y 2- [ (3, 5-difluoro-2-nitrofenoxi)metoxi] oxirano (50 mg, 0.216
" j | mmoles) en etanol se llevó a reflujo durante tres horas. El solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/metanol 20:1) para dar 45 mg (0.105 mmoles) del compuesto del título como un sólido.
iv) Clorhidrato de N- (2- (3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il) -2-hidroxi-propoxi) -A , 6-difluoro-fenil) -acetamida Óxido de platino sobre carbono se añadió a una solución de 1- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -3- (3, 5-difluoro-nitrofenoxi) -2-propanol (40 mg, 0.0932 mmoles) en etanol, y la mezcla se hidrogenó durante cuatro horas a 1 atmósfera. La mezcla se filtró a través de Celite y se lavó varias veces con etanol caliente, y los filtrados combinados se concentraron al vacío. El residuo amarillo resultante se recogió en diclorometano y se añadió a la solución anhídrido acético. La solución se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y luego se concentró. La adición de cloruro ácido etéreo l.OM dio el producto del título como un sólido, 20 mg. APCI-MS: m/z 441 [MH+] .
Ejemplo 257 Sal ácido trifluoroacético de N-[2-({ (2S)-3-[ (2S,4S)-4-(4- clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2-hidroxipropilloxi) -4- fluorofenil]acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el siguiente Ejemplo 260. XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 9,89 (1H, bs) ; 9.05
(1H, s); 7.79 (1H, dd, J 8.8, 6.6 Hz); 7.37 (2H, d, J 9.6 Hz); 7.00-6.94 (3H, m) ; 6.75 (1H, dt, J 8.6, 2.6 Hz) ; 6.00
(1H, bs); 5.17-5.10 (1H, m) ; 4.32-4.20 (1H, m) ; 4.05 (1H, dd,
J 10.1, 4.6 Hz); 3.97 (1H, dd, J 9.9, 5.7 Hz) ; 3.78-3.50 (3H, m) ; 3.47 (1H, t, J 11.6 Hz) ; 3.17 (1H, t, J 13.3 Hz) ; 2.83
(1H, p, J 6.9 Hz); 2.07 (3H, s) ; 1.90-1.80 (1H, m) ; 1.42 (3H, d, J 6.4 Hz) .
Ejemplo 258 Clorhidrato de y- [2- ({ (2S) -3-[ (3R) -3- (4- clorobencil)pirrolidinil]-2-hidroxipropil} oxi) f nil1acetamida
Preparado mediante el método descrito en el ejemplo
251
Ejemplo 259 N-{2-[(2R)-(3-{(3S)-3-[(4-Clorofenil)oxi]-l-pirrolidinil}-2- hidroxipropil)oxi] -4-fluorofenil}acetamida
APCI-MS: m/z 423.1 [MH+]
Ejemplo 260 Sal ácido trifluoroacético de y-[2-({ (2S)-3-[ (2R,4S) -4-(4- clorofenoxi) -2-m tilpirrolidinil} -2- hidroxipropil}oxi) fenil1acetamida
i) (25, AR) -4-Hidroxi-l, 2-pirrolidindicarboxilato de 1- ( ter-butil) -2-metilo En un matraz se disolvieron clorhidrato de (25, AR) -4-hidroxi-prolina (5.4 g, 30 mmoles) en una mezcla de THF (200 mL), agua (170 mL) y NaOH (30 mL, 2 M en agua, 60 mmoles) . A esta emulsión se le añadió dicarbonato de di-ter-butilo (B0C2O, 6.54 g, 30 mmoles) y la mezcla se agitó vigorosamente durante una hora. Se añadió éter (100 mL) y las fases se dejaron separar. La fase acuosa se extrajo con 100 mL adicionales de éter. La fase acuosa se descartó y las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1M (acuoso) y carbonato de potasio (saturado, acuoso) y salmuera. El
extracto se secó con Na2S04 y se concentró al vacío para dar un residuo, el cual se purificó sobre sílice (heptano:EtOAc 5:1 a 3:1 a 1:1 gradiente por pasos, puntos visualizados con I2/MeOH) . La evaporación de las fracciones puras se 5 concentraron al vacío para dar 4.2 g (57%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. 1H- MR (400 MHz, CDC13) : d 4.50 (1H, bs) ; 4.45-4.35
• (1YH, m) ; 3.74 (3H, s) ; 3.64 (1H, dd, J 11.7, 4.3 Hz) ; 3.59- 3.42 (1H, m) ; 2.35-2.20 (1H, m) ; 2.14-2.03 (1H, m) ; 1.97 (1H, 10 dd, J 23.3, 3.7 Hz); 1.44 (9H, d, J 18.9 Hz) .
ii) (25, 45) -4- (4-Clorofenoxi) -1, 2-pirrolidin- dicarboxilato de l-ter-butil-2-metilo En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en
15 i) (2.54 g, 10.3 mmoles), trifenilfosfina (2.71 g, 10.3 mmoles) y 4-clorofenol (1.33 g, 10.3 mmoles) en THF (50 mL, secado sobre tamices moleculares) bajo agitación magnética. El matraz se enfrió en un baño de hielo, y a esta solución á?k agitada se le añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD, 1.8
20 g, 10.3 mmoles) por goteo durante pocos minutos. La reacción se dejó reposar durante la noche, permitiendo que el hielo se derritiera y que la reacción alcanzara la temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y el residuo se trató
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con éter (30 mL) , dejando que el óxido de fosfina se precipitara. El sólido se removió mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre sílice (Heptano:EtOAc 8:1 a 6:1 a 3:1, gradiente por pasos. Los puntos eb CCD se visualizaron mediante reactivo de Seebach) . La concentración de las fracciones puras dio 2.51 g (68%) del compuesto del subtítulo como un aceite viscoso e incoloro. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) : d 7.26-7.20 (2H, m) ; 6.77-6.70 (2H, m) ; 4.86 (1H, bs) ; 4.55 (*éH, dd, J 8.6, 2.6 Hz) ; 4.43 (*£H, dd, J 7.6, 3.9 Hz) ; 3.84-3.60 (5H, m) ; 2.53-2.36 (2H, m) ; 1.47 (9H, d, J 18.2 Hz) .
iii) (25, 45) -4- (4-Clorofenoxi) -2- (hidroximetil) -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en ii) (0.951 g, 2.67 mmoles) en THF (10 mL, secado sobre tamices) . La solución se enfrió en un baño de hielo y se añadió LiBH4 (0.09 g, 4.07 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche, dejando que el hielo se enfriara y la solución alcanzara temperatura ambiente. La mezcla cruda se separó y se dividió entre EtOaC (100 mL) y agua (100 mL) . La fase acuosa se descartó y la solución orgánica se lavó con
0.5M HCl (aq.), NaCH03 (acuoso saturado) y salmuera. La solución se evaporó para dar un aceite que pareció estar contaminado con sales inorgánicas. La disolución en DCM y la filtración a través de Celite® dio 0.82 g (94%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.33 (2H, d, J 9.5 Hz) ; 6.95 (2H, d, J 9.5); 4.96 (1H, bs) ; 4.71 (1H, bs) ; 3.84-3.55 (3H, m) ; 3.32 (2H, bs) ; 2.29-2.07 (2H, m) ; 1.41 (9H, s)
iv) (25, 45)-4-(4-Clorofenoxi-2-{ [ (metil-sulfonil) oxi]metil }-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en iii) (0.82 g, 2.5 mmoles) en diclorometano (10 mL, secado sobre tamices moleculares) . El matraz se enfrió sobre hielo y se añadió trietilamina (0.69 mL, 5.0 mmoles) de una jeringa. Se añadió por goteo cloruro de metansulfonilo (0.30 mL, 3.86 mmoles) durante pocos minutos, y la mezcla obtenida se agitó durante la noche, dejando que el hielo se derritiera. A la mezcla se le añadió DCM (60 mL) , y la solución se lavó con 1M HCl (ac) , NaHC03 (sat, ac) , y salmuera. La solución se evaporó dando 0.876 g (86%) del compuesto del subtítulo como un aceite amarillo, el cual se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.35 (2H, d, J 9.4 Hz) ; 6.99 (2H, d, J 9.4 Hz)M 5.07-50.1 (1H, m) ; 4.37 (1H, dd, J
B.O, 4.2 Hz); 4.20-4.05 (2H, m) ; 3.71 (1H, dd, J 11.8, 5.0
(Hz); 3.32 (2H, s) ; 3.15 (3H, s) ; 2.07 (1H, d, J 14.4 Hz) ; 5 1.41 (9H, s) .
v) (2R, AS) -4- (4-clorofenoxi) -2-metil-l- pirrolidincarboxilato de ter-butilo En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en
10 iv) (0.876 g, 2.16 mmoles) en THF (10 mL, secado sobre tamices moleculares) . La mezcla de reacción se mantuvo bajo una atmósfera inerte y después se enfrió en un baño de hielo.
^W Se añadió LiB (Et)3H (trietilborohidruro de litio 1M en THF, 9 mL, 9 mmoles) con una jeringa durante 15 minutos. El baño
15 de hielo se removió y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla cruda se separó entre EtOAc (100 mL) y agua (100 ml) . La fase acuosa se removió, y la fase orgánica se lavó con HCl 1M (acuoso), NaHC03 (saturado, acuoso) y salmuera. La solución se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice
20 (Heptano: EtOAc 10:1 a 5:1 a 4:1 a 2:1 de gradiente). Los puntos de CCD se visualizaron mediante reactivo de Seebach, dando 0.401 g (60%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro.
XH-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d: 7.33 (2H, d, J 8.7 Hz) ; 6.96 (2H, d, J 8.7 Hz) ; 5.00-4.94 (1H, m) ; 3.89 (1H, bs) ; 3.64 (1H, dd, J 12.5, 5.2 Hz) ; 3.38 (1H, d, J 12.2 Hz) ; 2.41- 2.28 (1H, m) ; 1.79 (1H, d, J 13.7 Hz) ; 1.40 (9H, s) ; 1.23
5 (3H, d, J 6.6 Hz) .
vi) Sal ácido trifluoroacético de (2R, S) -4- (4- clorofenoxi) -2-metoxipirrolidina En un matraz se disolvió el compuesto obtenido en 10 v) (0.390 g, 1.25 mmoles) en diclorometano (DCM, 15 mL) . A esta solución se le añadió TFA (ácido trifluoroacético, 6 L) y la mezcla se dejó reposar durante tres horas, después de lo cual los materiales volátiles se removieron al vacío. El residuo se coevaporó dos veces con DCM, dando el compuesto 15 del subtítulo como un aceite. APCI-MS: m/z 212 [MH+] .
vii) Sal ácido trifluoroacético de N- [2- ( { (2S) -3- • [ (2R, AS) -A- (4-clorofenoxi) -2-metilpirrolidinil] -2- 20 hidroxipropil }oxi) fenil] acetamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el método mostrado en el ejemplo 255, iniciando del material
i i
obtenido en vi) y (2S) -2- [ (2-nitrofenoxi) metil] oxirano. El compuesto se obtuvo en rendimiento de 25%. XH-NMR (400 MHz, DMS0-d6) d: 9.88 (1H, bs) ; 9.02 (1H, s); 7.89 (1H, d, J 7.7 Hz) ; 7.37 (2H, d, J 7.7 Hz) ; 7.09-6.88 (5H, m) ; 6.01 (1H, bs) ; 5.18-5.11 (1H, m) ; 4.34- 4.22 (1H, m) ; 4.02 (1H, dd, J 10.2, 4.3 Hz) ; 3.94 (1H, dd, J 9.8, 5.7 Hz); 3.77-3.30 (4H, m) ; 3.19 (1H, t, J 10.7 Hz) ; 2.84 (1H, p, J 6.7 Hz) ; 2.09 (3H, s) ; 1.91-1.81 (1H, m) ; 1.43 (3H, d, J 6.4 Hz) . APCI-MS: m/z 419.2 [MH+] .
Ejemplo 261 N-{2-[(2S)-3-{ (3R)-3-[(4-Clorofen?l)oxi]-l-pirrolidinil}-2- hidroxipropil)oxi] -4-fluorofenil}acetamida
APCI-MS: m/z 423.1 [MH+] .
Ejemplo 262 Trifluoroacetato de N'- (2- (3- [3- (4-clorofenoxi) -1- pirrolidinil ] -2-hidroxipropoxi}- -metilfenil) -y?y-dimetilurea
El compuesto del título se preparó mediante analogía a los métodos descritos en el ejemplo 253 iniciando
el compuesto iii) (75 mg, 0.2 mmoles) y dimetilamina (2 M en
THF, 200 µL, 0.4 mmoles) . Las sustancia se obtuvo como un
sólido amorfo blanco (73 mg, 65%) .
^-NMR (400 MHz, MeOH-d4): d 7.54 (dd, 1H) ; 7.51 (d,
5 2H) ; 7.16 y 7.15 (d, 2H) ; 7.05 (bs, 1H) ; 6.96 (bd, 1H) , 5.40- 5.35 (m, 1H) ; 4.54-4.46 (m, 1H) ; 4.27 (d, 2H) , 4.16-3.56 (m,
6H) ; 3.20 (bs, 6H) ; 2.84-2.59 (m, 1H) ; 2.59-2.44 (m, 1H) ; 2.50 (s, 3H) . APCI-MS : m/z 448 , 450 [MH+ ] . 10 Ejemplo 263
• N-(2-{3-[3- (4-Cloroanilino) -1-pirrolidinil] -2- hidroxipropoxi}fenil) acetamida
15 i) 3-Hidroxi-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo A una solución de 3-hidroxi-l-pirrolidina (871 mg,
10 inmoles) en THF (30 mL) se le añadió dicarbonato de di- (ter-butilo) (2.18 g, 10 mmoles) en THF (2 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente
20 durante la noche. El solvente se removió al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización (0-2% MeOH en CHC13) para dar el compuesto del subtítulo (1.7
g).
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^-NMR (CDCI3, 400 MHZ): d 4.45 (m, 1H) ; 3.55-3.25 (m, 4H) ; 2.18-1.85 (m, 3H) ; 1.45 (s, 9H) . APCI-MS: m/z 166 (M-Boc) .
5 ii) 2-Oxo-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo Se añadió óxido de cromo (vi) (800 mg, 8.0 mmoles) a piridina (1.6 mL) en CH2C12 (10 mL) y la solución resultante se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 3-hidroxi-l-pirrolidincarboxilato de
10 ter-butilo (374.5 mg, 2.0 mmoles) en CH2C12 (5 mL) , seguido inmediatamente por anhídrido acético, y la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 15 minutos.
# Después de la adición de acetato de etilo, se decantó y se filtró a través de una columna corta de gel de sílice. El
15 filtrado se concentró para dar el producto del subtítulo (193 mg) y se usó directamente en la siguiente etapa.
iii) 3- (4-Cloroanilino) -1-pirrolidincarboxilato de ter-butilo "^ßp 20 2-0xo-l-pirrolidincarboxilato de ter-butilo (190 mg, 1.02 mmoles), 4-cloroanilina (64 mg, 0.5 mmoles) y ácido acético (184 mg) se mezclaron en diclorometano (5 mL) . Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (326.5 mg) y la mezcla
de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de NaHC03 acuoso, la mezcla de reacción se diluyó mediante la adición de acetato de etilo. Se separaron dos capas. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización (0-15% de acetato de etilo en alcohol de petróleo, 40-60) para dar el producto del subtítulo (140 mg) . ^-NMR (CDC13, 400 MHZ): d 7.18 (m, 2H) ; 6.50 (m, 2H) ; 3.99 (m, 1H) ; 3.70 (m, 2H) ; 3.46 (m, 2H) ; 3.20 (m, 1H) ; 2.18 (m, 1H) ; 1.87 (m, 1H) ; 1.45 (s, 9H) . APCI-MS: m/z 197 (M-Boc) .
iv) N- (4-Clorofen?l) -3-pirrolidinamina (2xCF3CO0H) A una solución de 3- (4-cloroanilino) -1- pirrolidincarboxilato de ter-butilo (130 mg, 0.438 mmoles) en CH2C12 (5 mL) se le añadió CF3COOH (1 mL) . Después de 30 minutos los materiales volátiles se removieron al vacío para dar el producto del subtítulo (186 mg) y se usó directamente en la siguiente etapa.
v) N- (-2- {3- [3- (4-Cloroanilino) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi } fenil) acetamida Una mezcla de N-(4-clorofenil) -3-pirrolidinamina
(2xCF3COOH) , (186 mg, 0.438 mmoles), N-[2-(2-oxiranilmetoxi) fenil] acetamida (91 mg, 0.438 mmoles) y K2C03
(200 mg) en etanol (6 mL) se mantuvo en agitación a 65°C durante 2.5 horas. Los materiales volátiles se removieron al vacío. El residuo se separó y se dividió entre acetato de etilo y solución acuosa de NH4C1. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización
(0-3% MeOH en CHC13) para dar el producto del título (70 mg) . -NMR (CDCI3, 400 MHZ): d 8.35 (m, 1H) ; 8.21 (br.s, 1H) ; 7.12 (m, 2H)M 7.01 (m, 2H) ; 6.92 (m, 1H) ; 6.48 (m, 2H) ; 4.13-3.92 (m, 4H) ; 3.84 (br.s, 1H) ; 2.99 (m, 1H) ; 2.87-2.30 (m, 6H) ; 2.18 (s, 3H) ; 1.66 (m, 1H) . APCI-MS: m/z 446 [MH+] .
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Ejemplo 264 Clorhidrato de y-{2-[ (3-{3-[ (4-cloroeni )oxi] -1- pirrolidinil}-2-hidroxi-1-metilpropil)oxi]fenil)acetamida
5 i) N- { 2- [ (l-Metil-2-propenil)oxi] fenil}acetamida El compuesto (557 mg, 40%) se preparó de 3-cloro-l- buteno (747 L, 7.42 mmoles) y 2-acetamidofenol (1.02 g, 6.75 mmoles) en forma análoga a la descrita en el ejemplo 8 i) .
1H-?MR (400 MHz, CDC13) : d 8.37 (m, 1H) , 7.80 (bs, 10 1H), 6.94 (m, 3H) , 5.93 (m, 1H) , 5.25 (m, 2H) , 4.84 (m, 1H) , 2.21 (s, 3H) , 1.49 (d, J 6.3 Hz, 3H) .
ii) N- { 2- [1- (2-Qxiranil) etoxi] fenil} acetamida El compuesto se preparó de N- { 2- [ (l-metil-2- 15 propenil) oxi] fenil}acetamida (5.49 mg, 2.67 mmoles) y ácido m-cloroperbenzoico (80%, 923 mg, 4.28 inmoles) de manera análoga a la descrita en el ejemplo 8 ii) . La purificación se hizo sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo 10/15 como eluyente. Esto dio la separación de los dos
^|-Pv 20 pares diastereoméricos. Diastereómero 1: (53 mg, 9%), Rf= 0.27. Diastereómero 2: (406 mg, 69%), RF= 0.20.
i í ^- MR (400 MHz, CDC13) : d 8.39 (m, 1H) , 8.01 (bs, 1H9, 7.00 (m, 3H) , 3.98 (m, 1H) , 3.24 (m, 1H) , 2.94 (t, J 4.5 Hz, 1H) , 2.71 (dd, J 2.6 Hz, J 4.5 Hz, 1 H) , 2.23 (s, 3H) , 1.47 (d, J 6.3 Hz, 3 H) . 5 iii) Clorhidrato de N- { 2- [ (3-{3-[ (4- clorofenil) oxi] -l-pirrolidinil}-2-hidroxi-l- metilpropil) oxi] fenil}acetamida El compuesto del título (230 mg, 100%) se preparó
10 de N- [2- (1-oxiraniletoxi) fenil] acetamida (diastereómero 2)
(123 mg, 0.557 mmoles) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (100 mg, 0.506 mmoles) en forma análoga a la descrita en el ejemplo 1 iii) . ^-?MR (400 MHz, MeOD): d 7.86 (m, 1H) , 7.30 (m, 15 2H) , 7.09 (m, 2H) , 6.97 (m, 3H) , 5.21 (m, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 3.83-4.22 (m, 3H) , 3.37-3.62 (m, 4H) , 2.68 (m, ^H) , 2.38 ( , 1H) , 2.27 (m, H) , 2.19 ( , 3H) / 1.32 (m, 3H) . MS-APCI+: m/z 419 [MH+] .
20
Ejemplo 265 Clorhidrato de y- (2-{3-[3-(4-clorofenoxi) -l-pirrolidinil]-2- hidroxipropoxi}-4-metoxifenil) acetamida
" i) 1- [3- (4-Clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -3- (5-metoxi-2-nitrofenoxi) -2-propanol El compuesto del subtítulo se preparó de forma análoga a la del ejemplo 253 ii) de 2- [ (5-metoxi-2-nitrofenoxi) metil] oxirano (320 mg, 1.6 mmoles) y 3- (4-clorofenoxi) pirrolidina (365 mg, 1.6 mmoles). El producto crudo se obtuvo como un aceite amarillo (580 mg) y se usó sin purificación adicional. APCI-MS: m/z 423, 425 [MH+] .
ii) 1- (2-Amino-5-metoxifenoxi) -3- [3- (4-cloro-fenoxi) -1-pirrolidinil] -2-propanol El compuesto del subtítulo se preparó de manera análoga a la del ejemplo 253 iii) a partir del compuesto i) (290 mg, 0,7 mmoles). El compuesto crudo se obtuvo como un aceite incoloro (233 mg, 85%) y se usó sin purificación adicional . APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+] .
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iii) Clorhidrato de N- (2-{3- [3- (4-clorofenoxi) -1-pirrolidinil] -2-hidroxipropoxi }-4-metoxifenil ) acetamida A una solución del compuesto ii) (157 mg, 0.4 mmoles) en piridina (3 mL) se le añadió anhídrido acético (1 mL) . La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Después de la evaporación el residuo se disolvió en metanol (mL) y metóxido de sodio 1.5M en metanol (1 L) se añadió. La mezcla se dejó reposar durante la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación el residuo se recogió en éter y agua. La base libre del compuesto del título se obtuvo de la fase orgánica como un aceite incoloro
(171 mg, 98%) . La base libre (43 mg) se disolvió en metanol
(5 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1M hasta pH<2, se diluyó con agua (50 ml) y se liofilizó. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo blanco (30 mg, 64%) . APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+] .
Ejemplo 266 Sal ácido trifluoroacético de N-(2-[3-(4-cloro-benciloxi) pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi) -fenil) -acetamida
i) Ester ter-butílico de ácido 3-(4-cloro-benciloxi) -pirrolidin-1-carboxílico Una solución de ácido 3-hidroxi-l-pirrolidincarboxílico de ter-butilo (0.27 g, 1.44 mmoles) en THF seco (4 mL) se añadió por goteo a una suspensión fría (0°C) y agitada de hidruro de sodio (0.078 g, 2.17 mmoles, aproximadamente 50% de suspensión en aceite) en THF (10 ml) . Después de 30 minutos se añadió una solución de bromuro de 4-clorobencilo (0.36 g, 1.74 mmoles) en THF (2 ml) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado, se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía por vaporización (heptano-acetato de etilo, 6:1) para dar el compuesto del subtítulo: éster ter-butílico de ácido 3- (4-cloro-benciloxí) -pirrolidin-1-carboxílico como un aceite (0.30 g, 66.8%).
* i
XH-NMR (CDCI3) : d 7.30 ( , AE) , 4.49 (bs, 2H) , 4.11 (m, 1H), 3.45 (m, 4H) , 1.90-2.08 (m, 2H) , 1.46 (s, 9H) .
ii) 3- (4-Cloro-benciloxi) -pirrolidina Una solución de éster ter-butílico de ácido 3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidin-1-carboxílico (0.28 g, 0.9 mmoles) en ácido fórmico acuoso al 90% (7.5 mL) se agitó a
(0°C) durante 30 minutos, y luego a temperatura ambiente.
Los solventes se removieron bajo presión reducida y el residuo se trató con carbonato de potasio acuoso saturado y se extrajo dos veces con n-butanol. Los extractos orgánicos combinados se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía por vaporización (Si02, diclorometano-metanol-hidróxido de amonio, 8:8:1 luego 50:10:1) para dar el compuesto del subtítulo 3- (4-cloro-bencíloxi) -pirrolidina (0.13 g, 70%) . 1H-NMR (DMSO-de): d 7.32-7.41 (m, 4H) , 4.42 (s, 2H) , 4.02 ( , 1H) , 3.18 (bs, 3H) , 2.75-2.86 (m, 3H) , 2.68 (m, 1H) , 1.66-1.81 (m, 2H) . APCI-MS: m/z 212 [MH+] .
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iii) Sal ácido trifluoroacético de N-(2-[3-(4- cloro-benciloxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-propoxi) -fenil) - acetamida Una solución de 3- (4-cloro-benciloxi) -pirrolidina
5 (0.050 g, 0.24 mmoles) y N- (2-oxiranilmetoxi-fenil) -acetamida
(0.049 g, 0.24 mmoles) en etanol absoluto (3 mL) se calentó en un frasco cerrado a 70°C durante dos horas. El producto se purificó mediante CLAR para dar el compuesto del título
(0.60 g, 47%) .
10 ^-NMR (CD3OD) : d 7.85 (m, 1H) , 7.35 (m, 4H) , 7.12
(m, 1H) , 7.02 (d, 1H, J = 8 Hz) , 6.96 (m, 1H) , 4.56 (m, 2H) , 4.39 ( , 2H) , 4.05 (d, 2H, J = 5.9 Hz) , 3.5 (m, 2h) , 3.48 (m,
"ß P 4H) , 2.10-2.55 (m, 5H) . APCI-MS: m/z 419 [MH+] y 421 [MH+2+] . 15 Ejemplo 267 N- (2-{3- [3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-2- met l-propoxi) -fenil) -acetamida
20 El compuesto se preparó mediante un método análogo al del siguiente Ejemplo 270. APCI-MS: m/z 419 [MH+] .
Ejemplo 268 y- (2-{ (1S,2R,3S) *-3- [ (3S) -3- (3,4-Difluoro-f noxi) -pirrolidin- l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi} -5-cloro-fenil) -acetamida (mezcla diastereomérica)
Se preparó mediante analogía el ejemplo 271 a partir de N-{5-cloro-2- [ ( IR, 25, 5R) *-6-oxabiciclo- [3.1.0]hex-2-iloxi] fenil}acetamida (5.3 mg, 20 µmol) y (3S)-3-(3,4-difluoro-fenoxi) -pirrolidina (4.0 mg, 20 µmol). MS-APCI+: m/z 467 [M+] .
Ejemplo 269 y-[2-({ (2R,3S)*-3-[(3S)-3-(4-Clorofenoxi)pirrolidinil]-2- hidroxibutil}oxi) -4-metilfenil]acetamida (mezcla diastereomérica)
Se preparó mediante analogía al ejemplo 271 a partir de N- (4-met?l-2- { [ (25, 3R) *-3-metiloxiranil] -metoxi} fenil) acetamida (4.7 mg, 20 µmol) y (35) -3- (4-clorofenoxi) -pirrolidina (4.0 mg, 20 µmol). MS-APCI+: m/z 433 [M+] .
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Ejemplo 270 Clorhidrato de N-{2-[ (3-{4-[ (3,4-diclorofenil)oxi]-!• piperidinil} -2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4- fluorofenil}acetamida
i) N- [4-Fluoro-2- (2-metil-aliloxi) -fenil] -acetamida Se añadió 3-cloro-2-metilpropeno (1.36 g, 15 mmoles) a una mezcla de 5-fluoro-2-nitro-fenol (1.57 g, 10 mmoles), carbonato de potasio (2.76 g, 20 mmoles), sulfato
10 ácido de tetrabutilamonio (0.068 g, 0.2 mmoles) y acetonitrilo (30 ml) , y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción fría se diluyó con
tolueno y se lavó con carbonato de potasio acuoso al 5%, se secó y se evaporó. Una parte del residuo (0.631 g, 3
15 mmoles), ditionita de sodio (1.04 g, 6 mmoles) en EtOH-THF- H20 (2:1:1, 3 mL) se calentó a 75°C durante cuatro horas. La mezcla se dividió entre diclorometano y 15% de carbonato de potasio acuoso, y la solución orgánica se secó y se concentró. El residuo obtenido se diluyó con metanol (1.5
20 L) y se hizo reaccionar con anhídrido acético (1.5 mL) a 50°C durante 2 minutos, y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 20 minutos; después se añadió piridina (4 L) y la solución se calentó de nuevo a 50°C durante tres
minutos, se enfrió y se concentró. El material se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (petróleo ligero- acetato de etilo 2:1) para dar 95 mg del compuesto del subtítulo. XH-NMR (300 MHz, CDC13) : d 8.28 (dd, 1H) , 7.62 (bs,
1H), 6.70-6.60 (m, 2H) , 5.07 (dd, 2H) , 4.49 (s, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.84 (s, 3H) .
ii) N- (4-Fluoro-2-{ [ (2-metil-2-oxiranil)metil] - oxi } fenil ) acetamida El compuesto del subtítulo se preparó a partir de N- [4-f luoro-2- (2-metil-aliloxi) fenil] -acetamida en forma análoga a la descrita en el ejemplo 8 ii) . 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : d 8.31-8.26 (dd, 1H) , 7.79 (bs, 1H), 6.75-6.65 ( , 2H) , 4.14 (d, 1H) , 3.97 (d, 1H) , 2.93 (d, 1H) , 2.80 (d, 1H), 2.21 (s, 3H) , 1.50 (s, 3H) . APCI-MS: m/z 240 [MH+] .
iii) Clorhidrato de N-{2-[(3-{4-[(3,4-diclorofenil) oxi] -1-pipepdinil } -2-hidroxi-2-metilpropil)oxi] -4-fluorofenil} acetamida Una solución de 4- (3, 4-dicloro-fenoxi) -piperidina (36 mg, 0.146 mmoles), N- (4-fluoro-2-{ [ (2-metil-2-ox?ranil)metil]oxi}fenil) acetamida (35 g, 0.146 mmoles) en EtOH (1 mL, 95%) se agitó durante 2.5 horas a 77°C en un frasco sellado. El solvente se evaporó y el residuo se purificó sobre sílice (diclorometano-metanol, 15:1, que contenía 1% de NH4OH (25%) para dar 45 mg de la amina libre correspondiente del compuesto del título. """H-RMN de la amina libre correspondiente del compuesto del título, (400 MHz, CDC13) : d 8.26-8.22 (dd, 1H) , 7.89 (bs, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.01 (d, 1H) , 6.77-6.65 (m, 3H) , 4.30 (m, 1H) , 3.80 (dd, 2H) , 2.93-281 (m, 2H) , 2.67 (d, 1H) , 2.63-2.51 ( , 2H) , 2.45 (d, 1H) , 2.19 (s, 3H) , 1.96 (m, 2H) , 1.83 (m, 2H), 1.62 (bs, 1H) , 1.31 (s, 3H) .
iv) Clorhidrato de N-{2-[ (3-{4-[ (3,4-diclorofenil) oxi] -l-piperidinil }-2-hidroxi-2-metilpropil) oxi] -4-fluorofenil} acetamida Una solución de la amina libre en metanol (10 L) se hizo acida con HCl (concentrado, 0.020 mL) a pH 3 y se concentró. El residuo se coevaporó tres veces con tolueno para dar el compuesto clorhidrato del título como un polvo blanco. APCI-MS: m/z 485, 487 [MH+] .
Ejemplo 271 y-(2-{ (1S,2R,3S) *-3-[ (3S) -3- (4-Cloro-fenoxi) -pirrolidin-l- il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-4-fluoro-fenil) -acetamida (mezcla diastereomérica)
Se disolvieron N- { 4-fluoro-2- [ (li?, 25, 5R) *-6-oxabiciclo [3.1.0]hex-2-iloxi] fenil} acetamida (5.0 mg, 20 µmol) y (35) -3- (4-cloro-fenox?) -pirrolidina (3.9 mg, 20 µmol) en una solución 2M de LiC10¿ en acetonitrilo (0.2 mL) y se calentaron en un tubo sellado a 100°C. La dilución con acetato de etilo, el tratamiento acuoso neutro y la evaporación del solvente dieron un producto crudo que se usó sin purificación adicional.
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MS-APCI+: m/z 449 [M+]
Ejemplo 272 N-(5-Cloro-2-{3- [3- (3,4-difluoro-fenoxi) -pirro3«idin-l-il]-2- hidroxi-propoxi } -fenil } -acetamida
APCI-MS: m/z 441.1 [MH+] .
Ejemplo 273 10 N- (5-Cloro-2-{3- [3- (4-fluoro-fenoxi) -pirrolidin-l-il] -2- hidroxi-propoxi ) -fenil) -acetamida
APCI-MS: m/z 423.1 [MH+] .
15 Ejemplo 274 y- (4-C?ano-2-{3- [4- (3,4-d cloroanilino) -l-piperidinil] -2- hidroxipropox }fenil) acetamida
20
Ejemplo 275 y- (4 -Hidroxi -2 -{ (1S,2R, 3S) *-3- [ (3S) -3- (4 -cloro-f t oxi ) - pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida (mezcla diastereomérica)
i) N- { 4-metoxi-2- [ ( IR, 25, 5R) *-6-oxabiciclo- [3.1.0]hex-2-iloxi] fenil}acetamida (32 mg, 122 µmol) y (35)- 3- (4-cloro-fenoxi) -pirrolidina (24 mg, 122 µmol) se disolvieron en una solución 2M de LiCl04 en acetonitrilo (1 L) y se calentaron en un tubo sellado a 100°C. La dilución con acetato de etilo, el tratamiento acuoso neutro y la evaporación de los solventes dieron 62 mg (110%) del producto de adición crudo que se hizo reaccionar con tribromuro de boro (1M en CH2C12, 0.37 mL, 371 µmol) en diclorometano (1 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se enfrió rápidamente con metanol (1.0 mL) y todos los componentes volátiles se evaporaron. El producto crudo restante se sometió a una CLAR de fase inversa dando 30 mg
(54%) del compuesto del título como una mezcla diastereomérica. MS-APCI+ : m/ z 447 . 1 [MH+] .
ii) Separación de los diastereómeros La mezcla diastereomérica escrita arriba en i) se sometió a CLAR de fase quiral (fase estacionaria: Chiralpak AD; fase móvil: iso-hexano/iso-propanol/metanol/dietilamina = 5 80:16:4:'0.1) con el compuesto del Ejemplo 276 como el primero y el compuesto del Ejemplo 277 como el segundo estereoisómero eluido. La asignación de la configuración absoluta del estereoisómero respectivo abajo se establece a voluntad y es intercambiable . 10 Ejemplo 276 y- (4-Hidroxi-2-{ (1S,2R,3S) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) - *^ ^ pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida
15 lH-NMR (400 MHz, CDC13; OH-los protones se ignoraron) : d 8.02 (1H, s) , 7.490 (1H, d, J 8.4 Hz), 7.17 (2H, d, J 8.9 Hz), 6.71 (2H, d, J 8.8 Hz) , 6.43 (1H, s) , 6.34 (1H, d, J 7.2 Hz), 4.76 (1H, m) , 4.39 (1H, m) , 4.09 (1H, m) , 3.10-2.95 (3H, m) , 2.89 (1H, m) , 2.77 (1H, m) , 2.24 (1H, m) , 20 2.08 (3H, s), 2.10-1.84 (3H, m) , 1.75 (1H, m) , 1.59 (1H, m) . MS-APCI+: m/z 447.1 [MH+] . [a]22=+ 49.5 (CH2C2) .
Ejemplo 277 y- (4-Hidroxi-2-{ (1R,2S,3R) -3- [ (3S) -3- (4-cloro-fenoxi) - pirrolidin-l-il] -2-hidroxi-ciclopentiloxi}-fenil) -acetamida
?-NMR (400 MHz, CDC13; OH-los protones se ignoraron): d 7.75 (1H, s) , 7.60 (1H, d, J 8.4 Hz) , 7.190 (2H, d, J 8.3 Hz), 6.73 (2H, d, J 8.6 Hz) , 6.57 (1H, s) , 6.38 (1H, d, J 8.4 Hz), 4.77 (1H, m) , 4.43 (1H, m) , 4.21 (1H, ) , 3.09-2.94 (3H, m) , 2.79 (1H, m) , 2.69 (1H, m) , 2.28 (1H, ) , 2.08 (3H, s), 2.05-1.90 (3H, m) , 1.86 (1H, m) , 1.53 (1H, ) . MS-APCI+: m/z 447.1 [MH+] .
Los diastereómeros de los Ejemplos 278 y 279 se prepararon mediante métodos análogos a los usados para preparar los compuestos de los Ejemplos 221-230, y se separaron como se describió en el Ejemplo 275 anterior. La configuración absoluta de los isómeros respectivos se asigna a voluntad como se mencionó arriba y es por lo tanto intercambiable .
Ejemplo 278 y- [2-({ (1S, 2R,3S) -3- [ (3S) -3- (4-ClórofeOQXi) irrolidinil]-2- hidroxiciclopenti }oxi) f nil3acetamida
Primer isómero eluido . MS-APCI+ : m/ z 431 . 1 [MH+] 22 [a] =+ 72 . 2 (CH2C2) .
Ejemplo 279 10 y- [2- ({ (1R,2S,3R) -3-[ (3S) -3- (4-Clorofenoxi) irrolidinil] -2- hidroxiciclopentil}oxi) fenil3acetamida
Segundo isómero eluido. MS-APCI+: m/z 431.1 [MH+] 15 [a]22= -51.4 (CH2C2) . Los diastereómeros de los Ejemplos 280 y 249 se prepararon mediante métodos análogos a los usados para preparar los compuestos de los Ejemplos 221-230 y se separaron como se describe en el Ejemplo 275 anterior. El 20 compuesto del Ejemplo 280 es el primer isómero eluido, mientras que el compuesto del Ejemplo 249 es el segundo isómero eluido. La configuración absoluta de los isómeros
respectivos se asigna a voluntad como se mencionó arriba y es por lo tanto intercambiable.
Ejemplo 280 y- [5-Cloro-2- ({ (1S,2R,3S) -3- [ (3S) -3- (4- clorofenoxi)pirrolidinil] -2-hidroxiciclo- pentil}oxi) fenil]acetamida
MS-APCI+ : m/ z 464 . 9 [MH+ ] . [a] 22=+ 53 . 0 (CH2C2 ) .
Ejemplo 281 y-{5-Cloro-2-[((lS,2R,3S)*-3-{ [1- ( -clorobencil) -4- piperidinil]amino} -2-hidroxiciclopentil) oxi]f nil} -acetamida (mezcla racémica)
Se preparó Mediante analogía al ejemplo 271 a partir de N- { 5-cloro-2- [ ( IR, 25, 5R) *-6-oxabiciclo[3.1.0]hex-2-iloxi] fenil} acetamida (5.3 mg, 20 µmol) y 1- (4-clorobencil)-4-piperidinamina (4.5 mg, 20 µmol). MS-APCI+: m/z 492 [M+] .
Ejemplo 282 N~ [2- ({ (2S) -3- [ (3g) -3- (4-Clorofenoxi) irrolidinil] -2- hidroxipropil}oxi) -4-hidroxifenil3acetamida
i) (25) -2- [ (5-Metoxi-2-nitrofenoxi)metil] oxirano El compuesto del subtítulo se preparó bajo condiciones de Mitsunobu a partir de R- (+) -glicidol (198 mg, 1 mmoles), 5-metoxi-2-nitrofenol (169 mg, 1 mmoles), trifenilfosfina (263 mg, 1 mmoles) y DEAD (157 µl, 1 mmoles) usando THF seco como solvente. El material crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización sobre gel de sílice usando mezclas de acetato de etilo y heptano como fase móvil. Las fracciones adecuadas se reunieron para dar un producto impuro como cristales blancos (175 mg) . El producto se contaminó con DEAD reducido en relación molar 1:1, lo cual es igual a un rendimiento del producto deseado de 100 mg, AA . ^-NMR (400 MHz, CDC13) : d 8.00 (d, 1H) ; 6.60 (d,
1H) , 6.55 (dd, 1H) ; 6.4 (gs, 1H, red. DEAD); 4.41 (dd, 1H) ; 4.22 (q, 4H, red. DEAD); 4.13 (dd, 1H) ; 3.89 (s, 3H) ; 3.44-3.39 (m, 1H) ; 2.95 (dd, 1H) ; 2.92 (dd, 1H) ; 1.29 (t, 6H, red. DEAD) . APCI-MS: m/z 226 [MH+] .
i M * ii) (25) -1- [ (35) -3- (4-Clorofenoxi) pirrolidinil] -3- (5-metoxi-2-nitrofenoxi) -2-propanol El compuesto del subtítulo se preparó mediante * analogía al ejemplo 1 ii) a partir de i) (169 mg, 0.43 mg) y (35) -3 (4-clorofenoxi) pirrolidina (85 mg, 0.43 mmoles). El producto se obtuvo como un aceite amarillo y se usó sin purificación adicional. APCI-MS: m/z 423 [MH+] .
iii) (25) -1- (2-Amino-5-metoxifenoxi) -3- [ (35) -3- (4- clorofenoxi) pirrolidinil] -2-propanol El compuesto del subtítulo se preparó en analogía al ejemplo 253 iii) a partir de ii) (0.43 mmoles). El producto obtenido (aceite incoloro, 163 mg) era una mezcla del producto deseado y DEAD reducido en una relación molar
5:1. La sustancia se usó como tal. XH-NMR (400 MHz, CDCl3) : d 7.23 (d, 2H) ; 6.77 (d, 2H) ; 6.67 (d, 1H) ; 6.49 (d, 1H) ; 6.41 (bs, red. DEAD); 6.39 (dd, 1H) ; 4.83-4.77 ( , 1H) ; 4.22 (q, red.DEAD); 4.14-4.07 (m, 1H) ; 4.01 (d, 2H) ; 3.75 (s, 3H) ; 3.01-2.91 (m, 2H) ; 2.88- 2.72 (m, 3H) ; 2.62 (dd, 1H) ; 2.29 (hex, 1H) ; 2.06-1.96 ( , 1H) ; 1.29 (t, red. DEAD) . APCI-MS: m/z 393, 395 [MH+] .
iv) N- [2- ( { (25) -3- [ (35) -3- (4-Clorofenoxi) - pirrolidinil1-2-hidroxipropil}oxi) -4-metoxifenil]acetamid^ A una solución del compuesto iii) (157 mg) en una mezcla de acetonitrilo (10 mL) y agua (2 mL) se le añadió 5 anhídrido acético (1 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió metóxido de sodio 1.5M en metanol (1 mL) y la agitación continuó durante una hora. Después de la evaporación el residuo se recogió en éter y agua. El producto del subtítulo se obtuvo de la fase 10 orgánica como un aceite incoloro (155 mg) . ?-?MR (400 MHz, CDC13) : d 8.18 (d, 1H) ; 7.95 (bs, 1H) ; 7.24 (d, 2H) ; 6.78 (d, 2H)M 6.56-6.52 (m, 2H) ; 4.85-4.78
*^^r (m, 1H) ; 4.22 (q, red. DEAD) ; 4.10-4.02 (m, 2H) ; 4.00-3.92 (m, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.00-2.91 ( , 2H) ; 2.87-2.73 (m, 3H) ; 2.53 15 (dd, 1H) ; 2.36-2.25 (m, 1H) ; 2.17 (s, 3H) ; 2.07-1.99 (m, 1H) ; 1.29 (t, red. DEAD) . APCI-MS: m/z 435, 437 [MH+] .
v) N- [2- ( { (25) -3- [ (35) -3- (4-Clorofenoxi) - • 20 pirrolidinil] -2-hidroxipropil}oxi) -4-hidroxifenil] acetamida El compuesto del título se preparó mediante analogía al ejemplo 254 a partir de iv) (150 mg) . El
producto obtenido después de la liofilización fue un sólido amorfo blanco (101 mg, 57%) . -NMR (400 MHz, CDCI3+I gota DMSO-d6) : d 8.7 (bs,
1H) ; 8.34 (s, 1H) ; 8.73 (d, 1H) ; 7.18 (d, 2H) ; 6.73 (d, 2H) ; 6.40-6.31 (m, 2H) ; 4.99-4.93 (m, 1H) ; 4.4-1.9 (bm, 6H) ; 4.31- 4.23 (m, 1H) ; 3.88-3.78 ( , 2H) ; 3.39-3.25 (m, 2H) ; 2.4-2.2
{m, 2H) ; 2.07 (s, 3H) . APCI-MS: m/z 421, 423 [MH+] .
Ensayo de la quimiotaxis de la THP-1
Introducción El ensayo midió la respuesta quimiotáctica desarrollada por la quimiocina MlP-la en la línea de células monocíticas humanas THP-1. Los compuestos de los ejemplos se evaluaron para verificar su capacidad para deprimir la respuesta quimiotáctica hasta una concentración estándar de la quimiocina MlP-la.
Métodos Cultivo de células THP-1 Las células se descongelaron rápidamente a 37 °C a partir de alícuotas congeladas y se resuspendieron en un
matraz de 25 cm que contenía 5 mL de medio RPMI-1640 complementado con Glutamax y 10% de suero de becerro fetal inactivado por calor sin antibióticos (RPMl+10%HIFCS) . En el día 3 el medio se descartó y se reemplazó con medio fresco. 5 Las células THP-1 se cultivan rutinariamente en medio RPMI-1640 complementado con 10% de suero de becerro fetal inactivado por calor y Glutamax, pero sin antibióticos.
# El crecimiento óptimo de las células requiere que sean pasadas cada 3 días, y que la densidad de subcultivo mínima 10 sea de 4x10+5 células/ml.
Ensayo de quimiotaxis - * Las células se removieron del matraz y se lavaron mediante centrifugación en RPMI+10%HIFCS+Glutamax. Las
15 células se resuspendieron después a 2x10+7 células/ml en medio fresco (RPMI+10%HIFCS+Glutamax) al cual se le añadió calceína-AM (5 µl de solución de abastecimiento a 1 mL para dar una concentración final de 5xlO_6M) . Después de un mezclado suave las células se incubaron a 37°C en una
20 incubadora de C02 durante 30 minutos. Las células se diluyeron después a 50 ml con medio y se lavaron dos veces mediante centrifugación a 400xg. Las células marcadas se resuspendieron después a una concentración de células de
1x10+7 células/mg y se incubaron con un volumen igual de antagonista de MlP-la (10"10M a 10_6M de concentración final) durante 30 minutos a 37 °C en una incubadora de CO2 humidificada. La quimiotaxis se llevó a cabo usando placas de quimiotaxis de 96 pocilios Neuroprobe empleando filtros de 8 µm (número de catálogo 101-8) . Treinta microlitros de quimiotractor complementados con varias concentraciones de antagonistas o vehículo se añadieron a los pocilios inferiores de la placa por triplicado. El filtro se colocó después cuidadosamente sobre la parte superior y luego se añadieron a la superficie del filtro 25 µl de células preincubadas con la concentración correspondiente de antagonista o vehículo. La placa se incubó después durante dos horas a 37°C en una incubadora de C02 humidificada. Las células que permanecían sobre la superficie se removieron después mediante adsorción y la placa entera se centrifugó a 2000 rpm durante 10 minutos. El filtró se removió después y las células que habían migrado a los pocilios inferiores se cuantificaron mediante la fluorescencia de calceína-AM asociada con las células. La migración de las células se expresó después en unidades de fluorescencia después de restar el blanco de reactivo y los valores se estandarizaron
a % de migración al comparar los valores de fluorescencia con los de un número conocido de células marcadas. El efecto de los antagonistas se calculó como % de inhibición cuando el número de células migradas se comparó con el vehículo. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
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^p^
Claims (18)
1. Un compuesto caracterizado porque tiene la # fórmula general: (I'") en donde, R representa un grupo m es 0, 1, 2 ó 3; 20 cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cícloalquilo de C3-C6, alcoxi de C?-C5, alcoxicarbonilo de C?-C6, haloalquilo de C?~ C6, haloalcoxi de C?-C6, -NR9R10, cicloalquilamino de C3-C6, alquiltio de C?-C6, alquilcarbonilo de Cx-C6, alquilcarbonilamino de C?-C6, sulfonamido, alquilsulfonilo de d-Ce, -C(0)NRuR12, -NR13C (0) - (NH)PR14, fenilo o alquilo de C_-Cß, sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de C?-C6; p es 0 ó 1; Q representa un átomo de oxígeno o azufre o un grupo CH2 o NH; R2 representa un grupo R4 R5, R6 y R7 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6, o R4, R5, R6 y R7 representan juntos una cadena alquileno de C?~C4 que une los dos átomos de carbono a los cuales están unidos para formar un carbociclo saturado de 4 a 7 miembros, o R5, R6 y R7 representan cada uno un átomo de hidrógeno y R4 y R8 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo saturado de 5 a 6 miembros; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C?-C6 o está unido a R4 como se definió arriba; R9 y R10 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß, o R9 y R10 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R11 y R12 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Ce sustituido opcionalmente por alcoxicarbonilo de Ci-Cß; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6; R14 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de Cj.-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo, alcoxi de C?-C6 o alcoxicarbonilo de Ci-Cß; R15 representa carboxilo, alquilcarbonilo de C?-C6, alcoxicarbonilo de C?~C6, alcoxicarbonilo de Ci-Ce-alquilo de C?-C5 o un grupo -NR17R18, -NHS02CH3, -NHC(0)CH3, -C (0) NR17R18, - ^^ ^^^^^^^^^^^gJ|í^^^ NHC ÍCW >i7oRie , -OC (0) NR >1?7'rR>18a, -OCH2C (O) NR 17'RtUS , -NHC ( ) 0R^ ' o - OR17"; t es 0, 1 , 2 ó 3; cada R16 representa independientemente halógeno, 5 ciano, nitro, carboxilo, hidroxilo, cicloalquilo de C3_C6, alcoxi de Ci-Cd, alcoxicarbonilo de Ci-Cß, haloalquilo de C?~ Ce, haloalcoxi de C?-C6, -NR19R20, cicloalquila ino de C3-C3, alquiltio de C?-C6, alquilcarbonilo de C?~C6, alquilcarbonilamino de C?-C6, sulfonamido (-S02NH2) , 10 alquilsulfonilo de C?-C6, -C (0)NR21R22, -NR23C (O) (NH)VR24, fenilo o alquilo de Ci-Cß sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de Ci-Cß; R17 y R18 representan cada uno independientemente i) un átomo de hidrógeno, ii) un anillo saturado o insaturado de 15 5 a 6 miembros el cual puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o iii) un grupo alquilo de C?~C6 sustituido 20 opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo de Ci-Cß y un anillo saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que puede comprender al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo siendo sustituido opcionalmente con por lo menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R17' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo o alcoxicarbonilo de Ci-Cß; R17" se define como para R17 arriba excepto que R17" no representa un átomo de hidrógeno; R19 y R20 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cd, o R19 y R20 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; R21 y R22 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por alcoxicarbonilo de Ci-Ce; v es 0 ó 1; R23 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß; y R24 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo de C?-C6 sustituido opcionalmente por carboxilo, alcoxi de Ci-Cß o alcoxicarbonilo de Ci-Ce; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q representa un átomo de oxígeno.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R2 representa un grupo
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R15 representa alcoxi de C?-C4, alquilcarbonilo de C?-C4 alcoxicarbonilo de C?-C-alquilo de C?-C4, -NHC(0)CH3, -C (0)NR17R18, -NHS02CH3 o - NHC(0)NR17R18. ** A
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, caracterizado porque cada R16 representa independientemente halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de C?-C4, alcoxicarbonilo de C?-C, haloalquilo de C?-C4, 5 alquilcarbonilo de C?-C, fenilo o alquilo de C?-C4.
6. Un compuesto de la fórmula (I'''), o una sal o » solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona 10 de: N- { 5-cloro-2- [3- ( 8-cloro-l, 3, 4 , 5-tetrahidro- pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida, N-{3-acetil-2- [3- (8-cloro-l, 3, 4,5-tetrahidro- pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil }- 15 acetamida, N-{2- [3- ( 8-cloro-1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -4-metil-fenil } -acetamida, N-{2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-fluoro-fenil}-acetamida, 20 1- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2- il) -3- (lH-índol-7-?loxi) -propan-2-ol, l-{7- (3- ( 8-cloro-1, 3,4, 5-tetrahidro-pirido [4,3- b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -indol-1-il }-etanona, N- 4- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -bifenil-3-il }-acetamida, N- 2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -4-fluoro-fenil}-acetamida, 5 N- 2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil}-acetamida, N- 2- [3- (8-cloro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- • b] indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -fenil} -acetamida, N- 5-cloro-2- [3- (8-fluoro-l, 3, 4, 5-tetrahidro- 10 pirido [4, 3-b indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil}-acetamida, N- 3-acetil-2- [3- (8-fluoro-l, 3, 4, 5-tetrahidro- pirido[4, 3-b indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil }- acetamida, N- 2- [3- (8-fluoro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- 15 b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -4-metil-fenil } -acetamida, N- 5-fluoro-2- [3- (8-fluoro-1, 3, , 5-tetrahidro- pirido[4, 3-b indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil}-acetamida, 1- 8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol- 2-il)-3-(lH- ndol-7-iloxi) -propan-2-ol, • 20 l- 7- [3- (8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b]indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -indol-1-il}-etanona, N- 4- [3- (8-fluoro-1, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3- b] indol-2-il -2-hidroxi-propoxi] -bifenil-3-il }-acetamida, N-{4-fluoro-2- [3- (8-fluoro-l, 3, , 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil}-acetamida, N-{2- [3- (8-fluoro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -5-metil-fenil} -acetamida y N-{2- [3- (8-fluoro-l, 3, 4, 5-tetrahidro-pirido [4, 3-b] indol-2-il) -2-hidroxi-propoxi] -fenil }-acetamida.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I"') de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende, a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general R-H (II"') en donde R es como se definió en la fórmula (I"' ) , con un compuesto de la fórmula general (IIF") en donde Q, R2, R4, R5, Rs, R7 y R8 son como se definió en la fórmula (I"' ) ; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general i •?M (IV'") 5 en donde R, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definió en la fórmula (I"' ) , con un compuesto de la fórmula general L'-Q-R2 (V") en donde L1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo activador, y Q y R2 son como se definió en la fórmula (I"'); 10 y opcionalmente convertir más adelante el compuesto de la fórmula (I"') en un compuesto de la fórmula ( I"' ) adicional; y, si se desea, formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto de la fórmula ( I " ' ) • 15
8. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I"'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ^ 6, en ^^ 20 asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. t | * * •
9. Un proceso para la preparación de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de la fórmula ( I" ' ) , o una sal o solvato farmacéuticamente 5 aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de la fórmula (I"'), o una sal o 10 solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para usarse en terapia.
11. El uso de un compuesto de la fórmula (I"'), o 15 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para usarse en terapia.
^ 12. El uso de un compuesto de la fórmula (I"'), o 20 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de Sf enfermedades o condiciones humanas en las cuales es benéfica la modulación de la actividad del receptor de quimiocina.
13. El uso de un compuesto de la fórmula (I"'), o 5 una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para usarse en el ' tratamiento de artritis reumatoide. 10
14. El uso de un compuesto de la fórmula (I"'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo/ de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en ^^r la fabricación de un medicamento para usarse en el tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 15
15. El uso de un compuesto de la fórmula (I"'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para usarse en el 1» 20 tratamiento de asma.
16. El uso de un compuesto de la fórmula (I"'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones- 1 a 6, en la fabricación de un medicamento para usarse en el * tratamiento de esclerosis múltiple. 5
17. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente que sufre de, o está en riesgo de, la enfermedad, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula U'"), o una sal o solvato 10 farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. #
18. Un método para tratar una enfermedad de las vías respiratorias en un paciente que sufre de, o está en 15 riesgo de, la enfermedad, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I"'), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6. ^P# 20
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