MXPA05000278A - Nuevas espiropiperidinas o espiropirrolidinas triciclicas. - Google Patents

Nuevas espiropiperidinas o espiropirrolidinas triciclicas.

Info

Publication number
MXPA05000278A
MXPA05000278A MXPA05000278A MXPA05000278A MXPA05000278A MX PA05000278 A MXPA05000278 A MX PA05000278A MX PA05000278 A MXPA05000278 A MX PA05000278A MX PA05000278 A MXPA05000278 A MX PA05000278A MX PA05000278 A MXPA05000278 A MX PA05000278A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
spiro
benzofuran
oxy
chloro
piperidin
Prior art date
Application number
MXPA05000278A
Other languages
English (en)
Inventor
Marguerite Mensonides-Harsema
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of MXPA05000278A publication Critical patent/MXPA05000278A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La invencion proporciona compuestos de la formula (1), en donde m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R3, R4, R5, R6, R7, R8, t y R9 son como se definiera en la especificacion, procedimientos para su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la terapia.

Description

NUEVAS ESPIROPIPERIDINAS O ESPIROPIRROLIDINAS TRICICLICAS DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en la terapia. Las quimiocinas juegan un papel importante en las respuestas inmunes e inflamatorias en varias enfermedades y trastornos, que incluyen el asma y las enfermedades alérgicas, así como también patologías autoinmunes, tales como artritis reumatoide y aterosclerosis . Estas moléculas pequeñas, secretadas son una superfamilia creciente de proteínas de 8-14 kDa caracterizadas por una configuración conservada de cuatro cisteínas. La superfamilia de quimiocinas se puede dividir en dos grupos principales que exhiben configuraciones estructurales, características, las familias Cys-X-Cys (C-X-C) y Cys-Cys (C-C) . Estas se diferencian en base a una sola inserción de aminoácido entre él par próximo a NH de los residuos de cisteína y una similitud de secuencia. Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes y activadores potentes de neutrofilos, tales como la interleucina-8 (IL-8) y el péptido activador de REF: 160^42 neutrófilos 2 (NAP-2) . Las quimiocinas C-C incluyen quimioatrayentes potentes de monocitos y linfocitos pero no neutrófilos, tales como las proteínas quimiotácticas de monocitos humanos 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3) , RANTES (células T normales, expresadas y secretadas, reguladas con la activación) , eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrofagos la y 1ß (MIP-la y ???-?ß) . Los estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas son mediadas por sub-familias de receptores acoplados a la proteína G, entres los cuales se encuentran los receptores designados CCRl, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7 , CCR8 , CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenos objetivos para el desarrollo de fármacos puesto que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades, tales como aquellos mencionados anteriormente . De acuerdo con la presente invención, se proporciona, por lo tanto, un compuesto de la fórmula en donde m es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o sulfonamido (-SO2NH2) ; ya sea X representa un enlace, -CH2-, -0- o -C(0)-e Y representa un enlace, -CH2-, -0- o -C(0)- o X e Y representan juntos un grupo -CH=C(CH3)- o -C(CH3)=CH- y Z representa un enlace -0-, -NH- o -CH2-, con la condición que solo uno de X, Y y Z pueda representar un enlace en cualquier momento y con la condición que X e Y no representen ambos simultáneamente -0- o -C(0)-; n es 0, 1 o 2; cada R2 representa independientemente halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; q es 0 o 1; R3 representa -NHC(0)R10, -C (0) NR11R12 o -C00R12a; R4, R5, R6, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a , 6 átomos de carbono; t es 0, 1 o 2; cada R9 representa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R10 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, adamantilo, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo o un sistema de anillos heterociclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados que comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de l a 6 átomos de carbono, fenilo y -NHC(0)-R13, o R10 representa un grupo -NR14R15 o -O-R16; R11 y R12 representan cada uno independientemente (i). ¦ un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre y que comprende opcionalmente además un grupo de conexión, el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, amino (-NH?) , hidroxilo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbonilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre y que comprende opcionalmente además un grupo de conexión, el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo (=0) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, saturado, de 4 a .7 miembros que comprende opcionalmente además un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre del anillo y que es fusionado opcionalmente a un anillo de benceno para formar un sistema de anillos de 8 a · 11 miembros, el anillo heterociclico o sistema de anillos es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, amido (-CONH2) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, 5 haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, di- 10 alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, halofenilo, fenilcarbonilo, fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo; R12a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; 15 R13 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino(-NH2} o fenilo; R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o 20 un sistema de anillos heterociclicos de 5 a 10 miembros, - ¦ saturados o insaturados que comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, cada grupo es sustituido opcionalmente como se definiera anteriormente para R10, o 25 R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico, saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre del anillo, el anillo heterociclico es sustituido opcionalmente por al menos un grupo hidroxilo; y R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o un sistema de anillos heterociclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados que comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, cada grupo es sustituido opcionalmente como se definiera anteriormente para R10; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En el contexto de la presente especificación, a menos que se establezca de otra manera, un grupo sustituyente alquilo o alquenilo o un radical alquilo en un grupo sustituyente puede ser lineal o ramificado. Los radicales alquilo en un grupo sustituyente di-alquilamino o di-alquilaminocarbonilo pueden ser los mismos o diferentes. Un grupo sustituyente haloalquilo o halofenilo comprenderá al menos un átomo de halógeno, por ejemplo uno, dos, tres o cuatro átomos de halógeno. Un grupo sustituyente hidroxialquilo puede contener uno o más grupos hidroxilo pero contiene preferiblemente uno o dos grupos hidroxilo. En el anillo sustituido por R2, R2 puede ser unido a cualquier átomo de carbono del anillo adecuado que incluye el átomo de carbono de (CH2)q. Cuando R11 y R12 o R14 y R15 representan un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, se debe entender que el heterociclo contendrá no más de dos heteroátomos del anillo: el átomo del anillo de nitrógeno al cual están unidos R11 y R12 o R14 y R15 y opcionalmente un átomo del anillo de nitrógeno, oxigeno o azufre. En la definición de R10 (o R14, R15 o R16) , se debe observar que el sistema de anillos heterociclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados puede tener propiedades aliciclicas o aromáticas. De manera similar, en la definición de R11 o R1^, un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo puede tener propiedades aliciclicas o aromáticas. Un sistema de anillos insaturados será parcial o completamente insaturado. En una modalidad de la invención, m es 0 o 1. Cada R1 representa independientemente halógeno (por ejemplo cloro, flúor, bromo o yodo) , ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-' hexilo) , haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometilo ) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) o sulfonamido. En una modalidad de la invención, cada R1 representa independientemente halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono 0 haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, cada R1 representa independientemente flúor, cloro, metilo o trifluorometilo . Las combinaciones de X e Y de interés particular incluyen una o más de las siguientes: En una modalidad de la invención, X e Y tienen los significados mostrados a continuación: En una modalidad de la invención, Z representa un enlace, -0- o -CH2-. Las combinaciones de X, Y y Z de interés particular incluyen una o más de las siguientes: X Y Z enlace 0 CH2 o enlace CH2 CH2 enlace 0 enlace CH2 0 CH2 0 enlace C(0) 0 enlace 0 C(O) enlace CH2 CH2 enlace 0 enlace 0 enlace 0 0 CH2 CH2 0 0 CH2 CH2 -CH=C(CH3)- enlace En una modalidad de la invención, X, Y y Z tienen icados mostrados a continuación: En otra modalidad de la invención, X, Y y Z tienen icados mostrados a continuación: X Y Z enlace 0 CH2 0 enlace CH2 CH2 enlace 0 enlace c¾ 0 CH2 0 enlace En todavía otra modalidad de la invención, X, Y y Z tienen los siguientes significados: Cada R2 representa independientemente halógeno (por ejemplo cloro, flúor, bromo o yodo) o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) . En una modalidad de la invención, n es 1 y R2 representa halógeno, particularmente flúor. En una modalidad de la invención, R3 representa -NHC (O)R10. .En otra modalidad de la invención, R3 representa -C (0)NR R12. R4, R5, R6, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) . En una modalidad de la invención, R4, R5, R6, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. En otra modalidad de la invención, R4, R5, R6 y R7 representan cada uno un átomo de hidrógeno y R8 representa un grupo metilo. En una modalidad de la invención, R4, R5, R6, R7 y R8 representan cada uno un átomo de hidrógeno. En una modalidad de la invención, t es 0, 1 o 2. Cada R9 representa independientemente halógeno (por ejemplo cloro, flúor, bromo o yodo), ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo o n-butoxicarbonilo) , haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometilo) o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes) seleccionado independientemente de carboxilo y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo o n-butoxicarbonilo) . En una modalidad de la invención, cada R9 representa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad de la invención, cada R9 representa independientemente halógeno, hidroxilo, carboxilo, metilo, metoxi, metoxicarbonilo o trifluorometilo . R9 está unido preferiblemente a un átomo de carbono localizado . en la posición para con respecto al átomo de carbono al cual está unido ya sea al átomo de oxigeno o el grupo R3, como se indica por el asterisco en la estructura parcial mostrada a continuación: R puede representar un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono (ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) , adamantilo, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo o un sistema de anillos eterocíclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados que comprende al menos un heteroátomo del anillo (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, cada uno de los cuales (es decir, cada uno de los grupos citados y el sistema de anillos) puede ser sustituido opcionalmente por uno o más (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metiltio o etiltio) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , fenilo y -NHC (0) -R13. El sistema de anillos heterociclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados en R10 puede ser monociclico o policiclico (por ejemplo biciclico) , los ejemplos de los cuales incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, tienilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo y combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos. ¦ ¦ En una modalidad de la invención, R10 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, fenilo o un sistema de anillos heterociclicos de 5 a 6 miembros, saturados o insaturados que comprende al menos un heteroátomo del anillo (por ejemplo uno o dos heteroátomos del anillo independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, cada uno de los cuales (es decir, cada uno de los grupos citados y el sistema de anillos) puede ser sustituido opcionalmente por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, fenilo y -NHC(0)-R13. En otra modalidad de la invención, R10 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o fenilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos -de carbono y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono. En todavía otra modalidad de la invención, R10 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclopentilo o fenilo.
Alternativamente, R10 puede representar un grupo -NR14R15 o -0-R16. R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo o n-hexilsulfonilo) , fenilo o un sistema de anillos heterociclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados que comprende al menos un heteroátomo del anillo (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, cada grupo (es decir, cada uno de los grupos citados incluyendo el sistema de anillos) es sustituido opcionalmente como .se definiera anteriormente para R10 (esto es, sustituido opcionalmente por uno o más (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metiltio o etiltio) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , fenilo y -NHC (O) -R13) , o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, saturado, de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre del anillo (por ejemplo pirrolidinilo, piperidinilo, morfolino, piperazinilo o tiomorfolinilo) , el anillo heterociclico es sustituido opcionalmente por al menos un grupo hidroxilo (por ejemplo uno o dos grupos hidroxilo) . En R14 o R15, el sistema de anillos heterociclicos, de · 5 a 10 miembros, saturados o insaturados puede ser monociclico o policiclico (por ejemplo biciclico) , los ejemplos de los cuales incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, tienilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo y combinaciones de dos o más de los mismos. En una modalidad de la invención, R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada grupo es sustituido opcionalmente como se definiera anteriormente para R10 o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, saturado, de 5 a 6 miembros que comprende opcionalmente además un átomo nitrógeno, oxigeno o azufre del anillo, el anillo heterociclico es sustituido opcionalmente por al menos un grupo hidroxilo. En una modalidad adicional, R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, saturado, de 5 a 6 miembros que es sustituido opcionalmente por al menos un grupo hidroxilo. En una modalidad todavía adicional, R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilsulfonilo o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo o piperidinilo sustituido opcionalmente por un grupo hidroxilo. R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, 5 isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n- hexilo) , fenilo o un sistema de anillos heterociclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados que comprende al menos un heteroátomo del anillo (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo independientemente) 10 seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, cada grupo (es decir, cada uno de los grupos citados inclusive el sistema de anillos) es sustituido opcionalmente como se definiera anteriormente para R10 (esto es, sustituido opcionalmente por uno o más (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes 15 seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n- 20 hexilo) , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente ¦ .· .de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, n- propoxi o n-butoxi), alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metiltio o etiltio) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de 25 carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo o n-hexilcarbonilo) , alcoxicarbonilo de , 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , fenilo y -NHC (O) -R13) . En R16, el sistema de anillos heterocíclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados puede ser monociclico o policiclico (por ejemplo biciclico) , los ejemplos de los cuales incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, tienilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo y combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos. R11 y R12 representan cada uno independientemente (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre y que comprende opcionalmente además un grupo de conexión (ejemplos de los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo [2.2.1] heptilo, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, pirimidinilo, tienilo, furanilo, tetrahidrofuranilo y combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos) , el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 5 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, 1, l-dimetilpropilo o n-hexilo) , hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo -CH2OH, -C¾CH20H, -CH2CH2CH2OH o -CH(OH)CH3) y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometilo) , (iii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo), amino(-NH2), hidroxilo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometilo) , carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de ¦ carbono (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilamino o etilcarbonilamino) y un anillo saturado o insaturado, de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre y que comprende opcionalmente además un grupo de conexión (los ejemplos de los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo [2.2.1] heptilo, fenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, pirimidinilo, tienilo, furanilo, tetrahidrofuranilo y combinaciones de cualquiera de dos o más de los mismos) , el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por éjemplo flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, oxo(=0), alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo -CH20H, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH o -CH(OH)CH3) y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometilo) o (iv) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilsulfonilo o etilsulfonilo) o R11 y R1Z, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico, saturado, de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre del anillo (por ejemplo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo) y que es fusionado opcionalmente a un anillo de benceno para formar un sistema de anillos de 8 a 11 miembros (por ejemplo dihidroisoquinolinilo o dihidroisoindolilo) , el anillo heterocíclico o sistema de anillos es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, amido (-CONH2) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH o -CH(OH)CH3), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometilo) , alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilamino o etilamino) , di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo dimetilamino) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilo o etilcarbonilo) , alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilamino o etilcarbonilamino) , alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo) , di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo dimetilaminocarbonilo) , fenilo, halofenilo (por ejemplo fluorofenilo o clorofenilo) , fenilcarbonilo, fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo . .En una modalidad de la invención, R11 y/o R12 representan un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros, que comprende opcionalmente al menos heteroátomo del anillo (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre y que comprende opcionalmente además un grupo de conexión, el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 5 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo o n-hexilo) e idroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH o -CH(OH)CH3). En una modalidad adicional de la invención, R11 y/o R12 representan un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un átomo de nitrógeno del anillo y que comprende opcionalmente además un grupo de conexión (en particular, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo [2.2.1] heptilo, fenilo, pirrolidinilo y tetrazolilo) , el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de hidroxilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono y hidroxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En una modalidad de la invención, R11 y/o R12 representan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado de amino, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilamino o etilcarbonilamino) y un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro heteroátomos del anillo independientemente) seleccionado de nitrógeno y oxigeno y que comprende opcionalmente además un grupo de conexión, el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , hidroxilo, oxo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH o -CH(OH)CH3) y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometilo) . En otra modalidad de la invención, R11 y/o R12 representan un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado de amino, hidroxilo, alcoxi 5 de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 2 átomos de carbono y un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos del anillo seleccionados de nitrógeno y oxigeno y que comprende 0 opcionalmente además un grupo de conexión (en particular, ciclopropilo, biciclo [2.2.1] heptilo, fenilo o tetrahidrofuranilo) , el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos o tres sustituyentes independientemente) seleccionado de oxo (por 5 ejemplo para formar un anillo de 2, 5-dioxoimidazolidinilo) y alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En una modalidad de la invención, R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, saturado, de 4 a 7 miembros que 0 comprende opcionalmente además un átomo de nitrógeno, oxigeno ¦ ¦ o . azufre (por ejemplo pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tiomorfolinilo) y que es fusionado opcionalmente a un anillo de benceno para formar un sistema de anillos de 8 a 11 miembros (por ejemplo 5 dihidroisoquinolinilo o dihidroisoindolilo) , el anillo heterociclico o sistema de anillos es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente (por ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (por ejemplo flúor, cloro, bromo o yodo) , hidroxilo, amido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , hidroxialguilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH o -CH(OH)CH3), alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxi, etoxi, n-propoxi o n-butoxi) , alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo) , haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo trifluorometilo) , di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo dimetilamino) , alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilcarbonilamino o etilcarbonilamino) , di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo dimetilaminocarbonilo) , fenilo, halofenilo (por ejemplo fluorofenilo o clorofenilo) , fenilcarboniloxi e hidroxidifenilraetilo . En una modalidad de la invención, R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, saturado, de 5 a 6 miembros que comprende opcionalmente además un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre del anillo y que es fusionado opcionalmente a un anillo de benceno para formar un sistema de anillos de 9 a 10 miembros, el anillo heterociclico o el sistema de anillos es sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxilo, amido, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 2 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 2 átomos de carbono, dialquilaminocarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo, clorofenilo, fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo . En otra modalidad de la invención, R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico o un sistema de anillos seleccionados de pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidroisoquinolinilo y dihidroisoindolilo, el anillo heterociclico o sistema de anillos es sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxilo, amido, metilo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxi, metoxicarbonilo, trifluorometilo, dimetilamino, metilcarbonilamino, dimetilaminocarbonilo, fenilo, clorofenilo, fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo . R12a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos, de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) . En una modalidad de la invención, R12a representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo. R13 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, n-pentilo o n-hexilo) , amino o fenilo. En una modalidad de la invención: cada R1 representa independientemente halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cualquiera de X e Y representa un enlace y el otro de - X e ? representa un átomo de oxigeno y Z representa -CH2-o X representa -CH2-; Y representa un átomo de oxigeno y Z' representa un enlace; R4, R5, R6 y R7 representan cada uno un átomo de hidrógeno y R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; t es 1 o 2; y cada. R9 representa independientemente hidroxilo (por ejemplo en la posición para con respecto a R3) o halógeno (por ejemplo ya sea en la posición para con respecto a R3 o en la posición para con respecto a -0-) . En una modalidad de la invención: m es 0 o 1; cada R1 representa independientemente flúor, cloro, metilo o trifluorometilo; ya sea X representa un enlace, -CH2-, -0- o -C(0)-e Y representa un enlace, -CH2~, -0- o -C(0)-, o X e Y representan juntos un grupo -CH=C(CH3)- y Z representa un enlace -0- o -CH2-, con la condición de que solo uno de X, Y y Z puede representar un enlace en cualquier momento y con la condición que X e Y no representen ambos simultáneamente -0-o -C(0)-; n es 0 o 1; R2 representa flúor; q es 0 o 1; - . R3 representa -NHC(0)Rlt}, -C(0)NRnR12 o -C00R12a; R4, R5, R6, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; t es 0, 1 o 2; cada R9 representa independientemente halógeno, hidroxilo, carboxilo, metilo, metoxi, metoxicarbonilo o trifluorometilo ; R10 representa un grupo metilo, ciclopentilo, fenilo o -NR1 R15; R11 y R12 representan cada uno independientemente (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un átomo de nitrógeno del anillo y que comprende opcionalmente además un grupo de conexión, el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono e hidroxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (iii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de amino, hidroxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, alquilcarbonilamino 1 a 2 átomos de carbono y un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos del anillo seleccionados de .nitrógeno y oxigeno y que comprende opcionalmente además un grupo de conexión, el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de oxo y alquilo 1 a 2 átomos de carbono o (iv) metilsulfonilo, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, saturado, de 5 a 6 miembros que comprende opcionalmente además un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre del anillo y que es fusionado opcionalmente a un anillo de benceno para formar un sistema de anillos de 9 a 10 miembros, el anillo heterociclico o sistema de anillos es sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxilo, amido, alquilo de 1 a 2 de átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 2 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 2 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 2 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilo de 1 a 2 átomos de carbono, fenilo, clorofenilo, fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo; R12a representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; y R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, saturado, de 5 a 6 miembros que es sustituido opcionalmente por al menos un grupo hidroxilo. En una modalidad de la invención: m es 0 o 1; R representa halógeno; ya sea X representa un enlace, -CH2-, -0- o -C(0)-e Y representa un enlace, -CH2-, -0- o -C(0)- o X e Y representan juntos un grupo -CH=C(CH3)- y Z representa un enlace, -0- o -CH2-, con la condición que solo uno de X, Y y Z pueda representar un enlace en cualquier momento y con la condición que X e Y no representen ambos simultáneamente -0-o -C(0)-; n es O - q es 0 o 1; R3 representa -NHC(0)R10, -C (0) NRnR12 o -C00R12a; R4, R5, R6, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo; t es 0 o 1; R9 representa halógeno, hidroxilo, metoxi o trifluorometilo; R10 representa metilo; R11 y R12 representan cada uno independientemente hidrógeno, metilo, ciclopropilo, hidroxietilo o aminoetilo o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo morfolinilo o forman un grupo piperidinilo sustituido por hidroxilo; y R12a representa un átomo de hidrógeno. Los ejemplos de los compuestos de la invención incluyen: N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3fi-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3#-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-fluorofenil) -acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' E, 3H-espiro [1-benzof ran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-metoxifenil) -acetamida, N-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' i?, 3H-espiro [1-benzofuran2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) -acetamida, N-[2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3fí-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -5- (trifluorometil) fenil] acetamida, ' 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclopropilbenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclopropil-4-fluorobenzamida, 2-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclopropil-4-metoxibenzamida, trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-l 'ií, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi } -4-hidroxifenil ) acetamida, N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- ( 6-cloro-l' H, 3H-espiro[2-benzofuran-1, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxijfenil) acetamida, N- ( 2- { [ (2S) -3- (6-cloro-l' H, 3íí-espiro [2-benzofuran- 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-fluorofenil) -acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-l' H, 3fí-espiro [ 2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } fenil) acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-metoxifenil) -acetamida, 2-{ [ (2S) -3- ( 6-cloro-l' 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclopropil-4-fluorobenzamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] fenil) acetamida, N- (4-cloro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- ( 3-oxo-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il ) propil] oxi } fenil) acetamida, N-ciclopropil-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'#, 3IT-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi}-benzamida, N- (4-cloro-2-{ [ (2S) -2-hidróxi-3- (1' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi}fenil) acetamida, N- (5-cloro-2{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'fí, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4 ' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}fenil) acetamida, N- (2-{ [ (2S) -2-hidroxi-2-metil-3- (l'Jí, 3fi-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi}-4-metoxifenil) -acetamida, W-[2-{ [ (2S)-2-hidroxi-3-(l'ii, 3H-espiro[2-benzofuran-1, 4 ' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}-5- (trifluorometil) fenil] acetamida, N- (2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (2-metil-l' #-espiro [inden-1, 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi } fenil) acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (2, 3-dihidro-l' H-espiro [inden-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida, N- (2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (2-oxo-l' H-espiro [1-benzofuran-3, 4' -piperidin] -1' -il) ropil] oxi } fenil) acetamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' Jí, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-i\7-ciclopropil-4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) ~2-hidroxi-2-metilpropil] oxi } -N-ciclopropil-4-hidroxibenzamida, N- (4-hidroxi-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H, 4H-espiro [cromen-3 , 4 ' -piperidin] -1' -il) propil] oxi } fenil) -acetamida, . 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' Jí, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi~2-metilpropil] oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida (trifluoroacetato) , 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi] oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida, trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S)-3- (5-cloro-l' H-espiro [1, 3-benzodioxol-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxifenil) acetamida, trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H-espiro [1, 3-benzodioxol-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi } -4-hidroxifenil ) acetamida, trifluoroacetato de N- (4-hidroxi-2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (1' lí-espiro [1, 3-benzodioxol-2, 4' -piperidin] -1' -iDpropil] oxi}fenil) acetamida, trifluoroacetato de N- ( 4-hidroxi-2- { [ (2S) -2-hidroxi-2-metil-3- (1' H-espiro [1, 3-benzodioxol-2, ' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}fenil) acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3fí-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) -acetamida, N-[2-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-l' 3H-espiro [2-benzofuran- 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } fenil) acetamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3fí-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-IV-metilbenzamída, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' Jí, 3H-espiro [2-benzofuran- 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metoxipropil] oxi}-N- ciclopropil-4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2- hidroxietil) benzamida, N- (2-aminoetil) -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ii-espiro- [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'ÍT, 3JÍ-espiro [1-benzofuran2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-iV- metilbenzamida, N-(2-{[ (2S) -3- (5-fluoro-1?, 3U-espiro [ 1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- hidroxifenil) acetamida, N-{2-{ [ (23) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida, iV- [2- ( { (2S) -3 [ (2S) -5-cloro-l' H, 3ií-espiro [1- benzofuran-2 , 3' -pirrolidin] -1' -il] -2- hidroxipropil } oxi ) fenil] acetamida , N- [2- ( { (2S) -3 [ (2R) -5-cloro-l'H, 3H-espiro [1- · ' ' benzofuran-2 , 3' -pirrolidin] -1' -il] -2- hidroxipropil } oxi ) fenil] acetamida, N- [2- ( { (2S) -3- [ (2S) -5-cloro-l' H, 3JÍ-espiro [1- benzofuran-2, 3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil} oxi) -4-5 metoxifenil] acetamida, N-[2-({ (2S)-3-[ (2R) -5-cloro-l'ií, 3i7-espiro [1-benzofuran-2, 3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil } oxi) -4-metoxifenil] acetamida, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,3' -pirrolidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4-hidroxi-iV-metiIbenzamida, ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ií-espiro [1 benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoico (trifluoroacetato) , 3 (S)-l-(2-{ [ (2S)-3-(5-cloro-l'ff,3ir-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) pirrolidin-3-ol, 3 (R) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H,3ií-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) pirrolidin-3-ol, 3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ií-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenol, trifluoroacetato de 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H espiro [1, 3-benzodioxol-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-metilbenzamida, trifluoroacetato de N- ( 2- { [ ( 2S ) -3- ( 6-cloro-3 , 4 dihidro-1' H-espiro [cromen-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }fenil) acetamida, trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-3, 4 dihidro-1' H-espiro [cromen-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-fluorofenil) acetamida, trifluoroacetato de (2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-3, -dihidro-1'H-espiro [cromen-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-N-metilbenzamida, trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-3, 4-dihidro-1' H-espiro [cromen-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil ) acetamida, trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-3, 4-dihidro-1' H-espiro [cromen-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi } -4-hidroxifenil ) acetamida, N-[2-({ (2S)-3-[ (2R) -5-cloro-l' H, 3ií-espiro [ 1-benzofuran-2, 3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil}oxi) -4-hidroxifenil] acetamida, N- [2- ( { (2S) -3- [ (2S) -5-cloro-l' H, 3Jf-espiro [1-benzofuran-2, 3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil } oxi) -4-hidroxifenil] acetamida, 3-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-l' H, 3#-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenol, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2, 4 · -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil ) piperidin-4-ol, (3S)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3JÍ-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-benzoil) pirrolidin-3-ol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' #, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- (piperidin-1-ilcarbonil) fenol, (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3JÍ-espiro [2-benzofuran-1, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil ) irrolidin-3-ol, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran 1, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) piperidin-4-ol, ÍV- [4-hidroxi-2- ({ (23 ) -2-hidroxi-3- [5- (trifluorometil) -1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] 1' -il]propil}oxi) fenil] acetamida, (3S)-l-(2-{ [ ( 2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3ií-espiro [ 1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil ) pirrolidin-3-ilbenzoato, (3S)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3Jí-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-fluorobenzoil) pirrclidin-3-ol, (3S) -1- [4-Hidroxi-2- ( { (2S) -hidroxi-3- [5- (trifluorometil ) -1' H, 3if-espiro [l-benzofuran-2 , ' -piperidin] 1' -il] ropil } oxi ) benzoil] pirrolidin-3-ol, (3S) -1- (4-fluoro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- {!' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi}-benzoil) irrolidin-3-ol, ácido 4-fluoro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3H-espiro-[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -benzoico (clorhidrato) (3S)-l-(4-fluoro-2-{ [ (2S) -3- ( 5-fluoro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi Jbenzoil) pirrolidin-3-ol, N- [ (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3fí-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) pirrolidin-3-il] acetamida, clorhidrato del ácido 2- {[ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -peperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4-metilbenzoico, (3S)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' ií, 3íf-espiro [1-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi] }-4-metilbenzoil) irrolidin-3-ol, clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'fí, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -V -il] -2-hidroxipropil] -oxi } -4-metilbenzoico, (2S) -1- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [ l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -3- (2-{ [2- (hidroximetil ) morfolin-4-il] carbonil } -5-metilfenoxi) propan-2-ol, (3S)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H,3ff-espiro[l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-metilbenzoil ) pirrolidin-3-ol, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' #, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi}-.A7-{ [ (4R) -2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil } -4-hidroxibenzamida, 1- (2-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-l' H, 3#-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil J oxi}-4-hidroxibenzoil ) -3- (trifluorometil) pirrolidin-3-ol, 3- [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- { [3- (trifluorometil) pirrolidin-l-il] carbonil } fenol, N- [2- (acetilamino) etil] -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' E, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4-hidroxibenzamida , N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3if-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-metoxifenil) acetamida, (3S) -N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -l'-il)-2-hidroxipropil] oxi } fenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida, (3S)-N-(2-{ [ (2S)-3- (5-cloro-l'fi, 3H-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }fenil) -4-hidroxipiperidin-l-carboxamida , trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] - oxi}fenil) urea, trifluoroacetato de N-(2-{[(2S)-3- (5-cloro-l' H, 3H- espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] - oxi } -4-hidroxifenil) urea, trifluoroacetato de N- (2- { [ {2S) -3- ( 5-cloro-l' H, 3H- espiro- [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] - oxi } -4-fluorofenil) urea, trifluoroacetato de N-{ [ (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro- 1' H, 3íf-espiro [1-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2- hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil ) amino] carbonil } - metanosulfonamida, trifluoroacetato de (4S) -2- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro- 1' H, 3Jí-espiro [1-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2- hidroxipropil] oxi }-4-hidroxibenzoil ) isoxazolidin-4-ol, trifluoroacetato de (4i?) -2- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro- 1' H, 3H-espiro [1-benzof ran-2, 4f -piperidin] -1' -il) -2- hidroxipropil] oxi }-4-hidroxibenzoil) isoxazolidin-4-ol , trifluoroacetato de (4S) -2- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro- 1' H, 3H-espiro [ 1-benzof ran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-0 hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) -4-metilisoxazolidin-4-' . ol, trifluoroacetato de {4R) -2- (2-{ [ (25) -3- (5-cloro- 1' H, 3iT-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2- hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) -4-metilisoxazolidin-4-5 ol, trifluoroacetato de 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -N- (metilsulfonil) benzamida, bis (trifluoroacetato) de 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-1' H, 3ff-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-N-lH-tetrazol-5-ilbenzamida, bis (trifluoroacetato) de 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-1' Jí, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- { [ ( 3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il] carbonil } fenol , bis (trifluoroacetato) de 3-{ [ (2S)-3- (5-cloro-1' H, 3Jí-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4-{ [ (3S)-3- (dimetilamino) pirrolidin-l-il] carbonil } fenol , trifluoroacetato de (35) -1- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-1' H, 3íí-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4-hidroxibenzoil) pirrolidin-3-ol, trifluoroacetato de 3- { [ (2S) -3- ( 5-cloro-l' R, 3H-espiro [ l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-{ [ (3S) -3-metoxipirrolidin-l-il] carbonil } fenol , trifluoroacetato de 3- {[ (2S) -3- (5-cloro-l' E, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4- { [ (2R) -2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] carbonil ] fenol, trifluoroacetato de 3- {[ (2S) -3- ( 5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -??? }-4-{ [ (2S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] carbonil} fenol, trifluoroacetato de 3- { [ (2S) -3- ( 5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-{ [3- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] carbonil} fenol, trifluoroacetato de 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' if, 3Ji-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin]-!' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4-hidroxibenzoil) -D-prolinamida, trifluoroacetato de N- (4-hidroxi-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) ropil] oxi } fenil) acetamida, trifluoroacetato de N- ( 4-hidroxi-2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (5-metil-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -V -il) propil] oxi } fenil ) acetamida, trifluoroacetato de ?7- (5-cloro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) propil] -oxi } -4-metoxifenil) acetamida, trifluoroacetato de N- ( 5-cloro-4-hidroxi-2- { [ (2S) ¦ 2-hidroxi-3- (1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il ) ropil] oxi } fenil ) acetamida, trifluoroacetato de (3S) -N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro 1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4-metoxifenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida, trifluoroacetato de (3S) -N- (2-.{ [ (2S) -3- (5-cloro 1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida, trifluoroacetato de (3S) -1- (4-hidroxi-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- ( l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il ) propil] oxi }benzoil ) pirrolidin-3-ol, clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S)-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -5-metilbenzoico, clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi }-4-metoxibenzoico, trifluoroacetato de (3S) -1- (2-{ [ (2S)-3- (5-cloro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -5-metilbenzoil ) pirrolidin-3-ol, trifluoroacetato de (3S) -1- (2- {[ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-metoxibenzoil) pirrolidin-3-ol, clorhidrato del ácido 5-cloro-2- { [ (2S) -3- ( 5-cloro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi Jbenzoico, .trifluoroacetato de (3S) -1- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-1' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -l'-il)-2-hidroxipropil] oxi }benzoil) irrolidin-3-ol, clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3?· espiro [ 1-benzofuran-2 ,4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi }-5-fluorobenzoico, trifluoroacetato de (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-5-fluorobenzoil) pirrolidin-3-ol, trifluoroacetato de N- (2- {[ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } fenil) pirrolidin-l-carboxamida, trifluoroacetato de 4- (acetilamino) -3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }benzoato de metilo, trifluoroacetato del ácido 4- (acetilamino) -3-{ [ (25) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }benzoico, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-3' -fluoro-l'H, 3H-espiro[l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxifenil) acetamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxipropil ) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,.4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-1, 1-dimetiletil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclopentil-4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-metoxietil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxifenil) benzamida, N- (terc-butil) -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzamida , 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran- 2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-l-metiletil) benzamida, 2- { [ (2S) -3- ( 5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran- . 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N-isobutilbenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (4-hidroxiciclohexil ) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N- (2,3-dihidroxipropil ) -4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxietil) -N-metilbenzamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4- hidroxibenzoil) serinato de metilo, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (l-etilpropil) - 4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (tetrahidrofurano-2-ilmetil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- [1- (hidroximetil) -2 , 2-diiuetilpropil] benzamida, 2- { [ (2S) -3- ( 5-cloro-l ' H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N-{ [ (1S, 2R, 5S)- 6, 6-dimetilbiciclo [3.1.1] hept-2-il]raetil } -4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- [1- (hidroximetil ) -2-raetilpropil] benzamida, 3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- { [4- (2- hidroxietil) piperazin-l-il] carbonil } fenol, • ¦ ¦ . 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H,3H-espiro [1-benzofuran- 2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [3- (hidroximetil) -piperidin-l-il] carbonil }fenol, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- [5- (1,1-dimetilpropil) -2-hidroxifenil] -4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- [ 3-(1-hidroxietil) fenil] benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran- 2, 4' -piperidin] -1' -11) -2-hidroxipropil] oxi}-N-( ciclopropilmetil ) -4- idroxibenzamida , 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -11) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N-pirrolidin-l-ilbenzamida, N-[ (lR,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-{ [ (2S)-3-(5 cloro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-. hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzamida, 4- (4-clorofenil) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) iperidin-4-ol, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-l-feniletil) benzamida, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran 2 ,-4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil ) -4-fenilpiperidin-4-ol, 3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4- (3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilcarbonil) fenol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [2-(hidroximetil ) piperidin-l-il] carbonil } fenol, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil ) -N, -dimetilprolinamida, (4R)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil ) -4-hidroxiprolinato de metilo, (3R)-l-(2-{ [ (2S)-3-(5-cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil ) piperidin-3-ol, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxiciclohexil) benzamida, 3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4- [ (4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] fenol, 3- { [ (2S) -3- ( 5-cloro-l ?, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4- (tiomorfolin-4-ilcarbonil) fenol, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) piperidin-3-ol, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -N-(ciclopropilmetil) -4-hidroxi-N-propilbenzamida, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N, N-diisobutilbenzamida, 3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -.1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil) fenol, N- (2-terc-butoxietil) -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4-hidroxi-N-isobutilbenzamida, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ ( -fluoropiperidin-l-il) carbonil] fenol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [(4,4-difluoropiperidin-l-il) carbonil] fenol, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-fenilbenzamida, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3JÍ-espiro [2-benzofuran- 1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- ( { (2R) -2-[hidroxi (difenil) metil] pirrolidin-l-il } carbonil) fenol, 2-{ [ (25) -3- (5-cloro-l' Hr 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-íí- (2-hidroxietil) -N-metilbenzamida, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' ?, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (pirrolidin-1 ilcarbonil) fenol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1 ' -il )' -2-hidroxipropil ] oxi}-4- ( [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il] carbonil } fenol, 3-í [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [3-(hidroximetil) piperidin-1-il] carbonil } fenol, 4- (4-clorofenil) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidrpxibenzoil) piperidin-4-ol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'ii, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [4-(hidroximetil) piperidin-l-il] carbonil } fenol, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3Jf-espiro [2-benzofuran 1, 47 -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil ) -4-fenilpiperidin-4-ol , 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (3,4-dihidroisoquinolin-2 {1H) -ilcarbonil) fenol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'F, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- { [2-(hidroximetil) iperidin-l-il] carbonil } fenol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' #, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [3-(dimetilamino ) pirrolidin-l-il] carbonil } fenol, 1- (2-{ [ {23} -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4-hidroxibenzoil) -N,N-dimetilprolinamida, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ff-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclohexil-4-hidroxi-N- (2-hidroxietil) benzamida, (4J?)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H,3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin]-!' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) -4-hidroxiprolinato de metilo, (3J?)-l-(2-{ t (2S) -3- (5-cloro-l' ií, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil ) piperidin-3-ol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ (4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] fenol, 3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H,3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (tiomorfolin-4-ilcarbonil) fenol, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ií-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) piperidin-3-ol, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-W- ( ciclopropilmetil ) -4 -hidroxi-N-propilbenzamida , 2- { [ (2S)-3-(5-cloro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N/W-diisobutilbenzamida, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (1, 3-dihidro-2ií-isoindol-2-ilcarbonil) fenol, N- (2-terc-butoxietil) -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ff-espiro [2-benzofuran-1 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N-isobutilbenzamida, 3- { [ (2S)-3-(5-cloro-l' fr,3H-espiro[2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-fluoropiperidin-l-il) carbonil] fenol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ ( , 4-difluoropiperidin-l-il) carbonil] fenol, 2-{ [ (25) -3- (5-cloro-l' H, 3fí-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxipropil ) benzamida , 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1, ' -piperidin] -l'-il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi- - (2-hidroxi-1, 1-dimetiletil ) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-l ?, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclopentil-4 hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' íf,3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-metoxietil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3fi-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- idroxi-IV- (2-hidroxifenil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' JÍ, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-h.idroxi-.N- (2-hidroxi-l-metiletil) benzamida, 2-{ [ (25) -3- ( 5-cloro-1' H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N-isobutilbenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'#, 3ii-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxietil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-W- (4-hidroxiciclohexil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'ii, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (2, 3-dihidroxipropil) -4-hidroxibenzamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) serinato de metilo, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (1-etilpropil) -4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro[2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -l'-il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil) benzamida, 2-{ [ (2S)-3-(5-cloro-l'fi,3i?-espiro[2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- [1-(hidroximetil) -2, 2-dimetilpropil] benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' ií, 3H-espiro [2-benzofuran1,4' -piperidin] -l'-il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- [1-(hidroximetil) -2-metilpropil] benzamida, 2 { [ (2S) -3- (5-cloro-l' JT, 3F-espiro [2-benzofuran-1, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N- [3- (1-hidroxietil) fenil] benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi)-2V-(ciclopropilmetil) -4-hidroxibenzamida, . 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-2\T-pirrolidin-l-ilbenzamida, N-[ (li¾,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-{ [ (2S)-3-(5-cloro-l'H, 3ií-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S)-3- ( 5-cloro-l' íí, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-l-feniletil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-l ' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxiciclohexil) benzamida, trifluoroacetato de 1- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4-hidroxibenzoil ) pirrolidin-3-carboxamida, trifluoroacetato de l-(2-{[(2S)-3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi} -4-hidroxibenzoil } -L-prolinamida, bis (trifluoroacetato) de 2-cloro-5-{ [ (2S) -3- (5-cloro-1' H, 3Jí-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- { [ {3R) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il] carbonil } fenol, trifluoroacetato de 2-cloro-5-{ [ (2S) -3- (5-cloro- 1' H, 3ií-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- { [ (3R) -3- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] carbonil } fenol, trifluoroacetato de 2-cloro-5-{ [ (2S) -3- (5-cloro-1 ' H, 3ií-espiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4- { [ (3S) -3- (hidroximetil) pirrolidin-1-il] carbonil } fenol, trifluoroacetato de 2-cloro-5- { [ (2S) -3- (5-fluoro-1' íf, 3i?-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenol, N- (2-{ [ (2R) -3- (5-fluoro-l'H, 3ff-espiro [1-benzofuran 2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-metoxifenil) -acetamida, 2- { [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3#-espiro [1-benzofuran- 2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }benzoato d metilo, ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro[l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-benzoico (clorhidrato) , (3S)-l-(2-{ [ (2S)-3-(5-fluoro-l'tf,3ff-espiro[l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' il) -2-hidroxipropil] oxi} benzoil) pirrolidin-3-ol, 3- { [ (2S) -3- (5-fluoro-1' E, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenol, N- (4-fluoro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H, 3fí-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }fenil) acetamida, A7-{5-cloro-2- [3- (5-cloro-l'H, 3tf-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropoxi] -4-hidroxifenil } ciclopentanocarboxamida, N-{ 5-cloro-2- [3- (5-fluoro-1' H, 3E-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropoxi] -4-hidroxifenil } ciclopentanocarboxamida, W-{5-cloro-4-hidroxi-2- [2-hidroxi-3- (1' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il)propoxi] fenil}-ciclopentanocarboxamida, trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro 1' H, 3íí-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) enzamida, trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5 fluoro-1' E, 3H-espiro [1-benzof ran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) benzamida, trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro 1' íT, 3íT-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) urea, trifluoroacetato de N- (5-cloro-2- { [ (2S) -3- (5 fluoro-1' H, 3fí-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4-hidroxifenil) urea, N- ( 5-cloro-2- { [ (2S) -3- (5-fluoro-1' R, 3fí-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil) oxi}-fenil) urea, N- ( 5-cloro-2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' Jí, 3H-espiro libenzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -fenil) urea, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) urea, N-(2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) propil] oxi } fenil) urea, IV- (4-fluoro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3H-espiro [1- benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}- fenil) urea, N- (4-fluoro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (lr H, 3#-espiro [1- benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) propil] oxi } fenil) urea y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. La presente invención además proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente, el cual comprende los pasos que consisten en, (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde m, R1, n, R2, q, X, Y y Z son como se definiera en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula en donde R3, R4, R5, R6, R , R8, t y R9 son como se definiera en la fórmula (I); o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definiera en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula en donde R3, t y R9 son como se definiera en la fórmula (I) , en presencia de una base adecuada; o (c) cuando R3 representa -NHC(0)R10, hacer reaccionar un compuesto- de la fórmula en donde m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7, R8, t y R9 son como se definiera en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula en donde L1 representa un grupo saliente (por ejemplo a grupo hidroxilo o un átomo de halógeno, tal como cloro) y R10 es como se definiera en la fórmula (I) ; o (d) cuando R3 representa -C (0) NRUR12, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde L2 representa un grupo saliente (por' ejemplo un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno, tal como cloro) y m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7, R8, t y R9 son como se definiera en la fórmula (I) , con un compuesto -de la fórmula (IX), NHR1:LR12, en donde R11 y R12 son como se definiera en la fórmula (I) ; o (e) cuando R3 representa -NHC(0)R10, R10 representa -NR14R15 y R14 y R15 representan ambos hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) como se definiera en el punto (c) anterior con cianuro de potasio; y opcionalmente después de (a), (b) , (c) , (d) o (e) formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
Los procedimientos de la invención pueden llevarse a cabo convenientemente en un solvente, por ejemplo, un solvente orgánico, tal como alcohol (por ejemplo metanol o etanol) , un hidrocarburo (por ejemplo tolueno) o tetrahidrofurano, dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o acetonitrilo a una temperatura de, por ejemplo, 0°C o superior, tal como una temperatura en el rango de 0, 5, 10, 15 o 20°C a 100, 110 o 120°C. Ciertos compuestos de la fórmula (II) son novedosos. De esta manera, la presente invención además proporciona un compuesto intermediario de la fórmula en donde Rla se selecciona de flúor, cloro, metilo y trifluorometilo; s es 1 o 2; q es 0 o 1; es 0 o 1; y R2a es flúor . Los ejemplos específicos de los compuestos de la fórmula (IIA) incluyen: 5-fluoro-3ü-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4' -piperidina] S-metil-Síf-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidina] 5- (trifluorometil) -3íf-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidina] ro-3' -fluoro-3ií-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidina] 5-cloro-3H-espiro [1-benzofuran-2, 3' -pirrolidina] 6-cloro-3, 4-dihidroespiro [cromen-2, 4' -piperidina] Otros compuestos de la fórmula (II) y los compuestos de las fórmulas (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) y (IX) son ya sea comercialmente disponibles, son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse utilizando técnicas conocidas.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (II), en la cual m es 1, R1 es cloro o flúor, n es 0, q es 1, uno de X e Y representa un enlace y el otro de X e Y representa un átomo de oxigeno y Z representa C¾, pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción en los cuales DMF representa dimetilformamida, EtOH representa etanol, DME representa 1, 2-dimetoxietano, i-Pr representa isopropilo, THF representa tetrahidrofurano, KOtBu representa terc-butóxido de potasio y HOAc representa ácido acético: no (B) (i) Tira de Mg, éter dietilico (II) NaH, tolueno, DMF (iii) cloroformiato de etilo, tolueno, KOH ac, EtOH (C) (no purificar) KOtBu/DME 50°C, 24h (D) (1) i-PrMgCI/THF, 45C, 4h HBrac.al48%/HOAc reflujo, 24h Los compuestos de la fórmula (II), en la cual m es 1, R1 es cloro, n es 0, q es 1, X representa CH2, Y representa un átomo de oxígeno y Z representa un enlace, pueden prepararse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción, en los cuales THF representa tetrahidrofurano : (E) c cloroformiato dé cloroetilo Los compuestos de la fórmula (II) , en la cual m es 1, R1 es cloró, n es 0, q es 0, uno de X e Y representa un enlace y el otro de X e Y representa un átomo de oxigeno y Z representa C¾, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción, en el cual DMF representa dimetilformamida y EtOH representa etanol: Los compuestos de la fórmula (II), en la cual m es 1, R1 es metilo, n es 0, q es 1, uno de X e Y representa un enlace y el otro de X e Y representa un átomo de oxigeno y Z representa C¾, pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema de reacción en el cual DMSO representa sulfóxido de dimetilo: (H) La rutas (C) , (D) y (H) del procedimiento anteriores son novedosas. De esta manera, la presente invención proporciona además un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (IIA) como se definiera anteriormente, en la cual s es 1, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde L1 representa un grupo saliente adecuado (por ejemplo un grupo ávido de electrones, tal como un átomo de halógeno) o un grupo alcoxi, particularmente metoxi, L2 representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno y Rla es como se definiera en la fórmula (IIA) , con un compuesto de la fórmula (XXII) en donde R representa un grupo protector, tal como un grupo bencilo o un grupo -C(0)-0-R21 en el cual R21 representa un grupo alquilo (por ejemplo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente -tere-butilo) o arilo (por ejemplo fenilo) y q, y R2a son como se definiera en la fórmula (???) para formar un compuesto de la fórmula seguido por la reacción de ciclización y luego la remoción del grupo protector R20. Aquellas personas expertas en el campo apreciarán que en los procedimientos de la presente invención, ciertos grupos funcionales tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos pueden necesitar ser protegidos por grupos protectores. De esta manera, la preparación de los compuestos de la fórmula (I) puede involucrar, en una etapa apropiada, la remoción de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. VI . F. McOmie, Plenum Press (1973) y "Protective Groups in Organic Synthesis", 3- edición, T. W. Greene y P. G. . Wuts, Wiley-Interscience (1999) . Los compuestos de la fórmula (1) anterior pueden convertirse a una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, preferiblemente una sal de adición de ácido, tal como clorhídrico, bromhídrico, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluensulfonato . Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas . Se entenderá que la invención incluye el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos (inclusive atropisómeros) de los compuestos de la fórmula (I) y mezclas de los mismos, que incluyen racematos. El uso de tautómeros y mezclas de los mismos también forma un aspecto de la presente invención. Las formas enantioméricamente puras son particularmente deseadas. Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como agentes farmacéuticos, en particular como modulares de la actividad de receptores de quimiocinas (especialmente el receptor de quimiocina MIP—la) y pueden utilizarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y enfermedades mediadas inmunológicamente que incluyen el rechazo de órganos y tejidos transplantados y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) . Los ejemplos de estas condiciones son: (1) (el tracto respiratorio) enfermedades de las vías aéreas que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva, crónica (COPD, por sus siglas en inglés) tal como COPD irreversible; asma, tal como asma bronquial, alérgico, intrínseco, extrínseco y por diversos polvos, particularmente asma crónico o inveterado (por ejemplo, asma tardío e hiper-sensibilidad de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis, aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa que incluye rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis de temporada que incluye rinitis nerviosa (fiebre de heno) y rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón de granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopatica; (2) (hueso y uniones) artritis reumatoide, espondiloartropatias seronegativas (que incluyen espondilitis alquilosante , artritis psoriática y enfermedad de Reiter) , enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica; (3) (piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eczmatosas, dermatitis seborrética, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermolisis ampollar, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata y conjuntivitis vernal; (4) (tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastro-enteritis eosinofílica, mastocitosis , enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, alergias relacionadas con los alimentos, las cuales tienen efectos alejados del intestino, por ejemplo , migraña, rinitis y eczema; (5) (otros tejidos y enfermedad sistémica) esclerosis múltiple, aterosclerosis, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , lupus eritematoso, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, eosinofilia fascitis, síndrome hiper-IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezary y trombocitopenia púrpura, idiopática; (6) (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, el transplante de riñon, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y cornea; y enfermedad crónica de injerto contra hospedante; (7) canceres, especialmente cáncer pulmonar de células que no son pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) y sarcoma escamoso; (8) enfermedades en las cuales la angiogénesis está asociada con niveles elevados de quimiocinas; y (9) fibrosis cística, apoplejía, lesión por reperfusión en el corazón, cerebro, miembros periféricos y sepsis. _ De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente para el uso en la terapia. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este texto en la preparación de un medicamento para el uso en la terapia. En el contexto de la presente especificación, el término "terapia" también incluye "profilaxis" a menos que existan indicaciones específicas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben considerar por consiguiente. La invención también proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este texto. La invención proporciona todavía además un método para tratar una enfermedad de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este texto. Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente, la dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado. La dosificación diaria del compuesto de la fórmula (I) puede estar en el rango de 0.001 mg/kg a 30 mg/kg. Los compuestos de la fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden utilizar por si mismos pero serán administrados generalmente en la forma de una composición farmacéutica en la cual el compuesto de la fórmula (I) /sal/solvato (ingrediente activo) está en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0.05 a 99% (por ciento en peso), más preferiblemente de 0.05 a 80% en peso, todavía más preferiblemente de 0.10 a 70% en peso y aún más preferiblemente de 0.10 a 50% en peso, de ingrediente activo, todos los porcentajes en peso se basan en la composición total. La presente ' invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente en este texto, en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La invención además proporciona un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención, el cual comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) , o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definiera anteriormente, con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por via tópica (por ejemplo a la piel o al pulmón y/o vías respiratorias) en la forma de, por ejemplo, cremas, soluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcano y formulaciones de polvo seco; o por vía sistémica, por ejemplo, mediante la administración oral en la forma de tabletas, c psulas, jarabes, polvos o gránulos; o mediante la administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones; o mediante la administración subcutánea; o mediante la administración rectal en la forma de supositorios; o por vía transdérmica. La invención ahora será explicada adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos ilustrativos, en los cuales los espectros de RM 1H se registraron en un dispositivo Varían Unity Inova 400. El pico central de solvente de cloroformo-d (d? 7.27 ppm) , acetona-d^ (¾ 2.05 ppm) , DMSO-de (d? 2.50 ppm) o metanol-d4 (¾ 4.87 ppm) se utilizaron como estándar interno. Los espectros de masas de baja resolución y la determinación precisa de masas se registraron en un sistema para CL-EM Hewlett-Packard 1100 equipado con cámaras de ionización APCI/ESI. Todos los solventes y reactivos comerciales fueron de grado de laboratorio y se utilizaron como se recibieron. La nomenclatura utilizada para los compuestos se generó con ACD/IUPAC ame Pro. Las abreviaciones o términos utilizados en los ejemplos tienen los siguientes significados: BuLi :butil-litio DCM : diclorometano DEAD : azodicarboxilato de dietilo DMAP : 4-dimetilaminopiridina DME : 1, 2-dimetoxietano DMF : i\7,N-dimetilformamida DMSO :sulfóxido de dimetilo Et20 :éter dietilico EtOAc : acetato de etilo EtOH : etanol HOAc : ácido acético KotBu : terc-butóxido de potasio MeCN : acetonitrilo MeOH :metanol NMP : l-metil-2-pirrolidinona TEA : trietilamina FA : ácido trifluoroacético THF : tetrahidrofurano TMSCI : clorotrimetilsilano Reactivo de fluoración SELECTFLUORMR (Aldrich) Nombre químico: bis (tetrafluoroborato) de [1- (clorometil) -4-fluoro-1, 4-diazoniabiciclo [2.2.2] octano PS-Carbodiimida: un agente de acoplamiento unido a resina Nombre químico: poliestireno de N-ciclohexilcarbodiimida-N' -propiloximetilo E emplos Compuesto intermediario: 5-cloro-3H-espiro (1-benzofuran-2 , 4' -piperidina] Método A: Este compuesto se preparó como se describe por Effland, R. C; Gardner, B. A; Strupczewski, J., J. Heterocyclíc Che . , 1981, 18, 811-814. Método B: (i) Ester 1 , 1-dimetiletilico del ácido l-oxa-6-azaespiro [2.5] octan-6-carboxilico Se adicionó t-butóxido de potasio (31 g) a una suspensión agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio (60.8 g) en 1, 2-dimetoxietano (250 mi) a 20°C. Después de 1 hora, la mezcla se adicionó gota a gota durante 30 ?????µ??e a una solución agitada de éster 1, 1-dimetiletílico del ácido 4-oxo-1-piperidincarboxílico (50 g) en 1, 2-dimetoxietano (50 mi) a 0°C. Después de 2 horas adicionales, se adicionó agua (500 i) y la mezcla se extrajo con éter terc-butil-metilico (2 x 500 mi) . Los extractos orgánicos se lavaron por separado con una solución saturada de bicarbonato de sodio (250 mi) , se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se co-evaporó con tolueno (100 mi) para proporcionar el compuesto del subtitulo (43.25 g, 81 %) como un sólido. RMN-1H (400 MHz, CDCI3) : d 1.46 (9H, s) , 1.43-1.48 (2H, m) , 1.75-1.84 (2H, m) , 2.69 (2H, s) , 3.38-3.47 (2H, m) , 3.70-3.75 (2H, m) . (ii) Ester 1 , 1-dime ile ilico del ácido 5-cloroespiro [1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -carboxilico Una solución de cloruro de iso-propilmagnesio en tetrahidrofurano (2 M, 106.6 mi) se adicionó gota a gota durante 15 minutos a una solución agitada de 2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno (42.5 g) en tetrahidrofurano anhidro (250 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Después 15 minutos adicionales, se agregó una solución del éster 1, l-dimetiletilico del ácido 1-oxa-6-azaespiro [2.5] octan-6-carboxilico, (43.2 g) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) seguido por un complejo de bromuro de cobre (I) -sulfóxido de dimetilo (0.4 g) . La mezcla se agitó a 40 °C durante 18 horas, se enfrió a 20°C, se diluyó con agua (300 mi) y se extrajo con éter terc-butil-metilico (2 x 300 mi) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se disolvió en 1,2-dimetoxipropano (200 mi) . Se adicionó terc-butóxido de potasio (22.8 g) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 16 horas, luego a 50 °C durante 24 horas. Se adicionó terc-butóxido de potasio adicional (5.7 g) y la agitación continuó a 50°C durante 2 horas, luego a 55°C durante 4 horas. Se adicionó agua (500 mi) y la mezcla se extrajo con éter terc-butil-metilico (2 x 300 mi) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del subtitulo (47.45 g, 67%) como un aceite. RMN-aH (400 MHz, CDCI3) : d 1.47 (9H, s), 1.67 (2H, td) , 1.85-1.93 (2H, m) , 2.94 (2H, s),3.39 (2H, td) , 3.65-3.80 (2H, m) , 6.67 (1H, d), 7.06 (1H, d) , 7.10 (1H, s) . (iii) 5-Cloroespiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] El ácido clorhídrico concentrado (23 mi) se adicionó a una solución de éster 1, 1-dimetílico del ácido 5-cloroespiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -carboxílico (46.43 g) en tetrahidrofurano (230 mi). La mezcla se agitó a 50°C durante 6 horas, se enfrió a 20°C, se diluyó con agua (230 mi) y se extrajo con éter terc-butil-metilico (2 x 230 mi) . La fase acuosa se ajustó a pH >10 por la adición de una solución de hidróxido de sodio al 50% en peso y se extrajo con éter terc-butil-metílico (3 x 300 mi) . Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se disolvió en tetrahidrofurano (240 mi) , se adicionó ácido clorhídrico concentrado (12 mi) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 16 horas. El sólido precipitado se filtró y se disolvió en agua (100 mi).. La solución se ajustó a pH >10 mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio al 50% en peso y se extrajo con éter terc-butil-metílico (3 x 100 mi) para proporcionar el compuesto del título (13.3 g, 45%) como un sólido. RM -^ (400 MHz , CDCI3) : d 1.69-1.76 (2H, m) , 1.83-1.87 (2H, m) , 2.78-2.84 (2H, m) , 2.98-3.03 (4H, m) , 6.65 (1H, d) , 7.04 (1H, d) , 7.13 (1H, s) . APCI-EM: m/z 224/6 [M+H]+.
Compuesto intermediario: 5-flTioro-3ff-esp-i.ro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidina] Método ?: (i) 1' -Bencil-5-fluoro-3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] A una suspensión de agitación de una tira de magnesio (763 mg) en éter dietílico (7 mL) se adicionó un cristal de yodo seguido por (0.4 mL de 2- (bromómetil ) -1, 4-difluorobenceno bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se inició con una pistola de aire caliente de alta intensidad, se adicionó lentamente 2- (bromometil) -1, 4-difluorobenceno (5.0 g, 24.25 mmol) en éter dietílico (7 mL) para mantener el reflujo suave. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 100 minutos, se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción, se adicionó gota a gota una solución de l-bencilpiperidin-4-ona (4.57 g, 24.25 mmol) en éter dietílico (12 mL) con agitación vigorosa. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se · dejó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó una solución acuosa de NH4CI y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la hidrólisis, se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2SC> , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el 1-bencil-4- (2, 5-difluorobencil) piperidin-4-ol intermediario (2.74 g) que contenía grandes cantidades de impurezas desconocidas . A una suspensión de NaH (55%, 1.12 g, 26.0 mmol) en tolueno (10 mL) se adicionó lentamente una solución de l-bencil-4- (2 , 5-difluorobencil) piperidin-4-ol en tolueno (15 mL) . Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 110°C (en un baño de aceite calentado previamente), después de 5 minutos, se adicionó D F (9 mL) y la agitación continuó a temperatura de reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó H20 (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (190 mg) . RMN-1!! (CDCI3, 400 MHz) : d 7.39-7.26 (m, 5H) ; 6.88-6.76 (m, 2H) ; 6.67 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 3.59 (s, 2H) ; 2.99 (s, 2H) ; 2.68-2.47 (m, 4H) ; 2.03-1.94 (m, 2H) ; 1.86-1.76 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 298 (MH+) . (ii) 5-Fluoro-3H-esp±ro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidina] Se adicionó cloroformiato de etilo (65.6 mg, 0.604 mmol) a una solución de 1' -bencil-5-fluoro-3fí-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] (150 mg, 0.504 mmol) en tolueno (2 mL) y la mezcla de' reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó por la adición de tolueno, se lavó sucesivamente con NaHC03 acuoso y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en etanol (3.5 mL) , se adicionó KOH acuoso (800 mg, KOH en 0.8 mL de ¾0) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente, el' etanol se removió in vacuo. La capa acuosa se extrajo con Et20, la capa de éter combinada se lavó con HCl acuoso 3 N. La capa acuosa, combinada se ajustó a pH 10 por la adición de NaOH acuoso. La solución básica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, combinada se lavó con ¾0, se secó sobre Na2S0, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la CLAR (CH3CN al 10-55% en H20, . NH4OH 0.1%) para proporcionar el compuesto del titulo (49 mg) . RMN- H (CD3OD, 400 MHz) : d 6.92-6.87 (m, 1H) ; 6.81-6.75 (m, 1H) ; 6.64 (dd, J= 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 3.08-2.98 (m, 4H) ; 2.89-2.81 (m, 2H) ; 1.91-1.83 (m, 2H) ; 1.78-1.71 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 208 (MH+) .
Método B: (i) Ester 1 , 1-dimetiletilico del ácido 4- [ (5-fluoro-2-metoxifenil)metil] -4-hidroxi-l-piperidincarboxilico Una solución de cloruro de iso-propilmagnesio en tetrahidrofurano (2 M, 130 mi) se adicionó gota a gota durante 30 minutos a una solución agitada de 2-bromo-4-fluoroanisol (34.2 mi) en tetrahidrofurano anhidro (400 mi) a 30°C bajo nitrógeno. Después de 16 horas adicionales a 30°C, se adicionó un complejo de bromuro de cobre (I) -sulfóxido de dimetilo (0.4 g) seguido por una solución de éster 1,1-dimetiletilico del ácido l-oxa-6-azaespiro [2.5] octan-6-carboxilico (56.2 g) en tetrahidrofurano anhidro (110 mi). Después de 3 horas adicionales a 30°C, la solución se enfrió a 20°C, se diluyó con agua (600 mi) y se extrajo con éter terc-butil-metilico (600 mi), luego con acetato de etilo (600 mi) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto crudo del subtitulo (86 g) como un sólido. APCI-EM: m/z 240 [M+H- (CH3) 2CCH2-C02] + . (ii) Clorhidrato de 5-fluoroespiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] El ácido bromhidrico (48%, 60 mi) se adicionó a una solución del éster 1 , 1-dimetiletílico del ácido 4-[(5-fluoro-2-metoxifenil ) metil] -4-hidroxi-l-piperidincarboxilico crudo en ácido acético (300 mi) . La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se agregó ácido bromhidrico adicional (48%, 60 mi) y el reflujo continúo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó a agua (2 1) y se extrajo con éter terc-butil-metilico (2 x 500 mi) . La fase acuosa se ajustó a pH >10 por la adición de una solución de hidróxido de sodio al 50% en peso y se extrajo con éter terc-butil-metilico (2 1 + 1 1). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El aceite residual se disolvió en tetrahidrofurano (200 mi),, se adicionó ácido clorhídrico concentrado (13 mi) y la solución se evaporó bajo presión reducida. El sólido residual se cristalizó de tetrahidrofurano/éter terc-butil-metilico (4:1, 500 mi) para proporcionar el compuesto del título (20.0 g, rendimiento total del 31%). RM -^ (CD3OD, 400 MHz): d 1.86-1.98 (2H, m) , 2.03-2.07 (2H, m),3.05 (2H, s), 3.16-3.27 (4H, m) , 6.61 (1H, dd) , 6.74 (1H, dt) , 6.81 (1H, dd) . APCI-EM: m/z 208 [M+H]+ Compuesto intermediario : 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] Este compuesto se preparó como se describe por Effland, R. C; Gardner, B. A; Strupczewski, J. , J. Heterocyclic Chem. , 1981, 18, 811-814.
Compuesto intermediario : 5-metil-3.ff-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidina] (i) 6-Bencil-l-oxa-6-azaespiro[2.5] octano El hidruro de sodio (suspensión al 55% en aceite mineral, 1.57 g, 35 mmol) se lavó con heptano, se secó en la corriente de nitrógeno y se suspendió en DMSO seco (10 mi) . Una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (4.8 g, 22 mmol) en DMSO (45 mi) se adicionó gota a gota bajo nitrógeno. Después de la agitación durante 20 minutos, se adicionó gota a gota una solución de l-bencilpiperidin-4-ona (3.78 g, 20 mmol) . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, luego se vertió sobre hielo (200 g) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 mi) . Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 100 mi) y se secaron sobre Na2S0. El solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en éter dietilico y el material insoluble se removió por filtración. La evaporación del solvente proporcionó un aceite de color amarillo pálido (2.95 g, 73%).
RMN-1!! (CDC13, 400 MHz) : d 7.2-7.4 (m, 5H) ; 3.57 (s, 2H) ; 2.5-2.7 (m, 4H) ; 1.85 (m, 2H) ; 1.55 (m, 2H) . (ii) l-Bencil-4- (2-fluoro-5-metilbencil)piperidin-4-ol ? una solución de 2-bromo-l-fluoro-4-metilbenceno (0.76 g, 4 mmol) en THF (15 mi) a -70°C bajo Ar se adicionó gota a gota una solución de n-BuLi (1.6 M en hexano, 2.5 mi, 4 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -70°C durante 1 hora, luego se adicionó BF3*Et20 (0.5 mi, 4 mmol). Después la agitación durante 20 minutos a -70 °C, se adicionó gota a gota una solución de 6-bencil-l-oxa-6-azaespiro [2.5] octano (0.41 g, 2 mmol) en THF seco (5 mi) . La agitación continuó durante 2 horas a -70 °C, luego la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con NH4C1 acuoso, saturado (20 mi) . Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con THF. Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre a2S04. El solvente se removió in vacuo. Se adicionó éter dietilico (50 mi) al residuo, seguido por HC1 2 M en Et20 (5 mi) . El producto precipitado se colectó, se lavó con Et2<D y se disolvió en un volumen mínimo de metanol (aproximadamente 5 mi) . Se adicionó agua (50 mi) y el pH se ajustó a 10 por la adición de NaOH acuoso 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mi) y los extractos orgánicos, combinados se secaron con Na2S04. La evaporación del solvente proporcionó un aceite de color parduzco castaño.
APCI-EM: m/z 314 [M+H]+ (iii) 1' -Bencil-5-metil-3ff-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidina.] A una suspensión de NaH (55% en aceite mineral, 200 mg, 5 mmol) en tolueno (10 mL) se adicionó lentamente una solución de l-bencil-4- (2-fluoro-5-metilbencil) piperidin-4-ol crudo en tolueno (15 mL) . Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a 110°C y se agitó durante 5 minutos. Se adicionó D F (9 mL) y la agitación continuó a temperatura de reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2.x 25 mi). La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (240 mg, 41 %) . RM -^ (CDCI3, 400 MHz) : d 7.2-7.4 (m, 5H) ; 6.8-6.9 (m, 2H) ; 6.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.54 (s, 2H) ; 2.91 (s, 2H) ; 2.4-2.7 (m, 4H) 2.24 (s, 3?)·; 1.92 (m, 2H) ; 1.78 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 294 [M+H]+ (iv) 5-Metil-3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidina] A una solución de 1' -bencil-5-metil-3H-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidina] (0.12 g, 0.41 mol) en diclorometano (3 mi) se adicionó cloroformiato de 1-cloroetilo (87 mg, 0.61 mmol) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en metanol (3 mi) , y la solución se calentó a 70 °C durante 2 horas. El solvente se evaporó, y el residuo se trató con éter dietilico. El producto precipitado que se formó se colectó por medio de la filtración., se lavó con éter dietilico y se disolvió en metanol (1 mi) . Se adicionó agua (25 mi) y el pH se ajustó a 10 por la adición de NaOH acuoso 2 . La mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 25 mi) y los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre Na2S04. La evaporación del solvente proporcionó un aceite de color parduzco castaño (64 mg, 77 %) . R N-¾ (CDCI3, 400 MHz) : d 6.95 (s, 1H) ; 6.90 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 6.64 (d, J= 8 Hz, 1H) ; 3.11 (m, 2H) ; 2.95 (s, 2H) ; 2.85 (m, 2H) ; 2.26 (s, 3H) ; 1.88 (m, 2H) ; 1.72 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 204 [M+H] + Compuesto intermediario: 5- (trifluorometil) -3ff-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidina] (i) l-Bencil-4- [2-fluoro-5- (trifluorometil)bencil]piperidin-4-ol A una suspensión de agitación de tiras de Mg (308 mg) en Et20 (5 mL) se adicionó un cristal de yodo seguido por 0.3 mL de 2- (bromometil ) -l-fluoro-4- (trifluorometil) benceno bajo argón. La reacción se inició con una pistola de aire caliente de alta intensidad, luego se adicionó lentamente 2- (bromometil) -l-fluoro-4- (trifluorometil) enceno (2.5 g, 9.73 mmol) en Et20 (5 mL) (manteniendo el reflujo) . Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 50 minutos, se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de l-bencilpiperidin-4-ona (1.84 g, 9.73 mmol) en Et20 (10 mL) se adicionó lentamente con agitación vigorosa. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 50 minutos, se adicionó una solución acuosa, saturada de NH4C1 y se agitó a temperatura ambiente hasta que terminó la hidrólisis, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (720 mg) . APCI-EM: m/z 368 (MH+) . (ii) 1' -Bencil-5- (trifluorometil) -3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidina] A una suspensión de NaH (55%) (127 mg, 2.91 mmol) en tolueno (4 mL) se adicionó lentamente una solución de l-bencil-4- [2-fluoro-5- ( trifluorometil ) bencil] iperidina-4 (715 mg, 1.94 mmol) en tolueno (5 mL) a temperatura ambiente. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 5 minutos, luego se adicionó DMF (3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 40 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó H20 (3 mL) , se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, NH40H al 0.2%) para 'proporcionar el compuesto del subtítulo (380 mg) . RM -^ (CDC13, 400 MHz) : d 7.45-7.23 (m, 6H) ; 6.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H); 3.60 (s, 2H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.70-2.45 (m, 4H) ; 2.00 (m, 2H) ; 1.85 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 348 (MH+) . (iii) 5- (Trifluorometil) -3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidina] A una solución de 1 ' -bencil-5- (trifluorometil ) -3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidina] (280 mg, 0.806 mmol) en tolueno (3 mL) se adicionó cloroformiato de etilo (0.093 mL, 0.967 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó por la adición de tolueno y se lavó con NaHCC>3 acuoso y agua sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en etanol (4 mL) , se adicionó KOH acuoso (1.14 g de KOH en 1.2 mL de H20) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente, el etanol se removió in vacuo. La capa acuosa se extrajo con Et20, la capa combinada de éter se lavó con HCl acuoso ·3 N. La capa ácida, combinada se ajustó a pH 10 por la adición de NaOH acuoso. La solución básica se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, combinada se lavó con agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (156 mg) . RMN^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.29 (s, 1H) ; 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H); 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.10-3.00 (m, 4H) ; 2.89-2.81 (m, 2H) ; 1.94-1.86 (m, 2H) ; 1.82-1.74 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 258 (MH+) .
Compuesto intermediario : 5-cloro-3' -fluoro-3ff-espiro[l- benzo uran-2 , 4' -piperidina] (i) 4- [ (Trimetilsilil) oxi] -3 , 6-dihidropiridin-l (2fí) - carboxilato de tere-butilo A una solución de 4-oxopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo (10.13 g, 50.84 mmol) en DMF bajo argón se adicionó TMSC1 (7.74 mi, 61.27 mmol) seguido por Et3N (17 mi) . La mezcla se agitó a 80°C durante toda la noche. La solución se enfrió a temperatura ambiente y luego se diluyó con heptano, se lavó con NaHC03 acuoso, concentrado y agua. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. La purificación cromatográfica en gel de sílice (Et07Ac: éter de petróleo 40-60 1:9) proporcionó 9.6 g (69%) de un aceite, el cual se solidificó con el reposo. RMN-XH (CDC13, 300 MHz): d 4.79 (m, 1H) ; 3.87 (m, 2H) ; 3,52 (t, J = 5, 8 Hz, 2H) ; 2.11 (m, 2H) ; 1.47 (s, 9H) ; 0.19 (s, 9H) .
APCI-EM: m/z 272 (M+H)+. (ii) 3-Fluoro-4-oxopiperidin-l-carboxilafco de te c-butilo A una solución del 4- [ (trimetilsilil) oxi] -3 , 6-dihidropiridin-1 (2fí) -carboxilato de tere-butilo (9.52 g, 35.07 mmol) en CH3CN bajo argón se adicionó reactivo SELECTFLUORMR (13.7 g, 38.6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1000 mi) , se lavó con salmuera diluida, agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró in vacuo, ha purificación cromatográfica en gel de sílice (MeOH:EtOAc, de 0:1 a 2:98) proporcionó 5.35 g (70%) de un aceite, el cual se solidificó con el reposo. RMN-1H (CDC13, 300 MHz) : d 4.73-4.94 (m, 1H) , 4.14-4.23 (m, 2H) , 3.30-3.20 (m, 2H) 2.49-2.66 (m, 2H) , 1.50 (s, 9H) . APCI-EM: m/z 218 (M+H)+. (iii) 4- (5-Cloro-2-fluorobencil) -3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de texc-butilo A torneaduras de magnesio cubiertas con éter se adicionó una pequeña cantidad de una solución de 2- (bromometil) -4-cloro-l-fluorobenceno en éter dietílico y la reacción se inició por medio de una pistola de aire caliente de alta intensidad. A la mezcla de reflujo se adicionó gota a gota la solución restante (150 mi) para mantener el reflujo.
Después de que se adicionó toda la solución, la mezcla se agitó hasta que cesó el reflujo. Se adicionó lentamente una solución de 3-fluoro-4-oxopiperidin-l-carboxilato de tere-butilo en éter dietilico (50 mi) . La mezcla resultante se agitó durante 4 s adicionales a temperatura ambiente, luego se enfrió rápidamente por la adición lenta de cloruro de amonio acuoso, saturado (125 mi) . Se extrajo con EtOAc (2 x 150 mml) , se lavó con salmuera, agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó en gel de sílice (heptano-Et20 4:1-2:1) para proporcionar 1.61 g (18%) del compuesto del subtítulo. RMN-1!! (CDCI3, 300 MHz) : d 6.74 (s, 1 H) , 7.15 (s, 1H) , 7.10-7.14 (m, 1H) , 4.85-5.02 (m, 1H) , 3.78-3.88 (m, 2H) , 3.50 (m, 2H) 2.74 (s, 2H) , 1.63-1.67 (m, 2H) , 1.44 (s, 9H) . APCI-EM: m/z 362 (M+H)+. (iv) 5-Cloro-3' -fluoro-1' ff, 3H-espi.ro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -carboxilato de tere-butilo A una suspensión de NaH (60% en aceite mineral, 1.38 g, 4.35 mmol) en benceno (30 mi) se adicionó una solución de 4- (5-cloro-2-fluorobencil) -3-fluoro-4-hidroxipiperidin-1- carboxilato de tere-butilo en benceno (50 mml) y la mezcla se calentó a reflujo. Se adicionó DMF (20 mml) y el reflujo continúo durante 6 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía en Si02 (acetato de etilo :n-heptano) para proporcionar el producto (10 mg, 26%). APCI-EM m/z 342 [M+H]+. (v) 5-Cloro-3' -fluoro-3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidina] Una solución de 5-cloro-3' -fluoro-1' H, 3íí-espiro [ 1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -carboxilato de tere-butilo en DCM/TFA (20 mi, 5:2) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, el solvente se removió in vacuo, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso, saturado y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (60 mg) . APCI-EM m/z 242 [M+H]+.
Compuesto intermediario; 4H-espiro [cromen-3 , 4' -piperidina] (i) l-Bencil-4- (2-fluorobencil)piperidin-4-carboxilato de etilo El l-bencilpiperidin-4-carboxilato de etilo (2.47 g, 10 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 mL) y se enfrió a -78°C. Se adicionó lentamente bis (trimetilsilil) amida de litio (11 mL, 1.0 M en tetrahidrofurano) y se agitó durante 30 minutos. Se adicionó lentamente 2-fluoro-bencilbromuro (1.34 mL, 11 mmol) en 5 mL de tetrahidrofurano. La solución resultante se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante toda la noche. La reacción se enfrió rápidamente con cloruro de amonio (acuoso, saturado) y se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera y secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó sobre sílice (heptano/acetato de etilo), para proporcionar 2.7 g (77%) del compuesto del subtítulo como un aceite incoloro. APCI-EM: m/z 356 [MH+] . (ii) [l-Bencil-4- (2-fluorobencil)piperidin-4-il]metanol Una solución agitada de l-bencil-4- (2-fluorobencil) piperidin-4-carboxilato de etilo (1.85 g, 5.2 mmol) en éter die ílico se enfrió sobre hielo/cloruro de sodio. Se adicionó gota a gota hidruro de litio-aluminio (5.8 mL, 1.0 en éter dietílico) . Después de la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se enfrió nuevamente sobre hielo, se enfrió rápidamente con agua/hidróxido de sodio (10%) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los sólidos se filtraron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de disodio, se filtró y se concentró. El material crudo se purificó sobre sílice (diclorometano/etanol) para proporcionar 1.0 g (61%) el compuesto del subtítulo. APCI-EM: m/z 314 [MH+] (iii) l-Bencil-4fi-espiro [cromen-3 , 4' -piperidina] El hidruro de sodio (350 mg, 7.0 mmol, disp. al 50% en aceite) se lavó tres veces con heptano, bajo una atmósfera de nitrógeno y luego se disolvió en tetrahidrofurano (50 mL).. Se adicionó una solución de [l-bencil-4- (2-fluorobencil) piperidin-4-il] metanol (1 g, 3.2 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución fría se dividió entre agua y acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto crudo se purificó sobre sílice (diclorometano/metanol ) para proporcionar 0.83 g (89%) el compuesto del subtítulo. APCI-EM: m/z 294 [MH+] . (iv) 4ff-Espiro [cromen-3 ,4' -piperidina] La 1' -bencil-4H-espiro [cromen-3, 4' -piperidina] (800 mg, 2.7 mmol) se disolvió en metanol (100 mL) . Se adicionó ácido acético (5 mL) y paladio sobre carbón vegetal activado (cantidad catalítica, 10%) . La reacción en un aparato Parr a 2.458 kg/cm2 (35 psi) durante 18 horas, seguida por la filtración, evaporación y purificación mediante la CLAR en una columna C18 (acetonitrilo/agua) produjo 500 mg (92%) del compuesto del título. RM -^ (400 MHz, DMS0-d6) d: 8.86 (1H, s amplio); 7.10-7.05 (2H, m) ; 6.85 (1H, dt) ; 6.76 (1H, d) ; 3.93 (2H, s) ; 3.15-3.01 (4H, m) ; 2.71 (2H, s) ; 1.66-1.51 (4H, m) . APCI-EM: m/z 204 [MH+] .
Compuesto intermediario : 6-cloro-3,4-dihidroespiro[cromen- 2,4' -piperidina] (i) 1' -Bencil-6-cloroespiro [cromen-2 , 4' -piperidin] -4 (3fí) -ona üna solución de 1- (5-cloro-2-hidroxifenil) etanona (1.7 g, 10 mmol), l-bencilpiperidin-4-ona (2.08 g, 11 mmol) y pirrolidina (1.07 g, 15 mmol) en metanol (2 mi) se calentó a 70 °C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (50 mi). La capa orgánica se lavó con HC1 acuoso 1 N (2 x 50 mi) , NaOH acuoso 2 N (50 mi) y agua. El secado sobre Na2S04 y la evaporación del solvente proporcionaron el compuesto del subtitulo como un aceite de color anaranjado (2.61 g, 77%). APCI-EM: m/z 342 [M+H]+. (ii) 1' -Bencil-6-cloro-3,4-dihidroespiro [cromen-2, 4' -piperidina] A una suspensión agitada de A1C13 (3.04 g, 22.8 mmol) en diclorometano (75 mi) se adicionó terc-butilamina-borano (1:1) (3.98 g, 45.8 mmol) a 0°C y la agitación continuó durante 15 minutos a esta temperatura para obtener una solución clara. Se adicionó gota a gota una solución de 1' -bencil-6-cloroespiro [cromen-2, 4' -piperidin] - {3H) -ona (2.61 g, 7.6 mmol) en diclorometano (15 mi). La agitación continuó durante 2 horas a 0°C y durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente por la adición gota a gota de HC1 acuoso 0.1 N. Después de que había cesado la emisión de gas, las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con HCl 0.1 N (2 x 50 mi) y salmuera (50 mi) y se secó sobre Na2S04. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1.63 g, 65 %) .
APCI-E : m/z 328 [M+H]+. (iii) Clorhidrato de 6-cloro-3 , 4-dihidroespiro [cromen-2 , 4' -piperidina] Una solución de la 1' -bencil-6-cloro-3, 4-dihidroespiro [cromen-2 , 4 ' -piperidina] (1.63 g, 5.0 mmol) y cloroformiato de 1-cloroetilo (1.07 g, 7.5 mmol) en tolueno (5 mi) se calentó con reflujo durante toda la noche. El solvente se removió in vacuo, el residuo oleoso se disolvió en metanol (10 mi) y se calentó con reflujo durante toda la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo trató con éter dietilico (50 mi) . El producto precipitado de color blanco se colectó por filtración, se lavó con éter dietilico y se secó para proporcionar el compuesto del subtitulo como un polvo de color blanco (0.58 g, 49 %) . RMN-H (CDC13, 400 MHz) : d 7.07 (d, J = 10.0 Hz, 2H) ; 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.2-3.5 (m, 4H) ; 2.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H) ; 1.9-2.2 (m, 4H) ; 1.88 (t, J= 6.6 Hz, 2H) . APCI-E : m/z 238 [M+H]+.
Compuesto intermediario: 6-cloro-3üf-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidina] (i) lr -Bencil-6-cloro-3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -3-ona A una solución del ácido 2-bromo-4-clorobenzoico (2.35 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 mL) se adicionó una solución 1.6 M en hexano de n-butil-litio (Parham, . E; Egberg, D. C; Sayed, Y . A; Thraikill, R. W; Keyser, G. E; William, M. N; Montgomery, M. C; Jones, L. D. , J. Org. Chem. , 1976, 41, 2628-2633) (20 mL, 32.0 mmol) lentamente a -78 °C bajo nitrógeno. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 3 horas (h) . Luego se agregó lentamente una solución de 1-bencilpiperidin-4-ona (3.78 g, 20.0 mmol) en THF (10 mL) a la mezcla de reacción a -78 °C. Después de que se completó la adición, la temperatura de reacción se elevó a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua (H20) (60 mL) y éter dietílico (60 mL) , las capas se separaron. La capa acuoso se extrajo con éter dietilico (2 x 20 mL) . La capa acuosa se acidificó con HC1 6 M acuoso a pH 2 y se hirvió durante 1 hora, se enfrió a 0°C, el pH se ajustó a 10 por la adición de hidróxido de sodio acuoso (NaOH) (6M) y se extrajo rápidamente con triclorometano (CHC13) . La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) , se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del subtitulo (1.22 g) y fue suficientemente puro para el siguiente paso. RM -^ (CDC13, 400 MHz): d 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.51 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H) ; 7.45-7.25 (m, 6H) ; 3.67 (s, 2H) ; 3.00 (d amplio, J = 9.4 Hz, 2H) ; 2.61 (t amplio, J= 11.2 Hz, 2H) ; 2.32 (s amplio, 2H) ; 1.74 (d, J= 12.2 Hz, 2H) . APC1-EM: m/z 328 (MH+) . (ii) 1' -Bencil-6-cloro-3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidina] A una solución de 1' -bencil-5-cloro-3fi-espiro [2-benzofuran-1, 4 ' -piperidin] -3-ona (1.1 g, 3.35 mmol) en THF (15 mL) se adicionó lentamente una solución 1 M de complejo de borano (Marxer, A; Rodriguez, H. R; McKenna, J. M; Tsai, H .¦ M. , J. Org. Chem. , 1975, 40, 1427-1430) en THF (7 mL, 7.0 mmol) a 0°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos (min. ) , luego se mantuvo a reflujo durante toda la noche, se enfrió a 0°C y se adicionó lentamente ácido clorhídrico acuoso 6 M (HC1) (3.5 mL) . La mezcla de reacción mantuvo a reflujo durante 5 horas, se enfrió a 0°C, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 10 por la adición de NaOH acuoso 6 M y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre a2S04, se filtró, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (de acetato de etilo al 0-30% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (900 mg) .
RMN-^ (CDCI3, 400 MHz) : d 7.44-7.22 (m, 6H) ; 7.18 (m, 2H) ; 5.03 (s, 2H) ; 3.60 (s, 2H) 2.87 (d amplio, J = 10.5 Hz, 2H) ; 2.45 (t amplio, J = 11.2 Hz, 2H) ; 2.00 (s amplio, 2H) ; 1.79 (d, J = 11.2 Hz, 2H) . APCI-E : m/z 314 (MH÷) . (iii) 6-Cloro-3ff-espiro [2-benzofuran-l ,4' -piperidina] A una solución de 1' -bencil-6-cloro-3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidina] (850 mg, 2.7 mmol) en diclorometano (CH2C12) (8 mL) se adicionó lentamente a 0°C cloroformiato de cloroetilo (Yang, B. V; o'Rourke, D; Li, J. , Synlett, 1993, 195-196) (772 mg, 5.4 mmol) . Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Los productos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se disolvió en metanol (10 mL) y se mantuvo a reflujo durante 40 minutos. Los productos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-6% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2% (NH4OH) ) para proporcionar el compuesto del título (170 mg).. y la 1' -bencil-6-cloro-3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidina] (200 mg) . RMN-1H (CD3OD, 400 MHz): d 7.29-7.21 (m, 3H) ; 5.00 (s, 2H) ; 2.99 (m, 4H) ; 1.90-181 (m, 2H) ; 1.70 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 224 (MH+) .
Compuesto intermediario: 5-fluoro-3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidina] (iv) 1' -Bencil-5-fluoro-3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -3-ona Esta reacción se realizó como se describe en el paso (i) anterior utilizando ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico (2.19 g, 10.0 mmol), l-bencilpiperidin-4-ona (3.78 g, 20.0 mmol), n-butil-litio (n-Buli) (20 mL) y THF (20 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo. RMN-^H (CDC13, 400 MHz) : d 7.58-7.23 (m, 8H) ; 3.68 (s, 2H) ; 2.98 (m, 2H) ; 2.59 (m, 2H) ; 2.28 (m, 2H) ; 1.74 (m, 2H) . APCI-E : m/z 312 (MH+) . (v) 1' -Bencil-5-fluoro-3ff-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidina] Esta reacción se realizó como se describiera en el paso (ii) anterior utilizando 1' -bencil-5-fluoro-3Jí-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidin] -3-ona (200 mg, 0.642 mmol), solución 1 M de complejo de borano-THF (1.34 mL, 1.34 mmol) y THF (3 mL) para proporcionar el compuesto del subtitulo (148 mg) . RMN-1H . (CDCI3, 400 MHz): d 7.41-7.27 (m, 5H) ; 7.08 (dd, J = 4.8, 8.3 Hz, 1H) ; 6.97 (m, 1H) ; 6.89 (m, 1H) ; 5.08 (s, 2H) ; 3.60 (s, 2H) ; 2.87 (m, 2H) ; 2.46 (m, 2H) ; 1.97 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 298 (MH+) . (vi) 5-Fluoro-3ff-espiro [2-benzofuran-l ,4' -piperidina] Esta reacción se realizó como se describiera en el paso (iii) anterior utilizando 1' -bencil-5-fluoro-3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidina] (145 mg, 0.487 mmol) , cloroformiato de cloroetilo (0.07 mL) para proporcionar el compuesto del titulo. RM -^ (CD30D, 400 MHz) : d 7.18 (dd, J = 4.9, 8.1 Hz, 1H) ; 7.03-6.96 (m, 2H) ; 5.01 (s, 2H) ; 3.09-2.93 (m 4H) ; 1.91-1.81 (m, 2H) ; 1.73-1.66 (m 2H) . APCI-EM: m/z 208 (MH+) .
Compuesto intermediario: 3-ni robencensulfonato de [(2S)-2-metiloxiran-2-ol]metilo Preparado como se describiera por Eriksson, T.; Klingstedt, T.; ussie, T., solicitud de patente internacional publicada No. WO 01/98273.
Ejemplo 1 N- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l ' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida Paso I : N-{2-[ (2S) -Oxiran-2-ilmetoxi] fenil}acetamida Una mezcla de N- (2-hidroxifenil ) acetamida (1.51 g, 10 mmol), (2S) -oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencensulfonato (2.59 g, 10 mmol) y carbonato de cesio (Cs2C03) (3.9 g, 12 mmol) en dimetilformamida (DMF) (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.34 g) . RMN-1H (CDC13, 400 MHz) : 5 8.40 (m, 1H) ; 7.90 (s amplio, 1H) ; 7.05 (m, 2H) ; 6.92 (m, 1H) ; 4.37 (dd, J = 2.5, 11.3 Hz, 1H) ; 3.98 (dd, J = 5.9, 11.3 Hz, 1H) ; 3.40 (m, 1H) ; 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 1H) ; 2.81 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H) ; 2.20 (s, 3H) .
Paso II : N- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida Una mezcla de la 5-cloro-3ií-espiro [ 1-benzofuran-2, 4' -piperidina] (36 mg, 0.16 mmol) y N-{2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil } acetamida (33 mg, 0.16 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en diclorometano que contenía hidróxido de amonio al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (25 mg) .
RMN-1H (CDCI3, 400 Hz ) : 5 7.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H) ; 7.22 (m, 1H) ; 7.13 (m, 2H) ; 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H) ; 6.98 (m, 1H) ; 6.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 4.49 (m, 1H) ; 4.08 (d, J = 4.8 Hz, 2H) ; 3.70 (m, 2H) ; 3.43 (m, 4H) ; 3.12 (s, 2H) ; 2.20 (m, 7H) . APCI-EM: m/z 433 (MH+) .
Ejemplo 2 27- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3fi-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-fluorofenil) acetamida Paso I: 27- (4-Fluoro-2-hidroxifenil) acetamida Una mezcla de 5-fluoro-2-nitrofenol (5 g, 31.8 mmol) , anhídrido acético (4.86 g, 47.7 mmol) y platino sobre carbón (5%, 200 mg) en metanol se hidrogenó a 2.458 kg/cm2 (35 psi) durante 3 horas. El catalizador se filtró y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto del subtítulo (4.7 g) . RMN-^H (CD3OD, 300 MHz): d 7.56-7.51 (m, 1H) ; 6.61-6.50 (m, 2H) ; 2.15 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 170 (MH+) .
Paso II: 2tf-{4-Fluoro-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil}acetamida Una mezcla de N- (4-fluoro-2-hidroxifenil) acetamida (1.69 g, 10.0 mmol), (2S) -oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencensulfonato (2.59 g, 10.0 mmol) y Cs2C03 (4.87 g, 15.0 mmol) en DMF (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.35 g) . R N-1H (CDC13, 400 MHz) : d 8.33-8.29 (m, 1H) ; 7.71 (s amplio, 1H) , 6.74-6.66 (m, 2H) ; 4.39-4.36 (m, 1H) ; 3.95-3.90 (m, 1H) ; 3.41-3.39 (m, 1H) ; 2.99-2.97 (m, 1H) ; 2.80-2.79 (m, 1H) . -APCI-EM: m/z 226 (MH+) .
Paso III : N- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'fí, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-fluorofenil) acetamida Una mezcla de 5-cloro-3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidina] (45 mg, 0.201 mmol) y N- { 4-fluoro-2- [ ( 2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil } acetamida (45.3 mg, 0.201 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en diclorometano, NH^OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (33 mg) . RMN^H (CDCI3, 400 MHz) : d 8.52 (s, 1H) ; 8.20 (dd, J = 6.4, 8.9 Hz, 1H) ; 7.18 (s, 1H) ; 7.13 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H) ; 6.74 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H) ; 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 6.59 (dd, J = 2.6, 9.8 Hz, 1H) ; 4.48 (m, 1H) ; 4.17 (dd, J = 3.7, 9.8 Hz, 1H) ; 4.00 (dd, J = 2.2, 9.8 Hz, 1H) ; 3.79 (m, 2H) ; 3.59 (d amplio, J= 11.7 Hz, lH) ; 3.38 (m, 1H) ; 3.27 (m, 1H) ; 3.12 (s, 2H) ; 3.05 (m, 1H) ; 2.48 (m, 1H) ; 2.37 (m, 1H) ; 2.24 (s, 3H) ; 2.17 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 451 (MH+) .
Ejemplo 3 N— (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'fí, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-metoxifenil) -acetamida Paso I : 2V- (2-Hidroxi-4-metoxifenil) acetamida El 2-nitro-5-metoxifenol (preparado a partir de 3-metoxifenol, R. J. Maleski, Synthetic Communications, 1993, 23, 343-348) (48.5 g, 0.287 mol) disuelto en THF (1.5 L) se hidrogenó a temperatura ambiente durante toda la noche con paladio al 10% sobre carbón (10 g) hasta que se consumieron 20.3 L de hidrógeno. Después la filtración y la evaporación, el residuo se suspendió en agua desgasificada (1.7 L) y se adicionó anhídrido acético (42.5 mi) con agitación. La mezcla se calentó a 60 °C durante 1 hora y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el sólido se lavó completamente con agua y se secó in vacuo para proporcionar cristales de color rojo ladrillo (41.7 g, 80 %) . RM -^ (400 MHz , CDC13) : d 8.98 (s, 1H) ; 7.34 (s amplio, 1H) ; 6,81 (d, 1H) ; 6.58 (d, 1H) ; 6.44 (dd, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 2,26 (s, 3H) .
Paso II: 27-{ 4-Metoxi-2 [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil}ace amida La N- (2-hidroxi-4-metoxifenil) acetamida (18.12 g, 0.1 mol) y el (2S) -oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencensulfonato (25.92 g, 0.1 mol) se disolvieron en DMF seco (75 mL) y se agitaron bajo nitrógeno (N2) en un baño de hielo. Se adicionó carbonato de cesio (35.8 g, 0.11 mol) y la agitación bajo N2 continúo a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla .sé vertió en acetato de etilo (1 L) y agua (250 mL) . La fase orgánica se lavó con agua (3 x 250 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar un producto crudo, sólido de color ¦ añaranj ado (29 g) , el cual se recristalizó de etanol (100 mL) y se lavó con éter para proporcionar cristales de color blanco. Se obtuvieron más cristales de color blanco del licor madre, después de la evaporación y la recristalización de 2-propanol. Rendimiento total de 15 g (63%) . RMN-Hi (CDC13) : d 8.22 (d, 1H) ; 7.64 (s amplio, 1H) ; 6.53 (dd, 1H) ; 6.50 (d, 1H) ; 4.34 (dd, 1H) ; 3.92 (dd, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.38 (m, 1H) ; 2.96 (t, 1H) ; 2.78 (dd, 1H) ; 2.20 (s, 3H) .
Paso III: N-(2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3fí-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} - -me oxifenil) acetamida Una mezcla de la 5-cloro-3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] (200 mg, 0.894 mmol) y la N- { 4-metoxi-2 [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil } acetamida (212 mg, 0.894 mmol) en etanol (5 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (400 mg) . R N-1H (CD3OD, 400 MHz ) : d 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H) ; 7.13 (m, 1H) ; 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 6.51 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H) ; 4.17 (m, 1H) ; 4.08 (dd, J = 3.4, 10.0 Hz, 1H) ; 3.98 (dd, J = 6.3, 9.9 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.03 (s, 2H) ; 2.72 (m, 4H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.15 (s, 3H) ; 1.95 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 461 (MH+) .
Ejemplo 4 N- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- idroxifenil) -acetamida A una solución fría (0°C) de la iV- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3E-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida (380 mg, 0.82 mmol) en diclorometano (8 mL) se adicionó lentamente una solución 1 M de tribromuro de boro (BBr3) en diclorometano (2.47 mL, 2.47 mmol). Después de que se completó la adición, el baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y 30 minutos . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se adicionó lentamente metanol (2 mL) con agitación durante 10 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo. El residuo se disolvió en un gran volumen de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una solución acuosa de carbonato ácido de sodio (NaHC03) y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO,j, se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del titulo (155 mg) . RMN^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.14 (m, 1H) ; 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 6.32 (ddr J = 2.5, 8.6 Hz, 1H); 4.17 (m, 1H) / 4.06 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H) ; 3.93 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H) ; 3.03 (s, 2H) ; 2.70 (ni, 4H) ; 2.59 (m, 2H) ; 2.13 (s, 3H) ; 1.95 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 447 (MH+) .
Ejemplo 5 27- [2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'fí,3ff-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -5- (trifluorometil) -fenil] acetamida Paso I: N- [2-{ [ (2S) -2-Metiloxiran-2-il]metoxi}-5- (trifluorometil) -fenil] acetamida Una mezcla de 2-nitro-4- (trifluorometil ) fenol (310 mg, 1.5 mmol) , paladio sobre carbón (10%, 125 mg) y anhídrido acético (306.3 mg, 3.0 mmol) en metanol se hidrogenó durante 2 horas a presión atmosférica. El catalizador se filtró, el producto filtrado se concentró in vacuo para proporcionar la N- [2-hidroxi-5- (trifluorometil) fenil] acetamida cruda. (331 mg) . Una parte (219.16 mg, 1.0 mmol) de la N- [2-hidroxi-5- (trifluorometil ) fenil] acetamida se trató con 3-nitrobencensulfonato de [ (2S) ~2-metiloxiran-2-il]metilo (273.27 mg, 1.0 mmol) en presencia de Cs2.C03 (406.25 mg, 1.25 mmol) en DMF (5 iL| a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-40% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (230 mg) . RMN-XH (CDC13, 400 MHz) : d 8.86 (s, 1H) ; 8.00 (s amplio, 1H) ; 7.29 (m, 1H) ; 6.97 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 4.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H) ; 4.04 (d, J = 11.03 Hz, 1H) 2.93 (m, 1H) ; 2.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ; 2.22 (s, 31H) ; 1.42 (s, 3H) .
Paso II: N- [2- { [ (2S) -3- {5-Cloro-l'ff,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-5- (trifluorometil) -fenil] acetamida Una mezcla de 5-cloro-3Jí-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidina] (35 mg, 0.155 mmol) y la N- [2-{ [ (2S) -2-metiloxiran-2-il] metoxi } -5- (trifluorometil) fenil] acetamida (45" mg, 0.155 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del titulo (28 mg) . RMN-1!! (CD3OD, 400 MHz): d 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H) ; 7.40 (dd, J= 1.4, 8.7 Hz, 1H) ; 7.18 (d, J= 8.6 Hz, 1H) ; 7.13 (m, 1H) ; 7.03 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H) ; 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.13 (d, J= 9.3 Hz, 1H) ; 3.98 (d, J= 9.3 Hz, 1H) ; 2.99 (s, 2H).; 2.78 (m, 1H) ; 2.68 (m, 3H) ; 2.58 (m, 1H) ; 2.22 (s, 3H) ; 1.88 (m, 2H) ; 1.78 (m, 2H) ; 1.32 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 513 (MH+) .
Ejemplo 6 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1 * -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclopropilbenzamida Paso I: N-Ciclopropil-2-hidroxibenzamida Una mezcla de salicilato de metilo (4.36 g, 28.69 mmol) y ciclopropilamina (1.64 g) se calentó en un tubo sellado a 80-100°C durante 3 horas. Se agregaron 0.5 g adicionales de ciclopropilamina y se calentaron a 70 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.71 g) . RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 12.40 (s, 1H) ; 7.40 (m, 1H) ; 7.38 (m, 1H) ; 7.01 (m, 1H) ; 6.81 (m, 1H) ; 6.48 (s amplio, 1H) ; 2.85 (m, 1H); 0.98 (ra, 2H) ; 0.82 (m, 2H) .
Paso II : 27-Ciclopropil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi]benzamida Una mezcla de N-ciclopropil-2-hidroxibenzamida (270 mg, 1.52 mmol) , (2S) -oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencensulfonato (378 mg, 1.68 mmol) y carbonato de cesio (645 mg, 1.98 mmol) en DMF (4 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (heptano al 40% en acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (354 mg) . RMN-1H (CDC13, 400 MHz) : d 8.22 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H) ; 7.95 (s amplio, 1H) ; 7.42 (m, 1H) ; 7.10 (m, 1H) ; 6.93 (d, J= 8.3 Hz, 1H) ; 4.44 (dd, J = 2.5, 10.7 Hz, 1H) ; 4.08 (dd, J = 5.1, 10.8 Hz, 1H) ; 3.40 (m, 1H) ; 3.04-2.95 (m, 2H) ; 2.83 (dd, J= 2.7, 4.5 Hz, 1H) ; 0.86 (m, 2H) ; 0.65 (m, 2H) .
Paso III: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclopropilbenzamida Una mezcla de la 5-cloro-3ff-espiro [1-benzofuran-2 , ' -piperidina] (9 mg, 0.04 mmol) y la i\J-ciclopropil-2-[ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzamida (9.4 mg, 0.4 mmol) en etanol (1.5 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (7 mg) . RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) : · d 7.92 (m, 1H) ; 7.47 (m, 1H) ; 7.13 (m, 2H); 7.05 (m, 2H) ; 6.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 4.23 (dd, J = 3.0, 9.4 Hz, 1H) ; 4.16 (m, 1H) ; 4.09 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H) ; 3.03 (s, 2H) ; 2.93 (m, 1H) ; 2.70 (s amplio, 4H) ; 2.60 (d, J = 6.3 Hz, 1H) ; 1.96 (m, 2H) ; 1.85 (m, 2H) / 0.81 (m, 2H) ; 0.69 (m, 2H.) -APCI-EM: m/z 457 (MH+) .
Ejemplo 7 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida Paso I : 2í-Ciclopropil-4-fluoro-2-hidroxibenzamida Una suspensión de 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (510 mg, 3.0 mmol) en ciclopropilamina (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche cuando se volvió una solución clara. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de, etilo al 0-30% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (493 mg) . RMN-XH (CD3OD, 400 MHz) : d 12.65 (s, 1H) ; 7.28 (m, 1H) ; 6.69 (dd, J = 2.6, 10.4 Hz, 1H) ; 6.56 (ddd, J = 2.6, 8.0, 10.4 Hz, 1H) ; 6.30 (s amplio, 1H) ; 2.88 (m, 1H) ; 0.98 (m, 2H) ; 0.66 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 196 (MH+) .
Paso II : N-Ciclopropil-4-fluoro-2- (oxiran-2-ilmetoxi)benzamida Una mezcla de IV-ciclopropil-4-fluoro-2-hidroxibenzamida (195 mg, 1.0 mmol) , 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiran-2-ilmetilo (259 mg, 1.0 mmol) y Cs2C03 (390 mg, 1.2 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (150 mg) . RM -XH (CDCI3, 400 MHz): d 8.24 (dd, J = 7.0, 8.8 Hz, 1H) ; 7.80 (s amplio, 1H) ; 6.82 (ddd, J = 2.3, 7.6, 10.2 Hz, 1H) ; 6.66 (dd, J = 2.3, 10.2 Hz, 1H) ; 4.45 (dd, J = 2.4, 10.7 Hz, 1H) ; 4.05 (dd, J = 5.1, 10.7 Hz, 1H) ; 3.40 (m, 1H) ; 3.00 (m, 2H) ; 2.84 (dd, J= 2.6, 4.8 Hz, 1H) ; 0.86 (m, 2H) ; 0.65 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 252 (MH+) .
Paso III: 2-{ [ (2S)-3-(5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida Una mezcla de la 5-cloro-3f-espiro [ 1-benzofuran-2, 4 ' -piperidina] (30 mg, 0.134 mmol) y la W-ciclopropil-4-fluoro-2- (oxiran-2-ilmetoxi) benzamida (33.6 mg, 0.134 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (36 mg) . RMN^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.97 (dd, J = 6.9, 8.7 Hz, 1H) ; 7..14 (m, 1H) ; 7.05 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.96 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1H) ; 6.82 (ddd, J = 2.4, 8.0, 10.4 Hz, 1H) ; 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.24 (dd, J = 3.0, 9.4 Hz, 1H) ; 4.17 (m, 1H) ; 4.10 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H) ; 3.05 (s, 2H) ; 2.82 (m, 1H) ; 2.71 (s amplio, 4H) ; 2.60 (d, J = 6.3 Hz, 2H) ; 1.99 (m, 2H); 1.88 (m, 2H) 0.83 (m, 2H) ; 0.58 (m, 2H) APCI-EM: m/z 252 (MH+) .
Ejemplo 8 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-metoxibenzamida Paso I : 27-Ciclopropil-2-hidroxi-4-metoxibenzamida Una suspensión de 2-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo (5.1 g, 28.0 mmol) en ciclopropil-amina (24 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.8 g) . R -^ (CD3OD, 400 MHz) : d 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 6.42 (m, 2H) ; 3.80 (s, 3H) ; 2.80 (m, 1H) ; 0.80 (m, 2H) ; 0.62 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 208 (MH+) .
Paso II : jP7-Ciclopropil-4-metoxi-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi]benzamida Una mezcla de A7-ciclopropil-2-hidroxi-4-metoxibenzamida (700 mg, 3.38 mmol), 3-nitrobencensulfonato de (2S)-oxiran-2-ilmetilo (876 mg, 3.38 mmol) y Cs2C03 (1.31 g, 4.05 mmol) en DMF (12 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-80% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.0 g) . RM ^H (CDC13, 400 MHz): d 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.85 (s amplio, 1H) , 6.63 (dd, J= 2.3, 8.8 Hz, 1H) ; 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1H) ; 4.42 (dd, J = 2.5, 10.8 Hz, 1H) ; 4.05 (dd, J = 5.2, 10.8 Hz, 1H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.40 (m, 1H) ; 3.00 (m, 2H) ; 2.83 (dd, J = 2.6, 4.8 Hz, 1H) ; 0.88 (m, 2H) ; 0.68 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 264 (MH+) .
Paso III: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-metoxibenzamida Una mezcla de la 5-cloro-3i?-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidina] (100 mg, 0.447 mmol) y la IV-ciclopropil-4-metoxi-2- [ (2S ) -oxiran-2-ilmetoxi] benzamida (117.7 mg, 0.447 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron In vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice, (metanol al 0-1.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del titulo (145 mg) . RMN-^H (CDCI3, 400 MHz) : d 8.18 (m, 2H) ; 7.12 (m, 1H) ; 7.09 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.63 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H) ; 6.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 4.19 (dd, J = 3.3, 9.4 Hz, 1H) ; 4.13 (m, 1H) ; 3.97 (dd, J = 5.0, 9.4 Hz, 1H) ; 3.88 (s, 3H) ; 3.02 (m, 3H) ; 2.92 (m, 1H) ; 2.81 (m,, 1H) ; 2.63 (m, 3H) ; 2.53 (dd, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H) ; 2.04 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 0.85 (m, 2H) ; 0.06 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 487 (MH+) .
Ejemplo 9 Trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] -oxi } -4-hidroxifenil) acetamida Paso I : 2-Metil-l , 3-benzoxazol-6-ol A una solución agitada de la l-(2,4-dihidroxifenil) etanona (20 g, 131 mmol) en piridina (80 mL) se adiciono clorhidrato de hidroxilamina (9.1 g, 131 mmol) durante un periodo de 15 minutos en porciones pequeñas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas y luego se diluyó con agua (600 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (2 x 250 mL) y HC1 acuoso al 5% (250 mL) . El solvente se removió in vacuo. Se adicionó agua (200 mL) al residuo y luego se concentró in vacuo, luego se adicionó tolueno (200 mL) y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en una mezcla de acetonitrilo (150 mL) y dimetilacetamida (25 mL) . La solución se enfrió a 5°C, se adicionó gota a gota oxicloruro de fósforo (20.4 g, 12.2 mL, 133 mmol) permitiendo que la temperatura excediera 10°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se vertió lentamente en una mezcla de carbonato de sodio (55 g) y hielo (aproximadamente 800 g) . Después de que se fundió el hielo, la suspensión espesa, resultante se filtró y el sólido colectado se lavó con agua (2 x 150 mL) . El producto se secó in vacuo para proporcionar un polvo de color amarillo (14.4 g, 97 mmol, 76%) . RMN-1H (400 MHz, DMSO-ds) : d 9.68 (s amplio, 1H) , 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H) , 6.74 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H) , 2.50 (s, 3H) .
Paso II: Benzoato de 2-metil-l , 3-benzoxazol-6-ilo A una suspensión agitada de 2-metil-l, 3-benzoxazol-6-ol (2.99 g, 20 mmol) en diclorometano (50 mL) se adicionó trietilamina (4.05 g, 5.58 mL, 40 mmol). Una solución de cloruro de benzoilo (3.09 g, 2.56 mL, 22 mmol) en diclorometano (20 mL) se adicionó gota a gota durante aproximadamente 10 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas, luego se lavó con agua (2 x 50 mL) y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del subtitulo como un sólido incoloro (5.05 g, 20 mmol). RMN-^H (400 MHz, CDCI3) : d 8.22 (m, 2H) , 7.66 (ra, 2H) , 7.53 (m, 2H) , 7.40 (d, 1H) , 7.16 (dd, 1H) , 2.65 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 254 [MH+] .
Paso III: Benzoato de 4- (acetilami.no) -3-hidroxifenilo A una solución de benzoato de 2-metil-l, 3-benzoxazol-6-ilo (5.05 g, 20 mmol) en THF (100 mL) se adicionó una mezcla de ácido trifluoroacético/agua (4 ml/10 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se adicionó NaHCC>3 acuoso, saturado (150 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (150 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del subtitulo. RMN-^H (400 MHz', acetona-d6) : d 9.76 (s amplio, 1H) , 9.32 (s amplio, 1H) , 8.15 (m, 2H) , 7.71 (m, 1H) , 7.60 (m, 2H) , 7.47 (d, 1H) , 6.85 (m, 1H) , 6.75 (m, 1H) , 2.20 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 272 [MH+] .
Paso IV: Benzoato de 4- (acetilamino) -3-{ [ (2S) -2-metiloxiran-2-il]metoxi}fenilo Este compuesto se preparó a partir de benzoato de 4- (acetilamino) -3-hidroxifenilo (2.71 g, 10 mmol) y 3-nitrobencensulfonato de [ (2S) -2-metiloxiran-2-il]metilo utilizando el procedimiento estándar y l-metilpirrolidin-2-ona como solvente. La cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano) proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1.31 g, 3.9 mmol, 39%). RMN-1H (400 MHz, CDCI3) : d 8.41 (d, 1H) , 8.18 (m, 2H) , 7.91 (s amplio, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 6.83 (m, 1H) , 4.15 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 4.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.99 (d, J= 10.8 Hz, 1H) , 2.92 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 2.78 (d, J = 4.6 Hz, 1H) , 2.22 (s, 3H) , 1.48 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 342 [MH+] .
Paso V: Trifluoroacetato de N- (2- { [ (25) -3- (5-cloro-l ?, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] -oxi} -4-hidroxifenil) acetamida Una solución de la 5-cloro-3H-espiro [ 1-benzofuran-2, 4' -pipe-ridina] (20.0 mg, 0.09 mmol) y benzoato de 4- (acetilamino) -3- { [ (2S) -2-metiloxiran-2-il] metoxi } fenilo (30.5 mg, 0.09 mmol) en metanol (2 mL) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó 1 gota de NaOH al 20% en etanol. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la CLAR (columna "Kromasil"; eluyente: [acetonitrilo + ácido trifluoroacético al 0.1% (TFA) /agua + TFA al 0.1%]) para proporcionar un sólido incoloro (41 mg, 0.07 mmol, 79 %) . RMN^H (400 MHz, acetona-d6) : d 8.67 (s amplio, 1H) , 7.71 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H) , 7.12 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) , 6.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 6.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 6.42 (dd, J= 2.6, 8.6 Hz, 1H) , 4.03 (d, 1H) , 3.97 (d, J= 9.7 Hz, 1H) , 3.92 (s amplio, 1H) , 3.82 (s amplio, 1H) , 3.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H) , 3.52 (m, 3H) , 2.1-2.5 (m, 4H) , 2.10 (s, 3H) , 1.51 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 461 [MH+] .
Ejemplo 10 N- (5-Cloro-2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida Paso I : N- (5-Cloro-2-hidroxifenil) acetamida A una suspensión de 2-amino-4-clorofenol (1.43 g, 10.0 ramol) en metano! se adicionó anhídrido acético (0.945 mL, 10.0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los elementos volátiles se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.5 g) . RMN-1H (DMS0-d6, 400 MHz): d 10.20 (s amplio, 1H) ; 9.21 (s, 1H) ; 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ; 6.94 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H) ; 6.84 (d, J= 8.7 Hz, 1H) ; 2.02 (s, 3H) .
Paso II: N-{5-Cloro-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil} acetamida Una mezcla de la N- ( 5-cloro-2-hidroxifenil) acetamida (500 mg, 2.69 mmol), el 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiran-2-il etilo (697 mg, 2.69 mmol) y Cs2C03 (1.04 g, 3.22 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (600 mg) . RMN^H (CDC13, 400 MHz): d 8.47 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 7.93 (s amplio, 1H) ; 6.98 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H) ; 6.83 (d, J= 8.7 Hz, 1H) ; 4.36 (dd, J = 2.4, 11.3 Hz, 1H) ; 3.94 (dd, J = 6.1, 11.3 Hz, 1H) ; 3.39 (m, 1H) ; 2.98 (m, 1H) ; 2.81 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H) ; 2.22 (s, 3H) . ¦ APCI-EM: m/z 242 ( H+) .
Paso III: N- (5-Cloro-2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida Una mezcla de la 6-cloro-3íí-espiro [2-benzofuranl,4'-piperidina] (26 mg, 0.116 mmol) y la N- { 5-cloro-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil } acetamida (28 mg, 0.116 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (28 mg) . RMN^H (CD3OD, 400 MHz) : d 8.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 7.30- 7.20 (m, 3H); 7.10-7.00 (m, 2H) ; 5.02 (s, 2H) ; 4.23 (m, 1H) ; 4.14 (dd, J = 3.1, 9.9 Hz, 1H) ; 3.99 (dd, J = 6.5, 9.9 Hz, 1H) ; 2.93 (m, 2H) ; 2.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H) ; 2.55 (m, 2H) ; 2.21 (s, 3H) ; 2.00 (m, 2H) ; 1.73 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 467 (MH+) .
Ejemplo 11 N- (2-{ [ (2S) -3- (6-Cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-fluorofenil) -acetamida Una mezcla de 6-cloro-3ff-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidina] ' (30 mg, 0.134 mmol) y la iV- { 4-fluoro-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil } acetamida (30 mg, 0.134 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, NH40H al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (40 mg) . RMN-XH (CD3OD, 400 Hz) : d 7.90 (dd, J = 6.2, 8.9 Hz, 1H) ; 7.29-7.20 (mr 3H) ; 6.89 (dd, J = 2.7, 10.5 Hz, 1H) ; 6.67 (m, 1H) ; 5.02 (s, 2H) ; 4.23 (m, 1H) ; 4.13 (dd, J = 3.1, 9.9 Hz, 1H) ; 4.01 (dd, J= 6.3, 9.9 Hz, 1H) ; 2.93 (m, 2H) ; 2.69-2.50 (m, 4H); 2.20 (s, 3H) ; 2.00 (m, 2H) ; 1.73 (d amplio, J= 13.5 Hz, 2H) . APCI-EM: m/z 451 (MH+) .
Ejemplo 12 N-(2-{ [ (2S) -3- (6-Cloro-l'fí, 3fí-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida Una mezcla de 6-cloro-3H-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidina] (25 mg, 0.111 mmol) y la N-{2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi ] fenil } acetamida (23 mg, 0.111 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 80CC durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (20 mg) . RM ^H (CD30D, 400 MHz) : d 8.00 (dd, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H) ; 7.30-7.20 (m, 3H) 7.12-7.05 (m, 2H) ; 6.93 (m, 1H) ; 5.01 (s, 2H); 4.22 (m, 1H) ; 4.14 (dd, J = 3.3, 9.9 Hz, 1H) ; 4.00 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H) ; 2.94 (m, 2H) ; 2.69-2.52 (m, 4H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.01 (m, 2H) ; 1.74 (d amplio, J = 13.5 Hz, 2H) . APCI-EM: m/z 433 (MH+) .
Ejemplo 13 N- (2-{ t (2S) -3- (6-Cloro-l'ff,3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxil^-metoxifenil) acetamida Una mezcla de 6-cloro-3H-espiro [2-benzofuran-l, ' -piperidina] (46 mg, 0.205 mmol) y la N- { 4-metoxi-2 [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil } acetamida (48.6 mg, 0.205 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (80 mg) . RMN^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H) ; 7.29-7.20 (m, 3H) ; 6.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 6.51 (dd, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H) ; 5.02 (s, 2H) ; 4.44 (m, 1H) ; 4.12 (dd, J = 3.3, 10.0 Hz, 1H) ; 3.98 (dd, J = 6.2, 10.0 Hz, 1H) ; 3.80 (s, 3H) ; 2.96 (m, 2H) ; 2.68-2.50 (m, 4H) ; 2.18 (s, 3H) ; 2.00 (m, 2H) ; 1.74 (d amplio, J= 13.2 Hz, 2H) . APCI-EM: m/z 461 ( H+) .
Ejemplo 14 2-{ [ (2S) -3- (6-Cloro-l'H,3fí-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil] oxi} -N-ciclopropil-4-fluorobenzamida Una mezcla de la 6-cloro-3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidina] (25 mg, 0.111 mmol) y la N-ciclopropil-4-fluoro-2- (oxiran-2-ilmetoxi) benzamida (28 mg, 0.111 mmol) en etanol se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se .purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, NH4OH al 0.2%)· para proporcionar el compuesto del título (32 mg) . RMN-1H (CD3OD, 400 MHz): d 7.98 (dd, J = 6.9, 8.8 Hz, 1H) ; 7.29-7.20 (m, 3H) ; 6.98 (dd, J = 2.4, 10.8 Hz, 1H) ; 6.82 (ddd, J = 2.4, 8.0, 8.8 Hz, 1H) ; 5.01 (s, 2H); 4.25 (dd, J = 3.1, 9.4 Hz, 1H) ; 4.19 (m, 1H) ; 4.11 (dd, J = 5.5, 9.4 Hz, 1H) ; 2.92 (m, 3H) ; 2.59 (m, 4H); 2.-01 (m, 2H) ; 1.73 (m, 2H) ; 0.80 (m, 2H) ; 0.69 (m, 2H) . APCl-EM: m/z 477 (MH+) .
Ejemplo 15 27- (2-{ [ (2S) -3- (5-Fluoro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil] fenil) acetamida Una mezcla de la 5-fluoro-3H-espiro [2-benzofuran- 1, 4' -piperidina] (15 mg, 0.072 mmol) y la N-{2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi ] fenil } acetamida (15 mg, 0.072 mmol) en etanol (1.5 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (9 mg) . RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.99 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H) ; 7.18 (dd, J = 4.9, 8.0 Hz, 1H) ; 7.11-6.90 (m, 5H) ; 5.00 (s, 2H) ; 4.27 (m, 1H) ; 4.13 (dd, J = 3.2, 9.9 Hz, 1H) ; 3.99 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H) ; 2.99 (m, 2H) ; 2.72-2.52 (m, 4H) ; 2.20 (s, 3H); 2.02 (m, 2H) ; 1.73 (d amplio, J = 13.6 Hz, 2H) . APCI-EM: m/z 415 (MH+) .
Ejemplo 16 27- (4-Cloro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (3-oxo-l ' E, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}fenil) acetamida Paso I : N- (4-Cloro-2-hidroxifenil) acetamida A una suspensión de 2-amino-5-clorofenol (1.01 g, 7.0 mmol) en metanol (10 mL) se adicionó anhídrido acético (1.08 g, 10.55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (hexano : acetato de etilo 5:2) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.19 g) . RM -^ (D SO-d6, 400 MHz) : d 10.29 (s amplio, 1H) ; 9.26 (s amplio, 1H) ; 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.80 (dd, J= 2.4, 8.6 Hz, 1H) ; 2.12 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 186 (MH+) .
Paso II: N- { 4-Cloro-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil }acetamida A una mezcla del 3-nitrobencensulfonato de (2S)-oxiran-2-ilmetilo (3.37 g, 13.25 mmol), la N- (4-cloro-2-hidroxifenil) acetamida (2.46 g, 17.23 mmol) y CS2CO3 (6.48 g, 19.88 mmol) se adicionó DMF (20 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (hexano : acetato de etilo 3:2) para proporcionar el compuesto del subtítulo (2.36 g) . RMN-^H (CD3COCD3f 400 MHz): d 8.67 (s amplio, 1H) ; 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 6.95 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H); 4.46 (dd, J = 2.3, 11.5 Hz, 1H) ; 3.94 (dd, J = 6.6, 11.5 Hz, 1H) ; 3.34 (m, 1H) ; 2.87 (dd, J = 4.3, 5.0 Hz, 1H) ; 2.73 (dd, J= 2.7, 5.0 Hz, 1H) ; 2.18 (s, 3H) .
Paso III: N- (4-Cloro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (3-oxo-l'H, 3H-espiro [2- benzofuran-l ,4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}fenil) acetamida Una mezcla de la 3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' - piperidin] -3-ona (Marxer, A; Rodríguez, H. R; McKenna, J. M., Tsai, H. M-, J. Org. Chem. , 1975, 40, 1427-1433) (61 mg, 0.3 mmol) y N- { 4-cloro-2- [( 2S ) -oxiran-2-ilmetoxí] fenil } acetamida (72.5 mg, 0.3 mmol) en etanol (3 irtL) se agitó a 80°C durante ¦ ¦ toda la- noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, H4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (40 mg) .
R N-aH (CD3OD, 400 MHz) : d 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H) ; 7.84 (m, 2H); 7.71-7.61 (m, 2H) ; 7.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H) ; 7.00 (dd, J = 2.0, 8.5 Hz, 1H) ; 4.58 (m, 1H) ; 4.13 (m, 2H) ; 3.86 (m, 2H) ; 3.65-3.45 (m, 4H) ; 2.64 (m, 2H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.06 (m, 2H) . APC1-EM: m/z 445 (MH+) .
Ejemplo 17 W-Ciclopropil-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H, 3ff-espiro [2-benzofuran-1 , 4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi} enzamida Una mezcla de la 3Jí-espiro [2-benzofuran-1 , ' -piperidina] (Marxer, A; Rodríguez, H. R; McKenna, J. M; Tsai, H. M., J. Org. Chem., 1975, 40, 1427-1433) (46.5 mg, 0.246 mmol) y la A7-ciclopropil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzamida (57.4 mg, 0.246 mmol) en etanol (3 mL) se mantuvo con agitación a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, NHOH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (55 mg) . RMN^H (CDCI3, 400 MHz): d 8.43 (d, J= 1.8 Hz, 1H) ; 8.20 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H) ; 7.40 (m, 1H) ; 7.30 (m, 2H) ; 7.23 (m, 1H) ; 7.18 (m, 1H) ; 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H) ; 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 5.10 (s, 2H) ; 4.20 (m, 2H) ; 4.00 (dd, J = 5.0, 9.3 Hz, 1H) ; 3.02 (m, 2H) ; 2.85 (m, 2H) ; 2.69 (m, 1H) ; 2.58 (m, 2H) ; 2.02 (m, 2H) ; 1.82 (d, 2H) ; 0.85 (m, 2H) ; 0.63 (m, 2H) .
APCI-EM: m/z 423 (MH+) .
Ejemplo 18 N- (4-Cloro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (1'fl, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1 ' -il) propil] oxi } fenil) acetamida Una mezcla de la 3ií-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidina] (38 mg, 0.2 mmol) y la N- { -cloro-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil }acetamida (48.3 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (35 mg) . RMN-XH (CDC13, 400 MHz) : d 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.29-7.18 (m, 4H) ; 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 6.94 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H) 5.08 (s, 2H) ; 4.26 (m, 1H) ; 4.16 (dd, J = 3.0, 10.0 Hz, 1H) ; 4.01 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H) ; 2.97 (m, 2H) ; 2.69-2.52 (m, 4H) ; 2.19 (s, 3H) ; 2.07 (m, 2H) ; 1.73 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 433 (MH+) .
Ejemplo 19 N- (5-Cloro-2 { [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} fenil) acetamida Una mezcla de la 3H-espiro [2-benzofuran-l , 4 ' -piperidina] (63 mg, 0.33 mmol) y la N- { 5-cloro-2- [ (2S ) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil } acetamida (80 mg, 0.33 mmol) en etanol (5 mL) se agitó a 77 °C durante 4 horas. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en cloroformo) para proporcionar el compuesto del título (77 mg) . RMN^H (CDCI3, 400 MHz): d 8.50 (m, 1H) ; 7.31 (m, 3H) ; 7.18 (m, 1H) ; 6.98 (m, 1H) ; 6.83 (m, 1H) ; 5.10 (s, 2H) ; 4.10 (m, 1H) ; 4.03 (dd, 1H) ; 3.91 (dd, 1H) ; 2.97 (m, 1H) ; 2.76 (m, 2H) ; 2.60-2.43 (m, 3H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.05-1.89 (m, 2H) ; 1.60 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 431 (MH+) .
Ejemplo 20 N- (2-{ [ (2S) -2-Hidroxi-2-me il-3- (l'H,3H-espiro [2-benzof ran-1,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida Paso I : 3-Nitrobencensulfonato de [ (2S) -2-metiloxiranil]metilo A un matraz de tres cuellos con capacidad de 1000 mL secado en un horno se adicionaron tamices moleculares, activados, en polvo (8.0 g, 4Á) y se adicionó CH2C12 (440' mL) , tartrato de D- (-) -diisopropilo (4 mL, 14.2 mmol) y 2-metil-2-propen-l-ol (20 mL, 240 mmol) y la mezcla se enfrió a -20°C. Se adicionó tetraisopropóxido de titanio (3.5 mL, 11.9 mmol) con algunos mL de CH2C12 y la mezcla se agitó a -20 °C durante 30 minutos. Se adicionó gota a gota hidroperóxido de eumeno (75 mL, 430 mmol) durante 1.5 horas para mantener la temperatura a -20°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante toda la noche. Se adicionó gota a gota fosfito de trimetilo (40 mL, 340 mmol) durante 5 horas manteniendo la temperatura a -20°C. Se adicionó trietilamina (50 mL, 360 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (3.48 g, 28.5 mmol) seguido por una solución de cloruro de 3-nitrobencensulfonilo (47 g, 212 mmol) en CH2C12 (400 mL) . La temperatura se elevó a -10°C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante toda la noche. Después de remover el recipiente de enfriamiento externo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. La fase orgánica se lavó con ácido tartárico al 10% (500 mL) , NaHC03 saturado (300 mL) y salmuera (300 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio ( gS04) y se concentró in vacuo para proporcionar 150 g de un aceite de color amarillo. El material crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50% en heptano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (48.8 g) . RMN-XH (CDC13, 40.0 MHz): d 8.79-8.75 (m, 1H) ; 8.52 (ddd, J = 1.1, 2.3, 8.3 Hz, 1H) ; 8.25 (ddd, J = 1.1, 1.8, 7.8 Hz, 1H) ; 7.81 (t, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.28 (d, J= 11.3 Hz, 1H) ; 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H) ; 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H) ; 2.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H) ; 1.56 (s, 3H) .
Paso II : N- (4-Metoxi-2-{ [ (2S) -2-metiloxiran-2-il]metoxi}fenil) -acetamida Una mezcla del 3-nitrobencensulfonato de [(2S)-2-metiloxiran-2-il]metilo (2.04 g, 7.46 mmol) , la N- (2-hidroxi-4-metoxifenil) acetamida ((1.04 g, 5.74 mmol) y Cs2C03 (2.80 g, 8.61 mmol) en DMF (12 mL) se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo : hexano 1:1) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.19 g) . RMN^H (CDC13, 400 MHz) : d 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.72 (s amplio, 1H) ; 6.52 (m, 2H) ; 4.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H) ; 3.98 (d, J= 11.0 Hz, 1H) ; 3.77 (s, 3H) ; 2.91 (d, J= 4.7 Hz, 1H) ; 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 1H) ; 2.20 (s, 3H) ; 1.48 (s, 3H) .
Paso III: N-(2-{ [ (2S) -2-Hidroxi-2-metil-3- (l?,3fí-espi o[2-benzofuran-l,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida Una mezcla de la 3j¾-espiro [2-benzofuran-1 , ' -piperidina] (57 mg, 0.3 mmol) y la N- ( 4-metoxi-2- { [ (2S ) -2-metiloxiran-2-il]metoxi}fenil) acetamida (75.4 mg, 0.3 itimol) en etanol (3 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, N¾OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (70 mg) . RMN-^H (CD3OD, 400 Hz): d 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.28-7.15 (m, 4H) ; 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 6.50 (dd, J = 2.7, 8.8 Hz, 1H) ; 5.10 (s, 2H) ; 3.99 (d, J= 9.2 Hz, 1H) ; 3.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 2.88 (m, 2H) ; 2.73-2.53 (m, 4H); 2.16 (s, 3H) ; 2.00 (m, 2H) ; 1.63 (m, 2H) '1.31 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 441 (MH+) .
Ejemplo 21 N-l2-{ [ (2S) -2-Hidroxi-3- (l'H,3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi} -5- (trifluorometil) fenil] -acetamida Paso I : N- [2- [ (2S) -Oxiran-2-ilmetoxi] -5- (trifluorometil) fenil] -acetamida Una mezcla de la N- [2-hidroxi-5- (trifluorometil) fenil] acetamida (282 mg, 1.28 mmol), el (2S)-oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencensulfonato (331.5 mg, 1.28 mmol) y Cs2C03 (487.5 mg, 1.28 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo 0-40% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (150 mg) . RMN-1H (CDCI3, 400 MHz) : d 8.72 (s amplio, 1H) ; 7.90 (s amplio, 1H) ; 7.31 (m, 1H) ; 6.97 (d, 1H) ; 4.46 (dd, J = 2.4, 11.3 Hz, 1H); 4.00 (dd, J = 6.3, 11.3 Hz, 1H) ; 3.44 (m, 1H) ; 3.00 (d, J = 4.5 Hz, 1H) ; 2.80 (dd, J = 2.7, 4.8 Hz, 1H) ; 2.25 (s, 3H) .
Paso II : N- [2- { [ (2S) -2-Hidroxi-3- (l'fí, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}-5- (trifluorometil) fenil] -acetamida Una mezcla de 3fí-espiro [2-benzofuran-l, ' -piperidina] (47.3 mg, 0.25 mmol) y la N- [2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] -5- (trifluorometil ) fenil] acetamida (69 mg, 0.25 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (38 mg) . • RMN-H (CD3OD, 400 MHz): d 8.49 (d, 1H) ; 7.39 (dd, 1H) ; 7.30- 7.17 (m, 5H) 5.08 (s, 2H) ; 4.28 (m, 2H) ; 4.10 (dd, J = 6.5, 9.8 Hz, 1H); 2.98 (m, 2H) ; 2.68-2.53 (m, 4H) ; 2.22 (s, 3H) ; 2.02 (m, 2H) ; 1.73 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 465 (MH+) .
Ejemplo 22 N- (2-{ [ (2S) -2-Hidroxi-3- (2-metil-l'H-espiro [inden-1 , 4' - piperidin] -1' -il)propil] oxi}fenil) acetamida Una mezcla de la 2-metilespiro [inden-1, ' - piperidina] (Efange, S. M. N; Khare, A. B; Foulon, C; Akella, S. K; Parsons, S. M. , J. Med. Chem. , 1994, 37, 2574-2582) (82.5 mg, 0.35 mmol) y la N- { 2- [ (2S ) -oxiran-2- ilmetoxi] fenil ] acetamida (72.5 mg, 0.35 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (80 mg) . RMN^H. (CD3OD, 400 MHz): d 7.84 (m, 2H) ; 7.28 (m, 2H) ; 7.16 (m, 2H) ; 7.07 (m, 1H) ; 6.98 (m, 1H) ; 6.53 (s amplio, 1H) ; 4.58 (m, 1H) ; 4.14 (m, 2H) ; 3.90-3.49 (m, 6H) ; 2.45 (m, 2H) ; 2.19 (s, 3H); 1.99 (s, 3H) ; 1.40 (t amplio, . J = 14.0 Hz, 2H) .
APCI-E : m/z 407 (MH+) .
Ejemplo 23 N- (2-{ [ (2S) -3- (2 , 3-Dihidro-l'ff-espiro[inden-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2 hidroxipropil] oxi}fenil) cetamida Una mezcla de la 2 , 3-dihidroespiro [inden-1 , 4 ' -piperidina] (Efange, S. M. N; Khare, A. B; Foulon, C; Akella, S. K; Parsons, S. M. , J. Med. Chem., 1994, 37, 2574-2582; Chambers, M. S; Baker, R; Billington, D. C; Knight, A. K; Middlemiss, D. N; Wong, E. H. F. , J. Med. Chem., 1992, 35, 2033-2039) (78.3 mg, 0.35 mmol) y la N- { 2- [ (2S ) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil } acetamida (72.5 mg, 0.35 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, NH^OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (65 mg) . RMN-^ (CD3OD, -400 MHz) : d 7.82 (m, 1H) ; 7.26-7.12 (m, 5H) ; 7.06 (m, 1H) ; 6.98 (m, 1H) ; 4.50 (m, 1H) ; 4.10 (d, 2H) ; 3.72 (m, 2H) ; 3.45-3.22 (m, 5H) ; 2.99 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ; 2.33-2.13 (m, 6H) ; 1.82 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 395 (MH+) .
Ejemplo 24 N- (2-{ [ (2S) -2-Hidroxi-3- (2-oxo-l' H-espiro [1-benzof ran-3 , 4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}fenil) cetamida Una mezcla de la espiro [l-benzofuran-3, 4' -piperidin] -2-ona (80 mg, 0.28 mmol) y la N- { 2- [ (2S) ^oxiran-2-ilmetoxi] fenil } acetamida (60 mg, 0.28 mmol) en etanol (2 mL) se mantuvo en agitación a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron ín vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía líquida de alta presión (CLAP) para proporcionar el compuesto del título (65 mg) .
RM -^ (DMS0-d6, 400 MHz) : d 9.03 (s amplio, 1H) ; 7.95-7.90 (m, 1H) ; 7.44-7.39 (m, 1H) ; 7.32-7.24 (m, 3H) ; 7.05 (m, 2H) ; 6.94 (m, 1H) ; 6.09 (s amplio, 1H) ; 4.41 (m, 1H) ; 4.07-3.91 (m, 2H); 3.74-3.36 (m, 8H) ; 2.31-2.22 (m, 2H) ; 2.11 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 411 (MH+) .
Ejemplo 25 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzof ran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclopropil-4-hidroxibenzamida Paso I : 2-Hidroxi-4- (tritiloxi) benzoato de metilo A una solución de 2 , -dihidroxibenzoato de metilo (388 mg, 2.0 mmol) en dimetilformamida (5 mL) se adicionó trietilamina, Et3N, (0.556 mL, 4.0 mmol) seguido por cloruro de tritilo (557.5 mg, 2.0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (20 mg) . La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, se vertió en una mezcla de agua helada, el producto precipitado se colectó por filtración. Este producto precipitado se sujetó a la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-5% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (350 mg) . RMN^H (CDC13, 400 MHz) : d 10.65 (s, 1H) ; 7.58-7.22 (m, 16H) ; 6.38 (m, 2H) ; 3.89 (s, 3H) .
Paso II: N-Ciclopropil-2-hidroxi-4- (tritiloxi)benzamida El 2-hidroxi-4- (tritiloxi ) benzoato de metilo (340 mg, 0.83' mmol) se disolvió en ciclopropilamina (3 mL) y se dejó a temperatura ambiente durante una semana. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-20% en éter de petróleo) para . proporcionar el compuesto del subtítulo (210 mg) . RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 12.30 (s, 1H) ; 7.48 (m, 6H) ; 7.35-7.22 (m, 9H) ; 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 6.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.24 (dd, J = 2.4,· 8.8 Hz, 1H) ; 6.08 (s amplio, 1H) ; 2.80 (m, 1H) ; 0.85 (m, 2H) ; 0.60 (m, 2H) .
Paso III: N-Ciclopropil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] -4- (tritiloxi) - benzamida Una mezcla de ( 2S ) -oxiran-2-ilmetil-3- nitrobencensulfonato (119 mg, 0.459 mmol), N-ciclopropil- 2-hidroxi-4- (tritiloxi ) enzamida (200 mg, 0.459 mmol) y carbonato de cesio, CsC03, (186.2 mg, 0.573 mmol) en dimetilformamida (3 mL) se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, Na2S04, se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-40% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (160 mg) . RMN-1H (CDC13, 400 MHz) : d 8.04 (s, 1H) ; 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.73 (d amplio, J = 3.0 Hz, 1H) ; 7.46-7.39 (m, 5H) ; 7.34-7.23 (m, 9H) ; 6.44 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H) ; 6.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 4.03 (dd, J = 2.7, 10.8 Hz, ¦ ¦ 1H) ; 3.68 (dd, J = 5.0, 10.8 Hz, 1H) ; 3.23 (m, 1H) ; 2.88 (m, 2H) ; 2.70 (dd, J = 2.7, 4.9 Hz, 1H); 0.80 (m, 2H) ; 0.58 (m, 2H) .
Paso IV: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -N-ciclopropil-4-hidroxibenzamida Una mezcla de la J\J-ciclopropil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] -4- (tritiloxi ) benzamida (152 mg, 0.307 mmol) y la 5-cloro-3íf-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidina ] (69 mg, 0.307 mmol) en etanol (3 mL) se mantuvo en agitación a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se trató con ácido acético acuoso al 80% (10 mL) a reflujo durante 90 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación- instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (75 mg) . RMN^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.13 (m, 1H) ; 6.94 (dd, J = 2.3, 8.4 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 6.51-6.45 (m, 2H) ; 4.21-4.13 (m, 2H) ; 4.08-4.02 (m,' 1H) ; 3.01 (s, 2H) ; 2.90 (m, 1H) ; 2.75 (s amplio, 4H) ; 2.58 (d, J = 6.2 Hz, 2H) ; 1.98 (m, 2H) ; 1.88 (m, 2H) ; 0.80 (m, 2H) ; 0.65 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 473 (MH+) .
Ejemplo 26 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-N-ciclopropil- -hidroxibenzamida Paso I : N-Ciclopropil-2-hidroxi-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzamida El 2-hidroxi-4- [( -metoxibencil ) oxi] benzoato de metilo (Percec, V; Tomazos, D. J. Mater. Chem. 1993, 3, 643-650) (530 mg, 1.83 mmol) se disolvió en ciclopropil-amina (3 mL) y se dejó a temperatura ambiente durante una semana. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-40% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (407 mg) . RMN-^H (DMSO-d6, 400 MHz): d 13.20 (s amplio, 1H) ; 8.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H) ; 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.38-7.33 (m, 2H) ; 6.96-6.92 (m, 2H) ; 6.49-6.45 (m, 2H) ; 5.00 (s, 2H) ; 3.79 (s, 3H) ; 2.80 (m, 1H) ; 0.78 (m, 2H) ; 0.58 (m, 2H) .
Paso II : 3-Ni robencens lfonato de [ (2S) -2-metiloxiranil]metilo A un matraz de tres cuellos con capacidad de 1000 mL secado en un horno se adicionaron tamices moleculares, activados, en polvo (8.0 g,. 4Á) y se adicionó diclorometano, CH2C12, (440 mL) , tartrato de D- (-) -diisopropilo (4 mL, 14.2 mmol) y 2-metil-2-propen-l-ol (20 mL, 240 mmol) y la mezcla se enfrió -20 °C . Se adicionó tetraisopropóxido de titanio (3.5 mL, 11.9 mmol) con algunos mL de diclorometano y la mezcla se agitó a -20°C durante 30 minutos. Se adicionó gota a gota hidroperóxido de eumeno (75 mL, 430 mmol) durante 1.5 horas manteniendo la temperatura a -20 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante toda la noche. Se adicionó gota a gota trimetilfosfito (40 mL, 340 mmol) durante 5 horas manteniendo la temperatura a -20 °C. Se adicionó trietil-amina (50 mL, 360 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (3.48 g, 28.5 mmol) seguido por una solución de cloruro de 3-nitrobencensulfonilo (47 g, 212 mmol) en diclorometano (400 mL) . La temperatura se elevó a -10 °C y la mezcla se agitó a esta temperatura durante toda la noche. Después de la remoción del recipiente de enfriamiento externo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. La fase orgánica se lavó con ácido tartárico al 10% (500 mL) , carbonato ácido de sodio saturado, NaHC03, (300 mL) y salmuera (300 mL) . La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, MgS04 y se concentró in vacuo para proporcionar 150 g de un aceite de color amarillo. El material crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50% en heptano) para proporcionar el compuesto del subtitulo (48.8 g) . RMN-aH (CDCI3, 400 MHz) : d 8.79-8.75 (m, 1H) ; 8.52 (ddd, J = 1.1, 2.3, 8.3 Hz, 1H) ; 8.25 (ddd, J = 1.1, 1.8, 7.8 Hz, 1H) ; 7.81 (t, J = 8.5 Hz, 1H); 4.28 (d, J= 11.3 Hz, 1H) 4.05 (d, J = 11.3 Hz, 1H) ; 2.73 (d, J = 4.4 Hz, 1H) ; 2.67 (d, J - 4.4 Hz, 1H) ; 1.56 (s, 3H) .
Paso III : N-Ciclopropil-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -2-{ [ (2S) -2-m.etiloxiran-2-il]metoxi}benzamida Una mezcla de 3-nitrobencensulfonato de [(2S)-2-metiloxiran-2-il]metilo (218 mg, 0.797 mmol) , N-ciclopropil-2-hidroxi-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzamida (250 mg, 0.797 mmol) y carbonato de cesio, Cs2C03, (311 mg, 0.956 mmol) en dimetilformamida (5 mL) se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, Na2S04, se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-40% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (260 mg) . RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H) ; 7.38-7.33 (m, 2H) ; 6.96-6.92 (m, 2H) ; 6.70 (dd, J= 2.3, 8.8 Hz, 1H) ; 6.48 (d, J= 2.3 Hz, 1H) ; 5.02 (s, 2H) ; 4.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H) ; 4.06 (d, J = 10.3 Hz, 1H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.04-2.98 (m, 1H) ; 2.94 (d, J = 4.7 Hz, 1H) ; 2.87 (d, J = 4.7 Hz, 1H) ; 1.50 (s, 3H) ; 0.86 (m, 2H) ; 0.65 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 384 (MH+) .
Paso IV: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi}-W-ciclopropil-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzamida Una mezcla de 5-cloro-3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidina] (70 mg, 0.313 mmol) y la N-ciclopropil-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -2-{ [ (2S) -2-metiloxiran-2-il] metoxi } -benzamida (120 mg, 0.313 mmol) en etanol (3 mL) se mantuvo en agitación a 80 °C durante 6 horas. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del subtítulo (100 mg) . RMN-aH (CDCI3, 400 MHz) : d 8.22-8.15 (m, 2H) ; 7.39-7.34 (m, 2H) ; 7.13-7.06 (m, 2H) ; 6.97-6.92 (m, 2H) ; 6.72-6.66 (m, 2H) ; 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 5.08 (s, 2H) ; 3.88 (s, 3H) ; 3.05 (m, 1H) ; 2.99 (s, 2H) ; 2.90 (m, 2H) ; 2.75 (m, 1H) ; 2.66 (d, J = 13.8 Hz, 1H) ; 2.64 (m, 1H) ; 2.49 (d, J = 13.8 Hz, 1H) ; 1.99 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) ; 1.60 (s amplio, 2H) ; 1.33 (s, 3H) ; 0.86 (m, 2H) ; 0.65 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 607 (MH+) .
Paso V: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3fí-espiro [l-benzofuran-2 , 4' - piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-N-ciclopropil- 4-hidroxibenzamida La 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-ben?ofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi } -N- ciclopropil~4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzamida (80 mg, 0.131 mmol) se trató con ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NHOH) para ' proporcionar el compuesto del título (40 mg) . RMN^H (CD3OD, 400 Hz) : d 7.83 (m, 1H) ; 7.12 (m, 1H) ; 7.03 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.49-¦ ¦ 6.45 (m,, 2H) ; 4.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; 3.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H) ; 2.99 (s, 2H) ; 2.92 (m, 1H) ; 2.79 (m, 2H) ; 2.66 (m, 2H) ; 2.58 (d, J = 13.9 Hz, 1H) ; 2.50 (d, J = 13.9 Hz, 1H) ; 1.93- 1.75 (m, 4H) ; 1.31 (s, 3H) ; .80 (m, 2H) ; 0.68 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 487 (MH+) .
Ejemplo 27 N- (4-Hidroxi-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (1' H,4H-espiro [cromen-3 , 4' -piperidin] -1' -il)propil]oxi}fenil) acetamida Paso I: Oxima de la (1Z) -1- (2 , 4-dihidroxifenil) etanona La 1- (2, 4-dihidroxifenil ) etanona (4.5 g, 29.6 rtimol) se disolvió en piridina (17 niL) . Se adicionó clorhidrato de hidroxilamina (2.1 g, 29.6 mmol) en porciones pequeñas durante 10 minutos. Después de la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche, la solución de color verde-amarillento se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con ácido clorhídrico 0.2 M y se concentró finalmente. El residuo oleoso se trató con agua, se evaporó para producir un residuo semisólido de color blanco, el cual se trató con tolueno y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (4.8 g, 98%) como un sólido de color blanco.
Paso II : 2-Metil-l, 3-benzoxazol-6-ol A una solución fría (5°C) de la oxima de (1Z)-1- (2 , -dihidroxifenil) etanona (9.7 g, 57.7 mmol) en acetonitrilo (65 mL) y dimetilacetamida (11 mL) se adicionó gota a gota oxicloruro de fósforo (5.6 mL, 60.3 mmol). No se permitió que la temperatura excediera 10 °C durante la adición. Después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, la suspensión espesa de color amarillo se vertió sobre una mezcla de carbonato ácido de sodio y hielo. El producto precipitado, resultante se filtró y se secó para producir 6.3 g (73%) del compuesto del título.
Paso III: Acetato de 2-metil-l , 3-benzoxazol-6-ilo Una suspensión espesa del 2-metil-l, 3-benzoxazol-6-ol (7.1 g, 47.8 mmol) en tetrahidrofurano se enfrió a 10°C y se adicionó trietilamina (5.8 mL, 81.3 mmol) en una porción, seguido por la adición de cloruro de acetilo (11.3 mL, 81.6 mmol) en porciones pequeñas. Después de la agitación a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. La- fase orgánica se lavó dos veces con agua y se concentró para proporcionar el compuesto del título (8.2 g, 90%) como un sólido de color beige .
Paso IV: Acetato de 4- (acetilamino) -3-hidroxifenilo El acetato de 2-metil-l, 3-benzoxazol-6-ilo (8.1 g, 42.3 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (60 mL) y se adicionó ácido trifluoroacético (4 mL, 53.2 mmol). La solución de color café claro se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se adicionó carbonato ácido de sodio (acuoso, saturado) y la solución se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas, combinadas se concentraron al compuesto del titulo (8.0 g, 91%) como un sólido de color beige.
Paso V: Acetato de 4- (acetilamino) -3- [ (25) -oxiran-2-ilmetoxi] fenilo Una solución del acetato de 4- (acetilamino) -3-hidroxifenilo (669 mg, 3.2 mmol) , el 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiran-2-ilmetilo (748 mg, 2.9 mol) y carbonato de cesio (1.05 g, 3.2 mmol) en 1-metil-pirrolidinona (10 mL) se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y se concentró a un aceite de color amarillo, el cual se suspendió en metanol/éter dietilico, ½. « El sólido precipitado de color beige se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del titulo (296 mg, 38%) .
Paso VI: N- (4-Hidroxi-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (1' E, 4H-espiro [cromen-3 , 4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}fenil) acetamida Una solución del acetato de 4- (acetilamino) -3- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenilo (56 mg, 0.21 mmol) y 4ff-espiro [cromen-3, ' -piperidina] (43 mg, 0.21 mmol) en metanol (1 mL) se agitó durante toda la noche a 60 °C y luego se concentró. El residuo de color gris oscuro se purificó mediante la CLAR en una columna C18 (columna "Kromasil", 5 um, acetonitrilo/agua 10/90 a 60/40 durante 20 minutos con ácido trifluoroacético al 0.1%) para proporcionar el compuesto del titulo (39 mg, 33%) , sal de trifluoroacetato. RM ^H (acetona-d6, 400 MHz) d: 11.27 (1H, s amplio); 8.52 (1H, s amplio); 7.95 (1H, d) ; 7.10 (2H, t) ; 6.86 (1H, t) ; 6.78 (1H, d) ; 6.53 (1H, d) ; 6.40 (1H, dd) ; 4.55-4.48 (1H, m) ; 4.21 (1H, s); 4.09-4.01 (2H, m) ; 3.91 (1H, s) ; 3.83-3.65 (2H, m) ; 3.65-3.49 (2H, m) ; 3.49-3.35 (2H, m) ; 3.00 (1H, s) ; 2.70 (1H, s); 2.08 (3H, s) ; *2.02-1.74 (4H, m) . APCI-EM: m/z 427 [MH+] .
Ejemplo 28 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida (trifluoroacetato) Paso I: 2-Hidroxi-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -iV-metilbenzamida A una suspensión del 2-hidroxi-4- [ (4-metoxibencil) oxi] enzoato de metilo (500 mg, 1.73 mmol) en metanol (15 mL) se adicionó lentamente metilamina acuosa al 40% (3 mL) a 0°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 2 días. Los elementos volátiles se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del subtitulo (500 mg) . RM -^ (DMSO-d6, 400 MHz) : d 13.20 (s amplio, 1H) ; 8.60 (m, 1H) ; 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.35 (m, 2H) ; 6.96-6.92 (m, 2H) ; 6.50 (dd, J= 2.6, 8.8 Hz, 1H) ; 6.42 (d, J= 2.6 Hz, 1H) 5.04 (s, 2H) ; 3.76 (s, 3H) ; 2.79 d, J = 4.6 Hz, 3H) . APCI-EM: m/z 288 (MH+) .
Paso II: 4- [ (4-Metoxibencil) oxi] -27-metil-2-{ [ (2S) -2-metiloxiran-2-il]metoxi}benzamida Una mezcla del 3-nitrobencensulfonato de [(2S)-2-metiloxiran-2-il] metilo (133 mg, 0.487 mmol), la 2-hidroxi-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -iV-metilbenzamida (140 mg, 0.487 mmol) y carbonato de cesio, CS2CO3, (198 mg, 0.608 mmol) en dimetilformamida (5 mL) se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó, sobre sulfato de sodio, NazSC^, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (130 mg) .
RMN- H (CDCI3, 400 MHz) : d 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.82 (m, 1H) ; 7.37 (m, 2H) ; 6.97-6.92 (m, 2H) ; 6.71 (dd J = 2.3, 8.8 Hz, 1H) ; 6.53 (D, J= 2.3 Hz, 1H) ; 5.01 (s, 2H) ; 4.18 (d, J= 10.5 Hz, 1H) ; 4.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.02 (d, J = 4.9 Hz, 3H) ; 2.97 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ; 2.80 (d, J = 4.6 Hz, 1H) ; 1.50 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 358 (MH+) .
Paso III: 2-{ [(2S)-3-(5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi}-4-[ (4-metoxibencil) oxi] -N-metilbenzamida Una mezcla de la 5-cloro-3íf-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] (70 mg, 0.313 mmol) y la 4-[(4-metoxibencil) oxi] --V-metil-2-{ [ (2S) -2-metiloxiran-2-il]metoxi }benzamida (112 mg, 0.313 mmol) en etanol (2 mL) se mantuvo en agitación a 80 °C durante 4.5 horas. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, hidróxido de amonio .al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del subtítulo (135 mg) . RMN-1H (CDCI3, 400 MHz): d 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.12 (m, 1H) ; 7.39-7.35 (m, 2H) ; 7.12 (m,- 2H) ; 7.08 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.97-6.92 (m, 2H) ; 6.72-6.66 (m, 2H) ; 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 5.05 (s, 2H) ; 3.90 (m, 2H) ; 3.82 (s, 3H) ; 3.0 (d, J = 4.9 Hz, 3H) ; 2.98 (s, 2H) ; 2.94-2.84 (m, 2H) ; 2.73 (m, 1H) ; 2.69 (d, J = 13.9 Hz, 1H) ; 2.63 (m, 1H) ; 2.49 (d, J = 13.9 Hz, 1H) ; 1.99 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 581 (MH+) .
Paso IV: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3ff-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxi-2-metilpropil] oxi}-4-hidroxi-27-metilbenzamida (trifluoroaceta o) La 2-{ [ (2S)-3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil ) oxi] -AJ-metilbenzamida (125 mg, 0.215 mmol ) se trató con ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua (CH3CN/H20) , ácido trifluoroacético al 0.1%) para proporcionar el compuesto del titulo (50 mg) . RMN-^ (CD3OD, 400 MHz): d 7.52-7.47 (m, 1H) ; 7.20/s amplio, 1H) ; 7.10 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.52 (s amplio, 1H) ; 6.49 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H) 4.20 (m, 2H) ; 4.00 (m, 1H) ; 3.62-3.35 (m, 4H) ; 3.18 (2xs, 2H) ; 3.90 (2xs, 3H) ; 2.60 (m, 2H) ; 2.32-2.05 (m, 3H) ; 1.39 (s, 3H) .
APCI-EM: m/z 461 (MH+) Ejemplo 29 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi] oxi}-4-hidroxi-I7-metilbenzamida Paso I : 4- [4-Metoxibencil) oxi] --V-metil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] -benzamida Una mezcla del 3-nitrobencensulfonato de (2S)-oxiran-2-ilmetilo (151 mg, 0.584 mmol) , el 2-hidroxi-4- [ ( -metoxibencil) oxi] benzoato de metilo (168 mg, 0.584 mmol) y carbonato de cesio, Cs2C03, (228 mg, 0.70 mmol) en dimetilformamida (4 mL) se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-90% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (150 mg) . RM ^H (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.90 (m, 1H) ; 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ; 6.96-6.91 (m, 2H) ; 6.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H); 6.68 (dd, J = 2.3, 8.7 Hz, 1H) ; 5.08 (s, 2H) ; 4.48 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1H) ; 4.04 (dd, J = 6.0, 11.5 Hz, 1H) ; 3.78 (s, 3H) ; 3.45 (m, 1H) ; 2.86 (t, J = 4.9 Hz, 1H); 2.79 (d, J = 4.7 Hz, 3H) ; 2.73 (dd, J = 2.7, 5.0 Hz, 1H) . APCI-EM: m/z 344 (MH+) .
Paso II: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) -oxi] -N-metilbenzamida Una mezcla de la 5-cloro-3i7-espiro [1-benzofuran- 2, 4' -piperidina] (70 mg, 0.313 mmol) y la 4-[4-metoxibencil) oxi] -iV-metil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzamida (107.5 mg, 0.313 mmol) en etanol (3 mL) se mantuvo en agitación a 80 °C durante 6 horas. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NHOH) para proporcionar el compuesto del subtítulo (122 mg) . RM ^H (CDCI3, 400 MHz): d 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.10 (m, .1E ; 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.14 (s amplio, 1H) 7.08 (m, 1H) ; 6.95 (d, J= 8.7 Hz, 2H) ; 6.70 (m, 2H) ; 6.55 (d, J= 2.1 Hz, 1H) ; 5.08 (s, 2H) ; 4.22-4.12 (m, 2H) ; 3.98 (dd, J = 5.3, 9.3 Hz, 1H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.01 (s, 2H) ; 3.00 (d, J- 4.8 Hz, 3H) ; 2.95-2.87 (m, 1H) ; 2.80 (m, 1H) ; 2.65-2.50 (m, 4H) ; 2.01 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 567 (MH+) .
Paso III : 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi]oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida La 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -I\J-metilbenzamida (110 mg, 0.194 mmol) se trató con ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano (10 mL) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los elementos volátiles se removieron ir¡ vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (45 mg) . RMN-XH (CD3OD, 400 MHz): d 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.13 (m, 1H) ; 7.04 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 6.48 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H) ; 4.25-4.17 (m, 2H) 4.05 (m, 1H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.92 (s, 3H) ; 2.70 (s amplio, 4H) ; 2.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H) ; 1.94 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) . APCI-E : m/z 447 (MH+) .
Ejemplo 30 Trifluoroacetato de N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H-espiro [1 , 3-benzodioxol-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxifenil) acetamida Paso I : 5-Cloro-l' H-espiro [1, 3-benzodioxol-2 ,4' -piperidina] -1' -carboxilato de etilo Una mezcla del 4-oxopiperidin-l-carboxilato de etilo (1.71 g, 10 mmol), el 4-clorobencen-l, 2-diol (1.73 g, 12 mmol) y una cantidad catalítica de hidrato de ácido 4-metilbencensulfónico en tolueno seco (30 mi) se calentó a reflujo con un separador de agua durante 7 horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción se lavó con hidróxido de sido 2 N (2 x 25 mi) y el solvente se removió in vacuo. La cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (heptano/acetato de etilo, 2:1) del producto semisólido, residual proporcionó el 5-cloro-l' H-espiro [1 , 3-benzodioxol-2 , 4 ' -piperidin] -1' -carboxilato de . etilo como cristales incoloros (0.43 g, 15%). APCI-E : m/z 298 [MH+] . RMN^H (400 MHz, CDCI3) : d 6.77 (m, 2H) , 6.67 (m, 1H) , 4.16 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 3.67 (t, 4H, J= 5.7 Hz), 1.98 (t, 4H, J = 5.7 Hz), 1.28 (t, 3H, J= 7.1 Hz) .
Paso II: 5-Cloroespi.ro [1 , 3-benzodioxol-2 ,4' -piperidina] El 5-cloro-l' H-espiro [1, 3-benzodioxol-2, 4' -piperidin] -Y -carboxilato de etilo (0.43 g, 1.45 mmol) se disolvió en etanol (5 mi) y agua (0.4 mi). Se adicionó hidróxido de sodio (0.2 g) seguido por el calentamiento a reflujo durante 2 días. Después del enfriamiento, la solución se concentró in vacuo y se acidificó con HC1 al 10% a pH <1. Después de que había cesado la emisión de gas, la solución se volvió alcalina por la adición de carbonato ácido de sodio acuoso, saturado, NaHCC>3, y se extrajo con diclorometano. El secado con sulfato de sodio, Na2S0¾ y la evaporación del solvente proporcionaron un sólido incoloro (0.28 g, 1.2 mol, 86 %) . APCI-EM: m/z 226 [ H+] . RM -^ (400 MHz, CDC13) : d 6.6-6.9 (m, 3H) , 3.06 (t, 4H, J = 5.0 Hz), 1.99 (t, 4H, J= 5.2 Hz) .
Paso III: Trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l?-espiro [1 , 3-benzodioxol-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxifen.il) acetamida Una solución de la 5-cloroespiro [1, 3-benzodioxol-2 , 4 ' -piperidina] (45 mg, 0.2 mmol) y el acetato de 4- (acetilamino) -3- [ {2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenilo (53 mg, 0.2 mmol) en metanol (5 mi) se calentó a reflujo durante 15 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (columna "Kromasil"; eluyente: [acetonitrilo + ácido trifluoroacético al 0.1% (TFA)/agua + TFA al 0.1%]) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro (37 mg, 0.07 mmol, 33%) . APCI-EM: m/z 449 [MH+] . RMN^H (400 MHz, acetona-d6) : d 8.47 (s amplio, 1 H) , 7.93 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.8-7.0 (m, 3H) , 6.53 (d, 1H, J = 2.6 Hz), 6.41 (dd, 1H,. J = 2.6 Hz, J = 8.7 Hz) , 4.54 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.66 (m, 2H) , 2.51 (m, 4H) , 2.08 (s, 3H) , 2.06 (m, 4H) .
Ejemplo 31 Trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H-espiro [1 , 3-benzodioxol-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-mefcilpropil] -oxi} -4-hidroxifenil) acetamida El compuesto del titulo se preparó como se describiera en el ejemplo 9 a partir de la 5-cloroespiro [1, 3-benzodioxol-2, 4' -piperidina] (45 mg, 0.2 mmol) y benzoato de 4- (acetilamino) -3-{ [ (2S) -2-metiloxiran-2-il]metoxi} fenilo (68 mg, 0.2 mmol) como un sólido incoloro (30 mg, 0.05 mmol, 26%). APCI-EM: m/z 463 [MH+] . RMN-1H (400 MHz, acetona-d6) : d 8.59 (s amplio, 1H) , 7.73 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.8-7.0 (m, 3H) , 6.58 (d, 1H, J = 2.6 Hz) , 6.42 (dd, 1H, J = 2.6 Hz, J = 8.7 Hz), 4.42 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 3.97 (d, 1H, J= 9.7 Hz), 3.71 (d, 1H, J = 14 Hz) , 3.54 (d, 1H, J = 14 Hz), 2.52 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 2.06 (m, 4H) , 1.51 (s, 3H) .
Ejemplo 32 Trifluoroacetato de N- (4-hidroxi-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H-espiro[l, 3-benzodioxol-2 ,4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}-fenil) acetamida El compuesto del título se preparó a partir de espiro [1, 3-benzodioxol-2, 4' -piperidina] (E. K. Moltzen, J. Perrengaard, E. Meier, J. Med. Chem. 1995, 38 {11), 2009-2007) (38 mg, 0.2 mmol) como se describiera en el ejemplo 30. Rendimiento del 78 mg, 0.15 mmol, 74%. APCI-EM: m/z 415 [MH+] . RMN-aH (400 MHz , acetona-d6) : d 7.90 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 6.87 (s, 4H) , 6.53 (d, 1H, J= 2.6 Hz), 6.75 (dd, 1H, J= 2.6 Hz, J = 8.7 Hz), 4.56 (m, 1H, ) , 4.08 (m, 2H) , 3.69 (m, 2H) , 2.46 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 2.07 (m, 4H) .
Ejemplo 33 Trifluoroacetato de N- (4-hidroxi-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-2-metil-3- (1?-espiro [1 ,3-benzodioxol-2 ,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi}fenil) acetamida El compuesto del título se preparó a partir de espiro [1, 3-benzodioxol-2, 4' -piperidina] (38 mg, 0.2 mmol) como se describiera en el ejemplo 9. Rendimiento de 88 mg, 0.16 -mmol, 81%. APCI-EM: m/z 429 [MH+] . RMN-XH (400 MHz, acetona-d6) : d 7.68 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 6.86 (s, 4H), 6.60 (dr 1H, J = 2.5 Hz) , 6.43 (dd, 1H, J= 2.6 Hz, J = 8.7 Hz) , 4.06 (d, 1H, J = 9.7 Hz) , 3.98 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.03 (d, 1H, J= 9.7 Hz) , 3.77 (d, 1H, J = 13.6 Hz) , 3.60 (d, 1H, J = 13.6 Hz) , 2.51 (m, 4H) , 2.10 (s, 3H) , 2.08 (m, 4H) , 1.52 (s, 3H) .
Compuesto intermediario: 5-cloro-3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidina] Paso I: 1' -Bencil-5-cloro-3H-espiro [2-benzofuran-1 ,4' -piperidin] -3-ona A una solución del ácido 2-bromo-5-clorobenzoico (2.35 g, 10.0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 mL) se adicionó lentamente una solución 1.6 M en hexano de n-butil-litio (20 mL, 32.0 mmol) a -78°C bajo nitrógeno. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a -78 °C durante 3 horas. Luego se adicionó lentamente una solución de l-bencilpiperidin-4-ona (3.78 g, 20.0 mmol) en THF (10 mL) a la mezcla de reacción a -78°C.
Después de que se completó la adición, la temperatura de reacción se elevó a la temperatura ambiente y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua (60 mL) y éter dietilico (60 mL) , las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con éter dietilico (2 x 20 mL) . La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 6 M acuoso (HC1) a pH 2 y se hirvió durante 1 hora, se enfrió a 0°C, el pH se ajustó a 10.0 por la adición de hidróxido de sodio acuoso (NaOH) (6 M) y se extrajo rápidamente con triclorometano (CHCI3) . La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04), se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.22 g) y fue suficientemente puro para el siguiente paso. RMN-^H (CDC13, 400 MHz) : d 7.85 (m, 1H) ; 7.65 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H) ; 7.41-7.26-1.69 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 328 (MH+) .
Paso II: 1' -Bencil-5-cloro-3ff-espiro [2-benzofuran-l ,4' -piperidina] A una solución de la 1' -bencil-5-cloro-3íf-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidin] -3-ona (1.1 g, 3.35 mmol) en THF (12 mL) se adicionó lentamente una solución 1 M de complejo de borano en THF (7 mL, 7.0 mmol) a 0°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se mantuvo a reflujo durante toda la noche, se enfrió a 0°C y se adicionó lentamente HCl 6 acuoso (3.5 mL) . La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 5 horas, se enfrió a 0°C, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 10 por la adición de NaOH acuoso (6 M) y el total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio (NaS04) , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (1.0 g) . RMN-1H (CDC13, 400 MHz) : d 7.40-7.06 (m, 8H) ; 5.03 (s, 2H) ; 3.60 (s, 2H), 2.87 (m, 2H) ; 2.45 (m, 2H) ; 1.95 (m, 2H) ; 1.80 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 314 (MH+) .
Paso III: 5-Cloro-3H-espiro [2-benzofuran-l ,4' -piperidina] A una solución de la 1' -bencil-5-cloro-3-7-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidina] (950 mg, 3.02 mmol) en diclorometano (CH2CI2) (6 mL) se adicionó lentamente cloroformiato de cloroetilo (560.6 mg, 3.92 mmol) a 0°C. Después de gue se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a 0°C durante 25 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se disolvió en metanol (6 mL) y se mantuvo a reflujo durante 40 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-5% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NH40H) para proporcionar el compuesto del título (300 mg) y se recuperó la 1' -bencil-5-cloro-3fi-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidina] (320 mg) . R N-aH (CD3OD, 400 MHz) : d 7.28-7.24 (m, 2H) ; 7.18-7.13 (m, 1H) ; 5.00 (s, 2H) ; 2.95 (m, 4H) ; 1.90-1.77 (m, 2H) ; 1.72-1.63 (m, 2H) . APCI-E : m/z 224 (MH+) .
Compuesto intermediario: 5-fluoro-3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidina] Paso I : 1' -Beneil-5-£l-uoro-3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidina] A una suspensión de agitación se una tira de magnesio (763 mg) en éter dietílico (7 mL) se adicionó un cristal de yoduro seguido por 0.4 mL de 2- (bromometil) -1, 4-difluorobenceno bajo nitrógeno. La reacción se inició con una pistola de aire caliente de alta intensidad, luego se adicionó 2- (bromometil ) -1, 4-difluorobenceno (5.0 g, 24.25 mmol) en éter dietilico (7 mL) a una velocidad tal que se mantuvo un reflujo suave. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a reflujo durante 100 minutos, se enfrió a temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se adicionó gota a gota una solución de l-bencilpiperidin-4-ona (4.57 g, 24.25 mmol) en éter dietilico (12 mL) con agitación vigorosa. Después de que se completó la adición, se formó una torta de color blanco, la cual se dejó durante toda la noche a temperatura ambiente. La torta se hidrolizó mediante el tratamiento con una solución acuosa de cloruro de amonio (NH4C1), se extrajo con éter dietilico. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio ( a2S04) , se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.1%, NH4OH) para proporcionar el compuesto intermediario l-bencil-4- (2, 5-difluorobencil) piperidin-4-ol (2.74 g) que contenía una gran cantidad de impurezas. A una suspensión de hidruro de sodio (NaH) (55%, 1.12 g, 26.0 mmol) en tolueno (10 mL) se adicionó lentamente a una solución de l-bencil-4- (2, 5-difluorobencil) piperidin-4-ol en tolueno (15 mL) . Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a 110 °C (en un baño de aceite .calentado previamente) , después de 5 minutos se adicionó dimetilformamida (9 mL) y la agitación continuó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio (Na2S0.j) , se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.1%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del subtítulo (190 mg) . RMN-1H (CDCI3, 400 MHz) : d 7.39-7.26 (m, 5H) ; 6.88-6.76 (m, 2H) ; 6.67 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 3.59 (s, 2H) ; 2.99 (s, 2H) ; 2.68-2.47 (m, 4H) ; 2.03-1.94 8M, 2H) ; 1.86-1.76 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 298 (MH+) .
Paso II: 5-Fluoro-3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidina] El cloroformiato de etilo (65.6 mg, 0.604 mmol) se adicionó a una solución de la 1' -bencil-5-fluoro-3ff-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidina] (150 mg, 0.504 mmol) en tolueno (2 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó por la adición de tolueno, se lavó sucesivamente con carbonato ácido de sodio acuoso (NaHCC ) y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en etanol (3.5 mL) , se adicionó hidróxido de potasio acuoso (KOH) (800 mg de KOH en 0.8 mL de agua) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a reflujo durante toda la noche, se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó bien con agua, se secó sobre sulfato de sodio (Na2S0 ) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo al 10% CH3CN)-CH3CN al 55% en agua que contenía hidróxido de amonio al 0.1%, NH40H) para proporcionar el compuesto del titulo (49 mg) . RMN-1H (CD30D, 400 MHz) : d 6.92-6.87 (m, 1H) ; 6.81-6.75 (m, 1H) ; 6.64 (dd, J= 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 3.08-2.98 (m, 4H) ; 2.89-2.81 (m, 2H); 1.92-1.83 (m, 2H) ; 1.78-1.71 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 208 ( H+) .
Compuesto intermediario : 5-cloro-3ff-espiro [l-benzofuran-2 , 3' -pirrolidina] Paso I : l-Bencil-3- (5-cloro-2-fluorobencil)pirrolidin-3-ol A una suspensión de agitación de una tira de magnesio (1.39 g, 57.06 mmol) en éter dietílico (10 mL) se adicionó un cristal de yoduro seguido por 0.5 mL de 2- (bromometil) -4-cloro-l-fluorobenceno bajo nitrógeno. La reacción se inició con una pistola de aire caliente de alta intensidad, luego se adicionó una solución de 2-(bromometil ) -4-cloro-l-flurobenceno (12.75 g, 57.06 mmol) en éter dietilico a una velocidad tal que se mantuvo un reflujo suave. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a reflujo durante 3.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó gota a gota una solución de l-bencilpirrolidin-3-ona (10.0 g, 57.06 mmol) en éter dietilico (20 mL) con agitación vigorosa. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó durante toda la noche a temperatura ambiente. Esta mezcla de reacción se trató con una solución acuosa de cloruro de amonio (NH4C1) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) , se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del subtítulo ( 650 mg) . RMN-¾ (CDC13, 400 MHz) : d 7.39-7.23 (m, 6H) ; 7.21-7.15 (m, 1H) ; 6.98 (t, J = 9.0 Hz, 1H) ; 3.68 (d, J = 13.0 Hz, 1H) ; 3.63 (d, J = 13.0 Hz, 1H) ; 3.01-2.89 (m, 3H) ; 2.65 (d, J ·= 9.5 Hz, 1H) ; 2.42-2.34 (m, 2H) ; 2.07-1.98 (m, ÍLH) ; 1.88-1.75 (m, 1H) ; 1.64 (s amplio, 1H) . APCI-EM: m/z 320 (MH+) .
Paso II: 1' -Bencil-5-cloro-3H"-espiro [l-benzofuran-2 ,3' -pirrolidina] A una suspensión de hidruro de sodio (NaH) (55%, 612 mg, 14.0 mmol) en tolueno (10 mL) se adicionó una solución de l-bencil-3- ( 5-cloro-2-fluorobencil) pirrolidin-3-ol (1.3 g, 4.06 mmol) en tolueno (20 mL) y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a reflujo, después de 5 minutos se adicionó dimetilformamida (10 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 90 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio (Na2S04) , se filtró, se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del subtítulo (560 mg) . RM ^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.39-7.24 (m, 5H) ; 7.10 (s, 1H) ; 7.06 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H) ; -3.70 (d, J = 13.0 Hz, 1H) ; 3.24 (d, J = 16.0 Hz, 1H) ; 3.20 (d, J = 16.0 Hz, 1H) ; 2.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H) ; 2.95-2.88 (m, 1H) ; 2.74-2.64 (m, 2H) ; 2.43-2.34 (m, 1H) ; 2.11-2.02 (m, 1H) . APCI-EM : m/z 300 (MH+) .
Paso III: 5-Cloro-3H-espiro[l-benzofuran-2 ,3' -pirrolidina] El procedimiento experimental es el mismo como aquel descrito anteriormente para el derivado de piperidina correspondiente utilizando 1' -bencil-5-cloro-3H-espiro [1-benzofuran-2, 3' -pirrolidina] (555 mg, 1.85 mmol) , cloroformiato de etilo (261 mg, 2.4 mmol), tolueno (5 mL) , hidróxido de potasio (KOH) (3.0 g) , agua (3 mL) y etanol (6 mL) para proporcionar el compuesto del titulo (240 mg) después de la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NH40H) . RMN^H (CDCI3, 400 Hz) : d 7.13 (s, 1H) ; 7.08 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 3.32-3.16 (m, 4H) ; 3.07 (ddd, J = 4.8, 9.1, 11.2 Hz, 1H) ; 2.80 (d, J = 12.3 Hz, 1H) ; 2.33-2.24 (m, 1H) ; 1.93 (ddd, J = 7.3, 9.1, 13.7 Hz, 1H) . APCI-EM: m/z 210 (MH+) .
Ejemplo 34 N- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- idroxifenil) -acetamida Una mezcla de la 5-cloro-3E-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] (29.3 mg, 0.131 mmol) y el acetato de 4- (acetilamino) -3- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil (35 mg, 0.131 mmol) en etanol (1.5 mL) se mantuvo en agitación a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo (CH3CN) 10-55% en agua, ácido trifluoroacético al 0.1%, CF3COOH)' para proporcionar el compuesto del título (35 mg) . RMN-^i (CD3OD, 400 MHz) : d 7.36 (m, 3H) ; 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.40 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) ; 5.10 (s, 2H) ; 4.48 (m, 1H) ; 4.05 (d, J = 4.6 ??,- 2H) ; 3.78-3.63 (m, 2H) ; 3.56-3.35 (m, 4H) ; 2.40-2.21 (m, 2H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.08-1.95 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 447 (MH+) .
Ejemplo 35 N- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3ff-espiro[2-benzofuran-l,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida Una mezcla de la 5-cloro-3fí-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidina] (35 mg, 0.156 mmol) y la N-{2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil} acetamida (32.3 mg, 0.156 mmol) en etanol (1.5 mL) se mantuvo en agitación a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.1%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (45 mg) . RMN^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.99 (dd, J = 1.3, 7.9 Hz, 1H) ; 7.29-7.25 (m, 2H) ; 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H) ; 7.12-7.01 (m, 2H) ; 6.96-6.91 (m, 1H) ; 5.00 (s, 2H) ; 4.25 (m, 1H) ; 4.13 (dd, J = 3.2, 9.9 Hz, 1H) ; 3.99 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H) ; 3.00-2.89 (m, 2H) ; 2.67-2.50 (m, 4H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.08-1.96 (m, 2H) ; 1.73 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 431 (MH+) .
Ejemplo 36 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-iV-metilbenzamida Paso I: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi] -N-metilbenzamida Una mezcla de la 5-cloro-3.fJ-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidina] (26 mg, 0.116 mmol) y la 4-[(4-metoxibencil) oxi] -W-metil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzamida (40 mg, 0.116 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, hidróxldo de amonio al 0.1%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del subtitulo (50 mg) . RM ^H (CDCI3, 400 MHz) : d 78.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.14 (m, 1H) ; 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 7.28 (m, 2H) ; 7.22 (s, 1H) ; 7.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H) ; 6.97-6.92 (m, 2H) ; 6.71 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H) ; 6.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 5.08 (s, 2H) ; 5.05 (s, 2H); 4.25-4.15 (m, 2H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.00 (m, 4H) ; 2.88-2.75 (m, 2H) ; 2.66-2.46 (m, 3H) ; 2.06-1.90 (m, 2H) ; 1.82 (d, J = 12.9 Hz, 2H) . APCI-EM: m/z 567 (MH+) .
Paso II: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-h.idroxipropil]oxi}-4-hidroxi-17-metilbenzamida La 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -N-metilbenzamida (45 mg, 0.079 mmol) se trató con ácido trifluoroacético al 10% (CF3COOH) en diclorometano (CH2CI2) (3 mL) durante 25 minutos a temperatura ambiente. Los . elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo al 10-45% (CH3CN) en agua, hidróxido de amonio al 0.1%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del titulo (17 mg) .
RM -^ (CD3OD, 400 MHz) : d 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.30-7.25 (m, 2H) ; 7.18 (d, J= 7.9 Hz, 1H) ; 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 6.48 (dd, J = 2.2, 8.7 Hz, 1H) ; 5.05 (s, 2H) ; 4.26-4.19 (m, 2H) ; 4.09-4.04 (m, 1H) ; 2.98-2.87 (m, 5H) ; 2.64-2.50 (m, 4H); 2.09-1.97 (m, 2H) ; 1.73 (d, J= 13.2 Hz, 2H) . APCI-E : m/z 447 (MH+) .
Ejemplo 37 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metoxipropil] oxi} -27-ciclopropil-4-hidroxibenzamida Paso I : 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-iV-ciclopropil-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzamida Una mezcla de la 5-cloro-3íf-espiro [2-benzofuran-1 , 4 ' -piperidina] (40 mg, 0.178 iranol) y la Z\7-ciclopropil-4- [ ( -metoxibencil ) oxi ] -2- { [ (2S) -2-me iloxiran-2-il] metoxi } -benzamida (68 mg, 0.178 mmol) en etanol .(2 mL) se agitó a 80 °C durante 6 horas. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-0.9% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.1%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del subtítulo (45 mg) . RMN-^Í (CDCI3), 400 Hz) : d 8.21 '(s amplio, 1H) ; 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H) 7.27 (m, 1H> ; 7.20 (s, 1H) ; 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H>; 6.92 (m, 2H) ; 6.70 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H); 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 5.03 (s, 2H) ; 5.01 (s, 2H) ; 3.86 (s, 2H) ; 2.85 (s, 3H) ; 3.05 (m, 1H) ; 2.91- 2.80 (m, 3H> ; 2.75 (m, 1H) ; 2.67 (d, J = 13.9 Hz, 1H) ; 2.50 (d, J = 13.9 Hz, 1H) ; 1.95 (m, 2H) ; 1.75 (m, 2H) ; 1.30 (s, 3H) ; 0.83 (m, 2H) ; 0.62 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 607 (MH+) .
Paso II: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4' - piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metoxipropil] oxi}-ÍV- ciclopropil-4-hidroxibenzamida La 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3ff-espiro [2-benzof ran- 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi}-W- ciclopropil-4- [ ( 4-metoxibencil) oxi] benzamida (40 mg, 0.065 mraol) se trató con ácido trifluoroacético al 10% (CF3COOH) (3 mL) durante 25 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo al 10-55% (CH3CN) en agua, hidróxido de amonio al 0.1%, NH4OH) para proporcionar el - compuesto del título (30 mg) . R N-1H (CD3OD), 400 MHz): d 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.25 (m, 2H) ; 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 6.45 (m, 2H) ; 5.00 (s, 2H) ; 4.11 (d, J= 9.0 Hz, 1H) ; 3.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H) ; 2.93 (m, 1H) ; 2.88 (m, 2H) ; 2.74-2.49 (m, 4H) ; 1.99 (m, 2H) ; 1.62 (m, 2H) ; 1.31 (s, 3H) ; 0.79 (m, 2H) ; 0.65 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 487 ( H+) .
Ejemplo 38 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzo£uran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N- (2-hidroxie il)benzamida Paso I: 4- [ (4-Me oxibencil) oxi] -2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo Una mezcla del 3-nitrobencensulfonato de 2(S)-oxiran-2-ilmetilo (518 mg, 2.0 mmol), 2-hidroxi-4- [ ( 4-metoxibencil) oxi] enzoato de metilo (576.6 mg, 2.0 mmol) y carbonato de cesio (Cs2C03) (812.5 mg, 2.5 mmol) en dimetilformamida (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, Na2S04, se filtró, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (600 mg) .
R N-1H (CDCI3) , 400 MHz) : d 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.39- 7.34 (m, 2H) ; 6.97-6.92 (m, 2H) ; 6.61 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) ; 6.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 5.04 (s, 2H) ; 4.31 (dd, J = 2.9, 11.1 Hz, 1H); 4.07 (dd, J= 4.8, 11.1 Hz, 1H) ; 3.88 (s, 3H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.40 (m, 1H) ; 2.92 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 345 ( H+) .
Paso II: 2-{ [ (2S)-3-(5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- [ (4-metoxibencil) -oxi]benzoato de metilo Una mezcla de la 5-cloro-3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] (150 mg, 0.67 mmol) y el 4-[(4-metoxibencil) oxi] -2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (230.5 mg, 0.67 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (370 mg) . RMN-XH (CDCI3) , 400 Hz): d 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.40- 7.35 (m, 2H) ; 7.12 (m, 1H) ; 7.07 (dd, J - 2.2, 8.4 Hz, 1H) ; 6.98-6.93 (m, 2H) ; 6.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H) ; 6.63 (d, J= 2.2 Hz, 1H) ; 6.60 (s, 1H) ; 5.06 (s, 2H) ; 4.19 (m, 2H) ; 4.03 (m, 1H) ; 3.89 (s, 3H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.80 (m, 1H) / 2.73-2.58 (m, 5H) ; 2.00 (m, 2H) ; 1.82 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 568 (MH+) .
Paso III: 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-.W- (2-hidroxietil) -4-[ (4-metoxibencil) oxijbenzamida Una mezcla del 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] enzoato de metilo (60 mg, 0.105 mmol) y 2-aminoetanol (0.256 mL, 4.2 mmol) en metanol (2 mL) se calentó a reflujo durante 72 horas. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del subtítulo (30 mg) . RMN-1H (CDCI3) , 400 MHz) : d 8.49 (t, J = 5.4 Hz, 1H) ; 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.40-7.35 (m, 2H) ; 7.12 (s, 1H) ; 7.09 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H) ; 6.98-6.93 (m, 2H) ; 6.72 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H) ; 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 5.06 (s, 2H) ; 4.21 (m, 2H) ; 3.94 (dd, J = 7.2, 10.1 Hz, 1H) ; 3.85 (s, 3H) ; 3.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H) ; 3.70 (m, 1H) ; 3.60 (m, 1H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.91-2.76 (m, 2H) ; 2.68-2.53 (m, 4H) ; 2.00 (m, 2H) ; 1.80 (m, 2H) .
APCI-E : m/z 597 (MH+) . Paso IV: 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l ' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N- (2- idroxietil)benzamida La 2-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-l ' tf, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-N~ (2-hidroxietil) -4- [ ( -metoxibencil ) oxi] benzamida (27 mg, 0.045 mmol) se trató con ácido trifluoroacét ico al 10% (CF3COOH) en diclorometano (CH2C12) (3 mL) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-4% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (16 mg) . RMN-1H (CD3OD) , 400 MHz) : d 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.13 (m, 1H) ; 7.19 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 6.49 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H) ; 4.27-4.17 (m, 2H) 4.06 (dd, J = 5.S, 9.4 Hz, 1H) ; 3.73 (t, J = 5.6 Hz, 2H) ; 3.53 (m, 2H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.70 (m, 4H) ; 2.62 (d, J = 6.4 Hz, 2H) ; 1.95 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 477 (MH+) .
Ejemplo 39 N- (2-Aminoetil) -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l?, 3H-espiro[l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzamida Paso I : 27- (2-Aminoetil) -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ff-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin]-!' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzamida üna mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi }-4-hidroxibenzoico (50 mg, 0.084 mmol) y el N,N-carbonildiimidazol (14 mg, 0.084 mmol) en dimetilformamida (3 mL) se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se adicionó etilendiamina (11 mg, 0.168 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, Na2S04, se filtró, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del subtítulo (22 mg) . RM ^H (CD3OD), 400 MHz) : d 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H) ; 7.45 (m, 2H) ; 7.12 (s, 1H) ; 7.04 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H) ; 6.95-6.90 (m, 2H) ; 6.73 (s, 1H) ; 6.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 6.64 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 5.08 (s, 2H) ; 4.27 (dd, J = 2.7, 9.7 Hz, 1H) ; 4.23-4.15 (m, 1H) ; 4.05 (dd, J = 6.6, 9.8 Hz, 1H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.48 (t, J= 5.9 Hz, 2H) ; 2.96 (s, 2H) ; 2.86 (t, J= 6.1 Hz, 2H) ; 2.68 (m, 4H) ; 2.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H) ; 1.90 (m, 2H) ; 1.80 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 596 (MH+) .
Paso II: N- (2-Aminoetil) -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'ff, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzamida La N- (2-aminoetil) -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ ( 4-metoxibencil) oxi] benzamida ((22 mg, 0.037 mmol) se 'trató con ácido trifluoroacético al 10% (CF3COOH) en diclorometano (2 mL) durante 20 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo al 10-60% (CH3CN) en agua, hidróxido de amonio al 0.1%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del titulo (8 mg) . RM -^ (CD3OD), 400 MHz) : d 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.14 (m, 1H) ; 7.04 (dd, J= 2.2, 8.4 Hz, 1H) 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H) ; 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 6.47 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H) ; 4.27-4.19 (m, 2H) ; 4.04 (m, 1H) ; 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 3.02 (s, 2H) 2.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H) ; 2.69 (m, 4H) ; 2.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H) ;' 1.94 (m, 2H) ; 1.84 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 476 (MH+) .
Ejemplo 40 2-{ [ (2S) -3- (5-Fluoro-l'H,3ff-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-jV-metilbenzamida Paso I: 2-{ [ (2S) -3- (5-Fluoro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) -oxi] -N-metilbenzamida Una mezcla de la 5-fluoro-3H-espiro [ 1-benzofuran- 2, 4' -piperidina] (20 mg, 0.096 mmol) y la 4-[(4-metoxibencil) oxi] -iV-metil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzamida (34.3 mg, 0.099 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-0.8% en diclorometano, idróxido de amonio al 0.1%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del subtitulo (36 mg) . R N-1H (CDCI3) , 400 MHz) : d 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 8.10 (m, 1H); 7.36 (m, 2H) ; 6.96-6.91 (m, 2H) ; 6.89-6.77 (m, 2H) ; 7.72-6.64 (m, 2H) ; 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H) ; 5.00 (s, 2H) ; 4.20-4.10 (m, 2H) ; 3.96 (dd, J = 5.4, 9.4 Hz, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.01 (s, 3H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.90 (m, 1H) ; 2.80 (m, 1H) ; 2.64-2.50 (m, 4H) ; 2.00 (m, 2H) ; 1.83 (m, 2H) . APCI-E : m/z 551 (MH+) .
Paso II : 2-{ [ (2S) -3- (5-Fluoro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-W-metilbenzamida La 2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -iV-metilbenzamida (32 mg, 0.058 mmol) se trató con ácido trifluoroacético al 10% (CF3COOH) en diclorometano (2.5 mL) durante 20 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la CIAR (acetonitrilo al 10-50% (CH3CN) en agua, hidróxido de amonio al 0.1%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del titulo (11 mg) . RMN-½ (CDCI3), 400 MHz) : d 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 6.50 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H) 6.81-6.74 (m, 1H) ; 6.62 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 6.48 (dd, J = 2.2, 8.6 Hz, 1H) ; 4.24-4.17 (m, 2H) ; 4.0.8-4.02 (m, 1H) ; 3.01 (s, 2H); 2.92 (s, 3H) ; 2.77-2.63 (m, 4H) ; 2.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H); 1.94 (m, 2H) ; 1.84 (ra, 2H) . APCI-EM: m/z 431 (MH+) .
Ejemplo 41 27- (2-{ [ (2S) -3- (5-Fluoro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxifenil) -acetamida Una mezcla de la 5-fluoro-3fí-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] (20 mg, 0.096 mmol) y el acetato de 4- (acetilamino) -3- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenilo (25.5 mg, 0.096 mmol) en etanol (2 mL) se mantuvo en agitación a 80 °C durante el fin de semana. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo al 10-35% (CH3CN) en agua, hidróxido de amonio al 0.1%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del titulo (14 mg) . RMN-1H (CD3OD), 400 MHz) : d 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 6.90 (m, 1H) ; 6.81-6.74 (m, 1H) ; 6.63 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 6.36 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H) 4.18 (m, 1H); 4.05 (dd, J = 3.4, 9.8 Hz, 1H) ; 3.93 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H) ; 3.01 (s, 2H) ; 2.70 (m, 4H) ; 2.61 (t, J' = 7.0 Hz, 2H) ; 2.14 (s, 3H) ; 1.96 (m, 2H) ; 1.85 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 431 (MH+) .
Ejemplo 42 N- (2-{ [ (2S) -3- (5-Fluoro-l'H, 3ff-espiro [l-benzo£uran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida Una mezcla de la 5-fluoro-3H-espiro [1-benzofuran-2,4'-piperidina] (8 mg, 0.038 mmol) y la N-{2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil } acetamida (8 mg, 0.038 mmol) en etanol (1.5 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo al 10-70% (CH3CN) en agua, hidróxido dé amonio al 0.1%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del titulo (11 mg) . RMN-XH (CD3OD), 400 MHz) : d 7.99 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H) ; 7.08 (m, 1H); 7.03 (m, 1H) ; 6.94 (m, 1H) ; 6.90 (m, 1H) ; 6.77 (m, 1H) ; 6.63 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H) ; 4.19 (m, 1H) ; 4.12 (dd, J = 3.2, 9.9 Hz, 1H) ; 3.98 (dd, J = 6.4, 9.9 Hz, 1H) ; 3.05 (s, 2H) ; 2.70 (m, 4H) ; 2.62 (m, 2H) ; 2.19 (s, 3H) ; 1.94 (m, 2H) ; 1.85 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 415 (MH+) .
Ejemplo 43 N- [2- ( { <2S) -3- [ (2S) -5-Cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida Una mezcla de la 5-cloro-3H-espiro [1-benzofuran-2, 3' -pirrolidina] (34.5 mg, 0.167 mmol) y la I\7-{2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil} acetamida (35 mg, 0.167 mmol) en etanol (1.5 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% (CH3OH) en diclorometano (CH2CI2) , hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar una mezcla de dos isómeros (55 mg) . Esta mezcla se sujetó a la CLAR quiral para proporcionar el compuesto del título (17 mg) y otro isómero (14 mg) . RMN-1H (CD3OD), 400 MHz) : d 7.99 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H) ; 7.15 (m, 1H) ; 7.11-7.01 (m, 3H) ; 6.93 (m, 1H) ; 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.18-4.11 (m, 2H) ; 3.99 (dd, J = 7.0, 10.6 Hz, 1H) ; 3.25 (m, 2H) ; 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H) ; 3.00 (m, 1H) ; 2.86-2.69 (m, 4H) ; 2.33-2.25 (m, 1H) ; 2.18 (s, 3H) ; 2.13-2.05 (m, 1H) . APCI-EM: m/z 417 (MH+) .
Ejemplo 44 N- [2- ( { (2S) -3- [ (2R) -5-Cloro-l ' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil}oxi) fenil] acetamida R ^H (CD3OD), 400 MHz): d 7.99 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H) ; 7.15 (m, 1H) ; 7.11-7.01 (m, 3H) ; 6.93 (m, 1H) ; 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.18-4.11 (m, 2H) ; 3.99 (dd, J = 7.0, 10.6 Hz, 1H) ; 3.25 (m, 2H) ; 3.11 (d, J = 10.8 Hz, 1H) ; 3.00 (m, 1H) ; 2.86-2.69 (m, 4H) ; 2.33-2.25 (m, 1H) ; 2.18 (s, 3H) ; 2.13-2.05 [m, 1H) .
Ejemplo 45 N- [2- ( { (2S) -3- [ (2S) -5-Cloro-l' ?, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil}oxi) -4-metoxifenil] acetamida Una mezcla de la 5-cloro-3H-espiro [1-benzofuran-2, 3' -pirrolidina] (60 mg, 0.286 mmol) y la N- { 4-metoxi-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil} acetamida (68 mg, 0.286 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% (CH3OH) en diclorometano (CH2C12) , hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar una mezcla de dos isómeros y ésta se sujetó a la CLAR quiral para proporcionar el compuesto del título (35 mg) y el otro isómero (35 mg) . RMN-H (CD3OD), 400 MHz) : d 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.14 (m, 1H) ; 7.04 (dd, J= 2.2, 8.4 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 6.49 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) ; 4.15-4.06 (m, 2H) ; 3.96 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.25 (m, 2H) ; 3.11 (dd, J= 10.7, 15.9 Hz, 1H) ; 2.99 (m, 1H); 2.85-2.64 (m, 4H) 2.25 (m, 1H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.08 (m, 1H) . APCI-EM: m/z 447 (MH+) .
Ejemplo 46 N- [2- ( { (2S) -3 [ (2R) -5-Cloro-l'H, 3ff-espiro [l-benzofuran-2 , 3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil}oxi) -4-metoxifenil] -acetam da RM ^H (CD3OD) , 400 MHz) : d 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.14 (m, 1H); 7.04 (dd, J= 2.2, 8.4 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 6.49 (dd, J = 2.6, 8.8 Hz, 1H) ; 4.15-4.06 (m, 2H) ; 3.96 (dd, J = 6.2, 9.8 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.25 (m, 2H) ; 3.11 (dd, J= 10.7, 15.9 Hz, 1H) ; 2.99 (m, 1H) ; 2.85-2.64 (m, 4H) 2.25 (m, 1H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.08 (m, 1H) . APCI-EM: m/z 447 (MH+) .
Ejemplo 47 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2, 3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N-metilbenzamida Paso I : 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3fí-espiro [l-benzofuran-2, 3' -pirrolidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi] -N-metilbenzamida Una mezcla de la 5-cloro-3íí-espiro [ 1-benzofuran-2, 3' -pirrolidina] (80 mg, 0.381 mmol) y la 4-[(4-metoxibencil) oxi] -ÍJ-metil-2- [ (2S) -oxixan-2-ilmetoxi] benzamida (130.8 mg, 0.381 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NH40H) para proporcionar el compuesto del subtítulo (165 mg) . RM ^H (CDC13), 400 MHz) : d 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 8.04 (m, 1H) ; 7.36 (m, 2H) ; 7.13 (s amplio, 1H) ; 7.09 (m, -1H) ; 6.93 (m, 2H) ; 6.72-6.66 (m, 2H) ; 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 5.05 (s, 2H) ; 4.17 (dd, J= 3.2, 9.5 Hz, 1H) ; 4.09 (m, 1H) ; 3.98 (dd, J = 5.7, 9.5 Hz, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.30-2.83 (m, 9H) ; 2.72 (m, 1H) ; 2.60 (dd, J= 3.4, 12.1 Hz, 1H) ; 2.34 (m, 2H) ; 2.08 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 553 ( H+) .
Paso II: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3H-espiro[l-benzofTiran-2,3' -pirrolidin] -1' -11) -2-hidxox±propil] oxi} -4-hidroxi~27-metilbenzamida La 2- { [ (2S) -3- ( 5-cloro-l ' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,3' -pirrolidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -W-metilbenzamida (160 mg, 0.289 mmol) se trató con ácido trifluoroacético al 10% (CF3COOH) en diclorometano (CH2CI2) durante 25 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó -mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% (CH3OH) en diclorometano (CH2C12),, hidróxido de amonio al 0.2%, NHOH) para proporcionar el compuesto del título (80 mg) . APCI-EM: m/z 433 (MH+) .
Ejemplo 48 Acido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espi.ro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoico (trifluoroacetato) Paso I : Acido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' ff, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- [ (4-metoxibencil]benzoico A una solución del 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzof ran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ ( 4-metoxibencil ) oxi] benzoato de metilo (150 mg, 0.264 mmol) en etanol (2 mL) se adicionó una solución acuosa de hidróxido de potasio (KOH) (770 mg, KOH en 0.77 mL de agua) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante toda la noche, se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 2.0 por la adición de ácido clorhídrico acuoso (HC1) . El total se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del subtitulo (145 mg) . RMN-^H (CD3OD) , 400 MHz) : d 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.35 (m, 2H) ; 7.19 (m, 1H) ; 7.09 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H) ; 6.93 (m, 2H) ; 6.75-6.65 (m, 3H) ; 5.09 (s, 2H) ; 4.40 (ni, 1H) ; 4.24 (dd, J = 4.0, 9.3 Hz, 1H) ; 4.06 (dd, J = 5.5, 9.3 Hz, 1H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.70-3.53 (m, 2H) ; 3.51-3.35 (m, 4H) ; 3.14 (s, 2H) ; 2.33 (m, 2H) ; 2.12 (d, J= 14.8 Hz, 2H) . APCI-EM: m/z 554 (MH+) .
Paso II : Acido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoico (trifluoroacetato) El ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' ÍT, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil] enzoico (31 mg, 0.052 mmol) se trató con ácido trifluoroacético al 10% (CF3C00H) en diclorometano (CH2C12) (2 mL) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR ( acetonitrilo al 10-55% (CH3CN) en agua, ácido trifluoroacético al 0.1% (CF3COOH) ) para proporcionar el compuesto del titulo (15 mg) . APCI-EM: m/z 434 (MH+) .
Ejemplo 49 3(S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibsnzoil) -pirrolidin-3-ol Paso I : (3S) -l-{2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' ff,3ff-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) -oxi]benzoil}pirrolidin-3-ol Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoico (100 mg, 0.169 mmol) y el N^N-carbonildiimidazol (30 mg, 0.186 mmol) en dimetilformamida (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se adicionó (3S) -pirrolidin-3-ol (76.3 mg, 0.845 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda 'la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, Na2S04, se filtró, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del suotítulo (55 mg) . APCI-EM: m/z 623 (MH+) .
Paso II : 3 (S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff, 3H-espi.ro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ol El (3S)-l-{2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' fí, 3ff-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropii] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoil }pirrolidin-3-ol (50 mg, 0.08 mmol) se trató con ácido trifluoroacético al 10% (CF3C00H) en diclorometano (CH2CI2) (3 mL) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-4.5% (CH3OH) en diclorometano (CH2CI2) , hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (25 mg) .
RM -^ (CD3OD) , 400 MHz) : d 7.13 (m, 1H) ; 7.08 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H) ; 7.03 (dd, J= 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J= 8.4 Hz, 1H) ; 6.49 (m, 1H) ; 6.44 (m, 1H) ; 4.48 (m, 0.5H); 4.35 (m, 0.5H); 4.10 (m, 1H) ; 4.03 (m, 1H) ; 3.96 (dd, J = 5.6, 9.-7 Hz, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.62-3.50 (m, 2H) ; 3.30 (¿n, 1K) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.78-2.52 (m, 6H) ; 2.12-G.77 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 503 (MH+) .
Ejemplo 50 3 (R) -1- (2- { [ <2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3fT-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) -pirrolidin-3-ol Paso I : (3R) -l-{2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l 'H,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) -oxi]benzoil}pirrolidin-3-ol Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il ) -2- idroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoico (60 rag, 0.101 mmol) y el -W,2\7-carbonildiimidazol (17.5 mg, 0.108 mmol) en dimetilformamida (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se adicionó ( 3R) -pirrolidin-3-ol (47 mg, 0.540 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, a2S04, se filtró, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del subtítulo (64 mg) . APCI-EM: m/z 623 (MH+) .
Paso II: 3(R)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3H-espiro [l-bsnzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) -pirrolidin-3-ol El (3R) -l-{2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ff-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoil }pirrolidin-3-ol (60 mg, 0.C96 mmol) se trató con ácido trifluoroacético al 10% (CF3COOH) en diclorometano (CH2CI2) (3 mL) a temperatura ambiente durante 20 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (me-canol al 0-5% (CH3OH) en diclorometano (CH2C12) , hidroxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (8 mg) .
RMN^H (CD3OD), 400 MHz) : d 7.13 (m, 1H) ; 7.08 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H) ; 7.03 (dd, J= 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 6.49 (m, 1H) ; 6.44 (m, 1H) ; 4.48 (m, 0.5 H) ; 4.35 (m, 0.5H); 4.10 (m, 1H) ; 4.03 (m, 1H) ; 3.96 (dd, J = 5.6, 9.7 Hz, 1H) ; 3.67 (m, 1H) ; 3.62-3.50 (m, 2H) ; 3.30 (ra, 1H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.78-2.52 (m, 6H) ; 2.12-1.77 (m, 6H) . APCJ-EM: m/z 503 (MH+) .
Ejemplo 51 3-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenol Paso I : (2S) -1- (5-Cloro-l ?, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -3- [5- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- (morfolin-4-ilcarbonil) -fenoxi]propan-2-ol Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -ilj -2-hidroxipropil] oxi }-4-hidroxibenzoico (100 mg, 0.169 mmol) y el W,N-carbonildiimidazol (35 mg, 0.215 mmol) en dimetilformamida (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se adicionó morfolina (250 mg, 2.86 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, Na2S04, se filtró, se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, hidróxido de amonio al 0.2%, N¾OH) para proporcionar el compuesto del subtítulo (58 mg) . APCI-EM: m/z 623 (MH+) .
Paso II: 3-{ [ (2S)-3-(5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenol El (2S) -1- (5-cloro-l' H, 3H espiro [ 1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -l'-il)-3-[5-[ ( 4-metoxibencil) oxi] -2- (morfolin-4-ilcarbonil ) fenoxi] propan-2-oi (55 mg, 0.088 mmol) se trató con ácido trifluoroacético al 10% (CF3COOH) en diclorometano (CH2CI2) (3 mL) durante 25 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% (CH30H) en diclorome ano (CH2C12) , hidróxido de amonio al 0.2%, NH4OH) para proporcionar el compuesto del título (24 mg) .
RM ^H (CD3OD) , 400 MHz) : d 7.13 (m, 1H) ; 7.07-7.01 (m, 2H); 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 6.45 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H) ; 4.15-3.92 (m, 3H) ; 3.87-3.37 (m, 8H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.78-2.49 (m, 6H) ; 1.94 (m, 2H) ; 1.83 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 503 (MH+) .
Ejemplo 52 Trifluoroacetato de 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H-espiro [1 , 3-benzodioxol-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N-metilbenzamida (sal) Paso I : 2-Hidroxi-JV-metilbenzamida Una solución de salicilato de metilo (5.16 mL, 40 mmol) en metanol (10 mL) se adicionó gota a gota a metilamina acuosa al 40% (18.1 mL, 210 mmol) a 0°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del subtitulo (5.48 g) . RM -^ (CD3OD, 400 MHz) : d 7.70 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1H) ; 7.38-7.32 (, 2H); 6.90-6.83 (m, 2H) ; 2.85 (s, 3H) .
Paso II: -V-Metil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi]benzamida Una mezcla del (2S) -oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencensulfonato (388.5 mg, 1.50 mmol), la 2-hidroxi-iV-metilbenzamida (226.5 mg, 1.50 mmol) y carbonato de cesi-o (586 mg, 1.80 mmol) en dimetilformamida (6 mL) se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua.
La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, a2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-50% en éter de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (284 mg) . RMN-aH (CDC13, 400 MHz) : d 8.39 (m, 1H) ; 7.90 (s amplio, 1H) ; 7.06-6.98 (m, 2H) ; 6.95-6.89 (m, 1H) ; 4.38 (dd, J= 2.5, 11.4 Hz, 1H); 3.98 (dd, J = 6.0, 11.4 Hzr 1H) ; 3.40 (m, 1H) ; 2.97 (t, J= 5.0 Hz, 1H); 2.81 (dd, J= 2.7, 4.8 Hz, 1H) ; 2.21 (s, 3H) . APCI-EM : m/z 208 (MH+) .
Paso III: Trifluoroacetato de 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H-espiro[l,3-benzodioxol-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-limetilberizamida (sal) Una mezcla de la 5-cloroespiro [1, 3-benzodioxol-2, 4' -piperidina] (22.5 mg, 0.1 mmol) y la N-metil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzamida (20.7 mg, 0.1 mmol) en etanol (2 mL) se mantuvo en agitación a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (eluyente : [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1%]) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (28 mg, 51%) .
RMN-!fi (acetona-d6, 400 MHz) : d 7.94 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H) , 7.46 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H) , 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 6.93-6.86 (m, 3H) , 4.73 (m, 1H) , 4.27 (m, 2H) , 3.71 (dd, J = 13.4, 2.9 Hz, 2H) , 3.58 (dd, J = 13.4, 9.5 Hz, 2H) , 2.92 (s, 3H) , 2.55 (s amplio, 4H) , 2.08 (m, 2H, cubierto por la señal del solvente). APCI-EM: m/z 433 (MH+) .
Ejemplo 53 Tr fluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-3,4-dihidro-l' H-espiro [cromen-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-fenil) acetamida (sal) Una mezcla de la 6-cloro-3,4-dihidroespiro [cromen-2, 4' -piperidina] (23.8 mg, 0.1 mmol) y la N- { 2- [ (2S ) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil } acetamida (20.7 mg, 0.1 mmol) en etanol (3 mL) se mantuvo en agitación a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (eluyente: [ acetonitrilo/agua + TFA al 0.1%]) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro "(40 mg, 71%). RMN-^-H (acetona-d6, 400 MHz): d 8.74 (s amplio, 1H) , 8.29 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.15 (s, 1H) , 7.11 (d, J= 8.8 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 3.8 Hz, 2H) , 6.97-6.85 (m, 2H) , 4.54 (m, 1H) , 4.11 (m, 2H) , 3.81-3.43 (m, 6H) , 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.24-2.09 (m, 2H) , 2.13 (s, 3H) , 2.08 (m, 2H, cubierto por la señal del solvente), 1.95 (t, J= 6.8 Hz, 2H) . APCI-EM: m/z 445 (MH+) .
Ejemplo 54 Trifluoroacetato de N- (2- { [ (2S) -3- (6-cloro-3, 4-dihidro-l' H-espiro [cromen-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-fluorofenil) acetamida (sal) Se preparó como se describe en el ejemplo 53 utilizando N-{4-fluoro-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil}-acetamida. RM ^H (acetona-de, 400 MHz) : d 8.69 (s amplio, 1H) , 8.24 (m, 1H) , 7.15 (s, 1 H) , 7.11 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H) , 6.85 (m, 2H) , 6.69 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H) , 4.55 (m, 1H) , 4.13 (m, 2H) , 3.80-3.44 (m, 6H) , 2.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H) , 2.29-2.05 (m, 4H, cubierto por la señal del solvente), 2.12 (s, 3H) , 1.95 (t, J = 6.6 Hz, 2H) . APCI-EM: m/z 463 ( H+) .
Ejemplo 55 Trifluoroacetato de 2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-3 ,4-dihidro-l' H-espiro [cromen-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N-metilbenzamida (sal) Se preparó como se describe en el ejemplo 53 utilizando iV-metil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzamida .
RMN-aH (acetona-d6, 400 MHz) : d 8.08 (s amplio, 1H) , 7.96 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H) , 7.44 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.8 Hz, 1H) , 7.15-7.05 (m, 4H) , '6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 4.24 (m, 2H) , 3.77 (m, 2H) , 3.60-3.45 (m, 4H) , 2.91 (d, J = 4.4 Hz, 3H) , 2.87 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.24 (td, J = 14.5, 4.3 Hz, 2H) , 2.11-2.05 .(m, 2H, cubierto por la señal del solvente), 1.92 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 445 (MH+) .
Ejemplo 56 Trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-3 , 4-dihidro-l' H-espiro [cromen-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxifenil) acetamida (sal) Se preparó a partir de 6-cloro-3,4-dihidroespiro [cromen-2, 4' -piperidina] como se describiera en el ejemplo 27. R N^H (acetona-d6, 400 MHz): 6 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.14 (s, 1H) , 7.11 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.40 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H) , 4.52 (m, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 3.83-3.41 (m, 6H) , 2.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27-2.08 (m, 4H, cubierto por la señal del solvente), 2.08 (s, 3H) , 1.93 (t, J= 6.7 Hz, 2H) . APCI-EM: m/z 461 (MH+) .
Ejemplo 57 Trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-3 , 4-dihidro-l' H-espiro tcromen-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi}-4-hidroxifenil) acetamida Se preparó a partir de la 6-cloro-3,4-dihidroespiro [cromen-2, ' -piperidina] como se describiera en el ejemplo 9. RMN^H (acetona-d6, 400 MHz) : d 7.72 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.11 (m, 2H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 6.58 (s, 1H) , 6.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 3.99 (dd, J= 22.2, 9.3 Hz, 2H) , 3.91-3.46 (m, 6H) , 2.85 (t, J= 6.7 Hz, 2H) , 2.29 (t, J= 12.6 Hz, 2H) , 2.08 (s, 3H, cubierto por la señal del solvente), 2.07 (m, 2H, cubierto por la señal del solvente), 1.90 (s, 28H) , 1.50 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 475 (MH+) .
Ejemplo 58 N- [2- ( { (2S) -3- [ (2R) -5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil}oxi) -4-hidroxifenil] -acetó-mida A una solución fría (baño de agua helada) de la N- [2- ( { (2S) -3- [ (2R) -5-cloro-l' H, 3íf-espiro [ 1-benzofuran-2, 3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil }oxi) -4-metoxifenil] acetamida (30 mg, 0.067 mmql) en CH2C12 (1.5 mL) se adicionó lentamente una solución 1 de BBr3 en CH2CI2 (0.2 mL) . Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. Después de la adición de metanol (0.2 mL) , la agitación continuó durante otros 10 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHC03 y H20. La capa orgánica se secó sobre N 2SC , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la CLAR (CH3CN al 10-60% en H20 en presencia de NH4OH al 0.1%) para proporcionar el compuesto del titulo (14 mg) . RMN^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.57 (d, J= 8.7 Hz, 1H) ; 7.15 (s, amplio, 1H) ; 7.05 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H) ; 6.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 6.47 (d, J= 2.5 Hz, 1H) ; 6.36 (dd, J= 2.5, 8.7 Hz, 1H) ; 4.14-4.08 (m, 1H) ; 4.05 (dd, J= 3.5, 9.7 Hz, 1H) ; 3.92 (dd, J = 6.2, 9.7 Hz, 1H) ; 3.25 (m, 2H) ; 3.09 (d, «7 = 10.6 Hz, 1H) ; 3.02 (2.92 -(m, 1H) ; 2.86-2.75 (m, 3H) ; 2.69 (dd, J = 7.3, 12.2 Hz, 1H) ; 2.32-2.24 (m, 1H) ; 2.13-2.05 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 433 (MH+) .
Ejemplo 59 N- [2- ( { (2S) -3- [ (2S) -5-Cloro-l'ff, 3fí-espiro [l-benzofuran-2 , 3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil}oxi) -4-hidroxif nil] acetamida A una solución fria (baño de agua helada) de la N- [2- ( { (2S) -3- [ (2S) -5-cloro-l' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil }oxi) -4 -hidroxifenil] -acetamida (30 mg, 0.067 mmol) en CH2CI2 (1.5 mL) se adicionó lentamente una solución 1 M de BBr3 en CH2CI2 (0.2 mL) . Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. Después de la adición de ' metanol (0.2 mL) , la agitación continuó durante otros 10 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una solución acuosa de NaHCC>3 y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la CLAR (CH3CN al 10-60% en H20 en presencia de NH4OH al 0.1%) para proporcionar el compuesto del titulo (15 mg) . RMN-½ (CD3OD, 400 MHz) : d 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.15 (m, 1H) ; 7.05 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 6.36 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H) ; 4.14-4.07 (m, 1H) ; 4.04 (dd, J = 3.7, 9.9 Hz, 1H) ; 3.93 (dd, J = 6.1, 9.9 Hz, 1H) ; 3.25 (m, 2H) ; 3.13 (d, J = 10.7 Hz, 1H) ; 3.03-2.96 (m, 1H) ; 2.82-2.73 (m, 3H) ; 3.93 (dd, J = 6.1, 9.9 Hz, 1H) ; 2.32-2.24 (m, 1H) ; 2.14-2.05 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 433 · (MH+) .
Ejemplo 60 3-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenol Paso I : (2S) -1- (5-cloro-l'ff, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -3- [5- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenoxi]propan-2-ol Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' Hr 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] -oxi } -4- [ (4-metoxibencil] benzoico (clorhidrato) (100 mg, 0.169 mmol) y el N,N-carbonildiimidazol (27.5 mg, 0.169 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se adicionó pirrolidina (120 mg, 1.69 mmol) en DMF (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, N¾OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (38 mg) . RM -^ (CDCI3, 400 MHz) : d 7.39-7.34 (m, 2H) ; 7.27-7.20 (m, 1H) ; 7.13 (m, 1H) ; 7.05 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.95 (m, 1H) ; 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 6.64-6.59 (m, 2H) ; 4.13-3.98 (m, 3H) ; 3.87 (s, 3H) ; 3.64 (t, J = 6.9 Hz, 2H) ; 3.38 (m, 2H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.80 (m, 1H) ; 2.73-2.49 (m, 5H) ; 2.03-1.76 (m, 8H) . APCI-EM: m/z 607 (MH+) .
Paso II: 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3ff-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenol El (2S)'-l-(5-cloro-l'#,3ff-espiro[l-benzofuran-2,4'-piperidin] -1' -il) -3- [5- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenoxi] propan-2-ol (35 mg, 0.057 mmol) se' trató con CF3C02H al 10% en CH2C12 (3 mL) a temperatura ambiente durante 25 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (20 mg) . RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.09 (m, 1H) 7.04-6.97 (m, 2H) ; 6.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1H) ; 6.39 (dd, J = 2.0, 8.3 Hz, 1H) ; 4.09-4.02 (m, 1H) ; 3.97 (dd, J = 4.3, 9.7 Hz, 1H) ; 3.91 (dd, J= 5.7, 9.7 Hz, 1H) ; 3.51 (t, J= 6.8 Hz, 2H) ; 3.30 (m, 2H) ; 2.99 (s, 2H) ; 2.74-2.46 (m, 6H) ; 1.98-1.74 (m, 8H) . APCI-EM : m/z 487 (MH+) .
Ejemplo 61 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3H-espiro[1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) -piperidin-4-ol Paso I : 1- {2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-1?, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-I (4-metoxibencil) -oxi]benzoil}piperidin-4-ol Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4- [ ( 4-metoxibencil]benzoico (clorhidrato) (100 mg, 0.169 mmol) y el iV,^7-carbonildiimidazol (27.5 mg, 0.169 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se adicionó piperidin-4-ol (20.5 mg, 0.202 mmol) en DMF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtitulo (50 mg) . APCI-EM: m/z 637 (MH4) .
Paso II : 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) iperidin-4-ol El l-{2-{ [ (2S)-3-(5-cloro-l'i?,3ií-espiro[l-benzofuran- 2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) -oxi]benzoil }piperidin-4-ol (45 mg, 0.07 mmol) se trató con CF3CO2H al 10% en CH2C12 (3 mL) durante 25 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-4.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (20 mg) . RMN-aH (CD3OD, 400 MHz) : d 7.09 (m, 1H) ; 7.02-6.92 (m, 2H) ; 6.60 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 6.47-6.37 (m, 2H) ; 4.21-3.78 (m, 4H) ; 3.58-3.03 (m, 4H); 3.00 (s, 2H) ; 2.76-2.44 (m, 6H) ; 1.96-1.22 (m, 8H) . APCI-EM: m/z 637 (MH+) .
Ejemplo 62 (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}benzoil)pirrolidin-3-ol Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' #, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi }-4- [ (4-metoxibencil] benzoico (clorhidrato) (60 mg, 0.132 mmol) y el ?,?-carbonildiimidazol (30 mg, 0.184 mmol) en D F (1.5 itiL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se adicionó 3 (S) -pirrolidin-3-ol (57.5 mg, 0.66 mmol) en DMF (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metano! al 0-2.5% en diclorometano, N¾OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (13 mg) . R N-1H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.45-7.39 (m, 1H) ; 7.26 (d amplio, J = 7.2 Hz, 1H) ; 7.15-7.09 (m, 2H) ; 7.08-7.01 (m, 2H) ; 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.50 (m, 0.5 H) ; 4.38 (m, 0.5H); 4.17-3.98 (m, 3H); 3.77-3.42 (m, 3H) ; 3.25 (m, 1H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.77-2.52 (m, 6H) ; 2.14-1.77 (m, 6H) . APCI-E : m/z 487 (MH+) .
Ejemplo 63 3-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3ff-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil]oxi}-4- (piperidin-1-ilcarbonil) fenol Paso I: (2S) -1- (5-Cloro-l' , 3fí-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -3- [5- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- (piperidin-1-ilcarbonil) -fenoxi]propan-2-ol Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4- [ (4-metoxibencil] benzoico (clorhidrato) (100 mg, 0.169 mmol) y el N,N-carbonildiimidazol (41 mg, 0.253 mmol) en DMF (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego se adicionó piperidina (144 mg, 1.79 mmol) en DMF y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en dielorómetaño, NH40H al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (24 mg) . APCI-EM: m/z 621 (MH+) .
Paso II: 3-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3H-espiro[1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- (piperidin-1-ilcarbonil) fenol El (2S) -1- (5-cloro-l' H, 3fi-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -3- [5- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- (piperidin-1-ilcarbonil) fenoxi] propan-2-ol (23 mg,' 0.037 mmol) se trató con CF3CO2H al 10% en CH2C12 (3 mL) a temperatura ambiente' durante 30 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del titulo (10 mg) . RMN^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.13 (m, 1H) ; 7.03 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H); 7.00 [d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 6.44 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H) ; 4.10 (m, 1H) ; 4.07-3.93 (m, 2H) ; 3.80 (m, 1H) ; 3.58 (m, 1H) ; 3.30 (m, 2H, dentro del pico de metanol) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.78-2.51 (m, 6H) / 1.98-1.80 (m, 4H) ; 1.75-1.40 (m, 6H) . APCI-E : m/z 503 ( H+) .
Ejemplo 64 (3S) -1- <2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) -pirrolidin-3-ol Paso I: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3fí-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoato de metilo Una mezcla de la 5-cloro-3H-espiro [2-benzofuran- 1, ' -piperidina] (195 mg, 0.87 mmol) y el 4-[(4-metoxibencil) oxi] -2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (300 mg, 0.87 mmol)' en etanol (4 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, ?¾?? al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtitulo (450 mg) . RM ^H (CDCI3, 400 MHz): d 7.89-7.85 M, 1H) ; 7.39-7.35 (m, 2H) ; 7.26 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H) ; 7.20 (s amplio, 1H) ; 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.97-6.93 (m, 2H) ; 6.64-6.59 (m, 2H) ; 5.08 (s, 4H) ; 4.24-4.15 (m, 2H) ; 4.03 (dd, J = 5.8, 9.0 Hz, 1H) ; 3.88 (s, 3H) ; 3.84 (s, 3H) ; 2.98-2.85 (m, 2H) ; 2.75-2.46 (m, 4H) ; 2.03-1.90 (m, 2H) ; 1.77 (d amplio, J= 13.5 Hz, 2H) . APCI-EM: m/z 570 (MH+) .
Paso II: Acido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) -oxi] enzoico (clorhidrato) El 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil ) oxi] benzoato de metilo (450 mg, 0.792 mmol) se tomó en etanol (6 mL) . Se adicionó KOH acuoso (2.31 gm de KOH en 2.3 mL de ¾0) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche, se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 2.0 por la adición de HC1 acuoso, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ¾0, se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del subtitulo (370 mg) . RMN-aH (CD3OD, 400 MHz) : d 7.97-7.93 (m, 1H) ; 7.39-7.32 (m, 5H) ; 6.96-6.91 (m, 2H) ; 6.75-6.70 (m, 2H) ; 5.10 (s, 4H) ; 4.48-4.42 (m, 1H) ; 4.30 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H) ; 4.11 (dd, J ~ 5.3, 9.5 Hz, 1H) ; 3.81 (s, 3H) ; 3.80-3.42 (m, 6H) ; 2.55-2.41 (ni, 2H) ; 1.98-1.88 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 554 (MH+) .
Paso III: (3S)-l-{2-{ [(2S)-3-(5-Cloro-l'H,3fí-espiro[2-benzofuran-1, 4 'piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- [ (4-metoxibencil) ox ]benzoil }pirrolidin-3-ol Una mezcla del ácido 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (clorhidrato) (150 mg, 0.254 mmol) y el N,N— carbonildiimidazol (54 mg, 0.33 mmol) en DMF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionó 3(S)-pirrolidin-3-ol (111 mg, 1.27 mmol) en DMF (1.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (100 mg) . APC1-EM: m/z 623 (MH+) .
Paso IV: (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'Hr3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidrox-i-benzoil) -pirrolidin-3-ol El (3S) -l-{2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3#-espiro [2-benzofuran-1, ' piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoil }pirrolidin-3-ol (95 mg, 0.152 mmol) se trató con CF3C02H 10% en CH2C12 (4 mL) a temperatura ambiente durante 25 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-5% en diclorometano, NHOH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del titulo (34 mg) . RM -^ (CD3OD, 400 MHz) : 5 7.31-7.27 (m, 2H) ; 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 6.52 (t, J = 2.5 Hz, 1H) ; 6.46 (dt, . J = 2..0 Hz, 1H) ; 5.02 (s, 2H) ; 4.49 (m, 0.5 H) ; 4.38 (m, 0.5 H) ; 4.20 (m, 1H) ; 4.08-3.98 (m, 2H) ; 3.73-3.49 (m, 3H) ; 3.30 (m, 1H) ; 3.12 (s amplio, 2H) ; 2.95-2.70 (m, 4H) ; 2.18-1.75 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 503 (MH+) .
Ejemplo 65 1- <2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3H-espiro [2-benzofuran-1 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) -piperidin-4-ol Paso I : 1- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) -oxi]benzoil}piperidin-4-ol Una mezcla del ácido 2- { [ (2S) -3- ( 5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (clorhidrato) _ (150 mg, 0.254 mmol) y el N,N-carbonildiimidazol (54 mg, 0.33 mmol) en DMF (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionó piperidin-4-ol (77 mg, 0.762 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano, NH4OH al -0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (70 mg) . APCI-EM: m/z 637 (MH+) .
Paso II : 1- (2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l ' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidxoxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil) -piperidin-4-ol El l-{ [ (2S)-3-(5-cloro-l'tf,3H-espiro[2-benzofuran- 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoil }piperidin-4-ol (65 mg, 0.102 mmol) se trató con CF3CO2H al 10% en diclorometano (3 mL) durante 25 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (26 mg) . RM -^ (CD3OD, 400 MHz) : d 7.30-7.25 (m, 2H) ; 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 7.07-6.98 (m, 1H) ; 6.53 (s amplio, 1H) ; 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 5.01 (s, 2H) ; 4.30-3.70 (m, 5H) ; 3.62-3.10 (m, 3H) ; 3.00 (s amplio, 2H) ; 2.73-2.50 (m, 4H) ; 2.10-1.32 (m, 8H) . APCI-E : m/z 517 (MH+) .
Ejemplo 66 N- [4-Hidroxi-2- ({ (2S) -2-hidroxi-3- [5- (trifluorornetil) -l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il]propil}oxi) - enil] acetamida Una mezcla del acetato de 4- (acetilamino) -3- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenilo (41 mg, 0.155 mmol) y la 5-(trifluorometil) -3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] (40 mg, 0.155 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con eváporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (54 mg) . RMN-¾ (CD3OD, 400 MHz) : d 7.57 (d, J= 8.7 Hz, 1H) ; 7.45 (s, 1H) ; 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H); 6.46 (dd, J = 2.6, 8.7 Hz, 1H) ; 4.20-4.14 (m, 1H) ; 4.05 (dd, J= 3.5, 9.9 Hz, 1H) ; 3.93 (dd, J = 6.2, 9.9 Hz, 1H) ; 3.08 (s, 2H) ; 2.80-2.55 (m, 6H) ; 2.13 (s, 3H) ; 2.02-1.83 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 481 (MH+) .
Ejemplo 67 (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) -pirrolidin-3-ilbenzoato Paso I: (3S) -3- (Benzoiloxi)pirrolidin-l-carboxilato de fcerc-butilo A una solución de (3S) -pirrolidin-3-ol (0.87 g, 10.0 mmol) en THF (20 mL) se adicionó lentamente una solución de dicarbonato de di-tere-butilo (2.18 g, 10.0 mmol) en THF (10 mL) a temperatura ambiente. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano) para proporcionar el producto intermediario (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo. A una solución del (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (900 mg, 4.8 mmol) en CH2C12 (6 mL) se adicionó Et3N (699 mg, 6.91 mmol) seguido por cloruro de benzoilo (809 mg, 5.76 mmol) a 0°C. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre CH2CI2 y H20. La capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHCC acuoso y agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (642 mg) . RMN^H (CDCI3, 400 MHz) : d 8.03 (d, J= 7.3 Hz, 2H) ; 7.59 (t, J = 7.3 Hz, 1H) ; 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ; 5.58 (m, 1H) ; 3.75-3.45 (m, 4H) ; 2.20 (s, 2H) ; 1.50 (s, 9H) . APCI-EM : m/z 192 (MH+-Boc) .
Paso II: (3S) -Pirrolidin-3-il-benzoafco (trifluoroacetato) El (3S) -3- (benzoiloxi) pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (635 mg, 2.18 mmol) se trató con CF3C02H al 20% en CH2CI2 (20 mL) durante toda la noche a temperatura ambiente, los elementos volátiles se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del subtitulo (800 mg) . RMN-^ (CDCI3, 400 MHz) : d 9.29 (d amplio, 2H) ; 8.06 (m, 2H) ; 7.64-7.59 (m, 1H) ; 7.47 (t, J = 7.9 Hz, 2H) ; 5.70 (m, 1H) ; 3.72-3.50 (m, 4H) ; 2.40 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 192 (MH+) .
Paso III: (3S) -l-{2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzoftiran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencll) oxi]benzoil}pirrolidin-3-il-benzoato Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' E, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ ( 4-metoxibencil] benzoico (clorhidrato) (218 mg, 0.369 mmol) y el IV^N-carbonildiimidazol (77.5 mg, 0.478 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Luego se adicionó (3S) -pirrolidin-3-il-benzoato (trifluoroacetato) (225 mg, 0.738 mmol) en DMF (1 mL) seguido por Et3N (0.102 mL, 0.738 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SO¿, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (140 mg) . APCI-EM: m/z 727 (MH+) .
Paso IV: (3S)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3H-espi.ro [l-benzofuran-2 ,4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil) -pirrolidin-3-ilbenzoato El (3S) -l-{2-{ [ (2S)-3- (5-cloro-l7 H, 3ií-espiro [1-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoil }pirrolidin-3-il-benzoato (135 mg, 0.185 mmol) se trató con CF3C02H al 10% en CH2C12 (3 mL) durante 35 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3.5% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título (73 mg) . RMN-^-H (CDCI3, 400 MHz) : d 8.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H) ; 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H) 7.61-7.56 (m, 1H) ; 7.52-7.43 (m, 2H) ; 7.17-7.04 (m, 3H) ; 6.71 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H) ; 6.56-6.45 (m, 2H) ; 5.16 (m, 0.5H); 5.50 (m, 0.5H); 4.45 (m, 1H) ; 4.05-3.48 (m, 7H) ; 3.33-2.92 (m, 8H) ; 2.40-1.95 (m, 5H) . APCI-EM: m/z 607 (MH+) .
Ejemplo 68 (3S)-l-(2-{ [ (2S)-3-(5-Cloro-l,Hf3H-espiro[l-benzofuran-2,4,-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil3oxi}-4-fluorobenzoil) -pirrolidiii-3-ol Paso I : 4-Fluoro-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo Una mezcla del 4-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo (456.3 mg, 1.76 mmol) , el 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiran-2-ilmetilo (300 mg, 1.76 mmol) y CS2CO3 (687.4 mg, 2.11 mmol) en DMF (4.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20, la capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo .se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-30% en alcohol de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (385 mg) . R -^ (CDCI3, 400 MHz) : d 7.93-7.85 (m, 1H) ; 6.77-6.69 (m, 2H) ; 4.36 (dd, J= 2.6, 11.2 Hz, 1H) ; 4.08 (dd, J = 4.9, 11.2 Hz, 1H) ; 3.90 (s, 3H) ; 3.44 (m, 1H) ; 2.95 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 227 (MH+) .
Paso II: 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-fluorobenzoato de metilo Una mezcla de la 5-cloro-3J?-espiro [ 1-benzofuran- 2, 4' -piperidinaj (224 mg, 1.0 mmol), el 4-fluoro-2- [ (2S ) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (226 mg, 1.0 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 80 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (290 mg) . RM ^H ( CDCI3, 400 MHz) : d 7.90 (m, 1H) ; 7.12 (s, 1H) ; 7.07 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H) ; 6.77-6.67 (m, 3H) ; 4.25-4.14 (m, 2H) ; 4.06 (dd, J = 5.6, 9.0 Hz, 1H) ; 3.90 (s, 3H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.90-2.60 (m, 6H) ; 2.00 (m, 2H) ; 1.86 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 452 (MH+) .
Paso III: Acido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'N, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-fluorobenzoico (clorhidrato) El 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'Ii, 3i¾-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-fluorobenzoato de metilo (286 mg, 0.635 mmol) en THF (3 mL) se trató con KOH acuoso (106 mg de KOH en 1 mL de ¾0) a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 2 por la adición de HC1 acuoso, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2SÜ , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del subtitulo (250 mg) . RMN^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.98 (dd, J = 6.9, 8.8 Hz, 1H) ; 7.20 (s, 1H) ; 7.11 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H) ; 6.97 (dd, J = 2.3, 10.9 Hz, 1H) ; 6.86-6.79 (m, 1H) ; 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.50-4.43 (m, 1H) ; 4.27 (dd, J = 4.0, 9.6 Hz, 1H) ; 4.13 (dd, J - 5.3, 9.6 Hz, 1H) ; 3.80-3.43 (m, 6H) ; 3.15 (s, 2H) ; 2.10 (m, 2H) ; 2.18 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 436 (MH+) .
Paso IV: (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-fluorobenzoil) -pirrolidin-3-ol Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-fluorobenzoico (clorhidrato) (200 mg, 0.423 mmol) y el W,N-carbonildiimidazol (89.2 mg, 0.55 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Luego se adicionó (3S) -pirrolidin-3-ol (184 mg, 2.11 mmol) en DMF (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se dividió entre acetato de etilo y ¾0. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (60 mg) . RMN-XH (CD3OD, 400 MHz) : 6 7.28 (m, 1H) ; 7.13 (s, 1H) ; 7.07-7.02 (m, 1H) ; 6.97-6.91 (m, 1H) ; 6.81-6.75 (m, 1H) ; 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.49 (m, 0.5H); 4.38 (m, 0.5H); 4.16-3.99 (m, 3H) ; 3.70 (dd, J = 5.2, 9.3 Hz, 1H) ; 3.64-3.46 (m, 2H) ; 3.37-3.19 (m, 1H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.75-2.52 (m, 6H) ; 2.14-1.78 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 506 (MH+) .
Ejemplo 69 (3S) -1- [4-Hidroxi-2- ( { (2S) -2-hidxoxi-3- [5- (trifluorometil) -1' ff,3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il]propil}oxi) -benzoil]pirrolidin-3-ol Paso I : 2- ({ (2S) -2-Hidroxi-3- [5- (trifluorometil) -l'H,3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il]propil}oxi) -4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoato de metilo Una mezcla de la 5- (trifluorometil) -3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] (107 mg, 0.416 mmol) y el 4-[(4-metoxibencil) oxi] -2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (143.25 mg, 0.416 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 75 °C durante el fin de semana. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (200 mg) . APCI-EM: m/z 602 (MH+) .
Paso II : Acido 2-({ (2S)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil)-l'H 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il]propil}oxi) -4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoico (clorhidrato) El 2- ( { (2S) -2-hidroxi-3- [5- (trifluorometil) - 1' H, 3Jí-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il] propil } oxi) -4- [( 4-metoxibencil ) oxi] benzoato de metilo (190 mg, 0.315 mmol) se tomó en etanol (4 mL) , se adicionó KOH acuoso (918 mg de KOH en 1 mL de H20) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante toda la noche, se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 2 por la adición de HC1 acuoso, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20, secaron sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del subtítulo (170 mg) .
RM -^ (CD3OD, 400 MHz) : d 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 7.52 (s, 1H) ; 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.36 (d, <J = 8.6 Hz, 2H) 6.96-6.88 (m, 3H) ; 6.75-6.69 (m, 2H) ; 5.10 (s, 2H) ; 4.44 (m, 1H); 4.28 (ddr J = 4.0, 9.5 Hz, 1H) ; 4.11 (dd, J = 5.3, 9.5 Hz, 1H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.77-3.43 (m, 6H) ; 3.22 (s, 2H) ; 2.38 (m, 2H) ; 2.20 (m, 2H) . APCI-E : m/z 588 (MH+) .
Paso III: (3S) -l-{2- ({ (2S) -2-Hidroxi-3-[5- (trifluorometil) -l'j_r,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il]propil}oxi) -4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoil}pirrolidin-3-ol Una mezcla del ácido 2- ( { ( 2S) -2-hidroxi-3- [ 5- (trifluorometil) -1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il] ropil } oxi) -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (clorhidrato) (150 mg, 0.24 mmol) y el IV^iV-carbonildiimidazol (47 mg, 0.288 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Luego se adicionó (3S)-pirrolidin-3-ol (104.5 mg, 1.2 mmol) en DMF (1 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y ¾0. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtitulo (80 mg) . APCI-EM: m/z 657 (MH+) .
Paso IV: (3S) -1- [4-Hidroxi-2- ( { <2S) -2- idroxi-3- [5- (trifluorometil) -l'fí,3H-espiro[l-benzoftiran-2,4' -piperidin] -1' -il]propil}-oxi)benzoil]pirrolidin-3-ol El (3S)-l-{2-({ (2S)-2-hidroxi-3-[5- (trifluorometil) -V H, 3ií-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il] propil}oxi) -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoil }pirrolidin-3-ol (75 mg, 0.114 mmol) se trató con CF3C02H al 10% en CH2C12 (3 mL) durante 20 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (26 mg) . RM ^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.45 (s, 1H) ; 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 7.09 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H) ; 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 6.50 (m, 1H) ; 6.45 (m, 1H) ; 4.48- (m, 0.5 H) ; 4.36 (m, 0.5H); 4.15-4.01 ( , 2H) ; 3.97 (dd, J = 5.6, 9.7 Hz, 1H) ; 3.72-3.50 (m, 3H) ; 3.38-3.23 (m, 1H) ; 3.06 (s, 2H) ; 2.79-2.52 (m, 6H) ; 2.12-1.80 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 537 (MH+) .
Ejemplo 70 (3S) -1- (4-Fluoro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'I, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}benzoil) -pirrolidin-3-ol Paso 1 : 4-Fluoro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (1' H,3fí-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi}benzoato de metilo Una mezcla de la 3Jí-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidina] (55 mg, 0.29 mmol) y 4-fluoro-2 [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (66 mg, 0.29 mmol) en etanol (1.5 mL) se agitó a 78°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (50 mg) . APCI-EM: m/z 416 (MH+) .
Paso II : Acido 4-fluoro-2-{ [ <2S) -2-hidroxi-3- (1' ff,3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxijbenzoico (clorhidrato) El 4-fluoro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- ( 1' H, 3#-espiro [1- · benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) ropil] oxi }benzoa o de metilo (50 mg, 0.12 mmol) se disolvió en THF (1.5 mL) . El KOH · acuoso (20 mg de KOH en 0.5 mL de H20) se adicionó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 2 por la adición de HC1 acuoso, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del subtitulo (37 mg) . RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.96 (dd, J = 6.9, 8.8 Hz, 1H) ; 7.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H) ; 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H) / 6.97 (dd, J = 2.4, 11.0 Hz, 1H) ; 6.88-6.78 (m, 2H) ; 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 4.43 (m, 1H) ; 4.27 (dd, J = 4.1, 9.5 Hz, 1H) ; 4.13 (dd, J = 5.3, 9.5 Hz, 1H) ; 3.79-3.42 (m, 6H) ; 3.14 (s, 2H) ; 2.30 (m, 2H) ; 2.16 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 402 (MH+) .
Paso III: (3S) -1- (4-Fluoro-2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}benzoil) -pirrol±din-3-ol Una mezcla del ácido 4-fluoro-2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) propil] -oxi}benzoico (clorhidrato) (35 mg, 0.079 mmol) y el N,N-carbonildiimidazol (15.4 mg, 0.095 mmol) en DMF (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se adicionó (3S) -pirrolidin-3-ol (34.4 mg, 0.395 mmol) en DMF (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorómetaño, NH40H al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (15 mg) . R N-^Í (CD3OD, 400 MHz) : d 7.32-7.26 (m, 1H) ; 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H) ; 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H) ; 6.94 (dt, J = 2.2 Hz, 1H) ; 6.82-6.75 (m, 2H) ; 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 4.48 (m, 0.5H); 4.38 (m, 0.5H); 4.18-3.98 (m, 3H) ; 3.70 (dd, J = 5.3, 9.3 Hz,' 1H); 3.66-3.46 (m, 2H) ; 3.37-3.18 (m, 1H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.78-2.51 (m, 6H) ; 2.15-1.78 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 471 ( H+) .
Ejemplo 71 Acido 4-fluoro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-benzoico (clorhidrato) Paso I : 4-Fluoro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'fí,3H-espiro [l-benzofuran- 2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}benzoato de metilo Una mezcla de la 5-fluoro-3H-espiro [1-benzofuran-2, 4'-piperidina] (50 mg, 0.241 mmol) y el 4-fluoro-2- [ (2S) - oxiran-2 -ilmetoxi] benzoato de metilo (54.5 mg, 0.241 mmol) en etanol (1.5 mL) se agitó a 77 °C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en dielorómetaño) para proporcionar el compuesto del subtítulo (80 mg) . APCI-EM: m/z 434 (MH+) .
Paso II: Acido 4-fluoro-2-{ [ (2S) -3- (5- fluoro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -l7 -il) -2-hidroxipropil] oxi}-benzoico (clorhidrato) A una solución del 4-fluoro-2- { [ (2S) -3- (5-fluoro-1' , 3fí"-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}benzoato de metilo (80 mg, 0.184 mmol) en THF (1.5 mL) se adicionó una solución acuosa de KOH (31 mg de KOH en 0.5 mL de ¾0) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 2 por la adición de HCl acuoso, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ¾0, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (60 mg) . R ^H (CD30D, ' 400 MHz) : d 7.97 (dd, J = 6.9, 8.7 Hz, 1H) ; 6.97 (m, 2H) ,- 6.88-S.79 (m, 2H) ; 6.72 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H); 4.45 (m, 1H) ; 4.27 (ddr J = 4.1, 9.6 Hz, 1H) ; 4.13 (dd, J = 5.3, 9.6 Hz, 1H) ; 3.78-3.42 (m, 6H) ; 3.14 (s, 2H) ; 2.30 (m, 2H) ; 2.16 (m, 2H) . APCI-E : m/z 420 (MH+) .
Ejemplo 72 (3S) -1- (4-Fluoro-2- { [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-benzoil)pirrolidin-3-ol Una mezcla del ácido 4-fluoro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro- 1' H, 3-Fí-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}benzoico (clorhidrato) (50 mg, 0.109 mmol) y el N,N-carbonildiimidazol (21.2 mg, 0.131 mmol) en DMF (1.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se adicionó ( 3S) -pirrolidin-3-ol (47.5 mg, 0.545 mmol) en DMF (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografia con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del titulo (21 mg) : RMN-1!! (CD3OD, 400 Miz): d 7.29 (m, 1H) ; 6.97-6.87 (m, 2H) ; 6.82-6.74 (m, 2H) ; 6.93 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H) ; 4.48 (m, 0.5H); 4.37 (m, 0.5H); 4.16-3.98 (m, 3H) ; 3.70 (dd, J = 5.3, 9.4 Hz, 1H) ; 3.67-3.47 (m, 2H) ; 3.36-3.18 (m, 1H) ; 3.05 (s, 2H) ; 2.78-2.52 (m, 6H) ; 2.16-1.78 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 489 (MH+) .
Ejemplo 73 N- [ (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- idroxibenzoil)pirrolidin-3-il] acetamida Faso I : N- ( (3S) -l-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff, 3ff-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoil}pirrolidin-3-il) acetamida Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4- [ (4-metoxibencil]benzoico (clorhidrato) (15.0 mg, 0.254 mmol) y el N, N-carbonildiimidazol (50 mg, 0.308 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos. Luego, se adicionó N- [ (3S) -pirrolidin-3-il] acetamida (110 mg, 1.26 mmol) en DMF (0.5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato" de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (100 mg) . APCI-EM: m/z 664 (MH+) .
Paso II: N-[ (3S)-l-(2-{ [ (2S)-3-(5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-il] acetamida La N- { ( 3S ) -1- { [ (2S)-3-( 5-cloro- 1 ' H, 3ü-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ ( 4-metoxibencil) oxi] benzoil }pirrolidin-3-il) acetamida (100 mg, 0.15 mmol) se trató con CF3C02H al 10% en CH2C12 (3 mL) durante 25 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-4% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del titulo (22 mg) . RMN^H (CD30D, 400 MHz) : d 7.13 (m, 1H) ; 7.09 (dd, J = 3.7, 8.2 Hz, 1H); 7.04 (dd, J = 1.7, 8.5 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 6.50 (t, J= 2.? Hz, 1H) ; 6.45 (dt, J = 2.2 Hz, 1H) y 4.44 (m, 0.5H); 4.26 (m, 0.5H); 4.16-3.77 (m, 3H) ; 3.74-3.58 (m, 2H) ; 3.52-3.14 (m, 2H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.77-2.52 (m, 6H) ; 2.28-2.10 (m, 1H) ; 1.98-1.78 (m, 8H) .
APCI-EM: m/z 545 (MH+) .
Ejemplo 74 Acido 2-{ [ (2S)-3-(5-cloro-l'H, 3H-espiro[l-benzofuran-2,4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metilbenzoico (clorhidrato) Paso I : 4-Metil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo Una mezcla del 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiran-2-ilmetilo (777.7 mg, 3.0 mmol), 2-hidroxi-4-metilbenzoato de metilo ((498.5 mg, 3.0 mmol) y Cs2C03 (1.17 g, 3.6 mmol) en DMF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-20% en alcohol de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (500 mg) . RMN^H (CDC13, 400 Hz) : d 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H); 6.81 (s, 1H) ; 4.33 (dd, J = 3.0, 11.2 Hz, lHf; 4.12 (dd, J = 4.8, 11.2 Hz, 1H) ; 3.89 (s, 3H) ; 3.42 (m, 1H) ; 2.94 (m, 2H) ; 2.38 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 223 (MH+) .
Paso II: 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' ff, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metilbenzoato de metilo Una mezcla de la 5-cloro-3H-espiro [1-benzofuran- 2, 4' -piperidina] (223.7 mg, 1.0 mmol) y el 4-metil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (222.24 mg, 1.0 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 80 °C durante 5 horas. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (410 mg) . RMN-½ (CDC13, 400 MHz) : d 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.13 (s, 1H) ; 7.08 (dd, J= 2.2, 8.5 Hz, 1H) ; 6.85 (m, 2H) ; 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 4.24 (m, 1H) ; 4.19 (dd, J = 4.3, 9.2 Hz, 1H) ; 4.08 (dd, J = 6.0, 9.1 Hz, 1H) ; 3.90 (s, 3H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.94-2.67 (m, 6H) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.06-1.86 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 448 (MH+) .
Paso III: Acido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ff-espiro [l-benzofuran-2 , 4' - , piperidin] -1' il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metilbenzoico (clorhidrato) El 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' fí, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metilbenzoato de metilo (400 mg, 0.89 mmol) se tomó en etanol, se adicionó una solución acuosa de KOH (2.6 g de KOH en 2.6 mL de ¾0) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 5 horas, se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 2 por la adición de HC1 acuoso, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (330 mg) . RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.20 (s, 1H) ; 7.10 (dd, J= 2.2, 8.5 Hz, 1H) ; 6.98 (s, 1H) ; 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H) ; 6.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.44 (m, 1H) ; 4.29 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H) ; 4.12 (dd, J = 5.4, 9.6 Hz, 1H) ; 3.78-3.42 (m, 6H) ; 3.14 (s, 2H) ; 2.40 (s, 3H) ; 2.30) m, 2H) ; 2.16 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 432 (MH+) . ' Ejemplo 75 (3S)-l-(2-{ [ (2S)-3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi] }-4-metilbenzoil) -pirrolidin-3-ol Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-metilbenzoico (clorhidrato) (150 mg, 0.32 mmol) y el ,i\J-carbonildiimidazol (65 mg, 0.4 mmol) en DMF (2.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Luego se adicionó ( 3S) -pirrolidin-3-ol (139.4 mg, 1.6 mmol) en DMF (0.5 mli) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y ¾0. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (90 mg) . RM -^ (CD3OD, 400 MHz) : d 7.13 (m, 2H) ; 7.04 (dd, J = 2.1, 8.5 Hz, 1H) ; 6.92 (s, 1H) ; 6.85 (d, J= 7.6 Hz, 1H) ; 6.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.47 (m, 0.5H); 4.35 (m, 0.5H); 4.17-3.96 (m, 3H) ; 3.74-3.44 (m, 3H) ; 3.37-3.18 (m, 1H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.77-2.50 (m, 6H) ; 2.36 (s, 3H) ; 2.14-1.78 (m, 6H) . APG1-EM: m/z 501 (MH+) .
Ejemplo 76 Acido 2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metilbenzoico (clorhidrato) Paso I : 2-{ [ (2S) -3- (5-Fluoro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metilbenzoato de metilo Una mezcla de la 5-fluoro-3ií-espiro [1-benzofuran-2, 4'-piperidin] (85 mg, 0.41 mmol) y el 4-metil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (91 mg, 0.41 mmol) en etanol (2 mL) se agitó a 85°C durante 4.5 horas. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano) para proporcionar el compuesto del subtítulo (136 mg) . APCI-EM: m/z 430 (Mti+) .
Paso II: Acido 2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-metilbenzoico (clorhidrato) El 2-{ [ (2S) -3- ( 5-fluoro-l 'íí, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-metilbenzoato de metilo (133 mg, 0.309 mmol) se tomó en etanol (2.5 mL) , se adicionó KOH acuoso (902 mg de KOH en 1 mL de H20) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 5 horas, se enfrió a 0°C y el pH se ajustó a 2 por la adición de HC1 acuoso, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ¾0, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (50 mg) . RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.96 (m, 2H) ; 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 6.84 (m, 1H) ; 6.71 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H) ; 4.43 (m, 1H) ; 4.28 (dd, J = 4.0, 9.4 Hz, 1H); 4.11 (dd, J = 5.6, 9.5 Hz, 1H) ; 3.75-3.40 (m, 6H) ; 3.14 (s, 2H) ; 2.39 (s, 3H) ; 2.32 (m, 2H) ; 2.14 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 416 (MH+) .
Ejemplo 77 (2S) -1- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -3- (2-{ [2- (hidroximetil) morfolin-4-il] carbonil} -5-metilfenoxi)propan-2-ol Paso I : 2 , 4-Morfolindicarboxilato de 4- ( terc-bvitil) 2-metilo El yoduro de metilo (9.38 mL, 150 mmol) se adicionó a una suspensión de ácido ( terc-butoxicarbonil ) -2-morfolincarboxilico (14.5 g, 62.6 mmol) y K2C03 seco (17.3 g, 125 mmol) en DMF seco (360 mL) . La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se dividió entre CH2CI2 y H20. La capa orgánica se secó sobre aaSC , se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del subtitulo (22 g . RMN-1H (CDCI3, 400 Hz) : d 4.07 (dd, 2H) ; 3.99 (m, 1H) ; 3.77' (s, 3H) ; 3.73 (m, 1H) ; 3.55 (m, 1H) ; 3.07 (m, 2H) ; 1.45 (s, 9H) .
Paso II: 2- (Hidroximetil) -4-morfolincarboxilato de tere-butilo El 2, -morfolindicarboxilato de 4- ( terc-butil ) 2-metilo (62.6 mmol) se disolvió en THF seco (100 mL) y se adicionó gota a gota a 0°C a una suspensión de borohidruro de litio (2.5 g, 115 mmol) en THF seco (100 mL) . Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó agua (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ¾0. La capa orgánica se lavó sucesivamente con HC1 acuoso 0.5 M, NaHC03 acuoso, saturado y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del subtitulo (13.3 g) . RMN^H (CDC13, 400 MHz) : d 3.88 (m, 3H) ; 3.46-3.42 (m, 4H) ; 2.93 (m, 1H) ; 2.75 (m, 1H) ; 2.09 (m, 1H) ; 1.46 (s, 9H) .
Paso III: Trifluoroacetato de morfolin-2-ilmetilo (sal de ácido trifluoroacético) El 2- (hidroximetil) -4-morfolincarboxilato de tere-butilo (5.13 g, 23.61 mmol) se trató con CF3C02H (20 mL) en CH2CI2 (50 mL) a temperatura ambiente durante 3 horas. Los elementos volátiles se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del subtitulo (7.6 g) . RMN-1H (DMSO-d6, 400 MHz) : d 9.25 (s amplio, 2H) ; 3.86 (dd, J = 3.3, 12.6 Hz, 1H); 3.62 (m, 2H) ; 3.39 (m, 2H) ; 3.19 (m, 2H) ; 2.96 (t, J= 11.2 Hz, 1H) ; 2.76 (t, J= 11.2 Hz, 1H) .
Paso IV: (2S) -1- (5-Cloro-l'H, 3ff-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -3- (2-{ [2- (hidroximetil)morfolin-4-il] carbonil} -5-metilfenoxi) ropan-2-ol Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'ií, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -V il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-metilbenzoico (clorhidrato) (100 mg, 0.213 mmol) y el N,N-carbonildiimidazol (41.5 mg, 0.255 mmol) en DMF (2.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, se adicionó trifluoroacetato de morfolin-2-ilmetilo (sal de ácido trifluoroacético) (347 mg, 1.06 mmol) en DMF (1 mL) seguido por Et3N (0.3 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del titulo (58 mg) . APCI-EM: m/z 531 (MH+) .
Ejemplo 78 (3S) -l-(2-{ [ (2S) -3-(5-Fluoro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil]oxi}-4-metilbenzoil) -pirrolidin-3-ol Una mezcla del ácido 2- { [ (2S) -3- ( 5-fluoro-1' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -l'-il)-2-hidroxipropil] -oxi } -4-metilbenzoico (clorhidrato) (45 mg, 0.099 mmol) y el N, JV-carbonildiimidazol (20 mg, 0.123 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, se adicionó ( 3S ) -pirrolidin-3-ol (43 mg, 0.495 mmol) en DMF (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de silice (metanol al 0-2.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (35 mg) . RM -^ (CD30D, 400 MHz) : d 7.14 (dd, J = 1.0, 7.6 Hz, 1H) ; 6.94-6.84 (m, 3H) ; 6.77 (m, 1H) ; 6.62 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H) ; 4.48 (m, 0.5H); 4.35 (m, 0.5H); 4.16-3.96 (m, 3H) ; 3.73-3.43 "(m, 3H) ; 3.38-3.18 (m, 1H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.76-2.52 (m, 6H) ; 2.35 (s, 3H) ; 2.12-1.77 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 485 (MH+) .
Ejemplo 79 2-{ t (2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3ff-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-*/-{ [ (4R) -2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil} -4-hidroxibenzamida Paso I 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l ' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-iV-{ [ (4R) -2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil} -4- [ (4-metoxibencil] oxi]ben.za ida Una mezcla del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ ( 4-metoxibencil] benzoico (clorhidrato) (125 mg, 0.211 mmol) y el íV,2\f-carbonildiimidazol (43 mg, 0.264 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Luego, sé adicionó (5R)-5- ( aminome il) imidazolidin-2 , 4-diona (clorhidrato) (150 mg, 0.906 mmol) seguido por Et3N (0.54 mL, 3.62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (30 mg) .
APCI-EM: m/z 665 (MH ) .
Paso II 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' N, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -W- { [(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil } -4-hidroxibenzamida La 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' il) -2-hidroxipropi 1 ] oxi } -N- { [ (4R) -2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil }-4- [ (4-metoxibencil] oxi] -benzamida (28 mg, 0.042 mmol) se trató con CF3C02H al 10% en CH2CI2 (3 mL) a temperatura ambiente durante 25 minutos. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (9 mg) .
RM ^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.14 (s, 1H) ; 7.04 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H) ; 6.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.53 (s, 1H) ; 6.48 (m, 1H) ; 4.37-4.17 (m, 3H) ; 4.07 (m, 1H) ; 3.90-3.64 (m, 2H) ; 3.03 (s, 2H) ; 2.85-2.59 (m, 6H) ; 2.02-1.82 (m, 4H) . APCI-E : m/z 545 (MH+) .
Ejemplo 80 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- idroxibeiizoil) -3- (trifluorometil) irrolidin-3-ol Paso I 3-Hidroxi-3- (trifluorometil)pirrolidin-l-carboxilato de te c-butilo El 3-oxopirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (926 mg, 5.0 mmol) se disolvió en THF (10 mL) y la solución se enfrió a 0°C, se adicionaron trimetil (trifluorometil) silano (0.872 mL) y fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) (176 mg, 0.557 mmol). El baño de hielo se removió y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó una solución acuosa, saturada de NH4C1 (8. mL) y la agitación continuó. Después de 15 minutos, se adicionó TBAF (2.36 g de TBAF en 7.5 mL de THF) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó ¾0, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel" de sílice (acetato de etilo al 0-40% en alcohol de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (800 mg) . RMN-¾ (CDC13, 400 MHz) : d 3.78-3.38 (m, 4H) ; 2.25 (m, 1H) ; 2.00 (m, 1H) ; 1.40 (s, 9H) .
Paso II 3- (Trifluorometil) pirrolidin-3-ol (trifluoroacetato) El 3-hidroxi-3- (trifluorometil) pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (310 mg, 1.21 mmol) se trató con CF3C02H al 20% en CH2C12 durante 4 horas a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del subtitulo (330 mg) . (CD3OD, 400 MHz) : d 3.72-3.59 (m, 4H) ; 2.38 (m, 1H) ; 2.22 (m, 1H) . APCI-E : m/z 156 (MH+) .
Paso III l-{2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'fí,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-[ (4-metoxibencil) -oxi]benzoil} -3- (trifluorome il) pirrolidin-3-ol Una mezcla del ácido 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' E, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil ] -oxi } -4- [( 4-metoxibencil] benzoico (clorhidrato) (150 mg, 0.254 mmol) y el I\7,Z\7-carbonildiimidazol (51.5 mg, 0.317 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. Luego se adicionó el (3- (trifluorometil ) irrolidin-3-ol (trifluoroacetato) (326 mg, 1.21 mmol) seguido por Et3 (0.337 mL, 2.42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2.0% en diclorometano, NHOH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (83 mg) . APCI-EM: m/z 691 (MH+) .
Paso IV 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3fí-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil) -3- (trifluorometil) pirrolidin-3-ol El l-{2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3#-espiro [ 1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] enzoil } -3- (trifluorometil) pirrolidin-3-ol (83 mg, 0.12 mmol) se trató con CF3C02H al 10% en CH2C12 (3 mL) durante 25 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de ,s.ílice (metanol al 0-3% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (15 mg) . RMN-^ (CD3OD, 400 MHz) : d 7.16-7.09 (m, 2H) ; 7.05 (m, 1H) ; 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.50 (s, 1H) ; 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 4.12 (m, 1H) ; 4.00 (m, 2H) ; 3.89-3.40 (m, 4H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.87-2.60 (m, 6H) ; 2.35-1.80 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 571 (MH+) .
Ejemplo 81 3-{ [ <2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' - piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-{ [3- (trifluorometil)pirrolidin-l-il] carbonil}fenol Paso I 3- (Trifluorometil)pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución de 3-hidroxi-3- (trifluorometil) pirrolidin-l-carboxilato de tere-butilo- (468 mg, 1.83 mmol) en piridina (10 mL) se adicionó S0C12 (1.71 mL) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo bajo nitrógeno durante 25 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó H20 (20 mL) , se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica, combinada se lavó con HC1 acuoso, diluido, NaHCÜ3 acuoso, saturado y ¾0, sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró. El 0 residuo se disolvió en etanol (10 mL) , se adicionó Pd/C (10%) • · (300 mg) y se hidrogenó a temperatura ambiente durante el fin de semana. El catalizador se removió por filtración. El producto filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del subtitulo (100 mg) . 5 APCI-EM: m/z 140 (MH+-Boc) .
Paso II 3- ( rifluorome il)pirrolidina (trifluoroace ato) El 3- (trifluorometil ) irrolidin-l-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0.42 mmol) se trató con CF3C02H al 20% en CH2C12 a temperatura ambiente durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del subtitulo (106 mg) . APCI-EM: m/z 140 (MH+) .
Paso III (2S) -1- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -3- (5- [ (4-metoxibencil) oxi] -2-{ [3- (trifluorometil) -pirrolidin-1-il] carbonil}fenoxi) propan-2-ol Una mezcla del ácido 2- { [ (2S) -3- ( 5-cloro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil] benzoico (clorhidrato) (177 mg, 0.3 mmol) y el N,N-carbonildiimidazol (61 mg, 0.375 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se adicionó 3- (trifluorometil ) pirrolidina (trifluoroacetato) (106 mg, 0.42 mmol) en DMF (1 mL) seguido por Et3N (0.17 mL, 1.2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y ¾0. La capa orgánica se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (89 mg) . APCI-EM: m/z 675 (MH+) .
Paso IV 3-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l 'H,3H-espiro[l-benzofuran-2, 4' - piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- { [3- (trifluorometil) pxrrolidin-l-il] carbonil }fenol El (2S) -1- (5-cloro~l' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran- 2, 4' -piperidin] -1' -il) -3- (5- [ ( -metoxibencil ) oxi] -2-{ [3- (trifluorometil) irrolidin-l-il] carbonil} fenoxi) propan-2- ol (88 mg, 0.13 mmol) se trató con CF3C02H al 10% en CH2C12 (3 mL) durante 25 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3% en diclorometano, NH4OH 'al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (22 mg) . RMN-XH (CD3OD, 400 MHz) : d 7.14 (s, 1H) ; 7.08 (dd, J = 4.3, 8.3 Hz, 1H) ; 7.05 (m, 1H) ; 6.66 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 6.51 (m, ' lH),\ 6.46 (m, 1H) ; 4.15-3.42 (m, 7H) ; 3.18 (m, 1H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.78-2.52 (m, 6H) ; 2.34-1.80 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 555 (MH+) .
Ejemplo 82 N- [2- (Acetilamino)etil] -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ff-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzamida Paso I N- [2- (Acetilamino)etil] -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l?, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzamida Una mezcla de ácido 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ ( 4-metoxibencil] benzoico (clorhidrato) (100 mg, 0.169 mmol) y el A^N-carbonildiimidazol (834 mg, 0.211 mmol) en DMF (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se adicionó N- (2-aminoetil) acetamida (86 mg, 0.845 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (77 mg) . RMN-1H (CDC13, 400 MHz) : d 8.38 (t, J = 5.6 Hz, 1H) ; 8.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H) ; 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ; 7.13 (m, 2H) ; 7.07 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H) ; 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H) ; 6.73-6.65 (m, 3H); 6.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H) ; 5.02 (s, 2H) ; 4.34 (m, 1H) ; 4.22 (dd, J = 3.0, 9.7 Hz, 1H) ; 4.00 (dd, J = 6.3, 9.7 Hz, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.65 (m, 2H) ; 3.48 (m, 2H) ; 3.06-2.67 (m, 8H); 2.08 (m, 4H) ; 1.97 (s, 3H) . APC1-EM: m/z 638 (MH+) .
Paso II N- [2- (Acetilamino)etil]-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'fí, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzamida La N-[2- (acetilamino)etil] -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro- 1' ff, 3ff-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzamida (72 mg, 0.112 mmol) se trató con CF3C02H al 10% en CH2C12 (3 mL) durante 25 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-3.5% en diclorometano , NH OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (32 mg) . RMN-1H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 7.14 (s, 1H)~; 7.04 (dd, J = 2.2, 8.5 Hz, 1H) ; 6.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.53 (d, J = 2.1 Hz, 1H) ; 6.49 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H) ; 4.23 (m, 2H) ; 4.07 (dd, J = 7.0, 10.7 Hz, 1H) ; 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H) ; 3.39 (t, J = 6.1 Hz, 2H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.74 (s amplio, 4H) ; 2.64 (d, J= 6.0 Hz, 2H) ; 1.99-1.82 (m, 7H) . APCI-EM: m/z 518 (MH+) .
Ejemplo 83 N- (5-Cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil] oxi}-4-metoxifenil) acetamida Paso I: N- (5-Cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) acetamida Este compuesto se preparó como se describe por Kun Hoe Chung; Kyong ahn Kim; Jae Nyoung Kim y Eung Kul Ry , Synth. Comía., 1991, 21 (18&19) , 1917-1922, utilizando N-(2-hidroxi-4-metoxifenil) acetamida como el material de inicio. APCI-EM: m/z 216 [MH+] .
Paso II : N-{5-Cloro-4-metoxi-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil} acetamida A una suspensión espesa de N- (5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) acetamida (227 mg, 1.05 mmol) y carbonato de cesio (376 mg, 1.25 mmol) en l-metil-2-pirrolidinona (2 mL) se adicionó gota a gota 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxirano-2-ilmetilo (301 mg, 1.16 mmol) disuelto en 2-metil-2-pirrolidina (2 mL) . La suspensión espesa resultante de color café se agitó durante toda la noche, a temperatura ambiente. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para producir 280 mg (98%) del compuesto del titulo crudo. APCI-EM: m/z 272 [MH+] .
Paso III: N- (5-Cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ?, 3H-espiro [l-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-metoxifenil) acetamida Una solución de la N- { 5-cloro-4-metoxi-2- [ (2S) -¦ oxiran-2-ilmetoxi] fenil } acetamida (101 mg, 0.37 mol) y la 5- cloro-3/i-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidina] (83.5 mg, 0.37 mmol) en etanol (10 mL) se calentó a reflujo durante toda la noche y luego se concentró. El material crudo se purificó en una columna C18 ("Kromasil", 10 um, acetonitrilo/agua 25/75 a 50/50 durante 30 minutos con ácido trifluoroacético al 0.1%). Las fracciones puras se acumularon y se liofilizaron para proporcionar 116 mg (51%) del compuesto del titulo como la sal de trifluoroacetato . RMN-1H .(400 MHz, (CD3)2CO) d: 8.36 (1H, s) ; 7.24 (1H, e amplio); 7.14 (1H, dd) ; 6.87 (1H, s) ; 6.76 (1H, d) ; 4.59-4.52 (1H, m) ; 4.25-4.15 (2H, m) ; 3.89-3.40 (6H, m) ; 3.88 (3H, s) ; 3.20 (2H, s amplio); 2.45-2.19 (4H, m) ; 2.12 (3H, s) . APCI-EM: m/z 495 [MH+] .
Ejemplo 84 (3S) -N- (5-Cloro-2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' ff, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}£enil) -3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida Faso I : (3S) -N- (5-Cloro-2-hidroxifenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxam da La 5-cloro-l, 3-benzoxazol~2 (3H) -ona (577 mg, 0.34 mmol) y el (3S ) -pirrolidin-3-ol (0.6 mL, 0.74 mmol) se calentaron a 90 °C durante 2 horas. El aceite solidificado, resultante de color rojo se purificó en sílice (diclorometano/metanol ) para proporcionar el compuesto del titulo (768 mg, 88%) . APCI-EM: m/z 257 [MH+] .
Paso II : (3S) -N- { 5-Cloro-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil} -3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida Una solución de ( 3S) -N- ( 5-cloro-2-hidroxifenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida (232 mg, 0.90 mmol), 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiran-2-ilmetilo (234 mg, 0.90 mmol) y carbonato de cesio (369 mg, 1.13 mmol) en dimetilformamida (9 mL) se agitó a temperatura ambiente, durante toda la noche. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera y finalmente se concentró. El material crudo se purificó mediante la CLAR en una columna C18 ("Kromasil", 10 · um, acetonitrilo/agua 35/65 a 85/15 durante 30 minutos), para producir el compuesto del titulo (82 mg, 29%) . APCI-EM: m/z 313 [MH+] . (3S) -N- (5-Cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' ff, 3ff-espi.ro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida Una solución de la ( 3S) -N- { 5-cloro-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil } -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida (63.2 mg, 0.20 mmol) y la 5-cloro-3H-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidina] (45.4 mg, 0.20 mmol) en isopropanol (8 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. El material crudo, concentrado se purificó mediante la CLAR en una columna C18 ("Kromasil", 10 um, acetonitrilo/agua 50/50 a 85/15 durante 45 minutos, con ácido trifluoroacético al 0.1%) . Las fracciones puras se acumularon y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del titulo (83 mg, 65%) como la sal de trifluoroacetato . RMN-1H (400 Hz, DMS0-d6) d: 9.69 (1H, s amplio); 9.60 (1H, s amplio); 8.00 (1H, d) ; 7.39 (1H, s amplio); 7.29 (1H, s amplio); 7.16 (1H, d) ; 7.06 (1H, d) ; 7.00 (1H, dd) ; 6.78 (1H, d) ; 4.41-4.34 (1H, m) ; 4.32 (1H, s amplio); 4.09-3.97 (2H, m) ; 3.62-3.40 (7H, m) ; 3.36-3.16 (4H, m) ; 3.10 (2H, s) ; 2.22-2.03 (3H, m) ; 2.03-1.90 (1H, m) ; 1.88-1.79 (1H, m) . APCI-EM: m/z 536 [MH+] .
Ejemplo 85 (3S) -N- (2-{ t (2S) -3-(5-cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}fenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando 1,3-benzoxazol-2 (3H) -ona por medio de métodos análogos a los métodos descritos en el ejemplo 84. RMN-1H (400 MHz, D SO-d6) d: 9.70 (1H, s amplio); 9.62 (1H, s amplio); 7.82 (1H, d) ; 7.36 (1H, s) ; 7.29 (1H, s amplio) ; 7.00 (2H, dt) ; 6.91 (1H, t) ; 6.80 (1H, d) ; 4.41-4.34 (1H, m) ; 4.32 (1H, s amplio); 4.09-3.97 (2H, m) ; 3.62-3.41 (7H, m) ; 3.35-3.15 (4H, m) ; 3.10 (2H, s) ; 2.22-2.03 (3H, m) ; 2.03-1.90 (1H, m) ; 1.88-1.79 (1H, m) . APCI-EM: m/z 502 [MH+] .
Ejemplo 86 N-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) -4-hidroxipiperidin-l-carboxamida El compuesto del título se preparó utilizando 1,3-benzoxazol-2 ( 3H) -ona y 4-hidroxipiperidina por medio de métodos análogos a los métodos descritos en el ejemplo 84. RM ^H (400 MHz , DMSO-d6) d: 9.67 (1H, s amplio); 9.60 (1H, s amplio) ;¦ 7.81 (1H, s) ; 7.63 (1H, d) ; 7.30 (1H, d) ; 7.15 (1H, d) ; 7.06-6.98 (2H, m).; 6.91 (1H, dt) ; 6.80 (1H, d) ; 4.41-4.28 (2H, m) ; 4.08-3.95 (2H, m) ; 3.84-3.75 (2H, m) ; 3.69 (1H, septeto); 3.63-3.41 (3H, m) ; 3.32-3.04 (4H, m) ; 3.10 (2H, s) ; 2.22-1.98 (4H, m) ; 1.80-1.71 (2H, m) ; 1.41-1.29 (2H, m) . APCI-EM: m/z 516 [ H+] .
Ejemplo 87 Trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) -urea (sal) Paso I : bis (Clorhidrato) de (2S) -3- (2-aminofenoxi) -1- (5-cloro-l?, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propan-2-ol (sal) La N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) -acetamida (117 rag, 0.27 mmol) se agitó en ácido clorhídrico 1M (2 mL) a 100 °C durante 2 horas. La solución se diluyó con agua ' y se liofilizó para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido amorfo de color blanco (112 mg) . RMN-1H (MeOH-d5, 400 MHz): d 7.49-7.44 (m, 1H) ; 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H) ; 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.21 (s amplio, 1H) ; 7.15-7.09 (m, 2H) ; 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 4.64-4.52 (m, 1H) ; 4.21 (d, J = 4.8 Hz, 2H) ; 3.84-3.65 (m, 2H) ; 3.49 (dd, J = 10.3, 13.1 Hz, 2H) ; 3.62-3.38 (m, 2H) ; 3.16 (s amplio, 2H) ; 2.33-2.15 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 389 (MH+) .
Paso II : Trifluoroacetato de 27- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espi.ro [1-ben.zofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-fenil) urea (sal) Al bis (clorhidrato) de (2S) -3- (2-aminofenoxi) -1- (5-cloro-1 ' H, 3ií-espiro [ 1-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) propan-2-ol (46.2 mg, 0.1 mmol) disuelto en ácido acético/agua (1/1 mL) se adicionó cianuro de potasio (16.2 mg, 0.2 mmol) disuelto en agua (0.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la purificación mediante la CLAR preparativa utilizando acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0.1% como fase móvil y la liofilización, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco (43 mg, 78%) . RMN^H (400 MHz, acetona-d6) : d 8.38-8.34 (m, 1H) ; 7.83 (s amplio, 1H) ; 7.25 y 7.21 (s, 1H) ; 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 6.93-6.81 (ra, ,3H) ; 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 5.95 (s amplio, 2H) ; 4.60-4.52 (m/ 1H) ; 4.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H) ; 4.07-4.00 (m, 1H) ; 3.92-3.71 (m, 3H) ; 3.70-3.40 (m, 3H) ; 3.30 & 3.22 (s, 2H) ; 2.44-2.19 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 432 (MH+) .
Ejemplo 88 Trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1- benzof ran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- hidroxifenil) urea (sal) ¦ Paso I: bis (Trifluoroacetato) de 4-amino-3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H,3H- espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] - ox }fenol (sal) El compuesto se preparó de manera análoga al compuesto del ejemplo 87, paso I a partir de la N- (2-{ [ (2S) - 3- (5-cloro-l' fi", 3iT-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) - 2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) acetamida (135 mg, 0.3 mmol) y ácido clorhídrico 1M (3 mL) . Después de la purificación mediante la CLAR preparativa utilizando acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0.1% como fase móvil y ¦ ¦ la. liofilización, se obtuvo el compuesto del subtítulo como un sólido amorfo de color blanco (150 mg) . RMN^H (MeOH~cL¡, 400 MHz) : d 7.21 (s amplio, 1H) ; 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.11 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H) ; 6.74 (d, J = 5 8.4 Hz, 1H) ; 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.49 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H) ; 4.58-4.49 (m, 1H) ; 4.13 (d, J= 4.8 Hz, 2H) ; 3.8-3.6 (m, 2H) ; 3.6-3.4 (m, 2H) ; 3.48 (d, J= 13.2 Hz, 1H) ; 3.45 (d, J = 13.2 Hz, 1H) ; 3.16 (s, 2H) ; 2.31-2.17 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 405 ( H+) .
Paso II : Trifluoroacetato de N- (2- { [ (25) -3- (5-Cloro-l' H, 3ff-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxifenil) urea (sal) El compuesto se preparó de manera análoga al compuesto del ejemplo 87 paso II a partir del bis (clorhidrato) de 4-amino-3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } fenol (63.3 mg, 0.1 mmol) y cianato de potasio (16.2 mg, 0.2 mmol). Después de la purificación y la liofilización, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco (51 mg, 90%) . RMN-1!. (400 MHz, acetona-d6) : d 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.60 (s, 1H) ; 7.25 y 7.21 (s, 1H) ; 7.14 (dd, J= 2.2, 8.4 Hz, 1H) ; 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H) ; 6.45 (d, J= 2.5 Hz, 1H) ; 6.37 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H) ; 4.57-4.49 (m, 1H) ; 4.12 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H) ; 4.01 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H) ; 3.95-3.65 (m, 3H) ; 3.62-3.40 (m, 3H) ; 3.33 y 3.21 (s, 3H) ; 2.44-2.20 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 448 (MH+) .
Ejemplo 89 Trifluoroacetato de N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-fluorofenil)urea (sal) Paso I : bis (Clorhidrato) de (2S) -1- (2-amino-5-fluorofenoxi) -3- (5-cloro-l'fí, 3íT-espiro[1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) propan-2-ol (sal) El compuesto del subtitulo se preparó de manera análoga al compuesto del ejemplo 87 paso I a partir de la N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3JÍ-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4-fluorofenil) -acetamida (150 mg, 0.27 mmol) y ácido clorhídrico 1M (2 mL) . APCI-EM: m/z 407 (MH+) .
Paso II : Trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'ff, 3H-espiro [1-benzo ran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-fluorofenil) rea (sal) La solución de reacción obtenida del paso I se amortiguó con acetato de amonio (200 mg) disuelto en ácido acético (1 mL) . Se adicionó cianato de potasio (44 mg, 0.54 mmol) disuelto en agua (0.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después de la purificación de la mezcla de reacción mediante la CLAR preparativa utilizando acetonitrilo/agua que contenia TFA al 0.1% como fase móvil y la liofilización, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco (105 mg) . RMN-1!! (MeOH-cL,, 300 MHz) : d 7.70 (dd, J = 8.7, 6.3 Hz, 1H) ; 7.22-7.19 (m, 1H) ; 7.11 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H) ; 6.86 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H) ; 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 6.69 (ddd, J = 8.4, 8.4, 2.7 Hz, 1H) ; 4.53-4.43 (m, 1H) ; 4.09 (d, J = 5.1 Hz, 2H) ; 3.76-3.62 (m, 2H) ; 3.56-3.34 (m, 4H) ; 3.21 y 3.14 (s, 2H) ; 2.30-2.05 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 450 (MH+) .
Ejemplo 90 Trifluoroacetato de N-{ [ (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxifenil) amino] carbonil }metanosulfonamida (sal) A una solución de cloroformiato de 4-nitrofenilo (50 mg, 0.25 mmol) en DCM (3 mL) se adicionó DMAP (30 mg, 0.25 mmol) . Después de agitar la mezcla durante 5 minutos, se adicionaron metanosulfonamida (24 mg, 0.25 mmol) y TEA (25 µ??, 0.25 mmol) y la agitación continuó durante 1 hora. Se adicionó el 4-amino-3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3fí-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}fenol (78 mg, 0.12 mmol) disuelto en DCM (2 mL) y TEA (75 µ?,, 0.75 mmol) y la agitación continuó a temperatura ambiente. La reacción se completó después de 2 horas a medida que se monitoreaba mediante la CL-EM. Después de la evaporación del solvente, el producto crudo se purificó mediante la CLAR preparativa utilizando acetonitrilo/agua que contenia TFA al 0.1% como fase móvil. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amorfo de color blanco (7 mg) después de la liofilización. RMN-1H (Acetona-d6, 300 MHz) : d 8.32 (s amplio, 1H) ; 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H); 7.24 (s amplio, 1H) ; 7.14 (dd, J = 8.4, 2.2 ??, 1H); 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H) ; 6.43 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H) ; 4.61-4.52 (m, 1H) ; 4.11 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H) ; 3.98 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H) ; 4.01- 3.78 (m, 2H) ; 3.65 (d, J = 9.4 Hz, 1H) ; 3.74-3.42 (m, 4H) ; 3.27 (s, 3H); 3.30-3.15 (m, 2H) ; 2.43-2.20 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 526 (MH+) .
Ejemplo 91 Trifluoroacetato de (45) -2- (2- { [ (25) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) isoxazolidiii-4-ol (sal) Paso I : 2- [4-Hidroxiisoxazolidin-2-il] carbonilbenzoato de (5) -metilo La trietilamina (0.28 mi) se adicionó a una solución de N-hidroxiftalimida (5.00 g, 30 mmol) y (R)-(-)-epiclorohidrina (2.40 mi, 30.6 mmol) en dioxano anhidro (10 mi) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 50°C durante 48 horas, además se adicionaron el (2R) -2- (clorometil) oxirano (0.24 mi) y la trietilamina (0.28 mi) y la agitación continuó a 50°C durante 24 horas. Se adicionaron metanol (10 mi) y trietilamina adicional (4.27 mi) y la agitación continuó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se evaporó bajo presión reducida, el residuo se disolvió en una solución acuosa, saturada de bicarbonato de sodio (100 mi) y se extrajo con acetato de etilo (6 x 100 mi) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de acetato de etilo para proporcionar el compuesto del subtitulo (3.4 g) . RM -^ (CDC13, 400 MHz) : d 3.66 (1H, d, amplio), 3.79 (1H, d, amplio), 3.89-3.99 (1H, m) , 3.99-4.10 (1H, m) , 4.74-4.81 (1H, m) , 7.46 (1H, d) , 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t), 7.99 (1H, d) . EM(ESI) : m/z 252 [M+H]+.
Paso II : Clorhidrato de (S) -4-isoxazolidinol El ácido clorhídrico (4M, 15 mi) se adicionó al 2- [4-hidroxiisoxazolidin-2-ilJ carbonilbenzoato de (S) -metilo (1.87 g, 7.4 mmol) y la solución se calentó bajo reflujo durante 3 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de propan-2-ol para proporcionar el compuesto del subtítulo como agujas de color blanco (0.78 g) . 5 RMN-^H ( DMSO-dg, 400 MHz): d 3.35 (1H, d) , 3.47 (1H, dd) , 4.03 (1H, dd) , 4.07 (1H, d) , 4.78-4.81 (1H, m) .
Paso III : (4S) -2-{2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3fí-espiro [l-benzofuran-2, 4' -0 piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4- metoxibencil) oxi]benzoil } soxazolidin-4-ol Después de la agitación de la PS-carbodiimida (1.28 mmol/g) (312 mg, 0.4 mmol) en DCM (5 mL) durante 15 minutos, se adicionó el ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3#-espiro [1-5 benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ (4- metoxibencil) oxi] enzoico (118 mg, 0.2 mmol) disuelto en DCM (2 mL) y la agitación continuó durante 30 minutos. Se adicionó una solución de clorhidrato de (S) -4-isoxazolidinol (25 mg, 0.2 mmol) y ??? (70 uL, 0.5 mmol) en DCM (1 mL) y la 0 agitación continuó a temperatura ambiente durante toda la • ; noche. La reacción se completó a medida que se monitoreaba mediante la CL-EM. Todos los sólidos se filtraron y el producto filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua, la fase orgánica se lavó con 5 agua, se secó y se evaporó in vacuo para dejar un aceite (93 mg) . APCI-EM: m/z 625 (MH+) Paso IV: Trifluoroacetato de (4S) -2- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil) isoxazolidin-4-ol (sal) El (4S)-2-{2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3#-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoil } isoxazolidin-4-ol [93 mg, 0.15 mmol) se disolvió en una mezcla de TFA/DCM 1/9 (10 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de la evaporación del solvente in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa utilizando acetonitrilo/agua que contenia TFA al 0.1% como fase móvil. El compuesto del titulo se obtuvo como un sólido amorfo de color blanco (18 mg) después de la liofilización . RMN-^H (Acetona-ds, 300 MHz) : d 7.23 (s amplio, 1H) ; 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H); 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H) ; 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H) ; 6.50 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H) ; 4.88-4.81 (m, 1H) ; 4.60-4.48 (m, 1H) ; 4.15 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H) ; 4.02 (dd, J= 9.5, 6.3 Hz, 1H) ; 3.97 (dd, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H) ; 3.94-3.87 (m, 2H) ; 3.86-3.72 (s amplio, 2H) ; 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 2H) ; 3.56-3.40 (s amplio, 2H) ; 3.41 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H) ; 3.17 (s amplio, 2H) ; 2.48-2.14 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 505 (MH+) Ejemplo 92 Trifluoroacetato de (4R) -2- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 35-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il)-2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) isoxazolidin-4-ol (sal) Paso I : 2- [4-Hidroxiisoxazolidin-2-il] carbonilbenzoato de (j) -metilo Se preparó a partir de (2S) -2- (clorometil) oxirano por medio del método descrito en el ejemplo 91, paso I. RM -^ (CDC13, 400 MHz) : d 3.66 (1H, d, amplio), 3.79 (1H, d, amplio), 3.89-3.99 (1H, m) , 3.99-4.10 (1H, m) , 4.74-4.81 (1H, m) , 7.46 (1H, d) , 7.49 (1H, t) , 7.62 (1H, t) , 7.99 (1H, d) . EM (ESI) : m/z 252 [ +H]+.
Paso II: Clorhidrato de (ü) -4-isoxazolidinol Se preparó a partir de 2- [ -hidroxiisoxazolidin-2-il] carbonilbenzoato de (R) -metilo siguiendo el procedimiento del. ejemplo 91,' paso II. RMN-^ (CDCI3, 400 MHz) : 6 3.35 (1H, d) , 3.47 (1H, dd) , 4.03 (1H, dd) , 4.07 (1H, d) , 4.78-4.81 (1H, m) .
Paso III : -2-{2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-me oxibencil) -oxi]benzoil}isoxazolidin-4-ol El compuesto del subtítulo se preparó de manera análoga al compuesto del ejemplo 91, paso III a partir del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3E-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ (4-metoxibencil) -oxi] benzoico (118 mg, 0.2 mmol) y clorhidrato de (i?) -4-isoxazolidinol (25 mg, 0.2 mmol). APCI-EM: m/z 625 ( H+) .
Paso IV: Trifluoroacetato de (41?) -2- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) isoxazolidin-4-ol (sal) El compuesto del título se preparó de manera análoga al ejemplo 91, paso IV a partir del (4J?) —2— { 2— { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3E-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoil } -is.oxazolidin-4-ol y TFA/DCM 1/9. Después de la purificación y la liofilización, se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco (26 mg) . RMN-^ (Acetona-d6, 300 MHz) : d 7.23 (s amplio, 1H) ; 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 7.14 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H) / 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H) ; 6.50 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H) ; 4.88-4.81 (m, 1H) ; 4.60-4.48 (m, 1H) ; 4.15 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H) ; 4.02 (dd, J= 9.5, 6.3 Hz, 1H) ; 3.97 (dd, J" = 11.7, 5.9 Hz, 1H); 3.94-3.87 (m, 2H) ; 3.86-3.72 (s amplio, 2H) ; 3.70 (d, J = 11.7 Hz, 2H) ; 3.56-3.40 (s amplio, 2H) ; 3.41 (dd, J = 13.5, 9.2 Hz, 1H) ; 3.17 (s amplio, 2H) ; 2.48-2.14 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 505 (MH+) Ejemplo 93 Trifluoroacetato de (4S) -2- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxiberizoil) -4-metilisoxazolidin-4-ol (sal) Paso I : 2- [ [ (2.3) -2-Metiloxiranil]metoxi] -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona Una mezcla de N-hidroxiftalimida (5.3 g, 32.5 mmol) , 3-nitrobencensulfonato de [ (2S) -2-metiloxiran-2~ il] metilo (5.9 g, 21.6 mmol) y trietilamina (10.6 ml) en diclorometano (15 ml) se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió en una columna de sílice y se eluyó con diclorometano para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (3.1 g) .
RM -^ (CDCI3, 400 MHz ) : d 1.63 (3H, s) , 2.69 (1H, d) , 2.76 (1H, d) , 4.17 (1H, d) , 4.21 (1H, d) , 7.73-7.78 (2H, m) , 7.82-7.87 (2H, m) . EM (APCI) 234 [M+H]+.
Paso II: 2- [ [ (2R) -3-Cloro-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi] -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona La 2- [ [ (2S) -2-metiloxiranil]metoxi] -IH-isoindol-1 , 3 {2H) -diona (3.0 g, 12.9 mmol) se trató con ácido clorhídrico concentrado (12 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se dividió entre agua y diclorometano, las extractos orgánicos se secaron y se purificaron mediante la cromatografía (EtOAc) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (3.3 g) . RMN-1H (CDCI3, 400 MHz) : d 1.29 (3H, s) , 3.67 (1H, d) , 3.76 (1H, d) , 4.09 (1H, d) , 4.15 (1H, d) , 7.86 (4H, s) , 5.24 (1H, s) .
Paso III: Ester metílico del ácido 2- [ [ (4S) -4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidin.il] carbonil] -benzoico Una solución de 2- [ [ (2í?) -3-cloro-2-hidroxi-2-metilpropil] oxi] -IH-isoindol-l, 3 (2H) -diona (3.3 g, 12.2 mmol) en metanol (25 mi) se trató con trietilamina (3.4 mi) y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 hora. La mezcla se concentró a sequedad y se purificó mediante la cromatografía eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 5% en diclorometano. La pureza quiral del producto aumentó mediante la recristalización, dos veces, de acetonitrilo para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1.92 g) . RMN-1H (CDC13, 400 MHz) : 5 1.52 (3H, s) , 3.59 (1H, d) , 3.81 (1H, d), 3.88 (1H, d) , 4.04 (1H, s) , 4.34 (1H, d) , 3.92 (3H, s), 7.45 (1H, d), 7.49 (1H, t) , 7.62 (1H, t) , 8.00 (1H, d) . CLAR: (9010THIP.M) columna Chiracel AD de 50 mm, ee >99%.
Paso IV: Clorhidrato de (4S) -4-metil-4-isoxazolidinol Una solución del éster metílico del ácido 2-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil] carbonxl] -benzoico (4.9 g, 19.5 mmol) en ácido clorhídrico 2N (30 mi) se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 4 horas. Después del enfriamiento, el producto precipitado se removió mediante la filtración y los licores se concentraron a sequedad bajo vacío. El residuo se trituró con acetonitrilo para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (1.79 g) . RM -^ (CDC13; 400 MHz): d 1.42 (3H, s), 3.29 (1H, d) , 3.41 (1H, dD) , 3.87 (1H, d) , 4.05 (1H, dd) Paso V: (4S) -2-{2-{ [ (2S) -3-(5-Cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibeneil) -oxi] benzoil} -4-metilisoxazolidin-4-ol El compuesto del subtitulo se preparó de manera análoga al compuesto del ejemplo 91, paso III a partir del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3#-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) -oxi] benzoico (118 mg, 0.2 mmol) y el clorhidrato de (45) -4-metil-4-isoxazolidinol (28 mg, 0.2 mmol). APCI-EM: m/z 639 (MH+) .
Paso VI: Trifluoroacetato de (4S) -2- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-hidroxibenzoil) -4-metilisoxazolidin-4-ol (sal) El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al compuesto del ejemplo 91, paso IV a partir del (4S) -2-{2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3#-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoil } -4-metilisoxazolidin-4-ol (producto crudo de (4S) -2-{2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ÍF-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) -oxi]benzoil}-4-metilisoxazolidin-4-ol y TFA/DC 1/9. Después de la purificación y la liofilización, se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco (33 mg) . RMN^H (Acetona-d6, 300 Hz) : d 7.23 (s amplio, 1H) ; 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H) ; 7.14 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H) ; 6.78 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 6.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H) ; 5.50 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H) ; 4.59-4.47 (m, 1H) ; 4.15 (dd, J = 9.8, 5.1 Hz, 1H) ; 4.06 (dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 1H) ; 3.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 3.86-3.74 (s amplio, 2H) ; 3.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H) ; 3.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 3.66 (d, J = 11.2 Hz, 1H) ; 3.65-3.56 (m, 2H) ; 3.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 3.55-3.40 (m, 2H) ; 3.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H) ; 3.16 (s amplio, 2H) ; 2.48-2.14 (m, 4H) ; 1.48 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 519 (MH+) .
Ejemplo 94 Trifluoroacetato de (AR) -2- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-hidroxibenzoil) -4-metilisoxazolidin-4-ol (sal) Paso I : 2- [ [ {2R) -2-Metiloxiranillmetoxi] -lfí-isoindol-l , 3 (2H) -diona Se preparó a partir de N-hidroxiftalimida y 3-nitrobencensulfonato de [ {2R) -2-metiloxiran-2-il] metilo (Chen, J. ; Shum, W., Tetrahedron Letters, 1993, 34(48), 7663-6) por medio del método del ejemplo 93, paso I. RM ^H (CDC13, 400 MHz) : d 1.-63 (3H, s), 2.69 (1H, d) , 2.76 (1H, d) , 4.17 (1H, d) , 4.21 (1H, d) , 7.73-7.78 (2H, m) , 7.82-7.87 (2H, m) . EM (APCI) 234 [M+H]+.
Paso XI: 2- [ [ (2R) -3-Cloro-2-hidroxi-2-metilpropil] oxi] -lH-isoindol-1 , 3 (2H) -diona Se preparó a partir de la 2-[[{2R)-2-metiloxiranil]metoxi] -IH-isoindol-l, 3 (2H) -diona por medio del método del ejemplo 93, paso II. RMN-aH (CDCI3, 400 MHz): d 1.29 (3H, s) , 3.67 (1H, d) , 3.76 (1H, d) , 4.09 (1H, d) , 4.15 (1H, d) , 7.86 (4H, s) , 5.24 (1H, s) Paso III: Ester metílico del ácido 2- [ [ (4R) -4- idroxi-4-metil-2-isoxazolidinil] carbonil] -benzoico Se preparó a partir de la 2- [ [ (2R) -3-cloro-2-hidroxi-2-metilpropil] oxi] -IH-isoindol-l, 3 (2H) -diona por medio del método del ejemplo 93, paso III. RM ^H (CDCI3, 400 MHz) : d 1.52 (3H, s) , 3.59 (1H, d) , 3.81 (1H, d) , 3.88 (1H, d) , 4.04 (1H, s) , 4.34 (1H, d) , 3.92 (3H, s), 7.45 (1H, d) , 7.49 (1H, t), 7.62 (1H, t) , 8.00 (1H, d) .
Paso IV: Clorhidrato de (41?) -4-metil-4-isoxazolidinol Se preparó a partir del éster metílico del ácido 2-[ [ ( 4.R) -4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil] carbonil] -benzoico por medio del método del ejemplo 93, paso IV. RMN-^ (CDC13, 400 MHz) : d 1.42 (3H, s), 3.29 (1H, d) , 3.41 (1H, dD) , 3.87 (1H, d) , 4.05 (1H, dd) .
Paso V: (4R) -2-{2-{ [ (2S) -3-(5-Cloro-l'H,3fí-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) -oxi] benzoil } -4- etilisoxazolidin-4-ol El compuesto del subtitulo se preparó de manera análoga al compuesto del ejemplo 91, paso. III a partir del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4- [ (4-metoxibencil) -oxi] benzoico (118 mg, 0.2 mmol) y clorhidrato de (4R)-A-metil-4-isoxazolidinol (28 mg, 0.2 mmol) . APCI-EM: m/z 639 ( H+) .
Paso VI: Trifluoroacetato de (4J) -2- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-hidroxibenzoil) -4-metilisoxazolidin-4-ol (sal) El compuesto del titulo se preparó de manera análoga al compuesto del ejemplo 91, paso IV a partir de (4J¾)-2-{2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2- hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoil}-4-metilisoxazolidin-4-ol y TFA/DC 1/9. Después de la purificación y la liofilización se obtuvo el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco (30 mg) . RMN^H (Acetona-dg, 300 MHz) : d 7.23 (s amplio, 1H) ; 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 1H) ; 7.14 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H) ; 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J= 2.0 Hz, 1H) ; 6.50 (dd, J= 8.3, 2.0 Hz, 1H) ; 4.60-4.48 (m, 1H) ; 4.15 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H) ; 4.03 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H) ; 3.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.87-3.72 (s amplio, 2H) ; 3.82 (d, J = 10.9 Hz, 1H) ; 3.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 3.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H) ; 3.66 (s amplio, 1H) ; 3.56-3.38 (m, 2H) ; 3.42 (dd, J= 8.8, 13.5 Hz, 1H) ; 3.17 (s amplio, 2H) ; 2.48-2.14 (m, 4H) ; 1.48 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 519 (MH+) .
Ejemplo 95 Trifluoroacetato de 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l ' ?, 3ff-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (mefcilsulfonil) benzamida Paso I : 2- [ (2S) -Oxiran-2-ilmetoxi]benzoato de fcerc-butilo Una mezcla de salicilato de tere-butilo (2.01 g, 10.3 mmol), 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiran-2-ilmetilo (2.69 g, 10.4 mmol) y carbonato de cesio (4.05 g, 12.4 mmol) en dimetilformamida (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, a2S04, se filtró, se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo 40%, heptano 60%) y proporcionó el compuesto del subtítulo (2.3 g, 89%) . RMN-1H (CDC13, 400 MHz) : d 7.71 (dd, J = 1.8, 7.7 Hz, 1H) ; 7.41 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H) ; (dd, J = 0.8, 7.5 Hz, 1H) ; 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 4.29 (dd, J = 3.2, 11.0 Hz, 1H) ; 4.06 (dd, J= 5.2, 11.0 Hz, 1H) ; 3.42-3.37 (m, 1H) 2.93-2.89 (m, 1H) ; 2.86-2.83 (m, 1H) . APCI-EM: m/z 251 (MH+) Paso II : 2-{ [ <2S)-3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}benzoato de terc-butilo Una mezcla de la 5-cloro-3H-espiro [1-benzofuran- 2, 4' -piperidina] (390 mg, 1.6 mmol) y el 2- [ {25) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de terc-butilo (350 mg, 1.6 mmol) en etanol se calentó a reflujo durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se utilizó sin purificación adicional.
APCI-E : m/z 474 (MH ) .
Paso III : Acido 2-({ {2S) -3- (5-cloro-l' H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2- [ (4-metoxibencil) oxi]propil}oxi) benzoico A una suspensión de hidruro de sodio (170 mg, 4.2 mmol) en THF (10 mL) bajo argón a 0°C, se adicionó 2-{ [(2S)-3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }benzoato de tere-butilo (750 mg, 1.6 mmol) en THF (10 mL) y 1- (clorometil) -4-metoxibenceno (250 mg, 1.6 mmol) en THF (10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se vertió sobre hielo y el pH se ajustó a 1 con HC1 (ac) . Luego se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio (Na2SO,j) , los elementos volátiles se removieron in vacuo. El residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, hidróxido de amonio al 0.025%) y proporcionó el compuesto del subtitulo (91 mg) . APCI-EM: m/z 538 (MH+) .
Paso IV: 2- ({ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2- [ (4-metoxibencil) oxi]propil}oxi) -N- (metilsulfonil) enzamida Una mezcla de ácido 2- ({ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2- [ (4-metoxibencil) oxi] propil } oxi) enzoico (90 mg, 0.17 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (22 mg, 0.18 mmol), metanosulfonamida (18 mg, 0.19 mmol) y clorhidrato de N-[3- (dimetilamino) propil] -N' -etilcarbodiimida (35 mg, 0.18 mmol) en diclorometano (5 mL) se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en HC1 1M (ac) , las dos capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas, combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo (117 mg) se utilizó sin purificación adicional . APCI-EM: m/z 615 (MH+) .
Paso V: 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l7 H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (metilsulfonil) -benzamida La 2-({ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4'-piperidin]-l'-il)-2-[ ( 4 -metoxibencil ) -oxi] propil } oxi ) -N- (metilsulfonil ) benzamida (104 mg, 0.17 mmol) se agitó' en una mezcla de ácido trifluoroacético (500 µL) y diclorometano (3 mL) , a temperatura ambiente durante 1 hora. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, hidróxido de amonio al 0.025%) y proporcionó el compuesto del subtitulo (31 mg, 3.9% de rendimiento total de los pasos II-V) .
RM -^-H (acetona-d5, 400 MHz) : d 7.92 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H); 7.62 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H) ; 7.28-7.22 (m, 2H) ; 7.19-7.11 (m, 2H) ; 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.76-4.69 (m, 1H) ; 4.42-4.32 (m, 2H) ; 3.98-3.44 (m, 6H) ; 3.42 (s, 3H) ; 3.19 (s amplio, 2H) ; 2.41-2.19 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 495 (MH+) .
Paso VI: . Trifluoroacetato de 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3-_T-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N- (metilsulfonil)benzamida La 2-{ [ (25) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (metilsulfonil) benzamida (31 mg, 0.06 mmol) se disolvió en diclorometano, se adicionó ácido trifluoroacético (100 iL) . Los elementos volátiles se removieron in vacuo y se obtuvo el compuesto del subtitulo (35 mg) . APCI-EM: m/z 495 (MH+) .
Ejemplo 96 bis (Trifluoroacetato) de 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3jff-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-IH-tetrazol-5-ilbenzamida Paso 1 : Clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3fí-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-benzoico Una mezcla de 2- { [ (2S) -3- ( 5-cloro-l' H, 3íí-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -benzoato de tere-butilo (200 mg, 0.42 nnmol) y HC1 acuoso, concentrado (3 mL) en diclorometano (25 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo de color café se utilizó sin purificación adicional. APCI-EM: m/z 418 (MH+) .
Paso II : bis (Trifluoroacetato) de 2- {[ (2S) -3- (5-cloro-l?, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] ???}-.?-1£G-tetrazol-5-ilbenzamida Una mezcla de clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5- cloro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }benzoico (110 mg, 0.24 mmol), lfí-tetrazol-5-amina (27 mg, 0.26 mmol) y PS-Carbodiimida (850 mg, 1 mmol) se agitó en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó el compuesto del subtitulo (23 mg, 11% de rendimiento total de los pasos I-II) . RMN^H (acetona-d6r 400 MHz) : d 11.43 (s amplio, 1H) ; 8.03 (dd, J = 1.7, 7.8 Hz, 1H) ; 7.65 (dd, J = 1.9, 7.1 Hz, 1H) ; 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 7.25-7.17 (m, 2H) ; 7.14 (dd, J = 2.4, 8.5 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.85-4.78 (m, 1H); 4.52-4.39 (m, 2H) ; 3.98-3.76 (m, 2H) ; 3.75-3.67 (m, 2H) ; 3.66-3.50 (m, 2H) ; 3.22 (s amplio, 2H) ; 2.47-2.32 (m, 2H) ; 2.31-2.20 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 485 (MH+) .
Ejemplo 97 bis (Trifluoroacetato) de 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-h.idroxipropil] oxi}-4-{ [ (3R) -3- (<±Lmetilamino)pirrolidin-l-il] carbonil}fenol (sal) Paso . I : (2S) -1- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -3-{2-{ [ (3R) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] carbonil}-5- [ (4-metoxibencil) oxi] fenoxi}propan-2-ol Una mezcla de PS-carbodiimida (530 mg, 0.68 mmol) y diclorometano (6 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó una solución de clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3E-espiro [l-benzofuran-2, 4' - piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil J oxi }—4— [ (4— metoxibencil) oxi] benzoico (200 mg, 0.32 mmol) en NMP (1 mL) y diclorometano (2 mL) , la mezcla se agitó durante 30 minutos, se adicionó una solución de (3R) -WAW-dimetilpirrolidin-3- amina (48 mg, 0.42 mmol) en diclorometano (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtró, el producto filtrado se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se utilizó sin purificación adicional. APCI-EM: m/z 650 (MH+) .
Paso II: bis (Trifluoroace a o) de 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espi.ro [1- benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- { [ (3R) -3-isopropilpirrolidin-l-il] carbonil} fenol ? una solución de (2S) -1- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1- benzofuran-2, 4' -piperidin] -l'-il)-3-{2-{ [ {3R) -3-• ¦ isopropilpirrolidin-l-il] carbonil }-5- [( 4-metoxibencil) oxi] - fenoxi }propan-2-ol (producto crudo del paso anterior) y diclorometano (3 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (600 µL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CIAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó (60 mg, 25% de rendimiento total de los pasos I-II) del compuesto del subtitulo . RMN-1!! (acetona-dff, 400 MHz) : d 7.22 (s, 1H) ; 7.15-7.11 (m, 2H) ; 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.64-6.60 (m, 1H) ; 6.53-6.49 (m, 1H); 4.63-4.49 (m, 2H) ; 4.17-3.96 (m, 4H) ; 3.96-3.72 (m, 4H) ; 3.71-3.38 (m, 6H) ; 3.17 (s amplio, 2H) ; 3.00 (s amplio, 3H) ; 2.94 (s amplio, 3H) ; 2.60-2.18 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 530 (MH+) .
Ejemplo 98 bis (Trifluoroacetato) de 3-{ [ [2S) -3- (5-cloro-l'H, 3ií-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-{ [ (3S) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] carbonil}fenol El compuesto del titulo se preparó utilizando (3S)-N,i\7-dimetilpirrolidin-3-amina como se describiera en el ejemplo 97. RMN^H (Acetona-de, 300 MHz): d 7.25-7.20 (m, 1H) ; 7.16-7.11 (m, 2H) ; 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 6.63-6.58 (m, 1H) ; 6.54-6.48 (m, 1H) ; 4.70-4.52 (m, 1H) ; 4.20-3.98 (m, 3H) ; 3.96-3.72 (m, 4H) ; 3.70-3.36 (m, 6H) ; 3.17 (s amplio, 2H) ; 3.00 (s, 3H) ; 2.95 (s, 3H) ; 2.62-2.16 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 530 (MH+) Ejemplo 99 Trifluoroacetato de (3S) -1- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ol Paso I : 5-Cloro-2 , 4-dihidroxibenzoato de metilo Se preparó a partir del 2, 4-dihidroxibenzoato de metilo utilizando el procedimiento descrito por Anderson, W. K., y colaboradores, J. Med. Chem. 1996, 39, 46-55. RMN-^ (CDCI3, 400 MHz) : d 10.85 (s, 1 H) , 7.84 (s, 1H) , 6.63 (s, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 3.95 (s, 3H) .
Paso II : 5-Cloro-2-hidroxi-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoato de metilo A una solución de 5-cloro-2 , -dihidroxibenzoato de metilo (0.41 g, 2 mmol) en acetona se adicionaron el 1- ( clorometil) -4-metoxibenceno (0.32 g, 2 mmol) y K2CO3 (0.28 g, 2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 días, luego se enfrió a temperatura ambiente. El material orgánico se removió por filtración. El solvente se destiló in vacuo y el residuo se recristalizó de metanol para proporcionar un sólido de color blanco (0.37 g, 60%) . R N-1H (CDCI3, 400 MHz): d 10.89 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J - 8.7 Hz, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) .
Paso III: 5-Cloro-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo Una solución de 5-cloro-2-hidroxi-4- [ ( 4-metoxibencil) oxi] benzoato de metilo (0.37 g, 1.16 mmol) , 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiran-2-ilmetílico (0.30 g, 1.16 mmol) y carbonato de cesio (0.45 g, 1.4 mmol) en dimetilformamida (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera y finalmente se concentró. El material crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-heptano) , que produjo el compuesto del título (0.33, 74%) . RMN-1H (CDC13, 400 MHz) : d 7.91 (s, 1H) , 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.92 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 2H) , 6.66 (s, 1H) , 5.14 (m, 2H) , 4.33 (dd, J= 11.4, 2.6 Hz, 1H) , 3.98 (dd, J = 11.5, 5.1 Hz, 1H) , 3.86 (s, 3H) , 3.82 (s, 3H) , 3.36 (m, 1H) , 2.93-2.87 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 379 ( H+) .
Paso IV Trifluoroacetato de 5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoato de metilo (sal) Una solución de 5-cloro-3H-espiro [1-benzofuran- 2, ' -piperidina] (100 mg, 0.45 mmol) y 5-cloro-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (170 mg, 0.45 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la CLAR (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1%]) para proporcionar un sólido incoloro (218 mg, 67%) . APCI-EM: /z 602 (MH+) .
Paso V: Clorhidrato del ácido 5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxijbenzoico A una mezcla de trifluoroacetato de 5-cloro-2- { [ (2S) -3- ( 5-cloro-l' H, 3ií-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoato de "metilo (220 mg, 0.3 mmol) en etanol (10 mL) se adicionó una solución de hidróxido de potasio (4 g) y agua (4 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, el pH se ajustó a 1 con HC1 acuoso (37%), se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el compuesto del subtitulo (180 mg) no requirió purificación adicional. APCI-E : m/z 588 ( H+) .
Paso VI: Trifluoroacetato de (3S) -l-{5-cloro-2-{ [ <2S) -3- (5-cloro-1 ' ff, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoil}pirrolidin-3-ol Una mezcla de PS-carbodiimida (250 mg, 0.32 mol) y diclorometano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó una solución de clorhidrato del ácido 5-cloro-2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ (4-metoxibencil ) -oxi] benzoico (100 mg, 0.16 mmol) en NMP (0.5 mL) y diclorometano (1 mL) , la mezcla se agitó durante 30 minutos, se adicionó una solución de ( 3S) -pirrolidin-3-ol (18 mg, 0.21 mmol) en diclorometano (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtró y el producto filtrado se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio. Los elementos volátiles se .removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó (45 mg) del compuesto del subtítulo. APCI-EM: m/z 657 (MH+) .
Paso VII : Trifluoroacetato de (3S> -1- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-G?, 3fí-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ol A una solución de trifluoroacetato de (3S)-l-{5-cloro-2-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ (4-metoxibencil) -oxi] benzoil}pirrolidin-3-ol (45 mg, 0.05 mmol) en diclorometano (3 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, los elementos volátiles se removieron in vacuo. El residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó (22 mg, 11% de rendimiento total de los pasos V-VII) del compuesto del subtítulo. R ^H (acetona-d6, 400 MHz) : d 7.24-7.22 (m, 2H) ; 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 6.87 (d, J = 13.7 fíz, 1H) ; 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H).; '4.56-4.46 (m, 2H) ; 4.44-4.39 (m, 1H) ; 4.17-4.02 (m, 2H) ; 3.87-3.72 (m, 2H) ; 3.70-3.60 (m, 2H) ; 3.60-3.26 (m, 7H) ; 3.16 (s amplio, 2H) ; 2.45-2.16 (m, 4H) ; 2.03-1-80 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 537 (MH+) .
Ejemplo 100 Trifluoroacetato de 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ff-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-{ [ (3S) -3-metoxipirrolidin-l-il] carbonil} fenol Paso I : (2S) -1- (5-Cloro-l'H, 3ff-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -3- (5- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- { [ (3S) -3-metoxipirrolidin-1-il] carbonil }fenoxi) propan-2-ol Una mezcla de PS-carbodiimida (277 mg, 0.35 mmol) y diclorometano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó una solución de clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3íí-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ (4-metoxibencil) -oxi] benzoico (100 mg, 0.16 mmol) en NMP (0.5 mL) y diclorometano (1 mL) , la mezcla se agitó durante 30 minutos, se adicionó una solución de (3S) -3-metoxipirrolidina (27 mg, 0.27 mmol) en diclorometano (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se filtró, el producto filtrado se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio. Los elementos volátiles se removíe-ron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, hidróxido de amonio al 0.025%) y proporcionó (35 mg) del compuesto del subtítulo. APCI-EM: m/z 637 (MH+) .
Paso II: Trifluoroacetato de 3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espi.ro [1-benzo ran-2 , 4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-{ [ (3S) -3-metoxipirrolidin-l-il] carbonil}fenol ? una solución de ( 2 S) -1- ( 5-cloro-l ' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -l'-il)-3-(5-[(4-metoxibencil ) oxi] -2-{ [ (3S) -3-metoxipirrolidin-l-il] carbonil } fenoxi ) propan-2-ol (35 mg, 0.05 mmol) en diclorometano (3 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, los elementos volátiles se removieron y el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó 25 mg (25% de rendimiento total de los pasos I-II) del compuesto del titulo.
RMN-1H (acetona-d6, 400 MHz) : d 7.23 (s, 1H) ; 7.16-7.10 (m, 2H) ; 6.77 (d, J= 8.7 Hz, 1H) ; 6.64-6.61 (m, 1H) ; 6.52 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H) ; 4.54-4.45 (m, 1H) ; 4.17-3.95 (m, 3H) ; 3.88-3.70 (m, 2H) ; 3.69-3.60 (m, 2H) ; 3.60-3.42 (m, 4H) ; .3.40-3.31 (m, 3H) ; 3.26 (s, 2H) ; 3.17 (s amplio, 2H) ; 2.46-2.17 (m, 4H); 2'.10-1.92 (mr 2H) . APCI-E : m/z 517 (MH+) .
Ejemplo 101 Trifluoroacetato de 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3fl-espxro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-{ [ (2R) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il] carbonil}fenol Paso I : (2S) -1- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -3-{2-{ [ (2R) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il] carbonil }-5- [ (4-metoxibencil) oxi] fenoxi}propan-2-ol Una mezcla de PS-carbodiimida (280 mg, 0.36 mmol) y diclorometano (2.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó una solución de clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3fí-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (100 mg, 0.16 mmol) en NMP (0.6 mL) y diclorometano (1 mL) , la mezcla se agitó durante 30 minutos, se adicionó una solución de (2R) -pirrolidin-2-ilmetanol (30 mg, 0.30 mmol) en diclorometano (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtró. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, hidróxido de amonio al 0.025%) y proporcionó (51 mg) del compuesto del subtitulo. APCI-EM: m/z 637 (MH+) .
Paso II: Trifluoroacetato de 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-{ [ (2R) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il] carbonil}fenol A una solución de ( 2 S) -1- ( 5-cloro-l ' H, 3H-espiro [ 1-benzof ran-2 , 4 ' - iperidin] -l'-il)-3-{2-{ [ (2R)-2- (hidroximet il ) pirrolidin-l-il] carbonil } -5- [ (4-metoxibencil) -oxi] fenoxi }propan-2-ol (51 mg, 0.08 mmol) en diclorometano (3 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, los elementos volátiles se removieron, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó 20 mg (20% de rendimiento total de los pasos I-II) del compuesto del titulo.
RMN-XH (acetona-de, 400 MHz) : d 7.23 (s, 1H) ; 7.15-7.10 (m, 2H) ; 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 6.60-6.57 (m, 1H) ; 6.50 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1H) ; 4.58-4.48 (m, 1H) , 4.32-4.24 (m, 1H) ; 4.14-4.06 (m, 2H) ; 3.90-3.60 (m, 4H) ; 3.60-3.40 (m, 4H) ; 3.32-3.20 (m, 2H) ; 3.16 (s amplio, 2H) ; 2.46-2.16 (m, 4H) ; 1.55-1.66 (m, 2H) ; 1.35-1.29 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 517 (MH+) .
Ejemplo 102 Trifluoroacetato de 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'fí, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-{ [ (2S) -2- (hidroximetil)pirrolidin-l-il] carbonil}fenol El compuesto del titulo se preparó como se describiera en el ejemplo 101 utilizando (21?) -pirrolidin-2-ilmetanol . RM -^-H (acetona-d5, 400 MHz): d 7.23 (s, 1H) ; 7.16-7.05 (m, 2H) ; 6.77 (d, J= 8.5 Hz, 1H) ; 6.64-6.57 (m, 1H) ; 6.50 (dd, J = 2.2, 8.4 Hz, 1H) ; 4.60-4.51 (m, 1H) , 4.30-4.22 (m, 1H) ; 4.14-4.10 (m, 2H) ; 3.90-3.72 (m, 2H) ; 3.70-3.24 (m, 8H) ; 3.17 (s amplio, 2H) ; 2.44-2.14 (m, 4H) ; 1.92-1.68 (m, 4H) . · APCI-EM: m/z 517 (MH+) .
Ejemplo 103 Trifluoroacetato de 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [3- (hidroximetil)pirrolidin-l-il] carbonil}fenol El compuesto del título se preparó como se describiera en el ejemplo 101 utilizando clorhidrato de pirrplidin-3-ilmetanol . RM -^ (acetona-d6, 400 MHz): d 7.23 (s, 1H) ; 7.16-7.08 (m, 2H) ; 6.80-6.75 (m, 1H) ; 6.67-6.62 (m, 1H) ; 6.53-6.48 (m, 1H) ; 4.52-4.44 (m, 1H) , 4.17-4.02 (m, 2H) ; 3.90-3.10 (m, 15H) ; 2.50-2.16 (m, 4H) ; 2.02-1.68 (m, 2H) .
APCI-EM: m/z 517 (MH+) .
Ejemplo 104 Trifluoroacetato de 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) -D-prolinamida Paso I : l-{2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3ff-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) -oxi]benzoil}-D-prolinamida Una mezcla de PS-carbodiimida (280 mg, 0.36 mmol) y diclorometano (2.5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó una solución de clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3#-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (100 mg, 0.16 mmol) en NMP (0.6 mL) y diclorometano (1 mL) , la mezcla se agitó durante 30 minutos, se adicionó una solución de D-prolinamida (29 mg, 0.25 mmol) en diclorometano (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtró. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, hidróxido de amonio al 0.025%) y proporcionó (68 mg) del compuesto del subtitulo.
APCI-E : m/z 650 (MH+) .
Paso II : Trifluoroacetato de 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espi.ro [1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- idroxibenzoil) -D-prolinamida A una solución de l-{2- { [ (2S) -3- ( 5-cloro-1' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) -2-hidroxipropil] -oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoil } -D-prolinamida (68 mg, 0.10 mmol) en diclorometano se adicionó ácido trifluoroacético (0.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, los elementos volátiles se removieron, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó 28 mg (27% de rendimiento total de los pasos I-II) del compuesto del título. RMN-^ (acetona-d6, 400 MHz, 2 rotámeros) : d 7.23 (s, 1H) ; 7.22-7.16 y 6.64-6.54 (m, 3H) 7.15-7.10 y 7.06-7.02 (m, 2H) ; 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 6.53-6.48 y 6.46-6.41 (m, 1H) ; 4.62-4.47 (m, 2H) ; 4.16-4.02 (m, 2H) ; 3.92-3.42 (m, 8H) ; 3..34-3.22 (m, 2H) ; 3.16 (s amplio, 2H) ; 2.46-2.14 (m, 4H) ; 2.12-1.76 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 530 (MH+) .
Ejemplo 105 Trifluoroacetato de N- (4-hidroxi-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3-(l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il)propil] -ox } fenil) acetamida (sal) El compuesto del titulo se preparó a partir de la 3íí-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidina] como se describiera en el ejemplo 27. RMN-1!! (acetona-d6, 400 MHz): d 8.52 (s, 1H) , 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.86 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H) , 4.53 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.94-3.39 (m, 6H) , 3.15 (s, 2H) , 2.45-2.15 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 413 (MH+) .
Ejemplo 106 Trifluoroacetato de N- (4- idroxi-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (5-metil-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}fenil) acetamida (sal) El compuesto del titulo se preparó a partir de la 5-metil-3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidina] como se describiera en él ejemplo 27. RMN-1H (acetona-d6, 400 Hz): d 8.56 (s, 1H) , 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.01 (s, 1H) , 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H) , 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.41 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H) , 4.52 (s, 1H) , 4.07 (d, J = 3.8 Hz, 2H) , 3.92-3.38 (m, 6H), 3.09 (s, 2H) , 2.42-2.13 (m, 4H) , 2.24 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 427 (MH+) .
Ejemplo 107 Trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (1'H, 3H-esplro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi} -4-metoxifenil) acetamida (sal) El compuesto del titulo se preparó a partir de la 3/J-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidina] como se describiera en el ejemplo 83. RMN^H (DMS0-d6, 400 MHz) : d 9.61 (s amplio, 1H) , 9.02 (m, 1H) , 7.91 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.11 (m, 1H) , 5.85 (m, 2H) , 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 4.38 (m, 1H) , 4.06 (m, 2H) , 3.85 (s, 3H) , 3.66-3.12 (m, 6H) , 3.08 (s, 2H) , 2.23-1.94 (m, 7H) . APCI-EM: m/z 461 (MH+) .
Ejemplo 108 Trifluoroacetato de N- (5-cloro-4-hidroxi-2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H,3H-espiro[l-benozofuran-2, 4' -piperidin] -1' — il)propil] oxi}fenil) acetamida (sal) A una solución de trifluoroacetato de N- ( 5-cloro-2-{ [ (2S)-2-hidroxi-3-(l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2, -piperidin] -1' -il) pxopil] oxi } -4-metoxifenil) acetamida (116 mg, 0.2 mmol) en diclorometano (50 mi) a 0°C se adicionó una solución de BBr3 (1 M en diclorometano, 2 mi, 2 mmol) bajo argón. La agitación continuó a 0°C durante 6 horas, luego la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con metanol. El solvente se removió in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1%]) para proporcionar un sólido incoloro (12 mg, 10%) . R N-¾ (acetona-de, 400 MHz) : d 8.62 (s, 1H) , 8.26 (s 1H) , 7.21 (d, J = 7.3 Hz, 1H) , 7.12 (t, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.86 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.75 (m, 2H) , 4.55 (m, 1H) , 4.10 (m, 2H) , 3.93-3.19 (m, 8H) , 3.16 (s, 2H) , 2.43-2.15 (m, 4H) , 2.11 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 447 (MH+) .
Ejemplo 109 Trifluoroacetato de (3S) -N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi} -4-metoxifenil) -3- idroxipirrolidin-l-carboxamida (sal) El compuesto del titulo se preparó utilizando 6-metoxi-1, 3-benzoxazol-2 (3H) -ona como se describiera en el ejemplo 84. RMN^H (acetona-de, 400 MHz): d 7.74 (m, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H) , 7.03 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H) , 6.49 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H) , 4.59 (m, 1H) , 4.47 (m, 1H) , 4.14 (m, 2H) , 3.80 (m, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 3.64-3.40 (m, 8H) , 3.16 (s, 2H) , 2.44-2.16 (m, 4H) , 2.09-1.89 (m, 2H) . APC1-EM: m/z 532 (MH+) .
Ejemplo 110 Trifluoroacetato de (3S) -N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espxro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-hidroxifenil) -3-hidroxipirrolidin-1-carboxamida (sal) A una solución agitada de trifluoroacetato de (3S)- N- <2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4'-piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metoxifenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida (59 mg, 0.09 mmol) en diclorometano (50 mi) a 0 °C se adicionó una solución de BBr3 (1 M en diclorometano, 1.8 mi, 1.8 mmol) bajo argón. La agitación continuó a 0°C durante 4 horas, luego la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con metanol. El solvente se removió in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1%]) para proporcionar un sólido incoloro (30 mg, 53%) . RMN-½ (acetona-d6, 400 Hz) : d 7.52 (m, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.13 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1 H) , 6.99 (s, 1 H) , 6.77 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.57 (d, J= 2.5 Hz, 1H) , 6.39 (dd, J= 8.6, 2.6 Hz, 1H) , 4.56 (m, 1H), 4.46 (m, 1H) , 4.07 (m, 2H) , 3.90-3.21 (m, 10H) , 3.16 (s, 2H) , 2.42 - 2.16 (m, 4H) , 2.09-1.90 (m, 2H) .
APCI-EM: m/z 518 (MH÷) .
Ejemplo 111 Trifluoroacetato de (3S) -1- (4-hidroxi-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (1' H,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il)propil] -oxi}benzoil)pirrolidin-3-ol (sal) Paso X : Trifluoroacetato de 2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- <1' H,3H-espiro[l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoato de metilo (sal) Una solución de 3ff-espiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidina] (50 mg, 0.26 ntmol) y 4- [ ( 4-metoxibencil) oxi] -2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (91 mg, 0.26 mmol) en etanol (3 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la CLAR (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1%]) para proporcionar un sólido incoloro (103 mg, 61%) . APCI-EM: m/z 534 (MH+) Paso II: Clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il)propil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico A una mezcla de trifluoroacetato de 2-{[(25)-2-hidroxi-3- (1' H, 3íf-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il ) ropil] oxi } -4- [ (4-metoxibencil ) oxi] benzoato de metilo (103 mg, 0.16 mmol) en etanol (5 mL) se adicionó una solución acuoso de NaOH 10 N (1 mi) y agua (1 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, el pH se ajustó a 1 con HC1 acuoso (2 M) , se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio. Los elementos volátiles se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del subtitulo, el cual se utilizó sin purificación. APCI-EM: m/z 520 ( H+) .
Paso III: Trifluoroacetato de (3S) -1- (4-hidroxi-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) propil] ox }benzoil) pirrolidin-3-ol (sal) Una mezcla de PS-carbodiimida (250 mg, 0.32 mmol) y diclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se adicionó el clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (1' E, 3H-espiro [ l-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) propil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (89 mg, 0.16 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se adicionó una solución de (3S) -pirrolidin-3-ol (14 mg, 0.16 mmol) en diclorometano (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se filtró. Se adicionó ácido trifluoroacético (10% en diclorometano, 5 mi), y la agitación continuó durante 1 hora a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó (14 mg, 15% de rendimiento total de los pasos II-III) del compuesto del titulo . RMN^H (acetona-d6, 400 MHz) : d 7.20 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 6.85 (t, J = 7.4 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.60 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H) , 6.51 (dt, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H) , 4.49 (s, 2H) , 4.40 (m, 1H) , 4.17-4.00 (m, 3H) , 3.87-3.25 (m, 8H) , 3.12 (s, 2H) , 2.45-2.12 (m, 4H) , 2.10-1.85 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 469 ( H+) .
Ejemplo 112 Clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro- (l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-5-metilbenzoico Paso I: 5-Metil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo Una solución de 2-hidroxi-5-metílbenzoato de metilo (0.166 g, 1 mmol) , 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiran-2-ilmetilo (0.26 g, 1 mmol) y carbonato de cesio (0.39 g, 1.2 mmol) en dimetilformamida (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La. mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera y finalmente se concentró. El material crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-heptano) , para producir el compuesto del título (0.16 g, 72%) como un aceite incoloro. RMN-^l (CDC13, 400 MHz) : d 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.28 (dd, J = 11.2, 3.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 11.2, 4.9 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.38 (m, 1H) , 2.89 (m, 2H) , 2.30 (s, 3H) .
Paso II: Trifluoroacetato de 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro- (1' H, 3fí-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-5-metilbenzoato de metilo (sal) Una solución de S-cloro-SJí-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] (112 mg, 0.5 mmol) y 5-metil-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (111 mg, 0.5 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a reflujo durante 6 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la CLAR (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1%]) para proporcionar un sólido incoloro (153 mg, 54%). APCI-EM: m/z 446 (MH+) .
Paso III: Clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -5-metilbenzoico ? una mezcla de trifluoroacetato de 2-{[(2S)-3- (5-cloro-l' H, 3fí-espiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1'-il) -2-hidroxipropil] oxi } -5-metilbenzoatc de metilo (153 mg, 0.27 mmol) en etanol (5 mL) se adicionó una solución acuosa de NaOH 10 N (1 mi) y agua (1 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, el pH se ajustó a 1 con HCl acuoso (2 M) , se extrajo con acetato de etilo, se secó con sulfato de sodio. Los elementos volátiles se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del subtitulo (123 mg, 96%).
RMN^H (acetona-de, 400 MHz) : d 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 7.11 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.68 (m, 1H) , 4.27 (m, 1H) , 4.17 (m, 1H) , 3.72 (s amplio, 2H) , 3.67 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.51 (s amplio, 2H) , 3.43 (dd, J = 13.5, 8.8 Hz, 1H) , 3.19 (s, 2H> , 2.47 (s amplio, 2H) , 2.30 (s, 3H) , 2.22 (s amplio, 2H) . APCI-EM: m/z 423 (MH+) .
Ejemplo 113 Clorhidrato del ácido 2- {[ (2S) -3- (5-cloro-l' H,3H-espiro [1-benzofuran- ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metox benzoico El compuesto del titulo se preparó utilizando 2-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo como se describiera en el ejemplo 112. RMN^H ' (acetona-de, 400 MHz) : d 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.23 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 2H) , 6.74 (d, J= 2.3 Hz, 2H) , 6.65 (dd, J= 8.8, 2.3 Hz, 1H) , 4.70 (m, 1H) , 4.31 (m, 1H) , 4.22 (m, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.73 (s amplio, 2H) , 3.67 (dd, J = 13.4, 1.9 Hz, 1H) , 3.58-3.45 (m, 2H) , 3.41 (dd, J = 13.5, 8.7 Hz, 1H) , 3.19 (s, 2H) , 2.49 (m, 2H) , 2.24 (d amplio, J= 14.0 Hz, 2H) . APCI-EM: m/z 448 (MH+) .
Ejemplo 114 Trifluoroacetato de (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l?, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi} -5-metilbenzoil) pirrolidin-3-ol (sal) Una mezcla de PS-carbodiimida (78 mg, 0.1 mmol) y diclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se adicionó clorhidrato del ácido 2-{[(2S)-3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -5-metilbenzoico (23 mg, 0.05 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se adicionó una solución de ( 3S) -pirrolidin-3-ol (5 mg, 0.05 mmol) en diclorometano (1 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas y se filtró. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (.acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó (6 mg, 21%) del compuesto del titulo. RMN-1H (acetona-d6, 400 MHz) : d 7.17 (s, 2H) , 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.04 (d, J= 1.6 Hz, 2H) , 6.99 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 2H) , 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 4.49 (m, 1H) , 4.39' (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.98 (m, 3H) , 3.63 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 2H) , 3.59-3.40 (m, 3H) , 3.28 (m, 2H) , 3.04 (s, 3H) , 2.75-2.49 (m, 4H) , 2.27 (d, J= 2.2 Hz, 4H) . APCI-EM: m/z 501 (MH+) .
Ejemplo 115 Trifluoroacetato de (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidjroxipropil] oxi} -4-metoxibenzoil) pirrolidin-3-ol (sal) El compuesto del titulo se preparó a partir del clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-metoxibenzoico como se describiera en el ejemplo 114.
RMN-1H (acetona-d5, 400 MHz): d 7.23 (s, 1H) , 7.19 (dd, 8.4, 3.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 1 H) , 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.67 (t, J = 2.4 Hz, 1H) , 6.60 (dt, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H) , 4.51 (m, 2H), 4.39 (m, 1H) , 4.22-4.12 (m, 2H) , 4.08 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H), 3.85-3.25 (m, 8H) , 3.16 (s, 2H) , 2.35 (s amplio, 2H) , 2.21 (s amplio, 2H) . APCI-EM: m/z 517 (MH+) Ejemplo 116 Clorhidrato del ácido 5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2- hidroxipropil] -oxi}benzoico El compuesto del titulo se preparó utilizando 5-cloro-2-hidroxibenzoato de metilo como se describiera en el ejemplo 112.
RMN-1H (acetona-ds, 400 MHz) : d 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H) , 7.57 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.66 (m, 2H) , 4.32 (m, 1H) , 4.19 (m, 1H) , 3.73 (s amplio, 2H) , 3.69 (d, J = 13.3 Hz, 1H) , 3.54 (s amplio, 2.H) , 3.45 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 1H) , 3.20 (s, 2H) , 2.46 (s amplio, 2H) , 2.24 (d amplio, J = 12.3 Hz, 2H) . APCI-EM: m/z 452 (MH+) Ejemplo 117 Trifluoroacetato de (3S) -1- (5-cloro-2-{ t (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil] oxi}benzoilJpirrolidin-3-ol (sal) El compuesto del titulo se preparó a partir del clorhidrato del ácido 5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}benzoico como se describiera en el ejemplo 114. R N^H (acetona-ds, 400 MHz) : d 7.39 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 4.1, 2.8 Hz, 1H) , 7.23 (s, 1H) , 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.12 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.53 [m, 2H) , 4.42 (m, 1H) , 4.23-4.06 (m, 3H) , 3.76-3.14 (m, 12H) , 2.33 (s amplio, 2H) , 2.23 (s amplio, 2H) . APCI-EM: m/z 521 (MH+) .
Ejemplo 118 Clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin]-!' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-5-fluorobenzoico El compuesto del titulo se preparó utilizando 5-fluoro-2-hidroxibenzoato de metilo como se describiera en el ejemplo 112. RM ^H (acetona-d6, 400 MHz): d 7.56 (dd, J = 8.9, 3.2 Hz, 1H) , 7.35 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.68 (m, 1H) , 4.29 (m, 1H), 4.18 (m, 1H) , 3.72 (s amplio, 2H) , 3.68 (d amplio, J= 13.1 Hz, 3H), 3.51 (s amplio, 1H) , 3.41 (dd, J = 13.4, 9.0 Hz, 3H) , 3.19 (s, 2H) , 2.53 (s amplio, 2H) , 2.22 (s amplio, 2H) . APCI-EM: m/z 436 (MH+) .
Ejemplo 119 Trifluoroacetato de (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi} -5-fluorobenzoil) pirrolidin-3-ol (sal) El compuesto del título se preparó a partir del clorhidrato del ácido 5-fluoro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}benzoico como se describiera en el ejemplo 114. RMN-1!! (acetona-de, 400 MHz) : d 7.23 (s, 1H) , 7.16 (m, 2H) , 7.12 (s, 1H) , 7.04 (m, 1H) , 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.51 (m, 2H) , 4.41 (m, 1H) , 4.19-4.04 (m, 3H) , 3.70-3.13 (m, 12H) , 2.32 (s amplio, 2H) , 2.23 (s amplio, 2H) . APCI-E : m/z 505 (MH+) .
Ejemplo 120 Trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) pirrolidin-l-carboxamida (sal) El compuesto del título se preparó utilizando 1,3-benzoxazol-2 (3H) -ona y pirrolidina como se describiera en el ejemplo 84. RM -¾ (acetona-de, 400 MHz) : d .8.14 (m, 1H) , 7.23 (s, 2H) , 7.13 (dd, J= 8.5, 2.2 Hz, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 6.90 (m, 2H) , 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.64 (m, 1H) , 4.13 (m, 1H) , 3.82 (s amplio, 2H), 3.61 (d amplio, J = 13.1 Hz, 2H) , 3.55-3.42 (m, 8H) , 3.18 (s, 2H) , 2.35 (s amplio, 2H) , 2.25 (s amplio, 2H) , 1.93 (m, 4H) .
APCI-EM: m/z 486 (MH+) .
Ejemplo 121 Trifluoroacetato de 4- (acetilamino) -3-{[ (2S) -3- (5-cloro-1' H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}benzoato de metilo (sal} Paso I: 4- (Acetilamino) -3-hidroxibenzoato de metilo Una solución de 3-hidroxi-4-nitrobenzoato de metilo (0.78 g, 3.96 mmol) en THF (40 mi) con Pd sobre carbón vegetal (10%, 0.15 g) se agitó en la atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de celite. El solvente se removió in vacuo. El residuo se tomó en agua (20 mi) y se adicionó anhídrido acético (0.5 mi, 5.29 mmol). La mezcla se agitó vigorosamente a 65 °C durante 30 minutos. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, el producto precipitado se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó. Polvo de color blanco (0.64 g, 77%).
Paso II: 4- (Acetilamino) -3- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo Una solución de 4- (acetilamino) -3-hídroxibenzoato de metilo (0.209 g, 1 mmol) , 3-nitrobencensulfonato de (2S)-oxiran-2-ilmetilo (0.26 g, 1 mmol) y carbonato de cesio (0.39 g, 1.2 mmol) en dimetilformamida (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se dividió entre agua y acetato de etilo y la fase orgánica se secó dos veces con agua y una vez con salmuera y finalmente se concentró. El material crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/n-heptano) , para producir el compuesto del subtítulo (96 mg, 36%) como un aceite incoloro. RMN^H (CDC13, 400 MHz) : d 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 7.69 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H) , 4.43 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H) , 3.96 (dd, J= 11.3, 6.3 Hz, 1H) , 3.89 (s, 3H) , 3.41 (m, 1H) , 2.96 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 4.7, 2.6 Hz, 1H) , 2.24 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 266 (MH+) .
Paso III: Trifluoroacetato de 4- (acetilamino) -3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro[1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}benzoato de metilo (sal} Una solución de 5-cloro-3H-espiro [1-benzófuran-2, 4' -piperidina] (81 mg, 0.36 mmol) y 4- (acetilamino) -3-[ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (96 mg, 0.36 mmol) en etanol (5 mL) se calentó a reflujo durante 5 horas. El solvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la CLAR (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1%]) para proporcionar un sólido incoloro (177 mg, 82%). RMN-^í (acetona-de, 400 MHz) : d 8.97 (s, 1H) , 8.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.64 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.13 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.60 (m, 1H) , 4.22 (m, 2H) , 3.93-3.69 (m, 6H) , 3.85 (s, 3H), 3.21 (s, 2H) , 2.44-2.22 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) . APCI-E : m/z 489 (MH+) .
Ejemplo 122 Trifluoroacetato del ácido 4- (acetilamino) -3-{[ (2S) -3- (5-cloro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuraix-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}benzoico (sal) A una solución agitada de trifluoroacetato de 4- (acetilamino) -3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4 '-piperidin] -l'-il) -2-hidroxipropil] oxijbenzoato de metilo (sal) (175 mg, 0.29 mmol) en etanol (4 mi) se adicionó NaOH acuoso 2M (4 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, el pH se ajustó a 5 mediante la adición de TFA. La mezcla se concentró in vacuo y se purificó mediante la CLAR (eluyente: [acetonitrilo/agua + TFA al 0.1%]) para proporcionar un sólido incoloro (114 mg, 67%). RMN^H (acetona-d6, 400 MHz) : d 8.96 (s, 1H) , 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.67 (dd, J= 8.5, 1.6 Hz, 1H) , 7.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.13 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H) , 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 4.61 (m, 1H) , 4.23 (m, 2H) , 3.96-3.42 (m, 6H) , 3.21 (s, 2H) , 2.48-2.21 (m, 4H) , 2.20 (s, 3H) . APCI-EM: m/z 475 (MH+) .
Ejemplo 123 N-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-3' -fluoro-1' H,3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxifenil) -acetamida El compuesto del titulo se preparó como se describiera en el ejemplo 27 a partir de 5-cloro-3' -fluoro-3H- espiro (l-benzofuran-2, ' -piperidina) (57.3 mg, 0.212 mmol) y acetato de 4- { (acetilamino) -3- (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenilo (51.2 mg, 0.216 mmol) y para^ proporcionar 18 mg (18%) del compuesto del titulo. APCI-EM: m/z 465 (M+H)+.
Ejemplo 124 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N- (2-hidroxipropil) benzamida La carbodiimida unida a la resina (60 mg, 0.08 mmol) se dejó expandir en diclorometano (0.5 mL) durante 30 minutos. Se adicionó el ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' , 3H-espiro [l-benzofuran-2f 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (24.7 mg, 0.045 mmol, 0.3 M en l-metil-2-pirrolidinona) y después' de 30 minutos adicionales se agregó l-aminopropan-2-ol (0.21 mi, 0.3 M en 1-metil-2-pirrolidinona) . Después de la reacción durante toda la noche a temperatura ambiente, la resina se filtró y se lavó con varias porciones de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron y se evaporaron. El material crudo de 2- { [ (2S) -3- ( 5-cloro- ( 1 ' H, 3ií-espiro [ 1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (2-hidroxipropil) -4- [( 4-metoxibencil) oxi] enzamida se disolvió en ácido trifluoroacético/diclorometano (1.2 mL, 70/30) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y el material crudo, resultante se purificó en una columna C18 con acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1% como fase móvil. Las' fracciones puras se colectaron, se acumularon y se evaporaron para proporcionar el compuesto del titulo como el trifluoroacetato . APCI-E m/z: 490 [MH+] .
Los siguientes compuestos en los ejemplos 125 a 166 se prepararon por- medio de métodos análogos al método descrito en el ejemplo 124.
Ejemplo 125 2-{ [ (2S)-3-(5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N- (2-hidroxi-1 , 1-dimetiletil)benzamida APCI-EM m/z: 505 [MH+] Ejemplo 126 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -V -il)hidroxipropil] oxi}-N-ciclopentil-4-hidroxibenzamida APCI-EM m/z: 501 [MH+] Ejemplo 127 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro[1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N- (2-metoxietil)benzamida APCI-EM m/z: 491 [MH+] Ejemplo 128 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N- (2-hidroxifenil)benzamida APCI-EM m/z: 525 [MH+] Ejemplo 129 N- (terc-Butil) -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzamida APCI-EM m/z: 489 [MH+] Ejemplo 130 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l?, 3H-espi.ro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N- (2-hidroxi-l-metiletil) enzamida APCI-EM m/z: 491 [MH+] Ejemplo 131 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzof ran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N-isobutilbenzamida APCI-EM m/z: 489 [MH+] Ejemplo 132 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N- (4-hidroxiciclohexil) benzamida APCI-EM m/z: 530 [MH+] Ejemplo 133 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (2,3-dihidroxipropil) -4-hidroxibenzamida APCI-EM m/z: 507 [MH+] Ejemplo 134 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N- (2-hidroxietil) -N-metilbenzamida APCI-EM m/z: 491 [MH+] Ejemplo 135 N- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) serinato de metilo APCI-EM m/z: 535 [MH+] Ejemplo 136 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (1-etilpropil) -4-hidroxibenzamida APCI-EM m/z: 503 [MH+] Ejemplo 137 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H , 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N- . (tetrahidrofuran-2-ilme il)benzamida APCI-EM m/z: 517 [MH+] Ejemplo 138 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H , 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N- [1- (hidroximetil) -2 ,2-dimetilpropil]benzamida APCI-EM m/z: 533 [MH+] Ejemplo 139 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N-{ [ (1S,2R,5S) -6,6-dimetilbiciclo [3.1. l]hept-2-il]metil}-4-hidroxibenzamida APCI-EM m/z: 569 [MH+] Ejemplo 140 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3H-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N- [1- ( idroximetil) -2-metilpropil]benzamida APCI-EM m/z: 519 [MH+] Ejemplo 141 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H , 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-{ [4- (2-hidroxietil)piperazin-1-il] carbonil}fenol APCI-EM m/z: 546 [MH+] Ejemplo 142 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H , 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [3- (hidroxime il) piperidin-1-il] carbonil}fenol APCI-EM m/z: 531 [MH+] Ejemplo 143 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3H-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -N- [5- (1,1-dimetilpropil) -2-hidroxifenil] -4-hidroxibenzamida APCI-EM m/z: 595 [MH+] Ejemplo 144 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N- [3- (1-hidroxietil) fenil]benzamida APCI-EM m/z: 553 [MH+] Ejemplo 145 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-lH,3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (ciclopropilmetil) 4-hidroxibenzamida APCI-EM m/z: 487 [MH+] Ejemplo 146 2- { t (2S) -3- (5-Cloro-l' H , 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N-pirrolidin-l-ilbenzamida APCI-EM m/z: 502 [MH+] Ejemplo 147 N- [ (IR, 4S) -Biciclo [2.2. l]hept-2-il] -2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro[1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzamida APCI-EM m/z: 527 [MH+] Ejemplo 148 4- (4-Clorofenil) -l-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-4-ol APCI-EM m/z: 627 [MH+] Ejemplo 149 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l ' H , 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-l-feniletil) benzamida APCI-EM m/z: 553 [MH+] Ejemplo 150 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [l-benzo uran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) -4-fenilpiperidin-4-ol APCI-EM m/z: 593 [MH+] Ejemplo 151 3-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilcarbonil) fenol APCI-EM m/z: 549 [MH+] Ejemplo 152 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H , 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- { [2- (hidroximetil) piperidin-1-il] carbonil}fenol APCI-EM m/z: 531 [MH+] Ejemplo 153 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) -N,N-dimetilprolinamida APCI-EM m/z: 558 [MH+] Ejemplo 154 (4R) -1- (2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) -4-hidroxiprolinato de metilo APCI-EM m/z: 561 [MH+] Ejemplo 155 (3R) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) -piperidin-3-ol APCI-EM m/z: 517 [MH+] Ejemplo 156 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H , 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N- (2-hidroxiciclohexil)benzamida APCI-EM M/Z: 531 [MH+] Ejemplo 157 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H , 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-fenilpiperidin 1-il) carbonil] enol APCI-EM M/Z: 577 [MH+] Ejemplo 158 3-{[(2S)-3-(5-Cloro-l' H , 3H-espiro [1-benzof ran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- (fciomorfolin-4-ilcarbonil) fenol APCI-EM m/z: 519 [MH+] Ejemplo 159 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) -piperidin-3-ol APCI-EM m/z: 517 [Mtí+] Ejemplo 160 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (ciclopropilme-til) -4-hidroxi-N-propilbenzamida APCI-EM m/z: 529 [ H+] Ejemplo 161 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N,N-diisobutilbenzamida APCI-EM m/z: 545 fMH+] Ejemplo 162 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- (1 , 3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil) fenol APCI-EM m/z: 535 [MH4] Ejemplo 163 N- (2-terc-Butoxietil) -2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N-isobutilbenzamida APCI-EM m/z: 589 [MH+] Ejemplo 164 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H , 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-fluoropiperidin-1-il) carbonil] enol APCI-EM m/z: 519 [MH+] Ejemplo 165 3-{ [(2S)-3-(5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4,4-difluoropiperidin-l-il) carbonil] fenol APCI-EM m/z: 537 [MH+] Ejemplo 166 2- {[(2S)-3- (5-Cloro-l'H , 3H-espiro (l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -lr -il) -2-hidroxipropil] oxi }-N-fenillsenzamida APCI-EM m/z: 493 [MH+] Los siguientes compuestos en los ejemplos 167 a 211 se prepararon como se describiera en el ejemplo 124 utilizando 6-cloro-3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidina] como material de inicio.
Ejemplo 167 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil] oxi} -4- ({ (2i ) -2- [hidroxi (difenil)metil]pirrolidin-l-il} carbonil) fenol APCI-EM m/z: 669 [MH+] Ejemplo 168 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3ff-espiro[2-benzofuran-l,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-iV- (2-hidroxie il) -N-metilbenzamida APCI-EM m/z: 491 [MH+] Ejemplo 169 3-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- {pirrolidin-1-ilcarbonil) enol APCI-EM m/z: 487 [MH+] Ejemplo 170 3-{ [ <2S) -3- (5-Cloro-l' ff,3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- { [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il] carbonil}fenol APCI-EM m/z: 546 [MH+] Ejemplo 171 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- { [3- (hidroximetil) piperidin-l-il] carbonil}fenol APCI-EM m/z: 531 [ H+] Ejemplo 172 4- (4-Clorofenil) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'ff,3H-espiro [2-benzofuran-1 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-4-ol APCI-EM m/z: 627 [MH+] Ejemplo 173 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- { [ (4- (hidroxime il)piperidin-l-il] carbonil }fenol APCI-EM m/z: 531 [MH+] Ejemplo 174 1- (2-{ [ (2S) -3-(5-Cloro-l'ff,3H-espixo[2-benzofuran-l,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) -4-fenilpiperidin-4-ol APCI-EM m/z: 593 [MH+] Ejemplo 175 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (3,4-dihidroisoquinolin-2 (IB) -ilcarbonil) fenol APCI-EM m/z: 549 [MH+] Ejemplo 176 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'fí, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [2- (hidroximetil) piperidin-1-il] carbonil}fenol APCI-EM m/z: 531 [MH+] Ejemplo 177 3-{ [ (2S)-3-(5-Cloro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [3-(dimetilamino) pirrolidin-l-il] carbonil }fenol APCI-EM m/z: 530 [MH+] Ejemplo 178 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'J.T, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) -N,N-dimetilprolinamida APCI-EM m/z: 558 [MH+] Ejemplo 179 2- { [ (2S)-3-(5-Cloro-l'H, 3ff-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-jV-ciclohexil-4-hidroxi-N- (2-hidroxietil)benzamida APCI-EM m/z: 559 [MH+] Ejemplo 180 (4i¾) -l-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff, 3ff-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) -4-hidroxiprolinato de metilo APCI-EM m/z: 561 [MH+] Ejemplo 181 (32¾)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-l ,4' piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) piperidin-3-ol APCI-EM m/z: 517 [MH+] Ejemplo 182 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-l ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-fenilpiperidin 1-il) carbonil] fenol APCI-EM m/z: 577 [MH+] Ejemplo 183 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (tiomorfolin-4-ilcarbonil) fenol APCI-EM m/z: 519 [MH+] Ejemplo 184 1- (2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil) -piperidin-3-ol APCI-EM m/z: 517 [MH+] Ejemplo 185 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-í7- (ciclopropilme-bil) 4- idroxi-N-propilbenzamida APCI-EM m/z: 529 [MH+] Ejemplo 186 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropi1] oxi} -4-hidroxi-N,,-V-diisobutilbenzamida APCI-EM m/z: 545 [MH+] Ejemplo 187 3- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- (1 , 3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil) enol APCI-EM m/z: 535 [MH+] Ejemplo 188 N- (2-terc-Butoxietil) -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' ?, 3H-espiro [2-benzofuran-1 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N-isobutilbenzamida APCI-EM m/z: 589 [MH+] Ejemplo 189 3-{ [ (25) -3- (5-Cloro-l 'H,3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- [ (4-fluoropiperidin- 1-il) carbonil] fenol APCI-EM m/z: 519 [MH+] Ejemplo 190 3-{ [(2S) -3- (5-Cloro-l ?, 3ff-espiro [2-benzofuran-l, 4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- [ (4,4-difluoropiperidin-l-il) carbonil] fenol APCI-EM m/z: 537 [MH+] Ejemplo 191 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H,3fl-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-J7- (2-hidroxipropil) benzamida APCI-EM m/z: 491 [MH+] Ejemplo 192 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' ff,3fl-espiro [2-benzofuran-l, 4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-í)r- (2-hidroxi- , 1-dimetiletil) enzamida APCI-EM m/z: 505 [MH+] Ejemplo 193 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l ?, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -W-ciclopentil-4- hidroxibenzamida 'APCI-EM m/z: 501 [MH+] Ejemplo 194 2-{ t (2S)-3-(5-Cloro-l'H,3fí-espiro[2-benzofuran-l,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-I7- (2-me oxietil)benzamida APCI-EM m/z: 491 [MH+] Ejemplo 195 2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1' H, 3ff-espiro [2-benzofuran-1 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N- (2-hidroxi enil) benzamida APCI-EM m/z: 525 [MH+] Ejemplo 196 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N- (2-hidroxi-l-metiletil) benzamida APCI-EM m/z: 491 [MH+] Ejemplo 197 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'ff,3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N-isobutilbenzamida APCI-EM m/z: 489 [MH+] Ejemplo 198 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-lr ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N- (2-hidrox e il)benzamida APCI-EM m/z: 477 [MH+] Ejemplo 199 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-iV- (4-hidroxiciclohexil) benzamida APCI-EM m/z: 531 [MH+] Ejemplo 200 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l' ff,3H-espiro [2-benzofuran-l, 4'-piperldin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -N- (2,3-dihidroxipropil) -4-hidroxibenzamida APCI-EM m/z: 507 [MH+] Ejemplo 201 N- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'fí,3H-espiro [2-benzofuran-l ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) serinato de metilo APCI-EM m/z: 535 [MH+] Ejemplo 202 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi) -N- (1-etilpropil) -4-hidroxibenzamida APCI-EM M/Z: 503 [MH+] Ejemplo 203 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-l, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-.V- (te rahidrofuran-2-ilmetil) benzamida APCI-EM M/Z: 517 [MH+] Ejemplo 204 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-1, 4-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N- [1- (hidroximetil) -2 , 2-dimetilpropil]benzamida APCI-EM m/z: 533 [MH+] Ejemplo 205 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-iV- [1- (hidroximetil) -2-metilpropil]benzamida APCI-EM m/z: 519 [MH+] ' Ejemplo 206 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-W- [3- (1-hidroxietil) enil]benzamida APCI-EM m/z: 553 [MH+] Ejemplo 207 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (ciclopropilmetil) 4-hidroxibenzamida APCI-EM m/z: 487 [MH+] Ejemplo 208 2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-27-pirrolidin-l-ilbenzamida APCI-EM m/z: 502 [MH+] Ejemplo 209 N- l (IR, AS) -Biciclo [2.2. l]hept-2-il] -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzamida APCI-EM m/z: 527 [MH+] Ejemplo 210 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l' H, 3fl-espiro [2-benzofuran-l , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N'- (2-hidroxi-l-feniletil) benzamida APCI-EM m/z: 553 [MH+] Ejemplo 211 2- { [ (2S) -3- (5-Cloro-l ' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- idroxi-N- (2-hidroxiciclohexil) benzamida APCI-EM m/z: 531 [MH+] Ejemplo 212 Trifluoroacetato de 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) irrolidin-3-carboxamida Paso I : l-{2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'fí,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoil}pirrolidin-3-carboxamida Una mezcla de PS-carbodiimida (425 mg, 0.54 mmol) y diclorometano (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó una solución de clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' ií, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) -oxi]benzoico (160 mg, 0.27 mmol) en NMP (2.5 mL) y diclorometano (2.5 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y se adicionó una mezcla de clorhidrato de pirrolidin-3-carboxamida (73 mg, 0.48 mmol) y trietilamina (73 µ?, 52 mmol) en diclorometano (2.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtró. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, hidróxido de amonio al 0.025%) y proporcionó (55 mg, rendimiento del 31%) del compuesto del subtitulo. APCI-EM: m/z 650 (MH+) .
Paso II: Trifluoroacetato de 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-carboxamida A una solución de l-{2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoil}pirrolidin-3-carboxamida (55 mg, 0.084 mmol) en diclorometano (3 mL) se adicionó ácido trifluoroacético .(0.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, los elementos volátiles se removieron, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) para proporcionar 23 mg (42%) del compuesto del titulo. RM ^H (acetona-dg, 400 MHz) : d 7.28-7.22 (m, 1H) ; 7.18-7.07 (m, 2H); 6.83-6.75 (m, 1H) ; 6.67-6.57 (m, 1H) ; 6.56-6.48 (m, 1H); 4.62-4.46 (m, 1H) ; 4.21-3.92 (m, 2H) ; 3.91-3.44 (m, 8H) ; 3.44-3.26 (m, 2H) ; 3.26-3.06 (m, 3H) ; 2.50-2.01 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 530 ( H+) .
Ejemplo 213 Trifluoroacetato de 1-{2-{[ (2S) -3- (5-Cloro-l'H, 3H-espiro[l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) -L-prolinamida Paso I : -{2-{ [ (2S) -3- (5-Cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoil}-L-prolinamida Una mezcla de PS-carbodiimida (425 mg, 0.54 mmol) y diclorometano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó una solución de clorhidrato del ácido 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3fi-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) -oxi]benzoico (160 mg, 0.27 mmol) en NMP (1.5 mL) y diclorometano (2 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y se adicionó una mezcla de L-prolinamida (46 mg, 0.40 mmol) en diclorometano (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtró. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, hidróxido de amonio al 0.025%) y proporcionó 85 mg (48%) del compuesto del subtitulo . APCI-EM: m/z 650 (MH+) .
Paso II: Trifluoroacetato de 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' ff, 3ff-espi.ro [1-benzofuran-2 , 4f -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) -L-prolinamida A una solución de l-{2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ff-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4- [( 4-metoxibencil) oxi] benzoil } -L-prolinamida (85 mg, 0.13 mmol) en diclorometano (3 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, los elementos volátiles se removieron, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó 37 mg (44%) del compuesto del titulo. RMN^H (acetona-de, 400 MHz) : d 7.23 (s, 1H) ; 7.19-7.10, 7.06-7.03 y 6.61-6.54 (m, 5H) ; 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 6.53-6.48 y 6.46-6.42 (m, 1H) ; 4.61-4.55 (m, 1H) ; 4.55-4.47 (m, 1H) ; 4.17-4.08 (m, 1H) ; 4.05-3.94 (m, 1H) ; 3.88-3.70 (m, 2H) ; 3.70-3.28 (m, 6H) ; 3.16 (s amplio, 2H) ; 2.47-2.14 (m, 4H) ; 2.10-1.77 (m, 4H) . El compuesto existe en solución como una mezcla de 2 rotámeros. APCI-EM: m/z 530 (MH+) .
Ejemplo 214 bis (Trifl oroacetato) de 2-cloro-5-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-{ [ (32?) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] carbonil}fenol Paso X : 5-Cloro-2-hidroxi-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoato de metilo Una mezcla de 1- (clorometil) -4-metoxibenceno (1.53 g, 9.8 mmol) , 5-cloro-2 , 4-dihidroxibenzoato de metilo (1.98 g, 9.8 mmol) y carbonato de potasio (1.35 g, 9.8 mmol) en acetona (15 mL) se agitó a reflujo durante toda la noche. La mezcla se filtró, el solvente se removió in vacuo, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó dos veces con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la recristalización de metanol. Se obtuvo (1.46 g, 46%) del compuesto del titulo. RM ^H (CDC13, 400 MHz) : d 10.90 (s, 1H) ; 7.84 (s, 1H) ; 7.39 (d, J= 8.5 Hz, 2H); 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 6.57 (s, 1H) ; 5.10 (s, 2H); -3.93 (s, 3H) ; 3.83 (s, 3H) .
Paso II: 5-Cloro-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- [ (25) -oxiran-2-ilmetoxi]benzoato de metilo Una mezcla de 5-cloro-2-hidroxi-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoato de metilo (1.78 g, 5.5 mmol) , 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiran-2-ilmetilo (1.43 g, 5.5 mmol) y carbonato de cesio (2.15 g, 6.6 mmol) en NMP (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se adicionó agua a la mezcla y luego se extrajo tres veces con acetato de etilo tres veces. Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo/heptano 10-30%), se obtuvo (1.66 g, 79%) del compuesto del título. RMN-½ (CDC13, 300 MHz) : d 7.92 (s, 1H) ; 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H) ; 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H) ; 6.67 (s, 1H) ; 5.15 (s, 2H) ; 4.35 (dd, J = 2.5, 11.5 Hz, 1H) ; 4.02-3.96 (m, 1H) ; 3.87 (s, 1H) ; 3.83 (s, 3H) ; 3.41-3.35 (m, 1H) ; 2.95-2.88 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 379 (MH+) .
Paso III: 5-Cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoato de metilo Una mezcla de 5-cloro-3i¿"-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidina] (420 mg, 1.9 mmol) y 5-cloro-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (710 mg, 1.9 mmol) en etanol (15 mL) se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche. El solvente se removió in vacuo, el residuo no requirió purificación adicional, se obtuvo (1.13 g, 100%) del compuesto del titulo. APCI-E : m/z 602 ( H+) .
Paso IV: Clorhidrato del ácido 5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoico Una mezcla de 5-cloro-2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4- [( 4-metoxibencil) oxi] benzoato de metilo (1.13 g, 1.9 mmol), hidróxido de potasio (15 g) , agua (15 mL) y etanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El etanol se removió in vacuo, se adicionó ácido clorhídrico acuoso (37%) hasta que el pH = 1, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El solvente se removió in vacuo, no fue necesaria la purificación adicional, se obtuvo (1.05 g, 89%) del compuesto del titulo. APCI-EM: m/z 588 (MH+) .
Paso V: (2S) -l-{4-Cloro-2-{ [ (3R) -3- (dimetilamino)pirrolidin-l-il] carbonil}-5- [ (4-metoxibencil) oxi]fenoxi}-3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il)propan-2-ol üna mezcla de PS-carbodiimida (380 g, 0.49 mmol) y diclorometano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó una solución de clorhidrato del ácido 5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ (4-metoxibencil) -oxi] enzoico (150 mg, 0.24 mmol) en NMP (0.5 mL) y diclorometano (2.5 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y se adicionó una mezcla de {3R) -N/N-dimetilpirrolidin-S-amina (56 mg, 0.49 mmol) en diclorometano (2.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se filtró. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, hidróxido de amonio al 0.025%) y proporcionó 110 mg, (67%) del compuesto del subtitulo. APCI-EM: m/z 684 (MH+) Paso VI: bis (Trifl oroacetato) de 2-cloro-5-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H,3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-{ [ (3j) -3- (dimetilajnino)pirrolidin-l-il] carbonil}fenol A una solución de (2S) -1- { 4-cloro-2- { [ (3R) -3- ( dimetilamino ) irrolidin-l-il] carbonil}-5- [ ( -metoxibencil) -oxi] fenoxi } -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propan-2-ol (110 mg, 0.16 mmol) en diclorometano (3 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, los elementos volátiles se removieron, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó 45 mg (35%) del compuesto del titulo. RMN-^ (acetona-d6, 400 MHz) : d 7.24-7.21 ( , 2H) ; 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H) ; 7.07 y 6.98 (m, 1H) ; 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.66-4.50 (m, 1H) ; 4.20-3.96 (m, 2H) ; 3.94-3.70 (m, 2H) ; 3.68-3.46 (m, 4H) ; 3.44-3.35 (m, 1H) ; 3.19 (s amplio, 2H) ; 2.97 (s, 3H) 2.93 (s, 3H) ; 2.58-2.19 (m, 6H) . EL compuesto existe en solución como una mezcla de 2 rotámeros . APCI-EM: m/z 564 (MH+) .
Ejemplo 215 Trifluoroacetato de 2-cloro-5-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-{ [ (3R) -3- (hidroximetil)pirrolidin-l-il] carbonil}fenol Paso I: (2S) -l-{ 4-Cloro-2- { [ (3JR) -3- (hidroximetil)pirrolidin-l-il] carbonil} -5- [ (4-metoxibencil) oxi] fenoxi}-3- (5-cloro-l'fl, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il)propan-2-ol Una mezcla de PS-carbodiimida (380 mg, 0.49 mmol) y diclorometano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó una solución de clorhidrato del ácido 5-cloro-2-{ f (2S) -3- (5-cloro-l' ?, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi) -4- [ (4-metoxibencil) -oxi]benzoico (150 mg, 0.24 mmol) en NMP (1 mL) y diclorometano (2.5 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y se adicionó una mezcla de (3R) -pirrolidin-3-ilmetanol (82 mg, 0.59 mmol) y trietilamina (85 µ?,, 61 mmol) en diclorometano (2.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y luego se filtró. Los elementos volátiles se removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, hidróxido de amonio al 0.025%) y proporcionó 87 mg (54%) del compuesto del subtitulo . APCI-EM: m/z 671 (MH+) Paso II: Trifl oroacetato de 2-eloro-5-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-{ [ (3.R) -3.- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] carbonil}fenol A una solución de (2S) -l-{4-cloro-2-{ [ (3R) -3- ( idroximetil) irrolidin-l-il] carbonil}-5- [ (4-metoxibencil) oxi] fenoxi }-3- (5-cloro-l' fí, 3i?-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il)propan-2-ol (87 . mg, 0.13 mmol) en diclorometano (3 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, los elementos volátiles se removieron, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó 23 mg (26%) del compuesto del título. RM -^ (acetona-d6, 300 MHz) : d 7.24-7.21 (m, 2H) ; 7.13 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H) ; 6.97-6.92 (m, 1H) ; 6.77 (dd, J = 1.2, 8.6 Hz, 1H) ; 4.57-4.46 (m, 1H) ; 4.18-4.04 (m, 2H) ; 3.92-3.70 (m, 2H) ; 3.70-3.30 (m, 10H) ; 3.29-3.12 (m, 3H) ; 2,52-2.16 (m, 4H) ; 2.10-1.68 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 551 (MH+) .
Ejemplo 216 Trifluoroacetato de 2-cloro-5-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-{ [ (3S) -3- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] carbonil} fenol El compuesto del título se preparó utilizando (3S)-pirrolidin-3-ilmetanol como se describiera en el ejemplo 215. RMN-1H (acetona-d6, 300 MHz) : d 7.26-7.21 (m, 2H) ; 7.13 (dd, J = 2.3, 8.5 Hz, 1H) ; 6.97-6.90 (m, 1H) ; 6.77 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H) ; 4.56-4.46 (m, 1H) ; 4.17-4.03 (m, 2H) ; 3.92-3.70 (m, 2H) ; 3.70-3.33 (m, 10H) ; 3.30-3.22 (m, 1H) ; 3.17 (s amplio, 2H) ; 2.52-2.16 (m, 4H) ; 2.10-1.68 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 551 (MH+) .
Ejemplo 217 Trifluoroacetato de 2-cloro-5-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenol Paso I : 5-Cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1?, 3H-espi.ro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) -oxi]benzoato de. metilo Una mezcla de 5-fluoro-3fí-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] (390 mg, 1.9 mmol) y 5-cloro-4- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (710 mg, 1.9 mmol) en etanol (15 mL) se agitó y se calentó a reflujo durante toda la noche. El solvente se removió in vacuo, el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (diclorometano/metanol 0-3%) y proporcionó el compuesto del subtítulo.
APCI-EM: m/z 586 (MH+) Paso II: Clorhidrato del ácido 5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1?, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico Una mezcla de 5-cloro-2- { [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoato de metilo (910 mg, 1.5 mmol) , hidróxido de potasio (15 g) , agua (15 mL) y etanol (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. El etanol se removió in vacuo, se adicionó ácido clorhídrico acuoso (37%) hasta que el pH = 1, la mezcla se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. El solvente se removió in vacuo, no fue necesaria la- purificación adicional. Se obtuvieron 0.91 g (80% de rendimiento total de los pasos I-II) del compuesto del titulo. APCI-EM: m/z 572 (MH+) Paso III: (2S) -1- [4-Cloro-5- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenoxi] -3- (5-fluoro-1' H, 3ff-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il)propan-2-ol Una mezcla de PS-carbodiimida (380 mg, 0.49 mmol) y diclorometano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se adicionó una solución de clorhidrato del ácido 5-cloro-2-{ [ (25) -3- (5-fluoro-1' H, 3#-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- [ (4-metoxibencil) -oxijbenzoico (150 mg, 0.25 mmol) en NMP (0.5 mL) y diclorometano (2.5 mL) . La mezcla se agitó durante 30 minutos y se adicionó una mezcla de pirrolidina (56 mg, 0.49 mmol) en diclorometano (2.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y luego se filtró. Los elementos volátiles se . removieron in vacuo, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, hidróxido de amonio al 0.025%) y proporcionó (45 mg, 29% de rendimiento) del compuesto del subtitulo. APCI-EM: m/z 625 (MH+) Paso IV: Trifluoroacetato de 2-cloro-5- { [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil] -oxi} -4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) enol A una solución de (25) -1- [4-cloro-5- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenoxi] -3- (5-fluoro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) propan-2-ol (45 mg, 0.07 mmol) en diclorometano (3 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0.3 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, los elementos volátiles se removieron, el residuo se purificó mediante la CLAR (acetonitrilo/agua, ácido trifluoroacético al 0.1%) y proporcionó 38 mg (87%) del compuesto del titulo. RMN-1H (acetona-d6, 300 MHz.) : d 7.24 (s, 1H) ; 7.04-6.98 (mf 1H) ; 6.97-6.94 (m, 1H) ; 6.94-6.84 (m, 1H) ; 6.77-6.72 (m, 1H) ; 4.56-4.45 (m, 1H) ; 4.17-4.06 (m, 2H) ; 3.90-3.69 .(m, 2H)'; 3.60-3.44 (m, 4H) ; 3.44-3.28 (m, 4H) ; 3.16 (s amplio, 2H) ; 2.46-2.14 (m, 4H) ; 2.00-1.82 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 505 (MH+) Ejemplo 218 N-(2-{ [ (2R) -3- (5-Fluoro-l'H,3ff-espiro[l-benzo£uran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil) -ace amida Paso I (2R) -2- [ (5- etoxi-2-nitrofenoxi)metil] oxirano A una mezcla de (2S) -oxiran-2-ilmetanol (296.3 mg, 4.0 mmol) , 5-metoxi-2-nitrofenol (676.6 mg, 4.0 mmol) y trifenilfosfina (1.05 g, 4.0 mmol) en THF (10 mL) se adicionó gota a gota azodicarboxilatp de dietilo (DEAD, 704.6 mg, 4.0 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente. Después de que se completó la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (etil acetato al 0-40% en alcohol de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (650 mg) . RMN^H (CDC13, 400 MHz) : d 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H) ; 6.55 (dd, J = 2.5, 9.2 Hz, 1H) ; 4.41 (dd, J = 2.7, 11.3 Hz, 1H) ; 4.12 (dd, J = 5.0, 11.3 Hz, 1H) ; 3.90 (s, 3H) ; 3.41 (m, 1H) ; 2.93 (m, 2H) .
Paso II N- { 4-Metoxi-2- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil}acetamida Una mezcla de (2R) -2- [ (5-metoxi-2-nitrofenoxi)metil] oxirano (620 mg, 2.75 mmol) , Pd sobre carbón vegetal (10%) (250 mg) , N-etildiisopropilamina (0.941 mL) , anhídrido acético (0.52 mL, 5.5 mmol) en acetato de etilo (25 mL) se hidrogenó a presión normal durante 40 minutos. El catalizador se filtró y el producto filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0-60% en alcohol de petróleo) para proporcionar el compuesto del subtítulo (155 mg) . RMN-½ (CDCI3, 400 MHz): d 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H) ; 6.52 (m, 2H) ; 4.35 (dd, J= 2.5, 11.4 Hz, 1H) ; 3.93 (dd, J= 6.0, 11.4 Hz, 1H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.40 (m, 1H) ; 2.96 (t, J = 4.6 Hz, 1H) ; 2.78 (dd, J= 2.7, 4.8 Hz, 1H) . APCI-EM: m/z 238 (MH+) .
Paso III N- (2-{ [ (2R) -3- (5-Fluoro-l' H, 3H-espiro[1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metoxifenil) -acetamida Una mezcla de 5-fluoro-3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidina] clorhidrato (154 mg, 0.632 mmol) , N- { 4-metoxi-2- [ (2R) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil} acetamida (150 mg, 0.632 mmol) y K2C03 (87 mg, 0.632 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y ¾0. La capa orgánica se secó sobre a2SO,j, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (100 mg) .
RMN-XH (CDCI3, 400 MHz) : d 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 8.02 (s amplio, 1H) ; 6.87 (m, 1H) ; 6.80 (m, 1H) ; 6.66 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 5.56-6.51 (m, 2H) ; 4.18 (m,' 1H) ; 4.04 (dd, J = 3.3, 10.1 Hz, 1H) ; 3.96 (dd, J = 5.7, 10.1 Hz, 1H) ; 3.79 (s, 3H) ; 3.01 (s, 2H) ; 2.91 (m, 2H) ; 2.78-2.57 (m, 4H) ; 2.20 (s, 3H) ; 2.07-1.84 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 445 '(MH+) .
Ejemplo 219 2-{ [ (2S)-3-(5-Fluoro-l'ff,3ff-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}benzoato de metilo Una mezcla de 5-fluoro-3ií-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidina] (155.4 mg, 0.75 mmol) y 2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (157 mg, 0.75 mmol) en metanol (4 itiL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al .0-1% en diclorometano, NH4OH al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título (250 mg) . RMN-1H (CDC13, 400 MHz) : 5 7.83 (dd, J = 1.9, 4.1 Hz, 1H) ; 7.48 (m, 1H) ; 7.02 (m, 2H) ; 6.86 (m, 1H) ; 6.79 (m, 1H) ; 6.66 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 4.26-4.16 (m, 2H) ; 4.09 (dd, J = 5.7, 9.2 Hz, 1H) ; 3.90 (s, 3H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.90-2.68 (m, 6H) ; 2.00 (m, 2H) ; 1.90 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 416 (MH+) .
Ejemplo 220 Acido 2-{ [ (2S)-3-(5-fluoro-l'H,3H-espiro[l-benzo£uran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}benzoico (clorhidrato) El 2-{ [ (2S)-3-(5-fluoro-l'H, 3H-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi }-benzoato de metilo (240 mg, 0.58 mmol) se disolvió en THF (4 mL) , se adicionó KOH acuoso (67 mg de KOH en 1 mL de ¾0) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 2.0 mediante la adición de HC1 acuoso, se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con ¾0, se secó sobre a2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del titulo (210 mg) . RM ^H (CD3OD, 400 Hz) : d 7.93 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H) ; 7.57 (m, 1H) ; 7.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H) ; 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H) ; 6.97 (dd, J = 2.6, 8.1 Hz, 1H) 5.85 (m, 1H) ; 6.73 (dd, J = 4.2, 8.8 Hz, 1H) ; 4.46 (m, 1H) ; 4.31 (dd, J = 4.0, 9.5 Hz, 1H) ; 4.15 (dd, J = 5.4, 9.5 Hz, 1H) ; 3.76-3.40 (m, 6H) ; 3.16 (s, 2H) ; 2.30 (m, 2H) ; 2.19 (m, 2H) . APCI-E : m/z 403 (MH+) .
Ejemplo 221 (3S) -1- (2- { [ (2S) -3- (5-Fluoro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}benzoil)pirrolidin-3-ol Una mezcla del ácido 2- { [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}benzoico (clorhidrato) (200 mg, 0.456 mmol) y el N,N-carbonildiimidazol (89 mg, 0.548 mmol) en DMF (3 mL) se- agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos, se adicionó una solución de 3 (S) -pirrolidin-3-ol (199 mg, 2.28 mmol) en DMF (1 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se dividió entre acetato de etilo y H20, la capa orgánica se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-2% en diclorometano, NK4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (96 mg) . R N-1!! (CD3OD, 400 MHz): d 7.42 (m, 1H) ; 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H) ; 7.11 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H) ; 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H) ; 6.90 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1H) ; 6.78 (m, 1H) ; 6.63 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 4.50 (m, 0.5 H) ; 4.38 (m 0.5H); 4.17-4.00 (m, 3H) ; 3.72 (m 1H) ; 3.63 (m, 1H) ; 3.50 (m, 1H) ; 3.37-3.18 (m, 1H, bajo un pico de metanol); 3.02 (s, 2H) ; 2.77-2.54 ( , 6H); 2.18-1.78 (m, 6H) . APCI-EM: m/z 471 (MH+) .
Ejemplo 222 3-{ [(2S)-3-(5-Fluoro-l'ff,3fí-espiro[l-benzofuran-2,4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenol Paso I 2- { [ (2S) -3- (5-Fluoro-l'H,3H-espiro [1-benzofuran-2, 4'-piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- [ (4-metoxibencil) -oxi]benzoato de metilo Una mezcla de 5-fluoro-3Jí-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] (119 mgr 0.577 mmol) y 4- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] benzoato de metilo (199 mg, 0.577 mmol) en metanol (3 mL) se agitó a 80°C durante toda la noche. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (228 mg) . RMN-^H (CDC13, 400 MHz) : d 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H) ; 7.36 (d, J= 8.6 Hz, 1H); 6.94 (m, 2H) ; 6.89-6.77 (m, 2H) ; 6.66 (dd, J = 4.1, 8.7 Hz, 1H); 6.62-6.57 . (m, 2H) ; 4.28 (m, 1H) ; 4.12 (dd, J = 4.7, 9.3 Hz, 1H) ; 4.06 (dd, J = 5.9, 9.3 Hz, 1H) ; 3.88 (s, 3H); 3.85 (s, 3H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.98-2.74 (m, 6H) ; 2.00 (s amplio, 4H) . APCI-EM: m/z 552 (MH+) .
Paso II Acido 2-{ [ (2S) -3- (5-Fluoro-l' H,3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4'piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoico (clorhidrato) El 2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoato de metilo (220 mg, 0.398 mmol) se tomó en etanol (3 mL) , se adicionó KOH acuoso (224 mg, KOH en 1 mL de H20) y la mezcla se agitó a reflujo a temperatura ambiente durante toda la noche, se enfrió a 0°C, se adicionó HC1 acuoso hasta que el pH se ajustó a 2.0, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con H20, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del subtítulo (180 mg) . RMN^H (CD3OD, 400 MHz) : d 7.90 (d, J= 9.1 Hz, 1H) ; 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H); 6.98-6.91 (m, 3H) ; 6.83 (m, 1H) ; 6.74-6.68 (m, 3H) ; 5.10 (s, 2H) ; 4.44 (m, 1H) / 4.27 (dd, J = 4.0, 9.4 Hz, 1H); 4.10 (dd, J <= 5.4, 9.4 Hz, 1H) ; 3.80 (s, 3H) ; 3.77-3.40 (m, 6H) ; 3.12 (s, 2H) ; 2.30 (m, 2H) ; 2.15 (m, 2H) . APCI-EM: m/z 538 (MH+) .
Paso III (2S) -1- (5-Fluoro-l' H,3ff-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' il) -3- [5- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenoxi]propan-2-ol El ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H, 3#-espiro [1-benzofuran-2, 'piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-metoxibencil) oxi] benzoico (clorhidrato) (136 mg, 0.237 mmol) y el I\7,i^-carbonildiimidazol (46 mg, 0.284 mmol) se tomó en DMF (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 55 minutos, se adicionó pirrolidina (168.5 mg, 2.37 mmol) 'y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre acetato .de etilo y H20. La capa orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice (metanol al 0-1.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del subtítulo (70 mg) . APCI-EM: m/z 552 (MH+) .
Paso IV 3-{ [ (2S) -3- (5-Fluoro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil]oxi}-4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenol El (2S) -1- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran2, 4' -piperidin] -1' il) -3- [5- [ (4-metoxibencil) oxi] -2- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenoxi] propan-2-ol (65 mg, 0.11 mmol) se trató con CF3C02H al 10% en CH2C12 (3 mL) durante 25 minutos a temperatura ambiente. Los elementos volátiles se removieron in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel dé sílice (metanol al 0-2.5% en diclorometano, NH4OH al 0.2%) para proporcionar el compuesto del título (28 mg) . RMN-aH (CD3OD, 400 MHz) : d 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H) ; 6.90 (dd, J = 2.6, 8.2 Hz, 1H) ; 6.77 (m, 1H) ; 6.63 (dd, J = 4.2, 8.7 Hz, 1H) ; 6.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H) ; 6.44 (dd, J= 2.1, 8.3 Hz, 1H); 4.10 (m, 1H) ; 4.03 (dd, J = 4.3, 9.7 Hz, 1H) ; 3.96 (dd, J = 5.6, 9.7 Hz, 1H) ; 3.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H) ; 3.34 (m, 2H, dentro del pico de metanol); 3.01 (s, 2H) ; 2.70 (s amplio, 4H) ; 2.56 (m, 2H) ; 2.01-1.78 (m, 8H) . APCI-EM: m/z 471 (MH+) .
Ejemplo 223 N- (4-Fluoro-2- { [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida El compuesto del titulo se preparó utilizando 5-fluoro-3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidina] como se describiera en el ejemplo 2. RMN^H (acetona-de, 300 MHz) : d 8.63 (s amplio, 1H) ; 8.26-8.17 (m, 1H) ; 6.99-6.88 (m, 2H) ; 6.87-6.76 (m, 1H) ; 6.74-6.62 (m, 2H) ; 4.25-4.19 (m, 1H) ; 4.19-4.09 (m, 1H) ; 4.07-3.99 (m, 1H) ; 3.03 (s, 2H) ; 2.85 (s amplio, 1H) ; 2.78-2.60 (m, 4H) ; 2.60-2.54 (m, 2H) ; 2.10 (s, 3H) ; 1.97-1.76 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 433 (MH+) .
Ejemplo 224 W-{5-Cloro-2- [3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropoxi] -4- idroxifenil} ciclopentanocarboxamida Paso 1 : 5-Cloro-6- [ (triisopropilsilil) oxi] -1 , 3-benzoxazol-2 (3H) -ona La 5-cloro-6-hidroxi-l, 3-benzoxazol-2 [3H) -ona (0.93 g, 5 mmol) y el imidazol (1.00 g, 15 mmol) se disolvieron en dimetilformamida (10 mL) con agitación bajo una atmósfera inerte. Se adicionó cloruro de triisopropilsililo (1.15 g, 6 mmol) y la solución resultante se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se dividió entre agua y heptano. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró, para proporcionar 1.45 g (85%) del compuesto del subtitulo como un sólido de color gris. APCI-EM: m/z 342 [MH+] Paso II: N-{5-Cloro-2-hidroxi-4- [ (triisopropilsilil) oxi] fenil }-ciclopentanocarboxamida El bromo (ciclopentil) magnesio (0.58 mL, 1.16 mmol, 2 M en éter dietilico) se adicionó bajo una atmósfera inerte a una solución de '5-cloro-6- [ (triisopropilsilil) oxi] -1, 3-benzoxazol-2 (3H) -ona (66 mg, 0.19 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) . Después de la agitación durante toda la noche a 70°C, la solución se evaporó y se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y ácido clorhídrico 1M, se secó y finalmente se concentró para proporcionar 68 mg (89%) del compuesto del subtítulo como un sólido de color café. APCI-EM: m/z 412 [MH+] Paso III: N-{5-Cloro-2- (oxiran-2-ilmetoxi) -4- [ (triisopropilsilil) oxi] - enil} -ciclopentanocarboxamida La N- { 5-cloro-2-hidroxi-4- [ (triisopropilsilil) oxi] fenil } ciclopentanocarboxamida (140 mg, · 0.3 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (20 mL) . Sé adicionó carbonato de cesio (170 mg, 0.5 mmol) , seguido por 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiran-2-i-metilo (90 mg, 0.3 mmol). Después de la agitación durante toda la noche a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró. La purificación mediante la CLAR en una columna C18 (Xterra, 5 um, 19X50 mm; acetonitrilo/agua 60/40 a 100/0 durante 15 minutos) produjo 25 mg (17%) del compuesto intermediario del titulo. R -^ (300 MHz, (CDC13, ) : d 8.45 (1H, s) ; 7.70 (1H, s amplio); 6.51 (1H, s) ; 4.27 (1H, dd) ; 3.88 (1H, dd) ; 3.39-3.34 (1H, m) ; 2.98-2.95 (1H, m) ; 2.80 (1H, dd) ; 2.79-2.67 (1H, m) ; 2.02-1.61 (8H, m) ; 1.36-1.22 (3H, m) ; 1.17-1.05 (18H, m) . APCI-EM: m/z 468 [MEÍ+] Paso IV: N- { 5-Cloro-2- [3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropoxi] -4-hidroxifenil} -ciclopentanocarboxamida üna solución de la 5-cloro-3ií-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] (11 mg, 0.05 mmol) y la N-{ 5-cloro-2- (oxiran-2-ilmetoxi) -4- [ (triisopropilsilil) oxi] fenil } -ciclopentano-carboxamida (25 mg, 0.05 mmol) en · isopropanol (15 mL) se agitó durante toda la noche a 65 °C y luego se concentró para proporcionar 34 mg (98%) de N-{ 5-cloro-2- [3- (5-cloro-l'fí, 3fí-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropoxi] -4- [ (triisopropilsilil) oxi] fenil} -ciclopentanocarboxamida como un sólido de color café claro, el cual se disolvió en dimetilformamida (15 mL) y agua (1.5 mL) . Se adicionó carbonato de cesio (32 mg, 0.10 mirto1) . La solución se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente y luego se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó varias veces con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante la CLAR en una columna C18 (Kromasil, 5 um, acetonitrilo/agua 10/90 a 60/40 durante 20 minutos) para proporcionar el compuesto del titulo. APCI-EM: m/z 535 [MH+] Ejemplo 225 N- {5-cloro-2- [3- (5-Fluoró-l'ff, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropoxi] -4-hidroxifenil}-ciclopentanocarboxamida El compuesto del titulo se preparó como se describiera en el ejemplo 224 utilizando 5-fluoro-3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidina] . APCI-EM: m/z 519 [MH+] .
Ejemplo 226 N-{5-Cloro-4-hidroxi-2- [2-hidroxi-3- (l'H, 3ff-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il)propoxi] fenil}-ciclopentanocarboxamida El compuesto del titulo se preparó como se describiera en el ejemplo 224 utilizando 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] . APCI-EM: m/z 501 [MH+] .
Ejemplo 227 Trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'ff, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-hidroxifenil) benzamida (sal) Paso I: N- (5-Cloro-2 , 4-dimetoxifenil) benzamida ? una solución agitada de (5-cloro-2, 4-dimetoxifenil) amina (1.88 g, 10 mmol) y trietilamina (2.1 mL, 15 mmol) en DCM (50 mL) se adicionó gota a gota cloruro de benzoilo (1.3 mL, 11 mmol) mientras que se enfriaba. La reacción se completó en 5. La solución se lavó consecutivamente con una solución de carbonato ácido de sodio 1M (10 mL) y agua (3 x 10 mL) , se secó y se concentró in vacuo para dejar un sólido, el cual se recristalizó de acetato de etilo (25 mL) para dar un sólido de color gris pálido (1.975 g, 67%) . APCI-EM: m/z 292 (MH+) .
Paso II: N- (5-Cloro-2 , -dihidroxifenil) benzamida A una solución agitada de N- (5-cloro-2, 4-dimetoxifenil) benzamida (292 mg, 1 mmol) en DCM (10 itiL) se adicionó gota a gota tribromuro de boro 1 en DCM (3 mL, 3 mmol) a temperatura ambiente. Se formó un producto precipitado después de 30 minutos. La agitación continuó durante toda la noche. La mezcla se enfrió rápidamente con metanol (5 mL) y se concentró in vacuo para dejar un aceite, el cual se utilizó sin purificación adicional. APCI-EM: m/z 264 (MH+) .
Paso III: Benzoato de 4- (benzoilamino) -2-cloro-5-hidroxifenilo A la N- (5-cloro-2, 4-dihidroxifenil) benzamida cruda (1 mmol) en acetona (10 mL) se adicionó carbonato de potasio (280 mg, 2 mmol) y cloruro de benzoilo (140 mg, 1 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea en gel de sílice utilizando DCM y metanol en el gradiente. El compuesto se obtuvo como un sólido de color blanco (153 mg, 42%) .
RMN-1H (Acetona-d6, 400 Hz) d 9.81 (s amplio, 1H) ; 9.39 (s amplio, 1H) ; 8.21 (d, J= 7. Hz, 2H); 8.16 (s, 1H) ; 8.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H) ; 7.77 (t, J 7.6 Hz, 1H) ; 7.68-7.55 (m, 5H) ; 7.07 (s, 1H) . APCI-EM: m/z 368 (MH+) Paso IV: Benzoato de 4- (benzoilamino) -2-cloro-5- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenilo A una solución agitada de benzoato de 4- (benzoilamino) -2-cloro-5-hidroxifenilo (103 mg, 0.28 mmol) y 3-nitrobencensulfonato de [ (2S) -2-metiloxiran-2-il] metilo (73 mg, 0.28 mmol) en DMF (3 mL) se adicionó carbonato de cesio (98 mg, 0.3 mmol). La agitación' continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió en agua y se dividió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó y se concentró in vacuo para proporcionar un sólido de color blanco (117 mg, 98%) . El sólido se utilizó sin purificación adicional. RM ^H (Acetona-d6, 400 MHz): d 9.06 (s amplio, 1H) ; 8.66 (s, 1H) ; 8.22 (d, J= 7.5 Hz, 2H) ; 8.02 (dr J = 7.5 Hz, 2H) ; 7.77 (t, J= 7.7 Hz, 1H); 7.64 (t, J = 7.7 Hzr 2H) ; 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H) ; 7.30 (s, 1H) ; 4.57 (dd, J = 2.4, 11.5 Hz, 1H) ; 4.11 (dd, J= 6.2, 11.5 Hz, 1H) ; 3.49-3.43 (m, 1H) ; 2.90-2.87 (m, 1H) ; 2.81-2.78 (m, 2H) .
APCI-EM: m/z 424 (MH+) Paso V: Trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-h droxipropil] -oxi}-4-hidroxifenil) benzamida (sal) Una solución de 5-cloro-3H-espiro [1-benzofuran-2 , ' -piperidina (29 mg, 0.13 mmol) y benzoato de 4- (benzoilamino) -2-cloro-5- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenilo (55 mg, 0.13 mmol) en etanol (3 mL) se agitó a 80°C durante 2 horas. Se adicionó NaOH 1 (0.15 mL, 0.15 mmol) y la agitación continuó a 80 °C durante 1 hora. El solvente se evaporó in vacuo y el producto crudo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (sílice, DC y metanol en el gradiente) para dejar un aceite (32 mg) , el cual se disolvió en ácido acético y se acidificó con TFA. Después de la liofilización se obtuvo el compuesto del título como un sólido amorfo (36 mg, 42%) . RMN-1!! (Acetona-d6, 400 MHz) : d 9.01 (s, 1H) ; 8.95 (s amplio, 1H) 8.24 (s, 1H) ; 8.23 (s, 1H) ; 8.03-7.98 (m, 2H) ; 7.59-7.49 (m, 3H); 7.24-7.22 (m, 1H) ; 7.14 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H) ; 6.92 (s, 1H) ; 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H) ; 4.66-4.58 (m, 1H) ; 4.21-4.12 (m, 2H) ; 3.80-3.53 (m, 3H) ; 3.53-3.36 (m, 3H) ; 3.17 (s, 2H) ; 2.38-2.16 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 543 (MH+) Ejemplo 228 Trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1' ff, 3H-espiro [l-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2- idroxipropil] -oxi}-4-hidroxifenil)benzamida (sal) El compuesto se preparó utilizando 5-fluoro-3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidina] como se describiera en el ejemplo 227. RM ^H (Acetona-de, 400 MHz) : d 9.02 (s amplio, 2H) ; 8.23 (s, 1H) ; 8.22 (s, 1H) ; 8.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H) ; 7.59-7.49 (m, 3H) ; 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 6.94 (s, 1H) ; 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H); 6.73 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H) ; 4.69-4.59 (m, 1H) ; 4.21-4.12 (m, 2H) ; 3.86-3.57 (m, 3H) ; 3.57-3.36 (m, 3H) ; 3.17 (s, 2H) ; 2.40-2.14 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 527 ( H+) .
Ejemplo 229 Trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-hidroxi£enil) urea (sal) Paso I : Azida de 5-cloro-2-{ [ (25) -3- (5-cloro-l'ff, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoilo ? una suspensión espesa, agitada de clorhidrato del ácido 5-cloro-2-{ [ (25) -3- (5-cloro-l' H, 3íZ-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4- [ (4-metoxibencil) -oxi] benzoico (235 mg, 0.4 mmol) en DCM (10 mL) se adicionó trietilamina (60 uL, 0.4 mL) para obtener una solución. A la solución se adicionó azida de difenil-fosforilo (90 µ?,, 0.4 mmol) y trietilamina (60 µ?,, 0.4 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea (sílice, DCM) para dejar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro, impuro (235 mg) , el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. APCI-EM: m/z 585 (MH+, isocianato) .
Paso II: Trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-hidroxi£enil) urea (sal) La azida cruda de 5-cloro-2-{ [ (25) -3- (5-cloro-1' H, 3ff-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi} -4- [ (4-metoxibencil) oxi]benzoilo (235 mg, < 0.4 mmol) se disolvió en tolueno (3 mL) y se calentó mientras que se agitaba durante 3 horas. La solución de color amarillo se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó amoníaco 0.5M en dioxano (1.6 mL, 0.8 mmol) y la mezcla se dejó durante toda la noche. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en TFA al 10% en DCM (5 mL) y se dejó durante 1 hora. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo oscuro se purificó mediante la CLAR preparativa utilizando acetonitrilo/agua que contenía TFA al 0.1% como fase móvil. El compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo de color blanco después de la liofilización (6 mg, 2.5%). RM -^H (Acetona-d6, 400 MHz) : d 8.35 (s, 1H) , 7.70 (s amplio, 1H) , 7.25 (s, 1H) , 7.14 (dd, J= 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 5.92 (s amplio, 2H) , 4.54 (m, 1H), 4.14 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 4.02 (dd, J = 9.4, 5.1 Hz, 1H) , 3.95-3.65 (m, 2H) , 3.60-3.39 (m, 4H) , 3.21 (s, 2H) , 2.43-2.18 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 482 ( H+) .
Ejemplo 230 Trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l' H,3ff-espiro [l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-hidroxifenil)urea (sal) El compuesto se preparó a partir del ácido 5-cloro- 2-{ [ (25) -3- (5-cloro-l ' H, 3JÍ-espiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ (4-metoxibencil) -oxi] -benzoico como se describiera en el ejemplo 229. APCI-EM : m/z 466 (MH+) .
Ejemplo 231 N- (5-Cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H , 3H-espi.ro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil)urea Paso I : N- (5-Cloro-2-hidroxi£enil) urea El 2-amino-4-clorofenol (1.3 g, 8.9 mmol) se disolvió en HC1 1M (10 mL) . El acetato de amonio se adicionó a la solución para ajustar el pH a 5. La mezcla agitada se trató con una suspensión de cianato de potasio (0.80 mg, 9.8 mmol) en agua y luego se mantuvo durante toda la noche a temperatura ambiente. El agua se removió por evaporación y el residuo se recristalizó de agua para proporcionar un producto precipitado de color rosa (0.9 g, 55%). APCI-EM: m/z 187 [MH+] .
Paso II : íT-{5-Cloro-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] fenil}urea Una solución de N- (5-cloro-2-hidroxifenil) urea (0.9 g, 4.9 mmol) y 3-nitrobencensulfonato de (2S) -oxiran-2-ilmetilo (1.0 g, .3.8 mmol) en dimetilformamida se agitó bajo nitrógeno. El carbonato de cesio (1.9 g, 5.7 mmol) se adicionó a la mezcla y la reacción se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se dividió entre agua y diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua. Después del secado, la filtración y la evaporación del solvente se obtuvieron 0.48 g, (52%) del compuesto del subtitulo . APCI-EM: m/z 243 [MH+] .
Paso III: N- (5-Cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperid n] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) urea La N-{ 5-cloro-2- [ (2S) -oxiran-2-ilmetoxi] feniljurea (0.48 g, 2.0 mmol) y la 5-fluoro-3H-espiro [ 1-benzofuran-2 , ' -piperidina] (0.49 g, 2.0 mmol) se disolvieron en 3 rtiL de etanol. La mezcla de reacción se agitó a 80'°C durante toda la noche. El etanol se removió por evaporación y la mezcla se purificó mediante la cromatografía en columna (diclorometano/metanol) y la CLAR en una columna C18 (Xterra) para proporcionar 35 mg (39%) del compuesto del título. RMN-aH (DMSO-d6, 400 MHz) : d 8.18 (d, J = 2.6 Hz, 1H) ; 7.92 (s, 1H); 7.07-6.97 (m, 2H) ; 6.91-6.84 (m, 2H) ; 6.73-6.68 (m, 1H) ; 6.33 (s, 2H) ; 4.88 (s amplio, 1H) ; 4.15-3.98 (m, 2H) ; 3.97-3.85 (m, 1H) ; 3.00 (s, 2H) ; 2.76-2.30 (m amplio, 6H, cubierto parcialmente con la señal del solvente); 1.94-1.65 (m amplio, 4H) . APCI-EM: m/z 450 [MH+] .
Ejemplo 232 N- (5-Cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 ,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) urea El compuesto del titulo se preparó utilizando 5-cloro-3ií-espiro [ l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidina] como se describiera en el ejemplo 231. APCI-EM: m/z 466 [MH+] .
Ejemplo 233 W-(2-{ [ (2S) -3- (5-Fluoro-l'H,3ff-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del 2-aminofenol de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 231. RMN-XH (D SO-d6, 400 MHz): d 8.08-8.01 (m, 1H) ; 7.77 (s, 1H) ; 7.08-7.03 (m, 1H) ; 7.00-6.95 (m, 1H) ; 6.92-6.80 (m, 3H) ; 6.75-6.69 (m, 1H) ; 6.16 (s, 2H) ; 4.90 (s amplio, 1H) ; 4.20-4.00 (m amplio, 2H) ; 3.97-3.86 (m, 1H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.86-2.35 (m amplio, 6H, cubierto parcialmente con la señal del solvente); 2.02-1.67 (m amplio, 4H) . APCI-EM: m/z 416.2 [MH+] Ejemplo 234 N- (2-{ [ (2S) -2-Hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [l-benzo uran-2 , 4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}fenil)urea El compuesto del titulo se preparó a partir del 2-aminofenol y la 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidina] de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 231 RMN-XH (acetona-c , 400 MHz) : d 8.25-8.21 (m, 1H) ; 7.81 (s amplio, 1H) ; 7.17-7.13 (m, 1H) ; 7.10-7.04 (m, 1H) ; 7.02-6.96 (m, 1H); 6.92-6.84 (m, 2H) ; 6.81-6.75 (m, 1H) ; 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H) ; 5.60 (s amplio, 2H) ; 4.18-4.09 (m, 2H) ; 4.02-3.94 (m, 1H); 3.01 (s, 2H) ; 2.82-2.53 (m, 6H, cubierto parcialmente con la señal del solvente); 1.95-1.77 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 398 [MH+] Ejemplo 235 27- (4-Fluoro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1' ff, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del 2-amino-5-fluorofenol y la 5-fluoro-3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 231. RMN^H (acetona-d6, 400 MHz): d 8.17 (dd, J = 9.0, 6.4 Hz, 1H) ; 7.75 (s amplio, 1H) ; 6.97-6.92 (m, 1H) ; 6.87-6.79 (m, 2H) ; 6.69-6.60 (m, 2H) ; 5.68 (s amplio, 2H) ; 4.21-4.12 (m, 2H) ; 4.06-3.97 (m, 1H) ; 3.04 (s, 2H) ; 2.81-2.55 (m, 6H, cubierto parcialmente con la señal del solvente); 1.97-1.79 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 434.2 [MH+] Ejemplo 236 N- (4-Fluoro-2-{ [ (2S) -2- idroxi-3- (1' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi) fenil) urea El compuesto del titulo se preparó a partir del 2-amino-5-fluorofenol y la 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidina] de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 231. R N-1!! (acetona-dg, 400 MHz): d 8.21-8.15 (m, 1H) ; 7.71 (s amplio, 1H) ; 7.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H) ; 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H) ; 6.88-6.82 (m, 1H) ; 6.79 (t, J = 7.4 Hz, 1H) ; 6.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 6.67-6.60 (m, 1H) ; 5.64 (s amplio, 2H) ; 4.22-4.11 (m, 3H) ; 4.05-4.00 (m, 1H) ; 3.02 (s, 2H) ; 2.90-2.57 (m, 6H, cubierto parcialmente con la señal del solvente); 1.97-1.79 (m, 4H) . APCI-EM: m/z 416.2 [ H+] Ensayo de Quimiotaxia de THP-1 Introducción El ensayo midió la respuesta quimiotáctica producida por la quimiocina MIP-lc en la linea de células monocíticas de humano THP-1. Los compuestos de los ejemplos se evaluaron por su capacidad para suprimir la respuesta quimiotáctica a una concentración estándar de la quimiocina ???-? .
Métodos Cultivo de células THP-1 Las células se descongelaron rápidamente a 3 °C de alícuotas congeladas y se suspendieron nuevamente en un matraz de 25 cm que contenia 5 mi de medio RP I-1640 complementado con GlutamaxMR y suero bovino fetal inactivado térmicamente al 10% sin antibióticos (RPMI+HIFCS al 10%). En el día 3, el medio se desechó y se reemplazó por medio reciente . Las células THP-1 se cultivan de manera habitual en el medio RPMI-1640 complementado con suero bovino fetal inactivado térmicamente al 10% y GlutamaxMR pero sin antibióticos. El crecimiento óptimo de las células requiere que sean evacuadas cada 3 días y que la densidad mínima del subcultivo sea 4 x 105 células/mi.
Ensayo de quimiotaxia Las células se removieron del matraz y se lavaron mediante la centrifugación en RPMI+HIFCS al 10%+GlutamaxMR. Las células luego se suspendieron nuevamente a 2 x 10? células/ml en medio reciente (RPMI+HIFCS al 10%+GlutamaxMR) al cual se adicionó cal'ceína-AM (5 µ? de solución madre a 1 mi para proporcionar una concentración final de 5 x 10~6M) . Después del mezclado suave, las células se incubaron a 37 °C en una incubadora de C02 durante 30 minutos. Las células luego se diluyeron a 50 mi con el medio y se lavaron dos veces mediante la centrifugación a 400 x g. Las células etiquetadas luego se suspendieron nuevamente a una concentración de células de 1 x 107 células/ml y se incubaron con un volumen igual de antagonista de ???-?a (concentración final de 10~10M a 10"6M) durante 30 minutos a 37 °C en una incubadora de C02 humidificada . La quimiotaxia se realizó utilizando placas para quimiotaxia de 90-pocillos NeuroprobeMR empleando filtros de 8 µt? (no. de cat . 101-8). Se adicionaron treinta microlitros del quimioatrayente complementado con varias concentraciones de antagonistas o vehículo a los pocilios inferiores de la placa por triplicado.. El filtro luego se colocó cuidadosamente en la parte superior y, luego, 25 µ? de células incubadas previamente con la concentración correspondiente de antagonista o vehículo se adicionaron a la superficie del filtro. La placa luego se incubó durante 2 horas a 37 °C en una incubadora de CO2 humidificada. Las células que permanecían sobre la superficie luego se removieron mediante la adsorción y la plata completa se centrifugó a 2000 rpm durante 10 minutos. Luego se removió el filtro y las células que habían emigrado a los pocilios inferiores se cuantificaron mediante la fluorescencia de la calceína-A asociada con la célula. La migración celular luego se expresó en unidades de fluorescencia después de la sustracción del modelo de reactivo y los valores se estandarizaron al % de migración al comparar los valores de fluorescencia con aquel de un número conocido de células etiquetadas. El efecto de los antagonistas se calculó como % de inhibición cuando el número de células emigradas se comparó con el vehículo.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula caracterizado porque m es 0, 1, 2, 3 o 4; cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o sulfonamido; ya sea X representa un enlace, -(¾-, -O- o -C(O)-e Y representa un enlace, -CH2-, -O- o -C(O)- o X e Y representan juntos un grupo -CH=C(CH3)- o -C(CH3)=CH- y Z representa un enlace -O-, -NH- o -CH2-, con la condición que solo uno de X, Y y Z pueda representar un enlace en cualquier momento y con la condición que X e Y no representen ambos simultáneamente -O- o -C(O)-; n es 0, l o 2; cada R2 representa independientemente halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; q es 0 o 1; R3 representa -NHC(0)R10, -C(0)NRuR12 o -COOR12a; R4, R5, R6, R7 y R8 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; t es 0, 1 o 2; cada R9 representa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R10 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, adamantilo, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo o un sistema de anillos heterociclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados que comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y -NHC(0)-R13, o R10 representa un grupo -NR14R15 o -0-R16; R11 y R12 representan cada uno independientemente (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre y que comprende opcionalmente además un grupo de conexión, el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (iii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, amino, hidroxilo, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbonilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono y un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre y que comprende opcionalmente además un grupo de conexión, el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo (=0) , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o (iv) alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, saturado, de 4 a 7 miembros que comprende opcxonalmente además un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre del anillo y que es fusionado opcionalmente a un anillo de benceno para formar un sistema de anillos de 8 a 11 miembros, el anillo heterociclico o sistema de anillos es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, amido, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino de 1 a 6 átomos de carbono, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, di-alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, halofenilo, fenilcarbonllo, fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo; R12a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino o fenilo; R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o un sistema de anillos heterociclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados gue comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, cada grupo es sustituido opcionalmente como se definiera anteriormente para R10, o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclico, saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un átomo de nitrógeno, oxigeno o azufre del anillo, el anillo heterociclico es sustituido opcionalmente por al menos un grupo hidroxilo; y R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o un sistema de anillos heterociclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados que comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, cada grupo es sustituido opcionalmente como se definiera anteriormente para R10; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque m es O, 1, 2, 3 o 4. cada R1 representa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o sulfonamido. ya sea X representa un enlace, -CH2-, -0- o -C(0)-e Y representa un enlace, -CH2-, -0- o -C(0)- o X e Y representan juntos un grupo -CH=C(CH3)- o -C(CH3)=CH- y Z representa un enlace, -0-, -NH- o -(¾-, con la condición que solo uno de X, Y y Z pueda representar un enlace en cualquier momento y con la condición que X e Y no representen ambos simultáneamente -0- o -C(0)-; n es 0 , 1 o 2 ; cada R2 representa independientemente halógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; q es 0 o 1; R3 representa -NHC(0)R10, -C(0)NR1:LR12 o -C00R12a; R4, R5, R6, R7 y R8 representan cada uno independientemente un' átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; t es 0, 1 o 2; cada R9 representa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono; R1G representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, adamantilo, cicloalquenilo de 5 a 6 átomos de carbono, fenilo o un sistema de anillos heterocíclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados que comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo y -NHC(0)-R13, o R10 representa un grupo -NR14R15 o -O-R16; R11 y R12 representan cada uno independientemente (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo saturado o insaturado -de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, • ¦ oxigeno, y azufre, el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o (iii) un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido 5 opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, amino, hidroxilo, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono y un anillo saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, el anillo es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo , o R11 y R12, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico, saturado, de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un átomo de oxígeno, el anillo heterocíclico es sustituido opcionalmente por al menos un sustituyente seleccionado de hidroxilo y alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R12a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R13 representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino o fenilo; R14 y R15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o un sistema de anillos heterocíclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados que comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada grupo es sustituido opcionalmente como se definiera anteriormente para R10, o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros; y R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o un sistema de anillos heterociclicos de 5 a 10 miembros, saturados o insaturados que comprende al menos un heteroátomo del anillo seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, cada grupo es sustituido opcionalmente como se definiera anteriormente para R10; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque X e Y tienen los significados mostrados en la siguiente tabla: X Y enlace 0 0 enlace CH2 enlace enlace CH2 CH2 0 0 CH2 C(0) 0 0 C(O) CH2 CH2 -CH=C (CH3) - 4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracter zado porque Z representa un enlace, -O- o -C¾~ . 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R3 representa -NHC(0)R10 o -C (0) NR1:LR12. 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque t es 0, l o 2. 7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque cada R9 representa independientemente halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' ff, 3ff-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } fenil) acetamida, N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l ?, 3ff-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-fluorofenil ) -acetamida, N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-metoxifenil) -acetamida, N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2 -hidroxipropil ] oxi} -4-hidroxifenil) -acetamida, N-[2-{[ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3ff-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -5-(trifluorometil) fenil] acetamida, 2-{[(2S)-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -N-ciclopropilbenzamida , 2-{[(2S)-3- (5-cloro-1' H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -jV-ciclopropil-4-fluorobenzamida, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclopropil-4-metoxibenzamida, trifluoroacetato de N- (2- {[ (2S) -3 - (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi } -4-hidroxifenil ) acetamida, N- (5-cloro-2- { [ (2S) -3- (6-cloro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) -acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-l'H, 3fí-espiro [2 -benzofuran-1,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-fluorofenil) -acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- ( 6-cloro-l ' H, 3H-espiro [2 -benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida, N- (2- { [ (2S) -3- (6-cloro-l'H, 3H~espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-metoxifenil ) -acetamida, 2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-l'H, 3H-espiro [2 -benzofuran- 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -.ZV-ciclopropil~4-fluorobenzamida, N- (2{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] fenil) acetamida, N- (4-cloro-2-{ [ (2S) -2 -hidroxi-3 - (3-oxo-l ?, 3H-espiro [2-benzofuran-l, ' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}fenil) acetamida, 2V-ciclopropil-2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}-benzamida, N- (4-cloro-2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il)propil] oxijfenil) cetamida, N- (5-cloro-2 { [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , ' -piperidin] -1 ' -il ) propil] oxi } fenil) acetamida, N- (2-{ [ (2S) -2-hidroxi-2-metil-3- (l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidin] -1' -il)propil] oxi} -4-metoxifenil) -acetamida, N- [2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , ' -piperidin] -1 ' -il) propil] oxi} -5-(trifluorometil ) fenil] acetamida, N- (2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (2-metil-l' H-espiro [inden- 1,4' -piperidin] -1 ' -il) propil] oxi } fenil) acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (2,3-dihidro-l'H-espiro[inden-l,4' - piperidin] -1' -il) -2 -hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida, N- (2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (2 -oxo-1 ' H-espiro [1- benzofuran-3 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) propil] oxi }fenil) acetamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2 -hidroxipropil] oxi } -.ZV-ciclopropil-4- hidroxibenzamida , 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3fí-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi} -N- ciclopropil-4 -hidroxibenzamida , 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3J3-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1 ' -il ) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi } -4- hidroxi-N-metilbenzamida (trifluoroacetato) , 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3Jí-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxi] oxi } -4-hidroxi-N- metilbenzamida , trifluoroacetato de N- (2- {[ (2S) -3- (5-cloro-l ?- espiro [1, 3 -benzodioxol-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-: hidroxipropil] oxi} -4-hidroxifenil) acetamida, trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H- espiro [1 , 3 -benzodioxol-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxi-2- metilpropil] oxi } -4-hidroxifenil) acetamida, trifluoroacetato de N- (4-hidroxi-2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H-espiro [1, 3 -benzodioxol-2 , 4' -piperidin] -1' -iUpropil] oxi}fenil) acetamida, trifluoroacetato de N- (4-hidroxi-2 - { [ (2S) -2-hidroxi-2-metil-3- (l'H-espiro [1, 3-benzodioxol-2 , 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxijfenil) acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) -acetamida, N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } fenil) acetamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H~espiro [2 -benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-h.idroxi-.N-metilbenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H~espiro [2 -benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxi-2-metoxipropil] oxi}-Y-ciclopropil-4-hidroxibenzamida, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-JV- (2-hidroxietil) benzamida, N- (2-aminoetil) -2- {] (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3íf-espiro- [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-iV-metilbenzamida, jV-(2-{[(2S)-3 - (5-fluoro-1 ' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2 -hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) acetamida, N- (2- { [ (2S) -3- (5-fl oro-1' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2 -hidroxipropil] oxi } fenil) acetamida, N- [2- ( { (2S) -3 [ (2S) -5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 3 ' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil } oxi) fenil] acetamida, N- [2- ( { (2S) -3 [ (2R) -5-cloro-l'H,3H-espiro [1-benzofuran-2 , 3 ' -pirrolidin] -1' -il] -2 -hidroxipropil} oxi) -fenil] acetamida, ^-[2-({(2S)-3-[(2S) -5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il] -2 -hidroxipropil }oxi) -4-metoxifenil] acetamida, N- [2- ({ (2S) -3- [ (2R) -5-cloro-l ' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 3 ' -pirrolidin] -l'-il] -2-hidroxipropil}oxi) -4-metoxifenil] acetamida, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3fí-espiro [1-benzofuran-2,3' -pirrolidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N-metilbenzamida, ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoico (trifluoroacetato) , 3{S)-l-(2-{[(2S)-3 - (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil ) irrolidin-3 -ol , 3 (R) -1- (2- { [ (2S) - 3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) irrolidin-3 -ol , 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2 -hidroxipropil] oxi } -4- (morfolin-4-ilcarbonil) fenol, y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: jV-(2-{[(2S)-3 - (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi } fenil) acetamida, N~ (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-fluorofenil) -acetamida , N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4 -metoxifenil) -acetamida, N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) -acetamida, N~ [2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -5-(trifluorometil) fenil] acetamida, 2 - { [ (2S) -3- (5-cloro- 1 ' H, SÍJ-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2 -hidroxipropil] oxi}-N-ciclopropilbenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5 -cloro- l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2 -hidroxipropil] oxi } -iV-ciclopropil-4 -fluorobenzamida, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'ií, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il ) -2 -hidroxipropil] oxi} -N-ciclopropil-4-metoxibenzamida, trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxi-2-metilpropil] oxi} -4-hidroxifenil) acetamida, N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-l ' H, 3JÍ-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) -acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- ( 6 -cloro- 1' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2 -hidroxipropil] oxi} -4-fluorofenil) -acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (6-cloro-l'H, 3H-espiro [2 -benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida, .. N- (2- { [ (2S) -3- (6-cloro-l'H, 3H-espiro [2 -benzofuran- 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4 -metoxifenil ) -acetamida, 2- { [ (2S) -3- (6-cloro-l' H, 3H-espiro [2 -benzofuran-1,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -N-ciclopropil-4-fluorobenzamida, N- (2{[ (2S) -3- (5-fluoro-1'?, 3H-espiro [2 -benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] fenil) acetamida, N- (4-cloro-2-{ [ (2S) -2 -hidroxi-3 - (3-oxo-l ' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1 , 4 ' -piperidin] -1 ' -iDpropil] oxi}fenil) acetamida, N-ciclopropil-2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- {!' H,3H-espiro [2-benzofuran-l, 4 ' -piperidin] -1' -iDpropil] oxi}-benzamida, N- (4-cloro-2-{ [ (2S) -2 -hidroxi-3 - (1 ' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4 ' -piperidin] -1 ' -il) propil] oxi } fenil) acetamida, N- (5-cloro-2{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'ff, 3ff-espiro [2-benzofuran-1, 4 ' -piperidin] -1 ' -il) propil] oxi } fenil) acetamida, N- (2- { [ (2S) -2-hidroxi-2-metil-3- (l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidin] -1' -il) propil] oxi) -4-metoxifenil) -acetamida, N- [2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H,3H-espiro [2-benzofuran-1 , ' -piperidin] -1 ' -il) propil] oxi } -5- (trifluorometil ) fenil] acetamida, N- (2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (2-metil-1 ' Jí-espiro [inden- 1,4' -piperidin] -1' -iDpropil] oxi}fenil) acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (2 , 3-dihidro-l' H-espiro [inden-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } fenil) acetamida, N- (2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (2 -oxo-1 ' íí-espiro [1-benzofuran-3 , ' -piperidin] -1' -il) propil] oxi } fenil) acetamida, 2-{[(2S)-3 - (5-cloro-l' H, 3ff-espiro [1 -benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2 -hidroxipropil] oxi} -N-ciclopropil-4-hidroxibenzamida , 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-,l'H,3Ji-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2 -hidroxi-2 -metilpropil] oxi} -N-ciclopropil- -hidroxibenzaraida, N- (4-hidroxi-2-{ [ (2S) -2 -hidroxi-3 - (l'J?,4H-espiro [cromen-3 , 4' -piperidin] -1' -il)propil] oxi}fenil) -acetamida, 2-{ [ (2S) -3- (5 -cloro-1 ' H, 3H-espiro [l~benzofuran- 2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxi-2 -metilpropil] oxi } -4-hidroxi-iV-metilbenzamida (trifluoroacetato) , 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [
1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il ) -2-hidroxi] oxi } -4 -hidroxi-N-metilbenzamida, trifluoroacetato de N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H-espiro [1 , 3-benzodioxol-2 , ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxifenil) acetamida, trifluoroacetato de N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H-espiro [1 , 3-benzodioxol-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2 -hidroxi-2-metilpropil] oxi} -4-hidroxifenil) cetamida, trifluoroacetato de jV- (4-hidroxi-2- { [ (2S) -2-hidroxi -3- (1 ' H-espiro [1 , 3-benzodioxol-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) propil] oxi } fenil) acetamida, trifluoroacetato de N- (4-hidroxi-2- { [ (2S) -2-hidroxi-2-metil -3 - (1 ' H-espiro [1 , 3-benzodioxol-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) ropil] oxi}fenil) acetamida, N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [2 -benzofuran-1,4' -piperidin] -1 ' -il) -2 -hidroxipropil] oxi} -4-hidroxifenil) -acetamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H,3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2 -hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida,
2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [2 -benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N-metilbenz mida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [2 -benzofuran-1,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxi-2-metoxipropil] oxi } -N-ciclopropil- -hidroxibenzamida, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' Jí, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2 -hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-jV- (2 -hidroxietil) benzamida, N- (2-aminoetil) -2-{] (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro-[1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2 -hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzamida, 2- { [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2., 4' -piperidin] -1' -il) -2 -hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-N~ metilbenzamida, N- (2- { [ (2S) -3- (5-fluoro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2 -hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) acetamida, N- (2- { [ (2S) -3- (5-fluoro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) acetamida, N- [2- ( { (2S) -3 [ (2S) -5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il] -2-hidroxipropil} oxi) fenil] acetamida, N- [2- ({ (2S)-3 [ (2R) -5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 3 ' -pirrolidin] -1' -il] -2 -hidroxipropiljoxi) -fenil] cetamida, N- [2 - ({ (2S ) - 3 - [ (2S) -5-cloro-l'H,3H-espiro [1-benzofuran-2 , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il] -2 -hidroxipropil }oxi) -4-metoxifenil] acetamida, N- [2- ({ (2S) -3- [ (2R) -5-cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2 , 3 ' -pirrolidin] -1' -il] -2 -hidroxipropil} oxi) -4-metoxifenil] acetamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,3' -pirrolidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-U'-metilbenzamid , ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [1 benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoico (trifluoroacetato) , 3(S)-l-(2-{[(2S)-3 - (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] - 1 ' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) irrolidin-3 -ol , 3 (R) -1- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) irrolidin-3-ol , 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- (morfolin-4-ilcarbonil ) fenol , trifluoroacetato de 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H espiro [1 , 3 -benzodioxol-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-metilbenzamida, trifluoroacetato de N- (2- { [ (2S) -3- (6-cloro-3 , 4 dihidro-1 ?-espiro [cromen-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }fenil) acetamida, trifluoroacetato de N- (2 - { [ (2S) -3 - (6-cloro-3 , 4 dihidro-1 ?-espiro [cromen-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-fluorofenil) acetamida, trifluoroacetato de (2- { [ (2S) -3- (6-cloro-3 , 4 dihidro-1 ?-espiro [cromen-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-metilbenzamida, trifluoroacetato de N- (2- { [ (2S) -3- (6-cloro-3 , dihidro-1 ?-espiro [cromen-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxifenil) acetamida, trifluoroacetato de jV- (2- { [ (2S) -3- (6-cloro-3 , 4 dihidro-1 ' ff-espiro [cromen-2 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2 -hidroxi-2 metilpropil] oxi } -4 -hidroxi fenil ) acetamida, N- [2- ( { (2S) -3- [ (2R) -5-cloro-l ?, 3ÍÍ-espiro [1-benzofuran-2 , 3 ' -pirrolidin] -1 ' -il] -2 -hidroxipropil } oxi) -4-hidroxifenil] acetamida, N-[2-({ (2S)-3-[ (2S) -5-cloro-l'ff, 3íT-espiro [1-benzofuran-2, 3' -pirrolidin] -1' -il] -2-hidroxipropil }oxi) -4-hidroxifenil] acetamida, 3-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-1' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (pirrolidin-1 ilcarbonil) fenol, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran 2,4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil ) piperidin-4-ol, (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-benzoil) pirrolidin-3-ol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (piperidin-1-ilcarbonil) fenol, (3S)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H,3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil ) pirrolidin-3-ol , 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ff-espiro [2-benzofuran 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil ) piperidin-4-ol, N- [4-hidroxi-2- ( { (2S) -2-hidroxi-3- [5- (trifluorometil) -1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] 1' -il] propil }oxi) fenil] acetamida, (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-l' R, 3if-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil ) pirrolidin-3-ilbenzoato, (3S)-l-(2-{ [ (2S)-3- (5-cloro-l'IT,3ii~espiro[l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-fluorobenzoil) irrolidin-3-ol, (3S) -1- [4-Hidroxi-2- ( { (2S) -hidroxi-3- [5- (trifluorometil ) -1' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il] propil } oxi) benzoil] irrolidin-3-ol, (3S)-1- (4-fluoro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) ropil] oxi}-benzoil) pirrolidin-3-ol, ácido 4-fluoro-2-{ [ (2S) -3- ( 5-fluo.ro-1' H, 3H-espiro- [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-benzoico (clorhidrato) (3S)-l-(4-fluoro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] -oxi }benzoil) irrolidin-3-ol, N-[ (3S)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'fí, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) pirrolidin-3-il] acetamida, clorhidrato del ácido 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'ff, 3H-esp'iro [l-benzofuran-2, 4' -peperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4-metilbenzoico, (3S)-l-(2-{ [ (2S)-3-(5-cloro-l'H, 3fí-espiro[l-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi] }-4-metilbenzoil) pirrolidin-3-ol, clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4-metilbenzoico, (2S) -1- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4'-piperidin] -l'-il)-3-(2-{ [2- (hidroximetil) morfolin-4-il] carbonil } -5-metilfenoxi) propan-2-ol, (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-metilbenzoil) pirrolidin-3-ol, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3fí-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-W-{ [ (4R) -2, 5-dioxoimidazolidin-4-il] metil } -4-hidroxibenzamida, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ií-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) -3- (trifluorometil) pirrolidin-3-ol, 3- [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4- { [ 3- (trifluorometil) pirrolidin-l-il] carbonil}fenol, N- [2- (acetilamino) etil] -2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4-hidroxibenzamida, N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-ruetoxifenil) acetamida, (3S) -N- (5-cloro~2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } fenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida, (3S)-N-(2-{ [ (2S)-3-(5-cloro-l'ff,3H-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } fenil ) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxijfenil) -4-hidroxipiperidin-l-carboxamida, trifluoroacetato de N- (2- { [ (25) -3- ( 5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi }fenil) urea, trifluoroacetato de N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi }-4-hidroxifenil) urea, trifluoroacetato de N- (2- {[ (25) -3- ( 5-cloro-l' H, 3H-espiro- [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4-fluorofenil) urea, trifluoroacetato de N-{ [ (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-1 ' H, 3íf-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxifenil) amino] carbonil} -metanosulfonamida, trifluoroacetato de (45) -2- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-1' H, 3ií-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) isoxazolidin-4-ol, trifluoroacetato de (42¾) -2- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-1' J2, 3JÍ-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) isoxazolidin-4-ol, trifluoroacetato de (4S) -2- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-1' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) -4-metilisoxazolidin-4-ol, trifluoroacetato de (4J?) -2- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxibenzoil) -4-metilisoxazolidin-4-ol, trifluoroacetato de 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' ií, 3H espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi }-N- (metilsulfonil) benzamida, bis (trifluoroacetato) de 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro 1' Hr 3H-espiro [l-benzof ran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -W-lfí-tetrazol-5-ilbenzamida, bis (trifluoroacetato) de 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro 1' íZ, 3fí-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- { [ ( 3J?) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il] carbonil } fenol, bis (trifluoroacetato) de 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro 1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [ ( 3S) -3- (dimetilamino) irrolidin-1-il] carbonil } fenol, trifluoroacetato de (3S) -1- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) irrolidin-3-ol, trifluoroacetato de 3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-{ [ (3S) -3-metoxipirrolidin-l-il] carbonil } fenol, trifluoroacetato de 3- {[ (2S) -3- ( 5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-{ [ (2R) -2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] carbonil } fenol , trifluoroacetato de 3- {[ (2S) -3- ( 5-cloro-l' E, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-{ [ (2S) -2- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] carbonil } fenol, trifluoroacetato de 3- {[ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi}-4-{ [3- (hidroximetil) pirrolidin-l-il] carbonil}fenol, trifluoroacetato de 1- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi }-4-hidroxibenzoil ) -D-prolinamida, trifluoroacetato de N- ( 4-hidroxi-2- { [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi } fenil) acetamida, trifluoroacetato de N- (4-hidroxi-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (5-metil-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) ropil] oxi } fenil) acetamida, trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) propil] -oxi } -4-metoxifenil) acetamida, trifluoroacetato de N- (5-cloro-4- idroxi-2- { [ (2S ) 2-hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) propil] oxi}fenil) acetamida, trifluoroacetato de (3S) -N- (2-{[(2S)-3-( 5-cloro l'H, 3H~espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-metoxifenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida, trifluoroacetato de (3S) -N- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro 1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) -3-hidroxipirrolidin-l-carboxamida, trifluoroacetato de (3S) -1- (4-hidroxi-2-{ [ (2S) -2 hidroxi-3- (l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) propil] oxi }benzoil) pirrolidin-3-ol, clorhidrato del ácido 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -5-metilbenzoico, clorhidrato del ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4-metoxibenzoico, trifluoroacetato de (3S) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro 1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -5-metilbenzoil) irrolidin-3-ol, trifluoroacetato de (3S) -1- (2- { [ (2S) -3- ( 5-cloro 1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-metoxibenzoil) irrolidin-3-ol, clorhidrato del ácido 5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -l'-il)-2~ hidroxipropil] oxi } benzoico, trifluoroacetato de (3S) -1- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5 cloro-1'?, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }benzoil) irrolidin-3-ol, clorhidrato del ácido 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -5-fluorobenzoico, trifluoroacetato de (3S) -1- (2- { [ (2S) -3- (5-cloro l'H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-5-fluorobenzoil) pirrolidin-3-ol, trifluoroacetato de N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H espiro [l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } fenil ) pirrolidin-l-carboxamida, trifluoroacetato de 4- (acetilamino) -3-{ [ (2S) -3- (5 cloro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}benzoato de metilo, trifluoroacetato del ácido 4- (acetilamino) -3 { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] 1' -il) -2-hidroxipropil] oxi Jbenzoico, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-3' -fluoro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) acetamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ l-benzcfuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N- (2-hidroxipropil ) benzamida, 2-{ [ (2S)-3-(5-cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-1, 1-dimetiletil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclopentil-4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-metoxietil ) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4-hidroxi-N- (2-hidroxifenil) benzamida, N- (terc-butil) -2-{ [ (2S ) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1 benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-l-metiletil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- isobutilbenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (4- hidroxiciclohexil) benzamida, 2-{ [ (2S)-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [l-benzofuran- 2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (2,3- dihidroxipropil) -4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2- hidroxietil) -N-metilbenzamida, N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- hidroxibenzoil) serinato de metilo, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (1-etilpropil) - 4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (tetrahidrofurano-2-ilmetil) benzamida, 0 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran- • · 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- [1- (hidroximetil) -2, 2-dimetilpropil] benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N-{ [ (1S, 2R, 5S) -5 6, 6-dimetilbiciclo [3.1.1] hept-2-il] metil} -4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- [1-(hidroximetil) -2-metilpropil] benzamida, 3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-{ [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il] carbonil } fenol, 3-{ t (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- { [3-( idroximetil ) -piperidin-l-il] carbonil } fenol, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- [5- (1, 1-dimetilpropil) -2-hidroxifenil] -4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro[ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- [3-(1-hidroxietil) enil] benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N-(ciclopropilmetil) -4-hidroxibenzamida, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N-pirrolidin-l-ilbenzamida , N-[ (IR, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-il] -2- { [ (2S)-3-(5 cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzaraida, 4- (4-clorofenil) -1- (2-{ [ (2S ) -3- ( 5-cloro-l' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) piperidin-4-ol, 2- { [ (2S)-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-l-feniletil) benzamida, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil ) -4-fenilpiperidin-4-ol, 3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilcarbonil) fenol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [2- (hidroximetil ) piperidin-l-il] carbonil } fenol , l-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) -N, N-dimetilprolinamida, (4R)-l-(2-{ [ (2S)-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro[l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil ) -4-hidroxiprolinato de metilo, (3R)-l-(2-{ [ (2S)-3-(5-cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2 , 4 ' piperidin] -1 ' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil ) piperidin-3-ol, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxiciclohexil) benzamida, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] fenol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran- 2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (tiomorfolin-ilcarbonil) fenol, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) piperidin-3-ol, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1 ' -il ) -2-hidroxipropil ] oxi } -N- (ciclopropilmetil ) -4-hidroxi-N-propilbenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxi-N,N-diisobutilbenzamida, 3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (1, 3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil) fenol, N- (2-terc-butoxietil) -2-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -V -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N-isobutilbenzamida, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ (4-fluoropiperidin-l-il ) carbonil] fenol, 3-{ [ (2S)-3-(5-cloro-l'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [(4,4-difluoropiperidin-l-il) carbonil] fenol, 2- { [ (2S)-3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-fenilbenzamida ,
3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l'ii, 3H-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-
4- ( { (2R) -2-[hidroxi (difenil) metil] pirrolidin-l-il } carbonil) fenol, 2- { [ (2S) -3- (
5-cloro-l' #, 3H-espiro [2-benzofuran1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4 -hidroxi-?7- (2-hidroxietil) -N-metilbenzamida, 3- { [ (25) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1, '-piperidin]-l'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{ [4- (2-hidroxietil) iperazin-l-il] carbonil } fenol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1,4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4- { [3- (hidroximetil ) piperidin-l-il] carbonil } fenol, . 4- (4-clorofenil) -1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H,3H-esp'iro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) piperidin-4-ol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ií-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4-{ [4-(hidroximetil) iperidin-l-il] carbonil} fenol, l-(2-{ [ (2S)-3- (5-cloro-l' ií, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil ) -4-fenilpiperidin-4-ol, 3-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-l ' H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (3,4-dihidroisoquinolin-2 ( 1H) -ilcarbonil ) fenol , 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3Jí-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [2-(hidroximetil) piperidin-l-il] carbonil } fenol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- { [3- (dimetilamino ) pirrolidin-l-il]'carbonil } fenol, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil ) -?,?-dlmetilprolinamida, 2- { [ (25) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclohexil-4-hidroxi-N- (2-hidroxietil) benzamida, (4J?)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ií-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) -4-hidroxiprolinato de metilo, (3i¾)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' E, 3JÍ-espiro [2-benzofuran-1, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzoil) piperidin-3-ol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- [ (4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] fenol, 3-{ [ (2S) -3- ( 5-cloro-l ' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- (tiomorfolin-4-ilcarbonil) fenol, 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ff-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) piperidin-3-ol, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (ciclopropilmetil) -4-hidroxi-W-propilbenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N,íí-diisobutilbenzamida, 3- { [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (1, 3-dihidro-2fí-isoindol-2-ilcarbonil) fenol, IV- (2-terc-butoxietil)-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-l, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4-hidroxi-i\7-isobutilbenzamida, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3ií-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4- [ (4-fluoropiperidin-l-il ) carbonil] fenol, 3-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [ 2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4- [(4,4-difluoropiperidin-l-il) carbonil] fenol, 2-{ [ (2S)-3- (5-cloro-l' tf, 3H-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2 hidroxipropil ) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' E, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi }-4~hidroxi-N- (2 hidroxi-1, 1-dimetiletil ) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' fí, 3JÍ-espiro [2-benzofuran1,4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -N-ciclopentil-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' Jí, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2 metoxietil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1,4' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2 hidroxifenil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' #, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-IV- (2 hidroxi-l-metiletil) benzamida, 2- { [ (2S) -3- (5-cloro-l ' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-iV-isobutilbenzamida , 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3ií-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-.N- (2 hidroxietil ) benzamida, 2-{ f (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3fT-espiro [2-benzofurania 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-iV- (4-hidroxiciclohexil ) benzamida , 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' E, 3H-espiro [ 2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}--V- (2,3-dihidroxipropil ) -4-hidroxibenzamida , N- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, ' -piperidin] -1 -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxibenzoil) serinato de metilo, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3JÍ-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-N- (1-etilpropil) -hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3E-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-AJ- (tetrahidrofuran-2-ilmetil ) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-W- [1- (hidroximetil) -2, 2-dimetilpropil] benzamida, 2-{ [ (25) -3- (5-cloro-l' Jf, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4-hidroxi-W- [1- (hidroximetil) -2-metilpropil] benzamida , 2 { [ (25) -3- (5-cloro-l' H, 3F-espiro [2-benzofuran-1, 4' piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- [3- (1-hidroxietil ) fenil] benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3fT-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -N-(ciclopropilmetil) -4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (25) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N-pirrolidin-l-ilbenzamida, N-[ (li¾, 4S) -biciclo [2.2.1] hept-2-il] -2- { [ (2S)-3-(5-cloro-1' H, 3Jf-espiro [2-benzofuran-1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxibenzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'H, 3H-espiro [2-benzofuran- 1, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-N- (2-hidroxi-l-feniletil) benzamida, 2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l'ií, 3H-espiro [2-benzofuran-1,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxi-ZJ- (2-hidroxiciclohexil) benzamida, trifluoroacetato de 1- (2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' H, 3H-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi }-4-hidroxibenzoil) pirrolidin-3-carboxamida, trifluoroacetato de 1- (2- {[ (2S) -3- (5-cloro-l' E, 3H-espiro [1-benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] -oxi } -4-hidroxibenzoil) -L-prolinamida, bis (trifluoroacetato) de 2-cloro-5- { [ (2S) -3- (5-cloro-1' H, 3iJ-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4~{ [ (3J?) -3- (dimetilamino) pirrolidin-1-il] carbonil}fenol, trifluoroacetato de 2-cloro-5- { [ (2S) -3- (5-cloro-1' if, 3fi-espiro [1-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-{ [ (32?) -3- (hidroximetil ) irrolidin-1-il] cárbonil } fenol, trifluoroacetato de 2-cloro-5-{ [ (2S) -3- (5-cloro- 1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi} -4- { [ (3S) -3- (hidroximetil) pirrolidin-1-il] carbonil } fenol, trifluoroacetato de 2-cloro-5- { [ (2S) -3- ( 5-fluoro-1' H, 3Jí-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) fenol, N- (2-{ [ (2R) -3- (5-fluoro-l' ií, 3H-espiro [ 1-benzofuran-2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-metoxifenil) -acetamida, 2-{.[ (2S) -3- ( 5-fluoro-l' H, 3fí-espiro [1-benzofuran- 2,4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}benzoato de metilo, ácido 2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l' H, 3H-espiro[l-benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -benzoico (clorhidrato) , (3S)-l-(2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-l' ií, 3H-espiro [1-berizofuran-2, ' -piperidin] -1' il) -2-hidroxipropil] oxi } benzoil) pirrolidin-3-ol, 3-{ [ (2S) -3- ( 5-fluoro-l?, 3H-espiro [1-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' il) -2-hidroxipropil] oxi}-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) fenol, N- (4-£luoro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3H-espiro[l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } fenil) -acetamida, N-{5-cloro-2- [3- (5-cloro-l'H, 3if-espiro [1-benzofuran-2 , 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropoxi] -4-hidroxifenil } ciclopentanocarboxamida , N- { 5-cloro-2- [3- (5-fluoro-1' H, 3Jí-espiro [1-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropoxi] -4-hidroxifenil } ciclopentanocarboxamida, N-{5-cloro-4-hidroxi-2- [2-hidroxi-3- (l'ff, 3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) propoxi] fenil}-ciclopentanocarboxamida, trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro 1' H, 3i?-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil) benzamida, trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5 fluoro-1 ?, 3H-espiro [l-benzofuran-2 , ' -piperidin] -1' -il ) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil ) benzamida, trifluoroacetato de N- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro 1' H,3H-espiro [l-benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi } -4-hidroxifenil ) urea, trifluoroacetato de iV- (5-cloro-2- { [ (2S) -3- (5 fluoro-1' H, 3H-espiro [l-benzofuran-2, ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}-4-hidroxifenil) rea, ÍV- (5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-fluoro-1' H, 3#-espiro [1- benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil) oxi}- fenil) urea, W-(5-cloro-2-{ [ (2S) -3- (5-cloro-l' i?, 3#-espiro [ 1- benzof ran-2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}- fenil) urea, N- (2-{ [ (2S) -3- ( 5-fluoro-1' H, 3H-espiro [ 1-benzofuran- 2, 4' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}fenil) urea, N-(2-{ [ (2S)-2-hidroxi-3-(l'íf, 3JÍ-espiro [1- benzofuran-2, 4 ' -piperidin] -1' -il ) propil] oxi } fenil) urea, N- (4-fluoro-2-{ [ (2S) -3- ( 5-fluoro-1' H, 3#-espiro [ 1- benzofuran-2 , 4 ' -piperidin] -1' -il) -2-hidroxipropil] oxi}- fenil) urea, N- (4-fluoro-2-{ [ (2S) -2-hidroxi-3- ( 1' H, 3ií-espiro [1- benzofuran-2, 4' -piperidin] -1' -il) propil] oxi }fenil) urea y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los mismos. 10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la - reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos que consisten en, (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula m en donde m, R1, n, R2, q, X, Y y Z son como se definiera en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula en donde R3, R4, R5, R6, R7, R8, t y R9 son como se definiera en la fórmula (I) ; o (b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde mr R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definiera en la fórmula (I) , con un compuesto de la fórmula (V) en donde R3, t y R9 son como se definiera en la fórmula (I) , en presencia de una base adecuada; o (c) cuando R3 representa -NHC(0)R10, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7, R8, t y R9 son como se definiera en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula en donde L representa un grupo saliente y R es como se definiera en la fórmula (I); o (d) cuando R3 representa -C (0) NRnR12, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde L2 representa un grupo saliente y m, R1, n, R2, q, X, Y, Z, R4, R5, R6, R7, R8, t y R9 son como se definiera en la fórmula (I), con un compuesto de la fórmula (IX), NHR1:LR12, en donde R11 y R12 son como se definiera en la fórmula (I); o (e) cuando R3 representa -NHC(0)R10, R10 representa -NR14R15 y R14 y R15 representan ambos hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) como se definiera en el punto (c) anterior con cianato de potasio; y opcionalmente después de (a), (b) , (c) , (d) o (e) formar una sal o solvato farmacéuticamente aceptable . 11. Un compuesto intermediario de la fórmula caracterizado porque Rla se selecciona de flúor, cloro, metilo y trífluorometilo; s es 1 o 2; q es 0 o 1; w es 0 o 1; y R2a es flúor. 12. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (IIA) de conformidad con la reivindicación 11, en" la cual s es 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde L1 representa un grupo saliente adecuado o un grupo alcoxi, L2 representa un grupo saliente adecuado y Rla es como se definiera en la fórmula (IIA) , con un compuesto de la fórmula (R2a), (XXII) en donde R representa un grupo protector y q, w y R son como se definiera en la fórmula (IIA) para formar un compuesto de la fórmula seguido por una reacción de ciclización y luego la remoción del grupo protector R20. 13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en asociación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable . 14. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 15. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque es para su uso en la terapia. 16. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o condiciones en humanos, en las cuales es benéfica la modulación de la actividad de receptores de quimiocinas . 17. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la artritis reumatoide. 18. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad .con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar, obstrutiva, crónica . 19. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento del asma. 20. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el uso en el tratamiento de la esclerosis múltiple. 21. Un método para tratar una enfermedad inflamatoria, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9. 22. Un método para tratar una enfermedad de las vías respiratorias, caracterizado porque comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
MXPA05000278A 2002-07-08 2003-07-07 Nuevas espiropiperidinas o espiropirrolidinas triciclicas. MXPA05000278A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0202133A SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Novel compounds
PCT/SE2003/001185 WO2004005295A1 (en) 2002-07-08 2003-07-07 Novel tricyclic spiropiperidines or spiropyrrolidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA05000278A true MXPA05000278A (es) 2005-03-31

Family

ID=20288470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA05000278A MXPA05000278A (es) 2002-07-08 2003-07-07 Nuevas espiropiperidinas o espiropirrolidinas triciclicas.

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7449475B2 (es)
EP (1) EP1521757B1 (es)
JP (1) JP2005537255A (es)
CN (2) CN1326858C (es)
AR (1) AR040475A1 (es)
AT (1) ATE385235T1 (es)
AU (1) AU2003243122B2 (es)
BR (1) BR0312560A (es)
CA (1) CA2492122A1 (es)
CY (1) CY1107915T1 (es)
DE (1) DE60318948T2 (es)
DK (1) DK1521757T3 (es)
ES (1) ES2298575T3 (es)
HK (1) HK1074622A1 (es)
IS (1) IS7662A (es)
MX (1) MXPA05000278A (es)
NO (1) NO20050635L (es)
NZ (1) NZ537259A (es)
PL (1) PL374877A1 (es)
PT (1) PT1521757E (es)
RU (1) RU2320664C2 (es)
SE (1) SE0202133D0 (es)
TW (1) TW200413386A (es)
UA (1) UA77809C2 (es)
WO (1) WO2004005295A1 (es)
ZA (1) ZA200500024B (es)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2005023771A1 (ja) 2003-09-05 2006-11-02 小野薬品工業株式会社 ケモカインレセプターアンタゴニストおよびその医薬用途
SE0302755D0 (sv) * 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070021498A1 (en) * 2004-10-14 2007-01-25 Nafizal Hossain Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0302811D0 (sv) * 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303090D0 (sv) * 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303280D0 (sv) * 2003-12-05 2003-12-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) * 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
MXPA06014574A (es) 2004-06-24 2007-03-12 Incyte Corp Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos.
JP5154406B2 (ja) 2005-04-13 2013-02-27 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
EP1943250A1 (en) 2005-09-09 2008-07-16 Euro-Celtique S.A. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
JP5315590B2 (ja) * 2006-02-14 2013-10-16 Ｊｎｃ株式会社 液晶化合物、液晶組成物および液晶表示素子
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
MX2009000475A (es) 2006-07-19 2009-07-10 Astrazeneca Ab Nuevos compuestos de espiropiperidina triciclicos, su sintesis y sus usos como moduladores de la actividad de los receptores de quimioquinas.
GB0620259D0 (en) 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2073804B1 (en) 2006-10-12 2017-09-13 Astex Therapeutics Limited Hydroxy-substituted benzoic acid amide compounds for use in the treatment of pain
US8916552B2 (en) 2006-10-12 2014-12-23 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2081891A2 (en) 2006-10-12 2009-07-29 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
JP5721949B2 (ja) 2006-10-12 2015-05-20 アステックス、セラピューティックス、リミテッドＡｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ 複合薬剤
ES2627221T3 (es) 2006-12-28 2017-07-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de heterocicloalquiloxibenzamida N-sustituidos y métodos de uso
EP2120935A4 (en) * 2007-02-23 2011-06-22 Astrazeneca Ab NOVEL COMBINATION OF COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF AIRWAY DISEASES, IN PARTICULAR CHRONIC OBSTRUCTIVE BRONCHOPNEUMOPATHY (COPD) AND ASTHMA
WO2008103125A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Astrazeneca Ab Novel combination of compounds to be used in the treatment of airway diseases, especially chronic obstructive pulmonary disease (copd) and asthma
WO2008121066A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidines or spiropyrrolidines and their use as modulators of chemokine receptors
UY31162A1 (es) * 2007-06-20 2008-11-28 Glaxo Group Ltd Espiroindolinas como moduladores de receptores de quimioquinas
WO2009011655A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Astrazeneca Ab Splropiperidine compounds, a process of their preparation, pharmaceutical compositions containing them, and their use in the treatment of airway diseases, inflammatory diseases, copd or asthma
WO2009011653A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Astrazeneca Ab A process for the preparation of intermediates and their us in the synthesis of spiropiperidine compounds
WO2009015166A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20110124671A1 (en) * 2007-08-14 2011-05-26 Budzik Brian W Spiroindenes and spiroindanes as modulators of chemokine receptors
WO2009061881A1 (en) * 2007-11-07 2009-05-14 Glaxo Group Limited Spirodihydrobenzofurans as modulators of chemokine receptors
JP5524083B2 (ja) * 2008-01-30 2014-06-18 セファロン、インク． ヒスタミン−３（ｈ３）受容体リガンドとしての置換スピロ環状ピペリジン誘導体
FR2928150A1 (fr) 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
GB0806527D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2145891A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
AR078948A1 (es) * 2009-11-30 2011-12-14 Lilly Co Eli Compuestos de espiropiperidina, composicion farmaceutica que lo comprenden y su uso para preparar un medicamento util para tratar la diabetes
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233799B1 (en) 2014-12-19 2021-05-19 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US11518739B2 (en) 2017-08-15 2022-12-06 Inflazome Limited Sulfonamide carboxamide compounds

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4010201A (en) 1974-04-12 1977-03-01 The Upjohn Company Organic compounds
US4166120A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing benzoylpropyl-spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4166119A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4263317A (en) 1979-09-06 1981-04-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Spiro[cyclohexane-1,1'(3'H)-isobenzofuran]s
US5366986A (en) 1988-04-15 1994-11-22 T Cell Sciences, Inc. Compounds which inhibit complement and/or suppress immune activity
DE3930262A1 (de) 1989-09-11 1991-03-21 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
RO115804B1 (ro) * 1992-12-11 2000-06-30 Merck & Co Inc Derivati de spiropiperidine, procedee de preparare si compozitii farmaceutice ale acestora
ES2119174T3 (es) * 1993-01-28 1998-10-01 Merck & Co Inc Azaciclos espiro-sustituidos como antagonistas de los receptores de las taquiquininas.
EP0755392A4 (en) * 1994-04-14 1997-05-02 Merck & Co Inc ALPHA1C ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
PT828728E (pt) 1995-05-18 2003-06-30 Altana Pharma Ag Di-hidrobenzofuranos de fenilo
US5931917A (en) * 1996-09-26 1999-08-03 Verifone, Inc. System, method and article of manufacture for a gateway system architecture with system administration information accessible from a browser
US5962462A (en) 1996-12-13 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU6133098A (en) * 1997-01-21 1998-08-07 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
CN1290251A (zh) 1998-02-04 2001-04-04 万有制药株式会社 N－酰基环胺衍生物
US6151675A (en) * 1998-07-23 2000-11-21 Tumbleweed Software Corporation Method and apparatus for effecting secure document format conversion
US6288083B1 (en) * 1998-09-04 2001-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6212640B1 (en) * 1999-03-25 2001-04-03 Sun Microsystems, Inc. Resources sharing on the internet via the HTTP
US6226752B1 (en) * 1999-05-11 2001-05-01 Sun Microsystems, Inc. Method and apparatus for authenticating users
ATE250604T1 (de) 1999-10-27 2003-10-15 Millennium Pharm Inc Pyridyl enthaltende spirocyclische verbindungen als inhibitoren der fibrinogen-abhängigen blutplättchen aggregation
AU2001243394A1 (en) * 2000-03-02 2001-09-12 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7017175B2 (en) * 2001-02-02 2006-03-21 Opentv, Inc. Digital television application protocol for interactive television
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
AU2002363236A1 (en) 2001-10-30 2003-05-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
ATE555087T1 (de) 2002-11-27 2012-05-15 Incyte Corp 3-aminopyrrolidinderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
AU2003298797A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-23 Entriq Inc. Multiple content provider user interface
US7966418B2 (en) * 2003-02-21 2011-06-21 Axeda Corporation Establishing a virtual tunnel between two computer programs
US20070021498A1 (en) 2004-10-14 2007-01-25 Nafizal Hossain Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0302755D0 (sv) 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303090D0 (sv) 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303280D0 (sv) 2003-12-05 2003-12-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
WO2005092858A2 (en) 2004-03-29 2005-10-06 Pfizer Japan Inc. Alpha aryl or heteroaryl methyl beta piperidino propanamide compounds as orl1-receptor antagonist

Also Published As

Publication number Publication date
PT1521757E (pt) 2008-04-03
AU2003243122A1 (en) 2004-01-23
DK1521757T3 (da) 2008-05-05
SE0202133D0 (sv) 2002-07-08
CN1326858C (zh) 2007-07-18
IS7662A (is) 2005-01-24
CN1974574A (zh) 2007-06-06
NO20050635L (no) 2005-03-31
US7449475B2 (en) 2008-11-11
UA77809C2 (en) 2007-01-15
US20050245741A1 (en) 2005-11-03
HK1074622A1 (en) 2005-11-18
ES2298575T3 (es) 2008-05-16
RU2320664C2 (ru) 2008-03-27
RU2004137278A (ru) 2005-09-10
CY1107915T1 (el) 2013-09-04
AU2003243122B2 (en) 2006-09-28
AR040475A1 (es) 2005-04-06
CA2492122A1 (en) 2004-01-15
US20090062322A1 (en) 2009-03-05
BR0312560A (pt) 2005-05-10
CN1675218A (zh) 2005-09-28
TW200413386A (en) 2004-08-01
EP1521757A1 (en) 2005-04-13
DE60318948T2 (de) 2009-05-20
WO2004005295A1 (en) 2004-01-15
NZ537259A (en) 2006-08-31
EP1521757B1 (en) 2008-01-30
ZA200500024B (en) 2006-02-22
ATE385235T1 (de) 2008-02-15
PL374877A1 (en) 2005-11-14
DE60318948D1 (de) 2008-03-20
JP2005537255A (ja) 2005-12-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA05000278A (es) Nuevas espiropiperidinas o espiropirrolidinas triciclicas.
KR101252227B1 (ko) 아미도 화합물 및 약제로서의 이의 용도
US10717725B2 (en) Pyrrolidine GPR40 modulators
EP1795527B1 (en) Carbamoyl-substituted spiro derivative
RO120136B1 (ro) Derivaţi de benzazepină, compoziţie farmaceutică şi utilizarea acestora pentru tratamentul bolii alzheimer şi a trisomiei
US7524856B2 (en) Tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity
BRPI0617189A2 (pt) derivados alfa-aminocarboxamida quarternários, composição farmacêutica contendo os mesmos, processo de preparação, bem como usos moduladores de canais de sódio dependentes de voltagem
US7498338B2 (en) Compounds
EP1699803A1 (en) Novel compounds
EP1678156A1 (en) Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity
KR20050017096A (ko) 신규한 트리시클릭 스피로피페리딘 또는 스피로피롤리딘
MXPA06005427A (es) Compuestos novedosos

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration