ES2298575T3 - Nuevas espiropiperidinas o espiropirrolidinas triciclicas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) en donde m eUn compuesto de fórmula (Ver fórmula) en donde m es 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R 1 representa independients 0, 1, 2, 3 ó 4; cada R1 representa independienteemente halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6, mente halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C1-C6, hhaloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o sulfonamido; X raloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o sulfonamido; X reepresenta o bien un enlace, -CH2-, -O- e Y represepresenta o bien un enlace, -CH2-, -O- e Y represennta un enlace, -CH2-, -O-, o X e Y representan junta un enlace, -CH2-, -O-, o X e Y representan junttos un grupo -CH=C(CH3)- o -C(CH3)=CH-, y Z represos un grupo -CH=C(CH3)- o -C(CH3)=CH-, y Z represeenta un enlace, -O-, -NH- o -CH2-, con la condiciónta un enlace, -O-, -NH- o -CH2-, con la condiciónn de que sólo uno de X, Y y Z puede representar un de que sólo uno de X, Y y Z puede representar un enlace en un momento dado y con la condición de qenlace en un momento dado y con la condición de quue X e Y no representan ambos simultáneamente -O-;e X e Y no representan ambos simultáneamente -O-; n es 0, 1 ó 2; cada R 2 representa independientemn es 0, 1 ó 2; cada R2 representa independientemenente halógeno o alquilo C1-C6; q es 0 ó 1; R 3 repte halógeno o alquilo C1-C6; q es 0 ó 1; R3 represresenta -NHC(O)R 10 , -C(O)NR 11 R 12 o -COOR 12a enta -NHC(O)R10, -C(O)NR11R12 o -COOR12a; R4, R5, ; R 4 , R 5 , R 6 , R 7 y R 8 representan cada unoR6, R7 y R8 representan cada uno independientement independientemente un átomo de hidrógeno o un grue un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; po alquilo C1-C6; t es 0, 1 ó 2; cada R 9 represent es 0, 1 ó 2; cada R9 representa independientementa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo, te halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxi Ccarboxilo, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, ha1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, o loalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6 sustituido opcionalquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con al menoalmente con al menos un sustituyente seleccionado s un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcode carboxilo y alcoxicarbonilo C1-C6; R 10 represexicarbonilo C1-C6; R10 representa un grupo alquilonta un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, ciclo C1-C6, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, adamaalquilo C3-C6, adamantilo, cicloalquenilo C5-C6, fntilo, cicloalquenilo C5-C6, fenilo o un sistema de-nilo o un sistema de anillos heterocíclicos satue anillos heterocíclicos saturado o insaturado de rado o insaturado de 5 a 10 miembros que comprende5 a 10 miembros que comprende al menos un heteroát al menos un heteroátomo en el anillo seleccionadoomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígen de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de los co y azufre, cada uno de los cuales puede estar susuales puede estar sustituido opcionalmente con unotituido opcionalmente con uno o más sustituyentes o más sustituyentes seleccionados con independencseleccionados con independencia de nitro, hidroxilia de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo, o, oxo, halógeno, carboxilo, alquilo C1-C6, alcoxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alqu C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, fenilo ycoxicarbonilo C1-C6, fenilo y -NHC(O)-R13, o R10 r -NHC(O)-R 13 , o R 10 representa un grupo -NR 14 epresenta un grupo -NR14R15 u -O-R16; o una sal o R 15 u -O-R 16 ; R 11 y R 12 representan cada uno solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. independientemente (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo de 3 a 6 miembros saturado o insaturado que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que comprende opcionalmente además un grupo formador de puente, estando el anillo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6, (iii) un grupo alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, amino, hidroxilo, haloalquilo C1-C6, carboxilo, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6 y un anillo de 3 a 6 miembros saturado o insaturado que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y que comprende opcionalmente además un grupo formador de puente, estando el anillo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo (=O), alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 y haloalquilo C1-C6, o (iv) alquilsulfonilo C1-C6, o R 11 y R 12 , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo y que está condensado opcionalmente con un anillo de benceno para formar un sistema de anillos de 8 a 11 miembros, estando el anillo o sistema de anillos heterocíclico sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, amido, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, di-alquilamino C1-C6, alquilcarbonilo C1-C6, alquilcarbonilamino C1-C6, alquil-aminocarbonilo C1-C6, di-alquilaminocarbonilo C1-C6, fenilo, halofenilo, fenilcarbonilo, fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo; R 12a representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6; R 13 representa un grupo alquilo C1-C6, amino o fenilo; R 14 y R 15 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, fenilo o un sistema de anillos heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo sustituido opcionalmente como se ha definido arriba para R 10 , o R 14 y R 15 , junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, estando el anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con al menos un hidroxilo; y R 16 representa un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo C1-C6, fenilo o un sistema de anillos heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo sustituido opcionalmente como se ha definido arriba para R 10 ; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Nuevas espiropiperidinas o espiropirrolidinas
tricíclicas.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, procesos para su preparación, composiciones
farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.
Las quimioquinas juegan un papel importante en
las respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades
y diversos trastornos, con inclusión de asma y enfermedades
alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis
reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas secretadas
son una superfamilia en crecimiento de proteínas de
8-14 kDa caracterizadas por un motivo conservado de
cuatro cisteínas. La superfamilia quimioquinas puede dividirse en
dos grupos principales que exhiben motivos estructurales
característicos, las familias
Cys-X-Cys
(C-X-C) y Cys-Cys
(C-C). Éstas se distinguen sobre la base de la
inserción de un sólo amino-ácido entre el par
NH-proximal de residuos cisteína y la semejanza de
secuencias.
Las quimioquinas
C-X-C incluyen varios
quimioatrayentes potentes y activadores de los neutrófilos tales
como interleuquina-8 (IL-8) y el
péptido 2 activador de los neutrófilos (NAP-2).
Las quimioquinas C-C incluyen
potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos pero no de
neutrófilos, tales como las proteínas 1-3
quimiotácticas de los monocitos humanos (MCP-1,
MCP-2 y MCP-3), RANTES (Regulada en
Activación, Expresada y Secretada por las Células T Normales),
eotaxina y las proteínas 1\alpha y 1\beta inflamatorias de los
macrófagos (MIP-1\alpha y
MIP-1\beta).
Estudios realizados han demostrado que las
acciones de las quimioquinas están mediadas por subfamilias de
receptores acoplados a proteína G, entre los cuales se encuentran
los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4,
CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4.
Estos receptores representan dianas satisfactorias para el
desarrollo de fármacos, dado que los agentes que modulan estos
receptores podrían ser útiles en el tratamiento de trastornos y
enfermedades tales como las arriba mencionadas.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona por tanto un compuesto de fórmula
en
donde
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada R^{1} representa independientemente
halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o sulfonamido
(-SO_{2}NH_{2});
X representa o bien un enlace, -CH_{2}-,
-O- e Y representa un enlace, -CH_{2}-, -O-, o X e Y
representan juntos un grupo
-CH-C(CH_{3})- o
-C(CH_{3})=CH-, y Z representa un enlace, -O-,
-NH- o -CH_{2}-, con la condición de que
sólo uno de X, Y y Z puede representar un enlace en un momento dado
y con la condición de que X e Y no representan ambos
simultáneamente -O-;
n es 0, 1 ó 2;
cada R^{2} representa independientemente
halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
q es 0 ó 1;
R^{3} representa
-NHC(O)R^{10},
-C(O)NR^{11}R^{12} o -COOR^{12a};
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6};
t es 0, 1 ó 2;
cada R^{9} representa independientemente
halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6};
R^{10} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, adamantilo, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, fenilo o un sistema de anillos
heterocíclicos saturado o insaturado de 5 a 10 miembros
R^{10} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, adamantilo, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, fenilo o un sistema de anillos
heterocíclicos saturado o insaturado de 5 a 10 miembros que
comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de los cuales puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
con independencia de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, fenilo y
-NHC(O)-R^{13}, o
R^{10} representa un grupo
-NR^{14}R^{15} u
-O-R^{16};
R^{11} y R^{12} representan cada uno
independientemente (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo de 3 a
6 miembros saturado o insaturado que comprende opcionalmente al
menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre y que comprende opcionalmente además un grupo
formador de puente, estando el anillo sustituido opcionalmente con
al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} y haloalquilo
C_{1}-C_{6},
(iii) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente seleccionado de halógeno, amino (-NH_{2}),
hidroxilo, haloalquilo C_{1}-C_{6}, carboxilo,
alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6} y un anillo de 3 a 6 miembros
saturado o insaturado que comprende opcionalmente al menos un
heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y
azufre y que comprende opcionalmente además un grupo formador de
puente, estando el anillo sustituido opcionalmente con al menos un
sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo (=O), alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} y haloalquilo
C_{1}-C_{6}, o
(iv) alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, o
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico
saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un
átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo y que está
condensado opcionalmente con un anillo de benceno para formar un
sistema de anillos de 8 a 11 miembros, estando el anillo o sistema
de anillos heterocíclico sustituido opcionalmente con al menos un
sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, amido
(-CONH_{2}); alquilo C_{1}-C_{6},
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di-alquilamino
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}, alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6},
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, halofenilo, fenilcarbonilo,
fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo;
R^{12a} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R^{13} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, amino (-NH_{2}) o fenilo;
R^{14} y R^{15} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o un sistema de anillos
heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros que
comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo sustituido
opcionalmente como se ha definido arriba para R^{10}, o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico
saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un
átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, estando el
anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con al menos un
hidroxilo; y
R^{16} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o un sistema
de anillos heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros
que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo sustituido
opcionalmente como se ha definido arriba para R^{10};
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, a no ser que se indique otra cosa, un grupo
sustituyente alquilo o alquenilo o un resto alquilo en un grupo
sustituyente puede ser lineal o ramificado. Los restos alquilo en
un grupo sustituyente di-alquilamino o
di-alquilaminocarbonilo pueden ser iguales o
diferentes. Un grupo sustituyente haloalquilo o halofenilo
comprenderá al menos un átomo de halógeno, v.g. uno, dos, tres, o
cuatro átomos de halógeno. Un sustituyente hidroxialquilo puede
contener uno o más grupos hidroxilo, pero preferiblemente contiene
uno o dos grupos hidroxilo. En el anillo sustituido con R^{2},
R^{2} puede estar unido a cualquier átomo de carbono adecuado del
anillo con inclusión del átomo de carbono de
(CH_{2})_{q}. Cuando R^{11} y R^{12} o R^{14} y
R^{15} representan un heterociclo saturado de 4 a 7 miembros, debe
entenderse que el heterociclo contendrá no más de dos heteroátomos
en el anillo: el átomo de nitrógeno en el anillo al cual están
unidos R^{11} y R^{12} o R^{14} y R^{15} y opcionalmente un
átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo. En la
definición de R^{10} (o R^{14}, R^{15} o R^{16}) debe
tenerse en cuenta que el sistema de anillos heterocíclico saturado
o insaturado de 5 a 10 miembros puede tener propiedades alicíclicas
o aromáticas. Análogamente, en la definición de R^{11} o R^{12},
un anillo de 3 a 6 miembros saturado o insaturado que comprende
opcionalmente al menos un heteroátomo en el anillo puede tener
propiedades alicíclicas o aromáticas. Un sistema de anillos
insaturado será parcial o totalmente insaturado.
En una realización de la invención, m es 0 ó
1.
Cada R^{1} representa independientemente
halógeno (v.g. cloro, flúor, bromo o yodo), ciano, hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo), haloalquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. trifluorometilo), alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi) o
sulfonamido.
En una realización de la invención, cada R^{1}
representa independientemente halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} o haloalquilo C_{1-}C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}.
En otra realización, cada R^{1} representa
independientemente flúor, cloro, metilo o trifluorometilo.
Combinaciones de X e Y de interés particular
incluyen una cualquiera o más de las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención, X e Y tienen
los significados que se indican a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención, Z representa
un enlace, -O- o -CH_{2}-.
Combinaciones de X, Y y Z de interés particular
incluyen una cualquiera o más de las siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la invención, X, Y y Z
tienen los significados que se indican a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En otra realización de la invención, X, Y y Z
tienen los significados que se muestran a continuación:
En otra realización adicional de la invención,
X, Y y Z tienen los significados siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cada R^{2} representa independientemente
halógeno (v.g. cloro, flúor, bromo o yodo) o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo).
En una realización de la invención, n es 1 y
R^{2} representa halógeno, particularmente flúor.
En una realización de la invención, R^{3}
representa -NHC(O)R^{10}.
En otra realización de la invención, R^{3}
representa -C(O)NR^{11}R^{12}.
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo).
En una realización de la invención, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
En otra realización de la invención, R^{4},
R^{5}, R^{6} y R^{7} representan cada uno un átomo de
hidrógeno y R^{8} representa un grupo metilo.
En una realización de la invención, R^{4},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan cada uno un átomo
de hidrógeno.
En una realización de la invención, t es 0, 1 ó
2.
Cada R^{9} representa independientemente
halógeno (v.g. cloro, flúor, bromo o yodo), ciano, hidroxilo,
carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi),
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo o
n-butoxicarbonilo), haloalquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. trifluorometilo), o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo) sustituido
opcionalmente con al menos un sustituyente (v.g. uno, dos o tres
sustituyentes) seleccionado independientemente de carboxilo y
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo o
n-butoxicarbonilo).
En una realización de la invención, cada R^{9}
representa independientemente halógeno, ciano, hidroxilo,
carboxilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxi-carbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}.
En otra realización de la invención, cada
R^{9} representa independientemente halógeno, hidroxilo,
carboxilo, metilo, metoxi, metoxicarbonilo o trifluorometilo.
R^{9} está unido preferiblemente a un átomo de
carbono localizado en la posición para con respecto al átomo
de carbono al cual está unido el átomo de oxígeno o el grupo
R^{3}, como se indica por los asteriscos en la estructura parcial
que se muestra a continuación:
R^{10} puede representar un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo), alquenilo
C_{2}-C_{6}, preferiblemente
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} (ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo o ciclohexilo), adamantilo, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, fenilo o un sistema de anillos
heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros que
comprende al menos un heteroátomo en el anillo (v.g. uno, dos, tres
o cuatro heteroátomos en el anillo independientemente) seleccionado
de nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de los cuales (es decir
cada uno de los grupos citados anteriormente y el sistema de
anillos) puede estar sustituido opcionalmente con uno o más (v.g.
uno, dos, tres, o cuatro) sustituyentes seleccionados
independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno (v.g. flúor,
cloro, bromo o yodo), carboxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo), alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi), alquiltio
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metiltio o etiltio),
alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilcarbonilo, etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo,
n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo
o n-hexilcarbonilo), alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), fenilo y
-NCH(O)-R^{13}.
El sistema de anillos heterocíclico saturado o
insaturado de 5 a 10 miembros en R^{10} puede ser monocíclico o
policíclico (v.g. bicíclico), ejemplos de los cuales incluyen
pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, tienilo,
isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo,
quinolinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo y
combinaciones de cualesquiera dos o más de los mismos.
En una realización de la invención, R^{10}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, fenilo o un sistema
de anillos heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 6 miembros que
comprende al menos un heteroátomo en el anillo (v.g. 1 ó 2
heteroátomos en el anillo independientemente) seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de los cuales (es decir cada
uno de los grupos citados anteriormente y el sistema de anillos)
puede estar sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes
seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo, oxo,
halógeno, carboxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}, fenilo y
-NHC(O)-R^{13}.
En otra realización de la invención, R^{10}
representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6},
cicloalquilo C_{3}-C_{6} o fenilo, cada uno de
los cuales puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} y alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4}.
En otra realización adicional de la invención,
R^{10} representa alquilo C_{1}-C_{6},
ciclopentilo o fenilo.
Alternativamente, R^{10} puede representar un
grupo -NR^{14}R^{15} u
-O-R^{16}.
R^{14} y R^{15}, cada uno
independientemente, representan un átomo de hidrógeno, o un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo),
alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilsulfonilo,
etilsulfonilo, n-propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo,
isobutilsulfonilo, terc-butilsulfonilo,
n-pentilsulfonilo o
n-hexilsulfonilo), fenilo o un sistema de anillos
heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros que
comprende al menos un heteroátomo en el anillo (v.g. uno, dos, tres
o cuatro heteroátomos en el anillo independientemente) seleccionado
de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo (es decir cada
uno de los grupos citados con inclusión del sistema de anillos)
sustituido opcionalmente como se ha definido arriba para R^{10}
(es decir, sustituido opcionalmente con uno o más (v.g. uno, dos,
tres o cuatro) sustituyentes seleccionados independientemente de
nitro, hidroxilo, oxo, halógeno (v.g. flúor, cloro, bromo o yodo),
carboxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo), alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxi, etoxi,
n-propoxi, o n-butoxi), alquiltio
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metiltio o etiltio),
alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilcarbonilo,
etilcarbonilo, n-propilcarbonilo,
isopropilcarbonilo, n-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo o
n-hexilcarbonilo), alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), fenilo y
-NHC(O)-R^{13}),
o R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico a 4
a 7 miembros, saturado, que comprende opcionalmente además un átomo
de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo (v.g. pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolino, piperazinilo o tiomorfolinilo), estando el
anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con al menos un
hidroxilo (v.g. uno o dos hidroxilos).
En R^{14} o R^{15}, el sistema de anillos
heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros puede ser
monocíclico o policíclico (v.g. bicíclico), ejemplos de los cuales
incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo,
tienilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo,
indolilo, quinolinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo y combinaciones de cualesquiera dos o más de los
mismos.
En una realización de la invención, R^{14} y
R^{15}, cada uno independientemente, representan un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o
alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, estando cada grupo
sustituido opcionalmente como se ha definido arriba para R^{10},
o R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos, forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6
miembros que contiene opcionalmente además un átomo de nitrógeno,
oxígeno o azufre en el anillo, estando el anillo heterocíclico
sustituido opcionalmente con al menos un hidroxilo.
En una realización adicional, R^{14} y
R^{15}, cada uno independientemente, representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, o R^{14} o R^{15}, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo
heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que está sustituido
opcionalmente con al menos un hidroxilo.
En otra realización adicional, R^{14} y
R^{15}, cada uno independientemente, representa un átomo de
hidrógeno o un grupo metilsulfonilo, o R^{14} y R^{15}, junto
con el átomo de hidrógeno al cual están unidos, forman un anillo
pirrolidinilo o piperidinilo sustituido opcionalmente con un grupo
hidroxilo.
R^{16} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo), fenilo o un
sistema de anillos heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 10
miembros que comprende al menos un heteroátomo en el anillo (v.g.
uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo
independientemente) o seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre,
estando cada grupo (es decir cada uno de los grupos citados con
inclusión del sistema de anillos) sustituido opcionalmente como se
ha definido arriba para R^{10} (es decir sustituido opcionalmente
con uno o más (v.g. uno, dos, tres o cuatro) sustituyentes
seleccionados independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno
(v.g. flúor, cloro, bromo o yodo), carboxilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo), alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi), alquiltio
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metiltio o etiltio),
alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilcarbonilo, etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo,
n-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo
o n-hexilcarbonilo), alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), fenilo y
-NHC(O)-R^{13}).
En R^{16}, el sistema de anillos heterocíclico
saturado o insaturado de 5 a 10 miembros puede ser monocíclico o
policíclico (v.g. bicíclico), ejemplos de los cuales incluyen
pirrolidinilo, piperidinilo, pirazolilo, tiazolidinilo, tienilo,
isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, furanilo, tiazolilo, indolilo,
quinolinilo, bencimidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo y
combinaciones de cualesquiera dos o más de los mismos.
R^{11} y R^{12} representan cada uno
independientemente
(i) un átomo de hidrógeno,
(ii) un anillo de 3 a 6 miembros saturado o
insaturado que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo en
el anillo (v.g. uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo
independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y
que comprende opcionalmente además un grupo formador de puente
(ejemplos de los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo,
fenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo,
piridazinilo, tetrazolilo, pirimidinilo, tienilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo y combinaciones de cualesquiera dos o más de los
mismos), estando el anillo sustituido opcionalmente con al menos un
sustituyente (v.g. uno, dos o tres sustituyentes
independientemente) seleccionado de halógeno (v.g. flúor, cloro,
bromo y yodo), hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{5} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo
o n-hexilo), hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. -CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH, o
-CH(OH)CH_{3}) y haloalquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. trifluorometilo),
(iii) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente (v.g. uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
independientemente) seleccionado de halógeno (v.g. flúor, cloro,
bromo o yodo), amino (-NH_{2}), hidroxilo, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. trifluorometilo), carboxilo,
alcoxi C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi),
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilcarbonilamino o
etilcarbonilamino) y un anillo de tres a seis miembros saturado o
insaturado que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo en
el anillo (v.g. uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo
independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y
que comprende opcionalmente además un grupo formador de puente
(ejemplo de los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo,
fenilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo,
piridazinilo, tetrazolilo, pirimidinilo, tienilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo, y combinaciones de cualesquiera dos o más de
los mismos), estando el anillo sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente (v.g. uno, dos o tres sustituyentes
independientemente) seleccionado de halógeno (v.g. flúor, cloro,
bromo o yodo), hidroxilo, oxo (= O), alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo), metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo o
n-hexilo), hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. -CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o
-CH(OH)CH_{3}) y haloalquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. trifluorometilo), o
(iv) alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilsulfonilo o
etilsulfonilo), o
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico
saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un
átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo (v.g.
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o
tiomorfolinilo) y que está condensado opcionalmente con un anillo
de benceno para formar un sistema de anillos de 8 a 11 miembros
(v.g. dihidroisoquinolinilo o dihidroisoindolilo), estando el
anillo o sistema de anillos heterocíclico sustituido opcionalmente
con al menos un sustituyente (v.g. uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (v.g.
flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, amido (-CONH_{2}), alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo o n-hexilo),
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. -CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o
-CH(OH)CH_{3}), alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi),
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), haloalquilo C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g.
trifluorometilo), alquilamino C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g. metilamino o
etilamino), dialquilamino C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g. dimetilamino),
alquilcarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilcarbonilo o
etilcarbonilo), alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g.
metilcarbonilamino o etilcarbonilamino), alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilaminocarbonilo o
etilaminocarbonilo), di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. dimetilaminocarbonilo),
fenilo, halofenilo (v.g. fluorofenilo o clorofenilo),
fenilcarbonilo, fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo.
En una realización de la invención, R^{11} y/o
R^{12} representa un anillo de 3 a 6 miembros saturado o
insaturado que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo en el
anillo (v.g. uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo
independientemente) seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre y
que comprende opcionalmente además un grupo formador de puente,
estando el anillo sustituido opcionalmente con al menos un
sustituyente (v.g. uno, dos o tres sustituyentes independientemente)
seleccionado de hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{5} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, 1,1-dimetilpropilo o
n-hexilo) e hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. -CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o
-CH(OH)CH_{3}).
En una realización adicional de la invención,
R^{11} y/o R^{12} representa un anillo de 3 a 6 miembros
saturado o insaturado que comprende opcionalmente al menos un átomo
de nitrógeno en el anillo y que comprende opcionalmente además un
grupo formador de puente (en particular, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, biciclo[2.2.1]-heptilo, fenilo,
pirrolidinilo, y tetrazolilo), estando el anillo sustituido
opcionalmente con al menos un sustituyente (v.g. uno, dos o tres
sustituyentes independientemente) seleccionado de hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{5} e hidroxialquilo
C_{1}-C_{2}.
En una realización de la invención, R^{11} y/o
R^{12} representa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente (v.g. uno,
dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente) seleccionado
de amino, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g. metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi),
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilcarbonilamino o
etilcarbonilamino) y un anillo de 3 a 6 miembros saturado o
insaturado que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo en
el anillo (v.g. uno, dos, tres o cuatro heteroátomos en el anillo
independientemente) seleccionado de nitrógeno y oxígeno y que
comprende opcionalmente además un grupo formador de puente, estando
el anillo opcionalmente sustituido con al menos un sustituyente
(v.g. uno, dos o tres sustituyentes independientemente)
seleccionado de halógeno (v.g. flúor, cloro, bromo o yodo),
hidroxilo, oxo, alquilo C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g. metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo,
terc-butilo, n-pentilo, o
n-hexilo), hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. -CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o
-CH(OH)CH_{3}) y haloalquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. trifluorometilo).
En otra realización de la invención, R^{11}
y/o R^{12} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente (v.g. uno, dos, tres o cuatro sustituyentes
independientemente) seleccionado de amino, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{2}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{2} y un anillo de 3 a 6 miembros
saturado o insaturado que comprende opcionalmente uno o dos
heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno y oxígeno y que
comprende opcionalmente además un grupo formador de puente (en
particular, ciclopropilo, biciclo[2.2.1]heptilo,
fenilo o tetrahidrofuranilo), estando el anillo sustituido
opcionalmente con al menos un sustituyente (v.g. uno, dos o tres
sustituyentes independientemente) seleccionado de oxo (v.g. para
formar un anillo de 2,5-dioxoimidazolidinilo) y
alquilo C_{1}-C_{2}.
En una realización de la invención, R^{11} y
R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
forman un anillo heterocíclico saturado de 4 a 7 miembros que
comprende opcionalmente además un átomo de nitrógeno, oxígeno o
azufre en el anillo (v.g. pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo o tiomorfolinilo) y que está condensado opcionalmente
con un anillo de benceno para formar un sistema de anillos de 8 a 11
miembros (dihidroisoquinolinilo o dihidroisoindolilo), estando el
anillo o sistema de anillos heterocíclico sustituido opcionalmente
con al menos un sustituyente (v.g. uno, dos, tres o cuatro
sustituyentes independientemente) seleccionado de halógeno (v.g.
flúor, cloro, bromo o yodo), hidroxilo, amido, alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, o n-hexilo),
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. -CH_{2}OH,
-CH_{2}CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}OH o
-CH(OH)CH_{3}), alcoxi
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxi, etoxi,
n-propoxi o n-butoxi),
alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo), haloalquilo C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g.
trifluorometilo), di-alquilamino
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. dimetilamino),
alquilcarbonilamino C_{1}-C_{6},
preferiblemente C_{1}-C_{4} (v.g.
metilcarbonilamino o etilcarbonilamino),
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. dimetilaminocarbonilo),
fenilo, halofenilo (v.g. fluorofenilo o clorofenilo),
fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo.
En una realización de la invención, R^{11} y
R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que
comprende opcionalmente además un átomo de nitrógeno, oxígeno o
azufre en el anillo y que está condensado opcionalmente con un
anillo de benceno para formar un sistema de anillos de 9 a 10
miembros, estando el anillo o sistema de anillos heterocíclico
sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de flúor, hidroxilo, amido, alquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{2}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{2}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, di-alquilamino
C_{1}-C_{2}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{2},
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{2}, fenilo, clorofenilo,
fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo.
En otra realización de la invención, R^{11} y
R^{12} junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
forman un anillo o sistema de anillos heterocíclico seleccionado de
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, dihidroisoquinolinilo y dihidroisoindolilo, estando
el anillo o sistema de anillos heterocíclico sustituido
opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente de flúor, hidroxilo, amido, metilo,
hidroximetilo, 2-hidroxietilo, metoxi,
metoxicarbonilo, trifluorometilo, dimetilamino, metilcarbonilamino,
dimetilaminocarbonilo, fenilo, clorofenilo, fenilcarboniloxi e
hidroxidifenilmetilo.
R^{12a} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, o n-hexilo).
En una realización de la invención, R^{12a}
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.
R^{13} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, preferiblemente
C_{1}-C_{4} (v.g. metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, o n-hexilo), o un grupo
amino o fenilo.
En una realización de la invención:
cada R^{1} representa independientemente
halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
uno cualquiera de X e Y representa un enlace y
el otro de X e Y representa un átomo de oxígeno y Z
representa
-CH_{2}-, o X representa -CH_{2}-, Y representa un átomo de oxígeno y Z representa un enlace;
-CH_{2}-, o X representa -CH_{2}-, Y representa un átomo de oxígeno y Z representa un enlace;
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan
cada uno un átomo de hidrógeno y R^{8} representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6};
t es 1 ó 2; y
cada R^{9} representa independientemente
hidroxilo (v.g. en la posición para con respecto a R^{3})
o halógeno (v.g. o bien en la posición para con respecto a
R^{3} o en la posición para con respecto a
-O-).
En una realización de la invención:
m es 0 ó 1;
cada R^{1} representa independientemente
flúor, cloro, metilo o trifluorometilo;
X representa o bien un enlace, -CH_{2}-,
-O- e Y representa un enlace, -CH_{2}-, -O-, o X e Y
representan juntos un grupo -CH=C(CH_{3})-, y Z
representa un enlace, -O-, o -CH_{2}-, con la
condición de que solamente uno de X, Y y Z puede representar un
enlace en un momento dado y con la condición de que X e Y no
representan ambos simultáneamente -O-;
n es 0 ó 1;
R^{2} representa flúor;
q es 0 ó 1;
R^{3} representa
-NHC(O)R^{10},
-C(O)NR^{11}R^{12} o -COOR^{12a};
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo;
t es 0, 1 ó 2;
\newpage
cada R^{9} representa independientemente
halógeno, hidroxilo, carboxilo, metilo, metoxi, metoxicarbonilo o
trifluorometilo;
R^{10} representa un grupo metilo,
ciclopentilo, fenilo o -NR^{14}R^{15};
R^{11} y R^{12} representan cada uno
independientemente (i) un átomo de hidrógeno,
(ii) un anillo de 3 a 6 miembros saturado o
insaturado que comprende opcionalmente al menos un átomo de
nitrógeno en el anillo y que comprende opcionalmente además un
grupo formador de puente, estando el anillo sustituido
opcionalmente con al menos un sustituyente seleccionado de
hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{5} e hidroxialquilo
C_{1}-C_{2},
(iii) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente seleccionado de amino, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{2}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{2} y un anillo de 3 a 6 miembros
saturado o insaturado que comprende opcionalmente uno o dos
hetero-átomos en el anillo seleccionados de nitrógeno y oxígeno y
que comprende opcionalmente además un grupo formador de puente,
estando el anillo sustituido opcionalmente con al menos un
sustituyente seleccionado de oxo y alquilo
C_{1}-C_{2}, o (iv) metilsulfonilo, o
R^{11} y R^{12} junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico
saturado de 5 a 6 miembros que comprende opcionalmente además un
átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo y que está
condensado opcionalmente con un anillo de benceno para formar un
sistema de anillos de 9 a 10 miembros, estando el anillo o sistema
de anillos heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o dos
sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, hidroxilo,
amido, alquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{2}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{2}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, di-alquilamino
C_{1}-C_{2}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{2},
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{2}, fenilo, clorofenilo,
fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo;
R^{12a} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo; y
R^{14} y R^{15}, cada uno
independientemente, representan un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilsulfonilo C_{1}-C_{6}, o R^{14} y
R^{15}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos,
forman un anillo heterocíclico saturado de 5 a 6 miembros que está
sustituido opcionalmente con al menos un hidroxilo.
En una realización de la invención:
m es 0 ó 1;
R^{1} representa halógeno;
X representa, o bien un enlace, -CH_{2}-,
-O- e Y representa un enlace, -CH_{2}-, -O-, o X e Y
representan juntos un grupo -CH=C(CH_{3})-, y Z
representa un enlace, -O- o -CH_{2}-, con la
condición de que solamente uno de X, Y y Z puede representar un
enlace en un momento dado y con la condición de que X e Y no
representan ambos simultáneamente -O-;
n es 0;
q es 0 ó 1;
R^{3} representa
-NHC(O)R^{10},
-C(O)NR^{11}R^{12} o -COOR^{12a};
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo metilo;
t es 0 ó 1;
R^{9} representa halógeno, hidroxilo, metoxi o
trifluorometilo;
R^{10} representa metilo;
R^{11} y R^{12}, cada uno
independientemente, representan hidrógeno, metilo, ciclopropilo,
hidroxietilo o aminoetilo, o R^{11} y R^{12}, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo
morfolinilo, o forman un grupo piperidinilo sustituido con
hidroxilo; y
R^{12a} representa un átomo de hidrógeno.
Ejemplos de compuestos de la invención
incluyen:
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-fluorofenil)acetamida,
\global\parskip0.950000\baselineskip
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)-acetamida,
N-[2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropilbenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-metoxibenzamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(5-Cloro-2-{[(2S)-3-(6-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)-acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(6-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-fluorofenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(6-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(6-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxi-fenil)-acetamida,
2-{[(2S)-3-(6-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida,
N-(2{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]fenil)acetamida,
N-Ciclopropil-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi)benzamida,
N-(4-Cloro-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil}oxi}fenil)acetamida,
N-(5-Cloro-2{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-2-hidroxi-2-metil-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-4-metoxifenil)-acetamida,
N-[2-{[(2S)-2-Hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-5-trifluorometil)fenil]-acetamida,
N-(2-{[(2S)-2-Hidroxi-3-(2-metil-1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(2,3-Dihidro-1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi)-N-ciclopropil-4-hidroxibenzamida,
N-(4-hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,4H-espiro-[cromeno-3,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida
(trifluoroacetato),
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi]oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida,
\global\parskip1.000000\baselineskip
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(4-Hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(4-Hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-2-metil-3-(1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin)-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-metil-benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metoxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)benzamida,
N-(2-Aminoetil)-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-metil-benzamida,
N-(2-[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)fenil]-acetamida,
N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)fenil]-acetamida,
N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)-4-metoxifenil]acetamida,
N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)-4-metoxifenil]acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-hidroxi-N-metilbenzamida,
ácido
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoico
(trifluoroacetato),
3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ol,
3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ol,
3-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-metilbenzamida,
trifluoroacetato,
N-(2-[(2S)-3-(6-cloro-3,4-dihidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
\newpage
N-(2-[(2S)-3-(6-cloro-3,4-dihidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-fluorofenil)acetamida,
trifluoroacetato,
2-{[(2S)-3-(6-cloro-3,4-dihidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-metilbenzamida,
trifluoroacetato,
N-(2-([(2S)-3-(6-cloro-3,4-dihidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(6-cloro-3,4-dihidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-[2-(((25)-3-[(2R)-5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)-4-hidroxifenil]acetamida,
N-{2-(((25)-3-[(2S)-5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)-4-hidroxifenil]acetamida,
3-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-4-ol,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoilpirrolidin-3-ol,
3-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenol,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-4-ol,
N-[4-Hidroxi-2-({(2S)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil)-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il]-propil}oxi)fenil]acetamida,
benzoato de
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-propil]-oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ilo,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-fluorobenzoil)pirrolidin-3-ol,
(3S)-1-[4-Hidroxi-2-({(2S)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil)-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il]-propil}oxi)benzoil]pirrolidin-3-ol,
(3S)-1-(4-Fluoro-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}benzoil)-pirrolidin-3-ol,
ácido
4-Fluoro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-benzoico
(hidrocloruro),
(3S)-1-(4-Fluoro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-benzoil)pirrolidin-3-ol,
N-[(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-il]acetamida,
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metilbenzoico,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]}-4-metil-benzoil)pirrolidin-3-ol,
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metil-benzoico,
(2S)-1-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-3-(2-{[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]-carbonil}-5-metilfenoxi)propan-2-ol,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-metil-benzoil)pirrolidin-3-ol,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-N-{[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil}-4-hidroxibenzamida,
1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol,
3-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-([3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
N-[2-(Acetilamino)etil]-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzamida,
N-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)acetamida,
(3S)-N-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-fenil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida,
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)urea,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)urea,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-fluorofenil)urea,
trifluoroacetato,
N-{(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)amino]carbonil}metanosulfonamida,
trifluoroacetato,
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)isoxazolidin-4-ol
trifluoroacetato,
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)isoxazolidin-4-ol
trifluoroacetato,
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-4-metilisoxazolidin-4-ol
trifluoroacetato,
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-4-metilisoxazolidin-4-ol
trifluoroacetato,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(metilsulfonil)-benzamida,
trifluoroacetato,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-1H-tetrazol-5-ilbenzamidabis(trifluoroacetato),
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol
bis(trifluoroacetato),
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol
bis(trifluoroacetato),
(3S)-1-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoilpirrolidin-3-ol
trifluoroacetato,
3-{[(2,5)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
trifluoroacetato,
3-{[(2,5)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
trifluoroacetato,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
trifluoroacetato,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-{[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
trifluoroacetato,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-D-prolinamida,
trifluoroacetato,
N-(4-hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(4-hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(5-metil-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(5-cloro-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-4-metoxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(5-cloro-4-hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'il)propil]oxi}fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida,
trifluoroacetato,
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida,
trifluoroacetato,
(3S)-1-(4-hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}benzoil)pirrolidin-3-ol
trifluoroacetato,
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-metilbenzoico,
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxibenzoico,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-metilbenzoil)pirrolidin-3-ol
trifluoroacetato,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxibenzoilpirrolidin-3-ol
trifluoroacetato,
hidrocloruro del ácido
5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-benzoico,
(3S)-1-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-benzoil)pirrolidin-3-ol
trifluoroacetato,
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-fluorobenzoico,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-fluoro-benzoil)pirrolidin-3-ol
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)pirrolidina-1-carboxamida,
trifluoroacetato,
4-(acetilamino)-3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-benzoato
de metilo, trifluoroacetato,
ácido
4-(acetilamino)-3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoico,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2,5)-3-(5-cloro-3'-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxipropil)benzamida,
2-1[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopentil-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxifenil)benzamida,
N-(terc-butil)-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-metiletil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-isobutilbenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(4-hidroxiciclohexil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-hidroxibenzoil)serinato
de metilo,
2-{[(2S)-3-(S-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(1-etilpropil)-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-hidroxi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-[1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1
]hept-2-il]metil}-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-[1-(piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-hidroximetil)-2-metilpropil]benzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]carbonil}fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-{[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-[5-(1,1-dimetilpropil)-2-hidroxifenil]-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-[3-(1-hidroxietil)fenil]benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(ciclopropilmetil)-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-pirrolidin-1-ilbenzamida,
N-[(1R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzamida,
4-(4-clorofenil)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]-oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-4-ol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-feniletil)benzamida,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-4-fenilpiperidin-4-ol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-N,N-dimetilprolinamida,
(4R)-1-(2-[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-4-hidroxiprolinato
de metilo,
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-3-ol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxiciclohexil)benzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-[(4-fenilpiperidin-1-il)carbonil]fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)fenol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-3-ol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-N-propilbenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N,N-di-isobutilbenzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)fenol,
N-(2-terc-butoxietil)-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-isobutilbenzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-fluoropiperidin-1-il)carbonil]fenol,
3-{(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenol,
2-[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-fenilbenzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-({(2R)-2-[hidroxi(difenil)metil]pirrolidin-1-il}carbonil)fenol,
2-([(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenol,
3-([(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]carbonil}fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenol,
4-(4-clorofenil)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-4-ol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-4-fenilpiperidin-4-ol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[2-(hidroximetilpiperidin-1-il]carbonil}fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
1-(2-([(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-N,N-dimetilprolinamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclohexil-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)benzamida,
(4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-4-hidroxiprolinato
de metilo,
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-3-ol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-fenilpiperidin-1-il)carbonil]fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)fenol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-3-ol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-N-propilbenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N,N-diisobutilbenzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)fenol,
N-(2-terc-butoxietil)-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-isobutilbenzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-fluoropiperidin-1-il)carbonil]fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxipropil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopentil-4-hidroxibenzamida,
2-[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxifenil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-metiletil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-isobutilbenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(4-hidroxiciclohexil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-hidroxibenzamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)serinato
de metilo,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(1-etilpropil)-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-hidroxi-N-[1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-hidroxi-N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-[3-(1-hidroxietil)fenil]benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(ciclopropilmetil)-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-pirrolidin-1-ilbenzamida,
N-[(1R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-([(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-feniletil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-hidroxi-N-(2-hidroxiciclohexil)benzamida,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidina-3-carboxamida,
trifluoroacetato,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-L-prolinamida,
trifluoroacetato,
2-cloro-5-[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
bis(trifluoroacetato),
2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(3R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
trifluoroacetato,
2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
trifluoroacetato,
2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenol,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2R)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)acetamida,
2-[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoato
de metilo,
ácido
2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoico
(hidrocloruro),
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoil)-pirrolidin-3-ol,
3-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenol,
N-(4-fluoro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-fenil)acetamida,
N-{5-cloro-2-[3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropoxi]-4-hidroxifenil}-ciclopentanocarboxamida,
N-{5-cloro-2-[3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropoxi]-4-hidroxifenil}ciclopentanocarboxamida,
N-{5-cloro-4-hidroxi-2[2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propoxi]fenil}ciclopentanocarboxamida,
N-(5-Cloro-2-[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)benzamida,
trifluoroacetato,
N-(5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)benzamida,
trifluoroacetato,
N-(5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)urea,
trifluoroacetato,
N-(5-Cloro-2-[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)urea,
trifluoroacetato,
N-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-fenil)urea,
N-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)-urea,
N-(2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)urea,
N-(2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)urea,
N-(4-fluoro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-fenil)urea,
N-(4-fluoro-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)urea,
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los
mismos.
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La presente invención proporciona adicionalmente
un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define
arriba que comprende,
\newpage
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en donde m, R^{1}, n, R^{2}, q,
X, Y y Z son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de
fórmula
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, t y R^{9} son como se define en la
fórmula (I);
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en donde m, R^{1}, n, R^{2}, q,
X, Y, Z, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se
define en la fórmula (I), con un compuesto de
fórmula
en donde R^{3}, t y R^{9} son
como se define en la fórmula (I), en presencia de una base adecuada;
o
(c) cuando R^{3} representa
NHC(O)R^{10}, hacer reaccionar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m, R^{1}, n, R^{2}, q,
X, Y, Z, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, t y R^{9}
son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de
fórmula
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en donde L^{1} representa un
grupo lábil (v.g. un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno tal como
cloro) y R^{10} es como se define en la fórmula (I);
o
(d) cuando R^{3} representa
C(O)NR^{11}R^{12}, hacer reaccionar un compuesto
de fórmula
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en donde L^{2} representa un
grupo lábil (v.g. un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno tal como
cloro) y m, R^{1}, n, R^{2}, q, X, Y, Z, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, t y R^{9} son como se define en la
fórmula (I), con un compuesto de fórmula (IX), NHR^{11}R^{12},
en donde R^{11} y R^{12} son como se define en la fórmula (I);
o
(e) cuando R^{3} representa
NHC(O)R^{10}, R^{10} representa
-NR^{14}R^{15} y R^{14} y R^{15} representan
ambos hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) como
se define en (c) arriba con cianato de potasio;
y opcionalmente, después de (a),
(b), (c), (d) o (e), formar una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable.
Los procesos de la invención pueden llevarse a
cabo convenientemente en un disolvente, v.g. un disolvente orgánico
tal como un alcohol (v.g. metanol o etanol), un hidrocarburo (v.g.
tolueno) o tetrahidrofurano, dimetilformamida,
N-metilpirrolidinona o acetonitrilo a una
temperatura de, por ejemplo, 0ºC o superior tal como una temperatura
comprendida en el intervalo de 0, 5,10,15 ó 20ºC hasta 100, 110 ó
120ºC.
Ciertos compuestos de la fórmula (II) son
nuevos. Así, la presente invención proporciona adicionalmente un
compuesto intermedio de fórmula
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en donde R^{1a} se selecciona de
flúor, cloro, metilo y trifluorometilo; s es 1 ó 2; q es 0 ó 1; w es
0 ó 1; y R^{2a} es
flúor.
Ejemplos específicos de compuestos de fórmula
(IIA) incluyen:
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
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5-metil-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
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5-(trifluorometil)-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
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5-cloro-3'-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
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5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidina]
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Y
6-cloro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidina]
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Otros compuestos de fórmula (II) y compuestos de
las fórmulas (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) y (IX), o bien
están disponibles comercialmente, se conocen por la bibliografía o
pueden prepararse utilizando técnicas conoci-
das.
das.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (II) en
la cual m es 1, R^{1} es cloro o flúor, n es 0, q es 1, uno de X
e Y representa un enlace y el otro de X e Y representa un átomo de
oxígeno y Z representa CH_{2}, se pueden preparar de acuerdo con
los esquemas de reacción siguientes en los cuales DMF denota
dimetilformamida, EtOH denota etanol, DME denota
1,2-dimetoxietano, i-Pr denota
isopropilo, THF denota tetrahidrofurano, KOtBu denota
terc-butóxido de potasio y HOAc denota ácido
acético:
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\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
\newpage
Los compuestos de fórmula (II) en la cual m es
1, R^{1} es cloro, n es 0, q es 1, X representa CH_{2}, Y
representa un átomo de oxígeno y Z representa un enlace, se pueden
preparar de acuerdo con los esquemas de reacción siguientes en los
cuales THF denota tetrahidrofurano:
Los compuestos de fórmula (II) en la cual m es
1, R^{1} es cloro, n es 0, q es 0, uno de X e Y representa un
enlace y el otro de X e Y representa un átomo de oxígeno y Z
representa CH_{2}, se pueden preparar de acuerdo con el esquema
de reacción siguiente en el cual DMF denota dimetilformamida y EtOH
denota etanol:
Los compuestos de fórmula (II) en la cual m es
1, R^{1} es metilo, n es 0, q es 1, uno de X e Y representa un
enlace y el otro de X e Y representa un átomo de oxígeno y Z
representa CH_{2}, se pueden preparar de acuerdo con el esquema
de reacción siguiente en el cual DMSO denota dimetilsulfóxido:
Las rutas de proceso (C), (D) y (H) anteriores
son nuevas.
Así pues, la presente invención proporciona
adicionalmente un proceso para preparar un compuesto de fórmula
(IIA) como se define arriba en la cual s es 1, que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula
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en la cual L^{1} representa un
grupo lábil adecuado (v.g. un grupo sustractor de electrones tal
como un átomo de halógeno) o un grupo alcoxi, particularmente
metoxi, L^{2} representa un grupo lábil adecuado tal como un
átomo de halógeno y R^{1a} es como se define en la fórmula (IIA),
con un compuesto de
fórmula
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en donde R^{20} representa un
grupo protector tal como un grupo bencilo o un grupo
C(O)-O-R^{21} en el cual
R^{21} representa un grupo alquilo (v.g. alquilo
C_{1}-C_{6}, particularmente
terc-butilo) o arilo (v.g. fenilo) y q, w y
R^{2a} son como se define en la fórmula (IIA) para formar un
compuesto de
fórmula
seguido por una reacción de
ciclación y posterior eliminación del grupo protector
R^{20}.
Se apreciará por los expertos en la técnica que
en los procesos de la presente invención ciertos funcionales tales
como grupos hidroxilo o amino en los reactivos pueden precisar ser
protegidos por grupos protectores. Así pues, la preparación de los
compuestos de fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la
eliminación de uno o más grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos
funcionales se describe en "Protective Groups in Organic
Chemistry", editado por J.W.F. McOmie, Plenum Press (1977) y
"Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª edición, T.W.
Greene y P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999).
Los compuestos de la fórmula (I) anterior pueden
convertirse en una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los
mismos, preferiblemente una sal de adición de ácido tal como un
hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato,
tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o
p-toluenosulfonato.
Los compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en formas estereoisómeras. Se comprenderá que la invención
abarca el uso de todos los isómeros geométricos y ópticos (con
inclusión de atropoisómeros) de los compuestos de fórmula (I) y
mezclas de los mismos con inclusión de racematos. El uso de
tautómeros y mezclas de los mismos forma también un aspecto de la
presente invención. Son particularmente deseadas las formas
enantioméricamente puras.
Los compuestos de fórmula (I) tienen actividad
como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la
actividad de los receptores de quimioquinas (especialmente el
receptor de quimioquinas MIP-1\alpha), y pueden
utilizarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunes,
inflamatorias, proliferativas e hiperproliferativas y enfermedades
mediadas inmunológicamente con inclusión del rechazo de órganos o
tejidos trasplantados y del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida
(SIDA).
Ejemplos de estas condiciones son:
- (1)
- (el tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías aéreas que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), tal como COPD irreversible; asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca y causada por el polvo, particularmente asma crónica o inveterada (por ejemplo asma tardía e hipersensibilidad de las vías aéreas); bronquitis; rinitis aguda, alérgica, atrófica y rinitis crónica con inclusión de rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis seca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa con inclusión de rinitis cruposa, fibrinosa y pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional, con inclusión de rinitis nerviosa (fiebre del heno) y rinitis vasomotora; sarcoidosis; pulmón de granjero y enfermedades afines, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;
- (2)
- (huesos y articulaciones) artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (con inclusión de espondilitis anquilosante, artritis psoriásica y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;
- (3)
- (piel) psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, pénfigo buloso, epidermólisis bulosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, alopecia areata y conjuntivitis primaveral;
- (4)
- (tracto gastrointestinal) enfermedad celiaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, alergias relacionadas con los alimentos que tienen efectos lejos del intestino (por ejemplo migraña, rinitis y eccema);
- (5)
- (otros tejidos y enfermedades sistémicas) esclerosis múltiple, ateroesclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso; lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, miastenia grave, diabetes tipo I, síndrome nefrótico, fascitis por eosinofilia, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, síndrome de Sezary y púrpura trombocitopénica idiopática;
- (6)
- (rechazo de aloinjertos) agudo y crónico después de, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad de rechazo inverso;
- (7)
- cánceres, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y sarcoma escamoso;
- (8)
- enfermedades en las cuales está asociada angiogénesis con niveles elevados de quimioquinas; y
- (9)
- fibrosis quística, derrame cerebral, lesión de reperfusión en el corazón, cerebro, extremidades, y sepsis.
Así pues, la presente invención proporciona un
compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define anteriormente en esta memoria
para uso en terapia.
En un aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define
anteriormente en esta memoria en la fabricación de un medicamento
para uso en terapia.
En el contexto de la presente memoria
descriptiva, el término "terapia" incluye también
"profilaxis" a no ser que se hagan indicaciones específicas en
sentido contrario. Los términos "terapéutico" y
"terapéuticamente" deben interpretarse en el mismo
sentido.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como se define anteriormente en esta memoria en
la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una
enfermedad inflamatoria.
La invención proporciona adicionalmente el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo como se define anteriormente en esta memoria en
la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de una
enfermedad de las vías aéreas.
Para los usos terapéuticos arriba mencionados,
la dosis administrada variará, por supuesto, con el compuesto
empleado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el
trastorno indicado. La dosis diaria del compuesto de fórmula (I)
puede estar comprendida en el intervalo de 0,001 mg/kg a 30
mg/kg.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales y
solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden
utilizarse en sí mismos, pero generalmente se administrarán en la
forma de una composición farmacéutica en la cual el
compuesto/sal/solvato de fórmula (I) (ingrediente activo) está en
asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición
farmacéutica comprenderá preferiblemente desde 0,05 a 99% p (por
ciento en peso), más preferiblemente desde 0,05 a 80% p, todavía
más preferiblemente desde 0,10 a 70% p, y aún más preferiblemente
desde 0,10 a 50% p, de ingrediente activo, estando basados todos
los porcentajes en peso en la composición total.
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se
define anteriormente en esta memoria, en asociación con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona adicionalmente un
proceso para la preparación de una composición farmacéutica de la
invención que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una
sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define
anteriormente en esta memoria, con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas pueden
administrarse por vía tópica (v.g. a la piel o al pulmón y/o las
vías aéreas) en la forma, v.g., de cremas, soluciones,
suspensiones, aerosoles con heptafluoroalcanos y formulaciones de
polvo seco; o sistémicamente, v.g. por administración oral en forma
de tabletas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos; o por
administración parenteral en forma de soluciones o suspensiones; o
por administración subcutánea; o por administración rectal en forma
de supositorios; o por vía transdérmica.
La invención se explicará a continuación
haciendo referencia a los ejemplos ilustrativos siguientes, en los
cuales los espectros 1H NMR se registraron en Varian Unity Inova
400. Se utilizaron como patrón interno los picos centrales de los
disolventes cloroformo-d (\delta_{H} 7,27
ppm), acetona-d_{6} (\delta_{H} 2,5
ppm), DMSO-\delta_{6} (\delta_{H}
2,50 ppm), o metanol-d_{4} (\delta_{H}
4,87 ppm). Los espectros de masas de baja resolución y la
determinación de la masa exacta se registraron en un sistema
Hewlett-Packard 1100 LC-MS equipado
con cámaras de ionización APCI/ESI. Todos los disolventes y
reactivos comerciales eran de calidad para laboratorio y se
utilizaron tal como se recibieron. La nomenclatura utilizada para
los compuestos se generó con el Nombre Pro. ACD/IUPAC. Las
abreviaturas o términos utilizados en los ejemplos tienen los
significados siguientes:
- BuLi:
- butil-litio
- DCM:
- diclorometano
- DEAD:
- azodicarboxilato de dietilo
- DMAP:
- 4-dimetilaminopiridina
- DME:
- 1,2-dimetoxietano
- DMF:
- N,N-dimetilformamida
- DMSO:
- dimetil-sulfóxido
- Et_{2}O:
- dietil-éter
- EtOAc:
- acetado de etilo
- EtOH:
- etanol
- HOAc:
- ácido acético
- KotBu:
- terc-butóxido de potasio
- MeCN:
- acetonitrilo
- MeOH:
- metanol
- NMP:
- 1-metil-2-pirrolidinona
- TEA:
- trietilamina
- TFA:
- ácido trifluoroacético
- THF:
- tetrahidrofurano
- TMSCl:
- clorotrimetilsilano
\vskip1.000000\baselineskip
SELECTFLUOR^{TM} reactivo de fluoración
(Aldrich)
Nombre químico:
[1-(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazonia-biciclo[2.2.2]octano-bis(tetrafluoroborato)]
PS-Carbodiimida: un agente de
acoplamiento fijado a resina
Nombre químico:
N-ciclohexilcarbodiimida-N'-propiloxi-metil-poliestireno
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
Este compuesto se preparó como ha sido descrito
por Effland, R.C.; Gardner, B.A.; Strupczewski, J., J.
Heterocyclic Chem., 1981, 18,
811-814.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
Se añadió t-butóxido de potasio
(31 g) a una suspensión agitada de yoduro de trimetilsulfoxonio
(60,8 g) en 1,2-dimetoxietano (250 ml) a 20ºC.
Después de 1 hora, la mezcla se añadió poco a poco durante 30
minutos a una solución agitada de ácido
4-oxo-1-piperidinacarboxílico,
éster 1,1-dimetiletílico (50 g) en
1,2-dimetoxietano (50 ml) a 0ºC. Después de 2 horas
más, se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con
terc-butil-metil-éter (2 x
500 ml). Los extractos orgánicos se lavaron separadamente con
solución saturada de bicarbonato de sodio (250 ml), se combinaron,
se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
evaporaron a presión reducida. El aceite residual se
co-evaporó con tolueno (100 ml) para dar el
compuesto del subtítulo (43,25 g, 81%) como un sólido.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,46 (9H, s), 1,43-1,48
(2H, m), 1,75-1,84 (2H, m), 2,69
(2H, s), 3,38-3,47 (2H, m),
3,70-3,75 (2H, m).
Una solución de cloruro de isopropilmagnesio en
tetrahidrofurano (2 M, 106,6 ml) se añadió gota a gota durante 15
minutos a una solución agitada de
2-bromo-4-cloro-1-fluorobenceno
(42,5 g) en tetrahidrofurano anhidro (250 ml) a 0ºC bajo nitrógeno.
Después de 15 minutos más, se añadió una solución de Ácido
1-oxa-6-azaspiro[2,5]octano-6-carboxílico,
éster 1,1-dimetil-etílico (43,2 g)
en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) seguido por complejo bromuro de
cobre(I)-dimetilsulfuro (0,4 g). La mezcla
se agitó a 40ºC durante 18 horas, se enfrió a 20ºC, se diluyó con
agua (300 ml) y se extrajo con
terc-butil-metil-éter (2 x
300 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida.
El aceite residual se disolvió en
1,2-dimetoxipropano (200 ml). Se añadió
terc-butóxido de potasio (22,8 g) y la mezcla
se agitó a 40ºC durante 16 horas y luego a 50ºC durante 24 horas.
Se añadió una cantidad adicional de
terc-butóxido de potasio (5,7 g) y se
continuó la agitación a 50ºC durante 2 horas y luego a 55ºC durante
4 horas. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con
terc-butil-metil-éter (2 x
300 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida
para dar el compuesto del subtítulo (47,45 g, 67%) como un
aceite.
aceite.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,47 (9H, s), 1,67 (2H, td),
1,85-1,93 (2H, m), 2,94 (2H, s); 3,39
(2H, td), 3,65-3,80 (2H, m), 6,67
(1H, d), 7,06 (1H, d), 7,10 (1H, s).
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (23 ml)
a una solución de ácido
5-clorospiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-carboxílico,
éster 1,1-dimetílico (46,43 g) en tetrahidrofurano
(230 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante 6 horas, se enfrió a
20ºC, se diluyó con agua (230 ml) y se extrajo con
terc-butil-metil-éter (2 x
230 ml). La fase acuosa se ajustó a pH >10 por adición de 50% en
peso de solución de hidróxido de sodio y se extrajo con
terc-butil-metil-éter (3 x
300 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida.
El aceite residual se disolvió en tetrahidrofurano (240 ml), se
añadió ácido clorhídrico concentrado (12 ml) y la mezcla se agitó a
20ºC durante 16 horas. El sólido precipitado se filtró y se
disolvió en agua (100 ml). La solución se ajustó a pH >10 por
adición de solución de hidróxido de sodio al 50% en peso y se
extrajo con
terc-butil-metil-éter (3 x
100 ml) para dar el compuesto del título (13,3 g, 45%) como
un
sólido.
sólido.
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 1,69-1,76 (2H, m),
1,83-1,87 (2H, m), 2,78-2,84
(2H, m), 2,98-3,03 (4H, m), 6,65
(1H, d), 7,04 (1H, d), 7,13 (1H, s).
APCI-MS: m/z 224/6
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
A una suspensión mantenida en agitación de tira
de magnesio (763 mg) en dietil-éter (7 ml) se añadió un cristal de
yodo seguido por 0,4 ml de
2-(bromometil)-1,4-difluorobenceno
bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se inició con una pistola de
aire caliente de alta intensidad, y se añadió
2-(bromometil)-1,4-difluorobenceno
(5,0 g, 24,25 mmol) en dietiléter (7 ml), manteniendo lentamente un
reflujo suave. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción
se agitó a reflujo durante 100 min, y se enfrió a la temperatura
ambiente. A esta mezcla de reacción se añadió gota a gota una
solución de
1-bencilpiperidin-4-ona
(4,57 g, 24,25 mmol) en dietiléter (12 ml), con agitación enérgica.
Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se dejó a la
temperatura ambiente durante una noche. Se añadió solución acuosa
de NH_{4}Cl y se agitó a la temperatura ambiente hasta que se
completó la hidrólisis, y se extrajo con dietil-éter. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía súbita con gel de sílice (0-1%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto
intermedio
1-bencil-4-(2,5-difluorobencil)piperidin-4-ol
(2,74 g) que contenía grandes cantidades de impurezas desconocidas.
A una suspensión de NaH (55%,1,12 g, 26,0 mmol) en tolueno (10 ml)
se añadió lentamente una solución de
1-bencil-4-(2,5-difluorobencil)piperidin-4-ol
en tolueno (15 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de
reacción se agitó a 110ºC (en un baño de aceite precalentado), y
después de 5 min se añadió DMF (9 ml) y se continuó la agitación a
temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió
a la temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml) y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice (0-1,5% metanol en
diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo
(190 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,39-7,26 (m, 5H);
6,88-6,76 (m, 2H); 6,67 (dd, J = 4,2, 8,7
Hz,1H); 3,59 (s, 2H); 2,99 (s, 2H); 2,68-2,47 (m,
4H); 2,03-1,94 (m, 2H);1,86-1,76 (m,
2H).
APCI-MS: m/z 298 [MH^{+}]
Se añadió cloroformiato de etilo (65,6 mg, 0,604
mmol) a una solución de
1'-bencil-5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](150
mg, 0,504 mmol) en tolueno (2 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante una noche. Se enfrió la mezcla de
reacción a la temperatura ambiente, se diluyó por adición de
tolueno, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso y agua. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se disolvió en etanol (3,5 ml), se
añadió KOH acuosa (800 mg KOH en 0,8 ml de agua) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura de reflujo durante una noche, se
enfrió a la temperatura ambiente, y se eliminó el etanol a vacío.
La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O, y la capa etérea combinada
se lavó con HCl acuoso 3 N. La capa acuosa combinada se llevó a pH
10 por adición de NaOH acuoso. La solución básica se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con H_{2}O,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por HPLC (10-55% CH_{3}CNen
H_{2}O, 0,1% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (49
mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 6,92-6,87 (m,1H);
6,81-6,75 (m,1H); 6,64 (dd, J = 4,2, 8,7
Hz,1H); 3,08-2,98 (m, 4H); 2,89-2,81
(m, 2H);1,91-1,83 (m, 2H);1,78-1,71
(m, 2H). APCI-MS: m/z 208(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Método
B
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una solución de cloruro de
isopropilmagnesio en tetrahidrofurano (2 M,130 ml) gota a gota
durante 30 minutos a una solución agitada de
2-bromo-4-fluoroanisol
(34,2 ml) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) a 30ºC bajo
nitrógeno. Después de 16 horas más a 30ºC, se añadió complejo
bromuro de cobre(I)-dimetilsulfuro (0,4 g)
seguido por una solución de Ácido
1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-6-carboxílico,1,1-dimetil-etil-éster
(56,2 g) en tetrahidrofurano anhidro (110 ml). Después de 3 horas
más a 30ºC, la solución se enfrió a 20ºC, se diluyó con agua (600
ml), y se extrajo con
terc-butil-metil-éter (600
ml) y luego acetato de etilo (600 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron
y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del
subtítulo bruto (86 g) como un sólido.
APCI-MS: m/z 240
[M+H-(CH_{3})_{2}CCH_{2}-CO_{2}]^{+}
Se añadió ácido bromhídrico (48%, 60 ml) a una
solución del ácido
4-[5-fluoro-2-metoxifenil]metil)-4-hidroxi-1-piperidinacarboxílico,1,1-dimetiletil-éster
en ácido acético (300 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5
horas. Se añadió más ácido bromhídrico (48%, 60 ml) y se continuó
el reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura
ambiente, se añadió a agua (2 l) y se extrajo con
terc-butil-metil-éter (2 x
500 ml). La fase acuosa se ajustó a pH >10 por adición de
solución de hidróxido de sodio al 50% en peso y se extrajo con
terc-butil-metil-éter (2 l
+1 l). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El aceite
residual se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml), se añadió ácido
clorhídrico concentrado (13 ml) y la solución se evaporó a presión
reducida. El sólido residual se cristalizó en
tetrahidrofurano/terc-butil-metil-éter
(4:1, 500 ml) para dar el compuesto del título (20,0 g, rendimiento
global 31%).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 1,86-1,98 (2H, m),
2,03-2,07 (2H, m), 3,05 (2H, s),
3,16-3,27 (4H, m), 6,61 (1H, dd), 6,74 (1H, dt),
6,81 (1H, dd).
APCI-MS: m/z 208
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Este compuesto se preparó como ha sido descrito
por Effland, R.C.; Gardner, B.A.; Strupczewski, J., J.
Heterocyclic Chem., 1981, 18,
811-814.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se lavó hidruro de sodio (suspensión al 55% en
aceite mineral,1,57 g, 35 mmol) con heptano, se secó en corriente
de nitrógeno y se suspendió en DMSO seco (10 ml). Se añadió gota a
gota una solución de yoduro de trimetilsulfoxonio (4,8 g, 22 mmol)
en DMSO (45 ml) bajo nitrógeno. Después de agitar durante 20 min, se
añadió gota a gota una solución de
1-bencilpiperidin-4-ona
(3,78 g, 20 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente, se vertió luego sobre hielo (200 g), y se
extrajo con diclorometano (2 x 200 ml). Los extractos reunidos se
lavaron con agua (3 x 100 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}.
El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en
dietil-éter, y el material insoluble se separó por filtración. La
evaporación del disolvente proporcionó un aceite amarillo pálido
(2,95 g, 73%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,2-7,4 (m, 5H); 3,57 (s, 2H);
2,5-2,7 (m, 4H);1,85 (m, 2H);1,55 (m, 2H).
A una solución de
2-bromo-1-fluoro-4-metilbenceno
(0,76 g, 4 mmol) en THF (15 ml) a-70ºC bajo Ar se
añadió gota a gota una solución de n-BuLi (1,6 M en
hexano, 2,5 ml, 4 mmol). La mezcla de reacción se agitó
a-70ºC durante 1 h, y se añadió luego
BF_{3}\cdotEt_{2}O (0,5 ml, 4 mmol). Después de agitar durante
20 min a-70ºC, se añadió gota a gota una solución
de
6-bencil-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano
(0,41 g, 2 mmol) en THF seco (5 ml). Se continuó la agitación
durante 2 h a-70ºC, y se escindió luego la mezcla de
reacción con NH_{4}Cl acuoso saturado (20 ml). Se separaron las
capas, y la capa acuosa se extrajo con THF. Las capas orgánicas
reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente
a vacío. Se añadió al residuo dietil-éter (50 ml), seguido por HCl
2 M en Et_{2}O (5 ml). Se recogió el precipitado, se lavó con
Et_{2}O, y se disolvió en un volumen mínimo de metanol (aprox. 5
ml). Se añadió agua (50 ml), y se ajustó el pH a 10 por adición de
NaOH acuoso 2 M. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 25
ml), y los extractos orgánicos reunidos se secaron con
Na_{2}SO_{4}. La proporción del disolvente proporcionó un
aceite
pardusco.
pardusco.
APCI-MS: m/z 314
[M+H]^{+}.
A una suspensión de NaH (55% en aceite mineral,
200 mg, 5 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió lentamente una
solución de
1-bencil-4-(2-fluoro-5-metilbencil)piperidin-4-ol
bruto en tolueno (15 ml). Una vez completada la adición, la mezcla
de reacción se calentó a 110ºC y se agitó durante 5 min. Se añadió
DMF (9 ml) y se continuó la agitación a la temperatura de reflujo
durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura
ambiente, se vertió en agua (50 ml), y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice (acetato de etilo/n-heptano)
para dar el compuesto del subtítulo (240 mg, 41%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,2-7,4 (m, 5H);
6,8-6,9 (m 2H); 6,64 (d, J =10,8 Hz,1H);
3,54 (s, 2H); 2,91 (s, 2H); 2,4-2,7 (m, 4H); 2,24
(s, 3H);1,92 (m, 2H);1,78 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 294
[M+H]^{+}.
\newpage
A una solución de
1'-bencil-5-metil-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](0,12
g, 0,41 mol) en diclorometano (3 ml) se añadió cloroformiato de
1-cloroetilo (87 mg, 0,61 mmol). La solución se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se eliminó el
disolvente a vacío. El residuo se disolvió en metanol (3 ml), y la
solución se calentó a 70ºC durante 2 h. Se evaporó el disolvente, y
el residuo se trató con dietil-éter. El precipitado formado se
recogió por filtración, se lavó con dietil-éter, y se disolvió en
metanol (1 ml). Se añadió agua (25 ml), y se ajustó el pH a 10 por
adición de NaOH acuoso 2 M. La mezcla se extrajo con diclorometano
(2 x 25 ml), y los extractos orgánicos reunidos se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}. La evaporación del disolvente proporcionó un
aceite pardusco (64 mg, 77%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 6,95 (s, 1H); 6,90 (d, J = 8 Hz, 1 H); 6,64 (d, J = 8
Hz, 1 H); 3,11 (m, 2H); 2,95 (s, 2H); 2,85 (m, 2H); 2,26 (s, 3H);
1,88 (m, 2H); 1,72 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 204
[M+H]^{+}.
A una suspensión mantenida en agitación de tiras
de Mg (308 mg) en Et_{2}O (5 ml) se añadió un cristal de yodo
seguido por 0,3 ml de
2-(bromometil)-1-fluoro-4-(trifluorometil)benceno
bajo argón. La reacción se inició con una pistola de aire caliente
de alta intensidad, y se añadió a continuación lentamente
2-(bromometil)-1-fluoro-4-(trifluorometil)benceno
(2,5 g, 9,73 mmol) en Et_{2}O (5 ml) (manteniendo el reflujo).
Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 50 min, y se enfrió a la temperatura ambiente. Se
añadió lentamente una solución de
1-bencilpiperidin-4-ona
(1,84 g, 9,73 mmol) en Et_{2}O con agitación enérgica. Después que
se hubo completado la adición, la mezcla de reacción se dejó a la
temperatura ambiente durante 50 min, se añadió solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl y se agitó a la temperatura ambiente hasta
que se completó la hidrólisis, y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica reunida se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-1%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto
del subtítulo (720 mg).
APCI-MS: m/z 368 [MH^{+}].
A una suspensión de NaH (55%) (127 mg, 2,91
mmol) en tolueno (4 ml) se añadió lentamente una solución de
1-bencil-4-[2-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]piperidina-4
(715 mg, 1,94 mmol) en tolueno (5 ml) a la temperatura ambiente.
Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a
110ºC durante 5 min, se añadió luego DMF (3 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 40 min, se
enfrió a la temperatura ambiente, se añadió agua (3 ml), y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita sobre gel de sílice (0-1%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto
del subtítulo (380 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,45-7,23 (m, 6H); 6,82 (d, J
= 9,0 Hz,1H); 3,60 (s, 2H); 3,02 (s, 2H); 2,70-2,45
(m, 4H); 2,00 (m, 2H);1,85 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 348 [MH^{+}].
A una solución de
1'-bencil-5-(trifluorometil)-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](280
mg, 0,806 mmol) en tolueno (3 ml) se añadió cloroformiato de etilo
(0,093 ml, 0,967 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura de reflujo durante una noche, se enfrió a la temperatura
ambiente, se diluyó por adición de tolueno y se lavó con
NaHCO_{3} acuoso y agua sucesivamente. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
disolvió en etanol ((4 ml), se añadió KOH acuoso (1,14 g KOH en 1,2
ml de agua) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una
noche, se enfrió a la temperatura ambiente, y se separó el etanol a
vacío. La capa acuosa se extrajo con Et_{2}O, y la capa etérea
combinada se lavó con HCl acuoso 3 N. La capa ácida combinada se
llevó a pH 10 por adición de NaOH acuoso. La solución básica se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con
agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del subtítulo (156 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,29 (s, 1H); 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,82
(d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,10-3,00 (m, 4H);
2,89-2,81 (m, 2H); 1,94-1,86 (m,
2H); 1,82-1,74 (m, 2H). APCI-MS: m/z
258 (MH^{+}).
A una solución de
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de terc-butilo (10,13 g, 50,84 mmol) en DMF
bajo argón se añadió TMSCl (7,74 ml, 61,27 mmol) seguido por
Et_{3}N (17 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante una noche. La
solución se enfrió a la temperatura ambiente y se diluyó luego con
heptano, se lavó con NaHCO_{3} acuoso conc. y con agua. La capa
orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio, se filtró y se
concentró. La purificación cromatográfica sobre gel de sílice
(EtOAc:éter de petróleo 40-60,1:9) dio 9,6 g (69%)
de un aceite que solidificó al dejarlo en reposo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 4,79 (m,1H); 3,87 (m, 2H); 3,52 (t, J = 5,8
Hz, 2H); 2,11 (m, 2H);1,47 (s, 9H); 0,19 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 272
(M+H)^{+}.
A una solución de
4-[(trimetilsilil)oxi]-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato
de terc-butilo (9,52 g, 35,07 mmol) en
CH_{3}CN bajo argón se añadió el reactivo Selectfluor (13,7 g,
38,6 mmol) y se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. La
mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (1000 ml), se lavó con
salmuera diluida, agua, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y
se concentró a vacío. La purificación cromatográfica sobre gel de
sílice (MeOH:EtOAc, desde 0:1 a 2:98) dio 5,35 g (70%) de un aceite,
que solidificó al dejarlo en reposo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 4,73 - 4,94 (m, 1H), 4,14
- 4,23 (m, 2H), 3,30 -
3,20 (m, 2H) 2,49 - 2,66 (m, 2H), 1,50 (s,
9H).
APCI-MS: m/z 218
(M+H)^{+}
A virutas de magnesio cubiertas con éter se
añadió una pequeña cantidad de una solución de
2-(bromometil)-4-cloro-1-fluorobenceno
en dietil-éter y la reacción se inició por medio de una pistola de
aire caliente de alta intensidad. A la mezcla mantenida a reflujo
se añadió la solución restante (150 ml) gota a gota, manteniendo el
reflujo. Después de añadir toda la solución, la mezcla se agitó
hasta que cesó el reflujo. Se añadió lentamente una solución de
3-fluoro-4-oxopiperidina-1-carboxilato
de terc-butilo en dietiléter (50 ml). La
mezcla resultante se agitó durante 4 segundos más a la temperatura
ambiente, y se extinguió luego por adición lenta de cloruro de
amonio acuoso saturado (125 ml). Se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml),
se lavó con salmuera, agua, se secó sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó sobre gel
de sílice (heptano-Et_{2}O
4:1-2:1) para dar 1,61 g (18%) del compuesto del
subtítulo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3} 300
MHz): \delta 6,74 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,10
- 7,14 (m, 1H), 4,85 -
5,02 (m, 1H), 3,78 - 3,88 (m, 2H), 3,50 (m,
2H), 2,74 (s, 2H), 1,63 - 1,67 (m, 2H), 1,44
(s, 9H).
APCI-MS: m/z 362
(M+H)^{+}
A una suspensión de NaH (60% en aceite
mineral,1,38 g, 4,35 mmol) en benceno (30 ml) se añadió una solución
de
4-(5-cloro-2-fluorobencil)-3-fluoro-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato
de terc-butilo en benceno (50 ml) y la
mezcla se calentó a reflujo. Se añadió DMF (20 ml) y se continuó el
reflujo durante 6 horas. La mezcla se enfrió a la temperatura
ambiente y se vertió en agua, después de lo cual se extrajo con
EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre
SiO_{2} (acetato de etilo:n-heptano) para dar el
producto (10 mg, 26%).
APCI-MS m/z 342
[M+H]^{+}
Una solución de
5-cloro-3'-fluoro-1'H,3H-espiro`1-benzofuran-2,4'-piperidina)-1'-carboxilato
de terc-butilo en DCM/TFA (20 ml, 5:2) se
agitó a la temperatura ambiente durante 2 h, se eliminó el
disolvente a vacío, el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con
NaHCO_{3} acuoso saturado, y agua. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el compuesto del
título (60 mg).
APCI-MS m/z 242
[M+H]^{+}
Se disolvió
1-bencilpiperidina-4-carboxilato
de etilo (2,47 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se enfrió
a-78ºC. Se añadió lentamente
bis(trimetilsilil)-amiduro de litio (11
ml,1,0 M en tetrahidrofurano), y se agitó durante 30 minutos. Se
añadió lentamente bromuro de 2-fluorobencilo (1,34
ml,11 mmol) en 5 ml de tetrahidrofurano. Se dejó que la solución
resultante alcanzara la temperatura ambiente, y se agitó durante una
noche. La reacción se extinguió con cloruro de amonio (acuoso,
saturado) y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio,
se filtró y se concentró. El material bruto se purificó sobre
sílice (heptano/acetato de etilo) para dar 2,7 g (77%) del compuesto
del subtítulo como un aceite incoloro.
APCI-MS: m/z 356 [MH^{+}]
Una solución agitada de
1-bencil-4-(2-fluorobencil)-piperidina-4-carboxilato
de etilo (1,85 g, 5,2 mmol) en dietil-éter se enfrió en
hielo/cloruro de sodio. Se añadió gota a gota hidruro de litio y
aluminio (5,8 ml,1,0 M en dietil-éter). Después de agitar a la
temperatura ambiente durante 2 horas, se enfrió de nuevo la mezcla
en hielo, se extinguió con agua/hidróxido de sodio (10%) y se agitó
a la temperatura ambiente durante 1 h. Se separaron los sólidos por
filtración, y la capa orgánica se secó sobre sulfato disódico, se
filtró y se concentró. El material bruto se purificó sobre sílice
(diclorometano/etanol) para dar 1,0 g (61%) del compuesto del
subtítulo.
APCI-MS: m/z 314 [MH+]
Se lavó tres veces hidruro de sodio (350 mg, 7,0
mmol, dispersión al 50% en aceite) con heptano, en atmósfera de
nitrógeno, y se disolvió luego en tetrahidrofurano (50 ml). Se
añadió una solución de
[1-bencil-4-(2-fluorobencil)piperidin-4-il]metanol
(1 g, 3,2 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y la mezcla resultante
se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución enfriada se
repartió entre agua y acetato de etilo, y la capa orgánica se secó
sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se
purificó sobre sílice (diclorometano/metanol) para dar 0,83 g (89%)
del compuesto del subtítulo.
APCI-MS: m/z 294 [MH+]
Se disolvió
1'-bencil-4H-espiro[cromeno-3,4'-piperidina]
(800 mg, 2,7 mmol) en metanol (100 ml). Se añadieron ácido acético
(5 ml) y paladio sobre carbón vegetal activado (cantidad
catalítica,10%). La reacción en un aparato Parr a 35 psi (2,46
kg/cm^{2}) durante 18 horas, seguida por filtración, evaporación y
purificación por HPCL sobre C18 (acetonitrilo/agua) proporcionó 500
mg (92%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 8,86 (1H, bs);
7,10-7,05 (2H, m); 6,85 (1H, dt); 6,76 (1H, d);
3,93 (2H, s); 3,15-3,01 (4H, m); 2,71 (2H, s);
1,66-1,51 (4H, m).
APCI-MS: m/z 204 [MH+]
Una solución de
1-(5-cloro-2-hidroxifenil)etanona
(1,7 g, 10 mmol),
1-bencilpiperidin-4-ona
(2,08 g, 11 mmol) y pirrolidina (1,07 g, 15 mmol) en metanol (2 ml)
se calentó a 70ºC durante 3 h. Después de enfriar a la temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (20 ml), y se
extrajo con acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con
HCl acuoso 1 N (2 x 50 ml), NaOH acuoso 2 N (50 ml), y agua. El
secado sobre Na_{2}SO_{4} y la evaporación del disolvente
proporcionaron el compuesto del subtítulo como un aceite de color
anaranjado (2,61 g, 77%).
APCI-MS: m/z 342
[M+H]^{+}
A una suspensión agitada de AlCl_{3} (3,04 g,
22,8 mmol) en diclorometano (75 ml) se añadió
terc-butilamina-borano (1:1)
(3,98 g, 45,8 mmol) a 0ºC, y se continuó la agitación durante 15 min
a esta temperatura para obtener una solución clara. Se añadió gota
a gota una solución de
1'-bencil-6-clorospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4(3H)-ona
(2,61 g, 7,6 mmol) en diclorometano (15 ml). Se continuó la
agitación durante 2 h a 0ºC y durante 3 h a la temperatura
ambiente. Se extinguió la mezcla de reacción por adición gota a gota
de HCl acuoso 0,1 N. Una vez que hubo cesado el desprendimiento de
gas, se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con HCl 0,1 N
(2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se eliminó a vacío para proporcionar el compuesto del
subtítulo como un sólido incoloro (1,63 g, 65%).
APCI-MS: m/z 328
[M+H]^{+}
Una solución de
1'-bencil-6-cloro-3,4-dihidrospiro-[cromeno-2,4'-piperidina](1,63
g, 5,0 mmol) y cloroformiato de 1-cloroetilo (1,07
g, 7,5 mmol) en tolueno (5 ml) se calentó a reflujo durante una
noche. Se eliminó el disolvente a vacío, se disolvió el residuo
aceitoso en metanol (10 ml) y se calentó a reflujo durante una
noche. Se eliminó el disolvente a vacío, y el residuo se trató con
dietil-éter (50 ml). El precipitado blanco se recogió por
filtración, se lavó con dietil-éter y se secó para proporcionar el
compuesto del subtítulo como un polvo blanco (0,58 g, 49%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,07 (d, J = 10,0 Hz, 2H); 7,63 (d, J =
8,4 Hz, 1H); 3,2-3,5 (m, 4H); 2,77 (t, J =
6,6 Hz, 2H); 1,9 - 2,2 (m, 4H); 1,88 (t, J
= 6,6 Hz, 2H), APCI-MS: m/z 238
[M+H]^{+}
A una solución de ácido
2-bromo-4-clorobenzoico
(2,35 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml) se añadió
lentamente a -78ºC bajo nitrógeno una solución 1,6 M de
n-butil-litio en hexano (20 ml,
32,0 mmol) (Parham, W.E; Egberg, D. C; Sayed, Y. A; Thraikill, R.
W; Keyser, G. E; William, M. N; Montgomery, M. C; Jones, L. D.,
J. Org. Chem., 1976, 41,
2628-2633). Una vez completada la adición, la mezcla
de reacción se agitó a-78ºC durante 3 horas (h). Se
añadió luego lentamente a la mezcla de reacción a -78ºC
una solución de
1-bencilpiperidin-4-ona
(3,78 g, 20,0 mmol) en THF (10 ml). Una vez completada la adición,
la temperatura de reacción se elevó hasta la temperatura ambiente y
la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua
(H_{2}O) (60 ml) y dietil-éter (60 ml), y se separaron las capas.
La capa acuosa se extrajo con dietil-éter (2 x 20 ml). La capa
acuosa se acidificó con HCl acuoso 6 M a pH 2 y se hirvió durante 1
h, se enfrió a 0ºC, se ajustó el pH a 10 por adición de hidróxido de
sodio acuoso (NaOH) (6 M) y se extrajo rápidamente con
triclorometano (CHCl_{3}). La capa orgánica se lavó con H_{2}O,
se secó sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo (1,22 g), y
era suficientemente pura para el Paso siguiente.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,51 (dd, J = 1,7, 8,2 Hz,
1H); 7,45-7,25 (m, 6H); 3,67 (s, 2H); 3,00 (br.d; J
= 9,4 Hz, 2H); 2,61 (br.t, J = 11,2 Hz, 2H); 2,32 (br. s, 2H); 1,74
(d, J = 12,2 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z
328(MH^{+}).
A una solución de
1'-bencil-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
(1,1 g, 3,35 mmol) en THF (15 ml) se añadió solución 1M de complejo
de borano (Marxer, A.; Rodríguez, H.R.; McKenna, J.M.; Tsai, H.M.,
J. Org. Chem., 1975, 40,
1427-1430) en THF (7 ml, 7,0 mmol) lentamente a 0ºC.
Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a
la temperatura ambiente durante 30 minutos (min), se mantuvo luego
a reflujo durante una noche, se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente
ácido clorhídrico (HCl) acuoso 6 M (3,5 ml). La mezcla de reacción
se mantuvo a reflujo durante 5 h, se enfrió a 0ºC, se ajustó el pH
de la mezcla de reacción a 10 por adición de NaOH acuoso 6 M y se
extrajo el todo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró
a vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de
sílice (0-30% acetato de etilo en éter de petróleo)
para dar el compuesto del subtítulo (900 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,44-7,22 (m, 6H); 7,18 (m, 2H); 5,03
(s, 2H); 3,60 (s, 2H); 2,87 (br.d, J = 10,5 Hz, 2H); 2,45 (br.t, J
= 11,2 Hz, 2H); 2,00 (br.s, 2H); 1,79 (d, J = 11,2 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z
314(MH^{+}).
A una solución de
1'-bencil-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](850
mg, 2,7 mmol) en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) (8 ml) se añadió
cloroformiato de cloroetilo (Yang, B.V.; o'Rourke, D.; Li, J.,
Synlett, 1993, 195-196) (772 mg, 5,4
mmol) lentamente a 0ºC. Una vez completada la adición, la mezcla de
reacción se agitó a 0ºC durante 30 min. Se eliminaron las materias
volátiles a vacío, se disolvió el residuo en metanol (10 ml) y se
mantuvo a reflujo durante 40 min. Se eliminaron las materias
volátiles a vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita
en gel de sílice (0-6% metanol en diclorometano,
0,2% hidróxido de amonio (NH_{4}OH)) para dar el compuesto del
título (170 mg) y se recuperó
1'-bencil-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
(200 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,29-7,21 (m, 3H); 5,00 (s, 2H); 2,99
(m, 4H); 1,90-181 (m, 2H); 1,70 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
224(MH^{+}).
Esta reacción se llevó a cabo como se ha
descrito anteriormente para (i) utilizando ácido
2-bromo-5-fluorobenzoico
(2,19 g, 10,0 mmol),
1-bencilpiperidin-4-ona
(3,78 g, 20,0 mmol), n-butil-litio
(n-BuLi) (20 ml) y THF (20 ml) para dar el
compuesto del subtítulo:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,58-7,23 (m, 8H); 3,68 (s, 2H); 2,98
(m, 2H); 2,59 (m, 2H); 2,28 (m, 2H); 1,74 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 312 (MH^{+}).
Esta reacción se llevó a cabo como se ha
descrito para (ii) arriba utilizando
1'-bencil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
(200 mg, 0,642 mmol), en solución 1 M de complejo
borano-THF (1,34 ml,1,34 mmol) y THF (3 ml) para dar
el compuesto del subtítulo (148 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,41-7,27 (m, 5H); 7,08 (dd, J = 4,8,
8,3 Hz, 1H); 6,97 (m, 1H); 6,89 (m, 1H); 5,08 (s, 2H); 3,60 (s,
2H); 2,87 (m, 2H); 2,46 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 1,88 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
298(MH^{+}).
Esta reacción se llevó a cabo como se ha
descrito para (iii) arriba utilizando
1'-bencil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](145
mg, 0,487 mmol), cloroformiato de cloroetilo (0,07 ml) para dar el
compuesto del título.
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,18 (dd, J = 4,9, 8,1 Hz, 1H);
7,03-6,96 (m, 2H); 5,01 (s, 2H);
3,09-2,93 (m, 4H); 1,91-1,81 (m,
2H); 1,73-1,66 (m 2H).
APCI-MS: m/z
208(MH^{+}).
Preparado como ha sido descrito por Eriksson,
T.; Klingstedt, T.; Mussie, T., Solicitud de Patente Internacional
publicada nº WO 01/98273.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Paso
I
Una mezcla de
N-(2-hidroxifenil)acetamida (1,51 g,
10 mmol),
(2S)-oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencenosulfonato
(2,59 g, 10 mmol) y carbonato de cesio (Cs_{2}CO_{3}) (3,9 g,
12 mmol) en dimetilformamida (DMF) (30 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice para dar el
compuesto del subtítulo (1,34 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,40 (m, 1H); 7,90 (br., s, 1H); 7,05 (m, 2H); 6,92
(m, 1H); 4,37 (dd, J = 2,5, 11,3 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 5,9, 11,3
Hz, 1H); 3,40 (m, 1H); 2,97 (t, J = 4,8 Hz, 1H); 2,81 (dd, J = 2,7,
4,8 Hz, 1H); 2,20 (s, 3H).
Paso
II
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](36
mg, 0,16 mmol) y
N-{2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(33 mg, 0,16 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-3% metanol en diclorometano que contenía 0,2% de
hidróxido de amonio) para dar el compuesto del título (25 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,82 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,13 (m, 2H);
7,05 (d,J = 7,5 Hz, 1H); 6,98 (m, 1H); 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H);
4,49 (m, 1H); 4,08 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,43 (m, 4H);
3,12 (s, 2H); 2,20 (m, 7H).
APCI-MS: m/z 433 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Paso
I
Una mezcla de
5-fluoro-2-nitrofenol
(5 g, 31,8 mmol), anhídrido acético (4,86 g, 47,7 mmol) y platino
sobre carbono (5%, 200 mg) en metanol se hidrogenó a 35 psi (2,46
kg/cm^{2}) durante 3 horas. Se separó el catalizador por
filtración y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel
de sílice para dar el compuesto del subtítulo (4,7 g).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 300
MHz): \delta 7,56-7,51 (m,1H);
6,61-6,50 (m, 2H); 2,15 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 170 (MH^{+}).
Paso
II
Una mezcla de
N-(4-fluoro-2-hidroxifenil)acetamida
(1,69 g, 10,0 mmol),
(2S)-oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencenosulfonato
(2,59 g, 10,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (4,87 g, 15,0 mmol) en DMF
(15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla
de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
para dar el compuesto del subtítulo (1,35 g).
^{1}H-NMR (CDCl3, 400 MHz):
\delta 8,33-8,29 (m, 1H); 7,71 (br. S, 1H),
6,74-6,66 (m, 2H); 4,39-4,36 (m,
1H); 3,95-3,90 (m, 1H); 3,41-3,39
(m, 1H); 2,99-2,97 (m, 1H);
2,80-2,79 (m, 1H).
APCI-MS: m/z 226 (MH^{+}).
Paso
III
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](45
mg, 0,201 mmol) y
N-{4-fluoro-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(45,3 mg, 0,201 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-3% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (33 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,52 (s, 1H); 8,20 (dd, J = 6,4, 8,9 Hz, 1H); 7,18
(s, 1H); 7,13 (dd, J = 2,0, 8,5 Hz, 1H); 6,74 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz,
1H); 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,59 (dd, J = 2,6, 9,8 Hz, 1H); 4,48
(m, 1H); 4,17 (dd, J = 3,7, 9,8 Hz, 1H); 4,00 (dd, J = 2,2, 9,8 Hz,
1H); 3,79 (m, 2H); 3,59 (br.d, J = 11,7 Hz, 1H); 3,38 (m, 1H); 3,27
(m, 1H); 3,12 (s, 2H); 3,05 (m, 1H); 2,48 (m, 1H); 2,37 (m, 1H);
2,24 (s, 3H); 2,17 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 451 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Paso
I
2-Nitro-5-metoxifenol
(preparado a partir de 3-metoxifenol, R.J. Maleski,
Synthetic Communications, 1993, 23,
343-348 (48,5 g, 0,287 mol) disuelto en THF (1,5 l)
se hidrogenó a la temperatura ambiente durante una noche con
paladio al 10% sobre carbono (10 g) hasta que se consumieron 20,3 l
de hidrógeno. Después de filtración y evaporación, el residuo se
suspendió en agua desgasificada (1,7 l) y se añadió anhídrido
acético (42,5 ml) con agitación. La mezcla se calentó a 60ºC
durante 1 h y se enfrió luego a la temperatura ambiente. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles y el sólido se lavó
concienzudamente con agua y se secó a vacío para dar cristales de
color rojo ladrillo (41,7 g, 80%).
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,98 (s,1H); 7,34 (br s,1H); 6,81 (d,1H); 6,58
(d,1H); 6,44 (dd,1H); 3,78 (s, 3H); 2,26 (s, 3H).
Paso
II
Se disolvieron
N-(2-hidroxi-4-metoxifenil)acetamida
(18,12 g, 0,1 mol) y
(2S)-oxiran-2-ilmetil-3-nitrobencenosulfonato
(25,92 g, 0,1 mol) en DMF seca (75 ml) y se agitó bajo nitrógeno
(N_{2}) en un baño de hielo. Se añadió carbonato de cesio (35,8
g, 0,11 mol), y se continuó la agitación bajo N_{2} a la
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en
acetato de etilo (1 l) y agua (250 ml). La fase orgánica se lavó con
agua (3 x 250 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío para dar un producto bruto sólido de color
anaranjado (29 g), que se recristalizó en etanol (100 ml) y se lavó
con éter para dar cristales blancos. Se obtuvieron más cristales
blancos a partir de las aguas madres, después de evaporación y
recristalización en 2-propanol. Rendimiento
total,15 g (63%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 8,22 (d, 1H); 7,64 (bs, 1H); 6,53 (dd, 1H); 6,50 (d, 1H);
4,34 (dd, 1H); 3,92 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,38 (m, 1H); 2,96 (t,
1H); 2,78 (dd, 1H); 2,20 (s, 3H).
Paso
III
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](200
mg, 0,894 mmol) y
N-{4-metoxi-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(212 mg, 0,894 mmol) en etanol (5 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (400 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,04 (dd, J =
2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 2,7 Hz,
1H); 6,51 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,08 (dd, J =
3,4, 10,0 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 6,3, 9,9 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H);
3,03 (s, 2H); 2,72 (m, 4H); 2,62 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 1,95 (m,
2H); 1,84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 461 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
A una solución fría (0ºC) de
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)acetamida
(380 mg, 0,82 mmol) en diclorometano (8 ml) se añadió solución 1 M
de tribromuro de boro (BBr_{3}) en diclorometano (2,47 ml, 2,47
mmol) lentamente. Una vez completada la adición, se retiró el baño
de hielo y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante 2 h y 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se
añadió lentamente metanol (2 ml) con agitación durante 10 min. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles . El residuo se disolvió
en un volumen grande de acetato de etilo, se lavó sucesivamente con
solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (NaHCO_{3}) y
agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró,
se concentró y el residuo se purificó por cromatografía súbita en
gel de sílice (0-3% metanol en diclorometano, 0,2%
NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (155 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,04
(dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,32 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz,
1H); 4,17 (m, 1H); 4,06 (dd, J = 3,4, 9,8 Hz, 1H); 3,93 (dd,
J = 6,2, 9,8 Hz, 1H); 3,03 (s, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,59 (m,
2H); 2,13 (s, 3H); 1,95 (m, 2H); 1,84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 447 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Paso
I
Una mezcla de
2-nitro-4-(trifluorometil)fenol
(310 mg, 1,5 mmol), paladio sobre carbono (10%,125 mg) y anhídrido
acético (306,3 mg, 3,0 mmol) en metanol se hidrogenó durante 2 h a
la presión atmosférica. Se separó el catalizador por filtración, se
concentró el filtrado a vacío para dar
N-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]-acetamida
bruta (331 mg). Una parte (219,16 mg, 1,0 mmol) de
N-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]acetamida
se trató con 3-nitrobencenosulfonato de
[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metilo
(273,27 mg, 1,0 mmol) en presencia de C_{s2}CO_{3} (406,25 mg,
1,25 mmol) en DMF (5 ml) a la temperatura ambiente durante 5 h. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel
de sílice (0-40% acetato de etilo en éter de
petróleo) para dar el compuesto del subtítulo (230 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,86 (s, 1H); 8,00 (br.s, 1H); 7,29 (m, 1H); 6,97
(d,J = 8,5 Hz, 1H); 4,23 (d, J = 11,0 Hz, 1H); 4,04 (d, J = 11,03
Hz, 1H) 2,93 (m, 1H); 2,81 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 2,22 (s, 31H); 1,42
(s, 3H).
Paso
II
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](35
mg, 0,155 mmol) y
N-[2-{[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)fenil]acetamida
(45 mg, 0,155 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (28 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 7,40 (dd,J = 1,4, 8,7 Hz,
1H); 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,03 (dd, J = 2,2, 8,5
Hz, 1H); 6,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,13 (d,J = 9,3 Hz, 1H); 3,98
(d, J = 9,3 Hz, 1H); 2,99 (s, 2H); 2,78 (m, 1H); 2,68 (m, 3H); 2,58
(m, 1H); 2,22 (s, 3H); 1,88 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,32 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 513 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Paso
I
Una mezcla de salicilato de metilo (4,36 g,
28,69 mmol) en ciclopropilamina (1,64 g) se calentó en un tubo
herméticamente cerrado a 80-100ºC durante 3 h. Se
añadieron 0,5 g adicionales de ciclopropilamina y se calentó a 70ºC
durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
para dar el compuesto del subtítulo (2,71 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 12,40 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,01 (m,
1H); 6,81 (m, 1H); 6,48 (br.s, 1H); 2,85 (m, 1H); 0,98 (m, 2H);
0,82 (m, 2H).
Paso
II
Una mezcla de
N-ciclopropil-2-hidroxibenzamida
(270 mg, 1,52 mmol), 3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(378 mg, 1,68 mmol) y carbonato de cesio (645 mg, 1,98 mmol) en DMF
(4 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de
sílice (40% heptano en acetato de etilo) para dar el compuesto del
subtítulo (354 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,22 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H); 7,95 (br.s,
1H); 7,42 (m, 1H); 7,10 (m, 1H); 6,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
4,44 (dd, J = 2,5, 10,7 Hz, 1H); 4,08 (dd, J = 5,1,
10,8 Hz, 1H); 3,40 (m, 1H); 3,04-2,95 (m, 2H); 2,83
(dd, J = 2,7, 4,5 Hz, 1H); 0,86 (m, 2H); 0,65 (m, 2H).
Paso
III
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](9
mg, 0,04 mmol) y
N-ciclopropil-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzamida
(9,4 mg, 0,4 mmol) en etanol (1,5 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (7 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,92 (m, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,05 (m,
2H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,23 (dd, J = 3,0, 9,4 Hz, 1H); 4,16
(m, 1H); 4,09 (dd, J = 5,5, 9,4 Hz, 1H); 3,03 (s, 2H); 2,93 (m,
1H); 2,70 (br. S, 4H); 2,60 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 1,96 (m, 2H); 1,85
(m, 2H); 0,81 (m, 2H); 0,69 (m, 2H),
APCI-MS: m/z 457 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
Paso
I
Una suspensión de
4-fluoro-2-hidroxibenzoato
de metilo (510 mg, 3,0 mmol) en ciclopropilamina (5 ml) se agitó a
la temperatura ambiente durante una noche transformándose finalmente
en una solución clara. Se eliminaron las materias volátiles a vacío
y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-30% acetato de etilo en éter de petróleo) para
dar el compuesto del subtítulo (493 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 12,65 (s, 1H); 7,28 (m, 1H); 6,69 (dd, J = 2,6, 10,4
Hz, 1H); 6,56 (ddd, J = 2,6, 8,0, 10,4 Hz, 1H); 6,30 (br. S, 1H);
2,88 (m, 1H); 0,98 (m, 2H); 0,66 (m, 2H),
APCI-MS: m/z 196 (MH^{+}).
Paso
II
Una mezcla de
N-ciclopropil-4-fluoro-2-hidroxibenzamida
(195 mg, 1,0 mmol), 3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(259 mg, 1,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (390 mg, 1,2 mmol) en DMF (5
ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla
de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-30% acetato de etilo en éter de petróleo) para
dar el compuesto del subtítulo (150 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,24 (dd, J = 7,0, 8,8 Hz, 1H); 7,80 (br. s, 1H);
6,82 (ddd, J = 2,3, 7,6, 10,2 Hz, 1H); 6,66 (dd, J = 2,3, 10,2 Hz,
1H); 4,45 (dd, J = 2,4, 10,7 Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 5,1, 10,7 Hz,
1H); 3,40 (m, 1H); 3,00 (m, 2H); 2,84 (dd,J = 2,6, 4,8 Hz, 1H); 0,86
(m, 2H); 0,65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 252 (MH^{+}).
Paso
III
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](30
mg, 0,134 mmol) y
N-ciclopropil-4-fluoro-2-(oxiran-2-ilmetoxi)benzamida
(33,6 mg, 0,134 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (36 mg).
^{1}H-NMR (CD3OD, 400 MHz):
\delta 7,97 (dd, J = 6,9, 8,7 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,05 (dd, J =
2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,96 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1H); 6,82 (ddd, J =
2,4, 8,0, 10,4 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,24 (dd, J =
3,0, 9,4 Hz, 1H); 4,17 (m, 1H); 4,10 (dd, J = 5,5, 9,4 Hz, 1H); 3,05
(s, 2H); 2,82 (m, 1H); 2,71 (br, s, 4H); 2,60 (d, J = 6,3 Hz, 2H);
1,99 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 0,83 (m, 2H); 0,58 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 252 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Paso
I
Una suspensión de
2-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo (5,1 g, 28,0 mmol) en ciclopropil-amina
(24 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 5 días. Se
eliminaron las materias volátiles a vacío y el residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-60%
acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del
subtítulo (1,8 g).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,42 (m, 2H); 3,80 (s, 3H);
2,80 (m, 1H); 0,80 (m, 2H); 0,62 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 208 (MH^{+})
Paso
II
Una mezcla de
N-ciclopropil-2-hidroxi-4-metoxibenzamida
(700 mg, 3,38 mmol),
3-nitrobenceno-sulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(876 mg, 3,38 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,31 g, 4,05 mmol) en DMF
(12 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel
de sílice (0-80% acetato de etilo en éter de
petróleo) para dar el compuesto del subtítulo (1,0 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,85 (br.s, 1H), 6,63 (dd,
J = 2,3, 8,8 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 4,42 (dd, J = 2,5,
10,8 Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 5,2, 10,8 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,40
(m, 1H); 3,00 (m, 2H); 2,83 (dd, J = 2,6, 4,8 Hz, 1H); 0,88 (m, 2H);
0,68 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 264 (MH^{+}).
Paso
III
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](100
mg, 0,447 mmol) y
N-ciclopropil-4-metoxi-2-{(2S)-oxiran-2-ilmetoxi}benzamida
(117,7 mg, 0,447 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (145 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,18 (m, 2H); 7,12 (m, 1H); 7,09 (dd, J = 2,3, 8,5
Hz, 1H); 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,63 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H);
6,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 4,19 (dd, J = 3,3, 9,4 Hz, 1H); 4,13 (m,
1H); 3,97 (dd, J = 5,0, 9,4 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,02 (m, 3H);
2,92 (m, 1H); 2,81 (m, 1H); 2,63 (m, 3H); 2,53 (dd, J = 3,6, 12,4
Hz, 1H); 2,04 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 0,85 (m, 2H); 0,06 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 487 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Paso
I
A una solución agitada de
1-(2,4-dihidroxifenil)etanona (20 g, 131
mmol) en piridina (80 ml) se añadió hidrocloruro de hidroxilamina
(9,1 g, 131 mmol) durante un periodo de 15 min en pequeñas porciones
a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante
20 h y se diluyó luego con agua (600 ml), después de lo cual se
extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con agua (2 x 250 ml) y HCl acuoso al 5% (250
ml). El disolvente se eliminó a vacío. Se añadió agua (200 ml) al
residuo y se concentró luego a vacío, después de lo cual se añadió
tolueno (200 ml) y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
una mezcla de acetonitrilo (150 ml) y dimetilacetamida (25 ml). La
solución se enfrió a 5ºC, se añadió oxicloruro de fósforo (20,4 g,
12,2 ml, 133 mmol) gota a gota, dejando que la temperatura
sobrepasara 10ºC. Una vez completada la adición, la mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h y se vertió
luego lentamente en una mezcla de carbonato de sodio (55 g) y hielo
(aprox. 800 g). Después que hubo fundido el hielo, la suspensión
espesa resultante se filtró y el sólido recogido se lavó con agua (2
x 150 ml). El producto se secó a vacío para proporcionar un polvo
amarillo (14,4 g, 97 mmol, 76%).
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta 9,68 (br. s, 1H), 7,38 (d, J
= 8,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz,
1H), 2,50 (s, 3H).
Paso
II
A una suspensión agitada de
2-metil-1,3-benzoxazol-6-ol
(2,99 g, 20 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió trietilamina
(4,05 g, 5,58 ml, 40 mmol). Se añadió gota a gota una solución de
cloruro de benzoílo (3,09 g, 2,56 ml, 22 mmol) en diclorometano (20
ml) durante aprox.10 min. La mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 2,5 h, se lavó luego con agua (2 x 50
ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a
vacío para dar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro
(5,05 g, 20 mmol).
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,22 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 7,40
(d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 2,65 (s, 3H),
APCI-MS: m/z 254 [MH^{+}].
\newpage
Paso
III
A una solución de benzoato de
2-metil-1,3-benzoxazol-6-ilo
(5,05 g, 20 mmol) en THF (100 ml), se añadió una mezcla ácido
trifluoroacético/agua (4 ml/10 ml). La mezcla de reacción se agitó a
la temperatura ambiente durante 16 h, y se añadió luego NaHCO_{3}
acuoso saturado (150 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo
(150 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a
vacío para dar el compuesto del subtítulo.
^{1}H-NMR (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 9,76 (br.s, 1H), 9,32
(br.s, 1H), 8,15 (m, 2H), 7,71 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,47 (d, 1H),
6,85 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), APCI-MS:
m/z 272 [MH^{+}].
Paso
IV
Este compuesto se preparó a partir de benzoato
de 4-(acetilamino)-3-hidroxifenilo
(2,71 g, 10 mmol) y 3-nitrobencenosulfonato de
[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metilo,
utilizando el procedimiento estándar y
1-metilpirrolidin-2-ona
como disolvente. La cromatografía súbita sobre gel de sílice
(acetato de etilo/n-heptano) proporcionó el
compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (1,31 g, 3,9 mmol,
39%).
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,41 (d, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,91 (br.s, 1H),
7,63 (m, 1H), 7,50 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 4,15 (d, J = 10,8 Hz,
1H), 4,03 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,92 (d,
J = 4,6 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,48 (s,
3H),
APCI-MS: m/z 342 [MH^{+}].
Paso
V
Una solución de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](20,0
mg, 0,09 mmol) y benzoato de
4-(acetilamino)-3-{[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metoxi}fenilo
(30,5 mg, 0,09 mmol) en metanol (2 ml) se calentó a reflujo durante
3 h. La mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, y
se añadió una gota de NaOH al 20% en etanol. La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó por
destilación a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC
(columna "Kromasil"; eluyente: [acetonitrilo + 0,1% ácido
trifluoroacético (TFA)/agua + 0,1% TFA]) para proporcionar un
sólido incoloro (41 mg, 0,07 mmol, 79%).
^{1}H-NMR (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,67 (br. s, 1H), 7,71
(d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H),
6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,42 (dd, J =
2,6, 8,6 Hz, 1H), 4,03 (d, 1H), 3,97 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,92
(br.s, 1H), 3,82 (br. s, 1H), 3,70 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,52 (m,
3H), 2,1 - 2,5 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 1,51 (s,
3H).
APCI-MS: m/z 461 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Paso
I
A una suspensión de
2-amino-4-clorofenol
(1,43 g, 10,0 mmol) en metanol se añadió anhídrido acético (0,945
ml, 10,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 h. Se eliminaron a vacío las materias volátiles
para dar el compuesto del subtítulo (1,5 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 10,20 (br.s, 1H);
9,21 (s, 1H); 8,00 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 6,94 (dd,J = 2,6, 8,7 Hz,
1H); 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 2,02 (s, 3H).
\newpage
Paso
II
Una mezcla de
N-(5-cloro-2-hidroxifenil)acetamida
(500 mg, 2,69 mmol), 3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(697 mg, 2,69 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,04 g, 3,22 mmol) en DMF
(10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de
sílice (0-50% acetato de etilo en éter de petróleo)
para dar el compuesto del subtítulo (600 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 7,93 (br.s, 1H);
6,98 (dd, J = 2,3, 8,7 Hz, 1H); 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H);
4,36 (dd, J = 2,4, 11,3 Hz, 1H); 3,94 (dd, J = 6,1,
11,3 Hz, 1H); 3,39 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 2,81 (dd, J = 2,7,
4,8 Hz, 1H); 2,22 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 242 (MH^{+}).
Paso
III
Una mezcla de
6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](26
mg, 0,116 mmol) y
N-{5-cloro-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(28 mg, 0,116 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (28 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 8,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 7,30-7,20
(m, 3H); 7,10-7,00 (m, 2H); 5,02 (s, 2H); 4,23 (m,
1H); 4,14 (dd, J = 3,1, 9,9 Hz, 1H); 3,99 (dd, J = 6,5, 9,9 Hz, 1H);
2,93 (m, 2H); 2,63 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 2,55 (m, 2H); 2,21 (s, 3H);
2,00 (m, 2H); 1,73 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 467 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
Una mezcla de
6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](30
mg, 0,134 mmol) y
N-{4-fluoro-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(30 mg, 0,134 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (40 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,90 (dd, J = 6,2, 8,9 Hz, 1H);
7,29-7,20 (m, 3H); 6,89 (dd, J = 2,7, 10,5 Hz, 1H);
6,67 (m, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,13 (dd,J = 3,1, 9,9 Hz,
1H); 4,01 (dd,J = 6,3, 9,9 Hz, 1H); 2,93 (m, 2H);
2,69-2,50 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,73
(br.d, J = 13,5 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z
451(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Una mezcla de
6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](25
mg, 0,111 mmol) y
N-{2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(23 mg, 0,111 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (20 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 8,00 (dd, J = 1,3, 8,0 Hz, 1H);
7,30-7,20 (m, 3H); 7,12-7,05 (m,
2H); 6,93 (m, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,22 (m, 1H); 4,14 (dd, J = 3,3,
9,9 Hz, 1H); 4,00 (dd, J = 6,4, 9,9 Hz, 1H); 2,94 (m, 2H);
2,69-2,52 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 2,01 (m, 2H); 1,74
(br.d, J = 13,5 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z
433(MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
13
Una mezcla de
6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](46
mg, 0,205 mmol) y
N-{4-metoxi-2[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenilacetamida
(48,6 mg, 0,205 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (80 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,75 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,29-7,20
(m, 3H); 6,64 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,51 (dd, J = 2,7, 8,9 Hz, 1H);
5,02 (s, 2H); 4,44 (m, 1H); 4,12 (dd, J = 3,3, 10,0 Hz, 1H); 3,98
(dd, J = 6,2, 10,0 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H); 2,96 (m, 2H);
2,68-2,50 (m, 4H); 2,18 (s, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,74
(br.d, J = 13,2 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z
461(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Una mezcla de
6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](25
mg, 0,111 mmol) y
N-ciclopropil-4-fluoro-2-(oxiran-2-ilmetoxi)benzamida
(28 mg, 0,111 mmol) en etanol se agitó a 80ºC durante una noche. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-1%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto
del título (32 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,98 (dd, J = 6,9, 8,8 Hz, 1H);
7,29-7,20 (m, 3H); 6,98 (dd, J = 2,4, 10,8 Hz, 1H);
6,82 (ddd, J = 2,4, 8,0, 8,8 Hz, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,25 (dd, J =
3,1, 9,4 Hz, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,11 (dd, J =5,5, 9,4 Hz, 1H); 2,92
(m, 3H); 2,59 (m, 4H); 2,01 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 0,80 (m, 2H);
0,69 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
477(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Una mezcla de
5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](15
mg, 0,072 mmol) y
N-{2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(15 mg, 0,072 mmol) en etanol (1,5 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (9 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,99 (dd, J = 1,2, 8,0 Hz, 1H); 7,18 (dd, J = 4,9,
8,0 Hz, 1H); 7,11-6,90 (m, 5H); 5,00 (s, 2H); 4,27
(m, 1H); 4,13 (dd, J = 3,2, 9,9 Hz, 1H); 3,99 (dd, J = 6,4, 9,9 Hz,
1H); 2,99 (m, 2H); 2,72-2,52 (m, 4H); 2,20 (s, 3H);
2,02 (m, 2H); 1,73 (br.d, J =13,6 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z
415(MH^{+}).
A una suspensión de
2-amino-5-clorofenol
(1,01 g, 7,0 mmol) en metanol (10 ml) se añadió anhídrido acético
(1,08 g, 10,55 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminaron las materias
volátiles a vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita
en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 5:2) para dar el
compuesto del subtítulo (1,19 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 10,29 (br.s, 1H);
9,26 (br.s, 1H); 7,77 (d,J = 8,6 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H);
6,80 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H); 2,12 (s, 3H).
APCI-MS: m/z
186(MH^{+}).
Paso
II
A una mezcla de
3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(3,37 g, 13,25 mmol),
N-(4-cloro-2-hidroxifenil)acetamida
(2,46 g, 17,23 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (6,48 g, 19,88 mmol) se
añadió DMF (20 ml) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 3 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de
etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. El residuo se precipitó por cromatografía
súbita en gel de sílice (hexano:acetato de etilo 3:2) para dar el
compuesto del subtítulo (2,36 g).
\global\parskip0.920000\baselineskip
^{1}H-NMR (CD_{3}COCD_{3},
400 MHz): \delta 8,67 (br.s, 1H); 8,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,07
(d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,95 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H); 4,46 (dd, J =
2,3, 11,5 Hz, 1H); 3,94 (dd, J = 6,6, 11,5 Hz, 1H); 3,34 (m, 1H);
2,87 (dd, J = 4,3, 5,0 Hz, 1H); 2,73 (dd, J = 2,7, 5,0 Hz, 1H); 2,18
(s, 3H).
Paso
III
Una mezcla de
3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
(Marxer, A.; Rodríguez, H.R.; McKenna, J.M.; Tsai, H.M., J. Org.
Chem., 1975, 40, 1427-1433) (61
mg, 0,3 mmol) y
N-{4-cloro-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(72,5 mg, 0,3 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Una mezcla de
3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
(Marxer, A.; Rodríguez, H.R.; McKenna, J.M.; Tsai, H.M., J. Org.
Chem., 1975, 40, 1427-1433) (46,5
mg, 0,246 mmol) y
N-ciclopropil-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzamida
(57,4 mg, 0,246 mmol) en etanol (3 ml) se mantuvo en agitación a
80ºC durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias
volátiles y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel
de sílice (0-2% metanol en diclorometano, 0,2%
NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (55 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H); 8,20 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz,
1H); 7,40 (m, 1H); 7,30 (m, 2H); 7,23 (m, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,08
(t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,20
(m, 2H); 4,00 (dd, J = 5,0, 9,3 Hz, 1H); 3,02 (m, 2H); 2,85 (m, 2H;
2,69 (m, 1H); 2,58 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 1,82 (d, 2H); 0,85 (m,
2H); 0,63 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
423(MH^{+}).
80ºC durante una noche. Se eliminaron a vacío
las materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice (0-1,5% metanol en
diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título
(35 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,29-7,18
(m, 4H); 7,10 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,94 (dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H);
5,08 (s, 2H); 4,26 (m, 1H); 4,16 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H); 4,01
(dd, J = 6,4, 9,9 Hz, 1H); 2,97 (m, 2H); 2,69-2,52
(m, 4H); 2,19 (s, 3H); 2,07 (m, 2H); 1,73 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
433(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Una mezcla de
3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](63
mg, 0,33 mmol) y
N-{5-cloro-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(80 mg, 0,33 mmol) en etanol (5 ml) se agitó a 77ºC durante 4 h. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-3%
metanol en cloroformo) para dar el compuesto del título (77
mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,50 (m, 1H); 7,31 (m, 3H); 7,18 (m, 1H); 6,98 (m,
1H); 6,83 (m, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,03 (dd, 1H); 3,91
(dd, 1H); 2,97 (m, 1H); 2,76 (m, 2H); 2,60-2,43 (m,
3H); 2,20 (s, 3H); 2,05-1,89 (m, 2H); 1,60 (m,
2H).
APCI-MS: m/z
431(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Paso
I
A un matraz de 1000 ml con 3 bocas secado al
horno se añadieron tamices moleculares activados en polvo (8,0 g, 4
\ring{A}) y CH_{2}Cl_{2} (440 ml), tartrato de
D-(-)-diisopropilo (4 ml,14,2 mmol) y
2-metil-2-propen-1-ol
(20 ml), 240 mmol) y la mezcla se enfrió a -20ºC. se
añadió tetraisopropóxido de titanio (3,5 ml, 11,9 mmol) con unos
cuantos ml de CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se agitó a
-20ºC durante 30 min. se añadió gota a gota
hidroperóxido de cumeno (75 ml, 430 mmol) durante 1,5 horas,
manteniendo la temperatura a -20ºC. La mezcla se
agitó a esta temperatura durante una noche. Se añadió gota a gota
fosfito de trimetilo (40 ml, 340 mmol) durante 5 horas manteniendo
la temperatura a -20ºC. Se añadieron trietilamina (50
ml, 360 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (3,48
g, 28,5 mmol) seguidas por una solución de cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo (47 g, 212 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (400 ml). La temperatura se elevó a
-10ºC y la mezcla se agitó a esta temperatura durante
una noche. Después de retirar el recipiente de refrigeración
externo, la mezcla de reacción se filtró a través de Celita. La
fase orgánica se lavó con ácido tartárico al 10% (500 ml),
NaHCO_{3} saturado (300 ml) y salmuera (300 ml). La capa orgánica
se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO_{4}) y se concentró a
vacío para dar 150 g de un aceite amarillo. El material bruto se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-50% acetato de etilo en heptano) para dar el
compuesto del subtítulo (48,8 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,79-8,75 (m, 1H); 8,52 (ddd, J
= 1,1, 2,3, 8,3 Hz, 1H); 8,25 (ddd, J = 1,1,
1,8, 7,8 Hz, 1H); 7,81 (t, J = 8,5 Hz, 1H); 4,28 (d, J
= 11,3 Hz, 1H); 4,05 (d, J = 11,3 Hz, 1H); 2,73 (d, J
= 4,4 Hz, 1H); 2,67 (d, J = 4,4 Hz, 1 H); 1,56 (s,
3H).
Paso
II
Una mezcla de
3-nitrobencenosulfonato de
[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metilo
(2,04 g, 7,46 mmol),
N-(2-hidroxi-4-metoxifenil)acetamida
(1,04 g, 5,74 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (2,80 g, 8,61 mmol) en DMF
(12 ml) se mantuvo en agitación a la temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo
y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró
y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en
gel de sílice (acetato de etilo:hexano, 1:1) para dar el compuesto
del subtítulo (1,19 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,72 (br.s, 1H); 6,52 (m,
2H); 4,12 (d,J = 11,0 Hz, 1H); 3,98 (d, J = 11,0 Hz, 1H); 3,77 (s,
3H); 2,91 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 2,77 (d,J = 4,7 Hz, 1H); 2,20 (s,
3H); 1,48 (s,
3H).
3H).
Paso
III
Una mezcla de
3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
(57 mg, 0,3 mmol) y
N-(4-metoxi-2-{[(2s)-2-metiloxiran-2-il]metoxi}fenil)acetamida
(75,4 mg, 0,3 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (70 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,28-7,15
(m, 4H); 6,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 2,7, 8,8 Hz, 1H);
5,10 (s, 2H); 3,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 3,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H);
3,79 (s, 3H); 2,88 (m, 2H); 2,73-2,53 (m, 4H); 2,16
(s, 3H); 2,00 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,31 (s, 3H).
APCI-MS: m/z
441(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Paso
I
Una mezcla de
N-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]-acetamida
(282 mg, 1,28 mmol), 3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(331,5 mg, 1,28 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (487,5 mg, 1,28 mmol) en
DMF (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel
de sílice (0-40% acetato de etilo en éter de
petróleo) para dar el compuesto del subtítulo (150 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,72 (br.s, 1H); 7,90 (br.s, 1H); 7,31 (m, 1H); 6,97
(d, 1H); 4,46 (dd, J = 2,4, 11,3 Hz, 1H); 4,00 (dd, J = 6,3, 11,3
Hz, 1H); 3,44 (m, 1H); 3,00 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 2,80 (dd, J = 2,7,
4,8 Hz, 1H); 2,25 (s, 3H).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Paso
II
Una mezcla de
3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
(47,3 mg, 0,25 mmol) y
N-[2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)fenil]acetamida
(69 mg, 0,25 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (38 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 8,49 (d, 1H); 7,39 (dd, 1H);
7,30-7,17 (m, 5H); 5,08 (s, 2H); 4,28 (m, 2H); 4,10
(dd, J = 6,5, 9,8 Hz, 1H); 2,98 (m, 2H); 2,68-2,53
(m, 4H); 2,22 (s, 3H); 2,02 (m, 2H); 1,73 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
465(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Una mezcla de
2-metilespiro[indeno-1,4'-piperidina]
(Efange, S. M. N; Khare, A. B; Foulon, C; Akella, S. K; Parsons, S.
M., J Med. Chem., 1994, 37,
2574-2582) (82,5 mg, 0,35 mmol) y
N-{2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}-acetamida
(72,5 mg, 0,35 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (80 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,84 (m, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,16 (m, 2H); 7,07 (m,
1H); 6,98 (m, 1H); 6,53 (br.s, 1H); 4,58 (m, 1H); 4,14 (m, 2H);
3,90-3,49 (m, 6H); 2,45 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 1,99
(s, 3H); 1,40 (br.t, J = 14,0 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z
407(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Una mezcla de
2,3-dihidroespiro[indeno-1,4'-piperidina]
(Efange, S. M. N; Khare, A. B; Foulon, C; Akella, S. K; Parsons, S.
M., J Med. Chem., 1994, 37, 2574-2582; Chambers, M.
S; Baker, R; Billington, D. C; Knight, A. K; Middlemiss, D. N;
Wong, E. H. F., J. Med. Chem., 1992, 35,
2033-2039). (78,3 mg, 0,35 mmol) y
N-{2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(72,5 mg, 0,35 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (65 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,82 (m, 1H); 7,26-7,12 (m, 5H); 7,06
(m, 1H); 6,98 (m, 1H); 4,50 (m, 1H); 4,10 (d, 2H); 3,72 (m, 2H);
3,43-3,22 (m, 5H); 2,99 (t, J = 7,3 Hz, 2H);
2,33-2,13 (m, 6H); 1,82 (m, 2H),
APCI-MS: m/z
395(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
25
Paso
I
A una solución de
2,4-dihidroxibenzoato de metilo (388 mg, 2,0 mmol)
en dimetilformamida (5 ml) se añadió trietilamina, Et_{3}N (0,556
ml, 4,0 mmol) seguida por cloruro de tritilo (557,5 mg, 2,0 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (DMAP) (20 mg). La mezcla de
reacción se mantuvo en agitación a la temperatura ambiente durante
una noche, se vertió en una mezcla de agua con hielo, y se recogió
el precipitado blanco por filtración. Este precipitado se sometió a
cromatografía súbita en gel de sílice (0-5% acetato
de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del subtítulo
(350 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 10,65 (s, 1H); 7,58-7,22 (m, 16H);
6,38 (m, 2H); 3,89 (s, 3H).
Paso
II
Se disolvió
2-hidroxi-4-(tritiloxi)benzoato
de metilo (340 mg, 0,83 mmol) en ciclopropilamida (3 ml) y se dejó
a la temperatura ambiente durante una semana. Se eliminaron a vacío
las materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice (0-20% acetato de etilo en
éter de petróleo) para dar el compuesto del subtítulo (210 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 12,30 (s, 1H); 7,48 (m, 6H);
7,35-7,22 (m, 9H); 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 6,31
(d,J = 2,4 Hz, 1H); 6,24 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H); 6,08 (br. S,
1H); 2,80 (m, 1H); 0,85 (m, 2H); 0,60 (m, 2H).
Paso
III
Una mezcla de
3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(119 mg, 0,459 mmol),
N-ciclopropil-2-hidroxi-4-(tritiloxi)benzamida
(200 mg, 0,459 mmol) y carbonato de cesio, Cs_{2}CO_{3}, (186,2
mg, 0,573 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se mantuvo en agitación
a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción
se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio, Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-40% acetato de etilo en éter de petróleo) para
dar el compuesto del subtítulo (160 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,0 (s, 1H); 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,73 (br.d,J =
3,0 Hz, 1H); 7,46-7,39 (m, 5H);
7,34-7,23 (m, 9H); 6,44 (dd, J = 2,2, 8,8 Hz, 1H);
6,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 4,03 (dd, J = 2,7, 10,8 Hz, 1H); 3,68
(dd, J = 5,0, 10,8 Hz, 1H); 3,23 (m, 1H); 2,88 (m, 2H); 2,70 (dd,J =
2,7, 4,9 Hz, 1H); 0,80 (m, 2H); 0,58 (m, 2H).
Paso
IV
Una mezcla de
N-ciclopropil-2-[(2S)-oxiran-2-il-metoxi]-4-(tritiloxi)benzamida
(152 mg, 0,307 mmol) y
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(69 mg, 307 mmol) en etanol (3 ml) se mantuvo en agitación a 80ºC
durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
el residuo se trató con ácido acético acuoso al 80% (10 ml) a
reflujo durante 90 min. Se eliminaron a vacío las materias volátiles
y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-3% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (75
mg).
mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,13 (m, 1H); 6,94 (dd, J =
2,3, 8,4 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H);
6,51-6,45 (m, 2H); 4,21-4,13 (m,
2H); 4,08-4,02 (m, 1H); 3,01 (s, 2H); 2,90 (m, 1H);
2,75 (br.s, 4H); 2,58 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 1,98 (m, 2H); 1,88 (m,
2H); 0,80 (m, 2H); 0,65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
473(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Paso
I
Se disolvió
2-hidroxi-4-[(4-metoxibencil)oxi]-benzoato
de metilo (Percec, V.; Tomazos, D. J. Mater. Chem.
1993, 3, 643-650) (530 mg, 1,83 mmol)
en ciclopropilamina (3 ml) y se dejó a la temperatura ambiente
durante una semana. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-40% acetato de etilo en éter de petróleo) para
dar el compuesto del subtítulo (407 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 400 MH): \delta 13,20 (br.s, 1H);
8,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H);
7,38-7,33 (m, 2H); 6,96-6,92 (m,
2H); 6,49-6,45 (m, 2H); 5,00 (s, 2H); 3,79 (s, 3H);
2,80 (m, 1H); 0,78 (m, 2H); 0,58 (m,
2H).
2H).
\newpage
Paso
II
A un matraz de 1000 ml con 3 bocas secado al
horno se añadieron tamices moleculares activados en polvo (8,0 g, 4
\ring{A}) y diclorometano, CH_{2}Cl_{2} (440 ml), tartrato de
D-(-)-diisopropilo (4 ml, 14,2 mmol) y
2-metil-2-propen-1-ol
(20 ml, 240 mmol) y la mezcla se enfrió a -20ºC. Se
añadió tetraisopropóxido de titanio (3,5 ml, 11,9 mmol) con unos
cuantos ml de diclorometano y la mezcla se agitó a
-20ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota
hidroperóxido de cumeno (75 ml, 430 mmol) durante 1,5 horas,
manteniendo la temperatura a -20ºC. La mezcla se agitó a
esta temperatura durante una noche. Se añadió gota a gota fosfito de
trimetilo (40 ml, 340 mmol) durante 5 horas, manteniendo la
temperatura a -20ºC. Se añadieron
trietil-amina (50 ml, 360 mmol) y
4-dimetilaminopiridina (DMAP) (3,48 g, 28,5 mmol),
seguidos por una solución de cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo (47 g, 212 mmol) en
diclorometano (400 ml). La temperatura se elevó a -10ºC y
la mezcla se agitó a esta temperatura durante una noche. Después de
retirar el recipiente de refrigeración externo, la mezcla de
reacción se filtró a través de Celita. La fase orgánica se lavó con
ácido tartárico al 10% (500 ml), hidrogenocarbonato de sodio
saturado, NaHCO_{3}, (300 ml) y salmuera (300 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, MgSO_{4}, y se
concentró a vacío para dar 150 g de un aceite amarillo. El material
bruto se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-50% acetato de etilo en heptano) para dar el
compuesto del subtítulo (48,8 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,79-8,75 (m, 1H); 8,52 (ddd, J =
1,1, 2,3, 8,3 Hz, 1H); 8,25 (ddd, J = 1,1, 1,8, 7,8 Hz, 1H); 7,81
(t,J = 8,5 Hz, 1H); 4,28 (d, J = 11,3 Hz, 1H); 4,05 (d, J = 11,3 Hz,
1H); 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 2,67 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 1,56 (s,
3H).
Paso
III
Una mezcla de
3-nitrobencenosulfonato de
[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metilo
(218 mg, 0,797 mmol),
N-ciclopropil-2-hidroxi-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzamida
(250 mg, 0,797 mmol) y carbonato de cesio, Cs_{2}CO_{3} (312
mg, 0,956 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se mantuvo en agitación
a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción
se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio, Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-40% acetato de etilo en éter de petróleo) para
dar el compuesto del subtítulo (260 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H);
7,38- 7,33 (m, 2H); 6,96-6,92 (m, 2H);
6,70 (dd,J = 2,3, 8,8 Hz, 1H); 6,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 5,02 (s,
2H); 4,14 (d, J = 10,3 Hz, 1H); 4,06 (d, J = 10,3 Hz, 1H); 3,80 (s,
3H); 3,04-2,98 (m, 1H); 2,94 (d, J = 4,7 Hz, 1H);
2,87 (d, J = 4,7 Hz, 1H); 1,50 (s, 3H); 0,86 (m, 2H); 0,65 (m,
2H).
APCI-MS: m/z 384 (MH^{+}).
Paso
IV
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(70 mg, 0,313 mmol) y
N-ciclopropil-4-[(4-metoxibencil)oxi]-2-{[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metoxi}-benzamida
(120 mg, 0,313 mmol) en etanol (3 ml) se mantuvo en agitación a
80ºC durante 6 h. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1% metanol en diclorometano, 0,2% hidróxido de
amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo (100
mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,22-8,15 (m, 2H);
7,39-7,34 (m, 2H); 7,13-7,06 (m,
2H); 6,97-6,92 (m, 2H); 6,72-6,66
(m, 2H); 6,50 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 3,88 (s, 3H); 3,05
(m, 1H); 2,99 (s, 2H); 2,90 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 2,66 (d, J =
13,8 Hz, 1H); 2,64 (m, 1H); 2,49 (d, J =13,8 Hz, 1H); 1,99 (m, 2H);
1,82 (m, 2H); 1,60 (br.s, 2H); 1,33 (s, 3H); 0,86 (m, 2H); 0,65 (m,
2H).
APCI-MS: m/z
607(MH^{+}).
Paso
V
Se trató
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]-oxi}-N-ciclopropil-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzamida
(80 mg, 0,131 mmol) con ácido trifluoroacético al 10% en
diclorometano (10 ml) a la temperatura ambiente durante 15 min. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2%
metanol en diclorometano, 0,2% hidróxido de amonio, NH_{4}OH)
para dar el compuesto del subtítulo (40 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,83 (m, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,03 (dd, J = 2,3, 8,5
Hz, 1H); 6,64 (d,J = 8,5 Hz, 1H); 6,49-6,45 (m,
2H); 4,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H); 3,90 (d,J = 9,2 Hz, 1H); 2,99 (s,
2H); 2,92 (m, 1H); 2,79 (m, 2H); 2,66 (m, 2H); 2,58 (d, J = 13,9
Hz, 1H); 2,50 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 1,93-1,75 (m,
4H); 1,31 (s, 3H); ,80 (m, 2H); 0,68 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
487(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Paso
I
Se disolvió
1-(2,4-dihidroxifenil)etanona (4,5 g, 29,6
mmol) en piridina (16 ml). Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina
(2,1 g, 29,6 mmol) en pequeñas porciones durante 10 minutos. Después
de agitar a la temperatura ambiente durante una noche, la solución
de color verde amarillento se repartió entre agua y acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y una sola vez
con ácido clorhídrico 0,2 M, y finalmente se concentró. El residuo
aceitoso se trató con agua, se evaporó para dar un residuo
semisólido blanco, que se trató con tolueno y se evaporó para dar
el compuesto del título (4,8 g, 98%) como un sólido blanco.
Paso
II
A una solución enfriada (5ºC) de
(1Z)-1-(2,4-dihidroxifenil)etanona-oxima
(9,7 g, 57,7 mmol) en acetonitrilo (65 ml) y dimetilacetamida (11
ml) se añadió oxicloruro de fósforo (5,6 ml, 60,3 mmol) gota a gota.
No se dejó que la temperatura sobrepasara 10ºC durante la adición.
Después de una hora de agitación a la temperatura ambiente, la
suspensión espesa amarilla se vertió en una mezcla de
hidrogenocarbonato de sodio y hielo. El precipitado resultante se
separó por filtración y se secó proporcionando 6,3 g (73%) del
compuesto del título.
Paso
III
Una suspensión espesa de
2-metil-1,3-benzoxazol-6-ol
(7,1 g, 47,8 mmol) en tetrahidrofurano se enfrió a 10ºC y se añadió
trietilamina (5,8 ml, 81,3 mmol) en una sola porción, seguido por la
adición de cloruro de acetilo (11,3 ml, 81,6 mmol) en pequeñas
porciones. Después de agitar a la temperatura ambiente durante una
noche, la mezcla de reacción se repartió entre agua y acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con agua y se concentró
para dar el compuesto del título (8,2 g, 90%) como un sólido
beige.
Paso
IV
Se disolvió acetato de
2-metil-1,3-benzoxazol-6-ilo
(8,1 g, 42,3 mmol) en tetrahidrofurano (60 ml), y se añadió ácido
trifluoroacético (4 ml, 53,2 mmol). La solución de color pardo claro
se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió
hidrogenocarbonato de sodio (acuoso, saturado), y la solución se
extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas
reunidas se concentraron para dar el compuesto del título (8,0 g,
91%) como un sólido beige.
Paso
V
Una solución de acetato de
4-(acetilamino)-3-hidroxifenilo (669
mg, 3,2 mmol), 3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(748 mg, 2,9 mmol) y carbonato de cesio (1,05 g, 3,2 mmol) en
1-metil-pirrolidinona (10 ml) se
agitó durante una noche a la temperatura ambiente, y se repartió
luego entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos
veces con agua y se concentró para dar un aceite amarillo, que se
suspendió en metanol/dietil-éter, 1/2. El sólido beige precipitado
se separó por filtración y se secó para dar el compuesto del título
(296 mg, 38%).
\newpage
Paso
VI
Una solución de acetato de
4-(acetilamino)-3-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenilo
(56 mg, 0,21 mmol) y
4H-espiro[cromeno-3,4'-piperidina]
(43 mg, 0,21 mmol) en metanol (1 ml) se agitó durante una noche a
60ºC, y se concentró luego. El residuo gris oscuro se purificó por
HPLC en una columna C18 ("Kromasil", de 5 \mum,
acetonitrilo/agua 10/90 a 60/40 durante 20 min con ácido
trifluoroacético al 0,1%) para dar el compuesto del título (39 mg,
33%) de sal trifluoroacetato.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz) \delta: 11,27 (1H, bs);
8,52 (1H, bs); 7,95 (1H, d); 7,10 (2H, t); 6,86 (1H, t); 6,78
(1H,d); 6,53 (1H, d); 6,40 (1H, dd); 4,55-4,48 (1H,
m); 4,21 (1H, s); 4,09-4,01 (2H, m); 3,91 (1H, s);
3,83-3,65 (2H, m); 3,65-3,49 (2H,
m); 3,49-3,35 (2H, m); 3,00 (1H, s); 2,70 (1H, s);
2,08 (3H, s); 2,02-1,74 (4H, m).
APCI-MS: m/z 427 [MH+]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Paso
I
A una suspensión de
2-hidroxi-4-[(4-metoxibencil)-oxi]benzoato
de metilo (500 mg, 1,73 mmol) en metanol (15 ml) se añadió
lentamente metilamina acuosa al 4% (3 ml) a 0ºC. Una vez completada
la adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a la
temperatura ambiente durante 2 días. Se eliminaron a vacío las
materias volátiles para dar el compuesto del subtítulo (500
mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 13,20 (br.s, 1H);
8,60 (m, 1H); 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,35 (m, 2H);
6,96-6,92 (m, 2H); 6,50 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H);
6,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H)5,04 (s, 2H); 3,76 (s, 3H); 2,79 d,
J = 4,6 Hz, 3H).
APCI-MS: m/z
288(MH^{+}).
Paso
II
Una mezcla de
3-nitrobencenosulfonato de
[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metilo
(133 mg, 0,487 mmol),
2-hidroxi-4-[(4-metoxibencil)oxi]-N-metilbenzamida
(140 mg, 0,487 mmol) y carbonato de cesio, Cs_{2}CO_{3} (198
mg, 0,608 mmol) en dimetilformamida (5 ml) se mantuvo en agitación
a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción
se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó
sobre sulfato de sodio, Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-60% acetato de etilo en éter de petróleo) para
dar el compuesto del subtítulo (130 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,37 (m, 2H);
6,97- 6,92 (m, 2H); 6,71 (dd J = 2,3, 8,8 Hz, 1H); 6,53
(d, J = 2,3 Hz, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,18 (d, J = 10,5 Hz, 1H); 4,10
(d,J = 10,5 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,02 (d, J = 4,9 Hz, 3H); 2,97
(d, J = 4,6 Hz, 1H); 2,80 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 1,50 (s, 3H).
APCI-MS: m/z
358(MH^{+}).
Paso
III
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(70 mg, 0,313 mmol) y
4-[(4-metoxibencil)-oxi]-N-metil-2-{[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metoxi}benzamida
(112 mg, 0,313 mmol) en etanol (2 ml) se mantuvo en agitación a
80ºC durante 4,5 h. Se eliminaron a vacío las materias volátiles
y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1,5% metanol en diclorometano, hidróxido de
amonio al 0,2%, NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo (135
mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,12 (m, 1H);
7,39-7,35 (m, 2H); 7,12 (m, 2H); 7,08 (dd, J = 2,3,
8,5 Hz, 1H); 6,97-6,92 (m, 2H);
6,72-6,66 (m, 2H); 6,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 5,05
(s, 2H); 3,90 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,0 (d, J = 4,9 Hz, 3H); 2,98
(s, 2H); 2,94-2,84 (m, 2H); 2,73 (m, 1H); 2,69 (d,
J = 13,9 Hz, 1H); 2,63 (m, 1H); 2,49 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 1,99 (m,
2H); 1,82 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
581(MH^{+}).
Paso
IV
Se trató
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]-oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]-N-metilbenzamida
(125 mg, 0,215 mmol) con ácido trifluoroacético al 10% en
diclorometano (10 ml) a la temperatura ambiente durante 20 min. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó
por HPLC (acetonitrilo/agua (CH_{3}CN/H_{2}O), 0,1% de ácido
trifluoroacético) para dar el compuesto del título (50
mg).
mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,52-7,47 (m, 1H); 7,20 (br.s, 1H);
7,10 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,52
(br.s, 1H); 6,49 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H); 4,20 (m, 2H); 4,00 (m,
1H); 3,62-3,35 (m, 4H); 3,18 (2xs, 2H); 3,90 (2xs,
3H); 2,60 (m, 2H); 2,32-2,05 (m, 3H); 1,39 (s,
3H).
APCI-MS: m/z
461(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Paso
I
Una mezcla de
3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(151 mg, 0,584 mmol),
2-hidroxi-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato
de metilo (168 mg, 0,584 mmol) y carbonato de cesio,
Cs_{2}CO_{3} (228 mg, 0,70 mmol) en dimetilformamida (4 ml) se
mantuvo en agitación a la temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice (0-90% acetato de etilo en
éter de petróleo) para dar el compuesto del subtítulo (150 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,90 (m, 1H); 7,75
(d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 2H);
6,96-6,91 (m, 2H); 6,74 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 6,68
(dd,J = 2,3, 8,7 Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 4,48 (dd, J = 2,5, 11,5 Hz,
1H); 4,04 (dd, J = 6,0, 11,5 Hz, 1H); 3,78 (s, 3H); 3,45 (m, 1H);
2,86 (t, J = 4,9 Hz, 1H); 2,79 (d, J = 4,7 Hz, 3H); 2,73 (dd, J =
2,7, 5,0 Hz, 1H).
APCI-MS: m/z
344(MH^{+}).
Paso
II
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(70 mg, 0,313 mmol) y
4-[4-metoxibencil]oxi)-N-metil-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzamida
(107,5 mg, 0,313 mmol) en etanol (3 ml) se mantuvo en agitación a
80ºC durante 6 h. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1% metanol en diclorometano, 0,2% de hidróxido
de amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo (122
mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,10 (m, 1H); 7,34 (d, J =
8,7 Hz, 2H); 7,14 (br.s, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,95 (d, J = 8,7 Hz,
2H); 6,70 (m, 2H); 6,55 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 5,08 (s, 2H);
4,22-4,12 (m, 2H); 3,98 (dd, J = 5,3, 9,3 Hz, 1H);
3,85 (s, 3H); 3,01 (s, 2H); 3,00 (d, J = 4,8 Hz, 3H);
2,95-2,87 (m, 1H); 2,80 (m, 1H);
2,65-2,50 (m, 4H); 2,01 (m, 2H); 1,82 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
567(MH^{+}).
Paso
III
Se trató
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]-N-metilbenzamida
(110 mg, 0,194 mmol) con ácido trifluoroacético al 10% en
diclorometano (10 ml) a la temperatura ambiente durante 20 min. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-3%
metanol en diclorometano, 0,2% hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para
dar el compuesto del título (45 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,04 (dd, J =
2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 2,2 Hz,
1H); 6,48 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H); 4,25-4,17 (m,
2H); 4,05 (m, 1H); 3,02 (s, 2H); 2,92 (s, 3H); 2,70 (br.s, 4H); 2,60
(d, J = 6,2 Hz, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
447(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Paso
I
Una mezcla de
4-oxopiperidina-1-carboxilato
de etilo (1,71 g, 10 mmol),
4-clorobenceno-1,2-diol
(1,73 g, 12 mmol), y una cantidad catalítica de ácido
4-metilbencenosulfónico hidratado en tolueno seco
(30 ml) se calentó a reflujo con un separador de agua durante 7 h.
Después de enfriar, la mezcla de reacción se lavó con hidróxido de
sodio 2 N (2 x 25 ml), y el disolvente se eliminó a vacío. La
cromatografía súbita sobre gel de sílice (heptano/acetato de etilo,
2:1) del producto semisólido residual proporcionó
5-cloro-1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato
de etilo como cristales incoloros (0,43 g, 15%).
APCI-MS: m/z 298 [MH^{+}].
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,77 (m, 2H), 6,67 (m, 1H), 4,16 (q, 2H, J =
7,1 Hz), 3,67 (t, 4H, J = 5,7 Hz), 1,98 (t, 4H, J = 5,7 Hz), 1,28
(t, 3H, J = 7,1 Hz).
Paso
II
Se disolvió
5-cloro-1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-carboxilato
de etilo (0,43 g, 1,45 mmol) en etanol (5 ml) y agua (0,4 ml). Se
añadió hidróxido de sodio (0,2 g), seguido por reflujo durante 2
días. Después de enfriar, la solución se concentró a vacío, y se
acidificó con HCl al 10% hasta pH < 1. Una vez que hubo cesado
el desprendimiento de gas, la solución se alcalinizó por adición de
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado, NaHCO_{3}, y se
extrajo con dicloroetano. El secado con sulfato de sodio,
Na_{2}SO_{4}, y la evaporación del disolvente proporcionaron un
sólido incoloro (0,28 g, 1,2 mmol, 86%).
APCI-MS: m/z 226 [MH^{+}].
^{1}H-NMR (400 MHz,
CDCl_{3}): \delta 6,6-6,9 (m, 3H), 3,06 (t, 4H,
J = 5,0 Hz), 1,99 (t, 4H, J = 5,2 Hz).
Paso
III
Una solución de
5-cloroespiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidina]
(45 mg, 0,2 mmol) y acetato de
4-(acetilamino)-3-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenilo
(53 mg, 0,2 mmol) en metanol (5 ml) se calentó a reflujo durante 15
horas. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida.
El residuo se purificó por HPLC preparativa (columna
"Kromasil"; eluyente: [acetonitrilo + 0,1% ácido
trifluoroacético (TFA)/agua + 0,1% TFA]) para proporcionar el
compuesto del título como un sólido incoloro (37 mg, 0,07 mmol,
33%).
APCI-MS: m/z 449 [MH^{+}].
^{1}H-NMR (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,47 (br. s, 1H), 7,93
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,8 - 7,0 (m, 3H), 6,53
(d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,41 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 8,7 Hz), 4,54 (m,
1H), 4,08 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,51 (m, 4H), 2,08 (s, 3H), 2,06
(m, 4H).
\newpage
Ejemplo
31
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 9 a partir de
5-cloroespiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidina](45
mg, 0,2 mmol) y benzoato de
4-(acetilamino)-3-{[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metoxi}-fenilo
(68 mg, 0,2 mmol) como un sólido incoloro (30 mg, 0,05 mmol,
26%).
APCI-MS: m/z 463 [MH^{+}].
^{1}H-NMR (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,59 (br. s, 1H), 7,73
(d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,8 - 7,0 (m, 3H), 6,58
(d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,42 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J = 8,7 Hz), 4,42 (d,
1H, J = 9,7 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 3,71 (d, 1H, J = 14 Hz),
3,54 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,52 (m, 4H), 2,09 (s, 3H), 2,06 (m, 4H),
1,51 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
El compuesto del título se preparó a partir de
espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidina]
(E.K. Moltzen, J. Perrengaard, E. Meier, J. Med. Chem.
1995, 38(11), 2009 -
2007) (38 mg, 0,2 mmol) como se describe en el Ejemplo 30.
Rendimiento, 78 mg, 0,15 mmol, 74%.
APCI-MS: m/z 415 [MH^{+}].
^{1}H-NMR (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 7,90 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
6,87 (s, 4H), 6,53 (d, 1H, J = 2,6 Hz), 6,75 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J
= 8,7 Hz), 4,56 (m, 1H, ), 4,08 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 2,46 (m, 4H),
2,09 (s, 3H), 2,07 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
El compuesto del título se preparó a partir de
espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidina]
(38 mg, 0,2 mmol) como se describe en el Ejemplo 9. Rendimiento, 88
mg, 0,16 mmol, 81%.
APCI-MS: m/z 429 [MH^{+}].
^{1}H-NMR (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 7,68 (d, 1H, J = 8,7 Hz),
6,86 (s, 4H), 6,60 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 6,43 (dd, 1H, J = 2,6 Hz, J
= 8,7 Hz), 4,06 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 3,98 (d, 1H, J = 9,7 Hz), 4,03
(d, 1H, J = 9,7 Hz), 3,77 (d, 1H, J = 13,6 Hz), 3,60 (d, 1H, J =
13,6 Hz), 2,51 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,08 (m, 4H), 1,52 (s,
3H).
Paso
I
A una solución de ácido
2-bromo-5-clorobenzoico
(2,35 g, 10,0 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (15 ml) se añadió una
solución 1,6 M en hexano de
n-butil-litio (20 ml, 32,0 mmol)
lentamente a -78ºC bajo nitrógeno. Una vez completada la
adición, la mezcla de reacción se mantuvo en agitación a
-78ºC durante 3 horas. Se añadió luego lentamente a la
mezcla de reacción una solución de
1-bencilpiperidin-4-ona
(3,78 g, 20,0 mmol) en THF (10 ml) a -78ºC. Una vez
completada la adición, la temperatura de reacción se elevó a la
temperatura ambiente y la mezcla de reacción se mantuvo en
agitación a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se vertió en una mezcla de agua (60 ml) y dietil-éter (60
ml), y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con
dietil-éter (2 x 20 ml). La capa acuosa se acidificó con ácido
clorhídrico acuoso (HCl) 6 M a pH 2 y se hirvió durante 1 h, se
enfrió a 0ºC, se ajustó el pH a 10,0 por adición de hidróxido de
sodio acuoso (NaOH) (6 M) y se extrajo rápidamente con
triclorometano (CHCl_{3}). La capa orgánica se lavó con agua, se
secó sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró a vacío para dar el compuesto del subtítulo (1,22 g), y
era suficientemente pura para el Paso
siguiente.
siguiente.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,85 (m, 1H); 7,65 (dd, J = 1,9, 8,2 Hz, 1H);
7,41-7,26-1,69 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 328 (MH^{+}).
Paso
II
A una solución de
1'-bencil-5-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
(1,1 g, 3,35 mmol) en THF (12 ml) se añadió una solución 1 M de
complejo de borano en THF (7 ml, 7,0 mmol) lentamente a 0ºC. Una
vez completada la adición, la mezcla de reacción se mantuvo a la
temperatura ambiente durante 30 min, se mantuvo luego a reflujo
durante una noche, se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente HCl acuoso
6 M (3,5 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 5
h, se enfrió a 0ºC, se ajustó el pH de la mezcla de reacción a 10
por adición de NaOH acuoso (6 ml) y se extrajo el todo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato
de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(2-30% acetato de etilo en éter de petróleo) para
dar el compuesto del subtítulo (1,0 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,40-7,06 (m, 8H); 5,03 (s, 2H); 3,60
(s, 2H), 2,87 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 1,80 (m,
2H).
APCI-MS: m/z
314(MH^{+}).
Paso
III
A una solución de
1'-bencil-5-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
(950 mg, 3,02 mmol) en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) (6 ml) se
añadió cloroformiato de cloroetilo (560,6 mg, 3,92 mmol) lentamente
a 0ºC. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se
mantuvo en agitación a 0ºC durante 25 min. Se eliminaron a vacío
las materias volátiles, se disolvió el residuo en metanol (6 ml) y
se mantuvo a reflujo durante 40 min. Se eliminaron a vacío las
materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice (0-5% metanol en
diclorometano, 0,2% hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar el
compuesto del título (300 mg) y se recuperó
1'-bencil-5-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
(320 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,28-7,24 (m, 2H);
7,18-7,13 (m, 1H); 5,00 (s, 2H); 2,95 (m, 4H);
1,90-1,77 (m, 2H); 1,72-1,63 (m,
2H).
APCI-MS: m/z
224(MH^{+}).
Paso
I
A una suspensión mantenida en agitación de tiras
de magnesio (763 mg), en dietil-éter (7 ml) se añadió un cristal de
yodo seguido por 0,4 ml de
2-(bromometil)-1,4-difluorobenceno
bajo nitrógeno. La reacción se inició con una pistola de aire
caliente de alta intensidad, y se añadió luego
2-(bromometil)-1,4-difluorobenceno
(5,0 g, 24,25 mmol) en dietiléter (7 ml), a un ritmo tal que se
mantuvo un reflujo suave. Una vez completada la adición, la mezcla
de reacción se mantuvo en agitación a reflujo durante 100 min, y se
enfrió a la temperatura ambiente. A esta mezcla de reacción se
añadió gota a gota una solución de
1-bencilpiperidin-4-ona
(4,57 g, 24,25 mmol) en dietiléter (12 ml) con agitación enérgica.
Una vez completada la adición, se formó una torta blanca que se
dejó durante una noche a la temperatura ambiente. La torta se
hidrolizó por tratamiento con solución acuosa de cloruro de amonio
(NH_{4}Cl), y se extrajo con dietil-éter. La capa orgánica se lavó
con agua, se secó sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se
filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice (0-1% metanol en
diclorometano, 0,1% hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar el
compuesto intermedio
1-bencil-4-(2,5-difluorobencil)piperidin-4-ol
(2,74 g) que contenía gran cantidad de impurezas. A una suspensión
de hidruro de sodio (NaH) (55%, 1,12 g, 26,0 mmol) en tolueno (10
ml) se añadió lentamente una solución de
1-bencil-4-(2,5-difluorobencil)piperidin-4-ol
en tolueno (15 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de
reacción se mantuvo en agitación a 110ºC (en un baño de aceite
precalentado), se añadió dimetilformamida (9 ml) después de 5
minutos, y se continuó la agitación a reflujo durante 2 h. La
mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió
agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se
concentró y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel
de sílice (0-1,5% metanol en diclorometano, 0,1%
hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo
(190 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 739-7,26 (m, 5H);
6,88-6,76 (m, 2H); 6,67 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H);
3,59 (s, 2H); 2,99 (s, 2H); 2,68-2,47 (m, 4H);
2,03-1,94 8M, 2H); 1,86-1,76 (m,
2H).
APCI-MS: m/z
298(MH^{+}).
\newpage
Paso
II
Se añadió cloroformiato de etilo (65,6 mg, 0,604
mmol) a una solución de
1'-bencil-5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(150 mg, 0,504 mmol) en tolueno (2 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se
enfrió a la temperatura ambiente, se diluyó por adición de tolueno,
y se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato de sodio acuoso
(NaHCO_{3}) y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de
sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en etanol (3,5 ml), se añadió hidróxido de
potasio acuoso (KOH) (800 mg KOH en 0,8 ml de agua) y la mezcla de
reacción se mantuvo con agitación a reflujo durante una noche, se
enfrió a la temperatura ambiente, y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó bien con agua, se secó sobre sulfato de
sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por HPLC (10% acetonitrilo (CH_{3}CN)-55%
CH_{3}CN en agua que contenía 0,1% de hidróxido de amonio,
NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (49 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 6,92-6,87 (m, 1H);
6,81-6,75 (m, 1H); 6,64 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H);
3,08-2,98 (m, 4H); 2,89-2,81 (m,
2H); 1,92-1,83 (m, 2H); 1,78-1,71
(m, 2H).
APCI-MS: m/z
208(MH^{+}).
Paso
I
A una suspensión en agitación de tiras de
magnesio (1,39 g, 57,06 mmol) en dietil-éter (10 ml) se añadió un
cristal de yodo seguido por 0,5 ml de
2-(bromometil)-4-cloro-1-fluorobenceno
bajo nitrógeno. La reacción se inició con una pistola de aire
caliente de alta intensidad, se añadió después una solución de
2-(bromometil)-4-cloro-1-fluorobenceno
(12,75 g, 57,06 mmol) en dietil-éter a una velocidad tal que se
mantuvo un reflujo suave. Una vez completada la adición, la mezcla
de reacción se mantuvo en agitación a reflujo durante 3,5 h, se
enfrió a la temperatura ambiente y se añadió gota a gota una
solución de
1-bencilpirrolidin-3-ona
(10,0 g, 57,06 mmol) en dietil-éter (20 ml), con agitación
enérgica. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se
dejó en reposo durante una noche a la temperatura ambiente. Esta
mezcla de reacción se trató con solución acuosa de cloruro de amonio
(NH_{4}Cl) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}),
se filtró, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía
súbita con gel de sílice (0-2% metanol en
diclorometano, 0,2% hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar el
compuesto del subtítulo (650 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,39-7,23 (m, 6H);
7,21-7,15 (m, 1H); 6,98 (t, J = 9,0 Hz, 1H); 3,68
(d, J = 13,0 Hz, 1H); 3,63 (d, J = 13,0 Hz, 1H);
3,01-2,89 (m, 3H); 2,65 (d, J = 9,5 Hz, 1H);
2,42-2,34 (m, 2H); 2,07-1,98 (m,
1H); 1,88-1,75 (m, 1H); 1,64 (br.s, 1H).
APCI-MS: m/z
320(MH^{+}).
Paso
II
A una suspensión de hidruro de sodio (NaH) (55%,
612 mg, 14,0 mmol) en tolueno (10 ml) se añadió una solución de
1-bencil-3-(5-cloro-2-fluorobencil)pirrolidin-3-ol
(1,3 g, 4,06 mmol) en tolueno (20 ml) y la mezcla de reacción se
mantuvo en agitación a reflujo. Se añadió dimetilformamida (10 ml)
después de 5 minutos, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante 90 minutos, se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió
agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
secó sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se
concentró y el residuo se purificó por cromatografía súbita con gel
de sílice (0-1,5% metanol en diclorometano, 0,2%
hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo
(560 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,39-7,24 (m, 5H); 7,10 (s, 1H); 7,06
(dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,73 (d, J =
13,0 Hz, 1H); 3,70 (d, J = 13,0 Hz, 1H); 3,24 (d, J = 16,0 Hz, 1H);
3,20 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 2,99 (d, J = 10,4 Hz, 1H);
2,95-2,88 (m, 1H); 2,74-2,64 (m,
2H); 2,43-2,34 (m, 1H); 2,11-2,02
(m, 1H).
APCI-MS: m/z
300(MH^{+}).
Paso
III
El procedimiento experimental es el mismo que se
ha descrito arriba para el derivado de piperidina correspondiente
utilizando
1'-bencil-5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidina]
(555 mg, 1,85 mmol), cloroformiato de etilo (261 mg, 2,4 mmol),
tolueno (5 ml), hidróxido de potasio (KOH) (3,0 g), agua (3 ml) y
etanol (6 ml) para dar el compuesto del título (240 mg) después de
cromatografía súbita con gel de sílice (0-2% metanol
en diclorometano, 0,2% hidróxido de amonio, NH_{4}OH).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,13 (s, 1H); 7,08 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,65
(d, J = 8,5 Hz, 1H); 3,32-3,16 (m, 4H); 3,07 (ddd,
J = 4,8, 9,1, 11,2 Hz, 1H); 2,80 (d, J = 12,3 Hz, 1H);
2,33-2,24 (m, 1H); 1,93 (ddd, J = 7,3, 9,1, 13,7
Hz, 1H).
APCI-MS: m/z
210(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
(29,3 mg, 0,131 mmol) y acetato de
4-(acetilamido)-3-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenilo
(35 mg, 0,131 mmol) en etanol (1,5 ml) se mantuvo en agitación a
80ºC durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias
volátiles y el residuo se purificó por HPLC (acetonitrilo
(CH_{3}CN) 10-55% en agua, 0,1% ácido
trifluoroacético, CF_{3}COOH) para dar el compuesto del título (35
mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,36 (m, 3H); 7,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,50 (d, J =
2,4 Hz, 1H); 6,40 (dd, J = 2,4, 8,7 Hz, 1H); 5,10 (s, 2H); 4,48 (m,
1H); 4,05 (d, J = 4,6 Hz, 2H); 3,78-3,63 (m, 2H);
3,56-3,35 (m, 4H); 2,40-2,21 (m,
2H); 2,13 (s, 3H); 2,08-1,95 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
447(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](35
mg, 0,156 mmol) y
N-{2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(32,3 mg, 0,156 mmol) en etanol (1,5 ml) se mantuvo en agitación a
80ºC durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias
volátiles y el residuo se purificó por cromatografía súbita con gel
de sílice (0-1% metanol en diclorometano, 0,1%
hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del título
(45 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,99 (dd, J = 1,3, 7,9 Hz, 1H);
7,29-7,25 (m, 2H); 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H);
7,12-7,01 (m, 2H); 6,96-6,91 (m,
1H); 5,00 (s, 2H); 4,25 (m, 1H); 4,13 (dd, J = 3,2, 9,9 Hz, 1H);
3,99 (dd, J = 6,4, 9,9 Hz, 1H); 3,00-2,89 (m, 2H);
2,67-2,50 (m, 4H); 2,20 (s, 3H);
2,08-1,96 (m, 2H); 1,73 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
431(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
Paso
I
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
(26 mg, 0,116 mmol) y
4-[(4-metoxi-bencil)oxi]-N-metil-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzamida
(40 mg, 0,116 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y el residuo se
purificó por cromatografía súbita con gel de sílice
(0-1% metanol en diclorometano, 0,1% hidróxido de
amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo (50 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 78,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,14 (m, 1H); 7,37 (d, J =
8,7 Hz, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,22 (s, 1H); 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H);
6,97-6,92 (m, 2H); 6,71 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H);
6,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H); 5,08 (s, 2H); 5,05 (s, 2H);
4,25-4,15 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,00 (m, 4H);
2,88-2,75 (m, 2H); 2,66-2,46 (m,
3H); 2,06-1,90 (m, 2H); 1,82 (d, J = 12,9 Hz,
2H).
APCI-MS: m/z
567(MH^{+}).
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Paso
II
Se trató
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]-N-metilbenzamida
(45 mg, 0,079 mmol) con ácido trifluoroacético al 10%
(CF_{3}COOH) en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) (3 ml) durante
25 min a la temperatura ambiente. Se eliminaron las materias
volátiles a vacío y el residuo se purificó por HPLC
(10-45% acetonitrilo (CH_{3}CN) en agua, hidróxido
de amonio al 0,1%, NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (17
mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,30-7,25
(m, 2H); 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,48
(dd, J = 2,2, 8,7 Hz, 1H); 5,05 (s, 2H); 4,26-4,19
(m, 2H); 4,09-4,04 (m, 1H);
2,98-2,87 (m, 5H); 2,64-2,50 (m,
4H); 2,09-1,97 (m, 2H); 1,73 (d, J = 13,2 Hz,
2H).
APCI-MS: m/z
447(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
Paso
I
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
(40 mg, 0,178 mmol) y
N-ciclopropil-4-[(4-metoxibencil)oxi]-2-{[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metoxi}-benzamida
(68 mg, 0,178 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 80ºC durante 6 h.
Se eliminaron las materias volátiles a vacío y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-0,9% metanol en diclorometano, 0,1%
\hbox{hidróxido de amonio, NH _{4} OH) para dar el compuesto
del subtítulo (45 mg).}
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), 400
MHz): \delta 8,21 (br.s, 1H); 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,36 (d, J
= 8,7 Hz, 2H)7,27 (m, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,03 (d, J = 8,0
Hz, 1H); 6,92 (m, 2H); 6,70 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H); 6,50 (d, J =
2,3 Hz, 1H); 5,03 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 3,86 (s, 2H); 2,85 (s, 3H);
3,05 (m, 1H); 2,91-2,80 (m, 3H); 2,75 (m,1H); 2,67
(d, J = 13,9 Hz, 1H); 2,50 (d, J = 13,9 Hz, 1H); 1,95 (m, 2H); 1,75
(m, 2H); 1,30 (s, 3H); 0,83 (m, 2H); 0,62 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
607(MH^{+}).
Paso
II
Se trató
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-N-ciclopropil-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzamida
(40 mg, 0,065 mmol) con ácido trifluoroacético al 10%
(CF_{3}COOH) (3 ml) durante 25 min a la temperatura ambiente. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó
por HPLC (10-55% acetonitrilo) (CH_{3}CN) en
agua, 0,1% de hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto
del título (30 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,16 (d, J =
7,6 Hz, 1H); 6,45 (m, 2H); 5,00 (s, 2H); 4,11 (d,J = 9,0 Hz, 1H);
3,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 2,93 (m, 1H); 2,88 (m, 2H);
2,74-2,49 (m, 4H); 1,99 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,31
(s, 3H); 0,79 (m, 2H); 0,65 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
487(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
38
Paso
I
Una mezcla de 3-nitrobenceno
sulfonato de
2(S)-oxiran-2-ilmetilo
(518 mg, 2,0 mmol),
2-hidroxi-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato
de metilo (576,6 mg, 2,0 mmol) y carbonato de cesio
(Cs_{2}CO_{3}) (812,5 mg, 2,5 mmol) en dimetilformamida (10 ml)
se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, Na_{2}SO_{4}, se
filtró, se concentró a vacío y el residuo se purificó por
cromatografía súbita en gel de sílice (0-30% acetato
de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del subtítulo
(600 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), 400
MHz): \delta 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,39-7,34
(m, 2H); 6,97-6,92 (m, 2H); 6,61 (dd,J = 2,4, 8,7
Hz, 1H); 6,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 5,04 (s, 2H); 4,31 (dd, J = 2,9,
11,1 Hz, 1H); 4,07 (dd, J = 4,8, 11,1 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 3,85
(s, 3H); 3,40 (m, 1H); 2,92 (m, 2H).
APCI-MS, m/z
345(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
II
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(150 mg, 0,67 mmol) y
4-[(4-metoxibencil)-oxi]-2-[(2S)oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (230,5 mg, 0,67 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC
durante una noche. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-3% metanol en diclorometano) para dar el
compuesto del subtítulo (370 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), 400
MHz): \delta 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,40-7,35
(m, 2H); 7,12 (m, 1H); 7,07 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H);
6,98-6,93 (m, 2H); 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,63
(d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,60 (s, 1H); 5,06 (s, 2H); 4,19 (m, 2H); 4,03
(m, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 3,00 (s, 2H); 2,80 (m, 1H);
2,73-2,58 (m, 5H); 2,00 (m, 2H); 1,82 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
568(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
III
Una mezcla de
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato
de metilo (60 mg, 0,105 mmol) y 2-aminoetanol
(0,256 ml, 4,2 mmol) en metanol (2 ml) se calentó a reflujo durante
72 h. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-3% metanol en diclorometano, 0,2% hidróxido de
amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo (30
mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), 400
MHz): \delta 8,49 (t, J = 5,4 Hz, 1H); 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H);
7,40-7,35 (m, 2H); 7,12 (s, 1H); 7,09 (dd, J = 2,2,
8,4 Hz, 1H); 6,98-6,93 (m, 2H); 6,72 (dd, J = 2,2,
8,8 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H);
5,06 (s, 2H); 4,21 (m, 2H); 3,94 (dd, J = 7,2, 10,1 Hz, 1H); 3,85
(s, 3H); 3,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,60 (m, 1H); 3,00
(s, 2H); 2,91-2,76 (m, 2H);
2,68-2,53 (m, 4H); 2,00 (m, 2H); 1,80 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 597 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
IV
Se trató
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(2-hidroxietil)-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzamida
(27 mg, 0,045 mmol) con ácido trifluoroacético al 10%
(CF_{3}COOH) en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) (3 ml) durante
30 min a la temperatura ambiente. Se eliminaron las materias
volátiles a vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita
en gel de sílice (0-4% metanol en diclorometano,
0,2% hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del
título (16 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,19 (dd, J =
2,4, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,52 (d, J = 2,2 Hz,
1H); 6,49 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H); 4,27-4,17 (m,
2H); 4,06 (dd, J = 5,9, 9,4 Hz, 1H); 3,73 (t, J = 5,6 Hz, 2H); 3,53
(m, 2H); 3,00 (s, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 1,95
(m, 2H); 1,84 (m, 2H), APCI-MS: m/z
477(MH^{+}).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
Paso
I
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin)-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoico
(50 mg, 0,084 mmol) y N,N-carbonildiimidazol
(14 mg, 0,084 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se mantuvo en
agitación a la temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió luego
etilenodiamina (11 mg, 0,168 mmol) y la mezcla de reacción se agitó
a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción
se repartió entre acetato de etilo y agua, se secó la capa orgánica
sobre sulfato de sodio, Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de
sílice (0-3% metanol en diclorometano, 0,2%
hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo
(22 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,12 (s, 1H);
7,04(dd, J = 2,3, 8,6 Hz, 1H); 6,95-6,90 (m,
2H); 6,73 (s, 1H); 6,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,64 (d, J = 8,5 Hz,
1H); 5,08 (s, 2H); 4,27 (dd, J = 2,7, 9,7 Hz, 1H);
4,23-4,15 (m, 1H); 4,05 (dd, J = 6,6, 9,8 Hz, 1H);
3,80 (s, 3H); 3,48 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 2,96 (s, 2H); 2,86 (t, J =
6,1 Hz, 2H); 2,68 (m, 4H); 2,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 1,90 (m, 2H);
1,80 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
596(MH^{+}).
Paso
II
Se trató
N-(2-aminoetil)-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin)-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzamida
(22 mg, 0,037 mmol) con ácido trifluoroacético al 10%
(CF_{3}COOH) en diclorometano (2 ml) durante 20 min a la
temperatura ambiente. Se eliminaron a vacío las materias volátiles
y el residuo se purificó por HPLC (10-60%
acetonitrilo (CH_{3}CN) en agua, hidróxido de amonio al 0,1%,
NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (8 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,04 (dd, J =
2,2, 8,4 Hz, 1H); 6,65 (d,J = 8,4 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 2,1 Hz,
1H); 6,47 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H); 4,27-4,19 (m,
2H); 4,04 (m, 1H); 3,50 (t,J = 6,0 Hz, 2H); 3,02 (s, 2H); 2,90 (t, J
= 6,0 Hz, 2H); 2,69 (m, 4H); 2,60 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 1,94 (m,
2H); 1,84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
476(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
Paso
I
Una mezcla de
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(20 mg, 0,096 mmol) y
4-[(4-metoxibencil)-oxi]-N-metil-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzamida
(34,3 mg, 0,099 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-0,8% metanol en diclorometano, 0,1% hidróxido de
amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo
(36 mg).
(36 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), 400
MHz): \delta 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 8,10 (m, 1H); 7,36 (m, 2H);
6,96-6,91 (m, 2H); 6,89-6,77 (m,
2H); 7,72-6,64 (m, 2H); 6,54 (d, J = 2,3 Hz, 1H);
5,00 (s, 2H); 4,20-4,10 (m, 2H); 3,96 (dd, J = 5,4,
9,4 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,01 (s, 3H); 3,00 (s, 2H); 2,90 (m, 1H);
2,80 (m, 1H); 2,64-2,50 (m, 4H); 2,00 (m, 2H); 1,83
(m, 2H).
APCI-MS: m/z
551(MH^{+}).
\newpage
Paso
II
Se trató
2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]-N-metilbenzamida
(32 mg, 0,058 mmol) con ácido trifluoroacético al 10%
(CF_{3}COOH) en diclorometano (2,5 ml) durante 20 min a la
temperatura ambiente. Se eliminaron a vacío las materias volátiles
y el residuo se purificó por HPLC (10-50%
acetonitrilo (CH_{3}CN) en agua, 0,1% hidróxido de amonio,
NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (11 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), 400
MHz): \delta 7,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 2,7, 8,1 Hz,
1H); 6,81-6,74 (m, 1H); 6,62 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz,
1H); 6,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,48 (dd, J = 2,2, 8,6 Hz, 1H);
4,24-4,17 (m, 2H); 4,08-4,02 (m,
1H); 3,01 (s, 2H); 2,92 (s, 3H); 2,77-2,63 (m, 4H);
2,60 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 1,94 (m, 2H); 1,84 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
431(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
Una mezcla de
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(20 mg, 0,096 mmol) y acetato de
4-(acetilamino)-3-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenilo
(25,5 mg, 0,096 mmol) en etanol (2 ml) se mantuvo en agitación a
80ºC durante el fin de semana. Se eliminaron a vacío las materias
volátiles y el residuo se purificó por HPLC (10-35%
acetonitrilo (CH_{3}CN) en agua, 0,1% hidróxido de amonio,
NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (14 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,90 (m, 1H);
6,81-6,74 (m, 1H); 6,63 (dd,J = 4,2, 8,7 Hz, 1H);
6,48 (d,J = 2,5 Hz, 1H); 6,36 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H); 4,18 (m,
1H); 4,05 (dd, J = 3,4, 9,8 Hz, 1H); 3,93 (dd, J = 6,2, 9,8 Hz,
1H); 3,01 (s, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,61 (t, J = 7,0 Hz, 2H); 2,14 (s,
3H); 1,96 (m, 2H); 1,85 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
431(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
Una mezcla de
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(8 mg, 0,038 mmol) y
N-{2[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(8 mg, 0,038 mmol) en etanol (1,5 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por HPLC (10-70% acetonitrilo
(CH_{3}CN) en agua, 0,1% hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para
dar el compuesto del título (11 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,99 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,03
(m, 1H); 6,94 (m, 1H); 6,90 (m, 1H); 6,77 (m, 1H); 6,63 (dd, J =
4,2, 8,8 Hz, 1H); 4,19 (m, 1H); 4,12 (dd, J = 3,2, 9,9 Hz, 1H);
3,98 (dd, J = 6,4, 9,9 Hz, 1H); 3,05 (s, 2H); 2,70 (m, 4H); 2,62 (m,
2H); 2,19 (s, 3H); 1,94 (m, 2H); 1,85 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
415(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidina]
(34,5 mg, 0,167 mmol) y
N-{2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(35 mg, 0,167 mmol) en metanol (1,5 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1% metanol (CH_{3}OH) en diclorometano
(CH_{2}Cl_{2}), 0,2% hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar
una mezcla de dos isómeros (55 mg). Esta mezcla se sometió a HPLC
quiral para dar el compuesto del título (17 mg) y otro isómero (14
mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,99 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H); 7,15 (m, 1H);
7,11-7,01 (m, 3H); 6,93 (m, 1H); 6,66 (d, J = 8,5
Hz, 1H); 4,18-4,11 (m, 2H); 3,99 (dd, J = 7,0, 10,6
Hz, 1H); 3,25 (m, 2H); 3,11 (d, J = 10,8 Hz, 1H); 3,00 (m, 1H);
2,86-2,69 (m, 4H); 2,33-2,25 (m,
1H); 2,18 (s, 3H); 2,13-2,05 (m, 1H).
APCI-MS: m/z
417(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,99 (dd, J = 1,4, 8,0 Hz, 1H); 7,15 (m, 1H);
7,11-7,01 (m, 3H); 6,93 (m, 1H); 6,66 (d, J = 8,5
Hz, 1H); 4,18-4,11 (m, 2H); 3,99 (dd, J = 7,0, 10,6
Hz, 1H); 3,25 (m, 2H); 3,11 (d, J = 10,8 Hz, 1H); 3,00 (m, 1H);
2,86-2,69 (m, 4H); 2,33-2,25 (m,
1H); 2,18 (s, 3H); 2,13-2,05 (m, 1H).
APCI-MS: m/z
417(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidina]
(60 mg, 0,286 mmol) y
N-{4-metoxi-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(68 mg, 0,286 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1% metanol (CH_{3}OH) en diclorometano
(CH_{2}Cl_{2}), 0,2% de hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para
dar una mezcla de dos isómeros, y se sometió esta a HPLC quiral
para dar el compuesto del título (35 mg) y el otro isómero (35
mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,04 (dd, J =
2,2, 8,4 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,60 (d,J = 2,5 Hz,
1H); 6,49 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H); 4,15-4,06 (m,
2H); 3,96 (dd, J = 6,2, 9,8 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,25-(m, 2H);
3,11 (dd, J = 10,7, 15,9 Hz, 1H); 2,99 (m, 1H);
2,85-2,64 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 2,08
(m, 1H).
APCI-MS: m/z
447(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,04 (dd, J =
2,2, 8,4 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,60 (d,J = 2,5 Hz,
1H); 6,49 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H); 4,15-4,06 (m,
2H); 3,96 (dd,J = 6,2, 9,8 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,11
(dd, J = 10,7, 15,9 Hz, 1H); 2,99 (m, 1H);
2,85-2,64 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 2,08
(m, 1H).
APCI-MS: m/z
447(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
Paso
1
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidina]
(80 mg, 0,381 mmol) y
4-[(4-metoxibencil)-oxi]-N-metil-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzamida
(130,8 mg, 0,381 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante una
noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1% metanol en diclorometano, 0,2% hidróxido de
amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo (165
mg).
mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}), 400
MHz): \delta 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 8,04 (m, 1H); 7,36 (m, 2H);
7,13 (br.s, 1H); 7,09 (m, 1H); 6,93 (m, 2H);
6,72-6,66 (m, 2H); 6,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 5,05
(s, 2H); 4,17 (dd, J =3,2, 9,5 Hz, 1H); 4,09 (m, 1H); 3,98 (dd,J =
5,7, 9,5 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,30-2,83 (m, 9H);
2,72 (m, 1H); 2,60 (dd, J = 3,4, 12,1 Hz, 1H); 2,34 (m, 2H); 2,08
(m, 2H).
APCI-MS: m/z
553(MH^{+}).
\newpage
Paso
II
Se trató
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]-N-metilbenzamida
(160 mg, 0,289 mmol) con ácido trifluoroacético (CF_{3}COOH) al
10% en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) durante 25 min a la
temperatura ambiente. Se eliminaron a vacío las materias volátiles
y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-3% metanol (CH_{3}OH) en diclorometano
(CH_{2}Cl_{2}), 0,2% hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar
el compuesto del título (80 mg).
APCI-MS: m/z 433 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
Paso
I
A una solución de
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]-oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato
de metilo (150 mg, 0,264 mmol) en etanol (2 ml) se añadió solución
acuosa de hidróxido de potasio (KOH) (770 mg KOH en 0,77 ml de
agua) y la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante una noche,
se enfrió a 0ºC y se ajustó el pH a 2,0 por adición de ácido
clorhídrico acuoso (HCl). Se extrajo el todo con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (145
mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,19 (m, 1H);
7,09 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H); 6,93 (m, 2H);
6,75-6,65 (m, 3H); 5,09 (s, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,24
(dd, J = 4,0, 9,3 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,5, 9,3 Hz, 1H); 3,80 (s,
3H); 3,70-3,53 (m, 2H); 3,51-3,35
(m, 4H); 3,14 (s, 2H); 2,33 (m, 2H); 2,12 (d, J = 14,8 Hz,
2H).
2H).
APCI-MS: m/z
554(MH^{+}).
Paso
II
Se trató ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)benzoico
(31 mg, 0,052 mmol) con ácido trifluoroacético al 10%
(CF_{3}COOH) en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) (2 ml) a la
temperatura ambiente durante 20 min. Se eliminaron las materias
volátiles a vacío y el residuo se purificó por HPLC
(10-55% acetonitrilo (CH_{3}CN) en agua, 0,1% de
ácido trifluoroacético (CF_{3}COOH) para dar el compuesto del
título (15 mg).
APCI-MS: m/z 434 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
Paso
I
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoico
(100 mg, 0,169 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (30 mg, 0,186 mmol) en
dimetilformamida (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante
1 h. Se añadió luego
(3S)-pirrolidin-3-ol
(76,3 mg, 0,845 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua, se secó la capa orgánica
sobre sulfato de sodio, Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de
sílice (0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2%
hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo
(55 mg).
APCI-MS: m/z 623 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
II
Se trató
(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]-oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}pirrolidin-3-ol
(50 mg, 0,08 mmol) con ácido trifluoroacético al 10% (CF_{3}COOH)
en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) (3 ml) a la temperatura
ambiente durante 20 min. Se eliminaron las materias volátiles a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de
sílice (0-4,5% metanol (CH_{3}OH) en diclorometano
(CH_{2}Cl_{2}), 0,2% de hidróxido de amonio (NH_{4}OH) para
dar el compuesto del título (25 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,13 (m, 1H); 7,08 (dd, J = 2,5, 8,2 Hz, 1H); 7,03
(dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,49 (m, 1H);
6,44 (m, 1H); 4,48 (m, 0,5 H); 4,35 (m, 0,5H); 4,10 (m, 1H); 4,03
(m, 1H); 3,96 (dd, J = 5,6, 9,7 Hz, 1H); 3,67 (m, 1H);
3,62-3,50 (m, 2H); 3,30 (m, 1H); 3,00 (s, 2H);
2,78-2,52 (m, 6H); 2,12-1,77 (m,
6H).
APCI-MS: m/z
503(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
Paso
I
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoico
(60 mg, 0,101 mmol) y N,N-carbonildiimidazol
(17,5 mg, 0,108 mmol) en dimetilformamida (3 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió luego
(3R)-pirrolidin-3-ol
(47 mg, 0,540 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua, se secó la capa orgánica
sobre sulfato de sodio (Na_{2}SO_{4}), se filtró, se concentró
a vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de
sílice (0-3% metanol en diclorometano, 0,2%
hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo
(64 mg).
APCI-MS: m/z 623 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
II
Se trató
(3R)-1-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}pirrolidin-3-ol
(60 mg, 0,096 mmol) con ácido trifluoroacético
(CF_{3}COOH)al 10% en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) (3
ml) a la temperatura ambiente durante 20 min. Se eliminaron a vacío
las materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice (0-5% metanol (CH_{3}OH)
en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}), 0,2% de hidróxido de amonio,
NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (8 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,13 (m, 1H); 7,08 (dd, J = 2,5, 8,2 Hz, 1H); 7,03
(dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,49 (m, 1H);
6,44 (m, 1H); 4,48 (m, 0,5 H); 4,35 (m, 0,5H); 4,10 (m, 1H); 4,03
(m, 1H); 3,96 (dd, J = 5,6, 9,7 Hz, 1H); 3,67 (m, 1H);
3,62-3,50 (m, 2H); 3,30 (m, 1H); 3,00 (s, 2H);
2,78-2,52 (m, 6H); 2,12-1,77 (m,
6H).
APCI-MS: m/z
503(MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
51
Paso
I
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoico
(100 mg, 0,169 mmol) y se agitó
N,N-carbonildiimidazol (35 mg, 0,215 mmol) en
dimetilformamida (3 ml) a la temperatura ambiente durante 1 h. Se
añadió luego morfolina (250 mg, 2,86 mmol) y la mezcla de reacción
se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se secó la capa
orgánica sobre sulfato de sodio, Na_{2}SO_{4}, se filtró, se
concentró a vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita
en gel de sílice (0-1,5% metanol en diclorometano,
0,2% hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar el compuesto del
subtítulo (58 mg).
APCI-MS: m/z 623 (MH^{+}).
Paso
II
Se trató
(2S)-1-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-3-[5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(morfolin-4-ilcarbonil)fenoxi]propan-2-ol
(55 mg, 0,088 mmol) con ácido trifluoroacético (CF_{3}COOH) al
10% en diclorometano (CH_{2}Cl_{2}) (3 ml) durante 25 min a la
temperatura ambiente. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-3% metanol) CH_{3}OH en diclorometano
(CH_{2}Cl_{2}), 0,2% hidróxido de amonio, NH_{4}OH) para dar
el compuesto del título (24 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD), 400
MHz): \delta 7,13 (m, 1H); 7,07-7,01 (m, 2H); 6,65
(d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 2,1 Hz, 1H); 6,45 (dd, J = 2,1,
8,2 Hz, 1H); 4,15-3,92 (m, 3H);
3,87-3,37 (m, 8H); 3,00 (s, 2H);
2,78-2,49 (m, 6H); 1,94 (m, 2H); 1,83 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
503(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
Paso
I
Una solución de salicilato de metilo (5,16 ml,
40 mmol) en metanol (10 ml) se añadió gota a gota a
metil-amina acuosa al 40% (18,1 ml, 210 mmol) a
0ºC. Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se mantuvo
en agitación a la temperatura ambiente durante una noche. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles para dar el compuesto
del subtítulo (5,48 g).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,70 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H);
7,38-7,32 (, 2H); 6,90-6,83 (m,
2H); 2,85 (s, 3H).
Paso
II
Una mezcla de
3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(388,5 mg, 1,50 mmol),
2-hidroxi-N-metilbenzamida
(226,5 mg, 1,50 mmol) y carbonato de cesio (586 mg, 1,80 mmol) en
dimetilformamida (6 ml) se mantuvo en agitación a la temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio, Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-50% acetato de etilo en éter de petróleo) para
dar el compuesto del subtítulo (284 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,39 (m, 1H); 7,90 (br.s, 1H);
7,06-6,98 (m, 2H); 6,95-6,89 (m,
1H); 4,38 (dd, J = 2,5, 11,4 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 6,0, 11,4 Hz,
1H); 3,40 (m, 1H); 2,97 (t, J = 5,0 Hz, 1H); 2,81 (dd, J = 2,7, 4,8
Hz, 1H); 2,21 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 208 (MH^{+}).
Paso
III
Una mezcla de
5-clorospiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidina]
(22,5 mg, 0,1 mmol) y
N-metil-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzamida
(20,7 mg, 0,1 mmol) en etanol (2 ml) se mantuvo en agitación a 80ºC
durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
el residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente:
[acetonitrilo/agua+0,1% TFA]) para proporcionar el compuesto del
título como un sólido incoloro (28 mg, 51%).
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,94 (dd, J =
7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,46 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d,J = 8,3
Hz, 1H), 7,07 (t,J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 - 6,86
(m, 3H), 4,73 (m, 1H), 4,27 (m, 2H), 3,71 (dd, J = 13,4, 2,9 Hz,
2H), 3,58 (dd, J = 13,4, 9,5 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,55 (br. s,
4H), 2,08 (m, 2H, oculto por la señal del disolvente).
APCI-MS: m/z 433 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Una mezcla de
6-cloro-3,4-dihidroespiro[cromeno-2,4'-piperidina]
(23,8 mg, 0,1 mmol) y
N-{2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(20,7 mg, 0,1 mmol) en etanol (3 ml) se mantuvo en agitación a 80ºC
durante una noche. Se eliminaron las materias volátiles a vacío y
el residuo se purificó por HPLC preparativa (eluyente:
[acetonitrilo/agua+0,1% TFA]) para proporcionar el compuesto del
título como un sólido incoloro (40 mg, 71%).
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 8,74 (br. s,
1H), 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz,
1H), 6,99 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 6,97 - 6,85 (m,
2H), 4,54 (m, 1H), 4,11 (m, 2H), 3,81 - 3,43
(m, 6H), 2,88 (t,J = 6,8 Hz, 2H), 2,24 - 2,09
(m, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (m, 2H, oculto con la señal del
disolvente), 1,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 445 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
Se preparó como se describe en el Ejemplo 53
utilizando
N-{4-fluoro-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 8,69 (br. s,
1H), 8,24 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H),
6,85 (m, 2H), 6,69 (td, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,13 (m,
2H), 3,80 - 3,44 (m, 6H), 2,88 (t, J = 6,8
Hz, 2H), 2,29 - 2,05 (m, 4H, oculto por la
señal del disolvente), 2,12 (s, 3H), 1,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 463 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
Se preparó como se describe en el Ejemplo 53,
utilizando
N-metil-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzamida.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 8,08 (br. s,
1H), 7,96 (dd, J =7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 8,3, 7,3, 1,8
Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 4H), 6,86 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,24 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 3,60
- 3,45 (m, 4H), 2,91 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,87
(t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,24 (td, J = 14,5, 4,3 Hz, 2H),
2,11- 2,05 (m, 2H, oculto por la señal del disolvente),
1,92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 445 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
56
Se preparó a partir de
6-cloro-3,4-dihidroespiro-[cromeno-2,4'-piperidina]
como se describe en el Ejemplo 27.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,92 (d, J =
8,7 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,86
(d,J = 8,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,7, 2,5
Hz, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,83 -
3,41 (m, 6H), 2,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,27 -
2,08 (m, 4H, oculto por la señal del disolvente), 2,08 (s, 3H),
1,93 (t,J = 6,7 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 461 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
Se preparó a partir de
6-cloro-3,4-dihidroespiro-[cromeno-2,4'-piperidina]
como se describe en el Ejemplo 9.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,72 (d, J =
7,3 Hz, 1H), 7,11 (m, 2H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H),
6,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 22,2, 9,3 Hz, 2H), 3,91
- 3,46 (m, 6H), 2,85 (t,J = 6,7 Hz, 2H), 2,29
(t, J = 12,6 Hz, 2H), 2,08 (s, 3H, oculto por la señal del
disolvente), 2,07 (m, 2H, oculto por la señal del disolvente), 1,90
(s, 28H), 1,50 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 475 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
58
A una solución fría (baño
hielo-agua) de
N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)-4-metoxifenil]-acetamida
(30 mg, 0,067 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se añadió
lentamente solución 1M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (0,2 ml).
Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 3 h. Después de la adición de metanol (0,2 ml), se continuó
la agitación durante 10 min más. Se eliminaron las materias
volátiles a vacío y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se
lavó sucesivamente con solución acuosa de NaHCO_{3} y H_{2}O.
La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC
(10-60% CH_{3}CN en H_{2}O en presencia de 0,1%
NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (14 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,15 (br.s, 1H); 7,05 (dd,
J = 2,3, 8,6 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,47 (d, J = 2,5
Hz, 1H); 6,36 (dd, J = 2,5, 8,7 Hz, 1H); 4,14-4,08
(m, 1H); 4,05 (dd, J = 3,5, 9,7 Hz, 1H); 3,92 (dd, J = 6,2, 9,7 Hz,
1H); 3,25 (m, 2H); 3,09 (d, J = 10,6 Hz, 1H); 3,02 (2,92 (m, 1H);
2,86-2,75 (m, 3H); 2,69 (dd,J = 7,3, 12,2 Hz, 1H);
2,32-2,24 (m, 1H); 2,13-2,05 (m,
4H).
APCI-MS: m/z
433(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
A una solución fría (baño de hielo y agua) de
N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-cloro-1''H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)-4-metoxifenil]-acetamida
(30 mg, 0,067 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) se añadió
lentamente solución 1M de BBr_{3} en CH_{2}Cl_{2} (0,2 ml).
Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 3 h. Después de la adición de metanol (0,2 ml), se continuó
la agitación durante otros 10 minutos. Se eliminaron a vacío las
materias volátiles y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se
lavó sucesivamente con solución acuosa de NaHCO_{3} y H_{2}O.
La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por HPLC
(10-60% CH_{3}CN) en H_{2}O en presencia de 0,1%
de NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (15 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,05 (dd, J =
2,3, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,47 (d, J = 2,5 Hz,
1H); 6,36 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H); 4,14-4,07 (m,
1H); 4,04 (dd, J = 3,7, 9,9 Hz, 1H); 3,93 (dd, J = 6,1, 9,9 Hz, 1H);
3,25 (m, 2H); 3,13 (d, J = 10,7 Hz, 1H); 3,03-2,96
(m, 1H); 2,82-2,73 (m, 3H); 3,93 (dd, J = 6,1, 9,9
Hz, 1H); 2,32-2,24 (m, 1H);
2,14-2,05 (m, 4H).
APCI-MS: m/z
433(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
Paso
I
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil]benzoico
(hidrocloruro) (100 mg, 0,169 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (27,5 mg, 0,169 mmol)
en DMF (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. A
continuación, se añadió pirrolidina (120 mg, 1,69 mmol) en DMF (1
ml) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato
de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice (0-1% metanol en
diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo
(38 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,39-7,34 (m, 2H);
7,27-7,20 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,05 (dd, J = 2,3,
8,5 Hz, 1H); 6,95 (m, 1H); 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H);
6,64-6,59 (m, 2H); 4,13-3,98 (m,
3H); 3,87 (s, 3H); 3,64 (t, J = 6,9 Hz, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,00 (s,
2H); 2,80 (m, 1H); 2,73-2,49 (m, 5H);
2,03-1,76 (m, 8H).
APCI-MS: m/z
607(MH^{+}).
Paso
II
Se trató
(2S)-1-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-3-[5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(pirro-
lidin-1-ilcarbonil)fenoxi]propan-2-ol (35 mg, 0,057 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a la temperatura ambiente durante 25 min. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice (0-3% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (20 mg).
lidin-1-ilcarbonil)fenoxi]propan-2-ol (35 mg, 0,057 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a la temperatura ambiente durante 25 min. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice (0-3% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (20 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,09 (m, 1H); 7,04-6,97 (m, 2H); 6,61
(d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 6,39 (dd,J = 2,0,
8,3 Hz, 1H); 4,09-4,02 (m, 1H); 3,97 (dd, J = 4,3,
9,7 Hz, 1H); 3,91 (dd, J = 5,7, 9,7 Hz, 1H); 3,51 (t, J = 6,8 Hz,
2H); 3,30 (m, 2H); 2,99 (s, 2H); 2,74-2,46 (m, 6H);
1,98-1,74 (m, 8H).
APCI-MS: m/z
487(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
Paso
I
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)benzoico
(hidrocloruro) (100 mg, 0,169 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (27,5 mg, 0,169 mmol)
en DMF (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. Se
añadió luego piperidin-4-ol (20,5
mg, 0,202 mmol) en DMF y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua. Se secó la capa orgánica
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del subtítulo (50 mg).
APCI-MS: m/z 637 (M^{+}).
\newpage
Paso
II
Se trató
1-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}piperidin-4-ol
(45 mg, 0,07 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en CH_{2}Cl_{2}
(3 ml) durante 25 min a la temperatura ambiente. Se eliminaron las
materias volátiles a vacío y el residuo se purificó por
cromatografía súbita en gel de sílice (0-4,5%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del
título (20 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,09 (m, 1H); 7,02-6,92 (m, 2H); 6,60
(d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,47-6,37 (m, 2H);
4,21-3,78 (m, 4H); 3,58-3,03 (m,
4H); 3,00 (s, 2H); 2,76-2,44 (m, 6H);
1,96-1,22 (m, 8H).
APCI-MS: m/z
637(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[4-metoxibencil]benzoico
(hidrocloruro) (60 mg, 0,132 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (30 mg, 0,184 mmol) en
DMF (1,5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. Se
añadió luego
3(S)-pirrolidin-3-ol
(57,5 mg, 0,66 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó
a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción
se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (13 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,45-7,39 (m, 1H); 7,26 (br. d, J =
7,2 Hz, 1H); 7,15-7,09 (m, 2H);
7,08-7,01 (m, 2H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,50
(m, 0,5 H); 4,38 (m, 0,5H); 4,17-3,98 (m, 3H);
3,77-3,42 (m, 3H); 3,25 (m, 1H); 3,02 (s, 2H);
2,77-2,52 (m, 6H); 2,14-1,77 (m,
6H).
APCI-MS: m/z
487(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
Paso
I
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxietil]benzoico
(hidrocloruro) (100 mg, 0,169 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (41 mg, 0,253 mmol) en
DMF (1,5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. Se
añadió luego piperidina (144 mg, 1,79 mmol) en DMF y la mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel
de sílice (0-1% metanol en diclorometano, 0,2%
NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo (24 mg).
APCI-MS: m/z 621 (MH^{+}).
Paso
II
Se trató
2S)-1-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il}-3-[5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(piperi-
din-1-ilcarbonil)fenoxi]propan-2-ol (23 mg, 0,037 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a la temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (10 mg).
din-1-ilcarbonil)fenoxi]propan-2-ol (23 mg, 0,037 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a la temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (10 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,13 (m, 1H); 7,03 (dd, J = 2,2, 8,5 Hz, 1H); 7,00
(d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,50 (d,J = 2,1 Hz,
1H); 6,44 (dd,J = 2,1, 8,2 Hz, 1H); 4,10 (m, 1H);
4,07-3,93 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,58 (m, 1H); 3,30
(m, 2H, dentro del pico de metanol); 3,00 (s, 2H);
2,78-2,51 (m, 6H); 1,98-1,80 (m,
4H); 1,75-1,40 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 503 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
Paso
I
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
(195 mg, 0,87 mmol) y
4-[(4-metoxibencil)-oxi]-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (300 mg, 0,87 mmol) en etanol (4 ml) se agitó a 80ºC
durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
0-2% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del subtítulo (450 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,89-7,85 M, 1H);
7,39-7,35 (m, 2H); 7,26 (dd, J = 1,8, 8,1 Hz, 1H);
7,20 (br.s, 1H); 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 6,97-6,93
(m, 2H); 6,64-6,59 (m, 2H); 5,08 (s, 4H);
4,24-4,15 (m, 2H); 4,03 (dd, J = 5,8, 9,0 Hz, 1H);
3,88 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 2,98-2,85 (m, 2H);
2,75-2,46 (m, 4H); 2,03-1,90 (m,
2H); 1,77 (br. d, J = 13,5 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z
570(MH^{+}).
Paso
II
Se absorbió
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H)espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato
de metilo (450 mg, 0,792 mmol) en etanol (6 ml). Se añadió KOH
acuoso (2,31 g KOH, 2,3 ml de H_{2}O) y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo durante una noche, se enfrió a 0ºC y se llevó el
pH a 2,0 por adición de HCl acuoso, y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el compuesto
del subtítulo (370 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,97-7,93 (m, 1H);
7,39-7,32 (m, 5H); 6,96-6,91 (m,
2H); 6,75-6,70 (m, 2H); 5,10 (s, 4H);
4,48-4,42 (m, 1H); 4,30 (dd, J = 4,0, 9,5 Hz, 1H);
4,11 (dd,J = 5,3, 9,5 Hz, 1H); 3,81 (s, 3H);
3,80-3,42 (m, 6H); 2,55-2,41 (m,
2H); 1,98-1,88 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
554(MH^{+}).
Paso
III
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico
(hidrocloruro) 150 mg, 0,254 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (54 mg, 0,33 mmol) en
DMF (4 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, se
añadió
3(S)-pirrolidin-3-ol
(111 mg, 1,27 mmol) en DMF (1,5 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche, y se repartió
entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto
del subtítulo (100 mg).
APCI-MS: m/z 623 (MH^{+}).
Paso
IV
Se trató
(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro-[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]-oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}pirrolidin-3-ol
(95 mg, 0,152 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en
CH_{2}Cl_{2} (4 ml) a la temperatura ambiente durante 25 min.
Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (34
mg).
mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,31-7,27 (m, 2H); 7,20 (d, J = 8,3
Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,52 (t, J = 2,5 Hz, 1H); 6,46
(dt, J = 2,0 Hz, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,49 (m, 0,5H); 4,38 (m, 0,5 H);
4,20 (m, 1H); 4,08-3,98 (m, 2H);
3,73-3,49 (m, 3H); 3,30 (m, 1H); 3,12 (br.s, 2H);
2,95-2,70 (m, 4H); 2,18-1,75 (m,
6H).
APCI-MS: m/z
503(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
Paso
I
Una mezcla de
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico
(hidrocloruro) (150 mg, 0,254 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (54 mg, 0,33 mmol) en
DMF (4 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, se
añadió piperidin-4-ol (77 mg, 0,762
mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante una noche, y se repartió entre acetato de etilo y agua. La
capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel
de sílice (0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2%
NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo (70 mg).
APCI-MS: m/z 637 (MH^{+}).
Paso
II
Se trató
1-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}piperidin-4-ol
(65 mg, 0,102 mmol con CF_{3}CO_{2}H al 10% en diclorometano (3
ml) durante 25 min a la temperatura ambiente. Se eliminaron a vacío
las materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice (0-5% metanol en
diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título
(26
mg).
mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,30-7,25 (m, 2H); 7,19 (d, J = 8,1
Hz, 1H); 7,07-6,98 (m, 1H); 6,53 (br.s, 1H); 6,45
(d, J = 8,2 Hz, 1H); 5,01 (s, 2H); 4,30-3,70 (m,
5H); 3,62-3,10 (m, 3H); 3,00 (br.s, 2H);
2,73-2,50 (m, 4H); 2,10-1,32 (m,
8H).
APCI-MS: m/z
517(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
Una mezcla de acetato de
4-(acetilamino)-3-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenilo
(41 mg, 0,155 mmol) y
5-(tri-
fluorometil)-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina] (40 mg, 0,155 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 80ºC durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (54 mg).
fluorometil)-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina] (40 mg, 0,155 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 80ºC durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (54 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,39 (d, J =
8,5 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H);
6,46 (dd, J = 2,6, 8,7 Hz, 1H); 4,20-4,14 (m, 1H);
4,05 (dd, J = 3,5, 9,9 Hz, 1H); 3,93 (dd, J = 6,2, 9,9 Hz, 1H);3,08
(s, 2H); 2,80-2,55 (m, 6H); 2,13 (s, 3H);
2,02-1,83 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 481 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
67
Paso
I
A una solución de
(3S)-pirrolidin-3-ol
(0,87 g, 10,0 mmol) en THF (20 ml) se añadió lentamente una solución
de dicarbonato de
di-terc-butilo (2,18 g, 10,0
mmol) en THF (10 ml) a la temperatura ambiente. Una vez completada
la adición, la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2,5% metanol en diclorometano) para dar el
compuesto intermedio
(3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo. A una solución de
(3S)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (900 mg, 4,8 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se añadió Et_{3}N (699 mg, 6,91 mmol)
seguido por cloruro de benzoílo (809 mg, 5,76 mmol) a 0ºC. Una vez
completada la adición, la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa orgánica se
lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso y con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-1%
metanol en diclorometano) para dar el compuesto del subtítulo (642
mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 2H); 7,59 (t, J = 7,3 Hz, 1H);
7,46 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 5,58 (m, 1H); 3,75-3,45
(m, 4H); 2,20 (s, 2H); 1,50 (s, 9H).
APCI-MS: m/z 192
(MH^{+}-Boc).
Paso
II
Se trató
(3S)-3-benzoiloxi)pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (635 mg, 2,18 mmol) con
CF_{3}CO_{2}H al 20% en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) durante una
noche a la temperatura ambiente. Se eliminaron a vacío las materias
volátiles para dar el compuesto del subtítulo (800 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 9,29 (brd, 2H); 8,06 (m, 2H);
7,64-7,59 (m, 1H); 7,47 (t, J = 7,9 Hz, 2H); 5,70
(m, 1H); 3,72-3,50 (m, 4H); 2,40 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 192 (MH^{+}).
Paso
III
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)]benzoico
(hidrocloruro) (218 mg, 0,369 mmol)
N,N-carbonildiimidazol (77,5 mg, 0,478 mmol)
en DMF (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 50 min. Se
añadió luego benzoato de
(3S)-pirrolidin-3-ilo
(trifluoroacetato) (225 mg, 0,738 mmol) en DMF (1 ml), seguido por
Et_{3}N (0,102 ml, 0,738 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a
la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2,5% metanol en diclorometano) para dar el
compuesto del subtítulo (140 mg).
APCI-MS: m/z 727 (MH^{+}).
Paso
IV
Se trató benzoato de
(3S)-1-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}pirrolidin-3-ilo
(135 mg, 0,185 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) durante 35 min a la temperatura ambiente.
Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-3,5% metanol en diclorometano) para dar el
compuesto del título (73 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 8,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H);
7,61-7,56 (m, 1H); 7,52-7,43 (m,
2H); 7,17-7,04 (m, 3H); 6,71 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz,
1H); 6,56-6,45 (m, 2H); 5,16 (m, 0,5H); 5,50 (m,
0,5 H); 4,45 (m, 1H); 4,05-3,48 (m, 7H);
3,33-2,92 (m, 8H); 2,40-1,95 (m,
5H).
APCI-MS: m/z 607 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
Paso
I
Una mezcla de
4-fluoro-2-hidroxibenzoato
de metilo (456,3 mg, 1,76 mmol),
3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(300 mg, 1,76 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (687,4 mg, 2,11 mmol) en DMF
(4,5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, se
secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita
en gel de sílice (0-30% acetato de etilo en éter de
petróleo) para dar el compuesto del subtítulo (385 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,93-7,85 (m, 1H);
6,77-6,69 (m, 2H); 4,36 (dd, J = 2,6, 11,2 Hz, 1H);
4,08 (dd, J = 4,9, 11,2 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,44 (m, 1H); 2,95
(m, 2H).
APCI-MS: m/z 227 (MH^{+}).
Paso
II
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(224 mg, 1,0 mmol),
4-fluoro-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (226 mg, 1,0 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 80ºC
durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2,5% metanol en diclorometano) para dar el
compuesto del subtítulo (290 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,90 (m, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,07 (dd, J = 2,2, 8,4
Hz, 1H); 6,77-6,67 (m, 3H);
4,25-4,14 (m, 2H); 4,06 (dd, J = 5,6, 9,0 Hz, 1H);
3,90 (s, 3H); 3,00 (s, 2H); 2,90-2,60 (m, 6H); 2,00
(m, 2H); 1,86 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 452 (MH^{+}).
Paso
III
Se trató
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-fluorobenzoato
de metilo (286 mg, 0,635 mmol) en THF (3 ml) con KOH acuoso (106 mg
KOH en 1 ml H_{2}O) a la temperatura ambiente durante 7 horas. La
mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, se llevó el pH a 2 por adición
de HCl acuoso, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica
se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró para dar el compuesto del subtítulo (250 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,98 (dd, J = 6,9, 8,8 Hz, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,11
(dd, J = 2,0, 8,6 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 2,3, 10,9 Hz, 1H);
6,86-6,79 (m, 1H); 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
4,50-4,43 (m, 1H); 4,27 (dd, J = 4,0, 9,6 Hz, 1H);
4,13 (dd, J = 5,3, 9,6 Hz, 1H); 3,80-3,43 (m, 6H);
3,15 (s, 2H); 2,10 (m, 2H); 2,18 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 436 (MH^{+}).
Paso
IV
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-fluorobenzoico
(hidrocloruro) (200 mg, 0,423 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (89,2 mg, 0,55 mmol)
en DMF (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 50 min. Se
añadió luego
(3S)-pirrolidin-3-ol
(184 mg, 2,11 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó
a la temperatura ambiente durante una noche y se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2,5%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto
del título (60 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,28 (m, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,07-7,02
(m, 1H); 6,97-6,91 (m, 1H);
6,81-6,75 (m, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,49
(m, 0,5H); 4,38 (m, 0,5H); 4,16-3,99 (m, 3H); 3,70
(dd, J = 5,2, 9,3 Hz, 1H); 3,64-3,46 (m, 2H);
3,37-3,19 (m, 1H); 3,00 (s, 2H);
2,75-2,52 (m, 6H); 2,14-1,78 (m,
6H).
APCI-MS: m/z 506 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
69
Paso
I
Una mezcla de
5-(trifluorometil)-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(107 mg, 0,416 mmol) y
4-[(4-metoxibencil)oxi]-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (143,25 mg, 0,416 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 75ºC
durante el fin de semana. Se eliminaron las materias volátiles a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de
sílice (0-2,5% metanol en diclorometano) para dar
el compuesto del subtítulo (200 mg).
APCI-MS: m/z 602 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
II
Se absorbió
2-({(2S)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil)-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il]propil}-oxi)-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato
de metilo (190 mg, 0,315 mmol) en etanol (4 ml), se añadió KOH
acuoso (918 mg KOH en 1 ml de agua)y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura de reflujo durante una noche, se enfrió a
0ºC, se llevó el pH a 2 por adición de HCl acuoso, y se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el
compuesto del subtítulo (170 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,45 (d, J =
8,6 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 6,96-6,88
(m, 3H); 6,75-6,69 (m, 2H); 5,10 (s, 2H); 4,44 (m,
1H); 4,28 (dd, J = 4,0, 9,5 Hz, 1H); 4,11 (dd, J = 5,3, 9,5 Hz,
1H); 3,80 (s, 3H); 3,77-3,43 (m, 6H); 3,22 (s, 2H);
2,38 (m, 2H); 2,20 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 588 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
III
Una mezcla de ácido
2-({(2S)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil)-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il]propil}oxi)-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico
(hidrocloruro) (150 mg, 0,24 mmol) y
N,N-carbonildi-imidazol (47
mg, 0,288 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente
durante 50 min. Se añadieron luego
(3S)-pirrolidin-3-ol
(104,5 mg, 1,2 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó
a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción
se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. La capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo
se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del subtítulo (80 mg).
APCI-MS: m/z 657 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
IV
Se trató
(3S)-1-{2-({(2S)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil)-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il]-propil}oxi)-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}pirrolidin-3-ol
(75 mg, 0,114 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) durante 20 min a la temperatura ambiente.
Las materias volátiles se eliminaron a vacío y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-3% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (26 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,45 (s, 1H); 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,09 (dd, J =
2,4, 8,2 Hz, 1H); 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,50 (m, 1H); 6,45 (m,
1H); 4,48 (m, 0,5 H); 4,36 (m, 0,5H); 4,15-4,01 (m,
2H); 3,97 (dd, J = 5,6, 9,7 Hz, 1H); 3,72-3,50 (m,
3H); 3,38-3,23 (m, 1H); 3,06 (s, 2H);
2,79-2,52 (m, 6H); 2,12-1,80 (m,
6H).
APCI-MS: m/z 537 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
Paso
I
Una mezcla de
3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(55 mg, 0,29 mmol) y
4-fluoro-2[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (66 mg, 0,29 mmol) en etanol (1,5 ml) se agitó a 78ºC
durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1% metanol en diclorometano) para dar el
compuesto del subtítulo (50 mg).
APCI-MS: m/z 416 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
II
Se disolvió
4-fluoro-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}benzoato
de metilo (50 mg, 0,12 mmol) en THF (1,5 ml). Se añadió KOH acuoso
(20 mg KOH en 0,5 ml H_{2}O) y la mezcla de reacción se agitó a
la temperatura ambiente durante 24 h, se enfrió a 0ºC y se ajustó el
pH a 2 por adición de HCl acuoso, que se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el compuesto
del subtítulo (37 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,96 (dd, J = 6,9, 8,8 Hz, 1H); 7,20 (d, J = 7,2 Hz,
1H); 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 2,4, 11,0Hz, 1H);
6,88-6,78 (m, 2H); 6,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 4,43
(m, 1H); 4,27 (dd, J = 4,1, 9,5 Hz, 1H); 4,13 (dd, J = 5,3, 9,5 Hz,
1H); 3,79-3,42 (m, 6H); 3,14 (s, 2H); 2,30 (m, 2H);
2,16 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 402 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
III
Una mezcla de ácido
4-fluoro-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}benzoico
(hidrocloruro) (35 mg, 0,079 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (15,4 mg, 0,095 mmol)
en DMF (1,5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 45 min,
se añadió
(3S)-pirrolidin-3-ol
(34,4 mg, 0,395 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (15 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,32-7,26 (m, 1H); 7,13 (d, J = 7,3
Hz, 1H); 7,05 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 6,94 (dt, J = 2,2 Hz, 1H);
6,82-6,75 (m, 2H); 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 4,48
(m, 0,5H); 4,38 (m, 0,5H); 4,18-3,98 (m, 3H); 3,70
(dd, J = 5,3, 9,3 Hz, 1H); 3,66-3,46 (m, 2H);
3,37-3,18 (m, 1H); 3,00 (s, 2H);
2,78-2,51 (m, 6H); 2,15-1,78 (m,
6H). APCI-MS: m/z 471 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
71
Paso
I
Una mezcla de
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(50 mg, 0,241 mmol) y
4-fluoro-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (54,5 mg, 0,241 mmol) en etanol (1,5 ml) se agitó a 77ºC
durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2,5% metanol en diclorometano) para dar el
compuesto del subtítulo (80 mg).
APCI-MS: m/z 434 (MH^{+}).
Paso
II
A una solución de
4-fluoro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoato
de metilo (80 mg, 0,184 mmol) en THF (1,5 ml) se añadió solución
acuosa de KOH (31 mg KOH en 0,5 ml de H_{2}O) y la mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h, se enfrió
a 0ºC y se ajustó el pH a 2 por adición de HCl acuoso, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el
compuesto del título (60 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,97 (dd, J = 6,9, 8,7 Hz, 1H); 6,97 (m, 2H);
6,88-6,79 (m, 2H); 6,72 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H);
4,45 (m, 1H); 4,27 (dd, J = 4,1, 9,6 Hz, 1H); 4,13 (dd, J = 5,3, 9,6
Hz, 1H); 3,78-3,42 (m, 6H); 3,14 (s, 2H); 2,30 (m,
2H); 2,16 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 420 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
Una mezcla de ácido
4-fluoro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoico
(hidrocloruro) (50 mg, 0,109 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (21,2 mg, 0,131 mmol)
en DMF (1,5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h, se
añadió
(3S)-pirrolidin-3-ol
(47,5 mg, 0,545 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (21 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,29 (m, 1H); 6,97-6,87 (m, 2H);
6,82-6,74 (m, 2H); 6,93 (dd, J = 4,1, 8,7 Hz, 1H);
4,48 (m, 0,5H); 4,37 (m, 0,5H); 4,16-3,98 (m, 3H);
3,70 (dd, J =5,3, 9,4 Hz, 1H); 3,67-3,47 (m, 2H);
3,36-3,18 (m, 1H); 3,05 (s, 2H);
2,78-2,52 (m, 6H); 2,16-1,78 (m,
6H).
APCI-MS: m/z 489 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
Paso
I
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil]benzoico
(hidrocloruro) (150 mg, 0,254 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (50 mg, 0,308 mmol) en
DMF (2 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 50 min. Se
añadió luego
N-[(3S)-pirrolidin-3-il]acetamida
(110 mg, 1,26 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2% metanol en diclorometano) para dar el
compuesto del subtítulo (100 mg).
APCI-MS: m/z 664 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
II
Se trató
N-((3S)-1-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]-oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}pirrolidin-3-il)acetamida
(100 mg, 0,15 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) durante 25 min a la temperatura ambiente.
Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-4% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (22 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,13 (m, 1H); 7,09 (dd,J = 3,7, 8,2 Hz, 1H); 7,04
(dd,J = 1,7, 8,5 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,50 (t, J =
2,0 Hz, 1H); 6,45 (dt, J = 2,2 Hz, 1H); 4,44 (m, 0,5H); 4,26 (m,
0,5H); 4,16-3,77 (m, 3H); 3,74-3,58
(m, 2H); 3,52-3,14 (m, 2H); 3,00 (s, 2H);
2,77-2,52 (m, 6H); 2,28-2,10 (m,
1H); 1,98-1,78 (m,
8H).
8H).
APCI-MS: m/z 545 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
Paso
I
Una mezcla de
3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(777,7 mg, 3,0 mmol),
2-hidroxi-4-metilbenzoato
de metilo ((498,5 mg, 3,0 mmol) y Cs_{2}CO_{3} (1,17 g, 3,6
mmol) en DMF (10 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una
noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y
agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró. El residuo se purificó por cromatografía súbita en
gel de sílice (0-20% acetato de etilo en éter de
petróleo) para dar el compuesto del subtítulo (500 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H);
6,81 (s, 1H); 4,33 (dd, J = 3,0, 11,2 Hz, 1H); 4,12 (dd, J = 4,8,
11,2 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H); 3,42 (m, 1H); 2,94 (m, 2H); 2,38 (s,
3H).
APCI-MS: m/z 223 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
II
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(223,7 mg, 1,0 mmol) y
4-metil-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (222,24 mg, 1,0 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 80ºC
durante 5 h. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el
residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
(0-2% metanol en diclorometano) para dar el
compuesto del subtítulo (410 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,08 (dd, J =
2,2, 8,5 Hz, 1H); 6,85 (m, 2H); 6,68 (d,J = 8,4 Hz, 1H); 4,24 (m,
1H); 4,19 (dd,J = 4,3, 9,2 Hz, 1H); 4,08 (dd,J = 6,0, 9,1 Hz, 1H);
3,90 (s, 3H); 3,02 (s, 2H); 2,94-2,67 (m, 6H); 2,40
(s, 3H); 2,06-1,86 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 448 (MH^{+}).
\newpage
Paso
III
Se absorbió en etanol
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metilbenzoato
de metilo (400 mg, 0,89 mmol), se añadió una solución acuosa de KOH
(2,6 g KOH en 2,6 ml de H_{2}O) y la mezcla de reacción se agitó
a la temperatura de reflujo durante 5 h, se enfrió a 0ºC y el pH se
llevó a 2 por adición de HCl acuoso, y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el compuesto del
título (330 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,20 (s, 1H); 7,10 (dd, J =
2,2, 8,5 Hz, IH); 6,98 (s, 1H); 6,90 (d,J = 8,1 Hz, 1H); 6,74 (d, J
= 8,5 Hz, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,29 (dd, J = 4,0, 9,5 Hz, 1H); 4,12
(dd, J = 5,4, 9,6 Hz, 1H); 3,78-3,42 (m, 6H); 3,14
(s, 2H); 2,40 (s, 3H); 2,30 )m, 2H); 2,16 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 432 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metilbenzoico
(hidrocloruro) (150 mg, 0,32 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (65 mg, 0,4 mmol) en
DMF (2,5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 45 min. Se
añadió luego
(3S)-pirrolidin-3-ol
(139,4 mg, 1,6 mmol) en DMF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2,5% en metanol en diclorometano, 0,2%
NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (90 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,13 (m, 2H); 7,04 (dd, J = 2,1, 8,5 Hz, 1H); 6,92
(s, 1H); 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 6,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,47
(m, 0,5H); 4,35 (m, 0,5H); 4,17-3,96 (m, 3H);
3,74-3,44 (m, 3H); 3,37-3,18 (m,
1H); 3,00 (s, 2H); 2,77-2,50 (m, 6H); 2,36 (s, 3H);
2,14-1,78 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 501 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
Paso
I
Una mezcla de
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(85 mg, 0,41 mmol) y
4-metil-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (91 mg, 0,41 mmol) en etanol (2 ml) se agitó a 85ºC
durante 4,5 h. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el
residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2,5% metanol en diclorometano) para dar el
compuesto del subtítulo (136 mg).
APCI-MS: m/z 430 (MH^{+}).
Paso
II
Se absorbió
2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metilbenzoato
de metilo (133 mg, 0,309 mmol) en etanol (2,5 ml), y se añadió KOH
acuoso (902 mg KOH en 1 ml H_{2}O). La mezcla de reacción se
agitó a la temperatura de reflujo durante 5 h, se enfrió a 0ºC y se
ajustó el pH a 2 por adición de HCl acuoso, que se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con H_{2}O, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el
compuesto del título (50 mg).
\newpage
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 6,96 (m, 2H); 6,89 (d, J =
8,0 Hz, 1H); 6,84 (m, 1H); 6,71 (dd, J = 4,1, 8,7 Hz, 1H); 4,43 (m,
1H); 4,28 (dd, J = 4,0, 9,4 Hz, 1H); 4,11 (dd, J = 5,6, 9,5 Hz,
1H); 3,75-3,40 (m, 6H); 3,14 (s, 2H); 2,39 (s, 3H);
2,32 (m, 2H); 2,14 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 416 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
Paso
I
Se añadió yoduro de metilo (9,38 ml, 150 mmol) a
una suspensión de ácido
4-(terc-butoxicarbonil)-2-morfolinacarboxílico
(14,5 g, 62,6 mmol) y K_{2}CO_{3} seco (17,3 g, 125 mmol) en
DMF seca (360 ml). La mezcla se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente, se filtró a través de celita y se concentró.
El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
para dar el compuesto del subtítulo
(22 g).
(22 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 4,07 (dd, 2H); 3,99 (m, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,73 (m,
1H); 3,55 (m, 1H); 3,07 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
Paso
II
Se disolvió
2,4-morfolinadicarboxilato de
4-(terc-butil)-2-metilo
(62,6 mmol) en THF seco (100 ml) y se añadió gota a gota a 0ºC a
una suspensión de borohidruro de litio (2,5 g, 115 mmol) en THF seco
(100 ml). Una vez completada la adición, la mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua
(10 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó
sucesivamente con HCl acuoso 0,5M, NaHCO_{3} acuoso saturado y
H_{2}O. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró para dar el compuesto del subtítulo
(13,3 g).
(13,3 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 3,88 (m, 3H); 3,46-3,42 (m, 4H); 2,93
(m, 1H); 2,75 (m, 1H); 2,09 (m, 1H); 1,46 (s, 9H).
Paso
III
Se trató
2-hidroximetil)-4-morfolinacarboxilato
de terc-butilo (5,13 g, 23,61 mmol) con
CF_{3}CO_{2}H (20 ml) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a la
temperatura ambiente durante 3 h. Se eliminaron a vacío las materias
volátiles para dar el compuesto del subtítulo (7,6 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,25 (br.s, 2H);
3,86 (dd, J = 3,3, 12,6 Hz, 1H); 3,62 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,19
(m, 2H); 2,96 (t, J = 11,2 Hz, 1H); 2,76 (t, J = 11,2 Hz, 1H).
Paso
IV
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metilbenzoico
(hidrocloruro) (100 mg, 0,213 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (41,5 mg, 0,255 mmol)
en DMF (2,5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 50 min,
se añadió trifluoroacetato de
morfolin-2-ilmetilo (sal de ácido
trifluoroacético) (347 mg, 1,06 mmol) en DMF (1 ml), seguido por
Et_{3}N (0,3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se repartió
entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2,5%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto
del título (58 mg).
APCI-MS: m/z 531 (MH^{+}).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
78
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il]-2-hidroxipropil]oxi}-4-metilbenzoico
(hidrocloruro) (45 mg, 0,099 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (20 mg, 0,123 mmol en
DMF (2 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 50 min, se
añadió
(3S)-pirrolidin-3-ol
(43 mg, 0,495 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó
a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción
se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (35 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,14 (dd, J = 1,0, 7,6 Hz, 1H);
6,94-6,84 (m, 3H); 6,77 (m, 1H); 6,62 (dd, J = 4,2,
8,8 Hz, 1H); 4,48 (m, 0,5H); 4,35 (m, 0,5H);
4,16-3,96 (m, 3H); 3,73-3,43 (m,
3H); 3,38-3,18 (m, 1H); 3,00 (s, 2H);
2,76-2,52 (m, 6H); 2,35 (s, 3H);
2,12-1,77 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 485 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
Paso
I
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil]benzoico
(hidrocloruro) (125 mg, 0,211 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (43 mg, 0,264
mmol) en DMF (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 40
min. Se añadió luego
(5R)-5-(aminometil)-imidazolidina-2,4-diona
(hidrocloruro) (150 mg, 0,906 mmol) seguida por Et_{3}N (0,54 ml,
3,62 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2,5%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto
del subtítulo (30 mg).
APCI-MS: m/z 665 (MH^{+}).
Paso
II
Se trató
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-{[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil}-4-[(4-metoxibencil]oxi]benzamida
(28 mg, 0,042 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) a la temperatura ambiente durante 25 min.
Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se
purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
(0-5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (9 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,04 (dd, J =
1,9, 8,3 Hz, 1H); 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,53 (s, 1H); 6,48 (m,
1H); 4,37-4,17 (m, 3H); 4,07 (m, 1H);
3,90-3,64 (m, 2H); 3,03 (s, 2H);
2,85-2,59 (m, 6H); 2,02-1,82 (m,
4H).
APCI-MS: m/z 545 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
Paso
I
Se disolvió
3-oxopirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (926 mg, 5,0 mmol) en THF (10
ml), se enfrió la solución a 0ºC, y se añadieron
trimetil-(trifluorometil)silano (0,872 ml) y fluoruro de
tetrabutilamonio (TBAF) (176 mg, 0,557 mmol). Se retiró el baño de
hielo y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante una noche. Se añadió solución acuosa saturada de NH_{4}Cl
(8 ml) y se continuó la agitación. Después de 15 min, se añadió
TBAF (2,36 g de TBAF en 7,5 ml de THF) y la mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante 1 h. Se extrajo la mezcla
de reacción con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-40%
acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del
subtítulo (800 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 3,78-3,38 (m, 4H); 2,25 (m, 1H); 2,00
(m, 1H); 1,40 (s, 9H).
Paso
II
Se trató
3-hidroxi-3-(trifluorometil)pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (310 mg, 1,21 mmol) con
CF_{3}CO_{2}H al 20% en CH_{2}Cl_{2} durante 4 h a la
temperatura ambiente. Se eliminaron a vacío las materias volátiles
para dar el compuesto del subtítulo (330 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 3,72-3,59 (m, 4H); 2,38 (m, 1H); 2,22
(m, 1H).
APCI-MS: m/z 156 (MH^{+}).
Paso
III
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]-oxi}-4-[(4-metoxibencil]benzoico
(hidrocloruro) (150 mg, 0,254 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (51,5 mg, 0,317 mmol)
en DMF (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 40 min. Se
añadió luego
(3-(trifluorometil)-pirrolidin-3-ol
(trifluoroacetato) (326 mg, 1,21 mmol) seguido por Et_{3}N (0,337
ml, 2,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2,0%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del
subtítulo (83 mg).
APCI-MS: m/z 691 (MH^{+}).
Paso
IV
Se trató
1-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol
(83 mg, 0,12 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en CH_{2}Cl_{2}
(3 ml) durante 25 min a la temperatura ambiente. Se eliminaron las
materias volátiles a vacío y el residuo se purificó por
cromatografía súbita en gel de sílice (0-3% metanol
en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título
(15 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,16-7,09 (m, 2H); 7,05 (m, 1H); 6,66
(d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,50 (s, 1H); 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 4,12
(m, 1H); 4,00 (m, 2H); 3,89-3,40 (m, 4H); 3,02 (s,
2H); 2,87-2,60 (m, 6H); 2,35-1,80
(m, 6H).
APCI-MS: m/z 571 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
Paso
I
A una solución de
3-hidroxi-3-(trifluorometil)-pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (468 mg, 1,83 mmol) en
piridina (10 ml) se añadió SOCl_{2} (1,71 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura de reflujo bajo nitrógeno durante
25 min, se enfrió a la temperatura ambiente, se añadió agua (20 ml),
y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica reunida se lavó
con HCl acuoso diluido, NaHCO_{3} acuoso saturado y agua
sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. El residuo se disolvió en etanol (10 ml), se
añadió Pd/C (10%) (300 mg) y se hidrogenó a la temperatura ambiente
durante un fin de semana. El catalizador se eliminó por filtración.
El filtrado se concentró a vacío para dar el compuesto del
subtítulo (100 mg).
APCI-MS: m/z 140
(MH^{+}-Boc).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Paso
II
Se trató
3-(trifluorometil)pirrolidina-1-carboxilato
de terc-butilo (100 mg, 0,42 mmol) con
CF_{3}CO_{2}H al 20% en CH_{2}Cl_{2} a la temperatura
ambiente durante una noche. Se eliminaron las materias volátiles a
vacío para dar el compuesto del subtítulo (106 mg).
APCI-MS: m/z 140 (MH^{+}).
Paso
III
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil]benzoico
(hidrocloruro) (177 mg, 0,3 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (61 mg, 0,375 mmol) en
DMF (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 45 min, se
añadió 3-(trifluorometil)pirrolidina (trifluoroacetato) (106
mg, 0,42 mmol) en DMF (1 ml), seguido por Et_{3}N (0,17 ml, 1,2
mmol), y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato
de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía
súbita en gel de sílice (0-1% metanol en
diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del subtítulo
(89 mg).
APCI-MS: m/z 675 (MH^{+}).
Paso
IV
Se trató
(2S)-1-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-3-(5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-{[3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]carbonil}-fenoxi)propan-2-ol
(88 mg, 0,13 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en CH_{2}Cl_{2}
(3 ml) durante 25 min a la temperatura ambiente. Se eliminaron a
vacío las materias volátiles y el residuo se purificó por
cromatografía súbita en gel de sílice (0-3% metanol
en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH), para dar el compuesto del título
(22 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,14 (s, 1H); 7,08 (dd, J = 4,3, 8,3 Hz, 1H); 7,05
(m, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1 H); 6,51 (m, 1H); 6,46 (m, 1H);
4,15-3,42 (m, 7H); 3,18 (m, 1H); 3,02 (s, 2H);
2,78-2,52 (m, 6H); 2,34-1,80 (m,
6H).
APCI-MS: m/z 555 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
Paso
I
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]-oxi}-4-[(4-metoxibencil]benzoico
(hidrocloruro) (100 mg, 0,169 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (834 mg, 0,211 mmol)
en DMF (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 45 min, se
añadió N-(2-aminoetil)acetamida (86
mg, 0,845 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto
del subtítulo (77 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,38 (t, J = 5,6 Hz, 1H); 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H);
7,36 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,13 (m, 2H); 7,07 (dd, J = 2,1, 8,4 Hz,
1H); 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 6,73-6,65 (m, 3H);
6,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 5,02 (s, 2H); 4,34 (m, 1H); 4,22 (dd, J =
3,0, 9,7 Hz, 1H); 4,00 (dd, J = 6,3, 9,7 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H);
3,65 (m, 2H); 3,48 (m, 2H); 3,06-2,67 (m, 8H); 2,08
(m, 4H); 1,97 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 638 (MH^{+}).
\newpage
Paso
II
Se trató
N-[2-(acetilamino)etil]-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzamida
(72 mg, 0,112 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en
CH_{2}Cl_{2} (3 ml) durante 25 min a la temperatura ambiente.
Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se
purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-3,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (32 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,04 (dd, J =
2,2, 8,5 Hz, 1H); 6,66 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,53 (d, J = 2,1 Hz,
1H); 6,49 (dd, J = 2,1, 8,7 Hz, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,07 (dd, J =
7,0, 10,7 Hz, 1H); 3,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 3,39 (t, J = 6,1 Hz,
2H); 3,02 (s, 2H); 2,74 (br. s, 4H); 2,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H);
1,99-1,82 (m, 7H).
APCI-MS: m/z 518 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
Paso
I
Este compuesto se preparó como ha sido descrito
por Kun Hoe Chung; Kyong Mahn Kim; Jae Nyoung Kim y Eung Kul Ryu,
Synth. Comm., 1991, 21 (18 y 19),
1917-1922, utilizando
N-(2-hidroxi-4-metoxifenil)acetamida
como material de partida.
APCI-MS: m/z 216 [MH+].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
II
A una suspensión espesa de
N-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)acetamida
(227 mg, 1,05 mmol) y carbonato de cesio (376 mg, 1,25 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(2 ml) se añadió gota a gota 3-nitrobencenosulfonato
de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(301 mg, 1,16 mmol) disuelto en
2-metil-2-pirrolidina
(2 ml). La suspensión espesa parda resultante se agitó durante una
noche, a la temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre agua
y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de
magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar 280 mg (98%)
del compuesto del título bruto.
APCI-MS: m/z 272 [MH+].
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
III
Una solución de
N-{5-cloro-4-metoxi-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(101 mg, 0,37 mmol),
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(83,5 mg, 0,37 mmol) en etanol (10 ml) se calentó a reflujo durante
una noche, y se concentró luego. El material bruto se purificó
sobre C18 (columna "Kromasil", 10 \mum, acetonitrilo/agua
25/75 a 50/50 durante 30 min con ácido trifluoroacético al 0,1%).
Las fracciones puras se agruparon y se liofilizaron para dar 116 mg
(51%) del compuesto del título como la sal trifluoroacetato.
^{1}H-NMR (400 MHz,
(CD_{3})_{2}CO) \delta: 8,36 (1H, s); 7,24 (1H, bs);
7,14 (1H, dd); 6,87 (1H, s); 6,76 (1H, d);
4,59-4,52 (1H, m); 4,25-4,15 (2H,
m); 3,89-3,40 (6H, m); 3,88 (3H, s); 3,20 (2H, bs);
2,45-2,19 (4H, m); 2,12 (3H, s).
APCI-MS: m/z 495 [MH+].
\newpage
Ejemplo
84
Paso
I
Se calentaron
5-cloro-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
(577 mg, 0,34 mmol) y
(3S)-pirrolidin-3-ol
(0,6 ml, 0,74 mmol) se calentó a 90ºC durante 2 horas. El aceite
solidificado rojo resultante se purificó sobre sílice
(diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título (768 mg,
88%).
APCI-MS: m/z 257 [MH+]
Paso
II
Una solución de
(3S)-N-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
(232 mg, 0,90 mmol), 3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(234 mg, 0,90 mmol) y carbonato de cesio (369 mg, 1,13 mmol) en
dimetilformamida (9 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, y
la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una sola vez con
salmuera, y se concentró finalmente. El material bruto se purificó
por HPLC sobre C18 (columna "Kromasil", 10 \mum,
acetonitrilo/agua 35/65 hasta 85/15 durante 30 min), obteniéndose el
compuesto del título (82 mg, 29%).
APCI-MS: m/z 313 [MH+].
Una solución de
(3S)-N-{5-cloro-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida
(63,2 mg, 0,20 mmol) y
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(45,4 mg, 0,20 mmol) en isopropanol (8 ml) se agitó a 80ºC durante
una noche. El material bruto concentrado se purificó por HPLC sobre
C18 (columna "Kromasil", 10 \mum, acetonitrilo/agua 50/50 a
85/15 durante 45 min, con 0,1% de ácido trifluoroacético. Las
fracciones puras se agruparon y se liofilizaron para dar el
compuesto del título (83 mg, 65%) como la sal trifluoroacetato.
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 9,69 (1H, bs); 9,60 (1H,
bs); 8,00 (1H, d); 7,39 (1H,bs); 7,29 (1H, bs); 7,16 (1H, d); 7,06
(1H, d); 7,00 (1H, dd); 6,78 (1H, d);4,41-4,34 (1H,
m); 4,32 (1H, bs); 4,09-3,97 (2H, m);
3,62-3,40 (7H, m); 3,36-3,16 (4H,
m); 3,10 (2H, s); 2,22-2,03 (3H, m);
2,03-1,90 (1H, m); 1,88-1,79 (1H,
m).
APCI-MS: m/z 536 [MH+].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
El compuesto del título se preparó utilizando
1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
por métodos análogos a los métodos descritos en el Ejemplo 84.
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 9,70 (1H, bs); 9,62 (1H,
bs); 7,82 (1H, d); 7,36 (1H, s); 7,29 (1H, bs); 7,00 (2H, dt); 6,91
(1H, t); 6,80 (1H, d); 4,41-4,34 (1H, m); 4,32 (1H,
bs); 4,09-3,97 (2H, m); 3,62-3,41
(7H, m); 3,35-3,15 (4H, m); 3,10 (2H, s);
2,22-2,03 (3H, m); 2,03-1,90 (1H,
m); 1,88-1,79 (1H, m).
APCI-MS: m/z 502 [MH+].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
El compuesto del título se preparó utilizando
1,3-benzoxazol-2(3H-ona
y 4-hidroxipiperidina por métodos análogos a los
métodos descritos en el Ejemplo 84.
\newpage
^{1}H-NMR (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta: 9,67 (1H, bs); 9,60 (1H,
bs); 7,81 (1H, s); 7,63 (1H, d); 7,30 (1H, d); 7,15 (1H, d);
7,06-6,98 (2H, m); 6,91 (1H, dt); 6,80 (1H, d);
4,41-4,28 (2H, m); 4,08-3,95 (2H,
m); 3,84-3,75 (2H, m); 3,69 (1H, sept);
3,63-3,41(3H, m); 3,32-3,04
(4H, m); 3,10 (2H, s); 2,22-1,98 (4H, m);
1,80-1,71 (2H, m); 1,41-1,29 (2H,
m).
APCI-MS: m/z 516 [MH+].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
Paso
I
Se agitó
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-fenil)acetamida
(117 mg, 0,27 mmol) en ácido clorhídrico 1M (2 ml) a 100ºC durante
2 h. La solución se diluyó con agua y se liofilizó para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido amorfo blanco (112 mg).
^{1}H-NMR
(MeOH-d_{4}, 400 MHz): \delta
7,49-7,44 (m, 1H); 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,25
(d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,21 (bs, 1H); 7,15-7,09 (m,
2H); 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 4,64-4,52 (m, 1H);
4,21 (d, J = 4,8 Hz, 2H); 3,84-3,65 (m, 2H); 3,49
(dd,J = 10,3, 13,1 Hz, 2H); 3,62-3,38 (m, 2H); 3,16
(bs, 2H); 2,33-2,15 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 389 (MH^{+}).
Paso
II
A
(2S)-3-(2-aminofenoxi)-1-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propan-2-ol,
bis(hidrocloruro) (46,2 mg, 0,1 mmol) disuelto en ácido
acético/agua (1/1 ml), se añadió cianato de potasio (16,2 mg, 0,2
mmol) disuelto en agua (0,5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. Después de purificación por HPLC
preparativa utilizando acetonitrilo/agua que contenía 0,1% de TFA
como fase móvil y liofilización, se obtuvo el compuesto del título
como un sólido blanco amorfo (43 mg, 78%).
^{1}H-NMR (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,38-8,34
(m, 1H); 7,83 (bs, 1H); 7,25 & 7,21 (s, 1H); 7,14 (d, J = 8,4
Hz, 1H); 6,93-6,81 (m, 3H); 6,77 (d, J = 8,4 Hz,
1H); 5,95 (bs, 2H); 4,60-4,52 (m, 1H); 4,18 (d, J =
9,6 Hz, 1H); 4,07-4,00 (m, 1H);
3,92-3,71 (m, 3H); 3,70-3,40 (m,
3H); 3,30 & 3,22 (s, 2H); 2,44-2,19 (m,
4H).
APCI-MS: m/z 432 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
Paso
I
El compuesto se preparó análogamente al
compuesto del Ejemplo 87, Paso I, a partir de
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida
(135 mg, 0,3 mmol) y ácido clorhídrico 1M (3 ml). Después de
purificación por HPLC preparativa utilizando acetonitrilo/agua que
contenía 0,1% de TFA como fase móvil y liofilización, se obtuvo el
compuesto del subtítulo como un sólido blanco amorfo (150 mg).
^{1}H-NMR
(MeOH-d_{4}, 400 MHz): \delta 7,21 (bs, 1H);
7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,11 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H); 6,74 (d,
J = 8,4 Hz, 1H); 6,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,49 (dd,J = 2,4, 8,8 Hz,
1H); 4,58-4,49 (m, 1H); 4,13 (d, J = 4,8 Hz, 2H);
3,8-3,6 (m, 2H); 3,6-3,4 (m, 2H);
3,48 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 3,45 (d, J = 13,2 Hz, 1H); 3,16 (s, 2H);
2,31-2,17 (m,
4H).
4H).
APCI-MS: m/z 405 (MH^{+}).
\newpage
Paso
II
El compuesto se preparó análogamente al
compuesto del Ejemplo 87, Paso II, a partir de
4-amino-3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenol,
bis(hidrocloruro) (63,3 mg, 0,1 mmol) y cianato de potasio
(16,2 mg, 0,2 mmol). Después de purificación y liofilización, se
obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco amorfo (51 mg,
90%).
^{1}H-NMR (400 MHz,
acetona-d_{6}): \delta 8,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H);
7,60 (s, 1H); 7,25 & 7,21 (s, 1H); 7,14 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz,
1H); 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 6,37 (dd, J
= 2,5, 8,8 Hz, 1H); 4,57-4,49 (m, 1H); 4,12 (dd, J
= 9,7, 2,6 Hz, 1H); 4,01 (dd, J = 9,7, 5,1 Hz, 1H);
3,95-3,65 (m, 3H); 3,62-3,40 (m,
3H); 3,33 & 3,21 (s, 3H); 2,44-2,20 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 448 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
Paso
I
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al compuesto del Ejemplo 87 Paso I, a partir de
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-fluorofenil)acetamida
(150 mg, 0,27 mmol) y ácido clorhídrico 1M (2 ml).
APCI-MS: m/z 407 (MH^{+}).
Paso
II
La solución de reacción obtenida en el Paso I se
tamponó con acetato de amonio (200 mg) disuelto en ácido acético (1
ml). Se añadió cianato de potasio (44 mg, 0,54 mmol) disuelto en
agua (0,5 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante una noche. Después de purificación de la mezcla de reacción
por HPLC preparativa utilizando acetonitrilo/agua que contenía 0,1%
de TFA como fase móvil, y liofilización, se obtuvo el compuesto del
título como un sólido amorfo blanco (105 mg).
^{1}H-NMR
(MeOH-d_{4}, 300 MHz): \delta 7,70 (dd, J = 8,7,
6,3 Hz, 1H); 7,22-7,19 (m, 1H); 7,11 (dd, J = 8,4,
2,4 Hz, 1H); 6,86 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H); 6,74 (d, J = 8,4 Hz,
1H); 6,69 (ddd, J = 8,4, 8,4, 2,7Hz, 1H); 4,53-4,43
(m, 1H); 4,09 (d, J = 5,1 Hz, 2H); 3,76-3,62 (m,
2H); 3,56-3,34 (m, 4H); 3,21 & 3,14 (s, 2H);
2,30-2,05 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 450 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
A una solución de cloroformiato de
4-nitrofenilo (50 mg, 0,25 mmol) en DCM (3 ml) se
añadió DMAP (30 mg, 0,25 mmol). Después de agitar la mezcla durante
5 min, se añadieron metanosulfonamida (24 mg, 0,25 mmol) y TEA (25
\mul, 0,25 mmol) y se continuó la agitación durante 1 h. Se
añadieron
4-amino-3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-fenol
(78 mg, 0,12 mmol) disuelto en DCM (2 ml) y TEA (75 \mul, 0,75
mmol) y se continuó la agitación a la temperatura ambiente. La
reacción se completó después de 2 h como se monitorizó por LCMS.
Después de evaporación del disolvente, el producto bruto se
purificó por HPLC preparativa utilizando acetonitrilo/agua que
contenía 0,1% de TFA como fase móvil. El compuesto del título se
obtuvo como un sólido amorfo blanco (7 mg) después de
liofilización.
^{1}H-NMR
(Acetona-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,32 (bs, 1H);
7,91 (d,J = 8,7 Hz, 1H); 7,24 (bs, 1H); 7,14 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz,
1H); 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,51 (d,J = 2,4 Hz, 1H); 6,43 (dd, J
= 8,6, 2,6 Hz, 1H); 4,61-4,52 (m, 1H); 4,11 (dd, J
= 9,5, 3,8 Hz, 1H); 3,98 (dd, J = 9,5, 6,4 Hz, 1H);
4,01-3,78 (m, 2H); 3,65 (d, J = 9,4 Hz, 1H);
3,74-3,42 (m, 4H); 3,27 (s, 3H);
3,30-3,15 (m, 2H); 2,43-2,20 (m,
4H).
APCI-MS: m/z 526 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
91
Paso
I
Se añadió trietilamina (0,28 ml) a una solución
de N-hidroxiftalimida (5,00 g, 30 mmol) y
(R)-(-)-epiclorhidrina (2,40 ml, 30,6 mmol)
en dioxano anhidro (10 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se agitó a 50ºC
durante 48 h, se añadieron luego
(2R)-2-(clorometil)oxirano (0,24 ml) y
trietilamina (0,28 ml) y se continuó la agitación a 50ºC durante 24
h. Se añadieron metanol (10 ml) y una nueva cantidad de trietilamina
(4,27 ml) y se continuó la agitación a 50ºC durante 2 h. La mezcla
se evaporó a presión reducida, y el residuo se disolvió en solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 ml) y se extrajo con
acetato de etilo (6 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se
evaporaron a presión reducida. El residuo se recristalizó en
acetato de etilo para dar el compuesto del subtítulo (3,4 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; 400
MHz): \delta 3,66 (1H, d, br), 3,79 (1H, d, br),
3,89-3,99 (1H, m), 3,99-4,10 (1H,
m), 4,74-4,81 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, t),
7,62 (1H, t), 7,99 (1H, d).
MS(ESI): m/z 252 [M+H]^{+}.
Paso
II
Se añadió ácido clorhídrico (4M, 15 ml) a
(S)-2-[4-hidroxi-isoxazolidin-2-il]carbonilbenzoato
de metilo (1,87 g, 7,4 mmol) y la solución se calentó a reflujo
durante 3 h. La mezcla se enfrió a la temperatura ambiente, se
filtró y se evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó
en propan-2-ol para dar el compuesto
del subtítulo como agujas blancas (0,78 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}; 400 MHz): \delta 3,35 (1H, d), 3,47
(1H, dd), 4,03 (1H, dd), 4,07 (1H, d), 4,78-4,81
(1H, m).
Paso
III
Después de agitar
PS-carbodiimida (1,28 mmol/g) (312 mg, 0,4 mmol) en
DCM (5 ml) durante 15 min, se añadió ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico
(118 mg, 0,2 mmol) disuelto en DCM (2 ml) y se continuó a agitación
durante 30 min. Se añadió una solución de hidrocloruro de
(S)-4-isoxazolidinol (25 mg,
0,2 mmol) y TEA (70 \mul, 0,5 mmol) en DCM (1 ml) y se continuó
agitando a la temperatura ambiente durante una noche. La reacción se
completó como se monitorizó por LCMS. Todos los sólidos se
separaron por filtración y el filtrado se evaporó a vacío. El
residuo se repartió entre acetato de etilo y agua, y la fase
orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó a vacío dejando un
aceite (93
mg).
mg).
APCI-MS: m/z 625
(M+H^{+}).
Paso
IV
Se disolvió
(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}isoxazolidin-4-ol
(93 mg, 0,15 mmol) en una mezcla de TFA/DCM 1/9 (10 ml) y la
solución se agitó a la temperatura ambiente durante 30 min. Después
de evaporación del disolvente a vacío, el residuo se purificó por
HPLC preparativa utilizando acetonitrilo/agua que contenía 0,1% de
TFA como fase móvil. El compuesto del título se obtuvo como un
sólido amorfo blanco (18 mg) después de liofilización.
\newpage
^{1}H-NMR
(Acetona-d_{6}, 300 MHz): \delta 7,23 (bs, 1H);
7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,14 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H); 6,78 (d,J
= 8,5 Hz, 1H); 6,61 (d,J = 2,0 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz,
1H); 4,88-4,81 (m, 1H); 4,60-4,48
(m, 1H); 4,15 (dd,J = 9,5,4,5 Hz, 1H); 4,02 (dd, J = 9,5, 6,3 Hz,
1H); 3,97 (dd, J = 11,7, 5,9 Hz, 1H); 3,94-3,87 (m,
2H); 3,86-3,72 (bs, 2H); 3,70 (d, J = 11,7 Hz, 2H);
3,56-3,40 (bs, 2H); 3,41 (dd, J = 13,5, 9,2 Hz,
1H); 3,17 (bs, 2H); 2,48-2,14 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 505 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
Paso
I
Se preparó a partir de
(2S)-2-clorometil)oxirano
por el método descrito en el Ejemplo 91, Paso I.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; 400
MHz): \delta 3,66 (1H, d, br), 3,79 (1H, d, br),
3,89-3,99 (1H, m), 3,99-4,10 (1H,
m), 4,74-4,81 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,49 (1H, t),
7,62 (1H, t), 7,99 (1H, d).
MS(ESI): m/z 252 [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
II
Preparado a partir de
(R)-2-[4-hidroxi-isoxazolidin-2-il]carbonilbenzoato
de metilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 91, Paso II.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; 400
MHz): \delta 3,35 (1H, d), 3,47 (1H, dd), 4,03 (1H, d), 4,07 (1H,
d), 4,78-4,81 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
III
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al compuesto del Ejemplo 91, Paso III, a partir de
ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)-oxi]benzoico
(118 mg, 0,2 mmol) e hidrocloruro de
(R)-4-isoxazolidinol, (25 mg,
0,2 mmol).
APCI-MS: m/z 625 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
IV
El compuesto del título se preparó análogamente
al compuesto del Ejemplo 91, Paso IV, a partir de
(4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]-benzoil}isoxazolidin-4-ol
y TFA/DCM 1/9. Después de purificación y liofilización, se obtuvo
el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (26 mg).
^{1}H-NMR
(Acetona-d_{6}, 300 MHz): \delta 7,23 (bs, 1H);
7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,14 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H); 6,78 (d,
J = 8,5 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 8,3, 2,0
Hz, 1H); 4,88-4,81 (m, 1H);
4,60-4,48 (m, 1H); 4,15 (dd, J = 9,5, 4,5 Hz, 1H);
4,02 (dd, J = 9,5, 6,3 Hz, 1H); 3,97 (dd, J = 11,7, 5,9 Hz, 1H);
3,94-3,87 (m, 2H); 3,86-3,72 (bs,
2H); 3,70 (d, J = 11,7 Hz, 2H); 3,56-3,40 (bs, 2H);
3,41 (dd, J = 13,5, 9,2 Hz, 1H); 3,17 (bs, 2H);
2,48-2,14 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 505 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
93
Paso
I
Una mezcla de
N-hidroxiftalimida (5,3 g, 32,5 mmol),
3-nitrobencenosulfonato de
[(2S)-2-metiloxiran-2-il]-metilo
(5,9 g, 21,6 mmol) y trietilamina (10,6 ml) en diclorometano (15
ml) se agitó bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante 24 h.
La mezcla de reacción se vertió en una columna de sílice y se eluyó
con diclorometano para dar el compuesto del subtítulo como un
sólido incoloro (3,1 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; 400
MHz): \delta 1,63 (3H, s), 2,69 (1H, d), 2,76 (1H, d), 4,17 (1H,
d), 4,21 (1H, d), 7,73-7,78 (2H, m),
7,82-7,87 (2H, m).
MS (APCI) 234 [M+H]^{+}.
Paso
II
Se trató
2-[[(2S)-2-metiloxiranil]metoxi]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(3,0 g, 12,9 mmol) con ácido clorhídrico concentrado (12 ml) y se
agitó a la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se repartió
entre agua y diclorometano, se secaron las fases orgánicas y se
purificaron por cromatografía (EtOAc) para dar el compuesto del
subtítulo como un sólido incoloro (3,3 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; 400
MHz): \delta 1,29 (3H, s), 3,67 (1H, d), 3,76 (1H, d), 4,09 (1H,
d), 4,15 (1H, d), 7,86 (4H, s), 5,24 (1H, s).
Paso
III
Una solución de
2-[[(2R)-3-cloro-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi]-1H-isoindol-1,3(2H-diona
(3,3 g, 12,2 mmol) en metanol (25 ml) se trató con trietilamina
(3,4 ml) y se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 1 h. La
mezcla se concentró a sequedad y se purificó por cromatografía
eluyendo con un gradiente de diclorometano a 5% metanol en
diclorometano. La pureza quiral del producto se incrementó por
recristalización dos veces en acetonitrilo para dar el compuesto
del subtítulo como un sólido incoloro (1,92 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; 400
MHz): \delta 1,52 (3H, s), 3,59 (1H, d), 3,81 (1H, d), 3,88 (1H,
d), 4,04 (1H, s), 4,34 (1H, d), 3,92 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,49
(1H, t), 7,62 (1H, t), 8,00 (1H, d).
HPLC: (9010THIP.M) Columna AD Chiracel de 50 mm,
ee>99%.
Paso
IV
Una solución de ácido
2-[[(4S)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil]-benzoico,
éster metílico (4,9 g, 19,5 mmol) en ácido clorhídrico 2N (30 ml)
se calentó bajo nitrógeno a reflujo durante 4 h. Después de
enfriar, el precipitado se separó por filtración y los líquidos se
concentraron a sequedad a vacío. El residuo se trituró con
acetonitrilo para dar el compuesto del subtítulo como un sólido
blanco (1,79 g).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; 400
MHz): \delta 1,42 (3H, s), 3,29 (1H, d), 3,41 (1H, dd), 3,87 (1H,
d), 4,05 (1H, dd).
Paso
V
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al compuesto del Ejemplo 91 Paso III a partir de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxifenil)oxi]-benzoico
(118 mg, 0,2 mmol) e hidrocloruro de
(4S)-4-metil-4-isoxazolidinol,
(28 mg, 0,2 mmol).
APCI-MS: m/z 639 (MH^{+}).
Paso
VI
El compuesto del título se preparó análogamente
al compuesto del Ejemplo 91 Paso IV a partir de
(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]-benzoil}-4-metilisoxazolidin-4-ol
(producto bruto a partir de
(4S)-2-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}-4-metilisoxazolidin-4-ol
y TFA/DCM 1/9). Después de purificación y liofilización, se obtuvo
el compuesto del título como un sólido amorfo blanco (33 mg).
^{1}H-NMR
(Acetona-d_{6}, 300 MHz): \delta 7,23 (bs, 1H);
7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,14 (dd, J =8,5, 2,4 Hz, 1H); 6,78 (d, J
= 8,5 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz,
1H); 4,59-4,47 (m, 1H); 4,15 (dd, J = 9,8, 5,1 Hz,
1H); 4,06 (dd, J = 9,8, 5,6 Hz, 1H); 3,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
3,86-3,74 (bs, 2H); 3,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H); 3,77
(d, J = 8,3 Hz, 1H); 3,66 (d, J = 11,2 Hz, 1H);
3,65-3,56 (m, 2H); 3,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H);
3,55-3,40 (m, 2H); 3,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 3,16
(bs, 2H); 2,48-2,14 (m, 4H); 1,48 (s, 3H).
APCI-MS: m/z
519(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
Paso
I
Preparada a partir de
N-hidroxiftalimida y
3-nitrobencenosulfonato de
[2R)-2-metiloxiran-2-ilo
(Chen, J.; Shum, W., Tetrahedron Letters, 1993,
34(48), 7663-6) por el método del Ejemplo 93
Paso I.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; 400
MHz): \delta 1,63 (3H, s), 2,69 (1H, d), 2,76 (1H, d), 4,17 (1H,
d), 4,21 (1H, d), 7,73-7,78 (2H, m),
7,82-7,87 (2H, m).
MS (APCI) 234 [M+H]^{+}.
Paso
II
Preparada a partir de
2-[[(2R)-2-metiloxiranil]-metoxi]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
por el método del Ejemplo 93 Paso II:
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; 400
MHz): \delta 1,29 (3H, s), 3,67 (1H, d), 3,76 (1H, d), 4,09 (1H,
d), 4,15 (1H, d), 7,86 (4H, s), 5,24 (1H, s).
Paso
III
Preparado a partir de
2-[[(2R)-3-cloro-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
por el método del Ejemplo 93 Paso III.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; 400
MHz): \delta 1,52 (3H, s), 3,59 (1H, d), 3,81 (1H, d), 3,88 (1H,
d), 4,04 (1H, s), 4,34 (1H, d), 3,92 (3H, s), 7,45 (1H, d), 7,49
(1H, t), 7,62 (1H, t), 8,00 (1H, d).
Paso
IV
Preparado a partir de ácido
2-[[(4R)-4-hidroxi-4-metil-2-isoxazolidinil]carbonil-benzoico,
éster metílico, por el método del Ejemplo 93, Paso IV.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}; 400
MHz): \delta 1,42 (3H, s), 3,29 (1H, d), 3,41 (1H, dd), 3,87 (1H,
d), 4,05 (1H, dd).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Paso
V
El compuesto del subtítulo se preparó
análogamente al compuesto del Ejemplo 91 Paso III a partir de ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]-benzoico
(118 mg, 0,2 mmol) e hidrocloruro de
(4R)-4-metil-4-isoxazolidinol,
(28 mg, 0,2 mmol).
APCI-MS: m/z 639 (MH^{+}).
Paso
VI
Se preparó el compuesto del título análogamente
al compuesto del Ejemplo 91 Paso IV a partir de
(4R)-2-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{(4-metoxibencil)oxi]-benzoil}-4-metilisoxazolidin-4-ol
y TFA/DCM 1/9). Después de purificación y liofilización, se obtuvo
el compuesto del título como un sólido blanco amorfo (30 mg).
^{1}H-NMR
(Acetona-d_{5}, 300 MHz): \delta 7,23 (bs, 1H);
7,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,14 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H); 6,78 (d,
J = 8,5 Hz, 1H); 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 6,50 (dd, J = 8,3, 2,0
Hz, 1H); 4,60-4,48 (m, 1H); 4,15 (dd, J = 9,5, 4,5
Hz, 1H); 4,03 (dd, J = 9,5, 6,3 Hz, 1H); 3,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H);
3,87-3,72 (bs, 2H); 3,82 (d, J = 10,9 Hz, 1H); 3,75
(d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,69 (d,J = 10,9 Hz, 1H); 3,66 (bs, 1H);
3,56-3,38 (m, 2H); 3,42 (dd, J = 8,8, 13,5 Hz, 1H);
3,17 (bs, 2H); 2,48-2,14 (m, 4H); 1,48 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 519 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
95
Paso
I
Una mezcla de salicilato de
terc-butilo (2,01 g, 10,3 mmol),
3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(2,69 g, 10,4 mmol) y carbonato de cesio (4,05 g, 12,4 mmol) en
dimetilformamida (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo
y agua. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio,
Na_{2}SO_{4}, se filtró, y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía súbita con gel de sílice (acetato de
etilo 40%, heptano 60%) y dio el compuesto del subtítulo (2,3 g,
89%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,71 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H); 7,41 (dd, J =
1,8, 7,8 Hz, 1H); (dd, J = 0,8, 7,5 Hz, 1H); 6,98 (d, J =
8,4 Hz, 1H); 4,29 (dd, J = 3,2, 11,0 Hz, 1H); 4,06 (dd, J
= 5,2, 11,0 Hz, 1H); 3,42-3,37 (m, 1H);
2,93-2,89 (m, 1H); 2,86-2,83 (m,
1H).
APCI-MS: m/z 25 (MH^{+}).
Paso
II
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(390 mg, 1,6 mmol) y
2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de terc-butilo (350 mg, 1,6 mmol) en etanol
se calentó a reflujo durante una noche. Las materias volátiles se
eliminaron a vacío, y el residuo se utilizó sin purificación
ulterior.
APCI-MS: m/z 474 (MH^{+}].
Paso
III
A una suspensión de hidruro de sodio (170 mg,
4,2 mmol) en THF (10 ml) bajo argón a 0ºC, se añadió
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoato
de terc-butilo (750 mg, 1,6 mmol) en THF (10
ml) y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno
(250 mg, 1,6 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche, se vertió sobre hielo y se
ajustó el pH a 1 con HCl (acuoso). Se extrajo luego con acetato de
etilo, se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio
(Na_{2}SO_{4}), y se eliminaron las materias volátiles a vacío.
El residuo se purificó por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,025%
hidróxido de amonio) y dio el compuesto del subtítulo (91 mg).
APCI-MS: m/z 538 (MH^{+}).
Paso
IV
Una mezcla de ácido
2-({(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-[(4-metoxibencil)oxi]propil}oxi)benzoico
(90 mg, 0,17 mmol),
N,N-dimetilpiridin-4-amina
(22 mg, 0,18 mmol), metanosulfonamida (18 mg, 0,19 mmol) e
hidrocloruro de
N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-etilcarbodiimida,
(35 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (5 ml) se agitó bajo argón a la
temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en HCl
1M (acuoso), se separaron las dos capas, y se extrajo la capa
acuosa con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron
sobre sulfato de sodio, se eliminaron a vacío las materias
volátiles, y se utilizó el residuo (117 mg) sin purificación
ulterior.
APCI-MS: m/z 615 (MH^{+}).
Paso
V
Se agitó
2-({(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-[(4-metoxibencil)oxi]-propil}
oxi)-N-(metilsulfonil)benzamida (104 mg, 0,17 mmol) en una mezcla de ácido trifluoroacético (500 \mul) y diclorometano (3 ml), a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron las materias volátiles a vacío, se purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,025% hidróxido de amonio) y dio el compuesto del subtítulo (31 mg, rendimiento global de los Pasos II-V, 3,9%).
oxi)-N-(metilsulfonil)benzamida (104 mg, 0,17 mmol) en una mezcla de ácido trifluoroacético (500 \mul) y diclorometano (3 ml), a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron las materias volátiles a vacío, se purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,025% hidróxido de amonio) y dio el compuesto del subtítulo (31 mg, rendimiento global de los Pasos II-V, 3,9%).
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,92 (dd, J =
1,8, 7,8 Hz, 1H); 7,62 (dd, J = 1,8, 8,3 Hz, 1H);
7,28-7,22 (m, 2H); 7,19-7,11 (m,
2H); 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,76-4,69 (m, 1H);
4,42-4,32 (m, 2H); 3,98-3,44 (m,
6H); 3,42 (s, 3H); 3,19 (br.s, 2H); 2,41-2,19 (m,
4H).
APCI-MS: m/z 495 (MH^{+}).
Paso
VI
Se disolvió
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-metilsulfonil)benzamida
(31 mg, 0,06 mmol) en diclorometano, y se añadió ácido
trifluoroacético (100 \mul). Las materias volátiles se eliminaron
a vacío y se obtuvo el compuesto del subtítulo (35 mg).
APCI-MS: m/z 495 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
Paso
I
Una mezcla de
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-benzoato
de terc-butilo (200 mg, 0,42 mmol) y HCl
acuoso concentrado (3 ml) en diclorometano (25 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 48 horas. Se eliminaron las materias
volátiles a vacío, y se utilizó el residuo pardo sin purificación
ulterior.
APCI-MS: m/z 418 (MH^{+}).
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Paso
II
Una mezcla de hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoico,
(110 mg, 0,24 mmol),
1H-tetrazol-5-amina
(27 mg, 0,26 mmol) y PS-carbodiimida (850 mg, 1
mmol) se agitó en diclorometano (10 ml) a la temperatura ambiente
durante una noche. Se eliminaron las materias volátiles a vacío, se
purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,1% ácido
trifluoroacético), y dio el compuesto del subtítulo (23 mg,
rendimiento global de los Pasos I-II, 11%).
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 11,43 (br. s,
1H); 8,03 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H); 7,65 (dd, J = 1,9, 7,1 Hz,
1H); 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 7,25-7,17 (m, 2H);
7,14 (dd, J = 2,4, 8,5 Hz, 1H); 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
4,85-4,78 (m, 1H); 4,52-4,39 (m,
2H); 3,98-3,76 (m, 2H); 3,75-3,67
(m, 2H); 3,66-3,50 (m, 2H); 3,22 (br. s, 2H);
2,47-2,32 (m, 2H); 2,31-2,20 (m,
2H).
APCI-MS: m/z 485 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
Paso
I
Una mezcla de PS-carbodiimida
(530 mg, 0,68 mmol) y diclorometano (6 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos, se añadió una solución de hidrocloruro
del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico,
(200 mg, 0,32 mmol) en NMP (1 ml) y diclorometano (2 ml), se agitó
la mezcla durante 30 minutos, y se añadió una solución de
(3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
(48 mg, 0,42 mmol) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche, se filtró, se lavó el
filtrado con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles, y se utilizó el residuo
sin purificación ulterior.
APCI-MS: m/z 650 (MH^{+}).
Paso
II
A una solución de
(2S)-1-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-3-{2-{[(3R)-3-isopropilpirrolidin-1-il]carbonil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]fenoxi}propan-2-ol
(producto bruto del Paso anterior) y diclorometano (3 ml) se añadió
ácido trifluoroacético (600 \mul). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 h, se eliminaron a vacío las materias
volátiles, se purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,1%
ácido trifluoroacético) y dio 60 mg (rendimiento global de los
Pasos I-II, 25%) del compuesto del subtítulo.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,22 (s, 1H);
7,15-7,11 (m, 2H); 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
6,64-6,60 (m, 1H); 6,53-6,49 (m,
1H); 4,63-4,49 (m, 2H); 4,17-3,96
(m, 4H); 3,96-3,72 (m, 4H);
3,71-3,38 (m, 6H); 3,17 (br. s, 2H); 3,00 (br. s,
3H); 2,94 (br. s, 3H); 2,60-2,18 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 530 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
El compuesto del título se preparó utilizando
(3S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
como se describe en el Ejemplo 97.
^{1}H-NMR
(Acetona-d_{6}, 300 MHz): \delta
7,25-7,20 (m, 1H); 7,16-7,11 (m,
2H); 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,63-6,58 (m, 1H);
6,54-6,48 (m, 1H); 4,70-4,52 (m,
1H); 4,20-3,98 (m, 3H); 3,96-3,72
(m, 4H); 3,70-3,36 (m, 6H); 3,17 (bs, 2H); 3,00 (s,
3H); 2,95 (s, 3H); 2,62-2,16 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 530 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
99
Paso
I
Se preparó a partir de
2,4-dihidroxibenzoato de metilo utilizando el
procedimiento descrito por Anderson, W.K., et al., J.
Med. Chem. 1996, 39, 46-55.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 10,85 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,99 (s,
1H), 3,95 (s, 3H).
Paso
II
A una solución de
5-cloro-2,4-dihidroxibenzoato
de metilo (0,41 g, 2 mmol) en acetona se añadió
1-(clorometil)-4-metoxibenceno
(0,32 g, 2 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 3 días, y se enfrió luego a
la temperatura ambiente. El material inorgánico se separó por
filtración. El disolvente se destiló a vacío, y el residuo se
recristalizó en metanol para proporcionar un sólido blanco (0,37 g,
60%):
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 10,89 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz,
2H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,56 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,92 (s,
3H), 3,82 (s, 3H).
Paso
III
Una solución de
5-cloro-2-hidroxi-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato
de metilo (0,37 g, 1,16 mmol),
3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(0,30 g, 1,16 mmol) y carbonato de cesio (0,45 g, 1,4 mmol) en
dimetilformamida (15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, y
la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una sola vez con
salmuera, y finalmente se concentró. El material bruto se purificó
por cromatografía súbita sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/n-heptano), proporcionando el compuesto del
título (0,33, 74%).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,91 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,92 (dd, J =
6,7, 2,0 Hz, 2H), 6,66 (s, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,33 (dd, J = 11,4,
2,6 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 11,5, 5,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,82
(s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,93 - 2,87 (m,
2H).
APCI-MS: m/z 379 (MH^{+}).
Paso
IV
Una solución de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(100 mg, 0,45 mmol) y
5-cloro-4-[(4-metoxibencil)oxi]-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (170 mg, 0,45 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo
durante 6 horas. El disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC (eluyente:
[acetonitrilo/agua+0,1% TFA]) para proporcionar un sólido incoloro
(218 mg, 67%).
APCI-MS: m/z 602 (MH^{+}).
Paso
V
A una mezcla de
5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato
de metilo, trifluoroacetato (220 mg, 0,3 mmol) en metanol (10 ml)
se añadió una solución de hidróxido de potasio (4 g) y agua (4 ml).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, se
ajustó el pH a 1 con HCl acuoso (37%), se extrajo con acetato de
etilo, y se secó con sulfato de sodio. Se eliminaron a vacío las
materias volátiles, y el compuesto del subtítulo (180 mg) no
requería purificación adicional.
APCI-MS: m/z 588 (MH^{+}).
Paso
VI
Una mezcla de PS-carbodiimida
(250 mg, 0,32 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos, se añadió una solución de hidrocloruro
del ácido
5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico
(100 mg, 0,16 mmol) en NMP (0,5 ml) y diclorometano (1 ml), se
agitó la mezcla durante 30 minutos, y se añadió una solución de
(3S)-pirrolidin-3-ol
(18 mg, 0,21 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche, se filtró, se lavó el
filtrado con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles, s purificó el residuo por
HPLC (acetonitrilo/agua, 0,1% ácido trifluoroacético), y dio 45 mg
del compuesto del subtítulo.
APCI-MS: m/z 657 (MH^{+}).
Paso
VII
A una solución de
(3S)-1-{5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}-pirrolidin-3-ol,
trifluoroacetato (45 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (3 ml) se
añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 20 minutos, y se eliminaron a vacío las
materias volátiles. El residuo se purificó por HPLC
(acetonitrilo/agua, 0,1% ácido trifluoroacético) y dio 22 mg
(rendimiento global de los Pasos V-VII, 11%) del
compuesto del subtítulo.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta
7,24-7,22 (m, 2H); 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,87
(d, J = 13,7 Hz, 1H); 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
4,56-4,46 (m, 2H); 4,44-4,39 (m,
1H); 4,17-4,02 (m, 2H); 3,87-3,72
(m, 2H); 3,70-3,60 (m, 2H);
3,60-3,26 (m, 7H); 3,16 (br. s, 2H);
2,45-2,16 (m, 4H);
2,03-1-80 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 537 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
Paso
I
Una mezcla de PS-carbodiimida
(277 mg, 0,35 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos, se añadió una solución de hidrocloruro
del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico,
(100 mg, 0,16 mmol) en NMP (0,5 ml) y diclorometano (1 ml), se
agitó la mezcla durante 30 minutos, y se añadió una solución de
(3S)-3-metoxipirrolidina (27
mg, 0,27 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche, se filtró, se lavó el
filtrado con salmuera, y se secó con sulfato de sodio. Se
eliminaron a vacío las materias volátiles, se purificó el residuo
por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,025% hidróxido de amonio) y dio 35
mg del compuesto del subtítulo.
APCI-MS: m/z 637 (MH^{+}).
Paso
II
A una solución de
(2S)-1-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-3-(5-[(4-metoxibencil)-oxi]-2-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}fenoxi)-propan-2-ol
(35 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 horas, se eliminaron las materias volátiles y el
residuo se purificó por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,1% ácido
trifluoroacético) y dio 25 mg (rendimiento global de los Pasos
1-11, 25%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,23 (s, 1H);
7,16-7,10 (m, 2H); 6,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H);
6,64-6,61 (m, 1H); 6,52 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H);
4,54-4,45 (m, 1H); 4,17-3,95 (m,3H);
3,88-3,70 (m, 2H); 3,69-3,60 (m,
2H); 3,60-3,42 (m,4H); 3,40-3,31 (m,
3H); 3,26 (s,2H); 3,17 (br. s, 2H); 2,46-2,17 (m,
4H); 2,10-1,92 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 517 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
Paso
I
Una mezcla de PS-carbodiimida
(280 mg, 0,36 mmol) y diclorometano (2,5 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió una solución de
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico,
(100 mg, 0,16 mmol) en NMP (0,6 ml) y diclorometano (1 ml), se
agitó la mezcla durante 30 minutos, y se añadió una solución de
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol
(30 mg, 0,30 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante una noche y se filtró. Se eliminaron a
vacío las materias volátiles, se purificó el residuo por HPLC
(acetonitrilo/agua, 0,025% hidróxido de amonio) y se obtuvieron 51
mg del compuesto del subtítulo.
APCI-MS: m/z 637 (MH^{+}).
Paso
II
A una solución de
(2S)-1-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-3-{2-{[(2R)-2-(hidroxi-
metil)pirrolidin-1-il]carbonil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-fenoxi}propan-2-ol (51 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se eliminaron las materias volátiles, se purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,1% ácido trifluoroacético) y se obtuvieron 20 mg (rendimiento global de los Pasos I-II 20%) del compuesto del título.
metil)pirrolidin-1-il]carbonil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]-fenoxi}propan-2-ol (51 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se eliminaron las materias volátiles, se purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,1% ácido trifluoroacético) y se obtuvieron 20 mg (rendimiento global de los Pasos I-II 20%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,23 (s, 1H);
7,15-7,10 (m, 2H); 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H);
6,60-6,57 (m, 1H); 6,50 (dd, J = 2,1, 8,2 Hz, 1H);
4,58-4,48 (m, 1H), 4,32-4,24 (m,
1H); 4,14-4,06 (m, 2H); 3,90-3,60
(m, 4H); 3,60-3,40 (m, 4H);
3,32-3,20 (m, 2H); 3,16 (br. s, 2H);
2,46-2,16 (m, 4H); 1,95-1,66 (m,
2H); 1,35-1,29 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 517 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 101 utilizando
(2R)-pirrolidin-2-ilmetanol.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,23 (s, 1H);
7,16-7,05 (m, 2H); 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
6,64-6,57 (m, 1H); 6,50 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1H);
4,60-4,51 (m, 1H), 4,30-4,22 (m,
1H); 4,14-4,10 (m, 2H); 3,90-3,72
(m, 2H); 3,70-3,24 (m, 8H); 3,17 (br. s, 2H);
2,44-2,14 (m, 4H); 1,92-1,68 (m,
4H).
APCI-MS: m/z 517 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 101 hidrocloruro de
pirrolidin-3-ilmetanol.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,23 (s, 1H);
7,16-7,08 (m, 2H); 6,80-6,75 (m,
1H); 6,67-6,62 (m, 1H); 6,53-6,48
(m, 1H); 4,52-4,44 (m, 1H),
4,17-4,02 (m, 2H); 3,90-3,10 (m,
15H); 2,50-2,16 (m, 4H); 2,02-1,68
(m, 2H).
APCI-MS: m/z 517 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
Paso
I
Una mezcla de PS-carbodiimida
(280 mg, 0,36 mmol) y diclorometano (2,5 ml) se agitó a la
temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió una solución de
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico,
(100 mg, 0,16 mmol) en NMP (0,6 ml) y diclorometano (1 ml), se
agitó la mezcla durante 30 minutos, y se añadió una solución de
D-prolinamida (29 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (1
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche
y se filtró. Se eliminaron a vacío las materias volátiles, se
purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,025% hidróxido
de amonio) y se obtuvieron 68 mg del compuesto del subtítulo.
APCI-MS: m/z 650 (MH^{+}).
Paso
II
A una solución de
1-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}-D-prolinamida
(68 mg, 0,10 mmol) en diclorometano se añadió ácido
trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 30 minutos, se eliminaron las materias volátiles,
se purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,1% ácido
trifluoroacético) y se obtuvieron 28 mg (rendimiento global de los
Pasos I-II, 27%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz, 2 rotámeros): \delta
7,23 (s, 1H); 7,22-7,16 y 6,64-6,54
(m, 3H); 7,15-7,10 y 7,06-7,02 (m,
2H); 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 6,53-6,48 y
6,46-6,41 (m, 1H); 4,62-4,47 (m,
2H); 4,16-4,02 (m, 2H); 3,92-3,42
(m, 8H); 3,34-3,22 (m, 2H); 3,16 (br. s, 2H);
2,46-2,14 (m, 4H); 2,12-1,76 (m,
2H).
APCI-MS: m/z 530 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
El compuesto del título se preparó a partir de
3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
como se describe en el Ejemplo 27.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 8,52 (s, 1H),
7,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (t, J =7,7
Hz, 1H), 6,86 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,53
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 4,53 (m, 1H),
4,08 (m, 2H), 3,94 - 3,39 (m, 6H), 3,15 (s,
2H), 2,45 - 2,15 (m, 4H), 2,09 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 413 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
El compuesto del título se preparó a partir de
5-metil-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
como se describe en el Ejemplo 27.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 8,56 (s, 1H),
7,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,41 (dd, J =
8,7, 2,4 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,07 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 3,92
- 3,38 (m, 6H), 3,09 (s, 2H), 2,42
- 2,13 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,10 (s,
3H).
APCI-MS: m/z 427 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
El compuesto del título se preparó a partir de
3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
como se describe en el Ejemplo 83.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,61 (br. s, 1H),
9,02 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,11 (m, 1H),
6,85 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, IH), 4,38 (m, 1H), 4,06 (m, 2H),
3,85 (s, 3H), 3,66 - 3,12 (m, 6H), 3,08 (s,
2H), 2,23 - 1,94 (m, 7H).
APCI-MS: m/z 461 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
A una solución agitada de
N-(5-cloro-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-4-metoxifenil)acetamida,
trifluoroacetato (116 mg, 0,2 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC
se añadió una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano, 2 ml, 2
mmol) bajo argón. Se continuó la agitación a 0ºC durante 6 h, y se
extinguió luego la mezcla de reacción con metanol. Se eliminó el
disolvente a vacío, se purificó el residuo por HPLC (eluyente:
[acetonitrilo/agua + 0,1% TFA]) para proporcionar un sólido incoloro
(12 mg, 10%).
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 8,62 (s, 1H),
8,26 (s 1H), 7,21 (d,J = 7,3 Hz, 1H), 7,12 (t, J =7,7 Hz, 1H), 6,86
(t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 4,10 (m, 2H), 3,93
- 3,19 (m, 8H), 3,16 (s, 2H), 2,43
- 2,15 (m, 4H), 2,11 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 447 (MH^{+}).
Ejemplo
109
El compuesto del título se preparó utilizando
6-metoxi-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
como se describe en el Ejemplo 84.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,74 (m, 1H),
7,23 (s, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,77
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,8,
2,7 Hz, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,14 (m, 2H), 3,80 (m,
2H), 3,75 (s, 3H), 3,64 - 3,40 (m, 8H), 3,16
(s, 2H), 2,44 - 2,16 (m, 4H), 2,09
- 1,89 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 532 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
110
A una solución agitada de
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida,
trifluoroacetato (59 mg, 0,9 mmol) en diclorometano (50 ml) a 0ºC,
se añadió una solución de BBr_{3} (1 M en diclorometano, 1,8 ml,
1,8 mmol) bajo argón. Se continuó la agitación a 0ºC durante 4 h, y
después de ello se extinguió la mezcla de reacción con metanol. Se
eliminó el disolvente a vacío, y se purificó el residuo por HPLC
(eluyente: [acetonitrilo/agua + 0,1% TFA]) para proporcionar un
sólido incoloro (30 mg, 53%).
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,52 (m, 1H),
7,23 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,77
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 8,6,
2,6 Hz, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,90
- 3,21 (m, 10H), 3,16 (s, 2H), 2,42
- 2,16 (m, 4H), 2,09 -
1,90 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 518 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
111
Paso
I
Una solución de
3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(50 mg, 0,26 mmol) y
4-[(4-metoxibencil)oxi]-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (91 mg, 0,26 mmol) en etanol (3 ml) se calentó a reflujo
durante 6 h. El disolvente se eliminó por destilación a presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC (eluyente:
[acetonitrilo/agua + 0,1% TFA]) para proporcionar un sólido
incoloro (103 mg, 61%).
APCI-MS: m/z 534 (MH^{+}).
Paso
II
A una mezcla de
2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato
de metilo, trifluoroacetato (103 mg, 0,16 mmol) en etanol (5 ml) se
añadió solución acuosa 10 N de NaOH (1 ml) y agua (1 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante una noche, se ajustó el
pH a 1 con HCl acuoso (2 M), se extrajo con acetato de etilo, y se
secó con sulfato de sodio. Se eliminaron las materias volátiles a
vacío para proporcionar el compuesto del subtítulo, que se utilizó
sin purificación.
APCI-MS: m/z 520 (MH^{+}).
Paso
III
Una mezcla de PS-carbodiimida
(250 mg, 0,32 mmol) y diclorometano (5 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos, se añadió luego hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]-benzoico,
(89 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se
añadió una solución de
(3S)-pirrolidin-3-ol
(14 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 24 h, y se filtró. Se añadió ácido
trifluoroacético (10% en diclorometano, 5 ml), y se continuó la
agitación durante 1 h a la temperatura ambiente. Se eliminaron las
materias volátiles a vacío, se purificó el residuo por HPLC
(acetonitrilo/agua, 0,1% ácido trifluoroacético) y se obtuvieron 14
mg (rendimiento global de los Pasos II y III, 15%) del compuesto
del título.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,20 (d, J =
7,2 Hz, 1H), 7,12 (m, 2H), 6,85 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dt, J = 8,2, 2,4
Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,17 -
4,00 (m, 3H), 3,87 - 3,25 (m, 8H), 3,12 (s,
2H), 2,45 - 2,12 (m, 4H), 2,10
- 1,85 (m, 2H).
APCI-MS: m/z 469 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
112
Paso
I
Una solución de
2-hidroxi-5-metilbenzoato
de metilo (0,166 g, 1 mmol), 3-nitrobencenosulfonato
de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(0,26 g, 1 mmol) y carbonato de cesio (0,39 g, 1,2 mmol) en
dimetilformamida (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, y la
fase orgánica se lavó dos veces con agua y una sola vez con
salmuera, y por ultimo se concentró. El material bruto se purificó
por cromatografía súbita sobre gel de sílice (eluyente: acetato de
etilo/n-heptano), obteniéndose el compuesto del
título (0,16 g, 72%) como aceite incoloro.
\newpage
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 9,9 Hz, 1H),
6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28 (dd,J = 11,2, 3,0 Hz, 1H), 4,07 (dd,
J = 11,2, 4,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 2,89 (m, 2H),
2,30 (s, 3H).
Paso
II
Una solución de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(112 mg, 0,5 mmol) y
5-metil-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (111 mg, 0,5 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo
durante 6 h. El disolvente te eliminó por destilación a presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC (eluyente:
[acetonitrilo/agua + 0,1% TFA]) para proporcionar un sólido
incoloro (153 mg, 54%).
APCI-MS: m/z 446 (MH^{+}).
Paso
III
A una mezcla de
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-metilbenzoato
de metilo, trifluoroacetato (153 mg, 0,27 mmol) en etanol (5 ml) se
añadió solución acuosa 10 N de NaOH (1 ml) y agua (1 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 3 horas, se ajustó el pH
a 1 con HCl acuoso (2 M), se extrajo con acetato de etilo, y se
secó con sulfato de sodio. Se eliminaron a vacío las materias
volátiles para proporcionar el compuesto del subtítulo (123 mg,
96%).
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,68 (d, J =
2,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,11 (m,
2H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,68 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,17 (m,
1H), 3,72 (br. s, 2H), 3,67 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,51 (br. s, 2H),
3,43 (dd, J = 13,5, 8,8 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 2,47 (br. s, 2H),
2,30 (s, 3H), 2,22 (br. s, 2H).
APCI-MS: m/z 423 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
113
El compuesto del título se preparó utilizando
2-hidroxi-4-metoxibenzoato
de metilo como se describe en el Ejemplo 112.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,89 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,76 (d,
J = 8,6 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 6,65 (dd, J = 8,8, 2,3
Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,22 (m, 1H), 3,89 (s, 3H),
3,73 (br. s, 2H), 3,67 (dd, J = 13,4, 1,9 Hz, 1H), 3,58
- 3,45 (m, 2H), 3,41 (dd, J = 13,5, 8,7 Hz,
1H), 3,19 (s, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,24 (br. d, J =14,0 Hz, 2H).
APCI-MS: m/z 448 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
114
Una mezcla de PS-carbodiimida
(78 mg, 0,1 mmol) y diclorometano (5 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos, se añadió luego hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-metilbenzoico,
(23 mg, 0,05 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se
añadió una solución de
(3S)-pirrolidin-3-ol
(5 mg, 0,05 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 24 h, y se filtró. Se eliminaron a
vacío las materias volátiles, se purificó el residuo por HPLC
(acetonitrilo/agua, 0,1% ácido trifluoroacético) y se obtuvieron 6
mg (21%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,17 (s, 2H),
7,08 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 1,6 Hz, 2H), 6,99 (dd, J =
8,3, 5,3 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,39 (m,
1H), 4,15 (m, 2H), 3,98 (m, 3H), 3,63 (dd, J = 9,1, 5,4 Hz, 2H),
3,59 - 3,40 (m, 3H), 3,28 (m, 2H), 3,04 (s,
3H), 2,75 - 2,49 (m, 4H), 2,27 (d, J = 2,2
Hz, 4H).
APCI-MS: m/z 501 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
115
El compuesto del título se preparó a partir de
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]-oxi}-4-metoxibenzoico,
como se describe en el Ejemplo 114.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,23 (s, 1H),
7,19 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,77 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 6,67 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 6,60 (dt, J = 8,4, 2,2
Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,22 -
4,12 (m, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,85 -3,25 (m,
8H), 3,16 (s, 2H), 2,35 (br. s, 2H), 2,21 (br. s, 2H).
APCI-MS: m/z 517 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
116
El compuesto del título se preparó utilizando
5-cloro-2-hidroxibenzoato
de metilo como se describe en el Ejemplo 112.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,81 (d,J = 2,8
Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 9,0, 2,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
7,23 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 4,66 (m, 2H), 4,32 (m, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,73 (br. s, 2H),
3,69 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,54 (br. s, 2H), 3,45 (dd, J =13,5, 8,9
Hz, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,46 (br. s, 2H), 2,24 (br. d,J = 12,3 Hz,
2H).
APCI-MS: m/z 452 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
117
El compuesto del título se preparó a partir de
hidrocloruro del ácido
5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoico,
como se describe en el Ejemplo 114.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,39 (dt, J =
8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 4,1, 2,8 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H),
7,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz; 1H),
4,53 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,23 - 4,06 (m,
3H), 3,76 - 3,14 (m, 12H), 2,33 (br. s, 2H),
2,23 (br. s, 2H).
APCI-MS: m/z 521 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
118
El compuesto del título se preparó utilizando
5-fluoro-2-hidroxibenzoato
de metilo como se describe en el Ejemplo 112.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,56 (dd, J =
8,9, 3,2 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1H),
7,13 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,68 (m,
1H), 4,29 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,72 (br. s, 2H), 3,68 (br. d, J =
13,1 Hz, 3H), 3,51 (br. s, 1H), 3,41 (dd, J = 13,4, 9,0 Hz, 3H),
3,19 (s, 2H), 2,53 (br. s, 2H), 2,22 (br. s, 2H).
APCI-MS: m/z 436 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
119
El compuesto del título se preparó a partir de
hidrocloruro del ácido
5-fluoro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoico,
como se describe en el Ejemplo 114.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,23 (s, 1H),
7,16 (m, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
4,51 (m, 2H), 4,41 (m, 1H), 4,19 - 4,04 (m,
3H), 3,70 - 3,13 (m, 12H), 2,32 (br. s, 2H),
2,23 (br. s, 2H).
APCI-MS: m/z 505 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
120
El compuesto del título se preparó utilizando
1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
y pirrolidina como se describe en el Ejemplo 84.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 8,14 (m, 1H),
7,23 (s, 2H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,90
(m, 2H), 6,76 (d,J = 8,6 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,82
(br. s, 2H), 3,61 (br. d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,55
- 3,42 (m, 8H), 3,18 (s, 2H), 2,35 (br. s,
2H), 2,25 (br. s, 2H), 1,93 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 486 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
121
Paso
I
Una solución de
3-hidroxi-4-nitrobenzoato
de metilo (0,78 g, 3,96 mmol) en THF (40 ml) con paladio sobre
carbón vegetal (10%, 0,15 g) se agitó en atmósfera de hidrógeno a
la presión atmosférica durante una noche. La mezcla se filtró a
través de Celita. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
recogió en agua (20 ml), y se añadió anhídrido acético (0,5 ml,
5,29 mmol). La mezcla se agitó enérgicamente a 65ºC durante 30 min.
Después de enfriar a la temperatura ambiente, el precipitado se
recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó. Polvo blanco
(0,64 g, 77%).
Paso
II
Una solución de
4-(acetilamino)-3-hidroxibenzoato de
metilo (0,209 g, 1 mmol), 3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(0,26 g, 1 mmol) y carbonato de cesio (0,39 g, 1,2 mmol) en
dimetilformamida (5 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla se repartió entre agua y acetato de etilo, y
la fase orgánica se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera,
y finalmente se concentró. El material bruto se purificó por
cromatografía súbita en gel de sílice (eluyente:acetato de
etilo/n-heptano), obteniéndose el compuesto del
subtítulo (96 mg, 36%) como aceite incoloro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,69 (dd, J =
8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d,J = 1,7 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 11,3, 2,3
Hz, 1H), 3,96 (dd,J = 11,3, 6,3 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,41 (m,
1H), 2,96 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 4,7, 2,6 Hz, 1H), 2,24
(s, 3H).
APCI-MS: m/z 266 (MH^{+}).
Paso
III
Una solución de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(81 mg, 0,36 mmol) y
4-(acetilamino)-3-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (96 mg, 0,36 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a reflujo
durante 5 h. Se eliminó el disolvente por destilación a presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC (eluyente:
[acetonitrilo/agua + 0,1% TFA]) para proporcionar un sólido
incoloro (177 mg, 82%).
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 8,97 (s, 1H),
8,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (d,
J = 1,4 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,76
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 3,93
- 3,69 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 3,21 (s, 2H),
2,44 - 2,22 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 489 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
122
A una solución agitada de
4-(acetilamino)-3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoato
de metilo, sal trifluoroacetato (175 mg, 0,29 mmol) en etanol (4
ml) se añadió NaOH acuoso 2 M (4 ml). La mezcla de reacción se
agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se ajustó luego
el pH a 5 por adición de TFA. La mezcla se concentró a vacío y se
purificó por HPLC (eluyente: [acetonitrilo/agua + 0,1% TFA]) para
proporcionar un sólido incoloro (114 mg, 67%).
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 8,96 (s, 1H),
8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (d,
J = 1,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,13 (dd,J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 6,76
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,96
- 3,42 (m, 6H), 3,21 (s, 2H), 2,48
- 2,21 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
APCI-MS: m/z 475 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
123
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 27 a partir de
5-cloro-3'-fluoro-3H-espiro(1-benzofuran-2,4'-piperidina)
(57,3 mg, 0,212 mmol) y acetato de
4-[(acetilamino)-3-(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenilo
(51,2 mg, 0,216 mmol) para dar 18 mg (18%) del compuesto del
título.
APCI-MS: m/z 465
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
124
Se dejó hinchar carbodiimida fijada a resina (60
mg, 0,08 mmol) en diclorometano (0,5 ml) durante 30 minutos. Se
añadió ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico
(24,7 mg, 0,045 mmol, 0,3 M en
1-metil-2-pirrolidinona)
y después de 30 minutos más se añadió
1-aminopropan-2-ol
(0,21 ml, 0,3 M en
1-metil-2-pirrolidinona).
Después de reaccionar durante una noche a la temperatura ambiente,
se separó la resina por filtración, y se lavó con varias porciones
de diclorometano. Las capas orgánicas se reunieron y se evaporaron.
El material bruto de
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(2-hidroxipropil)-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzamida
se disolvió en ácido trifluoroacético/diclorometano (1,2 ml, 70/30)
y se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se
evaporaron los disolventes y el material bruto resultante se
purificó en C18 con acetonitrilo/agua y 0,1% de ácido
trifluoroacético como fase móvil. Se recogieron las fracciones
puras, se agruparon y se evaporaron para dar el compuesto del
título como el trifluoroacetato.
APCI-MS, m/z: 490
[MH^{+}].
Los compuestos que siguen en los Ejemplos 125 a
166 se prepararon por métodos análogos al método descrito en el
Ejemplo 124.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
125
APCI-MS, m/z: 505
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
126
APCI-MS, m/z: 501
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
127
APCI-MS, m/z: 491
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
128
APCI-MS, m/z: 525
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
129
APCI-MS m/z: 489 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
130
APCI-MS m/z: 491 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
131
APCI-MS m/z: 489 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
132
APCI-MS m/z: 530 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
133
APCI-MS m/z: 507 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
134
APCI-MS m/z: 491 [MH^{+}]
\newpage
Ejemplo
135
APCI-MS m/z: 535 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
136
APCI-MS m/z: 503 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
137
APCI-MS m/z: 517 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
138
APCI-MS m/z: 533 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
139
APCI-MS m/z: 569 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
140
APCI-MS m/z: 519 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
141
APCI-MS m/z: 546 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
142
APCI-MS m/z: 531 [MH^{+}]
\newpage
Ejemplo
143
APCI-MS m/z: 595 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
144
APCI-MS m/z: 553 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
145
APCI-MS m/z: 487 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
146
APCI-MS m/z: 502 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
147
APCI-MS m/z: 527 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
148
APCI-MS m/z: 627 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
149
APCI-MS m/z: 553 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
150
APCI-MS m/z: 593 [MH^{+}]
\newpage
Ejemplo
151
APCI-MS m/z: 549 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
152
APCI-MS m/z: 531 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
153
APCI-MS m/z: 558 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
154
APCI-MS m/z: 561 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
155
APCI-MS m/z: 517 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
156
APCI-MS m/z: 531 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
157
APCI-MS m/z: 577 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
158
APCI-MS m/z: 519 [MH^{+}]
\newpage
Ejemplo
159
APCI-MS m/z: 517 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
160
APCI-MS m/z: 529 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
161
APCI-MS m/z: 545 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
162
APCI-MS m/z: 535 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
163
APCI-MS m/z: 589 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
164
APCI-MS m/z: 519 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
165
APCI-MS m/z: 537 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
166
APCI-MS m/z: 493 [MH^{+}]
Los compuestos que siguen en los Ejemplos 167 a
211 se prepararon como se describe en el Ejemplo 124 utilizando
6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina)
como material de partida.
\newpage
Ejemplo
167
APCI-MS m/z: 669 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
168
APCI-MS m/z: 491 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
169
APCI-MS m/z: 487 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
170
APCI-MS m/z: 546 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
171
APCI-MS m/z: 531 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
172
APCI-MS m/z: 627 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
173
APCI-MS m/z: 531 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
174
APCI-MS m/z: 593 [MH^{+}]
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
175
APCI-MS m/z: 549 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
176
APCI-MS m/z: 531 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
177
APCI-MS m/z: 530 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
178
APCI-MS m/z: 558 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
179
APCI-MS m/z: 559 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
180
APCI-MS m/z: 561 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
181
APCI-MS m/z: 517 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
182
APCI-MS m/z: 577 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
183
APCI-MS m/z: 519 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
184
APCI-MS m/z: 517 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
185
APCI-MS m/z: 529 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
186
APCI-MS m/z: 545 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
187
APCI-MS m/z: 535 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
188
APCI-MS m/z: 589 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
189
APCI-MS m/z: 519 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
190
APCI-MS m/z: 537 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
191
APCI-MS m/z: 491 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
192
APCI-MS m/z: 505 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
193
APCI-MS m/z: 501 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
194
APCI-MS m/z: 491 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
195
APCI-MS m/z: 525 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
196
APCI-MS m/z: 491 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
197
APCI-MS m/z: 489 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
198
APCI-MS m/z: 477 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
199
APCI-MS m/z: 531 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
200
APCI-MS m/z: 507 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
201
APCI-MS m/z: 535 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
202
APCI-MS m/z: 503 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
203
APCI-MS m/z: 517 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
204
APCI-MS m/z: 533 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
205
APCI-MS m/z: 519 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
206
APCI-MS m/z: 553 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
207
APCI-MS m/z: 487 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
208
APCI-MS m/z: 502 [M^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
209
APCI-MS m/z: 527 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
210
APCI-MS m/z: 553 [MH^{+}]
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
211
APCI-MS m/z: 531 [MH^{+}]
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
212
Paso
I
Una mezcla de PS-carbodiimida
(425 mg, 0,54 mmol) y diclorometano (5 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos, y se añadió una solución de
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico,
(160 mg, 0,27 mmol) en NMP (2,5 ml) y diclorometano (2,5 ml). La
mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió una mezcla de
hidrocloruro de
pirrolidina-3-carboxamida (73 mg,
0,48 mmol) y trietilamina (73 \mul, 52 mmol) en diclorometano
(2,5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una
noche y se filtró. Se eliminaron a vacío las materias volátiles, se
purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,025% de
hidróxido de amonio) y se obtuvieron 55 mg (rendimiento 31%) del
compuesto del subtítulo.
APCI-MS, m/z: 650
(MH^{+}).
Paso
II
A una solución de
1-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}-pirrolidina-3-carboxamida
(55 mg, 0,084 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 h, se eliminaron las materias volátiles, y se
purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,1% ácido
trifluoroacético) para dar 23 mg (42%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta
7,28-7,22 (m, 1H); 7,18-7,07 (m,
2H); 6,83-6,75 (m, 1H); 6,67-6,57
(m, 1H); 6,56-6,48 (m, 1H);
4,62-4,46 (m, 1H); 4,21-3,92 (m,
2H); 3,913,44 (m, 8H); 3,44-3,26 (m, 2H);
3,26-3,06 (m, 3H); 2,50-2,01 (m,
6H).
APCI-MS: m/z 530 (MH).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
213
Paso
I
Una mezcla de PS-carbodiimida
(425 mg, 0,54 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos, y se añadió una solución de
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico,
(160 mg, 0,27 mmol) en NMP (1,5 ml) y diclorometano (2 ml). La
mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió una mezcla de
L-prolinamida (46 mg, 0,40 mmol) en diclorometano (2
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche
y se filtró. Se eliminaron a vacío las materias volátiles, se
purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,025% hidróxido
de amonio) y se obtuvieron 85 mg (48%) del compuesto del
subtítulo.
APCI-MS, m/z: 650
(MH^{+}).
\newpage
Paso
II
A una solución de
1-{2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil}-L-prolinamida
(85 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 h, se eliminaron a vacío las materias volátiles,
se purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,1% ácido
trifluoroacético) y se obtuvieron 37 mg (44%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,23 (s, 1H);
7,19-7,10, 7,06-7,03 y
6,61-6,54 (m, 5H); 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H);
6,53-6,48 y 6,46-6,42 (m, 1H);
4,61-4,55 (m, 1H); 4,554,47 (m, 1H);
4,17-4,08 (m, 1H); 4,05-3,94 (m,
1H); 3,88-3,70 (m, 2H); 3,70-3,28
(m, 6H); 3,16 (br. s, 2H); 2,47-2,14 (m, 4H);
2,10-1,77 (m, 4H). El compuesto existe en solución
como una mezcla de 2 rotámeros.
APCI-MS, m/z: 530
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
214
Paso
I
Una mezcla de
1-(clorometil)-4-metoxibenceno (1,53
g, 9,8 mmol),
5-cloro-2,4-dihidroxibenzoato
de metilo (1,98 g, 9,8 mmol) y carbonato de potasio (1,35 g, 9,8
mmol) en acetona (15 ml) se agitó a reflujo durante una noche. Se
filtró la mezcla, se eliminó el disolvente a vacío, se disolvió el
residuo en acetato de etilo y se lavó con salmuera dos veces. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se eliminó el
disolvente a vacío y el residuo se purificó por recristalización en
metanol. Se obtuvieron 1,46 g (46%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 10,90 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,39 (d, J =8,5 Hz, 2
H); 6,94 (d, J =8,7 Hz, 2H); 6,57 (s, 1H); 5,10 (s, 2H); 3,93 (s,
3H); 3,83 (s, 3H).
Paso
II
Una mezcla de
5-cloro-2-hidroxi-4-[(4-metoxibencil)-oxi]benzoato
de metilo (1,78 g, 5,5 mmol),
3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(1,43 g, 5,5 mmol) y carbonato de cesio (2,15 g, 6,6 mmol) en NMP
(15 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se
añadió agua a la mezcla y se extrajo luego con acetato de etilo 3
veces. Las capas orgánicas reunidas se lavaron con agua, se secaron
sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(acetato de etilo/heptano 10-30%), y se obtuvieron
1,66 g (79%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 300
MHz): \delta 7,92 (s, 1H); 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 6,93 (d, J =
8,7 Hz, 2H); 6,67 (s, 1H); 5,15 (s, 2H); 4,35 (dd, J = 2,5, 11,5
Hz, 1H); 4,02-3,96 (m, 1H); 3,87 (s, 1H); 3,83 (s,
3H); 3,41-3,35 (m, 1H); 2,95-2,88
(m, 2H).
APCI-MS: m/z 379 (MH^{+}).
Paso
III
Una mezcla de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](420
mg, 1,9 mmol) y
5-cloro-4-[(4-metoxibencil)oxi]-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (710 mg, 1,9 mmol) en etanol (15 ml) se agitó y se
calentó a reflujo durante una noche. Se eliminó el disolvente a
vacío, y el residuo no requirió purificación adicional alguna,
obteniéndose 1,13 g (100%) del compuesto del título.
APCI-MS, m/z: 602
(MH^{+}).
\newpage
Paso
IV
Una mezcla de
5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato
de metilo (1,13 g, 1,9 mmol), hidróxido de potasio (15 g), agua (15
ml) y etanol (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 2
horas. Se eliminó el etanol a vacío, se añadió ácido clorhídrico
acuoso (37%) hasta pH = 1, se extrajo la mezcla con acetato de
etilo, se lavó con salmuera y se secó son sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente a vacío, y no fue necesaria purificación
ulterior alguna, obteniéndose 1,05 g (89%) del compuesto del
título.
APCI-MS, m/z: 588
(MH^{+}).
Paso
V
Una mezcla de PS-carbodiimida
(380 mg, 0,49 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos, y se añadió una solución de
hidrocloruro del ácido
5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]-oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico,
(150 mg, 0,24 mmol) en NMP (0,5 ml) y diclorometano (2,5 ml). La
mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió una mezcla de
(3R)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina
(56 mg, 0,49 mmol) en diclorometano (2,5 ml). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante una noche y se filtró. Se eliminaron
las materias volátiles a vacío, y se purificó el residuo por HPLC
(acetonitrilo/agua, 0,025% hidróxido de amonio) y se obtuvieron 110
mg (67%) del compuesto del subtítulo.
APCI-MS, m/z: 684
(MH^{+}).
Paso
VI
A una solución de
(2S)-1-{4-cloro-2-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]fenoxi}-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propan-2-ol
(110 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante una hora, se eliminaron las materias volátiles, se
purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,1% ácido
trifluoroacético) y se obtuvieron 45 mg (35%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz,): \delta
7,24-7,21 (m, 2H); 7,13 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,07 y
6,98 (m, 1H); 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,66-4,50
(m, 1H); 4,20-3,96 (m, 2H);
3,94-3,70 (m, 2H); 3,68-3,46 (m,
4H); 3,44-3,35 (m, 1H); 3,19 (br. s, 2H); 2,97 (s,
3H); 2,93 (s, 3H); 2,58-2,19 (m, 6H). El compuesto
existe en solución como una mezcla de 2 rotámeros.
APCI-MS: m/z 564 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
215
Paso
I
Una mezcla de PS-carbodiimida
(380 mg, 0,49 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos, y se añadió una solución de
hidrocloruro del ácido
5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico,
(150 mg, 0,24 mmol) en NMP (1 ml) y diclorometano (2,5 ml). La
mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió una mezcla de
(3R)-pirrolidin-3-ilmetanol
(82 mg, 0,59 mmol) y trietilamina (85 \mul, 61 mmol) en
diclorometano (2,5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 48 h y se filtró luego. Se eliminaron a vacío las
materias volátiles, se purificó el residuo por HPLC
(acetonitrilo/agua, 0,025% hidróxido de amonio) y se obtuvieron 87
mg (54%) del compuesto del subtítulo.
APCI-MS, m/z: 671
(MH^{+}).
Paso
II
A una solución de
(2S)-1-{4-cloro-2-{[(3R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}-5-[(4-metoxibencil)oxi]fenoxi}-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propan-2-ol
(87 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante una hora, se eliminaron las materias volátiles, se
purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,1% ácido
trifluoroacético) y se obtuvieron 23 mg (26%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 300 MHz): \delta
7,24-7,21 (m, 2H); 7,13 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H);
6,97-6,92 (m, 1H); 6,77 (dd, J = 1,2, 8,6 Hz, 1H);
4,57-4,46 (m, 1H); 4,18-4,04 (m,
2H); 3,92-3,70 (m, 2H); 3,70-3,30
(m, 1H); 3,29-3,12 (m, 3H);
2,52-2,16 (m, 4H); 2,10-1,68 (m,
2H).
APCI-MS: m/z 551 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
216
El compuesto del título se preparó utilizando
(3S)-pirrolidin-3-ilmetanol
como se describe en el Ejemplo 215.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 300 MHz): \delta
7,26-7,21 (m, 2H); 7,13 (dd, J = 2,3, 8,5 Hz, 1H);
6,97-6,90 (m, 1H); 6,77 (dd,J = 1,2, 8,4 Hz, 1H);
4,56-4,46 (m, 1H); 4,17-4,03 (m,
2H); 3,92-3,70 (m, 2H); 3,70-3,33
(m, 10H); 3,30-3,22 (m, 1H); 3,17 (br. s, 2H);
2,52-2,16 (m, 4H). 2,10-1,68 (m,
2H).
APCI-MS: m/z 551 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
217
Paso
I
Una mezcla de
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](390
mg, 1,9 mmol) y
5-cloro-4-[(4-metoxibencil)oxi]-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (710 mg, 1,9 mmol) y etanol (15 ml) se agitó y se calentó
a reflujo durante una noche. Se eliminó el disolvente a vacío, se
purificó el residuo por cromatografía súbita en gel de sílice
(diclorometano/metanol 0-3%), y se obtuvo el
compuesto del subtítulo.
APCI-MS, m/z: 586
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
II
Una mezcla de
5-cloro-2-([(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato
de metilo (910 mg, 1,5 mmol) hidróxido de potasio (15 g), agua (1
ml) y etanol (50 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 3
horas. Se eliminó el etanol a vacío, se añadió ácido clorhídrico
acuoso (37%) hasta pH = 1, se extrajo la mezcla con acetato de
etilo, se lavó con salmuera y se secó con sulfato de sodio. Se
eliminó el disolvente a vacío, y no fue necesaria purificación
adicional alguna. Se obtuvieron 0,91 g (80% de rendimiento global
para los Pasos I-II) del compuesto del título.
APCI-MS, m/z: 572
(MH^{+}).
\newpage
Paso
III
Una mezcla de PS-carbodiimida
(380 mg, 0,49 mmol) y diclorometano (3 ml) se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 minutos, y se añadió una solución de
hidrocloruro del ácido
5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]-oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico,
(150 mg, 0,25 mmol) en NMP (0,5 ml), y diclorometano (2,5 ml). La
mezcla se agitó durante 30 minutos, y se añadió una mezcla de
pirrolidina (56 mg, 0,49 mmol) en diclorometano (2,5 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 48 horas y se filtró
luego. Se añadieron las materias volátiles a vacío, se purificó el
residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,025% de hidróxido de amonio)
y se obtuvieron 45 mg (rendimiento 29%) del compuesto del
subtítulo.
APCI-MS, m/z: 625
(MH^{+}).
Paso
IV
A una solución de
(2S)-1-[4-cloro-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenoxi]-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-propan-2-ol
(45 mg, 0,07 mmol) en diclorometano (3 ml) se añadió ácido
trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1 hora, se eliminaron las materias volátiles, se
purificó el residuo por HPLC (acetonitrilo/agua, 0,1% ácido
trifluoroacético) y se obtuvieron 38 mg (87%) del compuesto del
título.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 300 MHz): \delta 7,24 (s, 1H);
7,04-6,98 (m, 1H); 6,97-6,94 (m,
1H); 6,94-6,84 (m, 1H); 6,77-6,72
(m, 1H); 4,56-4,45 (m, 1H);
4,17-4,06 (m, 2H); 3,90-3,69 (m,
2H); 3,60-3,44 (m, 4H); 3,44-3,28
(m, 4H); 3,16 (br. s, 2H); 2,46-2,14 (m, 4H);
2,00-1,82 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 505 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
218
Paso
I
A una mezcla de
(2S)-oxiran-2-ilmetanol
(296,3 mg, 4,0 mmol),
5-metoxi-2-nitrofenol
(676,6 mg, 4,0 mmol) y trifenil-fosfina (1,05 g,
4,0 mmol) en THF (10 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo
(DEAD, 704,6 mg, 4,0 mmol) en THF (5 ml) gota a gota a la
temperatura ambiente. Una vez completada la adición, la mezcla de
reacción se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se
eliminaron las materias volátiles a vacío y el residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-40%
acetato de etilo en éter de petróleo) para dar el compuesto del
subtítulo (650 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,5 Hz, 1H);
6,55 (dd, J = 2,5, 9,2 Hz, 1H); 4,41 (dd, J = 2,7, 11,3 Hz, 1H);
4,12 (dd, J = 5,0, 11,3 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,41 (m, 1H); 2,93
(m, 2H).
Paso
II
Una mezcla de
(2R)-2-[(5-metoxi-2-nitrofenoxi)-metil]oxirano
(620 mg, 2,75 mmol), Pd sobre carbón vegetal (10%) (250 mg),
N-etildiisopropilamina (0,941 ml), anhídrido
acético (0,52 ml, 5,5 mmol) en acetato de etilo (25 ml) se
hidrogenó a la presión normal durante 40 min. Se separó el
catalizador por filtración y se concentró el filtrado. El residuo
se precipitó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-60% acetato de etilo en éter de petróleo) para
proporcionar el compuesto del subtítulo (155 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 6,52 (m, 2H); 4,35 (dd, J =
2,5, 11,4 Hz, 1H); 3,93 (dd, J = 6,0, 11,4 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H);
3,40 (m, 1H); 2,96 (t, J = 4,6 Hz, 1H); 2,78 (dd,J = 2,7, 4,8 Hz,
1H).
APCI-MS: m/z
238(MH^{+}).
\newpage
Paso
III
Una mezcla de hidrocloruro de
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](154
mg, 0,632 mmol),
N-{4-metoxi-2-[(2R)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}acetamida
(150 mg, 0,632 mmol) y K_{2}CO_{3} (87 mg, 0,632 mmol) en
etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (100 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 8,02 (br.s, 1H); 6,87 (m,
1H); 6,80 (m, 1H); 6,66 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H);
6,56-6,51 (m, 2H); 4,18 (m, 1H);4,04 (dd, J = 3,3,
10,1 Hz, 1H); 3,96 (dd, J = 5,7, 10,1 Hz, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,01
(s, 2H); 2,91 (m, 2H); 2,78-2,57 (m, 4H); 2,20 (s,
3H); 2,07-1,84 (m, 4H).
APCI-MS: m/z
445(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
219
Una mezcla de
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](155,4
mg, 0,75 mmol) y
2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (157 mg, 0,75 mmol) en metanol (4 ml) se agitó a 80ºC
durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1% metanol en diclorometano, 0,1% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del título (250 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,83 (dd, J = 1,9, 4,1 Hz, 1H); 7,48 (m, 1H);
7,02 (m, 2H); 6,86 (m, 1H); 6,79 (m, 1H); 6,66 (dd, J = 4,2,
8,7 Hz, 1H); 4,26-4,16 (m, 2H); 4,09 (dd, J =
5,7, 9,2 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,00 (s, 2H);
2,90-2,68 (m, 6H); 2,00 (m, 2H); 1,90 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
416(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
220
Se disolvió
2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-benzoato
de metilo (240 mg, 0,58 mmol) en THF (4 ml), se añadió KOH acuoso
(67 mg KOH en 1 ml de H_{2}O), y la mezcla de reacción se agitó a
la temperatura ambiente durante una noche. Se ajustó el pH de la
mezcla de reacción a 2,0 por adición de HCl acuoso, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar el
compuesto del título (210 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,93 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,18
(d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 6,97 (dd, J = 2,6,
8,1 Hz, 1H); 6,85 (m, 1H); 6,73 (dd, J = 4,2, 8,8 Hz, 1H); 4,46 (m,
1H); 4,31 (dd, J = 4,0, 9,5 Hz, 1H); 4,15 (dd, J = 5,4, 9,5 Hz, 1H);
3,76-3,40 (m, 6H); 3,16 (s, 2H); 2,30 (m, 2H); 2,19
(m, 2H).
APCI-MS: m/z
403(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
221
Una mezcla de ácido
2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoico
(hidrocloruro) (200 mg, 0,456 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (89 mg, 0,548 mmol) en
DMF (3 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante 40 min, se
añadió una solución de
(3S)-pirrolidin-3-ol
(199 mg, 2,28 mmol) en DMF (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó
a la temperatura ambiente durante una noche. Se repartió la mezcla
entre acetato de etilo y agua, se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto
del título (96 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,42 (m, 1H); 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,11
(dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H); 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H);
6,90 (dd, J = 2,5, 8,0 Hz, 1H); 6,78 (m, 1H); 6,63 (dd, J
= 4,2, 8,7 Hz, 1H); 4,50 (m, 0,5 H); 4,38 (m, 0,5H);
4,17-4,00 (m, 3H); 3,72 (m 1H); 3,63 (m, 1H); 3,50
(m, 1H); 3,37-3,18 (m, 1H, bajo el pico de metanol);
3,02 (s, 2H); 2,77-2,54 (m, 6H);
2,18-1,78 (m, 6H).
APCI-MS: m/z 471 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
222
Paso
I
Una mezcla de
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](119
mg, 0,577 mmol) y
4-[(4-metoxibencil)-oxi]-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]benzoato
de metilo (199 mg, 0,577 mmol) en metanol (3 ml) se agitó a 80ºC
durante una noche. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y
el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice
(0-1,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH)
para dar el compuesto del subtítulo (228 mg).
^{1}H-NMR (CDCl_{3}, 400
MHz): \delta 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H);
6,94 (m, 2H); 6,89-6,77 (m, 2H); 6,66 (dd, J = 4,1,
8,7 Hz, 1H); 6,62-6,57 (m, 2H); 4,28 (m, 1H); 4,12
(dd, J = 4,7, 9,3 Hz, 1H); 4,06 (dd, J = 5,9, 9,3 Hz, 1H); 3,88 (s,
3H); 3,85 (s, 3H); 3,00 (s, 2H); 2,98-2,74 (m, 6H);
2,00 (br.s, 4H).
APCI-MS: m/z
552(MH^{+}).
Paso
II
Se recogió
2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoato
de metilo (220 mg, 0,398 mmol) en etanol (3 ml), se añadió KOH
acuoso (224 mg KOH en 1 ml de H_{2}O) y la mezcla se agitó a
temperatura de reflujo durante una noche, se enfrió a 0ºC, se añadió
HCl acuoso hasta que el pH fue 2,0, se extrajo con acetato de
etilo, se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró para dar el compuesto del subtítulo (180
mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,90 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H);
6,98-6,91 (m, 3H); 6,83 (m, 1H);
6,74-6,68 (m, 3H); 5,10 (s, 2H); 4,44 (m, 1H); 4,27
(dd, J = 4,0, 9,4 Hz, 1H); 4,10 (dd, J = 5,4, 9,4 Hz, 1H); 3,80 (s,
3H); 3,77-3,40 (m, 614); 3,12 (s, 2H); 2,30 (m, 2H);
2,15 (m, 2H).
APCI-MS: m/z
538(MH^{+}).
Paso
III
Se recogieron ácido
2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico,
(hidrocloruro) (136 mg, 0,237 mmol) y
N,N-carbonildiimidazol (46 mg, 0,284 mmol) en
DMF (3 ml) y se agitó a la temperatura ambiente durante 55 min, se
añadió pirrolidina (168,5 mg, 2,37 mmol) y se agitó a la temperatura
ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en gel de sílice (0-1,5%
metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del
subtítulo (70 mg).
APCI-MS, m/z: 552
(MH^{+}).
Paso
IV
Se trató
(2S)-1-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-3-[5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(pirro-
lidin-1-ilcarbonil)fenoxi]propan-2-ol (65 mg, 0,11 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) durante 25 min a la temperatura ambiente. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (28 mg).
lidin-1-ilcarbonil)fenoxi]propan-2-ol (65 mg, 0,11 mmol) con CF_{3}CO_{2}H al 10% en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) durante 25 min a la temperatura ambiente. Se eliminaron a vacío las materias volátiles y el residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice (0-2,5% metanol en diclorometano, 0,2% NH_{4}OH) para dar el compuesto del título (28 mg).
^{1}H-NMR (CD_{3}OD, 400
MHz): \delta 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 6,90 (dd, J = 2,6, 8,2 Hz,
1H); 6,77 (m, 1H); 6,63 (dd, J = 4,2, 8,7 Hz, 1H); 6,50 (d, J = 2,1
Hz, 1H); 6,44 (dd, J = 2,1, 8,3 Hz, 1H); 4,10 (m, 1H); 4,03 (dd, J
= 4,3, 9,7 Hz, 1H); 3,96 (dd,J = 5,6, 9,7 Hz, 1H);3,56 (t, J = 7,0
Hz, 2H); 3,34 (m, 2H, dentro del pico de metanol);3,01 (s, 2H);
2,70 (br.s, 4H); 2,56 (m, 2H); 2,01-1,78 (m,
8H).
APCI-MS: m/z
471(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
223
El compuesto del título se preparó utilizando
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]como
se describe en el Ejemplo 2.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 300 MHz): \delta 8,63 (br. s,
1H); 8,26-8,17 (m, 1H); 6,99-6,88
(m, 2H); 6,87-6,76 (m, 1H);
6,74-6,62 (m, 2H); 4,25-4,19 (m,
1H); 4,19-4,09 (m, 1H); 4,07-3,99
(m, 1H); 3,03 (s, 2H); 2,85 (br. s, 1H); 2,78-2,60
(m, 4H); 2,60-2,54 (m, 2H); 2,10 (s, 3H);
1,97-1,76 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 433 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
224
Paso
I
Se disolvieron
5-cloro-6-hidroxi-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
(0,93 g, 5 mmol) e imidazol (1,00 g, 15 mmol) en dimetilformamida
(10 ml) con agitación en atmósfera inerte. Se añadió cloruro de
triisopropilsililo (1,15 g, 6 mmol) y la solución resultante se
agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se repartió entre agua
y heptano. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato
de magnesio, se filtró y se concentró, para dar 1,45 g (85%) del
compuesto del subtítulo como un sólido gris.
APCI-MS, m/z: 342 [MH+].
Paso
II
Se añadió
bromo(ciclopentil)magnesio (0,58 ml, 1,16 mmol), 2 M
en dietiléter) en atmósfera inerte a una solución de
5-cloro-6-[(triisopropilsilil)oxi]-1,3-benzoxazol-2(3H)-ona
(66 mg, 0,19 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). Después de agitar
durante una noche a 70ºC, se evaporó la solución y se disolvió en
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y ácido
clorhídrico 1 M, se secó y finalmente se concentró para dar 68 mg
(89%) del compuesto del subtítulo como un sólido pardo.
APCI-MS, m/z: 412 [MH+].
Paso
III
Se disolvió
N-{5-cloro-2-hidroxi-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}ciclopentanocarboxamida
(140 mg, 0,3 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml). Se
añadió carbonato de cesio (170 mg, 0,5 mmol), seguido por
3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(90 mg, 0,3 mmol). Después de agitar durante una noche a la
temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo
y agua. La capa orgánica se lavó con agua y se concentró. La
purificación por HPLC en C18 (Xterra, 5 \mum, 19 x 50 mm;
acetonitrilo/agua 60/40 hasta 100/0 durante 15 min) proporcionó 25
mg (17%) del compuesto intermedio del título.
^{1}H-NMR (300 MHz,
(CDCl_{3}) \delta: 8,45 (1H, s); 7,70 (1H, bs); 6,51 (1H, s);
4,27 (1H, dd); 3,88 (1H, dd); 3,39-3,34 (1H, m);
2,98-2,95 (1H, m); 2,80 (1H, dd);
2,79-2,67 (1H, m); 2,02-1,61 (8H,
m); 1,36-1,22 (3H, m); 1,17-1,05
(18H, m).
APCI-MS: m/z 468 [MH+].
Paso
IV
Una solución de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina](11
mg, 0,05 mmol) y
N-{5-cloro-2-(oxiran-2-ilmetoxi)-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}ciclopentanocarboxamida
(25 mg, 0,05 mmol) en isopropanol (15 ml) se agitó durante una
noche a 65ºC, y se concentró luego para dar 34 mg (98%) de
N-{5-cloro-2-[3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropoxi]-4-[(triisopropilsilil)oxi]fenil}-ciclopentanocarboxamida
como un sólido pardo claro, que se disolvió en dimetilformamida (15
ml) y agua (1,5 ml). Se añadió carbonato de cesio (32 mg, 0,10
mmol). La solución se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente, y se repartió luego entre agua y acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó varias veces con agua, se secó y se concentró.
El residuo se purificó por HPLC sobre C18 (Kromasil, 5 \mum,
acetonitrilo/agua 10/90 a 60/40 durante 20 min) para dar el
compuesto del título.
APCI-MS: m/z 535 [MH+].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
225
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 224 utilizando
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina].
APCI-MS: m/z 519 [MH+].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
226
El compuesto del título se preparó como se
describe en el Ejemplo 224 utilizando
3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina].
APCI-MS: m/z 501 [MH+].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
227
Paso
I
A una solución agitada de
(5-cloro-2,4-dimetoxifenil]amina
(1,88 g, 10 mmol) y trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) en DCM (50 ml) se
añadió cloruro de benzoílo (1,3 ml, 11 mmol) gota a gota mientras
se enfriaba. la reacción fue completa en 5. La solución se lavó
sucesivamente con solución 1 M de hidrogenocarbonato de sodio (10
ml) y agua (3 x 10 ml), se secó y se concentró a vacío dejando un
sólido, que se recristalizó en acetato de etilo (25 ml) para dar un
sólido gris pálido (1,975 g, 67%).
APCI-MS: m/z 292 (MH^{+}).
Paso
II
A una solución agitada de
N-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)benzamida
(292 mg, 1 mmol) en DCM (10 ml) se añadió gota a gota tribromuro de
boro 1 M en DCM (3 ml, 3 mmol) a la temperatura ambiente. Se formó
un precipitado al cabo de 30 min. Se continuó la agitación durante
una noche. La mezcla se extinguió con metanol (5 ml) y se concentró
a vacío dejando un aceite que se utilizó sin purificación
ulterior.
APCI-MS: m/z 264 (MH^{+}).
\newpage
Paso
III
A
N-(5-cloro-2,4-dihidroxifenil)benzamida
bruta (1 mmol) en acetona (10 ml) se añadieron carbonato de potasio
(280 mg, 2 mmol) y cloruro de benzoílo (140 mg, 1 mmol). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. El disolvente
se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía súbita
sobre sílice utilizando DCM y metanol en gradiente. El compuesto
puro se obtuvo como un sólido blanco (153 mg, 42%).
^{1}H-NMR
(Acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,81 (bs, 1H);
9,39 (bs, 1H); 8,21 (d,J = 7,3 Hz, 2H); 8,16 (s, 1H); 8,06 (d, J =
7,3 Hz, 2H); 7,77 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,68-7,55 (m,
5H); 7,07 (s, 1H).
APCI-MS: m/z 368 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
IV
A una solución agitada de benzoato de
4-(benzoilamino)-2-cloro-5-hidroxifenilo
(103 mg, 0,28 mmol) y 3-nitrobencenosulfonato de
[(2S)-2-metiloxiran-2-il]metilo
(73 mg, 0,28 mmol) en DMF (3 ml) se añadió carbonato de cesio (98
mg, 0,3 mmol). Se continuó la agitación a la temperatura ambiente
durante una noche. La mezcla se vertió en agua y se repartió entre
agua y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, se secó
y se concentró a vacío para dar un sólido blanco (117 mg, 98%). El
sólido se utilizó sin purificación ulterior.
^{1}H-NMR
(Acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,06 (bs, 1H);
8,66 (s, 1H); 8,22 (d, J = 7,5 Hz, 2H); 8,02 (d, J =7,5 Hz, 2H);
7,77 (t,J =7,7 Hz, 1H); 7,64 (t, J =7,7 Hz, 2H); 7,57 (t, J =7,7 Hz,
2H); 7,30 (s, 1H); 4,57 (dd, J = 2,4, 11,5 Hz, 1H); 4,11 (dd, J =
6,2, 11,5 Hz, 1H); 3,49-3,43 (m, 1H);
2,90-2,87 (m, 1H); 2,81-2,78 (m,
2H).
APCI-MS: m/z 424 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso
V
Una solución de
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(29 mg, 0,13 mmol) y benzoato de
4-(benzoilamino)-2-cloro-5-[(2S)oxiran-2-ilmetoxi]fenilo
(55 mg, 0,13 mmol) en etanol (3 ml) se agitó a 80ºC durante 2 h. Se
añadió NaOH 1 M (0,15 ml, 0,15 mmol) y se continuó la agitación a
80ºC durante 1 h. El disolvente se evaporó a vacío y el producto
bruto se purificó por cromatografía súbita (sílice, DCM y metanol
en gradiente) dejando un aceite (32 mg), que se disolvió en ácido
acético y se acidificó con TFA. Después de liofilización, el
compuesto del título se obtuvo como un sólido amorfo (36 mg,
42%).
^{1}H-NMR
(Acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,01 (s, 1H);
8,95 (bs, 1H); 8,24 (s, 1H); 8,23 (s, 1H);
8,03-7,98 (m, 2H); 7,59-7,49 (m,
3H); 7,24-7,22 (m, 1H); 7,14 (dd,J = 8,5, 2,3 Hz,
1H); 6,92 (s, 1H); 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H);
4,66-4,58 (m, 1H); 4,21-4,12 (m,
2H); 3,80-3,53 (m, 3H); 3,53-3,36
(m, 3H); 3,17 (s, 2H); 2,38-2,16 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 543 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
228
El compuesto se preparó utilizando
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
como se describe en el Ejemplo 227.
^{1}H-NMR
(Acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 9,02 (bs, 2H);
8,23 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,01 (d, J = 7,3 Hz, 2H);
7,59-7,49 (m, 3H); 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,94
(s, 1H); 6,88 (ddd,J = 9,0, 2,3 Hz, 1H); 6,73 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz,
1H); 4,69-4,59 (m, 1H); 4,21-4,12
(m, 2H); 3,86-3,57 (m, 3H);
3,57-3,36 (m, 3H); 3,17 (s, 2H);
2,40-2,14 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 527 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
229
Paso
I
A una suspensión agitada de hidrocloruro del
ácido
5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoico,
(235 mg, 0,4 mmol) en DCM (10 ml) se añadió trietilamina (60
\mul, 0,4 ml) para obtener una solución. Se añadieron a la
solución difenil-fosforil-azida (90
\mul, 0,4 mmol) y trietilamina (60 \mul, 0,4 mmol). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Se evaporó el
disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía
súbita (sílice, DCM) dejando el compuesto del subtítulo como un
aceite impuro incoloro (235 mg), que se utilizó en el Paso
siguiente sin purificación ulterior.
APCI-MS: m/z 585 (MH^{+},
isocianato).
Paso
II
Se disolvió
5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]-oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]benzoil-azida
(235 mg, < 0,4 mmol) en tolueno (3 ml) y se calentó mientras se
agitaba durante 3 h. La solución amarilla se enfrió a la
temperatura ambiente y se añadió amoniaco 0,5 M en dioxano (1,6 ml,
0,8 mmol) y la mezcla se dejó en reposo durante una noche. Se
evaporó el disolvente a vacío y el residuo se disolvió en TFA al 10%
en DCM (5 ml) y se dejó en reposo durante una hora. Se evaporó el
disolvente a vacío y el residuo oscuro se purificó por HPLC
preparativa y utilizando acetonitrilo/agua que contenía 0,1% de TFA
como fase móvil. El compuesto del título se obtuvo como un sólido
blanco amorfo después de liofilización (6 mg,
2,5%).
2,5%).
^{1}H-NMR
(Acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 8,35 (s, 1H),
7,70 (br. s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H),
6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,92 (br. s, 2H), 4,54 (m,
1H), 4,14 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 9,4, 5,1 Hz, 1H), 3,95
- 3,65 (m, 2H), 3,60 -
3,39 (m, 4H), 3,21 (s, 2H), 2,43 - 2,18 (m,
4H).
APCI-MS: m/z 482 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
230
El compuesto se preparó a partir de ácido
5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-metoxibencil)oxi]-benzoico
como se describe en el Ejemplo 229.
APCI-MS: m/z 466 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
231
Paso
I
Se disolvió
2-amino-4-clorofenol
(1,3 g, 8,9 mmol) en HCl 1 M (10 ml). Se añadió acetato de amonio a
la solución para ajustar el pH a 5. La mezcla agitada se trató con
una suspensión de cianato de potasio (0,80 mg, 9,8 mmol) en agua, y
se dejó luego en reposo durante una noche a la temperatura ambiente.
Se eliminó el agua por evaporación y el residuo se recristalizó en
agua para dar un precipitado de color rosado (0,9 g, 55%).
APCI-MS: m/z 187 [MH^{+}].
\newpage
Paso
II
Una solución de
N-(5-cloro-2-hidroxifenil)urea
(0,9 g, 4,9 mmol) y 3-nitrobencenosulfonato de
(2S)-oxiran-2-ilmetilo
(1,0 g, 3,8 mmol) en dimetilformamida se agitaron bajo nitrógeno.
Se añadió carbonato de cesio (1,9 g, 5,7 mmol) a la mezcla y la
reacción se agitó bajo nitrógeno a la temperatura ambiente durante
una noche. La mezcla se repartió entre agua y diclorometano, y la
fase orgánica se lavó con agua. Después de secado, filtración y
evaporación del disolvente, se obtuvieron 0,48 g (52%) del compuesto
del subtítulo.
APCI-MS: m/z 243 [MH^{+}].
Paso
III
Se disolvieron
N-{5-cloro-2-[(2S)-oxiran-2-ilmetoxi]fenil}urea
(0,48 g, 2,0 mmol) y
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
(0,49 g, 2,0 mmol) en 3 ml de etanol. La mezcla de reacción se
agitó a 80ºC durante una noche. Se eliminó el etanol por
evaporación y la mezcla se purificó por cromatografía en columna
(diclorometano/metanol) y HPLC sobre C18 (Xterra) para proporcionar
5 mg (39%) del compuesto del título.
^{1}H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): \delta 8,18 (d, J = 2,6 Hz,
1H); 7,92 (s, 1H); 7,07-6,97 (m, 2H);
6,91-6,84 (m, 2H); 6,73-6,68 (m,
1H); 6,33 (s, 2H); 4,88 (br.s, 1H); 4,15-3,98 (m,
2H); 3,97-3,85 (m, 1H); 3,00 (s, 2H);
2,76-2,30 (br.m, 6H, oculto parcialmente con la
señal del disolvente); 1,94-1,65 (br.m, 4H).
APCI-MS: m/z 450 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
232
El compuesto del título se preparó utilizando
5-cloro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
como se describe en el Ejemplo 231.
APCI-MS: m/z 466 [MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
233
El compuesto del título se preparó a partir de
2-aminofenol de acuerdo con el procedimiento
descrito en el Ejemplo 231.
^{1}H-NMR
(DMSO-d6, 400 MHz): \delta
8,08-8,01 (m, 1H); 7,77 (s, 1H);
7,08-7,03 (m, 1H); 7,00-6,95 (m,
1H); 6,92-6,80 (m, 3H); 6,75-6,69
(m, 1H); 6,16 (s, 2H); 4,90 (br.s, 1H); 4,20-4,00
(br.m, 2H); 3,97-3,86 (m, 1H); 3,02 (s, 2H);
2,86-2,35 (br.m, 6H, oculto parcialmente con la
señal del disolvente); 2,02-1,67 (br.m, 4H).
APCI-MS: m/z 416,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
234
El compuesto del título se preparó a partir de
2-aminofenol y
3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta
8,25-8,21 (m, 1H); 7,81 (br.s, 1H);
7,17-7,13 (m, 1H); 7,10-7,04 (m,
1H); 7,02-6,96 (m, 1H); 6,92-6,84
(m, 2H); 6,81-6,75 (m, 1H); 6,69 (d,J = 7,6 Hz, 1H);
5,60 (br.s, 2H); 4,18-4,09 (m, 2H);
4,02-3,94 (m, 1H); 3,01 (s, 2H);
2,82-2,53 (m, 6H, oculto parcialmente con la señal
del disolvente); 1,95-1,77 (m,
4H).
4H).
APCI-MS: m/z 398 [MH^{+}].
\newpage
Ejemplo
235
El compuesto del título se preparó a partir de
2-amino-5-fluorofenol
y
5-fluoro-3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta 8,17 (dd,J =
9,0, 6,4 Hz, 1H); 7,75 (br.s, 1H); 6,97-6,92 (m,
1H); 6,87-6,79 (m, 2H); 6,69-6,60
(m, 2H); 5,68 (br.s, 2H); 4,21-4,12 (m, 2H);
4,06-3,97 (m, 1H); 3,04 (s, 2H);
2,81-2,55 (m, 6H, oculto parcialmente con la señal
del disolvente); 1,97-1,79 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 434,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
236
El compuesto del título se preparó a partir de
2-amino-5-fluorofenol
y
3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidina]
de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 231.
^{1}H-NMR
(acetona-d_{6}, 400 MHz): \delta
8,21-8,15 (m, 1H); 7,71 (br.s, 1H); 7,15 (d, J = 7,3
Hz, 1H); 7,07 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 6,88-6,82 (m,
1H); 6,79 (t, J = 7,4 Hz, 1H); 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H);
6,67-6,60 (m, 1H); 5,64 (br.s, 2H);
4,22-4,11 (m, 3H); 4,05-4,00 (m,
1H); 3,02 (s, 2H); 2,90-2,57 (m, 6H, oculto
parcialmente con la señal del disolvente);
1,97-1,79 (m, 4H).
APCI-MS: m/z 416,2
[MH^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo medía la respuesta quimiotáctica
provocada por la quimioquina MIP-1\alpha en la
línea de células monocíticas humanas THP-1. Los
compuestos de los ejemplos se evaluaron por su capacidad para
deprimir la respuesta quimiotáctica a una concentración estándar de
la quimioquina MIP-1\alpha.
Las células se descongelaron rápidamente a 37ºC
a partir de partes alícuotas congeladas y se resuspendieron en un
matraz de 25 cm que contenía 5 ml de medio RPMI-1640
complementado con Glutamax y 10% de suero de ternero fetal
desactivado por calentamiento, sin antibióticos (RPMI + 10%
HIFCS). El día 3, se desecha el medio y se reemplaza con
medio nuevo.
Las células THP-1 se cultivan
rutinariamente en medio RPMI-1640 complementado con
10% de suero de ternero fetal desactivado por calentamiento y
Glutamax, pero sin antibióticos. El crecimiento óptimo de las
células requiere que las mismas se sometan a Pasos cada 3 días y
que la densidad mínima del subcultivo sea 4 x 10^{5}
células/ml.
Las células se retiraron del matraz y se lavaron
por centrifugación en RPMI + 10% HIFCS + Glutamax. Las células se
resuspendieron luego a 2 x 10^{7} células/ml en medio nuevo (RPMI
+ 10% HIFCS + Glutamax) al que se añadió
calceína-AM (5 \mul de solución stock hasta 1 ml
para dar una concentración final de 5 x 10^{-6} M). Después de
mezcladura suave, se incubaron las células a 37ºC en una incubadora
de CO_{2} durante 30 minutos. Las células se diluyeron luego a 50
ml con el medio y se lavaron dos veces por centrifugación a 400 x g.
Las células marcadas se resuspendieron luego a una concentración de
células de 1 x 10^{7} células/ml y se incubaron con un volumen
igual de antagonista de MIP-1\alpha (10^{-10} M
hasta 10^{-6} M de concentración final) durante 30 minutos a 37ºC
en un incubador de CO_{2} humidificado.
La quimiotaxis se realizó utilizando placas de
quimiotaxis de 96 pocillos Neuroprobe que empleaban filtros de 8
\mum (nº de catálogo 101-8). Se añadieron 30
microlitros de quimioatrayente complementados con diversas
concentraciones de antagonistas o vehículo a los pocillos inferiores
de la placa por triplicado. El filtro se posicionó luego
cuidadosamente encima y se añadieron luego a la superficie del
filtro 25 \mul de células preincubadas con la concentración de
antagonista o vehículo correspondiente. La placa se incubó luego
durante 2 horas a 37ºC en un incubador de CO_{2} humidificado.
Las células remanentes en la superficie se retiraron luego por
adsorción y la placa entera se centrifugó a 2000 rpm durante 10
minutos. Se retiró luego el filtro y las células que habían migrado
a los pocillos inferiores se cuantificaron por la fluorescencia de
calceína-AM asociada a las células. La migración de
las células se expresó luego en unidades de fluorescencia después
de sustracción del blanco de reactivos, y los valores se
normalizaron a % de migración por comparación de los valores de
fluorescencia con el de un número conocido de células marcadas. El
efecto de los antagonistas se calculó como % de inhibición cuando
el número de células migradas se comparó con el vehículo.
Claims (21)
1. Un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada R^{1} representa independientemente
halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o sulfonamido;
X representa o bien un enlace, -CH_{2}-,
-O- e Y representa un enlace, -CH_{2}-, -O-, o X e Y
representan juntos un grupo
-CH=C(CH_{3})- o
-C(CH_{3})=CH-, y Z representa un enlace, -O-,
-NH- o -CH_{2}-, con la condición de que
sólo uno de X, Y y Z puede representar un enlace en un momento dado
y con la condición de que X e Y no representan ambos
simultáneamente -O-;
n es 0, 1 ó 2;
cada R^{2} representa independientemente
halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
q es 0 ó 1;
R^{3} representa
-NHC(O)R^{10},
-C(O)NR^{11}R^{12} o -COOR^{12a};
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6};
t es 0, 1 ó 2;
cada R^{9} representa independientemente
halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6};
R^{10} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, adamantilo, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, fenilo o un sistema de anillos
heterocíclicos saturado o insaturado de 5 a 10 miembros que
comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de los cuales puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
con independencia de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, fenilo y
-NHC(O)-R^{13}, o
R^{10} representa un grupo
-NR^{14}R^{15} u
-O-R^{16};
R^{11} y R^{12} representan cada uno
independientemente (i) un átomo de hidrógeno, (ii) un anillo de 3 a
6 miembros saturado o insaturado que comprende opcionalmente al
menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre y que comprende opcionalmente además un grupo
formador de puente, estando el anillo sustituido opcionalmente con
al menos un sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} y haloalquilo
C_{1}-C_{6},
(iii) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente seleccionado de halógeno, amino, hidroxilo,
haloalquilo C_{1}-C_{6}, carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6} y un anillo de 3 a 6 miembros
saturado o insaturado que comprende opcionalmente al menos un
heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre
y que comprende opcionalmente además un grupo formador de puente,
estando el anillo sustituido opcionalmente con al menos un
sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, oxo (=O), alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} y haloalquilo
C_{1}-C_{6}, o (iv) alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, o
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico
saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un
átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre en el anillo y que está
condensado opcionalmente con un anillo de benceno para formar un
sistema de anillos de 8 a 11 miembros, estando el anillo o sistema
de anillos heterocíclico sustituido opcionalmente con al menos un
sustituyente seleccionado de halógeno, hidroxilo, amido, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alquilamino
C_{1}-C_{6}, di-alquilamino
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilamino
C_{1}-C_{6},
alquil-aminocarbonilo
C_{1}-C_{6},
di-alquilaminocarbonilo
C_{1}-C_{6}, fenilo, halofenilo, fenilcarbonilo,
fenilcarboniloxi e hidroxidifenilmetilo;
R^{12a} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R^{13} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, amino o fenilo;
R^{14} y R^{15} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o un sistema de anillos
heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros que
comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo sustituido
opcionalmente como se ha definido arriba para R^{10}, o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico
saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un
átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre en el anillo, estando el
anillo heterocíclico sustituido opcionalmente con al menos un
hidroxilo; y
R^{16} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o un sistema
de anillos heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros
que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo sustituido
opcionalmente como se ha definido arriba para R^{10};
o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde
m es 0, 1, 2, 3 ó 4;
cada R^{1} representa independientemente
halógeno, ciano, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6} o sulfonamido;
X representa o bien un enlace, -CH_{2}-,
-O- e Y representa un enlace, -CH_{2}-, -O-
o X e Y representan juntos un grupo
-CH=C(CH_{3})- o
-C(CH_{3})=CH-, y Z representa un enlace, -O-,
-NH- o -CH_{2}-, con la condición de que
solamente uno de X, Y y Z puede representar un enlace en un momento
dado y con la condición de que X e Y no pueden representar ambos
simultáneamente -O-;
n es 0, 1 ó 2;
cada R^{2} representa independientemente
halógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
q es 0 ó 1;
R^{3} representa
-NHC(O)R^{10},
-C(O)NR^{11}R^{12} o -COOR^{12a};
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}
representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6};
t es 0, 1 ó 2;
cada R^{9} representa independientemente
halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxi C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{6}, o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente seleccionado de carboxilo y alcoxi
C_{1}-C_{6}-carbonilo;
R^{10} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, adamantilo, cicloalquenilo
C_{5}-C_{6}, fenilo o un sistema de anillos
heterocíclico saturado o insaturado de 5 a 10 miembros que
comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, cada uno de los cuales puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de nitro, hidroxilo, oxo, halógeno, carboxilo,
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquiltio
C_{1}-C_{6}, alquilcarbonilo
C_{1}-C_{6}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6}, fenilo y
-NHC(O)-R^{13}, o
R^{10} representa un grupo
-NR^{14}R^{15} u
-O-R^{16};
R^{11} y R^{12} representan cada uno
independientemente (i) un átomo de hidrógeno; (ii) un anillo
saturado o insaturado de 3 a 6 miembros que comprende opcionalmente
al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de nitrógeno,
oxígeno y azufre, estando el anillo sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente seleccionado de halógeno, fenilo y
trifluorometilo, o (iii) un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido opcionalmente con al
menos un sustituyente seleccionado de halógeno, amino, hidroxilo,
trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{6} y un anillo saturado o insaturado de
3 a 6 miembros que comprende opcionalmente al menos un heteroátomo
en el anillo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, estando el
anillo sustituido opcionalmente con al menos un sustituyente
seleccionado de halógeno, metilo y trifluorometilo, o
R^{11} y R^{12}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico
saturado de 4 a 7 miembros que comprende opcionalmente además un
átomo de oxígeno en el anillo, estando sustituido opcionalmente el
anillo heterocíclico con al menos un sustituyente seleccionado de
hidroxilo y alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{12a} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6};
R^{13} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, amino o fenilo;
R^{14} y R^{15} representan cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo o un sistema de anillos
heterocíclico de 5 a 10 miembros, saturado o insaturado, que
comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo sustituido
opcionalmente como se ha definido arriba para R^{10}, o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman un heterociclo saturado de 4
a 7 miembros; y
R^{16} representa un átomo de hidrógeno, o un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}, fenilo o un sistema
de anillos heterocíclico de 5 a 10 miembros saturado o insaturado
que comprende al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado de
nitrógeno, oxígeno y azufre, estando cada grupo sustituido
opcionalmente como se ha definido arriba para R^{10};
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en donde X e Y tienen los significados que
se muestran en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z representa un enlace,
-O- o -CH_{2}-.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{3}
representa-NHC(O)R^{10} o
-C(O)NR^{11}R^{12}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde t es 0, 1 ó 2.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde cada R^{9} representa
independientemente halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi
C_{1}-C_{4}, alcoxicarbonilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{4} o alquilo
C_{1}-C_{4}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado de:
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-fluorofenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)-acetamida,
N-[2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-([(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropilbenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-metoxibenzamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(5-Cloro-2-{[(2S)-3-(6-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)-acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(6-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-fluorofenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(6-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(6-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)-acetamida,
2-{[(2S)-3-(6-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida,
N-(2{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]fenil)acetamida,
N-Ciclopropil-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi)benzamida,
N-(4-Cloro-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil}oxi}fenil)acetamida,
N-(5-Cloro-2{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-2-hidroxi-2-metil-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-4-metoxifenil)-acetamida,
N-[2-{[(2S)-2-Hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-5-trifluorometil)fenil]-acetamida,
N-(2-{[(2S)-2-Hidroxi-3-(2-metil-1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(2,3-Dihidro-1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi)-N-ciclopropil-4-hidroxibenzamida,
2-{[(25)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida
(trifluoroacetato),
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi]oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(4-Hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(4-Hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-2-metil-3-(1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(25)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin)-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metoxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)benzamida,
N-(2-Aminoetil)-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)fenil]-acetamida,
N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)fenil]-acetamida,
N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)-4-metoxifenil]acetamida,
N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)-4-metoxifenil]acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-hidroxi-N-metilbenzamida,
ácido
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoico
(trifluoroacetato),
3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ol,
3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ol,
3-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenol,
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los
mismos.
\newpage
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado de:
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-fluorofenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)-acetamida,
N-[2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-(trifluorometil)fenil]acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropilbenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-metoxibenzamida,
N-(2-[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(5-Cloro-2-{[(2S)-3-(6-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)-acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(6-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-fluorofenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(6-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(6-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)-acetamida,
2-{[(2S)-3-(6-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-fluorobenzamida,
N-(2{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]fenil)acetamida,
N-Ciclopropil-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi)benzamida,
N-(4-Cloro-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil}oxi}fenil)acetamida,
N-(5-Cloro-2{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-2-hidroxi-2-metil-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-4-metoxifenil)-acetamida,
N-[2-{[(2S)-2-Hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-5-trifluorometil)fenil]-acetamida,
N-(2-{[(2S)-2-Hidroxi-3-(2-metil-1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(2,3-Dihidro-1'H-espiro[indeno-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopropil-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi)-N-ciclopropil-4-hidroxibenzamida,
N-(4-hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,4H-espiro-[cromeno-3,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida
(trifluoroacetato),
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi]oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(2-{{(2S)-3-(5-Cloro-1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(4-Hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(4-Hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-2-metil-3-(1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
N-(2-1[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin)-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
2-{([(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida,
2-{([(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metoxipropil]oxi}-N-ciclo-propil-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)benzamida,
N-(2-Aminoetil)-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzamida,
2-{([(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-metilbenzamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
N-[2-({(2S)-3[(2S)-5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)fenil]-acetamida,
N-[2-({(2S)-3[(2R)-5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)fenil]-acetamida,
N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)-4-metoxifenil]acetamida,
N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)-4-metoxifenil]acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-hidroxi-N-metilbenzamida,
ácido
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoico
(trifluoroacetato),
3(S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ol,
3(R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ol,
\newpage
3-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H-espiro[1,3-benzodioxol-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-metilbenzamida,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(6-cloro-3,4-dihidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(6-cloro-3,4-dihidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-fluorofenil)acetamida,
trifluoroacetato,
2-1[(2S)-3-(6-cloro-3,4-dihidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-metilbenzamida,
trifluoroacetato,
N-(2-([(2S)-3-(6-cloro-3,4-dihidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(2-[(2S)-3-(6-cloro-3,4-dihidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-2-metilpropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-[2-({(2S)-3-[(2R)-5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)-4-hidroxifenil]acetamida,
N-[2-({(2S)-3-[(2S)-5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,3'-pirrolidin]-1'-il]-2-hidroxipropil}oxi)-4-hidroxifenil]acetamida,
3-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-4-ol,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoil-pirrolidin-3-ol,
3-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(piperidin-1-ilcarbonil)fenol,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-ol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-4-ol,
N-[4-Hidroxi-2-({(2S)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil)-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il]-propil}oxi)fenil]acetamida,
benzoato de
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxi-propil]-oxi}-4-hidroxi-benzoil)pirrolidin-3-ilo,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-fluorobenzoil)pirrolidin-3-ol,
(3S)-1-[4-Hidroxi-2-({(2S)-2-hidroxi-3-[5-(trifluorometil)-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il]-propiloxi)benzoil]pirrolidin-3-ol,
(3S)-1-(4-Fluoro-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}benzoil)-pirrolidin-3-ol,
ácido
4-Fluoro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-benzoico
(hidrocloruro),
(3S)-1-(4-Fluoro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-benzoil)pirrolidin-3-ol,
N-[(35)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidin-3-il]acetamida,
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metilbenzoico,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]}-4-metilbenzoil)pirrolidin-3-ol,
hidrocloruro del ácido
2-([(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[l-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metilbenzoico,
(2S)-1-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-3-(2-{[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]-carbonil}-5-metilfenoxi)propan-2-ol,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-metilbenzoil)pirrolidin-3-ol,
2-([(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-N-{[(4R)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il]metil}-4-hidroxibenzamida,
1-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-3-(trifluorometil)pirrolidin-3-ol,
3-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-([3-(trifluorometil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
N-[2-(Acetilamino)etil]-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzamida,
N-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)acetamida,
(3S)-N-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-fenil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida,
(3S)-N-(2-1[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)urea,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)urea,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-fluorofenil)urea,
trifluoroacetato,
N-{[(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)amino]carbonil}metanosulfonamida,
trifluoroacetato,
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)isoxazolidin-4-ol
trifluoroacetato,
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)isoxazolidin-4-ol
trifluoroacetato,
(4S)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-4-metilisoxazolidin-4-ol
trifluoroacetato,
(4R)-2-(2-{[(2S)-3-(5-Cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-4-metilisoxazolidin-4-ol
trifluoroacetato,
2-{[(2-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(metilsulfonil)-benzamida,
trifluoroacetato,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-1H-tetrazol-5-ilbenzamidabis(trifluoroacetato),
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol
bis(trifluoroacetato),
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol
bis(trifluoroacetato),
(3S)-1-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoilpirrolidin-3-ol
trifluoroacetato,
3-([(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
trifluoroacetato,
3-([(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(2R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
trifluoroacetato,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
trifluoroacetato,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-{[3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
trifluoroacetato,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-D-prolinamida,
trifluoroacetato,
N-(4-hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(4-hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(5-metil-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(5-cloro-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}-4-metoxifenil)acetamida,
trifluoroacetato,
N-(5-cloro-4-hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'il)propil]oxi}fenil)acetamida,
trifluoroacetato,
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida,
trifluoroacetato,
(3S)-N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)-3-hidroxipirrolidina-1-carboxamida,
trifluoroacetato,
(3S)-1-(4-hidroxi-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}benzoil)pirrolidin-3-ol
trifluoroacetato,
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-metilbenzoico,
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxibenzoico,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-metilbenzoil)pirrolidin-3-ol
trifluoroacetato,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxibenzoilpirrolidin-3-ol
trifluoroacetato,
hidrocloruro del ácido
5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoico,
(3S)-1-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-benzoil)pirrolidin-3-ol
trifluoroacetato,
hidrocloruro del ácido
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-fluorobenzoico,
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-5-fluorobenzoil)pirrolidin-3-ol
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)pirrolidina-1-carboxamida,
trifluoroacetato,
4-(acetilamino)-3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-benzoato
de metilo, trifluoroacetato,
ácido
4-(acetilamino)-3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoico,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-3'-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxipropil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida,
2-([(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopentil-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxifenil)benzamida,
N-(terc-butil)-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-metiletil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-isobutilbenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(4-hidroxiciclohexil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-hidroxibenzoil)serinato
de metilo,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(1-etilpropil)-4-hidroxibenzamida,
2-[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-hidroxi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-[1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il]metil}-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]benzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-{[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-[5-(1,1-dimetilpropil)-2-hidroxifenil]-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-[3-(1-hidroxietil)fenil]benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(ciclopropilmetil)-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-pirrolidin-1-ilbenzamida,
N-[(1R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzamida,
4-(4-clorofenil)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]-oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-4-ol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi)-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-feniletil)benzamida,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-4-fenilpiperidin-4-ol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-{[2-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-N,N-dimetilprolinamida,
(4R)-1-(2-[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-4-hidroxiprolinato
de metilo,
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-3-ol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxiciclohexil)benzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-[(4-fenilpiperidin-1-il)carbonil]fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)fenol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-3-ol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-N-propilbenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N,N-di-isobutilbenzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)fenol,
N-(2-terc-butoxietil)-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-isobutilbenzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-fluoropiperidin-1-il)carbonil]fenol,
3-{(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-fenilbenzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-({(2R)-2-[hidroxi(difenil)metil]pirrolidin-1-il}carbonil)fenol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)-N-metilbenzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[4-(2-hidroxi-etil)piperazin-1-il]carbonil}fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[3-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenol,
4-(4-clorofenil)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-4-ol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[4-(hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-4-fenilpiperidin-4-ol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilcarbonil)fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[2-(hidroximetilpiperidin-1-il]carbonil}fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-N,N-dimetilprolinamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclohexil-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)benzamida,
(4R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-4-hidroxiprolinato
de metilo,
(3R)-1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-3-ol,
3-([(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-fenilpiperidin-1-il)carbonil]fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(tiomorfolin-4-ilcarbonil)fenol,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)piperidin-3-ol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(ciclopropilmetil)-4-hidroxi-N-propilbenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N,N-diisobutilbenzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(1,3-dihidro-2H-isoindol-2-ilcarbonil)fenol,
N-(2-terc-butoxietil)-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-isobutilbenzamida,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4-fluoropiperidin-1-il)carbonil]fenol,
3-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]fenol,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxipropil)benzamida,
2-([(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-ciclopentil-4-hidroxibenzamida,
2-1[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-metoxietil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxifenil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-metiletil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-isobutilbenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxietil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(4-hidroxiciclohexil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(2,3-dihidroxipropil)-4-hidroxibenzamida,
N-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)serinato
de metilo,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(1-etilpropil)-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-[1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-[1-(hidroximetil)-2-metilpropil]benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-[3-(1-hidroxietil)fenil]benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-N-(ciclopropilmetil)-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-pirrolidin-1-ilbenzamida,
N-[(1R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxi-N-(2-hidroxi-1-feniletil)benzamida,
2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi]-4-hidroxi-N-(2-hidroxiciclohexil)benzamida,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)pirrolidina-3-carboxamida,
trifluoroacetato,
1-(2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxibenzoil)-L-prolinamida,
trifluoroacetato,
2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
bis(trifluoroacetato),
2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(3R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
trifluoroacetato,
2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-{[(3S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}fenol,
trifluoroacetato,
2-cloro-5-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenol,
trifluoroacetato,
N-(2-{[(2R)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-metoxifenil)acetamida,
2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoato
de metilo,
ácido
{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoico
(hidrocloruro),
(3S)-1-(2-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}benzoil)-pirrolidin-3-ol,
3-{[(2S)-3-(5-Fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenol,
N-(4-fluoro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-fenil)acetamida,
N-{5-cloro-2-[3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropoxi]-4-hidroxifenil}-ciclopentanocarboxamida,
N-{5-cloro-2-[3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropoxi]-4-hidroxifenil}ciclopentanocarboxamida,
N-{5-cloro-4-hidroxi-2[2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro-[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propoxi]fenil}ciclopentanocarboxamida,
N-(5-Cloro-2-[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)benzamida,
trifluoroacetato,
N-(5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)benzamida,
trifluoroacetato,
N-(5-Cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)urea,
trifluoroacetato,
N-(5-Cloro-2-[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-4-hidroxifenil)urea,
trifluoroacetato,
N-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-fenil)urea,
N-(5-cloro-2-{[(2S)-3-(5-cloro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)-urea,
N-(2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}fenil)urea,
N-(2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)urea,
N-(4-fluoro-2-{[(2S)-3-(5-fluoro-1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)-2-hidroxipropil]oxi}-fenil)urea,
N-(4-fluoro-2-{[(2S)-2-hidroxi-3-(1'H,3H-espiro[1-benzofuran-2,4'-piperidin]-1'-il)propil]oxi}fenil)urea,
y sales y solvatos
farmacéuticamente aceptables de uno cualquiera de los
mismos.
10. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo, como se define en la reivindicación 1, que
comprende,
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en donde m, R^{1}, n, R^{2}, q,
X, Y y Z son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, t y R^{9} son como se define en la
fórmula (I);
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde m, R^{1}, n, R^{2}, q,
X, Y, Z, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se
define en la fórmula (I), con un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{3}, t y R^{9} son
como se define en la fórmula (I), en presencia de una base adecuada;
o
(c) cuando R^{3} representa
-NHC(O)R^{10}, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
en donde m, R^{1}, n, R^{2}, q,
X, Y, Z, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, t y R^{9}
son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de
fórmula
en donde L^{1} representa un
grupo lábil y R^{10} es como se define en la fórmula (I);
o
(d) cuando R^{3} representa
-C(O)NR^{11}R^{12}, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde L^{2} representa un
grupo lábil y m, R^{1}, n, R^{2}, q, X, Y, Z, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{8}, t y R^{9} son como se define en la
fórmula (I), con un compuesto de fórmula (IX), NHR^{11}R^{12},
en donde R^{11} y R^{12} son como se define en la fórmula (I);
o
(e) cuando R^{3} representa
-NHC(O)R^{10}, R^{10} representa
-NR^{14}R^{15}, y R^{14} y R^{15} representan
ambos hidrógeno, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) como
se define arriba en (c) con cianato de potasio;
y opcionalmente, después de (a),
(b), (c), (d) o (e), formar una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable.
11. Un compuesto intermedio de fórmula
en donde R^{1a} se selecciona de
flúor, cloro, metilo y trifluorometilo; s es 1 ó 2; q es 0 ó 1; w es
0 ó 1; y R^{2a} es
flúor.
12. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (IIA) de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual s es
1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en donde L^{1} representa un
grupo lábil adecuado o un grupo alcoxi, L^{2} representa un grupo
lábil adecuado y R^{1a} es como se define en la fórmula (IIA),
con un compuesto de
fórmula
en donde R^{20} representa un
grupo protector y q, w y R^{2a} son como se define en la fórmula
(IIA) para formar un compuesto de
fórmula
seguido por una reacción de
ciclación y eliminación ulterior del grupo protector
R^{20}.
13. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente
aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en asociación con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un proceso para la preparación de una
composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, que
comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9 con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en terapia.
16. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de la artritis
reumatoide.
17. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica.
18. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento del asma.
19. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de la esclerosis
múltiple.
20. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad
inflamatoria.
21. Uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal
o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de una enfermedad de las
vías aéreas.
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