ES2206287T3 - Nuevos compuestos espiro con actividad antagonista del neuropeptido y. - Google Patents
Nuevos compuestos espiro con actividad antagonista del neuropeptido y.Info
- Publication number
- ES2206287T3 ES2206287T3 ES00951971T ES00951971T ES2206287T3 ES 2206287 T3 ES2206287 T3 ES 2206287T3 ES 00951971 T ES00951971 T ES 00951971T ES 00951971 T ES00951971 T ES 00951971T ES 2206287 T3 ES2206287 T3 ES 2206287T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- straight
- branched
- carboxamide
- chain
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Un compuesto representado por la fórmula general (I): en la cual Ar1 representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada), cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6 de cadena recta o ramificada, alcoxi C1-6 de cadena recta o ramificada, halo(alcoxi C1-6 de cadena recta o ramificada), alquiltio C1-6 de cadena recta o ramificada, carboxilo, alcanoilo C2-7 de cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo C2-7 de cadena recta o ramificada, alquileno C2-6 de cadena recta o ramificada optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de -Q-Ar2; Ar2 representa arilo o heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada, halo(alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada), hidroxi(alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi C1-6 de cadena recta o ramificada, halo (alcoxi C1-6 de cadena recta o ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada, un grupo amino que está disustituido con grupos alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada idénticos o diferentes, alcanoilo C2-7 de cadena recta o ramificada y arilo; n representa 0 ó 1; Q representa un enlace simple o carbonilo; T, U, V y W representan independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada, hidroxi y alcoxi C1-6 de cadena recta o ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el mencionado grupo metino; X representa un grupo metiino o nitrógeno; Y representa imino, que puede estar sustituido con alquilo C1-6 de cadena recta o ramificada u oxígeno; una sal o éster del mismo.
Description
Nuevos compuestos espiro con actividad
antagonista del neuropéptido Y.
La presente invención es ventajosa en campos
médicos. En más detalle, los novedosos compuestos espiro de la
presente invención son útiles como antagonistas del receptor del
neuropéptido Y y como agentes para usar en el tratamiento de
diversos tipos de trastornos cardiovasculares, trastornos del
sistema nervioso central, enfermedades metabólicas y demás.
El neuropéptido Y (en adelante denominado NPY),
un péptido que consiste en 36 aminoácidos, fue aislado por primera
vez del cerebro porcino por Tatemoto y otros en 1982 [Nature, 296:
659 (1982)]. El NPY está ampliamente distribuido en el sistema
nervioso central y el sistema nervioso periférico y desempeña
diversas funciones como uno de los péptidos más abundantes en el
sistema nervioso. Es decir, que el NPY actúa como sustancia
orexigénica en el sistema nervioso central y promueve
pronunciadamente la acumulación de grasa por medio de la mediación
de la secreción de diversas hormonas o la acción del sistema
nervioso. Se sabe que la administración intracerebroventricular
continua del NPY induce obesidad y resistencia a la insulina sobre
la base de estas acciones (International Journal of Obesity, vol.
19: 517 (1995); Endocrinology, vol. 133: 1753 (1993)). También se
sabe que el NPY tiene efectos centrales tales como depresión,
ansiedad, esquizofrenia, dolor, demencia y demás (Drugs, vol. 52,
371 (1996). Más aun, en la periferia, el NPY coexiste con la
norepinefrina en la terminación simpática y está implicado en la
tonicidad del sistema nervioso simpático. Se sabe que la
administración periférica del NPY causa vasoconstricción y potencia
las actividades de otras sustancias vasoconstrictoras tales como la
norepinefrina (British Journal of Pharmacology, vol. 95: 419
(1988)). También se ha dado a conocer que el NPY podría participar
en el desarrollo de la hipertrofia cardiaca como resultado de la
estimulación simpática (Proceeding National Academic Science USA,
vol. 97, 1595 (2000)).
Por otro lado, se da a conocer que el NPY también
está implicado en la función secretoria de las hormonas sexuales y
la hormona del crecimiento, el comportamiento sexual y la función
reproductiva, la motilidad gastrointestinal, la broncoconstricción,
la inflamación y la preferencia por el alcohol (Life Science, vol.
55, 551 (1994); The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101,
S345 (1998); Nature, vol. 396, 366 (1998)).
El NPY tiene una variedad de efectos
farmacológicos que son el resultado de la unión del NPY a los
receptores del NPY. Otros péptidos relacionados con el NPY,
incluyendo el péptido YY y el polipéptido pancreático también se
unen a los receptores del NPY. Se sabe que estos efectos
farmacológicos son mediados por la acción de, por lo menos, cinco
subtipos de receptor con o sin interacciones sinérgicas. (Trends in
Neuroscience, vol. 20, 294 (1997)).
Y1: se informa que el efecto central mediado por
el receptor Y1 del NPY incluye el notable efecto orexigénico
(Endocrinology, vol. 137, 3177 (1996); Endocrinology, vol. 141,
1011 (2000)). Más aun, se informa que el receptor Y1 está implicado
en la ansiedad y el dolor (Nature, vol. 259, 528 (1993), Brain
Research, vol. 859, 361 (2000)). Además, también se ha dado a
conocer que los efectos presores mediados por la fuerte acción de
vasoconstricción en la periferia por el NPY son mediados por Y1
(FEBS Letters, vol. 362, 192 (1995); Nature Medicine, vol. 4, 722
(1998)).
Y2: se sabe que el efecto inhibitorio sobre la
liberación de diversos neurotransmisores en las terminaciones
nerviosas simpáticas es mediado por el receptor Y2 de NPY (British
Journal of Pharmacology, vol. 102, 41 (1991); Synapse, vol. 2, 299
(1988)). En la periferia, el NPY causa la constricción del vaso
sanguíneos o es vaso deferente directamente o por medio del control
de la liberación de diversos neurotransmisores (the Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 261, 863 (1992);
British Journal of Pharmacology, vol. 100, 190 (1990)). Además, se
conoce la inhibición de la lipólisis de los tejidos adiposos
(Endocrinology, vol. 131, 1970 (1992)). Más aun, se informa la
inhibición de la secreción de iones en el tracto gastrointestinal
(British Journal of Pharmacology, vol. 101 247 (1990)).
Por otra parte, también se ha dado a conocer el
efecto inhibitorio sobre funciones del sistema nervioso central
tales como la memoria y la ansiedad (Brain Research, vol. 503,
73(1989); Peptides, vol. 19, 359(1998)).
Y3: se informa que el receptor Y3 de NPY está
situado principalmente en el tallo cerebral y en el corazón y está
relacionado con la regulación de la presión sanguínea y la
frecuencia cardiaca (The Journal of Pharmacology and Experimental
Therapeutics, vol. 258, 633 (1991); Peptides, vol. 11, 545 (1990)).
Más aun, se sabe que el receptor Y3 está implicado en el control de
la secreción de catecolaminas en la glándula adrenal ((The Journal
of Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 244, 468 (1988);
Life Science, vol. 50, PL7 (1992)).
Y4: el receptor Y4 del NPY tiene alta afinidad
por el polipéptido pancreático. Los efectos farmacológicos asociados
dados a conocer como mediados por el receptor Y4 incluyen la
inhibición de la secreción pancreática y la motilidad
gastrointestinal (Gastroenterology, vol. 85, 1411 (1983)). Más aun,
se informa que el NPY potencia la secreción de la hormona sexual en
el sistema nervioso central (Endocrinology, vol. 140, 5171
(1999)).
Y5: el efecto mediado por el receptor Y5 del NPY
incluye la estimulación de la alimentación y la acumulación de grasa
(Nature, vol. 382, 168 (1996)); American Journal of Physiology,
vol. 277, R1428 (1999)). Se informa que el receptor Y5 de NPY
también media en algunos efectos del SNC, tales como las
convulsiones y epilepsia o el dolor y los síntomas de abstinencia
de la morfina (Natural Medicine, vol. 3, 761 (1997); Proceeding
Academic Science USA, vol. 96, 13518 (1999), The Journal of
Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 284, 633 (1998)).
En la periferia, se informa que el receptor Y5 está implicado en la
diuresis y el efecto hipoglucémico causado por el NPY (British
Journal of Pharmacology, vol. 120, 1335 (1998); Endocrinology,
vol. 139, 3018 (1998)). También se ha publicado que el NPY potencia
la hipertrofia cardiaca como resultado de la acentuación simpática
(Proceeding Academic Science USA, vol. 97. 1595 (2000)).
Los efectos del NPY tienen lugar mediante la
unión a los receptores del NPY en el sistema nervioso central o
periférico. Por lo tanto, se puede prevenir la acción del NPY
bloqueando la unión a los receptores del NPY. Las sustancias que
antagonizan la unión del NPY a los receptores NPY pueden ser
convenientes para la profilaxis o el tratamiento de diversas
enfermedades relacionadas con el NPY, como los trastornos
cardiovasculares (por ejemplo la hipertensión, nefropatía,
enfermedad cardiaca, vasoespasmo), los trastornos del sistema
nervioso central (por ejemplo bulimia, depresión, ansiedad,
convulsiones, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, abstinencia
de drogas), enfermedades metabólicas (por ejemplo obesidad,
diabetes, anormalidad hormonal), disfunción sexual y reproductiva,
trastorno de la motilidad gastrointestinal, trastorno respiratorio,
inflamación o glaucoma y demás (Trends in Pharmacological Sciences,
15: 153 (1994); Life Science, 55, 551 (1994); Drugs, vol. 52, 371
(1996). The Journal of Allergy and Immunology, vol. 101, S345
(1998); Nature, vol. 396, 366 (1998), The Journal of Pharmacology
and Experimental Therapeutics, vol. 284, 633 (1998), Trends in
Pharmacological Science, vol. 20, 104 (1999); Proceeding Academic
Science USA, vol. 97. 1595 (2000)).
Recientemente, de acuerdo con la investigación de
los inventores de la presente, se ha encontrado que cierto tipo de
antagonista del receptor del NPY es ventajoso para la profilaxis o
el tratamiento de la hipercolesterolemia, hiperlipidemia y
arteriosclerosis [Publicación de Solicitud Internacional WO
99/27965].
WO 99/29696 describe compuestos que son
antagonistas del receptor OFQ. Los compuestos comprenden un sistema
de anillos de piperidina y, unido al átomo de nitrógeno del anillo
de piperidina en toda una cadena relativamente larga, un sistema de
anillos aromáticos.
EP-A 615 977 describe
espiropiperidinas que promueven la liberación de la hormona de
crecimiento. En estos compuestos, una cadena larga está unida por un
grupo carbonilo al átomo de nitrógeno del anillo de piperidina.
El objetivo de la presente invención consiste en
presentar novedosos medicamentos que exhiben actividades
antagonistas de NPY.
Los inventores de la presente han descubierto que
los compuestos de la fórmula general (I):
en la cual Ar^{1} representa arilo o
heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior),
cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior,
haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo
inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior optativamente
sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de
-Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede
ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el
grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo inferior,
haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi
inferior, haloalcoxi (inferior), alquilamino inferior,
di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y
arilo;
n representa 0 ó 1;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un
átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno,
alquilo inferior, hidroxi y alcoxi inferior, donde por lo menos dos
de ellos representan el mencionado grupo metino;
X representa un grupo metiino o nitrógeno;
Y representa imino, que puede estar sustituido
con alquilo inferior u oxígeno;
exhiben actividades antagonistas del NPY y son
útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de diversas
enfermedades asociadas con el NPY, completando así la presente
invención.
Los compuestos de la presente invención (I) son
útiles como agentes para el tratamiento de diversas enfermedades
relacionadas con el NPY, es decir, por ejemplo, trastornos
cardiovasculares (por ejemplo hipertensión, nefropatía, enfermedad
cardiaca, vasoespasmo. arteriosclerosis), trastornos del sistema
nervioso central (por ejemplo bulimia, depresión, ansiedad,
convulsiones, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, abstinencia
de drogas), enfermedades metabólicas (por ejemplo la obesidad,
diabetes, anormalidad hormonal, hipercolesterolemia,
hiperlipidemia), disfunción sexual y reproductiva, trastorno
gastrointestinal, trastorno respiratorio, inflamación o glaucoma y
similares.
Más específicamente, los compuestos de la
presente invención (I) son ventajosos como agentes para el
tratamiento de la bulimia, la obesidad, la diabetes y demás.
La presente invención se refiere a los compuestos
de la fórmula general (I), las sales o ésteres de los mismos y el
proceso para su producción y uso.
En otra realización, la presente invención se
relaciona con el intermediario para la producción del compuesto
representado por la fórmula general (I). Específicamente, se
relaciona con el compuesto representado por la fórmula general
(VI-1):
en la cual t, u, v y w representan
independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que
puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que
consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior e hidroxi
optativamente protegido donde por lo menos dos de ellos representan
dicho grupo
metino.
A continuación se definen los significados de los
términos empleados en la presente memoria descriptiva y se expone
una descripción más detallada de la presente invención.
"Átomo de halógeno" se refiere a un átomo de
flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.
"Alquilo inferior" se refiere a un grupo
alquilo de cadena recta o ramificada de C1 a C6, por ejemplo
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
isopentilo, hexilo, isohexilo y demás.
"Haloalquilo (inferior)" se refiere al
mencionado alquilo inferior sustituido con 1 o más de 2,
preferentemente de 1 a 3 de los mencionados átomos de halógeno de
modo idéntico o diferente en las posiciones arbitrarias
sustituibles, por ejemplo fluometilo, difluometilo, trifluometilo,
2-fluoretilo, 1,2-difluoretilo,
clorometilo, 2-cloroetilo,
1,2-dicloroetilo, bromometilo, yodometilo y
demás.
"Hidroxialquilo (inferior)" se refiere al
mencionado alquilo inferior sustituido con 1 o más de 2,
preferentemente 1 ó 2 grupos hidroxi en las posiciones arbitrarias
sustituibles, por ejemplo hidroximetilo,
2-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo,
1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo
y demás.
"Cicloalquilo (inferior)" se refiere a un
grupo cicloalquilo de C3 a C6, por ejemplo ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y demás.
"Alquenilo inferior" se refiere a un grupo
alquenilo de cadena recta o ramificada de C2 a C6, por ejemplo
vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo,
isopropenilo, 3-butenilo,
2-butenilo, 1-butenilo,
1-metil-2-propenilo,
1-metil-1-propenilo,
1-etil-1-etenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-metil-1-propenilo,
3-metil-2-butenilo,
4-pentenilo y demás.
"Alcoxi inferior" se refiere a un grupo
alcoxi de cadena recta o ramificada de C1 a C6, por ejemplo metoxi,
etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, sec-butoxi,
isobutoxi, terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi,
hexiloxi, isohexiloxi y demás.
"Haloalcoxi (inferior)" se refiere al
mencionado alcoxi inferior sustituido con 1 o más de 2,
preferentemente de 1 a 3 de los citados átomos de halógeno de modo
idéntico o diferente en las posiciones arbitrarias sustituibles,
por ejemplo fluometoxi, difluometoxi, trifluometoxi,
2-fluoretoxi, 1,2-diflouoretoxi,
clorometoxi, 2-cloroetoxi,
1,2-dicloroetoxi, bromometoxi, yodometoxi y
demás.
"Alquiltio inferior" se refiere a un grupo
alquiltio de cadena recta o ramificada de C1 a C6, por ejemplo
metilito, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio,
sec-butiltio, isobutiltio,
terc-butiltio, pentiltio, isopentiltio, hexiltio,
isohexiltio y demás.
"Alcanoilo inferior" se refiere a un grupo
alcanoilo que contiene el mencionado alquilo inferior, es decir, un
grupo alcanoilo de C2 a C7, por ejemplo acetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo y
demás.
"Alcoxicarbonilo inferior" se refiere a un
grupo alcoxicarbonilo que contiene el mencionado alcoxi inferior,
es decir, un grupo alcoxicarbonilo de C2 a C7, por ejemplo
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo,
isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y
demás.
"Alquileno inferior optativamente sustituido
con oxo" se refiere a un grupo de cadena recta o ramificada de
C2 a C6 que puede estar sustituido con 1 o más de 2,
preferentemente 1 grupo oxo en una posición arbitraria sustituible,
por ejemplo etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno,
hexametileno, 1-oxoetileno,
1-oxotrimetileno, 2-oxotrimetileno,
1-oxotetrametileno,
2-oxotetrametileno y demás.
"Arilo" incluye fenilo, naftilo y demás.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo
heteroaromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene 1 o más
de 2, preferentemente de 1 a 3 heteroátomos idéntica o
diferentemente seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo
de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre; o un grupo
heteromático condensado, donde el mencionado grupos heteroaromático
monocíclico está condensado con el citado grupo arilo, o con el
mismo o diferentes grupos heteromáticos monocíclicos mencionados
entre sí, por ejemplo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo,
tetrazolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,3,5-triazinilo, indolilo, benzofuranilo,
venzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
benzotiazolilo, bencisotiazolilo, indazolilo, purinilo, quinililo,
isoquinolilo, ftalazilo, naftilidinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo, pteridinilo,
pirido[3,2-b]piridilo y demás.
"Alquilamino inferior" se refiere a un grupo
amino monosustituido con el mencionado alquilo inferior, por
ejemplo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino,
butilamino, sec-butilamino,
terc-butilamino y demás.
"Di-alquilamino inferior" se
refiere a un grupo amino disustituido con el mismo u otro de los
mencionados alquilo inferior, por ejemplo dimetilamino,
dietilamino, etilmetilamino, dipropilamino, metilpropilamino,
diisopropilamino y demás.
Las sales de los compuestos de la fórmula (I) se
refieren a las sales farmacéuticamente aceptables y corrientes, por
ejemplo la sal de adición básica con el grupo carboxilo cuando el
compuesto tiene un grupo carboxilo, o la sal de adición de ácido
con amino o heterociclilo básico cuando el compuesto tiene un grupo
amino o heterociclilo básico, y demás.
Las mencionadas sales de adición básicas incluyen
las sales formadas con metales alcalinos (por ejemplo sodio,
potasio), metales alcalinotérreos (por ejemplo calcio, magnesio),
amonio o aminas orgánicas (por ejemplo trimetilamina, trietilamina,
diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
procaína, N,N'-dibenciletilendiamina) y demás.
Las mencionadas sales de adición ácidas incluyen
sales con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico),
ácidos orgánicos (por ejemplo ácido maleico, ácido fumárico, ácido
tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido trifluoracético),
ácidos sulfónicos (por ejemplo ácido metansulfónico, ácido
isetiónico, ácido bencensulfónico, ácido
p-toluensulfónico) y demás.
Los ésteres de los compuestos de la fórmula (I)
se refieren a, por ejemplo, los ésteres corrientes
farmacéuticamente aceptables de un grupo carboxilo cuando el
compuesto tiene un grupo carboxilo, por ejemplo, los ésteres con
alquilos inferiores (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, isopentilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo), aralquilos (por ejemplo bencilo, fenetilo),
alquenilos inferiores (por ejemplo alilo,
2-butenilo), alquilos (inferiores) con alcoxi
inferior (por ejemplo metoximetilo, 2-metoxietilo,
2-etoxietilo), alquilos (inferiores) con
alcanoiloxi inferior (por ejemplo acetoximetilo, pivaloiloximetilo,
1-pivaloiloxietilo), alquilos (inferiores) con
alcoxicarbonilo (por ejemplo metoxicarbonilmetilo,
isopropoxicarbonilmetilo), carboxi-alquilos
(inferiores) (por ejemplo carboximetilo), alcoxicarboniloxi
inferior-alquilos (inferiores) (por ejemplo
1-(etoxicarboniloxi)etilo,
1-(ciclohexiloxicarboniloxi)etilo),
carbamoiloxi-alquilos (inferiores) (por ejemplo
carbamoiloximetilo), grupo ftalidilo,
(5-sustituido-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo
(por ejemplo
5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo)
y demás.
"Un agente para usar en el tratamiento" se
refiere a un medicamento que se emplea para el tratamiento y/o
profilaxis de diversas enfermedades.
Para describir los mencionados compuestos de la
fórmula general (I), se explican en forma más detallada los
diversos símbolos más específicos empleados en la fórmula (I)
recurriendo a las realizaciones preferidas.
Ar^{1} representa arilo o heteroarilo que puede
estar sustituido, siendo seleccionado el sustituyente entre el
grupo que consiste en halógeno, nitro, alquilo inferior,
haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo
(inferior), alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi
(inferior), alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior,
alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior optativamente
sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de
-Q-Ar^{2};
"Arilo o heteroarilo que puede estar
sustituido, donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo
que consiste en halógeno, nitro, alquilo inferior, haloalquilo
(inferior), hidroxialquilo (inferior), cicloalquilo (inferior),
alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior),
alquiltio inferior, carboxilo, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo
inferior, alquileno inferior optativamente sustituido con oxo y un
grupo representado por la fórmula de
-Q-Ar^{2}" se refiere a dicho arilo o dicho
heteoarilo no sustituido o el mencionado arilo o el mencionado
heteroarilo que tiene uno o más sustituyentes en la o las
posiciones arbitrarias sustituibles. El mencionado sustituyente
puede ser el mismo o diferente, uno o más de 2, preferentemente 1 ó
2 seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo
(inferior), cicloalquilo (inferior), alquenilo inferior, alcoxi
inferior, haloalcoxi (inferior), alquiltio inferior, carboxilo,
alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior, alquileno inferior
optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la
fórmula de -Q-Ar^{2}.
El átomo de halógeno, como sustituyente citado,
incluye preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro y
demás.
Alquilo inferior, como sustituyente citado,
incluye preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo y
demás.
Haloalquilo (inferior), como sustituyente citado,
incluye preferentemente difluometilo, trifluometilo y demás.
Hidroxialquilo (inferior), como sustituyente
citado, incluye preferentemente hidroximetilo,
2-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo
y demás.
Cicloalquilo (inferior), como sustituyente
citado, incluye preferentemente ciclopropilo, ciclobutilo y
demás.
Alquenilo inferior, como sustituyente citado,
incluye preferentemente vinilo, 1-propenilo,
2-metil-1-propenilo
y demás.
Alcoxi inferior, como sustituyente citado,
incluye preferentemente metoxi, etoxi y demás.
Haloalcoxi (inferior), como sustituyente citado,
incluye preferentemente fluometoxi, difluometoxi, trifluometoxi y
demás.
Alquiltio inferior, como sustituyente citado,
incluye preferentemente metilito, etiltio y demás.
Alcanoilo inferior, como sustituyente citado,
incluye preferentemente acetilo, propionilo y demás.
Alcoxicarbonilo inferior, como sustituyente
citado, incluye preferentemente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y
demás.
Alquileno inferior optativamente sustituido con
oxo, como sustituyente citado, incluye preferentemente
1-oxotetrametileno y demás.
En un grupo de la fórmula:
-Q-Ar^{2}, como uno de los mencionados
sustituyentes, Ar^{2} representa arilo o heteroarilo, que puede
estar sustituido, donde el sustituyente es seleccionado entre el
grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo inferior,
haloalquilo (inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi
inferior, haloalcoxi (inferior) alquilamino inferior,
di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior y
arilo;
Q representa un enlace simple o carbonilo.
"Arilo o heteroarilo que puede ser sustituido,
y donde el sustituyente es seleccionado entre el grupo que consiste
en halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo (inferior),
hidroxialquilo (inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi
(inferior), alquilamino inferior, di-alquilamino
inferior, alcanoilo inferior y arilo" se refiere a dicho arilo o
dicho heteroarilo no sustituido, o dicho arilo o dicho heteroarilo
que tiene uno o más sustituyentes en la posición o las posiciones
arbitrarias sustituibles. El mencionado sustituyentes puede ser el
mismo o diferente, uno o no menos de 2, preferentemente 1 ó 2
seleccionados entre el grupo que consiste en halógeno, ciano,
alquilo inferior, haloalquilo (inferior), hidroxialquilo
(inferior), hidroxi, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior),
alquilamino inferior, di-alquilamino inferior,
alcanoilo inferior y arilo.
El átomo de halógeno, como sustituyente citado,
incluye preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro y
demás.
Alquilo inferior, como sustituyente citado,
incluye preferentemente metilo, etilo, propilo, isopropilo y
demás.
Haloalquilo (inferior), como sustituyente citado,
incluye preferentemente difluometilo, trifluometilo y demás.
Hidroxialquilo (inferior), como sustituyente
citado, incluye preferentemente hidroximetilo,
2-hidroxietilo,
1-hidroxi-1-metiletilo
y demás.
Alcoxi inferior, como sustituyente citado,
incluye preferentemente metoxi, etoxi y demás.
Haloalcoxi (inferior), como sustituyente citado,
incluye preferentemente fluometoxi, difluometoxi, trifluometoxi y
demás.
Alquilamino inferior como sustituyente citado,
incluye preferentemente metilamino, etilamino y demás.
Di-alquilamino inferior como
sustituyente citado, incluye preferentemente dimetilamino,
dietilamino y demás.
Alcanoilo inferior, como sustituyente citado,
incluye preferentemente acetilo, propionilo y demás.
Arilo, como mencionado sustituyente incluye
preferentemente fenilo y demás.
El o los sustituyentes de Ar^{2} incluyen,
preferentemente, halógeno, ciano, alquilo inferior, haloalquilo
(inferior), hidroxialquilo (inferior), hidroxi, haloalcoxi
(inferior) y demás.
Arilo en Ar^{2} incluye preferentemente fenilo
y demás y heteroarilo incluye imidazolilo, piridilo, benzofuranilo,
quinolilo y demás.
En consecuencia, un grupo de la fórmula:
-Q-Ar^{2} incluye, por ejemplo, fenilo,
2-fluofenilo, 3-fluofenilo,
4-fluofenilo, 2,3-difluofenilo,
2,4-difluofenilo, 3,5-difluofenilo,
2-clorofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 2-cianofenilo,
3-cianofenilo, 4-cianofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo,
2-flúor-5-metilfenilo,
3-fluometilfenilo,
2-trifluometilfenilo,
3-trifluometilfenilo,
4-trifluometilfenilo,
2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo,
4-metoxifenilo,
3-flúor-5-metoxifenilo,
3-fluometoxifenilo,
3-difluometoxifenilo,
3-(2-hidroxietil)fenilo,
3-hidroximetilfenilo,
3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilo,
3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo,
2-imidazolilo,
1-etil-2-imidazolilo,
1,2,4-tiadiazol-5-ilo,
1,3,4-tiadazol-2-ilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo,
2-etil-4-piridilo,
4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo,
4-benzo[b]furanilo,
5-benzo[b]furanilo,
7-benzo[b]furanilo,
2-quinolilo, 3-quinolilo,
4-quinolilo, 5-quinolilo,
6-quinolilo, 8-quinolilo, benzoilo,
2-piridilcarbonilo y demás y, preferentemente,
fenilo, 2-fluofenilo, 3-fluofenilo,
3,5-difluofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 3-cianofenilo,
3-trifluometilfenilo,
3-difluometoxifenilo,
3-(2-hidroxietil)fenilo),
3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo,
1-etil-2-imidazolilo,
2-piridilo,
7-benzo[b]furanilo,
2-quinolilo, 3-quinolilo, benzoilo,
2-piridilcarbonilo y demás.
El sustituyente de Ar^{1} incluye,
preferentemente, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo
(inferior), alquenilo inferior, alcanoilo inferior, alquileno
inferior optativamente sustituido con oxo y un grupo de la fórmula
-Q-Ar^{2} y demás.
Arilo de Ar^{2} incluye, preferentemente,
fenilo y demás y heteroarilo de Ar^{1} incluye pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, 1,2,4-triazinilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, quinolilo,
pirido[3,2-b]piridilo y demás.
En consecuencia, Ar^{1} incluye, por ejemplo,
3-fluofenilo, 4-fluofenilo,
3,4-difluofenilo, 3-clorofenilo,
4-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo,
4-acetilfenilo,
5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo,
4-acetil-3-trifluometilfenilo,
4-(1-etil-2-imidazolil)fenilo,
3-(2-piridil)fenilo,
3-(4-piridil)fenilo,
4-(2-piridil)fenilo,
4-(3-piridil)fenilo,
4-(2-etil-4-piridil)fenilo,
4-(4-pirimidinil)fenilo,
4-benzoilfenilo,
4-(2-piridilcarbonil)fenilo,
1-fenil-3-pirrolilo,
1-fenil-4-imidazolilo,
1-(2-fluofenil)-4-imidazolilo,
1-(3-fluofenil)-4-imidazolilo,
1-(4-fluofenil)-4-imidazolilo,
1-(2,3-difluofenil)-4-imidazolilo,
1-(2,4-difluofenil)-4-imidazolilo,
1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolilo,
1-(3-clorofenil)-4-imidazolilo,
1-(2-cianofenil)-4-imidazolilo,
1-(3-cianofenil)-4-imidazolilo,
1-(4-cianofenil)-4-imidazolilo,
1-(3-trifluometilfenil)-4-imidazolilo,
1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-4-imidazolilo,
1-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-4-imidazolilo,
1-(3-metoxifenil)-4-imidazolilo,
1-(2-difluometoxifenil)-4-imidazolilo,
1-(3-difluometoxifenil)-4-imidazolilo,
1-(4-difluometoxi-fenil)-4-imidazolilo,
1-(2-piridil)-4-imidazolilo,
1-(4-benzo[b]furanil)-4-imidazolilo,
1-(5-benzo[b]furanil)-4-imidazolilo,
1-(7-benzo[b]furanil)-4-imidazolilo,
1-(2-quinolil)-4-imidazolilo,
1-(3-quinolil)-4-imidazolilo,
1-(4-quinolil)-4-imidazolilo,
1-(5-quinolil)-4-imidazolilo,
1-(6-quinolil)-4-imidazolilo,
1-(8-quinolil)-4-imidazolilo,
1-fenil-3-pirazolilo,
5-fenil-3-pirazolilo,
1-fenil-4-pirazolilo,
1-(2-fluofenil)-3-pirazolilo,
5-(2-fluofenil)-3-pirazolilo,
5-(3-fluofenil)-3-pirazolilo,
1-(3-fluofenil)-4-pirazolilo,
1-(4-fluofenil)-3-pirazolilo,
5-(4-fluofenil)-3-pirazolilo,
5-(2-clorofenil)-3-pirazolilo,
5-(3-clorofenil)-3-pirazolilo,
5-(4-clorofenil)-3-pirazolilo,
5-(2-difluometoxifenil)-3-pirazolilo,
5-(3-difluometoxifenil)-3-pirazolilo,
2-metil-5-fenil-3-pirazolilo,
5-(2-piridil)-3-pirazolilo,
5-(2-quinolil)-3-pirazolilo,
5-(3-quinolil)-3-pirazolilo,
4-fenil-2-tiazolilo,
5-fenil-2-tiazolilo,
5-(3-clorofenil)-2-tiazolilo,
5-(4-clorofenil)-2-tiazolilo,
5-(4-metoxifenil)-2-tiazolilo,
5-(2-piridil)-2-tiazolilo,
2-fenil-4-tiazolilo,
4-fenil-2-oxazolilo,
5-fenil-2-oxazolilo,
4-(2-fluometoxifenil)-2-oxazolilo,
4-(3-fluometoxifenil)-2-oxazolilo,
5-fenil-3-isoxazolilo,
3-fenil-5-isoxazolilo,
3-(2-clorofenil)-5-isoxazolilo,
3-(3-clorofenil)-5-isoxazolilo,
3-(4-clorofenil)-5-isoxazolilo,
3-(2-piridil)-5-isoxazolilo,
2-fenil-1,2,3-triazol-4-ilo,
5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-ilo,
5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
5-(3-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
5-(2-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
5-(2-etil-4-piridil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilo,
5-fenil-2-piridilo,
6-fenil-3-piridilo,
2-fenil-4-piridilo,
4-(2p-piridil)-2-piridilo,
5-benzoil-2-piridilo,
6-benzoil-3-piridilo,
5-cloro-2-pirazinilo,
5-(2-metil-1-propenil)-2-pirazinilo,
5-acetil-2-pirazinilo,
5-propionil-2-pirazinilo,
5-fenil-2-pirazinilo,
5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinilo,
5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinilo,
5-(1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-pirazinilo,
5-(1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-pirazinilo,
5-(2-piridil)-2-pirazinilo,
5-(3-piridil)-2-pirazinilo,
5-(5-pirimidinil)-2-pirazinilo,
5-(3-quinolil)-2-pirazinilo,
5-benzoil-2-pirazinilo,
5-(2-piridilcarbonil)-2-pirazinilo,
5-acetil-2-pirimidinilo,
5-acetil-3-metil-2-pirimidinilo,
4-fenil-2-pirimidinilo,
5-fenil-2-pirimidinilo,
6-fenil-4-pirimidinilo,
2-fenil-5-pirimidinilo,
5-(2-fluofenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-fluofenil)-2-pirimidinilo,
5-(4-fluofenil)-2-pirimidinilo,
5-(2-clorofenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-clorofenil)-2-pirimidinilo,
5-(4-clorofenil)-2-pirimidinilo,
5-(2-metilfenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-metilfenil)-2-pirimidinilo,
5-(2-fluometilfenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-fluometilfenil)-2-pirimidinilo,
5-(2-trifluometilfenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-trifluometilfenil)-2-pirimidinilo,
5-(4-trifluometilfenil)-2-pirimidinilo,
5-(2-hidroximetilfenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-hidroximetilfenil)-2-pirimidinilo,
5-(2-hidroxifenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-hidroxifenil)-2-pirimidinilo,
5-(2-metoxifenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-metoxifenil)-2-pirimidinilo,
5-(4-metoxifenil)-2-pirimidinilo,
5-(2-fluometoxifenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-fluometoxifenil)-2-pirimidinilo.
5-(2-flúor-5-metilfenil-2-pirimidinilo,
5-(3-flúor-5-metoxifenil-2-pirimidinilo.
6-fenil-3-piridazinilo,
6-fenil-1,2,4-triazin-3-ilo,
5-cloro-2-benzoxazolilo,
5-flúor-2-benzotiazolilo,
4-metil-2-benzotiazolilo,
2-metil-5-benzotiazolilo,
4-metoxi-2-benzotiazolilo,
3-quinolilo, 6-quinolilo,
7-metil-2-quinolilo,
2-metil-6-quinolilo,
6-cloro-2-quinoxalinilo,
pirido[3,2-b]piridin-2-ilo,
7-cloropirido[3,2-b]piridin-2-ilo,
7-metilpirido[3,2-b]piridin-2-ilo,
7-trifluometilpirido[3,2-b]piridin-2-ilo,
7-difluometoxipirido[3,2-b]piridin-2-ilo,
7-acetilpirido[3,2-b]piridin-2-ilo
y demás, preferentemente 3,4-diclorofenilo,
4-acetilfenilo,
5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftilo,
4-acetil-3-trifluometilfenilo,
4-(1-etil-2-imidazolil)fenilo,
4-benzoilfenilo,
4-(2-piridilcarbonil)fenilo,
1-fenil-3-pirrolilo,
1-fenil-4-imidazolilo,
1-(2-fluofenil)-4-imidazolilo,
1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolilo,
1-(3-clorofenil)-4-imidazolilo,
1-(3-cianofenil)-4-imidazolilo,
1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-4-imidazolilo,
1-(3-difluometoxifenil)-4-imidazolilo,
1-(7-benzo[b]furanil)-4-imidazolilo,
1-(2-quinolil)-4-imidazolilo,
1-(3-quinolil)-4-imidazolilo,
1-fenil-3-pirazolilo,
5-fenil-3-pirazolilo,
1-fenil-4-pirazolilo,
1-(3-fluofenil)-4-pirazolilo,
1-(4-fluofenil)-3-pirazolilo,
5-(4-clorofenil)-3-pirazolilo,
5-(3-quinolil)-3-pirazolilo,
5-fenil-2-tiazolilo,
3-fenil-5-isoxazolilo,
5-(2-metil-1-propenil)-pirazinilo,
5-fenil-2-pirazinilo,
5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinilo,
5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinilo,
5-(2-piridil)-2-pirazinilo,
5-benzoil-2-pirazinilo,
5-fenil-2-pirimidinilo,
5-(2-fluofenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-fluofenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-clorofenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-trifluometil)-2-pirimidinilo,
5-cloro-2-benzoxazolilo,
4-metil-2-benzotiazolilo,
7-metil-2-quinolilo,
7-trifluometilpirido[3,2-b]piridil-2-ilo
y demás, especialmente
1-fenil-3-pirazolilo,
5-fenil-3-pirazinilo,
5-fenil-2-pirazinilo,
5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinilo,
5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinilo,
5-fenil-2-pirimidinilo,
5-(2-fluofenil)-2-pirimidinilo,
5-(3-fluofenil)-2-pirimidinilo,
7-trifluor-metilpirido[3,2-b]piridil-2-ilo
y demás.
n representa 0 ó 1, preferentemente 0.
T, U, V y W representan independientemente un
átomo de nitrógeno o metino, que puede tener un sustituyente
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo
inferior, hidroxi y alcoxi inferior, donde por lo menos dos de
ellos representan el mencionado grupo metino.
"Metino, que puede tener un sustituyente
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo
inferior, hidroxi y alcoxi inferior" se refiere a metino no
sustituido o metino que tiene un sustituyente que puede ser
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo
inferior, hidroxi y alcoxi inferior.
El átomo de halógeno, como sustituyente citado,
incluye preferentemente un átomo de flúor, un átomo de cloro y
demás.
Alquilo inferior, como sustituyente citado,
incluye preferentemente metilo, etilo, y demás.
Alcoxi inferior, como sustituyente citado,
incluye preferentemente metoxi, etoxi y demás
El sustituyente citado incluye preferentemente
halógeno y demás.
El modo preferido de T, U, V y W incluye, por
ejemplo, T, U, V y W que son independientemente metino que
optativamente tiene el mencionado sustituyente, preferentemente
halógeno, o bien uno de T, U, V y W es un átomo de nitrógeno.
X representa metino o nitrógeno.
Y representa imino, que puede estar sustituido
con alquilo inferior u oxígeno.
\newpage
"Imino que puede estar sustituido con alquilo
inferior" se refiere a imino no sustituido o imino sustituido
con alquilo inferior.
El mencionado alquilo inferior incluye,
preferentemente, metilo, etilo y demás.
Y es preferentemente imino no sustituido u
oxígeno, especialmente oxígeno.
En forma más detallada, un grupo de la fórmula
(15):
incluye un grupo de la fórmula
(16):
y
demás.
Los compuestos preferidos de la fórmula general
(I) son, por ejemplo, los compuestos de la fórmula general
(I-a):
en la cual R^{1} representa un átomo de
hidrógeno o halógeno, Ar^{1} tiene el significado antes
mencionado:
o los compuestos de la fórmula general
(I-b):
en la cual Ar^{1}, T, U, V y W tienen los
significados antes
expuestos.
Con respecto al compuesto representado por la
fórmula general (I-a), los compuestos preferidos
son, por ejemplo, los compuestos en los cuales el grupo arilo de
Ar^{1} es fenilo, o el grupo heteroarilo de Ar^{1} es
imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo,
quinolilo o pirido[3,2-b]piridilo.
Con respecto al compuesto representado por la
fórmula general (I-b), los compuestos preferidos
son, por ejemplo, los compuestos en los cuales el grupo arilo de
Ar^{1} es fenilo, o el grupo heteroarilo de Ar^{1} es pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo o 1,2,4-triazinilo.
Más aun, con respecto al compuesto representado
por la fórmula general (I-b), los compuestos
preferidos son, por ejemplo, los compuestos en los cuales uno de T,
U, V y W es un átomo de nitrógeno y los compuestos más preferidos
son, por ejemplo, los compuestos en los cuales V es un átomo de
nitrógeno y T, U, así como W, son un grupo metino no
sustituido.
Los compuestos de la presente invención pueden
incluir estereoisómeros tales como isómeros ópticos,
diastereoisómeros e isómeros geométricos, o bien tautómeros,
dependiendo de la forma de los sustituyentes. Los compuestos de la
presente invención incluyen todos los estereoisómeros, tautómeros y
sus mezclas.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general
(I-b) incluyen estereoisómeros tales como el
compuesto en la forma trans de la fórmula general
(I-1b):
y la forma cis del compuesto de la fórmula
general
(I-2b):
Es preferible la forma trans.
También están incluidos dentro del alcance de la
presente invención los polimorfos, hidratos y solvatos de los
compuestos de la presente invención.
El compuesto específico representado por la
fórmula general (I) es, por ejemplo,
N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-2-metil-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[1soquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
N-(4-acetilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-[1-(2-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-N-[5-(2-metil-1-propenil)-2-pirazinil)-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro[lsoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
N-[1-(7-benzo[b)furanil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-xoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
\newpage
N-[1-(3-difluometoxifenil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxa-
mida,
mida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(4-(2-piridilcarbonil)fenil]espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[1-(3-clorofenil)-4-imidazolil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-tiazolil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-[5-(2-piridil)-2-pirazinil]espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-N-(4-metil-2-benzotiazolil)-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(5-cloro-2-benzoxazolil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(4-clorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-(3-quinolil)-3-pirazolil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-fluofenil)-2-pirlmidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-[5-(3-trifluometilfenil)-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-clorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(7-difluometoxipirido[3,2-b]piridin-2-il)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[1-(3-{2-hidroxietil)fenil]-4-imidazolil}-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[4-(1-etil-2-imidazolil)fenil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[1-(3-metoxifenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperldin]-1'-carboxamida,
6-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
6-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperldin]-1'-carboxamida,
5-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
5-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro(1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(5-benzoil-2-pirazinil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(1-fenil-4-imidazolil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirlmidinil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida.
trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran}-4-carboxamida,
trans-N-[1-(2-fluofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida.
trans-N-(4-acetil-3-trifluometilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-N-(1-[3-cianofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro(4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro(6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
N-[5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
4-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
7-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
6-etil-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
6-hidroxi-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida;
trans-N-[5-(2-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida;
trans-3-oxo-N-(4-fenil-2-oxazolil)espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(2-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro(5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cic1ohexan]-4'-carboxa-
mida,
mida,
trans-N-[5-(3-fluometilfenil)-2-pirimidinil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxa-
mida,
mida,
trans-N-[5-(3-flúor-5-metoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbo-
xamida,
xamida,
trans-N-[5-(2-flúor-5-metilfenil}-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan]-4'-carbo-
xamida,
xamida,
\newpage
trans-N-[4-(3-fluometoxifenil}-2-oxazolil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-hidroximetilfenil}-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan)-4'-carbo-
xamida,
xamida,
trans-N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-aza1sobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometoxifenil}-2-pirimidinil)-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(6-fenil-1,2,4-triazin-3-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(2-difluometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxa-
mida,
mida,
trans-N-[5-(3-difluometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxa-
mida,
mida,
trans-N-[5-(3-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-[2-fenil-4-piridil]espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan}-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirrolil)espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(3-fluofenil)-4-pirazolil]-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(2-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-3-isoxazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(6-fenil-3-piridil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(2-fenil-3-tiazolil)espiro(6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida
o
trans-3-oxo-N-(2-fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
Entre estos compuestos, el compuesto preferible
es, por ejemplo,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(7-trifluometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluofenil.)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(2-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxa-
mida,
mida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida
o
trans-3-oxo-N-(2-fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
A continuación se ilustra el proceso para la
producción de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención (I)
pueden ser sintetizados, por ejemplo, mediante los siguientes
procesos para la producción o los procesos expuestos en los
ejemplos, aunque estas realizaciones no tienen por fin restringir
el proceso para producir los compuestos de la presente invención
(I).
Se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general (II):
en la cual Ar^{1p} representa arilo o
heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
alquilo inferior, haloalquilo (inferior), cicloalquilo (inferior),
alquenilo inferior, alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior),
alquiltio inferior, alcanoilo inferior, alcoxicarbonilo inferior,
un grupo de la fórmula de -Q^{p}-Ar^{2p} y un
grupo alquileno inferior optativamente protegido, optativamente
sustituido con oxo, hidroxialquilo (inferior) o
carboxilo;
Ar^{2p} representa arilo o heteroarilo que
puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre
el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo inferior,
haloalquilo (inferior), alcoxi inferior, haloalcoxi (inferior),
di-alquilamino inferior, alcanoilo inferior, arilo y
un grupo hidroxialquilo (inferior), hidroxi o alquilamino inferior
optativamente protegido;
Ar^{3} representa fenilo que puede estar
sustituido por halógeno o nitro;
Q^{p} representa un enlace simple o carbonilo
optativamente protegido;
con un compuesto de la fórmula general (III):
en la cual n, t, u, v, w e Y tienen los mismos
significados antes
expuestos;
para producir un compuesto de la fórmula general
(IV-1):
en la cual Ar^{1p}, n, t, u, v, w e Y tienen
los mismos significados antes
expuestos;
para proceder luego, optativamente, a la
eliminación de un grupo protector para dar un compuesto de la
fórmula general (I-1):
en la cual Ar^{1}, n, T, U, V, W e Y tienen los
mismos significados antes
expuestos.
Este proceso de producción se refiere al proceso
para la producción de un compuesto de la fórmula general (I) en la
cual X es nitrógeno, es decir, un compuesto de la fórmula general
(I-1).
Cuando un reactivo tiene un grupo amino, hidroxi,
carboxilo, oxo, carbonilo o similar, que no participa en la
reacción, la reacción se puede llevar a cabo después de proteger el
grupo amino, hidroxi, carboxilo, oxo, carbonilo o similar con un
grupo protector de amino, un grupo protector de hidroxi, un grupo
protector de carboxilo o un grupo protector de oxo o de carbonilo,
para proceder luego a la desprotección una vez completada la
reacción.
"Grupo protector de amino" incluye aralquilo
(por ejemplo p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo, tritilo), alcanoilo
inferior (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo,
pivaloilo), benzoilo, arilalcanoilo (por ejemplo fenilacetilo,
fenoxiacetilo), alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo), aralquiloxicarbonilo (por
ejemplo benciloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo. enetiloxicarbonilo),
alquilsililo inferior (por ejemplo trimetilsililo,
terc-butildimetilsililo) y demás, especialmente
acetilo, pivaloilo, benzoilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo y demás.
"Grupo protector de hidroxi" incluye alquilo
inferior (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
terc-butilo), alquilsililo inferior (por ejemplo
trimetilsililo, terc-butildimetilsililo),
alcoximetilo (por ejemplo metoximetilo,
2-metoxietoximetilo), tetrahidropiranilo,
trimetilsililetoximetilo, aralquilo (por ejemplo bencilo,
p-metoxibencilo,
2,3-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, tritilo), acilo (por ejemplo
formilo, acetilo) y demás, especialmente metilo, metoximetilo,
tetrahidropiranilo, tritilo, trimetilsililetoximetilo,
terc-butildimetilsililo, acetilo y demás.
"Grupo protector de carboxilo" incluye
alquilo inferior (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
terc-butilo), haloalquilo inferior (por ejemplo
2,2,2-tricloroetilo), alquenilo inferior (por
ejemplo 2-propenilo), aralquilo (por ejemplo
bencilo, p-metoxibencilo,
p-nitrobencilo, benzhidrilo, tritilo) y demás,
especialmente metilo, etilo, terc-butilo,
2-propenilo, bencilo,
p-metoxibencilo, benzhidrilo y demás.
"Grupo protector de oxo o carbonilo" incluye
acetal o cetal (por ejemplo etilencetal, trimetilencetal,
dimetilcetal) y demás.
La reacción entre un compuesto de la fórmula
general (II) y un compuesto de la fórmula general (III) se lleva a
cabo habitualmente empleando un equivalente a un exceso molar,
preferentemente un equivalente a 1,5 moles del compuesto (III)
sobre la base de 1 mol del compuesto (II).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
solvente inerte, y como solvente inerte se puede hacer uso, por
ejemplo, de cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido o la mezcla y preferentemente
similares.
La reacción mencionada se puede llevar a cabo
preferentemente en presencia de una base, incluyendo bases
orgánicas (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina,
piridina, 4-dimetilaminopiridina) o una base
inorgánica (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio) y
demás.
La cantidad de dicha base empleada es
habitualmente un equivalente a un exceso molar, preferentemente de
1 a 5 moles sobre la base de 1 mol de un compuesto de la fórmula
general (II).
La temperatura de reacción es habitualmente de
-30ºC a 200ºC, preferentemente de 20ºC a 100ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente de 5
minutos a 7 días, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Al final de la reacción, se puede obtener el
producto crudo de un compuesto de la fórmula general
(IV-1) por medio del tratamiento corriente. El
compuesto (IV-1) así obtenido es purificado por el
método convencional, o no se lo purifica, y si es necesario luego
se procede a la combinación optativa de reacción de eliminación del
grupo protector de amino, hidroxi, carboxilo, oxo y carbonilo para
dar un compuesto de la fórmula general (I-1).
La eliminación de los grupos protectores se puede
llevar a cabo dependiendo de los tipos de los mencionados grupos
protectores, de la estabilidad de un compuesto buscado
(I-1) y así sucesivamente, por ejemplo de la manera
descripta en la literatura [Protective Groups in Organic Sintesis,
T.W. Greene, John Wiley & Sons, (1981)] o una manera similar,
por ejemplo por solvólisis utilizando ácido o base, es decir, por
ejemplo, 0,01 mol por un gran exceso de ácido, preferentemente
ácido trifluoracético, ácido fórmico, ácido clorhídrico, o similar,
o un equivalente molar a un gran exceso de base, preferentemente
hidróxido de potasio, hidróxido de calcio o similar; reducción
química utilizando un hidruro de complejo metálico o similar, o por
reducción catalítica utilizando un catalizador de paladio sobre
carbon, un catalizador de níquel Raney o similar.
Se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
general (V):
(V)Ar^{1p}-NH_{2}
en la cual Ar^{1p} tiene el mismo significado
antes expuesto; con un ácido carboxílico de la fórmula general
(VI):
en la cual n, t, u, v, w e Y tienen los mismos
significados antes
expuestos;
o su derivado reactivo para producir un compuesto
de la fórmula general (IV-2):
en la cual Ar^{1p}, n, t, u, v, w e Y tienen
los mismos significados antes
expuestos;
procediendo luego, optativamente, a la
eliminación de un grupo protector para dar un compuesto de la
fórmula general (I-2):
en la cual Ar^{1}, n, T, U, V, W e Y tienen los
mismos significados antes
expuestos.
Este proceso de producción se refiere al proceso
para la producción de los compuestos de la fórmula general (I), en
los cuales X es metino, es decir, un compuesto de la fórmula
general (I-2).
La reacción entre un compuesto de la fórmula
general (V) y un ácido carboxílico de la fórmula general (VI) se
lleva a cabo habitualmente empleando 0,5 mol a un exceso de moles,
preferentemente 1 mol a 1,5 mol de ácido carboxílico (VI) sobre la
base de 1 mol del compuesto (V).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
solvente inerte, y entre los ejemplos preferibles de solventes
inertes se incluyen cloruro de metileno, cloroformo,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, piridina o una mezcla de los
mismos, y similares.
La reacción a que se hace referencia se lleva a
cabo preferentemente en presencia de agentes condensadores, por
ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
N,N'-diisopropilcarbodiimida,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
clorhidrato, hexafluofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilamino)fosfonio,
hexafluofosfato de
benzotriazol-1-iloxi-tris-pirrolidinofosfonio,
hexafluofosfato de bromotris-(dimetilamino)fosfonio,
difenilfosforilazida,1,1'-darbodiimidazol o
similar.
Habitualmente se emplea el mencionado agente de
condensación a razón de 1 mol a exceso molar, preferentemente de 1
mol a 1,5 mol sobre la base de 1 mol del compuesto (VI).
La temperatura de reacción es habitualmente de
-50ºC a 100ºC, preferentemente de -20ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente de 30
minutos a 7 días, preferentemente de 1 hora a 24 horas.
También se produce un compuesto de la fórmula
(I-2) mediante la reacción de un compuesto de la
fórmula general (VI) con un derivado reactivo del ácido carboxílico
(VI) en lugar del ácido carboxílico (VI).
Los derivados reactivos del ácido carboxílico de
la fórmula (VI) incluyen haluros de ácido, anhídridos de ácido
mixtos, ésteres activados, amidas activadas y demás.
Se pueden obtener los haluros de ácido del ácido
carboxílico de la fórmula general (VI) mediante la reacción de un
ácido carboxílico de la fórmula general (VI) con un agente de
halogenación de acuerdo con el método convencional. El agente de
halogenación incluye cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo,
pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, tribromuro de
fósforo, cloruro de oxalilo, fosgeno y demás.
Los anhídridos de ácido mixtos del ácido
carboxílico de la fórmula general (VI) se pueden obtener mediante
la reacción de un ácido carboxílico de la fórmula general (VI) con
clorocarbonato de alquilo (por ejemplo clorocarbonato de etilo),
cloruro de ácido carboxílico alifático (por ejemplo cloruro de
pivaloilo) y demás, de acuerdo con el método convencional.
Los ésteres activados del ácido carboxílico de la
fórmula general (VI) se pueden obtener mediante la reacción de un
ácido carboxílico de la fórmula general (VI) con un compuesto
N-hidroxi (por ejemplo
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimida
1-hidroxibenzotriazol), un compuesto fenol (por
ejemplo 4-nitrofenol,
2,4-dinitrofenol,
2,4,5-triclorofenil, pentaclorofenol) o similar, en
presencia de un agente de condensación (por ejemplo,
N,N'-diciclohexilcarbodiimida,
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida)
de acuerdo con el método convencional.
Las amidas activadas del ácido carboxílico de la
fórmula general (VI) se pueden obtener mediante la reacción de un
ácido carboxílico de la fórmula general (VI) con, por ejemplo,
1,1'-carbonildiimidazol,
1,1'-carbonilbis(2-metilimidazol)
o similar, de acuerdo con el método convencional.
La reacción entre un compuesto de la fórmula
general (V) y un derivado reactivo del ácido carboxílico de la
fórmula general (VI) se lleva a cabo habitualmente empleando 0,4 a
un exceso molar, preferentemente de 1 mol a 1,5 mol del derivado
reactivo del ácido carboxílico (VI) sobre la base de 1 mol del
compuesto (V).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
solvente inerte y, entre los ejemplos preferidos de solventes
inertes se cuentan el cloruro de metileno, cloroformo,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, piridina o una mezcla de los
mismos y similares.
La mencionada reacción tiene lugar en ausencia de
bases, aunque es preferible llevar a cabo la reacción en presencia
de bases para promover la reacción sin dificultad.
Entre las bases mencionadas se cuentan las bases
orgánicas (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina,
piridina, 4-dimetilaminopiridina) o bases
inorgánicas (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de
sodio) y demás.
Es preferible emplear 1 mol a un exceso molar de
la referida base a 1 mol de un compuesto de la fórmula general (V).
Cuando la mencionada base es líquida, dicha base puede utilizarse
también como solvente.
La temperatura de reacción es habitualmente de
-50ºC a 100ºC, preferentemente de -20ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente de 5
minutos a 7 días, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Se puede producir un compuesto de la fórmula
general (I-2) tratando a una mezcla de reacción de
la manera habitual después de la desprotección si el producto tiene
un grupo protector al final de la reacción, o tratando a la mezcla
directamente de la manera habitual en caso de ausencia de un grupo
protector.
La eliminación de los grupos protectores y el
postratamiento y demás, se pueden llevar a cabo de acuerdo con el
método descripto en el proceso de producción 1 antes expuesto.
Los compuestos de la fórmula general
(I-1) o (I-2) pueden ser fácilmente
aislados y purificados por la técnica de separación convencional,
por ejemplo extracción con solvente, recristalización,
cromatografía en columna, cromatografía de capa fina de
preparación, y/o similares.
Estos compuestos pueden convertirse a las sales o
ésteres farmacéuticamente aceptables mediante el método
convencional. Por el contrario, la conversión de las sales o
ésteres a los compuestos libres también se puede llevar a cabo por
el método convencional.
Los compuestos de la fórmula general (II); (III),
(VI) o (VI) están disponibles en el mercado, o se los puede
preparar de acuerdo con los métodos descriptos en la literatura
[Publicación de Patente Japonesa sin Examinar No.
94/263737-A, Patente de los Estados Unidos No.
3301857, J. Org. Chem, 40: 1427 (1975), Publicación de Patente
Internacional WO 95/28389 o similar, o bien por métodos análogos a
los mismos expuestos a continuación o en los ejemplos, optativamente
en combinación.
donde L^{1} representa halógeno, Ar^{1p} y
Ar^{2} tienen el mismo significado antes
expuesto.
Este proceso se refiere a un proceso para la
producción de un compuesto de la fórmula general (II). El compuesto
(II) se prepara haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula
general (V) con un compuesto de la fórmula general 1 de acuerdo con
este proceso.
La reacción entre un compuesto (V) y un
compuesto 1 se lleva a cabo habitualmente empleando 0,5 a un exceso
molar, preferentemente un equivalente a 1,5 mol del compuesto 1
sobre la base de 1 mol del compuesto (V).
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un
solvente inerte y, entre los ejemplos preferidos de solventes
inertes se cuentan el cloruro de metileno, cloroformo,
tetrahidrofurano, éter etílico, benceno, tolueno, dimetilformamida o
una mezcla de los mismos y similares.
Es preferible llevar a cabo la reacción en
presencia de bases. Entre las mencionadas bases se cuentan las
bases orgánicas (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina,
piridina, 4-dimetilaminopiridina) o bases
inorgánicas (por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de
sodio) y demás.
Es preferible emplear un equivalente a un exceso
molar de la referida base a 1 mol de un compuesto (V). Cuando la
mencionada base es líquida, dicha base puede utilizarse también
como solvente.
La temperatura de reacción es habitualmente de
-78ºC a 100ºC, preferentemente de -20ºC a 50ºC.
El tiempo de reacción es habitualmente de 5
minutos a 7 días, preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Los compuestos de la fórmula 1 se pueden obtener
en el mercado o se los puede preparar de acuerdo con el método
convencional, los métodos descriptos en los Ejemplos o por métodos
similares, optativamente en combinación.
en el cual P^{1} representa un grupo protector
de
amino:
R^{10} representa hidrógeno, nitro, alquilo
inferior o alcoxi inferior;
L^{1}, t, u, v y w tienen los mismos
significados antes expuestos.
Este proceso se refiere a un proceso para la
producción de los compuestos de la fórmula general
(III-1). El compuesto (III-1) se
puede preparar asimismo por el presente proceso de tal manera que
se somete a un compuesto de la fórmula general 2 a condensación
deshidrogenada con un compuesto de la fórmula general 3 para dar un
compuesto de la fórmula general 4, que es sometido a reacción con un
compuesto de la fórmula general 5 en presencia de una base para dar
un compuesto de la fórmula general 6 y luego se cicla el compuesto
de la fórmula 6 por medio de una reacción intramolecular de Heck
para dar un compuesto de la fórmula general 7, y luego se somete al
compuesto 7 a reducción, optativamente seguida por la eliminación
del grupo protector de amino P^{1}.
El grupo protector de amino P^{1} incluye los
grupos protectores de amino descriptos en el proceso de producción
1 antes expuesto.
Habitualmente se lleva a cabo un paso para la
preparación del compuesto 4 mediante la condensación deshidrogenada
del compuesto 2 con el compuesto 3 en un solvente inerte, por
ejemplo benceno, tolueno o similar.
La temperatura de reacción es preferentemente de
temperatura ambiente al punto de ebullición de un solvente
utilizando y el tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos
a 24 horas.
Un paso para la preparación del compuesto 6 a
partir del compuesto 4 se lleva a cabo habitualmente en un solvente
inerte (por ejemplo, benceno, tolueno, cloruro de metileno,
cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida) en presencia de una
base (por ejemplo trietilamina, diisopropiletilamina, piridina,
4-dimetilaminopiridina).
La temperatura de reacción es preferentemente de
0ºC al punto de ebullición del solvente empleado y el tiempo de la
reacción es preferentemente de 30 minutos a 24 horas.
Se puede aplicar la denominada reacción
intramolecular de Heck, muy conocida en el campo de la química
orgánica, al paso para la preparación del compuesto 7 a partir del
compuesto 6.
El mencionado paso se lleva a cabo habitualmente
en un solvente inerte (por ejemplo, benceno, tolueno,
tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona) en presencia de un catalizador
de paladio (por ejemplo acetato de paladio, cloruro de paladio), un
ligando de fosfina (por ejemplo trifenilfosfina,
tri-2-furilfosfina) y una base (por
ejemplo carbonato de potasio, trietilamina), optativamente aditivos
(por ejemplo cloruro de tetraetilamonio).
La temperatura de reacción es preferentemente de
temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente empleado
en la reacción y el tiempo de reacción es preferentemente de 30
minutos a 24 horas.
Como método de reducción en el paso para la
preparación del compuesto (III-1) a partir del
compuesto 7, es preferible, por ejemplo, la reducción
catalítica.
La reducción catalítica se lleva a cabo
habitualmente en un solvente inerte (por ejemplo metanol, etanol,
cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano,
dimetilformamida, ácido acético) en presencia de un catalizador tal
como paladio-carbón a una presión atmosférica de 1 a
50 de hidrógeno.
La temperatura de reacción es preferentemente de
temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente empleado y
el tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos a 24
horas.
A la conclusión de la reacción, si el producto
tiene un grupo protector, se puede preparar el compuesto
(III-1) mediante la eliminación del grupo
protector.
La eliminación del grupo protector se puede
llevar a cabo de acuerdo con el método descripto en el Proceso de
Producción 1 antes expuesto.
Este paso puede tener lugar asimismo por medio de
la eliminación del grupo protector del compuesto 7, seguida por la
reducción del compuesto así obtenido.
Los compuestos de la fórmula general 2, 3 ó 5 se
pueden adquirir en el comercio o se los puede prepara de acuerdo
con el método convencional, los métodos expuestos en los Ejemplos o
métodos similares, optativamente en combinación.
donde L^{2} representa hidrógeno o
halógeno;
Ph representa fenilo,
Y^{1} representa oxígeno o imino sustituido con
alquilo inferior o arilo;
t, u, v y w tienen los mismos significados antes
expuestos.
Este proceso de producción se refiere al proceso
para la preparación del compuesto de la fórmula general
(VI-1). El compuesto representado por la fórmula
general de (VI-1) es un compuesto novedoso, que no
ha sido descripto en la literatura. El compuesto puede ser
preparado de acuerdo con el presente proceso de producción, es
decir, que se somete a un compuesto de la fórmula general 8 a
litiación, a la reacción con un compuesto 9 y lactonización con un
ácido, seguida por la eliminación del cetal para dar un compuesto de
la fórmula general 10; además 1) se introduce un grupo metileno en
el compuesto 10, para luego proceder a la hidroboratación para dar
un compuesto de la fórmula general 11 y se somete al compuesto a
una reacción de oxidación, o 2) se reduce el compuesto 10 para dar
un compuesto de la fórmula general 12, que es sometido a la
introducción de un grupo saliente y luego a la cianuración para dar
un compuesto de la fórmula general 13, seguida por la hidrólisis
del compuesto 13 en el grupo ciano.
La litiación del paso para la preparación del
compuesto 10 a partir del compuesto 8 se lleva a cabo habitualmente
dejando que un reactivo de litio orgánico (por ejemplo
n-butillitio,
2,2,6,6-tetrametil-piperidina de
litio) actúe sobre el compuesto 8 en un solvente inerte (por
ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico).
La temperatura de reacción es habitualmente de
-120ºC a 0ºC, preferentemente de -100ºC a -50ºC y el tiempo de
reacción es preferentemente de 1 hora a 4 horas.
La reacción entre el tipo de litio así obtenido y
una cetona de la fórmula 9 se lleva a cabo generalmente en un
solvente inerte (por ejemplo tetrahidrofurano, éter dietílico).
La temperatura de reacción es preferentemente de
-100ºC a temperatura ambiente y el tiempo de reacción es
preferentemente de 10 minutos a 2 horas.
El compuesto así obtenido puede ser lactonizado
mediante el tratamiento con un ácido (por ejemplo ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico).
La temperatura de reacción es preferentemente de
0ºC al punto de ebullición de un solvente empleado y el tiempo de
reacción es preferentemente de 30 minutos a 8 horas.
Se puede preparar el compuesto 10 sometiendo al
tipo de lactona obtenida a eliminación del cetal de acuerdo con el
método convencional.
La temperatura de reacción es preferentemente de
50ºC al punto de ebullición de un solvente empleado y el tiempo de
reacción es preferentemente de 1 hora a 24 horas.
Se puede aplicar el método utilizado para la
conversión del grupo oxo a un grupo hidroximetilo, que es muy
conocido en el campo de la química orgánica, al paso para la
preparación del compuesto 11 a partir del compuesto 10 y dicho paso
se lleva a cabo habitualmente mediante la reacción del compuesto 10
con, por ejemplo, metilentrifenilfosforano para introducir un grupo
metileno, procediendo luego a la hidroboratación en un solvente
inerte (por ejemplo benceno, tolueno, cloruro de metileno,
cloroformo, acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida).
En ambos pasos para la introducción del grupo
metileno y para la hidroboratación, la temperatura de reacción es
preferentemente de 0ºC al punto de ebullición del solvente
utilizado y el tiempo de reacción es preferentemente de 30 minutos
a 8 horas.
Se puede aplicar el método empleado para oxidar
el grupo hidroximetilo a un grupo carboxilo, que es muy conocido en
el campo de la química orgánica, al paso para la preparación del
compuesto (VI-1) a partir del compuesto 11 y dicho
paso se lleva a cabo habitualmente utilizando un agente de oxidación
tal como peryodato de sodio y una cantidad catalítica de cloruro de
rutenio, en un solvente inerte (por ejemplo benceno, tolueno,
cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo,
dimetilformamida).
La temperatura de reacción es preferentemente de
0ºC al punto de ebullición del solvente utilizado y el tiempo de
reacción es preferentemente de 30 minutos a 8 horas.
Se puede aplicar el método empleado para la
reducción del grupo oxo a un grupo hidroxilo, que es muy conocido
en el campo de la química orgánica, al paso para la preparación del
compuesto 12 a partir del compuesto 10 y dicho paso se lleva a cabo
habitualmente haciendo uso de un agente reductor (por ejemplo
borohidruro de sodio, borohidruro de litio) en un solvente inerte
(por ejemplo agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano o una mezcla
de los mismos).
\newpage
La temperatura de reacción es preferentemente de
-20ºC a 50ºC y el tiempo de reacción es preferentemente de 10
minutos a 4 horas.
Se puede aplicar el método empleado para la
conversión del grupo hidroxi a un grupo ciano, que es muy conocido
en el campo de la química orgánica, al paso para la preparación del
compuesto 13 a partir del compuesto 12 y dicho paso se lleva a cabo
habitualmente mediante la reacción del compuesto 12 con, por
ejemplo, cloruro de metansulfonilo, cloruro de
p-toluensulfonilo o similar, para convertir el
grupo hidroxi a un grupo saliente en presencia de una base (por
ejemplo trietilamina, piridina) seguida por la reacción del
compuesto así obtenido con un cianuro (por ejemplo cianuro de
sodio, cianuro de potasio, cianuro de tetraetilamonio, cianuro de
tetrabutilamonio).
El paso para la conversión del grupo hidroxi a un
grupo saliente se lleva a cabo habitualmente en un solvente inerte
(por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo,
acetonitrilo, tetrahidrofurano, dimetilformamida). La temperatura
de reacción es preferentemente de -20ºC a temperatura ambiente y el
tiempo de reacción es preferentemente de 10 minutos a 8 horas.
El paso para la reacción con un cianuro se lleva
a cabo habitualmente en un solvente inerte (por ejemplo
tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida,
N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido). La
temperatura de reacción es preferentemente de 50ºC a 120ºC y el
tiempo de reacción es preferentemente de 2 a 24 horas.
Se puede aplicar la hidrólisis del grupo ciano,
muy conocida en el campo de la química orgánica, al paso para la
preparación del compuesto (VI-1) por medio de
hidrólisis del grupo ciano del compuesto 13 y este paso se lleva a
cabo generalmente utilizando un ácido (por ejemplo ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico) o una base (por ejemplo hidróxido de
sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio) en un solvente
(por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, agua o una
mezcla de los mismos).
La temperatura de reacción es preferentemente de
50ºC al punto de ebullición del solvente empleado y el tiempo de
reacción es preferentemente de 1 a 48 horas.
Los compuestos de la fórmula general
(VI-1) tienen dos clases de estereoisómeros
representados por la fórmula general
(VI-1-a) o
(VI-1-b):
en las cuales t, u, v y w tienen los mismos
significados antes
expuestos.
Estos estereoisómeros se pueden separar de la
mezcla por los métodos convencionales, por ejemplo por
cromatografía, recristalización fraccionada y demás.
Los compuestos de la fórmula general
(VI-1-a) o
(VI-1-b) se pueden preparar
utilizando un producto intermedio que se obtiene mediante la
separación de los estereoisómeros del compuesto general 11, 12 ó
13.
Los compuestos de la fórmula general 8 ó 9 se
pueden adquirir en el comercio o se los prepara de acuerdo con el
método convencional, los métodos descriptos en los Ejemplos o
métodos similares, optativamente en combinación.
Se comprueba la utilidad de los compuestos de la
presente invención como medicamento describiendo la actividad
antagonista del NPY, por ejemplo, en los siguientes ensayos
farmacológicos.
Se clonó la secuencia de ADNc que codifica el
receptor Y5 de NPY humano [Publicación de Patente Internacional No.
WO96/16542] en los vectores de expresión pcDNA3, pRc/RSV
(elaborados por Invitrogen Inc.) y pCI-neo
(elaborado por Promega Incl). Estos vectores de expresión obtenidos
fueron transfectados a células huésped COS-7, CHO y
LM(tk-) (American Type Culture Collection) por el método de
los lípidos catiónicos [Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America (Acta de la Academia
Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de Norteamérica), 84:
7413(1987)] para dar células para la expresión del receptor
Y5 del NPY.
Se incubó una muestra de membrana preparada con
las células que expresaban el receptor NPY Y5 junto con un
compuesto de ensayo y [^{125}I]péptido YY (NEN) (20.000
cpm) en un buffer de ensayo (buffer de Tris 25 mM, pH 7,4, que
contenía cloruro de magnesio 10 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo
1 mM, bacitracina 0,1% y seroalbúmina bovina 0,5%) a 25ºC por
espacio de 2 horas, luego se la filtró a través de un filtro de
vidrio GF/C y se la lavó con buffer de Tris 5 mM (pH 7,4) con un
contenido de 0,3% de seroalbúmina bovina. Se midió la radiactividad
en la torta formada en el filtro de vidrio. Se midió la unión no
específica en presencia del péptido YY 1 \muM y se determinó la
concentración inhibitoria del 50% (CI50) del compuesto de ensayo
contra la unión específica al péptidoYY [Endocrinology, 131: 2090
(1992)]. Los resultados están resumidos en la Tabla 1.
| Compuestos | CI50 (nM) |
| Ejemplo 1 | 1,2 |
| Ejemplo 9 | 0,72 |
| Ejemplo 23 | 1,9 |
| Ejemplo 26 | 2,5 |
| Ejemplo 32 | 0,91 |
| Ejemplo 44 | 1,5 |
| Ejemplo 50 | 0,48 |
| Ejemplo 55 | 0,59 |
Como se expusiera anteriormente, los compuestos
de la presente invención inhibieron potentemente la unión del
péptido YY (homólogo del NPY) a los receptores NPY Y5.
Se insertó una cánula guía (diámetro externo 0,8
mm, diámetro interno 0,5 mm, longitud 10 mm) por vía
estereotoráxica en el ventrículo lateral derecho de ratas SD macho
(7-8 semanas de edad, 200-300 g)
anestesiadas con pentobarbital (una sola administración
intraperitoneal de 50 mg/kg) y se la fijó por medio de resina
dental. El extremo superior de la cánula estaba situado a 0,9 mm
detrás del bregma, 1,2 mm a la derecha de la línea media y a 1,5 mm
de profundidad con respecto a la superficie cerebral de manera que,
al insertar la aguja de inyección en la cánula guía, la aguja se
proyecte 2 mm más allá de la punta de la cánula guía y alcance el
ventrículo lateral. Después de un período de recuperación de
alrededor de una semana, se inyectó el polipéptido pancreático
bovino (bPP, 1 Mg/10Ml/cabeza, solución salina con buffer de fosfato
0,01 M, pH 7,4 que contenía 0,05% de seroalbúmina bovina) en el
ventrículo lateral. Se administró por vía oral un compuesto de
ensayo suspendido en metilcelulosa acuosa al 0,5% 2 horas antes de
la administración del bPP y se midió el consumo de alimentos 2
horas después de al administración del bPP.
Los compuestos de la presente invención
inhibieron significativamente el aumento del consumo de alimentos
inducido por el bPP (homólogo del NPY) que fue administrado al
ventrículo lateral.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser
administrados por vía oral o parenteral y pueden ser formulados en
la forma adecuada para la administración, a fin de producir un
agente para usar en el tratamiento de diversas enfermedades
relacionadas con el NPY, que incluyen, por ejemplo, los trastornos
cardiovasculares (por ejemplo hipertensión, nefropatía, enfermedad
cardiaca, vasoespasmo. arteriosclerosis), trastornos del sistema
nervioso central (por ejemplo bulimia, depresión, ansiedad,
convulsiones, epilepsia, demencia, dolor, alcoholismo, abstinencia
de drogas), enfermedades metabólicas (por ejemplo la obesidad,
diabetes, anormalidad hormonal, hipercolesterolemia,
hiperlipidemia), disfunción sexual y reproductiva, trastorno de la
motilidad gastrointestinal, trastorno respiratorio, inflamación o
glaucoma y similares, preferentemente bulimia, obesidad, diabetes y
demás. En el uso clínico, los compuestos de la presente invención
pueden ser administrados después de su formulación, junto con
aditivos farmacéuticamente aceptables, para formar una preparación
apropiada al modo de administración. En cuanto a dichos aditivos,
se pueden emplear los que se utilizan habitualmente en el campo de
la formulación farmacéutica, por ejemplo gelatina, lactosa,
sacarosa, óxido de titanio, almidón, celulosa cristalina,
hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, almidón de maíz,
cera microcristalina, vaselina blanca, metasilicato de magnesio
aluminato, fosfato de calcio anhidro, ácido cítrico, citrato de
sodio, hidroxipropilcelulosa, sorbitol, éster de ácido graso de
sorbitán, polisorbato, éster de ácido graso de sacarosa,
polioxietileno, aceite de ricino hidrogenado, polivinilpirrolidona,
estearato de magnesio, anhídrido salicílico ligero, talco, aceite
vegetal, alcohol bencílico, goma arábiga, propilenglicol,
polialquilenglicol, ciclodextrina o hidroxipropilciclodextrina.
Se puede formular una mezcla de dichos aditivos
en forma de preparaciones sólidas (por ejemplo tabletas, cápsulas,
gránulos, polvo, supositorios) o preparaciones líquidas (por
ejemplo jarabes, elixires, inyecciones). Dichas preparaciones
pueden ser formuladas de acuerdo con técnicas muy conocidas en le
técnica de la formulación farmacéutica. Las preparaciones líquidas
pueden presentarse en forma de preparaciones que se disuelven o
suspenden en agua u otros medios apropiados al usarse, y
especialmente las preparaciones inyectables pueden ser disueltas o
suspendidas en solución salina fisiológica o glucosada si es
necesario, optativamente junto con un buffer y un conservante.
Tales preparaciones pueden contener de 0,1 a 100%
en peso, preferentemente de 1,0 a 60% en peso de los compuestos de
la presente invención y también pueden contener otros compuestos
terapéuticamente efectivos.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser utilizados en combinación con otros agentes ventajosos para el
tratamiento de los trastornos metabólicos y/o de la alimentación.
Los componentes individuales de tales combinaciones pueden ser
administrados por separado en diferentes momentos durante el curso
de la terapia o simultáneamente en formas combinadas divididas o
únicas. Por lo tanto, se ha de entender que la presente invención
abarca todos dichos regímenes de tratamiento simultáneo o alterado
y el término "administración" ha de ser interpretando en
consecuencia. Se ha de entender que el alcance de las combinaciones
de los compuestos de la presente invención con otros agentes útiles
para el tratamiento de los trastornos metabólicos y/o de la
alimentación incluye, en principio, a cualquier combinación con
cualquier composición farmacéutica que sirva para el tratamiento de
los trastornos metabólicos y/o de la alimentación.
Cuando los compuestos de la presente invención
son utilizados clínicamente, se puede variar la dosis y la
frecuencia de dosificación dependiendo del sexo, la edad, el peso
corporal, la gravedad de los síntomas y el tipo y alcance de los
efectos deseados en el tratamiento. Una dosis diaria para un adulto
es de 0,01-100 mg/kg, preferentemente de
0,03-3 mg/kg por vía oral o de
0,001-10 mg/kg, preferentemente de
0,001-0,1 mg/kg por vía parenteral, preferentemente
en una sola dosis o en dosis divididas.
Un médico, veterinario o especialista normalmente
capacitado puede determinar fácilmente y prescribir la cantidad
efectiva del fármaco necesaria para prevenir, contrarrestar o
detener el progreso de la afección.
Se presentan los siguientes ejemplos a fin de
ilustrar más concretamente la presente invención, aunque los mismos
no deben ser considerados limitantes de la invención, de manera
alguna.
A menos que se indique lo contrario, el punto de
fusión fue determinado por medio de un MP-S3 Model
(fabricado por Yanagimoto Saisakusho) y ha sido descripto en esta
memoria descriptiva sin corrección.
Se agitó una mezcla de
N-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(1,11 g) y bencilamina (597 mg) disuelta en tolueno (20 ml) a 100ºC
por espacio de 3 horas y luego se la concentró. Se agregó tolueno
(30 ml), cloruro de o-yodobenzoilo (1,13 g) y
trietilamina (0,70 g) al residuo y la mezcla fue agitada a 80ºC
durante 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y
extraída con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue
secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue
purificado por cromatografía en columna con gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 4/1 a ½) para dar el compuesto
pertinente (2,44 g).
A
N-bencil-N-(1-terc-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-2-yodobenzamida
(2,4 g) disuelta en acetonitrilo, se agregó acetato de paladio (80
mg), trifenilfosfina (187 mg), K_{2}CO_{3} anhidro (987 mg) y
cloruro de tetraetilamonio (591 mg) y se agitó a 0ºC por espacio de
6 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con
acetato de etilo. La capa de acetato de etilo fue secada sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue purificado
por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de
etilo = 4/1 a ½) para dar el compuesto en cuestión (1,64 g).
A una solución de
2-bencil-1'-terc-butoxicarbonil-1',6'-dihidroespiro[1H-isoindol-1,4'(5'H)-piridin]-3(2H)-ona
(1,0 g) en cloroformo (20 ml), se agregó ácido trifluoracético (20
ml) y la mezcla de reacción fue agitada por espacio de 1 hora. La
mezcla de reacción fue concentrada. Se disolvió el residuo en
metanol y se lo hidrógeno con cloruro de hidrógeno/ace 4M en
presencia de paladio sobre carbón al 20% a 1 atm de hidrógeno por
espacio de 14 horas. El catalizador fue separado por filtración y el
filtrado fue concentrado. Al residuo se agregó hidróxido de sodio
acuoso 1 N (5 ml), bicarbonato de
di-terc-butilo (655 mg) y dioxano
(10 ml) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio
de 4 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída
con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre
Na_{2}SO_{4} y concentrada. El residuo fue purificado por
cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo
= 4/1 a ½) para dar el compuesto en cuestión (200 mg).
Se agregó
2-bencil-1'-terc-butoxicarbonilespiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3-(2H)-ona
(200 mg) a sodio metálico (235 mg) en amoníaco líquido (10 ml) y la
mezcla fue agitada durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se
agregó metanol, se la neutralizó con una solución saturada de
cloruro de amonio acuoso y se la extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} y concentrada. El
residuo disuelto en metanol fue agitado junto con cloruro de
hidrógeno 4M/acetato de etilo a 50ºC por espacio de 1 hora. La
solución de reacción fue concentrada para dar el presente compuesto
(591 mg).
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm):
1,70-1,90 (2H, m), 2,00-2,20 (2H,
m), 3,00-3,20 (2H, m), 4,20-4,40
(2H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,59
(1H, t, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz).
A 4-aminobenzofenona (1,97 g)
disuelta en piridina (50 ml), se agregó clorocarbonato de fenilo
(1,38 g) a 0ºC y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente por
espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua y
extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y evaporada. El residuo fue purificado por
cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo
= 4/1 a ½) para dar el compuesto del título
\hbox{(3,1
g).}
Una mezcla de
espiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona
clorhidrato (48 mg), trietilamina (0,14 ml) y
N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo (58 mg)
fue agitada en cloroformo a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla
de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo. La capa
orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada.
El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de
sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a ½) y cristalizado de éter
etílico-hexano para dar el presente compuesto (49
mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 253ºC). De
manera similar al Ejemplo 1-(6) se obtuvieron los compuestos del
Ejemplo 2 y 3 reemplazando el
N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo
utilizado en el Ejemplo 1-(6) por los correspondientes materiales,
en forma respectiva.
Punto de fusión 286-287ºC
Punto de fusión 194-195ºC
Se obtuvo el presente compuesto de manera similar
al Ejemplo 1-(6) reemplazando el clorhidrato de
espiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona
por el clorhidrato de
2-metilespiro[1H-isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona
Punto de fusión 154-156ºC
Se disolvió el clorhidrato de
espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-3(4H)-ona
(30 mg) y N-(4-benzoilfenil)carbamato de
fenilo (37 mg) en dimetilsulfóxido (2 ml) y se lo agitó junto con
hidróxido de sodio acuoso 10 N (12 \mul) a temperatura ambiente
por espacio de 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en
agua y extraída con acetato de etilo (20 ml). La capa orgánica fue
lavada con agua (20 ml) y una solución salina saturada (20 ml),
luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El
residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de
sílice
(hexano/acetato de etilo = 4/1 a ½) y recristalizado de cloroformo-acetona (1:3) para dar el presente compuesto (81 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 241-243ºC).
(hexano/acetato de etilo = 4/1 a ½) y recristalizado de cloroformo-acetona (1:3) para dar el presente compuesto (81 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 241-243ºC).
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 6 a
21 de manera similar al Ejemplo 1-(6) o el Ejemplo 5 utilizando
clorhidrato de
espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-3(4H)-ona
y derivados de fenilcarbamato correspondiente a los compuestos
buscados.
Punto de fusión 237-239ºC
Punto de fusión 216-218ºC
Punto de fusión > 300ºC
Punto de fusión 264-266ºC
Punto de fusión 220,5-222,2ºC
Punto de fusión 232,9-236,5ºC
Punto de fusión 239-241ºC
Punto de fusión 192-194ºC
Punto de fusión 161-163ºC
Punto de fusión 162-164ºC
Punto de fusión > 300ºC
Punto de fusión 255-258ºC
Punto de fusión > 300ºC
Punto de fusión 223-225ºC
Punto de fusión 144-146ºC
Punto de fusión 256-258ºC
Una mezcla de clorhidrato de
espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin-3-ona
(48 mg), N-(4-benzoilfenil)carbamato de
fenilo (58 mg) y trietilamina (0,14 ml) en cloroformo (5 ml) fue
agitada a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue
vertida en agua y extraída con cloroformo (20 ml). La capa orgánica
fue lavada con una solución salina saturada (20 ml), luego secada
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue
purificado por cromatografía en columna con gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) y recristalizado de éter
etílico-hexano para dar el presente compuesto (81
mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión
161-163ºC).
Se agregó clorocarbonato de fenilo (15,05 ml) a
0ºC a una solución de
2-amino-5-fenilpirazina
(17,12 g) en piridina (200 ml). La mezcla fue agitada a temperatura
ambiente por espacio de 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó
agua (200 ml) y éter etílico (200 ml). Todo fue agitado para
producir una suspensión que contenía el compuesto en cuestión en
forma de cristal. El cristal fue recogido por filtración y lavado
también con éter etílico (50 ml) y luego secado bajo presión
reducida para dar el compuesto del título (24,57 g) en forma de
cristales incoloros (punto de fusión 192-198ºC,
descompuesto).
Una mezcla de clorhidrato de
espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin-3-ona
(6,24g, 26,6 mmol),
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo (7,59 g, 26,0 mmol) y trietilamina (18 ml, 180 mmol) en
cloroformo (200 ml) fue agitada a 80ºC por espacio de 3 horas. La
mezcla de reacción fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso
saturado (100 ml). Después de lavar la capa orgánica con una
solución acuosa de ácido cítrico al 10% (100 ml), hidróxido de sodio
acuoso 1 N (100 ml) y luego con solución salina saturada (100 ml),
la capa orgánica fue secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y luego
concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna
con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/2) para producir el
compuesto del título en forma de sólido incoloro. El sólido fue
lavado con éter dietílico (30 ml) para dar el compuesto del título
en forma de cristales crudos (8,23 g). El cristal fue disuelto en
acetato de etilo caliente (300 ml). Después de la eliminación de
aproximadamente 100 ml de acetato de etilo por destilación, comenzó
a producirse la suspensión blanca. En este punto se detuvo la
destilación y todo fue enfriado y luego mantenido a temperatura
ambiente por espacio de 14 horas. Los prismas incoloros que se
formaron fueron recogidos por filtración, y luego fueron lavados con
heptano (20 ml). Los cristales obtenidos fueron secados a 50ºC al
vacío por espacio de 6 horas para producir el compuesto del título
(Forma de Cristales A) (5,17 g) en forma de prismas incoloros
(punto de fusión 210-211ºC).
Difracción de rayos X en
polvo
| 2 \theta (grados) | Intensidad (cps) |
| 8,160 | 4135 |
| 9,600 | 2607 |
| 11,680 | 1312 |
| 14,620 | 194 |
| 15,320 | 1505 |
| 15,620 | 1321 |
| 15,880 | 2687 |
| 16,080 | 1111 |
| 16,420 | 3174 |
| 17,940 | 1036 |
| 19,100 | 6232 |
| 19,600 | 878 |
| 20,280 | 206 |
| 20,860 | 813 |
| 21,300 | 3360 |
| 22,020 | 328 |
| 22,740 | 1498 |
| 23,460 | 3782 |
| 23,820 | 549 |
| 24,420 | 1915 |
| 24,880 | 474 |
| 25,840 | 1329 |
| 26,360 | 515 |
| 28,480 | 433 |
| 29,260 | 248 |
| 30,860 | 692 |
| 32,140 | 246 |
| 34,300 | 112 |
| 39,160 | 163 |
Los datos del análisis de difracción de rayos X
en polvo antes expuestos fueron determinados por RINT1100
(fabricado por Rigaku International Corporation) y los métodos de
análisis fueron los siguientes:
Fuente de radiación de Rayos X: Cu,
Voltaje del tubo: 40 kV,
Corriente del tubo: 30 mA,
Monocromador: monocromador automático
Hendidura monorreceptora: 0,60 mm
Goniómetro: goniómetro gran angular
Paso de exploración: 0,02 grado.
Velocidad de exploración: 2,00 grados/min
Hendidura de divergencia (DS): 1 grado
Hendidura de difusión: 1 grado
Hendidura receptora (RS): 0,15 mm
Temperatura medida: temperatura ambiente.
Se disolvieron los cristales crudos (2 g)
preparados por medio del procedimiento anterior (2) bajo
calentamiento en tetrahidrofurano (20 ml). Después de confirmar
que la disolución era total, la mezcla fue enfriada a temperatura
ambiente dejándola reposar a temperatura ambiente. Se agregó por
goteo heptano (27 ml) a la solución de tetrahidrofurano, y luego se
agitó a temperatura ambiente por espacio de 15 horas. Los cristales
incoloros obtenidos fueron recogidos por filtración, lavados con
heptano (5 ml) y secados al vacío a 30ºC por espacio de 15 horas
para obtener el compuesto antes identificado en la forma de
cristales A (1,82 g).
Se disolvieron los cristales crudos (2 g)
preparados por medio del procedimiento anterior (2) bajo
calentamiento en dimetilformamida (6 ml). Después de confirmar que
la disolución era total, se agregó agua (13 ml) por goteo a 80ºC y
la mezcla así obtenida fue enfriada a temperatura ambiente, y luego
se procedió a agitar por espacio de 15 horas. Los cristales
incoloros obtenidos fueron recogidos por filtración a temperatura
ambiente, lavados con heptano (5 ml) y secados al vacío por espacio
de 15 horas a temperatura ambiente para obtener 1,78 g del
compuesto antes identificado en la forma de cristales B como
prismas incoloros (punto de fusión: 208ºC medido sin corrección
mediante el uso de Melting Point B545 distribuido por Buchi
Company).
Difracción de rayos en
polvo
| 2 \theta (grados) | Intensidad (cps) |
| 7,300 | 211 |
| 9,540 | 555 |
| 13,340 | 619 |
| 14,320 | 848 |
| 14,680 | 2435 |
| 15,620 | 7792 |
| 15,980 | 2307 |
| 16,400 | 6800 |
| 19,280 | 781 |
| 19,900 | 3137 |
| 19,920 | 1954 |
| 20,280 | 2234 |
| 20,900 | 4008 |
| 23,000 | 2311 |
| 24,060 | 3362 |
| 24,760 | 3598 |
| 25,300 | 953 |
| 25,880 | 3117 |
| 26,160 | 632 |
| 26,620 | 461 |
| 26,900 | 426 |
| 27,540 | 584 |
| 28,920 | 312 |
| 31,400 | 546 |
| 31,780 | 247 |
\newpage
(Continuación)
| 2 \theta (grados) | Intensidad (cps) |
| 33,320 | 270 |
| 28,440 | 357 |
| 39,140 | 307 |
| 39,660 | 103 |
Los datos del análisis de difracción de rayos X
en polvo antes expuestos fueron determinados en las mismas
condiciones que en el Ejemplo 23(2).
Se disolvieron los cristales crudos (2 g)
preparados por medio del procedimiento anterior (2) bajo
calentamiento en tetrahidrofurano (20 ml). Después de confirmar que
la disolución era total, la solución fue enfriada a -30ºC. Se agregó
heptano (30 ml) por goteo a la solución de tetrahidrofurano, y
luego se agitó a -30ºC por espacio de una hora. Los cristales
incoloros obtenidos fueron recogidos por filtración, lavados con
heptano (5 ml) y secados al vacío a temperatura ambiente por
espacio de 15 horas para obtener 1,90 g del producto antes
identificado (solvato de monotetrahidrofurano, forma de cristales
C) en forma de finos gránulos incoloros.
Difracción de rayos en
polvo
| 2 \theta (grados) | Intensidad (cps) |
| 5,940 | 1209 |
| 7,680 | 7150 |
| 11,420 | 1480 |
| 13,180 | 2032 |
| 14,240 | 1859 |
| 14,840 | 623 |
| 15,460 | 2629 |
| 16,580 | 2244 |
| 16,800 | 4076 |
| 17,960 | 706 |
| 18,640 | 2479 |
| 20,340 | 296 |
| 21,260 | 699 |
| 21,680 | 839 |
| 22,220 | 642 |
| 23,040 | 2515 |
| 24,000 | 1355 |
| 25,220 | 467 |
| 26,500 | 850 |
| 27,160 | 840 |
| 27,640 | 1078 |
| 28,780 | 389 |
| 30,940 | 293 |
| 34,200 | 267 |
Los datos del análisis de difracción de rayos X
en polvo antes expuestos fueron determinados en las mismas
condiciones que en el Ejemplo 23(2).
Se disolvió
espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
clorhidrato (515 mg) y
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo (583 mg) en dimetilsulfóxido (2,6 ml), para luego
proceder a la adición por goteo de dimetilbencilamina (0,33 ml). Se
elevó la temperatura de la mezcla así obtenida a 50ºC y se agitó la
mezcla por espacio de una hora. La mezcla de reacción fue enfriada
a temperatura ambiente y se agregó por goteo una solución mezcla de
acetonitrilo/agua (1:2) (7,8 ml). En el momento en que se había
agregado 0,2 ml de la solución mezcla se agregaron cristales de
siembra. La mezcla así obtenida fue agitada a temperatura ambiente
durante 6 horas. Los cristales incoloros así obtenidos fueron
recogidos por filtración, lavados con acetonitrilo/agua (1:1) y
secados al vacío a temperatura ambiente por espacio de 15 horas
para obtener el compuesto antes identificado (793 mg) en forma de
cristales incoloros crudos. Los cristales crudos (26 g) preparados
mediante la repetición del procedimiento precedente fueron
suspendidos en acetato de isopropilo saturado con agua (143 ml). La
mezcla fue sembrada con cristales de siembra y agitada a
temperatura ambiente por espacio de 18 horas. Los cristales
producidos fueron recogidos por filtración, lavados con acetato de
isopropilo (20 ml) y secados al vacío a 30ºC por espacio de 15 horas
para obtener el compuesto antes identificado en la forma de
cristales D (25,2 g) en forma de cristales incoloros (punto de
fusión: 206ºC medido sin corrección mediante el uso de Melting
Point B-545 distribuido por Buchi Company).
Difracción de rayos en
polvo
| 2 \theta (grados) | Intensidad (cps) |
| 9,680 | 331 |
| 10,260 | 1796 |
| 11,480 | 1921 |
| 11,800 | 2608 |
| 12,580 | 2119 |
| 13,160 | 5843 |
| 13,900 | 1413 |
| 15,440 | 4091 |
| 15,660 | 4180 |
| 16,520 | 1853 |
| 17,520 | 298 |
| 19,320 | 1148 |
| 20,220 | 4858 |
| 20,660 | 2115 |
| 21,020 | 1063 |
| 21,480 | 493 |
| 21,820 | 856 |
| 22,280 | 941 |
| 22,700 | 2126 |
| 23,140 | 13619 |
| 23,640 | 502 |
| 24,460 | 3174 |
| 25,400 | 1919 |
| 26,060 | 1306 |
| 26,580 | 860 |
| 26,960 | 337 |
| 28,040 | 1036 |
| 28,620 | 188 |
| 29,080 | 852 |
| 30,160 | 328 |
| 30,880 | 617 |
| 31,820 | 728 |
| 37,460 | 315 |
Los datos del análisis de difracción de rayos X
en polvo antes expuestos fueron determinados en las mismas
condiciones que en el Ejemplo 23(2).
Se suspendieron los cristales crudos (26 g)
preparados mediante el procedimiento anterior (6) en acetonitrilo
(260 ml). La mezcla fue sembrada con los cristales de siembra
preparados mediante el procedimiento (4) antes expuesto y agitada a
temperatura ambiente por espacio de 24 horas. Los cristales
producidos fueron recogidos por filtración, lavados con acetonitrilo
(50 ml) y secados al vacío a 30ºC por espacio de 15 horas para
obtener el producto antes identificado en la forma de cristales B
(25,5 g).
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 24 a
39 de manera similar al Ejemplo 22 reemplazando el
N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo
empleado en el Ejemplo 22 por los materiales correspondientes,
respectivamente.
Punto de fusión 178-180ºC
Punto de fusión 239-242ºC
Punto de fusión 246-248ºC
Punto de fusión 211-214ºC
Punto de fusión 251-254ºC
Punto de fusión 160-165ºC
Punto de fusión 255-258ºC
Punto de fusión 253-257ºC
Punto de fusión 122-125ºC
Difracción de rayos en
polvo
| 2 \theta (grados) | Intensidad (cps) |
| 4,96 | 5335 |
| 9,94 | 2512 |
| 13,82 | 1020 |
| 14,56 | 555 |
| 14,64 | 565 |
| 14,94 | 1705 |
| 16,14 | 1067 |
| 16,66 | 2260 |
| 17,12 | 1668 |
| 17,60 | 1420 |
| 17,92 | 590 |
| 19,40 | 447 |
| 19,80 | 788 |
| 19,94 | 627 |
| 20,42 | 1057 |
| 21,00 | 963 |
| 21,80 | 1698 |
| 22,06 | 2397 |
| 22,36 | 1235 |
| 23,96 | 555 |
| 24,16 | 632 |
| 24,32 | 402 |
| 25,08 | 1603 |
| 25,38 | 538 |
| 26,82 | 647 |
| 27,06 | 1345 |
| 27,84 | 1073 |
| 28,80 | 465 |
| 28,86 | 493 |
| 29,42 | 752 |
| 30,30 | 1015 |
| 30,74 | 850 |
| 34,16 | 422 |
| 38,12 | 918 |
| 42,36 | 625 |
| 43,88 | 528 |
Los datos del análisis de difracción de rayos X
en polvo antes expuestos fueron determinados por medio de un
RINT2100 Ultima+ System (2 KW) (fabricado por Rigaku International
Corporation) y los métodos de análisis fueron los siguientes:
Fuente de radiación de Rayos X: Cu,
Voltaje del tubo: 40 kV,
Corriente del tubo: 30 mA,
Monocromador: monocromador automático
Hendidura monorreceptora: 0,15 mm
Goniómetro: goniómetro horizontal I
Paso de exploración: 0,02 grado.
Velocidad de exploración: 2,00 grados/min
Hendidura de divergencia (DS): 1 grado
Hendidura de difusión: 1 grado
Hendidura receptora (RS): 0,15 mm
Temperatura medida: temperatura ambiente.
Punto de fusión 190-192ºC
Punto de fusión 126-128ºC
Punto de fusión 193ºC
Punto de fusión 239-241ºC
Punto de fusión 99-100ºC
Punto de fusión 221-223ºC
Punto de fusión 208-210ºC
Una mezcla de clorhidrato de
6-fluorespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
(64 mg), N-(5-fenil-2-
pirazinil)carbamato de fenilo (73 mg) y trietilamina 174 \mul) en cloroformo (5 ml) fue agitada a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo (20 ml). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada (20 ml), luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) y recristalizado de éter etílico-hexano para dar el presente compuesto (101 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión
222-224ºC).
pirazinil)carbamato de fenilo (73 mg) y trietilamina 174 \mul) en cloroformo (5 ml) fue agitada a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua y extraída con cloroformo (20 ml). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada (20 ml), luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) y recristalizado de éter etílico-hexano para dar el presente compuesto (101 mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión
222-224ºC).
Se obtuvo el presente compuesto de manera similar
al Ejemplo 40 reemplazando el
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo empleado en el Ejemplo 40 por
N-(5-fenil-2-pirimidinil)carbamato
de fenilo.
Punto de fusión 176-178ºC
Una mezcla de clorhidrato de
5-fluorespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
(64 mg),
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo (73 mg) y trietilamina 174 \mul) en cloroformo (5 ml)
fue agitada a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción
fue vertida en agua y extraída con cloroformo (20 ml). La capa
orgánica fue lavada con solución salina saturada (20 ml), luego
secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue
purificado por cromatografía en columna con gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) y recristalizado de éter
etílico-hexano para dar el presente compuesto (100
mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión
236-238ºC).
Se obtuvo el presente compuesto de manera similar
al Ejemplo 42 reemplazando el
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo empleado en el Ejemplo 42 por
N-(5-fenil-2-pirimidinil)carbamato
de fenilo.
Punto de fusión 255-257ºC
Se suspendió el clorhidrato de espiro
[1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-3(4H)-ona
y N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo
(63,4 mg) en dimetilsulfóxido (1,0) y la suspensión fue agitada
vigorosamente junto con hidróxido de sodio acuoso 10 M (30 \mul)
durante 5 minutos. La mezcla de reacción fue diluida con agua y
extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con
solución salina saturada, luego secada sobre Na_{2}SO_{4}
anhidro y concentrada. El residuo fue cristalizado de metanol-éter
diisopropílico para dar el presente compuesto (68,0 mg) en forma de
cristales incoloros (punto de fusión 138-146ºC).
Se obtuvieron los compuestos del Ejemplo 45 y el
46 de manera similar al Ejemplo 44, aunque reemplazando el
N-(4-benzoilfenil)carbamato de fenilo
empleado en el Ejemplo 44 por los correspondientes materiales,
respectivamente.
Punto de fusión 221ºC
Punto de fusión 128-131ºC
Una solución de ácido
2-bromobenzoico (4,77 g) en tetrahidrofurano anhidro
(100 ml) fue enfriada a -78ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y luego
se le agregó por goteo n-butillitio (solución 1,53
M en hexano, 31 ml) en tanto se mantenía la temperatura interna por
debajo de -55ºC. Después de agitar durante una hora, se agregó una
solución de monoetilencetal de 1,4-ciclohexandiona
(5,18 g) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) por goteo a la mezcla
mientras se la mantenía a una temperatura interna inferior a -67ºC.
Después de elevar la temperatura a temperatura ambiente, la solución
de reacción fue repartida entre agua (150 ml) y hexano (100 ml). La
capa acuosa fue acidificada con ácido clorhídrico concentrado y
mantenida a reflujo junto con acetona (10 ml) por espacio de 2
horas. Después del enfriamiento, la mezcla así obtenida fue
neutralizada con carbonato de potasio y extraída con acetato de
etilo. La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada,
luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y evaporada. El residuo
fue cristalizado de acetato de etilo-hexano para dar
el presente compuesto (2,42 g).
Una suspensión de bromuro de
metiltrifenilfosfonio (715 mg) en tetrahidrofurano anhidro (7,0 ml)
fue enfriada a 0ºC bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se le
agregó por goteo n-butillitio (solución 1,53 M en
hexano, 1,3 ml), se agitó a esa temperatura durante 20 minutos y
luego se la enfrió a -78ºC. Se agregó una solución de
espiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-3',4-diona
(215 mg) en tetrahidrofurano anhidro (3 ml) a la mezcla de reacción
y se elevó la temperatura a 0ºC. Después de agitar durante 20
minutos, se agregó cloruro de amonio acuoso a la mezcla así obtenida
y el producto crudo resultante fue extraído con acetato de etilo.
La capa orgánica fue lavada con una solución salina saturada, luego
secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue
purificado por cromatografía en columna con gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 4/1) para dar el presente compuesto (196
mg).
Una solución de
4-metilenespiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-3'-ona
(196 mg) en tetrahidrofurano anhidro (5,0 ml) fue enfriada a 0ºC, y
luego se le agregó complejo borano-sulfuro de
dimetilo (solución en tetrahidrofurano 2 M, 690 \mul) y la mezcla
fue agitada a esa temperatura por espacio de 1,5 hora, luego 20
minutos más junto con hidróxido de sodio acuoso 2M (5,0 ml) e
hidroperóxido acuoso al 30% (5,0 ml). La mezcla de reacción fue
diluida con agua, extraída con acetato de etilo, lavada con
solución salina saturada, luego secada sobre Na_{2}SO_{4} y
evaporada. El residuo fue purificado por cromatografía en columna
con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 2/1) para dar el
presente compuesto (190 mg) en forma de diastereómeros.
Una mezcla de
4-hidroximetilespiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-3'-ona
(190 mg), cloroformo (2,0 ml), acetonitrilo (2,0 ml) y buffer de
fosfato de sodio (pH 6,5, 2,0 ml) fue enfriada a 0ºC, y luego se
le agregó peryodato de sodio (612 mg) y cloruro de rutenio (III)
n-hidrato (10 mg) y la mezcla fue agitada durante
30 minutos. La mezcla de reacción fue agitada junto con ácido
clorhídrico 1 N (2,0 ml) durante 30 minutos y repartida entre agua
(50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica fue lavada con
solución salina saturada, secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y
luego concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en
columna con gel de sílice (cloroformo/metanol = 100/1) para dar el
compuesto del título (98,6 mg).
A una solución de ácido
trans-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxílico
(24,6 mg) en piridina (500 \mul), se le agregó
4-aminobenzofenona (19,8 mg) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(57,5 mg) y la mezcla fue agitada a 50ºC por espacio de 2 horas. La
mezcla de reacción fue repartida entre agua y acetato de etilo. La
capa orgánica fue lavada con hidrógeno sulfato de potasio acuoso,
hidrogenocarbonato de sodio acuoso y solución salina saturada y
luego secada sobre Na_{2}SO_{4} y evaporada. El residuo fue
cristalizado de acetato de etilo-hexano para dar el
presente compuesto (31,2 mg) en forma de cristales incoloros (punto
de fusión 194ºC).
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 48 a
56 de manera similar al Ejemplo 47-(5) reemplazando la
4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 47-(5) por los materiales correspondientes, respectivamente.
4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 47-(5) por los materiales correspondientes, respectivamente.
Punto de fusión 223ºC
Punto de fusión 264ºC
Punto de fusión 184ºC
Punto de fusión 294ºC
Punto de fusión 238ºC
Punto de fusión 258ºC
Punto de fusión 274-275ºC
Punto de fusión > 300ºC
Punto de fusión 268-270ºC
Una solución de
N-metil-2-pridincarboxamida
(9,53 g) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml) fue enfriada a -78ºC
bajo atmósfera de nitrógeno, y luego se le agregó por goteo
n-butillitio (solución en hexano 1,54 M, 100 ml).
Después de agitar por espacio de 1,5 hora a la misma temperatura,
se agregó por goteo a la mezcla una solución de monoetilencetal de
1,4-ciclohexandiona (10,93 g) en tetrahidrofurano
anhidro (100 ml). Después de elevar la temperatura a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción fue repartida entre agua (300 ml) y
éter etílico (100 ml). La capa acuosa fue acidificada con ácido
clorhídrico 1 N, agitada durante 30 minutos, neutralizada con
carbonato de potasio y luego dejada durante la noche. El
precipitado resultante fue recogido por filtración y secado para
dar el presente compuesto (6,84 g).
Se calentó
diespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4',2''-1'',3''-dioxolan]-3-ona
(6,8 g), ácido clorhídrico 2 N (20 ml) y acetona (5 ml) a reflujo
por espacio de 13 horas. Después de enfriar, la mezcla fue
neutralizada con carbonato de potasio y agitada con éter
isopropílico (5 ml) durante 3 horas. El precipitado así obtenido fue
recogido por filtración, lavado con agua y éter isopropílico y
luego secado para dar el compuesto en cuestión (3,39 g).
Se disolvió
espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3,4'-diona
(5,7 g) en tetrahidrofurano (50 ml) y agua (10 ml) y se la enfrió a
0ºC. La solución fue agitada junto con borohidruro de sodio (933
mg) por espacio de 20 minutos, acidificada con ácido sulfúrico al
10%, ajustada a pH 7,4 con una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y extraída con
cloroformo-etanol y
cloroformo-tetrahidrofurano. La capa orgánica fue
secada sobre Na_{2}SO_{4} y anhidro y concentrada. El residuo
fue cristalizado de acetato de etilo-éter isopropílico para dar el
presente compuesto (2,02 g).
A una solución de
cis-4'-hidroxiespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3-ona
(2,02 g) en tetrahidrofurano anhidro (60 ml), se agregó
trietilamina (3,08 ml) y se la enfrió a 0ºC. Se agregó por goteo
cloruro de metansulfonilo (1,3 ml) a la mezcla y se la agitó a esta
temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con
agua y extraída con cloroformo. La capa orgánica fue secada sobre
Na_{2}SO_{4} y anhidro y evaporada. El residuo fue cristalizado
de acetato de etilo-éter isopropílico para dar un mesilato (2,47
g). El mesilato así obtenido fue disuelto en dimetilformamida (25
ml) y agitado junto con cianuro de tetraetilamonio (3,25 g) a 100ºC
por espacio de 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción
fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa
orgánica fue lavada con una solución salina saturada, secada sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y luego concentrada. El residuo fue
purificado por cromatografía en columna con gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 2/3) para dar el compuesto del título
(1,0 g).
Se calentó a reflujo una solución de
trans-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbonitrilo
(1,0 g) en ácido sulfúrico al 30% por espacio de 11 horas. Después
del enfriamiento, la mezcla de reacción fue diluida con agua y
ajustada a pH 6 con carbonato de potasio. El precipitado así
obtenido fue recogido por filtración, lavado con agua y secado en
aire para dar el presente compuesto (974 mg).
A una solución del ácido
trans-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico
(66 mg) en piridina (1 ml), se agregó
4-aminobenzofenona (52,6 mg) y clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(153 mg) y la mezcla fue agitada a 40ºC por espacio de 2 horas. La
mezcla de reacción fue concentrada y el residuo repartido entre
agua y acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con solución
salina saturada, secada sobre Na_{2}SO_{4} y luego concentrada.
El residuo fue cristalizado de acetato de
etilo-hexano para dar el presente compuesto (94,4
mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión 237ºC).
Se obtuvieron los compuestos de los Ejemplos 58 a
60 de manera similar al Ejemplo 57-(6) reemplazando la
4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 57-(6) por los materiales correspondientes, respectivamente.
4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 57-(6) por los materiales correspondientes, respectivamente.
Punto de fusión 203ºC
Punto de fusión 217ºC
Punto de fusión 237ºC
Se disolvió
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (41,1 ml) en
tetrahidrofurano anhidro (400 ml) y e la enfrió a -50ºC, para luego
agregarle sucesivamente n-butil litio (solución
1,50 M en hexano, 217 ml) y ácido nicotínico (10,0 g). Después de
agitar a -50ºC durante 1 hora, se agregó una solución de
monoetilencetal de 1,4-ciclohexandiona (13,9 g) en
tetrahidrofurano anhidro (25 ml) y luego la mezcla fue agitada a
-50ºC por espacio de 1 hora. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción fue vertida en agua (800 ml) y
extraída con hexano-éter (1:1, 500 ml). La capa acuosa fue ajustada
a pH 3 con ácido clorhídrico 6 N y agitada a temperatura ambiente
durante un lapso de 2 horas. El precipitado así obtenido fue
recogido por filtración y lavado con agua. El sólido así producido
fue disuelto en cloroformo (300 ml), lavado con una solución
saturada de bicarbonato de sodio acuoso (150 ml), secado y luego
concentrado. El residuo fue recristalizado de acetato de
etilo-hexano para dar el presente compuesto (4,29
g).
Se disolvió
diespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4',2''-1'',3''-dioxolan]-3-ona
(4,29 g) y ácido p-toluensulfónico monohidrato
(3,74 g) en acetona (80 ml) y agua (8 ml) y la solución fue
calentada a reflujo por espacio de 3 horas. Después de enfriar, la
acetona fue separado por evaporación y se agregó cloroformo (100
ml) al residuo. La mezcla fue lavada con una solución saturada de
bicarbonato de sodio acuoso (50 ml x 2), secada sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y luego evaporada. Los cristales así
obtenidos fueron recristalizados de acetato de
etilo-hexano para dar el presente compuesto (2,68
g).
Una suspensión de
espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3,4'-diona
(167 mg) en tetrahidrofurano-agua (10:1, 4 ml) fue
enfriada a 0ºC y agitada junto con borohidruro de sodio (32 mg) a
0ºC por espacio de 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en
agua (5 ml), agitada a temperatura ambiente por espacio de 30
minutos y luego extraída con cloroformo (20 ml x 3). El extracto
fue secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrado. El residuo
fue recristalizado de acetato de etilo-hexano para
dar el presente compuesto (77,7 mg).
Una solución de
cis-4'-hidroxiespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3-ona
(1,31 g) y trietilamina (1,17 ml) en tetrahidrofurano anhidro (20
ml) fue enfriada a 0ºC y agitada junto con cloruro de
metansulfonilo (0,555 ml) a 0ºC por espacio de 1 hora. La mezcla de
reacción fue vertida en agua (50 ml), extraída con acetato de etilo
(100 ml x 2), secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y concentrada
para dar un mesilato crudo (1,87 g). Se disolvió el mesilato en
dimetilformamida anhidra (30 ml) y se lo agitó con cianuro de
trietilamonio (2,98 g) a 100ºC durante 5 horas. La mezcla de
reacción fue vertida en agua (100 ml) y extraída con éter (150 ml x
3) y éter-acetato de etilo (2:1, 200 ml). Los
extractos combinados fueron secados sobre Na_{2}SO_{4} anhidro
y concentrados. El residuo oleoso así obtenido fue purificado por
cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de
etilo/metanol = 2/1/0 a 1/1/0 a 30/30/1) y el sólido obtenido fue
recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar
el compuesto del título (631 mg).
Una mezcla de
trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbonitrilo
(100 mg), agua (0,7 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0,3 ml) fue
mantenida a reflujo durante 11 horas. La mezcla de reacción fue
enfriada a temperatura ambiente y ajustada a pH 4 con hidróxido de
sodio acuoso 4 N. El precipitado así obtenido fue recogido por
filtración, lavado sucesivamente con agua, etanol y éter
diisopropílico y luego secado para dar el presente compuesto (78
mg).
RMN-^{1}H (200 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 1,63, 1,87 (2H, m),
1,88-2,20 (6H, m), 2,70 (1H, m), 7,66 (1H, dd, J =
5,2, 1,1 Hz), 8,86 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,06 (1H, d, J = 1,1
Hz).
Una solución del ácido
trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico
(20 mg) y 4-aminobenzofenona (16 mg) en piridina
acuosa (0,5 ml) fue agitada junto con el clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(20 mg) a 60ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue
vertida en agua (10 ml) y extraída con acetato de etilo (30 ml x
2). Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro y concentradas. El residuo oleoso obtenido
fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 1/1 a 1/2) y el sólido obtenido fue
recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar
el presente compuesto (10 mg) en forma de cristales incoloros
(punto de fusión 256-257ºC).
Se disolvió
2,2,6,6-tetrametilpiperidina (50 ml) en
tetrahidrofurano anhidro (500 ml) y la solución fue enfriada a
-50ºC, para luego agregarle sucesivamente
n-butillitio (solución 1,50 M en hexano, 270,7 ml)
y ácido nicotínico (12,5 g). La mezcla de reacción fue agitada a
-50ºC durante 10 minutos y se elevó la temperatura a 25ºC en un
lapso de 30 minutos. Se siguió agitando la mezcla de reacción a
25ºC durante 10 minutos y luego se la enfrió a -65ºC. Se agregó
monoetilencetal de 1,4-ciclohexandiona (19 g) y
luego la mezcla de reacción fue agitada a -65ºC por espacio de 10
minutos. Se elevó la temperatura de la mezcla de reacción a -15ºC
en un lapso de 1 hora, luego a 0ºC en el curso de 30 minutos. A
continuación, la mezcla fue vertida en agua (300 ml), de la cual se
separó la capa acuosa. La capa orgánica fue extraída con hidróxido
de sodio acuoso 2 N. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas
con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y solución
salina saturada, luego secadas sobre MgSO_{4} y concentradas. El
residuo fue purificado por cromatografía en columna con gel de
sílice (hexano/acetato de etilo = 1/0 a 4/1 a 3/2) y recristalizado
de acetato de etilo-hexano para dar el presente
compuesto (7,20 g).
Se disolvió
diespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4',2''-1'',3''-dioxolan]-3-ona
(7,20 g) y ácido p-
toluensulfónico monohidrato (5,80 g) en acetona (150 ml) y agua (15 ml) y la solución fue calentada a reflujo por espacio de 5,5 horas. Después de enfriar, la acetona fue separada por evaporación y el residuo fue extraído con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina saturada (50 ml), secadas sobre MgSO_{4} y luego evaporadas. Los cristales así obtenidos fueron recristalizados de acetato de etilo-éter diisopropílico para dar el presente compuesto (1,96 g).
toluensulfónico monohidrato (5,80 g) en acetona (150 ml) y agua (15 ml) y la solución fue calentada a reflujo por espacio de 5,5 horas. Después de enfriar, la acetona fue separada por evaporación y el residuo fue extraído con acetato de etilo (100 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con solución salina saturada (50 ml), secadas sobre MgSO_{4} y luego evaporadas. Los cristales así obtenidos fueron recristalizados de acetato de etilo-éter diisopropílico para dar el presente compuesto (1,96 g).
Una solución de
espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3,4'-diona
(1,0 g) en etanol (100 ml) fue enfriada a 0ºC y agitada junto con
borohidruro de sodio (174 mg) a 0ºC por espacio de 1 hora. La
mezcla de reacción fue ajustada a pH 4 con ácido sulfúrico al 10%,
convertida en básica con bicarbonato de sodio acuoso saturado y
luego extraída con cloroformo (200 ml x 2). El extracto fue secado
sobre MgSO_{4} anhidro y concentrado. El residuo fue
recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar
el presente compuesto (954,5 mg).
Una solución de
cis-4'-hidroxiespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3-ona
(954 mg) y trietilamina (0,91 ml) en dimetilformamida (10 ml) fue
enfriada a 0ºC y agitada junto con cloruro de metansulfonilo (0,40
ml) a 0ºC por espacio de 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida
con acetato de etilo (100 ml), lavada con bicarbonato de sodio
acuoso saturado (50 ml x 2) y solución salina saturada (50 ml),
luego secada sobre MgSO_{4} anhidro y concentrada. El residuo fue
recristalizado de acetato de etilo-éter diisopropílico para dar un
mesilato (995 mg). Se disolvió el mesilato en dimetilformamida
anhidra (30 ml) y se lo agitó con cianuro de trietilamonio (1,57 g)
a 100ºC durante 1,5 hora. La mezcla de reacción fue diluida con
acetato de etilo (200 ml) y lavada sucesivamente con agua (200 ml),
bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y solución salina
saturada (100 ml). La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4}
anhidro y concentrada. El residuo fue recristalizado de acetato de
etilo-éter diisopropílico para dar el presente compuesto
(447 mg).
(447 mg).
Una mezcla de
trans-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbonitrilo
(445 mg), agua (3,5 ml) y ácido sulfúrico concentrado (1,5 ml) fue
mantenida a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción fue
enfriada a temperatura ambiente y ajustada a pH 8 con hidróxido de
sodio acuoso 5 N, luego a pH 4 con ácido clorhídrico concentrado.
Los cristales así obtenidos fueron recogidos por filtración,
lavados con agua y secados para dar el presente compuesto (416 mg)
en forma de cristales incoloros (punto de fusión
222-223ºC).
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm): 1,7-2,2
(6H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 1,2,
4,9 Hz), 8,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,05 (1H, d, J = 1,2 Hz), 12,3
(1 H, s amp).
Una solución del ácido
trans-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico
(50 mg) y 4-aminobenzofenona (51,6 mg) en piridina
anhidra (1 ml) fue agitada junto con el clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(48,7 mg) a 60ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción fue
diluida con acetato de etilo (20 ml) y lavada sucesivamente con
agua (20 ml), una solución acuosa de ácido cítrico al 10% (20 ml x
2), bicarbonato de sodio acuoso saturado y solución salina
saturada. La capa orgánica fue secada sobre MgSO_{4} y
concentrada. El residuo oleoso así obtenido fue purificado por
cromatografía en columna en gel de sílice (hexano/acetato de etilo
= 3/2 a 1/4) y el sólido obtenido fue recristalizado de acetato de
etilo-hexano para dar el presente compuesto (62,7
mg) en forma de cristales incoloros (punto de fusión
147-149ºC).
A una solución de
2-amino-5-bromopirazina
(366 mg) en dimetoxietano (20 ml) se agregó ácido
4-hidroxifenilbórico (320 ml), una solución acuosa
de carbonato de sodio 1,5 N (2,5 ml) y
tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) (54 mg). La mezcla fue
agitada a 80ºC por espacio de 3 horas. A la mezcla de reacción se
agregó agua (20 ml) y todo fue extraído con acetato de etilo (50
ml x 3). El extracto fue lavado con una solución salina saturada,
luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La remoción del
solvente produjo un residuo en cristales, que fue lavado con éter
dietílico (10 ml) para dar el compuesto del título (305 mg).
A una solución de
2-amino-5-(4-hidroxifenil)pirazina
(283 mg) en piridina (20 ml) se agregó bajo enfriamiento al hielo
cloroformiato de fenilo (199 \mul) y la mezcla fue agitada
durante 1 hora. La mezcla de reacción fue vertida en agua (30 ml) y
extraída con acetato de etilo (20 ml x 3). La capa orgánica fue
lavada con solución salina saturada y luego secada sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente dejó un
residuo en cristales, que fue lavado con éter dietílico (10 ml)
para dar el presente compuesto (314 mg).
Una mezcla de
espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
clorhidrato (96 mg),
N-5-[(4-hidroxifenil)-2-pirazinil]carbamato
de fenilo (128 mg) y trietilamina (279 \mul) en cloroformo (5 ml)
fue agitada a 80ºC por espacio de 2 horas.
La mezcla de reacción fue vertida en agua y
extraída con cloroformo (20 ml). La capa orgánica fue lavada con
solución salina saturada (20 ml) y luego secada sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro.
La concentración del solvente dejó un residuo,
que fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) seguida por la
recristalización de éter etílico-hexano para dar el
presente compuesto (114 mg) en forma de cristales incoloros (punto
de fusión 263-265ºC).
A una solución de
2-amino-5-bromopirazina
(642 mg) en dimetoxietano (40 ml) se agregó ácido
3-metoxifenilbórico (560 ml), una solución acuosa de
carbonato de sodio 1,5 N (4 ml) y tetrakis(trifenilfosfina)
paladio (0) (86 mg). La mezcla fue agitada a 80ºC por espacio de 6
horas. A la mezcla de reacción se agregó agua (20 ml) y todo fue
extraído con acetato de etilo (50 ml x 3). El extracto fue lavado
con una solución salina saturada, luego secada sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente produjo un
residuo en cristales, que fue lavado con éter dietílico (10 ml)
para dar el presente compuesto (760 mg).
Se disolvió
2-amino-5-(3-metoxifenil)pirazina
(566 mg) en cloruro de metileno (10 ml). A esta mezcla se agregó
tribromuro de boro enfriado al hielo (530 \mul) y todo esto fue
agitado a temperatura ambiente por espacio de 14 horas. A la mezcla
de reacción se agregó hidróxido de sodio acuoso 1 N. Todo fue
extraído con acetato de etilo (30 ml x 2). La capa orgánica fue
lavada con solución salina saturada y luego secada sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente produce el
presente compuesto (94 mg) en forma de sólido amarillo.
A una solución de
2-amino-5-(3-hidroxifenil)pirazina
(89 mg) en piridina (10 ml) se agregó bajo enfriamiento al hielo,
cloroformiato de fenilo (63 \mul). La mezcla fue agitada durante
1 hora y luego vertida en agua (30 ml) y extraída con acetato de
etilo (20 ml x 3). El extracto fue lavado con solución salina
saturada y luego secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La
concentración del solvente dejó un residuo en cristales, que fue
lavado con éter etílico (10 ml) para dar el presente compuesto (51
mg).
Una mezcla de
espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
clorhidrato (40 mg),
N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinil]carbamato
de fenilo (51 mg) y trietilamina (119 \mul) en cloroformo (5 ml)
fue agitada a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción
fue vertida en agua y extraída con cloroformo (20 ml). La capa
orgánica fue lavada con solución salina saturada (20 ml) y luego
secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente
dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna
con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2) seguida
por la recristalización de éter etílico-hexano para
dar el presente compuesto (24 mg) en forma de cristales incoloros
(punto de fusión 257-259ºC).
Una mezcla de
4-fluorespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
clorhidrato (150 mg),
N-(5-fenil-2-pirimidinil]carbamato
de fenilo (170 mg) y trietilamina (0,24 ml) en cloroformo (2 ml)
fue agitada a 60ºC por espacio de 3 horas. La concentración de la
mezcla de reacción dejó un residuo que fue purificado por
cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de
etilo/metanol = 1/1/0 \sim 8/8/1 \sim 6/6/1) seguida por la
recristalización de acetato de etilo-hexano para dar
el presente compuesto (190 mg) en forma de cristales incoloros
(punto de fusión 247-249ºC).
Una mezcla de
7-fluorespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
clorhidrato (150 mg),
N-(5-fenil-2-pirimidinil]carbamato
de fenilo (170 mg) y trietilamina (0,24 ml) en cloroformo (2 ml)
fue agitada a 60ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción
fue diluida con acetato de etilo. Todo fue lavado con una solución
acuosa de ácido cítrico al 10%, bicarbonato de sodio acuoso
saturado y solución salina saturada y luego secado sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración de la mezcla de reacción
dejó un residuo que fue recristalizado de acetato de etilo para
dar el presente compuesto (202 mg) en forma de cristales incoloros
(punto de fusión 244-246ºC).
A una solución de ácido
4-etilbenzoico (3,80 g) en acetonitrilo anhidro
(100 ml) se agregó, bajo atmósfera de nitrógeno, trifenilfosfina (20
g),
2-amino-2-metil-1-propanol
(2,74 ml) y trietilamina (28,2 ml). La mezcla fue enfriada en un
baño de hielo y luego se agregó tetraclorometano (5,36 ml). Se dejó
que la mezcla de reacción reposara a temperatura ambiente y se la
agitó por espacio de 18 horas. A la mezcla de reacción se agregó
acetato de etilo y hexano y el precipitado fue separado por
filtración. La concentración del filtrado dejó un residuo, que fue
purificado por cromatografía en columna con gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 9/1 a 6/1) para dar el presente
compuesto (1,15 g).
Bajo atmósfera de nitrógeno, una solución de
2-(4-etilfenil)-4,4-dimetil-2-oxazolina
(1,15 g) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) fue enfriada a -78ºC.
A esta solución se agregó una solución en hexano de butil litio 1,5
M (4,53 ml). Después de agitar durante 1 hora, se agregó por goteo
1-bencil-4-piperidona
(1,05 ml). Después de dejar que la temperatura de la reacción se
elevara hasta la temperatura ambiente, se agregó ácido clorhídrico 2
N a la mezcla de reacción para tornarla ácida. Todo fue mantenido a
reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento, se agregó una
solución acuosa de hidróxido de sodio para tornar básica a la
mezcla de reacción. La mezcla fue extraída con éter etílico. La capa
orgánica fue lavada con una solución salina saturada y luego secada
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente
orgánico dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en
columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 3/2) para dar
el presente compuesto (409 mg).
Se disolvió el clorhidrato de
1'-bencil-6-etilespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
(400 mg) en metanol (10 ml) y se agregó paladio sobre carbón al
10%. La mezcla fue agitada bajo atmósfera de hidrógeno por espacio
de 1,5 hora. Después de separar el paladio sobre carbón por
filtración, el filtrado fue concentrado para producir un residuo,
que fue sometido a cristalización con metanol-éter etílico para dar
el presente compuesto (222 mg).
A una suspensión de clorhidrato de
6-etilespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
(53 mg) en dimetilsulfóxido (1 ml) se agregó una solución acuosa de
hidróxido de sodio 10 M (0,02 ml). La mezcla fue agitada
vigorosamente durante 5 minutos, y luego repartida entre agua y
acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y luego se la lavó con
una solución salina saturada y luego se la secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico
dejó un residuo, que fue sometido a cristalización de acetato de
etilo para dar el presente compuesto (46 mg) en forma de cristales
(punto de fusión 176-178ºC).
A una solución de
2-amino-2-metil-1-propanol
(14,4 g) y trietilamina (23 ml) en THF seco (200 ml) se agregó por
goteo, con enfriamiento al hielo, una solución de cloruro de
4-metoxibenzoilo (25 g) en THF seco (20 ml). La
mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora y
luego se agregó agua (200 ml). La mezcla de reacción fue extraída
dos veces con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica fue
lavada con solución salina saturada y luego secada sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico
produjo el presente compuesto (29,5 g) en forma de sólido blanco. Se
agregó cloruro de tionilo (25 ml) al compuesto sólido blanco antes
mencionado y la reacción se llevó a cabo a temperatura ambiente
durante una hora. La mezcla de reacción fue tornada alcalina
mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5
N y se la extrajo dos veces con acetato de etilo cada vez (100 ml).
La capa orgánica combinada fue lavada con una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio y secada con sulfato de sodio anhidro.
El solvente fue separado por evaporación para dar el compuesto
antes identificado (22 g) en forma de aceite incoloro.
Bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de
2-(4-metoxifenil)-4,4-dimetil-2-oxazolina
(7,9 g) en tolueno anhidro (100 ml) se agregó por goteo bajo
enfriamiento al hielo una solución de butil litio en hexano 1,5 M
(28 ml). Después de agitar durante 3 horas a la misma temperatura,
se agregó por goteo
1-bencil-4-piperidona
(8 g) en tolueno anhidro (20 ml). Después de agitar la mezcla de
reacción por espacio de 14 horas, se agregó una solución acuosa de
cloruro de amonio (50 ml). La mezcla fue extraída dos veces con
acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica fue lavada con solución
salina saturada y luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La
concentración del solvente orgánico dio origen al compuesto (8,3 g)
en forma de sólido blanco. Este compuesto fue disuelto en metanol
(50 ml) y se agregó ácido sulfúrico concentrado (4 ml). La mezcla
fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 1 hora. A la
mezcla de reacción se agregó una solución de hidróxido de sodio
acuoso 1 N para basificar la mezcla de reacción. La mezcla fue
extraída con acetato de etilo (100 ml) dos veces. La capa orgánica
fue lavada con solución salina saturada y luego secada sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico dio
origen al presente compuesto (6,6 h) en forma de sólido
amarillo.
Se disolvió
1'-bencil-6-metoxiespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
(1,8 g) en cloruro de metileno (20 ml). A esta solución se le
agregó, con enfriamiento al hielo, tribromuro de boro (1,3 ml).
Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por
espacio de 14 horas, se agregó una solución acuosa de hidróxido de
sodio 1 N. La mezcla fue extraída dos veces con acetato de etilo
(30 ml). La capa orgánica fue lavada con solución salina saturada y
luego secada sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del
solvente orgánico produjo el compuesto (1,2 g) en forma de sólido
amarillo, que fue disuelto en metanol (30 ml). A esta solución se
agregó cloruro de hidrógeno 4 N-acetato de etilo (5
ml), hidróxido de paladio al 20%-carbón (300 mg). La mezcla fue
agitada bajo atmósfera de hidrógeno por espacio de 14 horas.
Después de separar el catalizador por filtración, el filtrado fue
concentrado para producir el presente compuesto (891 mg) en forma
de sólido blanco.
Una mezcla de clorhidrato de clorhidrato de
6-hidroxiespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-ona
(51 mg),
N-(5-fenil-2-pirazinil)carbamato
de fenilo (58 mg) y trietilamina (119 \mul) en cloroformo (5 ml)
fue agitada a 80ºC por espacio de 2 horas. La mezcla de reacción
fue vertida en agua y luego extraída con cloroformo (20 ml). Se lavó
la capa orgánica con solución salina saturada (20 ml) y luego se la
secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente
orgánico dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en
columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 1/2)
seguida por recristalización de éter etílico-hexano
para dar el presente compuesto (29 mg) en forma de cristales
incoloros (punto de fusión 206-208ºC).
Se prepararon los compuestos de los Ejemplos 69 a
79 de acuerdo con el mismo procedimiento de preparación descripto
en el Ejemplo 61, utilizando el material de partida
correspondiente en lugar de la 4-aminobenzofenona
empleada en el Ejemplo 61.
Punto de fusión 215-217ºC
Punto de fusión 205-207ºC
Punto de fusión 226-228ºC
Difracción de rayos X en
polvo
| 2 \theta (grados) | Intensidad (cps) |
| 11,14 | 970 |
| 14,62 | 1418 |
| 15,02 | 570 |
| 15,12 | 920 |
| 15,56 | 895 |
| 16,22 | 475 |
| 17,10 | 1873 |
| 19,22 | 1698 |
| 20,06 | 3202 |
| 20,54 | 542 |
| 20,78 | 1013 |
| 21,00 | 1063 |
| 21,78 | 2405 |
| 23,24 | 5557 |
| 24,12 | 555 |
| 24,90 | 888 |
| 25,98 | 478 |
| 26,30 | 500 |
| 27,52 | 2765 |
| 28,22 | 690 |
| 28,56 | 553 |
| 28,82 | 647 |
| 29,04 | 423 |
| 29,70 | 653 |
| 30,54 | 1102 |
| 32,84 | 362 |
| 36,46 | 408 |
Los datos del análisis de difracción de rayos X
en polvo antes expuestos fueron determinados en las mismas
condiciones que en el Ejemplo 32.
Punto de fusión 273-275ºC
Punto de fusión 213-215ºC
Punto de fusión 145-147ºC
Punto de fusión 157-159ºC
Punto de fusión 153-155ºC
Punto de fusión 218-220ºC
Punto de fusión 151-153ºC
Punto de fusión 214-217ºC
A una solución de cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolio
(613 mg) en cloroformo (10 ml) se agregó piridina (0,489 ml), ácido
trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico
(300 mg) y
2-amino-5-bromopiridina
(211 mg). La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de
etilo.
Todo esto fue lavado con una solución acuosa de
ácido cítrico al 10%, solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio, solución salina saturada y luego secado sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del solvente orgánico
dejó un residuo, que fue purificado por cromatografía en columna
con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1 a 1/3 a 1/4 a 1/5)
seguida por cristalización de acetato de etilo para dar la amida
buscada (210 mg) Esta amida fue suspendida en dimetil éter de
etilenglicol (3,5 ml) y se le agregó agua (0,5 ml), ácido
3-hidroximetilfenilbórico (95 mg), una solución
acuosa de carbonato de sodio 2 M (0,31 ml) y
tetrakistrifenilfosfinopaladio (30 mg).
La mezcla fue mantenida a reflujo durante 2 horas
y luego diluida con agua. Todo ello fue extraído con acetato de
etilo y luego secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La
concentración del solvente orgánico dejó un residuo, que fue
purificado por cromatografía en columna con gel de sílice (acetato
de etilo/metanol = 1/0 a 30/1 a 20/1 a 15/1) para dar el presente
compuesto (151 mg) en forma de cristales de color amarillo claro
(punto de fusión 207-209ºC).
A una solución de cloruro de
2-cloro-1,3-dimetilimidazolio
(622 mg) en cloroformo (7 ml) se agregó piridina (0,50 ml), ácido
trans-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico
(303 mg) y
2-amino-5-(benciloxifenil)pirimidina
(340 mg). La mezcla fue agitada durante la noche a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo.
Todo esto fue lavado con una solución acuosa de ácido cítrico al
10%, solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, solución
salina saturada y luego secado sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La
concentración del solvente orgánico dejó un residuo, que fue
purificado por cromatografía en columna con gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 1/1 a 1/2 a 1/4 a 1/5 a 1/6) seguida por
cristalización de acetato de etilo para dar la amida buscada (210
mg) Esta amida fue suspendida en metanol (5 ml) y tetrahidrofurano
(5 ml) y se le agregó paladio-carbón al 10% (120
mg). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente bajo atmósfera de
hidrógeno durante la noche. El catalizador fue separado por
filtración. El filtrado fue concentrado para dar un residuo, que
fue purificado por cromatografía en columna con gel de sílice
(cloroformo/metanol = 50/1 a 30/1) para dar un compuesto sólido. El
compuesto sólido fue lavado con etanol y luego recristalizado de
acetato de etilo para dar el presente compuesto (95 mg) en forma de
cristales de color amarillo claro (punto de fusión
260-262ºC).
Se prepararon los compuestos del Ejemplo 82 al
Ejemplo 89 de acuerdo con el mismo procedimiento de preparación
descripto en el Ejemplo 62 utilizando el material de partida
correspondiente en lugar de la 4-aminobenzofenona
empleada en el Ejemplo 62.
Punto de fusión 189-191ºC
Punto de fusión 199-200ºC
Punto de fusión 198-200ºC
Punto de fusión 272-275ºC
Punto de fusión 239-240ºC
Punto de fusión 183-185ºC
Punto de fusión 182-184ºC
Punto de fusión 228-229ºC
Al bisdimetilacetal de malonaldehído (16,4 g) se
agregó ácido clorhídrico 0,5 N (40 ml). La mezcla fue agitada a
50ºC durante 20 minutos y luego enfriada a temperatura ambiente. A
la mezcla de reacción se agregó trietilamina (16 ml) seguida por
2-cianoacetoamida (9 g). Todo esto fue agitado a
temperatura ambiente por espacio de 30 minutos y se volvió a
calentar a 60ºC durante 90 minutos, y a 100ºC por espacio de 2
horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción fue concentrada
para dar un residuo, que fue recristalizado de etanol-éter etílico
para dar el presente compuesto (7,49 g).
Se suspendió bromuro de tetrabutilamonio (35,4 g)
y pentóxido difosforoso (15,58 g) en tolueno (100 ml). Después de
agitar la mezcla a 70ºC por espacio de 30 minutos, se agregó
3-ciano-2-hidroxipiridina
(6,59 g) a la misma. La mezcla fue mantenida a reflujo por espacio
de 4 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada (200
g) y extraída con acetato de etilo (200 ml x 2). Se secó la capa
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro. La concentración del
solvente dio un residuo oleoso, que fue purificado por cromatografía
en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 4/1 a 3/1)
para dar un compuesto sólido. El compuesto sólido fue
recristalizado de acetato de etilo-hexano para dar
el presente compuesto (5,16 g).
Se disolvió
2-bromo-3-cianopiridina
(2,96 g) y monoetilencetal de 1,4-ciclohexandiona
(3,47 g) en tetrahidrofurano anhidro (38 ml). Después de enfriar a
-78ºC, se agregó n-butil litio (solución en hexano
1,5 M, 12,64 ml) y la mezcla fue agitada a -78ºC por espacio de 30
minutos. Se dejó elevar la temperatura de reacción a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción fue vertida en agua (40 ml) y
extraída con acetato de etilo (100 ml x 3). La capa orgánica fue
secada sobre MgSO_{4} anhidro. La concentración del solvente dio
un residuo que fue recristalizado de éter
etílico-hexano para dar un compuesto iminoéter
(2,93 g). Este compuesto fue disuelto en acetona (5 ml) y ácido
clorhídrico 2 N (30 ml). La solución fue mantenida a reflujo por
espacio de 2 horas. Después del enfriamiento, se agregó una
solución acuosa de hidróxido de sodio 2 N a la mezcla de reacción a
fin de ajustar el pH a 4. Todo fue extraído con acetato de etilo
(100 ml x 3). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro.
La concentración del solvente dio un residuo, que fue
recristalizado de éter-hexano, para dar el presente
compuesto (1,07 g).
Se suspendió
espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3,4'-diona
(1,6 g) en tetrahidrofurano (37 ml). Después de enfriar a 0ºC, se
agregó por goteo a la mezcla hidruro de litio y
terc-butoxialuminio (solución en tetrahidrofurano
1,0 M, 9,58 ml). Después de agitar la mezcla a 0ºC por espacio de
90 minutos, se agregó ácido clorhídrico 1 N para ajustar el pH a 2.
La mezcla fue extraída con acetato de etilo (100 ml x 4). La capa
orgánica fue secada sobre MgSO_{4} anhidro. La concentración del
solvente dio el presente compuesto (1,58 g).
Se disolvió
cis-4'-hidroxiespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-3-ona
(1,58 g) y trietilamina (0,81 ml) en cloroformo (28 ml). Después de
enfriar a 0ºC, se agregó a la misma cloruro de metansulfonilo (0,67
ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente por espacio de 2
horas y luego vertida en una solución saturada de bicarbonato de
sodio acuoso (50 ml). Todo ello fue extraído con cloroformo (100
ml x 3). La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} anhidro. La
concentración del solvente dio un residuo oleoso, que fue
purificado por cromatografía en columna con gel de sílice
(hexano/acetato de etilo = 2/1 A 1/2) para dar un compuesto sólido.
El compuesto sólido fue recristalizado de acetato de
etilo-hexano para dar el compuesto mesilato
pretendido (2,03 g). Se disolvió este compuesto en
dimetilformamida anhidra (30 ml) y se le agregó cianuro de
trietilamonio (3,2 g). La mezcla fue agitada a 100ºC durante 3
horas. Después del enfriamiento, la mezcla de reacción fue vertida
en agua (100 ml). Todo esto fue extraído con acetato de etilo (100
ml x 3). Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4}. La
concentración del solvente dio un residuo oleoso que fue purificado
por cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de
etilo = 3/1 a 2/1) para dar un compuesto sólido. El compuesto
sólido fue recristalizado a su vez de éter
etílico-hexano para dar el presente compuesto (515
mg).
Se agregó agua (6,6 ml) y ácido sulfúrico
concentrado (2,2 ml) a
trans-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carbonitrilo
(515 mg). La mezcla fue mantenida a reflujo durante 13 horas.
Después de enfriar la mezcla de reacción a 0ºC, se le agregó
hidróxido de sodio acuoso 4 N a fin de ajustar el pH a 4. El
cristal que precipitó fue recogido por filtración. El cristal fue
lavado con agua, etanol, y también con éter diisopropílico y luego
secado. Se obtuvo el presente compuesto (500 mg).
RMN-^{1}H (300 MHz,
DMSO-d_{6}, \delta ppm):
1,73-1,80 (2H, m), 1,81-1,94 (2H,
m), 1,99-2,08 (2H, m), 2,14-2,22
(2H, m), 2,64-2,68 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J = 7,8,
4,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,89 (1H, dd, J = 4,8,
1,5Hz).
Se disolvió el ácido
trans-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxílico
(26 mg) y 4-aminobenzofenona (20 mg) en piridina
anhidra. Se les agregó clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(29 mg). Todo ello fue extraído con acetato de etilo (30 ml x 3).
Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} anhidro. La concentración
del solvente dio un residuo oleoso, que fue purificado por
cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo
= 3/1 a 2/1) para dar un compuesto sólido. El compuesto sólido fue
recristalizado a su vez de acetato de etilo-hexano
para dar el presente compuesto (30 mg) en forma de cristales
incoloros (punto de fusión 214-216ºC).
Empleando sustancialmente el mismo procedimiento
descripto en el Ejemplo 90-(7), pero sustituyendo la
4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 90-(7)
por las aminas apropiadas, se prepararon los compuestos de los
Ejemplos 91 a 95.
Punto de fusión 269-271ºC
Difracción de rayos X en
polvo
| 2 \theta (grados) | Intensidad (cps) |
| 6,68 | 338 |
| 7,62 | 288 |
| 13,42 | 1202 |
| 14,22 | 693 |
| 14,36 | 1880 |
| 15,48 | 965 |
| 16,40 | 652 |
| 16,92 | 1240 |
| 17,00 | 1232 |
| 18,82 | 1258 |
| 19,30 | 690 |
| 20,02 | 908 |
| 20,12 | 932 |
| 20,26 | 515 |
| 21,56 | 663 |
| 22,80 | 560 |
| 22,90 | 755 |
| 23,12 | 538 |
| 23,34 | 520 |
| 23,42 | 502 |
| 23,88 | 1342 |
| 25,10 | 2087 |
| 26,70 | 722 |
| 28,64 | 348 |
| 28,98 | 272 |
| 29,66 | 273 |
| 31,42 | 273 |
| 31,94 | 315 |
| 32,08 | 353 |
| 34,06 | 293 |
| 36,02 | 267 |
Los datos del análisis de difracción de rayos X
en polvo antes expuestos fueron determinados en las mismas
condiciones que en el Ejemplo 32.
Punto de fusión 221-223ºC
Punto de fusión 40-242ºC
Punto de fusión 214-217ºC
Punto de fusión 210-212ºC
Empleando sustancialmente el mismo procedimiento
descripto en el Ejemplo 57-(6), pero sustituyendo la
4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 57-(6)
por las aminas apropiadas, se prepararon los compuestos de los
Ejemplos 96 a 98.
Punto de fusión 200-202ºC
Punto de fusión 223-225ºC
Difracción de rayos X en
polvo
| 2 \theta (grados) | Intensidad (cps) |
| 8,14 | 1612 |
| 11,58 | 613 |
| 11,86 | 4470 |
| 12,60 | 1472 |
| 13,20 | 1208 |
| 13,30 | 975 |
| 15,86 | 1913 |
| 16,32 | 1665 |
| 17,72 | 2347 |
| 18,66 | 1482 |
| 18,76 | 2192 |
| 19,38 | 647 |
| 19,42 | 805 |
| 19,68 | 4470 |
| 19,76 | 3805 |
| 20,60 | 2302 |
| 21,46 | 1698 |
| 22,26 | 1375 |
| 22,34 | 1550 |
| 23,10 | 1422 |
| 23,88 | 588 |
| 24,46 | 697 |
| 24,66 | 3807 |
| 24,76 | 6918 |
| 25,26 | 992 |
| 25,38 | 1390 |
| 26,14 | 447 |
| 26,74 | 1853 |
(Continuación)
| 2 \theta (grados) | Intensidad (cps) |
| 27,50 | 2855 |
| 28,62 | 943 |
| 28,70 | 975 |
| 30,58 | 1747 |
| 31,22 | 543 |
Los datos del análisis de difracción de rayos X
en polvo antes expuestos fueron determinados en las mismas
condiciones que en el Ejemplo 32.
Punto de fusión 176-178ºC
Empleando sustancialmente el mismo procedimiento
descripto en el Ejemplo 62-(6), pero sustituyendo la
4-aminobenzofenona empleada en el Ejemplo 62-(6)
por las aminas apropiadas, se prepararon los compuestos de los
Ejemplos 99 a 106.
Punto de fusión 249-250ºC
Punto de fusión 254-257ºC
Punto de fusión 239-241ºC
Punto de fusión 221-223ºC
Punto de fusión 259-261ºC
Punto de fusión 249-251ºC
Punto de fusión 278-280ºC
Punto de fusión 232-233ºC
Ejemplo de formulación
1
Se mezclaron 20,0 gramos del compuesto del
Ejemplo 1, 417 gramos de lactosa, 80 gramos de celulosa cristalina
y 80 gramos de \alpha-almidón parcial con una
mezcladora de cono en V. A la mezcla se agregaron 3,0 gramos de
estearato de magnesio y se incorporó todo. El polvo combinado fue
comprimido para formar 3000 tabletas mediante el procedimiento
convencional de manera que cada tableta tuviera un peso de 150 mg y
un diámetro de 7,0 mm.
| Compuesto del Ejemplo 1 | 5,0 mg |
| lactosa | 104,25 mg |
| celulosa cristalina | 20,0 mg |
| \alpha-almidón parcial | 20,0 mg |
| estearato de magnesio | 0,75 mg |
Ejemplo de formulación
2
Se disolvieron 10,8 gramos de
hidroxipropilcelulosa 2910 y 2,1 gramos de polietilenglicol 6000 en
172,5 gramos de agua purificada. En la solución se dispersaron 2,1
gramos de óxido de titanio para producir un líquido de
revestimiento. Se sometió a 2500 de las tabletas preparadas en el
Ejemplo de formulación 1 a revestimiento por rocío con el líquido de
revestimiento utilizando un HICOATER-MINI para
producir una tableta revestida con película con un peso de
155 mg.
155 mg.
| La tableta preparada en el Ejemplo de formulación 1 | 150 mg |
| hidroxipropilcelulosa 2910 | 3,6 mg |
| polietilenglicol | 0,7 mg |
| dióxido de titanio | 0,7 mg |
Los compuestos de la presente invención exhiben
actividades antagonistas del NPY y son ventajosos como agentes para
el tratamiento de diversas enfermedades relacionadas con el NPY,
por ejemplo trastornos vasculares tales como la hipertensión,
nefropatía, enfermedad cardiaca, vasoespasmo, arteriosclerosis y
demás, trastornos del sistema nervioso central tales como bulimia,
depresión, ansiedad, convulsiones, epilepsia, demencia, dolor,
alcoholismo, abstinencia de drogas y demás, enfermedades
metabólicas tales como la obesidad, diabetes, anormalidad hormonal,
hipercolesterolemia, hiperlipidemia y demás, disfunción sexual y
reproductiva, trastorno gastrointestinal, trastorno respiratorio,
inflamación o glaucoma y similares.
Claims (43)
1. Un compuesto representado por la fórmula
general (I):
en la cual Ar^{1} representa arilo o
heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6},
alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada,
alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de
cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo
C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno
C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente
sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de
-Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede
ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el
grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo
amino que está disustituido con grupos alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o
diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o
ramificada y arilo;
n representa 0 ó 1;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un
átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
hidroxi y alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el
mencionado grupo metino;
X representa un grupo metiino o nitrógeno;
Y representa imino, que puede estar sustituido
con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada
u oxígeno;
una sal o éster del mismo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el arilo de Ar^{1} es fenilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el heteroarilo de Ar^{1} es pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, 1,2,4-triazinilo, benzoxazolilo,
benzotiazolilo, quinolilo o
pirido[3,2-b]piridilo.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual T, U, V y W representan independientemente metino, que
puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que
consiste en halógeno, alquilo C_{1-6} de cadena
recta o ramificada, hidroxi y alcoxi C_{1-6} de
cadena recta o ramificada.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el cual T, U, V y W representan independientemente metino, que
puede estar sustituido con halógeno.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual uno de T, U, V y W es nitrógeno.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual Y es imino no sustituido u oxígeno.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual Y es oxígeno.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 que está representado por la fórmula general
(I-a)
en la cual Ar^{1} representa arilo o
heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6},
alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada,
alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de
cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo
C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno
C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente
sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de
-Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede
ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el
grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo
amino que está disustituido con grupos alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o
diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o
ramificada y arilo;
Q representa un enlace simple o carbonilo.
R^{1} representa hidrógeno o halógeno.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, en el cual el arilo de Ar^{1} es fenilo.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
9, en el cual el heteroarilo de Ar^{1} es imidazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, pirazinilo,
pirimidinilo, quinolilo o
pirido[3,2-b]piridilo.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que está representado por la fórmula general
(I-b)
en la cual Ar^{1} representa arilo o
heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6},
alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada,
alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de
cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo
C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno
C_{2-6} de cadena recta o ramificada
optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la
fórmula de
-Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede
ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el
grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo
amino que está disustituido con grupos alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o
diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o
ramificada y arilo;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un
átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
hidroxi y alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el
mencionado grupo metino.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el cual el arilo de Ar^{1} es fenilo.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
12, en el cual el heteroarilo de Ar^{1} es pirrolilo,
imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
1,2,3-triazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo o 1,2,4-triazinilo.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
12, en el cual uno de T, U, V y W es nitrógeno.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
12, en el cual V es nitrógeno y cada uno de T, U y W es un grupo
metino no sustituido.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidina]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-2-metil-3-oxoespiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[1soquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
N-(4-acetilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-[1-(2-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isoquinolin-1(2H).4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-N-[5-(2-metil-1-propenil)-2-pirazinil)-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro[lsoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
N-[1-(7-benzo[b)furanil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin)-1'-carboxamida,
N-[1-(3-difluometoxifenil)-4-imidazolil]-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxa-
mida,
mida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(4-(2-piridilcarbonil)fenil]espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[1-(3-clorofenil)-4-imidazolil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-tiazolil)espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-[5-(2-piridil)-2-pirazinil]espiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-N-(4-metil-2-benzotiazolil)-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(5-cloro-2-benzoxazolil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[isoquinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(7-metil-2-quinolil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(4-clorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-(3-quinolil)-3-pirazolil]espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-fluofenil)-2-pirlmidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-[5-(3-trifluometilfenil)-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-clorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(7-difluometoxipirido[3,2-b]piridin-2-il)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3-oxo-N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[1-[3-(2-hidroxietil)fenil]-4-imidazolil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[4-(1-etil-2-imidazolil)fenil)-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[1-(3-metoxifenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperldin]-1'-carboxamida,
6-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
6-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperldin]-1'-carboxamida,
5-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
5-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(4-benzoilfenil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
3,4-dihidro-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro(1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-(5-benzoil-2-pirazinil)-3,4-dihidro-3-oxoespiro[1H-2-benzopiran-1,4'-piperidin]-1'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'-(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(1-fenil-4-imidazolil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida.
trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-3-pirazolil)espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran}-4-carboxamida,
trans-N-[1-(2-fluofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida.
trans-N-(4-acetil-3-trifluometilfenil)-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-3'-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-N-(1-[3-cianofenil)-4-imidazolil]-3'-oxoespiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(3-fenil-5-isoxazolil)espiro(4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro(6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
N-[5-(4-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirazinil]-3-oxoespiro(isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
4-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
7-flúor-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
6-etil-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida,
6-hidroxi-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida;
trans-N-[5-(2-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida;
trans-3-oxo-N-(4-fenil-2-oxazolil)espiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(2-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro(5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cic1ohexan]-41-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometilfenil)-2-pirimidinil)-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-flúor-5-metoxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(2-flúor-5-metilfenil}-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan]-4'-carbo-
xamida,
xamida,
trans-N-[4-(3-fluometoxifenil}-2-oxazolil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-hidroximetilfenil}-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan)-4'-carbo-
xamida,
xamida,
trans-N-[5-(3-hidroxifenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(3-fluometoxifenil}-2-pirimidinil)-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H},1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(6-fenil-1,2,4-triazin-3-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(2-difluometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxa-
mida,
mida,
trans-N-[5-(3-difluometoxifenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxa-
mida,
mida,
trans-N-[5-(3-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro-[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[5-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-(4-benzoilfenil)-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-[2-fenil-4-piridil]espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan}-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirrolil)espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(3-fluofenil)-4-pirazolil]-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(4-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-N-[1-(2-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(5-fenil-3-isoxazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(6-fenil-3-piridil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida,
trans-3-oxo-N-(2-fenil-3-tiazolil)espiro(6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan)-4'-carboxamida
o
trans-3-oxo-N-(2-fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
3-oxo-N-(7-trifluometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
N-[5-(3-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-carboxamida.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro(ciclohexan-1,1'(3'H)-sobenzofuran]-4-carboxamida.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
rans-3'-oxo-N-[1-(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
trans-N-[5-(3-fluofenil.)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
\newpage
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
trans-N-[5-(2-fluofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
trans-N-[1-(3,5-difluofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-pirazolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, que es
trans-3-oxo-N-(2-fenil-1,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
30. Un proceso para la producción de un compuesto
de la fórmula general (I-1)
en la cual Ar^{1} representa arilo o
heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6},
alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada,
alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de
cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo
C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno
C_{2-6} de cadena recta o ramificada
optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la
fórmula de
-Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede
ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el
grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo
amino que está disustituido con grupos alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o
diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o
ramificada y arilo;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un
átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
hidroxi y alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el
mencionado grupo metino,
n e Y tienen los mismos significados descriptos a
continuación,
una sal o éster del mismo, que comprende la
reacción de un compuesto de la fórmula general (II):
\newpage
en la cual Ar^{1p} representa arilo o
heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o
ramificada, alcoxicarbonilo C_{2-7} de cadena
recta o ramificada, un grupo de la fórmula de
-Q^{p}-Ar^{2p} y un grupo alquileno
C_{2-6} de cadena recta o ramificada
optativamente protegido, optativamente sustituido con un grupo oxo,
hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada) o carboxilo;
Ar^{2p} representa arilo o heteroarilo que
puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre
el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena
recta o ramificada), un grupo amino que está disustituido con
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada
idénticos o diferentes, alcanoilo C_{2-7} de
cadena recta o ramificada, arilo y un grupo hidroxi(alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi o
un grupo amino que está monosustituido con un alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada.
Ar^{3} representa fenilo que puede estar
sustituido por halógeno o nitro;
Q^{p} representa un enlace simple o carbonilo
optativamente protegido;
con un compuesto de la fórmula general (III):
en la cual n representa 0 ó
1,
t, u, v y w representan independientemente un
átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada e
hidroxi optativamente protegido, donde por lo menos dos de ellos
representan el mencionado grupo metino,
Y representa imino que puede estar sustituido con
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada o un
átomo de oxígeno.
para producir un compuesto de la fórmula general
(IV-1):
en la cual Ar^{1p}, n, t, u, v, w e Y tienen
los mismos significados antes expuestos para proceder luego,
optativamente, a la eliminación de un grupo
protector.
31. Un proceso para la producción de un compuesto
de la fórmula general (I-2)
en la cual Ar^{1} representa arilo o
heteroarilo que puede ser sustituido, y donde elsustituyente es
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6},
alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada,
alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de
cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo
C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno
C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente
sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de
-Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede
ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el
grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo
amino que está disustituido con grupos alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o
diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o
ramificada y arilo;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un
átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
hidroxi y alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el
mencionado grupo metino,
n e Y tienen los mismos significados descriptos a
continuación,
una sal o éster del mismo, que comprende la
reacción de un compuesto de la fórmula general (V):
(V)Ar^{1p}-NH_{2}
en la cual Ar^{1p} representa arilo o
heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6} de cadena recta o ramificada, alcoxi
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o
ramificada o alcoxicarbonilo C_{2-7} de cadena
recta o ramificada, un grupo de la fórmula de
-Q^{p}-Ar^{2p} y un grupo alquileno
C_{2-6} de cadena recta o ramificada
optativamente protegido, optativamente sustituido con un grupo oxo,
hidroxi(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada) o
carboxilo;
Ar^{2p} representa arilo o heteroarilo que
puede ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre
el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, halo(alcoxi C_{1-6} de cadena
recta o ramificada), un grupo amino que está disustituido con
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada
idénticos o diferentes, alcanoilo C_{2-7} de
cadena recta o ramificada, arilo y un grupo hidroxi(alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada), hidroxi o
un grupo amino que está monosustituido con un alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada.
Q^{p} representa un enlace simple o carbonilo
optativamente protegido;
con un ácido carboxílico de la fórmula general
(VI):
en la cual n representa 0 ó
1,
t, u, v y w representan independientemente un
átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada e
hidroxi optativamente protegido donde por lo menos dos de ellos
representan el mencionado grupo metino,
Y representa imino que puede estar sustituido
con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada
o un átomo de oxígeno.
o un derivado reactivo del mismo para producir un
compuesto de la fórmula general (IV-2):
en la cual Ar^{1p}, n, t, u, v, w e Y tienen
los mismos significados antes
expuestos;
procediendo luego, optativamente, a la
eliminación de un grupo protector.
32. El antagonista del receptor del Neuropéptido
Y que contiene un compuesto de la fórmula general (I)
en la cual Ar^{1} representa arilo o
heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6},
alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada,
alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de
cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo
C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno
C_{2-6} de cadena recta o ramificada optativamente
sustituido con oxo y un grupo representado por la fórmula de
-Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede
ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el
grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo
amino que está disustituido con grupos alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o
diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o
ramificada y arilo;
n representa 0 ó 1;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un
átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
hidroxi o alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el
mencionado grupo metino;
X representa un grupo metiino o nitrógeno;
Y representa imino, que puede estar sustituido
con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada
u oxígeno;
una sal o éster del mismo, como ingrediente
activo.
33. Un agente para usar en el tratamiento de la
bulimia, la obesidad o la diabetes, que contiene un compuesto de la
fórmula general (I):
en la cual Ar^{1} representa arilo o
heteroarilo que puede ser sustituido, y donde el sustituyente es
seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), cicloalquilo C_{3-6},
alquenilo C_{2-6} de cadena recta o ramificada,
alcoxi C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), alquiltio C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, carboxilo, alcanoilo C_{2-7} de
cadena recta o ramificada, alcoxicarbonilo
C_{2-7} de cadena recta o ramificada, alquileno
C_{2-6} de cadena recta o ramificada
optativamente sustituido con oxo y un grupo representado por la
fórmula de
-Q-Ar^{2};
Ar^{2} representa arilo o heteroarilo que puede
ser sustituido, y donde el sustituyente es seleccionado entre el
grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alquilo C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), hidroxi(alquilo C_{1-6} de
cadena recta o ramificada), hidroxi, alcoxi
C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
halo(alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada), un grupo amino que está monosustituido con alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada, un grupo
amino que está disustituido con grupos alquilo
C_{1-6} de cadena recta o ramificada idénticos o
diferentes, alcanoilo C_{2-7} de cadena recta o
ramificada y arilo;
n representa 0 ó 1;
Q representa un enlace simple o carbonilo;
T, U, V y W representan independientemente un
átomo de nitrógeno o un grupo metino que puede tener un
sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno,
alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada,
hidroxi o alcoxi C_{1-6} de cadena recta o
ramificada, donde por lo menos dos de ellos representan el
mencionado grupo metino;
X representa un grupo metiino o nitrógeno;
Y representa imino, que puede estar sustituido
con alquilo C_{1-6} de cadena recta o ramificada
u oxígeno;
una sal o éster del mismo como ingrediente
activo.
34. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29
junto con un aditivo farmacéuticamente aceptable.
35. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29 para la preparación de un
medicamento para usar en el tratamiento de los trastornos
cardiovasculares, trastornos del sistema nervioso central,
enfermedades metabólicas, disfunción sexual y reproductiva,
trastorno de la motilidad gastrointestinal, trastorno respiratorio,
inflamación o glaucoma.
36. El uso de acuerdo con la reivindicación 35,
en el cual el medicamento es para usar en el tratamiento de la
bulimia, la obesidad o la diabetes.
37. Un compuesto de la fórmula general
(VI-1):
en la cual t, u, v y w representan
independientemente un átomo de nitrógeno o un grupo metino que
puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que
consiste en halógeno, alquilo C_{1-6} de cadena
recta o ramificada, alcoxi C_{1-6} de cadena
recta o ramificada e hidroxi optativamente protegido, donde por lo
menos dos de ellos representan el mencionado grupo
metino.
38. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 del presente producto, que es
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
39. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 del presente producto, que es
trans-N-[5-(2-metilfenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
40. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 del presente producto, que es
trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
41. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 del presente producto, que es
trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
42. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 del presente producto, que es
trans-N-[1-(3-fluofenil)-4-pirazolil]-3-oxoespiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
43. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 del presente producto, que es
trans-N-[1-(2-fluofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP23357399 | 1999-08-20 | ||
| JP23357399 | 1999-08-20 | ||
| JP2000137692 | 2000-05-10 | ||
| JP2000137692 | 2000-05-10 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2206287T3 true ES2206287T3 (es) | 2004-05-16 |
Family
ID=26531087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00951971T Expired - Lifetime ES2206287T3 (es) | 1999-08-20 | 2000-08-11 | Nuevos compuestos espiro con actividad antagonista del neuropeptido y. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6326375B1 (es) |
| EP (1) | EP1204663B1 (es) |
| KR (1) | KR100749713B1 (es) |
| CN (2) | CN1202108C (es) |
| AR (1) | AR029000A1 (es) |
| AT (1) | ATE253064T1 (es) |
| AU (1) | AU767229B2 (es) |
| BG (1) | BG65805B1 (es) |
| BR (1) | BR0013423A (es) |
| CA (1) | CA2379103C (es) |
| CO (1) | CO5200768A1 (es) |
| CZ (1) | CZ2002533A3 (es) |
| DE (1) | DE60006251T2 (es) |
| DK (1) | DK1204663T3 (es) |
| DZ (1) | DZ3175A1 (es) |
| EA (1) | EA004507B1 (es) |
| EE (1) | EE05248B1 (es) |
| ES (1) | ES2206287T3 (es) |
| GE (1) | GEP20053488B (es) |
| HK (1) | HK1043123B (es) |
| HR (1) | HRP20020102B1 (es) |
| HU (1) | HUP0203107A3 (es) |
| IL (1) | IL148119A0 (es) |
| IS (1) | IS2420B (es) |
| MX (1) | MXPA02001693A (es) |
| MY (1) | MY130769A (es) |
| NO (1) | NO323514B1 (es) |
| NZ (1) | NZ517057A (es) |
| PE (1) | PE20010645A1 (es) |
| PL (1) | PL353743A1 (es) |
| PT (1) | PT1204663E (es) |
| RS (1) | RS50484B (es) |
| SK (1) | SK286609B6 (es) |
| TR (1) | TR200200408T2 (es) |
| TW (1) | TWI279402B (es) |
| WO (1) | WO2001014376A1 (es) |
Families Citing this family (130)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6374762B1 (en) * | 1997-10-27 | 2002-04-23 | Correct Craft, Inc. | Water sport towing apparatus |
| US6462053B1 (en) * | 1999-08-20 | 2002-10-08 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro compounds |
| US6803372B2 (en) * | 1999-08-20 | 2004-10-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spiro compounds |
| EP1337257A4 (en) * | 2000-10-03 | 2004-04-07 | Univ California | USE OF NEUROPEPTIDE Y ANTAGONISTS IN THE TREATMENT OF ALCOHOLISM |
| EP1347982B1 (en) * | 2000-12-12 | 2005-11-16 | Neurogen Corporation | Spiro isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ones and 3h-spiroisobenzofuran-1,4'-piperidines |
| EP1695977A3 (en) * | 2000-12-12 | 2006-09-20 | Neurogen Corporation | Spiro [isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4'-piperidines |
| US6946476B2 (en) | 2000-12-21 | 2005-09-20 | Schering Corporation | Heteroaryl urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists |
| EP1343503B1 (en) | 2000-12-21 | 2008-11-12 | Schering Corporation | Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists |
| US6924291B2 (en) | 2001-01-23 | 2005-08-02 | Merck & Co., Inc. | Process for making spiro isobenzofuranone compounds |
| WO2002094825A1 (fr) * | 2001-05-22 | 2002-11-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau derive de spiropiperidine |
| DE60231062D1 (de) * | 2001-07-24 | 2009-03-19 | Merck & Co Inc | Y y5-rezeptors |
| CN1538956A (zh) * | 2001-08-07 | 2004-10-20 | ������ҩ��ʽ���� | 螺环化合物 |
| WO2003051397A1 (en) * | 2001-12-17 | 2003-06-26 | Merck & Co., Inc. | Neuropeptide y5 receptor antagonists for treating depression, anxiety and dementia |
| US20050107411A1 (en) * | 2001-12-17 | 2005-05-19 | Macneil Douglas J. | Method for treating circadian rhythm disruptions |
| US6605720B1 (en) | 2002-01-28 | 2003-08-12 | Merck & Co., Inc. | Process for making spirolactone compounds |
| EP1496838B1 (en) * | 2002-03-12 | 2010-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted amides |
| AU2003258957A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-19 | Schering Corporation | Spirosubstituted piperidines as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity |
| US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| WO2004005262A2 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Schering Corporation | New neuropeptide y y5 receptor antagonists |
| EP1534074A4 (en) * | 2002-07-18 | 2008-01-09 | Merck & Co Inc | POLYTHERAPY FOR THE TREATMENT OF OBESITY |
| NZ539001A (en) * | 2002-10-18 | 2006-10-27 | Merck & Co Inc | Process for making spirolactone compounds |
| AU2003302640B2 (en) | 2002-11-29 | 2009-09-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel azole derivatives |
| US20040122033A1 (en) * | 2002-12-10 | 2004-06-24 | Nargund Ravi P. | Combination therapy for the treatment of obesity |
| WO2004058264A1 (en) * | 2002-12-24 | 2004-07-15 | Biofocus Plc | Compound libraries of 2h-spiro (isoquinoline-1, -piperidine derivatives and related compounds for targetting compounds capable of binding to the g-protein receptor |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| AR044283A1 (es) * | 2003-05-19 | 2005-09-07 | Merck & Co Inc | Procedimeinto para preparar compuestos de espirolactona |
| US20070099884A1 (en) * | 2003-06-06 | 2007-05-03 | Erondu Ngozi E | Combination therapy for the treatment of diabetes |
| EP1635813A4 (en) * | 2003-06-06 | 2009-07-01 | Merck & Co Inc | COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF DYSLIPIDEMIA |
| WO2004110368A2 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of hypertension |
| AU2004274309B2 (en) | 2003-09-22 | 2010-04-08 | Msd K.K. | Novel piperidine derivative |
| US20050069244A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-03-31 | Miguel Dajer | Flexible distributed wireless signal system and method |
| BRPI0414804A (pt) * | 2003-09-26 | 2006-11-14 | Pfizer Prod Inc | tratamento de perturbações neurológicas relacionadas com perturbações de sono para movimentos oculares rápidos (rem) com antagonistas dos receptores npy y5 |
| MXPA06003380A (es) * | 2003-09-26 | 2006-06-08 | Pfizer Prod Inc | Uso de antagonista del receptor npy y5 para el tratamiento de trastornos del ritmo circadiano. |
| JP2007530690A (ja) | 2004-03-29 | 2007-11-01 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのジアリールトリアゾール |
| EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
| EP1753766A1 (en) | 2004-05-25 | 2007-02-21 | Pfizer Products Inc. | Tetraazabenzo(e)azulene derivatives and analogs thereof |
| US7915252B2 (en) | 2004-08-06 | 2011-03-29 | Merck Sharp & Dohme | Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
| US7786141B2 (en) * | 2004-08-19 | 2010-08-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors |
| RU2007109794A (ru) * | 2004-08-19 | 2008-09-27 | Вертекс Фармасьютикалз, Инкорпорейтед (Us) | Модуляторы мускариновых рецепторов |
| EP1790639B1 (en) | 2004-08-27 | 2014-03-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirocyclic compounds and their use as cxcr4-antagonists |
| EP1795527B1 (en) * | 2004-09-07 | 2009-04-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbamoyl-substituted spiro derivative |
| US8394765B2 (en) * | 2004-11-01 | 2013-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents |
| DK1814590T4 (da) | 2004-11-01 | 2014-02-24 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Behandling af obesitet og beslægtede sygdomme. |
| AU2005309365B2 (en) * | 2004-11-29 | 2011-10-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| US8518950B2 (en) * | 2005-01-25 | 2013-08-27 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 2-amido pyrazines for inflammation and immune related uses |
| WO2007022123A2 (en) | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
| US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
| US20060270650A1 (en) * | 2005-05-26 | 2006-11-30 | Macneil Tanya | Combination therapy for the treatment of obesity |
| EP1892241B1 (en) | 2005-05-30 | 2016-03-30 | Msd K.K. | Novel piperidine derivative |
| US7700611B2 (en) | 2005-07-28 | 2010-04-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Synthesis and crystalline forms of NPY5 antagonist |
| CA2618112A1 (en) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone compound |
| BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
| CA2619770A1 (en) | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenylpyridone derivative |
| AU2006288153A1 (en) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Msd K.K. | Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative |
| EP1943250A1 (en) * | 2005-09-09 | 2008-07-16 | Euro-Celtique S.A. | Fused and spirocycle compounds and the use thereof |
| US8293900B2 (en) | 2005-09-29 | 2012-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| AU2006304836A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
| CA2627139A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel benzoxathiin derivative |
| JP4371164B2 (ja) * | 2005-11-10 | 2009-11-25 | 萬有製薬株式会社 | アザ置換スピロ誘導体 |
| JP5217438B2 (ja) | 2005-11-18 | 2013-06-19 | 小野薬品工業株式会社 | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 |
| EP1801098A1 (en) | 2005-12-16 | 2007-06-27 | Merck Sante | 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors |
| AU2006330866A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| ATE517106T1 (de) * | 2006-02-22 | 2011-08-15 | Vertex Pharma | Kondensierte spiropiperidine als modulatoren muskarinartiger rezeptoren |
| EP1988892A2 (en) | 2006-02-22 | 2008-11-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| AU2007235576B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-11-10 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine H4 receptor |
| JP5257068B2 (ja) | 2006-05-16 | 2013-08-07 | 小野薬品工業株式会社 | 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途 |
| CN101500565A (zh) * | 2006-06-29 | 2009-08-05 | 弗特克斯药品有限公司 | 毒蕈碱性受体的调节剂 |
| CN101553231A (zh) * | 2006-08-15 | 2009-10-07 | 弗特克斯药品有限公司 | 毒蕈碱受体调节剂 |
| JP2010501561A (ja) * | 2006-08-18 | 2010-01-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ムスカリン受容体の調節剤 |
| AU2007300627B2 (en) | 2006-09-22 | 2012-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| JPWO2008038692A1 (ja) | 2006-09-28 | 2010-01-28 | 萬有製薬株式会社 | ジアリールケチミン誘導体 |
| ATE469900T1 (de) | 2006-12-07 | 2010-06-15 | Hoffmann La Roche | Spiropiperidinderivate als antagonisten des via- rezeptors |
| EP1935420A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-25 | Merck Sante | 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors |
| EP2125726B1 (en) | 2006-12-22 | 2011-07-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Spiro-piperidine derivatives |
| WO2008077810A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Spiro-piperidine derivatives |
| PL2125827T3 (pl) * | 2006-12-29 | 2011-04-29 | Hoffmann La Roche | Pochodne azaspiro |
| CA2682727C (en) | 2007-04-02 | 2016-03-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Indoledione derivative |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| CA3089569C (en) | 2007-06-04 | 2023-12-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2700724A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of muscarinic receptors |
| EA201070609A1 (ru) * | 2007-11-14 | 2010-12-30 | Амилин Фармасьютикалз, Инк. | Способы лечения ожирения и ассоциированных с ожирением заболеваний и расстройств |
| US20090143361A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Elbion Gmbh | Pyrido[3,2-E]Pyrazines, Process For Preparing The Same, And Their Use As Inhibitors Of Phosphodiesterase 10 |
| CA2706866A1 (en) * | 2007-11-30 | 2009-06-04 | Biotie Therapies Gmbh | Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
| US20110015181A1 (en) | 2008-03-06 | 2011-01-20 | Makoto Ando | Alkylaminopyridine derivative |
| CN102014900B (zh) * | 2008-03-11 | 2014-04-02 | 大学健康网络 | 一种神经肽y5r(npy5r)拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用 |
| US20110015198A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-01-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Inc. | Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism |
| EP2110374A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-21 | Merck Sante | Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators |
| JPWO2009154132A1 (ja) | 2008-06-19 | 2011-12-01 | Ｍｓｄ株式会社 | スピロジアミン−ジアリールケトオキシム誘導体 |
| US9371311B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
| EP2321341B1 (en) | 2008-07-16 | 2017-02-22 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| US20110124674A1 (en) | 2008-07-30 | 2011-05-26 | Hiroyuki Kishino | 5/5-or 5/6-membered condensed ring cycloalkylamine derivative |
| EP2348857B1 (en) | 2008-10-22 | 2016-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| JP5635991B2 (ja) | 2008-10-30 | 2014-12-03 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | イソニコチンアミドオレキシン受容体アンタゴニスト |
| CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| WO2010056717A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes |
| JP2012509309A (ja) * | 2008-11-21 | 2012-04-19 | ファイザー・インク | Ｆａａｈ阻害剤としての１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド化合物 |
| US20110245209A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
| US20110243940A1 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-06 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives and methods of use thereof |
| TW201111383A (en) | 2009-05-29 | 2011-04-01 | Wyeth Llc | Substituted imidazo[1,5-a]quinoxalines as inhibitors of phosphodiesterase 10 |
| WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| WO2011011508A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
| JP2013510834A (ja) | 2009-11-16 | 2013-03-28 | メリテク | ［１，５］‐ジアゾシン誘導体 |
| WO2011079778A1 (en) | 2009-12-30 | 2011-07-07 | China Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd | 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors |
| JP2013520502A (ja) | 2010-02-25 | 2013-06-06 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体 |
| US8785634B2 (en) | 2010-04-26 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp | Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| EP2568812B1 (en) | 2010-05-11 | 2016-10-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| JP2013528172A (ja) | 2010-05-21 | 2013-07-08 | ファイザー・インク | ２−フェニルベンゾイルアミド |
| US9006268B2 (en) | 2010-06-11 | 2015-04-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| MX348131B (es) | 2011-02-25 | 2017-05-26 | Merck Sharp & Dohme | Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos. |
| CA2828343A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | The Scripps Research Institute | Edn3-like peptides and uses thereof |
| AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
| MX2015001500A (es) | 2012-08-02 | 2015-04-08 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos antidiabeticos triciclicos. |
| AU2014219020A1 (en) | 2013-02-22 | 2015-07-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
| JP6471103B2 (ja) | 2013-03-06 | 2019-02-13 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | ヒスタミンｈ４受容体のベンゾイミダゾール−２−イルピリミジンモジュレータ |
| US9650375B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP2016514670A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト |
| RS65632B1 (sr) | 2013-06-05 | 2024-07-31 | Bausch Health Ireland Ltd | Ultra-prečišćeni agonisti guanilat-ciklaze c, postupak njihove pripreme i upotrebe |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| CA2959208C (en) | 2014-08-29 | 2023-09-19 | Tes Pharma S.R.L. | Pyrimidine derivatives and their use as inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconate-epsilon-semialdehyde decarboxylase |
| US10076698B2 (en) | 2016-05-17 | 2018-09-18 | Sportsmedia Technology Corporation | Automated or assisted umpiring of baseball game using computer vision |
| TWI767945B (zh) | 2016-10-14 | 2022-06-21 | 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 | α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑 |
| EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
| US10968232B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
| SG11202104550WA (en) | 2018-11-20 | 2021-05-28 | Tes Pharma S R L | INHIBITORS OF a-AMINO-ß-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE |
| TW202045476A (zh) | 2019-02-13 | 2020-12-16 | 美商默沙東藥廠 | 5-烷基吡咯啶食慾素受體促效劑 |
| US20230018413A1 (en) | 2019-08-08 | 2023-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
| CN116249697A (zh) | 2020-08-18 | 2023-06-09 | 默沙东有限责任公司 | 二环庚烷吡咯烷食欲素受体激动剂 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ151495A3 (en) * | 1992-12-11 | 1995-12-13 | Merck & Co Inc | Spiropiperidine derivatives, process of their preparation and a pharmaceutical composition containing thereof |
| US6166209A (en) * | 1997-12-11 | 2000-12-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | Piperidine derivatives |
| ATE314371T1 (de) * | 1998-11-10 | 2006-01-15 | Merck & Co Inc | Spiro-indole als y5-rezeptor antagonisten |
-
2000
- 2000-08-03 TW TW089115560A patent/TWI279402B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 ES ES00951971T patent/ES2206287T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 RS YUP-108/02A patent/RS50484B/sr unknown
- 2000-08-11 HU HU0203107A patent/HUP0203107A3/hu unknown
- 2000-08-11 WO PCT/JP2000/005427 patent/WO2001014376A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 CN CNB008118558A patent/CN1202108C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 PT PT00951971T patent/PT1204663E/pt unknown
- 2000-08-11 NZ NZ517057A patent/NZ517057A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 EP EP00951971A patent/EP1204663B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 MX MXPA02001693A patent/MXPA02001693A/es active IP Right Grant
- 2000-08-11 KR KR1020027002202A patent/KR100749713B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 PL PL00353743A patent/PL353743A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 CN CNB2004100835356A patent/CN100457757C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 IL IL14811900A patent/IL148119A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 DZ DZ003175A patent/DZ3175A1/xx active
- 2000-08-11 CA CA2379103A patent/CA2379103C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 BR BR0013423-6A patent/BR0013423A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-08-11 AT AT00951971T patent/ATE253064T1/de active
- 2000-08-11 CZ CZ2002533A patent/CZ2002533A3/cs unknown
- 2000-08-11 EA EA200200270A patent/EA004507B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 EE EEP200200082A patent/EE05248B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 DK DK00951971T patent/DK1204663T3/da active
- 2000-08-11 SK SK252-2002A patent/SK286609B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-08-11 DE DE60006251T patent/DE60006251T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-11 TR TR2002/00408T patent/TR200200408T2/xx unknown
- 2000-08-11 GE GE4734A patent/GEP20053488B/en unknown
- 2000-08-11 AU AU64762/00A patent/AU767229B2/en not_active Expired
- 2000-08-15 MY MYPI20003739 patent/MY130769A/en unknown
- 2000-08-16 PE PE2000000831A patent/PE20010645A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-17 AR ARP000104265A patent/AR029000A1/es active IP Right Grant
- 2000-08-18 US US09/640,784 patent/US6326375B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-08-18 CO CO00062315A patent/CO5200768A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-08-14 US US09/928,431 patent/US6335345B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-25 US US09/983,598 patent/US6388077B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-01 HR HR20020102A patent/HRP20020102B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-02-06 BG BG106390A patent/BG65805B1/bg unknown
- 2002-02-13 IS IS6267A patent/IS2420B/is unknown
- 2002-02-19 NO NO20020814A patent/NO323514B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-24 HK HK02104686.9A patent/HK1043123B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2206287T3 (es) | Nuevos compuestos espiro con actividad antagonista del neuropeptido y. | |
| US7205417B2 (en) | Spiro compounds | |
| US6803372B2 (en) | Spiro compounds | |
| US6649624B2 (en) | Spiro compounds | |
| JP3411262B2 (ja) | 新規スピロ化合物 | |
| JP3553560B2 (ja) | 新規スピロ化合物 | |
| AU2003221319B2 (en) | Spiro compounds with NPY antagonistic activity | |
| UA72540C2 (en) | Spiro compounds as antagonists of neuropeptide y receptor activity |