MXPA06003380A - Uso de antagonista del receptor npy y5 para el tratamiento de trastornos del ritmo circadiano. - Google Patents

Abstract

Un metodo para tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano en los mamiferos que comprende administrar a un mamifero una cantidad eficaz de un antagonista del receptor NPY Y5; en particular, se proporciona un metodo para intensificar los efectos de la luz sobre el ritmo circadiano.

Description

USO DE ANTAGONISTA DEL RECEPTOR NPY Y5 PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DEL RITMO CIRCADIANO ANTECEDENTES DE LA INVENCION Esta invención se refiere a un método para tratar los trastornos del ritmo circadiano en los mamíferos. La expresión "trastornos del ritmo circadiano", tal como se utiliza aquí, se define como un trastorno relacionado con una alteración en cualesquiera ritmos circadianos en donde existe una sincronía deficiente del ritmo con las indicaciones ambientales. En particular, esta invención se refiere a un método de intensificación de los efectos de la luz sobre los ritmos circadianos y/o aumento de las amplitudes de estos ritmos en los mamíferos, que comprende administrar a un mamífero una cantidad eficaz de un antagonista del receptor NPY Y5. Los ritmos circadianos son patrones cíclicos del comportamiento animal que están sincronizados con los ciclos ambientales de día y noche y ocurren en una escala de tiempo de 24 horas. La exposición a la luz es un factor fundamental. Asociados con estos ritmos existen cambios de gran importancia fisiológica que incluyen, pero sin carácter limitante, la síntesis y liberación de hormonas, la temperatura del cuerpo, la función cardiovascular, y los ciclos de sueño y actividad. Se cree que un mecanismo simple, un reloj molecular, regula estos ritmos circadianos en los animales multicelulares. La expresión "reloj molecular" tal como se utiliza en la presente, se define como el mecanismo de sincronización celular en donde una secuencia de sucesos al nivel molecular (transcripción génica y síntesis de proteínas) se repite así misma sobre una base de 24 horas y da cuenta de la oscilación de los ritmos y los patrones cíclicos resultantes del comportamiento animal. La expresión "reloj circadiano", tal como se utiliza aquí, se define como el mecanismo biológico que justifica la naturaleza rítmica de tales funciones fisiológicas y se utiliza intercambiablemente con la expresión "reloj biológico". Los patrones modernos de vida y tecnología que incluyen viajes en reactor (alteración del reloj biológico por vuelos largos en el sentido de los paralelos ("jet lag")), especialmente entre zonas horarias; luz artificial; y horas de trabajo a turnos pueden estar sincronizados deficientemente con los relojes circadianos internos. Como consecuencia de estas pautas modernas, la degradación de la eficiencia puede manifestarse en pérdida de destreza manual, reflejos, memoria, depresión durante el invierno, y fatiga general derivada de la falta de sueño. Ejemplos de trastornos y afecciones asociados con los ritmos circadianos son depresión, depresión unipolar, trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional, distimia, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño con movimiento rápido de los ojos (RE ), síndrome de fase de sueño avanzada, síndrome de fase de sueño retardada, trastorno sueño-vigilia distinto de 24 horas, hipersomnia, parasomnia, narcolepsia, enuresis nocturna, obesidad y síndrome de piernas inquietas.

Es sabido que, en los humanos, los niveles de melatonina parecen estar regulados por el reloj circadiano. Se ha observado que los niveles de melatonina aumentan y disminuyen con el sueño y el desvelo. Intentos de controlar los marcadores fundamentales del ritmo circadiano con dosis terapéuticas de melatonina se describen en la Publicación de la Solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2003/0008912, que se publicó en fecha 9 de enero de 2003. El uso de inhibidores de la sintasa de óxido nítrico (NOS), sea sola o en combinación con un inhibidor selectivo de la reabsorción de serotonina (SSRI) en el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano se describe en WO 00/71107. La actividad de melatonina en la regulación del reloj circadiano es transmitida por ciertos receptores de afinidad alta, farmacológicamente específicos. La Patente de los Estados Unidos No. 6,037,131 describe el uso de genes receptores de ADN como regiones promotoras para los receptores de melatonina de afinidad alta. La Patente de los Estados Unidos No. 5,703,239 describe el uso de piperidinas sustituidas con indanilo como agentes melatonérgicos útiles en el tratamiento de ansiedad, depresión y diversos trastornos del sistema nervioso central (CNS) relacionados con los ritmos circadianos. El neuropéptido Y (NPY), un neurotransmisor peptídico de 36 aminoácidos, es un miembro de la clase pancreática de neurotransmisores/neurohormonas que, según se ha demostrado, están presentes en el CNS y median las respuestas biológicas por la vía de receptores NPY específicos (por ejemplo, los receptores Y1 , Y2, Y5). En estudios con animales de laboratorio, NPY afecta significativamente la capacidad natural de la luz para cambiar los ciclos de tiempo de los ritmos circadianos. Específicamente, el cambio de fase a la hora diurna, manifestado como un avance de la aparición del ritmo normal, está mediado por el receptor NPY Y2. Se ha demostrado que los receptores NPY Y1/Y5 e Y5 están relacionados con los efectos del cambio de fase a la hora nocturna (Yannielli et al, J. Neurosci. 2001 (14): 5367-73). La Patente de los Estados Unidos No. 6,514,966 describe el uso de antagonistas de NPY Y5 para el tratamiento de la obesidad y trastornos afines de la alimentación. El documento WO 99/01128 describe ciertos mediadores del receptor NPY Y5 útiles en el tratamiento de trastornos de la alimentación así como ciertas enfermedades cardiovasculares. El documento WO 03/051356 propone antagonistas seleccionados de NPY Y5 para bloqueo de los efectos de cambio de fase de la luz en un mamífero. Las patentes y solicitudes de patente que anteceden se incorporan por referencia en la presente en su totalidad.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención proporciona un método de modulación de las respuestas del ritmo circadiano a la luz en un mamífero por la administración a un mamífero de una cantidad de un antagonista del receptor NPY Y5 eficaz para modular las respuestas del ritmo circadiano a la luz. Esta invención proporciona adicionalmente un método para intensificar los efectos de la luz sobre el ritmo circadiano en un mamífero por administración de una cantidad intensificadora de la luz de un antagonista del receptor NPY Y5 a un mamífero, con inclusión de los humanos. En otra modalidad de la presente invención, la modulación del ritmo circadiano; y, más específicamente la intensificación de los efectos de la luz sobre el ritmo circadiano en un mamífero se consigue por administración a un mamífero de una cantidad eficaz de un antagonista de receptor NPY Y5 que tiene la fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de cualquiera de los anteriores, en donde X se selecciona del grupo constituido por doro, bromo, yodo, trifluorometilo, hidrógeno, ciano, alquilo de Ci a C6, alcoxi de C-i a C6, cicloalquilo de C5 o Ce, éster, amido, arilo y heteroarilo.

En una modalidad preferida, el antagonista de NPY Y5 compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de cualquiera de los anteriores. En otra modalidad de la invención, se proporciona un método de modulación de las respuestas del ritmo circadiano; y, específicamente, un método de intensificación de los efectos de la luz sobre las respuestas del ritmo circadiano en un mamífero, que comprende la administración de un compuesto de la fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de cualquiera de los anteriores; en donde A es oxígeno o hidrógeno; en donde W, X, Y y Z son independientemente N o CR-i, en donde i se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de (C^-Ce), alcoxi de (C-i-Ce), alcoxi de (Ci-C5) sustituido con amino, mono- o di-alquilamino de (Ci-C6) o alcoxi de (Ci-C6), cicloalquilo de (C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-aIquilo(Ci-C ), alquenilo de (Ca C6), cicloalquenilo de (C3-C7), alquinilo de (C2-C6), cicloaiquinilo de (C3-C7), haloalquilo de (C1-C6), haloaiquilo de (Cr-C-6), haloalcoxi de {C^-Ce), mono- y di-alquilamino de (Ci-C6), aminoalquilo de (C-I-CG), y mono- y di-alquilamino(Ci-C6)-alquilo(Ci-C6). La expresión "intensificación de los efectos de la luz en el ritmo circadiano" hace referencia a la capacidad de los compuestos de Fórmula I y II para invertir el bloqueo causado por NPY sobre el efecto de avance de fase de la luz sobre el ritmo circadiano en un mamífero. En una modalidad preferida, el compuesto de Fórmula II es un compuesto que tiene la fórmula Esta invención proporciona un método de tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano en los mamíferos, con inclusión de los humanos, mediante administración a un mamífero de una cantidad de un antagonista del receptor NPY Y5 que es eficaz para bloquear los efectos de NPY sobre el reloj circadiano. En una modalidad del método citado anteriormente para tratar los trastornos del ritmo circadiano, el antagonista del receptor NPY Y5 se administra a un mamífero antes de experimentar trastornos del ritmo circadiano.

En otra modalidad del método citado anteriormente, el antagonista de NPY Y5 se administra a un mamífero predispuesto a o que corre el riesgo de experimentar trastornos del ritmo circadiano. Esta invención proporciona también un método para tratar los trastornos del ritmo circadiano en un mamífero por administración a un mamífero de una cantidad de un antagonista de NPY Y5 en donde el antagonista es un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de cualquiera de los anteriores, en donde X se selecciona del grupo constituido por cloro, bromo, yodo, trifluorometilo, hidrógeno, ciano, alquilo de C-i a C6, alcoxi de C-i a Ce, cicloalquilo de C5 o C6, éster, amido, arilo y heteroarilo. En una modalidad preferida, el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de cualquiera de los anteriores.

Esta invención proporciona adicionalmente un método para tratar los trastornos del ritmo circadiano en un mamífero por administración a un mamífero de una cantidad de un antagonista de NPY Y5 en donde el antagonista es un compuesto de fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o de cualquiera de los anteriores; en donde A es oxígeno o hidrógeno; en donde W, X, Y y Z son independientemente N o CR-? , en donde Ri se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de (C-i-Ce), alcoxi de (d-Ce), alcoxi de (C-i-C6) sustituido con amino, mono- o di-alquilamino de (C-i-Ce) o alcoxi de (Ci-C6), cicioalquilo de (C3-C ), cicloaIquil(C3-C7)-alquilo(Ci-C4), alquenilo de (C2-C6), cicloalquenilo de (C3-C7), alquinilo de (C2-C6), cicloalquinilo de (C3-C7), halo-alquilo de (C-t-Ce), halo-alquilo de (Ci-C6), halo-alcoxi de (C-i-C6), mono- y di-alquilamino de (C1-C6), aminoaiquilo de (Ci-C6), y mono- y di-alquilamino(Ci-C6)-alqu¡lo(Ci-C6). En una modalidad preferida, el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de la fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, o de cualquiera de los anteriores. Para los compuestos que tienen centros asimétricos, todos los isómeros ópticos, racematos y mezclas de los mismos están abarcados en la presente invención. En los casos en que un compuesto existe en diversas formas tautoméricas, la invención no se limita a ninguno de los tautómeros específicos. Esta invención está basada en el descubrimiento de que el bloqueo causado por NPY del cambio de los ciclos circadianos inducido por la luz (avances de fase o retrasos de fase) puede ser invertido por los antagonistas del receptor NPY Y5 y el descubrimiento de que los antagonistas de NPY Y5 intensifican por sí mismos el cambio de los ritmos circadianos por la luz. Para los propósitos de la presente invención, la expresión "inducido por NMDA" hace referencia a un procedimiento in vitro para simular los efectos de! cambio de fase de la luz natural por la aplicación de N-metil-D-aspartato (NMDA) a preparaciones de tejido cerebral. En una modalidad de la presente invención, se proporciona un método para modular las respuestas del ritmo circadiano a la luz en un mamífero por administración a un mamífero de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II; preferiblemente dicho compuesto es de Fórmula la o lia. En otra modalidad, la modulación de las respuestas del ritmo circadiano comprende cambio de fase, reajuste del reloj circadiano e intensificación de la tasa de re-incorporación. Tal como se utiliza aquí, el término "modulación" hace referencia a una regulación del bloqueo observado causado por NPY y/o una regulación de los efectos de cambio de fase de la luz. La modulación de las respuestas del ritmo circadiano incluye cambio de fase, reajuste del reloj circadiano, intensificación de la tasa de re-incorporación, y cambios en la amplitud del ritmo circadiano. Tal como se utiliza aquí, la expresión "reajuste del reloj circadiano" hace referencia a cualquier acción que corrige la fase y/o amplitud del ritmo circadiano resultante de los patrones modernos de vida diaria y/o una anormalidad biológica en la función cerebral a una sincronizada adecuadamente con la fase del día solar. La expresión "intensificación de la tasa de re-incorporación" hace referencia a cualquier acción que disminuye la cantidad de tiempo requerida para ajusfar el reloj biológico interno a la fase prevaleciente del día solar. "Cambio de fase" abarca tanto avances de fase como retrasos de fase. "Avance de fase" hace referencia a un cambio en el patrón del ritmo circadiano a un momento anterior en el tiempo. "Retraso de fase" hace referencia a un cambio en el patrón del ritmo circadiano a un momento posterior en el tiempo. Tal como se utiliza aquí, la expresión "amplitud del ritmo circadiano" hace referencia a la diferencia entre el nivel de actividad mínimo para una actividad biológica dada ligada a un ritmo circadiano al nivel máximo de dicha actividad tal como se ilustra en la Figura 1 para las tasas de disparo neuronales. En particular, la invención comprende un método para invertir el bloqueo causado por NPY por la administración de compuestos antagonistas de NPY-Y5 de Fórmula I y Fórmula II. Preferiblemente el antagonista de NPY-Y5 es un compuesto de Fórmula la o de Fórmula lia. Adicionalmente, la invención comprende un método para intensificar los efectos de la luz sobre el cambio de fase circadiano. La evidencia del bloqueo causado por NPY-Y5 para compuestos de Fórmula I y Fórmula II se obtuvo en los métodos in vitro e in vivo descritos más adelante. En una modalidad preferida, el compuesto de Fórmula la exhibe, in vitro, aproximadamente 70% de inversión del bloqueo causado por NPY y el compuesto de Fórmula lia exhibe aproximadamente 95% de inversión del bloqueo causado por NPY. En otra modalidad preferida, el compuesto de Fórmula lia exhibe, in vivo, aproximadamente 90% de inversión del bloqueo causado por NPY.

En otra modalidad adicional, el compuesto de Fórmula lia, en ausencia de NPY, intensifica, in vivo, el cambio de fase inducido por la luz en un 60% del conseguido por la luz sola. En otra modalidad, la invención incluye un método para invertir los efectos de NPY sobre los avances de fase inducidos por la luz en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I o Fórmula II para invertir el efecto de NPY. En otra modalidad de la presente invención, se proporciona un método para tratar los trastornos del ritmo circadiano, que comprende administrar a un mamífero que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que proporciona un bloqueo de al menos 70% para los receptores NPY Y5. Preferiblemente, dicho compuesto es un compuesto de Fórmula I o Fórmula II y muy preferiblemente de Fórmula la o Fórmula lia. La presente invención comprende también un método de tratamiento de los trastornos de fase de los ritmos circadianos que comprende administrar a un mamífero que se encuentra en necesidad de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto que bloquea eficazmente los sitios del receptor NPY Y5. Preferiblemente, el compuesto se selecciona del grupo constituido por compuestos de Fórmula I y Fórmula II, y muy preferiblemente el compuesto se selecciona de Fórmula la y Fórmula lia.

Los trastornos del ritmo circadiano comprenden trastornos relacionados con los patrones modernos de vida y con anormalidades biológicas de la función cerebral. Los trastornos contemplados para tratamiento por la presente invención incluyen trastornos de fase relacionados con la alteración del reloj biológico por vuelos largos en el sentido de los paralelos (je* 'a9) Y e' trabajo a turnos, depresión, depresión unipolar, trastorno bipolar, trastorno afectivo estacional, distimia, ansiedad, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño con movimiento rápido de los ojos (REM), síndrome de fase de sueño avanzada, síndrome de fase de sueño retrasada, trastorno sueño-vigilia distinto de 24 horas, hipersomnia, parasomnia, narcolepsia, enuresis nocturna, obesidad y síndrome de piernas inquietas. En una modalidad, se proporciona un método que intensifica un cambio de fase inducido por la luz in vivo en un 200% respecto del alcanzado por la luz sola. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano en los mamíferos, con inclusión de los humanos, que comprende administrar a un mamífero una cantidad intensificadora de la luz de un antagonista de NPY Y5 eficaz para tratar los trastornos del ritmo circadiano. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano que comprenden trastornos de cambio de fase del ritmo circadiano. Preferiblemente, dichos trastornos de cambio de fase incluyen avances de cambio de fase o retrasos de cambio de fase. En otra modalidad, los trastornos del ritmo circadiano comprenden cambios en la amplitud del ritmo circadiano.

BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO La figura 1 es una ilustración gráfica de los términos utilizados en la presente. Se tomaron rodajas de cerebro que contenían el SCN en un día nominalmente "preparatorio". Durante la noche subsiguiente, 3-3.5 horas antes de la aparición programada de la luz, se administraron los fármacos al baño. Se hicieron registros neuronales comenzando a primera hora del día siguiente, nominalmente el "día experimenta , y se continuaron hasta que pudo establecerse la tasa de disparo pico. Se hace referencia a un cambio en este pico a un momento anterior en el tiempo como un "avance de fase".

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Los compuestos de Fórmula I y Fórmula II se pueden preparar por los métodos de síntesis que se describen y a los que se hace referencia en el documento WO 02/48152 que se incorpora por la presente como referencia en este documento en su totalidad.

Compuestos representativos de Fórmula I incluyen, pero sin carácter limitante: 1 '-(4-t-butil-piridilcarbamoil)-espiroisobenzofuran-1 ,4-piperidina-3-ona; 1'-(4-isopropil-piridilcarbamo¡l)-espiroisobenzofuran-1 ,4'-piperidina-3-ona; 1,-(4-tr?fluoromet!l-pirid??carbamo?l)-espiroisobenzofuran- ,4,-piperidina-3-ona; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Compuestos representativos de Fórmula II incluyen, pero sin carácter limitante: 1 '-(1 H-bencimidazol-2-ll)-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperid¡n]- 3-ona; 1 '-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran- ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '— (5— acetil— 1 H-benc¡midazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran- ^'-piperidinJ-S-ona, éster metílico; 1 *— ( 5 '— p i rid i n— 3— í 1—1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[iso-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-metox¡-1 H-bencimidazol-2-¡l)-espiro[isobenzofuran- ,4'-piper¡d¡n]-3-ona; 1 '-(5-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran- ,4-p¡perid¡n]-3-ona; 1 '-(5-fluoro-1 H-bencim¡dazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4-piperidin]-3-ona; y 1 '-(5-tr¡fluorometil-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[iso-benzofuran-1 ,4'-p¡perid¡n]-3-ona; 1 6-trifluorometi,-3H-imidazo[4,5-b]pirid¡na-2-¡l)-esp¡ro[¡sobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(7-cIoro-1 H-benc¡midazol-2-¡l)-espiro[¡sobenzofuran-1 ,4-piperidin]-3-ona; 1 '-(1 H-benc¡midazol-2-il)-espiro[¡sobenzofuran-1 ,4'-piperidin]- 3-ona; 1 '-(5-n-propilsulfon¡l-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro- [isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1'-(5-ciano-1 H-bencimidazol-2-il)-esp¡ro[isobenzofuran- ,4'-p¡perid¡n]-3-ona; 1 '-(5-ac6t¡l-1 H-bencimidazol-2-¡l)-espiro[isobenzofuran-1 ,4-piper¡din]-3-ona; 1 '-(5-carboxi-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, éster metílico; 1 '— (5'— pirazin— 2— il— 1 H-benc¡m¡dazol-2-il)-6spiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '— (5'— piridin— 3— il— 1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-trifIuorometoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1,4-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran- ,4-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-benzoil-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-metoxi-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-cloro-1 H-bencimidazoI-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4-piperidin]-3-ona; 6-bromo-7-cloro-2-(espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona-3H-imidazo-[4,5-b]piridina; 1 '-(5-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidinJ-3-ona; 1 '-(5-metil-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-metiIsulfoniI-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(5-oxazol-2-¡l-1 H-benc¡midazol-2-il)-espiro[isobenzofuran- 1 ,4 -piperidin]-3-ona; 1 '-(5,6-difluoro-1 H-benc¡midazol-2-¡l)-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piper¡din]-3-ona; 1 '-(5-fenrl-1 H-im¡dazol[4,5-b]pirazin-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-p¡perid¡n]-3-ona; 1 '-(5-tr¡fluoromet¡l-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(5,7-dicloro-1 H-bencimidazol-2-iI)-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-(5,6-d¡metox¡-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-p¡per¡din]-3-ona; 1 '-(5-trifluorometilsulfon¡l-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran-1 ,4'-p¡peridin]-3-ona; 1 '-(5-(3,5-dimet¡l-¡soxazol-4-il)-1 H-bencimidazol-2-il)-esp¡ro[isobenzofuran-1 ,4'-piperid¡n]-3-ona; 1 '-(5-etox¡-1 H-bencimidazol-2-il)-espiro[isobenzofuran- ,4-piper¡din]-3-ona; y 5-cloro-2-(espiro[isobenzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona-3H-imidazo[4,5-b]piridina; y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de Fórmula I y II que son de naturaleza básica son capaces de formar una gran diversidad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque dichas sales tienen que ser farmacéuticamente aceptables para administración a animales, a menudo es deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de la Fórmula I y II de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y convertir luego simplemente la última nuevamente en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino, y convertir posteriormente la base libre en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido de los compuestos de naturaleza básica de esta invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto base con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico seleccionado en un medio disolvente acuoso o en un solvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol. Después de evaporación cuidadosa del solvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos base de esta invención son aquéllos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, por ejemplo sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato y pamoato, es decir, 1,1'-metiIeno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato).

Los compuestos de Fórmula I y II pueden utilizarse ventajosamente en asociación con uno o más agentes terapéuticos distintos, por ejemplo, agentes antidepresivos diferentes tales como antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina), inhibidores de la monoamino-oxidasa (por ejemplo, isocarboxazid, fenelzina, o tranilciclopramina) o inhibidores de la reabsorción de 5-HT (por ejemplo, fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina). Dichos compuestos pueden utilizarse también con acetocolinesterasas tales como donepezil. Debe entenderse que la presente invención abarca el uso de un compuesto de Fórmula I y II o una de sus sales o solvatos fisiológicamente aceptables, en combinación con uno o más agentes terapéuticos distintos. Los compuestos de la invención se administran generalmente como composiciones farmacéuticas en las cuales el principio activo se mezcla con un excipiente o portador farmacéutico. El compuesto o principio activo puede formularse para administración oral, bucal, intramuscular, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) o rectal, o en una forma adecuada para administración por inhalación o insuflación. Formas adecuadas para administración oral incluyen tabletas, cápsulas, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, y formas de administración sublinguales y bucales. Cuando se prepara una composición sólida en forma de tableta, el excipiente principal se mezcla con un excipiente farmacéutico tal como gelatina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, talco o goma arábiga. Las tabletas pueden recubrirse con una sustancia adecuada tal como azúcar común a fin de que se libere una cantidad dada del compuesto activo se libere a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden encontrarse en forma de una solución, jarabe, o suspensión. Tales líquidos se pueden preparar por métodos convencionales utilizando ingredientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol); agentes emulsionantes (por ejemplo, lecitina); vehículos no acuosos (por ejemplo, alcohol etílico); y conservadores (por ejemplo, ácido sórbico). Las formulaciones para administración parenteral por inyección o infusión se pueden presentar en forma de dosificación unitaria por ejemplo, en forma de soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos. Las composiciones se pueden formular también en formulaciones rectales tales como supositorios o enemas de retención. Para administración intranasal o inhalación, los compuestos se suministran en la forma de una solución o suspensión por medio de pulverización a bomba o de un recipiente presurizado con propelente adecuado. En asociación con el uso de los compuestos de fórmulas I o II, debe indicarse que estos compuestos se pueden administrar sea solos o en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable. Dicha administración puede llevarse a cabo en dosis simples o múltiples. Más particularmente, la composición se puede combinar con diversos portadores inertes farmacéuticamente aceptables en forma de tabletas, cápsulas, pastillas, caramelos duros, polvos, jarabe, suspensión acuosa, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y análogos. Una dosis propuesta de los compuestos activos de la invención para administración oral, parenteral o bucal al humano adulto promedio para el tratamiento de las afecciones a que se ha hecho referencia anteriormente (por ejemplo, depresión) es aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo por dosis unitaria que podría administrarse, por ejemplo, una a cuatro veces al día. Las formulaciones de aerosol para tratamiento de las afecciones a que se ha hecho referencia anteriormente (por ejemplo, migraña) en el humano adulto promedio, se preparan preferiblemente de tal modo que cada dosis medida o "bocanada" de aerosol contiene aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención. La dosis total diaria con un aerosol estará comprendida dentro del intervalo de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 10 mg. La administración puede hacerse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 ó 8 veces, dando por ejemplo , 2 ó 3 dosis cada vez. La actividad biológica de los compuestos antagonistas de NPY Y5 de la presente invención se determinó en una serie de experimentos de laboratorio in vitro e ¡n vivo descritos más adelante aquí. En animales de laboratorio, los antagonistas del receptor NPY Y5 bloqueaban la capacidad del NPY aplicado exógenamente para reducir el avance de fase producido por exposición a la luz. Los antagonistas de NPY Y5, en ausencia de NPY exógeno, intensificaban también significativamente la capacidad natural de la luz para producir un avance de fase. La expresión "avance de fase", tal como se utiliza en la presente, se define como un cambio en el patrón del ritmo circadiano a un momento anterior en el tiempo, y se ilustra en la Figura 1.

EJEMPLOS Se midieron los avances de fase in vitro por muestreo de la actividad espontánea de las neuronas en una preparación de rodaja de cerebro del núcleo supraquiasmático, abreviado en este documento como SCN, que se sabe contiene el reloj circadiano. La expresión "preparación de rodaja de cerebro", tal como se utiliza aquí, se define como una sección de cerebro cortada que se dispone en una cámara de plástico y se mantiene funcionando plenamente mediante el suministro de ACSF (fluido cerebroespinal artificial) que se ha calentado y sometido a infusión con oxígeno. Los registros de la actividad espontánea de las neuronas en la preparación de rodaja de cerebro del SCN siguen un patrón de actividad de 24 horas que marca el ritmo circadiano. Después de la aplicación de N-metil-D-aspartato (NMDA), un compuesto que media los avances de fase provocados por la luz in vivo, las neuronas en el SCN cambian su patrón de disparo in vitro para reflejar un avance de fase. La aplicación de NPY bloquea los avances de fase provocados por NMDA; los antagonistas de NPY Y5 de Fórmula la y lia bloquean estos efectos de NPY. 1. In vitro Preparación de los animales y del tejido Hámsters dorados macho (LVG, Charles River, de 40 a 60 días de edad) se alojaron con un programa luz:oscuridad de 14 horas de luz constante y 10 horas de oscuridad constante, con comida y agua disponibles a discreción. Se administró a los hámsters una sobredosis de anestesia con halotano y se decapitaron durante el día subjetivo. Rodajas del hipotálamo (de 500 µ??) que contenían el núcleo supraquiasmático (SCN) se pusieron en una cámara de rodajas con interfase gas-líquido (Medical Systems BSC con tapón Haas), bañadas continuamente (1 ml/min) en fluido cerebroespinal artificial (ACSF) que contenía NaCI 125.2 mM, KCI 3.8 mM, KH2P04 1.2 mM, CaCI2 1.8 mM, MgSC 1 mM, NaHC03 24.8 mM, y glucosa 10 mM. Se complementó el ACSF (pH 7.4) con un antibiótico (gentamicina, 50 mg/l) y un fungicida (anfotericina, 2 mg/l) y se mantuvo a 34.5°C. Se suministró continuamente una mezcla 95% oxígeno:5% dióxido de carbono humidificada y moderadamente caliente a la preparación de rodaja.

Estudios electrofisioló icos Se detectó !a actividad extracelular unitaria simple de las células del SCN con electrodos de micropipeta de vidrio llenos con ACSF, que se hicieron avanzar a través de la rodaja utilizando un microimpulsor hidráulico. La señal se amplificó y se filtró adicionalmente, y se vigiló continuamente por medio de un osciloscopio y monitor de audio. Se analizó la tasa de disparo utilizando soporte lógico de adquisición de datos y un programa adaptado para cálculo de las estadísticas descriptivas. La expresión "tasa de disparo", tal como se utiliza en la presente, se define como la tasa a la cual las neuronas producen un potencial de acción durante el periodo de registro, y es indicativa de su nivel de funcionamiento. Tasas de disparo comprendidas en el intervalo de 1 a 10 Hz son típicas para las neuronas del SCN. Se registraron varios experimentos en cada condición de modo "ciego", en ios cuales la persona que registraba los datos no tenía conocimiento alguno del tratamiento. Se registró una rodaja de cada animal. Se registró un número total de 42 rodajas.

Análisis de los datos Los datos se agruparon inicialmente en acumuladores de 1 h y se utilizó un ensayo de análisis de la varianza para determinar si cualquier acumulador difería de los demás. Si el ensayo de análisis de la varianza indicaba diferencias significativas, se suavizaron los datos utilizando recursos de corrimiento de 1 h con un intervalo de 15 minutos. El tiempo del valor medio del acumulador de 1 h con la tasa de disparo media máxima después del procesamiento por este procedimiento de suavizado se tomó como el tiempo de tasa de disparo pico para dicha rodaja. Se midieron los avances de fase de rodajas individuales con relación al tiempo medio de disparo pico de rodajas de control. Las diferencias significativas entre grupos (p < 0.05) se determinaron por ANOVA seguido por el método Bonferroni (para todas las comparaciones frente al control). Se consignan los valores medios ± el error estándar.

Resultados Se realizaron experimentos de control para determinar el tiempo de tasa de disparo pico en las rodajas de cerebro del SCN que no recibieron tratamiento con fármaco alguno (cuadro 1). Se observó un avance de fase en el tiempo de disparo pico en las rodajas que recibieron NMDA para mimetizar los efectos de la luz al final de la noche subjetiva, en estos experimentos, 3.5 horas antes del momento programado de encendido de las luces en los alojamientos de los animales. Las rodajas tratadas con aplicación de NPY 5 minutos después de la aplicación de NMDA demostraron un valor pico en la tasa de disparo en un momento similar al observado en las rodajas sin tratar, lo que indicaba la ausencia de cambio de fase. Así pues, este trabajo confirma que NPY bloquea el avance de fase provocado por NMDA. Se aplicaron los antagonistas de NPY Y5, compuestos de Fórmula la y lia, a una concentración de 10 µ? en el ACSF que bañaba la rodaja durante 60 min centrados en el momento de las aplicaciones de NMDA y NPY. La aplicación del antagonista solo no inducía un cambio en la fase de tasa de disparo espontánea. La eficacia de los antagonistas la y Ib se resume en el cuadro 1 siguiente. Ambos antagonistas eran capaces de prevenir el bloqueo por NPY del cambio de fase inducido por NMDA, como se indica por un pico en la tasa de disparo para la fase avanzada comparable a los experimentos con NMDA solo. Un antagonista del receptor NPY Y1 seleccionado no alteraba la acción de reajuste de fase de NMDA, ni alteraba tampoco el efecto de NPY sobre el avance de fase inducido por NMDA.

CUADRO 1 Efectos de los antagonistas de NPY Y5 sobre los avances de fase inducidos por NMDA del disparo neuronal en rodajas de SCN de hámster mantenidas ín vitro Tratamiento Cambio de fase (h) a. Control 0.00 + 0.17 b. NPY -0.18 ± 0.17 c. NMDA 2.89 ± 0.08 d. NMDA + NPY -0.07 ± 0.09 e. NMDA + NPY + Fórmula la 2.03 ± 0.88 f. Fórmula la 0.32 ± 0.35 g. NMDA + NPY + Fórmula Ha 2.73 ± 0.16 h. Fórmula lia 0.07 + 0.07 uonaiciones experimentales: Los avances de fase (h) se calcularon como la diferencia en la aparición de las tasas de disparo neuronal pico de las rodajas tratadas con fármaco con relación al control (0.00 h). Valores medios ± S.E.M. para N=2-6. a. Experimentos de control en los cuales no se administra fármaco alguno y el pico de la tasa de disparo neurona! se designa como 0 horas. b. Experimento con NPY solo en el cual se administra NPY en una aplicación de baño 3.5 horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. La dosis de NPY es 2 ng/ml en ACSF suministrados mediante una jeringa en una sola gota (200 ni). No existe efecto alguno sobre la fase de disparo neuronal en comparación con el experimento de control. c. Experimento con NMDA solo en el cual se administra NMDA en una aplicación de baño 3.5 horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. La dosis de NMDA es 100 µ? en ACSF suministrada mediante una jeringa en una sola gota (200 ni). Existe un avance de fase resultante de 2.89 h. d. Experimento con NMDA + NPY en el cual se administran NMDA y NPY en una aplicación de baño 3.5 horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. La dosis de NMDA es 00 µ? en ACSF suministrado mediante jeringa en una sola gota (200 ni). La dosis de NPY es 2 ng/ml en ACSF suministrado mediante jeringa en una sola gota (200 ni). La dosis de NPY precede a la dosis de NMDA en 5 minutos. Existe un bloqueo completo por NPY del avance de fase inducido por NMDA. e. Experimento con NMDA + NPY + Fórmula la en el cual se administran NMDA y NPY y el antagonista de NPY Y5 de Fórmula la en una aplicación de baño 3.5 horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. La dosis de NMDA es 100 µ?? en ACSF suministrado mediante jeringa en una sola gota (200 ni). La dosis de NPY es 2 ng/ml en ACSF suministrado mediante jeringa en una sola gota (200 ni). La dosis de NPY precede a la dosis de NMDA en 5 minutos. La dosis del antagonista de NPY Y5 de Fórmula la es 10 µ?? en ACSF aplicada en una aplicación de baño de 60 minutos centrada en el momento de las aplicaciones de NMDA y NPY. Existe una inversión del efecto de NPY sobre los avances de fase inducidos por NMDA por el antagonista de NPY Y5 de Fórmula la al 70% del experimento con NMDA solo. f. Experimento con el antagonista de NPY Y5 de Fórmula la solo en el cual se administra el compuesto de Fórmula la en una aplicación de baño 3.5 horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. La dosis de antagonista de NPY Y5 de Fórmula la es 10 µ? en ACSF aplicado en una aplicación de baño de 60 minutos. No existe efecto alguno sobre la fase de disparo neuronal en comparación con el experimento de control. g. Experimento con NMDA + NPY + Fórmula lia en el cual se administran NMDA y NPY y antagonista de NPY Y5 de Fórmula lia en una aplicación de baño 3.5 horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. La dosis de NMDA es 100 µ? en ACSF suministrada mediante jeringa en una sola gota (200 ni). La dosis de NPY es 2 ng/ml en ACSF suministrada mediante jeringa en una sola gota (200 ni). La dosis de NPY precede a la dosis de NMDA en 5 minutos. La dosis de antagonista de NPY Y5 de Fórmula lia es 10 µ? en ACSF, aplicada en una aplicación de baño de 60 minutos centrada en el momento de las aplicaciones de NMDA y NPY. Existe una inversión del efecto de NPY sobre los avances de fase inducidos por NMDA por el antagonista de NPY Y5 de Fórmula lia hasta el 95% del experimento con NMDA solo. h. Experimento con antagonista de NPY Y5 de Fórmula lia solo en el cual se administra el compuesto de Fórmula lia en una aplicación de baño 3.5 horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. La dosis de antagonista de NPY Y5 de Fórmula lia es 0 µ?? en ACSF aplicada en una aplicación de baño a 60 minutos. No se aprecia efecto alguno sobre la fase del disparo neuronal en comparación con el experimento de control. . 2. In vivo El diseño experimental in vivo incluía el registro de un ritmo manifiesto de comportamiento tal como actividad en rueda sin fin y exposición de los animales a una cantidad de luz que se sabe produce un avance de fase en este patrón de actividad. La expresión "actividad en rueda sin fin", tal como se utiliza aquí, se define como la actividad física medida como revoluciones de una rueda colocada permanentemente en las jaulas de los animales y que gira a medida que los animales corren en ellas. El comienzo de dicho comportamiento es un marcador bien aceptado de la sincronización del ritmo circadiano. La aplicación de NPY a través de una cánula apuntada directamente al SCN bloquea la capacidad de la luz para producir un avance de fase; los antagonistas de NPY Y5 de Fórmula Na bloquean estos efectos de NPY. Además, cuando se administran en ausencia de NPY, los antagonistas de NPY Y5 de Fórmula lia intensifican la capacidad de la luz para producir avances de fase. Cirugía Para tratamiento in vivo, se anestesiaron profundamente hámsters (de 80-100 g) con nembutal (80 mg/kg, intraperitoneal), se administró un analgésico (buprenorfina, 0.05 mg/kg, subcutáneo) y se montaron en un instrumento estereotáxico a fin de fijar rígidamente el cráneo. Se implantó quirúrgicamente a los animales una cánula de guía de acero inoxidable de calibre 25 apuntada al SCN. Después de una semana de recuperación bajo LD 14:10 (14 horas de luz, 10 horas de oscuridad), los animales se transfirieron individualmente a jaulas (de 48x27x20 cm) equipadas con ruedas. Se registró la actividad de carrera en la rueda con soporte físico y soporte lógico ClockLab (Actimetrics, Evanston, IL).

Fármacos y vías de administración Los animales se anestesiaron brevemente con objeto de minimizar el estrés inducido por restricción durante las inyecciones mediante la cánula con una mezcla de oxígeno e isoflurano administrada por medio de una máquina de anestesia con gas (2.5% de isoflurano para inducir la anestesia, 1.5% para mantener la anestesia a través de una mascarilla nasal). Se disolvió NPY (0.2 µ?, 234 µ?) en ACSF y se administró a través de una cánula con una jeringa Hamilton de 1 µ? conectada con tubo de polietileno a una cánula inyectora de acero inoxidable de 13.1 mm (calibre 30). El antagonista del receptor de NPY Y5 (0.6 mi, 10 mg/kg) se disolvió en 2-hidroxipropil-B-ciclodextrina al 32%, y se inyectó por vía subcutánea 30 minutos antes de la estimulación con NPY y/o luz. Se suministraron impulsos de luz (5 min, 150 lux) individualmente poniendo los animales bajo dos tubos fluorescentes blancos (Phillips, modelo F30T12); la sincronización de los pulsos de luz se seleccionó de modo que tuviera lugar en el periodo de oscuridad de los animales, 3.5 horas antes del encendido normal de las luces. Se dejaron los animales al menos 10 días bajo LD (14 horas de luz, 10 horas de oscuridad) con objeto de alcanzar un ritmo estable, y se alojaron luego bajo luz roja tenue (DRL) constante proporcionada por una lámpara de luz inactínica (Coastar, Inc. < 1 lux). Se realizaron dos series de experimentos que comprendían cinco tratamientos, en un diseño compensado: NPY solo, NPY + luz; luz sola, luz + antagonista de NPY Y5, NPY + antagonista de NPY Y5 + luz. Después de dos tratamientos (sólo uno de los cuales implicaba estimulación con luz), los animales se resincronizaron al ciclo LD previo durante 7-10 días, y se expusieron luego nuevamente a luz roja tenue para la segunda serie de tratamientos. De este modo, los animales no pasaban más de 3 semanas bajo luz roja tenue, y no recibían más de un pulso de luz o más de cuatro tratamientos en total.

Análisis de los datos Para los experimentos in vivo, los datos se recogieron automáticamente y se analizaron con el paquete de soporte lógico ClockLab (Actimetrics Software, Evanston, IL). Dos investigadores ciegos con respecto al tratamiento analizaron las magnitudes de avance de fase. Los análisis estadísticos se realizaron por medio de ANOVA seguido por el ensayo de Student-Newman-Keul.

Resultados Se seleccionó el antagonista del receptor NPY Y5 de Fórmula lia para todos los estudios in vivo. Brevemente, los tratamientos administrados fueron: luz, NPY, luz + NPY, luz + NPY + antagonista del receptor NPY Y5, luz + antagonista del receptor NPY Y5 y antagonista del receptor NPY Y5 solo. Como se muestra en el cuadro 2, los resultados demuestran que NPY bloqueaba significativamente el avance de fase inducido por la luz y el antagonista de NPY Y5 invertía significativamente este bloqueo. Además, el antagonista de NPY Y5 potenciaba el cambio de fase inducido por la luz cuando se aplicaba solo, 30 min antes de la estimulación con luz. Ni el antagonista de NPY Y5 aplicado solo, ni NPY o la combinación de ambos inducían cambio alguno en la fase de los ritmos de carrera en la rueda en ausencia de estimulación con luz para dicho tiempo circadiano. Considerados en conjunto, estos resultados soportan la conclusión de que el antagonista de NPY Y5 de Fórmula lia bloquea fuertemente los efectos de NPY cuando se administra exógenamente a través de la cánula. El antagonista de NPY Y5 de Fórmula lia bloquea también los efectos NPY endógeno como se indica por su aptitud para intensificar la capacidad natural de la luz para producir avances de fase.

CUADRO 2 Efectos de ios antagonistas de NPY Y5 sobre los avances de fase inducidos por la luz de la actividad de carrera en la rueda de los hámsters Tratamiento Cambio de fase (h) a. Luz 1.33 ± 0.10 b. Fórmula lia + luz 2.11 ± 0.16 c. NPY + luz -0.03 ± 0.20 d. Fórmula lia + NPY + luz 1.18 + 0.27 e. Fórmula lia -0.12 ± 0.04 f. NPY -0.04 ± 0.11 g. Fórmula lia + NPY -0.20 ± 0.07 Condiciones experimentales: Los avances de fase (h) se calcularon como la diferencia en el comienzo del comportamiento de carrera en los animales mantenidos en luz roja tenue con relación a los expuestos a la combinación de luz y/o tratamientos con fármaco. Valores medios ± S.E.M. para N = 7- 2. a. Experimento con luz sola en el cual los animales se exponen a la luz tres horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. Existe un avance de fase resultante de 1.33 horas. b. Experimento con Fórmula Ha + luz en el cual los animales se tratan previamente con antagonista de NPY Y5 de Fórmula lia y se exponen luego a luz tres horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. La dosis del compuesto de Fórmula lia es 10 mg/kg por vía subcutánea, administrada 30 minutos antes de la exposición a la luz. Existe una intensificación del avance de fase inducido por la luz mediante el compuesto de Fórmula lia hasta el 160% del experimento con luz solamente. c. Experimento con NPY + luz en el cual los animales se tratan previamente con NPY y se exponen luego a luz tres horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. La dosis de NPY es 200 ng/nl en un volumen de 0.2 µ? suministrado mediante jeringa a una cánula colocada en posición adyacente al SCN. Existe un bloqueo completo del avance de fase comparado con el producido en el experimento con luz sola. d. Experimento con Fórmula Ha + NPY + luz en el cual los animales se tratan previamente con NPY y antagonista de NPY Y5 de Fórmula lia y se exponen luego a luz tres horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. La dosis de NPY es 200 ng/nl en un volumen de 0.2 µ? suministrado mediante jeringa a una cánula situada en posición adyacente al SCN inmediatamente antes de la exposición a la luz. La dosis del compuesto de Fórmula lia es 10 mg/kg por vía subcutánea, 30 minutos antes de la exposición a la luz. Existe una inversión significativa de los efectos de NPY sobre los avances de fase inducidos por la luz por el compuesto de Fórmula lia hasta el 89% del experimento con luz sola. e. Experimento con Fórmula lia solo en el cual se administra a los animales el antagonista de NPY Y5 de Fórmula lia solo. La dosis de compuesto de Fórmula lia es 10 mg/kg por vía subcutánea, administrada 3.5 horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. No existe efecto alguno en cuanto a la fase de actividad de carrera en la rueda. f. Experimento con NPY solo en el cual se administra a los animales NPY solo. La dosis de NPY es 200 ng/nl en un volumen de 0.2 µ? administrado mediante jeringa a una cánula situada en posición adyacente al SCN. No existe efecto alguno en cuanto a la fase de actividad de carrera en la rueda. g. Experimento con Fórmula lia + NPY en el cual los animales se tratan con NPY y el antagonista de NPY Y5 de Fórmula lia tres horas antes del comienzo programado del periodo de luz normal de los animales. La dosis de NPY es 200 ng/nl en un volumen de 0.2 µ? administrada mediante jeringa a una cánula situada adyacentemente al SCN. La dosis de compuesto de Fórmula lia es 10 mg/kg por vía subcutánea, administrada 30 minutos antes de NPY. No existe efecto alguno en cuanto a la fase de actividad de carrera en la rueda.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de un antagonista del receptor NPY Y5 para la preparación de un medicamento para modular las respuestas del ritmo circadiano a la luz en un mamífero.

2. - El uso de un antagonista del receptor NPY Y5 para la preparación de un medicamento para intensificar los efectos de la luz sobre el ritmo circadiano en un mamífero con inclusión de los humanos.

3. - El uso que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de la fórmula en donde X se selecciona del grupo constituido por cloro, bromo, flúor, yodo, trifluorometilo, hidrógeno, ciano, alquilo de Ci a C6, alcoxi de C-j a C6, cicloalquilo de C5 o C6, éster, amido, arilo y heteroarilo.

4.- El uso que se reclama en la reivindicación 3, en donde el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de la fórmula

5.- El uso que se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de la fórmula o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo o cualquiera de los anteriores; en donde A es oxígeno o hidrógeno; W, X, Y y Z son independientemente N o CRi, en donde se selecciona independientemente en cada ocurrencia de hidrógeno, halógeno, hidroxi, nitro, ciano, amino, alquilo de (Ci-C6), alcoxi de (Ci-C6), alcoxi de (C-|-C6) sustituido con amino, mono- o di-alquilamino de (C-i-Ce) o alcoxi de (C1-C-6), cicloalquilo de (C3-C7), cicloalquil(C3-C7)-alquilo(C1-C4), alquenilo de (C2-C6), cicloalquenilo de (C3-C7), alquinilo de (C2-C6), cicloalquinilo de (C3-C7), haloalquilo de (C1-C-6), haloalcoxi de (C^-Ce), mono- y di-alquilamino de (C-i-C6), aminoalquilo de (C-i-C6), y mono- y di-alquilamino(C-i-C6)-alquilo(Ci- C6).

6.- El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde el antagonista de NPY Y5 es un compuesto de la fórmula

7. - El uso de un antagonista de NPY Y5 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos del ritmo circadiano en los mamíferos con inclusión de los humanos.

8. - El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho trastorno está asociado con los bloqueos por NPY de los avances de fase circadianos inducidos por la luz.

9.- El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde dicho bloqueo por NPY es invertido por dicho antagonista de NPY Y5.

10.- El uso que sé reclama en la reivindicación 1 , en donde dicha modulación comprende la inversión del bloqueo causado por NPY por la administración de un antagonista de NPY-Y5 de Fórmula I o Fórmula II.

11.- El uso que se reclama en la reivindicación 7, en donde dicho antagonista de NPY-Y5 de Fórmula I es el compuesto de Fórmula la en donde dicho compuesto de Fórmula la exhibe, in vitro, aproximadamente 70% de inversión del bloqueo causado por NPY.

12.- El uso que se reclama en la reivindicación 8, en donde dicho antagonista de NPY Y5 es un compuesto de Fórmula lia en donde dicho compuesto exhibe, in vitro, aproximadamente 95% de inversión del bloqueo causado por NPY.

13. - El uso que se reclama en la reivindicación 9, en donde dicho compuesto de Fórmula lia exhibe, in vivo, aproximadamente 90% de inversión del bloqueo causado por NPY.

14. - El uso que se reclama en la reivindicación 5, en donde dicho antagonista de NPY Y5 es un compuesto de Fórmula lia que, en ausencia de NPY, intensifica un cambio de fase inducido por la luz in vivo en un 160% con respecto al conseguido por la luz sola.

15. - El uso que se reclama en la reivindicación 2, en donde dicho antagonista de NPY Y5 intensifica un cambio de fase inducido por la luz in vivo en un 200% con respecto al conseguido por la luz sola.