MXPA00004056A - Metodos y composiciones para tratar transtornos del comportamiento relacionados con la edad en animales de compania.. - Google Patents

Abstract

Se describen metodos para el tratamiento de trastornos del comportamiento relacionados con la edad en animales de compania; estos comprenden administrar a un animal de compania que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapeuticamente eficaz de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa; un preferido inhibidor de la acetilcolina-esterasa es un compuesto de formula 1: (ver formula) se describen tambien composiciones farmaceuticas y formas de dosificacion que comprenden un compuesto de formula 1.

Description

MÉTODOS Y COMPOSICIONES PARA TRATAR TRASTORNOS DEL COMPORTAMIENTO RELACIONADOS CON LA EDAD EN ANIMALES DE COMPAÑÍA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a métodos y composiciones útiles en el tratamiento de trastornos del comportamiento relacionados con la edad en gatos y perros.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El síndrome de disfunción cognitiva (CDS, de cognitive dysfunction syndrome) es un trastorno del comportamiento relacionado con la edad, que se observa en perros y gatos y se caracteriza por una disminución en la capacidad cognitiva que no se puede atribuir a una condición médica general no relacionada tal como neoplasia, infección o fallo de un órgano. En los perros, los síntomas de trastorno del comportamiento relacionados con la edad, tales como el CDS incluyen pérdida de memoria, que se puede manifestar por desorientación y/o confusión, interacción alterada con los miembros de la familia, cambios en le ciclo de sueño y vigila, nivel disminuido de actividad y eliminación inapropiada frecuente. Síntomas similares se pueden observar en gatos que padecen del CDS.

La causa del CDS es desconocida. Los estudios realizados han demostrado que sus síntomas aumentan con la edad y se producen muchos cambios patológicos en perros y gatos envejecidos, que teóricamente pueden conducir al CDS. Uno de dichos cambios, que se ha correlacionado con el CDS en perros, es la formación de placas en ?-amiloides. Véase, por ejemplo: Cummings, B.J. y colaboradores, Neurobiol. Learning & Memory 66:11-23(1996). Otro cambio es la disminución en la actividad de varios agentes neurotransmisores, inclusive acetilcolina, serotonina, norepinefrina y dopamina. Véase, por ejemplo Ruehl, W.W., y colaboradores, Psychopharmacology of Animal Behavior Disorders, Dodman, N.H. y Shuster, L., coordinadores de edición (Boston:1998), páginas 283-304. Todavía otras causas potenciales del CDS incluyen, pero no se limitan a, una actividad elevada de monoamina-oxidasa B y oxidación de la membrana lipídica del sistema nervioso central. Véase, por ejemplo Corey-Bloom, J., y colaboradores, Monamine Oxidase Inhibitors in Neurological Diseases, Lieberman, A., y colaboradores, coordinadores de edición (Nueva York: 1994), páginas 279-294; y Finnegan, K. T., Monamine Oxidase Inhibitors in Neurological Diseases, Lieberman, A., y colaboradores, coordinadores de edición (Nueva York: 1994), páginas 210-216. Cualquiera que sea la causa del CDS, éste puede afectar espectacularmente a la salud y al bienestar de un animal que padezca de él. Además, la compañía ofrecida por un gato o perro con CDS puede resultar menos gratificante según vaya aumentando la gravedad de la enfermedad y se vuelvan más graves sus síntomas, tales como depresión, ansiedad y/o salud generalmente disminuida. Por lo tanto, es deseable un método para el tratamiento, el control y/o prevención de trastornos del comportamiento relacionados con la edad tales como el CDS.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se dirige a métodos para tratar trastornos del comportamiento relacionados con la edad en animales de compañía. La invención se refiere además a métodos para tratar condiciones asociadas con trastornos del comportamiento relacionados con la edad en animales de compañía. Una primera realización de la invención abarca un método para tratar un trastorno del comportamiento relacionado con la edad en un animal de compañía, que comprende administrar a un animal de compañía que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de acetilcolina-esterasa. Esta realización abarca métodos para tratar trastornos específicos del comportamiento relacionados con la edad tales como, pero sin limitarse a, el síndrome de disfunción cognitiva y la depresión involutiva. Una segunda realización de la invención abarca un método para mejorar el tratamiento cognitivo de un animal de compañía, que comprende administrar a un animal de compañía que necesita de dicho tratamiento una cantidad de un inhibidor de acetilcolina-esterasa suficiente para mejorar el tratamiento cognitivo. Una tercera realización de la invención abarca un método para tratar una pérdida de memoria de un animal de compañía, que comprende administrar a un animal de compañía que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de acetilcolina-esterasa. Una cuarta realización de la invención abarca un método para tratar una desorientación o confusión en un animal de compañía, que comprende administrar a un animal de compañía que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de acetilcolina-esterasa. Una quinta realización de la invención abarca un método para mejorar las interacciones sociales de un animal de compañía, que comprende administrar a un animal de compañía que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de acetilcolina-esterasa. Una sexta realización de la invención abarca un método para ajustar el ciclo de sueño y vigilia de un animal de compañía, que comprende administrar a un animal de compañía que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de acetilcolina-esterasa. Una séptima realización de la invención abarca un método para tratar una eliminación inapropiada en un animal de compañía, que comprende administrar a un animal de compañía que necesita de dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de acetilcolina-esterasa.

En realizaciones preferidas de la invención, el animal de compañía es un gato o perro. En realizaciones preferidas de la invención, el inhibidor de acetilcolina-esterasa es un compuesto de fórmula 1 : Fórmula 1 en la que R1 y R2 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno: alcoxi (CrC6); benciloxi; fenoxi; hidroxi; fenilo; bencilo; halo; nitro; ciano; -COR5; -COOR5; -CONHR5 -NR5R6; -NR5COR6; -OCONR5R6; -NHCOOR5; alquilo (C?-C6) que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de flúor; SOpCH2-fenilo o SOp-alquilo (C-i-Cß), en los que p es 0, 1 ó 2; piridílmetiloxi o bien tienilmetiloxi; 2-oxazolilo; 2-tiazolilo; y bencenosulfonamido; en que los restos fenilo de dichos grupos fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo, y bencenosulfonamido, los restos piridilo y tienilo de dichos grupos piridilmetiloxi o tienilmetiloxi; y los restos oxazolilo y tiazolilo de dichos grupos 2-oxazolilo y 2 tiazolilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consta de halo, alquilo (CrC4), trifluorometilo, alcoxi (CrC4), ciano, nitro e hídroxi; o R1 y R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes y forman, conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, un grupo de fórmula 2: Fórmula 2 en la que R3 es hidrógeno o alquilo (C-I-CT); J es oxígeno, azufre o NR4; R4 es hidrógeno o alquilo (CrC ); y Q es oxígeno, azufre, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH=CH-, o (CH2)? en el I es un número entero de 1 a 3; X es oxígeno o azufre; Y es -(CH2)m-, -CH=CH(CH2)n-, -NR4(CH2)m- ó -O(CH2)m-, en los que n es un número entero de 0 a 3 y m es un número entero de 1 a 3; R5 y R6 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C-i-Cß), fenilo; bencilo, en que los restos fenilo de dichos grupos fenilo y bencilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consta de fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo (CrC ), trifluorometilo, alcoxi (C C ), ciano, nitro e hidroxi; o -NR5R6 forman conjuntamente un anillo de 4 ó 5 miembros en el que un átomo del anillo es nitrógeno y los otros son carbono, oxígeno o nitrógeno; o NR5COR6 conjuntamente forman un anillo de lactama de 4 ó 5 miembros; L es fenilo, fenil-alquilo (C-i-Cß), cinamilo o piridilmetilo, en que los restos fenilo de dichos fenilo y fenil-alquilo (C-i-Cß) pueden estar sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consta de alquilo (C-?-C6), alcoxi (d-C6), alcoxi (C1-C )-carbonilo, alquil (C-i- C6)-carbonilo, -OCONR j5°DR6b, -NHCOOR0, y halo; o L es un grupo de fórmula 3: Fórmula 3 en la que b es un número entero de 1 a 4; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, alquilo (CrC ), halo y fenilo; E y F son independientemente -CH- o nitrógeno; y G es oxígeno, azufre o NR4, con la condición de que cuando E y F sean ambos nitrógeno, ha de estar ausente uno de los R9 y R10; y R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C-?-C6), alcoxi (CrC6)-carbonilo, alquil (CrC6)-carbonilo y alcoxi (C-i-Cß), con la condición de que dicho alcoxi (C Cß) no ha de estar unido a un carbono que esté adyacente a un nitrógeno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En realizaciones más preferidas de la invención, el compuesto de la fórmula 1 se selecciona entre el grupo que consta de: 5,7-dihidro-7-metil-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-p¡perid¡nil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dihidro-7-etil-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dihidro-3-[2-[1-(2-cloro-5-t¡ofenometil)-4-p¡peridinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dihidro-3-[2-[1-(2-met¡l-4-tiazolmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 3-[2-[1-(3-bromofenilmetil)-4-piperidinil]etil]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 3-[2-[1-(4-bromofenilmetil)-4-piperidinil]etil]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dih¡dro-3-[3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]propil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 6,8-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-7H-pirrolo[5,4-g]-1 ,2-benzoisoxazol-7-ona; y 5,7-dihidro-3-[3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-fJ-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona. En realizaciones sumamente preferidas de la invención, el compuesto de la fórmula 1 es 5,7-dihidro-3-[3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona. Una octava realización de la invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula 1 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables; y un soporte farmacéuticamente aceptable. Se presentan arriba compuestos preferidos de fórmula 1. Las composiciones farmacéuticas de esta invención son apropiadas para su administración por vía oral, rectal, parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, bucal, nasal, ocular, sublingual, tópica o subcutánea. Esta realización abarca además formas de dosificación de un compuesto de fórmula 1 , o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables tales como, pero sin limitarse a, tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas y parches. Se presentan arriba compuestos preferidos de fórmula 1. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de la invención son particularmente idóneas para el tratamiento de trastornos del comportamiento relacionados con la edad en animales de compañía.

Definiciones Como se utiliza en el siguiente contexto, el término "tratar un trastorno del comportamiento relacionado con la edad" significa tratar, controlar, prevenir, y/o reducir uno o más de los signos clínicos (es decir, síntomas) de perjuicio cognitivo observados en trastornos del comportamiento relacionados con la edad. Los trastornos relacionados con la edad incluyen, pero no se limitan a, el síndrome de disfunción cognitiva y la depresión involutiva (también citados como trastorno cognitivo y afectivo relacionado con la edad) Los síntomas de los trastornos de comportamiento relacionados con la edad incluyen, pero no se limitan a, los síntomas del síndrome de disfunción cognitiva. Como se utiliza en el presente contexto, el término "síndrome de disfunción cognitiva" significa la decadencia asociada con la edad y las capacidades cognitivas de un animal, que no se pueden atribuir a una condición médica general no relacionada tal como neoplasia, infección o fallo de órganos. Los síntomas del síndrome de disfunción cognitiva incluyen, pero no se limitan a, pérdida de memoria, que se puede manifestar por desorientación y/o confusión, interacción alterada con miembros de la familia, cambios en el ciclo de sueño y vigilia, nivel de actividad disminuido y 5 eliminación inapropiada. Esté término abarca además los síntomas descritos por Ruehl, W.W., y colaboradores, Psychopharmacology of Animal Behavior Disorders, Dodman, N.H. y Shuster, L., coordinadores de edición, páginas 283-304. (Boston: 1998); Neislon, J.C., y colaboradores, JAVMA 210(8): 1.129-1.134(1997); Ruehl, W.E., y colaboradores, Prog. Brain Res. 106:217- 10 225(1995); y Ruehl, W.W., y colaboradores, Adv. Pharmacol. 42:316- 319(1998), todas cuyas citas se incorporan a la presente por su preferencia. Como se utiliza en el presente contexto, el término "tratar el síndrome de dísfunción cognítiva" significa reducir la gravedad de uno o más síntomas asociados con el síndrome de disfunción cognitiva. 15 Como se utiliza en el presente contexto, el término "tratar la depresión involutiva" significa reducir la gravedad de uno o más síntomas asociados con la depresión involutiva. Los síntomas de depresión involutiva incluyen, pero no se limitan a, depresión, letargía y síntomas del síndrome de disfunción cognitiva. Como se utiliza en el presente contexto, el término 20 "mejorar el tratamiento cognitivo" significa mejorar la capacidad de un animal de compañía para aprender nuevas tareas o para realizar las tareas aprendidas con anterioridad. Como se utiliza en el presente contexto, el término "tratar la ^ && pérdida de memoria" significa mejorar la capacidad de un animal de compañía para, por ejemplo, recordar objetos, relaciones especiales, personas u otros animales o para mejorar las tareas aprendidas con anterioridad. Como se utiliza en el presente contexto, el término "tratar la desorientación o confusión" significa diminuir la tendencia de un animal de compañía a, por ejemplo, aparecer como perdido, a desplazarse sin rumbo, vocalizar sin causa o fijar la mirada al espacio o a las paredes. Como se utiliza en el presente contexto, el término "mejorar las interacciones sociales" significa intensificar la tendencia de un paciente a, por ejemplo, solicitar la atención de los miembros de la familia o saludar apropiadamente a los miembros de la familia. Como se utiliza en el presente contexto, el término "ajustar el ciclo de sueño y vigilia" significa aumentar la tendencia de un paciente a dormir por la noche, disminuir la tendencia de un paciente a dormir durante el día, o disminuir la tendencia de un paciente a moverse o andar durante un día de 24 horas. Como se utiliza en el presente contexto, los términos "mejorar el entrenamiento doméstico" y "tratar la eliminación inapropiada" significa disminuir, por ejemplo la frecuencia con la que un animal de compañía orina o defeca dentro de la casa, orina o defeca dentro de la casa a la visita de los miembros de familia u orina o defeca dentro de la casa poco después de haber estado fuera de casa. Para animales de compañía que en un cierto momento señalan querer ir fuera de casa, el término abarca mejorar la frecuencia con la que un animal de compañía señala que quiere ir fuera de casa. Como se utiliza en el presente contexto, el término "una capacidad efectiva intensificadora de la memoria" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un animal de compañía, aumenta la capacidad del animal de compañía a recordar objetos, aprender tareas, lugares, personas (por ejemplo, miembros de la familia), u otros animales. Una cantidad eficaz intensificadora de la memoria de un compuesto o de una mezcla de compuestos se puede determinar por uno o más modelos conocidos por los expertos en la técnica. Modelos apropiados ¡ncluyen, pero no se limitan a, los descritos por Ruehl, W.W., y colaboradores, Progress Brain Res. Tipton, K.F., y Boulton A.A., coordinadores de la edición (Elsevier Science: 1995), páginas 217-224; Head, E., y colaboradores, Behavioral Neuroscience 109:851-858(1995); y Head E., y colaboradores, Prog.Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiatry 20(5): 15-530 (1996). Como se utiliza en el presente contexto, el término " cantidad efectiva inhibidora de acetilcolina-esterasa" significa una cantidad de un compuesto que inhibe la actividad biológica in vivo o in vitro de la acetilcolina-esterasa. El término abarca la inhibición de la acetilcolina-esterasa aislada de animales sanos así como de los que exhiben los síntomas del síndrome de disfunción cognitiva. El término abarca también la inhibición de la acetilcolina-esterasa aislada tanto del cerebro como de un músculo del esqueleto. Como se utiliza en el presente contexto, el término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal por adición de ácido no tóxica, es decir una sal que contiene un anión farmacológicamente aceptable tal como, pero sin limitarse a, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1 -metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es el maleato.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención está basada en el descubrimiento de que los inhibidores de acetilcolína-esterasa pueden ser eficaces en el tratamiento de trastornos del comportamiento relacionados con la edad en perros y gatos. Los trastornos del comportamiento relacionados con la edad incluyen, pero no se limitan a, el síndrome de disfunción cognitiva (CDS) y la depresión involutiva. Preferidos inhibidores de acetilcolina-esterasa son los de la fórmula 1. Entre estos es sumamente preferida icopezil, que es la sal maleato de 5,7-dihidro-3-[3-(1-fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona. Como se ha mencionado anteriormente, las causas de los trastornos del comportamiento relacionados con la edad tales como el CDS son desconocidas. Inesperadamente, los autores de la invención han descubierto que los trastornos relacionados con la edad se pueden tratar por la administración de inhibidores de acetilcolina-esterasa tales como los de la fórmula 1. Sin estar limitado por ninguna teoría, se cree ahora que el CDS y los trastornos relacionados se pueden tratar intensificando la transmisión colinérgica central y aumentando la concentración de acetilcolina en el cerebro de un animal afectado. Se cree además que la transmisión colinérgica se puede intensificar inhibiendo la actividad biológica de la acetilcolina-esterasa, una proteína que cataliza la descomposición de acetilcolina, aumentando con ello la concentración de acetilcolina en el cerebro. El invento abarca por lo tanto administrar una cantidad efectiva ¡ntensíficadora de la memoria, o una cantidad efectiva inhibidora de acetilcolina-esterasa, de un agente inhibidor de acetilcolina-esterasa a un paciente, (es decir, a un animal de compañía) que padece de un trastorno del comportamiento relacionado con la edad. La preparación de inhibidores de acetilcolina-esterasa apropiados para usarse en los métodos y en las composiciones de la invención se describe en: las patentes de los Estados Unidos de América N— 5.750.542 y 5.538.984 y el documento de solicitud de patente mundial WO 92/17475, todos los cuales se incorporan a la presente por su referencia. Las capacidades de estos compuestos para inhibir la actividad de la acetilcolina-esterasa se pueden determinar por una diversidad de ensayos clásicos conocidos por los expertos en la técnica. Véanse, por ejemplo, Mimori, Y., y colaboradores, Behav. Brain Res. 83:25-30 (1997); y Ellman, G.L., y •á taifc-Ül-i colaboradores, Biochem, Pharm. 7:88-95 (1960). Su eficacia en el tratamiento de trastornos del comportamiento relacionados con la edad tales como el CDS se pueden determinar por los métodos descritos seguidamente, así como métodos conocidos por los expertos en la técnica. Véanse, p.ej. Ruehl, W.W., y colaboradores, Progress Brain Res. Tipton, K.F., y Boulton, A.A., coordinadores de edición (Elsevier Science: 1995), páginas 217-224.

Formulaciones farmacéuticas y métodos de tratamiento Los compuestos de fórmula 1 y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo citadas como "compuestos de la invención") se pueden administrar a un paciente (es decir a un animal de compañía que padece de un trastorno del comportamiento relacionado con la edad tal como CDS) por diversos métodos. Estos incluyen, pero no se limitan a, administración por vía oral usando cápsulas o tabletas, administración por vía parenteral usando una solución o suspensión estéril, y la administración intravenosa usando una solución. Los compuestos en forma de bases libres de la invención se pueden formular y administrar en la forma de sus sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Una dosis diaria preferida de los compuestos de la invención está generalmente en el margen de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 5 mg/kg/día, opcionalmente de alrededor de 0.005 a alrededor de 1 mg/kg/día, y preferiblemente de alrededor de 0.01 a alrededor de 0.50 mg/kg/día para el animal de compañía de promedio, y se puede m?^M^^^ administrar en una única dosis o en dosis divididas. Estas dosificaciones están abarcadas por las frases "terapéuticamente eficaces", cantidad intensificadora de la memoria", "cantidad inhibidora de acetilcolina-esterasa" y "suficiente para mejorar el tratamiento cognitivo" como se usa en el presente contexto. Cuando se incorporan para administración por vía parenteral en una solución o suspensión, los compuestos de la invención están presentes en una concentración de por lo menos 1 por ciento en peso y preferiblemente de alrededor de 4 a alrededor de 70 por ciento en peso (basado en el peso total de la unidad). Una unidad de dosificación parenteral típica comprende típicamente ele alrededor de 0.001 a alrededor de 100 mg de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral con un diluyente inerte o un soporte inerte, o se pueden encerrar dentro de cápsulas de gelatina o se puede comprimir a la forma de tabletas. Dichas preparaciones contienen típicamente por lo menos 0.1 % de un compuesto de la invención. Una típica unidad de dosificación oral contiene de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg de un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención se pueden administrar a solas o en combinación con soportes o diluyentes farmacéuticamente aceptables por las vías que se han indicado con anterioridad. Dicha administración se puede llevar a cabo en dosis únicas o múltiples. Los compuestos se pueden administrar en una amplia diversidad de diferentes formas de dosificación, es decir se pueden combinar con diversos soportes inertes farmacéuticamente aceptables en la forma de tabletas, cápsulas, pastillas rómbicas, trociscos, polvos, proyecciones, cremas, pomadas, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires, jarabes y similares. Dichos soportes incluyen diluyentes o materiales de carga sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos. Además, las composiciones farmacéuticas orales se pueden edulcorar; o saborear apropiadamente. En general, los compuestos están presentes en dichas formas de dosificación en niveles de concentraciones que fluctúan entre aproximadamente 5.0% y aproximadamente 70% en peso. Para administración por vía oral, se pueden emplear tabletas que contengan diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, juntamente con uno o varios desintegrantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, conjuntamente con aglutinantes para granulación tales como poli(vinil-pirrol¡dona), sacarosa, gelatina y goma arábiga. Los agentes lubricantes, tensioactivos y de deslizamiento tales como estearato de magnesio, lauril-sulfato de sodio y talco son también útiles para finalidades de comprimir tabletas. Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear también como materiales de carga o relleno en cápsulas de gelatina. Los materiales de carga o relleno preferidos incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desea suspensiones acuosas y/o elíxires para , ,i administración por vía oral, el compuesto se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materiales colorantes o tintes, y, si así se desea, agentes emulsionantes y/o suspendedores así como, conjuntamente con diluyentes tales como agua, etanol, propilen-glicol, glicerol y diversas combinaciones similares de ellos. Además de las formas de dosificación corrientes que antes se han expuesto, los compuestos de la invención se pueden administrar por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro capaces de liberar el compuesto en el régimen retenido para mantener una actividad farmacológica constante durante un deseable período de tiempo. Dichas formas de dosificación proporcionan un suministro de un fármaco al cuerpo durante un período de tiempo predeterminado y por lo tanto mantiene niveles de fármaco en el margen terapéutico durante períodos de tiempo más largo que las formulaciones no controladas convencionales. Apropiadas composiciones farmacéuticas de liberación controlada y dispositivos de suministro que se pueden adaptar para la administración de los compuestos de la invención se describen por las patentes de los E.U.A. Nos. 3.847.770 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 3.630.200; 4.008.719; 4.687.610; 4.769.027 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.566 y 5.733.566, cuyas divulgaciones se incorporan por la presente por su referencia. Por ejemplo, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables que son útiles para conseguir la liberación controlada de un fármaco. Por ejemplo poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poli(épsilon-caprolactona), poli(ácido hidroxi-butírico), poli(orto-ésteres), políacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloques retículados o antipáticos de hidrogeles. Se pueden usar soluciones acuosas y no acuosas, así como emulsiones y sus mezclas para administración por vía parenteral de los compuestos de la invención. Por ejemplo, un compuesto de la invención se puede disolver en un aceite, tal como aceite de sésamo o de cacahuete, en agua o en propilen-glicol acuoso. Aunque no siempre es necesario, las soluciones acuosas se pueden tamponar apropiadamente tal como es conocido en la técnica. Diluyentes líquidos son preferiblemente hechos isotónicos antes del uso. Estas soluciones acuosas son apropiadas para finalidades de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son apropiadas para finalidades de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se consigue con facilidad por medidas técnicas farmacéuticas clásicas bien conocidas por los expertos en la técnica. También es posible administrar los compuestos de la invención por vía tópica. Esto puede hacerse por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, parches, ungüentos y similares, de acuerdo con una práctica farmacéutica clásica. Los compuestos se pueden administrar adicionalmente en el pienso de animales o por vía oral como una composición de bebida purgante.

Los compuestos se pueden administrar también en la forma de sistemas de suministro con liposomas tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden ser formados a partir de una diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, estearil-amina y fosfatidil-colinas. Los compuestos se pueden acoplar también como polímeros solubles tales como soportes de fármacos aptos para dirigirse a objetivos.

Dichos polímeros pueden incluir poli(vinil-pirrolidona), un copolímero de pirano, pol?(hidroxipropil-metacrilamido-fenilo), poli(hidoxíetil-aspartamido-fenol) o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituida con residuos de palmitoílo. Otros nuevos aspectos de la invención se describen en los ejemplos que siguen.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Determinación del CDS y de la eficacia de su tratamiento usando un cuestionario Un método de determinar si un perro padece de CDS y si una dosificación de un compuesto particular de la invención es eficaz en su tratamiento, utiliza una lista de comprobación diseñada para seguir la pista de los cambios de comportamiento de un paciente en el curso del tiempo. Una apropiada lista de comprobación se muestra en el cuadro 1.

CUADRO 1 La contribución de una pérdida de visión o audición a los problemas de comportamiento deberá ser considerada basándose en la cronicidad; los perros que envejecen normalmente (sin el CDS) tienden a compensar una visión o audición reducida. 2 Para perros previamente adiestrados domésticamente. 3 Para perros que con anterioridad señalaban (pedían) salir de casa. Si un perro con una edad mayor que siete años (o más jóvenes para razas gigantes de perros) manifiesta signos en una o más de las categorías, deberá considerarse la existencia del CDS, y deberá completarse un examen físico y neurológico completo. Si el examen no revelase otras causas para los síntomas exhibidos por el paciente, éste puede ser suplementado, según sea apropiado, con exploración en un laboratorio de diagnóstico para identificar otras condiciones médicas no relacionadas que pueden estar contribuyendo a los signos clínicos. Si no se encuentra ninguna condición médica sin relacionar, puede comenzar el tratamiento con un compuesto de la invención. Una tarjeta tal como la mostraba en el cuadro 1 se puede usar entonces para determinar la eficacia del tratamiento. _^ EJEMPLO 2 Determinación del CDS y la eficacia de su tratamiento usando un modelo de memoria espacial Un diseño entre individuos con un modelo de laboratorio en cuanto a memoria espacial se puede usar para cuantificar la eficacia de los compuestos de la invención para tratar el CDS canino. Por ejemplo, se puede ensayar de esta manera la eficacia general del icopezil. Un modelo apropiado ha sido descrito por Head. E., y colaboradores, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiatry 20(5): 15-530 (1996). Este modelo es sensible a un perjuicio cognitivo dependiente de la edad y se puede usar para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para intensificar capacidades cognitivas. Véase también, Head. E., y colaboradores, Behavioral Neuroscience 109:851-858 (1995). De acuerdo con este modelo cientos perros envejecidos muestran deficiencias tanto en la adquisición como en el comportamiento a largo plazo. Los perros envejecidos deteriorados cognitivamente, por ejemplo, pueden comportarse dentro de la esfera de actividad de los perros normales a corto plazo (por ejemplo, durante 20 segundos) pero no a más largo plazo (por ejemplo, 70-110 segundos). El comportamiento de perros deteriorados y envejecidos en este ensayo es mejorado por administración de cloruro de selegilina. Otros modelos conocidos por los expertos en la técnica pueden ser adaptados para ensayar la eficacia de los compuestos de la invención en el tratamiento de los CDS tanto caninos como felinos. Desde luego, la presente invención no ha de resultar limitada por los ejemplos y detalles que se han proporcionado con anterioridad en esta memoria, y su alcance es definido adicionalmente por las reivindicaciones que se adjuntan a esta memoria.

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Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno del comportamiento relacionado con la edad en un animal de compañía.

2.- El uso de la reivindicación 1 , en el que el trastorno del comportamiento relacionado con la edad es el síndrome de disfunción cognitiva o la depresión involutiva.

3.- El uso de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa para la fabricación de un medicamento para mejorar el tratamiento cognitivo de un animal de compañía.

4.- El uso de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa para la fabricación de un medicamento para tratar la pérdida de memoria en un animal de compañía.

5.- El uso de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa para la fabricación de un medicamento para tratar la desorientación o confusión en un animal de compañía.

6.- El uso de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa para la fabricación de un medicamento para mejorar las interacciones sociales de un animal de compañía.

7.- El uso de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa para la fabricación de un medicamento para ajustar el ciclo de sueño y vigilia de un animal de compañía.

8.- El uso de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa para la fabricación de un medicamento para tratar la eliminación inapropiada en un animal de compañía.

9.- El uso de la reivindicación 1 ó 3-8, en el que el animal de compañía es un gato o perro.

10.- El uso de la reivindicación 9, en el que el inhibidor de la acetilcolina-esterasa es un compuesto de la fórmula 1 : Fórmula 1 en el que la R1 y R2 se selecciona cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno: alcoxi (C Cß); benciloxi; fenoxi; hidroxi; fenilo; bencilo; halo; nitro; ciano; -COR8; -COOR5; -CONHR5; -NR5R6; -NR5COR6; -OCONR5R6; -NHCOOR5; alquilo (d-C6) que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de flúor: SOpCH2-fenilo o SOp-alquilo (C-i-Cß), en los que p es 0, 1 ó 2; piridilmetiloxi o tienilmetiloxí; 2-oxazolilo; 2-tiazolilo; y bencenosulfonamido; en que los restos fenilo de dichos grupos fenoxi, benciloxi, fenilo, bencilo y bencenosulfonamido, los restos piridilo y tienilo de dichos grupos piridilmetiloxi o tienilmetiloxi, y los restos oxazolilo y tiazolilo de dichos grupos 2-oxazolilo y 2-tiazolilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 ta**. -iai.^-1 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consta de halo, alquilo (C?-C ), trifluorometilo, alcoxi (C C ), ciano, nitro e hidroxi; o R1 y R2 están unidos a átomos de carbono adyacentes y forman, conjuntamente con los átomos de carbono a los que están unidos, un grupo de fórmula 2: Fórmula 2 en la que R3 es hidrógeno o alquilo (C-i-Cß); J es oxígeno, azufre o NR4; R4 es hidrógeno o alquilo (CrC4); y Q es oxígeno, azufre, NH, CHCH3, C(CH3)2, -CH-CH- ó (CH2)? en el que I es un número entero de 1 a 3; X es oxígeno o azufre; Y es -(CH2)m-, -CH=CH(CH2)n-, -NR4(CH2)m- ó -O(CH2)m-, en los que n es un número entero de 0 a 3 y m es un número entero de 1 a 3; R5 y R6 se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C-i-Cß), fenilo y bencilo, en que los restos fenílo de dichos grupos fenilo y bencilo pueden estar sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consta de fluoro, cloro, bromo, yodo, alquilo (C-?-C ), trifluorometilo, alcoxi (CrC ), ciano, nitro e hidroxi; o NR5R6 forman conjuntamente un anillo de 4 ó 5 miembros en el que un átomo del anillo es nitrógeno y los otros son carbono, oxígeno o nitrógeno; o NR5COR6 conjuntamente forman un anillo de lactama de 4 ó 5 miembros; L es fenilo, fenil-alquilo (C-?-C6), cinamilo o piridilmetilo, en que los restos fenilo de dichos fenilo y fenil-alquilo (C-i-Cß) pueden estar sustituidos con 1 a 3 At« **.****** .i >• - - . *. .**— sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consta de alquilo (C?-C(5), alcoxi (CrC6), alcoxi (C?-C4)-carbonilo, alquil (C?-C )-carbonilo, -OCONR5R6, -NHCOOR5, y halo; o L es un grupo de fórmula 3: Fórmula 3 en la que b es un número entero de 1 a 4; R9 y R10 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, alquilo (CrC ), halo y fenilo; E y F son independientemente -CH- o nitrógeno; y G es oxígeno, azufre ó NR4, con la condición de que cuando E y F son ambos nitrógeno, ha de estar ausente uno de los R9 y R10; y R7 y R8 se seleccionan independientemente entre el grupo que consta de hidrógeno, alquilo (C-i-Cß), alcoxi (C?-Cß)-carbonilo, alquil (CrC6)-carbonilo y alcoxi (C-i-Cß), con la condición de que dicho alcoxi (C-?-C6) no ha de estar unido a un carbono que esté adyacente a un nitrógeno; o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

11.- El uso de la reivindicación 10, en el que el compuesto de fórmula 1 se selecciona entre el grupo que consta de: 5,7-dihidro-7-metil-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-p¡peridinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dih¡dro-7-etil-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-p¡peridinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoísoxazol-6-ona; 5,7-dihidro-3-[2-[1-(2-cloro-5-tiofenometil)-4-piper¡d¡nil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dihidro-3-[2-[1-(2- metil-4-tiazol?metil)-4-piperid¡nil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; S-^-tl-ÍS-bromofenilmetilH-piperidiniljetilj-dJ-dihidro-eH-pirroloµ.d-fj-l ^-benzoisoxazol-6-ona; 3-[2-[1-(4-bromofenilmetil)-4-piperidinil]etil]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dihidro-3-[3-[1 -(fenilmetil)-4-p¡peridinil]propil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 6,8-dihidro-3-[2-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-7H-pirrolo[5)4-g]-1 ,2-benzoisoxazol-7-ona; y 5,7-dihidro-3-[3-[1-(fenilmetil)-4-piperid¡nil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona.

12.- El uso de la reivindicación 11 , en el que el compuesto de fórmula 1 es 5,7-dihidro-3-[3-[1-(fenilmetil)-4-p¡peridinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona.

13.- Una composición farmacéutica para usarse en el tratamiento de un trastorno del comportamiento relacionado con la edad en un animal de compañía que comprende un compuesto de fórmula 1 , o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y un soporte farmacéuticamente aceptable.

14.- La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que el compuesto de fórmula 1 se selecciona entre el grupo que consta de: 5,7-dihidro-7-metil-3-[2-[1-(fenilmet¡l)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-fJ-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dihidro-7-etil-3-[2-[1 -(fenilmet¡l)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dihidro-3-[2-[1 -(2-cloro-5-tiofenometil)-4-piperidinil]etil]-6H-pírrolo[4,5-f]-1 ,2-benzo¡soxazol-6-ona; 5,7-dihidro-3-[2-[1-(2-metil-4-tiazolmetil)-4-piperidínil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2- benzoisoxazol-6-ona; 3-[2-[1-(3-bromofenilmetil)-4-piperidinil]etil]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[4,5-fJ-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 3-[2-[1 -(4-bromofenilmetil)-4-piperídinilJetill-dJ-dihidro-eH-pirrolo^.d-fl-l ^-benzoísoxazol-e-ona; 5,7-dihidro-3-[3-[1-(fenilmetil)-4-piper¡dinil]propil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 6,8-dihidro-3-[2-[1 -(fenilmetíl)-4-piperidinil]etil]-7H-pirrolo[5,4-g]-1 ,2-benzoisoxazol-7-ona; y 5,7-dihidro-3-[3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-p¡rrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona.

15.- La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en la que el compuesto de fórmula 1 es 5,7-dihidro-3-[3-[1-(fenilmetil)-4-p¡peridinil]etil|-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona.

16.- La composición farmacéutica de la reivindicación 13, en la que dicha composición farmacéutica es apropiada para administración por vía oral, rectal, parenteral, transdérmica, bucal, nasal, ocular, sublingual, tópica o subcutánea.

17.- Una forma de dosificación de un compuesto de fórmula 1 para usarse en el tratamiento de un trastorno del comportamiento relacionado con la edad en un animal de compañía.

18.- La forma de dosificación de la reivindicación 17, en la que dicha forma de dosificación es una tableta, pastilla trocisco, dispersión, suspensión, solución, cápsula o parche.

19.- La forma de dosificación de la reivindicación 18, en la que el compuesto de fórmula 1 se selecciona entre el grupo que consta de: 5,7-d¡hidro-7-metil-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2- benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dihidro-7-etil-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dihidro-3-[2-[1 -(2-cloro-5-t¡ofenometil)-4-piperidinil]et¡l]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dih¡dro-3-[2-[1-(2-met¡l-4-t¡azolmet¡l)-4-piperid¡n¡l]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 3-[2-[1 -(3-bromofenilmetil)-4-piperidinil]etil]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 3-[2-[1 -(4-bromofenilmetil)-4-piper¡dinil]etil]-5,7-dihidro-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 5,7-dihidro-3-[3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]propil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona; 6,8-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidiníl]etil]-7H-pirrolo[5,4-g]-1 ,2-benzoisoxazol-7-ona; 5,7-dihídro-3-[3-[1-(fenilmetil)-4-piperidin¡l]etil|-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoísoxazol-6-ona.

20.- La forma de dosificación de la reivindicación 19, en la que el compuesto de fórmula 1 es 5,7-dih¡dro-3-[3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-pirrolo[4,5-f]-1 ,2-benzoisoxazol-6-ona.

21.- La forma de dosificación de la reivindicación 20, en la que dicha forma de dosificación comprende de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg del compuesto de fórmula 1. TtfTf