SK286609B6 - N-Heteroaryl-substituované spiro-(aza)cyklohexánkarboxamidové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukt, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

N-Heteroaryl-substituované spiro-(aza)cyklohexánkarboxamidové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukt, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286609B6
SK286609B6 SK252-2002A SK2522002A SK286609B6 SK 286609 B6 SK286609 B6 SK 286609B6 SK 2522002 A SK2522002 A SK 2522002A SK 286609 B6 SK286609 B6 SK 286609B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
straight
carboxamide
branched
oxo
alkyl
Prior art date
Application number
SK252-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2522002A3 (en
Inventor
Takehiro Fukami
Akio Kanatani
Akane Ishihara
Yasuyuki Ischii
Toshiyuki Takahashi
Yuji Haga
Toshihiro Sakamoto
Takahiro Itoh
Original Assignee
Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of SK2522002A3 publication Critical patent/SK2522002A3/sk
Publication of SK286609B6 publication Critical patent/SK286609B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Ar1 predstavuje prípadne substituovaný aryl alebo heteroaryl; n predstavuje 0 alebo 1; T, U, V a W predstavujú nezávisle dusíkový atóm alebo prípadne substituovanú metínovú skupinu, pričom najmenej dva z nich predstavujú uvedenú metínovú skupinu; X predstavuje metín alebo dusík; Y predstavuje prípadne substituovanú iminoskupinu alebo kyslíkový atóm. Opísané zlúčeniny majú antagonistické aktivity proti NPY a sú použiteľné ako činidlá na liečbu rôznych chorôb spojených s NPY, ktoré predstavujú kardiovaskulárne poruchy, ako je hypertenzia, nefropatia, srdcové choroby, angiospazmus, artériosklerózy, poruchy centrálneho nervového systému, ako je bulímia, depresia, úzkostné stavy, záchvaty, epilepsia, demencia, bolesť, alkoholizmus, závislosť od drog, metabolické poruchy, ako je obezita, diabetes, hormonálne abnormality, hypercholesterolémia, hyperlipidémia, sexuálne a reprodukčné dysfunkcie, gastrointestinálne poruchy, respiračné poruchy, zápaly alebo glaukóm.

Description

Oblasť techniky
Tento vynález je prospešný v lekárstve. Presnejšie povedané, nové spirozlúčeniny podľa tohto vynálezu sú použiteľné ako antagonisty receptora neuropeptidu Y a ako činidlá na liečbu rôznych druhov kardiovaskulárnych porúch, porúch centrálneho nervového systému, metabolických chorôb a podobne.
Doterajší stav techniky
Neuropeptid Y (v ďalšom označovaný ako NPY), peptid pozostávajúci z 36 aminokyselín, izoloval ako prvý Tatemoto a ďalší z prasačieho mozgu v r. 1982 (Náture, zv. 296, s. 659 (1982). NPY je široko rozšírený v centrálnom nervovom systéme a periférnom nervovom systéme a má rôzne úlohy ako najpočetnejší peptid v nervovom systéme. NPY pôsobí ako orexigénna látka v centrálnom nervovom systéme a významne podporuje akumuláciu tuku sprostredkovaním sekrécie rôznych hormónov alebo pôsobením nervového systému. Je známe, že trvalé intracerebroventrikuláme podanie NPY vyvoláva na základe tohto pôsobenia obezitu a rezistenciu proti inzulínu (Intemational Joumal of Obesity, zv. 19, s. 517 (1995); Endocrinology, zv. 133, s. 1753 (1993)). Tiež je známe, že NPY má účinky na centrálnu nervovú sústavu prejavujúce sa depresiou, úzkosťou, schizofréniou, bolesťami, demenciou a podobne (Drugs, zv. 52, s. 371 (1996)). NPY tiež v obvodových tkanivách koexistuje s norepinefrínom v zakončeniach sympatických nervov a podieľa sa na tonicite sympatického nervového systému. Je známe, že periférne podanie NPY spôsobuje zúženie ciev a posilňuje aktivity ďalších vazokonstriktívnych látok, ako je norepinefnn (British Joumal of Pharmacology, zv. 95, s. 419 (1988). Tiež bolo oznámené, že NPY sa môže podieľať na hypertrofii srdca ako výsledok sympatickej stimulácie (Proceeding National Acadcmic Science USA, zv. 97, s. 1595 (2000)).
Tiež sú správy, že NPY sa zúčastňuje na vylučovaní sexuálnych hormónov a rastových hormónov, sexuálnom chovaní a rozmnožovacích funkciách, gastrointestinálnej motilite, zužovaní priedušiek, zápaloch a alkoholizme (Life Science, zv. 55, s. 551, (1994); The Joumal of Allergy and Immunology, zv. 101, s. 345 (1998); Náture, zv. 396, s. 366 (1998)).
NPY má rad farmakologických účinkov, ktoré sú výsledkom väzby NPY na receptory NPY. Iné peptidy príbuzné s NPY vrátane peptidu YY a pankreatického polypeptidu sa na receptory NPY viažu tiež. Je známe, že tieto farmakologické účinky sú sprostredkované pôsobením najmenej piatich receptorových subtypov, pričom niekedy k synergickým interakciám dochádza, inokedy nie. (Trends in Neuroscience, zv. 20, s. 294 (1997)).
Yl: Bolo oznámené, že účinok na centrálnu nervovú sústavu sprostredkovaný Yl receptorom NPY zahrnuje značný orexigénny účinok (Endokrinology, zv. 137, s. 3177 (1996); Endocrinology, zv. 141, s. 1011 (2000)). Okrem toho bolo oznámené, že receptor Yl má vplyv na úzkosť a bolesť (Náture, zv. 259, s. 528 (1993); Brain Research, zv. 859, s. 361 (2000)). Okrem toho bolo tiež oznámené, že presorový účinok na zvyšovanie krvného tlaku sprostredkovaný silným vazokonstrikčným pôsobením NPY v periférnej sústave je sprostredkovaný Yl (FEBS Letters, zv. 362, s. 192 (1995); Náture Medicíne, zv. 4, s. 722 (1998)).
Y2: Je známe, že receptor NPY Y2 sprostredkuje inhibičný účinok na uvoľňovanie rôznych neurotransmiterov v zakončeniach sympatických nervov (British Joumal of Pharmacology, zv. 102, zv. 41 (1991); Synapse, zv. 2, s. 299 (1988)). V obvodovej sústave spôsobuje NPY zúženie krvných ciev alebo chámovodu buď priamo, alebo riadením uvoľňovania rôznych neurotransmiterov (The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, zv. 261, s. 863 (1992); British Joumal of Pharmacology, zv. 100, s. 190 (1990)). Okrem toho je známa lipolýza v tukových tkanivách (Endocrinology, zv. 131, s. 1970 (1992)). Tiež bola opísaná inhibícia iónovej sekrécie v gastrointestinálnom trakte (British Joumal o f Pharmacology, zv. 101, s. 247 (1990)).
Na druhej strane bol tiež opísaný inhibičný účinok na funkcie centrálneho nervového systému, ako je pamäť alebo úzkosť (Brain Research, zv. 503, s. 73 (1989); Peptides, zv. 19, s. 359 (1998)).
Y3: Bolo oznámené, že receptor NPY Y3 sa nachádza hlavne v mozgovom kmeni a v srdci a reguluje krvný tlak a tepovú frekvenciu. (The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, zv. 258, s. 633 (1991); Peptides, zv. 11, s. 545 (1990)). Je tiež známe, že receptor Y3 sa uplatňuje pri regulácii sekrécie katecholamínu v nadľadvinách (The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, zv. 244, s. 468 (1988); Life Science, zv. 50, PL7 (1992)).
Y4: Receptor NPY Y4 má značnú afinitu k pankreatickému polypeptidu. Farmakologické účinky, o ktorých je známe, že sú sprostredkované receptorom Y4, zahrnujú mhibíciu pankreatickej sekrécie a gastrointestinálnej motility (Gastroenterology, zv. 85, s. 141 1 (1983)). Tiež existuje oznámenie, že NPY stimuluje sekréciu sexuálneho hormónu do centrálneho nervového systému (Endocrinology, zv. 140, s. 5171 (1999)).
Y5: Účinky sprostriedkované receptorom NPY Y5 zahrnujú stimuláciu príjmu potravy a akumulácie tuku (Náture, zv. 382, s. 168 (1996); Američan Joumal of Physiology, zv. 277, R1428 (1999)). Existujú správy, že receptor NPY Y5 tiež sprostredkuje niektoré vplyvy na centrálnu nervovú sústavu (CNS), ako sú záchvaty a epilepsie rovnaké, ako bolesť a príznaky závislosti od morfínu (Natural Medicíne, zv. 3, s. 761 (1997); Proceeding Academic Science USA, zv. 96, 13518 (1999); The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, zv. 284, s. 633 (1998)). V obvodovej sústave sa receptor Y5 podľa správ zúčastňuje v diuréze a hypoglykemickom efekte spôsobenom NPY (British Joumal of Pharmacology, zv. 120, s. 1335 (1998); Endocrinology, zv. 139, s. 3018 (1998)). Tiež bolo oznámené, že NPY posilňuje srdcovú hypertrofiu v dôsledku zvýraznenia sympatických funkcií (ProceedingNational Academic Science USA, zv. 97, s. 1595 (2000)).
Pôsobenie NPY sa deje väzbou na receptory NPY v centrálnej alebo periférnej nervovej sústave. Preto je možné predísť pôsobeniu NPY blokovaním väzby na receptory NPY. Látky antagonizujúce väzbu NPY na receptory NPY môžu byť užitočné na profylaxiu alebo liečbu rôznych chorôb ovplyvnených k NPY, ako sú kardiovaskulárne poruchy (napríklad hypertenzia, nefropatia, srdcové choroby, angiospazmus), poruchy centrálneho nervového systému (napríklad bulímia, depresia, úzkostné stavy, záchvaty, epilepsia, demencia, bolesť, alkoholizmus, závislosť od drog), metabolické poruchy (napríklad obezita, diabetes, hormonálne abnormality), sexuálne a reprodukčné dysfunkcie, poruchy gastrointestinálnej motility, respiračné poruchy, zápaly alebo glaukóm a podobne (Trends in Pharmacological Sciences, zn. 15, s. 153 (1994); Life Science, zv. 55, s. 551 (1994); Drugs, zv. 52, s. 371 (1996); The Joumal of Allergy and Immunology, zv. 101, S345 (1998); Náture, zv. 396, s. 366 (1998); The Joumal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, zv. 284, s. 633 (1998); Trends in Pharmacological Science, zv. 20, s. 104 (1999); Proceeding National Academic Science USA, zv. 97, s. 1595 (2000)).
Novo bolo zistené na základe výskumov vynálezcov podávajúcich túto prihlášku, že určitý druh antagonistu receptora NPY je použiteľný na profylaxiu alebo liečbu hypercholesterolémie, hyperlipidémie a artériosklerózy (zverejnená medzinárodná prihláška W099/27965).
Podstata vynálezu
Cieľom tohto vynálezu je poskytnúť nové lieky majúce antagonistické aktivity proti NPY.
Vynálezcovia podávajúci túto prihlášku zistili, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I), kde
Ar1 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, keď sa substituent vyberie zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkyltio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylén prípadne substituovaný oxoskupinou a skupina reprezentovaná vzorcom -Q-Ar2;
Ar2 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, keď sa substituent vyberie zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylamino, di-(nižší alkyljamino, nižší alkanoyl a aryl; n predstavuje 0 alebo 1; Q predstavuje jednoduchú väzbu alebo karbonyl; T, U, V a W predstavujú nezávisle dusíkový atóm alebo metínovú skupinu, ktorá môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy, kde najmenej dva z nich predstavujú uvedenú metínovú skupinu;
X predstavuje metínovú skupinu alebo dusík;
Y predstavuje iminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná nižším alkylom, alebo kyslík;
majú antagonistické aktivity proti NPY a sú použiteľné ako terapeutické činidlo na liečbu rôznych chorôb spojených s NPY, a tak dokončili tento vynález.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu (I) sú použiteľné ako činidlá na liečbu rôznych chorôb spojených s NPY, to znamená napríklad kardiovaskulárne poruchy (napríklad hypertenzia, nefropatia, srdcové choroby, angiospazmus, artérioskleróza), poruchy centrálneho nervového systému (napríklad bulímia, depresia, úzkostné stavy, záchvaty, epilepsie, demencia, bolesť, alkoholizmus, závislosť od drog), metabolické poruchy (napríklad obezita, diabetes, hormonálne abnormality, hypercholesterolémia, hyperlipidémia), sexuálne a reprodukčné dysfunkcie, gastrointestinálne poruchy, respiračné poruchy, zápaly alebo glaukóm a podobne.
SK 286609 Β6
Predovšetkým sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu (I) použiteľné ako činidlá na liečbu bulímie, obezity, diabetu a podobne.
Tento vynález sa týka zlúčeniny všeobecného vzorca (I), jej soli alebo esterov a spôsobu jej prípravy a použitia.
V inom uskutočnení sa tento vynález týka medziproduktu pri príprave zlúčeniny predstavovanej všeobecným vzorcom (I). Špecificky sa týka zlúčeniny predstavovanej všeobecným vzorcom (VI-1)
kde t, u, v a w predstavujú nezávisle dusíkový atóm alebo metínovú skupinu, ktorá môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nižší alkyl, nižší alkoxy a prípadne chránená hydroxyskupina, kde najmenej dva z nich predstavujú uvedenú metínovú skupinu;
v nasledujúcom sa definujú významy výrazov použitých v tomto texte a je uvedený podrobnejší opis tohto vynálezu.
„Halogénový atóm“ sa týka atómu fluóru, atómu chlóru, atómu brómu a atómu jódu.
„Nižší alkyl“ sa týka alkylovej skupiny C] až C6 s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kam patrí napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izo-butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, izopentyl, hexyl, izohexyl a podobne.
„Halo(nižší)alkyl“ sa týka uvedeného nižšieho alkylu, substituovaného 1, 2 alebo viac než 2, výhodne 1 až 3 skôr uvedenými halogénovými atómami, a to buď identicky, alebo rozdielne v ľubovoľných substituovateľných polohách, medzi ktoré patrí napríklad fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, 2-fluóretyl, 1,2-difluóretyl, chlórmetyl, 2-chlóretyl, 1,2-dichlóretyl, brómmetyl, jódmetyl a podobne.
„Hydroxy(nižší)alkyl“ sa týka uvedeného nižšieho alkylu, substituovaného 1, 2 alebo viac než 2, výhodne 1 až 2 hydroxyskupinami v ľubovoľných substituovateľných polohách, kam patrí napríklad hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 1-hydroxy-1-metyletyl, 1,2-dihydroxyetyl, 3-hydroxypropyl a podobne.
„Cyklo(nižši) alkyl“ sa týka cykloalkylovej skupiny C3 až C6, ako je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobne.
„Nižší alkenyl“ sa týka alkenylových skupín C2 až C6 s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako sú napríklad vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, izopropenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 1 -metyl-2-propenyl,
1- metyl-1-propenyl, 1-etyl-l-etcnyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-metyl-1-propenyl, 3-metyl-2-butenyl, 4-pentenyl a podobne.
„Nižší alkoxy“ sa týka alkoxyskupín C| až C6 s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako sú napríklad metoxy, etoxy, propoxy, izopropoxy, butoxy, sek.-butoxy, izobutoxy, terc.-butoxy, pentyloxy, izopentyloxy, hexyloxy, izohexyloxy a podobne.
„Halo(nižší) alkoxy“ sa týka uvedených alkoxyskupín substituovaných identicky alebo rozdielne v ľubovoľných substituovateľných polohách 1, 2 alebo viac než 2, výhodne 1 až 3, uvedenými halogénovými atómami, napríklad fluórmetoxy, difluórmetoxy, trifluórmetoxy, 2-fluóretoxy, 1,2-difluóretoxy, chlórmetoxy,
2- chlóretoxy, 1,2-dichlóretoxy, brómmetoxy, jódmetoxy a podobne.
„Nižší alkyltio“ sa týka alkyltioskupiny C\ až C6 s priamym alebo rozvetveným reťazcom, napríklad metyltio, etyltio, propyltio, izopropyltio, butyltio, sek.butyltio, izobutyltio, terc.butyltio, pentyltio, izopentyltio, hexyltio, izohexyltio a podobne.
„Nižší alkanoyl“ sa týka alkanoylovej skupiny obsahujúcej uvedený alkyl, čo je alkanoylová skupina C2 až C7, napríklad acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, valeryl, izovaleryl, pivaloyl a podobne.
„Nižší alkoxykarbonyl“ sa týka alkoxykarbonylovej skupiny obsahujúcej uvedenú alkoxyskupinu, čo je alkoxykarbonylová skupina C2 až C7, napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl, izopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, izobutoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl a podobne.
„Nižší alkylén prípadne substituovaný oxoskupinou“ sa týka alkylénovej skupiny C2 až C6, ktorá sa môže substituovať 1, 2 alebo viac než 2, výhodne 1 oxoskupinou v ľubovoľnej substituovateľnej polohe, ako je napríklad etylén, trimetylén, tetrametylén, pentametylén, hexametylén, 1-oxoetylén, 1-oxotrimetylén, 2-oxotrimetylén, 1-oxotetrametylén, 2-oxotetrametylén a podobne.
„Aryl“ zahrnuje fenyl, naftyl a podobne.
„Heteroaryl“ sa týka 5 alebo 6-člennej monocyklickej heteroaromatickej skupiny, ktorá obsahuje 1,2 alebo viac než 2, výhodne 1 až 3 identické alebo rozdielne heteroatómy zvolené zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm dusíka a atóm síry; alebo kondenzované heteroaromatické skupiny, kde je uvedená monocyklická heteroaromatická skupina kondenzovaná s uvedenou arylovou skupinou alebo s identickou, alebo rozdielnou uvedenou monocyklickou heteroaromatickou skupinou, ako je napríklad pyrolyl, furyl, tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl,
1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, indolyl, benzofurányl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzotiazolyl, benzizotiazolyl, indazolyl, purinyl, chinolyl, izochinolyl, ftalazyl, naftylidinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinolinyl, pteridinyl, pyrido[3,2-b]pyridyl a podobne.
„Nižší alkylamino“ sa týka aminoskupiny monosubstituovanej uvedeným nižším alkylom, ako je napríklad metylamino, etylamino, propylamino, izopropylamino, butylamino, sek.butylamino, terc.butylamino a podobne.
„(Di-nižší alkyljamino“ sa týka aminoskupiny disubstituovanej identickými alebo rozdielnymi uvedenými nižšími alkylmi, ako je napríklad dimetylamino, dietylamino, etylmetylamino, dipropylamino, metylpropylamino, diizopropylamino a podobne.
Soli zlúčenín podľa vzorca (I) sa týkajú farmaceutický prijateľných a bežných solí, napríklad adičných solí zásady na karboxylovej skupine, pokiaľ zlúčenina karboxylovú skupinu má, alebo adičnej soli kyseliny s amino- alebo zásaditou heterocyklylovou skupinou, ak má zlúčenina amino- alebo zásaditú heterocyklylovú skupinu a podobne.
Uvedené adičné soli so zásadami zahrnujú soli s alkalickými kovmi (napríklad sodíkom alebo draslíkom), kovmi alkalických zemín (napríklad vápnikom, horčíkom), amónnym iónom alebo organickými amínmi, ako je napríklad trimetylamín, trietylamín, dicyklohexylamín, etanolamin, dietanolamín, trietanolamín, prokaín, Ν,Ν'-dibenzyletyléndiamín) a podobne.
Uvedené adičné soli s kyselinami zahrnujú soli s anorganickými kyselinami (napríklad chlorovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, dusičnou kyselinou, fosforečnou kyselinou, chloristou kyselinou), organickým kyselinami (napríklad kyselinou maleínovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vínnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou trifluóroctovou), sulfónovými kyselinami (napríklad metansulfónovou kyselinou, izetiónovou kyselinou, benzénsulfónovou kyselinou, p-toluén-sulfónovou kyselinou) a podobne.
Estery zlúčenín vzorca (I) sa týkajú napríklad farmaceutický prijateľných bežných esterov na karboxylovej skupine, ak má zlúčenina karboxyl, napríklad estery s nižšími alkylmi (ako je napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, sek.-butyl, terc.-butyl, pentyl, izopentyl, neopentyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl), aralkylmi (napríklad benzyl, fenetyl), nižšími alkenylmi (napríklad alyl, 2-butenyl), nižšími alkoxmi nižších alkylov (napríklad metoxymetyl, 2-metoxyetyl, 2-etoxyetyl), nižšími alkanoyloxmi nižších alkylov (napríklad acetoxymetyl, pivaloyloxymetyl, 1-pivaloyloxyetyl), nižšími alkoxykarbonylmi nižších alkylov (napríklad metoxykarbonylmetyl, izopropoxykarbonylmetyl), karboxyzlúčeninami nižších alkylov (napríklad karboxymetyl), nižšími alkoxykarbonyloxmi nižších alkylov (napríklad l-(etoxykarbonyloxy)etyl, l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)etyl), karbamoyloxmi(nižších)alkylov (napríklad karbamoyloxymetyl), ftalidylskupinou, (5-substituovaný-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)metyl (napríklad (5-metyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)metyl) a podobne.
Výraz „liečivé činidlo“ sa týka lieku, ktorý sa používa na liečbu a/alebo profylaxiu rôznych chorôb.
Na podrobnejší opis uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa s využitím výhodných uskutočnení podrobnejšie vysvetľujú rôzne symboly použité vo vzorci (I).
Ar1 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom sa substituent vyberie zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkyltio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylén prípadne substituovaný oxoskupinou a skupina predstavovaná vzorcom
-Q-Ar2.
Výraz „Aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom sa substituent vyberie zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, nižší alkyl, halo(nižši)alkyl, hydroxy(nižši)alkyl, cyklo(nižši)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkyltio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylén pripadne substituovaný oxoskupinou, a skupina predstavovaná vzorcom -Q-Ar2“ sa týka nesubstituovaného uvedeného arylu alebo uvedeného heteroarylu, alebo uvedeného arylu, alebo uvedeného heteroarylu, ktorý má substituent alebo substituenty v akejkoľvek substituovateľnej polohe (polohách). Uvedený substituent môže byť v počte 1, 2 alebo viac než 2 a výhodne 1 alebo 2 (identické alebo rozdielne) zvolený zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkyltio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylén prípadne substituovaný oxoskupinou, a skupina predstavovaná vzorcom -Q-Ar2.
Atóm halogénu ako uvedený substituent zahrnuje prednostne atóm fluóru, atóm chlóru a podobne.
Nižší alkyl ako uvedený substituent zahrnuje prednostne metyl, etyl, propyl, izopropyl a podobne.
Halo(nižší)alkyl ako uvedený substituent zahrnuje prednostne difluórmetyl, trifluórmetyl a podobne.
Hydroxy(nižší)alkyl ako uvedený substituent zahrnuje prednostne hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 1-hydroxy-l-metyletyl a podobne.
Cyklo(nižší)alkyl ako uvedený substituent zahrnuje prednostne cyklopropyl, cyklobutyl a podobne.
Nižší alkenyl ako uvedený substituent zahrnuje prednostne vinyl, 1-propenyl, 2-metyl-l-propenyl a podobne.
Nižší alkoxy ako uvedený substituent zahrnuje prednostne metoxy, etoxy a podobne.
Halo(nižší)alkoxy ako uvedený substituent zahrnuje prednostne fluórmetoxy, difluórmetoxy, trifluórmetoxy a podobne.
Nižší alkyltio ako uvedený substituent zahrnuje prednostne metyltio, etyltio a podobne.
Nižší alkanoyl ako uvedený substituent zahrnuje prednostne acetyl, propionyl a podobne.
Nižší alkoxykarbonyl ako uvedený substituent zahrnuje prednostne metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a podobne.
Nižší alkylén pripadne substituovaný oxoskupinou ako uvedený substituent zahrnuje prednostne 1-oxotetrametylén a podobne.
V skupine vzorca -Q-Ar2 ako uvedenom substituente predstavuje
Ar2 aryl alebo heteroaryl, ktorý sa môže substituovať, pričom sa substituent vyberie zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, nižší alkyl, halo(nižšíjalkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylamino, (di-nižší alkyljamino, nižší alkanoyl a aryl;
Q predstavuje jednoduchú väzbu alebo karbonyl.
Výraz „aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom sa substituent vyberie zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylamino, (di-nižší alkyljamino, nižší alkanoyl a aryl“ sa týka nesubstituovaného uvedeného arylu alebo uvedeného heteroarylu, alebo uvedeného arylu, alebo uvedeného heteroarylu, ktorý má substituent alebo substituenty v ľubovoľnej substituovateľnej polohe. Uvedený substituent môže byť jeden alebo nie menej než dva, výhodne 1 alebo 2 identické alebo rozdielne substituenty vybrané zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší)-alkoxy, nižší alkylamino, (di-nižší alkyljamino, nižší alkanoyl a aryl.
Atóm halogénu ako uvedený substituent zahrnuje prednostne atóm fluóru, atóm chlóru a podobne.
Nižší alkyl ako uvedený substituent zahrnuje prednostne metyl, etyl, propyl, izopropyl a podobne. Halo(nižší)alkyl ako uvedený substituent zahrnuje prednostne difluórmetyl, trifluórmetyl a podobne. Hydroxy(nižší)alkyl ako uvedený substituent zahrnuje prednostne hydroxymetyl, 2-hydroxyetyl, 1 -hydroxy- 1-metyletyl a podobne.
Nižší alkoxy ako uvedený substituent zahrnuje prednostne metoxy, etoxy a podobne.
Halo(nižší)alkoxy ako uvedený substituent zahrnuje prednostne fluórmetoxy, difluórmetoxy, trifluórmetoxy a podobne.
Nižší alkylamino ako uvedený substituent zahrnuje prednostne metylamino, etylamino a podobne.
(Di-nižší alkyljamino ako uvedený substituent zahrnuje prednostne dimetylamino, dietylamino a podobne.
Nižší alkanoyl ako uvedený substituent zahrnuje prednostne acetyl, propionyl a podobne.
Aryl ako uvedený substituent zahrnuje prednostne fenyl a podobne.
Substituent alebo substituenty Ar2 zahrnujú výhodne halogén, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, halo(nižší)alkoxy a podobne.
Aryl v Ar2 zahrnuje výhodne fenyl a podobne a heteroaryl zahrnuje imidazolyl, pyridyl, benzofurányl, chinolyl a podobne.
Následne skupina vzorca -Q-Ar2 zahrnuje napríklad fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 2,3-difluórfenyl, 2,4-difluórfenyl, 3,5-difluórfenyl, 2-chlórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 2-kyanofenyl, 3-kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-fluór-5-metylfenyl, 3-fluórmetylfenyl,
2-trifluórmetylfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 4-trifluórmetylfenyl, 2-metoxyfenyl, 3-metoxyfenyl, 4-metoxyfenyl, 3-fluór-5-metoxyfenyl, 3-fluórmetoxyfenyl, 3-difluórmetoxyfenyl, 3-(2-hydroxyetyl)fenyl, 3-hydroxymetylfenyl, 3-(l-hydroxy-l-metyletyl)fenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-imidazolyl, l-etyl-2-imidazolyl, l,2,4-tiadiazol-5-yl, l,3,4-tiadiazol-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-etyl-4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 4-benzo[b]furanyl, 5-benzo[b]fúranyl, 7-benzo[b]furanyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, 4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 8-chinolyl, benzoyl, 2-pyridylkarbonyl a podobne, a výhodne fenyl, 2-fluórfenyl, 3-fluórfenyl, 3,5-difluórfcnyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 3-kyanofenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 3
-difluórmetoxyfenyl, 3-(2-hydroxyetyl)fenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, l-etyl-2-i-midazolyl, 2-py ridyl, 7-benzo[b]furanyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl, benzoyl, 2-pyridylkarbonyl a podobne.
Substituent(y) Ar1 výhodne zahmuje(ú) halogén, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkano yl, nižší alkylén prípadne substituovaný oxoskupinou a skupinu vzorca -Q-Ar2 a podobne.
Aryl v Ar1 výhodne znamená fenyl a podobne, a heteroaryl skupiny Ar1 výhodne znamená pyrolyl, imida zolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidi nyl, 1,2,4-triazinyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, chinolyl, pyrido[3,2-b]pyridyl a podobne.
Ar1 preto zahrnuje napríklad 3-fluórfenyl, 4-fluórfenyl, 3,4-difluórfenyl, 3-chlórfenyl, 4-chlórfenyl, 3,4 -dichlórfenyl, 4-acetylfenyl, 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafty l,4-acetyl-3-trifluórmetylfenyl, 4-(l-etyl-2 -imidazolyljfenyl, 3-(2-pyridyl)fenyl, 3-(4-pyridyl)fenyl, 4-(2-pyridyl)fenyl, 4-(3-pyridyl)fenyl, 4-(2-etyl-4-pyridyl)fenyl, 4-(4-pyrimidinyl)fenyl, 4-benzoylfenyl, 4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl, l-fenyl-3 -pyrolyl, l-fenyl-4-imidazolyl, l-(2-fluórfenyl)-4-imidazolyl, l-(3-fluórfenyl)-4-imidazolyl, 1-(4-fluórfenyl) -4-imidazolyl, 1 -(2,3-difluórfenyl)-4-imidazolyl, l-(2,4-difluórfenyl)-4-imidazolyl, 1 -(3,5-difluórfenyl)-4 -imidazolyl, l-(3-chlór fenyl)-4-imidazolyl, l-(2-kyanofenyl)-4-imidazolyl, l-(3-kyanofenyl)-4-imidazolyl 1 -(4-kyanofenyl)-4-imidazolyl, í-(3-trifluórmetylfenyl)-4-imidazolyl, 1 -[3-(2-hydroxyetyl)fenyl]-4-imida zolyl, l-[3-(l-hydroxy-l-metyletyl)fenyl]-4-imidazolyl, l-(3-metoxyfenyl)-4-imidazolyl, l-(2-difluórme toxyfenyl)-4-imidazolyl, 1 -(3-difluórmetoxyfenyl)-4-imidazolyl, l-(4-difluórmetoxyfenyl)-4-imidazolyl, 1 -(2-pyridyl)-4-imidazolyl, l-(4-benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, l-(5-benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, l-(7 -benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, l-(2-chinolyl)-4-imidazolyl, l-(3-chinolyl)-4-imidazolyl, l-(4-chinolyl)-4 -imidazolyl, l-(5-chinolyl)-4-imidazolyl, l-(6-chinolyl)-4-imidazolyl, l-(8-chinolyl)-4-imidazolyl, l-fenyl-3 -pyrazolyl, 5-fenyl-3-pyrazolyl, l-fenyl-4-pyrazolyl, l-(2-fluórfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-fluórfenyl)-3-pyrazo lyl, 5-(3-fluórfenyl)-3-pyrazolyl, l-(3-fluórfenyl)-4-pyrazolyl, l-(4-fluórfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-fluórfenyl) -3-pyrazolyl, 5-(2-chlórfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-chlórfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-chlórfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(2 -difluórmetoxyfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-difluórmetoxyfenyl)pyrazolyl, 2-metyl-5-fenyl-3-pyrazolyl, 5-(2-py ridyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-chinolyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-chinolyl)-3-pyrazolyl, 4-fenyl-2-tiazolyl, 5-fenyl-2 -tiazolyl, 5-(3-chlórfenyl)-2-tiazolyl, 5-(4-chlórfenyl)-2-tiazolyl, 5-(4-metoxyfenyl)-2-tiazolyl, 5-(2-pyridyl) -2-tiazolyl, 2-fenyl-4-tiazolyl, 4-fenyl-2-oxazolyl, 5-fenyl-2-oxazolyl, 4-(2-fluórmetoxyfenyl)-2-oxazolyl, 4 -(3-fluórmetoxyfenyl)-2-oxazolyl, 5-fenyl-3-izoxazolyl, 3-fenyl-5-tzoxazolyl, 3-(2-chlórfenyl)-5-izoxazolyl
3-(3-chlórfenyl)-5-izoxazolyl, 3-(4-chlórfenyl)-5-izoxazolyl, 3-(2-pyridyl)-5-izoxazolyl, 2-fenyl-1,2,3-tri azol-4-yl, 5-fenyl-l,2,4-tiadiazol-3-yl, 5-fenyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-(3-chlórfenyl)-l,3,4-tiadiazol-2-yl, 5 -(2-pyridyl)-l,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-(2-etyl-4-pyridyl)-l,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-fény 1-2-pyridyl, 6-fenyl-3
-pyridyl, 2-fenyl-4-pyridyl, 5-(2-pyridyl)-2-pyridyl, 5-benzoyl-2-pyridyl, 6-benzoyl-3-pyridyl, 5-chlór-2-py razinyl, 5-(2-metyl-l-propenyl)-2-pyrazinyl, 5-acetyl-2-pyrazinyl, 5-propionyl-2-pyrazinyl, 5-fenyl-2-pyrazi nyl, 5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)-2-pyrazinyl, 5 -(1,3,4-tiadiazol-2-yl)-2-pyrazinyl, 5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl, 5-(3-pyridyl)-2-pyrazinyl, 5-(5-pyrtmidinyl)-2 -pyrazinyl, 5-(3-chinolyl)-2-pyrazinyl, 5-benzoyl-2-pyrazinyl, 5-(2-pyridylkarbonyl)-2-pyrazinyl, 5-acetyl -2-pyrimidinyl, 5-acetyl-3-metyl-2-pyrimidinyl, 4-fenyl-2-pyrimidinyl, 5-fenyl-2-pyrimidinyl, 6-fenyl-4 -pyrimidinyl, 2-fenyl-5-pyrimidinyl, 5-(2-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4 -fluórfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-chlórfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-chlórfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-chlórfenyl) -2-pyrimidinyl, 5-(2-metylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-metylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-fluórmetylfenyl)-2-py rimidinyl, 5-(3-fluórmetylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-trifluórmetylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-trifluórmetyl fenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-trifluórmetylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-hydroxymetylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3 -hydroxymetylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5 -(2-hydroxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3 -hydroxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5 -(2-metoxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-metoxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-metoxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2 -fluórmetoxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-fluórmetoxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-fluór-5-metylfenyl)-2-pyri midinyl, 5-(3-fluór-5-metoxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 6-fenyl-3-pyridazinyl, 6-fenyl-l,2,4-triazin-3-yl, 5-chlór -2-benzoxazolyl, 5-fluór-2-benzotiazolyl, 4-metyl-2-benzotiazolyl, 2-metyl-5-benzotiazolyl, 4-metoxy-2 -benzotiazolyl, 3-chinolyl, 6-chinolyl, 7-metyl-2-chinolyl, 2-metyl-6-chinolyl, 6-chlór-2-chinoxalinyl, pyri do[3,2-b]pyridín-2-yl, 7-chlorpyrido[3,2-b]pyridín-2-yl, 7-metylpyrido[3,2-b]pyridín-2-yl, 7-trifluórme tylpyrido[3,2-b]pyridín-2-yl, 7-difluórmetoxypyri-do[3,2-b]pyridín-2-yl, 7-acetylpyrido[3,2-b]pyridín-2-yl podobne, výhodne 3,4-dichlórfenyl, 4-acetylfenyl, 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 4-acetyl-3-trifluór metylfenyl, 4-(l-etyl-2-imidazolyl)fenyl, 4-benzoylfenyl, 4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl, l-fenyl-3-pyrolyl, 1 -fenyl-4-imidazolyl, l-(2-fluórfenyl)-4-imidazolyl, l-(3,5-difluórfenyl)-4-imidazolyl, l-(3-chlórfenyl)-4-imi dazolyl, 1 -(3-kyanofenyl)-4-imidazolyl, 1 -[3-(2-hydroxyetyl)fenyl]-4-imidazolyl, 1 -(3-difluórmetoxyfenyl) -4-imidazolyl, 1 -(7-benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, 1 -(2-chinolyl)-4-imidazolyl, l-(3-chinolyl)-4-imidazolyl l-fenyl-3-pyrazolyl, 5-fény 1-3-pyrazolyl, 1-fenyl-4-pyrazolyl, l-(3-fluórfenyl)-4-pyrazolyl, 1-(4-fluórfenyl) -3-pyrazolyl, 5-(4-chlórfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-chinolyl)-3-pyrazolyl, 5-fenyl-2-tiazolyl, 3-fenyl-5-izoxa zolyl, 5-(2-metyl-l-propenyl)-2-pyrazinyl, 5-fenyl-2-pyrazinyl, 5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-hydro xyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-(2-pyrtdyl)-2-pyrazinyl, 5-benzoyl-2-pyrazinyl, 5-fenyl-2-pyrimidinyl, 5-(2-fluórfe nyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-chlórfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-trifluórmetylfenyl)
-2-pyrimidinyl, 5-chlór-2-benzoxazolyl, 4-metyl-2-benzotiazolyl, 7-metyl-2-chinolyl, 7-trifluórmetylpyrido[3,2-b]pyridín-2-yl a podobne, zvlášť l-fenyl-3-pyrazolyl, 5-fenyl-3-pyrazolyl, 5-fenyl-2-pyrazinyl, 5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-fenyl-2-pyrimidinyl, 5-(2-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl, 7-trifluór-metylpyrido[3,2-b]pyridín-2-yl a podobne.
n predstavuje 0 alebo 1, prednosť sa dáva 0.
T, Ľ, V a W predstavujú nezávisle dusíkový atóm alebo metín, ktorý môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy, kde najmenej dva z nich predstavujú uvedenú metínovú skupinu.
Výraz „metín, ktorý' môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy“ sa týka nesubstituovaného metínu alebo metínu so substituentom, ktorý sa môže vybrať zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy.
Atóm halogénu ako uvedený substituent zahrnuje výhodne atóm fluóru, atóm chlóru a podobne.
Nižší alkyl ako uvedený substituent zahrnuje výhodne metyl, etyl a podobne.
Nižší alkoxy ako uvedený substituent zahrnuje výhodne metoxy, etoxy a podobne.
Uvedený substituent zahrnuje výhodne halogén a podobne.
Vo výhodnom spôsobe uskutočnenia T, U, V a W predstavujú napríklad T, U, V a W nezávisle metín prípadne s uvedeným substituentom, výhodne halogénom; alebo jeden z T, U, V a W je dusíkový atóm. X predstavuje metín alebo dusík.
Y predstavuje iminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná nižším alkylom, alebo kyslík.
Výraz „iminoskupina, ktorá môže byť substituovaná nižším alkylom“ sa týka nesubstituovanej iminoskupiny alebo iminoskupiny substituovanej nižším alkylom.
Uvedený nižší alkyl zahrnuje výhodne metyl, etyl a podobne.
Y je výhodne nesubstituovaná iminoskupina alebo kyslík, zvlášť kyslík. Konkrétne skupina vzorca (15)
a podobné.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a)
v ktorej R1 predstavuje vodíkový atóm alebo halogén, Ar1 má uvedenú definíciu, alebo zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b)
(I-b), kde Ar1, T, U, V a W majú uvedený význam.
So zreteľom na zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I-a) sú výhodnými zlúčeninami napríklad zlúčeniny, v ktorých je arylová skupina v Ar1 fenyl alebo heteroarylová skupina v Ar1 imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl alebo pyrido(3,2-b)pyridyl.
So zreteľom na zlúčeniny predstavované všeobecným vzorcom (I-b) sú výhodnými zlúčeninami napríklad zlúčeniny, v ktorých je arylová skupina v Ar1 fenyl alebo heteroarylová skupina v Ar1 pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo 1,2,4-triazinyl.
Tiež sú v prípade zlúčenín predstavovaných všeobecným vzorcom (I-b) výhodnými zlúčeninami napríklad zlúčeniny, kde jeden zo skupiny T, U, V a W je dusíkový atóm a výhodnejšími zlúčeninami sú napríklad zlúčeniny, kde V je dusíkový atóm a T, U sú rovnako ako W nesubstituovaná metínová skupina.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu zahrnovať stereoizoméry, ako optické izoméry, diastereoizoméry, geometrické izoméry alebo tautoméry v závislosti od povahy substituentov. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu zahrnujú všetky stereoizoméry, tautoméry a ich zmesi.
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I-b) zahrnujú stereoizoméry ako je trans-forma zlúčeniny všeobecného vzorca (I-lb)
(I-lb) a cis-forma zlúčeniny všeobecného vzore (I-2b)
pričom trans-forma je výhodná.
V rozsahu vynálezu sú tiež zahrnuté polymorfné varianty, hydráty a solváty zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Rozsah tohto vynálezu zahrnuje i prekurzory zlúčenín podľa tohto vynálezu. Všeobecne platí, že tieto liekové prekurzory sú funkčné deriváty zlúčenín podľa tohto vynálezu, ktoré sú in vivo ľahko konvertovateľné na požadovanú zlúčeninu. Preto pri spôsoboch liečby na základe tohto vynálezu má termín „podanie“ zahrnúť liečbu rôznych opísaných stavov pomocou zlúčeniny špecificky opísanej alebo pomocou zlúčeniny, ktorú nie je možné špecificky definovať, ale ktorá sa na špecifikovanú zlúčeninu mení in vivo po podaní pacientovi. Obvyklé spôsoby výberu a prípravy vhodných derivátov v podobe prekurzorov sa opisujú napríklad v „Design of Prodrugs“ vydavateľ H. Bundgaard, Elsevier, 1985, ktorá je tu celá zahrnutá vo forme odkazu. Metabolity týchto zlúčenín zahrnujú aktívne entity vzniknuté po vnesení zlúčenín podľa tohto vynálezu do biologického prostredia.
Špecifická zlúčenina predstavovaná všeobecnou zlúčeninou vzorca (I) je napríklad: N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[izoindolín-l,4'-piperidín]-ľ-karboxamid,
3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izoindolin-l,4'-piperidínj-l '-karboxamid, N-(7-metyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[izoindolín-l,4'-piperidín]-l'-karboxamid, N-(4-benzoylfenyl)-2-metyl-3-oxospiro[izoindolín-1,4'-piperidín]-l '-karboxamid, N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l'-karboxamid,
3.4- dihydro-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izochinolin-l(2H),4'-piperidín]-l '-karboxamid,
3.4- dihydro-N-(7-metyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, N-(4-acetylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid,
3.4- dihydro-3-oxo-N-[l-(2-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l '-karboxamid,
3.4- dihydro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)spiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l '-karboxamid,
3.4- dihydro-N- [5 -(2-metyl-1 -propenyl)-2-pyrazinyl] -3 -oxospiro [izochinolín-1 (2H),4'-piperidín] -1 '-karboxamid,
3.4- dihydro-3-oxo-N-(3-fenyl-5-izoxazolyl)spiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, N-[l-(7-benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolm-l(2H),4'-piperidín]-l '-karboxamid,
N-[ 1 -(3-difluórmetoxyfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3 -oxospiro[izochinolín-1 (2H),4'-piperidín]-1 '-karboxamid,
3.4- dihydro-3-oxo-N-[4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl]spiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l -karboxamid, N-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l '-karboxamid,
N-[ 1 -(3-chlórfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-1 (2H),4'-piperidín]-1 '-karboxamid,
3.4- dihydro-3-oxo-N-(5-fenyl-2-tiazolyl)spiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l '-karboxamid,
3.4- dihydro-3-oxo-N-[5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl]spiro[izochinolín-1 (2H), 4'-piperidín] -1 '-karboxamid,
3.4- dihydro-N-(4-metyl-2-benzotiazolyl)-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, N-(5-chlór-2-benzoxazolyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-1 (2H),4'-piperidín]-1 '-karboxamid, N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[izobenzofurán- l(3H),4'-piperidín]-1 '-karboxamid, 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l '-karboxamid, N-(7-metyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid, 3-oxo-N-(3-fenyl-5-izoxazolyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid, 3-oxo-N-(7-trifluórmetylpyrido[3,2-b]pyridín-2-yl)spiro[izobenzofúrán-1 (3H),4'-piperidín|-1 '-karboxamid, 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l -karboxamid. 3-oxo-N-[l-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid, 3-oxo-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[izobenzofiirán-1 (3H),4'-piperidinj-1'-karboxamid,
N-[5-(4-chlórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboxamid, 3-oxo-N-[5-(3-chinolyl)-3-pyrazolyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidm]-l-karboxamid, N-[5-(3-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidm]-ľ-karboxamid, 3-oxo-N-[5-(3-trifluórmetylfenyl)-2-pyrimidinyl]spiro[izobenzo-furán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid, N-[5-(3-chlórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín]-1 '-karboxamid, N-(7-difluórmetoxypyrido[3,2-b]pyridín-2-yl)-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidin]-ľ-karboxainid,
3- oxo-N-(5-fenyl-1,2,4-tiadiazol-3-yl)spiro[izobenzofiirán-1 (3H),4 '-piperidínj -1 '-karboxamid,
N- {l-[3-(2-hydroxyetyl)fenyl]-4-imidazolyl}-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l '-karboxamid, N-[4-(l-etyl-2-imidazolyl)fenyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid, N-[l-(3-metoxyfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidm]-l'-karboxamid,
6-fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboxamid,
6- fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid,
5-fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyTazinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid,
5- fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4l-piperidín]-ľ-karboxamid, N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[lH-2-benzopyrán-l,4'-piperidín]-ľ-karboxamid,
3,4-dihydro-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[lH-2-benzopyrán-l,4'-piperidín]-ľ-karboxamid, N-(5-benzoyl-2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[lH-2-benzopyrán-l,4'-piperidín]-ľ-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3'-oxospiro[cyklohexán-1,1 '(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[cyklohexán-1,1 '(3'H)-izobenzofiirán]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(l-fenyl-4-imidazolyl)spiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, tTans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyklohexán-l,l (3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-N-[l-(3,5-difluórfenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-N-[l-(2-fluórfenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzoftirán]-4-karboxamid, trans-N-(4-acetyl-3-trifluórmetylfenyl)-3’-oxospiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-[l-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-N-[l-(3-kyanofenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaizobenzoftirán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(3-fenyl-5-izoxazolyl)spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[4-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexán] -4'-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[ 5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-1 (3H), ľ-cyklohexán]-4'-karboxarmd, N-[5-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[izobenzoíurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid,
4- fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[izobenzofurán- l(3H),4'-piperidín]-l '-karboxamid,
7- fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[izobenzofurán- 1 (3H),4'-piperidínj-1 '-karboxamid,
6- etyl-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid,
6-hydroxy-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzoftirán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4' -karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzoftirán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(4-fenyl-2-oxazolyl)spiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-metylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-metylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzoíurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórmetoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórmetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexán]-4 '-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluór-5-metoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-fluór-5-metylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[4-(3-fluórmetoxyfenyl)-2-oxazolyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzo-furán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-hydroxymetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),l '-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrimidmyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofúrán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórmetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórmetoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(6-fenyl-l,2,4-triazín-3-yl)spiro[6-azaizobenzoftirán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-difluórmetoxyfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l ’-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-difluórmetoxyfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l '-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-(4-benzoyl fenyl)-3-oxospiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),l’-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[l-(3,5-difluórfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaizobenzoíurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-[2-fenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaizobenzoíúrán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4’-karboxamid, trans-3-oxo-N-(ľfenyl-3-pyrolyl)spiro[7-azaizobenzofúrán-l(3H),l '-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[l-(4-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaizobenzofiirán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[l-(3-fluórfenyl)-4-pyrazolyl]-3-oxospiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[l-(4-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobetizofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4’-karboxamid, trans-N-[l-(2-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4 -karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-l,2,4-tiadiazol-3-yl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l '-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-feny l-3-izoxazolyl)spiro[6-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(6-fenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(2-fenyl-3-tiazolyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid alebo trans-3-oxo-N-(2-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l '-cyklohexán]-4'-karboxamid.
Medzi týmito zlúčeninami je výhodnou zlúčeninou napríklad 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, 3-oxo-N-(7-trifluórmetylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, N-[5-(3-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín]-1 '-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyklohexán-1,1 '(3Ή)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-[l-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),l ’-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[l-(3,5-difluórfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexán]-4 '-karboxamid, trans-3-oxo-N-( 1 -fenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaizobenzofurán-1 (3H),1 '-cyklohexán]-4 '-karboxamid, trans-3-oxo-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexán]-4’-karboxamid alebo trans-3-oxo-N-(2-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid.
Spôsob prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu je opísaný v ďalšom.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu (I) sa môžu syntetizovať napríklad opísanými spôsobmi prípravy alebo spôsobmi opísanými v príkladoch, ale zámerom týchto uskutočnení nie je obmedzovať spôsob prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu (I).
Spôsob prípravy 1
Zlúčenina všeobecného vzorca (II)
kde Arlp predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom sa substituent vyberie zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkyltio, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, skupina vzorca -Q-Ar2p a nižší alkylén prípadne chránený a prípadne substituovaný oxoskupinou, hydroxy(nižším)alkylom alebo karboxylovou skupinou;
Ar2p predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom sa substituent vyberie zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, (di-nižši alkyljamino, nižší alkanoyl, aryl a prípadne chránený hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy alebo nižší (alkyl) amino skupina;
Ar3 je fenyl, ktorý môže byť substituovaný halogénom alebo nitroskupinou;
Qp predstavuje jednoduchú väzbu alebo prípadne chránený karbonyl; reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
(ΠΙ), kde n, t, u, v, w a Y majú rovnaký význam ako je uvedené, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV-1)
kde Arlp, n, t, u, v, w a Y majú rovnaký význam ako je uvedené, potom prípadne nasleduje odňatie chrániacej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1)
(1-1), kde Ar1, n T, U, V, W a Y majú rovnaký význam ako je uvedené.
Tento spôsob prípravy sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde X je dusík, to znamená zlúčeniny všeobecného vzorca (I-1).
Ak má reaktant aminoskupinu, hydroxy, karboxyl, oxo, karbonyl alebo podobnú skupinu, ktorá sa nepodieľa na reakcii, môže sa reakcia vykonať po nasadení chrániacej skupiny na amino, hydroxy, karboxyl, oxo, karbonyl a podobnú skupinu a táto špecifická chrániaca skupina sa po dokončení reakcie sníme.
„Chrániaca skupina aminoskupiny“ zahrnuje aralkyl (napríklad benzyl, p-metoxybenzyl, 3,4-dimetoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl); nižší alkanoyl (napríklad formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl); benzoyl; arylalkanoyl (napríklad fenylacetyl, fenoxyacetyl); nižší alkoxykarbonyl (napríklad metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propyloxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl); aralkyloxykarbonyl (napríklad benzyloxykarbonyl, p-nitrobenzyloxykarbonyl, fenetyloxykarbonyl); nižší alkylsilyl (napríklad trimetylsilyl, terc.-butyldimetylsilyl) a podobne, zvlášť acetyl, pivaloyl, benzoyl, etoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl a podobne.
„Chrániaca skupina hydroxyskupiny“ zahrnuje nižší alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, terc.butyl); nižší alkylsilyl (napríklad trimetylsilyl, terc.-butyldimetylsilyl); nižší alkoxymetyl (napríklad metoxymetyl, 2-metoxyetoxymetyl); tetrahydropyranyl; trimetylsilyletoxymetyl; aralkyl (napríklad benzyl, p-metoxybenzyl, 2,3-dimetoxybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, trityl); acyl (napríklad formyl, acetyl) a podobne, zvlášť metyl, metoxymetyl, tetrahydropyranyl, trityl, trimetylsilyletoxymetyl, terc.-butyldimetylsilyl, acetyl a podobne.
„Chrániaca skupina karboxylovej skupiny“ zahrnuje nižší alkyl (napríklad metyl, etyl, propyl, izopropyl, terc.-butyl); nižší haloalkyl (napríklad 2,2,2-trichlóretyl); nižší alkenyl (napríklad 2-propenyl); aralkyl (napríklad benzyl, p-metoxybenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl) a podobne, zvlášť metyl, etyl, terc.-butyl, 2-propenyl, benzyl, p-metoxybenzyl, benzhydryl a podobne.
„Chrániaca skupina oxo- alebo karbonylovej skupiny“ zahrnuje acetal alebo ketal (napríklad etylénketal, trimetylénketal, dimetylketal) a podobne.
Reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (II) a zlúčeninou všeobecného vzorca (III) sa obvykle vykonáva s použitím ekvivalentného až vyššieho než ekvivalentného molárneho pomeru, výhodne v pomere 1,5 mólu zlúčeniny III k 1 mólu zlúčeniny II.
Reakcia sa obvykle deje v inertnom rozpúšťadle a ako inertné rozpúšťadlo sa výhodne používa napríklad metylénchlorid, chloroform, tetrahydrofurán, dimetylformamid, dimetylsulfoxid alebo zmesové rozpúšťadlo a podobne.
Uvedená reakcia sa výhodne môže vykonávať v prítomnosti zásady vrátane organických zásad (napríklad trietylamínu, diizopropyletylamínu, pyridínu, 4-dimetylaminopyridínu) alebo anorganických zásad (napríklad hydroxidu sodného, hydroxidu draselného) a podobne.
Uvedené množstvo použitej zásady je obvykle ekvivalentné až väčšie než ekvivalentný pomer, výhodne 1 až 5 molov na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca (II).
Reakčná teplota je obvykle -30 °C až 200 °C, výhodne 20 °C až 100 °C.
Reakčný čas je obvykle 5 minút až 7 dní, výhodne 30 minút až 24 hodín.
V závere reakcie sa môže získať surový produkt ako zlúčenina všeobecného vzorca (IV-1) obvyklými postupmi. Takto získaná zlúčenina (IV-1) sa čistí bežnými spôsobmi alebo sa nečistí, v prípade potreby nasleduje možná eliminačná reakcia odňatia chrániacej skupiny amino-, hydroxy-, karboxyl-, oxo- a karbonylovej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (I-1).
Odňatie chrániacich skupín sa môže vykonávať v súlade s povahou uvedených chrániacich skupín, stability cieľovej zlúčeniny (1-1) a podobne, napríklad spôsobom opísaným v literatúre (Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley and Sons, (1981)) alebo podobným spôsobom, napríklad solvolýzou s použitím kyseliny alebo zásady, to znamená množstvom 0,01 mólu až po veľký nadbytok kyseliny, výhodne trifluóroctovej kyseliny, mravčej kyseliny, chlorovodíkovej kyseliny a podobne, alebo molámym ekvivalentom až po veľký nadbytok zásady, výhodne hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého a podobne; chemickou redukciou pomocou komplexného hydridu kovu a podobne; alebo katalytickou redukciou katalyzátorom na báze paládia na uhlí, Raneyovho niklu a podobne.
Spôsob prípravy 2
Zlúčenina všeobecného vzorca (V)
Arlp-NH2 (V), kde Arip má rovnaký význam, ako je uvedené, reaguje s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (VI)
(VI), kde n, t, u, v, w a Y majú rovnaký význam, ako je uvedené;
alebo s jej reaktívnym derivátom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV-2)
(IV-2), kde Arlp, n, t, u, v, w a Y majú rovnaký význam, ako je uvedené, prípadne s následným odňatím chrániacej skupiny za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (1-2)
kde Ar1, n, T, U, V, W a Y majú rovnaký význam, ako je uvedené.
Tento spôsob prípravy sa týka spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde X je metín, to znamená zlúčeniny všeobecného vzorca (1-2).
Reakcia medzi zlúčeninou všeobecného vzorca (V) a karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (VI) sa obvykle vykonáva s použitím molámeho pomeru 0,5 mólu až nadbytku, výhodne 1 až 1,5 mólu karboxylovej kyseliny (VI) k 1 mólu zlúčeniny (V).
Reakcia sa obvykle vykonáva v inertnom rozpúšťadle a výhodnými príkladmi inertných rozpúšťadiel sú metylénchlorid, chloroform, tetrahydrofurán, dimetylformamid, pyridín alebo ich zmesi a podobne.
Uvedená reakcia sa obvykle vykonáva v prítomnosti kondenzačných činidiel, ako je napríklad N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, Ν,Ν'-diizopropylkarbodiimid, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid, benzotriazol-1 -yl-oxytris-(dimetylamino)fosfónium hexafluorofosfát, benzotriazol-1 -(yl-oxy)-trispyrolidinofosfónium hexafluorofosfát, bromo-tris-(dimetylamino)fosfóniumhexafluorofosfát, difenylfosforylazid, 1,1 '-karbonyldiimidazol a podobne.
Uvedené kondenzačné činidlo sa obvykle používa v množstve 1 mól až nadbytočné množstvo, výhodne 1 mól až 1,5 molov na 1 mól zlúčeniny (VI).
Reakčná teplota je obvykle -50 °C až 100 °C, výhodne -20 °C až 50 °C.
Reakčný čas je obvykle 30 minút až 7 dní, výhodne 1 hodina až 24 hodín.
Zlúčenina vzorca (1-2) sa tiež pripravuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V) s reaktívnym derivátom karboxylovej kyseliny (VI) miesto karboxylovej kyseliny (VI).
Reaktívne deriváty karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca zahrnujú halidy kyselín, zmesové anhydridy kyselín, aktivované estery, aktivované amidy a podobne.
Halidy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (VI) sa môžu získať reakciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI) s halogenačným činidlom bežnými spôsobmi. Halogenačné činidlo zahrnuje tionylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, fosforoxychlorid, bromid fosforitý, oxalylchlorid, fosgén a podobne.
Zmesové anhydridy karboxylových kyselín všeobecného vzorca (VI) sa môžu získať reakciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI) s alkyl-chlórkarbonátom (napríklad etylchlórkarbonátom), chloridom alifatickej karboxylovej kyseliny (napríklad pivaloylchloridom) a podobne bežnými postupmi.
Aktivované estery karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI) sa môžu získať reakciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI) s N-hydroxy-zlúčeninou (napríklad s N-hydroxysukcinimidom, N-hydroxyftalimidom, 1-hydroxybenzotriazolom, fenolickou zlúčeninou (napríklad 4-nitrofenolom), 2,4-dinitrofenolom, 2,4,5-trichlórofenolom, pentachlórofenolom) a podobne v prítomnosti kondenzačného činidla (napríklad Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidom, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom) bežnými spôsobmi.
Aktivované amidy karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI) sa môžu získať reakciou karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI) s napríklad 1,ľ-karbonyldiimidazolom alebo l,ľ-karbonylbis(2-mctylimidazolom) a podobne obvyklými spôsobmi.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca (V) a reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (VI) sa obvykle vykonáva s použitím 0,5 mólu až nadbytočnej molámej koncentrácie, výhodne 1 mólu až 1,5 mólu reaktívneho derivátu karboxylovej kyseliny (VI) na 1 mól zlúčeniny (V).
Reakcia sa obvykle vykonáva v inertnom rozpúšťadle a výhodné príklady inertného rozpúšťadla zahrnujú metylénchlorid, chloroform, tetrahydrofurán, dimetylformamid, pyridín alebo ich zmes a podobne.
Uvedená reakcia prebieha aj v neprítomnosti zásad, ale je výhodné ju vykonávať v prítomnosti zásad, ak má hladko prebehnúť.
Uvedené zásady zahrnujú organické zásady (napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, pyridín, 4-dimetylaminopyridín) alebo anorganické zásady (napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný) a podobne.
Je výhodné použiť 1 mólovú až nadbytočnú molárnu koncentráciu uvedenej zásady na 1 mól zlúčeniny všeobecného vzorca (V). Keď je uvedená zásada kvapalná, môže byť uvedená zásada použitá aj ako rozpúšťadlo.
Reakčná teplota je obvykle -50 °C až 100 °C, výhodne -20 °C až 50 °C.
Reakčný čas je obvykle 5 minút až 7 dní, výhodne 30 minút až 24 hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca (1-2) sa môže pripraviť reakciou reakčnej zmesi obvyklým spôsobom po odňatí chrániacej skupiny, ak má produkt v závere reakcie chrániacu skupinu, alebo normálnym priamym spracovaním zmesi, ak nemá chrániacu skupinu.
Odňatie chrániacich skupín a následné reakcie a podobne sa môžu vykonávať spôsobmi opísanými v opísanom spôsobe prípravy 1.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1) alebo (1-2) sa môžu ľahko izolovať obvyklými separačnými technikami, napríklad rozpúšťadlovou extrakciou, rekryštalizáciou, stĺpcovou chromatografiou, preparačnou chromatografiou v tenkej vrstve a/alebo podobne.
Tieto zlúčeniny je možné bežnými spôsobmi previesť na farmaceutický prijateľné soli alebo estery, alebo naopak sa konverzia solí a esterov na voľné zlúčeniny môže tiež vykonať bežnými spôsobmi.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), (III), (V) alebo (VI) sú komerčne dostupné, alebo je ich možné pripraviť spôsobmi opísanými v literatúre (Japonská patentová prihláška bez prieskumu č. 94/263737-A, Patent USA č. 3301857, J. Org. Chem., zv. 40, s. 1427 (1975)), Medzinárodná patentová prihláška WO95/ 28389 alebo podobne), alebo analogickými spôsobmi, alebo spôsobmi uvedenými nižšie alebo v príkladoch, prípadne v kombinácii týchto riešení.
Spôsob prípravy A
Ar'ŕ*— NHj
Α?Ο
N-A,» («I kde L1 predstavuje halogén, Arlp a Ar3 majú ten istý význam, ako je uvedené.
Tento proces sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Zlúčenina II sa pripravuje reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V) so zlúčeninou všeobecného vzorca (1) v tomto procese.
Reakcia medzi zlúčeninou (V) a zlúčeninou 1 sa obvykle vykonáva s použitím 0,5 mólu až molámeho nadbytku, výhodne ekvivalentného množstva až 1,5 molov zlúčeniny 1 na 1 mól zlúčeniny (V).
Reakcia sa obvykle vykonáva v inertnom rozpúšťadle a výhodné príklady inertného rozpúšťadla zahrnujú metylénchlorid, chloroform, tetrahydrofurán, etyléter, benzén, toluén, dimetylformamid alebo ich zmes a podobne.
Je výhodné vykonávať túto reakciu v prítomnosti zásad. Uvedené zásady zahrnujú organické zásady (napríklad trietylamin, diizopropyletylamín, pyridín, 4-dimetylaminopyridm) alebo anorganické zásady (napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný a podobne.
Je výhodné použiť ekvivalent až molámy nadbytok uvedenej zásady na 1 mól zlúčeniny (V). Keď je táto uvedená zásada kvapalná, môže sa použiť aj ako rozpúšťadlo.
Reakčná teplota je obvykle -78 °C až 100 °C, výhodne -20 °C až 50 °C.
Čas reakcie je obvykle 5 minút až 7 dní, výhodne 30 minút až 24 hodín.
Zlúčeniny vzorca (1) sú komerčne dostupné alebo je ich možné pripraviť bežnými spôsobmi, spôsobmi opísanými v príkladoch a podobnými spôsobmi, prípadne v kombináciách.
Spôsob prípravy B ’w COCI cyklizácia zásada
redukcia odňatie chrániacej skupiny kde P1 predstavuje chrániacu skupinu amínu;
R10 predstavuje vodík, nitro, nižší alkyl alebo nižší alkoxy; Ľ, t, u, v a w majú rovnaký význam, ako je uvedené.
Tento spôsob sa týka procesu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (III-l). Zlúčenina (III-l) sa takto môže pripraviť týmto spôsobom, v ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (2) podrobí kondenzácii za straty vody so zlúčeninou všeobecného vzorca (3) a vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (4), ktorá sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (5) v prítomnosti zásady za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (6) a potom sa zlúčenina (6) cyklizuje intramolekulámou Hečkovou reakciou a vznikne zlúčenina všeobecného vzorca (7), ktorá sa v ďalšom podrobí redukcii, po ktorej prípadne nasleduje odňatie chrániacej skupiny P1 aminoskupiny.
Skupina chrániaca aminoskupinu P1 zahrnuje skupiny chrániace aminoskupiny opísané v uvedenom spôsobe prípravy 1.
Stupeň prípravy zlúčeniny 4 dehydrogenačnou kondenzáciou zlúčeniny 2 so zlúčeninou 3 sa obvykle vykonáva v inertnom rozpúšťadle, napríklad benzéne, toluéne a podobne.
Reakčná teplota je výhodne od teploty miestnosti až po teplotu varu použitého rozpúšťadla a reakčný čas je výhodne od 30 minút do 24 hodín.
Stupeň prípravy zlúčeniny 6 zo zlúčeniny 4 sa obvykle deje v inertnom rozpúšťadle (napríklad benzéne, toluéne, metylénchloride, chloroforme, acetonitrile, dimetylformamide) v prítomnosti zásady (napríklad trietylaminu, diizopropyletylaminu, pyridínu, 4-dimetylaminopyridinu).
Reakčná teplota je výhodne od 0 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla a reakčný čas je výhodne od 30 minút do 24 hodín.
Takzvaná intramolekuláma Hečkova reakcia, dobre známa v organickej chémii, sa môže použiť v stupni prípravy zlúčeniny 7 zo zlúčeniny 6.
Uvedený stupeň sa obvykle vykonáva v inertnom rozpúšťadle (napríklad benzéne, toluéne, tetrahydrofuráne, acetonitrile, dimetylformamide, N-metylpyrolidóne) v prítomnosti paládiového katalyzátora (napríklad octanu alebo chloridu paládia), fosfmového ligandu (napríklad trifenylfosfínu, tri-2-furylfosfmu) a zásady (napríklad uhličitanu draselného, trietylamínu), prípadne aditív (napríklad tetraetylamóniumchloridu).
Reakčná teplota je výhodne od teploty miestnosti po teplotu varu rozpúšťadla v tejto reakcii použitého a reakčný čas je od 30 minút do 24 hodín.
Ako spôsob redukcie sa v stupni prípravy zlúčeniny (III-l) zo zlúčeniny 7 odporúča napríklad katalytická redukcia.
Katalytická redukcia sa obvykle vykonáva v inertnom rozpúšťadle (napríklad metanole, etanole, metylénchloride, chloroforme, tetrahydrofuráne, dimetylformamide, kyseline octovej) v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad paládium na uhlí pri tlaku 1 až 50 atmosfér vodíka.
Reakčná teplota je výhodne od teploty miestnosti po teplotu varu rozpúšťadla v tejto reakcii použitého a reakčný čas je od 30 minút do 24 hodín.
V závere reakcie sa zlúčenina (ΠΙ-1), ak má reakčný produkt chrániacu skupinu, pripraví odňatím chrániacej skupiny.
Odňatie chrániacej skupiny sa môže vykonať spôsobom opísaným v uvedenom spôsobe prípravy 1.
Tento stupeň sa tiež môže vykonať odňatím chrániacej skupiny zlúčeniny 7, po ktorom nasleduje redukcia výslednej skupiny.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (2), (3) alebo (5) sú komerčne dostupné, alebo je ich možné pripraviť bežnými spôsobmi, spôsobmi opísanými v príkladoch a podobnými spôsobmi, prípadne v kombinácii týchto možností.
Spôsob prípravy C
1) litiácia
kde L2 predstavuje vodík alebo halogén;
Ph predstavuje fenyl;
Y1 predstavuje kyslík alebo imino substituované nižším alkylom alebo arylom;
t, u, v a w majú rovnaký význam, ako je uvedené skôr.
Tento spôsob prípravy sa týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-1). Zlúčenina predstavovaná všeobecným vzorcom (VI-1) je nová zlúčenina, dosiaľ neopísaná v literatúre. Zlúčenina sa môže pripravovať podľa tu špecifikovaného spôsobu prípravy, to znamená, že zlúčenina všeobecného vzorca (8) sa podrobí lítiácii, reakcii so zlúčeninou (9) a laktonizácii kyselinou, po ktorej nasleduje deketalácia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (10); a 1) do zlúčeniny 10 sa zavedie metylénová skupina, nasleduje hydroborácia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (11), potom sa zlúčenina podrobí oxidačnej reakcii, alebo 2) zlúčenina 10 sa redukuje za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (12), na ktorý sa použije chrániaca skupina a potom nasleduje kyanizácia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (13) a nasleduje hydrolýza kyanoskupiny vzorca (13).
Litiácia v rámci stupňa prípravy zlúčeniny 10 zo zlúčeniny 8 sa obvykle vykonáva tak, že na zlúčeninu pôsobí organické lítne činidlo (napríklad n-butyllítium, lítium-2,2,6,6-tetramctylpiperidin) v inertnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne alebo dietyléteri).
Reakčná teplota je obvykle od -120 °C do 0 °C, výhodne od -100 °C do -50 °C a reakčný čas je výhodne od 1 hodiny do 4 hodín.
Reakcia medzi produktom lítiácie a ketónom všeobecného vzorca (9) sa obvykle vykonáva v inertnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne, dietyléteri).
Teplota reakcie je výhodne od -100 °C po teplotu miestnosti a reakčný čas je výhodne od 10 minút do 2 hodín.
Výsledná zlúčenina sa môže laktonizovať reakciou s kyselinou (napríklad kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou).
Reakčná teplota je výhodne od 0 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla a čas reakcie je výhodne od 30 minút do 8 hodín.
Zlúčenina 10 sa môže pripraviť deketalizáciou výsledného laktónu s použitím obvyklých spôsobov.
Reakčná teplota je výhodne od 50 °C do bodu varu použitého rozpúšťadla a čas reakcie je výhodne od 1 hodiny do 24 hodín.
Spôsob používaný na konverziu oxoskupiny na hydroxymetylovú skupinu, dobre známy v organickom priemysle, sa môže aplikovať v stupni prípravy zlúčeniny 11 zo zlúčeniny 10 a tento stupeň sa obvykle vykonáva reakciou zlúčeniny 10 napríklad s metyléntrifenylfosforanom s cieľom zaviesť metylénovú skupinu, po ktorej nasleduje hydroborácia v inertnom rozpúšťadle (napríklad benzéne, toluéne, metylénchloride, chloroforme, acetomtrile, tetrahydrofuráne, di-metylformamide).
V oboch stupňoch, pri introdukcii metylénovej skupiny aj pri hydroborácii je teplota reakcie výhodne od 0 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla, čas reakcie je výhodne od 30 minút do 8 hodín.
Spôsob používaný na oxidáciu hydroxymetylovej skupiny na karboxylovú skupinu, dobre známy v organickej chémii, sa môže aplikovať na stupeň prípravy zlúčeniny (VI-1) zo zlúčeniny 11a tento stupeň sa obvykle vykonáva s použitím oxidačného činidla, ako je jodistan sodný a katalytické množstvo chloridu ruténia v inertnom rozpúšťadle (napríklad benzéne, toluéne, metylénchloride, chloroforme, acetonitrile, dimetylformamide).
Teplota reakcie je výhodne od 0 °C do teploty varu použitého rozpúšťadla a reakčný čas je výhodne od 30 minút do 8 hodín.
Spôsob používaný na redukciu oxoskupiny na hydroxylovú skupinu, dobre známy v organickej chémii, sa môže aplikovať na stupeň prípravy zlúčeniny 12 zo zlúčeniny 10 a tento stupeň sa obvykle vykonáva s použitím redukčného činidla (napríklad borohydridu sodného, borohydridu lítneho) v inertnom rozpúšťadle (napríklad vode, metanole, etanole, tetrahydrofuráne alebo ich zmesi).
Teplota reakcie je výhodne od -20 °C do 50 °C a čas reakcie je výhodne od 10 minút do 4 hodín.
Spôsob používaný na konverziu hydroxyskupiny na kyánovú skupinu, dobre známy v organickej chémii, sa môže aplikovať na stupeň prípravy zlúčeniny 13 zo zlúčeniny 12 a tento stupeň sa obvykle vykonáva reakciou zlúčeniny 12 s napríklad metánsulfonylchloridom, p-toluénsulfonylchloridom alebo podobne na konverziu hydroxyskupiny na odstupujúcu skupinu v prítomnosti zásady (napríklad trietylaminu, pyridínu), po ktorej nasleduje reakcia výslednej skupiny s kyanidom (napríklad kyanidom sodným, kyanidom draselným, kyanidom tetraetylamónnym, kyanidom tetrabutylamónnym).
Stupeň konverzie hydroxyskupiny na odstupujúcu skupinu sa obvykle vykonáva v inertnom rozpúšťadle (napríklad metylénchloride, chloroforme, etylacetáte, acetonitrile, tetrahydrofuráne, dimetylformamide). Je výhodné, keď je reakčná teplota -20 °C až teplota miestnosti a čas reakcie od 10 minút do 8 hodín.
Stupeň reakcie s kyanidom sa obvykle vykonáva v inertnom rozpúšťadle (napríklad tetrahydrofuráne, dioxáne, dimetylformamide, N-metylpyrolidóne, dimetylsulfoxide). Reakčná teplota je obvykle medzi 50 °C a 120 °C a čas reakcie je výhodne od 2 do 24 hodín.
Hydrolýza kyanoskupiny, dobre známa v organickej chémii, sa môže uplatniť v stupni prípravy zlúčeniny (VI-1) hydrolýzou kyanoskupiny zlúčeniny 13 a tento stupeň sa obvykle vykonáva pomocou kyseliny (napríklad chlorovodíkovej kyseliny, kyseliny sírovej), alebo zásady (napríklad hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého) v rozpúšťadle (napríklad metanole, etanole, tetrahydrofuráne, dioxáne, vode alebo ich zmesi).
Teplota reakcie je výhodne od 50 °C do bodu varu použitého rozpúšťadla a čas reakcie je výhodne od 1 do 48 hodín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-1) majú dva typy stereoizomérov predstavované všeobecným vzorcom (VI-1-a) alebo (VI-1-b)
(VI-1-a) (VI-1-b) kde t, u, v a w majú rovnaký význam, ako je uvedené.
Tieto stereoizoméry sa zo zmesi môžu izolovať bežnými postupmi, ako je chromatografia, frakčná kryštalizácia a podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI-1-a) alebo (VI-1-b) sa môžu pripraviť s použitím medziproduktu, ktorý sa získa oddelením stereoizomérov všeobecného vzorca (11), (12) alebo (13).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (8) alebo (9) sú komerčne dostupné a pripravujú sa bežnými postupmi, spôsobmi opísanými v príkladoch alebo podobnými spôsobmi, prípadne ich kombináciou.
Použiteľnosť zlúčenín podľa tohto vynálezu ako lieku sa dokazuje opisom antagonistickej aktivity proti NPY, napríklad v nasledujúcich farmakologických testoch.
Farmakologický test 1 (test inhibície väzby NPY)
Sekvencia cDNA kódujúca ľudský receptor NPY Y5 (medzinárodná patentová prihláška č. W096/16542) sa klonovala do expresívnych vektorov pcDNA3, pRc/RSV (od firmy Invitrogen Inc.) a pCI-neo (od firmy Promega Inc.). Takto získané expresívne vektory sa preniesli transfekciou do hostiteľských buniek COS-7, CHO a LM(tk-) (Američan Type Culture Collection - A-merická zbierka typových kultúr) katiónovým lipi15 dovým spôsobom (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, zv. 84, s. 7413 (1987) a získali sa expresívne bunky NPY receptora Y5.
Vzorka bunkových membrán pripravená z buniek, ktoré exprimovali NPY receptor Y5, sa 2 hodiny inkubovala pri 25 °C spoločne so skúšanou zlúčeninou a (,25I)peptidom YY (NEN) (20.000 impulzov za minútu) v pokusnom pufre (25 mM pufríi Tris s pH 7,4, obsahujúcom 10 mM chloridu horečnatého, 1 mM fenylme20 tylsulfonylfluoridu, 0,1 % bacitracínu a 0,5 % albumínu z bovinného séra), potom sa sfiltroval cez sklenený filter GF/C a premyl sa 5 mM pufrom Tris (pH 7,4) obsahujúcom 0,3 % BSA. Zmerala sa rádioaktivita koláča na sklenenom filtri. Zmerala sa nešpecifická väzba v prítomnosti 1 μΜ peptidu YY a určila sa koncentrácia 50 % inhibície (IC50) skúšanej zlúčeniny pri špecifickej väzbe peptidu YY (Endocrinology, zv. 131, s. 2090 (1992)). Výsledky sú zhrnuté v tabuľke 1.
Tabuľka 1
Aktivity inhibície väzby na receptore NPY
Zlúčeniny IC50 (nM)
Príklad 1 1,2
Príklad 9 0,72
Príklad 23 1,9
Príklad 26 2,5
Príklad 32 0,91
Príklad 44 1,5
Príklad 50 0,48
Príklad 55 0,59
Ako je ukázané, zlúčeniny podľa tohto vynálezu účinne inhibovali peptid YY (homolog NPY) vytváraním väzby s receptormi NPY Y5.
Farmakologický test 2 (antagonistický účinok na chovanie pri prijímaní potravy vyvolané bPP)
Zavádzacia kanyla (vonkajší priemer 0,8 mm, vnútorný priemer 0,5 mm, dĺžka 10 mm) sa stereotaxicky zaviedla do pravej bočnej komory mozgov krysích samcov SD (starých 7 až 8 týždňov, s hmotnosťou 200 až 300 g) anestetizovaných pentobarbitálom (jedinou intraperitoneálnou dávkou 50 mg/kg), a fixovala dentistickou živicou. Predná časť kanyly sa umiestnila 0,9 mm za bregmou, 1,2 mm napravo od strednej línie a 1,5 40 mm do hĺbky pod povrch mozgu tak, aby po vsunutí injekčnej ihly do zavádzacej kanyly táto ihla presahovala špičku zavádzacej kanyly o 2 mm a dosiahla bočnú komoru mozgu. Po asi 1 týždni prestávky na zotavenie sa do bočnej komory vstriekol bovínny pankreatický polypeptid (bPP, 5 /zg/10 μΐ na hlavu vo fosfátom pufrovanom 0,0IM roztoku soľanky s pH 7,4 obsahujúcom 0,5 % albumínu bovinného séra). Skúšobná zlúčenina suspendovaná vo vodnom 0,5 % roztoku metylcelulózy sa podala orálne 2 hodiny pred podaním bPP a 45 spotreba potravy sa merala 2 hodiny po podaní bPP.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu výrazne inhibovali vzrast spotreby potravy vyvolaný bPP (homológom NPY), ktorý sa podával do bočnej komory.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu podávať orálne alebo parenterálne a je možné ich formulovať vo forme vhodnej na podávanie ako lieku proti rôznym chorobám vyvolaným NPY, ktoré zahrnujú napríklad choroby ako sú kardiovaskulárne poruchy (napríklad hypertenzia, nefropatia, srdcové choroby, angiospazmus, artérioskleróza), poruchy centrálneho nervového systému (napríklad bulímia, depresia, úzkostné stavy, záchvaty, epilepsie, demencia, bolesť, alkoholizmus, závislosť od drog), metabolické poruchy (napríklad obezita, diabetes, hormonálne abnormality, hypercholesterolemia, hyperlipidémia), sexuálne a reprodukčné dysfunkcie, poruchy gastrointestinálnej motility, poruchy respiračné, zápaly alebo glaukóm a podobne, prednostne bulímia, obezita, diabetes a podobne. V klinickom použití sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu podávať po formulovaní do vhodnej liekovej formy podľa spôsobu podania spoločne s farmaceutický prijateľnými prísadami. Z týchto prísad sa môžu použiť prísady vo farmaceutických formuláciách obvykle podávané, napríklad želatína, laktóza, sacharóza, oxid titaničitý, škrob, kryštalická celulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, karboxymetylcelulóza, kukuričný škrob, mikrokryštalický vosk, biela vazelína, hlinitokremičitan horečnatý, bezvodý fosforečnan vápenatý, kyselina citrónová, citrónan sodný, hydroxypropylcelulóza, sorbitol, sorbitylester mastnej kyseliny, polysorbát, ester sacharózy a mastnej kyseliny, polyoxyetylén, hydrogenovaný ricínový olej, polyvinylpyrolidón, stearát horečnatý, ľahký oxid kremičitý, mastenec, rastlinný olej, benzylalkohol, arabská guma, propylénglykol, polyalkylénglykol, cyklodextrín alebo hydroxypropylcyklodextrín.
Zmes uvedených prísad sa môže formulovať vo forme pevných preparátov (napríklad tabliet, želatínových toboliek, granúl, práškov, čapíkov) alebo kvapalných preparátov (napríklad sirupov, liečebných nápojov, injekcií). Podobné preparáty sa môžu formulovať technikami dobre známymi v odbore farmaceutických formulácii. Kvapalné prípravky môžu byť pri podaní vo forme prípravkov rozpustených alebo suspendovaných vo vode alebo iných vhodných médiách a predovšetkým injektovateľné prípravky sa môžu v prípade potreby rozpustiť alebo suspendovať vo fyziologickom roztoku alebo roztoku glukózy, prípadne spoločne s pufrom a konzervačným prostriedkom.
Také prípravky môžu obsahovať 0,1 až 100 % hmotnostných, výhodne 1,0 až 60 % hmotnostných zlúčenín podľa tohto vynálezu a tiež môžu obsahovať ďalšie terapeuticky účinné zlúčeniny.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu použiť v kombinácii s inými činidlami účinnými pri liečbe metabolických porúch a porúch v prijímam potravy. Jednotlivé zložky takých kombinácií sa môžu podať oddelene v rôznych dobách v priebehu terapie alebo súčasne vo forme jedinej alebo viacerých dávok kombinácií. Tento vynález je teda treba chápať v tom zmysle, že sa týka všetkých takých režimov súčasného aj striedavého liečebného použitia uvedených zložiek a rovnako široko je treba chápať výraz „podanie“. Z toho vyplýva, že rozsah kombinácii zlúčenín podľa tohto vynálezu s inými činidlami použiteľnými na liečbu porúch metabolizmu alebo prijímaní potravy v zásade zahrnuje akúkoľvek kombináciu s akoukoľvek farmaceutickou kompozíciou použiteľnou na liečbu porúch metabolizmu a/alebo prijímania potravy.
Keď sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu používajú klinicky, je možné meniť dávku a frekvenciu podania v závislosti od pohlavia, veku, telesnej hmotnosti, závažnosti symptómov, povahy a očakávaných výsledkov liečby. Denná dávka pre dospelého jedinca je 0,01 až 100 mg/kg, výhodne 0,03 až 3 mg/kg ústne, alebo 0,001 až 10 mg/kg, výhodne 0,001 až 0,1 mg/kg parenterálne, výhodne v jedinej dávke alebo vo viac dávkach.
Bežne skúsený lekár, veterinár alebo kliník môže bez problémov stanoviť a predpísať účinné množstvo lieku potrebného na prevenciu, potlačenie alebo zastavenie ďalšieho vývoja chorobného stavu.
Nasledujúce príklady sa poskytujú na účely konkrétnejšej ilustrácie problematiky, ale v žiadnom prípade nemajú za cieľ vynález akokoľvek obmedzovať.
Pokiaľ nie je uvedené inak, teploty topenia sa merali prístrojom MP-S3 Model (firma Yanagimoto Seisakusho) a v tejto špecifikácii sa uvádzajú bez korekcií.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[izoindolín-1,4'-piperidín]-ľ-karboxamidu (1) Príprava N-bcnzyl-N-(l-terc.-butoxykarbonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)-2-jódbenzamidu
Zmes N-terc.-butoxykarbonyl-4-piperidónu (1,11 g) a benzylamínu (597 mg) sa rozpustila v toluéne (20 ml) miešala sa pri 100 °C 3 hodiny a potom sa zahustila. Ku zvyšku sa pridal toluén (30 ml), o-jódbenzoylchlorid (1,13 g) a trietylamín (0,70 g) a zmes sa 2 hodiny miešala pri 80 3C. Reakčná zmes sa naliala do vody a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1 až 1/2) za vzniku cieľovej zlúčeniny (2,44 g).
(2) Príprava 2-benzyl-l'-terc.-butoxykarbonyl-ľ,6'-dihydrospiro[lH-izoindol-l,4'(5'H)-pyridín]-3(2H)-ónu
K N-benzyl-N-(l-terc.-butoxykarbonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl)-2-jódbenzainidu (2,4 g) rozpustenému v acetonitrile sa pridal octan paládia (80 mg), trifenylfosfín (187 mg), bezvodý K2CO3 (987 mg) a tetraetylamóniumchlorid (591 mg) a zmes sa miešala pri 80 °C 6 hodín. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1 až 1/2) za vzniku cieľovej zlúčeniny (1,64 g).
(3) Príprava 2-benzyl-1 '-terc.-butoxykarbonylspiro[ lH-izoindol-1,4'-piperidín]-3(2H)-ónu
K roztoku 2-benzyl-l ’-terc.-butoxykarbonyl-l ',6'-dihydrospiro[lH-izoindol-l,4'(5'H)-pyridín]-3(2H)-ónu (1,0 g) v chloroforme (20 ml) sa pridala trifluóroctová kyselina (20 ml) a zmes sa miešala 1 hodinu. Táto reakčná zmes sa zahustila. Zvyšok sa rozpustil v metanole a hydrogenoval 14 hodín pri tlaku vodíka 1 atm 4M roztokom chlorovodíka v etylacetáte za prítomnosti 20 % paládia na uhlí. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a filtrát sa zahustil. Ku zvyšku sa pridal vodný IN roztok hydroxidu sodného (5 ml), di-terc.butyldikarbonát (655 mg) a dioxán (10 ml) a zmes sa miešala 4 hodiny pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1 až 1/2) za vzniku cieľovej zlúčeniny (200 mg).
(4) Príprava spiro[l H-izoindol-l,4'-piperidín]-3(2H)-ón hydrochloridu
2-Benzyl-ľ-terc.-butoxykarbonylspiro[lH-izoindol-l,4'-piperidin]-3(2H)-ón (200 mg) sa pridal ku kovovému sodíku (235 mg) v kvapalnom čpavku (10 ml) a zmes sa 30 minút miešala. K reakčnej zmesi sa pridal metanol, neutralizovaný nasýteným vodným roztokom chloridu amónneho a zmes sa extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila. Zvyšok rozpustený v metanole sa 1 hodinu miešal spoločne s 4M roztokom chlorovodíka v etylacetáte pri 50 °C. Reakčný roztok sa zahustil a získal sa cieľový produkt v množstve 591 mg.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de, δ ppm): 1,70 - 1,90 (211, m), 2,00 - 2,20 (2H, m), 3,00 - 3,20 (2H, m), 4,20 - 4,40 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,59 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz).
(5) Príprava fenyl N-(4-benzoylfenyl)karbamátu
K 4-aminobenzofenónu (1,97 g) rozpustenému v pyridíne (50 ml) sa pri 0 °C pridal fenylchlórkarbonát (1,38 g) a zmes sa 1 hodinu miešala pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a odparila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1 až 1/2) za vzniku cieľovej zlúčeniny (3,1 g).
(6) Príprava N-(4-benzoylfenyl)-3 -oxospiro[izoindolín-1,4'-piperidín]-1 '-karboxamidu
Zmes spiro(lH-izoindol-l,4'-piperidín)-3(2H)-ón hydrochloridu (48 mg), trietylamínu (0,14 ml) a fenyl-N-(4-benzoylfenyl)karbamátu (58 mg) sa 2 hodiny miešala pri 80 °C v chloroforme. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala chloroformom. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1 až 1/2) a prekryštalizoval zo zmesi etyléter/hexán za vzniku cieľovej zlúčeniny (49 mg) vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 253 °C.
Zlúčeniny v príkladoch 2 a 3 sa získali podobným spôsobom ako v príklade l-(6) náhradou fenyl-N-(4-benzoylfenyl)karbamátu použitého v príklade l-(6) zodpovedajúcimi zlúčeninami.
Príklad 2
3-Oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spirorizoindolín-l,4'-piperidín]-ľ-karboxamidu Teplota topenia 286 - 287 °C.
Príklad 3
N-(7-Metyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[izoindolín-l,4'-piperidm]-ľ-karboxamidu Teplota topenia 194 - 196 °C.
Príklad 4
Príprava N-(4-benzoylfenyl)-2-metyl-3-oxospirorizoindolín-l,4'-piperidín]-ľ-karboxamidu
Táto zlúčenina sa získala podobne ako v príklade l-(6) náhradou spiro[lH-izoindol-l,4’-piperidín]-3-(2H)-ón hydrochloridu hydrochloridom 2-metylspiro[lH-izoindol-l,4'-píperidín]-3-(2H)-ónu. Teplota topenia 154 - 156 °C.
Príklad 5
Príprava N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l'-karboxamidu
Spiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidm]-3(4H)ón hydrochlorid (30 mg) a fenyl N-(4-benzoylfenyl)karbamát (37 mg) sa rozpustili v dimetylsulfoxide (2 ml) a miešali sa 30 minút spoločne s vodným roztokom 10N hydroxidu sodného (12 μΐ) pri teplote miestnosti. Organická vrstva sa premyla vodou (20 ml) a nasýteným soľným roztokom (20 ml), potom sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1 až 1/2) a prekryštalizoval zo zmesi chloroform-acetón (1 : 3) za vzniku cieľovej zlúčeniny (81 mg) vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 241 - 243 °C.
Zlúčeniny v príkladoch 6 až 21 sa získali podobne ako v príklade l-(6) alebo v príklade 5 s použitím spiro[izochinolin-l(2H),4'-piperidín]-3(4H)-ón hydrochloridu a derivátov fenylkarbamátu podľa cieľovej zlúčeniny.
Príklad 6
3.4- Dihydro-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izochinolín-l(2),4'-piperidín]-l '-karboxamid Teplota topenia 237 - 239 °C.
Príklad 7
3.4- Dihydro-N-(7-metyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidm]-l'-karboxamid Teplota topenia 216 - 218 °C.
Príklad 8
N-(4-Acetylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid Teplota topenia >300 °C.
Príklad 9
3.4- Dihydro-3-oxo-N-[ 1 -(2-chinolyl)-4-imidazolyl]spirorizochinolín-1 (2H) ,4 '-piperidínj-1 '-karboxamid Teplota topenia 264 - 266 °C.
Príklad 10
3.4- Dihydro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)spiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid Teplota topenia 220,5 - 222,2 °C.
Príklad 11
3.4- Díhydro-N-[5-(2-metyl-1 -propenyl)-2-pyrazinyl]-3 -oxospiro[izochinolín-1 (2H) ,4'-piperidín] -1 '-karboxamid
Teplota topenia 232,9 - 236,5 °C.
Príklad 12
3.4- Dihydro-3-oxo-N-(3-fenyl-5-izoxazolyl)spiro[izochinolín-l(2H),4l-piperidin]l'-karboxamid Teplota topenia 239 - 241 °C.
Príklad 13
N-[l-(7-Benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid
Teplota topenia 192 - 194 °C.
Príklad 14
N-[ 1 -(3-Difluórmetoxyfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-1 (2H),4'-piperidín]- l'-karboxamid
Teplota topenia 161 - 163 °C.
Príklad 15
3.4- Dihydro-3-oxo-N-[4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl]spiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l'-karboxamid Teplota topenia 162 - 164 °C.
Príklad 16
N-(3,4-Dichlórfenyl-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-1 (2H),4'-piperidínl-1 '-karboxamid Teplota topenia >300 °C.
Príklad 17
N-[l-(3-Chlórfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-(2H),4'-piperidín]-l'-karboxamid Teplota topenia 255 - 258 °C.
Príklad 18
3.4- Dihydro-3-oxo-N-(5-fenyl-2-tiazolyl)spiro[izochinolín-l(2H)4'-piperidín]-l'-karboxamid Teplota topenia >300 °C.
Príklad 19
3.4- Dihydro-3-oxo-N-[5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl]spiro-[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid Teplota topenia 223 - 225 °C.
Príklad 20
3.4- Dihydro-N-(4-metyl-2-benzotiazolyl)-3-oxospiro-[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l'-karboxamid Teplota topenia 144 - 146 °C.
Príklad 21
N-(5-Chlór-2-benzoxazolyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolm-l(2H),4'-piperidín]-l'-karboxamid Teplota topenia 256 - 258 °C.
Príklad 22
Príprava N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l '-karboxamidu
Zmes spiro[izobenzoíurán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón hydrochloridu (48 mg), fenyl N-(4-benzoylfenyl)karbamátu (58 mg) a trietylamínu (0,14 ml) v chloroforme (5 ml) sa 2 hodiny miešala pri 80 °C. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala chloroformom (20 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom (20 ml), vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila.
Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1 až 1/2) a prekryštalizoval zo zmesi etyléter/hexán za vzniku cieľovej zlúčeniny (81 mg) vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 161 - 163 °C.
Príklad 23
Príprava 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamidu (1) Príprava fenyl N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamátu
Fenylchlórkarbonát (15,05 ml) sa pri 0 °C pridal k roztoku 2-amino-5-fenylpyrazínu (17,12 g) v pyridíne (200 ml). Zmes sa 2 hodiny miešala pri izbovej teplote. K reakčnej zmesi sa pridala voda (200 ml) a etyléter (200 ml). Miešaním sa získala suspenzia obsahujúca cieľovú zlúčeninu vo forme kryštálov. Kryštály sa odde lili filtráciou a premyli etyléterom (50 ml) a vysušili za zníženého tlaku na cieľovú zlúčeninu (24,57 g) vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 192 - 198 °C za rozkladu.
(2) Príprava 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro-[izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamidu (Kryštalická forma A)
Zmes spiro[izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón hydrochloridu (6,24 g, 26,6 mmólu), fenyl N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamátu (7,59 g, 26,0 mmól) a trietylamínu (18 ml, 180 mmólu) v chloroforme (200 ml) sa 3 hodiny miešala pri 80 CC. Reakčná zmes sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Po premyli organickej vrstvy 10 % vodným roztokom citrónovej kyseliny (100 ml), IN vodným roztokom hydroxidu sodného (100 ml) a potom nasýteným soľným roztokom (100 ml) sa organická vrstva vysušila nad bezvodým Na2SO4 a potom zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 1/2) a získala sa cieľová zlúčenina vo forme bezfarebných kryštálov. Tie sa premyli dietyléterom (30 ml) a výsledná zlúčenina (8,23 g) mala podobu hrubých kryštálov. Kryštály sa rozpustili v horúcom etylacetáte (300 ml). Po oddelení asi 100 ml etylacetátu destiláciou sa začala objavovať biela suspenzia. V tomto okamihu sa destilácia ukončila, suspenzia sa ochladila a potom sa 14 dní udržovala na teplote miestnosti. Bezfarebné prizmatické kryštály sa oddelili filtráciou a premyli heptánom (20 ml). Získané kryštály sa sušili pri 50 °C vo vákuu počas 6 hodín a získala sa cieľová finálna zlúčenina (kryštalická forma A) (5,17 g) ako bezfarebné prizmatické kryštály (teplota topenia 210-211 °C).
Prášková rontgenová difrakčná analýza
20 (stupne) Intenzita (počet impulzov/s)
8.160 4135
9,600 2607
1 1,680 1372
14.620 194
15.320 151)5
15.620 1321
15,880 2687
16.080 1711
16,420 3174
17.940 1036
19.100 6232
19,600 878
20,280 206
20,860 813
21.300 3360
22,020 328
22.740 1408
23.460 3 782
23,820 549
24,420 1915
24,880 474
25.840 1329
26.360 515
28,480 433
29,260 248
30,860 692
32,140 246
34,300 112
39.160 163
Uvedené údaje rôntgenovej difraktometerie sa merali prístrojom RINT1100 (výrobca Rigaku Intemational Corp.) a parametere analýzy boli:
zdroj rôntgenového žiarenia: Cu,
urýchľovacie napätie rontgenky: 40 kV,
žhaviaci prúd rontgenky: 30 mA,
monochromátor: štrbinový kolimátor: goniometer: posun pri snímaní: rýchlosť snímania: divergenčná štrbina (DS): rozptylová štrbina: vstupná štrbina (RS): teplota pri meraní:
automatický,
0,60 mm, širokouhlý,
0,02 stupňa,
2,00 stupňa/min., stupeň, stupeň,
0,15 mm, teplota prostredia.
(3) Príprava 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro-[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamidu (Kryštalická forma A)- alternatívny spôsob prípravy
Hrubé kryštály (2 g) pripravené uvedeným postupom (2) sa rozpustili za zahrievania v tetrahydrofuráne (20 ml). Po dosiahnutí úplného rozpustenia sa zmes ochladila na izbovú teplotu státím pri tejto teplote. K roztoku v tetrahydrofuráne sa po kvapkách pridal heptán (27 ml) a nasledovalo 15-hodinové miešanie pri izbovej teplote. Získané bezfarebné kryštály sa zhromaždili filtráciou, premyli heptánom (5 ml), sušili sa vo vákuu pri 30 °C počas 15 hodín a získala sa uvedená zlúčenina v kryštalickej forme A (1,82 g).
(4) Príprava 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro-[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamidu (Kryštalická forma B)
Hrubé kryštály (2 g) pripravené uvedeným postupom (2) sa rozpustili za zahrievania v dimetylformamide (6 ml). Po dosiahnutí úplného rozpustenia sa po kvapkách pri 80 °C pridala voda (13 ml) a výsledná zmes sa ochladila na izbovú teplotu a nasledovalo 15 hodinové miešanie pri izbovej teplote. Získané bezfarebné kryštály sa zhromaždili filtráciou pri izbovej teplote, premyli heptánom (5 ml), sušili sa vo vákuu pri teplote miestnosti počas 15 hodín a získala sa uvedená zlúčenina v kryštalickej forme B ako bezfarebné prizmatické kryštály (1,78 g). Teplota topenia 208 °C, merané bez opravy s použitím prístroja Melting Point B-545 od firmy Buchi Company).
Rôntgenová prášková difrakčná analýza
jsiupiig).......................... Intenzita (počet tmpulzov/s)
7,300 211
9,540 555
13.340 619
14J20 848
14.680 2435
15,620 7792
15.980 2307
16.400 6800
19.280 7X1
19,620 3137
19,920 1954
20.280 2234
20,900 4008
23.000 2311
24.060 3362
24.760 3598
25.300 953
25.880 3117
26.160 632
26.620 461
26.900 426
27.540 584
28.920 312
31,400 546
3 1,780 247
33.320 270
38.440 3 57
39.140 307
39.660 103
Uvedené výsledky práškovej rontgenovej difraktometerie sa získali za rovnakých podmienok ako v príklade 23(2).
(5) Príprava 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro-[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamidu (Kryštalická forma C)
Hrubé kryštály (2 g) pripravené uvedeným postupom (2) sa rozpustili za zahrievania v tetrahydrofuráne (20 ml). Po dosiahnutí úplného rozpustenia sa zmes ochladila na -30 °C. Po kvapkách sa k tetrahydrofuránovému roztoku pridal heptán (30 ml) a nasledovalo jednohodinové miešanie pri -30 °C. Získané bezfarebné kryštály sa zhromaždili filtráciou, premyli heptánom (5 ml), sušili sa vo vákuu pri teplote miestnosti počas 15 hodín a získala sa uvedená zlúčenina (1,90 g) (monotetrahydrofúránový solvát v kryštalickej forme C) ako bezfarebné jemné granuly.
Prášková rontgenová difrakčná analýza
20 (stupne) Intenzita (počet imnulzov/s)
5.940 1209
7.680 7150
1 1.420 1480
13,180 2032
14,240 1859
14,840 623
15.460 2629
16.580 2244
1 6.800 4076
17.960 706
18.640 2479
20,340 296
21.260 699
2 i .680 839
22.220 642
23.040 2515
24.000 1355
25.220 467
26,500 850
27,160 840
27,640 1078
28,780 389
30,940 28.3
34,200 267
Uvedené výsledky práškovej rontgenovej difraktometerie sa merali za rovnakých podmienok ako v príklade 23(2).
(6) Príprava 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro-[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxaniidu (Kryštalická forma D)
Spiro[izobenzoíurán-l(3H),4'-piperidin]-3-ón hydrochlorid (515 mg) a fenyl N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamát (583 mg) sa rozpustili v dimetylsulfoxide (2,6 ml), potom sa po kvapkách pridal dimetylbenzylamín (0,33 ml). Teplota výslednej zmesi sa zvýšila na 50 °C a zmes sa 1 hodinu miešala. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a po kvapkách sa pridal zmesový roztok acetonitril/voda (1 : 2) v množstve 7,8 ml. V okamihu, keď sa pridalo celkom 0,2 ml zmesového roztoku, vniesol sa do zmesi zárodočný kryštál. Výsledná zmes sa miešala pri izbovej teplote 6 hodín. Získané bezfarebné kryštály sa oddelili filtráciou, premyli zmesou acetonitril/voda (1 : 1) a vákuovo sušili 15 hodín pri izbovej teplote, až sa získala uvedená cieľová zlúčenina (793 mg) ako hrubé bezfarebné kryštály. Hrubé kryštály (26 g) pripravené opakovaním uvedeného postupu sa suspendovali v izopropylacetáte nasýtenom vodou (143 ml). Zmes sa naočkovala zárodočným kryštálom a miešala 18 hodín pri teplote miestnosti. Získané kryštály sa oddelili filtráciou, premyli izopropylacetátom (20 ml) a vákuovo sušili 15 hodín pri teplote 30 °C, čím sa získala uvedená zlúčenina v kryštalickej forme D (25,2 g) ako bezfarebné kryštály (teplota topenia 206 °C sa zistila bez korekcie pomocou prístroja Melting Point B-545 od firmy Buchi Company).
Prášková rôntgenová difrakčná analýza (stupne^______________Intenzita (počet impulzov/s)
9,680 337
10,260 1796
1 1,480 1921
1 1,800 2608
12,580 2119
13.160 5843
1 3,900 1413
15,440 4091
15,660 4780
16,520 1853
17,520 298
19,320 1748
20.220 4858
20.660 2115
21,020 1063
21,480 493
21,820 856
22.280 947
22,700 2126
23,140 13619
23,640 502
24,460 3174
25,400 1919
26,060 1306
26,580 860
26,960 337
28.040 1036
28,620 188
29.080 852
30.160 328
30.880 617
31.820 728
37.460 315
Tieto výsledky práškovej rôntgenovej difraktometerie sa získali za rovnakých podmienok ako v príklade 23(2).
(7) Príprava 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazmyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidin]-ľ-karboxamidu (Kryštalická forma B)- alternatívny spôsob prípravy
Hrubé kryštály (26 g) pripravené uvedeným postupom (6) sa suspendovali v acetonitrile (260 ml). Zmes sa naočkovala zárodočným kryštálom pripraveným v uvedenom postupe (4) a miešala sa 24 hodín pri izbovej teplote. Vzniknuté kryštály sa oddelili filtráciou, premyli acetonitrilom (50 ml) a vákuovo sušili 15 hodín pri 30 °C za vzniku uvedeného produktu v kryštalickej forme B (25,5 g).
Zlúčeniny v príkladoch 24 až 39 sa získali podobným spôsobom ako v príklade 22 náhradou fenyl-N-(4-benzoylfenyl)karbamátu použitého v príklade 22 zodpovedajúcou látkou.
Príklad 24
N-(7-Metyl-2-chinolyl)-3-oxo spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid Teplota topenia 178 - 180 °C.
Príklad 25
3-Oxo-N-(3-fenyl-5-izoxazolyl)-spiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín]-1 '-karboxamid Teplota topenia 239 - 242 °C.
Príklad 26
3-Oxo-N-(7-trifluóπnetylpyrido[3,2-b]pyridín-2-yl)-spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l,-karboxamid Teplota topenia 246 - 248 °C.
Príklad 27
3-Oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)-spiro[izobenzofiirán-l(3H),4,-piperidm]-ľ-karboxamid Teplota topenia 211 - 214 °C.
Príklad 28
3-Oxo-’N-[l-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spirolizobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid Teplota topenia 251 - 254 °C.
Príklad 29
3-Oxo-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid
Teplota topenia 160- 165 °C.
Príklad 30
N-[5-(4-Chlórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidín]-l '-karboxamid Teplota topenia 255 - 258 °C.
Príklad 31
3-Oxo-N-[5-(3-chmolyl)-3-pyrazolyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid
Teplota topenia 253 - 257 °C.
Príklad 32
N-[5-(3-Fluórfenyl)-2-pyTÍmidinyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid Teplota topenia 122- 125 °C.
Prášková rontgenová difrakčná analýza (stupne)..... Intenzita [počet imnulzov/s)
4.96
0.94
13.82
14.56
14.64
14.94
16.14
16.66
17.12
17.60
I 7.92
19.-0
19.80
5335
2512
1020
555
565
705
1067
2260
1668
U20
500
447
7X8
9,94
20.42
21,00
21.80
22.06
22.36
23.96
24.16
24,32
25,08
25,38
26.82
27,06
27.84
28,80
28,86
29.42
30.30
30.74
34.16
38,12
42.36
43.88
627
1057
963
1698
2397
1235
555
632
402
1603
538
647
1345
1073
465
493
752
1015
850
422
918
625
528
Tieto údaje z práškovej rontgenovej difraktometerie sa merali prístrojom RINT2100 Ultima+ Systém (2kW) (od firmy Rigaku International Corporation) s použitím nasledujúcich experimentálnych podmienok:
zdroj rôntgenového žiarenia: Cu,
urýchľovacie napätie rôntgenky: 40 kV,
žhaviaci prúd rôntgenky: 30 mA,
monochromátor: automatický,
štrbinový kolimátor: 0,15 mm,
goniometer: horizontálny goniometer I,
posun pri snímaní: 0,02 stupňa,
rýchlosť snímania: 2,00 stupne/min.,
divergenčná štrbina (DS): 1 stupeň,
rozptylová štrbina: 1 stupeň,
vstupná štrbina (RS): 0,15 mm,
teplota pri meraní: teplota prostredia.
Príklad 33
3-Oxo-N-[5-(3-trifluórmetylfenyl)-2-pyrimidinyl)spiro-[izobenzofurán-l(3H),4,-piperidín]-ľ-karboxamid Teplota topenia 190 - 192 °C.
Príklad 34
N-[5-(3-Chlórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperídín]-ľ-karboxamid
Teplota topenia 126 - 128 °C.
Príklad 35
N-(7-Difluórmetoxypyrido[3,2-b]pyridín-2-yl)-3-oxospiro[izobenzoíurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid Teplota topenia 193 °C.
Príklad 36
3-Oxo-N-(5-fenyl-l,2,4-tiadiazol-3-yl)spiro[izobenzofurán-l(3H)4'-piperidín|-l'-karboxamid Teplota topenia 239 - 241 °C.
Príklad 37
N-{l-[3-(2-Hydroxyetyl)fenyl]-4-imidazoly-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid Teplota topenia 99 - 100 °C.
Príklad 38
N-[4-(l-Etyl-2-imidazolyl)fenyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboxamid Teplota topenia 221 - 223 °C.
Príklad 39
N-ri-(3-Metoxyfenyl)-4-imidazolyll-3-oxospiroľizobenzofurán-l(3H),4'-piperidínl-ľ-karboxamid Teplota topenia 208 -210 °C.
Príklad 40
Príprava 6-fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamidu
Zmes 6-fluórspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón hydrochloridu (64 mg), fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamátu (73 mg) a trietylamínu (174 μΐ) v chloroforme (5 ml) sa miešala pri 80 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala chloroformom (20 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom (20 ml), vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1 až 1/2) a prekryštalizoval zo zmesi etyléter/hexán za vzniku cieľovej zlúčeniny (101 mg) vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 222 - 224 °C.
Príklad 41
Príprava 6-fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[iso-benzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamidu
Cieľová zlúčenina sa získala podobne ako v príklade 40 náhradou fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamátu použitého v príklade 40 fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)karbamátom.
Teplota topenia 176-178 °C.
Príklad 42
Príprava 5-fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamidu
Zmes 5-fluórspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidm]-3-ón hydrochloridu (64 mg), fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyljkarbamátu (73 mg) a trietylamínu (174 μΐ v chloroforme (5 ml) sa 2 hodiny miešala pri 80 °C. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala chloroformom (20 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom, vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1 až 1/2) a prekryštalizoval zo zmesi etyléter/hexán za vzniku cieľovej zlúčeniny (100 mg) vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 236-238 °C.
Príklad 43
Príprava 5-fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[iso-benzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamidu
Cieľová zlúčenina sa získala podobne ako v príklade 42 náhradou fenyl N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamátu použitého v príklade 42 fenyl N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)karbamátom.
Teplota topenia 255 - 257 °C.
Príklad 44
Príprava N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[ 1 Η-2-benzopyrán-1,4 ’-piperidín]-1 '-karboxamidu
Spiro[lH-2-benzopyrán-l,4'-piperidín]-3(4H)-ón hydrochlorid (50,6 mg) a fenyl-N-(4-benzoylfenyl)karbamát (63,4 mg) sa suspendovali v dimetylsulfoxide (1,0 ml) a suspenzia sa 5 minút intenzívne miešala s vodným 10M roztokom hydroxidu sodného (30 μΐ). Reakčná zmes sa zriedila vodou a extrahovala etylacetá tom. Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom, vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi metanol-diizopropyléter za vzniku cieľovej zlúčeniny (68,0 mg) vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 138 - 146 °C.
Zlúčeniny v príkladoch 45 a 46 sa získali podobným spôsobom ako v príklade 44 náhradou fenyl-N-(4-benzoylfenyl)karbamátu použitého v príklade 44 zodpovedajúcimi zlúčeninami.
Príklad 45
3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[lH-2-benzopyrán-l,4'-piperidín]-ľ-karboxamid Teplota topenia 221 °C.
Príklad 46
N-(5-Benzoyl-2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[lH-2-benzopyrán-l,4'-piperidín]-ľ-karboxamid Teplota topenia 128 - 131 °C.
Príklad 47
Príprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3'-oxospiro [cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamidu (1) Príprava spiro[cyklohexán-l,l'(3'H)-izobenzofurán]-3',4-diónu
Roztok 2-brómbenzoovej kyseliny (4,77 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) sa v dusíkovej atmosfére ochladil na -78 °C, potom sa po kvapkách pridávalo n-butyllítium (1,53M roztok v hexáne, 31 ml) pri teplote roztoku pod -55 °C. Nasledovalo jednohodinové miešanie, potom sa po kvapkách pridal ku zmesi roztok 1,4-cyklohexándiónmonoetylénketalu (5,18 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (10 ml) za udržovania vnútornej teploty pod -67 °C. Po zvýšení teploty na teplotu miestnosti sa reakčný roztok rozdelil medzi vodu (150 ml) a hexán (100 ml). Vodná vrstva sa okyslila koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a 2 hodiny zahrievala pod spätným chladičom spoločne s acetónom (10 ml). Po ochladení sa takto získaná zmes neutralizovala uhličitanom draselným a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom, potom sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a odparila. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán a získala sa cieľová zlúčenina (2,42 g).
(2) Príprava 4-metylénspiro[cyklohexán-1,1 ’(3'H)-izobenzofurán]-3-ónu
Suspenzia metyltrifenylfosfóniumbromidu (715 mg) v bezvodom tetrahydrofuráne (7,0 ml) sa v dusíkovej atmosfére ochladila na 0 °C, pridalo sa n-butyllítium (1,53M roztok v hexáne, 1,3 ml), nasledovalo miešanie pri tejto teplote počas 20 minút a ochladenie na -78 °C. K reakčnej zmesi sa pridal roztok spiro[cyklohexán1,1 '(3'H)-izobenzofurán]-3',4-diónu (216 mg) v bezvodom tetrahydrofuráne (3 ml) a teplota sa zvýšila na 0 °C. Po dvadsaťminútovom miešaní sa k tejto zmesi pridal vodný roztok chloridu amónneho a získaný surový produkt sa extrahoval etylacetátom. Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom, vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1) a získal sa cieľový produkt v množstve 196 mg.
(3) Príprava 4-hydroxymetylspiro[cyklohexán-l, ľ(3'H)-izobenzofurán]-3'-ónu
Roztok 4-metylénspiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-3-ónu (196 mg) v bezvodom tetrahydrofuráne (5,0 ml) sa ochladil na 0 °C a pridal sa k nemu boran-dimetylsulfidový komplex (2M roztok v tetrahydrofuráne, 690 μΐ) a pri tejto teplote sa zmes miešala 1,5 hodiny, potom sa miešala ďalších 20 minút spoločne s vodným roztokom hydroxidu sodného (5,0 ml) a vodným 30 % roztokom hydroperoxidu (5,0 ml). Reakčná zmes sa zriedila vodou, extrahovala etylacetátom, premyla nasýteným soľným roztokom, vysušila nad bezvodým Na2SO4 a odparila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = = 2/1) a získal sa cieľový produkt v množstve 190 mg ako diastereoméry.
(4) Príprava trans-3'-oxospiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxylovej kyseliny
Zmes 4-hydroxymetylspiro[cyklohexán-l,l '(3'H)-izobenzofurán]-3'-ónu (190 mg), chloroformu (2,0 ml), acetonitrilu (2,0 ml) a fosforečnanu sodného ako pufru (pH 6,5, 2,0 ml) sa ochladila na 0 °C, pridal sa jodistan sodný (612 mg) a n-hydrát chloridu rutenitého (10 mg) a zmes sa miešala 30 minút. Reakčná zmes sa miešala spoločne s IN chlorovodíkovou kyselinou (2,0 ml) 30 minút a potom sa rozdelila medzi vodu (50 ml) a etylacetát (50 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom, vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (chloroform/metanol = = 100 : 1) a získal sa cieľový produkt v množstve 98,6 mg.
(5) Príprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3'-oxospiro-[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamidu
K roztoku trans-3'-oxospiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxylovej kyseliny (24,6 mg) v pyridíne (500 pl) sa pridal 4-aminobenzofenón (19,8 mg) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (57,5 mg) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 50 °C. Reakčná zmes sa rozdelila medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyla vodným roztokom hydrogénsíranu draselného, vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným soľným roztokom a potom sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a odparila. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán na cieľový produkt (31,2 mg) vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 194 °C.
Zlúčeniny v príkladoch 48 až 56 sa získali podobným spôsobom ako v príklade 47-(5) náhradou 4-aminobenzofenónu užitého v príklade 47-(5) zodpovedajúcimi zlúčeninami.
Príklad 48
Trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyraziny)spiro[cyklohexán-l,l '(3'H')-izobenzofurán]-4-karboxamid Teplota topenia 223 °C.
Príklad 49
Trans-3'-oxo-N-(l-fenyl-4-imidazolyl)spiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid Teplota topenia 264 °C.
Príklad 50
Trans-3,-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid Teplota topenia 184 °C.
Príklad 51
Trans-N-[ 1-(3,5-difluórfenyl-4-imidazolyl)-3'-oxospiro[cyklohexán-l, ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid Teplota topenia 294 °C.
Príklad 52
Trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid Teplota topenia 238 °C
Príklad 53
Trans-N-[ 1 -(2-fluórfenyl-4-imidazolyl]-3'-oxospiro-[cyklohexán-1, ľ(3 ’H)-izobenzofurán]-4-karboxamid Teplota topenia 258 °C.
Príklad 54
Trans-N-(4-acetyl-3-trifluórmetylfenyl)-3'-oxospiro[cyklohexán-l,l (3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid Teplota topenia 274 - 275 °C.
Príklad 55
Trans-3'-oxo-N-[l-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyklohexán-l,l(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid Teplota topenia >300 °C.
Príklad 56
Trans-N-[l-(3-kyanofenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro-[cyklohexán-l,l '(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid Teplota topenia 268 - 270 °C.
Príklad 57
Príprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamidu (1) Príprava dispiro[4-azaizobenzofurán-l(3H), ľ-cyklohexán-4',2“-l“,3“-dioxolán]-3-ónu
Roztok N-metyl-2-pyridínkarboxamidu (9,53 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (400 ml) sa v dusíkovej atmosfére ochladil na -78 °C, po kvapkách sa pridalo n-butyllítium (1,53M roztok v hexáne, 100 ml). Nasledovalo miešanie pri tejto teplote počas 1,5-hodiny a po kvapkách sa ku zmesi pridal roztok 1,4-cyklohexándiónmonoetylénketalu (10,93 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml). Po zvýšení teploty na teplotu miestnosti sa reakčná zmes rozdelila medzi vodu (300 ml) a etyléter (100 ml). Vodná vrstva sa okyslila 2N roztokom chlorovodíkovej kyseliny, miešala sa 30 minút, neutralizovala sa uhličitanom draselným a potom sa cez noc ponechala v pokoji. Výsledná zrazenina sa oddelila filtráciou a vysušila na cieľovú zlúčeninu (6,84 g).
(2) Príprava spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-3,4'-diónu
Zmes dispiro [4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán-4',2“-l“,3“-dioxolan]-3-ónu (6,8 g), 2N roztoku chlorovodíkovej kyseliny (20 ml) a acetónu (5 ml) sa 13 hodín zahrievala pod spätným chladičom. Po ochladení sa zmes neutralizovala uhličitanom draselným a miešala 3 hodiny s izopropyléterom (5 ml). Získaná zrazenina sa oddelila filtráciou, premyla vodou a izopropyléterom a vysušila na cieľovú zlúčeninu (3,39 g).
(3) Príprava cis-4'-hydroxyspiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-3-ónu
Spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-3,4'-dion (5,7 g) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml) a vode (10 ml) a ochladil na 0 °C. Roztok sa 20 minút miešal s borohydridom sodným (993 mg), okyslil 10 % kyselinou sírovou, jeho pH sa upravilo nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného na 7,4 a extrahoval sa jednak zmesou chloroform-etanol, jednak zmesou chloroform-tetrahydrofurán. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-izopropyléter a získala sa cieľová zlúčenina (2,02 g).
(4) Príprava trans-3-oxospiro[4-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 -cyklohexán]-4'-karbonitrilu
K roztoku cis-4'-hydroxyspiro [4-azaizobenzofurán- l(3H),ľ-cyklohexán]-3-ónu (2,02 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (60 ml) sa pridal trietylamín (3,08 ml) a roztok sa ochladil na 0 °C. Ku zmesi sa po kvapkách pridal metán-sulfonylchlorid (1,3 ml) a pri tejto teplote sa miešal 1 hodinu. Reakčná zmes sa zriedila vodou a extrahovala chloroformom. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4 a odparila. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-izopropyléter za vzniku metánsulfonátu (2,47 g). Takto získaný metánsulfonát sa rozpustil v dimetylformamide (25 ml) a 3 hodiny sa miešal spoločne s tetraetylamóniumkyanidom (3,25 g) pri teplote 100 °C. Po ochladení sa reakčná zmes zriedila vodou a extrahovala etylacetátom. Organická vrstva sa premyla vodou nasýteným soľným roztokom, vysušila nad bezvodým Na2SO4 a potom zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 2/3) za vzniku cieľovej zlúčeniny (1,0 g).
(5) Príprava trans-3-oxospiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxylovej kyseliny
Roztok trans-3-oxospiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karbonitrilu (1,0 g) v 30 % kyseline sírovej sa 11 hodín zahrieval pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes zriedila vodou a pH sa uhličitanom draselným upravilo na 6. Výsledná zrazenina sa oddelila filtráciou, premyla vodou a sušila na vzduchu na cieľovú zlúčeninu (974 mg).
(6) Príprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]'-4'-karboxamidu
K roztoku trans-3-oxospiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxylovej kyseliny (66 mg) v pyridíne (1 ml) sa pridal 4-aminobenzofenón (52,6 mg) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (153 mg) a zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa zahustila a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom, sušila nad bezvodým Na2SO4 a potom zahustila. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán na cieľovú zlúčeninu (94,4 mg) v podobe bezfarebných kryštálov (teplota topenia 237 °C).
Zlúčeniny v príkladoch 58 až 60 sa získali podobným spôsobom ako v príklade 57-(6) náhradou 4-aminobenzofenónu použitého v príklade 57-(6) zodpovedajúcimi zlúčeninami.
Príklad 58
Trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 203 °C.
Príklad 59
Trans-3-oxo-N-(3-fenyl-5-izoxazolyl)spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 217 °C.
Príklad 60
Trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxatnid Teplota topenia 237 °C.
Príklad 61
Príprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[5-azaizobenzofiirán-l(3H),l-cyklohexán]-4'-karboxamidu (1) Príprava dispiro[5-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexán-4',2“-1 “,3' ’-dioxolán]-3-ónu
2,2,6,6-Tetrametylpiperidín (41,1 ml) sa rozpustil v bezvodom tetrahydrofuráne (400 ml) a ochladil na -50 °C, potom sa postupne pridalo n-butyllítium (l,50M roztok v hexáne, 217 ml) a kyselina nikotínová (10,0 g). Nasledovalo miešanie pri -50 °C počas 1 hodiny, potom sa pridal roztok 1,4-cyklohexándiónmonoetylénketalu (13,9 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (25 ml) a potom sa zmes 1 hodinu miešala pri teplote -50 °C. Po zvýšení teploty na teplotu miestnosti sa reakčná zmes vliala do vody (800 ml) a extrahovala zmesou hexán-éter (1:1, 500 ml). Vodná vrstva sa upravila na pH 3 6N roztokom chlorovodíkovej kyseliny a 2 hodiny miešala pri izbovej teplote. Vzniknutá zrazenina sa oddelila filtráciou a premyla vodou. Získaná pevná zložka sa rozpustila v chloroforme (300 ml), premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), vysušila a zahustila. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán na cieľovú zlúčeninu (4,29 g).
(2) Príprava spiro[5-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexán]-3,4'-diónu
Dispiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán-4',2“-l ,3“-dioxolán]-3-ón (4,29 g) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (3,74 g) sa rozpustili v acetóne (80 ml) a vode (8 ml) a roztok sa zahrieval pod spätným chladičom 3 hodiny. Po ochladení sa acetón odparil a ku zvyšku sa pridal chloroform (100 ml). Zmes sa premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml), vysušila nad bezvodým Na2SO4 a potom odparila. Výsledné kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetát-hexán za vzniku cieľovej zlúčeniny (2,68 g).
(3) Príprava cis-4'-hydroxyspiro[5-azaizobenzofurán-l(3H), ľ-cyklohexán]-3-ónu
Suspenzia spiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-3,4’-diónu (167 mg) v zmesi tetrahydrofurán-voda (10 : 1,4 ml) sa ochladila na 0 °C a miešala s borohydridom sodným (32 mg) 30 minút pri 0 °C. Reakčná zmes sa vliala do vody (5 ml), 30 minút sa miešala pri teplote miestnosti a potom extrahovala chloroformom (3 x 20 ml). Extrakt sa vysušil nad bezvodým Na2SO4 a zahustil. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán na cieľovú zlúčeninu (77,7 mg).
(4) Príprava trans-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karbonitrilu
Roztok cis-4'-hydroxyspiro[5-azaizobenzofiirán-l(3H),ľ-cyklohexán]-3-ónu (1,31 g) a trietylamínu (1,17 ml) v bezvodom tetrahydrofuráne (20 ml) sa ochladil na 0 °C a spoločne s metánsulfonylchloridom (0,555 ml) sa pri 0 °C 1 hodinu miešal. Reakčná zmes sa vliala do vody (50 ml), extrahovala etylacetátom (2 x 100 ml), vysušila nad bezvodým Na2SO4 a zahustila na surový metánsulfonát (1,87 g). Ten sa rozpustil v bezvodom dimetylformamide (30 ml) a 5 hodín miešal spoločne s trietylamóniumkyanidom (2,98 g) pri 100 °C. Reakčná zmes sa vliala do vody (100 ml) a extrahovala éterom (3 x 150 ml) a zmesou éter-etylacetát (2:1, 200 ml). Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým Na2SO4 a zahustili. Výsledný olejovitý zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát/metanol = 2/1/0 až 1/1/0 až 30/30/1) a získaná pevná fáza sa prekryštalizovala zo zmesi etylacetát-hexán na cieľovú zlúčeninu (631 mg).
(5) Príprava trans-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxylovej kyseliny
Zmes trans-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karbonitrilu (100 mg), vody (0,7 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (0,3 ml) sa 11 hodín zahrievala pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a vodným 4N roztokom hydroxidu sodného sa upravilo pH na 4. Výsledná zrazenina sa oddelila filtráciou, postupne premývala vodou, etanolom a diizopropyléterom a potom sa vysušila a získala sa cieľová zlúčenina (78 mg).
’H-NMR (200 MHz, DMSO-d6, δ ppm); 1,63 - 1,87 (2H, m), 1,88 - 2,20 (6H, m), 2,70 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 5,2, 1,1 Hz), 8,86 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,06 (1H, d, J = 1,1 Hz).
(6) Príprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[5-azaizobenzofúrán-1 (3H), ľ-cyklohexán]-4'-karboxamidu
Roztok trans-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxylovej kyseliny (20 mg) a 4-aminobenzofenónu (16 mg) v bezvodom pyridíne (0,5 ml) sa 2 hodiny miešali spolu s l-(3-dimctylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridom (20 mg) pri 60 °C. Reakčná zmes sa vliala do vody (10 ml) a extrahovala etylacetátom (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad bezvodým Na2SO4 a zahustili. Výsledný olejovitý zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 1 /1 až 1/2) a získaná pevná fáza sa rekryštalizovala zo zmesi etylacetát-hexán na cieľovú zlúčeninu (10 mg) vo forme bezfarebných kryštálov (teplota topenia 256 - 257 °C).
Príklad 62
Príprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamidu (1) Príprava dispiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán-4',2“-l ,3“-dioxolán]-3-ónu
2,2,6,6-Tetrametylpiperidín (50 ml) sa rozpustil v bezvodom tetrahydrofuráne (500 ml) a roztok sa ochladil na -50 °C, potom sa doň postupne pridalo n-butyllítium (l,50M roztok v hexáne, 270,7 ml) a izonikotínová kyselina (12,5 g). Reakčná zmes sa 10 minút miešala pri -50 °C, potom sa teplota zvýšila počas 30 minút na 25 °C. Reakčná zmes sa ďalej miešala 10 minút pri 25 °C a potom sa ochladila na -65 °C. Pridal sa 1,4cyklohexándiónmonoetylénketal (19 g) a reakčná zmes sa 10 minút miešala pri -65 °C. Teplota reakčnej zmesi sa počas 1 hodiny zvýšila na -15 °C a potom počas 30 minút na 0 °C. Potom sa zmes vliala do vody (300 ml) a oddelila sa vodná vrstva. Organická vrstva sa extrahovala vodným roztokom 2N hydroxidu sodného. Upravilo sa pH spojených vodných vrstiev koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou na 3 a nasledovala extrakcia etylacetátom (500 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným vodnými roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a nasýteným soľným roztokom, potom sa vysušila nad bezvodým MgSO4 a zahustila. Zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 1/0 až 4/1 až 3/2), prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán na cieľovú zlúčeninu (7,20 g).
(2) Príprava spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-3,4'-diónu
Dispiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán-4',2“-T‘,3“-dioxolán]-3-ón (7,20 g) a monohydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (5,80 g) sa rozpustili v acetóne (150 ml) a vode (15 ml) a roztok sa zahrieval pod spämým chladičom 5,5-hodiny. Po ochladení sa acetón odparil a zvyšok sa extrahoval etylacetátom (3 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným soľným roztokom (50 ml), vysušili nad bezvodým MgSO4 a potom odparili. Získané kryštály sa prekryštalizovali zo zmesi etylacetát-diizopropyléter na cieľovú zlúčeninu (1,96 g).
(3) Príprava cis-4'-hydroxyspiro[6-azaizobenzofurán-l(3H), ľ-cyklohexán]-3-ónu
Roztok spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-3,4'-diónu (1,0 g) v etanole (100 ml) sa ochladil na 0 °C a 1 hodinu sa miešal pri teplote 0 °C s borohydridom sodným (174 mg). pH reakčnej zmesi sa upravilo 10 % kyselinou sírovou na 4, prídavkom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného sa urobil zásaditým a potom sa extrahoval chloroformom (2 x 200 ml). Extrakt sa vysušil nad bezvodým MgSO4 a zahustil. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán na cieľovú zlúčeninu (954,5 mg).
(4) Príprava trans-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H), 1 '-cyklohexán]-4'-karbonitrilu
Roztok cis-4'-hydroxyspiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-3-ónu (954 mg) a trietylamínu (0,91 ml) v dimetylformamide (10 ml) sa ochladil na 0 °C a miešal sa 1 hodinu spolu s metánsulfonylchloridom (0,40 ml) pri 0 °C.
Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (100 ml), premyla nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 50 ml) a nasýteným soľným roztokom (50 ml), potom sa vysušila nad bezvodým MgSO4 a zahustila. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-diizopropyléter na metánsulfonát (995 mg). Tento metánsulfonát sa rozpustil v bezvodom dimetylformamide (30 ml) a 1,5-hodinu miešal spolu s trietylamóniumkyanidom (1,57 g) pri 100 °C. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (200 ml) a premyla postupne vodou (200 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a nasýteným soľným roztokom (100 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým MgSO4 a zahustila. Zvyšok sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-diizopropyléter na cieľovú zlúčeninu (447 mg).
(5) Príprava trans-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxylovej kyseliny
Zmes trans-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l '-cyklohexán]-4'-karbonitrilu (445 mg), vody (3,5 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (1,5 ml) sa zahrievala 6 hodín pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a vodným 5N roztokom hydroxidu sodného sa reakcia upravila na pH 8, potom koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Vzniknuté kryštály sa oddelili filtráciou, premyli vodou a vysušili na cieľovú zlúčeninu (416 mg) v podobe bezfarebných kryštálov (teplota topenia 222 - 223 °C).
’H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 5 ppm): 1,7 - 2,2 (6H, m), 2,65 - 2,75 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 4,9 Hz), 8,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,05 (1H, d, J = 1,2 Hz), 12,3 (1H, brs).
(6) Príprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamidu
Roztok trans-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxylovej kyseliny (50 mg) a 4-aminobenzofenónu (51,6 mg) v bezvodom pyridíne (1 ml) sa 2 hodiny miešal pri 60 °C spolu s l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochloridom (48,7 mg). Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom (20 ml) a premyla postupne vodou (20 ml), 10 % vodným roztokom citrónovej kyseliny (2 x 20 ml), nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným soľným roztokom. Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým MgSO4 a zahustila. Výsledný olejovitý zvyšok sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 3/2 až 1/4) a získaná pevná fáza sa prekryštalizovala zo zmesi etylacetát-hexán na cieľovú zlúčeninu (62,7 mg) vo forme bezfarebných kryštálov (teplota topenia 147 - 149 °C).
Príklad 63
Príprava N-[5-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamidu (1) Príprava 2-amino-5-(4-hydroxyfenyl)pyrazinu
K roztoku 2-amino-5-brómpyrazínu (366 mg) v dimetoxyetáne (20 ml) sa pridala kyselina 4-hydroxyfenylboronová (320 ml), 1,5N vodný roztok uhličitanu sodného (2,5 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (54 mg). Zmes sa tri hodiny miešala pri 80 °C. Do reakčnej zmesi sa pridala voda (20 ml) a nasledovala extrakcia etylacetátom (3 x 50 ml). Extrakt sa premyl nasýteným vodným roztokom a vysušil sa nad bezvodým Na2SO4. Odstránením rozpúšťadla sa získal kryštalický zvyšok, ktorý sa premyl dietyléterom (10 ml) a výťažok cieľovej zlúčeniny bol 305 mg.
(2) Príprava fenyl N-[5-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]karbamátu
K roztoku 2-amino-5-(4-hydroxyfenyl)pyrazínu (283 mg) v pyridíne (20 ml) sa pridal za chladenia ľadom fenylchlórformiát (199 μΐ) a zmes sa miešala 1 hodinu. Reakčná zmes sa vliala do vody (30 ml) a extrahovala etylacetátom (3 x 20 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom a potom sa sušila nad bezvodým Na2SO4. Odparením rozpúšťadla sa získal kryštalický zvyšok, ktorý sa premyl dietyléterom (10 ml) na cieľovú zlúčeninu (314 mg).
(3) Príprava N-[5-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]'-3-oxospiro[izobenzofúrán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamidu
Zmes spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón hydrochloridu (96 mg), fenyl-N-5-[(4-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]karbamátu (128 mg) a trietylamínu (279 μΐ) v chloroforme (5 ml) sa 2 hodiny miešala pri 80 °C. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala chloroformom (20 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom (20 ml) a potom sa vysušila nad bezvodým Na2SO4.
Zahustením rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1 až 1/2), potom nasledovalo prekryštalizovanie zo zmesi etyléter-hexán a získala sa cieľová zlúčenina (114 mg) v podobe bezfarebných kryštálov (teplota topenia 263 - 265 °C).
Príklad 64
Príprava N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-1 (3H),4’-piperidínj-1 '-karboxamidu (1) Príprava 2-amino-5-(3-metoxyfenyl)pyrazínu
K roztoku 2-amino-5-brómpyrazínu (642 mg) v dimetoxyetáne (40 ml) sa pridala 3-metoxyfenylboronová kyselina (560 mg), 1,5N vodný roztok uhličitanu sodného (4 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (86 mg). Zmes sa 6 hodín miešala pri teplote 80 °C. K reakčnej zmesi sa pridala voda (20 ml) a nasledovala extrakcia etylacetátom (3 x 50 ml). Extrakt sa premyl nasýteným soľným roztokom a potom sa vysušil nad bezvodým Na2SO4. Odparením rozpúšťadla sa získal kryštalický zvyšok, ktorý sa premyl etyléterom (10 ml) na cieľovú zlúčeninu (760 mg).
(2) Príprava 2-amino-5-(3-hydroxyfenyl)pyrazínu
2-Amino-5-(3-metoxyfenyl)pyrazm (566 mg) sa rozpustil v metylénchloride (10 ml). Do tejto zmesi sa pridal za chladenia ľadom bromid boritý (530 μΐ) a zmes sa miešala 14 hodín pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridal IN vodný roztok hydroxidu sodného a nasledovala extrakcia etylacetátom (3 x 20 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom a potom sa vysušila nad bezvodým Na2SO4. Zahustením roztoku sa získala cieľová zlúčenina (94 mg) ako žltá pevná látka.
(3) Príprava fenyl N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]karbamátu
K roztoku 2-amino-5-(3-hydroxyfenyl)pyrazínu (89 mg) v pyridíne (10 ml) sa za chladenia ľadom pridal fenylchlórformiát (63 μΐ). Zmes sa 1 hodinu miešala, potom vliala do vody (30 ml) a extrahovala etylacetátom (3 x 20 ml). Extrakt sa premyl nasýteným soľným roztokom a potom sa vysušil nad bezvodým Na2SO4. Odparením rozpúšťadla sa získal kryštalický zvyšok, ktorý sa premyl etyléterom (10 ml) na cieľovú zlúčeninu (51 mg).
(4) Príprava N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4’-piperidín]-ľ-karboxamidu
Zmes spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón hydrochloridu (40 mg), fenyl-N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]karbamátu (51 mg) a trietylamínu (119 μΐ) v chloroforme (5 ml) sa 2 hodiny miešala pri 80 °C. Reakčná zmes sa vliala do vody a extrahovala chloroformom (20 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom (20 ml) a potom sa vysušila nad bezvodým Na2SO4. Odparením rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1 až 1/2), nasledovalo prekryštalizovanie zo zmesi etyléter-hexán na cieľovú zlúčeninu (24 mg) vo forme bezfarebných kryštálov (teplota topenia 257 - 259 °C).
Príklad 65
Príprava 4-fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l-karboxamidu
Zmes 4-fluórspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidm]-3-ón hydrochloridu (150 mg), fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)karbamátu (170 mg) a trietylamínu (0,24 ml) v chloroforme sa 3 hodiny miešala pri 60 °C. Po zahustení reakčnej zmesi zostal zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát/metanol = 1/1/0-8/8/1-6/6/1), nasledovalo prekryštalizovanie zo zmesi etylacetát-hexán na cieľovú zlúčeninu (190 mg) vo forme bezfarebných kryštálov (teplota topenia 247 - 249 °C).
Príklad 66
Príprava 7-fluór-3 -oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro-[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín]-1 '-karboxamidu
Zmes 7-fluórspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón hydrochloridu (150 mg), fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)karbamátu (170 mg) a trietylamínu (0,24 ml) v chloroforme (2 ml) sa dve hodiny miešala pri 60 °C. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom, premyla sa 10 % vodným roztokom citrónovej kyseliny, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným soľným roztokom a potom sa sušila nad bezvodým Na2SO4. Po zahustení reakčnej zmesi zostal zvyšok, ktorý sa prekryštalizoval z etylacetátu na cieľovú zlúčeninu (202 mg) vo forme bezfarebných kryštálov (teplota topenia 244 - 246 °C).
Príklad 67
Príprava 6-etyl-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro-[izobenzofúrán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamidu (1) Príprava 2-(4-etylfenyl)-4,4-dimetyl-2-oxazoíínu
K roztoku 4-etylbenzoovej kyseliny (3,80 g) v bezvodom acetonitrile (100 ml) sa v dusíkovej atmosfére pridal trifenylfosfin (20 g), 2-amino-2-metyl-l-propanol (2,74 ml) a trietylamín (28,2 ml). Zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a pridal sa tetrachlórmetán (5,36 ml). Reakčná zmes sa ponechala v pokoji stáť 18 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa k nej pridal etylacetát a hexán a zrazenina sa oddelila filtráciou. Po zahustení reakčnej zmesi zostal zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = = 9/1 až 6/1) na cieľovú zlúčeninu (1,15 g).
(2) Príprava 1 '-benzyl-6-etylspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón hydrochloridu
V dusíkovej atmosfére sa roztok 2-(4-etylfenyl)-4,4-dimetyl-2-oxazolínu (1,15 g) v bezvodom tetrahydrofuráne (100 ml) ochladil na -78 °C. K tomuto roztoku sa pridal 1,5 M roztok butyllítia v hexáne (4,53 ml). Po jednohodinovom miešaní sa po kvapkách pridal l-benzyl-4-piperidón (1,05 ml). Potom sa reakčná teplota nechala stúpnuť na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa okyslila 2N roztokom chlorovodíkovej kyseliny. Nasledovalo zahrievanie pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladení sa pridal roztok hydroxidu sodného a reakčná zmes sa zalkalizovala. Nasledovala jej extrakcia etyléterom. Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom a potom sa vysušila nad bezvodým Na2SO4. Po odtiahnutí organického rozpúšťadla zostal zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 3/2) na cieľovú zlúčeninu (409 mg).
(3) Príprava 6-etylspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón hydrochloridu ľ-Benzyl-6-etylspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón hydrochlorid (400 mg) sa rozpustil v metanole (10 ml) a pridal sa 10 % katalyzátor paládium-uhlie. Táto zmes sa vo vodíkovej atmosfére miešala 1,5-hodinu. Potom sa katalyzátor paládium na uhlí odstránil filtráciou, filtrát sa zahustil na zvyšok, ktorý sa prekryštalizoval zo zmesi metanol-etyléter na cieľovú zlúčeninu (222 mg).
(4) Príprava 6-etyl-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamidu
K suspenzii 6-etylspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón hydrochloridu (53 mg) a fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamátu (58 mg) v dimetyl-sulfoxide (1 ml) sa pridal 10M vodný roztok hydroxidu sodného (0,02 ml). Zmes sa 5 minút intenzívne miešala, potom sa rozdelila medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa oddelila, premyla nasýteným soľným roztokom a vysušila nad bezvodým Na2SO4. Po odtiahnutí organického rozpúšťadla zostal zvyšok, ktorý sa prekryštalizoval z etylacetátu na cieľovú zlúčeninu (46 mg) v podobe kryštálov (teplota topenia 176 - 178 °C).
Príklad 68
Príprava 6-hydroxy-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidm]-ľ-karboxamidu (1) Príprava 2-(4-metoxyťenyl)-4,4-dimetyl-2-oxazolínu
K roztoku 2-amino-2-metyl-l-propanolu (14,4 g) a trietylamínu (23 ml) v suchom THF (200 ml) sa po kvapkách a za chladenia ľadom pridal roztok 4-metoxybenzoylchloridu (25 g) vo vysušenom THF (20 ml). Zmes sa hodinu miešala pri teplote miestnosti a potom sa pridala voda. Reakčná zmes sa dvakrát extrahovala etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom a potom vysušila nad bezvodým Na2SO4. Po odtiahnutí organického rozpúšťadla zostala cieľová zlúčenina (29,5 g) ako biela pevná látka. K nej sa pridal tionylchlorid (25 ml) a reakcia prebiehala 1 hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zalkalizovala pridaním vodného 5N roztoku hydroxidu sodného a dvakrát sa extrahovala etylacetátom (100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a vysušili pomocou bezvodého síranu sodného. Po odparení rozpúšťadla sa získala cieľová zlúčenina (22 g) ako bezfarebný olej.
(2) Príprava 1 ’-benzyl-6-metoxyspiro [izobenzofurán-1(3 H),4-piperidín] -3-ónu
V dusíkovej atmosfére sa k roztoku 2-(4-metoxyfenyl)-4,4-dimetyl-2-oxazolínu (7,9 g) v bezvodom toluéne (100 ml) po kvapkách a za chladenia ľadom pridal 1,5M roztok butyllitia v hexáne (28 ml). Po miešaní počas 3 hodín sa pri tej istej teplote po kvapkách pridal l-benzyl-4-piperidón (8 g) v bezvodom toluéne (20 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín miešala pri teplote miestnosti a pridal sa nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (50 ml). Zmes sa dvakrát extrahovala etylacetátom (100 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom a potom sa vysušila nad Na2SO4. Po oddestilovaní organického rozpúšťadla sa získala cieľová zlúčenina (8,3 g) ako biela pevná látka. Tá sa rozpustila v metanole (50 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina sírová (4 ml). Zmes sa 1 hodinu miešala pri teplote miestnosti. K reakčnej zmesi sa pridal IN vodný roztok hydroxidu sodného na alkalizáciu reakčnej zmesi. Zmes sa extrahovala dvakrát 100 ml etylacetátu. Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom a potom sa sušila nad bezvodým Na2SO4. Po odtiahnutí organického rozpúšťadla sa získala cieľová zlúčenina (6,6 g) ako žltá pevná látka.
(3) Príprava 6-hydroxyspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón hydrochloridu ľ-Benzyl-6-metoxyspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón (1,8 g) sa rozpustil v metylénchloride (20 ml). K tomuto roztoku sa za chladenia ľadom pridal brómid boritý (1,3 ml). Reakčná zmes sa 14 hodín miešala pri teplote miestnosti a potom sa pridal IN vodný roztok hydroxidu sodného. Zmes sa dvakrát extrahovala etylacetátom (30 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom a potom sa vysušila nad bezvodým Na2SO4. Po oddestilovaní organického rozpúšťadla sa získala zlúčenina (1,2 g) ako žltá pevná látka, ktorá sa rozpustila v metanole (30 ml). K tomuto roztoku sa pridal 4N roztok chlorovodíková kyselina-etylacetát (5 ml) a 20 % paládiumhydroxid na uhlí (300 mg). Zmes sa 14 hodín miešala vo vodíkovej atmosfére. Po odstránení katalyzátora filtráciou sa filtrát zahustil na cieľovú zlúčeninu (891 mg) ako bielu pevnú látku.
(4) Príprava 6-hydroxy-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4’-piperidín]-ľ-karboxamidu
Zmes 6-hydroxyspiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-3-ón hydrochloridu (51 mg), fenylN-(5-fenyl-2-pyrazmyl)karbamátu (58 mg) a trietylamínu (119 μΐ) v chloroforme (5 ml) sa 2 hodiny miešala pri 80 °C. Reakčná zmes sa vliala do vody a potom sa extrahovala chloroformom (20 ml). Organická vrstva sa premyla nasýteným soľným roztokom (20 ml) a potom sa vysušila nad bezvodým Na2SO4. Odparením organického rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = = 4/1 až 1/2), potom nasledovala rekryštalizácia zo zmesi etyléter-hexán na cieľovú zlúčeninu (29 mg) vo forme bezfarebných kryštálov (teplota topenia 206 - 208 °C).
Zlúčeniny podľa príkladov 69 až 79 sa pripravili tými istými preparačnými spôsobmi, aké boli opísané v príklade 61 s použitím iných východiskových látok náhradou za 4-aminobenzofenón použitý v príklade 61.
Príklad 69
Trans-3-oxo-N-( 5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid. Teplota topenia 215 - 217 °C.
Príklad 70
Trans-N-[5-(3-fluórfeny)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 205 - 207 °C.
Príklad 71
Trans-N-[5-(2-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 226 - 228 °C.
Prášková rôntgenová difrakčná analýza
(stupne) Intenzita (počet impulzov/s)
11,14 970
14,62 1418
15,02 570
15,12 920
15,56 895
16,22 475
17,10 1873
19,22 1698
20.06 3202
20,54 542
20,78 1013
21,00 1063
21.78 2405
23,24 5557
24,12 555
24,90
25,98
26,30
27,52
28,22
28,56
28,82
29,04
29,70
30,54
32,84
36,46
888
487
500
2765
690
553
647
423
653
1102
362
408
Uvedené výsledky práškovej rôntgenovej difraktometerie sa získali za rovnakých podmienok ako v príklade 32.
Príklad 72
Trans-3-οχο-Ν-(4-fenyl-2-oxazolyl)spiro[5-azaizobenzofurán-1 (3H), ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 273 - 275 °C.
Príklad 73
Trans-N-[5-(2-metylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 213 - 215 °C.
Príklad 74
Trans-N-[5-(3-metylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karbo20 xamid
Teplota topenia 145 - 147 °C.
Príklad 75
Trans-N-[5-(3-fluórmetoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofnrán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 157 - 159 °C.
Príklad 76
Trans-N-[5-(3-fluórmetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 153 - 155 °C.
Príklad 77
Trans-N-[5-(3-fluór-5-metoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 218 - 220 °C.
Príklad 78
Trans-N-[5-(2-fluór-5-metylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 151 - 153 °C.
Príklad 79
Trans-N-[4-(3-fluórmetoxyfenyl)-2-oxazolyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 214 - 217 °C.
Príklad 80
Príprava trans-N-[5-(3-hydroxymetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán] -4'-karboxamidu
K roztoku 2-chlór-l,3-dimetylimidazoliumchloridu (613 mg) v chloroforme (10 ml) sa pridal pyridín (0,489 ml), trans-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),l-cyklohexán]-4'-karboxylová kyselina (300 mg) a 2-amino-5-brómpyrimidín (211 mg). Zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti.
Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom. Nasledovalo premytie 10 % citrónovou kyselinou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným soľným roztokom a vysušenie nad bezvodým Na2SO4. Po odtiahnutí organického rozpúšťadla zostal pevný zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 1/1 až 1/3 až 1/4 až 1/5), po ktorej nasledovala kryštalizácia z etylacetátu na cieľový amid (210 mg). Amid sa suspendoval v etylénglykoldimetyléteri (3,5 ml) a pridala sa voda (0,5 ml), 3-hydroxymetylfenylboronová kyselina (95 mg), 2M vodný roztok uhličitanu sodného (0,31 ml) a tetrakistrifenylfosfínpaládium (30 mg).
Zmes sa zahrievala 2 hodiny pod spätným chladičom a potom sa zriedila vodou. Nasledovala extrakcia etylacetátom a vysušenie nad bezvodým Na2SO4. Po odtiahnutí organického rozpúšťadla zostal zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (etylacetát/metanol = 1/0 až 30/1 až 20/1 až 15/1) na cieľovú zlúčeninu (151 mg) vo forme bledožltých kryštálov (teplota topenia 207 - 209 °C).
Príklad 81
Príprava trans-N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamidu
K roztoku 2-chlór-l,3-dimetylimidazoliumchloridu (622 mg) v chloroforme (7 ml) sa pridal pyridín (0,50 ml), trans-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxylová kyselina (303 mg) a 2-amino-5-(3-benzyl-oxyfenyl)pyrimidín (340 mg). Zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedila etylacetátom. Nasledovalo premytie 10 % citrónovou kyselinou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným soľným roztokom a vysušenie nad bezvodým Na2SO4. Po odtiahnutí organického rozpúšťadla zostal pevný zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 1/1 až 1/2 až 1/4 až 1/5 až 1/6), po ktorej nasledovala kryštalizácia z etylacetátu na cieľový amid (210 mg). Tento amid sa rozpustil v metanole (5 ml) a tetrahydrofuráne (5 ml) a pridal sa 10 % katalyzátor paládium na uhlí (120 mg). Zmes sa miešala vo vodíkovej atmosfére pri teplote miestnosti cez noc. Katalyzátor sa odstránil filtráciou. Filtrát sa zahustil a vznikol zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (chloroform/metanol = 50/1 až 30/1) na pevný produkt. Pevný produkt sa premyl etanolom a potom sa prekryštalizoval z etylacetátu na cieľovú zlúčeninu (95 mg) vo forme bledožltých kryštálov (teplota topenia 260 - 262 °C).
Zlúčeniny z príkladov 82 až 89 sa pripravili rovnakým preparačným spôsobom, aký bol opísaný v príklade 62 s použitím vhodných východiskových látok miesto 4-aminobenzofenónu použitého v príklade 62.
Príklad 82 Trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 189 -191 °C.
Príklad 83
Trans-N-[5-(3-fluórmetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 199 - 200 °C.
Príklad 84
Trans-N-[5-(3-fluórmetoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 198 - 200 °C.
Príklad 85
Trans-3-oxo-N-(6-fenyl-l,2,4-triazín-3-yl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 272 - 275 °C.
Príklad 86
Trans-N-[5-(2-difluórmetoxyfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 239 - 240 °C
Príklad 87
Trans-N-[5-(3-difluórmetoxyfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 183 - 185 °C.
Príklad 88
Trans-N-[5-(3-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 182 - 184 °C.
Príklad 89
Trans-N-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 228 - 229 °C.
Príklad 90
Príprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3 -oxospiro [7-azaizobenzofurán-1 (3 H), 1 ’-cyklohexán] -4’-karboxamidu (1) Príprava 3-kyano-2-hydroxypyridinu
K malonaldehyd-bis-dimetylacetálu (16,4 g) sa pridal 0,5N roztok chlorovodíkovej kyseliny (40 ml). Táto zmes sa pri 50 °C miešala 20 minút a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Do tejto reakčnej zmesi sa pridal trietylamín (16 ml), po ňom 2-kyanoacetamid (9 g). Nasledovalo miešanie pri teplote miestnosti počas 30 minút a ďalšie zahrievanie na 60 °C počas 90 minút a na 100 °C dve hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes zahustila a získal sa zvyšok, ktorý sa prekryštalizoval zo zmesi etanol-etyléter na cieľovú zlúčeninu (7,49 g).
(2) Príprava 2-bróm-3-kyanopyridínu
Tetrabutylamóniumbromid (35,4 g) a oxid fosforečný (15,58 g) sa suspendovali v toluéne. Potom sa zmes 30 minút miešala pri 70 °C a pridal sa k nej 3-kyano-2-hydroxypyridín (6,59 g). Zmes sa 4 hodiny zahrievala pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa vliala do ľadovej vody (200 g) a extrahovala etylacetátom (2 x 200 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým Na2SO4. Po odparení rozpúšťadla zostal olejovitý zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 4/1 až 3/1) na pevný produkt. Pevný produkt sa prekryštalizoval zo zmesi etylacetát-hexán na cieľovú zlúčeninu (5,16 g).
(3) Príprava spiro[7-azaizobenzofurán-1 (3H), ľ-cyklohexán]-3,4'-diónu
2-Bróm-3-kyanopyridín (2,96 g) a 1,4-cyklohexándiónmonoetylénketal (3,47 g) sa rozpustili v bezvodom tetrahydrofuráne (38 ml). Po ochladení na -78 °C sa pridalo n-butyllítium (1,5M roztok v hexáne, 12,64 ml) a zmes sa miešala 30 minút pri -78 °C. Teplota reakcie sa nechala stúpnuť na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa vliala do vody (40 ml) a extrahovala etylacetátom (3 x 100 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým MgSO4. Odparením rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa prekryštalizoval zo zmesi etyléter-hexán na iminoéter (2,93 g). Táto zlúčenina sa rozpustila v acetóne (5 ml) a 2N roztoku chlorovodíkovej kyseliny. Roztok sa 2 hodiny zahrieval pod spätným chladičom. Po ochladení sa do reakčnej zmesi pridal 2N vodný roztok hydroxidu sodného tak, aby sa pH upravilo na 4. Nasledovala extrakcia etylacetátom (3 x 100 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým MgSO4. Odtiahnutím rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa prekryštalizoval zo zmesi éter-hexán na cieľovú zlúčeninu (1,07 g).
(4) Príprava cis-4'-hydroxyspiro[7-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 ’-cyklohexán] -3 -ónu
Spiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-3,4'-dion (1,6 g) sa suspendoval v tetrahydrofuráne (37 ml). Po ochladení na 0 °C sa ku zmesi po kvapkách pridal lítium-terc.-butoxyalumíniumhydrid (l,0M roztok v tetrahydrofuráne, 9,58 ml). Zmes sa 90 minút miešala pri teplote 0 °C a potom sa pridal IN roztok chlorovodíkovej kyseliny na úpravu pH na 2. Zmes sa extrahovala etylacetátom (4 x 100 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým MgSO4. Odparením rozpúšťadla sa získala cieľová zlúčenina (1,58 g).
(5) Príprava trans-3-oxospiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karbonitrilu cis-4'-Hydroxyspiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-3-ón (1,58 g) a trietylamín (1,81 ml) sa rozpustili v chloroforme (28 ml). Po ochladení na 0 °C sa pridal metánsulfonylchlorid (0,67 ml). Zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti a potom sa vliala do nasýteného vodného roztoku uhličitanu sodného (50 ml). Nasledovala extrakcia chloroformom (3 x 100 ml). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým MgSO4. Odtiahnutím rozpúšťadla sa získal olejovitý zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 2/1 až 1/2) na pevnú zlúčeninu. Pevná zlúčenina sa prekryštalizovala zo zmesi etylacetáthexán na očakávanú zlúčeninu typu metánsulfonátu (2,03 g). Táto zlúčenina sa rozpustila v bezvodom dimetylformamide (30 ml) a pridal sa trietylamóniumkyanid (3,2 g). Zmes sa 3 hodiny miešala pri 100 °C. Po ochladení sa reakčná zmes vliala do vody (100 ml). Nasledovala extrakcia etylacetátom (3 x 100 ml). Organická vrstva sa sušila nad bezvodým MgSO4. Odparením rozpúšťadla sa získal olejovitý zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán/etylacetát = 3/1 až 2/1) na pevnú zlúčeninu. Pevná zlúčenina sa prekryštalizovala zo zmesi etyléter-hexán na cieľovú zlúčeninu (515 mg).
(6) Príprava trans-3-oxospiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxylovej kyseliny
Voda (6,6 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (2,2 ml) sa pridali k trans-3-oxospiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),l’-cyklohexán]-4'-karbonitrilu (515 mg). Táto zmes sa 13 hodín zahrievala pod spätným chladičom. Po ochladení reakčnej zmesi na 0 °C sa pridal vodný 4N roztok hydroxidu sodného, čím sa pH upravilo na 4. Vyzrážané kryštály sa oddelili filtráciou. Kryštály sa premyli vodou, etanolom a diizopropyléterom a potom sušili. Získalo sa 500 mg cieľovej zlúčeniny.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,73 - 1,80 (2H, m), 1,81 - 1,94 (2H, m), 1,99 - 2,08 (2H, m), 2,14 - 2,22 (2H, m), 2,64 - 2,68 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 8,89 (1H, dd, J = 4,8, 1,5 Hz).
(7) Príprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro-[7-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamidu trans-3-Oxospiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxylová kyselina (26 mg) a 4-amino- benzofenón (20 mg) sa rozpustili v bezvodom pyridíne (1 ml). Pridal sa l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydrochlorid (29 mg). Zmes sa 18 hodín miešala pri teplote miestnosti.
Reakčná zmes sa vliala do vody (10 ml). Nasledovala extrakcia etylacetátom (3 x 30 mi). Spojená organická vrstva sa vysušila nad bezvodým MgSO4. Odparením rozpúšťadla sa získal olejovitý zvyšok, ktorý sa prečistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (hexán'etylacetát = 3/1 až 2/1) na pevnú zlúčeninu.
Pevná zlúčenina sa prekryštalizovala zo zmesi etylacetát-hexán na cieľovú zlúčeninu (30 mg) vo forme bezfarebných kryštálov (teplota topenia 214 - 216 °C).
S použitím spôsobu v zásade opísaného v príklade 90-(7), ale náhradou 4-aminobenzofenónu použitého v príklade 90-(7) vhodnými amínmi sa pripravili zlúčeniny uvádzané v príkladoch 91 - 95.
Príklad 91
Trans-N-[l-(3,5-difluórfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 269 - 271 °C.
Prášková rôntgenová difŕakčná analýza
(stupne) Intenzita (počet impulzov/s)
6,68 338
7.62 288
13.42 1202
14.22 693
14.36 1880
15.48 965
16,40 652
16.02 1240
1 7,00 1232
18.82 1258
19.30 690
20.02 908
20.12 932
20.26 515
21,56 663
22,80 560
22,90 755
23.12 538
23,34 520
23,42 502
23,88 1342
25,10 2087
26,70 722
28.64 348
28,98 272
29.66 273
31,42 273
31.94 3 1 5
32,08 353
34,06 293
36.02 267
Uvedené výsledky práškovej rontgenovej difraktometerie boli získané za rovnakých podmienok ako v príklade 32.
Príklad 92
Trans-3-oxo-N-[2-fenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 221 - 223 °C.
Príklad 93
Trans-3-oxo-N-( 1 -fenyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexánJ-4' -karboxamid
Teplota topenia 240 - 242 °C.
Príklad 94
T rans-3 -oxo-N-(1 -fenyl-3 -pyrolyl)spiro [7-azaizobenzofurán-1 (3 H), 1 -cyklohexán] -4'-karboxamid Teplota topenia 214 - 217 °C.
Príklad 95
Trans-N-[l-(4-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 210 - 212 °C.
S použitím spôsobu v zásade opísaného v príklade 57-(6), ale náhradou 4-aminobenzofenónu použitého v príklade 57-(6) vhodnými aminmi sa pripravili zlúčeniny uvádzané v príkladoch 96 - 98.
Príklad 96
Trans-3-oxo-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 200 - 202 °C.
Príklad 97
Trans-3-oxo-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 223 - 225 °C.
Prášková rôntgenová difrakčná analýza (stupne)_____________Intenzita (počet imculzov/s)
8,14 1612
1 1,58 613
1 1,86 4470
12,60 1472
13.20 1208
13,30 975
15,86 1913
16,32 1665
17,72 2347
18,66 1482
18.76 2192
19, j 8 647
19.42 805
19.68 4470
19.76 3805
20.60 2302
21,46 1698
22.26 1375
22.34 1550
23.10 1422
23,88 588
24.48 697
24.66 3807
24,76 6918
25.28 992
25,38 1390
26,14 447
26,74 1853
27,50 2855
28,62 943
28,70 975
30.58 1747
31,22 543
33,68 670
33,78 918
Uvedené výsledky práškové difraktometerie boli získaný za rovnakých podmienok ako v príklade 32.
Príklad 98
Trans-N-[l-(3-fluórfenyl)-4-pyrazoly]-3-oxospiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 176 - 178 °C.
S použitím spôsobu v zásade opísaného v príklade 62-(6), ale náhradou 4-aminobenzofenónu použitého v príklade 62-(6) vhodnými amínmi sa pripravili zlúčeniny uvádzané v príkladoch 99 - 106.
Príklad 99
Trans-3-oxo-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 249 - 250 °C
Príklad 100
Trans-N-[l-(4-íluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofarán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 254 - 257 °C.
Príklad 101
Trans-N-[l-(2-fluórfenyl)-3-pyrazolylJ-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 239 - 241 °C.
Príklad 102
Trans-3-oxo-N-[5-fenyl-l,2,4-tiadiazol-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 221 - 223 °C.
Príklad 103
Trans-3-oxo-N-(5-fenyl-3-izoxazolyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 259 - 261 °C.
Príklad 104
Trans-3-oxo-N-(6-fenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid
Teplota topenia 249 - 251 °C.
Príklad 105
T rans-3 -oxo-N-(2-fenyl-3 -tiazolyl)spiro [6-azaizobenzofurán-1 (3 H), 1 '-cyklohcxán] -4'-karboxamid Teplota topenia 278 - 280 °C.
Príklad 106
Trans-3-oxo-N-(2-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid Teplota topenia 232 - 233 °C.
Príklad formulácie 1
20,0 g zlúčeniny z príkladu 1,417 gramov laktózy, 80 gramov kryštalickej celulózy a 80 g parciálneho a škrobu sa zmiešalo pomocou kužeľovej miešačky. Ku zmesi sa pridali 3 g stearátu horečnatého a všetko sa znovu zmiešalo. Prášková zmes sa obvyklou technológiou zlisovala na 3 000 tabliet tak, aby každá tableta mala hmotnosť 150 mg a 7,0 mm v priemere. Obsah jednej tablety s hmotnosťou 150 mg a priemerom 7,0 mm bol:
zlúčenina z príkladu 1 laktóza kryštalická celulóza parciálny a škrob stearát horečnatý 5,0 mg, 104,25 mg, 20,0 mg, 20,0 mg, 0,75 mg.
Príklad formulácie 2
10,8 g hydroxypropylcelulózy 2910 a 2,1 g polyetylénglykolu 6000 sa rozpustili v 172,5 g prečistenej vody. V roztoku sa dispergovalo 2,1 g oxidu titaničitého ako povlakovej kvapaliny. 2 500 tabliet pripravených v príklade formulácie 1 sa povlieklo nástrekom povlakovej kvapaliny pomocou zariadenia HICOATER-MINI a získali sa tablety s hmotnosťou 155 mg po vlečené filmom.
Obsah jednej tablety (155 mg):
tableta pripravená v príklade formulácie 1 hydroxypropylcelulóza 2910 polyetylénglykol 6000 oxid titaničitý 150 mg, 3,6 mg, 0,7 mg, 0,7 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú antagonistickú aktivitu proti NPY a sú použiteľné ako činidlá na liečbu rôznych chorôb spojených s NPY, ktoré predstavujú napríklad kardiovaskulárne poruchy, ako je hypertenzia, nefropatia, srdcové choroby, angiospazmus, artérioskleróza a podobne, poruchy centrálneho nervového systému, ako je bulímia, depresia, úzkostné stavy, záchvaty, epilepsia, demencia, bolesť, alkoholizmus, závislosť od drog, metabolické poruchy, ako je obezita, diabetes, hormonálne abnormality, hypercholesterolémia, hyperlipidémia a podobne, sexuálne a reprodukčné dysfunkcie, gastrointestinálne poruchy, respiračné poruchy, zápaly alebo glaukóm a podobne.

Claims (43)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. N-Heteroaryl-substituovaný spiro-(aza)cyklohexánkarboxamidový derivát predstavovaný všeobecným
    vzorcom (I) H x U*T' -v La kde (I),
    Ar predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, Ci.6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-Ci_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy-Cwalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3.6cykloalkyl, C2.6alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci_6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-Cj^alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C1.6alkyltio s priamym alebo rozvetveným reťazcom, karboxyl, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.6alkylén s priamym alebo rozvetveným reťazcom prípadne substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcom -Q-Ar2;
    Ar2 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, Cp^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C|_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy-C^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy, C<6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-Ci.óalkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je mono-substituovaná C|.6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je disubstituovaná s rovnakým alebo rozdielnym Ci.6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom a aryl;
    n predstavuje 0 alebo 1;
    Q predstavuje jednoduchú väzbu alebo karbonyl;
    T, U, V a W predstavujú nezávisle dusíkový atóm alebo metínovú skupinu, ktorá môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, C|.6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy a C].6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde najmenej dva z nich predstavujú uvedenú metínovú skupinu;
    X predstavuje metín alebo dusík;
    Y predstavuje iminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná C|.6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo kyslík;
    jeho soľ alebo ester.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde aryl v Ar1 je fenyl.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde heteroaryl v Ar1 je pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, 1,2,4-triazinyl, benzoxazolyl, benzotiazolyl, chinolyl alebo pyrido[3,2-b]pyridyl.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde T, U, V a W sú nezávisle metín, ktorý môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, C„alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy a C,.„alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 4, kde T, U, V a W sú nezávisle metín, ktorý môže byť substituovaný halogénom.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1,vyznačujúca sa tým, že jeden zo skupiny T, U, V a W je dusík.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je nesubstituovaná iminoskupina alebo kyslík.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Y je kyslík.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 1, predstavovaná všeobecným vzorcom (I-a) (I-a), kde
    Ar1 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, C |.„alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C].6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy-Cj.„alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3.6cykloalkyl, C2.6alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Q.„alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogénC|_6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci_6alkyltio s priamym alebo rozvetveným reťazcom, karboxyl, CL „alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CL.„alkylén s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcom -Q-Ar2;
    Ar2 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, Cý.„alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C;.„alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy-C].6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy, C|.„alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C|.6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je mono-substituovaná Ci.6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je disubstituovaná s rovnakým alebo rozdielnym C|.6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom a aryl;
    Q predstavuje jednoduchú väzbu alebo karbonyl; R1 predstavuje vodík alebo halogén.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 9, kde aryl v Ar1 je fenyl.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 9, kde heteroaryl v Ar1 je imidazolyl, pyrazolyl, izoxazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl alebo pyrido[3,2-b]pyridyl.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1, predstavovaná všeobecným vzorcom (I-b) (I-b), kde
    Ar1 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, Cj.6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogénCi^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy-Ci.6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3.6cykloalkyl, C2. _6alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci_6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C].6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C|.6alkyltio s priamym alebo rozvetveným reťazcom, karboxyl, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.6alkylén s priamym alebo rozvetveným reťazcom prípadne substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcom
    -Q-Ar2;
    Ar2 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, C^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C].6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy-C|.6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy, C|.6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C|.6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je mono-substituovaná C|.6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je disubstituovaná s rovnakým alebo rozdielnym C[_6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom a aryl;
    Q predstavuje jednoduchú väzbu alebo karbonyl;
    T, U, V a W predstavujú nezávisle dusíkový atóm alebo metínovú skupinu, ktorá môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, C^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy a Ci.6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde najmenej dva z nich predstavujú uvedenú metínovú skupinu.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 12, kde aryl v Ar1 je fenyl.
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 12, kde heteroaryl v Ar1 je pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl alebo 1,2,4-triazinyl.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 12, kde jeden zo skupiny T, U, V a W je dusík.
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 12, kde V je dusík a každý zo skupiny T, U a W je nesubstituovaná metínová skupina.
  17. 17. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je
    N-(4-benzoylfenyl)-3-oxo spiro[izoindolm-l,4'-piperidm]-ľ-karboxamid, 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izoindolín-l,4'-piperidín]-ľ-karboxamid, N-(7-metyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[izoindolín-l,4'-piperidín]-ľ-karboxamid, N-(4-benzoylfenyl)-2-metyl-3-oxospiro [izoindolín-1,4'-piperidín]-1 '-karboxamid, N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-1 (2H),4'-piperidm]-1'-karboxamid,
    3.4- dihydro-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidm]-l'-karboxamid,
    3.4- dihydro-N-(7-metyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid, N-(4-acetylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid,
    3.4- dihydro-3-oxo-N-[l-(2-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro-[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid,
    3.4- dihydro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)spiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid,
    3.4- dihydro-N-[5-(2-metyl-1 -propenyl)-2-pyrazinyl]-3 -oxospiro[izochinolín-1 (2H),4'-piperidínJ-1 '-karboxamid,
    3.4- dihydro-3-oxo-N-(3-fenyl-5-izoxazolyl)spiro[izochmolín-1 (2H),4'-piperidínJ-1 '-karboxamid, N-[l-(7-benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l'-karboxamid,
    N-[l-(3-difluórmetoxyfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4’-piperidín]-ľkarboxamid,
    3.4- dihydro-3-oxo-N-[4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl]spiro-[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, N-(3,4-dichlórfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, N-[l-(3-chlórfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oxospiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid,
    3.4- dihydro-3-oxo-N-( 5-fenyl-2-tiazolyl)spiro[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid,
    3.4- dihydro-3-oxo-N-[5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl]spiro-[izochmolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid,
    3.4- dihydro-N-(4-metyl-2-benzotiazolyl)-3-oxospiro-[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid, N-(5-chlór-2-benzoxazolyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro-[izochinolín-l(2H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid, N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro [izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid, 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, N-(7-metyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[izobenzoftirán-1 (3H),4'-piperidín]-1 '-karboxamid, 3-oxo-N-(3-fenyl-5-izoxazolyl)spiro[izobenzofurán-l(3),4'-piperidín]-l'-karboxamid, 3-oxo-N-(7-trifluórmetylpyrido[3,2-b]pyridín-2-yl)spiro-[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro [izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxarnid,
    3 -oxo-N- [ 1 -(3 -chinolyl)-4-imidazolyl] spiro [izobenzofiirán-1 (3H),4'-piperidín] -1 '-karboxamid, 3-oxo-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro [izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l-karboxamid, N-[5-(4-chlórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid, 3-oxo-N-[5-(3-chmolyl)-3-pyrazolyl]spiro[izobenzofurán-l(3H),4’-piperidín]-ľ-karboxamid, N-[5-(3-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4’-piperidín]-l'-karboxamid, 3-oxo-N-[5-(3-triíluórmetylfenyl)-2-pyrimidinyl]spiro-[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l '-karboxamid, N-[5-(3-chlórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, N-(7-difluórmetoxypyrido[3,2-b]pyridín-2-yl)-3-oxospiro-[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid,
    3- oxo-N-(5-fenyl-l,2,4-tiadiazol-3-yl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid, N-{l-[3-(2-hydroxyetyl)fenyl]-4-imidazolyl}-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid N-[4-(l-etyl-2-imidazolyl)fenyl]-3-oxospiro [izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidín]-l '-karboxamid, N-[l-(3-metoxyfenyl)-4-imidazolyI]-3-oxospiro-[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l '-karboxamid,
    6-fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l '-karboxamid,
    6- fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[izobenzofurán-1 (3II),4'-piperidín]-l '-karboxamid,
    5-fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzofLirán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid,
    5- fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3 -oxospiro[ 1 Η-2-benzopyrán-1 '-piperidín] -1 '-karboxamid,
    3.4- dihydro-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[lH-2-benzopyrán-l,4'-piperidín]-l'-karboxamid, N-(5-benzoyl-2-pyrazmyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[lH-2-benzopyrán-l,4'-piperidín]-l'-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3'-oxospiro[cyklohexán-l,l'(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[cyklohexán-l,ľ(3'II)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(l-fenyl-4-imidazolyl)spiro[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-( 5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyklohexán-l,l '(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-N-[l-(3,5-difluórfenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro-[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[cyklohexán-l,l'(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-N-[ 1 -(2-fluórfenyl)-4-imidazolyl] -3'-oxospiro-[cyklohexán-1,1 '(3 'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-N-(4-acetyl-3-trifluórmetylfenyl)-3'-oxospiro-[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-[l-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro-[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-N-[l-(3-kyanofenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro-[cyklohexán-l,ľ(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3 -oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(3-fenyl-5-izoxazolyl)spiro[4-azaizobenzofiirán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[5-azaizobenzofiirán-1 (3 H), 1 '-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohcxán]-4'-karboxamid, N-[5-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrazmyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-ľ-karboxamid, N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín]-1 '-karboxamid,
    4- fluór-3-oxo-N-( 5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[izobenzofiirán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid,
    7- fluór-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[Í7.obenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid,
    6- etyl-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l '-karboxamid,
    6-hydroxy-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín]-l'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(4-fenyl-2-oxazolyl)spiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-metylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-metylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórmetoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro-[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórmetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluór-5-metoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-fluór-5-metylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[4-(3-fluórmetoxyfenyl)-2-oxazolyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-hydroxymetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórmetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórmetoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(6-fenyl-l,2,4-triazín-3-yl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-difluórmetoxyfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-diíluórmetoxyfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(4-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[l-(3,5-difluórfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-[2-fenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(l-fenyl-3-pyrolyl)spiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[l-(4-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[7-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl) spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(1-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[l-(3-fluórfenyl)-4-pyrazolyl]-3-oxospiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),l'-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[l-(4-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-N-[l-(2-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-l,2,4-tiadiazol-3-yl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-3-izoxazolyl)spiro [6-azaizobenzofurán-l(3H), 1 '-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(6-fenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(2-fenyl-3-tiazolyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H), 1 '-cyklohexán]-4'-karboxamid alebo trans-3-oxo-N-(2-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl) spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid.
  18. 18. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[izobenzofurán-l(3H),4'-piperidín] -1 '-karboxamid.
  19. 19. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 3-oxo-N-(7-trifluórmetylpyrido[3,2-b]pyridín-2-yl)spiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín]-1 '-karboxamid.
  20. 20. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je N-[5-(3-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[izobenzofurán-1 (3H),4'-piperidín]-1 '-karboxamid.
  21. 21. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyklohexán-1,1 ’(3'H)-izobenzoíurán]-4-karboxamid.
  22. 22. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-3'-oxo-N-[l-(3-chmoIyl)-4-imidazolyl]spiro[cyklohexán-1,1 '(3'H)-izobenzofurán]-4-karboxamid.
  23. 23. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexán]-4'-karboxamid.
  24. 24. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-N-[5-(3-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-l(3H),l '-cyklohexán]-4'-karboxamid.
  25. 25. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-N-[5-(2-fluórfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexán]-4'-karboxamid.
  26. 26. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-N-[l-(3,5-difluórfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7-azaizobenzofurán-1 (3 H), 1 ’-cyklohexán] 1'-karboxamid.
  27. 27. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-3-oxo-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexán]-4'-karboxamid.
  28. 28. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-3-oxo-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaizobenzofurán-1 (3H), ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid.
  29. 29. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-3-oxo-N-(2-fenyl-l,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaizoben7.ofurán-1 (3 H), 1 '-cyklohexán]-4'-karboxamid.
  30. 30. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (1-1) (H), kde
    Ar1 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, Ci_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C|.6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy-C|.6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3.6cykloalkyl, C2.6alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-Cb6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C:.6alkvltio s priamym alebo rozvetveným reťazcom, karboxyl, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2_7alkoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.6älkylén s priamym alebo rozvetveným reťazcom, prípadne substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcom -Q-Ar2;
    Ar2 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, Ci_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-Cj^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy-C^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy, C|.(1alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C|.6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je mono-substituovaná C|.6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je disubstituovaná s rovnakým alebo rozdielnym Ci.6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2_7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom a aryl;
    Q predstavuje jednoduchú väzbu alebo karbonyl;
    T, U, V a W predstavujú nezávisle dusíkový atóm alebo metínovú skupinu, ktorá môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, C^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy a C/.,,alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde najmenej dva z nich predstavujú uvedenú metínovú skupinu;
    n a Y majú rovnaký význam, ako je opísané;
    jej soli alebo esteru, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (II)
    Ar3O~4
    N-ArU H (II), kde
    Arlp predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, C|.6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C|.6alkyl s pria mym alebo rozvetveným reťazcom, C3.6cykloalkyl, C2.6alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci.6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C].6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Ci.6alkyltio s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, skupina vzorca -Q-Ar2p a prípadne chránený, C2_6alkylén s priamym alebo rozvetveným reťazcom prípadne substituovaný oxoskupinou, hydroxy-C^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo karboxylová skupina;
    Ar2p predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, C|.(,alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C].6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C|.£,alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je di-substituovaná s rovnakým alebo rozdielnym C[.6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl a pripadne chránený, hydroxy-Ci_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy alebo amino skupina, ktorá je mono-substituovaná C].6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom; Ar3 je fenyl, ktorý môže byť substituovaný halogénom alebo nitro-skupinou;
    Qp predstavuje jednoduchú väzbu alebo pripadne chránený karbonyl; so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) (III), kde n predstavuje 0 alebo 1;
    t, u, v a w predstavujú nezávisle dusíkový atóm alebo metínovú skupinu, ktorá môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, C|_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C|.(jalkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom a prípadne chránený hydroxy, kde najmenej dva z nich predstavujú uvedenú metínovú skupinu;
    Y predstavuje iminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná C|.6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo kyslíkový atóm;
    za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV-1) (IV-1), kde Arlp, n, t, u, v, w a Y majú rovnaký význam, ako je uvedené; potom prípadne nasleduje odňatie ochrannej skupiny.
  31. 31. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca (1-2) (1-2), kde
    Ar1 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, C|.6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxv-C|_;,alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3.6cykloalkyl, C2.6alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C|_6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C!.6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C>_f.,alkyltio s priamym alebo rozvetveným reťazcom, karboxyl, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.6alkylén s priamym alebo rozvetveným reťazcom prípadne substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcom -Q-Ar“;
    Ar2 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, C|_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-Ci.ealkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy-CM1aikyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy, C|.()alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C|.6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je mono-substituovaná C].6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je di-substituovaná rovnakým alebo rozdielnym C>6alkvlom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom a aryl;
    Q predstavuje jednoduchú väzbu alebo karbonyl;
    T, U, V a W predstavujú nezávisle dusíkový atóm alebo metínovú skupinu, ktorá môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, C!_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy a Cj.6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde najmenej dva z nich predstavujú uvedenú metínovú skupinu;
    n a Y majú rovnaký význam, ako je opísané;
    jej soli alebo esteru, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (V)
    Arlp - NH2 (V), kde
    Arlp predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, Ci^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C|_flalkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3.6cykloalkyl, C2.6alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C|.f,alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-Ci_6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C|.6alkyltio s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, skupina vzorca -Q-Ar2p a pripadne chránený, C2.6alkylén s priamym alebo rozvetveným reťazcom prípadne substituovaný oxoskupinou, hydroxy-C|_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo karboxylová skupina;
    Ar2p predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, C b(, alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-Cj^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, Cwalkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C|.6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je di-substituovaná rovnakým alebo rozdielnym Cb6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, aryl a prípadne chránený, hydroxy-C^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy alebo amino skupina, ktorá je mono-substituovaná C|.6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom;
    Qp predstavuje jednoduchú väzbu alebo prípadne chránený karbonyl; s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (VI) (VI), kde n predstavuje 0 alebo 1;
    t, u, v a w predstavujú nezávisle dusíkový atóm alebo metínovú skupinu, ktorá môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, Ci_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C].6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom a prípadne chránená hydroxyskupina, kde najmenej dva z nich predstavujú uvedenú metínovú skupinu;
    Y predstavuje iminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná C _6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom alebo kyslíkový atóm;
    alebo jej reaktívnym derivátom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV-2) (IV-2), kde Arlp, n, t, u, v, w a Y majú rovnaký význam, ako je uvedené; potom prípadne nasleduje odňatie ochrannej skupiny.
  32. 32. Antagonista receptora neuropeptidu Y, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) kde
    Ar1 predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nitro, C].6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-Ci_6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy-C^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C3.6cykloalkyl, C2.6alkenyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, CW1alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-Ci_salkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C|_Ŕalkyltio s priamym alebo rozvetveným reťazcom, karboxyl, C2.7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2_7alkoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2.6alkylén s priamym alebo rozvetveným reťazcom prípadne substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcom
    -Q-Aŕ;
    Ari predstavuje aryl alebo heteroaryl, ktorý môže byť substituovaný, pričom substituent je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, kyano, C^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C].6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy-C^alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy, C|.6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, halogén-C| f,alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je mono-substituovaná C|.6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, amino skupina, ktorá je di-substituovaná rovnakým alebo rozdielnym Ci_6alkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C2_7alkanoyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom a aryl;
    n predstavuje 0 alebo 1;
    Q predstavuje jednoduchú väzbu alebo karbonyl;
    T, U, V a W predstavujú nezávisle dusíkový atóm alebo metínovú skupinu, ktorá môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, C|.6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, hydroxy a C|.6alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom, kde najmenej dva z nich predstavujú uvedenú metínovú skupinu;
    X predstavuje metínovú skupinu alebo dusík;
    Y predstavuje iminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná C|.člalkylom s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alebo kyslík;
    jej soľ alebo ester ako aktívnu prísadu.
  33. 33. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 na použitie na liečenie bulímie, obezity alebo diabetu.
  34. 34. Zlúčenina všeobecného vzorca (VI-1) ako medziprodukt (VI-1) na prípravu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) definovanej v nároku 1 kde t, u, v a w predstavujú nezávisle dusíkový atóm alebo metínovú skupinu, ktorá môže mať substituent vybraný zo skupiny, ktorú tvorí halogén, Ci.6alkyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, C^alkoxy s priamym alebo rozvetveným reťazcom a prípadne chránená hydroxyskupina, kde najmenej dva z nich predstavujú uvedenú metínovú skupinu.
  35. 35. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[4-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid.
  36. 36. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-N-[5-(2-metylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaizobenzofurán-1 (3H), ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid.
  37. 37. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[6-azaizobenzofurán-l(3H),ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid.
  38. 38. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-3-oxo-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaizobenzoľurán-1 (3 H), 1 ’-cyklohexán] -4'-karboxamid.
  39. 39. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-N-[l-(3-fluórfenyl)-4-pyrazolyl]-3-oxospiro[4-azaizobenzofurán-1 (3H), ľ-cyklohexán]-4'-karboxamid.
  40. 40. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je trans-N-[l-(2-fluórfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6-azaizobenzofurán-1 (3H), 1 '-cyklohexán]-4'-karboxamid.
  41. 41. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29 a 35 až 40 spoločne s farmaceutický prijateľnou prísadou.
  42. 42. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 29 a 35 až 40 na prípravu liečiva na liečenie kardiovaskulárnych ochorení, ochorení centrálneho nervového systému, metabolických ochorení, sexuálnej a reprodukčnej dysfunkcie, porúch gastrointestinálnej motility, respiračných ochorení, zápalu alebo glaukómu.
  43. 43. Použitie podľa nároku 42, kde liečivo je na liečenie bulímie, obezity alebo diabetu.
SK252-2002A 1999-08-20 2000-08-11 N-Heteroaryl-substituované spiro-(aza)cyklohexánkarboxamidové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukt, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie SK286609B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23357399 1999-08-20
JP2000137692 2000-05-10
PCT/JP2000/005427 WO2001014376A1 (en) 1999-08-20 2000-08-11 Novel spiro compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2522002A3 SK2522002A3 (en) 2002-08-06
SK286609B6 true SK286609B6 (sk) 2009-02-05

Family

ID=26531087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK252-2002A SK286609B6 (sk) 1999-08-20 2000-08-11 N-Heteroaryl-substituované spiro-(aza)cyklohexánkarboxamidové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukt, farmaceutická kompozícia s ich obsahom a ich použitie

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6326375B1 (sk)
EP (1) EP1204663B1 (sk)
KR (1) KR100749713B1 (sk)
CN (2) CN100457757C (sk)
AR (1) AR029000A1 (sk)
AT (1) ATE253064T1 (sk)
AU (1) AU767229B2 (sk)
BG (1) BG65805B1 (sk)
BR (1) BR0013423A (sk)
CA (1) CA2379103C (sk)
CO (1) CO5200768A1 (sk)
CZ (1) CZ2002533A3 (sk)
DE (1) DE60006251T2 (sk)
DK (1) DK1204663T3 (sk)
DZ (1) DZ3175A1 (sk)
EA (1) EA004507B1 (sk)
EE (1) EE05248B1 (sk)
ES (1) ES2206287T3 (sk)
GE (1) GEP20053488B (sk)
HK (1) HK1043123B (sk)
HR (1) HRP20020102B1 (sk)
HU (1) HUP0203107A3 (sk)
IL (1) IL148119A0 (sk)
IS (1) IS2420B (sk)
MX (1) MXPA02001693A (sk)
MY (1) MY130769A (sk)
NO (1) NO323514B1 (sk)
NZ (1) NZ517057A (sk)
PE (1) PE20010645A1 (sk)
PL (1) PL353743A1 (sk)
PT (1) PT1204663E (sk)
RS (1) RS50484B (sk)
SK (1) SK286609B6 (sk)
TR (1) TR200200408T2 (sk)
TW (1) TWI279402B (sk)
WO (1) WO2001014376A1 (sk)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US6462053B1 (en) * 1999-08-20 2002-10-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
US6803372B2 (en) * 1999-08-20 2004-10-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
WO2002028393A1 (en) * 2000-10-03 2002-04-11 The Regents Of The University Of California Use of neuropeptide-y antagonists in treatment of alcoholism
ATE310004T1 (de) * 2000-12-12 2005-12-15 Neurogen Corp Spiro(isobenzofuran-1,4'-piperidin)-3-one und 3h- spiroisobenzofuran-1,4'-piperidine
EP1695977A3 (en) * 2000-12-12 2006-09-20 Neurogen Corporation Spiro [isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4'-piperidines
US6946476B2 (en) 2000-12-21 2005-09-20 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
EP1343503B1 (en) 2000-12-21 2008-11-12 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
US6924291B2 (en) 2001-01-23 2005-08-02 Merck & Co., Inc. Process for making spiro isobenzofuranone compounds
WO2002094825A1 (fr) * 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
WO2003010175A2 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Radiolabeled neuropeptide y y5 receptor antagonists
US7205417B2 (en) * 2001-08-07 2007-04-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
US20050107411A1 (en) * 2001-12-17 2005-05-19 Macneil Douglas J. Method for treating circadian rhythm disruptions
AU2002359706A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-30 Merck And Co., Inc. Neuropeptide y5 receptor antagonists for treating depression, anxiety and dementia
US6605720B1 (en) 2002-01-28 2003-08-12 Merck & Co., Inc. Process for making spirolactone compounds
WO2003077847A2 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
EP1532147B1 (en) 2002-06-27 2006-08-02 Schering Corporation Spirosubstituted piperidines as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
MXPA05000200A (es) * 2002-07-02 2005-06-06 Schering Corp Nuevos antagonistas del receptor neuropeptido y y5.
US20050288213A1 (en) * 2002-07-18 2005-12-29 Macneil Douglas J Combination therapy for the treatment of obesity
JP2006503101A (ja) * 2002-10-18 2006-01-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド スピロラクトン化合物の製造方法
AU2003302640B2 (en) 2002-11-29 2009-09-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azole derivatives
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
AU2003290323A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Biofocus Plc Compound libraries of 2h-spiro (isoquinoline-1, -piperidine derivatives and related compounds for targetting compounds capable of binding to the g-protein receptor
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AR044283A1 (es) * 2003-05-19 2005-09-07 Merck & Co Inc Procedimeinto para preparar compuestos de espirolactona
EP1635773A2 (en) * 2003-06-06 2006-03-22 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Combination therapy for the treatment of hypertension
WO2004110375A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
US20060148721A1 (en) * 2003-06-06 2006-07-06 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of dyslipidemia
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
US20050069244A1 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 Miguel Dajer Flexible distributed wireless signal system and method
CA2540197A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Pfizer Products Inc. Treatment of neurological disorders related to rapid eye movement (rem) sleep disturbances with npy y5 receptor antagonists
MXPA06003380A (es) * 2003-09-26 2006-06-08 Pfizer Prod Inc Uso de antagonista del receptor npy y5 para el tratamiento de trastornos del ritmo circadiano.
CN1938286A (zh) 2004-03-29 2007-03-28 默克公司 作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的二芳基三唑
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
BRPI0510273A (pt) 2004-05-25 2007-10-30 Pfizer Prod Inc derivados de tetraazabenzo[e]azuleno e análogos destes
CA2575736A1 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP2364705A3 (en) 2004-08-19 2012-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
JP5135795B2 (ja) 2004-08-27 2013-02-06 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
EP1795527B1 (en) * 2004-09-07 2009-04-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamoyl-substituted spiro derivative
WO2006052608A2 (en) * 2004-11-01 2006-05-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
CN101155587A (zh) 2004-11-29 2008-04-02 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
MX2007008957A (es) * 2005-01-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos para usos relacionados a inflamacion de inmunidad.
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060270650A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Macneil Tanya Combination therapy for the treatment of obesity
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
EP1912642B1 (en) 2005-07-28 2012-10-17 Merck Sharp & Dohme Corp. A crystalline form of a npy5 antagonist
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
AU2006279680B2 (en) 2005-08-11 2012-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US7875633B2 (en) 2005-08-24 2011-01-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
JP2009507800A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 縮合およびスピロ環化合物ならびにその使用
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
RU2008119687A (ru) 2005-10-21 2009-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинации органических соединений
WO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ベンゾオキサチイン誘導体
AU2006312557B2 (en) * 2005-11-10 2011-12-08 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
KR20080087841A (ko) * 2005-12-22 2008-10-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린 수용체의 조절제
AU2007221214A1 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR20080098070A (ko) * 2006-02-22 2008-11-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘
DE602007008545D1 (de) 2006-03-31 2010-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyridine und pyrazine als modulatoren des histamin-h4-rezeptors
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
AU2007269863A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2051712A2 (en) * 2006-08-15 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786107B2 (en) * 2006-08-18 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
BRPI0720004A2 (pt) * 2006-12-07 2013-12-17 Hoffmann La Roche Derivados de espiro-piperidina como antagonista de receptor v1a
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
KR101122969B1 (ko) * 2006-12-22 2012-03-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 스피로-피페리딘 유도체
BRPI0721138A2 (pt) 2006-12-22 2014-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de espiro-piperidina
EP2125827B1 (en) * 2006-12-29 2010-11-03 F. Hoffmann-La Roche AG Azaspiro derivatives
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2010003373A (es) * 2007-10-03 2010-04-30 Vertex Pharma Moduladores de receptores muscarinicos.
US20100323955A1 (en) * 2007-11-14 2010-12-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
US20090143361A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Elbion Gmbh Pyrido[3,2-E]Pyrazines, Process For Preparing The Same, And Their Use As Inhibitors Of Phosphodiesterase 10
EP2225248A1 (en) * 2007-11-30 2010-09-08 Wyeth LLC Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
CN102014900B (zh) * 2008-03-11 2014-04-02 大学健康网络 一种神经肽y5r(npy5r)拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2727914A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8592457B2 (en) 2008-10-30 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010058318A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Pfizer Inc. 1-oxa-8-azaspiro [4, 5 ] decane- 8 -carboxamide compounds as faah inhibitors
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
TW201111383A (en) 2009-05-29 2011-04-01 Wyeth Llc Substituted imidazo[1,5-a]quinoxalines as inhibitors of phosphodiesterase 10
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
JP2013510834A (ja) 2009-11-16 2013-03-28 メリテク ［１，５］‐ジアゾシン誘導体
EP2521721B1 (en) 2009-12-30 2014-10-01 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
BR112015002080A2 (pt) 2012-08-02 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou de prevenção de um transtorno, de uma condição ou de uma doença
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
EP3660011A1 (en) 2013-03-06 2020-06-03 Janssen Pharmaceutica NV Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
US10076698B2 (en) 2016-05-17 2018-09-18 Sportsmedia Technology Corporation Automated or assisted umpiring of baseball game using computer vision
TWI767945B (zh) 2016-10-14 2022-06-21 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
SG11202104550WA (en) 2018-11-20 2021-05-28 Tes Pharma S R L INHIBITORS OF a-AMINO-ß-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
EP4200295A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Merck Sharp & Dohme LLC Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2168512C2 (ru) * 1992-12-11 2001-06-10 Мерк Энд Ко., Инк. Спиропиперидины, способы их получения (варианты)
US6166209A (en) * 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
AU756797B2 (en) * 1998-11-10 2003-01-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro-indolines as Y5 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020102A2 (en) 2004-02-29
TWI279402B (en) 2007-04-21
HRP20020102B1 (en) 2005-04-30
RS50484B (sr) 2010-03-02
PL353743A1 (en) 2003-12-01
KR20020021410A (ko) 2002-03-20
MXPA02001693A (es) 2002-08-06
CN100457757C (zh) 2009-02-04
CA2379103A1 (en) 2001-03-01
BR0013423A (pt) 2002-05-07
WO2001014376A1 (en) 2001-03-01
US20020052371A1 (en) 2002-05-02
IS2420B (is) 2008-10-15
CZ2002533A3 (cs) 2002-08-14
IS6267A (is) 2002-02-13
IL148119A0 (en) 2002-09-12
HUP0203107A3 (en) 2004-06-28
US6388077B1 (en) 2002-05-14
DK1204663T3 (da) 2004-02-09
AU6476200A (en) 2001-03-19
HK1043123A1 (en) 2002-09-06
AU767229B2 (en) 2003-11-06
GEP20053488B (en) 2005-04-25
EP1204663A1 (en) 2002-05-15
EA004507B1 (ru) 2004-04-29
HK1043123B (zh) 2004-01-30
ATE253064T1 (de) 2003-11-15
PT1204663E (pt) 2004-02-27
EP1204663B1 (en) 2003-10-29
AR029000A1 (es) 2003-06-04
BG106390A (en) 2002-12-29
CN1640877A (zh) 2005-07-20
ES2206287T3 (es) 2004-05-16
NO20020814D0 (no) 2002-02-19
PE20010645A1 (es) 2001-06-07
CO5200768A1 (es) 2002-09-27
BG65805B1 (bg) 2009-12-31
US6326375B1 (en) 2001-12-04
NO323514B1 (no) 2007-06-04
EE05248B1 (et) 2009-12-15
CN1370168A (zh) 2002-09-18
DE60006251D1 (de) 2003-12-04
CN1202108C (zh) 2005-05-18
EA200200270A1 (ru) 2002-08-29
HUP0203107A2 (hu) 2002-12-28
NO20020814L (no) 2002-04-15
US6335345B1 (en) 2002-01-01
EE200200082A (et) 2003-06-16
YU10802A (sh) 2004-09-03
DZ3175A1 (fr) 2001-03-01
MY130769A (en) 2007-07-31
TR200200408T2 (tr) 2002-06-21
CA2379103C (en) 2010-06-15
DE60006251T2 (de) 2004-05-13
NZ517057A (en) 2003-08-29
KR100749713B1 (ko) 2007-08-16
SK2522002A3 (en) 2002-08-06
WO2001014376A8 (en) 2001-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6326375B1 (en) Spiro compounds
US6803372B2 (en) Spiro compounds
US7205417B2 (en) Spiro compounds
US6649624B2 (en) Spiro compounds
JP3411262B2 (ja) 新規スピロ化合物
JP3553560B2 (ja) 新規スピロ化合物
AU2003221319B2 (en) Spiro compounds with NPY antagonistic activity
UA72540C2 (en) Spiro compounds as antagonists of neuropeptide y receptor activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110811