CZ2002533A3 - Nové spirosloučeniny - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález je prospěšný v lékařství. Přesněji řečeno, nové spirosloučeniny podle tohoto vynálezu jsou použitelné jako antagonisté receptorů neuropeptidu Y a jako činidla pro léčbu různých druhů kardiovaskulárních poruch, poruch ústředního nervového systému, metabolických chorob a podobně.

Dosavadní stav techniky

Neuropeptid Y (v dalším označovaný jako NPY), peptid sestávající z 36 aminokyselin, izoloval jako první Tatemoto a další z prasečího mozku v r. 1982 (Nátuře, sv. 296, s. 659 (1982). NPY je široce rozšířen v centrálním nervovém systému a periferním nervovém systému a má různé role jako nejhojnější peptid v nervovém systému. NPY působí jako orexigenní látka v centrálním nervovém systému a významně podporuje akumulaci tuku zprostředkováním sekrece různých hormonů nebo působením nervového systému. Je známo, že trvalé intracerebroventrikulární podání NPY vyvolává na základě tohoto působení obezitu a rezistenci vůči inzulínu (International Journal of Obesity, sv. 19, s. 517 (1995); Endocrinology, sv. 133, s. 1753 (1993). Rovněž je známo, že NPY má účinky na ústřední nervovou soustavu projevující se depresí, úzkostí, schizofrenií, bolestmi, demencí a podobně (Drugs, sv. 52, s. 371 (1996). NPY též v obvodových tkáních koexistuje s norepinefrinem v zakončeních sympatických nervů a podílí se na tonicitě sympatického nervového systému. Je známo, že periferní podání NPY způsobuje zúžení cév a posiluje aktivity dalších vazokonstriktivních látek jako je norepinefrin (British Journal of Pharmacology, sv. 95, s.

419 (1988) . Rovněž bylo oznámeno, že NPY se může podílet na hypertrofii srdce jako výsledek sympatické stimulace • ·· · · · 9ft ·· ···· · · · ···· • ··· ······· · · ·«··· ·· * ······ (Proceeding National Academie Science USA, sv. 97, s. 1595 (2000) .

Též jsou zprávy, že NPY se zúčastňuje na vylučování sexuálních hormonů a růstových hormonů, sexuálním chování a rozmnožovacích funkcích, gastrointestinální motilitě, zužování průdušek, zánětech a alkoholismu (Life Science, sv. 55, s. 551, (1994); The Journal of Allergy and Immunology, sv. 101, s. 345 (1998); Nátuře, sv. 396, s. 366 (1998).

NPY má řadu farmakologických účinků, jež jsou výsledkem vazby NPY na receptory NPY. Jiné peptidy příbuzné s NPY včetně peptidu YY a pankreatického polypeptidu se na receptory NPY váží rovněž. Je známo, že tyto farmakologické účinky jsou zprostředkovány působením nejméně pěti receptorových subtypů, přičemž někdy k synergickým interakcím dochází, jindy nikoliv. (Trends in Neuroscience, sv. 20, s. 294 (1997).

Yl: Bylo oznámeno, že účinek na centrální nervovou soustavu zprostředkovaný Yl receptorem NPY zahrnuje značný orexigenní účinek (Endokrinology, sv. 137, s. 3177 (1996); Endocrinology, sv. 141, s. 1011 (2000). Kromě toho bylo oznámeno, že receptor Yl má vliv na úzkost a bolest (Nátuře, sv. 259, s. 528 (1993); Brain Research, sv. 859, s. 361 (2000)) . Navíc bylo rovněž oznámeno, že presorový účinek na zvyšování krevního tlaku zprostředkovaný silným vazokonstrikčním působením NPY v periferní soustavě je zprostředkován Yl. (FEBS Letters, sv. 362, s. 192 (1995);

Nátuře Medicine, sv. 4, s. 722 (1998)).

Y2: Je známo, že receptor NPY Y2 zprostředkuje inhibiční účinek na uvolňování různých neurotransmiterů v zakončeních sympatických nervů (British Journal of Pharmacology, sv. 102, sv. 41 (1991); Synapse, sv. 2, s. 299 (1988) . V obvodové soustavě způsobuje NPY zúžení krevních cév nebo chámovodu buď přímo nebo řízením uvolňování různých neurotransmiterů (The Journal of Pharmacology and

Experimental Therapeutics, sv. 261, s. 863 (1992); British

Journal of Pharmacology, sv. 100, s. 190 (1990)). Kromě toho je známa lipolýza v tukových tkáních (Endocrinology, sv.

131, s. 1970 (1992)). Rovněž byla popsána inhibice iontové sekrece v gastrointestinálním traktu (British Journal of Pharmacology, sv. 101, s. 247 (1990)).

Na druhé straně byl rovněž popsán inhibiční účinek na funkce centrálního nervového systému jako je paměť nebo úzkost (Brain Research, sv. 503, s. 73 (1989); Peptides, sv. 19, s. 359 (1998) .

Y3; Bylo oznámeno, že receptor NPY Y3 se nalézá hlavně v mozkovém kmeni a v srdci a reguluje krevní tlak a tepovou frekvenci. (The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, sv. 258, s. 633 (1991); Peptides, sv. 11, s. 545 (1990). Je též známo, že receptor Y3 se uplatňuje při regulaci sekrece katecholaminu v nadledvinách ((The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, sv. 244, s. 468 (1988); Life Science, sv. 50, PL7 (1992)).

Y4: Receptor NPY Y4 má značnou afinitu k pankreatickému polypeptidů. Farmakologické účinky, o nichž je známo, že jsou zprostředkovány receptorem Y4, zahrnují inhibici pankreatické sekrece a gastrointestinální motility (Gastroenterology, sv. 85, s. 1411 (1983). Rovněž existuje sdělení, že NPY stimuluje sekreci sexuálního hormonu do centrálního nervového systému (Endocrinology, sv. 140, s. 5171 (1999).

Y5; Účinky zprostředkované receptorem NPY Y5 zahrnují stimulaci příjmu potravy a akumulace tuku (Nátuře, sv. 382, s. 168 (1996)); American Journal of Physiology, sv. 277,

R1428 (1999). Existují zprávy, že receptor NPY Y5 též zprostředkuje některé vlivy na centrální nervovou soustavu (CNS) jako jsou záchvaty a epilepsie stejně jako bolest a příznaky závislosti na morfinu (Natural Medicíně, sv. 3, s.761 (1997); Proceeding Academie Science USA, sv. 96, 13518 ·« ·· • · · · (1999); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, sv. 284, s. 633 (1998). V obvodové soustavě se receptor Y5 podle zpráv zúčastňuje v diuréze a hypoglykemickém efektu způsobeném NPY (British Journal of Pharmacology, sv. 120, s. 1335 (1998); Endocrinology, sv. 139, s. 3018 (1998). Též bylo oznámeno, že NPY posiluje srdeční hypertrofii v důsledku zvýraznění sympatických funkcí (Proceeding National Academie Science USA, sv. 97, s. 1595 (2000)).

Působení NPY se děje vazbou na receptory NPY v centrální nebo periferní nervové soustavě. Proto lze předejít působení NPY blokováním vazby na receptory NPY. Látky antagonizující vazbu NPY na receptory NPY mohou být užitečné pro profylaxi nebo léčbu různých chorob ovlivněných k NPY, jako jsou kardiovaskulární poruchy (například hypertenze, nefropatie, srdeční choroby, angiospasmus), poruchy centrálního nervového systému (například bulimie, deprese, úzkostné stavy, záchvaty, epilepsie, demence, bolest, alkoholizmus, závislost na drogách), metabolické poruchy (například obezita, diabetes, hormonální abnormality), sexuální a reprodukční dysfunkce, poruchy gastro-intestinální motility, poruchy respirační, záněty nebo glaukom a podobně (Trends in Pharmacological Sciences, sv. 15, s. 153 (1994); Life Science, sv. 55, s. 551 (1994); Drugs, sv. 52, s. 371 (1996); The Journal of Allergy and Immunology, sv. 101, S345 (1998); Nátuře, sv. 396, s. 366 (1998); The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, sv. 284, s. 633 (1998); Trends in Pharmacological Science, sv. 20, s. 104 (1999); Proceeding National Academie Science USA, sv. 97, s. 1595 (2000).

Nově bylo zjištěno na základě výzkumů vynálezců podávajících tuto přihlášku, že určitý druh antagonisty receptoru NPY je použitelný při profylaxi nebo léčbě hypercholesterolemie, hyperlipidemie a arteriosklerózy • · · · · · «· * · • · · ® · · · ·«· • · · · ······· · » ··· ·· ·· · ·· ···· (zveřejněná mezinárodní přihláška WO99/27965).

Podstata vynálezu

Cílem tohoto vynálezu je poskytnout nové léky vykazující antagonistické aktivity vůči NPY.

Vynálezci podávající tuto přihlášku zjistili, že sloučeniny obecného vzorce I

kde Ar¹ představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, když se substituent vybere ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy (nižší) alkyl, cyklo (nižší) alkyl, nižší alkenyl, nižšá. alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylen případně substituovaný oxoskupinou a skupina reprezentovaná vzorcem -Q-Ar² ;

Ar² představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, když se substituent vybere ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylamino, di-(nižší alkyl)amino, nižší alkanoyl a aryl; n představuje 0 nebo 1;

Q představuje jednoduchou vazbu nebo karbonyl;

T, U, V a W představují nezávisle dusíkový atom nebo • ·· · * » «· ·· to·#· · · * ·<·« • ··· ······· · * ··· ·· ·· · ·· ···· methinovou skupinu, jež může mít substituent vybraný ze skupiny kterou tvoří halogen, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy, kde nejméně dva z nich představují uvedenou methinovou skupinu;

X představuje methinovou skupinu nebo dusík;

Y představuje iminoskupinu, která může být substituována nižším alkylem nebo kyslíkem;

vykazují antagonistické aktivity vůči NPY a jsou použitelné jako terapeutické činidlo pro léčbu různých chorob spojených s NPY, a tak dokončili tento vynález.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu (I) jsou použitelné jako činidla pro léčbu různých chorob spojených s NPY, to znamená například kardiovaskulární poruchy (například hypertenze, nefropatie, srdeční choroby, angiospasmus, arterioskleróza), poruchy centrálního nervového systému (například bulimie, deprese, úzkostné stavy, záchvaty, epilepsie, demence, bolest, alkoholismus, závislost na drogách), metabolické poruchy (například obezita, diabetes, hormonální abnormality, hypercholesterolemie, hyperlipidemie), sexuální a reprodukční dysfunkce, poruchy gastro-intestinální, poruchy respirační, záněty nebo glaukom a podobně.

Zejména jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu (I) použitelné jako činidla pro léčbu bulimie, obezity, diabetů a podobně.

Tento vynález se týká sloučeniny obecného vzorce I, jejích solí nebo esterů a způsobu její přípravy a užití.

V jiném provedení se tento vynález týká meziproduktu při přípravě sloučeniny představované obecným vzorcem I. Specificky se týká sloučeniny představované obecným vzorcem VI-l • ·· *«► 9 ·· ·· «·«· ·«· ··· • · * · ······* « ··* ·« ·· * ·» ··»»

kde t, u, v a w představují nezávisle dusíkový atom nebo methinovou skupinu, jež může mít substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy a případně chráněná hydroxyskupina, kde nejméně dva z nich představují uvedenou methinovou skupinu;

V následujícím se definují významy výrazů použitých v tomto textu a je uveden podrobnější popis tohoto vynálezu.

Halogenový atom se týká atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu a atomu jodu.

Nižší alkyl se týká alkylové skupiny Cl až C6 s přímým nebo rozvětveným řetězcem, kam patří například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tercbutyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl a podobně.

Halo(nižší)alkyl se týká výše uvedeného nižšího alkylu, substituovaného 1, 2 nebo více než 2, výhodně 1 až 3 výše uvedenými halogenovým atomy a to buď identicky nebo rozdílně v libovolných substituovatelných polohách, mezi které patří například fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 1,2-difluorethyl, chlormethyl, 2-chlorethyl, 1,2-dichlorethyl, brommethyl, jodmethyl a podobně.

Hydroxy(nižší)alkyl se týká výše uvedeného nižšího alkylu, substituovaného 1, 2 nebo více než 2, výhodně 1 až 2 hydroxyskupinami v libovolných substituovatelných polohách, kam patří například hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1hydroxy-l-methylethyl, 1,2-dihydroxyethyl, 3-hydroxypropyl a podobně.

Cykle(nižší) alkyl se týká cykloalkylové skupiny C3 až C6, jakc je například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl a podobně.

Nižší alkenyl se týká alkenylových skupin C2 až C6 s přímým nebe rozvětveným řetězcem jako jsou například vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, l-methyl-2-propenyl, 1-methyl-l-propenyl, 1ethyl-l-ethenyl, 2-methyl-2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 3-methyl-2-butenyl, 4-pentenyl a podobně.

Nižší alkoxy se týká alkoxyskupin C2 až C6 s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako jsou například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, isobutoxy, terc-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, isohexyioxy a podobně.

Halo(nižší) alkoxy se týká výše uvedených alkoxyskupin substituovaných identicky nebo rozdílně v libovolných substituovatelných polohách 1, 2 nebo více než 2, výhodně 3 výše uvedenými halogenovými atomy, například fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy, 2fluorethoxy, 1,2-difluorethoxy, chlormethoxy, 2-chlorethoxy, 1,2-dichlorethoxy, brommethoxy, jodmethoxy a podobně.

Nižší alkylthio se týká alkylthioskupiny Cl až C6 s přímým nebe rozvětveným řetězcem, například methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sek.butylthio, isobutylthio, terč.butylthio, pentylthio, isopentylthio, hexylthio, isohexylthio a podobně.

Nižší alkanoyl se týká alkanoylové skupiny obsahující výše uvedený alkyl, což jest alkanoylová skupina C2 až C7, například acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl a podobně.

Nižší alkoxykarbonyl se týká alkoxykarbonylové skupiny obsahující výše uvedenou alkoxyskupinu, což jest alkoxykarbcnylová skupina C2 až C7, například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl,

isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbonyl, tercbutoxykarbcnyl, pentyloxykarbonyl, a podobně.

Nižší alkylen případně substituovaný oxoskupinou se týká alkylenové skupiny C2 až C6, jež se může substituovat

1, 2 nebo více než 2, výhodně 1 oxoskupinou v libovolné substituovatelné poloze, jako je například ethylen, trimethyler., tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen, 1oxoethylen, l-oxotrimethylen, 2-oxotrimethylen, 1oxotetramethylen, 2-oxotetramethylen a podobně.

Aryl zahrnuje fenyl, naftyl a podobně.

Heteroaryl se týká 5ti nebo 6tičlenné monocyklické heteroaromatické skupiny, která obsahuje 1, 2 nebo více než

2, výhodně 1 až 3 identické nebo rozdílné heteroatomy zvolené ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom dusíku a atom síry; nebo kondenzované heteroaromatické skupiny, kde je výše uvedená monocyklická heteroaromatické skupina kondenzována s výše uvedenou arylovou skupinou nebo s identickou nebo rozdílnou výše uvedenou monocyklickou heteroaromatickou skupinou, jako je například pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, 1, 2, 3-thiadiazolyl,

1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3, 5-triazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzimidazolyl, ' benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, indazolyl, purinyl, chinolyl, ísochinolyl, ftalazyl, naftylidinyl, chinoxalinyl, chinazolinyl, cinnolinyl, pteridinyl, pyrido[3,2—b]pyridyl a podobně.

Nižší alkylamino se týká aminoskupiny monosubstiíuované výše uvedeným nižším alkylem, jako je například nethylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, sek.butylamino, terč.butylamino a podobně.

φ φ · θ · » «* φ (Di-r.ižší alkyl) amino se týká aminoskupiny disubstitucváné identickými nebo rozdílnými výše uvedenými nižšími alkyly, jako je například dimethylamino, diethylamir.o, ethylmethylamino, dipropylamino, methylpropylamino, diisopropylamino a podobně.

Soli sloučenin podle vzorce(I) se týkají farmaceuticky přijatelných a běžných solí, například adičních solí bází na karboxylové skupině, pokud sloučenina karboxylovou skupinu má, nebo adiční soli kyseliny s amino- nebo bazickou heterocyklylovou skupinou, má-li sloučenina amino- nebo zásaditou heterocyklylovou skupinu a podobně.

Výše zmíněné adiční soli s bázemi zahrnují soli s alkalickými kovy (například sodíkem nebo draslíkem), kovy alkalických zemin (například vápníkem, hořčíkem), amonným iontem nebe organickými aminy, jako je například trimethylamin, triethylamin, dicyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, prokain, N,N'dibenzylethylendiamin) a podobně.

Výše zmíněné adiční soli s kyselinami zahrnují soli s anorganickými kyselinami (například chlorovodíkovou kyselinou, sírovou kyselinou, chloristou kyselinou)', organickým kyselinami (například kyselinou maleinovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou askorbovou, kyselinou trifluoroctovou), sulfonovými kyselinami (například methansulfonovou kyselinou, isethionovou kyselinou, benzensulfonovou kyselinou, p-toluensulfonovou kyselinou) a podobně.

Estery sloučenin vzorce I se týkají například farmaceuticky přijatelných běžných esterů na karboxylové skupině, má-li sloučenina karboxyl, například estery s nižšími alkyly (jako je například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, terc-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl), aralkyly (například benzyl, fenethyl), nižšími alkenyly (například

* · · 4 · 4 4 allyl, 2-butenyl), nižšími alkoxy nižších alkylů (například methoxymethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl), nižšími alkanoyloxy nižších alkylů (například acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, 1-pivaloyloxyethyl), nižšími alkoxykarbonyly nižších alkylů (například methoxykarbonylmethyl, isopropoxykarbonylmethyl), karboxysloučeninami nižších alkylů (například karboxymethyl), nižšími alkoxykarbonyloxy nižších alkylů (například 1-(ethoxykarbonyloxy)ethyl, 1(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethyl), karbamoyloxy(nižších)alkylů (například karbamoyloxymethyl), ftalidylskupinou, (5-substituovaný-2-oxo-l,3-dioxol-4yl)methyl (například (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)methyl) a podobně.

Výraz léčivé činidlo se týká léku, který se užívá pro léčbu a/nebo profylaxi různých chorob.

Za účelem podrobnějšího popisu výše uvedených sloučenin obecného vzorce I se s využitím výhodných provedení podrobněji vysvětlují různé symboly použité ve vzorci I.

Ar¹ představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž se substítuent vybere ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylen případně substituovaný oxoskupinou a skupina představovaná vzorcem -Q-Ar².

Výraz Aryl nebo heteroaryl který může být substituován, přičemž se substítuent vybere ze skupiny kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylen případně substituovaný oxoskupinou, a skupina představovaná vzorcem

9 • · ♦ 9 9

9 9 9 9

999999 9 9 • * · · • O 9 99 9 9

-Q-Ar² se eýká nesubstituovaného výše uvedeného arylu nebo výše uvedeného heteroarylu nebo výše uvedeného arylu nebo výše uvedeného heteroarylu, který má substituent nebo substituenty v jakékoliv substituovatelné poloze (polohách). Výše uvedený substituent může být v počtu 1, 2 nebo více než 2 a výhodně 1 nebo 2 (identické nebo rozdílné) zvolen ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylen případně substituovaný oxoskupinou, a skupina představovaná formulí -Q-Ar².

Atom halogenu jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně atom fluoru, atom chloru a podobně.

Nižší alkyl jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně methyl, ethyl, propyl, isopropyl a podobně.

Halo(nižší)alkyl jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně difluormethyl, trifluormethyl a podobně.

Hydroxy(nižší)alkyl jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1hydroxy-l-methylethyl a podobně.

Cyklo(nižší)alkyl jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně cyklopropyl, cyklobutyl a podobně.

Nižší alkenyl jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně vinyl, 1-propenyl, 2-methyl-l-propenyl a podobně.

Nižší alkoxy jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně methoxy, ethoxy a podobně.

Halo(nižší)alkoxy jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormetnoxy a podobně.

Nižší alkylthio jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně methylthio, ethylthio a podobně.

Nižší alkanoyl jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně acetyl, propionyl a podobně.

·« · ·« tt • 9 · · * « • · « · · · ·····»» · · • · · · · «·· ·· ·· · ·♦·♦··

Nižší alkoxykarbonyl jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a podobně.

Nižší alkylen případně substituovaný oxoskupinou jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně

1-oxotetramethylen a podobně.

Ve skupině vzorce -Q-Ar² jako výše uvedeném substituentu představuje Ar² aryl nebo heteroaryl, který se může substituovat, přičemž se substituent vybere ze skupiny kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylamino, (di-nižší alkyl)amino, nižší alkanoyl a aryl;

Q představuje jednoduchou vazbu nebo karbonyl.

Výraz aryl nebo heteroaryl který může být substituován, přičemž se substituent vybere ze skupiny kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylamino, (di-nižší alkyl)amino, nižší alkanoyl a aryl se týká nesubstituovaného výše uvedeného arylu nebo výše uvedeného heteroarylu nebo výše uvedeného arylu nebo výše uvedeného heteroarylu, který má substituent nebo substituenty v libovolné substituovatelné poloze. Výše uvedený substituent může být jeden nebo ne méně než dva, výhodně 1 nebo 2 identické nebo rozdílné substituenty vybrané ze skupiny kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylamino, (di-nižší alkyl)amine, nižší alkanoyl a aryl.

Atom halogenu jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně atom fluoru, atom chloru a podobně.

Nižší alkyl jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně methyl, ethyl, propyl, isopropyl a podobně.

Halo (r.ižší) alkyl jako výše zmíněný substituent zahrnuje • ·· přednostně difluormethyl, trifluormethyl a podobně.

Hydroxy(nižší)alkyl jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 1hydroxy-l-methylethyl a podobně.

Nižší alkoxy jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně methoxy, ethoxy a podobně.

Halo(nižší)alkoxy jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně fluormethoxy, difluormethoxy, trifluormethoxy a podobně.

Nižší alkylamino jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně methylamino, ethylamino a podobně.

(Di-nižší alkyl)amino jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně dimethylamino, diethylamino a podobně.

Nižší alkanoyl jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně acetyl, propionyl a podobně.

Aryl jako výše zmíněný substituent zahrnuje přednostně fenyl a podobně.

Substituent nebo substituenty Ar² zahrnují výhodně halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, halo(nižší)alkoxy a podobně.

Aryl v Ar² zahrnuje výhodně fenyl a podobně a heteroaryl zahrnuje imidazolyl, pyridyl, benzofuranyl, chinolyl a podobně.

Následně skupina vzorce -Q-Ar² zahrnuje například fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,3difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 2chlorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 2-kyanofenyl, 3kyanofenyl, 4-kyanofenyl, 2-methylfenyl, 3-methylfenyl, 4methylfenyl, 2-fluor-5-methylfenyl, 3-fluormethylfenyl, 2trifluormethylfenyl, 3-trifluormethylfenyl, 4trifluormethylfenyl, 2-methoxyfenyl, 3-methoxyfenyl, 4methoxyfenyl, 3-fluor-5-methoxyfenyl, 3-fluormethoxyfenyl,

3-difluormethoxyfenyl, 3-(2-hydroxyethyl)fenyl, 3hydroxymethylfenyl, 3-(1-hydroxy-1-methylethyl)fenyl, 315

hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 2-imidazolyl, l-ethyl-2imidazolyl, 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2-yl, 2pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-ethyl-4-pyridyl, 4pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 4-benzo[b]furanyl, 5benzo[b]furanyl, 7-benzo[b]furanyl, 2-chinolyl, 3-chinolyl,

4-chinolyl, 5-chinolyl, 6-chinolyl, 8-chinolyl, benzoyl, 2pyridylkarbonyl a podobně, a výhodně fenyl, 2-fluorfenyl, 3fluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl, 3kyanofenyl, 3-trifluormethylfenyl, 3-difluormethoxyfenyl, 3(2-hydroxyethyl)fenyl, 3-hydroxyfenyl, 4-hydroxyfenyl, 1ethyl-2-imidazolyl, 2-pyridyl, 7-benzo[b]furanyl, 2chinolyl, 3-chinolyl, benzoyl, 2-pyridylkarbonyl a podobně.

Substituent(y) Ar¹ výhodně zahrnuje(i) halogen, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkanoyl, nižší alkylen případně substituovaný oxoskupinou a skupinu vzorce -Q-A.r² a podobně.

Aryl v Ar¹ výhodně znamená fenyl a podobně, a heteroaryl skupiny Ar¹ výhodně znamená pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl,

1.2.4- thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, 1,2,4triazinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, chinolyl, pyrido[3,2-b]pyridyl a podobně.

Ar¹ proto zahrnuje například 3-fluorfenyl, 4fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-chlorfenyl, 4-chlorfenyl,

3.4- dichlorfenyl, 4-acetylfenyl, 5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-2naftyl, 4-acetyl-3-trifluormethylfenyl, 4-(l-ethyl-2imidazolyl)fenyl, 3-(2-pyridyl)fenyl, 3-(4-pyridyl)fenyl, 4(2-pyridyl)fenyl, 4-(3-pyridyl)fenyl, 4-(2-ethyl-4pyridyl)fenyl, 4-(4-pyrimidinyl)fenyl, 4-benzoylfenyl, 4-(2pyridylkarbonyl)fenyl, l-fenyl-3-pyrroiyl, l-fenyl-4imidazolyl, 1-(2-fluorfenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-fluorfenyl)4-imidazolyl, 1-(4-fluorfenyl)-4-imidazolyl, 1-(2,3difluorfenyl)-4-imidazolyl, 1-(2,4-difluorfenyl)-4ímídazolyl, 1-(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl, l-(3·· 9 ·· • Φ · • · · • · * · • · · · · · · »» ··«»· chlorfenyl)-4-imidazolyl, 1-(2-kyanofenyl)-4-imidazolyl, 1(3-kyanofenyl)-4-imidazolyl, 1-(4-kyanofenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-trifluormethylfenyl)-4-imidazolyl, 1-[3- (2hydroxyethyl)fenyl]-4-imidazolyl, 1-[3-(1-hydroxy-lmethylethyl)fenyl]-4-imidazolyl, 1-(3-methoxyfenyl)-4imidazolyl, 1-(2-difluormethoxyfenyl)-4-imidazolyl, l-(3difluormethoxyfenyl)-4-imidazolyl, 1-(4-difluormethoxyfenyl)-4-imidazolyl, 1-(2-pyridyl)-4-imidazolyl, l-(4benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, 1-(5-benzo[b]furanyl)-4imidazolyl, 1-(7-benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, l—(2— chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl, 1— (4 — chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(5-chinolyl)-4-imidazolyl, l-(6chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(8-chinolyl)-4-imidazolyl, 1fenyl-3-pyrazolyl, 5-fenyl-3-pyrazolyl, l-fenyl-4-pyrazolyl, 1-(2—fluorfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-fluorfenyl)-3-pyrazolyl,

5-(3-fluorfenyl)-3-pyrazolyl, 1-(4-fIuorfenyl)-3-pyrazolyl,

1-(3-fluorfenyl)-4-pyrazolyl,

5-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl,

5-(2-chlorfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-chlorfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-chlorfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-difluormethoxyfenyl)-3pyrazolyl, 5-(3-difluormethoxyfenyl)-3-pyrazolyl, 2-methyl5-fenyl-3-pyrazolyl, 5-(2-pyridyl)-3-pyrazolyl, 5-(2chinolyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-chinolyl)-3-pyrazolyl, 4-fenyl2-thiazolyl, 5-fenyl-2-thiazolyl, 5-(3-chlorfenyl)-2thiazolyl, 5-(4-chlorfenyl)-2-thiazolyl, 5-(4-methoxyfenyl)2-thiazolyl, 5-(2-pyridyl)-2-thiazolyl, 2-fenyl-4-thiazolyl, 4-fenyl-2-oxazolyl, 5-fenyl-2-oxazolyl, 4—(2— fluormethoxyfenyl)-2-oxazolyl, 4-(3-fluormethoxyfenyl)-2oxazolyl, 5-fenyl-3-isoxazolyl, 3-fenyl-5-isoxazolyl, 3-(2chlorfenyl)-5-isoxazolyl, 3-(3-chlorfenyl)-5-isoxazolyl, 3(4-chlorfenyl)-5-isoxazolyl, 3-(2-pyridyl)-5-isoxazolyl, 2fenyl-1,2,3-triazol-4-yl, 5-fenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 5fenyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-(3-chlorfenyl)-1,3,4thiadiazol-2-yl, 5-(2-pyridyl)-1,3, 4-thiadiazol-2-yl, 5-(2ethyl-4-pyridyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl, S-fenyl-2-pyridyl, • «Κ ·© © ©© 99 ·©·· · 9 · ·©·© ··· ···© » © • · · · · · 9999 9 9 9 9 ······ ·»· ©·· 99 99 9 99 9999

6-fenyl-3-pyridyl, 2-fenyl-4-pyridyl, 5-(2-pyridyl)-2pyridyl, 5-benzoyl-2-pyridyl, 6-benzoyl-3-pyridyl, 5-chlor2-pyrazinyl, 5-(2-methyl-l-propenyl)-2-pyrazinyl, 5-acetyl2-pyrazinyi, 5-propionyl-2-pyrazinyl, 5-fenyl-2-pyrazinyl,

5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-hydroxyfenyl)-2pyrazinyl, 5-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-pyrazinyl, 5-(1,3,4thiadiazol-2-yl)-2-pyrazinyl, 5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl, 5(3-pyridyl)-2-pyrazinyl, 5-(5-pyrimidinyl)-2-pyrazinyl, 5(3-chinolyl)-2-pyrazinyl, 5-benzoyl-2-pyrazinyl, 5-(2pyridylkarbonyl)-2-pyrazinyl, 5-acetyl-2-pyrimidinyl, 5acetyl-3-methyl-2-pyrimidinyl, 4-fenyl-2-pyrimidinyl, 5fenyl-2-pyrimidinyl, 6-fenyl-4-pyrimidinyl, 2-fenyl-5pyrimidinyl, 5-(2-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3fluorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl,

5-(2-chlorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-chlorfenyl)-2pyrimidinyl, 5-(4-chlorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5—(2— methylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-methylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-fluormethylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3fluormethylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-trifluormethylfenyl)2-pyrimidir.yl, 5- (3-trifluormethylfenyl) -2-pyrimidinyl, 5(4-trifluormethylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2hydroxymethylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-hydroxymethylfenyl)2-pyrimidinyl, 5-(2-hydroxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3hydroxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-methoxyfenyl)-2pyrimidinyl, 5-(3-methoxyfenyl) -2-pyrimidinyl, 5-(4methoxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-fluormethoxyfenyl)-2pyrimidinyl, 5-(3-fluormethoxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2fluor-5-methylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-fluor-5methoxyfenyl)-2-pyrimidinyl, 6-fenyl-3-pyridazinyl, 6-fenyl1,2,4-triazin-3-yl, 5-chlor-2-benzoxazolyl, 5-fluor-2benzothiazclyl, 4-methyl-2-benzothiazolyl, 2-methyl-5benzothiazclyl, 4-methoxy-2-benzothiazolyl, 3-chinolyl, 6chinolyl, ~-methyl-2-chinolyl, 2-methyl-6-chinolyl, 6-chlor2-chinoxalmyl, pyrido [ 3,2-b] pyridín-2-yl, 718 toto· ·· * toto ·· «··· toto· toto·· • •to · · · to » · · • · · · · · ···· · to · · ··· ··· · · · ··· ·· ·· · «to ···<

chlorpyridc[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-methylpyrido[3,2b]pyridin-2-yl, 7-trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl,

7-difluormethoxypyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7acetylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl· a podobně, výhodně 3,4dichlorfenyl, 4-acetylfenyl, 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2naftyl, 4-=cetyl-3-trifluormethylfenyl, 4-(l-ethyl-2imidazolyl fenyl, 4-benzoylfenyl, 4-(2pyridylkarfconyl)fenyl, l-fenyl-3-pyrrolyl, l-fenyl-4ímidazolyl, 1-(2-fluorfenyl)-4-imidazolyl, 1-(3,5difluorfenyl)-4-imidazolyl, 1-(3-chlorfenyl)-4-imídazolyl, 1-(3-kyanofenyl)-4-imidazolyl, 1-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]4- imidazolyl, 1-(3-difluormethoxyfenyl)-4-imidazolyl, 1— (7 — benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, 1-(2-chinolyl)-4-imidazolyl, 1-(3-chinoiyl)-4-imidazolyl, l-fenyl-3-pyrazolyl, 5-fenyl-3 pyrazolyl, l-fenyl-4-pyrazolyl, 1-(3-fluorfenyl)-4pyrazolyl, 1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-chlorfenyl)-3 pyrazolyl, 5-(3-chinolyl)-3-pyrazolyl, 5-fenyl-2-thiazolyl,

3-fenyl-5-ísoxazolyl, 5-(2-methyl-l-propenyl)-2-pyrazinyl,

5- fenyl-2-pyrazinyl, 5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl, 5—(4hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl, 5benzoyl-2-pyrazinyl, 5-fenyl-2-pyrimidinyl, 5—(2— fluorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-chlorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-trifluormethylfenyl)-2 pyrimidinyl, 5-chlor-2-benzoxazolyl, 4-methyl-2benzothiazclyl, 7-methyl-2-chinolyl, 7trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl a podobně, zvláště 1-fenyl-3-pyrazolyl, 5-fenyl-3-pyrazolyl, 5-fenyl-2pyrazinyl, 5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-fenyl-2-pyrimidinyl, 5-(2fluorfenyl;-2-pyrimidinyl, 5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl, 7-trifluor-methylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, a podobně.

n přecstavuje 0 nebo 1, přednost se dává 0.

T, U, V a W představují nezávisle dusíkový atom nebo methin, který může mít substituent vybraný ze skupiny, • φ • ΦΦΦ kterou tvoří halogen, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy, kde nejméně dva z nich představují uvedenou methinovou skupinu.

Výraz methin, který může mít substituent vybraný ze skupiny kterou tvoří halogen, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy se týká nesubstituovaného methinu nebo methinu se substituentem, který se může vybrat ze skupiny kterou tvoří halogen, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy.

Atom halogenu jako výše uvedený substituent zahrnuje výhodně atom fluoru, atom chloru, atom bromu a atom jodu.

Nižší alkyl jako výše uvedený substituent zahrnuje výhodně methyl, ethyl a podobně.

Nižší alkoxy jako výše uvedený substituent zahrnuje výhodně methoxy, ethoxy a podobně.

Výše uvedený substituent zahrnuje výhodně halogen a podobně.

Ve výhodném způsobu provedení T, U, V a W představují například T, U, V a W nezávisle methin případně s výše uvedeným substituentem, výhodně halogenem; nebo jeden z T,

U, V a W je dusíkový atom.

X představuje methin nebo dusík.

Y představuje iminoskupinu, jež může být substituována nižším alkylem nebo kyslíkem.

Výraz iminoskupina, jež může být substituována nižším alkylem se týká nesubstituované iminoskupiny nebo iminoskupiny substituované nižším alkylem.

Výše uvedený nižší alkyl zahrnuje výhodně methyl, ethyl a podobně.

Y je výhodně nesubstituovaná iminoskupina nebo kyslík, zvláště kyslík.

Konkrétně skupina vzorce 15

·· ·· « · « zahrnuj e skupinu

(15)

a podobné.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou například sloučeniny obecného vzorce I-a c··

Η

O v níž R¹ představuje vodíkový atom nebo halogen, Ar¹ má výše uvedenou definici;

nebo sloučeniny obecného vzorce I-b

kde Ar¹, T, U, V, a W mají výše uvedený význam.

Se zřetelem ke sloučeninám představovaným obecným vzorcem I-a jsou výhodnými sloučeninami například sloučeniny, v nichž je arylová skupina v Ar¹ fenyl nebo heteroarylová skupina v Ar¹ imidazolyl, pyrazolyl, ísoxazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl nebo pyrido(3,2-b)pyridyl.

Se zřetelem ke sloučenině představované obecným vzorcem I-b jsou výhodnými sloučeninami například sloučeniny, v nichž je arylová skupina v Ar¹ fenyl nebo heteroarylová skupina v Ar¹ pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, ísoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo 1,2,4-triazinyl.

Rovněž jsou v případě sloučenin představovaných obecným vzorcem I-b výhodnými sloučeninami například sloučeniny, kde jeden ze skupiny T, U, V, a W je dusíkový atom a výhodnějšími sloučeninami jsou například sloučeniny kde V je dusíkový atom a T, U jsou stejně jako W nesubstituovaná methinová skupina.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou zahrnovat stereoisomery, jako optické isomery, diastereoisomery, geometrické isomery nebo tautomery v závislosti na povaze substituentů. Sloučeniny podle tohoto vynálezu zahrnují všechny stereoisomery, tautomery a jejich směsi.

Například sloučeniny obecného vzorce I-b zahrnují stereoisomery jako je trans-forma sloučeniny obecného vzorce I-lb

a cis-forma sloučeniny obecného vzorce I-2b

O (I-2b) • «# ·· • · « 9 » • · · · · ······ » * • · · · © 9 · 99 9 9 přičemž trans-forma je výhodná.

V rozsahu vynálezu jsou rovněž zahrnuty polymorfní varianty, hydráty a solváty sloučenin podle tohoto vynálezu. Rozsah tohoto vynálezu zahrnuje i prekursory sloučenin podle tohoto vynálezu. Obecně platí, že tyto lékové prekursory jsou funkční deriváty sloučenin podle tohoto vynálezu, jež jsou in vivo snadno konvertovatelné na požadovanou sloučeninu. Proto při způsobech léčby na základě tohoto vynálezu má termín podání zahrnout léčbu různých popsaných sravů pomocí sloučeniny specificky popsané nebo pomocí sloučeniny již nelze specificky definovat, ale která se na specifikovanou sloučeninu mění in vivo po podáni pacientovi. Obvyklé způsoby výběru a přípravy vhodných derivátů v podobě prekursorů se popisují například v Design of Prodrugs vydavatel H. Bundgaard, Elsevier, 1985, jež je zde celá zahrnuta ve formě odkazu. Metabolity těchto sloučenin zahrnují aktivní působky vzniklé po vnesení sloučenin podle tohoto vynálezu do biologického prostředí.

Specifická sloučenina představovaná obecnou sloučeninou vzorce (I) je například:

N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[isoindoiin-1,4'-piperidin]-1'karboxamid,

3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isoindolin-1,4'piperidin]-1'-karboxamid,

N-(7-methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isoindolin-1,4'piperidin]-1'-karboxamid,

N-(4-benzoylfenyl)-2-methyl-3-oxospiro[isoindolin-1, 4'piperidin]-1'-karboxamid,

N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolinl(2H),4'-piperidin ]-1'-karboxamid,

3.4- dihydrc-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazínyl)spiro[isochinolin1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

3.4- dihydrc-N-(7-methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isochinolin• ·

1(2H) , 4'-piperidin]-1'-karboxamid,

N-(4-acetylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin1(2H),4’-piperidin]-1'-karboxamid,

3.4- dihydrc-3-oxo-N-[1-(2-chinolyl) - 4imidazolyl'. spiro t i socháno lín-1 (2H) , 4 ' -piperidin] -1'karboxamid,

3.4- dihydrc-3-oxo-N-(5-oxo-5,6, 7,8-tetrahydro-2naftyl)spiro[isochinolin-1(2H),4’-piperidin]-1’-karboxamid,

3.4- dihydrc-N-[5-(2-methyl-l-propenyl)-2-pyrazinyl]-3oxospiro[isochinolin-l(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

3.4- dihydrc-3-oxo-N-(3-fenyi-5-isoxazolyl·)spiro[ isochinolin1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

N-[1-(7-benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

N-[1-(3-difluormethoxyfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

3, 4-dihydrc-3-oxo-N-[4-(2pyridylkarbonyl)fenyl]spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]1'-karboxamid,

N-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

N-[1-(3-chlorfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3oxospiro[isochinolin-1(2 H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

3.4- dihydrc-3-oxo-N-(5-fenyl-2-thiazolyl)spiro[isochinolin1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

3.4- dihydrc-3-oxo-N-[5-(2-pyridyl)-2pyrazinyl]spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1' karboxamid,

3.4- dihydrc-N-(4-methyl-2-benzothiazolyl)-3oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

N-(5-chlor-2-benzoxazolyl)-3,4-dihydro-3oxospiro[isochinolin-1(2H),4’-piperidin]-1'-karboxamid,

N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin]-1'-karboxamid,

3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H), 4 ' piperidin]-1'-karboxamid,

N-(7-methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H), 4 ¹ piperidin]-1'-karboxamid,

3-oxo-N-(3-fenyl-5-isoxazolyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin]-1'-karboxamid,

3-oxo-N-(7-trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2yl)spiro[isobenzofuran-1(3 H),4'-piperidin]-1'-karboxamid, 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin]-1'-karboxamid,

3-oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin e]-1'-karboxamid,

3-oxo-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin]-1'-karboxamid,

N-[5-(4-chlorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[isobenzofuranií 3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

3-oxo-N-[5-(3-chinolyl)-3-pyrazolyl]spiro[isobenzofuran1(3H), 4 '-piperidin]-1'-karboxamid,

N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran1 (3H) , 4 ' -piperidin] -1 ·’ -karboxamid,

3-oxo-N-[5-(3-trifluormethylfenyl)-2pyrimidinyl]spiro[isobenzofuran-1(3H ),4'-piperidin]-1'karboxamid,

N-[5-(3-chlorfenyl·)-2-pyrimidinyl·]-3-oxospiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

N-(7-difluormethoxypyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)-3oxospiro[isobenzofuran-1(3 H),4'-piperidin]-1'-karboxamid, 3-oxo-N-(5-fenyl-l,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

N-{1-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-4-imidazoly1}-3oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

N-[4-(l-ethyl-2-imidazolyl)fenyl]-3-oxospiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-l'-karboxamid,

N—[1—(3-methoxyfenyl)-4-imidazolyl ] -3·· ·· • · · » oxospiro[isobenzofuran-1(3H), 4'-piperidin]-1'-karboxamid, 6-fluor-3-cxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran1(3H), 4’-piperidin]-1'-karboxamid,

6-fluor-3-cxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

5-fluor-3-cxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[ isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

5-fluor-3-cxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[ΙΗ-2-benzopyran1,4'-piperidin]-1'-karboxamid,

3,4-dihydrc-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[1H-2benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-karboxamid,

N-(5-benzoyl-2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[1H-2benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3'-oxospiro[cyklohexan-1,1'(3 Ή) isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[cyklohexan1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(1-fenyl-4-imidazolyl)spiro[cyklohexan1,1' (3 Ή)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyklohexan1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-N-[1-(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3'oxospiro[cyklohexan-1,1'( 3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[cyklohexan1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-N-[1-(2-fluorfenyl)-4-imidazolyl]-3'oxospiro[cyklohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-N-(4-acetyl-3-trifluormethylfenyl) - 3 ' oxospiro[cyklohexan-1,1' (3 Ή )-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4ímidazolyl]spiro[cyklohexan-1,1' (3Ή)- isobenzofuran]- 4karboxamid, trans-N-[1-;3-kyanofenyl)-4-imidazolyl]-3'oxospiro[cyklohexan-1,1' (3 Ή)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-N-(4-oenzoylfenyl)-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran1(3H) , 1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxc-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuranií 3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(3-fenyl-5-isoxazolyl)spiro[4azaisobenzofuran-1(3H),1’-cyklohexan]-4’-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[4azaisobenzofuran-1(3H),1’-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran1(3H),1¹-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid,

N-[5-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran1(3H) , 4'-piperidin]-1'-karboxamid,

N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

4-fluor-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

7-fluor-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

6-ethyl-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran1(3H),4’-piperidin]-1'-karboxamid,

6-hydroxy-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran1(3H), 4 '-piperidin]-1'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5azaisobenzozuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-fluorfeny1)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(4-fenyl-2-oxazolyl)spiro[5-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, • · · Λ · φ « · · * * · · « « · Φ Φ * • · » · · Φ Φ trans-N-[5-(2-methylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4’-karboxamid, trans-N-[5-;3-methylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzc furan-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5- (3-fluormethoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H) , 1'-cyklohexan]-4'karboxamid, trans-N-[5-(3-fluormethylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluor-5-methoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H) , 1'-cyklohexan]-4'karboxamid, trans-N-[5-(2-fluor-5-methylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H) , 1'-cyklohexan]-4'karboxamid, trans-N-[4-(3-fluormethoxyfenyl)-2-oxazolyl]-3-oxospiro [5azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-hydroxymethylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H) , 1'-cyklohexan]-4'karboxamid, trans-N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxc-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[6azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluormethylfenyl) -2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluormethoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3oxospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H) , 1'-cyklohexan]-4'karboxamid, trans-3-oxc-N-(6-fenyl-l,2,4-triazin-3-yl)spiro[6azaisobenzc furan-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-di fluormethoxyfenyl)-3-pyrazolyl]-3oxospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H) , 1'-cyklohexan]-4'karboxamid, ·· ·· trans-N-[5-(3-di fluormethoxyfeny1)-3-pyrazolyl]-3oxospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan] - 4 ' karboxamid, trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6azaisobenzc furan-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6azaisobenzcfuran-l(3H ),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N- (4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[1-(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7azaisobenzcfuran-1(3H) , 1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxc-N-[2-fenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaisobenzofuran1(3H),1’-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxc-N-(1-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaisobenzofuranií 3H) ,1'-cyklo hexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(1-fenyl-3-pyrrolyl)spiro[7-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[7azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(1-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[1-(3-fluorfenyl)-4-pyrazolyl]-3-oxospiro[4azaisobenzofuran-1(3H ),1'-cyklohexan]-4’-karboxamid, trans-3-oxo-N-(1-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklo hexan]-4'-karboxamid, trans-N-[1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6azaisobenzofuran-1(3H) , 1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[1-(2-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-l,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[6~ azaisobenzofuran-1(3H),1’-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-3-isoxazolyl)spiro[630 ·· 9 ·· ·· • · 9 9 9

9 9 9 9

9999999 9 9

9-9 9 9 9

9 ·9 999 azaisobenzcíuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxc-N-(6-fenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxc-N-(2-fenyl-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuranii 3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid nebo trans-3-oxc-N-(2-fenyl-1,2, 3-triazol-4-yl)spiro[6azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid.

Mezi těmito sloučeninami je výhodnou sloučeninou například

3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin]-1'-karboxamid,

3-oxo-N-(7-trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2yl)spiro[isobenzofuran-1(3H) , 4'-piperidin]-1'-karboxamid,

N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(5— fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyklohexan1,1' (3 Ή)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-[1-(3-chinolyl) -4imidazolyl]spiro[cyklohexan-1,1' (3 Ή)-isobenzofuran]-4karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyraziny1)spiro[4-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[1-(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(1-feny1-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklo hexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(1-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid nebo trans-3-oxo-N-(2-fenyl-l, 2, 3-triazol-4-yl)spiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid.

·

44 • 4 4 4

4 · « 4 4

Způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu je popsán v dalším.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu (I) se mohou syntetizovat například níže popsanými způsoby přípravy nebo způsoby popsanými v příkladech, ale záměrem těchto provedení není omezovat způsob přípravy sloučenin podle tohoto vynálezu (I) .

Způsob přípravy 1

Sloučenina obecného vzorce II

Ar³O-^ (II)

N—Ar^1p H kde Ar^lp představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž se substituent vybere ze skupiny kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, skupina vzorce -Q-Ar^2p a nižší alkylen. případně chráněný a případně substituovaný oxoskupinou, hydroxy(nižším)alkylem nebo karboxylovou skupinou;

Ar^2p představuje aryl nebo heteroaryl který může být substituován, přičemž se substituent vybere ze skupiny kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, (di-nižší alkyl)amino, nižší alkanoyl, aryl a případně chráněný hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy nebo nižší (alkyl)aminoskupina;

Ar' je fenyl, který může být substituován halogenem nebo nitroskupinou;

Q^p představuje jednoduchou vazbu nebo případně chráněný karbonyl;

reaguje se sloučeninou obecného vzorce III « 9 9 99 99

9 9 9 19

kde n, t, u, v, w a Y mají stejný význam jak uvedeno výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV-1

kde Ar^lp, n, t, u, v, w a Y mají stejný význam jak je uvedeno výše, načež případně následuje sejmutí chránící skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1-1

(I-D kde Ar¹, η, T, U, V, W a Y mají stejný význam jak uvedeno nahoře.

Tento způsob přípravy se týká způsobu přípravy • φ φ Φφφ φφφ · · · ·

-) -) φφφφ··· · · φφ· · ···« • · · · · · •φ* φ· ·· · sloučeniny obecného vzorce I, kde X je dusík, to znamená sloučeniny obecného vzorce 1-1.

Má-li reaktant aminoskupinu, hydroxy, karboxyl, oxo, karbonyl něco podobnou skupinu, jež se nepodílí na reakci, může se reakce provést po nasazení chránící skupiny na amino, hydroxy, karboxyl, oxo, karbonyl a podobnou skupinu a tato specifická chránící skupina se po dokončení reakce sejme.

Chránící skupina aminoskupiny zahrnuje aralkyl (například benzyl, p-methoxybenzyl, 3, 4-dimethoxybenzyl, onitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl); nižší alkanoyl (například formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl); benzoyl; arylalkanoyl (například fenylacetyl, fenoxyacetyl); nižší alkoxykarbonyl (například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propyloxykarbonyl, tercbutoxykarbonyl); aralkyloxykarbonyl (například benzyloxykarbony1, p-nitrobenzyloxykarbonyl, fenethyloxykarbonyl); nižší alkylsilyl (například trimethylsilyl, terc-butyldimethylsilyl) a podobně, zvláště acetyl, pivaloyl, benzoyl, ethoxykarbonyl, tercbutoxykarbonyl a podobně.

Chránící skupina hydroxyskupiny zahrnuje nižší alkyl (například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc-butyl); nižší alkylsilyl (například trimethylsilyl, tercbutyldimethylsilyl) ; nižší alkoxymethyl (například methoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl); tetrahydropyranyl; trimethylsiíylethoxymethyl; aralkyl (například benzyl, pmethoxybenzyl, 2,3-dimethoxybenzyl, o-nitrobenzyl, pnitrobenzyl, trityl); acyl (například formyl, acetyl) a podobně, zvláště methyl, methoxymethyl, tetrahydropyranyl, trityl, trimethylsiíylethoxymethyl, terc-butyldimethylsilyl, acetyl a podobně.

Chránící skupina karboxylové skupiny zahrnuje nižší alkyl (například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terčφφ

butyl); nižší haloalkyl (například 2,2,2-trichlorethyl); nižší alkenyl (například 2-propenyl); aralkyl (například benzyl, p-methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl) a podobně, zvláště methyl, ethyl, terc-butyl, 2-propenyl, benzyl, p-methoxybenzyl, benzhydryl a podobně.

Chránící skupina oxo- nebo karbonylové skupiny zahrnuje acetal nebo ketal (například ethylenketal, trimethylenketal, dimethylketal) a podobně.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce III se obvykle provádí s použitím ekvivalentního až vyššího než ekvivalentního molárního poměru výhodně v poměru 1,5 molu sloučeniny III k 1 molu sloučeniny II.

Reakce se obvykle děje v inertním rozpouštědle a jako inertního rozpouštědla se výhodně užívá například methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu nebo směsného rozpouštědla a podobně.

Výše uvedená reakce se výhodně může provádět v přítomnosti báze včetně organických bází (například triethylaminu, diisopropylethylaminu, pyridinu, 4dimethylaminopyridinu) nebo anorganických bází (například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného) a podobně.

Množství výše uvedené použité báze je obvykle ekvivalentní až větší než ekvivalentní poměr, výhodně 1 až 5 molů na 1 mol sloučeniny obecného vzorce (II).

Reakční doba je obvykle -30 °C až 200 °C, výhodně 20 °C až 100 °C.

Reakční doba je obvykle 5 minut až 7 dní, výhodně 30 minut až 24 hodin.

V závěru reakce se může získat surový produkt jako sloučenina obecné formule (IV-1) obvyklými postupy. Takto získaná slcočenina se čistí běžnými způsoby anebo se nečistí, v případě potřeby následuje možná eliminační reakce * 4« • · · ·

44

44 * 4 4 · • 4 4

4444 sejmutí chránící skupiny amino-, hydroxy-, karboxyl-, oxo- a karbonylové skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I1 .

Sejmutí chránících skupin se může provádět v souladu s povahou výše uvedených chránících skupin, stability cílové sloučeniny (I—1) a podobně, například způsobem popsaným v literatuře (Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley and Sons, (1981) nebo podobným způsobem, například solvolýzou za použití kyseliny nebo báze, to znamená množstvím 0,01 molu až po velký nadbytek kyseliny, výhodně trifluoroctové kyseliny, mravenčí kyseliny, chlorovodíkové kyseliny a podobně, nebo molárním ekvivalentem až po velký nadbytek báze, výhodně hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého a podobně; chemickou redukcí pomocí komplexního hydridu kovu a podobně; nebo katalytickou redukcí katalyzátorem na bázi palladia na uhlí, Raneyova niklu a podobně.

Způsob přípravy 2

Sloučenina obecného vzorce V

Ar^lp -NH₂ (V) kde Ar^lp má stejný význam jak uvedeno výše;

reaguje s karboxylovou kyselinou obecného vzorce VI

(VI) «· · *· ·· «**· ··» «··· • · · ···· ·· » • · · · · ···«· · » · · «····· ♦»· «·· ·· ·· · ·· ···· kde n, t, u, v, w, a Y mají stejný význam jak uvedeno výše; nebo s jejím reaktivním derivátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV-2

kde Ar^lp, n, t, u, v, w a Y mají stejný význam jak uvedeno výše, případně s následným sejmutím chránící skupiny za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1-2

kde Ar¹, η, T, U, V, W a Y mají stejný význam jak uvedeno nahoře;

Tento způsob přípravy se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde X je methin, to znamená sloučeniny obecného vzorce 1-2.

Reakce mezi sloučeninou obecného vzorce V a karboxylovou kyselinou obecného vzorce VI se obvykle provádí s použitím molárního poměru 0,5 molu až nadbytku, výhodně 1 • · • · · ·

Η» ·« • · · • · · • · · ··· ·· • 9 • · • · • « • ft «· ·Φ • « · · • · · • · · · • · · · • ·* ··· · až 1,5 molu karboxylové kyseliny VI k 1 molu sloučeniny V.

Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle a výhodnými příklady inertních rozpouštědel jsou methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamid, pyridin nebo jejich směsi a podobně.

Výše uvedená reakce se obvykle provádí v přítomnosti kondenzačních činidel, jako je například

N,N'-dicyklohexylkarbodiimid, N,Ν'-diisopropylkarbodiimid,

1-(3-dimethvlaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid, 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid, benzotriazol-l-yl-oxy-tris-(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfát, benzotriazol-l-yloxy-trispyrrolidinofosfonium hexafluorofosfát, bromotris(dimethylamino)fosfonium hexafluorofosfát, difenylfosforylazid, 1,1'-karbonyldiimidazol a podobně.

Výše uvedené kondenzační činidlo se obvykle užívá v množství 1 mol až nadbytečné množství, výhodně 1 mol až 1,5 molů na 1 mol sloučeniny VI.

Reakční teplota je obvykle -50 °C až 100 °C, výhodně -20 °C až 50 °C.

Reakční doba je obvykle 30 minut až 7 dní, výhodně 1 hodina až 24 hodin.

Sloučenina vzorce 1-2 se též připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce V s reaktivním derivátem karboxylové kyseliny (VI) místo karboxylové kyseliny (VI).

Reaktivní deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce zahrnují halidy kyselin, směsné anhydridy kyselin, aktivované estery, aktivované amidy a podobně.

Halidy karboxylových kyselin obecného vzorce VI se mohou získat reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce VI s halogenačním činidlem běžnými způsoby. Halogenační činidlo zahrnuje thionylchlorid, chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, fosforoxychlorid, bromid fosforitý, oxalylchlorid, fosgen a podobně.

• 4 © · *· »9 .

• 99 9

4« · w · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ·

9 999 9 9999 999 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9 Λ· 9999

Směsné anhydridy karboxylových kyselin obecného vzorce (VI) se mohou získat reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce (VI) s alkylchlorkarbonátem (například ethylchlorkarbonátem), chloridem alifatické karboxylové kyseliny (například pivaloylchloridem) a podobně běžnými postupy.

Aktivované estery karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se mohou získat reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce VI s N-hydroxysloučeninou (například s Nhydroxysukcinimidem, N-hydroxyftalimidem, 1hydroxybenzotriazolem, fenolickou sloučeninou (například 4nitrofenolem), 2,4-dinitrofenolem, 2,4,5-trichlorofenolem, pentachlorofenolem) a podobně v přítomnosti kondenzačního činidla (například Ν,N'-dicyklohexylkarbodiimidem, l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidem) běžnými způsoby.

Aktivované amidy karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se mohou získat reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce VI s například 1,1'-karbonyldiimidazolem nebo 1,1'karbonylbis(2-methylimidazolem) a podobně obvyklými způsoby.

Reakce sloučeniny obecného vzorce V a reaktivního derivátu karboxylové kyseliny obecného vzorce VI se obvykle provádí s použitím 0,5 molu až nadbytečné molární koncentrace, výhodně 1 molu až 1,5 molu reaktivního derivátu karboxylové kyseliny (VI) na 1 mol sloučeniny (V).

Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle a výhodné příklady inertního rozpouštědla zahrnují methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamid, pyridin nebo jejich směs a podobně.

Výše uvedená reakce probíhá i za nepřítomnosti bází, ale je výhodné ji provádět v přítomnosti bází má-li hladce proběhnout.

Výše uvedené báze zahrnují organické báze (například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin, 4dimethylaminopyridin) nebo anorganické báze (například • · · ··· · ♦ ·· • · * · ··· ···· • · · «······ · 4 ··· ·· ·· · ·· ···· hydroxid scdný, hydroxid draselný, hydrogenuhličitan sodný) a podobně.

Je výhodné použít 1 molu až nadbytečné molární koncentrace výše uvedené báze na 1 mol sloučeniny obecného vzorce V. Když je výše uvedená báze kapalná, může být výše uvedená báze použita i jako rozpouštědlo.

Reakční teplota je obvykle -50 °C až 100 °C, výhodně -20 °C až 50 °C.

Reakční doba je obvykle 5 minut až 7 dní, výhodně 30 minut až 24 hodin.

Sloučenina obecného vzorce 1-2 se může připravit reakcí reakční směsi obvyklým způsobem po sejmutí chránící skupiny, má-li produkt v závěru reakce chránící skupinu, nebo normálním přímým zpracováním směsi, nemá-li chránící skupinu.

Sejmutí chránících skupin a následné reakce a podobně se mohou provádět způsoby popsanými ve výše popsaném způsobu přípravy 1.

Sloučeniny obecného vzorce 1-1 nebo 1-2 se mohou snadno izolovat obvyklými separačními technikami, například rozpouštědlovou extrakcí, rekrystalizací, sloupcovou chromatografií, preparační chromatografií v tenké vrstvě nebo/a podobně.

Tyto sloučeniny lze běžnými způsoby převést na farmaceuticky přijatelné soli nebo estery, nebo naopak se konverze solí a esterů na volné sloučeniny může též provést běžnými způsoby.

Sloučeniny obecného vzorce II, III, V nebo VI jsou komerčně dostupné, nebo je lze připravit způsoby popsanými v literatuře (Japonská patentová přihláška bez průzkumu č. 94/263737-A, Patent USA č. 3301857, J. Org. Chem., sv. 40, s. 1427 (1975), Mezinárodní patentová přihláška WO95/28389 nebo podobně), nebo analogickými způsoby, nebo způsoby uvedenými níže nebo v Příkladech, případně v kombinaci těchto řešení.

Způsob přípravy A

AR^lp - NH₂ (V)

O

kde L¹ představuje halogen, Ar^lp a Ar³ mají tentýž význam jak uvedeno výše;

Tento proces se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce II. Sloučenina II se připravuje reakcí sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce 1_ v tomto procesu.

Reakce mezi sloučeninou (V) a sloučeninou 1_ se obvykle provádí s použitím 0,5 molu až molárního nadbytku, výhodně ekvivalentního množství až 1,5 molů sloučeniny 1 na 1 mol sloučeniny (V).

Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle a výhodné příklady inertního rozpouštědla zahrnují methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, ethyléter, benzen, toluen, dimethylformamid nebo jejich směs a podobně.

Je výhodné provádět tuto reakci v přítomnosti bází.

Výše uvedené báze zahrnují organické báze (například triethylamin, diisopropylethylamin, pyridin, 4dimethylammopyr idin), nebo anorganické báze (například hydroxid scdný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan sodný a podobně.

Je výhodné použít ekvivalent až molární nadbytek * · uvedené báze na 1 mol sloučeniny (V). Když je tato výše uvedená báze kapalná, může se použít i jako rozpouštědlo.

Reakční teplota je obvykle -78 °C až 100 °C, výhodně -20 °C až 50 °C.

Doba reakce je obvykle 5 minut až 7 dní, výhodně 30 minut až 24 hodin.

Sloučeniny vzorce !_ jsou komerčně dostupné, nebo je lze připravit běžnými způsoby, způsoby popsanými v příkladech a podobnými způsoby, případně v kombinacích.

Způsob přípravy B

O=( N-P¹ 3 \ _r1c_0^nh_{2 R}-o_0T ^N=O^P

4

Z (m-1) • »· ··· · · ·· ·· * · ··· · · · » · · · · · · · · •a aaa aaaaaaa a a kde P¹ představuje chránící skupinu aminu;

R¹⁰ představuje vodík, nitro, nižší alkyl nebo nižší alkoxy; L¹, t, u, v a w mají stejný význam jak uvedeno výše.

Tento způsob se týká procesu přípravy sloučenin obecného vzorce III-l. Sloučenina (III—1) se takto může připravit tímto způsobem, v němž se sloučenina obecného vzorce 2_ podrobí kondenzaci za ztráty vody se sloučeninou obecného vzorce 3_ a vznikne sloučenina obecného vzorce 4, která se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 5 v přítomnosti báze za vzniku sloučeniny obecného vzorce 6 a potom se sloučenina _6 cyklizuje intramolekulární Heckovou reakcí a vznikne sloučenina obecného vzorce Ί_, která se v dalším podrobí redukci, po které případně následuje sejmutí chránící skupiny P¹ aminoskupiny.

Skupina chránící aminoskupinu P¹ zahrnuje skupiny chránící aminoskupiny popsané ve výše uvedeném způsobu přípravy 1.

Stupeň přípravy sloučeniny 4_ dehydrogenační kondenzací sloučeniny 2_ se sloučeninou _3 se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, například benzenu, toluenu a podobně.

Reakční teplota je výhodně od teploty místnosti až po teplotu varu použitého rozpouštědla a reakční doba je výhodně od 30 minut do 24 hodin.

Stupeň přípravy sloučeniny 6_ ze sloučeniny 4_ se obvykle děje v inertním rozpouštědle (například benzenu, toluenu, methylenchloridu, chloroformu, acetonitrilu, dimethylformamidu) v přítomnosti báze (například triethylaminu, diisopropylethylaminu, pyridinu, 4dimethylaminopyridinu).

Reakční teplota je výhodně od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla a reakční doba je výhodně od 30 minut do 24 hodin.

Tak zvaná intramolekulární Heckova reakce, dobře známá v organické chemii, se může použít ve stupni přípravy * · * 4 ·

444 44 «· ·* 4444 sloučeniny ý ze sloučeniny 6_.

Výše uvedený stupeň se obvykle provádí v inertním rozpouštědle (například benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu, acetonitrilu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu) v přítomnosti palladiového katalyzátoru (například octanu nebo chloridu palladia), fosfinového ligandů (například trifenylfosfinu, tri-2-furylfosfinu) a báze (například uhličitanu draselného, triethylaminu), případně aditivů (například Letraethylamoniumchloridu).

Reakční teplota je výhodně od teploty místnosti po teplotu varu rozpouštědla v této reakci použitého a reakční doba je od 30 minut do 24 hodin.

Jako způsob redukce se ve stupni přípravy sloučeniny (III —1) ze sloučeniny Ί_ doporučuje například katalytická redukce.

Katalytická redukce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle (například methanolu, ethanolu, methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, kyselině octové) v přítomnosti katalyzátoru jako je například palladium na uhlí při tlaku 1 až 50 atmosfér vodíku.

Reakční teplota je výhodně od teploty místnosti po teplotu varu rozpouštědla v této reakci použitého a reakční doba je od 30 minut do 24 hodin.

V závěru reakce se sloučenina (III-l), má-li reakční produkt chránící skupinu, připraví sejmutím chránící skupiny.

Sejmutí chránící skupiny se může provést způsobem popsaným ve výše uvedeném způsobu přípravy 1.

Tento stupeň se též může provést sejmutím chránící skupiny sloučeniny T_, po němž následuje redukce výsledné skupiny.

Sloučeniny obecného vzorce 2_, 3_ nebo 5_ jsou komerčně dostupné, nebo je lze připravit běžnými způsoby, způsoby

popsanými v Příkladech a podobnými způsoby, případně v kombinaci zěchto možností.

Způsob přípravy C

fi

(VI-1 ) « * * ♦ · 0 9 9f ·· «·«« ««« ·«·» • · · · » « · 9 9 * • · «·· ·····«· 9 9

9 9 9 9 »! 9 9 9

99 99 «·' · 9.9 999 9 kde L' představuje vodík nebo halogen;

Ph představuje fenyl;

Y¹ představuje kyslík nebo imino substituované nižším alkylem nebo arylem;

t, u, v, a w mají stejný význam jak uvedeno výše.

Tento způsob přípravy se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce (VI-1). Sloučenina představovaná obecnou formulí (VI-1) je nová sloučenina, dosud nepopsaná v literatuře. Sloučenina se může připravovat podle zde specifikovaného způsobu přípravy, to znamená že sloučenina obecného vzorce 8_ se podrobí lithiaci, reakci se sloučeninou 9_ a laktonizaci kyselinou, po níž následuje deketalace za vzniku sloučeniny obecné formule 10; a 1) do sloučeniny 10 se zavede methylenová skupina, následuje hydroborace za vzniku sloučeniny obecné formule 11, načež se sloučenina podrobí oxidační reakci, nebo 2) sloučenina 10 se redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce 12, na který se použije chránící skupina a potom kyanizace za vzniku sloučeniny obecného vzorce 13 a následuje hydrolýza kyanoskupiny vzorce 13.

Lithiace v rámci stupně přípravy sloučeniny 10 ze sloučeniny _8 se obvykle provádí tak, že na sloučeninu působí organické lithné činidlo (například n-butyllithium, lithium2,2,6,6-tetramethylpiperidin) v inertním rozpouštědle (například tetrahydrofuranu nebo diethyléteru).

Reakční teplota je obvykle od -120 °C do 0 °C, výhodně od -100 °C do -50 °C a reakční doba je výhodně od 1 hodiny do 4 hodin.

Reakce mezi produktem lithiace a ketonem obecného vzorce 9 se obvykle provádí v inertním rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, diethyléteru).

Teplota reakce je výhodně od -100 °C po teplotu místnosti a reakční doba je výhodně od 10 minut do 2 hodin.

Výsledná sloučenina se může laktonizovat reakcí ·< φ φ· ·· s kyselinou (například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou).

Reakční teplota je výhodně od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla a doba reakce je výhodně od 30 minut do 8 hodin.

Sloučenina 10 se může připravit deketalizací výsledného laktonu s použitím obvyklých způsobů.

Reakční teplota je výhodně od 50 °C do boru varu použitého rozpouštědla a doba reakce je výhodně od 1 hodiny do 24 hodin.

Způsob používaný pro konverzi oxoskupiny na hydroxymethylovou skupinu, dobře známý v organickém průmyslu, se může aplikovat ve stupni přípravy sloučeniny 11 ze sloučeniny 10 a tento stupeň se obvykle provádí reakcí sloučeniny 10 například s methylentrifenylfosforanem s cílem zavést methylenovou skupinu, po níž následuje hydroborace v inertním rozpouštědle (například benzenu, toluenu, methylenchloridu, chloroformu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu).

V obou stupních, při introdukci methylenové skupiny i při hydroboraci je teplota reakce výhodně od 0 °C do teploty varu použitého rozpouštědla, doba reakce je výhodně od 30 minut do 8 hodin.

Způsob používaný pro oxidaci hydroxýmethylové skupiny na karboxylovou skupinu, dobře známý v organické chemii, se může aplikovat na stupeň přípravy sloučeniny (VI-1) ze sloučeniny 11 a tento stupeň se obvykle provádí s použitím oxidačního činidla jako je jodistan sodný a katalytické množství chloridu ruthenia v inertním rozpouštědle (například benzenu, toluenu, methylenchloridu, chloroformu, acetonitrilu, dimethylformamidu).

Teplota reakce je výhodně od 0 °C do teploty varu použitého rczpouštědla a reakční doba je výhodně od 30 minut do 8 hodin.

·· · * ϋ» «« • · 444 4 · 4 · • » ♦ · ·····*· ··· ** 4« · ·>···*»

Způsob používaný pro redukci oxoskupiny na hydroxylovou skupinu, dcoře známý v organické chemii, se může aplikovat na stupeň přípravy sloučeniny 12 ze sloučeniny 10 a tento stupeň se obvykle provádí s použitím redukčního činidla (například borohydridu sodného, borohydridu lithného)v inertním rozpouštědle (například vodě, methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, nebo jejich směsi).

Teplota reakce je výhodně od -20 °C do 50 °C a doba reakce je výhodně od 10 minut do 4 hodin.

Způsob používaný pro konverzi hydroxyskupiny na kyanovou skupinu, dobře známý v organické chemii, se může aplikovat na stupeň přípravy sloučeniny 13 ze sloučeniny 12 a tento stupeň se obvykle provádí reakcí sloučeniny 12 s například methansulfonylchloridem, p-toluensulfonylchloridem nebo podobně pro konverzi hydroxyskupiny na odstupující skupinu v přítomnosti báze (například triethylaminu, pyridinu), po níž následuje reakce výsledné skupiny s kyanidem (například kyanidem sodným, kyanidem draselným, kyanidem tetraethylamonným, kyanidem tetrabutylamonným).

Stupeň konverze hydroxyskupiny na odstupující skupinu se obvykle provádí v inertním rozpouštědle (například methylenchloridu, chloroformu, ethylacetátu, acetonitrilu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu). Je výhodné když je reakční teplota -20 °C až teplota místnosti a doba reakce od 10 minut dc 8 hodin.

Stupeň reakce s kyanidem se obvykle provádí v inertním rozpouštědle (například tetrahydrofuranu, dioxanu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidonu, dimethylsulfoxidu). Reakční teplota je obvykle mezi 50 °C a 120 °C a doba reakce je výhodně od 2 do 24 hodin.

Hydrolýza kyanoskupiny, dobře známá v organické chemii, se může uplatnit ve stupni přípravy sloučeniny (VI-1) hydrolýzou ryanoskupiny sloučeniny 13 a tento stupeň se obvykle provádí pomocí kyseliny (například chlorovodíkové

kyseliny, kyseliny sírové), nebo báze (například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu vápenatého) v rozpouštědle (například methanolu, ethanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, vody nebo jejich směsi).

Teplota reakce je výhodně od 50 °C do bodu varu použitého rozpouštědla a doba reakce je výhodně od 1 do 48 hodin.

Sloučeniny obecného vzorce VI-1 mají dva typy stereoisomerů představované obecným vzorcem VI-1-a nebo VI1-b

(VI-1-b) kde t, u, v a w mají stejný význam, jak uvedeno výše.

Tyto stereoisomery se ze směsi mohou izolovat běžnými postupy jako je chromatografie, frakční kryštalizace a podobně.

Sloučeniny obecného vzorce VI-1-a nebo VI-1-b se mohou připravit ε použitím meziproduktu, který se získá oddělením stereoisomerů obecného vzorce 11, 12 nebo 13.

Sloučeniny obecného vzorce 8_ nebo 9_ jsou komerčně dostupné a připravují se běžnými postupy, způsoby popsanými v příkladech nebo podobnými způsoby, případně jejich kombinací.

Použitelnost sloučenin podle tohoto vynálezu jako léku se dokazuje popisem antagonistické aktivity vůči NPY, například v následujících farmakologických testech.

«· ·· * «* ·· • · · ί · * 4 · • ··« ··«··«· · *·· ·» uf r *· ·*··

Farmakologický test 1 (test inhibice vazby NPY)

Sekvence cDNA kódující lidský receptor NPY Y5 (mezinárodní patentová přihláška č. WO96/16542) se klonovala do expresivních vektorů pcDNA3, pRc/RSV (od firmy Invitrogen lne.) a pCI-neo (od firmy Promega lne.). Takto získané expresivní vektory se přenesly transfekcí do hostitelských buněk COS-7, CHO a LM(tk-) (American Type Culture Collection - Americká sbírka typových kultur) kationtovým lipidovým způsobem (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, sv. 84, s. 7413 (1987) a získaly se expresivní buňky NPY receptoru Y5.

Vzorek buněčných membrán připravený z buněk, které exprimovaly NPY receptor Y5, se 2 hodiny inkuboval při 25 °C společně se zkoušenou sloučeninou a (¹²⁵I) peptidem YY (NEN) (20.000 impulsů za minutu) v pokusném pufru (25 mM pufru Tris s pH 7,4, obsahujícím 10 mM chloridu hořečnatého, 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu, 0,1 % bacitracinu, a 0,5 % albuminu z bovinního séra), pak se zfiltroval přes skleněný filtr GF/C a promyl se 5mM pufrem Tris (pH 7,4) obsahujícím 0,3% BSA. Změřila se radioaktivita koláče na skleněném filtru. Změřila se nespecifická vazba v přítomnosti 1 μΜ peptidu YY a určila se koncentrace 50% inhibice (IC50) zkoušené sloučeniny při specifické vazbě peptidu YY (Endocrinology, sv. 131, s. 2090 (1992)). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 1.

Tabulka 1

Aktivity inhibice vazby na receptoru NPY

Sloučeniny	IC50 (nM)
Příklad 1	1,2
Příklad 9	0, 72
Příklad 23	1, 9

« · ·* · «< «· « ♦ ♦ · · · r · f • · · » · · · > » • Λ « » ·····»· · · «** ·» »♦ * ii ···»

Příklad 26	2, 5
Příklad 32	0, 91
Příklad 44	1,5
Příklad 50	0, 48
Příklad 55	0, 59

Jak je výše ukázáno, sloučeniny podle tohoto vynálezu účinně inhibovaly peptid YY (homolog NPY) vytvářením vazby s receptory NPY Y5.

Farmakologický test 2 (antagonistický účinek na chování při přijímání potravy vyvolané bPP)

Zaváděcí kanyla (vnější průměr 0,8 mm, vnitřní průměr 0,5 mm, délka 10 mm) se stereotaxicky zavedla do pravé boční komory mozků krysích samců SD (starých 7 až 8 týdnů, hmotnosti 200 až 300 g) anesthetizovaných pentobarbitalem (jedinou intraperitoneální dávkou 50 mg/kg), a fixovala dentistickcu pryskyřicí. Přední část kanyly se umístila 0,9 mm za bregmou, 1,2 mm napravo od střední linie a 1,5 mm do hloubky pod povrch mozku, tak aby po vsunutí injekční jehly do zaváděcí kanyly tato jehla přesahovala špičku zaváděcí kanyly o 2 mm a dosáhla boční komory mozku. Po asi 1 týdnu přestávky na zotavení se do boční komory vstříkl bovinní pankreatický polypeptid (bPP, 5 μς/10 μΐ na hlavu ve fosfátem pufrovaném 0,01M roztoku solanky s pH 7,4 obsahujícím 0,5 % albuminu bovinního séra). Zkušební sloučenina suspendovaná ve vodném 0,5% roztoku methylcelulózy se podala orálně 2 hodiny před podáním bPP a spotřeba potravy se měřila 2 hodiny po podání bPP.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu výrazně inhibovaly vzrůst spotřeby potravy vyvolaný bPP (homologem NPY), který se podával do boční komory.

Sloučeniny obecného vzorce (I) se mohou podávat orálně nebo parenterálně a lze je formulovat ve formě vhodné pro

• 4	* · ♦	• ·	• •	·· 9	•9 9 9 ·
•	•
• ·	• ·	»	•	• · · ·	9 9	9	··
• 4»	»	«	•	•	9	9	•
• ·	• 9	• ·		*	9 9		999 9

podávání jako léku proti různým chorobám vyvolaným NPY, které zahrnují například choroby jako jsou kardiovaskulární poruchy (například hypertenze, nefropatie, srdeční choroby, angiospasmus, arterioskleróza), poruchy centrálního nervového systému (například bulimie, deprese, úzkostné stavy, záchvaty, epilepsie, demence, bolest, alkoholizmus, závislost r.a drogách) , metabolické poruchy (například obezita, diabetes, hormonální abnormality, hypercholescerolemie, hyperlipidemie) , sexuální a reprodukční dysfunkce, poruchy gastro-intestinální motility, poruchy respirační, záněty nebo glaukom a podobně, přednostně bulimie, obezita, diabetes a podobně. V klinickém použití se sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou podávat po formulování do vhodné lékové formy podle způsobu podání společně s farmaceuticky přijatelnými přísadami. Z těchto přísad se může užít přísad ve farmaceutických formulacích obvykle podávaných, například želatiny, laktózy, sacharózy, oxidu titaničitého, škrobu, krystalické celulózy, hydroxypropylmethylcelulózy, karboxymethylcelulózy, kukuřičného škrobu, mikrokrystalického vosku, bílé vazelíny, hlinitokřemičitanu hořečnatého, bezvodého fosforečnanu vápenatého, kyseliny citrónové, citronanu sodného, hydroxypropylcelulózy, sorbitolu, sorbitylesteru mastné kyseliny, polysorbátu, esteru sacharózy a mastné kyseliny, polyoxyethylenu, hydrogenovaného ricinového oleje, polyvinypyrrolidonu, stearátu hořečnatého, lehkého oxidu křemičitého, mastku, rostlinného oleje, benzylalkoholu, arabské gumy, propylenglykolu, polyalkylenglykolu, cyklodextrinu nebo hydroxypropylcyklodextrinu.

Směs uvedených přísad se může formulovat ve formě pevných preparátů (například tablet, želatinových tobolek, granulí, prášků, čípků), nebo kapalných preparátů (například sirupů, léčebných nápojů, injekcí). Podobné preparáty se mohou formulovat technikami dobře známými v oboru

farmaceutických formulací. Kapalné přípravky mohou být při podání ve formě přípravků rozpuštěných nebo suspendovaných ve vodě nebe jiných vhodných mediích a zejména injektovatelné přípravky se mohou v případě potřeby rozpustit nebo suspendovat ve fyziologickém roztoku nebo roztoku glukózy, případně společně s pufrem a konzervačním prostředkem,

Takové přípravky mohou obsahovat 0,1 až 100 % hmotnostních, výhodně 1,0 až 60 % hmotnostních sloučenin podle tohoto vynálezu a též mohou obsahovat další terapeuticky účinné sloučeniny.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou použít v kombinaci s jinými činidly účinnými při léčbě metabolických poruch a poruch v přijímání potravy. Jednotlivé složky takových kombinací se mohou podat odděleně v různých dobách v průběhu terapie nebo současně ve formě jediné nebo více dávek kombinací. Tento vynález je tedy třeba chápat v tom smyslu, že se týká všech takových režimů současného i střídavého léčebného užití uvedených složek a stejně široce je třeba chápat výraz podání. Z toho vyplývá, že rozsah kombinací sloučenin podle tohoto vynálezu s jinými činidly použitelnými pro léčbu poruch metabolismu anebo přijímání potravy v zásadě zahrnuje jakoukoliv kombinaci s jakoukoliv farmaceutickou kompozicí použitelnou pro léčbu poruch metabolismu a/nebo přijímání potravy.

Když se sloučeniny podle tohoto vynálezu užívají klinicky, lze měnit dávku a frekvenci podání v závislosti na pohlaví, věku, tělesné hmotnosti, závažnosti symptomů, povaze a očekávaných výsledcích léčby. Denní dávka pro dospělého jedince je 0,01 až 100 mg/kg, výhodně 0,03 až 3 mg/kg ústně, nebo 0,001 až 10 mg/kg, výhodně 0,001 až 0,1 mg/kg parenterálně, výhodně v jediné dávce nebo ve více dávkách.

Běžně zkušený lékař, veterinář nebo klinik může bez

4 4« · problémů stanovit a předepsat účinné množství léku potřebného pro prevenci, potlačení nebo zastavení dalšího vývoje chorobného stavu.

Následující příklady se poskytují za účelem konkrétnější ilustrace problematiky, ale v žádném případě nemají za cíl vynález jakkoliv omezovat.

Pokud není uvedeno jinak, teploty tání se měřily přístrojem MP-S3 Model (firma Yanagimoto Seisakusho) a v této specifikaci se uvádějí bez korekcí.

Příklady provedení vynálezu

PŘÍKLAD 1

Příprava N-(4-benzoylfenyl·)-3-oxospiro[isoindolin-1. 4 ' piperidin]-í'-karboxamidu (1) Příprava N-benzyl-N-(1-terc-butoxykarbonyl-l,2,3, 6tetrahydropyridin-4-yl)-2-jodbenzamidu

Směs N-terc-butoxykarbonyl-4-piperidonu (1,11 g) a benzylaminů (597 mg) se rozpustila v toluenu (20 ml) míchala se při 100 °C 3 hodiny a pak se zahustila. Ke zbytku se přidal toluen (30 ml), o-jodbenzoylchlorid (1,13 g) a triethylamin (0,70 g) a směs se 2 hodiny míchala při 80 °C. Reakční směs se nalila do vody a extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=4/l až 1/2) za vzniku cílové sloučeniny (2,44 g).

(2) Příprava 2-benzyl-1'-terc-butoxykarbonyl-1',6'-dihydrospiro [IH-ísoindol -1,4' (5 Ή) -pyridin] -3 (2H) -onu

K N-benzyl-N-(1-terc-butoxykarbonyl-l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-2-jodbenzamidu (2,4 g) rozpuštěnému v acetonitrilu se přidal octan palladia (80 mg),

trifenylfosfin (187 mg), bezvodý K₂CO₃ (987 mg) a tetraethylamoniumchlorid (591 mg) a směs se míchala při 80 °C 6 hodin. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysušila nad bezvodým Na_;SO-_; a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=4/l až 1/2) za vzniku cílové sloučeniny (1,64 g).

(3) Příprava 2-benzyl-l'- terč-butoxykarbonylspiro[1Hísoíndol-1,4' -piperidin] -3 (2H) -onu

K rozteku 2-benzyl-l'-terc-butoxykarbonyl-1’,6'dihydrospiro[lH-isoindol-1,4'(5Ή)- pyridin]-3(2H)-onu (1,0 g) v chloroformu (20 ml), se přidala trifluoroctová kyselina (20 ml) a směs se míchala 1 hodinu. Tato reakční směs se zahustila. Zbytek se rozpustil v methanolu a hydrogenoval 14 hodin při tlaku vodíku 1 atm 4M roztokem chlorovodíku v ethylacetátu za přítomnosti 20% palladia na uhlí.

Katalyzátor se odstranil filtrací a filtrát se zahustil. Ke zbytku se přidal vodný IN roztok hydroxidu sodného (5 ml), di-terc.butyldikarbonát (655 mg) a dioxan (10 ml) a směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=4/l až 1/2) za vzniku cílové sloučeniny (200 mg).

(4) Příprava spiro [ lH-isoíndol-1,4 '-piperidin]-3 (2H)-on hydrochloridu

2-Benzyl-l'-terc-butoxykarbonylspiro[1H-isoindol-1, 4 ' piperidin]-3(2H)-on (200 mg) se přidal ke kovovému sodíku (235 mg) v rapalném čpavku (10 ml) a směs se 30 minut míchala. K reakční směsi se přidal methanol, neutralizovaný nasyceným vodným roztokem chloridu amonného a směs se

• ♦ · • · « · • · · · · • · · ·» ·· • · · · • · « » · · » • · · • · ·«·» extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým Na_:SO₄ a zahustila. Zbytek rozpuštěný v methanolu se 1 hodinu mízhal společně s 4M roztokem chlorovodíku v ethylacetátu při 50 °C. Reakční roztok se zahustil a získal se cílový produkt v množství 591 mg.

^-NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,70-1,90 (2H, m) , 2,00-2.20 (2H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 4,20-4,40 (2H, m),

7,40 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,59 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J=7,5 Hz).

(5) Příprava fenyl N-(4-benzoylfenyl)karbamátu

K 4-aminobenzofenonu (1,97 g) rozpuštěnému v pyridinu (50 ml), se při 0 °C přidal fenylchlorkarbonát (1,38 g) a směs se 1 hodinu míchala při pokojové teplotě. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a odpařila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=4/l až 1/2) za vzniku cílové sloučeniny (3, 1 g) .

(6) Příprava N- (4-benzoylfenyl) -3-oxospiro [isoindolin-1.4 ' piperidin]-1'-karboxamidu

Směs spiro(1H-isoindol-1,4'-piperidin)-3(2H)-on hydrochloridu (48 mg), triethylaminu (0,14 ml) a fenyl-N-(4benzoylfenyl)karbamátu (58 mg) se 2 hodiny míchala při 80 °C v chloroformu. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala chloroformem. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát-4/1 až 1/2) a překrystslizovala ze směsi ethyléter/hexan za vzniku cílové sloufeniny (49 mg) ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 253 °C.

Sloučeniny v příkladech 2 a 3 se získaly podobným způsobem jaro v příkladu 1— (6) náhradou fenyl-N-(456 • ·· ·* · 44 «φ · 4 4 444 4444

444 444· 44 4

4 444 4444444 4 4

444 44 44 « «4 4444 benzoylfenyl)karbamátu použitého v příkladu 1—(6) odpovídajícími sloučeninami.

PŘÍKLAD 2

3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isoindolin-1. 4' piperidin]-1'-karboxamidu Teplota tání 286-287 °C

PŘÍKLAD 3

N-(7-methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isoindolin-1.4'piperidin]-1'-karboxamidu

Teplota tání 194-196 °C

PŘÍKLAD 4

Příprava N-(4-benzoylfenyl)-2-methyl-3-oxospiro[isoindolin1,4'-piperidin]-1'-karboxamidu

Tato sloučenina se získala podobně jako v příkladu 1(6) náhradou spiro[lH-isoindol-1, 4'-piperidin]-3-(2H)-on hydrochloridu hydrochloridem 2-methylspiro[IH-isoindol-l,4'piperidin]-3-(2H)-onu.

PŘÍKLAD 5

Příprava N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamidu

Spiro[isochinolin-1(2H),4 '-piperidin]-3(4H)on hydrochlorid (30 mg) a fenyl N-(4-benzoylfenyl)karbamát (37 mg) se rozpustily v dimethylsulfoxidu (2 ml) a míchaly se 30 minut společně s vodným roztokem ION hydroxidu sodného (12 μΐ) při teplotě místnosti. Organická vrstva se promyla vodou (20 ml) a nasyceným solným roztokem (20 ml), pak se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=4/l až 1/2) a překrystalizoval ze směsi chloroform-aceton (1:3) za vzniku cílové sloučeniny (81 mg) • ·· ·* · ·· »· ·· · · · · * ·«·· ♦ » · · · 4» « · · · • · ··· ···»·»· · ♦ • · · · · · ··· ··· ·· ·· · tt ···· ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 241-243 °C.

Sloučeniny v příkladech 6 až 21 se získaly podobně jako v příkladu 1—(6) nebo v příkladu 5 za použití spiro[isochinolin-1(2H), 4 '-piperidin]-3(4H)-on hydrochloridu a derivátů fenylkarbamátu podle cílové sloučeniny.

PŘÍKLAD 6

3, 4-Dihydro-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isochinolin1(2H),4¹-piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání 237-239 °C.

PŘÍKLAD 7

1(2H), 4'-piperidin]-1'-karboxamid Teplota tání 216-218 °C.

PŘÍKLAD 8

N- (4-acetylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin1(2H),4 '-piperidin]-1'-karboxamid Teplota tání >300 °C.

PŘÍKLAD 9

3, 4-Dihydro-3-oxo-N-[1-(2-chinolyl)-4imidazolyl]spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'karboxamid

Teplota tání 264-266 °C.

PŘÍKLAD 10

3, 4-Dihydro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2naftyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid Teplota tání 220,5-222,2 °C.

PŘÍKLAD 11

3, 4-Dihydro-N-[5-(2-methyl-l-propenyl)-2-pyrazinyl]-399 • ·· ·» · • 119 19 1

1 1 19 1 · * · · · · 1 1 9 19 11 1

991 91 99 1 • 99

119 9 oxospiro[ isechinolin-l(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání 232,9-236,5 °C.

PŘÍKLAD 12

3,4-Díhydrc-3-oxo-N-(3-fenyl-5-isoxazolyl)spiro[isochinolin1(2H),4'-piperidin]1'-karboxamid

Teplota tání 239-241 °C.

PŘÍKLAD 13

N-[1-(7-benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání 192-194 °C.

PŘÍKLAD 14

N-[1-(3-difluormethoxyfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3oxospiro[isochinolin-1(2H) , 4'-piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání 161-163 °C.

PŘÍKLAD 15

3,4-Dihydro-3-oxo-N-[4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl]spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1¹-karboxamid

Teplota tání 162-164 °C.

PŘÍKLAD 16

N-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin1(2H) , 4'-piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání >300 °C.

PŘÍKLAD 17

N- [ 1- (3-chlorfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3oxospiro[isochinolin-1(2 Η),4¹-piperidin]-1'-karboxamid Teplota tání 255-258 °C.

PŘÍKLAD 18

3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-fenyl-2-thiazolyl)spiro[ isochinolin1(2H) 4'-piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání >300 °C.

·· <1 · · »· » « · · · • * Φ · · · · φ Φ »·Μ··· · ·

Φ · · Φ Φ Φ ·· Φ ·· Φ *Φ »

PŘÍKLAD 19

3.4- Dihydro-3-oxo-N-[5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl]spiro[isochinolin-1(2H), 4 '-piperidin]-1'-karboxamid Teplota tání 223-225 °C.

PŘÍKLAD 20

3.4- Dihydro-N-(4-methyl-2-benzothiazolyl)-3-oxospiro[isochinolin-1(2H), 4'-piperidin]-1¹-karboxamid Teplota tání 144-146 °C.

PŘÍKLAD 21

N-(5-chlor-2-benzoxazolyl)-3,4-dihydro-3oxospiro [isochinolin-1(2H), 4'-piperidin]-1'-karboxamid Teplota tání 256-258 °C.

PŘÍKLAD 22

Příprava N- (4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[isobenzofuran1(3H),4 ¹-piperidin]-1'-karboxamidu

Směs spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-on hydrochloridu. (48 mg), fenyl N-(4-benzoylfenyl)karbamátu (58 mg) a triethylaminu (0,14 ml) v chloroformu (5 ml) se 2 hodiny míchala při 80 °C. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala chloroformem (20 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem (20 ml), vysušila nad bezvodým Na_;SO₄ a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=4/l až 1/2) a překrystalizoval ze směsi ethyléter/hexan za vzniku cílové sloučeniny (81 mg) ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 161-163 °C.

V4 44 » ·· 44 • · · · 4 4 · 0 · 4 4 • 44 4 4 · 4 44 4

4 4 4 4 4 444# 4 4 4 4

444 44 4 444

444 44 44 Ί 44 *444

PŘÍKLAD 23

Příprava 3-οχο-Ν-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[ isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamidu (1) Příprava fenyl N- (5-fenyl-2-pyrazinyl) karbamátu Fenylchlorkarbonát (15,05 ml) se při 0 °C přidal k roztoku 2-amino-5-fenylpyrazinu (17,12 g) v pyridinu (200 ml). Směs se 2 hodiny míchala při pokojové teplotě. K reakční směsi se přidala voda (200 ml) a ethyléter (200 ml). Mícháním se získala suspenze obsahující cílovou sloučeninu ve formě krystalů. Krystaly se oddělily filtrací a promyly ethyléterem (50 ml) a vysušily za sníženého tlaku na cílovou sloučeninu (24,57 g) ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 192-193 °C za rozkladu.

(2) Příprava 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl) -spiro[isobenzof uran-1 (3H) , 4 '-piperidin]-1 ' -karboxamidu (Krystalická forma A).

Směs spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-on hydrochloridů (6,24 g, 26,6 mmolu), fenyl N-(5-fenyl-2pyrazinyl)karbamátu (7,59 g, 26,0 mmol) a triethylaminu (18 ml, 180 mmolu) v chloroformu (200 ml) se 3 hodiny míchala při 80 °C. Reakční směs se promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Po promytí organické vrstvy 10% vodným roztokem citrónové kyseliny (100 ml), IN vodným roztokem hydroxidu sodného (100 ml) a potom nasyceným solným roztokem (100 ml) se organická vrstva vysušila nad bezvodým Na_:SO₄ a pak zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=l/2) a získala se cílová sloučenina ve formě bezbarvých krystalů. Ty se promyly diethyléterem (30 ml) a výsledná sloučenina (8,23 g) měla podobu hrubých krystalů. Krystaly se rozpustily v horkém ethylacetátu (300 ml). Po oddělení asi 100 ml ethylacetátu destilaci se počala •9 • · · · • · · objevovat bílá suspenze. V tomto okamžiku se destilace ukončila, suspenze se ochladila a potom se 14 dní udržovala na teplotě místnosti. Bezbarvé prismatické krystaly se oddělily filtrací a promyly heptanem (20 ml). Získané krystaly se sušily při 50 °C ve vakuu po dobu 6 hodin a získala se sílová finální sloučenina (krystalická forma A) (5,17 g) jako bezbarvé prismatické krystaly (teplota tání 210-211 °C).

Prášková rentgenová difrakční analýza

2Θ (stupně)_Intenzita (počet impulsů/s)

8,160	4135
9, 600	2607
11,680	1372
14,620	194
15, 320	1505
15,620	1321
15,880	2687
16,0.80	1711
16,420	3174
17,940	1036
19,100	6232
19,600	878
20,280	206
20,860	813
21,300	3360
22,020	328
22,740	1498
23,460	3782
23,820	549
24,420	1915
24,880	474
25,840	1329

• 9 » · ·· · ·

26, 360	515
28,480	433
29,260	248
30,860	692
32,140	246
34,300	112
39,160	163

Výše uvedené údaje rentgenové difraktometrie se měřily přístrojem RINT1100 (výrobce Rigaku International Corp.) a parametry analýzy byly:

Zdroj rentgenového záření: Cu, Urychlovací napětí rentgenky: 40 kV, Žhavící proud rentgenky: 30 mA, Monochromátor: automatický,

Štěrbinový kolimátor: 0,60 mm, Goniometr: širokoúhlý,

Posun při snímání: 0,02 stupeň, Rychlost snímání: 2,00 stupeň/min., Divergenční štěrbina (DS): 1 stupeň, Rozptylová štěrbina: 1 stupeň,

Vstupní štěrbina (RS): 0,15 mm,

Teplota při měření: teplota prostředí.

(3) Příprava 3-oxo-N- (5-fenyl-2-pyrazínyl)spiro[isobenzofuran-1(3H)_z 4'-piperidin]-1'-karboxamidu (Krystalická forma A)- alternativní způsob přípravy

Hrubé krystaly (2 g) připravené výše uvedeným postupem (2) se rozpustily za zahřívání v tetrahydrofuranu (20 ml).

Po dosažení úplného rozpuštění se směs ochladila na pokojovou teplotu stáním při této teplotě. K roztoku v tetrahydrofuranu se po kapkách přidal heptan (27 ml) a následovalo 15hodínové míchání při pokojové teplotě. Získané bezbarvé krystaly se shromáždily filtraci, promyly heptanem (5 ml), sušily se při vakuu při 30 °C po dobu 15 hodin a získala se výše uvedená sloučenina v krystalické formě A (1,82 g) .

4) Příprava. 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazínyl)spiro[isobenzofuran-1(3H), 4 '-piperidin]-1'-karboxamidu (Krystalická forma B)

Hrubé krystaly (2 g) připravené výše uvedeným postupem (2) se rozpustily za zahřívání v dimethylformamidu (6 mi).

Po dosažení úplného rozpuštění se po kapkách při 80 °C přidala voda (13 ml) a výsledná směs se ochladila na pokojovou teplotu a následovalo 15hodinové míchání při pokojové teplotě. Získané bezbarvé krystaly se shromáždily filtrací při pokojové teplotě, promyly heptanem (5 ml), sušily se při vakuu při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a získala se výše uvedená sloučenina v krystalické formě B jako bezbarvé prismatické krystaly (1,78 g). Teplota tání 208 °C, měřeno bez opravy s použitím přístroje Melting Point B.-545 od firmy Buchi Company) .

Rentgenová prášková difrakční analýza

2Θ (stupně)_Intenzita (počet impulsů/s)

7, 300	211
9, 540	555
13,340	619
14,320	848
14,680	2435
15,620	7792
15,980	2307
16, 400	6800
19,280	781
19,620	3137

Φ Φ · • · · Φ

ΦΦΦ • · · · Φ Φ

19,920	1954
20,280	2234
20,900	4008
23,000	2311
24,060	3362
24,760	3598
25,300	953
25,880	3117
26, 160	632
26, 620	461
26, 900	426
27,540	584
28,920	312
31,400	546
31,780	247
33,320	270
38,440	357
39,140	307
39,660	103

Výše uvedené výsledky práškové rentgenové difraktometrie se získaly za stejných podmínek jako v příkladu 23(2).

(5) Příprava 3-oxo-N- (5-fenyl-2-pyrazinyl) spiro[isobenzofuran-1(3H) , 4 ’-piperidin]-1' -karboxamidu (Krystalická forma C)

Hrubé krystaly (2 g) připravené výše uvedeným postupem (2) se rozpustily za zahřívání v tetrahydrofuranu (20 ml). Po dosažení úplného rozpuštění se směs ochladila na -30 °C. Po kapkách se k tetrahydrofuranovému roztoku přidal heptan (30 ml) a následovalo jednohodinové míchání při -30 °C. Získané bezoarvé krystaly se shromáždily filtrací, promyly heptanem (i ml), sušily se při vakuu při teplotě místnosti po dobu 15 hodin a získala se výše uvedená sloučenina (1,90 g) (monotetrahydrofuranový solvát v krystalické formě C) jako bezbarvé jemné granule.

Prášková rentgenová difrakční analýza

2Θ (stupně)_Intenzita (počet impulzů/s)

5, 940	1209
7, 680	7150
11,420	1480
13,180	2032
14,240	1859
14,840	623
15,460	2629
16,580	2244
16, 800	4076
17,960	706
18,640	2479
20,340 '	296
21,260	699
21,680	839
22,220	642
23,040	2515
24,000	1355
25,220	467
26,500	850
27,160	840
27,640	1078
28,780	389
30,940	283
34,200	267

Výše uvedené výsledky práškové rentgenové difraktometrie se měřily za stejných podmínek jako

♦ 4 · · • · · 4 · · ·

I» Φ 4 · · 44·« ( · 4 4 · • · 4 · 4 4 4 4 v příkladu 23(2).

(6) Příprava 3-oxo~N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1 (3H) , 4 ^f-piperidin]-1 ' -karboxamidu (Krystalická forma D)

Spiro [ isobenzofuran-1(3H) , 4'-piperidin]-3-on hydrochlorid (515 mg) a fenyl N-(5-fenyl-2pyrazinyl)karbamát (583 mg) se rozpustily v dimethylsulíoxidu (2,6 ml), načež se po kapkách přidal dimethylbenzylamin (0,33 ml). Teplota výsledné směsi se zvýšila na 50 °C a směs se 1 hodinu míchala. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a po kapkách se přidal směsný roztok acetonitril/voda (1:2) v množství 7,8 ml. V okamžiku kdy se přidalo celkem 0,2 ml směsného roztoku, vnesl se do směsi zárodečný krystal. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin. Získané bezbarvé krystaly se oddělily filtrací, promyly směsí acetonitril/voda (1:1) a vakuově sušily 15 hodin při pokojové teplotě, až se získala výše uvedená cílová sloučenina (793 mg) jako hrubé bezbarvé, krystaly. Hrubé krystaly (26 g) připravené opakováním výše uvedeného postupu se suspendovaly v isopropylacetátu nasyceném vodou (143 ml). Směs se naočkovala zárodečným krystalem a míchala 18 hodin při teplotě místnosti. Získané krystaly se oddělily filtrací, promyly isopropylacetátem (20 ml) a vakuově sušily 15 hodin při teplotě 30 °C, čímž se získala výše uvedená sloučenina v krystalické formě D (25,2 g) jako bezbarvé krystaly (teplota tání 206 °C se zjistila bez korekce pomocí přístroje Melting Point B-545 od firmy Buchi Company).

Prášková rentgenová difrakční analýza

2Θ (stupně)

Intenzita (počet impulsů/s)

9, 680

337 φ φ φ · ♦ φ · · · · • φ · · · · · · · · # • φ <· · » · · · · »

9 9 9 9 ····♦·· · · • φ Φ 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · ♦ » * · 99 9 9

10,260	1796
11,480	1921
11,800	2608
12,580	2119
13,160	5843
13,900	1413
15,440	4091
15,660	4780
16,520	1853
17,520	298
19, 320	1748
20,220	4858
20,660	2115
21,020	1063
21,480	493 .
21,820	856
22,280	947
22,700	2126
23,140 .	.13619
23,640	502
24,460	3174
25,400	1919
26, 060	1306
26, 580	860
26,960	337
28,040	1036
28,620	188
29,080	852
30,160	328
30,880	617
31,820	728
37,460	315
Tyto \	.‘ýsledky práškové rentgenové difraktometrie se
získaly za	stejných podmínek jako v příkladu 23(2).

• *· · • · · · 9 · · « « * 9 9 · ····« ·» «

(7) Příprava 3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spíroíisobenzofaran-l(3H), 4'-piperidin]-1’-karboxamidu (Krystalická forma B)- alternativní způsob přípravy.

Hrubé krystaly (26 g) připravené výše uvedeným postupem (6) se suspendovaly v acetonitrilu (260 ml). Směs se naočkovala zárodečným krystalem připraveným ve výše uvedeném postupu (4) a míchala se 24 hodin při pokojové teplotě. Vzniklé krystaly se oddělily filtrací, promyly acetonitrilem (50 ml) a vakuově sušily 15 hodin při 30 °C za vzniku výše uvedeného produktu v krystalické formě B (25,5 g).

Sloučeniny v příkladech 24 až 39 se získaly podobným způsobem jako v příkladu 22 náhradou fenyl-N-(4benzoylfenyl)karbamátu použitého v příkladu 22 odpovídající látkou.

PŘÍKLAD 24

N-(7-methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin]-1¹-karboxamid Teplota tání 178-180 °C.

PŘÍKLAD 25

3-Oxo-N-(3-feny1-5-isoxazolyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H), 4' piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání 239-242 °C.

PŘÍKLAD 26

3-Oxo-N-(7-trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-!'-karboxamid Teplota tár.í 246-248 °C.

PŘÍKLAD 27

3-Oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)-spiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid ··

Teplota tár.í 211-214 °C.

PŘÍKLAD 28

3-Oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazoiyl]spiro[ isobenzofuran1(3H) , 4'-piperidin]-1¹-karboxamid

Teplota tár.í 251-254 °C.

PŘÍKLAD 29

3-Qxo-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[ isobenzofuran-1(3H), 4 ' piperidin]-1'-karboxamid Teplota tár.í 160-165 °C.

PŘÍKLAD 30

N-[5-(4-chlorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[ isobenzofuran1(3H),4 ^T-piperidin]-1 *-karboxamid

Teplota tár.í 255-258 °C.

PŘÍKLAD 31

3-oxo-N-[5-(3-chinolyl)-3-pyrazolyl]spiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání 253-257 °C.

PŘÍKLAD 32

N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran1 (3H),4¹-piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání 122-125 °C.

Prášková rentgenová difrakční analýza

2Θ (stupně)

Intenzita (počet impulsů/s)

4, 96	5335
9, 94	2512
13, 82	1020
14,56	555

•	9 9		* ·				• 9		99
• · ·		•	•	•	•	9		9	9 9
• ·>		•	•	•	• 9	•		9	•
β ·		•	• ·	«	9 9 · 9	• 9		9	•
									•
9 99	9 *		• ·		Λ		9 9		99 9 9

14, 64	565
14, 94	1705
16, 14	1067
16, 66	2260
17, 12	1668
17, 60	1420
17, 92	590
19, 40	447
19, 80	788
19, 94	627
20, 42	1057
21,00	963
21,80	1698
22, 06	2397
22,36	1235
23, 96	555
24,16	632
24,32	402
25,08	1603
25, 38	538
26, 82	647
27, 06	1345
27, 84	1073
28, 80	465
28,86	493
29, 42	752
30, 30	1015
30,74	850
34,16	422
38, 12	918
42, 36	625
43, 88	528

Tyto údaje z práškové rentgenové difraktometrie se měřily přístrojem RINT2100 Ultima+ System (2kW) (od firmy ♦ · «· · ·· • · · * * · • · · toto * «···«·· to · • · ··· to · to • · · * · ····♦·

Rigaku International Corporation) s použitím následujících experimentálních podmínek:

Zdroj rentgenového záření: Cu,

Urychlovací napětí rentgenky: 40 kV,

Žhavící proud rentgenky: 30 mA,

Monochromátor: automatický,

Štěrbinový kolimátor: 0,15 mm,

Goniometr: horizontální goniometr I,

Posun při snímání: 0,02 stupně,

Rychlost snímání: 2,00 stupně/min.,

Divergenční štěrbina (DS): 1 stupeň,

Rozptylová štěrbina: 1 stupeň,

Vstupní štěrbina (RS): 0,15 mm,

Teplota při měření: teplota prostředí.

PŘÍKLAD 33

3-Oxo-N-[5-(3-trifluormethylfenyl)-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H ),4'-piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání 90-192 °C.

PŘÍKLAD 34

N-[5-(3-chlorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran1(3H),4¹-piperidin]-1¹-karboxamid

Teplota tání 126-128 °C.

PŘÍKLAD 35

N-(7-di fluormethoxypyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)-3oxospiro[isobenzofuran-1(3 H),4'-piperidin]-1'-karboxamid Teplota tání 193 °C.

PŘÍKLAD 36

3-Oxo-N- (5-fenyl-l,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání 239-241 °C.

PŘÍKLAD 37

N-{1-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-4-imidazolyl}-3oxospiro[isobenzofuran-1(3H) , 4'-piperidin]-1'-karboxamid Teplota tání 99-100 °C.

PŘÍKLAD 38

N-[4-(l-ethyl-2-imidazolyl)fenyl]-3-oxospiro[isobenzofuran1 (3H),4 '-piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání 221-223 °C.

PŘÍKLAD 39

N-[1-(3-methoxyfenyl)-4-imidazolyl]-3oxospiro[isobenzofuran-1(3H) , 4'-piperidin]-1¹-karboxamid

Teplota tání 208-210 °C.

PŘÍKLAD 40

Příprava 6-fluor-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamidu

Směs 6-fluorspiro[isobenzofuran-1(3H), 4'-piperidin]-3on hydrochloridu (64 mg), fenyl-N-(5-fenyl-2pyrazinyl)karbamátu (73 mg) a triethylaminu (174 μΐ) v chloroformu (5 ml) se míchala při 80 °C 2 hodiny. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala chloroformem (20 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem (20 ml), vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=4/l až 1/2) a překrystalizoval ze směsi ethyléter/hexan za vzniku cílové sloučeniny (101 mg) ve formě bezbarvých krystalů s teplotou táni 222-224 °C.

PŘÍKLAD 41

Příprava 6-fluor-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[iso73

9· Φ ΦΦ ·· • Φ · · · ·

Φ φ · Φ Φ ♦ · φ •Φ ΦΦΦΦ benzofuran-Ι(3Η), 4'-piperidin]-1’-karboxamidu

Cílová sloučenina se získala podobně jako v příkladu 40 náhradou fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamátu použitého v příkladu 40 fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)karbamátem. Teplota tár.í 176-178 °C.

PŘÍKLAD 42

Příprava 5-fluor-3-oxo-N-(5-fenyl~2pyrazinyl)spiro[isobenzo-furan-1(3H),4'-piperidin]-1'karboxamidu

Směs 5-fluorspiro[isobenzofuran-1(3H),4 '-piperidin]-3on hydrochloridu (64 mg), fenyl-N-(5-fenyl-2pyrazinyl)karbamátu (73 mg) a triethylaminu (174 μΐ) v chloroformu (5 ml) se 2 hodiny míchala při 80 °C. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala chloroformem (20 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem, vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=4/l až 1/2) a překrystalizoval ze směsi ethyléter/hexan za vzniku cílové sloučeniny (100 mg) ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 236-238 °C.

PŘÍKLAD 43

Příprava 5-fluor-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1'-karboxamidu

Cílové sloučenina se získala podobně jako v příkladu 42 náhradou fenyl N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamátu použitého v příkladu 42 fenyl N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)karbamátem. Teplota tár.í 255-257 °C.

PŘÍKLAD 44

Příprava N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[1H-2benzopyran-1,4'-piperidin]-1¹-karboxamidu

Spiro]ΙΗ-2-benzopyran-l,4'-piperidin]-3(4H)-on ·9 hydrochlorid (50,6 mg) a fenyl-N-(4-benzoylfenyl)karbamát (63,4 mg) se suspendovaly v dimethylsulfoxidu (1,0 ml) a suspenze se 5 minut intenzivně míchala s vodným ION roztokem hydroxidu sodného (30 μΐ). Reakční směs se zředila vodou a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem, vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustila. Zbytek se překrystalizoval ze směsi methanoldiisopropyléter za vzniku cílové sloučeniny (68,0 mg) ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 138-146 °C.

Sloučeniny v příkladech 45 a 46 se získaly podobným způsobem jako v příkladu 44 náhradou fenyl-N-(4benzoylfenyl)karbamátu použitého v příkladu 44 odpovídajícími sloučeninami.

PŘÍKLAD 45

3,4-Dihydro-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[lH-2benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-karboxamid

Teplota tání 221 °C.

PŘÍKLAD 46

N-(5-benzoyl-2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[1H-2benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-karboxamid Teplota tání 128-131 °C.

PŘÍKLAD 47

Příprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3'-oxospiro[cyklohexan1,1' (3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamidu (1) Příprava spiro[cyklohexan-1,1' (3Ή)-isobenzofuran]-3',4dionu

Roztok 2-brombenzoové kyseliny (4,77 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) se v dusíkové atmosféře ochladil na -78 °C, načež se po kapkách přidávalo n-butyl1ithium (1,53M roztok v hexanu, 31 ml) při teplotě roztoku pod -55

99 ·· * ♦♦ ·* • β 9 9 9 9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 · · · * 99 9 9 9 9 9999 999 *

999 99 9 999

999 99 99 9 9· 9999 °C. Následovalo jednohodinové míchání, načež se po kapkách přidal ke směsi roztok 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu (5,18 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) za udržování vnitřní teploty pod -67 °C. Po zvýšení teploty na teplotu místnosti se reakční roztok rozdělil mezi vodu (150 ml) a hexan (100 ml). Vodná vrstva se okyselila koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou a 2 hodiny zahřívala pod zpětným chladičem společně s acetonem (10 ml). Po ochlazení se takto získaná směs neutralizovala uhličitanem draselným a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem, potom se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a odpařila. Zbytek se překrystalizoval ze směsi ethylacetát-hexan a získala se cílová sloučenina (2,42 g).

(2) Příprava 4-methylenspiro [cyklohexan-1,1 ’ (3 Ή)isobenzofuran]-3-onu

Suspenze methyltrifenylfosfoniumbromidu (715 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (7,0 ml) se v dusíkové atmosféře ochladila na 0 °C, přidalo se n-butyllithium (1,53M roztok v hexanu, 1,3 ml), následovalo míchání při této teplotě po dobu 20 minut a ochlazení na -78 °C. K reakční směsi se přidal roztok spiro[cyklohexan-1,1' (3Ή)-isobenzofuran]3’,4-dionu (216 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (3 ml) a teplota se zvýšila na 0 °C. Po dvacetiminutovém míchání se k této směsi přidal vodný roztok chloridu amonného a získaný surový produkt se extrahoval ethylacetátem. Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem, vysušila nad bezvodým Na2SO₄ a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=4/l) a získal se cílový produkt v množství 196 mg.

(3) Příprava 4-hydroxymethylspiro[cyklohexan-1,1 ' (3 Ή) isobenzofuran]-3 '-onu

Roztok 4-methylenspiro[cyklohexan-1,1’ (3Ή)• ·♦ ·· • · 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9999999 9 9

9 9 9 9

9· 9999 isobenzofuran]-3-onu (196 mg) v bezvodém tetrahydrofuranu (5,0 ml) se ochladil na 0 °C, a přidal se k němu borandimethylsulfidový komplex (2M roztok v tetrahydrofuranu, 690 μΐ) a při této teplotě se směs míchala 1,5 hodin, pak se míchala dalších 20 minut společně s vodným roztokem hydroxidu sodného (5,0 ml) a vodným 30% roztokem hydroperoxidu (5,0 ml). Reakční směs se zředila vodou, extrahovala ethylacetátem, promyla nasyceným solným roztokem, vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a odpařila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=2/l) a získal se cílový produkt v množství 190 mg jako diastereomery.

(4) Příprava trans-3 '-oxospiro[cyklohexan-1,1'(3’H)isobenzofuran]-4-karboxylové kyseliny

Směs 4-hydroxymethylspiro[cyklohexan-1,1' (3Ή)isobenzofuran]-3'-onu (190 mg), chloroformu (2,0 ml), acetonitrilu (2,0 ml) a fosforečnanu sodného jako pufru (pH 6,5, 2,0 ml) se ochladila na 0 °C, přidal se jodlstan sodný (612 mg) a n-hydrát chloridu ruthenitého (10 mg) a směs se míchala 30 minut. Reakční směs se míchala společně s IN chlorovodíkovou kyselinou (2,0 ml) 30 minut a pak se rozdělila mezi vodu (50 ml) a ethylacetát (50 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem, vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroform/methanol= 100:1) a získal se cílový produkt v množství 98,6 mg.

(5) Příprava trans-N-(4-benzoylf enyl)-3 '-oxospiro[cyklohexan-1_f1'(3Ή)-isobenzofuran]-4-karboxamidu

K roztoku trans-3'-oxospiro[cyklohexan-1,1'(3Ή)isobenzofuran]-4-karboxylové kyseliny (24,6 mg) v pyridinu (500 μΐ) se př idal 4-aminobenzofenon (19,8 mg) a l—(3— dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (57,5 φφ ·· φ φφ ·Φ • ••Φ · Φ · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 « *

9 9 · · · φφ Φ· Φ Φ 9 9

9 9 9 9 · 9 9 Φ

999 99 9· 9 99 9999 mg) a směs se míchala 2 hodiny při 50 °C. Reakční směs se rozdělila mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyla vooným roztokem hydrogensíranu draselného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem a pak se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a odpařila. Zbytek se překrystalizoval ze směsi ethylacetát-hexan na cílový produkt (31,2 mg) ve formě bezbarvých krystalů s teplotou tání 194 °C.

Sloučeniny v příkladech 48 až 56 se získaly podobným způsobem jako v příkladu 47-(5) náhradou 4-aminobenzofenonu užitého v příkladu 47-(5) odpovídajícími sloučeninami.

PŘÍKLAD 48

Trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[cyklohexan1,1' (3 Ή)-isobenzofuran]-4-karboxamid

Teplota tání 223 °C.

PŘÍKLAD 49

Trans-3¹-oxo-N-(1-fenyl-4-imidazolyl)spiro(cyklohexan1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid

Teplota tání 264 °C.

PŘÍKLAD 50

Trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyklohexan1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid

Teplota tání 184 °C.

PŘÍKLAD 51

Trans-N-[1-(3,5-difluorfeny1)-4-imidazolyl]— 3' — oxospiro[cyklohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid Teplota tání 294 °C.

PŘÍKLAD 52

Trans-3'-oxo-N- (5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[cyklohexan78 · ·· 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9 *

9999 9 9 9 9

9 9 9 9

9 99 9999

1,1'(3Ή)- isobenzofuran]-4-karboxamid Teplota tání 238 °C.

PŘÍKLAD 53

Trans-N-[1-(2-fluorfenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyklohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid

Teplota tání 258 °C.

PŘÍKLAD 54

Trans-N-(4-acety1-3-trifluormethylfenyl·)-3'-oxospiro[cyklohexan-i,i'(3' H)-isobenzofuran]-4-karboxamid Teplota tání 274-275 °C.

PŘÍKLAD 55

Trans-3'-oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyklohexan-1,1'(3Ή)-isobenzofuran]-4-karboxamid

Teplota tání >300 °C.

PŘÍKLAD 56

Trans-N-[1-(3-kyanofenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyklohexan-1,1^{* 1}(3¹H)-isobenzofuran]-4-karboxamid Teplota tání 268-270 °C.

PŘÍKLAD 57

Příprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[4azaisobenzofuran-1(3H),1’-cyklohexan]-4¹-karboxamidu (1) Příprava dispiro [4-azaisobenzofuran-1 (3H) , 1 ' -cyklohexan4 '_r2-1,3-díoxolan]-3-onu

Roztok N-methyl-2-pyridinkarboxamídu (9,53 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (400 ml) se v dusíkové atmosféře ochladil na -78 °C, po kapkách se přidalo n-butyllithium (1,53M roztok v hexanu, 100 ml). Následovalo míchání při této teplotě po dobu 1,5 hodin a po kapkách se ke směsi

·« ·· • · · · • · A • · · • · ·

A* ···· ··♦* · přidal rozzok 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu (10,93 g) v bezvodém zetrahydrofuranu (100 ml). Po zvýšení teploty na teplotu mísznosti se reakční směs rozdělila mezi vodu (300 ml) a ethyiéter (100 ml). Vodná vrstva se okyselila 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny, míchala se 30 minut, neutralizovala se uhličitanem draselným a pak se přes noc ponechala v klidu. Výsledná sraženina se oddělila filtrací a vysušila na cílovou sloučeninu (6,84 g).

(2) Příprava spáro[4-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]3,4' -dionu

Směs dispiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan4',2-l,3-dioxolan]-3-onu (6,8 g), 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny (20 ml) a acetonu (5 ml) se 13 hodin zahřívala pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs neutralizovala uhličitanem draselným a míchala 3 hodiny s isopropyléterem (5 ml). Získaná sraženina se oddělila filtrací, promyla vodou a isopropyléterem a vysušila na cílovou sloučeninu (3,39 g).

(3) Příprava cis-4'-hydroxyspiro[4-azaisobenzofuran1 (3H) , 1 ' -cyklohexan] -3-onu

Spiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]-3,4'-dion (5,7 g) se rozpustil v tetrahydrofuranu (50 ml) a vodě (10 ml) a ochladil na 0 °C. Roztok se 20 minut míchal s borohydridem sodným (993 mg), okyselil 10% kyselinou sírovou, jeho pH se upravilo nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného na 7,4 a extrahoval se jednak směsi chloraform-ethanol, jednak směsí chloroformtetrahydrofuran. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustila. Zbytek se překrystalizoval ze směsi ethylacetáz-isopropyléter a získala se cílová sloučenina (2,02 g) .

»# * • · 9 • « « · • ♦ ···· • · t ·· · *> ·· • · · · • · · • » · • · · «« ···· (4) Příprava trans-3~oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1'cyklohexan', -4 ' -karbonitrilu

K rozroku cis-4'-hydroxyspiro[4-azaisobenzofuran1 (3H),1'-cyklohexan]-3-onu (2,02 g) v bezvodém tetrahydrofaranu (60 mL) se přidal triethylamin (3,08 ml) a roztok se cchladil na 0 °C. Ke směsi se po kapkách přidal methansulfcnylchlorid (1,3 ml) a při této teplotě se míchal 1 hodinu. Reakční směs se zředila vodou a extrahovala chloroformem. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a odpařila. Zbytek se překrystalizoval ze směsi ethylacetát-isopropyléter za vzniku methansulfonátu (2,47 g). Takto získaný methansulfonát se rozpustil v dimethylformamidu (25 ml) a 3 hodiny se míchal společně s tetraethylamoniumkyanidem (3,25 g) při teplotě 100 °C. Po ochlazení se reakční směs zředila vodou a extrahovala ethylacetátem. Organická vrstva se promyla vodou nasyceným solným roztokem, vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a potom zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=2/3) za vzniku cílové sloučeniny (1,0 g).

(5) Příprava trans-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1(3H),1’cyklohexan/-4 ' -karboxylové kyseliny

Roztok trans-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H),1'~ cyklohexan;-4'-karbonitrilu (1,0 g) v 30% kyselině sírové se 11 hodir. zahříval pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zředila vodou a pH se uhličitanem draselným upravilo na 6. Výsledná sraženina se oddělila filtrací, promyla voclou a sušila na vzduchu na cílovou sloučeninu (974 mg) .

(6) Příprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[4azaísobenzcfuran-1(3H),1’-cyklohexan]-4 '-karboxamidu

K roztoku trans-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),1'81

K · ΦΦ »· φ φφφ φ«φ· • φφφ» φφ φ • · · · ···· φ · · « • φφφ φφφ » φφ φ ♦ · φφφφ v pyridinu (1 a 1-(3cyklohexan]-4'-karboxylové kyseliny (66 mg) ml), se předal 4-aminobenzofenon (52,6 mg) dímethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (153 mg) a směs se 2 hodiny míchala při teplotě 40 °C. Reakční směs se zahustila a zbytek se rozdělil mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem, sušila nad bezvodým Na₂SO₄ a potom zahustila.

Zbytek se překrystalizoval ze směsi ethylacetát-hexan na cílovou sloučeninu (94,4 mg) v podobě bezbarvých krystalů (teplota tání 237 °C).

Sloučeniny v příkladech 58 až 60 se získaly podobným způsobem jako v příkladu 57-(6) náhradou 4-aminobenzofenonu použitého v příkladu 57-(6) odpovídajícími sloučeninami.

PŘÍKLAD 58

Trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 203 °C.

PŘÍKLAD 59

Trans-3-oxo-N-(3-fenyl-5-isoxazolyl)spiro[4azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4¹-karboxamid

Teplota tání 217 °C.

PŘÍKLAD 60

Trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[4azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid Teplota tání 237 °C.

PŘÍKLAD 61

Příprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[5azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamidu (2} Příprava dispiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan82

’ ,2- ί , 3-dioxolan]-3-onu

2,2, 6, 6-Tetramethylpiperidin (41,1 ml) se rozpustil v bezvodém tetrahydrofuranu (400 ml) a ochladil na -50 °C, načež se postupně přidalo n-butyllithium (l,50M roztok v hexanu, 217 ml) a kyselina nikotinová (10,0 g) . Následovalo míchání při -50 °C po dobu 1 hodiny, načež se přidal roztok 1,4-cyklohexandionmonoethylenketalu (13,9 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (25 ml) a pak se směs 1 hodinu míchala při teplotě -50 °C. Po zvýšení teploty na teplotu místnosti se reakční směs vlila do vody (800 ml) a extrahovala směsí hexan-éter (1:1, 500 ml). Vodná vrstva se upravila na pH 3 6N roztokem chlorovodíkové kyseliny a 2 hodiny míchala při pokojové teplotě. Vzniklá sraženina se oddělila filtrací a promyla vodou. Získaná pevná složka se rozpustila v chloroformu (300 ml), promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (150 ml), vysušila a zahustila. Zbytek se překrystalizoval ze směsi ethylacetát-hexan na cílovou sloučeninu (4,29 g).

(2) Příprava spiro[5-azaisobenzofuran-1(3H) ,1'-cyklohexan]3,4'-dionu

Dispiro[5-azaisobenzofuran-l(3H) , 1'-cyklohexan-4',21,3-dioxolan]-3-on (4,29 g) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (3,74 g) se rozpustily v acetonu (80 ml) a vodě (8 ml) a roztok se zahříval pod zpětným chladičem 3 hodiny. Po ochlazení se aceton odpařil a ke zbytku se přidal chloroform (100 ml). Směs se promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x50 ml), vysušila nad bezvodým Na?SO₄ a potom odpařila. Výsledné krystaly se překrystalizovaly ze směsi ethylacetát-hexan za vzniku cílové sloučeniny (2,68 g).

(3) Příprava cis-4 '-hydroxyspiro[5-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-3-onu • ·>

Suspenze spiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]3,4'-dionu (167 mg) ve směsi tetrahydrofuran-voda (10:1, 4 ml) se ochladila na 0 °C a míchala s borohydridem sodným (32 mg) 30 minus při 0 °C. Reakční směs se vlila do vody (5 ml), 30 minut se míchala při teplotě místnosti a pak extrahovala chloroformem (3x20 ml). Extrakt se vysušil nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustil. Zbytek se překrystalizoval ze směsi ethylacetát-hexan na cílovou sloučeninu (77,7 mg).

(4) Příprava trans-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-l (3H),1'cyklohexan]-4'-karbonitrilu

Roztok cis-4'-hydroxyspiro[5-azaisobenzofuran-l(3H), 1' cyklohexan]-3-onu (1,31 g) a triethylaminu (1,17 ml) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) se ochladil na 0 °C a společně s methansulfonylchloridem (0,555 ml) se při 0 °C 1 hodinu míchal. Reakční směs se vlila do vody (50 ml), extrahovala ethylacetátem (2x100 ml), vysušila nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustila na surový methansulfonát (1,87 g). Ten se rozpustil v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) a 5 hodin míchal společně s triethylamoniumkyanidem (2,98 g) při 100 °C. Reakční směs se vlila do vody (100 ml) a extrahovala éterem (3x150 ml) a směsí éter-ethylacetát (2:1, 200 ml). Spojené extrakty se vysušily nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustily. Výsledný olejovitý zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát/methanol =2/1/0 až 1/1/0 až 30/30/1) a získaná pevná fáze se překrystalizovala ze směsi ethylacetát-hexan na cílovou sloučeninu (631 mg).

(5) Příprava trans-3-oxospiro [5-azaisobenzofuran -1(3H),1’cyklohexan]-4'-karboxylové kyseliny

Směs trans-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1'cyklohexan]-4'-karbonitrilu (100 mg), vody (0,7 ml) a koncentrované kyseliny sírové (0,3 ml) se 11 hodin zahřívala

pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a vodným 4N roztokem hydroxidu sodného se upravilo pH na 4. Výsledná sraženina se oddělila filtrací, postupně promývala vodou, ethanolem a diisopropyléterem a pak se vysušila a získala se cílová sloučenina (78 mg).

^XH-NMR (200 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) : 1,63-1,87 (2H, m) , 1,882,20 (6H, m), 2,70 (ÍH, m), 7,76 (ÍH, dd, J=5,2, 1,1 Hz), 8,86 (ÍH, d, J=5,2 Hz), 9,06 (ÍH, d, J=l,l Hz).

(6) Příprava trans-N- (4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[5azaisobenzofuran-1 (3H) ,7 ' -cyklohexan]-4 '-karboxamidu

Roztok trans-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1’cyklohexan]-4'-karboxylové kyseliny (20 mg) a 4aminobenzofenonu (16 mg) v bezvodém pyridinu (0,5 ml) se 2 hodiny míchaly spolu s 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochloridem (20 mg) při 60 °C. Reakční směs se vlila do vody (10 ml) a extrahovala ethylacetátem (2x30 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily nad bezvodým Na₂SO₄ a zahustily. Výsledný olejovitý zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=l/l až 1/2) a získaná pevná fáze se rekrystalizovala ze směsi ethylacetát-hexan na cílovou sloučeninu (10 mg) ve formě bezbarvých krystalů (teplota tání 256-257 °C).

PŘÍKLAD 62

Příprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamidu (1) Příprava di spiro [ 6-azai sobenzofuran-1 (3H) , 1 '-cyklohexan 4 ',2-1 ,3-dioxolan]-3-onu

2,2, 6, 6-Tetramethylpiperidin (50 ml) se rozpustil v bezvodém tetrahydrofuranu (500 ml) a roztok se ochladil na -50 °C, načež se do něj postupně přidalo n-butyllithium

(l,50M roztok v hexanu, 270,7 ml) a isonikotinová kyselina (12,5 g). Reakční směs se 10 minut míchala při -50 °C, pak se teplota zvýšila během 30 minut na 25 °C. Reakční směs se dále míchala 10 minut při 25 °C a pak se ochladila na -65 °C. Přidal se 1,4-cyklohexandionmonoethylenketal (19 g) a reakční směs se 10 minut míchala při -65 °C. Teplota reakční směsi se během 1 hodiny zvýšila na -15 °C a potom během 30 minut na 0 °C. Potom se směs vlila do vody (300 ml) a oddělila se vodná vrstva. Organická vrstva se extrahovala vodným roztokem 2N hydroxidu sodného. Upravilo se pH spojených vodných vrstev koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou na 3 a následovala extrakce ethylacetátem (500 ml). Organioká vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a nasyceným solným roztokem, pak se vysušila nad bezvodým MgSO₄ a zahustila. Zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=l/0 až 4/1 až 3/2) překrystalizoval ze směsi ethylacetát-hexan na cílovou sloučeninu (7,20 g).

(2) Příprava spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]3,4'-dionu

Dispiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan-4' , 21,3-dioxclan]-3-on (7,20 g) a monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (5,80 g) se rozpustily v acetonu (150 ml) a vodě (15 (ml) a roztok se zahříval pod zpětným chladičem 5,5 hodin. Po ochlazení se aceton odpařil a zbytek se extrahoval ethylacetátem (3x100 ml) . Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným solným roztokem (50 ml), vysušily nad bezvodým Mg3O₄ a potom odpařily. Získané krystaly se překrystalizovaly ze směsi ethylacetát-diisopropyléter na cílovou sloučeninu (1,96 g).

(3) Příprava cis-4'-hydroxyspiro[6-azaisobenzofuran1(3H),1’-cyklohexan]-3-onu • ♦ · · · 44

4 β · · · • · · · · * ····««» · 4 • · · · · ·· 4 4 · · · 4 ·

Roztok spiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]3,4'-dionu (1,0 g) v ethanolu (100 ml) se ochladil na 0 °C a 1 hodinu se míchal při teplotě 0 °C s borohydridem sodným (174 mg). PH reakční směsi se upravil 10% kyselinou sírovou na 4, přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se učinil zásaditým a potom se extrahoval chloroformem (2x200 ml). Extrakt se vysušil nad bezvodým MgSO₄ a zahustil. Zbytek se překrystalizoval ze směsi ethylacetát-hexan na cílovou sloučeninu (954,5 mg).

(4) Příprava trans-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'cyklohexan]-4 '-karbonitrilu

Roztok cis-4'-hydroxyspiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),1'cyklohexan]-3-onu (954 mg) a triethylaminu (0.91 ml) in dimethylformamidu (10 ml) se ochladil na 0 °C a míchal se 1 hodinu spolu s methansulfonylchloridem (0,40 ml) při 0 °C. Reakční směs se zředila ethylacetátem (100 ml), promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2x 50 ml) a nasyceným solným roztokem (50 ml), pak se vysušila nad bezvodým MgSO₄ a zahustila. Zbytek se překrystalizoval ze směsi ethylacetát-diisopropyléter na methansulfonát (995 mg). Tento methansulfonát se rozpustil v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) a 1,5 hodin míchal spolu s triethylamoniumkyanidem (1,57 g) při 100 °C. Reakční směs se zředila ethylacetátem (200 ml) a promyla postupně vodou (200 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a nasyceným solným roztokem (100 ml). Organická vrstva se vysušila nad bezvodým MgSO₄ a zahustila. Zbytek se překrystalizoval ze směsi ethylacetát-diisopropyléter na cílovou sloučeninu (447 mg).

(5) Příprava trans-3-oxospiro(6-azaisobenzofuran-1(3H),1'cyklohexan]-4 '-karboxylové kyseliny

Směs trans-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),1'*· · ·· ·· • · · · » · cyklohexan]-4'-karbonitrilu (445 mg), vody (3.5 ml) a koncentrované kyseliny sírové (1.5 ml) se zahřívala 6 hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladila na teplotu místnosti a vodným 5N roztokem hydroxidu se reakce upravila na pH 8, potom koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 4. Vzniklé krystaly se oddělily filtrací, promyly vodou a vysušily na cílovou sloučeninu (416 mg) v podobě bezbarvých krystalů (teplota tání 222-223 °C).

^:H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) : 1,7-2,2 (6H, m) , 2,65-2,75 (1H, m) , 7,83 (1H, dd, J=l,2 Hz, 4,9 Hz), 8,86 (1H, d, J=4,9 Hz), 9,05 (1H, d, J=l,2 Hz), 12,3 (1H, brs) .

(6) Příprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1 ’-cyklohexan]-4'-karboxamidu

Roztok trans-3-oxospiro [ 6-aza.isobenzofuran-l (3H) , 1 ’ cyklohexan]-4'-karboxylové kyseliny (50 mg) a 4aminobenzofenonu (51,6 mg) v bezvodém pyridinu (1 ml) se 2 hodiny míchal při 60 °C spolu s 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimid hydrochloridem (48,7 mg). Reakční směs se zředila ethylacetátem (20 ml) a promyla postupně vodou (20 ml), 10% vodným roztokem citrónové kyseliny (2x20 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem. Organická vrstva se vysušila nad bezvodým MgSO₄ a zahustila. Výsledný olejovitý zbytek se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát= 3/2 až 1/4) a získaná pevná fáze se překrystalizovala ze směsi ethylacetát-hexan na cílovou sloučeninu (62,7 mg) ve formě bezbarvých krystalů (teplota tání 147-149 °C).

··· «·· ·· ·· ···· · · · ···· • · · ···« · · · 9 « 9 9 · 9999999 · · ««· 99 99 9 99 9999

PŘÍKLAD 63

Příprava N-[5-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4’-piperidin]-1'-karboxamidu (1) Příprava 2-amino-5-(4-hydroxyfenyl)pyrazinu

K roztoku 2-amino-5-brompyrazinu (366 mg) v dimethoxyethanu (20 ml) se přidala kyselina 4hydroxyfenylboronová (320 ml), 1,5N vodný roztok uhličitanu sodného (2,5 ml) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) (54 mg). Směs se tři hodiny míchala při 80 °C. Do reakční směsi se přidala voda (20 ml) a následovala extrakce ethylacetátem (3x50 ml). Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem a vysušil se nad bezvodým Na₂SC>4. Odstraněním rozpouštědla se získal krystalický zbytek, který se promyl diethyléterem (10 ml) a výtěžek cílové sloučeniny byl 305 mg.

(2) Příprava fenyl N-[5-(4-hydroxyfenyl)-2pyrazinyl]karbamátu

K roztoku 2-amino-5-(4-hydroxyfenyl)pyrazinu (283 mg) v pyridinu (20 ml) se přidal za chlazení ledem fenylchlorformiát (199 μΐ) a směs se míchala 1 hodinu. Reakční směs se vlila do vody (30 ml) a extrahovala ethylacetátem (3x20 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem a pak se sušila nad bezvodým Na₂SO₄. Odpařením rozpouštědla se získal krystalický zbytek, který se promyl diethyléterem (10 ml) na cílovou sloučeninu (314 mg).

(3) Příprava N-(5-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrazínyl]-3oxospirc!i sobenzofuran-1 (3H) ,4 ' -piperidin]-1 ' -karboxamidu

Směs spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-on hydrochloridu (96 mg), fenyl-N-5-[(4-hydroxyfenyl)-2pyrazinyl]karbamátu (128 mg) a triethylaminu (279 μΐ) v • * · ··· 4» ·· * · 4 4 ««4 · · <

« · · · * ···· r · · · ••4 44 ·· 4 99 444 chloroformu (5 ml) se 2 hodiny míchala při 80 °C.

Reakčr.í směs se vlila do vody a extrahovala chloroformem (20 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem (20 ml) a potom se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄.

Zahuštěním rozpouštědla se získal zbytek, který se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=^:4/l až 1/2), potom následovalo překrystalizování ze směsi ethyléter-hexan a získala se cílová sloučenina (114 mg) v podobě bezbarvých krystalů (teplota tání 263-265 °C).

PŘÍKLAD 64

Příprava N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4^{1 2}-piperidin]-1'-karboxamidu (1) Příprava 2-amino-5-(3-methoxyfenyl)pyrazinu

K roztoku 2-amino-5-brompyrazinu (642 mg) v dimethoxyethanu (40 ml) se přidala 3-methoxyfenylboronová kyselina (560 mg), 1,5N vodný roztok uhličitanu sodného (4 ml) a tetrakis (trifenylfosfin)palladium (0) (86 mg). Směs se hodin míchala při teplotě 80 °C. K reakční směsi se přidala voda (20 ml) a následovala extrakce ethylacetátem (3x50 ml). Extrakt se promyl nasyceným solným roztokem a pak se vysušil nad bezvodým Na₂SO₄. Odpařením rozpouštědla se získal krystalický zbytek, který se promyl ethyléterem (10 ml) na cílovou sloučeninu (760 mg).

(2) Příprava 2-amino-5~ (3-hydroxyf enyl)pyrazinu

2-Amino-5-(3-methoxyfenyl) pyrazin (566 mg) se rozpustil v methylenchloridu (10 mi). Do této směsi se přidal za chlazení ledem bromid boritý (530 μΐ) a směs se míchala 14 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidal IN vodný roztek hydroxidu sodného a následovala extrakce

ethylacetátem (3x20 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem a pak se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄. Zahuštěním roztoku se získala cílová sloučenina (94 mg) jako žlutá pevná látka.

(3) Příprava fenyl N-[5- (3-hydroxyfenyl)-2pyraz inyl ]karbamátu

K roztoku 2-amino-5-(3-hydroxyfenyl)pyrazinu (89 mg) v pyridinu (10 ml) se za chlazení ledem přidal fenylchlorformiát (63 μΐ). Směs se 1 hodinu míchala a potom vlila do vcdy (30 ml) a extrahovala ethylacetátem (3x20 ml). Extrakt se promyl nasyceným solným roztokem a pak se vysušil nad bezvodém Na₂SO₄. Odpařením rozpouštědla se získal krystalický zbytek, který se promyl ethyléterem (10 ml) na cílovou sloučeninu (51 mg).

(4) Příprava N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3oxospiro[ísobenzofuran-1 (3H) ,4 ' -piperidin] -1 ' -karboxamidu

Směs spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3-on hydrochloridu (40 mg), fenyl-N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2pyrazinyl]karbamátu (51 mg) a triethylaminu (119 μΐ) v chloroformu (5 ml) se 2 hodiny míchala při 80 °C. Reakční směs se vlila do vody a extrahovala chloroformem (20 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem (20 ml) a pak se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄. Odpařením rozpouštědla se získal zbytek, který se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=4/l až 1/2), následovalo překrystalizování ze směsi ethyléter-hexan na cílovou sloučeninu (24 mg) ve formě bezbarvých krystalů (teplota tání 257-259 °C).

PŘÍKLAD 65

Příprava 4-fluor-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimldinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1-karboxamidu

Směs 4-fluorspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3on hydrochloridu (150 mg), fenyl-N-(5-fenyl-2pyrimidinyl karbamátu (170 mg) a triethylaminu (0,24 ml) v chloroformu se 3 hodiny míchala při 60 °C. Po zahuštění reakční směsi zůstal zbytek, který se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát/methanol = 1/1/0-8/8/1-6/6/1), následovalo překrystalizování ze směsi ethylacetát-hexan na cílovou sloučeninu (190 mg) ve formě bezbarvých krystalů (teplota tání 247-249 °C).

PŘÍKLAD 66

Příprava 7-fluor-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamidu

Směs --fluorspiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-3on hydrochloridu (150 mg), fenyl-N-(5-fenyl-2pyrimidinyi)karbamátu (170 mg) a triethylaminu (0,24 ml) v chloroformu (2 ml) se dvě hodiny míchala při 60 °C. Reakční směs se zředila ethylacetátem, promyla se 10% vodným roztokem citrónové kyseliny, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným solným roztokem a potom se sušila nad bezvodým Na₂SO₄. Po zahuštění reakční směsi zůstal zbytek, který se překrystalizoval z ethylacetátu na cílovou sloučeninu (202 mg) ve formě bezbarvých krystalů (teplota tání 244-246 °C).

PŘÍKLAD 67

Příprava 6-ethyl-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4¹-piperidin]-1'-karboxamidu (1) Příprava 2-(4-ethylfenyl)-4, 4-dimethyl-2-oxazolinu

K roztoku 4-ethylbenzoové kyseliny (3,80 g) v bezvodém acetonitrilu (100 ml) se v dusíkové atmosféře přidal trifenylfosfin (20 g), 2-amino-2-methyl-l-propanol (2,74 ml) a triethylamin (28,2 ml). Směs se ochladila v ledové lázni a ·· ·

99 ···© « © · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 ··· ♦···<·· 9 ·

9 9 9 9 9 9 ·9

999 99 99 9 ·· ·»·· přidal se tetrachlormethan (5,36 ml). Reakční směs se ponechala v klidu stát 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se k ní přidal ethylacetát a hexan a sraženina se oddělila filtrací. Fe zahuštění reakční směsí zůstal zbytek, který se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=9/l až 6/1) na cílovou sloučeninu (1,15 g) · (2) Příprava 1 '-benzyl-6-ethylspiro[isobenzofuran-1 (3H) , 4 'piperidin]-3-on hydrochloridu

V dusíkové atmosféře se roztok 2-(4-ethylfenyl)-4,4dimethyl-2-exazolinu (1,15 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (100 ml) ochladil na -78 °C. K tomuto roztoku se přidal 1,5 M roztok bucyllithia v hexanu (4,53 ml). Po jednohodinovém míchání se po kapkách přidal l-benzyl-4-piperidon (1,05 ml). Potom se reakční teplota nechala stoupnout na teplotu místnosti a reakční směs se okyselila 2N roztokem chlorovodíkové kyseliny. Následovalo zahřívání pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Po ochlazení se přidal roztok hydroxidu sodného a reakční směs se zalkalizovala. Následovala její extrakce ethyléterem. Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem a pak se vysušila nad bezvodým Na_;SO₄. Po odtažení organického rozpouštědla zůstal zbytek, který se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=3/2) na cílovou sloučeninu (409 mg).

(3) Příprava 6-ethylspíro [ isobenzofuran-1 (3H) , 4 '-piperidin] 3-on hydrochloridu

1'-benzyl-6-ethylspiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin]-3-on hydrochlorid (400 mg) se rozpustil v methanolu (10 ml) a přidal se 10% katalyzátor palladiumuhlí. Tato směs se ve vodíkové atmosféře míchala 1,5 hodin. Potom se katalyzátor palladium na uhlí odstranil filtrací, • 4

44

4 4 4

4 4 4 4

444444 4 4 • 4 4 4 filtrát se zahustil na zbytek, který se překrystalizoval ze směsi methanol-ethyléter na cílovou sloučeninu (222 mg).

(4) Příprava 6-ethyl-3-oxo-N-(5-fenyl-2pyrazinyí) spiro [isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' -piperidin] —1 ' — karboxamidu

K suspenzi β-ethylspiro[isobenzofuran-1(3H) , 4 ' piperidin]-3-on hydrochloridu (53 mg) a fenyl-N-(5-fenyl-2pyrazinyl)karbamátu (58 mg) v dimethylsulfoxidu (1 ml) se přidal 10M vodný roztok hydroxidu sodného (0,02 ml). Směs se 5 minut intenzivně míchala, načež se rozdělila mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva se oddělila, promyla nasyceným solným roztokem a vysušila nad bezvodým Na₂SO₄. Po odtažení organického rozpouštědla zůstal zbytek, který se překrystalizoval z ethylacetátu na cílovou sloučeninu (46 mg) v podobě krystalů (teplota tání 176-178 °C).

PŘÍKLAD 68

Příprava 6-hydroxy-3-oxo-N-(5-fenyl-2pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'karboxamidu (1) Příprava 2-(4-methoxyfenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolinu K roztoku 2-amino-2-methyl-l-propanolu (14,4 g) a triethylaminu (23 ml) v suchém THF (200 ml) se po kapkách a za chlazení ledem přidal roztok 4-methoxybenzoylchloridu (25 g) ve vysušeném THF (20 ml). Směs se hodinu míchala při teplotě mísonosti a pak se přidala voda. Reakční směs se dvakrát extrahovala ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem a potom vysušila nad bezvodým Na_:SO₄. Po odtažení organického rozpouštědla zůstala cílová sloučenina (29,5 g) jako bílá pevná látka. K ní se přidal thicnylchlorid (25 ml) a reakce probíhala 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se zalkalizovala * ·

přidáním vodného 5N roztoku hydroxidu sodného a dvakrát se extrahovala ethylacetátem (100 ml). Spojené organické vrstvy se promyly nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysušily pomocí bezvodého síranu sodného. Po odpaření rozpouštědla se získala cílová sloučenina (22 g) jako bezbarvý olej .

(2) Příprava 1’-benzyl-6-methoxyspiro[isobenzofuran1 (3H) _ř 4 ' -piperidin] -3-onu

V dusíkové atmosféře se k roztoku 2-(4-methoxyfenyl)4,4-dimethyl-2-oxazolinu (7,9 g) v bezvodém toluenu (100 ml) po kapkách a za chlazení ledem přidal 1,5M roztok butyllithia v hexanu (28 ml). Po míchání po dobu 3 hodin se při téže teplotě po kapkách přidal l-benzyl-4-piperidon (8 g) v bezvodém toluenu (20 ml). Reakční směs se 14 hodin míchala při teplotě místnosti a přidal se nasycený vodný roztok chloridu amonného (50 ml). Směs se dvakrát extrahovala ethylacetátem (100 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem a pak se vysušila nad Na₂SO₄. Po cddestilování organického rozpouštědla se získala cílová sloučenina (8,3 g) jako bílá pevná látka. Ta se rozpustila v methanolu (50 ml) a přidala se koncentrovaná kyselina sírová (4 ml). Směs se 1 hodinu míchala při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidal IN vodný roztok hydroxidu sodného pro alkalizaci. reakční směsi. Směs se extrahovala dvakrát 100 ml ethylacetátu. Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem a potom se sušila nad bezvodým Na_:SO₄. Po odtažení organického rozpouštědla se získala cílová sloučenina (6,6 g) jako žlutá pevná látka.

(3) Příprava 6-hydroxyspiro[isobenzofuran-1(3H),4 'piperidin]-3-on hydrochloridu

1'-benzyl-6-methoxyspiro[isobenzofuran-1(3H) , 4'piperidin]-3-on (1,8 g) se rozpustil v methylenchlorIdu (20 • ·· ·· · ·· 99 ···· * · · ···· • · · · · · · ·· · ·· 9 9 9 9 9999 9 9 · · * · · ·· · 9 9 9

999 99 99 9 99 ···· ml) . K tomu:o roztoku se za chlazení ledem přidal bromid boritý (1,3 ml). Reakční směs se 14 hodin míchala při teplotě míscnosti a pak se přidal IN vodný roztok hydroxidu sodného. Směs se dvakrát extrahovala ethylacetátem (30 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem a pak se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄. Po oddestilování organického rozpouštědla se získala sloučenina (1,2 g) jako žlutá pevná látka, která se rozpustila v methanolu (30 ml). K tomuto roztoku se přidal 4N roztok chlorovodíková kyselinaethylacetát (5 ml) a 20% palladiumhydroxid na uhlí (300 mg).

Směs se 14 hodin míchala ve vodíkové atmosféře. Po odstranění katalyzátoru filtrací se filtrát zahustil na cílovou sloučeninu (891 mg) jako bílou pevnou látku.

(4) Příprava 6-hydroxy-3-oxo-N-(5-fenyl-2pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-1 (3H), 4 ' -piperidin] -1 karboxamidu

Směs 6-hydroxyspiro[isobenzofuran-1(3H), 4 ¹ -piperidin] 3-on hydrochloridu (51 mg), fenyl-(5-fenyl-2pyrazinyl)karbamátu (58 mg) a triethylaminu (119 μΐ) v chloroformu (5 ml) se 2 hodiny míchala při 80 °C. Reakční směs se vlila do vody a pak se extrahovala chloroformem (20 ml). Organická vrstva se promyla nasyceným solným roztokem (20 ml) a pak se vysušila nad bezvodým Na₂SO₄. Odpařením organického rozpouštědla se získal zbytek, který se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=4/l až 1/2), pak následovala rekrystalizace ze směsi ethyléter-hexan na cílovou sloučeninu (29 mg) ve formě bezbarvých krystalů (teplota tání 206-203 °C).

Sloučeniny podle příkladů 69 až 79 se připravily týmiž preparačními způsoby jaké byly popsány v příkladu 61 s použitím jiných výchozích látek náhradou za 4aminobenzofenon použitý v příkladu 61.

• «4 *· · ·· ·* • · · · · · · · · · * ··· · · · · · · 9 • « · · · 9999999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99 9 99 9999

PŘÍKLAD 69 trans-3-οχο-Ν-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4¹-karboxamid. Teplota tání 215-217 °C.

PŘÍKLAD 70 trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro [5azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4’-karboxamid Teplota tání 205-207 °C.

PŘÍKLAD 71 trans-N-[5-(2-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzofuran-1(3H), 1'-cyklohexan]-4'-karboxamid Teplota tání 226-228 °C.

Prášková rentgenová difrakční analýza

2Θ (stupně)_Intenzita (počet impulsů/s)

11,14	970
14, 62	1418
15, 02	570
15, 12	920
15,56	895
16,22	475
17, 10	1873
19, 22	1698
20, 06	3202
20,54	542
20, 78	1013
21,00	1063
21,78	2405
23,24	5557
24, 12	555

·« > · to ·« toto · ·« · · « to to · · « « • · » « · · ··· • to to·· ··· toto to • · • to to · · ·· ····

24, 90	888
25, 98	487
26, 30	500
27,52	2765
28,22	690
28,56	553
28, 82	647
29, 04	423
29, 70	653
30,54	1102
32, 84	362
36,46	408

Výše uvedené výsledky práškové rentgenové difraktometrie se získaly za stejných podmínek jako v příkladu 32.

PŘÍKLAD 72 trans-3-oxo-N-(4-fenyl-2-oxazolyl)spiro[5-azaisobenzofuran1(3H),1¹-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 273-275 °C.

PŘÍKLAD 73 trans-N- [5- 2-methylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro [5azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 213-215 °C.

PŘÍKLAD 74 trans-N-[5- 3-methylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaísobenzozuran-1(3H),1¹-cyklohexan]-4'-karboxamid Teplota tání 145-147 °C.

PŘÍKLAD 75 trans-N-[5- 3-fluormethoxyfenyl)-2-pyrimidinyl·]-3oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]-4¹ 98 • A A • A A A « A · • A · *

A · · • A· AA • A A • · W • A < A

A > A A A A

A · A

AA · <e aa A A A A • A ·

A A A A A A A •A AAAA karboxamid

Teplota tár.í 157-159 °C.

PŘÍKLAD 76 trans-N-[5-(3-fluormethylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzcfuran-l(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tár.í 153-155 °C.

PŘÍKLAD 77 trans-N-[5-(3-fluor-5-methoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1¹-cyklohexan]-4 ' karboxamid

Teplota tání 218-220 °C.

PŘÍKLAD 78 trans-N-[5-(2-fluor-5-methylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H), 1'-cyklohexan]-4' karboxamid

Teplota tání 151-153 °C.

PŘÍKLAD 79 trans-N-[4-(3-fluormethoxyfenyl)-2-oxazolyl]-3-oxospiro[5azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 214-217 °C.

PŘÍKLAD 80

Příprava trans-N- [5- (3-hydroxymethylfenyl) -2-pyrimidinyl] -3oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]-4¹ karboxamidu

K roztoku 2-chlor-l,3-dimethylimidazoliumchloridu (613 mg) v chloroformu (10 ml) se přidal pyridin (0,489 ml), trans-3-oxcspiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]-4'karboxylové kyselina (300 mg) a 2-amino-5-brompyrimidin (211 mg). Směs se přes noc míchala při teplotě místnosti.

Reakční směs se zředila ethylacetátem. Následovalo promytí 10% citroncvou kyselinou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhlsčítánu sodného, nasyceným solným roztokem a vysušení nai bezvodým Na₂SO₄. Po odtažení organického rozpouštědla zůstal pevný zbytek, který se přečistil sloupcovou shromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=l/l až 1/3 až 1/4 až 1/5), po níž následovala krystalizace z ethylacetátu na cílový amid (210 mg). Amid se suspendoval v ethylenglykoldimethyléteru (3,5 ml) a přidala se voda (0,5 ml), 3-hydroxymethylfenylboronová kyselina (25 mg), 2M vodný roztok uhličitanu sodného (0,31 ml) a tetrakistrifenylfosfinpalladium (30 mg).

Směs se zahřívala 2 hodiny pod zpětným chladičem a pak se zředila vodou. Následovala extrakce ethylacetátem a vysušení nad bezvodým Na₂SO₄. Po odtažení organického rozpouštědla zůstal zbytek, který se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (ethylacetát/methanol=l/0 až 30/1 až 20/1 až 15/1) na cílovou sloučeninu (151 mg) ve formě žlutých krystalů (teplota tání 207-209 °C).

PŘÍKLAD 81

Příprava trans-N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]-4' karboxamidu

K roztoku 2-chlor-l,3-dimethylimidazoliumchloridu (622 mg) v chloroformu (7 ml) se přidal pyridin (0,50 ml), trans3-oxospiro]5-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'karboxylová kyselina (303 mg) a 2-amino-5-(3benzyloxyfenyl)pyrimidin (340 mg). Směs se přes noc míchala při teplotě místnosti. Reakční směs se zředila ethylacetácem. Následovalo promytí 10% citrónovou kyselinou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným solným roztokem a vysušení nad bezvodým Na₂SO₄. Po odtažení organického rozpouštědla zůstal pevný zbytek, který

100 se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=l/l až 1/2 až 1/4 až 1/5 až 1/6) po niž následovala krystalizace z ethylacetátu na cílový amid (210 mg). Tento amid se rozpustil v methanolu (5 ml) a tetrahydrofuranu (5 ml) a přidal se 10% katalyzátor palladium na uhlí (120 mg). Směs se míchala ve vodíkové atmosféře při teplotě místnosti přes noc. Katalyzátor se odstranil filtrací. Filtrát se zahustil a vznikl zbytek, který se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (chloroforr7methanol=50/l až 30/1) na pevný produkt. Pevný produkt se promyl ethanolem a potom se překrystalizoval z ethylacetázu na cílovou sloučeninu (95 mg) ve formě lehkých žlutých krystalů (teplota tání 260-262 °C) .

Sloučeniny z příkladů 82 až 89 se připravily stejným preparačním způsobem jaký byl popsán v příkladu 62 s použitím vhodných výchozích látek místo 4-aminobenzofenonu použitého v příkladu 62.

PŘÍKLAD 82 trans-3-oxc-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[6azaisobenzcfuran-1(3H) , 1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 189-191 °C.

PŘÍKLAD 83 trans-N-[5-(3-fluormethylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 199-200 °C.

PŘÍKLAD 84 trans-N-[5-(3-fluormethoxyfenyl)-2-pyrimidinyl] - 3oxospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H) , 1'-cyklohexan]-4' karboxamid

Teplota tání 198-200 °C.

101

··· · · ·· · ·· ····

PŘÍKLAD 85 trans-3-oxc-N-(6-fenyl-1,2,4-triazin-3-yl)spiro[6azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid Teplota tání 272-275 °C.

PŘÍKLAD 86 trans-N-[5- 2-difluormethoxyfenyl)-3-pyrazolyl]-3oxospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]-4'karboxamid

Teplota tání 239-240 °C.

PŘÍKLAD 87 trans-N-[5-Q-difluormethoxyfenyl)-3-pyrazolyl]-3oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4 ' karboxamid

Teplota tání 183-185 °C.

PŘÍKLAD 88 trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4¹-karboxamid Teplota tání 182-184 °C.

PŘÍKLAD 89 trans-N-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6azaisobenzc furan-1(3H),1¹-cyklohexan]-4'-karboxamid Teplota tár.í 228-229 °C.

PŘÍKLAD 90

Příprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro [7azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]4'-karboxamidu (1) Příprava 3-kyano-2-hydroxypyridinu

K malcnaldehyd-bis-dimethylacetalu (16,4 g) se přidal

0,5N roztoč chlorovodíkové kyseliny (40 ml). Tato směs

102

se při 50 ^CO míchala 20 minut a pak se ochladila na teplotu místnosti. Do této reakční směsi se přidal triethylamin (16 ml), po něm 2-kyanoacetamid (9 g). Následovalo míchání při teplotě místnosti po dobu 30 minut a další zahřívání na 60 °C po dobu 90 minut a na 100 °C dvě hodiny. Po ochlazení se reakční směs zahustila a získal se zbytek, který se překrystalizoval ze směsi ethanol-ethyléter na cílovou sloučeninu (7,49 g).

(2) Příprava 2-brom-3-kyanopyridinu Tetrabutylamoniumbromid (35,4 g) a oxid fosforečný (15,58 g) se suspendovaly v toluenu. Potom se směs 30 minut míchala při 70 °C a přidal se k ní 3-kyano-2-hydroxypyridin (6,59 g). Směs se 4 hodiny zahřívala pod zpětným chladičem. Reakční směs se vlila do ledové vody (200 g) a extrahovala ethylacetátem (2x200 ml). Organická vrstva se vysušila nad bezvodým Na_;SO₄. Po odpaření rozpouštědla zůstal olejovitý zbytek, který se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=4/l až 3/1) na pevný produkt. Pevný produkt se překrystalizoval ze směsi hexan-ethylacetát na cílovou sloučeninu (5,16 g) .

(3) Příprava spiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]3,4'-dionu

2-brom-3-kyanopyridin (2,96 g) a 1,4cyklohexandionmonoethylenketal (3,47 g) se rozpustily v bezvodém tetrahydrofuranu (38 ml). Po ochlazení na -78 °C se přidalo n-butyllithium (1,5M roztok v hexanu, 12,64 ml) a směs se míchala 30 minut při -78 °C. Teplota reakce se nechala stoupnout na teplotu místnosti. Reakční směs se vlila do vody (40 ml) a extrahovala ethylacetátem (3x100 ml) . Organická vrstva se vysušila nad bezvodým MgSO₄. Odpařením rozpouštědla se získal zbytek, který se překrystalizoval ze směsi ethyléter-hexan na iminoéter (2,93 « ·

103

g). Tato sloučenina se rozpustila v acetonu (5 ml) a 2N roztoku chlorovodíkové kyseliny. Roztok se 2 hodiny zahříval pod zpětným chladičem. Po ochlazení se do reakční směsi přidal 2N vodný roztok hydroxidu sodného tak aby se pH upravilo na 4. Následovala extrakce ethylacetátem (3x100 ml). Organická vrstva se vysušila nad bezvodým MgSO₄. Odtažením rozpouštědla se získal zbytek, který se překrystalizoval ze směsi éter-hexan na cílovou sloučeninu (1,07 g) .

(4) Příprava cis-4’-hydroxyspiro[7-azaísobenzofuran1 (3H) ,1 ' -cyklohexan] -3-onu

Spiro [7-azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-3,4'-dion (1,6 g) se suspendoval v tetrahydrofuranu (37 ml). Po ochlazeni na 0 °C se ke směsi po kapkách přidal lithiumterc-butoxvaluminiumhydrid (l,0M roztok v tetrahydrofuranu, 9,58 ml). Směs se 90 minut míchala při teplotě 0 °C a pak se přidal IN roztok chlorovodíkové kyseliny pro úpravu pH na 2. Směs se extrahovala ethylacetátem (4x100 ml). Organická vrstva se vysušila nad bezvodým MgSO₄. Odpařením rozpouštědla se získala cílová sloučenina (1,58 g).

(5) Příprava trans-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-1(3H) ,1'cyklohexan]-4'-karbonůtrilu

Cis-4'-hydroxyspiro[7-azaisobenzofuran-1(3H),1'cyklohexan]-3-on (1,58 g) a triethylamin (1,81 ml) se rozpustily v chloroformu (28 ml). Po ochlazení na 0 °C se přidal methansulfonylchlorid (0,67 ml). Směs se 2 hodiny míchala při teplotě místnosti a potom se vlila do nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného (50 ml). Následovala extrakce chloroformem (3x100 ml). Organická vrstva se vysušila nad bezvodým MgSO₄. Odtažením rozpouštědla se získal olejovitý zbytek, který se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=2/l až 1/2) • ·

104 »t t ♦ · 9 9

9 9 9 9 9

9 · · 9 9 9 • · 9 9 9

999 99 99 na pevnou sloučeninu. Pevná sloučenina se překrystalizovala ze směsi erhylacetát-hexan na očekávanou sloučeninu typu methansulfcnátu (2,03 g) . Tato sloučenina se rozpustila v bezvodém dimethylformamidu (30 ml) a přidal se triethylamcniumkyanid (3,2 g). Směs se 3 hodiny míchala při 100 °C. Po ochlazení se reakční směs vlila do vody (100 ml). Následovala extrakce ethylacetátem (3x100 ml). Organická vrstva se sušila nad bezvodým MgSO₄. Odpařením rozpouštědla se získal olejovitý zbytek, který se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=3/l až 2/1) na pevnou sloučeninu. Pevná sloučenina se překrystalizovala ze směsi erhyléter-hexan na cílovou sloučeninu (515 mg).

(6) Příprava trans-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-l(3H) ,1'cyklohexan]-4 '-karboxylové kyseliny

Voda 6,6 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (2,2 ml) se přidaly k trans-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran-l(3H),l'cyklohexaní-4’-karbonitrilu (515 mg). Tato směs se 13 hodin zahřívala pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi na 0 °C se přidal vodný 4N roztok hydroxidu sodného, čímž se pH upravilo na 4. Vysrážené krystaly se oddělily filtrací. Krystaly se promyly vodou, ethanolem a diisopropyléterem a potom sušily. Získalo se 500 g cílové sloučeniny.

¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆, δ ppm) : 1,73-1, 80 (2H, m) , 1,811,94(2H, m; , 1, 99-2,08(2H, m), 2,14-2,22(2H, m), 2,642,68(1H, πυ , 7,63(1H, dd, J=7,8, 4,8 Hz), 8,28(1H, dd,

J=7,8, 1,5 Hz), 8,89(1H, dd, J=4,8, 1,5 Hz).

(7) Příprava trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro-[7azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4 '-karboxamidu trans-3-0xospiro[7-azaisobenzofuran-l(3H),1'cyklohexan]-4'-karboxylová kyselina (26 mg) a 4aminobenzofenon (20 mg) se rozpustily v bezvodém pyridinu (1

105 ·* · · · « · · * · • · · · · · • · « ······· • « · · · «· · · · ml). Přidal se 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid hydrochlorid (29 mg). Směs se 18 hodin míchala při teplotě místnosti.

Reakční směs se vlila do vody (10 ml). Následovala extrakce ethylacetátem (3x30 ml). Spojená organická vrstva se vysušila nad bezvodým MgSO₄. Odpařením rozpouštědla se získal olejovitý zbytek, který se přečistil sloupcovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát=3/1 až 2/1) na pevnou sloučeninu. Pevná sloučenina se překrystalizovala ze směsi ethylacetát-hexan na cílovou sloučeninu (30 mg) ve formě bezbarvých krystalů (teplota tání 214-216 °C).

S použitím způsobu v zásadě popsaného v příkladu 90(7), ale náhradou 4-aminobenzofenonu použitého v příkladu 90-(7) vhodnými aminy se připravily sloučeniny uváděné v příkladech 91-95.

PŘÍKLAD 91 trans-N-[1-(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7azaisobenzofuran-1(3H),1¹-cyklohexan]-4¹-karboxamid Teplota tání 269-271 °C.

Prášková rentgenová difrakční analýza

2Θ (stupně)_Intenzita (počet impulsů/s)

6, 68	338
7, 62	288
13, 42	1202
14,22	693
14,36	1880
15,48	965
16, 40	652
16, 92	1240
17, 00	1232
18, 82	1258

106

19, 30

20, 02 20, 12 20, 26

21,56 22, 80

22, 90

23, 12 23, 34 23, 42 23, 88

25, 10

26, 70 28, 64

28, 98

29, 66 31,42 31,94 32,08 34,06 36, 02

690

908

932

515

663

560

755

538

520

502

1342

2087

722

348

272

273 273

315

353

293

267

Výše uvedené výsledky práškové rentgenové difraktometrie byly získány za stejných podmínek jako v příkladu 32

PŘÍKLAD 92 trans-3-oxo-N-[2-fenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4¹-karboxamid

Teplota tání 221-223 °C.

PŘÍKLAD 93 trans-3-oxo-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaisobenzofuran1 ( 3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 240-242 °C.

··

107

9 9 9 99

PŘÍKLAD 94 trans-3-oxo-N-(l-fenyl-3-pyrrolyl)spiro[7-azaisobenzofuran1(3H),1¹-cyklohexan]-4 '-karboxamid

Teplota tání 214-217 °C.

PŘÍKLAD 95 trans-N-[1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[7azaisobenzofuran-1(3H ) , 1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 210-212 °C.

S použitím způsobu v zásadě popsaného v příkladu 57-(6), ale náhradou 4-aminobenzofenonu použitého v příkladu 57-(6) vhodnými aminy se připravily sloučeniny uváděné v příkladech 96-98.

PŘÍKLAD 96 trans-3-oxo-N-(1-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran1(3H),1¹-cyklohexan]-4¹-karboxamid Teplota tání 200-202 °C.

PŘÍKLAD 97 trans-3-oxo-N-(1-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 223-225 °C.

Prášková rentgenová difrakční analýza

2Θ (stupně) 8,14 11,58 11,86 12, 60 13,20

Intenzita (počet impulsů/s)

1612

613

4470

1472

1208

• 4

108

4·

4 4 4

4· · • · *

4 4

4* 4444

13,30	975
15, 86	1913
16, 32	1665
17,72	2347
18,66	1482
18,76	2192
19, 38	647
19, 42	805
19, 68	4470
19,76	3805
20, 60	2302
21,46	1698
22,26	1375
22,34	1550
23, 10	1422
23, 88	588
24,48	697
24, 66	3807
24,76	6918
25,28	992
25, 38	1390
26, 14	447
26, 74	1853
27,50	2855
28, 62	943
28,70	975
30, 58	1747
31,22	543
33, 68	670
33,78	918

Výše uvedené výsledky práškové difraktometrie byly získány za stejných podmínek jako v příkladu 32.

PŘÍKLAD 98

109

• · 4 • 4 4 · • · · » · · 9

trans-N-[1-I3-fluorfenyl)-4-pyrazolyl]-3-oxospiro[4azaísobenzořuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 176-178 °C.

S použitím způsobu v zásadě popsaného v příkladu 62-(6), ale náhradou 4-aminobenzofenonu použitého v příkladu 62-(6) vhodnými aminy se připravily sloučeniny uváděné v příkladech 99-106.

PŘÍKLAD 99 trans-3-oxo-N-(]-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid Teplota tání 249-250 °C.

PŘÍKLAD 100 trans-N-[1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 254-257 °C.

PŘÍKLAD 101 trans-N-[1-(2-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4¹-karboxamid

Teplota tání 239-241 °C.

PŘÍKLAD 102 trans-3-oxo-N-(5-fenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1¹-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 221-223 °C.

PŘÍKLAD 103 trans-3-oxo-N-(5-fenyl-3-isoxazolyl)spiro[6azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 259-261 °C.

110

PŘÍKLAD 104 trans-3-oxc-N-(6-fenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaisobenzofuranl ( 3H) , 1 ' -cyklohexan]-4'-karboxamid Teplota tání 249-251 °C.

PŘÍKLAD 105 trans-3-oxc-N-(2-feny1-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran1 (3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 278-280 °C.

PŘÍKLAD 106 trans-3-oxc-N-(2-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid

Teplota tání 232-233 °C.

Příklad formulace 1

20,0 g Sloučeniny z příkladu 1, 417 gramů laktózy, 80 gramů krystalické celulózy a 80 g parciálního α škrobu se smísilo pomocí kuželové míchačky. Ke směsi se přidaly 3 g stearátu hořečnatého a vše se znovu smísilo. Prášková směs se obvyklou technologií slisovala na 3000 tablet, tak aby každá tableca měla hmotnost 150 mg a 7,0 mm v průměru. Obsah jedné tablety hmotnosti 150 mg a průměru 7,0 mm byl: Sloučenina z příkladu 1 5,0 mg

Laktóza 104,25 mg

Krystalické celulóza 20,0 mg

Parciální α škrob 20,0 mg

Stearát hořečnatý 0,75 mg

Příklad formulace 2

10,8 c Hydroxypropylcelulózy 2910 a 2,1 g polyethyler.glykolu 6000 se rozpustily v 172,5 g přečištěné vody. V rozcoku se dispergovalo 2,1 g oxidu titaničitého *

• · • · · • ··

2500 tablet připravených v příkladu nástřikem povlakové kapaliny za

111 jako povlakové kapaliny, formulace 1 se povléklo pomoci zařízení HICOATER-MINI 155 mg povlečené filmem.

Obsah jedné tablety (155 mg): Tableta připravená v příkladu Hydroxypropylcelulóza 2910 Polyethylenglykol 6000 Oxid titaničitý ·· ·· φ φ φ φ φ φ · a získaly se tablety hmotnosti formulace 1 150 mg

3, 6 mg

0,7 mg 0, mg

Průmyslová využitelnost Sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují antagonistickou aktivitu proti NPY a jsou použitelné jako činidla pro léčbu různých chorob spojených s NPY, jež představují například kardiovaskulární poruchy jako je hypertenze, nefropatie, srdeční choroby, angiospasmus, arterioskleróza a podobně, poruchy centrálního nervového systému jako je bulimie, deprese, úzkostné stavy, záchvaty, epilepsie, demence, bolest, alkoholizmus, závislost na drogách, metabolické poruchy jako je obezita, diabetes, hormonální abnormality, hypercholesterolemie, hyperlipidemie a podobně, sexuální a reprodukční dysfunkce, poruchy gastrointestinální, poruchy respirační, záněty nebo glaukom a podobně.

112 • 44 44

4444 44

4 4 4 4

9 * 4 4 9999 · 4 4 4

4 · 44 4 444

444 44 44 4 44 4444

Claims (34)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina představovaná obecným vzorcem I kde Ar¹ představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, cyklo(nižší) alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylen, případně substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcem -Q-Ar² ;

   Ar² představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo (nižší .. alkoxy, nižší alkylamino, di-(nižší alkyl) amino, nižší alkanoyl a aryl; n představuje 0 nebo 1;

   Q představuje jednoduchou vazbu nebo karbonyl;

   T, U, V a N představují nezávisle dusíkový atom nebo methinovou skupinu, jež může mít substituent vybraný ze skupiny kterou tvoří halogen, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy, kde nejméně dva z nich představují uvedenou

   113 • 44 ·4 4 ·· ··

   4 4 · · · 4 4 · · • •4 4444 44 ♦

   444 4 4444 · 4 4 · • 44 44 4 444 >44 44 44 4 44 4444 methinovou skupinu;

   X představuje methinovou skupinu nebo dusík;

   Y představuje iminoskupinu, která může být substituována nižším alkylem nebo kyslíkem;

   její sůl nebo ester.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde aryl v Ar¹ je fenyl.
3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde heteroaryl v Ar¹ je pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, 1,2,4-triazinyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, chinolyl nebo pyrido[3,2-b]pyridyl.
4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde T, U, V a W jsou nezávisle methin, který může mít substítuent vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy.
5. 5. Sloučenina podle nároku nezávisle methin, který může být
6. 6. Sloučenina podle nároku se t í m, že jeden ze skupiny
7. 7. Sloučenina podle nároku iminoskupina nebo kyslík.
8. 8. Sloučenina podle nároku
9. 9. Sloučenina podle nároku vzorcem I-a

   4, kde T, U, V a W jsou substituován halogenem.

   1, vyznačuj ící T, U, V a W je dusík.

   1, kde Y je nesubstituovaná

   1, kde Y je kyslík.

   1, představovaná obecným • · • ·

   114

   Η

   Ν

   Ο (I-a) kde Ar¹ představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší) alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylen, případně substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcem -Q-Ar² ;

   Ar² představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylamino, di-(nižší alkyl)amino, nižší alkanoyl a aryl;

   Q představuje jednoduchou vazbu nebo karbonyl;

   R¹ představuje vodík nebo halogen.
10. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde aryl v Ar¹ je fenyl.
11. 11. Sloučenina podle nároku 9, kde heteroaryl v Ar¹ je imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, chinolyl nebo pyrido[3,2-b]pyridyl.
12. 12. Sloučenina podle nároku 1, představovaná obecným vzorcem I-t • ·· • · • · • ·

    115

    O

    O (I-b) kde Ar¹ představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylen, případně substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcem -Q-Ar² ;

    Ar² představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší alkoxy, nižší alkylamino, di-(nižší alkyl)amino, nižší alkanoyl a aryl;

    Q představuje jednoduchou vazbu nebo karbonyl;

    T, U, V a W představují nezávisle dusíkový atom nebo methinovou skupinu, jež může mít substituent vybraný ze skupiny kterou tvoří halogen, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy, kde nejméně dva z nich představují uvedenou methinovou skupinu;
13. 13. Sloučenina podle nároku 12, kde aryl v Ar¹ je fenyl.

    • © • · · ·« © © © © © · © ©

    • · ·©··

    116 © · © «©
14. 14. Sloučenina podle nároku 12, kde heteroaryl v Ar¹ je pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2, 4-thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl nebo 1,2,4-triazinyl.
15. 15. Sloučenina podle nároku 12, kde jeden ze skupiny T, U, V a W je dusík.
16. 16. Sloučenina podle nároku 12, kde V je dusík a každý ze skupiny T, U a W je nesubstituovaná methinová skupina.
17. 17. Sloučenina podle nároku 1, kterou je

    N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[isoindolin-1,4'-piperidin]-1'karboxamid,

    3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isoindolin-1,4'piperidin]-1'-karboxamid,

    N-(7-methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isoindolin-1,4'piperidin]-1’-karboxamid,

    N-(4-benzoylfenyl)-2-methyl-3-oxospiro[isoindolin-1,4'piperidin]-1'-karboxamid,

    N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin1(2H),4'-piperidin ]-1'-karboxamid,

    3.4- dihydro-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isochinolin1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    3, 4-dihydro-N-(7-methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isochinolin1(2H),4’-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-(4-acetylfenyl)-3, 4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    3.4- dihydro-3-oxo-N-[1-(2-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[isochinoliη-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    3, 4-dihydro-3-oxo-N-(5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-2naftyl)spiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    3.4- dihydro-N-[5-(2-methyl-l-propenyl)-2-pyrazinyl]-3oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    117 • ·· ·· « * · · · · • · · · · · ······· · * • · · · · • · · · · · ·

    3.4- dihydrc-3-oxo-N-(3-fenyl-5-isoxazolyl)spiro[isochinolin1 (2H}, 4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-[1-(7-benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-[1-(3-difluormethoxyfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3oxospiro[isochánolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    3.4- dihydrc-3-oxo-N-[4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl]spiro[ isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-[1-(3-chlorfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    3.4- dihydrc-3-oxo-N-(5-fenyl-2-thiazolyl)spiro[isochinolin1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    3.4- dihydrc-3-oxo-N-[5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl] spiro[ isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    3.4- dihydro-N-(4-methyl-2-benzothiazolyl)-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1’-karboxamid,

    N-(5-chlor-2-benzoxazolyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[isochinolin-1(2H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'piperidin]-1'-karboxamid,

    3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H), 4 ’ piperidin]-1'-karboxamid,

    N-(7-methyl-2-chinolyl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H), 4 ' piperidin]-1'-karboxamid,

    3-oxo-N-(3-fenyl-5-isoxazolyl)spiro[isobenzofuran-1(3H), 4' piperidin]-1'-karboxamid,

    3-oxo-N-(7-trifluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1 (3H) , 4 ' piperidin]-1'-karboxamid,

    3-oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[isobenzofuran1 (3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid, • · · · · ·

    118

    3-oxo-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[isobenzofuran-1(3H), 4’piperidin]-1'-karboxamid,

    N-[5- (4-chiorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[isobenzofuran1(3H),4 '-piperidin]-1'-karboxamid,

    3-oxo-N-[5-(3-chinolyl)-3-pyrazolyl]spiro[ isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran 1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    3-oxo-N-[5-(3-trifluormethylfenyl)-2-pyrimidinyl]spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-[5-(3-chlorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran 1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-(7-diflucrmethoxypyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    3-oxo-N-(5-fenyl-l, 2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[isobenzofuranií 3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-{1-[3-(2-hydroxyethyl)fenyl]-4-imidazolyl}-3oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-[4-(l-ethyl-2-imidazolyl)fenyl]-3-oxospiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-[1-(3-methoxyfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    6-fluor-3-cxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuranií 3H) , 4 ' -piperidin]-1'-karboxamid,

    6-fluor-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    5-fluor-3-cxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl) spiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    5-fluor-3-cxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[ isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-oxospiro[ΙΗ-2-benzopyranl,4'-piperidin]-l'-karboxamid,

    3,4-dihydře-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[lH-2benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    119

    N-(5-benzoy1-2-pyraziny1)-3,4-dihydro-3-oxospiro[1H-2benzopyran-1,4'-piperidin]-1'-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3'-oxospiro[cyklohexan-1,1' (3 Ή) isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-3’-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[cyklohexan1,1' (3Ή) - isobenzofuran] - 4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(1-feny1-4-imidazolyl)spiro[cyklohexan1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyklohexan1,1' (3Ή) - isobenzofuran] - 4-karboxamid, trans-N-[1-(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyklohexan-1,1'( 3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[cyklohexan1,1' (3Ή) - isobenzofuran] - 4-karboxamid, trans-N-[1-(2-fluorfenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyklohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-N-(4-acetyl-3-trifluormethylfenyl)-3'-oxospiro[cyklohexan-1, 1' (3Ή )-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-3'-oxo-N-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyklohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-N-[1-(3-kyanofenyl)-4-imidazolyl]-3'-oxospiro[cyklohexan-1,1'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[4-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran 1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxc-N-(3-fenyl-5-isoxazolyl)spiro[4azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxc-N-(5-feny1-2-pyrimidinyl)spiro[4azaisobenzcfuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[6-azaisobenzofuran1(3H) , 1'-cvklohexan]-4'-karboxamid,

    120

    Ν-[5-(4-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran 1(3H), 4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran 1(3H) , 4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    4-fluor-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran1(3H) , 4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    7-fluor-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran1 (3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    6-ethyl-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl) spiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid,

    6-hydroxy-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuranií 3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzofuran-1( 3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzofuran-1 ( 3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(4-fenyl-2-oxazolyl)spiro[5-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-methylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[δη z aisobenzo furan-1 (3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-methylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[δη z aisobenzo furan-1 (3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluormethoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluormethylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluor-5-methoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]-4'karboxamid, trans-N-[5-(2-fluor-5-methylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]-4'karboxamid, • ·

    121 trans-N-[4-(3-fluormethoxyfenyl)-2-oxazolyl]-3-oxospiro[5azaísobenzcfuran-1(3H) , 1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-hydroxymethylfenyl)-2-pyrimidinyl] -3oxospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]-4'karboxamid, trans-N-[5-(3-hydroxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5azaisobenzofuran-1(3H) , 1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyi-2-pyrimidinyl)spiro[6azaisobenzofuran-1(3H) , 1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluormethylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[6 azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(3-fluormethoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3oxospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H) , 1'-cyklohexan]-4'karboxamid, trans-3-oxo-N-(6-fenyl-1,2,4-triazin-3-yl)spiro[6azaisobenzofuran-1(3H) , 1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[5-(2-difluormethoxyfenyl)-3-pyrazolyl]-3oxospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H) , 1'-cyklohexan]-4'karboxamid, trans-N-[5-(3-difluormethoxyfenyl)-3-pyrazolyl]-3oxospiro [ 6-azaisobenzofuran-l(3H),1'-cyklohexan]-4'karboxamid, trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N- [5-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4’-karboxamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oxospiro[7-azaisobenzofuran1(3H) , 1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[1-(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7azaisobenzcfuran -1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-[2-fenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxc-N-(1-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaisobenzofuran l(3H),l'-cyklo hexan]-4'-karboxamid,

    122 trans-3-oxo-N-(l-fenyl-3-pyrrolyl)spiro[7-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro [7azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxc-N-(1-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran 1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxc-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran 1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-N-[1-{3 — fluorfenyl)-4-pyrazolyl]-3-oxospiro[4azaisobenzofuran-1(3H ),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(1-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran 1(3H),1'-cyklo hexan]-4'-karboxamid, trans-N-[1-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4’-karboxamid, trans-N-[1-(2-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oxospiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-1,2,4-thiadiazol-3-yl)spiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(5-fenyl-3-isoxazolyl)spiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4’-karboxamid, trans-3-oxo-N-(6-fenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid, trans-3-oxo-N-(2-fenyl-3-thiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran 1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid nebo trans-3-oxo-N-(2-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6azaisobenzofuran-1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid.
18. 18. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-oxo-N-(5fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]1'-karboxamid.
19. 19. Sloučenina podle nároku 1, kterou je 3-oxo-N-(7tri fluormethylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)spiro[isobenzofuran 1(3H),4'-piperidin]-1'-karboxamid.

    Φ · · • 9 ♦

    123
20. 20. Sloučenina podle nároku 1, kterou je N-[5-(3fluorfenyl -2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[isobenzofuran1(3H),4'-piperidin]-l'-karboxamid.
21. 21. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-3'-oxoN- (5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[cyklohexan-1, 1' (3 Ή) isobenzofuran]-4-karboxamid.
22. 22. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-3'-oxoN-[1-(3-chinolyl)-4-imidazolyl]spiro[cyklohexan-1,1' (3 Ή)isobenzofuran]-4-karboxamid.
23. 23. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-3-oxo-N(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-l(3H) , 1’cyklohexan]-4'-karboxamid.
24. 24. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-N-[5-(3fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-l( 3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid.
25. 25. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-N-[5-(2fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oxospiro[5-azaisobenzofuran-l( 3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid.
26. 26. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-N-[1(3,5-diflucrfenyl)-4-imidazolyl]-3-oxospiro[7azaisobenzc furan-1(3H),1¹-cyklohexan]-4'-karboxamid.
27. 27. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-3-oxo-N(1-feny1-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),1'cyklohexan]-4'-karboxamid.
28. 28. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-3-oxo-N124 ··· to· • to ·* · « · · · · ·· · ♦ · to · to · toto ·♦ ··

    9 9 to · ·· ···· (1-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1' cyklohexan)-4'-karboxamid.
29. 29. Sloučenina podle nároku 1, kterou je trans-3-oxo-N(2-fenyl-1, 2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran1(3H),1'-cyklohexan]-4'-karboxamid.
30. 30. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1-1 kde Ar¹ představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, karboxyl, nižší alkanoyl, r.ižší alkoxykarbonyl, nižší alkylen, případně substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcem -Q-Ar² ;

    Ar² představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší;alkoxy, nižší alkylamino, di-(nižší alkyl)amino, nižší alkar.oyl a aryl;

    Q představuje jednoduchou vazbu nebo karbonyl;

    T, U, V a W představují nezávisle dusíkový atom nebo

    125 methinovou skupinu, jež může mít substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy, kde nejméně dva z nich představují uvedenou methinovou skupinu;

    n a Y mají stejný význam jak je popsáno v dalším;

    její soli nebo esteru, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II

    Ar³O z

    N—Ar^1p H (II) kde Ar^lp představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, skupina vzorce -Q-Ar^2p a nižší alkylen případně chráněný a případně substituovaný oxoskupinou, hydroxy(nižší)alkyl nebo karboxylová skupina;

    Ar^2p představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, (di-nižší alkyl)amino, nižší alkanoyl, aryl a případně chráněný hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy nebo nižší(alkyl)aminoskupina;

    Ar³ je fenyl, který může být substituován halogenem nebo nitroskupinou;

    Q^p představuje jednoduchou vazbu nebo případně chráněný karbonyl;

    se sloučeninou obecného vzorce III • · · • · * • · · (III) kde n představuje O nebo 1;

    t, u, v a w představují nezávisle dusíkový atom nebo methinovou skupinu, jež může mít substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy a případně chráněný hydroxy, kde nejméně dva z nich představuji uvedenou methinovou skupinu;

    Y představuje iminoskupinu, jež může být chráněna nižším alkylem, nebo kyslíkový atom;

    za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV-1 kde Ar^lp, n, t, u, v, w a Y mají stejný význam jak je uvedeno výše;

    načež případně následuje sejmutí chránící skupiny.
31. 31. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 1-2 • · (1-2) kde Ar¹ představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylen, případně substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcem -Q-Ar² ;

    Ar² představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylamino, di-(nižší alkyl)amino, nižší alkanoyl a aryl;

    Q představuje jednoduchou vazbu nebo karbonyl;

    T, U, V a W představují nezávisle dusíkový atom nebo methinovou skupinu, jež může mít substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy, kde nejméně dva z nich představují uvedenou methinovou skupinu;

    n a Y mají stejný význam jak je popsáno v dalším;

    její soli nebo esteru, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce V

    Ar^lp - NH₂ (V) • · ·

    9 9

    9 9 9

    9 99 9

    9 9 ·

    128 kde Ar^lF představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substítuent je vybrán ze skupiny kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší alkoxy, nižší alkylthio, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, skupina vzorce -Q-Ar^2p a případně chráněný nižší alkylen případně substituovaný oxoskupinou, hydroxy(nižší)alkyl nebo karboxylová skupina;

    Ar^2p představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, (di-nižší alkyl)amino, nižší alkanoyl, aryl a případně chráněný hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy nebo nižší(alkyl)aminoskupina;

    Q^p představuje jednoduchou vazbu nebo případně chráněný karbonyl;

    s karboxylovou kyselinou obecného vzorce VI kde n představuje 0 nebo 1;

    t, u, v a w představují nezávisle dusíkový atom nebo methinovou skupinu, jež může mít substituent vybraný ze skupiny kterou tvoří halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy a případně chráněná hydroxyskupina, kde nejméně dva z nich představují uvedenou methinovou skupinu;

    Y představuje iminoskupinu, která může být substituována • 9

    129 nižším alkylem nebo kyslíkovým atomem;

    nebo jejím reaktivním derivátem za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV-2

    H

    I (IV-2) kde Ar^lp, n, t, u, v, w a Y mají stejný význam jak uvedeno výše;

    případně s následující eliminací chránící skupiny sejmutím.
32. 32. Ar.tagonista receptoru neuropeptidu Y, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I kde Ar¹ představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší

    130

    A

    A

    A A alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, karboxyl, nižší alkanoyl, r.ižší alkoxykarbonyl, nižší alkylen, případně substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcem -Q-Ar²;

    Ar představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší ialkoxy, nižší alkylamino, di-(nižší alkyl)amino, nižší alkanoyl a aryl; n představuje 0 nebo 1;

    Q představuje jednoduchou vazbu nebo karbonyl;

    T, U, V a V? představují nezávisle dusíkový atom nebo methinovou skupinu, jež může mít substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy, kde nejméně dva z nich představují uvedenou methinovou skupinu;

    X představuje methinovou skupinu nebo dusík;

    Y představuje iminoskupinu, která může být substituována nižším alkylem nebo kyslíkem;

    její sůl nebo ester jako aktivní přísadu.
33. 33. Činidlo pro léčbu bulimie, obezity nebo diabetů, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I

    H

    Ar (I) ♦ * ·

    131 • · • · · • ··«# kde Ar¹ představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, nitro, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, cyklo(nižší)alkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylthio, karboxyl, nižší alkanoyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylen, případně substituovaný oxoskupinou, a skupina reprezentovaná vzorcem -Q-Ar² ;

    Ar² představuje aryl nebo heteroaryl, který může být substituován, přičemž substituent je vybrán ze skupiny, kterou tvoří halogen, kyano, nižší alkyl, halo(nižší)alkyl, hydroxy(nižší)alkyl, hydroxy, nižší alkoxy, halo(nižší)alkoxy, nižší alkylamino, di-(nižší alkyl)amino, nižší alkanoyl a aryl; n představuje 0 nebo 1;

    Q představuje jednoduchou vazbu nebo karbonyl;

    T, U, V a W představují nezávisle dusíkový atom nebo methinovou skupinu, jež může mít substituent vybraný ze skupiny kterou tvoří halogen, nižší alkyl, hydroxy a nižší alkoxy, kde nejméně dva z nich představují uvedenou methinovou skupinu;

    X představuje methinovou skupinu nebo dusík;

    Y představuje iminoskupinu, která může být substituována nižším alkylem nebo kyslíkem;

    její sůl nebo ester jako aktivní přísadu.
34. 34. Sloučenina obecného vzorce VI-1

    132 φ· φ ·* ·· • ♦ · · * · • · · φ · * ··«···« ♦ · • · · · · φφ · Φ· ···· kde t, u, v a w představují nezávisle dusíkový atom nebo methinovou skupinu, jež může mít substituent vybraný ze skupiny kterou tvoří.halogen, nižší alkyl, nižší alkoxy a případně chráněná hydroxyskupina, kde nejméně dva z nich představují uvedenou methinovou skupinu.