NO323514B1 - Nye spiroforbindelser, fremgangsmate for fremstilling av slike, samt nevnte spiroforbindelser for medisinsk bruk. - Google Patents

Nye spiroforbindelser, fremgangsmate for fremstilling av slike, samt nevnte spiroforbindelser for medisinsk bruk. Download PDF

Info

Publication number
NO323514B1
NO323514B1 NO20020814A NO20020814A NO323514B1 NO 323514 B1 NO323514 B1 NO 323514B1 NO 20020814 A NO20020814 A NO 20020814A NO 20020814 A NO20020814 A NO 20020814A NO 323514 B1 NO323514 B1 NO 323514B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carboxamide
phenyl
oxo
trans
alkyl
Prior art date
Application number
NO20020814A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020814D0 (no
NO20020814L (no
Inventor
Takehiro Fukami
Akio Kanatani
Akane Ishihara
Yasuyuki Ishii
Toshiyuki Takahashi
Yuji Haga
Toshihiro Sakamoto
Takahiro Itoh
Original Assignee
Banyu Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Pharma Co Ltd filed Critical Banyu Pharma Co Ltd
Publication of NO20020814D0 publication Critical patent/NO20020814D0/no
Publication of NO20020814L publication Critical patent/NO20020814L/no
Publication of NO323514B1 publication Critical patent/NO323514B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse er anvendbar i de medisinske områder. Mer spesielt er de nye spiroforbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendbare som neuropeptid Y-reseptoranta-gonister og som midler til bruk ved behandling av forskjellige typer kardiovaskulære lidelser, sentralnervesystemlidelser, metabolske sykdommer og lignende.
Kjent teknikk
Neuropeptid Y (heretter angitt som NPY), et peptid bestående av 36 aminosyrer, ble først isolert fra porcinhjeme av Tatemoto et al. i 1982 ["Nature", 296:659 (1982)]. NPY er utstrakt fordelt i sentralnervesystemet og det perifere nervesystem og spiller forskjellige roller som ett av de mest rikelige peptider i nervesystemet. NPY virker som en oreksigenisk substans i sentralnervesystemet og fremmer markert fettakkumulering via mediering av sekresjonen av forskjellige hormoner eller virkningen av nervesystemet. Det er kjent at den kontinuerlige intracerebroventrikulære administrering av NPY indu-serer fedme og insulinresistens basert på disse virkninger ["International Journal of Obesity", bind 19; 517 (1995); "Endocrinology", bind 133:1753 (1993)]. Det er også kjent at NPY har sentraleffekter som depresjon, angst, schizofreni, smerte, demens og lignende ["Drugs", bind 52,371 (1996)]. I periferien koeksisterer NPY videre sammen med norepinefrin i sympatetisk ending og er involvert i tonisiteten av det sympatetiske nervesystem. Det er kjent at perifer administrering av NPY forårsaker vasokonstriksjon og øker aktiviteten av andre vasokonstriktive stoffer som norepinefrin ["British Journal of Pharmacology", bind 95:419 (1988)]. Det angis også at NPY kunne delta i utvik-lingen av kardialhypertrofi som et resultat av den sympatiske stimulering ["Proceeding National Academic Science USA", bind 97,1595 (2000)].
På den annen side er det angitt at NPY også er involvert i den sekretoriske funksjon av seksualhormoner og vekthormon, seksualoppførsel og reproduktiv funksjon, gastrointestinal motilitet, bronkokonstriksjon, inflammasjon og alkoholpreferanse ("Life Science", bind 55,551 (1994); "The Journal of Allergy and Immunology", bind 101, S345 (1988); "Nature", bind 396,366 (1998)].
NPY har en varietet av farmakologiske effekter som stammer fra NPY-binding til NPY-reseptorene. Andre NPY-relaterte peptider inkludert peptid YY og pankreatisk polypeptid, binder også til NPY-reseptorene. Det er kjent at disse farmakologiske effekter er mediert av virkningen av minst fem reseptorsubtyper med eller uten synergistiske inter-aksjoner. ['Trends in Neuroscience", bind 20,294 (1997)].
Yl: Det er angitt at den sentrale effekt som medieres av NPY Yl-reseptor inkluderer den bemerkelsesverdige oreksigeniske effekt ["Endocirnology", bind 137,3177 (1996); "Endocrinology", bind 141,1011 (2000)]. Videre rapporteres Yl-reseptor å være involvert i angst og smerte ("Nature", bind 259,528 (1993); "Brain Research", bind 859,361
(2000)]. I tillegg er pressoreffektene som medieres av den sterke virkning av vasokonstriksjon i periferien på grunn av NPY, også angitt å være mediert av Yl ("FEBS Letters", bind 362,192 (1995); "Nature Medicine", bind 4,772 (1998)].
Y2: Det er kjent at den inhibitoriske effekt av frigivningen av forskjellige neurotransmittere i de sympatiske nerveender er mediert av NPY Y2-reseptoren ["British Journal of Pharmacology", bind 102,41 (1991); "Synapse", bind 2,299 (1988)]. I periferien forårsaker NPY konstriksjon av blodkar eller vasdeferens direkte eller via kontroll av frigivningen av forskjellige neurotransmittere ["The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", bind 261, 863 (1992); "British Journal of Pharmacology", bind 100,190 (1990)]. I tillegg er inhiberingen av lipolyse i adiposevev kjent ["Endocrinology, bind 131,1970 (1992)]. Videre er inhiberingen av ionesekresjon i den gastrointestinale trakt rapportert ("British Journal of Pharmacology", bind 101,247 (1990)].
På den annen side er også den inhibitoriske effekt på sentralnervesystemfunksjoner som hukommelse og angst, også rapportert ["Brain Research", bind 503,73 (1989); "Peptides", bind 19,359 (1998)].
Y3: Det er rapportert at NPY Y3-reseptor hovedsakelig er lokalisert i hjernestammen og i hjertet og er relatert til reguleringen av blodtrykk og hjertehastighet ("The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", bind 258,633 (1991); "Peptides", bind 11, 545 (1990)]. Videre er det kjent at Y3-reseptoren er involvert i kontrollen av katekolaminsekresjon i adrenalkjertelen ["The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", bind 244,468 (1988); "Life Science", bind 50, PL7 (1992)].
Y4: NPY Y4-reseptoren har en høy affinitet for pankreatisk polypeptid. De relaterte farmakologiske effekter som rapporteres å være mediert av Y4-reseptoren, inkluderer inhiberingen av pankreatisk sekresjon og den gastrointestinale motilitet ["Gastroentero-logy", bind 85, 1411 (1983)]. Videre er det rapportert at NPY øker sekresjonen av seksualhormonet i sentralnervesystemet ["Endocirnology", bind 140, 5171 (1999)]. Y5: Effekten som medieres av NPY YS-reseptoren inkluderer næringsstimulering og akkumulering av fett ("Nature", bind 382,168 (1996)]; "American Journal of Physio-logy, bind 277, R1428 (1999)]. Det rapporteres at NPY Y5-reseptoren også medierer visse CNS-effekter som kramper og epilepsi, eller smerte og morfintilbaketrekmngs-symptomer ("Natural Medicine", bind 3,761 (1997); "Proceeding Academic Science USA", bind 96,13518 (1999): "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", bind 284,633 (1998)]. I periferien rapporteres Y5-reseptoren å være involvert i diurese og hypoglykemisk effekt forårsaket av NPY ("British Journal of Pharmacology", bind 120, 1335 (1998); "Endocrinology", bind 139,3018 (1998)]. NPY er også rapportert å øke kardialhypertrofi som et resultat av den sympatiske aksentuering ("Proceeding National Academic Science USA", bind 97,1595 (2000)].
Effektene av NPY opptrer ved binding til NPY-reseptorene i det sentrale eller perifere nervesystem. Virkningen av NPY kan derfor forhindres ved å blokkere bindingen til NPY-reseptorer. Stoffer som antagoniserer NPY-binding til NPY-reseptorer kan være brukbare for profylakse eller terapi av forskjellige sykdommer relatert til NPY som kardiovaskulære lidelser (for eksempel hypertensjon, nefropati, hjertesykdom, vasospasmer), sentralnervesystemlidelser (som bulimi, depresjon, angst, kramper, epilepsi, demens, smerte, alkoholisme, medikamenttilbaketrekning), metabolske sykdommer (som fedme, diabetes eller hormonabnormalitet), seksuell og reproduktiv dysfunksjon, gastrointestinal motilitetsmangel, respiratoriske lidelser, inflammasjon eller glaukom og lignende ["Trends in Pharmacological Sciences", 15: 153 (1994); "Life Science", 55, 551(1994); "Drugs", bind 52,371(1996); "The Journal of Allergy and Immunology", bind 101, s. 345 (1998); "Nature", bind 396,366 (1998); "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", bind 284,633 (1998); "Trends in Pharmacological Science", bind 20,104 (1999); "Proceeding National Academic Science USA", bind 97, 1595 (2000)].
I den senere tid er det i forbindelse med foreliggende oppfinneres undersøkelser funnet at en visse type av NPY-reseptorantagonist er brukbar ved profylakse eller terapi av hyperkolesterolemi, hyperlipidemi og arteriosklerose (W099/27965).
Beskrivelse av oppfinnelsen
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye medikamenter som viser NPY-antagonistiske aktiviteter.
Foreliggende oppfinnere har funnet at forbindelser med den generelle formel (I):
der
Ar<1> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl,
tiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen halogen, C]- Ce alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, C2-C6 alkenyl, Ci-Ce alkoksy, halogen(Ci-C6)alkoksy, C2-C7 alkanoyl, C2-C6 alkylen eventuelt substituert med okso, og en gruppe representert ved formelen -Q-Ar<2>;
Ar<2> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, Ci-Ce alkyl, halogen(C)-C6)alkyl, hydroksy(Ci-C6)aIkyl, hydroksy, Cj-Ce alkoksy og halogen(Ci-Ce)-alkoksy;
n betyr 0 eller 1;
Q betyr en enkelbinding eller karbonyl;
T, U, V og W betyr uavhengig nitrogenatom eller en metingruppe som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, Q-Cc alkyl, hydroksy og Ci-Ce alkoksy, der minst to av disse betyr metin;
X betyr en metingruppe eller nitrogen;
Y betyr imino som kan være substituert med Ci-Ce alkyl eller oksygen;
eller et salt eller en ester derav,
viser NPY-antagonistiske aktiviteter og er anvendbare som et terapeutisk middel for terapi av forskjellige sykdommer assosiert med NPY.
Forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen er brukbare som midler for terapi av forskjellige sykdommer relatert til NPY, det vil si for eksempel kardiovaskulære sykdommer (som hypertensjon, nefropati, hjertesykdom, vasospasmer eller arteriosklerose), sentralnervesystemsykdommer (som bulimi, depresjon, angst, krampe, epilepsi, demens, smerte, alkoholisme eller medikamenttilbaketrekning), metabolske sykdommer (som fedme, diabetes, hormonabnormalitet, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi), seksuell og reproduktiv dysfunksjon, gastrointestinale lidelser, respiratoriske lidelser, inflammasjon eller glaukom og lignende.
Mer spesielt er forbindelsene ifølge denne oppfinnelse (I) anvendbare som midler for behandling av bulimi, fedme, diabetes og lignende.
Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel (I), salter eller estere derav, og den angår også en fremgangsmåte for fremstilling av disse samt forbindelsene ifølge oppfinnelsen for medisinsk bruk.
I en annen utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse mellomproduktet for fremstilling av forbindelsene representert ved den generelle formel (I). Spesielt angår oppfinnelsen forbindelsen som representeres ved den generelle formel (VI-1):
der t, u, v og w uavhengig betyr nitrogen eller en metingruppe som kan ha en substituent valgt blant halogen, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoksy og eventuelt beskyttet hydroksy, der minst to av disse betyr nevnte metingruppe.
Betydningen av uttrykkene som benyttes i foreliggende beskrivelse, skal defineres og en mer detaljert beskrivelse av oppfinnelsen følger nedenfor.
"Halogenatom" henviser til fluor, klor, brom eller jod.
"Ci-6-alkyr henviser til en rett- eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer, for eksempel metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl eller lignende.
"Halogen(Ci-6-)alkyr henviser til den ovenfor nevnte lavere alkyl som er substituert med 1,2 eller flere enn 2, fortrinnsvis 1 til 3, av de ovenfor nevnte halogenatomer på identisk eller forskjellig måte på substituerbare, vilkårlige posisjoner, for eksempel fluormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, 2-fluoretyl, 1,2-difluoretyl, klormetyl, 2-kloretyl, 1,2-dikloretyl, brommetyl, jodmetyl og lignende.
"Hydroksy(Ci-6)alkyl" henviser til den ovenfor nevnte lavere alkyl som er substituert med 1,2 eller flere enn 2, fortrinnsvis 1 eller 2 hydroksygrupper på substituerbare, vilkårlige posisjoner, for eksempel hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksy-1-metyl-etyl, 1,2-dihydroksyetyl, 3-hydroksypropyl og lignende.
"Syklo(lavere)alkyl" henviser til en sykloalkylgruppe med 3 til 6 karbonatomer, for eksempel syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl og lignende.
"C2-6-alkenyl" henviser til en rett eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer, for eksempel vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, isopropenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, l-metyl-2-propenyl, 1-metyl-1-propenyl, 1-etyl-l-etenyl, 2-metyl-2-propenyl, 2-metyl-1-propenyl, 3-metyl-2-butenyl, 4-pentenyl og lignende.
"Crs-alkoksy" henviser til en rett eller forgrenet alkoksygruppe med 1 til 6 karbonatomer, for eksempel metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek-butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, heksyloksy, isoheksyloksy og lignende.
"Halogen(Ci~6)alkoksy" henviser til den ovenfor nevnte lavere alkoksy som er substituert med 1,2 eller flere enn 2, fortrinnsvis 1 til 3, av de ovenfor nevnte halogenatomer på identisk eller forskjellig måte på substituerbare, vilkårlige posisjoner for eksempel fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, 2-fluoretoksy, 1,2-difluoretoksy, klor-metoksy, 2-kloretoksy, 1,2-dikloretoksy, brommetoksy, jodmetoksy og lignende.
"Lavere alkyltio" henviser til en rett eller forgrenet alkyltiogruppe med 1 til 6 karbonatomer, for eksempel metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, sek-butyltio, isobutyltio, tert-butyltio, pentyltio, isopentyltio, heksyltio, isoheksyltio og lignende.
"C2-C7 alkanoyl" henviser til en alkanoylgruppe inneholdende den ovenfor nevnte lavere alkyl, det vil si en alkanoylgruppe med 2 til 7 karbonatomer, for eksempel acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl og lignende.
"Lavere alkoksykarbonyl" henviser til en alkoksykarbonylgruppe inneholdende den ovenfor nevnte lavere alkoksy, det vil si en alkoksykarbonylgruppe med 2 til 7 karbonatomer, for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopro-poksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyl-oksykarbonyl og lignende.
"C2-6-alkylen som eventuelt er substituert med okso", henviser til en rett eller forgrenet alkylengruppe med 2 til 6 karbonatomer, som kan være substituert med 1,2 eller flere enn 2, fortrinnsvis 1, oksogruppe på en substituerbar, vilkårlig posisjon, for eksempel etylen, trimetylen, tetrametylen, pentametylen, heksametylen, 1-oksoetylen, 1-okso-trimetylen, 2-oksotirmetylen, 1-oksotetrametylen, 2-oksotetrametylen og lignende.
"Heteroaryl" henviser til en 5- eller 6-leddet, monosyklisk, heteroaromatisk gruppe som inneholder 1,2 eller flere enn 2, fortrinnsvis 1 til 3, heteroatomer som identisk eller forskjellig er valgt fra gruppen oksygen, nitrogen og svovel; eller en kondensert heteroaromatisk gruppe, der den ovenfor nevnte monosykliske, heteroaromatiske gruppe er kondensert med den ovenfor nevnte arylgruppe, eller med en identisk eller forskjellig ovenfor nevnt monosyklisk, heteroaromatisk gruppe, for eksempel pyrrolyl, furyl,
tienyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, tetrazolyl, oksadiazolyl, 1,2,3-tiadiazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, indo-lyl, benzofuranyl, benzotienyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzo-
tiazolyl, benzisotiazolyl, indazolyl, purinyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazyl, naftylidinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, kinnolinyl, pteridinyl, pyrido[3,2-b]pyridyl og lignende.
"Ci-6-alkylamino" henviser til en aminogruppe som er monosubstituert med den ovenfor nevnte lavere alkyl, for eksempel metylamino, etylamino, propylamino, isopropyl-amino, butylamino, sek-butylamino, tert-butylamino og lignende.
"Di-lavere-alkylamino" henviser til en aminogruppe som er disubstituert med like eller forskjellige ovenfor nevnte lavere alkyl, for eksempel dimetylamino, dietylamino, etyl-metylamino, dipropylamino, metylpropylamino, diisopropylamino og lignende.
Saltene av forbindelsene med formel (I) henviser til farmasøytisk akseptable og vanlige salter, for eksempel baseaddisjonssalt på karboksylgruppen når forbindelsen har en karboksylgruppe, eller syreaddisjonssalt på amino- eller basisk heterosyklyl når forbindelsen har en amino- eller basisk heterosyklylgruppe og lignende.
De ovenfor nevnte baseaddisjonssalter inkluderer salter med alkalimetaller (som natrium eller kalium); jordalkalimetaller (som kalsium eller magnesium); ammonium eller organiske aminer (som trimetylamin, trietylamin, disykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, prokain, N,N'-dibenzyletylendiamin) og lignende.
De ovenfor nevnte syreaddisjonssalter inkluderer salter med uorganiske syrer (som salt-, svovel-, salpeter-, fosfor- eller perklorsyre), organiske syrer (som malein-, ruinar-, vin-, sitron-, askorbin-, trifluoreddiksyre) sulfonsyrer (som metansulfon-, isetion-, benzen-sulfon- eller p-toluensulfonsyre) og lignende.
Esterne av forbindelser med formel (I) henviser til for eksempel de farmasøytisk akseptable, vanlige estere på karboksylgruppen når forbindelsen har en karboksylgruppe, for eksempel estere med lavere alkyl (som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl), aralkyl (som benzyl, fenetyl), lavere alkenyl (som allyl eller 2-butenyl), lavere alkoksy(lavere)-alkyl (som metoksymetyl, 2-metoksyetyl, 2-etoksyetyl), lavere alkanoyloksyflavere)-alkyl (som acetoksymetyl, pivaloyloksy-metyl, 1-pivaloyloksyetyl), lavere alkoksykarbonyl(lavere)aIkyl (som metoksykarbonylmetyl eller isopropoksykarbonylmetyl), karboksy(lavere)alkyl (som karboksymetyl), lavere alkoksykarbonyloksy(lavere)alkyl (som l-(etoksykarbonyloksy)etyl, l-(sykloheksyloksykarbonyloksy)etyl), karbamoyl-oksy(lavere)alkyl (som karbamoyloksymetyl), ftalidylgruppe, (5-substituert-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metyl (som (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metyl) og lignende.
"Et middel for behandling" henviser til et medikament som benyttes for terapi og/eller profylakse av forskjellige sykdommer.
For å beskrive forbindelsene ovenfor med den generelle formel (I) i større detalj, skal de forskjellige symboler som benyttes i formel (I), forklares i større detalj ved bruk av foretrukne utførelsesformer.
Ar<1> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen halogen, C1-C6 alkyl, halogen(C|-Q)alkyl, C2-C6 alkenyl, Q-Cg alkoksy, halogen(CpC6)alkoksy, C2-C7 alkanoyl, C2-C6 alkylen eventuelt substituert med okso, og en gruppe representert ved formelen -Q-Ar<2>;
"Fenyl eller heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen halogen, Ci-Ce alkyl, halogen(Ci-Ce)alkyl, C2-C6 alkenyl, Ci-Ce alkoksy, halogen(Ci-C6>alkoksy, C2-C7 alkanoyl, C2-C6 alkylen eventuelt substituert med okso, og en gruppe representert ved formelen -Q-Ar<2>" henviser til usubstituert ovenfor nevnt fenyl eller overfor nevnt heteroaryl, eller den ovenfor nevnte fenyl eller ovenfor nevnte heteroaryl som har én eller flere substituenter på substituerbare, vilkårlige posisjoner. Substituenten ovenfor kan være like eller forskjellige, 1,2 eller flere enn 2, og fortrinnsvis 1 eller 2, valgt fra gruppen bestående av halogen, Ct-Ce alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, C2-Ce alkenyl, Ci-Ce alkoksy, halogen-(Ci-C6)alkoksy, C2-C7 alkanoyl, C2-C6 alkylen eventuelt substituert med okso, og en gruppe representert ved formelen -Q-Ar<2>.
Halogen som den ovenfor nevnte substituent, inkluderer fluor, klor og lignende.
Ci-e-alkyl som substituenten ovenfor, inkluderer fortrinnsvis metyl, etyl, propyl eller isopropyl og lignende.
Halogen(Ci-6)alkyl som den ovenfor angitte substituent inkluderer fortrinnsvis difluormetyl eller trifluormetyl og lignende.
Hydroksy(Ci-6)alkyl som substituenten ovenfor, inkluderer fortrinnsvis hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksy-1-metyletyl og lignende.
Sykio(lavere)alkyl som substituenten ovenfor, inkluderer fortrinnsvis syklopropyl eller syklobutyl.
C2-6-alkenyl som substituenten ovenfor, inkluderer fortrinnsvis vinyl, 1-propenyl eller 2-metyl-1 -propenyl.
Ci-6-alkoksy som substituenten ovenfor, inkluderer fortrinnsvis metoksy eller etoksy eller lignende.
Halogen(Ci-6)alkoksy som substituentene ovenfor, inkluderer fortrinnsvis fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy eller lignende.
Lavere alkyltio som substituenten ovenfor, inkluderer fortrinnsvis metyltio, etyltio og lignende.
C2-C7-alkanoyl som substituenten ovenfor, inkluderer fortrinnsvis acetyl, propionyl og lignende.
Lavere alkoksykarbonyl som substituenten ovenfor, inkluderer fortrinnsvis metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og lignende.
C2-C6-alkylen som eventuelt er substituert med okso som substituenten ovenfor, inkluderer fortrinnsvis 1-oksotetrametylen.
I en gruppe med formelen -Q-Ar<2> som substituenten ovenfor, betyr Ar<2> fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, Ci-Q alkyl, halogen(Ci-C<})alkyl, hydroksy(Ci-C6)alkyl, hydroksy, Cj-Ce alkoksy og halogen-er C6)-alkoksy.
"Fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, Ci-Cs alkyl, halogen(C)-C6)alkyl, hydroksy(Cj-C6)alkyl, hydroksy, Ci-Cé alkoksy og halogen(Ci-C6)-alkoksy" henviser til usubstituert ovenfor nevnt fenyl eller ovenfor nevnt heteroaryl, eller den ovenfor nevnte fenyl eller ovenfor nevnte heteroaryl som har én eller flere substituenter på egnede, vilkårlige posisjoner. Substituentene ovenfor kan være like eller forskjellige, én eller flere, fortrinnsvis én eller 2, valgt fra gruppen halogen, cyano, Ct-6-alkyl, halogen(Ci-6)alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl, hydroksy, Ci-6-alkoksy, halogen(C]-6)alkoksy.
Halogenatomet som substituenten ovenfor er fortrinnsvis fluor eller klor.
C]-6-alkyl som substituenten ovenfor, er fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl og lignende.
Halogen(Ci-6)alkyl som substituenten ovenfor, er fortrinnsvis difluormetyl, trifluormetyl og lignende.
Hydroksy(Ci-6)alkyl som substituenten ovenfor, er fortrinnsvis hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 1-hydroksy-1-metyletyl og lignende.
Ci-«-alkoksy som den ovenfor nevnte substituent, inkluderer fortrinnsvis metoksy, etoksy og lignende.
Halogen(Ci-«)alkoksy som den ovenfor nevnte substituent, inkluderer fortrinnsvis fluormetoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy og lignende.
Lavere alkylamino som substituenten ovenfor, inkluderer fortrinnsvis metylamino, etylamino og lignende.
Di-lavere-alkylamino som substituenten ovenfor, er fortrinnsvis dimetylamino, dietylamino og lignende.
Lavere alkanoyl som substituenten ovenfor, er fortrinnsvis acetyl, propionyl og lignende.
Substituenten(e) på Ar<2> er fortrinnsvis halogen, cyano, Ci-6-alkyl, halogen(Ci-6>alkyl, hydroksy(Ci-6)alkyl, hydroksy, halogen(Ci-6)alkoksy og lignende.
Som en konsekvens inkluderer en gruppe med formelen -Q-Ar<2> for eksempel fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,3-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-cyanofenyl, 3-cyanofenyl, 4-cyanofenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 4-metylfenyl, 2-fluor-5-metylfenyl, 3-fluormetylfenyl, 2-trifluormetylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-trifluormetylfenyl, 2-metoksyfeny!, 3-metoksyfenyl, 4-metoksyfenyl, 3-fluor-5-metoksyfenyl, 3-fluormetoksyfenyl, 3-difluormetoksyfenyl, 3-(2-hydroksyetyl)fenyl, 3-hydroksymetylfenyl, 3-(l-hydroksy-1-metyl-etyl)fenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, 2-imidazolyl, l-etyl-2-imidazolyl, 1,2,4-tiadiazol-5-yl, l,3,4-tiadiazol-2-yl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-etyl-4-pyridyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 4-benzo[b]fUranyl, 5-benzo[b]furanyl, 7-benzo[b]furanyl, 2- kinolyl, 3-kinolyl, 4-kinolyl, 5-kinolyl, 6-kinolyl, 8-kinolyl, benzoyl, 2-pyridylkarbonyl og lignende og fortrinnsvis fenyl, 2-fluorfenyl, 3-fluorfenyl, 3,5-difluorfenyl, 3- klorfenyl, 4-klorfenyl, 3-cyanofenyl, 3-trifluormetylfenyl, 3-difluormetoksyfenyl, 3-(2-hydroksyetyl)fenyl, 3-hydroksyfenyl, 4-hydroksyfenyl, l-etyl-2-imidazolyl, 2-pyridyl, 7-benzo[b]furanyl, 2-kinolyl, 3-kinolyl, benzoyl, 2-pyridylkarbonyl og lignende.
Substituenten på Ar<1> er fortrinnsvis halogen, Ci-s-alkyl, halogen(Ci-6)alkyl, C2-6-alkenyl, C2-7-alkanoyl, C2-6-alkylen som eventuelt er substituert med okso, og en gruppe med formelen-Q-Ar<2> og lignende.
Som et resultat omfatter Ar<1> for eksempel 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 4-acetylfenyL 5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 4-acetyl-3-trifluormetylfenyl, 4-(l-etyl-2-imidazolyl)fenyl, 3-(2-pyridyl)fenyl, 3- (4-pyridyl)fenyl, 4-(2-pyridyl)fenyl, 4-(3-pyridyl)fenyl, 4-(2-etyl-4-pyridyl)fenyl, 4- (4-pyrimidinyl)fenyl, 4-benzoylfenyl, 4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl, l-fenyl-3-pyrrolyl, 1 -fenyl-4-imidazolyl, 1 -(2-fluorfenyl)-4-imidazolyl, l-(3-fluorfenyl)-4-imidazolyl,
1 -(4-fluorfenyl)-4-imidazolyl, 1 -(2,3-difluorfenyl)-4-imidazolyl, 1 -(2,4-difluorfenyl)-4-imidazolyl, l-(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl, l-(3-klorfenyl)-4-imidazolyl, l-(2-cyanofenyl)-4-imidazolyl, 1 -(3-cyanofenyl)-4-imidazolyl, 1 -(4-cyanofenyl)-4-imidazolyl, l-(3-trifluormetylfenyl)-4-imidazolyl, l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]-4-imidazolyl, 1 -[3-(l -hydroksy- l-metyletyl)fenyl]-4-imidazolyl, 1 -(3-metoksyfenyl)-4-imidazolyl, 1 -(2-difluormetoksyfenyl)-4-imidazolyl, 1 -(3-difluormetoksyfenyl)-4-imidazolyl, 1 -(4-difluormetoksy-fenyl)-4-imidazolyl, 1 -(2-pyridyl)-4-imidazolyl, 1 -4-benzo[b]-raranyl)-4-imidazolyl, l-(5-benzo[b]furanyl)-4-irnidazolyl, l-(7-benzo|>]furanyl)-4-imidazolyl, l-(2-kinolyl)-4-imidazolyl, l-(3-kinolyI)-4-imidazolyL l-(4-kinolyl)-4-imidazolyl, l-(5-kinolyl)-4-imidazolyl, l-(6-kmolyl)-44midazolyL l-(8-kinolyl)-4-imidazolyl, l-fenyl-3-pyrazolyl, 5-fenyl-3-pyrazolyl, l-fenyl-4-pyrazolyl, l-(2-fluorfenyl)-3-pyrazol<y>l, 5-(2-fluorfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-fluorfenyl)-3-pyrazoiyl, 1 -(3-fluorfenyl)-4-pyrazolyl, 1 -(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-klorfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-klorfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-klorfenyl)-3-pyrazolyl,
5-(2-difluormetoksyfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-difluormetoksyfenyl)-3-pyrazolyl, 2-metyl-5-fenyl-3-pyrazolyl, 5-(2-pyridyl)-3-pyrazolyl, 5-(2-kinolyl)-3-pyrazolyL 5-(3-kinolyl)-3- pyrazolyl, 4-fenyl-2-tiazolyI, 5-fenyl-2-tiazolyl, 5-(3-klorfenyl)-2-tiazolyl, 5-(4-klorfenyl)-2-tiazolyL 5-(4-metoksyfenyl)-2-tiazolyl, 5-(2-pyridyl)-2-tiazolyl, 2-fenyl-4-tiazolyL 4-fenyl-2-oksazo!yl, 5-fenyl-2-oksazolyl, 4-(2-fluormetoksyfenyl)-2-oksazolyl) 4- (3-fluormetoksyfenyI)-2-oksazolyl, 5-fenyl-3-isoksazoryl( 3-fenyl-5-isoksazolyl, S^-klorfenyO-S-isoksazolyUS-CS-klorfenyO-S-isoksazolyl, 3-(4-kIorfenyl)-5-isoksazolyl, 3-(2-pyridyl)-5-isoksazolyl, 2-fenyI-l,2,3-triazol-4-yl, 5-fenyl-l,2,4-tiadiazol-3-yl, 5-fenyl-l,3,4-uadiazol-2-yl, S^-klorfenyO-l^^-tiadiazol^-yl, 5-(2-pyridyl)-l,3,4-tiadiazol-2-yL 5-(2-etyl-4-pyridyl)-l,3,4-tiadiazol-2-yl, 5-fenyl-2-pyridyl, 6-fenyl-3-pyridyl, 2-fenyl-4-pyridyl, 5-(2-pyridyl)-2-pyridyl, 5-benzoyl-2-pyridyl, 6-benzoyl-3-pyridyl, 5-klor-2-pyrazinyl, 5-(2-metyl-l-propenyl)-2-pyrazinyl, 5-acetyl-2-pyrazinyL 5- propionyI-2-pvrazinyL 5-fenyl-2-pyrazinyL 5-(3-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-(l,2,4-tiadiazol-5-yl)-2-pyrazinyl, 5-(l,3,4-tiadiazol-2-yl)-2-pyrazinyl, 5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyL 5-(3-pyridyl)-2-pyrazinyl, 5-(5-pyrirnidinyl)-2-pyrazinyl, 5-(3-kinolyl)-2-pyrazinyl, 5-benzoyl-2-pyrazinyl, 5-(2-pyridylkarbonyl)-2-pyrazinyl, 5-acetyl-2-pyrimidinyl, 5-acetyI-3-metyl-2-pyrimidinyl, 4-fenyl-2-pyrimidinyl, 5-fenyl-2-pyrimidinyl, 6-fenyl-4-pyrimidinyl, 2-fenyl-5-pyrimidinyl, 5-(2-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinylf 5-(4-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-kIorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-klorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-klorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-metylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-metylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-fluormetylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5<3-fluormetylfenyl)-2-pyirmidinyl, 5-(2-trifluormetyIfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-trilfuormetylfenyl)-2-pyirmidinyl, 5-(4-trilfuormetylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-hydroksymetylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-hydroksymetylfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-hydroksyfenyl)-2-pyirmidmyl, 5-(3-hydroksyfenyl)-2-pyirmidinyl, 5-(2-metoksyfenyl)-2-pyrimidinyL 5-(3-metoksyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(4-metoksyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(2-fluormetoksyfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-fluonrietoksyfenyl)-2-pvrimi-dinyl, 5-(2-fluor-5-metylfenyl)-2-pyirmidinyl, 5-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-2-pyrirni-dinyl, 6-fenyl-3-pyridazinyI, 6-fenyl-l,2,4-triazin-3-yI, 5-klor-2-benzoksazolyl, 5-fluor-2-benzotiazolyL 4-metyl-2-benzotiazolyl, 2-metyl-5-benzotiazolyl, 4-metoksy-2-benzo-
tiazolyl, 3-kinolyl, 6-kinolyl, 7-metyl-2-kinolyl, 2-metyl-6-kinolyl, 6-klor-2-kinoksalinyl, pyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-klorpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl, 7-metylpyirdo[3,2-b]-pyridin-2-yl, 7-trifluormetylpyirdo[3,2-b3pyridin-2-yll 7-difluormetoksypyrido[3,2-b]-pyridin-2-yl, 7-acetylpyrido[3,2-b]pyirdin-2-yl og lignende, fortrinnsvis 3,4-diklorfenyl, 4- acetylfenyl, 5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl, 4-acetyl-3-trilfuormetylfenyl, 4-(l-etyl-2-imidazolyl)fenyl, 4-benzoylfenyl, 4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl, l-fenyl-3-pyrrolyl, 1 -fenyl-4-imidazolyl, 1 -(2-fluorfenyl)-4-imidazolyl, l-(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl, 1 -(3-klorfenyl)-4-imidazolyl, 1 -(3-cyanofenyl)-4-imidazolyl, l-[3-(2-hydroksyetyl)-fenyl]-4-imidazolyl, l-(3-difluormetoksyfenyl)-4-inTidazolyl, l-(7-benzo[b]furanyl)-4-imidazolyl, l-(2-kinolyl)-4-imidazolyl, l-(3-kinolyl)-4-imidazolyl, l-fenyl-3-pyrazolyl, 5- fenyl-3-pyrazolyl, l-fenyl-4-pyrazolyl, l-(3-fluorfenyl)-4-pyrazolyl, l-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(4-klorfenyl)-3-pyrazolyl, 5-(3-kinolyl)-3-pyrazolyl, 5-fenyl-2-tiazolyl, 3-fenyl-5-isoksazolyl, 5-(2-metyl-l-propenyl)-2-pyrazinyl, 5-fenyl-2-pyrazinyl, 5-(3-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-hy(lroksyfenyl)-2-pyrazinyl,5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl, 5-benzoyl-2-pyrazinyl, 5-fenyl-2-pyrimidinyl, 5-(2-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-fluorfenyl)-2-pvrimidinyl, 5-(3-klorfenyl)-2-pyrimidinyl> 5-(3-trifluormetyl-fenyl)-2-pyrimidinyl, 5-klor-2-benzoksazolyl, 4-metyl-2-benzotiazolyl, 7-metyI-2-kinolyI, 7-tri-fluormetylpyrido[3,2-b]pyirdin-2-yl og lignende, spesielt l-fenyl-3-pyrazolyl, 5-fenyl-3-pyrazolyl, 5-fenyl-2-pyrazinyl, 5-(3-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-(4-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyl, 5-fenyl-2-pyrimidinyl, 5-(2-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl, 5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl, 7-trifluormetylpyrido[3,2-b]pyirdin-2-yl og lignende.
n betyr 0 eller 1,0 er foretrukket.
T, U, V og W betyr uavhengig et nitrogenatom eller metin som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-6-alkyl, hydroksy og Ci-6-alkoksy der minst to av disse betyr nevnte metingruppe.
"Metin som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-Ce alkyl, hydroksy og Ci-Ce alkoksy" henviser til usubstituert metin eller metin med en substituent som kan være valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-Ce alkyl, hydroksy og Ci-Ce alkoksy.
Halogenatomet som substituenten ovenfor, er fortrinnsvis fluor, klor og lignende.
Ci-Ce alkyl som substituenten ovenfor, er fortrinnsvis metyl, etyl og lignende.
Ci-Ce alkoksy som substituenten ovenfor, er fortrinnsvis metoksy, etoksy og lignende.
Substituenten ovenfor er fortrinnsvis halogen og lignende.
Den foretrukne betyding for T, U, V og W er for eksempel uavhengig av hverandre metin som eventuelt har en substituent som nevnt ovenfor, fortrinnsvis halogen, eller der én av T, U, V og W er et nitrogenatom.
X betyr metin eller nitrogen.
Y betyr imino som kan være substituert med C]-C6 alkyl eller oksygen.
"Imino som kan være substituert med Ci-Ce alkyl" henviser til usubstituert imino eller imino som er substituert med Ci-Ce alkyl.
Ci-Ce alkyl ovenfor er fortrinnsvis metyl, etyl og lignende.
Y er fortrinnsvis usubstituert imino eller oksygen, særlig oksygen.
I større detalj inkluderer en gruppe med formel (15):
en gruppe med formel (16):
og lignende.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel (I) er for eksempel forbindelser med den generelle formel (I-a): der R<1> betyr hydrogen eller halogen, Ar<1> har den ovenfor angitte betydning; eller forbindelser med den generelle formel (I-b):
der Ar<1>, T, U, V og W har den ovenfor angitte betydning.
Når det gjelder forbindelser som representeres ved den generelle formel (I-a) er de foretrukne forbindelser for eksempel de der fenyl eller heteroarylgruppen i Ar<1> er imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, kinolyl eller pyrido[3,2-b]pyridyl.
Når det gjelder forbindelsen som representeres ved den generelle formel (I-b), er de foretrukne forbindelser for eksempel de der fenyl eller heteroarylgruppen i Ar<1> er pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, 1,2,3-triazolyI, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller 1,2,4-triazinyl.
Når det gjelder forbindelsen som representeres ved den generelle formel (Ib) er de foretrukne forbindelser for eksempel de der én av T, U, V og W er et nitrogenatom og de mest foretrukne forbindelser er for eksempel de der V er et nitrogenatom og T og U så vel som W er en usubstituert metingruppe.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan inkludere stereoisomerer som optiske isomerer, diastereoisomerer og geometriske isomerer eller tautomerer, avhengig av typen substituenter. Forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer alle stereoisomerer, tautomerer og deres blandinger.
For eksempel inkluderer forbindelser med den generelle formel (I-b) stereoisomerer som trans-form-forbindelsen med den generelle formel (I-lb): og cis-form-forbindelsen med den generelle formel (I-2b):
idet trans-formen er foretrukket.
Også inkludert innenfor rammen av oppfinnelsen er polymorfer, hydrater og solvater av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
De spesifikke forbindelser som representeres ved den generelle formel (I), er for eksempel: N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[isoindolin-1,4-piperidin]-1 '-karboksamid,
3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isoin^
N-fT-metyW-kinolylJ-S-oksospirotisoindolm-l^^piperidinl-r-karboksamid,
N-(4-berizoylfenyl)-2-metyl-3-oksospii^
N-(4-benzoylfenyI)-3,4-dihydro-3-oksospiro[isokmolin-l(2H),4,-piperidin]-r-karboksamid,
S^-dihydro-S-okso-N-fS-fenyl^-pyrazinyOspirofisokinolin-1 (2H),4'-piperidin]-1 - karboksamid,
3,4-dihydor-N-(7-metyl-2-kinolyl)-3-oksospiro[isokinolin-l(2H),4'-piperi^^ karboksamid,
N-(4-acetylfenyl)-3,4-dihydor-3-oksospiro[isokinolin-l(2H),4'-piperidin] karboksamid,
3,4-dihydro-3-okso-N-[ 1 -(2-kinolyl)-4-imida2olyl]spiro[isokinolin-l (2H),4'-piperidin]-1'-karboksamid,
3,4-dihydro-3-okso-N-(5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)spiro[isokinolm^ piperidin]-1 '-karboksamid,
3,4-dihydro-N-[5-(2-metyl-l-propenyl)-2-py^^ piperidinj-1 '-karboksamid,
3,4-dihydro-3-okso-N-(3-fenyl-5-isoksazo^^ karboksamid,
N-[ 1 -(7-benzo[b]raranyl)-4-imidazolyl] -3,4-dihydro-3-oksospiro[isokinolin-1 (2H),4*-piperidin]-! '-karboksamid,
N-[l-(3-difluoimetoksyfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oksospiro[isokinolin-l(2H),4'-piperidin]- 1-karboksamid,
3,4-6^hydor-3-okso-N-[4-(2-pyridylkarbonyl)fenyl] spiro[isokinolin-1 (2H),4'-piperidm]-r-karboksamid,
N-(3,4-dikloifenyl)-3,4-dihyoto-3^ amid,
N-[l-(3-klorfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oksospiro[isokinoKn-l(2H^ piperidin]-l '-karboksamid,
3,4-dihydro-3-okso-N-(5-fenyl-2-tia^ karboksamid,
3,4-dihydor-3-okso-N-[5-(2-pyridyl)-2^ 1'-karboksamid,
3,4-dihydro-N-(4-metyl-2-ben20tiazolyl)-3-oksospiro[isokinolin-l(2H),4'-p^ karboksamid,
N-(5-klor-2-berizoksazolyl)-3,4-dm^ karboksamid,
N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[isobenzofur^
3-okso-N-(5-fenyl-2-pvrazinyl)-spiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid,
N-(7-metyl-2-kinolyl)-3 -oksospiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin] -1 '-karboksamid, 3 -okso-N-(3 -fenyl-5 -isoksazolyl)spiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1 -karboksamid,
3-okso-N-(7-trifluormetylpyrido[3,2-b]pv^^ piperidin]-1 '-karboksamid,
3-okso-N-(5-fenyl-2-pyriimdinyl)spto amid,
3-okso-N-[l-(3-kinolyl)-4-inud^izolyl]spiro[isobenzo£uran-l(3H),4'^^ karboksamid,
3-okso-N-(5-fenyl-3 -pyrazolyl)spiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-pipeirdin]-1 -karboksamid,
N-[5-(4-klorfenyl)-3-pyra2X)lyl]-3-oksospiro[isobenzoiuran-1 (3H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid,
3-okso-N-[5-(3-kmolyl)-3-pyi^olyl]spior[isobenzomran-1 (3H),4'-piperidin]-1-karboksamid,
N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3 -oksospiro[isobenzofuran-1 (3H),4-piperidin]-1 '-karboksamid,
3-okso-N-[5-(3-tirfluonnetylfenyl)-2-pyrimidinyl]spiro[isobenzofu^ piperidin]-l'-karboksamid,
N-[5-(3-klorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oksos karboksamid,
N-(7-dilfuormetoksypyrido[3,2-b]pyirdin-2-yl)-3-oksospiro[isobenzon^ piperidin]-r-karboksamid,
3-okso-N-(5-fenyl-l,2,4-tiadiazol-3-yl)spiro[isobenzoruran-l(3H),4-pipOT karboksamid,
N- {1 -[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]-4-imidazoly} -3-oksospiro[isobenzofuran-1 (3H),4*-piperidin]-! -karboksamid, N-[4-(l-etyl-2-imidazolyl)fenyl]-3-oksospiro[isobenzotur^ karboksamid,
N-[ l-(3-metoksyfenyl)-4-imidaro^ karboksamid,
6-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazmyl)spiro[isoberizofuran-l(3H^^ karboksamid,
6-imorO-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimid^ karboksamid,
5-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazm^ karboksamid,
5-fluor-3<>kso-N-(5-fenyl-2-pyrim^ karboksamid,
N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-oksospiro[ lH-2-benzop<y>ran-l ^'-<p>i<p>eridinH'-karboksamid,
3,4-dihydro-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[lH-2-benzopyran-l,4'-pipOT karboksamid,
N-(5-benzoyl-2-pyrazinyl)-3,4-dihydro^^^ 1-karboksamid,
trans-N-(4-benzoylfenyl^ amid,
trans-3'-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazmyi)s^^ karboksamid,
trans-3'-okso-N-( 1 -fenyl-4-imidazolyl)spiro[sykIoheksan-1,1 '(3'H)-isobenzofuran]-4-karboksamid,
trans-3'-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidittyl)spiro[sykloheksan-l, 1 ,(31H)-isobenzofuran]-4-karboksamid,
trans-N-t 1 -(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3'-oksospiro[sykloheksan-l .r^UJ-isobenzofuran] -4-karboksamid,
trans-3'-okso-N-(5-fenyl-3-pyrazo^ karboksamid,
trans-N-fl -(Z-fluorfenylJ^imidazolyll-S^ksospirofsykloheksari-l ,r(3'H)-isobenzo-fiiran]-4-karboksarnid,
trans-N-(4-acetyl-3-tirfluormetylfenyl)-3'-oksospiro[sykloheksan^ 1,1 '(3'H)-isobenzofuran]-4-karboksamid,
trans^-okso-N-ti-P-kmolyl^-im^ furan]-4-karboksarnid,
trans-N-[l-(3-cvanofenyl)-4-imida^ furan]-4-karboksamid,
trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H), 1sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyra^ 4,-karboksamid,
trans-3-okso-N-(3-fenyl-5-isoksazolyO 4-karboksamid,
trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spior[4-a2aisobera heksan]-4'-karboksamid,
trans-N-(4-beøroylfenyl)-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran '- sykloheksan]-4-karboksamid,
trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-o^ sykloheksan]-4-karboksamid,
N-[5-(4-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oksospiro[isobenzofc karboksamid,
N-[5-(3-hy(iroksyfenyl)-2-pyrazmy karboksamid,
4-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimi^ karboksamid,
7-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrim^ karboksamid,
6-etyl-3-okso-N-(5-fenyU2-pyrøi^ karboksamid,
6-hydroksy-3-okso-N-(5-fenyI-2-pyrazin^^ karboksamid,
traris-3-okso-N-(5-feriyl-2-pvrirnidinyI)spiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyri^ sykloheksan]-4 -karboksamid,
trans-N-[5-(2-fluorfenyl)-2-pyri^ sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-3-okso-N-(4-fenyl-2-oksazolyl)spiro[5-azaisoberi2ofu^ 4'-karboksamid,
trans-N-[5-(2-metylfenyl)-2-pyri^ sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3-metylfeoyl)-2-pyriinidinyl]-3-oksospiro sykloheksan]-4'-karboksamid,
tram-N-[5-(3-fluoimetoks^ l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3-lfuormetylfenyl)-2-pyrimimnyl]-3-oksospiro 1 (3H), 1 ,-sykloheksan]-4,-karboksamid,
trans-N-[5-(3-iluor-5-metote^ l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksami(L
trans-N-[5-(2-lfuor-5-metylfe^ 1 (3H), 1 ,-sykloheksan]-4,-karboksamid,
trans-N- [4-(3-fluormetoksy fenyl)-2-oksazo ly 1]-3-oksospiro [ 5-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-sykloheksanl-^-karboksamid,
trans-N-[5-(3-hydroksymetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-okso^^ 1 (3H)f r-sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3-hydroksyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oksospiro[5-aM sykloheksan]-4r<->karboksamid,
trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyirmidinyl)spiro[6-azaisobenz^ sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3-lfuormetylfenyl)-2-pyrimidmyl]-3-oksospiro l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamid,
1rans-N-[5-(3-lfuormetoksyfenyl)-2-pvrimidinyl]-3-oksospi^^ l(3H),r-sykloheksan]-4,-karboksamid,
trans-3-okso-N-(6-fenyl-1,2,4-triazin-3 -yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(2-difluoimetoksyfen^^ 1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3 -di lfuormetoksyfenyl)-3-pvrazolyl]-3-oksospiro[6-az^ 1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-kait>oksamid,
trans-N-[5-(3-lfuorfenyl)-3^ sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(4-fluorfenyl)-3-pvra^^ sykloheksan]-4'-karboksamid,
tram-N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[7-azaisobenzoarran-l (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[ l-(3,5-difluorfenyl)-4-imida2»lyI]-3-oksospto^ 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid)
tram-3-okso-N-[2-fenyl-4-pyridyl]s^ karboksamid,
trans-3-okso-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)s^^ 4-karboksamid,
trans-3 -okso-N-( 1 -fenyl-3 -pyirolyl)spiro[7-azaisoberizofiiran-1 (3H), 1 '-sykloheksanJ-4'-karboksamid,
trans-N-[ 1 -(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oksosp^ sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-3-okso-N-(l -fenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-l (3H), 1 '-sykloheksan]-4-karboksamid,
trans-3-okso-N-( 1 -fenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 -sykloheksan]-4-karboksamid,
trans-N-[ 1 -(3-fluorfenyl>4-pyrazolyl^ 1 (3H), l-sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-3 -okso-N - (1 - fenyl- 3 -pyrazolyl) spiro [6- azaisobenzofuran-1 (3H), 1 -sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[ 1 -(4-fluorfenyl)-3-pvrazolyl]-3-oksospiro[6-azaisobenzoruran-K^ 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[ 1 -(2-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oksospiro^ heksanl^-karboksamid,
trans-3-okso-N-(5-fenyl-l,2,4-tiadiazol-^^ heksan]-4'-karboksamid,
trans-3-okso-N-(5-fenyI-3-isoksazolyl)spiro[6-azaisobenzoturan-l(3HX 4'-karboksamid,
trans-3-okso-N-(6-fenyl-3-pyridyl)spin^^ karboksamid,
trans-3-okso-N-(2-fenyl-3-tiazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l'-s karboksamid eller
trans-3-okso-N-(2-fenyl-1,2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid.
Blant disse forbindelser er de foretrukne forbindelser for eksempel: 3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazmyl)-spiro[isobenzofuian-l(3H),4'-pip^ amid,
3-okso-N-(7-trilfuonnetylpvrid^ piperidin]-r-karboksamid,
N-[5-(3-lfuorfenyl)-2-pyrinudinyl]^ karboksamid, trans-3'-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[sykloheksan^ karboksamid,
trans-3'-okso-N-[l-(3-kinolyl)-4-imi^ furan]-4-karboksamid,
trans-3 -okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 -sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrim^ sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-[5-(2-lfuorfenyl)-2-pyirmidinyl]-3-oksospiro[5-azaisob sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-N-f 1 -(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyI] -3-oksospiro[7-azaisobenzofuran-1 (3H), 1'-sykloheksan]-4'-karboksamid,
trans-3 -okso-N-( 1 -fenyl-4-pvrazolyl)spiro[4-azaisoberizofuran-1 (3H), 1 -sykloheksan]-4-karboksamid,
1rans-3-okso-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)sp^ 4-karboksamid eller
trans-3-okso-N-(2-fenyl-l ,2,3-tnazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-l (3H), 1 -sykloheksan]-4'-karboksamid.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen illustreres som følger.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen med formel (I) kan syntetiseres for eksempel ved de følgende prosesser for fremstilling eller prosessene som er beskrevet i eksemplene, men disse utførelsesformer er ikke ment å begrense oppfinnelsen.
Fremstillingsprosess 1
En forbindelse med den generelle formel (II):
der
Ar<lp> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl,
isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert og der substituenten er valgt fira gruppen halogen, C\- C6 alkyl, halogen(Ct-C6)alkyl, C2-Cé alkenyl, Ci-C6 alkoksy, halogen(Ct-C6)alkoksy, C2-C7 alkanoyl, en gruppe med formel: -Q<p->Ar<2p>, og en eventuelt beskyttet C2-C6 alkylen som eventuelt er substituert med okso.
Ar<21*> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert, idet substituenten er valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, C1-C6 alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, C1-C6 alkoksy, halogen(CrC(s)alkoksy, og en eventuelt beskyttet hydroksy(Ci-C6)alkyl, hydroksy eller Ci-Ce alkylaminogruppe;
Ar<3> betyr fenyl som kan være substituert med halogen;
Q<p> betyr en enkeltbinding eller eventuelt beskyttet karbonyl;
omsettes med en forbindelse med den generelle formel (ni):
der n, t, u, v, w og Y har den samme betydning som angitt ovenfor;
for å gi en forbindelse med den generelle formel (IV-1):
der Ar<1p>, n, t, u, v, w og Y har den samme betydning som nevnt ovenfor; eventuelt fulgt av eliminering av en beskyttende gruppe for å gi en forbindelse med den generelle formel (I-l):
der Ar<1>, n, T, U, V, W og Y har den samme betydning som angitt ovenfor.
Denne fremstillingsprosess refererer til prosessen for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I) der X er nitrogen, det vil si en forbindelse med den generelle formel (I-l).
Når en reaktant har en amino, hydroksy, karboksyl, okso, karbonyl eller en tilsvarende gruppe som ikke deltar i reaksjonen, kan reaksjonen gjennomføres etter beskyttelse av amino-, hydroksy-, karboksyl-, okso-, karbonyl- eller en lignende gruppe med en aminobeskyttende gruppe, hydroksybeskyttende gruppe, karboksylbeskyttende gruppe eller okso- eller karbonylbeskyttende gruppe, fulgt av debeskyttelse efter fullføring av reaksjonen.
"Aminobeskyttende gruppe" inkluderer aralkyl (som benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, o-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl); lavere alkanoyl (som formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pivaloyl); benzoyl; arylalkanoyl (som fenylacetyl, fenoksyacetyl); lavere alkoksykarbonyl (som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propyl-oksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl); aralkyloksykarbonyl (som benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl); lavere alkylsilyl (som trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl); og lignende, særlig acetyl, pivaloyl, benzoyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl og lignende.
"Hydroksybeskyttende gruppe" inkluderer lavere alkyl (som metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert-butyl); lavere alkylsilyl (som trimetylsilyl, tert-butyldimetylsilyl); lavere alkoksymetyl (som metoksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl); tetrahydropyranyl; trimetylsilyletoksymetyl; aralkyl (som benzyl, p-metoksybenzyl, 2,3-dimetoksybenzyl, o-nitro-
benzyl, p-nitrobenzyl, trityl); acyl (som formyl, acetyl) og lignende, særlig metyl, metoksymetyl, tetrahydropyranyl, trityl, trimetylsilyletoksymetyl, tert-butyldimetylsilyl, acetyl og lignende.
"Karboksylbeskyttende gruppe" inkluderer lavere alkyl (som metyl, etyl, propyl, isopropyl, tert-butyl); lavere halogenalkyl (som 2,2,2-trikloretyl); lavere alkenyl (som 2-propenyl); aralkyl (som benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl) og lignende, særlig metyl, etyl, tert-butyl, 2-propenyl, benzyl, p-metoksybenzyl, benzhydryl og lignende.
"Okso- eller karbonylbeskyttende gruppe" inkluderer acetal eller ketal (som etytenketal, trimetylenketal, dimetylketal) og lignende.
Omsetningen mellom en forbindelse med den generelle formel (U) og en forbindelse med den generelle formel (III) gjennomføres vanligvis ved å anvende et ekvivalent til overskytende molforhold, fortrinnsvis en ekvivalent til 1,5 mol av forbindelse (III), beregnet pr. 1 mol forbindelse (II).
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, dimetylformamid, dimetylsulfoksid eller blandinger derav og lignende.
Reaksjonen ovenfor kan fortrinnsvis gjennomføres i nærvær av en base, inkludert organiske baser (som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin) eller uorganiske baser (som natrium- eller kaliumhydroksid) og lignende.
Mengden av basen ovenfor som benyttes, er vanligvis en ekvivalent til et overskytende molforhold, fortrinnsvis 1 til 5 mol basert på 1 mol av en forbindelse med den generelle formel (II).
Reaksjonstemperaturen er vanligvis -30 °C til 200 °C, fortrinnsvis 20 °C til 100 °C.
Reaksjonstiden er vanligvis 5 min til 7 dager, og fortrinnsvis 30 min til 24 timer.
Ved slutten av reaksjonen kan råproduktet av en forbindelse med den generelle formel (IV-1) oppnås ved vanlig behandling. Den således oppnådde forbindelse (IV-1) kan eventuelt renses ved konvensjonelle metoder, hvis nødvendig fulgt av en eventuell kombinasjon av elimineringsreaksjon av amino-, hydroksy-, karboksyl-, okso- og karbonylbeskyttende gruppe for å gi en forbindelse med den generelle formel (I-l).
Elimineringen av beskyttende grupper kan gjennomføres avhengig av typen av de beskyttende grupper, stabiliteten av en ønsket forbindelse (I-l) og så videre, for eksempel på den måte som er beskrevet i litteraturen [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley & Sons (1981)] eller på en tilsvarende måte, for eksempel ved solvolyse ved bruk av syre eller base, for eksempel 0,01 mol til et stort overskudd av syre og fortrinnsvis trifluoreddiksyre, maursyre, saltsyre eller lignende, eller en ekvivalent mol til et stort overskudd av base, fortrinnsvis kalium- eller kalsiumhydroksid eller lignende; kjemisk reduksjon ved bruk av et metallisk komplekst hydrid eller lignende; eller katalytisk reduksjon ved bruk av palladium-karbon-katalysator, Raney-nikkel-katalysator og lignende.
Fremstillingsprosess 2
En forbindelse med den generelle formel (V):
der Ar<lp> har den samme betydning som nevnt ovenfor; omsettes med en karboksylsyre med den generelle formel (VI): der n, t, u, v, w og Y har den samme betydning som nevnt ovenfor; eller et reaktivt derivat derav, for å gi en forbindelse med den generelle formel (IV-2): der Ar<lp>, n, t, u, v, w og Y har den samme betydning som nevnt ovenfor; eventuelt fulgt av eliminering av en beskyttende gruppe for å gi en forbindelse med den generelle formel (1-2):
der Ar<1>, n, T, U, V, W og Y har den samme betydning som nevnt ovenfor.
Denne fremstillingsprosess gjelder forbindelser med den generelle formel (I) der X er metin, det vil si en forbindelse med den generelle formel (1-2).
Omsetningen mellom en forbindelse med den generelle formel (V) og en karboksylsyre med den generelle formel (VI) gjennomføres vanligvis ved å benytte 0,5 mol til et overskytende antall mol, fortrinnsvis 1 mol til 1,5 mol karboksylsyre (VI) beregnet på 1 mol forbindelse (V).
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel og foretrukne eksempler på inerte oppløsningsmidler er metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, dimetylformamid, pyridin eller en blanding derav og lignende.
Reaksjonen ovenfor gjennomføres fortrinnsvis i nærvær av kondensasjonsmidler som N,N'-disykloheksylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid, l-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimid, l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, benzotriazol-l-yl-oksy-tirs-(dimetylamino)fosfom yloksy-tris-pyrrolidinofosfonium-heksafluorfosfat, bromtris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat, difenylfosforylazid, l,r-karbonyldiimidazol eller lignende.
Kondensasjonsmidlene ovenfor benyttes vanligvis i en mengde av 1 mol til et overskytende antall mol, fortrinnsvis 1 mol til 1,5 mol beregnet pr. 1 mol forbindelse (VI).
Reaksjonstemperaturen er vanligvis -50 °C til 100 <e>C og fortrinnsvis -20 °C til 50 °C.
Reaksjonstiden er vanligvis 30 min til 7 dager og fortrinnsvis 1 time til 24 timer.
En forbindelse med formel (1-2) fremstilles også ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (V) med et reaktivt derivat av karboksylsyren (VI) i stedet for karboksylsyren (VI).
De reaktive derivater av karboksylsyren med den generelle formel (V) inkluderer syre-halogenider, blandede syreanhydrider, aktiverte estere, aktiverte amider og lignende.
Syrehalogenidene av karboksylsyren med den generelle formel (VI) kan oppnås ved å omsette en karboksylsyre med den generelle formel (VI) med et halogeneirngsmiddel i henhold til konvensjonelle metoder. Halogeneringsmidlet inkluderer tionylklorid, fos-fortriklorid, fosforpentaklorid, fosforoksyklorid, fosfortribromid, oksalylklorid, fosgen og lignende.
De blandede syreanhydrider av karboksylsyren med den generelle formel (VI) kan oppnås ved å omsette en karboksylsyre med den generelle formel (VI) med alkylklorkarbo-nat (som etylklorkarbonat); alifatisk karboksylsyreklorid (som pivaloylklorid) og lignende i henhold til kjente metoder.
De aktiverte estere av karboksylsyren med den generelle formel (VI) kan oppnås ved å omsette en karboksylsyre med den generelle formel (VI) med N-hydroksyforbindelse (N-hydroksysuksinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksybenzotriazol); fenolforbindelse (som 4-nitrofenol, 2,4-dinitrofenol, 2,4,5-triklorfenol, pentaklorfenol) eller lignende i nærvær av et kondensasjonsmiddel (som N,N-disykIoheksylkarbodiimid, l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid) i henhold til konvensjonelle metoder.
De aktiverte amider av karboksylsyren med den generelle formel (VI) kan oppnås ved å omsette en karboksylsyre med den generelle formel (VI) med for eksempel l,r-karbo-nyldiimidazol, 1 ,r<->karbonylbis(2-metylimidazol) eller lignende i henhold til konvensjonelle metoder.
Omsetningen mellom en forbindelse med den generelle formel (V) og et reaktivt derivat av karboksylsyren med den generelle formel (VI) gjennomføres vanligvis ved å benytte 0,5 mol til et overskudd av mol, fortrinnsvis 1 til 1,5 mol av det reaktive derivat av karboksylsyre (VI), beregnet på 1 mol forbindelse (V).
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, dimetylformamid, pyridin eller en blanding derav eller lignende.
Reaksjonen ovenfor kan gjennomføres i fravær av baser, men det er foretrukket å gjennomføre reaksjonen i nærvær av baser for å bringe reaksjonen til glatt forløp.
Som base kan man benytte organiske baser (som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin) eller uorganiske baser (som natrium- eller kaliumhydroksid, natrium- eller kaliumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat) og lignende.
Det er foretrukket å benytte 1 mol til et overskudd av mol av basen ovenfor pr. 1 mol forbindelse med den generelle formel (V). Når basen er flytende kan basen også benyttes som oppløsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis -50 °C til 100 °C, fortrinnsvis -20 °C til 50 °C.
Reaksjonstiden er vanligvis 5 min til 7 dager og fortrinnsvis 3 min til 24 timer.
En forbindelse med den generelle formel (1-2) kan fremstilles ved å behandle en reak-sjonsblanding på vanlig måte efter debeskyttelse hvis produktet har en beskyttende gruppe ved slutten av reaksjonen, eller ved å behandle blandingen direkte på vanlig måte hvis den beskyttende gruppe er fraværende.
Fjerning av beskyttende grupper og etterbehandling og lignende kan gjennomføres i henhold til de metoder som er beskrevet i fremstillingsprosess 1 ovenfor.
Forbindelser med de generelle formler (I-l) eller (1-2) kan lett isoleres og renses ved konvensjonelle separasjonsteknikker som oppløsningsmiddelekstrahering, omkrystallisering, kolonnekromatografi, preparativ tynnsjiktskromatografi og/eller lignende.
Disse forbindelser kan omdannes til de farmasøytisk akseptable salter eller estere ved konvensjonelle metoder eller omvendt kan omdanningen av salter eller estere til de frie forbindelser også gjennomføres i henhold til konvensjonelle metoder.
Forbindelser med de generelle formler (II), (IH), (V) eller (VI) er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles i henhold til metoder som beskrevet i litteraturen [ikke-gransket japansk søknad 94/263737-A, US 3301857, "J. Org. Chem.", 40:1427 (1975), Inter-nasjonal patentpublikasjon W095/28389 eller lignende] eller metoder analoge til disse eller ved metoder som vist i eksemplene nedenfor, eventuelt i kombinasjon.
Fremstillingsprosess A
der
L<1> betyr halogen;
Ar<lp> og Ar<3> har den samme betydning som ovenfor.
Denne prosess gjelder fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (II). Forbindelse (H) fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (V) med en forbindelse med den generelle formel i i henhold til denne prosess.
Reaksjonen mellom en forbindelse (V) og en forbindelse l gjennomføres vanligvis ved å benytte 0,5 mol til et overskudd av mol, fortrinnsvis en ekvivalent til 1,5 mol av forbindelse i beregnet på 1 mol av forbindelse (V).
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel som metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, etyleter, benzen, toluen, dimetylformamid eller en blanding derav eller lignende.
Det er foretrukket å gjennomføre reaksjonen i nærvær av baser. Som base kan man anvende organiske baser (som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin) eller uorganiske baser (som natrium- eller kaliumhydroksid, natrium- eller kaliumkarbonat eller natriurnhydrogenkarbonat) og lignende.
Det er foretrukket å benytte en ekvivalent til et overskytende antall mol av basen ovenfor pr. 1 mol forbindelse (V). Når basen er flytende kan basen benyttes som opp-løsningsmiddel.
Reaksjonstemperaturen er vanligvis -78 °C til 100 °C, fortrinnsvis -20 °C til 50 °C.
Reaksjonstiden er vanligvis 5 min til 7 dager og helst 30 min til 24 timer.
Forbindelser med formel l er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle metoder som beskrevet i eksemplene, eller metoder tilsvarende disse, eventuelt i kombinasjon.
FremtiUingsprosess B
der
P<1> betyr en aminobeskyttende gruppe;
R<10> betyr hydrogen, nitro, Ci-Ce alkyl eller C1-C6 alkoksy;
L<1>, t, u, v og w har den samme betydning som angitt ovenfor.
Denne prosess beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (III-l). Forbindelse (TJI-1) kan fremstilles ved den foreliggende fremgangsmåte ved at en forbindelse med formel 2 underkastes dehydrogenert kondensering med en forbindelse med den generelle formel 3 for å gi en forbindelse med den generelle formel 4 som så underkastes omsetning med en forbindelse med den generelle formel 5_ i nærvær av en base for å gi en forbindelse med den generelle formel 6 som så ringsluttes ved en intramolekylær Heck-reaksjon for å gi en forbindelse med den generelle formel 7, hvoretter denne underkastes reduksjon, eventuelt fulgt av fjerning av den aminobeskyttende gruppe P<1>.
Den aminobeskyttende gruppe P<1> kan være de aminobeskyttende grupper som er beskrevet i den ovenfor beskrevne fremstillingsprosess 1.
Et trinn for fremstilling av forbindelse 4 ved dehydrogenert kondensering av forbindelse 2 med forbindelse 3 gjennomføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel som benzen, toluen eller lignende.
Reaksj onstemperaturen er fortrinnsvis fra romtemperatur til kokepunktet for opp-løsningsmidlet som benyttes, og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 30 min til 24 timer.
Trinnet for fremstilling av forbindelse 6 fra forbindelse 4 gjennomføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel (som benzen, toluen, metylenklorid, kloroform, acetonitril, dimetylformamid) i nærvær av en base (som trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin).
Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis fra 0 °C til kokepunktet for oppløsningsmidlet som benyttes og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 30 min til 24 timer.
Den såkalte intramolekylære Heck-reaksjon er vel kjent på området organisk kjemi og kan anvendes i trinnet for fremstilling av forbindelse 7 fra forbindelse 6.
Dette trinn gjennomføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel (som benzen, toluen,
tetrahydrofuran, acetonitril, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon) i nærvær av en palla-diumkatalysator (som palladiumacetat eller -klorid), fosfinligand (for eksempel trifenyl-fosfui, tri-2-furylfosfin) og base (som kaliumkarbonat eller trietylamin), samt eventuelle additiver (som tetraetylammoniumklorid).
Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra romtemperatur til kokepunktet for oppløsnings-midlet som benyttes i reaksjonen, og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 30 min til 24 timer.
Som en metode for reduksjon i trinnet for fremstilling av forbindelse (UI-l) fra forbindelse 2 er det for eksempel foretrukket med katalytisk reduksjon.
Den katalytiske reduksjon gjennomføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel (som metanol, etanol, metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, dimetylformamid, eddik-syre) i nærvær av en katalysator som palladium-karbon ved trykk på 1 til 50 atmosfærer hydrogen.
Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis fra romtemperatur til kokepunktet for det benyttede oppløsningsmiddel og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 30 min til 24 timer.
Ved slutten av reaksjonen og hvis reaksjonsproduktet har en beskyttende gruppe, kan forbindelsen (III-l) fremstilles ved fjerning av den beskyttende gruppe.
Fjerning av en beskyttende gruppe kan gjennomføres i henhold til metoden som er beskrevet i den ovenfor beskrevne fremstillingsprosess 1.
Dette trinn kan også gjennomføres ved fjerning av den beskyttende gruppe i forbindelse 7, fulgt av reduksjon av den resulterende forbindelse.
Forbindelsene med de generelle formler 2,3 eller 5 er kjemisk tilgjengelige eller kan fremstilles i henhold til konvensjonelle metoder som vist i eksemplene eller metoder tilsvarende disse, eventuelt i kombinasjon.
Fremstillingsprosess C
der
L<2> betyr hydrogen eller halogen;
Ph betyr fenyl;
Y<1> betyr oksygen eller imino substituert med Ci-Ce alkyl eller aryl; og
t, u, v og w har den samme betydning som ovenfor.
Denne fremstillingsprosess gjelder fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (VI-1). Forbindelsen som representeres ved den generelle formel (VI-1), er en ny forbindelse som ikke er beskrevet i litteraturen. Forbindelsen kan fremstilles i henhold til foreliggende fremstillingsprosess der en forbindelse med den generelle formel 8 underkastes litiering, omsetning med forbindelse 9 og laktonisering med en syre, fulgt av deketalisering for å gi en forbindelse med den generelle formel 10; og 1) metylengruppen innføres til forbindelse 10, fulgt av hydroborering for å gi en forbindelse med den generelle formel II som så underkastes en oksidasjonsreaksjon, eller 2) forbindelse 10 reduseres for å gi en forbindelse med den generelle formel 12, som underkastes inn-føring av en avspaltbar gruppe med etterfølgende cyanering for å gi en forbindelse med den generelle formel 13, fulgt av hydrolyse av forbindelse 13 på cyanogruppen.
Litiering i fremstillingstrinnet for forbindelse 10 fra forbindelse 8 gjennomføres vanligvis ved å underkaste forbindelse 8 innvirkning av en organisk litiumreagens (som n-butyllitium, litium-2,2,6,6-tetrametyl-piperidin) i et inert oppløsningsmiddel (som tetrahydrofuran eller dietyleter).
Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra -120 °C til 0 °C, fortrinnsvis fra -100 °C til
-50 <*>C og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 1 til 4 timer.
Reaksjonen mellom den resulterende litiotype og et keton med den generelle formel 9 gjennomføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel (som tetrahydrofuran eller dietyleter).
Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra -100 °C til romtemperatur og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 10 min til 2 timer.
Den resulterende forbindelse kan laktoniseres ved behandling med en syre (som salt-eller svovelsyre).
Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis fra 0 °C til kokepunktet for oppløsningsmidlet som benyttes og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 30 min til 8 timer.
Forbindelse 10 kan fremstilles ved å underkaste den resulterende laktontype deketatiser-ing i henhold til konvensjonelle metoder.
Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis fra 50 °C til kokepunktet for oppløsningsmidlet som benyttes, og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 1 time til 24 timer.
Metoden som benyttes for konvertering av oksogruppen til hydroksymetylgruppen, vel kjent på området organisk kjemi, kan anvendes på trinnet for fremstilling av forbindelse 11 fra forbindelse 10 og dette trinn gjennomføres vanligvis ved omsetning av forbindelse 10 med for eksempel metylentrifenylfosforan for å innføre en metylengruppe, fulgt av hydroborering i et inert oppløsningsmiddel (som benzen, toluen, metylenklorid, kloroform, acetonitril, tetrahydrofuran, dimetylformamid).
I begge trinn for innføring av metylengruppen og for hydroborering, er reaksjonstemperaturen fortrinnsvis fra 0 °C til kokepunktet for oppløsningsmidlet som benyttes og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 30 min til 8 timer.
Metoden som benyttes for oksidering av hydroksymetylgruppen til karboksylgruppe, vel kjent på området organisk kjemi, kan anvendes på trinnet for fremstilling av forbindelse (VI-1) fra forbindelse U. og dettet trinn gjennomføres vanligvis under anvendelse av et oksidasjonsmiddel som natriumperjodat og en katalytisk mengde ruthenium-klorid i et inert oppløsningsmiddel (som benzen, toluen, metylenklorid, kloroform, acetonitril, dimetylformamid).
Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis fra 0 °C til kokepunktet for oppløsningsmidlet som benyttes, og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 30 min til 8 timer.
Metoden som benyttes for å redusere oksogruppe til hydroksylgruppe, vel kjent på området organisk kjemi, kan anvendes på trinnet for fremstilling av forbindelse 12 fra forbindelse 10 og dettet trinn gjennomføres vanligvis ved å benytte et reduksjonsmiddel (som natrium- eller litiumborhydrid) i et inert oppløsningsmiddel (som vann, metanol, etanol, tetrahydrofuran eller en blanding derav).
Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis fra -20 °C til 50 °C og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 10 min til 4 timer.
Metoden som benyttes for omdanning av hydroksygruppe til cyanogruppe, vel kjent på området organisk kjemi, kan anvendes på trinnet for fremstilling av forbindelse 13 fra forbindelse 12 og dettet trinn gjennomføres vanligvis ved å omsette forbindelse 12 med for eksempel metansulfonylklorid, p-toluensulfonylklorid eller lignende for å omdanne hydroksygruppen til en avspaltbar gruppe i nærvær av base (som trietylamin eller pyridin), fulgt av omsetning av den resulterende forbindelse med et cyanid (som natrium-, kalium-, tetraetylammonium- eller tetrabutylammoniumcyanid).
Trinnet for omdanning av hydroksygruppen til en avspaltbar gruppe gjennomføres vanligvis i et inert oppløsningsmiddel (som metylenklorid, kloroform, etylacetat, acetonitril, tetrahydrofuran, dimetylformamid). Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis fra -20 °C til romtemperatur og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 10 min til 8 timer.
Trinnet for omsetning med et cyanid gjennomføres vanligvis i et inert oppløsnings-middel (som tetrahydrofuran, dioksan, dimetylformamid, N-metylpyrrolidon, dimetylsulfoksid). Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis fra 50 °C til 120 °C og reaksjonstiden fortrinnsvis fra 2 til 24 timer.
Hydrolyse av cyanogruppen, vel kjent på området organisk kjemi, kan gjennomføres på trinnet for fremstilling av forbindelse (VI-1) ved hydrolyse av cyanogruppen i forbindelse 13 og dette trinn gjennomføres vanligvis ved å benytte en syre (som salt- eller svovelsyre) eller en base (som natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksid) i et oppløsn-ingsmiddel (som metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, vann eller en blanding derav).
Reaksjonstemperaturen er fortrinnsvis 50 °C til kokepunktet for oppløsningsmidlet som benyttes, og reaksjonstiden er fortrinnsvis fra 1 til 48 timer.
Forbindelser med den generelle formel (VI-1) har to typer stereoisomerer representert ved de generelle formler (VI-1-a) eller (VI-1-b):
der t, u, v og w har den samme betydning som ovenfor.
Disse stereoisomerer kan separeres fra blandingen ved konvensjonelle metoder som kromatografi, fraksjonert omkrystallisering og lignende.
Forbindelser med de generelle formler (VI-1-a) eller (VI-1-b) kan fremstilles ved å benytte et mellomprodukt som oppnås ved separering av stereoisomerer med de generelle formler H, 12 eller 13.
Forbindelser med de generelle formler 8 eller 9 er kommersielt tilgjengelige eller fremstilles i henhold til konvensjonelle metoder, idet metodene er beskrevet i eksemplene eller tilsvarende metoder, eventuelt i kombinasjon.
Anvendeligheten for forbindelsene ifølge oppfinnelsen som et medikament på-vises ved å beskrive NPY-antagonistisk aktivitet, for eksempel i de følgende farmakologiske prøver.
Farmakologisk test 1 (NPY-bindingsinhiberingstest)
En cDNA-sekvens som koder human NPY Y5-reseptor [W096/16542] ble klonet inn i ekspresjonsvektorer pcDNA3, pRc/RSV (fra Invitrogen Inc.) og pCI-neo (fra Promega Inc.). Disse oppnådde ekspresjonsvektorer ble transfektert til vertsceller COS-7, CHO og LM(tk-) (American Type Culture Collection) ved den kationiske lipid-metode ["Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America", 84: 7413(1987)] for å gi NPY Y5-reseptorekspresjonsceller.
En membranprave preparert fra cellene som uttrykte NPY Y5-reseptoren ble inkubert sammen med en testforbindelse og [125I]peptid YY (NEN) (20 000 cpm) i en analyse-buffer (25 mM Tris-buffer, pH 7,4, inneholdende 10 mM magnesiumklorid, 1 mM fenylmetylsulfonylfluorid, 0,1 % bacitracin og 0,5 % bovint serumalbumin) ved 25 °C i 2 timer og så filtrert gjennom et glassfilter GF/C og vasket med 5 mM Tris-buffer (pH 7,4) inneholdende 0,3 % BSA. Radioaktiviteten for filterkaken på glassfilteret ble målt. Ikke-spesifikk binding ble målt i nærvær av 1 uM peptid YY og en 50 % inhiber-ende konsentrasjon (IC50) for testforbindelsen mot spesifikk peptid YY-binding ble bestemt ["Endocrinology", 131:2090 (1992)]. Resultatene er oppsummert i tabell 1.
Som vist ovenfor inhiberte forbindelser ifølge oppfinnelsen peptid YY-binding (NPY-homolog) til NPY Y5-reseptorer på potent måte.
Farmakologisk test 2 (Antagonistisk effekt på bPP-indusert matingsoppførsel)
En føringskanyle (ytre diameter 0,8 mm, indre diameter 0,5 mm, lengde 10 mm) ble innført stereotaksisk i den høyre laterale ventrikkel av SD-hannrotter (7-8 uker gamle, 200-300 g), anestetisert med pentobarbital (enkel intraperitoneal administrering på 50 mg/kg) og fiksert ved dental harpiks. Toppen av kanylen var lokalisert 0,9 mm bak bregma, 1,2 mm til høyre for medianlinjen og 1,5 mm dybde fra hjemeoverflaten slik at når injeksjonsnålen innføres i føringskanylen, rager spissen 2 mm ut over spissen av føringskanylen og når den laterale ventrikkel. Etter en rekonvalesensperiode på rundt 1 uke injiseres bovin-pankreatisk polypeptid (bPP, 5 ug/10 (il/hode, 0,01 M, pH 7,4 fosfatbufret saltoppløsning inneholdende 0,05 % bovint serumalbumin) injisert inn i den laterale ventrikkel. En testforbindelse suspendert i vandig 0,5 % metylcellulose, ble administrert oralt 2 timer før administreringen av bPP og næringsforbruket ble målt 2 timer etter administrering av bPP.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen inhiberte signifikant en økning i næringsforbruket indusert ved bPP (NPY-homolog) som var administrert til den laterale ventrikkel.
Forbindelser med den generelle formel (I) kan administreres oralt eller parenteralt og kan formuleres i en form som er egnet for administrering for å gi et middel for behandling av forskjellige sykdommer som er relatert til NPY og som for eksempel inkluderer kardiovaskulære lidelser (som hypertensjon, nefropati, hjertesykdom, vasospasmer, arteriosklerose), sentralnervesystemlidelser (som bulimi, depresjon, angst, kramper, epilepsi, demens, smerte, alkoholisme eller medikamenttilbaketrekning), metabolske sykdommer (som fedme, diabetes, hormonabnormalitet, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi), seksuell og reproduktiv dysfunksjon, gastrointestinal motilitetsmangel, respiratorisk lidelse, inflammasjon eller glaukom og lignende, særlig bulimi, fedme, diabetes og lignende. I klinisk bruk kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres efter formulering, sammen med farmasøytisk akseptable additiver, til et egnet preparat ifølge den valgte administreirngsmodus. Som additiver som vanligvis benyttes på området farmasøytisk formulering kan nevnes gelatin, laktose, sukrose, titanoksid, stivelse, krystallinsk cellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose, mais-stivelse, mikrokrystallinsk voks, hvit petrolatum, magnesiummetasilikataluminat, vannfri kalsiumfosfat, sitronsyre, natriumsitrat, hydroksypropylcellulose, sorbitol, sorbitan-fettsyreester, polysorbat, sukrosefettsyreester, polyoksyetylen, hydrogenert ricinusolje, polyvinylpyrrolidon, magnesiumstearat, lett silisiumsyreanhydrid, talkum, vegetabilsk olje, benzylalkohol, gummi arabicum, propylenglykol, polyalkylenglykol, syklodekstrin eller hydroksypropylsyklodekstrin.
En blanding med additivene kan formuleres i form av faste preparater (som tabletter, kapsler, granuler, pulvere eller suppositorier), eller flytende preparater (som siruper, eliksirer eller injeksjoner). Slike preparater kan formuleres i henhold til vel kjente teknikker på det galeniske området. Flytende preparater kan foreligge i form av slike som er oppløst eller suspendert i vann eller andre egnede medier når disse benyttes og særlig kan injiserbare preparater oppløses eller suspenderes hvis nødvendig i fysiologisk saltoppløsning eller glukoseoppløsning, eventuelt sammen med en buffer og preserver-ingsmiddel.
Slike preparater kan inneholde 0,1 til 100 vekt% og fortrinnsvis 0,1 til 60 vekt% forbindelser ifølge oppfinnelsen og kan også inneholde terapeutisk effektive mengder av andre forbindelser.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan benyttes i kombinasjon med andre midler som er brukbare forbehandling av metabolske og/eller næringsinntakslidelser. De individuelle komponenter av slike kombinasjoner kan administreres separat til forskjellige tidsrom under terapiforløpet eller samtidig i oppdelte eller enkle kombinasjonsfonder. Oppfinnelsen skal derfor anses å omfatte alle slike regimer av simultan eller alternerende behandling og uttrykket ''administrering'' skal tolkes tilsvarende. Det skal være klart at rammen for kombinasjoner av forbindelser ifølge oppfinnelsen med andre midler som er brukbare for behandling av metabolske og/eller næringsinntakslidelser, i prinsippet inkluderer enhver kombinasjon med ethvert farmasøytisk preparat som kan benyttes for behandling av metabolske og/eller næringsinntakslidelser.
Når forbindelser ifølge oppfinnelsen benyttes klinisk kan dose og doseringsfrekvens varieres avhengig av kjønn, alder, kroppsvekt, graden av symptomer og typen og området for den ønskede behandlingseffekt. En daglig dose for en voksen person er 0,01-100 mg/kg, fortrinnsvis 0,03-3 mg/kg oralt, eller 0,001-10 mg/kg og fortrinnsvis 0,001-0,1 mg/kg parenteralt, fortrinnsvis i en enkel dose eller i delte doser.
En vanlig dyktig lege, veterinær eller lignende kan lett bestemme og foreskrive den effektive mengde av medikamentet som er nødvendig for å forhindre, motvirke eller stanse tilstandens utvikling.
Beste modus for gjennomføring av oppfinnelsen
De følgende eksempler er gitt for at oppfinnelsen skal kunne illustreres mer konkret, men de skal heller ikke anses som begrensende for oppfinnelsen på noen måte.
Hvis ikke annet er sagt ble smeltepunktet målt ved MP-S3-modell (fra Yanagimoto Seisakusho) og er angitt i beskrivelsen uten korreksjon.
Eksempel 1
Fremstilling av N-(4-b€nzoylfenyl)-3-oksospiroIisoindolin-l,4'-piperidin]-l'-karboksamid
(1) Fremstilling av N-benzyl-N-(l-tert-butoksykarbonyl-l,23,6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-2-jodbenzamid
En blanding av 1,11 g N-tert-butoksykarbonyl-4-piperidon og 597 mg benzylamin, opp-løst i 20 ml toluen, ble omrørt ved 100 °C i 3 timer og så konsentrert. 30 ml toluen,
1,13 g o-jodbenzoylklorid og 0,70 g trietylamin ble satt til resten og blandingen omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble tørket over vannfri Na2SC>4 og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med heksan:etylacetat 4:1 1:2 for å gi den ønskede forbindelse (2,44 g).
(2) Fremstilling av 2-benzyl-l,-tert-butoksykarbonyl-l,,6,-dihydro-spiro[lH-isoindol-l,4'(5'H)-pyridin]-3(2H)-on
Til 2,4 g N-benzyl-N-(l-tetr-butoksykarbon^ benzamid oppløst i acetonitril, ble det satt 80 mg palladiumacetat, 187 mg trifenylfosfin, 987 mg vannfri K2CO3 og 591 mg tetraetylammoniumklorid, hvorefter det hele ble om-rørt ved 80 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatsjiktet ble tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel eluert med heksametylacetat 4:1 -»■ 1:2 for å gi den ønskede forbindelse (1,64 g).
(3) Fremstilling av 2-benzyI-ll<->tert-butoksykarbonyIspiro[lH-isoindol-l,4<>->piperidin]-3(2H)-on
Til en oppløsning av 1,0 g 2-benzyl-r-tetr-butoksykarbonyl-r,6'-dihydrospiro[lH-iso-indol-l,4'(5'H)-pyridin]-3(2H)-on i 20 ml kloroform ble det satt 20 ml trifluoreddiksyre og blandingen så omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Resten ble opp-løst i metanol og hydrogenert med 4 M hydrogenklorid/etylacetat i nærvær av 20 % pal-ladiumkarbon under 1 hydrogentrykk på 1 atmosfære i 14 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og filtratet konsentrert. Til resten settes 5 ml 1 N vandig natriumhydroksid, 655 mg di-tertbutyldikarbonat og 10 ml dioksan og blandingen omrøres ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen helles i vann og ekstraheres med etylacetat. Det organiske sjikt tørkes over vannfri Na2S04 og konsentreres. Resten renses ved kolonnekromatografi på silikagel og elueres med heksan:etylacetat 4:1 -» 1:2 for å gi den ønskede forbindelse (200 mg).
(4) Fremstilling av spiro[lH-isoradol-l,4'-pipeirdin]-3(2H)-on-hydroklorid
200 mg 2-benzyl4,-tert-butoksykarbonylspiro[lH-isoindol4,4,-piperidin]-3(2H)-on ble satt til 235 mg metallisk natrium i 10 ml flytende ammoniakk og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble det satt metanol, det hele ble nøytralisert med en mettet, vandig ammoniumkloridoppløsning og så ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri Na2SC>4 og konsentrert. Resten ble oppløst i metanol og omrørt sammen med 4 M hydrogenklorid:etylacetat ved 50 °C i 1 time. Reaksjonsoppløsningen ble konsentrert for å gi den ønskede forbindelse (591 mg).
'H-NMR (300 MHz, DMSO-de, 5 ppm): 1,70-1,90 (2H, m), 2,00-2,20 (2H, m), 3,00-3,20 (2H, m), 4,20-4,40 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,51 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,59 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,84 (1H, d, J = 7,5 Hz).
(5) Fremstilling av fenyl N-(4-benzoylfenyl)karbamat
Til 1,97 g 4-aminobenzofenon oppløst i 50 ml pyridin, ble det ved 0 °C satt 1,38 g fenylklorkarbonat og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri Na2S04 og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med heksanretylacetat 4:1 1:2 for å gi den ønskede forbindelse (3,1 g).
(6) Fremstilling av N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[isoindolin-l,4,-piperidin]-r-karboksamid
En blanding av 48 mg spiro[lH-isoindol-l,4-pipeirdin]-3(2H)-on-hydroklorid> 0,14 ml trietylamin og 58 mg fenyl-N-(4-benzoylfenyl)karbamat ble omrørt i kloroform ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri Na2SC>4 og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med heksan:etylacetat 4:1 -> 1:2 og krystallisert fra etyletenheksan for å gi 49 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller med smeltepunkt 253 °C.
Forbindelsene i eksempel 2 og 3 ble oppnådd på samme måte som i eksempel l-(6) ved å erstatte fenyl-N-(4-benzoylfenyl)karbamat som benyttet i eksempel l-(6), med de respektive, tilsvarende stoffer.
Eksempel 2
3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyi)spiro[isoindoIin-l,4'-piperidin]-l '-karboksamid Smeltepunkt 286-287 "C.
Eksempel 3
N-(7-metyl-2-ldnolyl)-3-oksospin»[isomdolm-l,4,-piperidin]-r-karboksaniid Smeltepunkt 194-196 °C.
Eksempel 4
Fremstilling av N-(4-benzoyIfenyl)-2-metyl-3-oksosptro[isoindolm-l,4*-piperidin]-lMcarboksamid
Denne forbindelse ble oppnådd på en måte som i eksempel l-(6) ved å erstatte spiro-[lH-isoindol-1,4,-piperidin]-3(2H)-on-hydroklorid med 2-metylspiro[ lH-isoindol-1,4-piperidin]-3(2H)-on-hydroklorid.
Smeltepunkt 154-156 °C.
Eksempel 5
Fremstilling av N-(4-benzoylfenyl )-3,4-dihydro-3-oksospiro[isokinolin-l(2H),4*-piperidin]-l'-karboksamid 30 mg spiro[isokinolm-l(2H),4'-piperidin]-3(4H)-on-hydroklorid og 37 mg fenyl-N-(4-benzpylfenyl)karbamat ble oppløst i 2 ml dimetylsulfoksid og omrørt sammen med 12 ul vandig IONnatriumhydroksid ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med 20 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med 20 ml vann og 20 ml mettet saltoppløsning, deretter tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med heksan:etylacetat 4:1 - > 1:2 og omkrystallisert fra kloroform:aceton 1:3 for å gi 81 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller med smeltepunkt 241-243 <*>C. Forbindelsene i eksempel 6 til 21 ble oppnådd på samme måte som eksempel l-(6) eller eksempel 5 ved å benytte spiro[isokinolin-l(2H),4,-piperidin]-3(4H)-on-hydroklorid og fenylkarbamatderivater tilsvarende de ønskede forbindelser.
Eksempel 6
3,4-dihydro-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isokinolin-l(2H),4 '-piperidinl-1'-karboksamid
Smeltepunkt 237-239 °C.
Eksempel 7
3,4-dmydro-N-(7-metyl-2-kinolyl)-3-oksospiro[isokinolin-l(2H),4'-piperidinl-l'-karboksamid
Smeltepunkt 216-218 °C.
Eksempel 8
N-(4-acetylfenyl)-3,4-dihydro-3-olisospiro[isokmolin-l(2H),4'-pipeirdin]-l'-karboksamid
Smeltepunkt >300°C.
Eksempel 9
3,4-dihydro-3-okso-N-[l-(2-kinolyl)-4-irmdazolyl]spiro[isokmolin-l(2H),^ piperidm]-lMcarboksamid
Smeltepunkt 264-266 <*>C.
Eksempel 10
3,4-dihydro-3-ol«o-N-(5-okso-5,6J,8-tet™^ piperidin]-l '-karboksamid
Smeltepunkt 220,5-222,2 °C.
Eksempel 11
3,4-dihydro-N-[5-(2-metyl-l-propenyl>2-pyrazinyll-3-oksospiro[isokiBolin-l(2H),4'-piperidin]-l'-karboksamid
Smeltepunkt 232,9-236,5 °C.
Eksempel 12
3,4-dihydro-3-okso-N-(3-fenyl-5-isoksazolyl)spiro[isoldnolin-l(2H),4,-piperidin)-l'-karboksamid
Smeltepunkt 239-241 °C.
Eksempel 13
N-[l-(7-benzo[b]furanyl)-4-imjdazolyl]-3,4-dihydro-3-oksospiro[isokinolin-l(2H),4,-piperidinl-l'-karboksamid
Smeltepunkt 192-194 °C.
Eksempel 14
N-[l-{3-difluormetoksyfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3-oksospiro[isokinolin-1 (2H),4'-piperidinl-l '-karboksamid
Smeltepunkt 161-163 °C.
Eksempel 15
3,4-dihydro-3-okso-N-[4-(2-pyridyIkarbonyi)fenyl]spiro[isokinolin-l(2H),4'-piperidin]-l'-karboksamid
Smeltepunkt 162-164 °C.
Eksempel 16
N-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-3-oksospiro[isokinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-karboksamid
Smeltepunkt >300 °C.
Eksempel 17
N-[l-(3-klofrenylM-Mnid^ piperidin]-l '-karboksamid
Smeltepunkt 255-258 °C.
Eksempel 18
3,4-dihydro-3-ok50-N-<5-fenyl-2-tiazolyl)spiro[isokinolm-l(2H),4,-diperidinl-r-karboksamid
Smeltepunkt >300°C.
Eksempel 19
3,4-dihydro-3-okso-N-[5-(2-pyridyI)-2-pyrazinyl]spiro[isokmolin-l(2H),4'-piperidin]-l '-karboksamid
Smeltepunkt 223-225 °C.
Eksempel 20
3,4-dihydro-N-(4-metyl-2-benzotiazolyl)-3-oksospiro[isokiaolin-l(2H),4'-piperidin]-l '-karboksamid
Smeltepunkt 144-146 °C.
Eksempel 21
N-(5-klor-2-benzoksa2olyl>3,4-dmydro-3-oksospiro[isokinolin-l(2H)T4'-piperidin]-1'-karboksamid
Smeltepunkt 256-258 °C.
Eksempel 22
Fremstilling av N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-1-karboksamid
En blanding av 48 mg spiro[isobenzoruran-l(3H))4,-piperidm]-3-on-hydroklorid, 58 mg fenyl-N-(4-benzoylfenyl)karbamat og 0,14 ml trietylamin i 5 ml kloroform ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med 20 ml kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med 20 ml mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2SC<4 og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med heksametylacetat 4:1 til 1:2 og omkrystallisert fra etyleter:heksan for å gi 81 mg av den angjeldende forbindelse som fargeløse krystaller med smeltepunkt 161-163 °C.
Eksempel 23
FremstUlingav3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuraii-l(3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid
(1) Fremstilling av fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamat
15.05 ml fenylklorkarbonat ble ved 0 °C satt til en oppløsning av 17,12 g 2-amino-5-fenylpyrazin i 200 ml pyridin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til
reaksjonsblandingen ble det satt 200 ml vann og 200 ml etyleter. Det hele ble omrørt for å gi en suspensjon inneholdende den ønskede forbindelse i krystallform. Krystallene ble samlet ved filtrering og vasket ytterligere med 50 ml etyleter og så tørket under redusert trykk for å oppnå den ønskede forbindelse i en mengde av 24,57 g som fargeløse krystaller med smeltepunkt 192-198 °C under dekomponering.
(2) Fremstilling av 3-okso-N-(5-fenyi-2-pyrazinyl)-spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid (krystallform A)
En blanding av spiro[isoberizofuran-l(3H),4'-piperidm]-3-on-hydroklorid (6,24 g,
26.6 mmol), fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamat (7,59 g, 26,0 mmol) og trietylamin (18 ml, 180 mmol) i 200 ml kloroform ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 100 ml mettet, vandig natriumbikarbonat. Efter at det organiske sjikt var vasket med 100 ml 10 % vandig sitronsyreoppløsning, 100 ml 1 N vandig natriumhydroksid og så 100 ml mettet saltoppløsning, ble det organiske sjikt tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med heksanretylacetat 1:2 for å gi den ønskede forbindelse som et fargeløst faststoff. Dette ble vasket med 30 ml dietyleter for å gi 8,23 g av den ønskede forbindelse som urene krystaller. Disse ble oppløst i 300 ml varm etylacetat. Efter fjerning av rundt 100 ml etylacetat ved destillering begynte det og dannes en hvit suspensjon. På dette tidspunkt ble destillasjonen stanset og det hele avkjølt og holdt ved romtemperatur i 14 dager. De fargeløse prismer som dannet seg, ble samlet ved filtrering og så vasket med 20 ml heptan. De oppnådde krystaller ble tørket ved 50 °C under vakuum i 6 timer
for å gi den ønskede forbindelse i krystallform A i en mengde av 5,17 g som fargeløse prismer med smeltepunkt 210-211 °C.
De ovenfor angitte pulvemmtgendiffraksjonsanalysedata ble målt ved hjelp av en RINTl 100 (fra Rigaku International Corporation) og analysemetodene var som følger:
(3) Fremstilling av 3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazmyI)-spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid (krystallform A), en alternativ fremstillingsmåte 2 g råkrystaller, fremstilt fra den ovenfor angitte prosedyre (2), ble oppløst under oppvarming i 20 ml tetrahy&ofuran. Efter at fullstendig oppløsning var bekreftet ble blandingen avkjølt til romtemperatur ved henstand i romtemperatur. 27 ml heptan ble dråpevis satt til tetrahydrofuranoppløsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 timer. De oppnådde fargeløse krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med 5 ml heptan og tørket under vakuum ved 30 °C i 15 timer for å gi den ovenfor identifiserte forbindelse i krystallform A i en mengde av 1,82 g. (4) Fremstilling av 3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spiro[isobenzofuran-lpH^-piperidinJ-r-karboksaniid (krystallform B) 2 g råkrystaller, fremstilt ved prosedyre (2) ovenfor, ble oppløst under oppvarming i 6 ml dimetylformamid. Efter at fullstendig oppløsning var bekreftet ble 13 ml vann dråpevis tilsatt og den resulterende blanding avkjølt til romtemperatur, fulgt av om-røring i 15 timer. De oppnådde fargeløse krystaller ble samlet ved filtrering ved romtemperatur, vasket med 5 ml heptan og tørket under vakuum i 15 timer ved romtemperatur for derved å oppnå 1,78 g av den ovenfor identifiserte forbindelse i krystallform B som fargeløse prismer med smeltepunkt 208 °C, målt uten korreksjon ved bruk av smeltepunkt B-545, markedsført av Buchi Company.
De ovenfor angitte piUverrøntgendifrraksjonsanalysedata ble målt under de samme betingelser som i eksempel 23(2). (5) Fremstilling av 3-okso-N-(5-fenyI-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid (krystallform C)
2 g råkrystaller fremstilt ved prosedyre (2) ovenfor, ble oppløst under oppvarming i
20 ml tetrahydrofuran. Efter at fullstendig oppløsning var bekreftet ble oppløsningen avkjølt til -30 °C. 30 ml heptan ble dråpevis satt til tetrahydrofuranoppløsningen, fulgt av omrøring ved -30 °C i én time. De oppnådde fargeløse krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med 5 ml heptan og tørket under vakuum ved romtemperatur i 15 timer for å gi 1,90 g av det ovenfor identifiserte produkt som monotetrahydrofuransolvat av krystallform C, som et fargeløst fint granulat.
De ovenfor angitte pulverrøntgendiffraksjonsanalysedata ble målt under de samme betingelser som i eksempel 23(2).
(6) Fremstilling av 3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-l(3H),4<f>-piperidin]-l'-karboksamid (krystallform D)
515 mg spiro[isobenzotuiOT-l(3H),4-piperidin]-3-on-hydroklorid og 583 mg fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamat ble oppløst i 2,6 ml dimetylsulfoksid, fulgt av dråpevis tilsetning av 0,33 ml dimetylbenzylamin. Temperaturen i den resulterende blanding ble hevet til 50 °C og blandingen omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og acetonitril:vann i forholdet 1:2 ble dråpevis tilsatt i en mengde av 7,8 ml. Efter at 0,2 ml av blandingsoppløsningen var tilsatt ble en ympekrystall tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. De oppnådde fargeløse krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med acetonitrihvann 1:1 og tørket under vakuum ved romtemperatur i 15 timer for å oppnå 793 mg av den ovenfor identifiserte forbindelse som urene, fargeløse krystaller. 26 g råkrystaller fremstilt ved gjentagelse av prosedyren ovenfor, ble suspendert i 143 ml vannmettet isopropylacetat. Blandingen ble ympet med en ympekrystall og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. De oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med 20 ml isopropylacetat og tørket under vakuum ved 30 °C i 15 timer og man oppnådde forbindelsen ovenfor i krystallform D i en mengde av 25,2 g som fargeløse krystaller med smeltepunkt 206 °C, målt uten korreksjon ved bruk av "Melting Point B-545" fra Buchi Company.
De ovenfor angitte pulverrøntgendiffraksjonsanalysedata ble målt under de samme betingelser som i eksempel 23(2). (7) Fremstilling av 3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyi)spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-!'-karboksamid (krystallform B), en alternativ metode for fremstilling 26 g urene krystaller, fremstilt ved prosedyre (6) ovenfor, ble suspendert i 260 ml acetonitril. Blandingen ble ympet med ympekrystall, fremstilt ved prosedyre (4) ovenfor, og omrørt ved romtemperatur i 24 timer. De oppnådde krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med 50 ml acetonitril og tørket under vakuum ved 30 °C i 15 timer for å oppnå det ovenfor identifiserte produkt i krystallform B i en mengde av 25,5 g.
Forbindelsene fra eksempel 24 til 39 ble oppnådd på en måte tilsvarende eksempel 22 ved å erstatte fenyl-N-(4-benzoylfenyl)karbamat som benyttet i eksempel 22, med respektivt de tilsvarende materialer.
Eksempel 24
N-(7-metyl-2-kinolyl)-3-oksospiro[isobenzofuran-l(3H)-4'-piperidin]-l'-karboksamid
Smeltepunkt 178-180 °C.
Eksempel 25
3-okso-N-(3-fenyl-5-isoksazolyI)-spiro [isobenzofuran-1 (3H),4'-pipeirdin]-l '-karboksamid
Smeltepunkt 239-242 °C.
Eksempel 26
3-okso-N-(7-trifluormetylpyrido[3,2-blpyridin-2-yl)-spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid
Smeltepunkt 246-248 °C.
Eksempel 27
3-okso-N-(5-fenyI-2-pyrimidinyl)-spiro[isobenzoforan-l(3H),4,-piperidinI-l'-karboksamid
Smeltepunkt 211-214 °C.
Eksempel 28
3-okso-N-[l-(3-kinolyl)-4-imidazolyl]spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid
Smeltepunkt 251-254 °C.
Eksempel 29
3-okso-N-(5-fenyI-3-pyrazolyl)spiro[isobenzofuran-l(3H,4,-piperidin]-r-karboksamid
Smeltepunkt 160-165 <*>C.
Eksempel 30
N-[5-(4-kloifenyl)-3-pyrazolyl]-3-oksospiro[isobenzofuraii-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid
Smeltepunkt 255-258 °C.
Eksempel 31
3-okso-N-[5-(3-ldnolyl>3-pyrazolyl]spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidiii]-l'-karboksamid
Smeltepunkt 253-257 °C.
Eksempel 32
N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimiduiyl]-3-oksospiro[isobenzofuran-l(3H),4,-piperidiD]-1'-karboksamid
Smeltepunkt 122-125 °C.
Pulverrøntgendiffraksjonsanalysedata som oppnådd ovenfor, ble målt ved RINT2100 Ultima+ System (2 KW) (fremstilt av Rigaku International Corporation) og analysemetodene var som følger:
Eksempel 33
3-okso-N-[5-(3-trifluormerylfenyl)-2-pyrimidinyI)spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid
Smeltepunkt 190-192 °C.
Eksempel 34
N-[5-(3-klorfenyl)-2-pyrimidioyl]-3-oksospiro[isobeozofuran-l(3H),4<t->piperidin]-r-karboksamid
Smeltepunkt 126-128 °C.
Eksempel 35
N-(7-diiluormetoksypyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)-3-oksospiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid
Smeltepunkt 193 °C.
Eksempel 36
3-okso-N-(5-fenyI-l,2,4-tiadiazol-3-yl)spiroIisobenzofuran-l(3H),4'-piperidia]-r-karboksamid
Smeltepunkt 239-241 °C.
Eksempel 37
N-{l-[3-(2-hydroksyetyl)fenyl]-4-imidazolyl}-3-oksospiro(isobeMzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid
Smeltepunkt 99-100 °C.
Eksempel 38
N-[4-(l-etyl-2-imidazolyl)fenyl]-3-oksospiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidiD)-l'-karboksamid
Smeltepunkt 221-223 °C.
Eksempel 39
N-[l-(3-metoksyfenyl)-4-imidazolyl]-3-oksospiro[isobenzofuran-l(3H),4<l->piperidin]-l '-karboksamid
Smeltepunkt 208-210 °C.
Eksempel 40
Fremstilling av 6-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro-[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid
En blanding av 64 mg 6-fluorspiro[isobeiizofuran-U 73 mg fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamat og 174 ul trietylamin i 5 ml kloroform ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med 20 ml kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med 20 ml mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2SC>4 og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med heksan:etylacetat 4:1 - > 1:2 og omkrystallisert fra etyletenheksan for å gi den ønskede forbindelse i en mengde 101 mg som fargeløse krystaller med smeltepunkt 222-224 °C.
Eksempel 41
Fremstilling av6-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidinl-l'-karboksamid
Den angjeldende forbindelse ble oppnådd på en måte tilsvarende eksempel 40 ved å erstatte fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamat som benyttet i eksempel 40 med fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)karbamat.
Smeltepunkt 176-178 °C.
Eksempel 42
Fremstilling av5-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-r-karboksamid
En blanding av 64 mg 5-fluorspiro[isobenzofuran-l(3H),4-piperidin]-3-on-hydroklorid, 73 mg fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamat og 174 ul trietylamin i 5 ml kloroform ble omrørt ved 80 <*>C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med 20 ml kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med 20 ml mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med heksametylacetat 4:1 1:2 og omkrystallisert fra etyletenheksan for å gi 100 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller med smeltepunkt 236-238 °C.
Eksempel 43
FTemstiIHngav5-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrlmidinyl)spiro[isoben2ofuran-1 (3H),4*-piperidin]-l'-karboksamid
Den ønskede forbindelse ble oppnådd på en måte tilsvarende eksempel 42 ved å erstatte fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamat som benyttet i eksempel 42 med fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)karbamat.
Smeltepunkt 255-257 °C.
Eksempel 44
Fremstilling av N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-oksospiro[lH-2-benzopyra■-l,4,-piperidin] -1 '-karboksamid
50,6 mg spiro[lH-2-benzopyran-l,4'-piperidm]-3(4H)-on-hydroklorid og 63,4 mg fenyl-N-(4-benzoylfenyl)karbamat ble suspendert i 1,0 ml dimetylsulfoksid og suspen-sjonen ble omrørt heftig sammen med 30 ul vandig 10 M natriumhydroksid i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert. Resten ble krystallisert fra metanol:diisopropyleter for å gi 68,0 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller med smeltepunkt 138-146 °C.
Forbindelsene i eksempel 45 og 46 ble oppnådd på en måte tilsvarende eksempel 44 ved å erstatte fenyl-N-(4-benzoylfenyl)karbamat som benyttet i eksempel 44 med de tilsvarende stoffer.
Eksempel 45
3,4-dihydro-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyraz1nyl)spiro[lH-2-benzopyran-l,4'-piperidin]-1'-karboksamid
Smeltepunkt 221 *C.
Eksempel 46
N-(5-benzoyl-2-pyrazinyl)-3,4-dihydro-3-oksospiro[lH-2-benzopyran-l,4'-piperidin] -1 '-karboksamid
Smeltepunkt 128-131 °C.
Eksempel 47
Fremstilling av trans-N-(4-benzoylfenyI)-3f-oksospiro[syklolieksan-l,l*(3'H)-isobenzofuran]-4-karboksamid
(1) Fremstilling av spiro[sykloheksan-l,l'(3,H)-isobenzofliranJ-3,,4-dion
En oppløsning av 4,77 g 2-brombenzosyre i 100 ml vannfri tetrahydrofuran ble avkjølt
til -78 °C under en atmosfære av nitrogen, hvortil 31 ml 1,53 M n-butyllitiumoppløsning i heksan dråpevis ble tilsatt mens den indre temperatur ble holdt under -55 <*>C. Efter om-røring i 1 time ble en oppløsning av 5,18 g 1,4-sykloheksandionmonoetyIenketal i 10 ml vannfri tetrahydrofuran dråpevis satt til blandingen, mens den indre temperatur ble holdt under -67 °C. Efter at temperaturen var hevet til romtemperatur ble reaksjonsoppløs-ningen fordelt mellom 150 ml vann og 100 ml heksan. Det vandig sjikt ble surgjort med konsentrert saltsyre og kokt under tilbakeløp med 10 ml aceton i 2 timer. Efter avkjøling ble den således oppnådde blanding nøytralisert med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2SO* og fordampet. Resten ble krystallisert fra etylacetat:heksan for å gi 2,42 g av den ønskede forbindelse.
(2) Fremstilling av 4-metylenspiro[sykIoheksan-l,l '(3'H)-isobenzofuran]-3-on
En suspensjon av 715 mg metyl tri fenyl fos foniumbromid i 7,0 ml vannfri tetrahydrofuran ble avkjølt til 0 °C under en atmosfære av nitrogen, hvortil det var satt 1,3 ml 1,53 M n-butyllitiumoppløsning i heksan, hvoretter det hele ble omrørt ved denne temperatur i 20 min og så avkjølt til -78 <*>C. En oppløsning av 216 mg spirofsyklo-heksan-l,r(3'H)-isobenzofuran]-3',4-dion i 3 ml vannfri tetrahydrofuran ble satt til reaksjonsblandingen og temperaturen hevet til 0 °C. Efter omrøring i 20 minutter, ble vandig ammoniumklorid satt til den således oppnådde blanding og det resulterende råprodukt ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet salt-oppløsning og så tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med heksan:etylacetat 4:1 for å gi 196 mg av den ønskede forbindelse.
(3) Fremstilling av 4-hydroksyrnetyIspiro[sykloheksan-l,r(3'H)-isobenzofuran]-3'-on
En oppløsning av 196 mg 4-metylenspiro[sykloheksan-ltl'(31I)-isobenzofuran]-3-on i 5,0 ml vannfri tetrahydrofuran ble avkjølt til 0 <*>C, hvortil det var satt 690 ul 2 M tetra-hydrofuranoppløsning av boran-dimetylsulfidkompleks og blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 1,5 timer og så i ytterligere 20 minutter sammen med 5,0 ml vandig 2 M namumhydroksid og 5,0 ml vandig 30 %-ig hydrogenperoksid. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med etylacetat, vasket med mettet saltopp-løsning og så tørket over vannfri Na2SC>4 og fordampet. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med heksan:etylacetat 2:1 for å gi den ønskede forbindelse i en mengde av 190 mg som diastereomerer.
(4) Fremstilling av trans-3'-oksospiro[sykloheksan-l,l '(3'H)-feobenzofiiran]-4-karboksylsyre
En blanding av 190 mg 4-hydroksymetylspiro[sykloheksan-l,lp'H)-isobenzofuran]-3,-on, 2,0 ml kloroform, 2,0 ml acetonitril og 2,0 ml natriumfosfatbuffer (pH 6,5) ble av-kjølt til 0 °C, hvortil det var satt 612 mg natriumperjodat og 10 mg rutenium(III)-klorid-n-hydrat, hvoretter blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt sammen med 2,0 ml 1 N saltsyre i 30 minutter og fordelt mellom 50 ml vann og 50 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over vannfri Na2S04 og så konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med kloroform :metanol 100:1 for å gi 98,6 mg av den ønskede forbindelse.
(5) Fremstilling av trans-N-^-benzoylfenyQ-S-oksospirolsykloheksan-1,1 '(3 'H)-isobenzofu ran]-4-karboksamid
Til en oppløsning av 24,6 mg trans-3 *-oksospiro[sykloheksan-1,1 ^'HJ-isobenzofuran]-4-karboksylsyre i 500 fil pyridin, ble det satt 19,8 mg 4-aminobenzofenon og 57,5 mg 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, hvoretter blandingen ble om-rørt ved 50 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vandig kaliumhydrogensulfat, vandig natriurnhydrogenkarbonat og mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2SC<4 og fordampet. Resten ble krystallisert fra etylacetat:heksan for å gi 31,2 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller med smeltepunkt 194 <*>C.
Forbindelsene i eksempel 48 og 56 ble oppnådd på en måte tilsvarende eksempel 47-(5) ved å erstatte 4-aminobenzofenon som benyttet i eksempel 47-(5) med de tilsvarende stoffer.
Eksempel 48
Trans-3,-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[syklobeksan-l,l'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboksamid
Smeltepunkt 223 °C.
Eksempel 49
Trans-3'-okso-N-(l-fenyl-4-imidazolyl)spiro[sykloheksan-l,r(3,H)-isobenzofuran]-4-karboksamid
Smeltepunkt 264 <*>C.
Eksempel 50
Trans-3'-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[$ykIoheksan-14<t>(3'H)-isobenzofuran]-4-karboksamid
Smeltepunkt 184 °C.
Eksempel 51
TraDS-N-[l-(3^-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3'-oksospiro[sykloheksaii-l,l,(3,H)-isobenzofuran]-4-karboksamid
Smeltepunkt 294 °C.
Eksempel 52
Trans-3,-okso-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[syklolieksan-l,l,(3'H)-isobenzofuran]-4-karboksamid
Smeltepunkt 238 °C.
Eksempel 53
Trans-N-[l-(2-nuorfenyl)-4-imidazolyl]-3'-oksospiro(sykloheksan-l,r(3'H)-isobenzofuran]-4-karboksamid
Smeltepunkt 2S8 °C.
Eksempel 54
Trans-N-(4-acetyl-3-trifluormetyIfenyl)-3'-oksospiro[sykIoheksan-l,l,(3'H)-iso-benzofuraa]-4-karboksamid
Smeltepunkt 274-275 <*>C.
Eksempel 55
Trans-3'-okso-N-[l-(3-ltinolyiM-im^ furan]-4-karboksamid
Smeltepunkt >300 °C.
Eksempel 56
Trans-N-[l-(3-cyanofenyl)-4-imidazolyl]-3'-oksospiro[sykloheksan-l,l'(3'H)-isobenzofuran]-4-karboksamid
Smeltepunkt 268-270 °C.
Eksempel 57
Fremstilling av trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),l '-sykloheksanl-<4>'-karboksamid
(1) Fremstilling av dispiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),l '-sykloheksan-4',2"-l"^"-dioksolan]-3-on
En oppløsning av 9,53 g N-metyl-2-pyridinkarboksamid i 400 ml vannfri tetrahydrofuran ble avkjølt til -78 <*>C under en nitrogenatmosfære, og det ble dråpevis tilsatt 100 ml 1,54 M n-butyllitiumoppløsning i heksan. Efter omrøring i 1,5 timer ved samme temperatur ble det dråpevis satt en oppløsning av 10,93 g 1,4-sykloheksandionmonoetylenketal i 100 ml vannfri tetrahydrofuran. Efter at temperaturen var hevet til romtemperatur ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 300 ml vann og 100 ml etyleter. Det vandige sjikt ble surgjort med 2 N saltsyre, omrørt i 30 min, nøytralisert med kaliumkarbonat og så satt hen over natten. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde 6,84 g av den ønskede forbindelse.
(2) Fremstilling av spiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),l *-sykloheksan]-3,4'-dion
En blanding av 6,8 g dispiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan-4',2',-ri,3''-dioksolan]-3-on, 20 ml 2 N saltsyre og 5 ml aceton ble oppvarmet under tilbakeløp i 13 timer. Efter avkjøling ble blandingen nøytralisert med kaliumkarbonat og rørt sammen med 5 ml isopropyleter i 3 timer. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med vann og isopropyleter og så tørket for å gi den ønskede forbindelse i en mengde av 3,39 g.
(3) Fremstilling av cis-4'-hydroksyspiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-3-on
5,7 g spirc[4-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-3,4'-dion ble oppløst i 50 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann og avkjølt til 0 °C. Oppløsningen ble omrørt med 993 mg natriumborhydrid i 20 minutter, surgjort med 10 %-ig svovelsyre, justert til pH = 7,4 med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og ekstrahert med kloroform: etanol og kloroform:tetrahydrofuran. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri Na2SQt og konsentrert. Resten ble krystallisert fira etylacetat:isopropyleter for å gi
2,02 g av den ønskede forbindelse.
(4) Fremstilling av trans-3-oksospiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karbonitril
Til en oppløsning av 2,02 g cis-4-hydroksyspiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-3-on i 60 ml vannfri tetrahydrofuran ble det satt 3,08 ml trietylamin og det hele avkjølt til 0 °C. 1,3 ml metansulfonylklorid ble dråpevis satt til blandingen og det hele omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri Na2S04 og fordampet. Resten ble krystallisert fra etylacetat:isopropyleter og man oppnådde 2,47 g mesylat. Det således oppnådde mesylat ble oppløst i 25 ml dimetylformamid og omrørt med 3,25 g tetraetylammoniumcyanid ved 100 °C i 3 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med vann og mettet med saltoppløsning, tørket over vannfri Na2S04 og så konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med heksametylacetat 2:3 og man oppnådde 1,0 g av den ønskede forbindelse.
(5) Fremstilling av trans-3-oksospiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksylsyre
En oppløsning av 1,0 g trans-3-oksospiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karbonitril i 30 %-ig svovelsyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 11 timer. Efter avkjøl-ing ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann og justert til pH 6 med kaliumkarbonat. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket med vann og lufttørket for å gi 974 mg av den ønskede forbindelse.
(6) Fremstilling av trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamid
Til en oppløsning av 66 mg trans-3-oksospiro[4-azaisoberuofuran- 1(3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksylsyre i 1 ml pyridin ble det satt 52,6 mg 4-aminobenzofenon og 153 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid, hvoretter blandingen ble omrørt ved 40 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltoppløsning, tørket over vannfri NajSCu og så konsentrert. Resten ble krystallisert fra etylacetat:heksan og man oppnådde den ønskede forbindelse i en mengde av 94,4 mg som fargeløse krystaller med smeltepunkt 237 °C.
Forbindelser i eksemplene 58 til 60 ble oppnådd på en måte tilsvarende eksempel 57-(6) ved å erstatte 4-aminobenzofenon som benyttet i eksempel 57-(6) med de respektive, tilsvarende stoffer.
Eksempel 58
Trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 203 "C.
Eksempel 59
Trans-3-okso-N-(3-fenyl-5-isoksazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 217 °C.
Eksempel 60
Trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro(4-azaisobenzofuran-l(3H),l,-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 237 °C.
Eksempel 61
Fremstilling av trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H)4 sykloheksanJ-4-karboksamid
(1) Fremstilling av dispiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan-4',2"-l"^"-dioksolan]-3-on
41,1 ml 2,2,6,6-tetrametylpiperidin ble oppløst i 400 ml vannfri tetrahydrofuran og av-kjølt til -50 °C, hvortil det så ble satt 217 ml 1,50 M n-butyllitiumoppløsning i heksan og derefter 10,0 g nikotinsyre. Efter omrøring ved -50 °C i 1 time ble det tilsatt 13,9 g 1,4-sykloheksandionmonoetylenketal i 25 ml vannfri tetrahydrofuran, hvoretter blandingen ble omrørt ved -50 °C i 1 time. Efter at temperaturen var hevet til romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt i 800 ml vann og ekstrahert med 500 ml heksameter 1:1. Det vandige sjikt ble justert til pH 3 med 6 N saltsyre og omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering og vasket med vann. Det således oppnådde faststoff ble oppløst i 300 ml kloroform, vasket med 150 ml mettet natriumbikarbonatoppløsning, tørket og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan og man oppnådde den ønskede forbindelse i en mengde av 4,29 g. (2) Fremstilling av spiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-3,4'-dion
4,29 g dispiro[5-azaisoben2x>furan-l(3H)4^^ og 3,74 g p-toluensulfonsyremonohydrat ble oppløst i 80 ml aceton og 8 ml vann og opp-løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Efter avkjøling ble acetonet fordampet og 100 ml kloroform satt til resten. Blandingen ble vasket med 2 x 50 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning, tørket over vannfri Na2S04 og så fordampet. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan for å gi den ønskede forbindelse i en mengde av 2,68 g.
(3) Fremstilling av cis-4'-hydroksyspiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),l '-sykloheksan]-3-on
En suspensjon av 167 mg spiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-3,4'-dion i 4 ml tetrahydrofuran:vann 10:1 ble avkjølt til 0 °C og omrørt med 32 mg natriumborhydrid ved 0 <*>C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i 5 ml vann, omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og så ekstrahert med 3 x 20 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan for å gi 77,7 mg av den ønskede forbindelse.
(4) Fremstilling av trans-3-oksospiro[S-azaisobenzofuraa-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karbonitril
En oppløsning av 1,31 gcis-4'-hydroksyspiro[5-azaisoberizofuran-l(3H),r-sykloheksan]-3-on og 1,17 ml trietylamin i 20 ml vannfri tetrahydrofuran ble avkjølt til 0 °C og omrørt med 0,555 ml metansulfonylklorid i 1 time ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble helt i 50 ml vann, ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat, tørket over vannfri Na2SC>4 og konsentrert og man oppnådde 1,87 g urent mesylat. Mesylatet ble oppløst i 30 ml vannfri dimetylformamid og omrørt med 2,98 g metylammoniumcyanid ved 100 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 100 ml vann og ekstrahert med 3 x 150 ml eter og så 200 ml eter:etylacetat 2:1. De kombinerte ekstrakter ble tørket over vannfri Na2S04 og konsentrert. Den resulterende oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med heksan:etylacetat:metanol 2:1:0 —> 1:1:0 —> 30:30:1, hvoretter de oppnådde faststoffer ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan og man oppnådde 631 mg av den ønskede forbindelse.
(5) Fremstilling av trans-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksylsyre
En blanding av 100 mg trans-3-oksospiro[5-azaisoben2ofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karbonitril, 0,7 ml vann og 0,3 ml konsentrert svovelsyre ble brakt til tilbakeløp i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og justert til pH 4 med 4 N vandig natriumhydroksid. Det resulterende presipitat ble samlet ved filtrering, vasket suksessivt med vann, etanol og diisopropyleter og så tørket for å gi den ønskede forbindelse i en mengde av 78 mg.
'H-NMR (200 MHz, DMSO-de, 8 ppm): 1,63-1,87 (2H, m), 1,88-2,20 (6H, m), 2,70 (1H, m), 7,76 (1H, dd, J = 5,2,1,1 Hz), 8,86 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,06 (1H, d, J =
1,1 Hz).
(6) Fremstilling av trans-N-(4-benzoylfenyl>3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H)4'-s<y>klolieksan]-4,-karboksamid
En oppløsning av 20 mg trans-3-oksospiro[5-azaisobenzoniran-l(3H),r-sykloheksan]-4,-karboksylsyre og 16 mg 4-aminobenzofenon i 0,5 ml vannfri pyridin ble omrørt med 20 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid i 2 timer ved 60 "C. Reaksjonsblandingen ble helt i 100 ml vann og ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over vannfri Na2SC<4 og konsentrert. Den resulterende, oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med heksametylacetat 1:1 -» 1:2 og det oppnådde faststoff omkrystallisert fra etylacetat:heksan for å gi 10 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller med smeltepunkt 256-257 °C.
Eksempel 62
Fremstilling av trans-N-(4-benzoylfenyI)-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l '-sykioheksan]-4'-karboksamid
(1) Fremstilling av dispiro[6-azaisobeazofuran-l(3H),l'-sykloheksan-4',2"-l",3"-dioksolan]-3-on 50 ml 2,2,6,6-tetrametylpiperidin ble oppløst i 50 ml vannfri tetrahydrofuran og opp-løsningsmidlet ble avkjølt til -50 °C, hvoretter det suksessivt ble satt 270,7 ml 1,50 M n-butyllitiumoppløsning i heksan og så 12,5 g isonikotinsyre. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -50 °C i 10 minutter og temperaturen hevet til 25 °C i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ytterligere ved 25 °C i 10 minutter og så avkjølt til -65 °C. 19 g 1,4-sykloheksandionmonoetylenketal ble tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet ved -65 °C i 10 minutter. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble hevet til -15 °C i løpet av 1 time og så til 0 °C i løpet av 30 minutter. Deretter ble blandingen helt i 300 ml vann, hvorfra det vandige sjikt ble separert. De organiske sjikt ble ekstrahert med 2 N natriumhydroksid. De kombinerte, vandige sjikt ble justert til pH 3 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 500 ml etylacetat. De organiske sjikt ble vasket med 200 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og mettet saltoppløsning, så tørket over vannfri MgS04 og konsentrert. Resten ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og
eluert med heksan:etylacetat 1:0 4:1 -> 3:2 og så omkrystallisert fira etylacetat-heksan for å gi 7,20 g av den ønskede forbindelse.
(2) Fremstilling av spiro[6-azaisobenzofnran-l(3H),l'-sykIolieksan]-3,4f-dion
7,20 g dispiro[6-azaisobenzofuran-l(3^ og 5,80 g p-toluensulfonsyremonohydrat ble oppløst i 150 ml aceton og 15 ml vann og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5,5 timer. Efter avkjøling ble acetonet fordampet av og resten ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med 50 ml mettet saltoppløsning, tørket over vannfri MgS04 og så fordampet. De resulterende krystaller ble omkrystallisert fra etylacetat:diisopropyleter for å gi 1,96 g av den ønskede forbindelse.
(3) Fremstilling av cis-4,-hydroksyspiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l -syklc-heksan]-3-on
En oppløsning av 1,0 g spiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-3,4'-dion i 100 ml etanol ble avkjølt til 0 °C og omrørt med 174 mg natriumborhydrid ved 0 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble justert til pH 4 med 10 % svovelsyre og gjort basisk med mettet, vandig natriumbikarbonat og så ekstrahert med 2 x 200 ml kloroform. Ekstraktet ble tørket over vannfri MgS04 og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan for å gi 954,5 mg av den ønskede forbindelse.
(4) Fremstilling av trans-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karbonitril
En oppløsning av 954 mg cis-4'-hydroksyspiro[6-azaisobenzoniiran-l(3H),r-sykloheksan]-3-on og 0,91 ml trietylamin i 10 ml dimetylformamid ble avkjølt til 0 °C og omrørt med 0,40 ml metansulfonylklorid ved 0 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat, vasket med 2 x 50 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 50 ml mettet saltoppløsning, så tørket over vannfri MgS04 og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat: diisopropyleter for å gi 995 mg mesylat. Dette mesylat ble oppløst i 30 ml vannfri dimetylformamid og omrørt med 1,57 g trietyl-ammoniumcyanid ved 100 °C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml etylacetat og vasket suksessivt med 200 ml vann, 200 ml mettet, vandig natriumbikarbonat og 100 ml mettet saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgSCU og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra etylacetat:diisopropyleter for å gi 447 mg av den angjeldende forbindelse.
(5) Fremstilling av trans-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l '-sykloheksan]-4'-karboksylsyre
En blanding av 445 mg trans-S-oksospiroté-azaisobenzofuran-lCSHJ^-sykloheksan]-^-karbonitril, 3,5 ml vann og 1,5 ml konsentrert svovelsyre ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og justert til pH 8 med 5 N vandig natriumhydroksid, så til pH 4 med konsentrert saltsyre. De resulterende krystaller ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket for å gi 416 mg av den angjeldende forbindelse som fargeløse krystaller med smeltepunkt 222-223 °C.
<!>H-NMR (300 MHz, DMSO-dé, 8 ppm): 1,7-2,2 (6H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 1,2 Hz, 4,9 Hz), 8,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 9,05 (1H, d, J = 1,2 Hz), 12,3 (1H, brs).
(6) Fremstilling av trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-1(3H),1 '-sykloheksanH'-karboksamid
En oppløsning av 50 mg ti^s-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l'- sykloheksan]-4-karboksylsyre og 51,6 mg 4-aminobenzofenon i 1 ml vannfri pyridin ble omrørt med 48,7 mg l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid ved 60 <*>C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml etylacetat og vasket suksessivt med 20 ml vann, 2 x 20 ml 10 %-ig vandig sitronsyreoppløsning, mettet, vandig natriumbikarbonat og mettet saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgSC*4 og konsentrert. Den resulterende oljeaktige rest ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med heksan:etylacetat 3:2 -» 1:4 og det oppnådde faststoff ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan for å gi den ønskede forbindelse i en mengde av 62,7 mg som fargeløse krystaller med smeltepunkt 147-149 °C.
Eksempel 63
Fremstilling avN-(5-(4-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oksospiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid
(1) Fremstilling av 2-amino-5-(4-hydroksyfenyl)pyrazin
Til en oppløsning av 366 mg 2-amino-5-brompyrazin i 20 ml dimetoksyetan ble det satt 320 ml 4-hydroksyfenylborsyre, 2,5 ml 1,5 N vandig natriumkarbonatoppløsning og 54 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0). Blandingen ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Til Reaksjonsblandingen ble det satt 20 ml vann og det hele ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2SC>4. Fjerning av oppløsningsmidlet ga en krystallrest som ble vasket med
10 ml dietyleter for å gi 305 mg av den ønskede forbindelse.
(2) Fremstilling av fenyl-N-[5-(4-hydroksyfenyl)-2pyrazinyl]karbamat
Til en oppløsning av 283 mg 2-amino-5-(4-hydroksyfenyl)pyrazin i 20 ml pyridin ble det under isavkjøling satt 199 ul fenylklorformiat og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt i 30 ml vann og ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2S04. Konsentrering av oppløsningsmidlet ga en krystallrest som ble vasket med 10 ml dietyleter for å gi 314 mg av den ønskede forbindelse.
(3) Fremstilling av N-[5-(4-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oksospiro[isobenzofuran-l(3H),4'-pipeirdm]-r-karboksamid
En blanding av 96 mg spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on-hydroklorid,
128 mg fenyl-N-5-[(4-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyl]karbamat og 279 ul trietylamin i 5 ml kloroform ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med 20 ml kloroform. De organiske sjikt ble vasket med 20 ml mettet salt-oppløsning og så tørket over vannfri Na2S04. Konsentrering av oppløsningsmidlet etterlot en rest som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med heksan:etylacetat 4:1 —► 1:2, fulgt av omkrystallisering fra etyletenheksan for å gi 114 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller som smeltet ved 263-265 °C.
Eksempel 64
Fremstilling avN-[5-(3-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oksospiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid
(1) Fremstilling av 2-amino-5-(3-metoksyfenyl)pyrazin
Til en oppløsning av 642 mg 2-amino-5-brompyrazin i 40 ml dimetoksyetan ble det satt 560 mg 3-metoksyfenylborsyre, 4 ml 1,5 N vandig natriumkarbonatoppløsning og 86 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0). Blandingen ble omrørt ved 80 *C i 6 timer.
Til reaksjonsblandingen ble det satt 20 ml vann og det hele ble ekstrahert med 3 x 50 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vandig Na2SC*4. Konsentrasjon av oppløsningsmidlet ga en krystallrest som ble vasket med 10 ml etyleter for å gi 760 mg av den ønskede forbindelse.
(2) Fremstilling av 2-amino-5-(3-hydroksyfenyl)pyrazin
566 mg 2-amino-5-(3-metoksyfenyl)pyrazin ble oppløst i 10 ml metylenklorid. TU denne blanding ble det under isavkjøling satt 530 ul bortribromid og det hele ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt 1 N vandig natriumhydroksid. Det hele ble ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2S04. Konsentrering av oppløsningsmidlet ga 94 mg av den ønskede forbindelse som et gult faststoff.
(3) Fremstilling av fenyl-N-[5-(3-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyl]karbamat
Til en oppløsning av 89 mg 2-amino-5-(3-hydroksyfenyl)pyrazin i 10 ml pyridin ble det under isavkjøling satt 63 fil fenylklorformiat. Blandingen ble omrørt i 1 time og så helt i 30 ml vann og ekstrahert med 3 x 20 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2SC>4. Konsentrering av oppløsningsmidlet ga en krystallrest som ble vasket med 10 ml etyleter for å gi 51 mg av den ønskede forbindelse.
(4) Fremstilling av N-[5-(3-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyl]-3-oksospiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-l'-karboksamid
En blanding av 40 mg spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on-hydroklorid, 51 mg fenyl-N-[5-(3-hydroksyfenyl)-2-pyrazinyi]karbamat og 119 fil trietylamin i 5 ml kloroform ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med 20 ml kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med 20 ml mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2S04- Konsentrering av oppløsningsmidlet ga en rest som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med heksan:etylacetat 4:1 1:2, fulgt av omkrystallisering fra etyletenheksan for å gi 24 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller med smeltepunkt 257-259 °C.
Eksempel 65
Fremstilling av4-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidinl-r-karboksamid
En blanding av 150 mg 4-fluorspiro[isobenzofuran-l(3H),4,-piperidin]-3-on-hydro-klorid, 170 mg fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)karbamat og 0,24 ml trietylamin i 2 ml kloroform ble omrørt ved 60 °C i 3 timer. Konsentrering av reaksjonsblandingen etterlot en rest som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med heksanretylacetat:metanol 1:1:0 8:8:1 -> 6:6:1, fulgt av omkrystallisering fra etylacetat:heksan for å gi 190 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller med smeltepunkt 247-249 •C.
Eksempel 66
Fremstilling av7-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[isobenzofuran-l(3H) 4'-piperidin]-l '-karboksamid
En blanding av 150 mg 7-fluorspiro[isobenzofur^-l(3H),4,-piperidin]-3-on-hydro-klorid, 170 mg fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)karbamat og 0,24 ml trietylamin i 2 ml kloroform ble omrørt ved 60 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat. Det hele ble vasket med vandig 10 %-ig sitronsyreoppløsning, mettet vandig natriumbikarbonat og mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2S04. Konsentrering av reaksjonsblandingen etterlot en rest som ble omkrystallisert fra etylacetat for å gi den ønskede forbindelse i en mengde av 202 mg som fargeløse krystaller med smeltepunkt 244-246 °C.
Eksempel 67
Fremstilling av 6-etyl-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-l(3H),4<*->piperidin]-l '-karboksamid
(1) Fremstilling av 2-(4-etylfenyl)-4,4-dimetyl-2-oksazolin
Til en oppløsning av 3,80 g 4-etylbenzosyre i 100 ml vannfri acetonitril ble det under nitrogen satt 20 g trifenylfosfin, 2,74 ml 2-amino-2-metyl-1 -propano 1 og 28,2 ml trietylamin. Blandingen ble avkjølt på et isbad og derefter ble det tilsatt 5,36 ml tetraklor-metan. Reaksjonsblandingen ble tillatt henstand ved romtemperatur og omrørt i 18 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt etylacetat og heksan og presipitatet ble fjernet ved filtrering. Konsentrering av filtratet etterlot en rest som ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med heksan:etylacetat 9:1 -> 6:1 for å gi 1,15 g av den ønskede forbindelse.
(2) Fremstilling av l'-benzyl-6-etylspiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on-hydroklorid
Under en nitrogenatmosfære ble en oppløsning av 1,15 g 2-(4-etylfenyl)-4,4-dimetyl-2-oksazolin i 100 ml vannfri tetrahydrofuran avkjølt til -78 °C. Til denne oppløsning ble det satt 4,53 ml 1,5 M butyllitium:heksanoppløsning. Efter omrøring i 1 time ble 1,05 ml l-benzyl-4-piperidon tilsatt dråpevis. Efter at reaksjonstemperaturen var tillatt å stige til romtemperatur ble 2 N saltsyre tilsatt for å gjøre blandingen sur. Det hele ble brakt til tilbakeløp i 2 timer. Efter avkjøling ble vandig namumhydroksidoppløsning tilsatt for å gjøre reaksjonsblandingen basisk. Blandingen ble ekstrahert med etyleter. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2S04. Konsentrering av det organiske oppløsningsmiddel etterlot en rest som ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med heksan:etylacetat 3:2 for å gi 409 mg av den angjeldende forbindelse.
(3) Fremstilling av 6-etylspiro|isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on-hydro-klorid
400 mg r-benzyl-6-etylspior[isobenzofuran-l(3^ ble oppløst i 10 ml metanol og 10 %-ig palladium på karbon ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 1,5 time. Efter at palladium:karbon var fjernet ved filtrering, ble filtratet konsentrert for å gi en rest som ble underkastet krystallisering med metanoketyleter for å gi 222 mg av den ønskede forbindelse.
(4) Fremstilling av 6-etyl-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-r-karboksamid
Til en suspensjon av 53 mg e-etylspirotisobenzofuran-US^^-piperidinl-S-on-hydro-klorid og 58 mg fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamat i 1 ml dimetylsulfoksid ble det satt 0,02 ml 10 M vandig namumhydroksidoppløsning. Blandingen ble omrørt heftig i 5 minutter, fulgt av fordeling mellom vann og etylacetat. Det organiske sjikt ble separert og så vasket med mettet saltoppløsning og tørket over vannfri Na2SC>4. Konsentrering av oppløsningsmidlet etterlot en rest som ble underkastet krystallisering fra etylacetat for å gi 46 mg av den ønskede forbindelse som krystaller med smeltepunkt 176-178 °C.
Eksempel 68
Fremstilli»gav6-hydroksy-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyra2inyl)spiro[isobenzofuraii-l(3H),4'-piperidin)-l'-karboksamid
(1) Fremstilling av 2-(4-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-2-oksazolin
Til en oppløsning av 14,4 g 2-amino-2-metyl-l-propanol og 23 ml trietylamin i 200 ml tørket THF ble det dråpevis og under isavkjøling satt en oppløsning av 25 g 4-metoksy-benzoylklorid i 20 ml tørket THF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter ble 200 ml vann tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med to ganger 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2S04. Konsentrasjon av det organiske oppløsningsmiddel ga den ønskede forbindelse i et utbytte på 29,5 g som et hvitt faststoff. 25 ml tionylklorid ble satt til den ovenfor angitte hvite, faste forbindelse og reaksjonen ble gjennomført ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble gjort alkalisk ved tilsetning av vandig 5 N natriumhydroksidoppløsning og ble ekstrahert med to ganger 100 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med mettet, vandig natriumkloirdoppløsning og tørket med vannfri natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet for å gi den ovenfor angitte forbindelse i et utbytte på 22 g som en fargeløse olje.
(2) Fremstilling av l'-benzyl-6-metoksyspiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on
Under nitrogen ble det til en oppløsning av 7,9 g 2-(4-metoksyfenyl)-4,4-dimetyl-2-oksazolin i 100 ml vannfri toluen dråpevis og under isavkjøing satt 28 ml 1,5 M butyllitium-heksanoppløsning. Efter omrøring i 3 timer ved denne temperatur ble 8 g 1-benzyl-4-piperidon i 20 ml vannfri toluen dråpevis tilsatt. Efter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 14 timer ble det tilsatt 50 ml mettet, vandig ammoniumklorid. Blandingen ble ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat. De organiske sjikt ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2S04. Konsentrering av det organiske oppløsningsmiddel ga 8,3 g av forbindelsen som et hvitt faststoff. Denne forbindelse ble oppløst i 50 ml metanol og 4 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det satt 1 N vandig natriurnhydroksidoppløsning for å gjøre reaksjonsblandingen basisk. Blandingen ble ekstrahert med to ganger 100 ml etylacetat. De organiske sjikt ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2SC>4. Konsentrering av det organiske oppløsningsmiddel ga 6,6 g av den ønskede forbindelse som et gult faststoff.
(3) Fremstilling av 6-hydroksyspiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on-hydroklorid
1,8 g r-benzyl-6-metoksyspiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on ble oppløst i 20 ml metylenklorid. Til denne oppløsning ble det under isavkjøling satt 1,3 ml bortribromid. Efter at reaksjonsblandingen var omrørt ved romtemperatur i 14 timer ble 1 N vandig namumhydroksidoppløsning tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 2 x 30 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2S04. Konsentrering av det organiske oppløsningsmiddel ga 1,2 g av forbindelsen som et gult faststoff som ble oppløst i 30 ml metanol. Til denne oppløsning ble det satt 5 ml 4 N hydrogenklorid-etylacetat, 300 mg 20 % palladiumhydroksid-karbon. Reaksjonsblandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære i 14 timer. Efter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, ble filtratet konsentrert for å gi 891 mg av den ønskede forbindelse som et hvitt faststoff.
(4) Fremstilling av 6-hydroksy-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro(isobenzofuran-lpH^-piperidml-r-karboksamid
En blanding av 51 mg 6-hydTOksyspiro[isobenzofuran-l(3H),4'-piperidin]-3-on-hydro-klorid, 58 mg fenyl-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)karbamat og 119 ul trietylamin i 5 ml kloroform ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og så ekstrahert med 20 ml kloroform. Det organiske sjikt ble vasket med 20 ml mettet saltopp-løsning og så tørket over vannfri Na2S04. Konsentrering av det organiske oppløsnings-middel etterlot en rest som ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med heksan:etylacetat 4:1 1:2, fulgt av omkrystallisering fra etyletenheksan for å gi 29 mg av den ønskede forbindelse som fargeløse krystaller med smeltepunkt 206-
208 °C.
Forbindelsene fra eksempel 69 til eksempel 79 ble fremstilt i henhold til den samme fremstillingsprosedyre som beskrevet i eksempel 61 ved anvendelse av de tilsvarende utgangsstoffer i stedet for den 4-aminobenzofenon som ble benyttet i eksempel 61.
Eksempel 69
Trans-3-okso-N-(S-fenyl-2-pyrlim^inyl)spiro[5-azaisobeDzofuraM-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 215-217 °C.
Eksempel 70
Trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4,-karboksamid
Smeltepunkt 205-207 °C.
Eksempel 71
Trans-N-[5-(2-fluorfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oksospiro[5-azaisobenzofuraa-1 (3H),1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 226-228 °C.
De ovenfor angitte pulverrøntgendiffraksjonsanalysedata ble målt under de samme betingelser som i eksempel 32.
Eksempel 72
Trans-3-okso-N-(4-fenyl-2-oksazolyl)spiro[5-azaisobenzofuran-l(3H)l'-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 273-275 °C.
Eksempel 73
Trans-N-[5-(2-metylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H)4'-sykloheksan]-4'-karboksaiiiid
Smeltepunkt 213-215 °C.
Eksempel 74
Trans-N-[5-(3-metylfenyl)-2-pyriinidinyl]-3-oksosplro[5-azaisobenzofuran-l(3H)4'-sykloheluanM'-karboksaiiiid
Smeltepunkt 145-147 <*>C.
Eksempel 75
Trans-N-[5-(3-fluormetoksyfeoyl>2-pyrimidmyl]-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H),1 '-sykloheksanl-^-karboksamid
Smeltepunkt 157-159 °C.
Eksempel 76
Trans-N-[5-(3-fluormetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H)4'-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 153-155 °C.
Eksempel 77
Trans-N-[5-(3-fluor-5-metoksyfenyl)-2-pyrimidinyll-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 218-220 <*>C.
Eksempel 78
Trans-N-[5-(2-fluor-5-metylfenyl)-2-pyrimidinyI]-3-oksospiro[5-azaisobeiizofuran-1 (3H),1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 151-153°C.
Eksempel 79
Trans-N-[4-(3-fluormetoksylfenyl)-2-oksazolyl]-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H)4'-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 214-217 °C.
Eksempel 80
Fremstilling av trans-N-[5-(3-hydroksymetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oksospiro-[5-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamid
Til en oppløsning av 613 mg 2-klor-l,3-dimetylimidazoliumklorid i 10 ml kloroform ble det satt 0,489 ml pyridin, 300 mg trans-3-oksospiro [5-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksylsyre og 211 mg 2-amino-5-brompyrimidin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat.
Det hele ble vasket med vandig 10 %-ig sitronsyreoppløsning, mettet, vandig natrium-bikarbonatoppløsning, mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2S04. Konsentrering av det organiske oppløsningsmiddel etterlot en rest som ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med heksametylacetat 1:1 -> 1:3 -» 1:4 -> 1:5, fulgt av krystallisering fra etylacetat og man oppnådde 210 mg av det ønskede amid. Dette amid ble suspendert i 3,5 ml etylenglykoldimetyleter og 0,5 ml vann, 95 mg 3-hydroksy-metylfenylborsyre, 0,31 ml vandig 2 M natriumkarbonatoppløsning og 30 mg tetrakis-trifenylfosfinpalladium ble tilsatt.
Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 2 timer og så fortynnet med vann. Det hele ble ekstrahert med etylacetat og så tørket over vannfri Na2SC>4. Konsentrering av det organiske oppløsningsmiddel etterlot en rest som ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med etylacetat:metanol 1:0 30:1 —> 20:1 —> 15:1 og man oppnådde 151 mg av den ønskede forbindelse som lysegule krystaller med smeltepunkt 207-209 °C.
Eksempel 81
FremstilliagavtraBS-N-[5-(3-bydroksyfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H)4'-sykloheksan]-4'-karboksan]id
Til en oppløsning av 622 mg 2-klor-l,3-dimetylimidazoliumklorid i 7 ml kloroform ble det satt 0,50 ml pyridin, 303 mg trans-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4<*->karboksylsyre og 340 mg 2-amino-5-(3-benzyloksyfenyl)pyrimidin. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat. Det hele ble vasket med vandig 10 %-ig sitronsyreoppløsning, mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning, mettet saltoppløsning og så tørket over vannfri Na2SC>4. Konsentrering av det organiske oppløsningsmiddel etterlot en rest som ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med heksan:etylacetat 1:1—*■ 1:2 —^ 1:4
—> 1:5 —v 1:6, fulgt av krystallisering fira etylacetat for å gi 210 mg av det ønskede amid. Dette amid ble oppløsning i 5 ml metanol og 5 ml tetrahydrofuran, hvoretter 120 mg 10 %-ig palladium-karbon ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur under en hydrogenatmosfære over natten. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert for å gi en rest som ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med kloroform metanol 50:1 —> 30:1 for å gi en fast forbindelse. Denne ble vasket med
etanol og så omkrystallisert fra etylacetat for å gi 95 mg av den ønskede forbindelse som lysegule krystaller med smeltepunkt 260-262 °C.
Forbindelsene fra eksempel 82 til eksempel 89 ble fremstilt i henhold til den samme fremstillingsprosedyre som beskrevet i eksempel 62 ved anvendelse av det tilsvarende utgangsstoff i stedet for 4-aminobenzofenon som ble benyttet i eksempel 62.
Eksempel 82
Trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 189-191 °C.
Eksempel 83
Trans-N-t5-(3-fluormetylfenyI)-2-pyrimidinyl]-3-oksospiro[6-azaisobenzofuraB-1 (311)1 '-syklotaeksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 199-200 °C.
Eksempel 84
Trans-N-[5-(3-fluormetoksyfenyl)-2-pyrimidinyI]-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H)4'-sykloheksan]-4Mtarboksamid
Smeltepunkt 198-200 °C.
Eksempel 85
Trans-3-okso-N-(6-fenyl-l,2,4-triazin-3-yl)spiro(6-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamld
Smeltepunkt 272-275 <*>C.
Eksempel 86
Tra»s-N-[5-(2-difluormetoksyfenyl)-3-pyrazolyIl-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H)4'-s<y>kloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 239-240 °C.
Eksempel 87
Trans-N-[5-(3-difluormetoksyfenyI)-3-pyrazolyl]-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H)4'-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 183-185 °C.
Eksempel 88
Trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),r-syk!oheksan]-4'-karbøksamid
Smeltepunkt 182-184 °C.
Eksempel 89
Trans-N-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H)4*-sykloheksan]-4,-karboksamid
Smeltepunkt 228-229 °C.
Eksempel 90
Fremstilling av trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[7-azaisobenzofuran-l(3H),l '-sykloheksan]-4'-karboksamid
(1) Fremstilling av 3-cyano-2-hydroksypyridin
Til 16,4 g malonaldehyd-bisdimetylacetal ble det satt 40 ml 0,5 N saltsyre. Blandingen ble omrørt ved 50 <*>C i 20 minutter og så avkjølt til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det satt 16 ml trietylamin, fulgt av 9 g 2-cyanoacetoamid. Det hele ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og oppvarmet ytterligere til 60 °C i 90 minutter og så til 100 °C i 2 timer. Efter avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert til en rest som ble omkrystallisert fra etanolretyleter og man oppnådde 7,49 av den ønskede forbindelse.
(2) Fremstilling av 2-brom-3-cyanopyridin
35,4 g tetrabutylammoniumbromid og 15,58 g difosforpentaoksid ble suspendert i 100 ml toluen. Efter at blandingen var omrørt ved 70 °C i 30 minutter, ble 6,59 g 3-cyano-2-hydroksypyridin tilsatt. Blandingen ble brakt til tilbakeløp i 4 timer. Reak-
sjonsblandingen ble helt i 200 g isvann og ekstrahert med 2 x 200 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri NaiSCu. Konsentrering av oppløsningsmidlet ga en oljeaktig rest som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med heksametylacetat 4:1 -» 3:1 og man oppnådd en fast forbindelse. Denne ble omkrystallisert fira etylacetat:heksan og man oppnådde 5,16 g av den ønskede forbindelse.
(3) Fremstilling av spiro[7-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykIoheksanJ-3,4'-dion
2,96 g 2-brom-3-cyanopyridin (2,96 g) og 3,47 g 1,4-sykloheksandionmonoetylenketal ble oppløst i 38 ml vannfri tetrahydrofuran. Efter avkjøing til -78 °C ble 12,64 ml 1,5 M n-butyllitium i heksan tilsatt og blandingen ble omrørt ved -78 °C i 30 minutter. Reaksjonstemperaturen ble tillatt å stige til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt i 40 ml vann og ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgSCu. Konsentrering av oppløsningsmidlet ga en rest som ble omkrystallisert fra etyletenheksan og man oppnådde en iminoeterforbindelse i en mengde av 2,93 g. Denne ble oppløst i 5 ml aceton og 30 ml 2 N saltsyre. Oppløsningen ble brakt til til-bakeløp i 2 timer. Efter avkjøling ble vandig 2 N namumhydroksidoppløsning satt til reaksjonsblandingen for å justere pH-verdien til 4. Det hele ble ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04. Konsentrering av oppløsningsmidlet ga en rest som ble omkrystallisert fra eter:heksan og man oppnådde 1,07 g av den ønskede forbindelse.
(4) Fremstilling av cis-4'-hydroksyspiro[7-azaisobenzofuran-l(3H),l,-sykloheksan]-3-on
1,6 g spiro[7-azaisobenzofuran-l(3H)tr-sykloheksan]-3,4,-dion ble suspendert i 37 ml tetrahydrofuran. Efter avkjøling til 0 °C ble 9,58 ml 1,0 M tetrahydrofuranoppløsning av litium-tert-butoksyaluminiumhydrid dråpevis satt til blandingen. Efter at blandingen var omrørt ved 0 °C i 90 minutter, ble 1 N saltsyre tilsatt for å justere pH-verdien til 2.
Blandingen ble ekstrahert med 4 x 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgSQ*. Konsentrering av oppløsningsmidlet ga 1,58 g av den ønskede forbindelse.
(5) Fremstilling av trans-3-oksospiro[7-azaisobenzofuran-l (3H),1 '-sykloheksan]-4'-karbonitril
1,58 g cis-4'-hydroksyspiro[7-azaisobenzoruran-l(3H),r-sykloheks og 1,81 ml trietylamin ble oppløst i 28 ml kloroform. Efter avkjøling til 0 °C ble 0,67 ml metansulfonylklorid tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og så helt i 50 ml mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning. Det hele ble ekstrahert med 3 x 100 ml kloroform. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgSCv Konsentrering av oppløsningsmidlet ga en oljeaktig rest som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel og eluert med heksan:etylacetat 2:1 1:2 for å gi en fast forbindelse. Denne ble omkrystallisert fra etylacetat:heksan og man oppnådde 2,03 g av den ønskede mesylatforbindelse. Denne ble oppløst i 30 ml vannfri dimetylformamid og 3,2 g trietyl-ammoniumcyanid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 3 timer. Efter avkjøl-ing ble reaksjonsblandingen helt i 100 ml vann. Det hele ble ekstrahert med 3 x 100 ml etylacetat. Det organiske sjikt ble tørket over vannfri MgSCv Konsentrering av opp-løsningsmidlet ga en oljeaktig rest som ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel med heksametylacetat 3:1 -> 2:1 for å gi en fast forbindelse. Den faste forbindelse ble omkrystallisert videre fra etyletenheksan og man oppnådde 515 mg av den ønskede forbindelse.
(6) Fremstilling av trans-3-oksospiro[7-azaisobenzofuran-l (3H),1 '-sykloheksan]-4'-karboksylsyre
6,6 ml vann og 2,2 ml konsentrert svovelsyre ble satt til 515 mg trans-3-oksospiro-[7-azdsobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karbonitril. Bandingen ble brakt til tilbake-løp i 13 timer. Efter at reaksjonsblandingen var avkjølt til 0 °C, ble 4 N vandig natrium-hydroksidoppløsning tilsatt for å justere pH-verdien til 2. Krystallene som presipiterte, ble samlet ved filtrering. Krystallene ble vasket med vann, etanol, så vel som diisopropyleter og så tørket. Man oppnådde 500 mg av den ønskede forbindelse.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6,5 ppm): 1,73-1,80 (2H, m), 1,81-1,94 (2H, m), 1,99-2,08 (2H, m), 2,14-2,22 (2H, m), 2,64-2,68 (1H, m), 7,63 (1H, dd, J = 7,8,4,8 Hz), 8,28 (1H, dd, J = 7,8,1,5 Hz), 8,89 (1H, dd, J = 4,8,1,5 Hz).
(7) Fremstilling av trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[7-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamid 26 mg trans-3-oksospiro[7-azaisobenzoåiran-l(3H)4'-sykloheks^ og 20 mg 4-aminobenzofenon ble oppløst i 1 ml vannfri pyridin. 29 mg l-(3-dimetyl-aminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer.
Reaksjonsblandingen ble helt i 10 ml vann. Det hele ble ekstrahert med 3 x 30 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble tørket over vannfri MgS04. Konsentrering av oppløsningsmidlet ga en oljeaktig rest som ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel og eluert med heksametylacetat 3:1 —> 2:1 for å gi en fast forbindelse. Denne ble omkrystallisert videre fra etylacetat:heksan for å gi 30 mg av den ønskede forbindelse i form av fargeløse krystaller med smeltepunkt 214-216 °C.
Anvendelse av prosedyren i det vesentlige som beskrevet i eksempel 90-(7), men ved å benytte de egnede aminer i stedet for 4-aminobenzofenon som benyttet i eksempel 90-(7), fremstilte man eksemplene 91 til 95.
Eksempel 91
Trans-N-[l-(3^-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3-oksospiro[7-azaisobenzofuran-l(3H),r-s<y>kloheksan]-4'-karboksaniid
Smeltepunkt 269-271 °C.
De ovenfor angitte pulverrøntgendiifraksjonsanalysedata ble målt under de samme betingelser som i eksempel 32.
Eksempel 92
Trans-3-okso-N-[2-fenyl-4-pyridyl]spiro[7-azaisobenzofuran-l(3H),l'-syklo-hek$an]-4Mtarboksamid
Smeltepunkt 221-223 °C.
Eksempel 93
Trans-3-okso-N-(l-feDyl-4-pyrazolyl)spiro[7-azaisobenzofiiran-l(3H),l,-sykloheksan]-4'-karboksarnid
Smeltepunkt 240-242 °C.
Eksempel 94
Trans-3-okso-N-(l -fenyl-3-pyrrolyI)spiro[7-azaisobenzofuran-l (3H),1 '-sykloheksan]-4'-karboksamld
Smeltepunkt 214-217 ^C.
Eksempel 95
Trans-N-[l-(4-fluorfenyl)-3-pyrazoIyl]-3-oksospiro[7-azaisobenzofuraD-l(3H)4'-sykIoheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 210-212 °C.
Ved å benytte prosedyren i det vesentlige som beskrevet i eksempel 57-(6), men ved å benytte egnede aminer i stedet for 4-aminobenzofenon som benyttet i eksempel 57-(6), fremstilte man eksemplene 96 til 98.
Eksempel 96
Trans-3-okso-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-l(3H)4'-sykloheksan]-4<*->karboksamid
Smeltepunkt 200-202 °C.
Eksempel 97
Trans-3-okso-N-(l-fenyl-4-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 223-225 °C.
De ovenfor angitte pulverrøntgendiffraksjonsanalysedata ble målt under de samme betingelser som i eksempel 32.
Eksempel 98
Trans-N-[l-(3-fluorfenyl)-4-p<y>razol<y>I]-3-oksos<p>iro[4-azaisobenzofuran-l(3H)4'-sykIoheksanl-4'-karboksamid
Smeltepunkt 176-178 <*>C.
Ved å benytte prosedyren i det vesentlige som beskrevet i eksempel 62-(6), men ved å benytte de egnede aminer i stedet for 4-aminobenzofenon som benyttet i eksempel 62-(6), fremstilte man eksemplene 99 til 106.
Eksempel 99
Trans-3-okso-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykIo-heksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 249-250 <*>C.
Eksempel 100
Trans-N-[l-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 254-257 °C.
Eksempel 101
Trans-N-[l-(2-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 239-241 °C.
Eksempel 102
Trans-3-okso-N-(5-fenyl-l,2,4-tiadiazol-3-yI)spirot6-azaisoben2ofuraii-l(3H),l'-sykIoheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 221-223 °C.
Eksempel 103
Trans-3-okso-N-(5-fenyl-3-isoksazoIyl)spiro[6-azalsobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 259-261 °C.
Eksempel 104
Trans-3-okso-N-(6-fenyl-3-pyridyl)spiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 249-251 °C.
Eksempel 105
Trans-3-okso-N-(2-fenyl-3-tiazolyl)spiroI6-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 278-280 <*>C.
Eksempel 106
Trans-3-okso-N-(2-fenyl-lr2,3-triazol-4-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamid
Smeltepunkt 232-233 <*>C.
Formuleringseksempel 1
20,0 gram av forbindelsen ifølge eksempel 1,417 gram laktose, 80 gram krystallinsk cellulose og 80 gram partiell a-stivelse ble blandet i en V-kon-blander. Til blandingen ble det satt 3,0 gram magnesiumstearat og det hele ble blandet videre. Det således blandede pulver ble presset til 3 000 tabletter ved konvensjonelle prosedyrer, slik at hver tablett hadde en vekt på 150 mg og en diameter på 7,0 mm.
Innholdet i én tablett med vekt 150 mp:
Formuleringseksempel 2
10,8 gram hydroksypropylcellulose 2910 og 2,1 gram polyetylenglykol 6 000 ble opp-løst i 172,5 gram renset vann. Til oppløsningen ble det dispergert 2,1 gram titandioksid for å gi en beleggsvæske. 2 500 tabletter som fremstilt under formuleringseksempel 1, ble underkastet spraybelegging med beleggingsvæsken ved bruk av en HICOATER-MINI for å gi en filmbelagt tablett med en vekt på 155 mg.
Innholdet i én tablett på 155 mp:
Industriell anvendelighet
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser NPY-antagonistiske aktiviteter og er brukbare som midler for behandling av forskjellige sykdommer relatert til NPY, for eksempel kardiovaskulære lidelser som hypertensjon, nefropati, hjertesykdom, vasospasmer, arteriosklerose og lignende, sentralnervesystemsykdommer som bulimi, depresjon, angst, kramper, epilepsi, demens, smerte, alkoholisme, medikamenttilbaketrekning og lignende, metabolske sykdommer som fedme, diabetes, hormonabnormalitet, hyperkolesterolemi, hyperlipidemi og lignende, seksuell og reproduktiv dysfunksjon, gastrointestinale lidelser, respiratoriske lidelser, inflammasjon eller glaukom og lignende.

Claims (40)

1. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel (I): der Ar<1> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen halogen, Ci-Ce alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, C2-C6 alkenyl, Ci-Q alkoksy, halogen(Ci-C6)alkoksy, C2-C7 alkanoyl, C2-Ce alkylen eventuelt substituert med okso, og en gruppe representert ved formelen -Q-Ar<2>; Ar<2> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fira gruppen bestående av halogen, cyano, Ci-Ce alkyl, halogen(Ci-C6>alkyl, hydroksy(Ci-C6)alkyl, hydroksy, Ci-Ce alkoksy og halogen(Ci-C6>-alkoksy; n betyr 0 eller 1; Q betyr en enkelbinding eller karbonyl; T, U, V og W betyr uavhengig nitrogenatom eller en metingruppe som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-Ce alkyl, hydroksy og Ci-Ce alkoksy, der minst to av disse betyr metin; X betyr en metingruppe eller nitrogen; Y betyr imino som kan være substituert med Ci-Ce alkyl eller oksygen; eller et salt eller en ester derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Ar<1 >betyr fenyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at heteroaryl i Ar<1> er pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, 1,2,4-triazinyl, benzoksazolyl, benzotiazolyl, kinolyl eller pyrido[3,2-b]pyridyl.
4. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atT.U.V og W uavhengig er metin som kan ha en substituent valgt blant halogen, Ci-Ce alkyl, hydroksy eller Ci-Ce alkoksy.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved atT,U,V og W uavhengig er metin som kan være substituert med halogen.
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at én av T, U, V og W er nitrogen.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atYer usubstituert imino eller oksygen.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atYer oksygen.
9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved den generelle formel (I-a): der Ar<1> betyr fenyl elter heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen halogen, Ci-Ce alkyl, halogen(Ci-C6)alkyt, C2-C6 alkenyl, Ci-Ce alkoksy, halogen(Ci-C6)alkoksy, C2-C7 alkanoyl, C2-C6 alkylen eventuelt substituert med okso, og en gruppe representert ved formelen -Q-Ar<2>; Ar<2> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, C1-C6 alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, hydroksy (Ci-Céjalkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy og halogen(Ci-C6)alkoksy; Q betyr en enkelbinding eller karbonyl; R<1> betyr hydrogen eller halogen.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at Ar1 er fenyl.
11. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at heteroaryl i Ar<1> er imidazolyl, pyrazolyl, isoksazolyl, 1,2,4-tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, kinolyl eller pyrido[3,2-b]pyridyl.
12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved den generelle formel (I-b): der Ar<1> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen halogen, Q-Cé alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, C2-C6 alkenyl, Ci-C« alkoksy, halogen(C|-C6)alkoksy, C2-C7 alkanoyl, C2-Q alkylen eventuelt substituert med okso, og en gruppe representert ved formelen -Q-Ar<2>; Ar<2> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, Ci-Ce alkyl, halogen(Ci-Cé)alkyl, hydroksy (Ci-Cejalkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy og halogen(Ci-C6)alkoksy; Q betyr en enkelbinding eller karbonyl; T, U, V og W betyr uavhengig nitrogenatom eller en metingruppe som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, Q-Ce alkyl, hydroksy og Ci-Ce alkoksy, der minst to av disse betyr metin.
13. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at Ar<1> er fenyl.
14. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at heteroaryl i Ar<1> er pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, 1,2,3-triazolyI, 1,2,4-tiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl eller 1,2,4-triazinyl.
15. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at én av T, U, V og W er nitrogen.
16. Forbindelse ifølge krav 12, karakterisert ved at Ver nitrogen og hver av T, U og W er en usubstituert metingruppe.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[isoindolin-l,4-piperidin]-r-karboksamid, 3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isoindolin-l ,4'-piperidin]-1 '-karboksamid, N-(7-metyl-2-kinolyl)-3-oksospiro[isoindolin-l ,4'-piperidin]-1 -karboksamid, N-(4-benzoylfenyl)-2-metyl-3-oksospiro[isoindolm-l,4,-pipeirdin]-r-karboksarmd, N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydit)-3-oksospiro[isokmolin-l(2H),4'-piperidm]-karboksamid, 3,4-dihydro-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrrø karboksamid, 3,4-dihydK>-N-(7-metyl-2-kinolyl)-3-oksospiro[isokinolin-l(2H),4'-pipOT karboksamid, N-(4-acetylfenyl)-3,4-dihydor-3-ota^ karboksamid, 3,4-dihydro-3-okso-N-[l-(2-kinolyl)-4-imidazolyl]spiro[isokinolin^ r-karboksamid, 3,4-dihydro-3-okso-N-(5-okso-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftyl)spio r[isokinolin-1 (2H),4-pipendin]-l '-karboksamid, 3,4-dihydro-N-[5-(2-metyl-l-propenyl)-2-pyrazinyl]-3-oksospiro[isokinolm^ piperidin] -1 '-karboksamid, 3,4-dihydro-3-okso-N-(3 -fenyl-5-isoksazolyl)spiro{isokinolin-1 (2H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid, N-[l-(7-benzo[b]furanyi)-4-imid^ piperidin] -1 '-karboksamid, N-[ 1 -(3-difluormetoksyfenyl)-4-imidazolyl] -3,4-dmydro-3-oksospiro[isokinolin-l(2H),4'-piperidin]-r-karboksamid, 3,4-dihydro-3-okso-N-[4-(2-pyridylkaA^ 1'-karboksamid, N-(3,4-dikIorfenyI)-3,4-dihydro-3-oksosp^ amid, N-[ 1 -(3-klorfenyl)-4-imidazolyl]-3,4-dihydro-3 -oksospiro[isokinolin-1 (2H),4-piperidin]-1 '-karboksamid, 3,4-dihydor-3-okso-^ karboksamid, 3,4-dihydro-3-okso-N-[5-(2-pyridyl)-2-pyrazinyl] spiro[isokinolin-1 (2H),4'-piperidin]-1-karboksamid, 3,4-dihydro-N-(4-metyl-2-beiizotiazo^ karboksamid, N-(5-klor-2-benzoksazolyl)-3,4-dmydro-3-oksospiro[isokinolm-l(2H^ karboksamid, N-(4-benzoylfenyI)-3-oksospiro[isobenz^ 3-okso-N-(5-fenyi-2-pyrazinyl)-spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-pipm amid, N-(7-metyl-2-kinolyl)-3-oksospiro^ 3-okso-N-(3-fenyI-5-isoksazolyl)spiro[isobenzofiiran-1 (3H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid, 3-okso-N-(7-trilfuormetylpyri^ piperidin] -1 '-karboksamid, 3-okso-N-(5-fenyI-2-pyrimidinyl)sp^ amid, 3-okso-N-[ 1 -(3-kmolyI)-4-imidazolyl]spiro[isobenzoifiran-l(3H),4'-piperidin]-l '-karboksamid, 3-okso-N-(5-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[isobenzofuran-l(3H),4'-p^ N-[5-(4-ldorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oksosp^ karboksamid, 3-okso-N-[5-(3-kinolyl)-3-^ 1 '-karboksamid, N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyrimim^ karboksamid, 3-okso-N-[5-(3-tirfluormetylfrø^ piperidin]-i'-karboksamid, N-[5-(3-klorfenyl)-2-pyirmidiny^^ karboksamid, N-(7-dilfuormetoksypyrido[3,2-b]pv^ piperidin]-l '-karboksamid, 3-okso-N-(5-feriyl-l,2,4-tiadiazol-3-yi)spiro[isobenzofur^ karboksamid, N- {1 -[3 -(2-hydroksyetyl)fenyl]-4-imidazoly} -3 -oksospiro[isobenzomran-1 (3H),4'-piperidin] -1 '-karboksamid, N-[4-(l-etyl-2-imidazolyl)fenyl]-3-oksospiro^ karboksamid, N-[l-(3-metoksyfenyl)-4-imidazolyl]-3-oksospiro[isobenzofuran^ karboksamid, 6-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazm^ karboksamid, 6-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyri^ karboksamid, 5-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazmyl)spiro[isobenzofuran^ karboksamid, 5-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyri^^ karboksamid, N-(4-benzoylfenyl)-3,4-dihydro-3-ok^ karboksamid, 3,4-dihydor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[ lH-2-benzopyran-l ,4'-piperidin]-1 '-karboksamid, N-(5-benzoyl-2-pyirazinyl)-3,4-dihydn)-3-oksospiro[ 1 H-2-benzopyran-1,4'-piperidin]-r-karboksamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3'-oksos amid, trans-3 '-okso-N-(S-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[sykloheksan-1,1 '(3 rH)-isobenzofuran] -4-karboksamid, to^s-3'-okso-N-(l-fenyl-4-im^ karboksamid, trans-3'-okso-N-(5-fenyl-2-pvrimidinyl)spiro[sykIoheksan-l, 1 ,(3,H)-isobenzofuran]-4-karboksamid, trans-N- [ 1 -(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl] -3 '-oksospirofsykloheksan-1,1 '(3H)-isobenzofuran]-4-karboksamid, trans-S-okso-N-fS-fenyl-S-pyrazolyOspirotsykloheksan-1, r(3'H)-isobenzofuran]-4-karboksamid, trans-N-[l-(2-lfuorfenyI)-4-imi fiiran]-4-karboksamid, trans-N-(4-acetyl-3-trimior^ furan] -4-karboksamid, trans-3'-okso-N-[l-(3-kinolyl)-4-im^ furan]-4-karboksarnid, trans-N-[l-(3-cyanofenyl)-4-imidazolyl]-3'-oksospiro[syklohek^ niranJ-4-karboksamid, trans-N- (4-benzo yl fenyl)-3 -oksospiro [4- azaisobenzofuran-1 (3H), 1'- sykloheksan] -4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)s^ 4-karboksamid, tram-3-okso-N-(3-fenyl-5-isoksazolyl)spiro[4-azaisobenzoruran-l (3H), 1 -sykloheksan]-4-karboksamid, trans-3 -okso-N-(5-fenyl-2-pyirmidmyl)spiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 -sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-l (3H), 1'- sykloheksanJ-4-karboksamid, trans-N-(4-benzoylfenyI)-3-oksospiro[6-azaisobenzofiiran-l(3H), 1'- sykloheksan]-4'-karboksamid, N-[5-(4-hydroksyfenyl)-2-pyrøiny karboksamid, N-[5-(3-hydroksyfenyl)-2-pyrazm^ karboksamid, 4-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidm^ karboksamid, 7-fluor-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyirmidinyl)spiro[isobenzofuran-l (3H),4'-piperidin]-1 - karboksamid, 6-etyl-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrø karboksamid, 6-hydroksy-3K)kso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spiro[isobenzomran-l (3H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid, trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[5-^ 1 (3H),l'-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-2-pyri^^ sykloheksan] -4'-karboksamid, trans-N-[5-(2-fluorfenyl)-2-pyri^ sykloheksan]-4'-karboksamid, traris-3-okso-N-(4-fenyl-2-oksazolyl)spiro[5-azaisobenzoruran-l(3H),r-s 4-karboksamid, trans-N- [5-(2-metylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oksospiro[5-azaisoberizofuran-1 (3H), 1 '-sykIoheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-metylfenyl)-2-pyirm 1 (3H),1 sykIoheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-fluormetoksyfenyl)-2-pyrimidmyl]-3-oksospiro[S-azaisoben^ l(3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[S-(3-fluormetylfenyl)-2-pyrimidinyl]-3-oksospiro[5-azais 1 (3H),r-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-fluor-5-metoksyfen^ 1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5 -(2-fluor-5-metylfenyl)-2-pyrimidinyl] -3 -oksospiro [ 5 -azai sob enzofuran-1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[4-(3-fluoimetok 1 (3H), r-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3 -hydroksymetylfenyl)-2-pyrimidinyl] -3-oksospiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-sykloheksan] -4,-karboksamid, trans-N-[5-(3-hydroksyfeny sykloheksan] -4-karboksamid, trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimi^^ sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-fluormetylfenyl)-2-pyrmiidinyl]-3-oksospiro[6-azais 1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-ifuormetoksyfeny 1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-3 -okso-N-(6- fenyl-1,2,4-triazin-3-yl)spiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[S-(2-dilfuormetoksyfenyl)-3-pyra2»lyl]-3-oksospiro[6-azaiso 1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-difluornietoksyfenyl)-3-pvrazoty^ 1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(3-fluorfenyl)-3-pyrø sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-[5-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oksospiro[6-azaisobenzof^ sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-N-(4-benzoylfenyl)-3-oksospiro^ karboksamid, trans-N-[l-(3,5-difluorfen^^ sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-3-okso-N-[2-fenyl-4-pyirdyl]spr^^ karboksamid, trans-3-okso-N-(l-fenyl-4-pyr»zolyl^ 1 -sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(l-fenyl-3-pyirolyl)spiro[7-azaisobenzor^ karboksamid, trans-N-[ 1 -(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-ok^^ sykloheksan] -4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[4-azaisobenzofuran-l(3H),^ 4'-karboksamid, tram-3-okso-N-(l-fenyl-4-pyrazo^^ 4-karboksamid, trans-N-[ 1 -(3-fluorfenyl)-4-pyrazolyl]-3-oksospiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 -sykloheksan]-4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(l-fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzoru^ 4'-karboksamid, trans-N-[ l-(4-fluorfenyl)-3-pyrazolyl]-3-oksospiro[6-azaisobenzofuran-l (3H),l-sy heksan]-4'-karboksamid, trans-N-[l-(2-fluorfenyl)-3-pyra^ heksan]-4'-karboksamid, trans-3-okso-N-(5-fenyl-l,2,4-tiadiazol-3-yl)spko[6-azaisobenzof^ heksan]-4'-karboksamid, trans- 3 -okso-N-(5-fenyl - 3 -isoksazo lyl)sp iro [ 6- azaisobenzofuran-1 (3H), 1'- sykloheksan] - 4-karboksamid, trans-3-okso-N-(6-fenyl-3-pyirdyl)sp^ 1 '-sykIoheksan]-4'-karboksamid, trans-3 -okso-N-(2-fenyl-3 -tiazolyl)spiro[6^azaisobenzoruran-1 (3H), 1 -sykloheksan]-4'-karboksamid eller trans-3 -okso-N-(2- fenyl -1,2,3-triazol-4-yI)spiro[6-azaisobenzofuran-l (3H),1 -sykloheksan]-4'-karboksamid.
18. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)-spirø[isobenzofuran-l(3H),4-pipe^ amid.
19. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 3-okso-N-(7-mfluormetylpyrido[3,2-b]pyridin-2-yl)spiro[isobenzofu^ piperidin]-1 '-karboksamid.
20. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er N-[5-(3 -fluorfenyl)-2-pyrimi(hnyl]-3-oksospiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1 '-karboksamid.
21. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-3 '-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidinyl)spiro[sykloheksan-1,1 '(3 H)-isobenzofuran]-4-karboksamid.
22. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-3'-okso-N-[ 1 -(3-kinolyl)-4-imidazolyl] spiro[sykloheksan-1,1 '(3 *H)-isobenzofuran]-4-karboksamid.;
23. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrazinyl)spm^^ 1 -sykloheksan]-4'-karboksamid.;
24. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-N-[5 -(3-fluorfenyl)-2-pyirmidinyl]-3-oksospiro[5 -azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4-karboksamid.;
25. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-N-[5 -(2-fluorfenyl)-2-pyirmidinyl]-3-oksospiro[5 -azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-sykloheksan] -4-karboksamid.;
26. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-N-[ 1 -(3,5-difluorfenyl)-4-imidazolyl]-3-oksospiro[7-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-sykloheksan] -4-karboksamid.;
27. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-3-okso-N-(l-fenyl-4-pyrazo^ 4-karboksamid.;
28. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-3-okso-N-( 1 -fenyl-3-pyrazolyl)spiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-sykloheksan]-4'-karboksamid.;
29. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-3-okso-N-(2-fenyl-l,2,3-tri heksan]-4'-karboksamid.;
30. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (I-l): der Ar<1> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen halogen, Ci-Ce alkyl, halogen(Ct-C6)alkyl, C2-C6 alkenyl, Ci-Ce alkoksy, halogen(C]-C6)alkoksy, C2-C7 alkanoyl, Cr- Ce alkylen eventuelt substituert med okso, og en gruppe representert ved formelen -Q-Ar<2>; Ar<2> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, Ci-Ce alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, hydroksy (Ci-C6)alkyl, hydroksy, C1-C6 alkoksy og halogen(Ci-Cé)alkoksy; Q betyr en enkelbinding eller karbonyl; T, U, V og W betyr uavhengig nitrogenatom eller en metingruppe som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-Cs alkyl, hydroksy og C|-C« alkoksy, der minst to av disse betyr metin; n og Y har samme betydning som angitt nedenfor, et salt eller en ester derav, karakterisert ved at den omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel (II): der Ar<lp> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert og der substituenten er valgt fra gruppen halogen, Ci-Ce alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, C^-Ce alkenyl, Ci-Ce alkoksy, halogen(Ci-C6)alkoksy, C2-C? alkanoyl, en gruppe med formel: -Q<p->Ar<2p>, og en eventuelt beskyttet C2-C6 alkylen som eventuelt er substituert med okso. Ar<2p> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert, idet substituenten er valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, Ci-Ce alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, Ci-Cé alkoksy, halogen(C]-C6)alkoksy, og en eventuelt beskyttet hydroksy(C|-C6)alkyl, hydroksy eller Ci-C« alkylaminogruppe; Ar<3> betyr fenyl som kan være substituert med halogen; Q<p> betyr en enkeltbinding eller eventuelt beskyttet karbonyl; omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III): der n er 0 eller 1; t, u, v, w er uavhengig nitrogenatom eller en metingruppe som kan ha en substi tuent valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-Ce alkyl, Ci-Ce alkoksy og eventelt beskyttet hydroksy, der minst to av disse betyr metin; Y er imino som kan være substituert med Ci-Ce alkyl, eller et oksygenatom; for å gi en forbindelse med formel (IV-1): der Ar<lp>, n, t, u, v, w og Y har den samme betydning som ovenfor; eventuelt fulgt av eliminering av en beskyttende gruppe.;
31. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel (1-2): der Ar<1> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen halogen, Ci-Ce alkyl, halogen(Ct-C<s)alkyl, C2-C6 alkenyl, Ci-Ce alkoksy, halogen(Ci-Ce)alkoksy, C2-C7 alkanoyl, C2-C6 alkylen eventuelt substituert med okso, og en gruppe representert ved formelen -Q-Ar<2>; Ar2 betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, Ci-Ce alkyl, halogen(Ci-Ce)alkyl, hydroksy (Ci-C6)alkyl, hydroksy, Ci-Ce alkoksy og halogen(Ci-Ce)alkoksy; Q betyr en enkelbinding eller karbonyl; T, U, V og W betyr uavhengig nitrogenatom eller en metingruppe som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-Ce alkyl, hydroksy og Ci-Ce alkoksy, der minst to av disse betyr metin; n og Y har samme betydning som ovenfor; et salt eller en ester derav, karakterisert ved at den omfatter å omsette en forbindelse med den generelle formel (V): der Ar<lp> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert og der substituenten er valgt fra gruppen halogen, Ci-Ce alkyl, halogen^ i-Ce)alkyL C2-C6 alkenyl, Ct-Ce alkoksy, halogen(Ci-Ce)alkoksy, C2-C? alkanoyl, en gruppe med formel: -Q<p->Ar<2p>, og en eventuelt beskyttet C2-C6 alkylen som eventuelt er substituert med okso, hydroksy Ci-Cealkyl eller karboksyl; Ar215 betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert, idet substituenten er valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, Ci-Ce alkyl, halogen(Ci-Ce)alkyl, Ci-Cg alkoksy, halogen(Ci-C6)alkoksy, og en eventuelt beskyttet hydroksy(Ci-C6)alkyl, hydroksy eller Ci-Ce alkylamtnogruppe; Q<p> betyr en enkeltbinding eller eventuelt beskyttet karbonyl; med en karboksylsyre med den generelle formel (VI): der n betyr 0 eller 1; t, u, v, w betyr uavhengig nitrogenatom eller en metingruppe som kan ha en substi tuent valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-Ce alkyl, Ci-Ce alkoksy og eventelt beskyttet hydroksy, der minst to av disse betyr metin; Y betyr imino som kan være substituert med Ci-Cé alkyl, eller oksygen; eller et reaktivt derivat derav, for å gi en forbindelse med den generelle formel (IV-2): der Ar<lp>, n, t, u, v, w og Y har den samme betydning som ovenfor; eventuelt fulgt av eliminering av en beskyttende gruppe.;
32. Neuropeptid Y-reseptorantagonist, karakterisert ved at den inneholder en forbindelse med den generelle formel (I): der Ar<1> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen halogen, C\- C& alkyl, halogen(C|-C6)alkyl, C2-C6 alkenyl, O-Cé alkoksy, halogen(Ci-C<i)alkoksy, C2-C7 alkanoyl, C2-Q alkylen eventuelt substituert med okso, og en gruppe representert ved formelen -Q-Ar<2>; Ar<2> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fira gruppen bestående av halogen, cyano, Ct-C6 alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, hydroksy(Ci-C6)alkyl, hydroksy, Ci-Cé alkoksy og halogen(Ci-C«)alkoksy; n betyr 0 eller 1; Q betyr en enkelbinding eller karbonyl; T, U, V og W betyr uavhengig nitrogenatom eller en metingruppe som kan ha en substi tuent valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-C« alkyl, hydroksy og C1-C6 alkoksy, der minst to av disse betyr metin; X betyr en metingruppe eller nitrogen; Y betyr imino som kan være substituert med Ci-Ce alkyl eller oksygen; et salt eller en ester derav som aktiv bestanddel.;
33. Middel for behandling av bulimi, fedme eller diabetes, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse med den generelle formel (I): der Ar<1> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, benzotiazolyl, kinolyl, pyridopyridyl, benzoksazolyl, oksazolyl, pyridyl eller triazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen halogen, Ci-Qs alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, C2-C6 alkenyl, Ci- d alkoksy, halogen(Ci-C6)alkoksy, C2-C7 alkanoyl, C2-G5 alkylen eventuelt substituert med okso, og en gruppe representert ved formelen -Q-Ar<2>; Ar<2> betyr fenyl eller heteroaryl valgt blant kinolyl, benzofuranyl, pyridyl eller imidazolyl som kan være substituert med en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, cyano, Ct-C* alkyl, halogen(Ci-C6)alkyl, hydroksy(Ci-C6)alkyl, hydroksy, Ci-Ce alkoksy og halogen(Ci-Ce)alkoksy; n betyr 0 eller 1; Q betyr en enkelbinding eller karbonyl; T, U, V og W betyr uavhengig nitrogenatom eller en metingruppe som kan ha en substituent valgt fra gruppen bestående av halogen, Ci-Ce alkyl, hydroksy og C1-C6 alkoksy, der minst to av disse betyr metin; X betyr en metingruppe eller nitrogen; Y betyr imino som kan være substituert med Ci-Ce alkyl eller oksygen; et salt eller en ester derav som aktiv bestanddel.
34. Forbindelse, karakterisert ved den generelle formel (VI-1): der t, u, v og w uavhengig betyr nitrogen eller en metingruppe som kan ha en substituent valgt blant halogen, Ci-Ce alkyl, Ci-Ce alkoksy og eventuelt beskyttet hydroksy, der minst to av disse betyr en metingruppe.
35. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyrimidmyl)spiro[4-azaisobenzofuran-l (3H), 1 '-cykloheksan]-4'-karboksamid.
36. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-N-[5-(2-metylfrøyl)-2-pyrimi 1 '-cykloheksan]-4'-karboksamid.
37. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-3-okso-N-(5-fenyl-2-pyri^ cykIoheksan]-4'-karboksamid.
38. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-3-okso-N-(l-fenyl-4-pyrazolyO 4'-karboksamid.
39. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er trans-N-[l-(3-fluorfenyl)-4-pyrazolyl]-3-oksospiro[4-azaisobenz cykloheksan]-4'-karboksamid.
40. Forbindelse iføleg krav 1, karakterisert ved at den er trans-N-[l-(2-fluorfenyl)-3-pyra^ 1 (3H),rcykloheksan]-4-karboksamid.
NO20020814A 1999-08-20 2002-02-19 Nye spiroforbindelser, fremgangsmate for fremstilling av slike, samt nevnte spiroforbindelser for medisinsk bruk. NO323514B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23357399 1999-08-20
JP2000137692 2000-05-10
PCT/JP2000/005427 WO2001014376A1 (en) 1999-08-20 2000-08-11 Novel spiro compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020814D0 NO20020814D0 (no) 2002-02-19
NO20020814L NO20020814L (no) 2002-04-15
NO323514B1 true NO323514B1 (no) 2007-06-04

Family

ID=26531087

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020814A NO323514B1 (no) 1999-08-20 2002-02-19 Nye spiroforbindelser, fremgangsmate for fremstilling av slike, samt nevnte spiroforbindelser for medisinsk bruk.

Country Status (36)

Country Link
US (3) US6326375B1 (no)
EP (1) EP1204663B1 (no)
KR (1) KR100749713B1 (no)
CN (2) CN100457757C (no)
AR (1) AR029000A1 (no)
AT (1) ATE253064T1 (no)
AU (1) AU767229B2 (no)
BG (1) BG65805B1 (no)
BR (1) BR0013423A (no)
CA (1) CA2379103C (no)
CO (1) CO5200768A1 (no)
CZ (1) CZ2002533A3 (no)
DE (1) DE60006251T2 (no)
DK (1) DK1204663T3 (no)
DZ (1) DZ3175A1 (no)
EA (1) EA004507B1 (no)
EE (1) EE05248B1 (no)
ES (1) ES2206287T3 (no)
GE (1) GEP20053488B (no)
HK (1) HK1043123B (no)
HR (1) HRP20020102B1 (no)
HU (1) HUP0203107A3 (no)
IL (1) IL148119A0 (no)
IS (1) IS2420B (no)
MX (1) MXPA02001693A (no)
MY (1) MY130769A (no)
NO (1) NO323514B1 (no)
NZ (1) NZ517057A (no)
PE (1) PE20010645A1 (no)
PL (1) PL353743A1 (no)
PT (1) PT1204663E (no)
RS (1) RS50484B (no)
SK (1) SK286609B6 (no)
TR (1) TR200200408T2 (no)
TW (1) TWI279402B (no)
WO (1) WO2001014376A1 (no)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US6462053B1 (en) * 1999-08-20 2002-10-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
US6803372B2 (en) * 1999-08-20 2004-10-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
WO2002028393A1 (en) * 2000-10-03 2002-04-11 The Regents Of The University Of California Use of neuropeptide-y antagonists in treatment of alcoholism
ATE310004T1 (de) * 2000-12-12 2005-12-15 Neurogen Corp Spiro(isobenzofuran-1,4'-piperidin)-3-one und 3h- spiroisobenzofuran-1,4'-piperidine
EP1695977A3 (en) * 2000-12-12 2006-09-20 Neurogen Corporation Spiro [isobenzofuran-1,4'piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1, 4'-piperidines
US6946476B2 (en) 2000-12-21 2005-09-20 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide Y Y5 receptor antagonists
EP1343503B1 (en) 2000-12-21 2008-11-12 Schering Corporation Heteroaryl urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
US6924291B2 (en) 2001-01-23 2005-08-02 Merck & Co., Inc. Process for making spiro isobenzofuranone compounds
WO2002094825A1 (fr) * 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
WO2003010175A2 (en) * 2001-07-24 2003-02-06 Merck & Co., Inc. Radiolabeled neuropeptide y y5 receptor antagonists
US7205417B2 (en) * 2001-08-07 2007-04-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
US20050107411A1 (en) * 2001-12-17 2005-05-19 Macneil Douglas J. Method for treating circadian rhythm disruptions
AU2002359706A1 (en) * 2001-12-17 2003-06-30 Merck And Co., Inc. Neuropeptide y5 receptor antagonists for treating depression, anxiety and dementia
US6605720B1 (en) 2002-01-28 2003-08-12 Merck & Co., Inc. Process for making spirolactone compounds
WO2003077847A2 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
EP1532147B1 (en) 2002-06-27 2006-08-02 Schering Corporation Spirosubstituted piperidines as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for the treatment of obesity
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
MXPA05000200A (es) * 2002-07-02 2005-06-06 Schering Corp Nuevos antagonistas del receptor neuropeptido y y5.
US20050288213A1 (en) * 2002-07-18 2005-12-29 Macneil Douglas J Combination therapy for the treatment of obesity
JP2006503101A (ja) * 2002-10-18 2006-01-26 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド スピロラクトン化合物の製造方法
AU2003302640B2 (en) 2002-11-29 2009-09-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel azole derivatives
US20040122033A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Nargund Ravi P. Combination therapy for the treatment of obesity
AU2003290323A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Biofocus Plc Compound libraries of 2h-spiro (isoquinoline-1, -piperidine derivatives and related compounds for targetting compounds capable of binding to the g-protein receptor
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AR044283A1 (es) * 2003-05-19 2005-09-07 Merck & Co Inc Procedimeinto para preparar compuestos de espirolactona
EP1635773A2 (en) * 2003-06-06 2006-03-22 Merck &amp; Co., Inc. (a New Jersey corp.) Combination therapy for the treatment of hypertension
WO2004110375A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of diabetes
US20060148721A1 (en) * 2003-06-06 2006-07-06 Erondu Ngozi E Combination therapy for the treatment of dyslipidemia
ATE547404T1 (de) 2003-09-22 2012-03-15 Msd Kk Piperidinderivate
US20050069244A1 (en) * 2003-09-25 2005-03-31 Miguel Dajer Flexible distributed wireless signal system and method
CA2540197A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Pfizer Products Inc. Treatment of neurological disorders related to rapid eye movement (rem) sleep disturbances with npy y5 receptor antagonists
MXPA06003380A (es) * 2003-09-26 2006-06-08 Pfizer Prod Inc Uso de antagonista del receptor npy y5 para el tratamiento de trastornos del ritmo circadiano.
CN1938286A (zh) 2004-03-29 2007-03-28 默克公司 作为11－β－羟甾类脱氢酶－1抑制剂的二芳基三唑
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
BRPI0510273A (pt) 2004-05-25 2007-10-30 Pfizer Prod Inc derivados de tetraazabenzo[e]azuleno e análogos destes
CA2575736A1 (en) 2004-08-06 2006-02-16 Merck & Co., Inc. Sulfonyl compounds as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
EP2364705A3 (en) 2004-08-19 2012-04-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
JP5135795B2 (ja) 2004-08-27 2013-02-06 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
EP1795527B1 (en) * 2004-09-07 2009-04-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Carbamoyl-substituted spiro derivative
WO2006052608A2 (en) * 2004-11-01 2006-05-18 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of obesity and related disorders
US8394765B2 (en) * 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
CN101155587A (zh) 2004-11-29 2008-04-02 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
MX2007008957A (es) * 2005-01-25 2007-12-06 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos para usos relacionados a inflamacion de inmunidad.
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20060270650A1 (en) * 2005-05-26 2006-11-30 Macneil Tanya Combination therapy for the treatment of obesity
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
EP1912642B1 (en) 2005-07-28 2012-10-17 Merck Sharp & Dohme Corp. A crystalline form of a npy5 antagonist
WO2007018248A1 (ja) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ピリドン化合物
AU2006279680B2 (en) 2005-08-11 2012-12-06 Amylin Pharmaceuticals, Llc Hybrid polypeptides with selectable properties
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US7875633B2 (en) 2005-08-24 2011-01-25 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylpyridone derivative
WO2007029847A1 (ja) 2005-09-07 2007-03-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 二環性芳香族置換ピリドン誘導体
JP2009507800A (ja) * 2005-09-09 2009-02-26 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 縮合およびスピロ環化合物ならびにその使用
JP4879988B2 (ja) 2005-09-29 2012-02-22 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メラノコルチン−４受容体モジュレーターとしてのアシル化スピロピペリジン誘導体
RU2008119687A (ru) 2005-10-21 2009-11-27 Новартис АГ (CH) Комбинации органических соединений
WO2007049798A1 (ja) 2005-10-27 2007-05-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ベンゾオキサチイン誘導体
AU2006312557B2 (en) * 2005-11-10 2011-12-08 Msd K.K. Aza-substituted spiro derivative
ES2407115T3 (es) 2005-11-18 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
EP1801098A1 (en) 2005-12-16 2007-06-27 Merck Sante 2-Adamantylurea derivatives as selective 11B-HSD1 inhibitors
KR20080087841A (ko) * 2005-12-22 2008-10-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린 수용체의 조절제
AU2007221214A1 (en) * 2006-02-22 2007-09-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR20080098070A (ko) * 2006-02-22 2008-11-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제로서의 스피로 축합된 피페리딘
DE602007008545D1 (de) 2006-03-31 2010-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyridine und pyrazine als modulatoren des histamin-h4-rezeptors
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
AU2007269863A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2051712A2 (en) * 2006-08-15 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786107B2 (en) * 2006-08-18 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2946778A1 (en) 2006-09-22 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
AU2007301126A1 (en) 2006-09-28 2008-04-03 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Diaryl ketimine derivative
BRPI0720004A2 (pt) * 2006-12-07 2013-12-17 Hoffmann La Roche Derivados de espiro-piperidina como antagonista de receptor v1a
EP1935420A1 (en) 2006-12-21 2008-06-25 Merck Sante 2-Adamantyl-butyramide derivatives as selective 11beta-HSD1 inhibitors
KR101122969B1 (ko) * 2006-12-22 2012-03-22 에프. 호프만-라 로슈 아게 스피로-피페리딘 유도체
BRPI0721138A2 (pt) 2006-12-22 2014-04-01 Hoffmann La Roche Derivados de espiro-piperidina
EP2125827B1 (en) * 2006-12-29 2010-11-03 F. Hoffmann-La Roche AG Azaspiro derivatives
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX2010003373A (es) * 2007-10-03 2010-04-30 Vertex Pharma Moduladores de receptores muscarinicos.
US20100323955A1 (en) * 2007-11-14 2010-12-23 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity and obesity related diseases and disorders
US20090143361A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Elbion Gmbh Pyrido[3,2-E]Pyrazines, Process For Preparing The Same, And Their Use As Inhibitors Of Phosphodiesterase 10
EP2225248A1 (en) * 2007-11-30 2010-09-08 Wyeth LLC Aryl and heteroaryl fused imidazo[1,5-a]pyrazines as inhibitors of phosphodiesterase 10
US20110015181A1 (en) 2008-03-06 2011-01-20 Makoto Ando Alkylaminopyridine derivative
CN102014900B (zh) * 2008-03-11 2014-04-02 大学健康网络 一种神经肽y5r(npy5r)拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用
US20110015198A1 (en) 2008-03-28 2011-01-20 Banyu Pharmaceutical Co., Inc. Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism
EP2110374A1 (en) 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
EP2328910B1 (en) 2008-06-04 2014-08-06 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2727914A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diaryl ketoxime derivative technical field
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
AU2009277736A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative
CA2741125A1 (en) 2008-10-22 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8592457B2 (en) 2008-10-30 2013-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
WO2010051206A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2010058318A1 (en) * 2008-11-21 2010-05-27 Pfizer Inc. 1-oxa-8-azaspiro [4, 5 ] decane- 8 -carboxamide compounds as faah inhibitors
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
EP2379547A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
TW201111383A (en) 2009-05-29 2011-04-01 Wyeth Llc Substituted imidazo[1,5-a]quinoxalines as inhibitors of phosphodiesterase 10
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
JP2013510834A (ja) 2009-11-16 2013-03-28 メリテク ［１，５］‐ジアゾシン誘導体
EP2521721B1 (en) 2009-12-30 2014-10-01 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co. Ltd 3-(3-aminopiperidin-1-yl)-5-oxo-1,2,4-triazine derivates as dipeptidyl peptidase iv(dpp-iv) inhibitors
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
EP2571860A1 (en) 2010-05-21 2013-03-27 Pfizer Inc 2-phenyl benzoylamides
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
PE20140859A1 (es) 2011-02-25 2014-07-25 Merck Sharp & Dohme Novedosos derivados de azabencimidazol ciclico utiles como agentes antidiabeticos
US20130345392A1 (en) 2011-03-04 2013-12-26 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
BR112015002080A2 (pt) 2012-08-02 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou de prevenção de um transtorno, de uma condição ou de uma doença
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
EP3660011A1 (en) 2013-03-06 2020-06-03 Janssen Pharmaceutica NV Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
EP2968439A2 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
BR112017003745A2 (pt) 2014-08-29 2017-12-05 Tes Pharma S R L inibidores de semialdeído descarboxilase de ácido alfa-amino-beta-carboximucônico
US10076698B2 (en) 2016-05-17 2018-09-18 Sportsmedia Technology Corporation Automated or assisted umpiring of baseball game using computer vision
TWI767945B (zh) 2016-10-14 2022-06-21 義大利商Ｔｅｓ製藥（股份）責任有限公司 α-胺基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶之抑制劑
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
WO2018118670A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
SG11202104550WA (en) 2018-11-20 2021-05-28 Tes Pharma S R L INHIBITORS OF a-AMINO-ß-CARBOXYMUCONIC ACID SEMIALDEHYDE DECARBOXYLASE
US11098029B2 (en) 2019-02-13 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
EP4200295A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Merck Sharp & Dohme LLC Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2168512C2 (ru) * 1992-12-11 2001-06-10 Мерк Энд Ко., Инк. Спиропиперидины, способы их получения (варианты)
US6166209A (en) * 1997-12-11 2000-12-26 Hoffmann-La Roche Inc. Piperidine derivatives
AU756797B2 (en) * 1998-11-10 2003-01-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro-indolines as Y5 receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20020102A2 (en) 2004-02-29
TWI279402B (en) 2007-04-21
HRP20020102B1 (en) 2005-04-30
RS50484B (sr) 2010-03-02
PL353743A1 (en) 2003-12-01
KR20020021410A (ko) 2002-03-20
MXPA02001693A (es) 2002-08-06
CN100457757C (zh) 2009-02-04
CA2379103A1 (en) 2001-03-01
BR0013423A (pt) 2002-05-07
WO2001014376A1 (en) 2001-03-01
US20020052371A1 (en) 2002-05-02
IS2420B (is) 2008-10-15
CZ2002533A3 (cs) 2002-08-14
SK286609B6 (sk) 2009-02-05
IS6267A (is) 2002-02-13
IL148119A0 (en) 2002-09-12
HUP0203107A3 (en) 2004-06-28
US6388077B1 (en) 2002-05-14
DK1204663T3 (da) 2004-02-09
AU6476200A (en) 2001-03-19
HK1043123A1 (en) 2002-09-06
AU767229B2 (en) 2003-11-06
GEP20053488B (en) 2005-04-25
EP1204663A1 (en) 2002-05-15
EA004507B1 (ru) 2004-04-29
HK1043123B (zh) 2004-01-30
ATE253064T1 (de) 2003-11-15
PT1204663E (pt) 2004-02-27
EP1204663B1 (en) 2003-10-29
AR029000A1 (es) 2003-06-04
BG106390A (en) 2002-12-29
CN1640877A (zh) 2005-07-20
ES2206287T3 (es) 2004-05-16
NO20020814D0 (no) 2002-02-19
PE20010645A1 (es) 2001-06-07
CO5200768A1 (es) 2002-09-27
BG65805B1 (bg) 2009-12-31
US6326375B1 (en) 2001-12-04
EE05248B1 (et) 2009-12-15
CN1370168A (zh) 2002-09-18
DE60006251D1 (de) 2003-12-04
CN1202108C (zh) 2005-05-18
EA200200270A1 (ru) 2002-08-29
HUP0203107A2 (hu) 2002-12-28
NO20020814L (no) 2002-04-15
US6335345B1 (en) 2002-01-01
EE200200082A (et) 2003-06-16
YU10802A (sh) 2004-09-03
DZ3175A1 (fr) 2001-03-01
MY130769A (en) 2007-07-31
TR200200408T2 (tr) 2002-06-21
CA2379103C (en) 2010-06-15
DE60006251T2 (de) 2004-05-13
NZ517057A (en) 2003-08-29
KR100749713B1 (ko) 2007-08-16
SK2522002A3 (en) 2002-08-06
WO2001014376A8 (en) 2001-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323514B1 (no) Nye spiroforbindelser, fremgangsmate for fremstilling av slike, samt nevnte spiroforbindelser for medisinsk bruk.
US6803372B2 (en) Spiro compounds
US7205417B2 (en) Spiro compounds
US6723847B2 (en) Spiro compounds
JP3411262B2 (ja) 新規スピロ化合物
JP3553560B2 (ja) 新規スピロ化合物
AU2003221319B2 (en) Spiro compounds with NPY antagonistic activity
UA72540C2 (en) Spiro compounds as antagonists of neuropeptide y receptor activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees