ES2376378T3

ES2376378T3 - Derivados de espiropiperidina-glicinamida.

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Publication number: ES2376378T3
Application number: ES08701212T
Authority: ES
Inventors: Caterina Bissantz; Erwin Goetschi; Christophe Grundschober; Raffaello Masciadri; Hasane Ratni; Mark Rogers-Evans; Patrick Schnider
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-01-12
Filing date: 2008-01-03
Publication date: 2012-03-13
Anticipated expiration: 2028-01-03
Also published as: KR20090097217A; TW200836728A; KR101129791B1; CN101583615B; AU2008204491B2; AU2008204491A1; ATE536356T1; AR064831A1; US20080171759A1; CN101583615A; US7498339B2; CA2674958A1; CL2008000059A1; MX2009007411A; BRPI0806538A2; IL199583A0; PE20081851A1; US20080194610A1; EP2104677A1; JP2010515700A

Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I) R2 R1 R3 X Y R4 R5 R5' N R6 R6' O R11 N R7 R8'R8 R9' R9 R10 en la que X e Y se eligen entre las combinaciones siguientes: X es CH2 e Y es O, o X es C=O e Y es O, o X es O e Y es CH2, o X es NR7 e Y es C=O, o X es NR7 e Y es CH2, o X-Y es &8211;C=C-, o X-Y es &8211;CH2CH2-, o X es O e Y es C=O; R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; R5 y R5' con independencia entre sí son hidrógeno o metilo; R6 y R6' con independencia entre sí son hidrógeno o metilo; R7 es hidrógeno, alquilo C1-6, -C (O) O-alquilo C1-6 o -C (O) O-alquenilo C2-6; R8, R8', R9, R9' y R10 con independencia entre sí se eligen entre: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 e hidroxi; R11 es hidrógeno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, - (CRiRii) m-Riii , en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H, OH, alquilo C1-4, opcionalmente sustituido por OH, o un Ri y un Rii junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 5 eslabones, en el que m es un número de 0 a 4, en el que Riii es fenilo, naftilo, heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 eslabones o bicíclico de 9 ó 10 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -C (O) -Riv, en el que Riv es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH o CN, alcoxi C1-6, hidroxi, fenilo, naftilo, bencilo, -O-bencilo, heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 eslabones o bicíclico de 9 ó 10 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -C (O) -NRfRg, o -NRhRj, en los que Rf, Rg, Rh y Rj con independencia entre sí se eligen entre hidrógeno, alquilo C1-6, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno o más A, A es halógeno, nitro, hidroxi, ciano, =O, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, - (CH2) x-S (O) 0-2alquilo C1-6, - (alquileno C1-6) -O-alquilo C1-6, - (alquileno C1-6) -O-haloalquilo C1-6, - (CH2) x-NRaRb, - (CH2) x-C (O) NRaRb, - (CH2) x-S (O) 2NRaRb, - (CH2) x-Rc, - (CH2) x-O-Rd, - (CH2) x-S (O) 0-2-Rd, - (CH2) x-NRaRd, - (CH2) x-C (O) -NRaRd, - (CH2) x-C (O) Re, - (CH2) x-NRaS (O) 2Re o - (CH2) xNRa (CH2) xC (O) Re, en los que: x es un número de 0 a 4; Ra y Rb con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, Rc es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, Rd es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, Re es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, en los que el fenilo, el heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, el heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o el cicloalquilo de 3 a 7 eslabones de Rc, Rd o Re están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres restos halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, o uno de R8 o R8' junto con R11 y los átomos a los que están unidos forman un carbociclo de 5 eslabones, opcionalmente fusionado con un benzo, en donde benzo está opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi o ciano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de espiropiperidina-glicinamida La presente invenciÃ³n se refiere a nuevos derivados de espiropiperidina-glicinamida como antagonistas del receptor de la V1a, a su obtenciÃ³n, a las composiciones farmacÃ©uticas que los contienen y a su utilizaciÃ³n como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invenciÃ³n son Ãºtiles para la prevenciÃ³n y/o el tratamiento de la ansiedad, de trastornos depresivos y de otras enfermedades. En particular, la presente invenciÃ³n se refiere a compuestos de la fÃ³rmula general (I) N X Y N O R1 R2 R3 R4 R7 R5 R5' R6 R6' R11 R8 R8' R9 R9' R10 en la que X e Y se eligen entre las combinaciones siguientes: X es CH2 e Y es O, X es C=O e Y es O, X es O e Y es CH2, X es NR7 e Y es C=O, X es NR7 e Y es CH2 o X-Y es –C=C- o X-Y es –CH2CH2- o X es O e Y es C=O; R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno, halÃ³geno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; R5 y R5’ con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o metilo; R6 y R6’ con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o metilo; R7 es hidrÃ³geno, alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6 o -C(O)O-alquenilo C2-6; R8, R8’, R9, R9’ y R10 con independencia entre sÃ se eligen entre: hidrÃ³geno, halÃ³geno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 o hidroxi; R11 es hidrÃ³geno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN, OH o halÃ³geno, -(CRiRii)m-Riii , en el que Ri y Rii con independencia entre sÃ son H, OH, alquilo C1-4, opcionalmente sustituido por OH, o un Ri y un Rii junto con el Ã¡tomo de carbono al que estÃ¡n unidos forman un cicloalquilo de 3 a 5 eslabones, en el que m es un nÃºmero de 0 a 4, en el que Riii es

fenilo, naftilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A, -C(O)-Riv, en el que Riv es

alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH o CN,

alcoxi C1-6,

hidroxi,

fenilo, naftilo, bencilo, -O-bencilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno

o mÃ¡s A, -C(O)-NRfRg, o -NRhRj,

en los que Rf, Rg, Rh y Rj con independencia entre sÃ se eligen entre

hidrÃ³geno,

alquilo C1-6,

fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones,

opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A, A es halÃ³geno, nitro, hidroxi, ciano, =O, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -(CH2)x-S(O)0-2alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -(CH2)x-NRaRb, -(CH2)x-C(O)NRaRb, -(CH2)x-S(O)2NRaRb, -(CH2)x-Rc, -(CH2)x-O-Rd,

-: (CH2)x-S(O)0-2-Rd, -(CH2)x-NRaRd, -(CH2)x-C(O)-NRaRd, -(CH2)x-C(O)Re, -(CH2)x-NRaS(O)2Re o -(CH2)xNRa(CH2)xC(O)Re, en los que: x es un nÃºmero de 0 a 4;

Ra y Rb con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o alquilo C1-6, Rc es fenilo, heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, Rd es fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, Re es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o

cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, en los que el fenilo, el heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, el heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o el cicloalquilo de 3 a 7 eslabones de Rc, Rd o Re estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres restos halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6,

: o uno de R8 o R8’ junto con R11 y los Ã¡tomos a los que estÃ¡n unidos forman un carbociclo de 5 eslabones, opcionalmente fusionado con un benzo,

cuyo benzo estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halÃ³geno, haloalquilo C16, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi o ciano,

: o una sal farmacÃ©uticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de la fÃ³rmula (I) pueden obtenerse por los mÃ©todos que se describen a continuaciÃ³n, por mÃ©todos que se describen en los ejemplos o por mÃ©todos similares. Las condiciones apropiadas de reacciÃ³n para los pasos individuales ya son conocidas de los expertos en quÃmica orgÃ¡nica. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por mÃ©todos similares a los que se describen a continuaciÃ³n, por mÃ©todos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos o por mÃ©todos ya conocidos de la tÃ©cnica.

Los compuestos de la fÃ³rmula (I) poseen actividad farmacÃ©utica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de la V1a. De modo mÃ¡s especial, los compuestos son antagonistas del receptor de la V1a.

La vasopresina es un pÃ©ptido de 9 aminoÃ¡cidos, producido principalmente en el nÃºcleo paraventricular del hipotÃ¡lamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteÃna G. El receptor de la V1a se expresa en el cerebro, el hÃgado, el mÃºsculo liso vascular, el pulmÃ³n, el Ãºtero y los testÃculos; el receptor de la V1b o V3 se expresa en el cerebro y en la glÃ¡ndula pituitaria; el receptor de la V2 se expresa en los riÃ±ones, en los que regula la excreciÃ³n de agua y media en los efectos antidiurÃ©ticos de la vasopresina.

En la periferia, la vasopresina actÃºa como neurohormona y estimula con vasoconstricciÃ³n, la glucogenÃ³lisis y la antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actÃºa como neuromodulador y tiene una concentraciÃ³n elevada en la amÃgdala durante el estrÃ©s (Ebner, K., C.T. Wotjak y col., “Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping stragegies in rats”, Eur. J. Neurosci. 15(2), 384-8, 2002). El receptor V1a se expresa extensamente en el cerebro y en especial en las zonas de limbo, por ejemplo la amÃgdala, el septo lateral y el hipocampo, que desempeÃ±an un papel importante en la regulaciÃ³n de la ansiedad. En efecto, el ratÃ³n knock-out V1a muestra una reducciÃ³n del comportamiento de ansiedad en la ensayo “plus-maze”, en campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky, I.F., S.B. Hu y col., “Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice”, Neuropsychopharmacology, 2003. La regulaciÃ³n hacia valores bajos del receptor de la V1a aplicando una inyecciÃ³n de oligonucleÃ³tidos antisentido en el septo puede producirse ademÃ¡s una reducciÃ³n del comportamiento de ansiedad (Landgraf, R., R. Gerstberger y col., “V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities and anxiety-related behavior in rats”, Regul. Pept. 59(2), 229-39, 1995).

El receptor de la V1a media tambiÃ©n los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro, regulando centralmente la presiÃ³n sanguÃnea y las pulsaciones cardÃacas en el nÃºcleo del tracto solitario (Michelini, L.C. y M. Morris, “Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise”, Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999). En la periferia induce la contracciÃ³n de los mÃºsculos lisos vasculares y la inhibiciÃ³n crÃ³nica del receptor V1a mejora los parÃ¡metros hemodinÃ¡micos en ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen y col., “Chronic vasopressin V(1a) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats”, Eur. J. Pharmacol. 449(1-2), 135-41, 2002).

Es, pues, un objeto de la presente invenciÃ³n el proporcionar compuestos que actÃºen como moduladores del receptor de la V1a y en particular como antagonistas del receptor de la V1a. Tales antagonistas son Ãºtiles como agentes terapÃ©uticos en los estados de dismenorrea, hipertensiÃ³n, fallo cardÃaco crÃ³nico, secreciÃ³n inapropiada de vasopresina, cirrosis hepÃ¡tica, sÃndrome nefrÃ³tico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. Las indicaciones preferidas en lo que respecta a la presente invenciÃ³n son el tratamiento de la ansiedad y los trastornos depresivos.

En la presente descripciÃ³n, el tÃ©rmino “alquilo”, solo o en combinaciÃ³n con otros grupos, denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada. El tÃ©rmino “alquilo C1-6” denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 Ã¡tomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, los isÃ³meros del pentilo y similares. Un subgrupo preferido de alquilo C1-6 es el alquilo C1-4, es decir, los que tienen 1-4 Ã¡tomos de carbono.

En la presente invenciÃ³n, el tÃ©rmino “alquileno” indica un resto hidrocarburo saturado divalente, de cadena lineal o ramificada. En concreto, “alquileno C1-6” denota un resto hidrocarburo saturado divalente, de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis Ã¡tomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilpropileno y similares.

En la presente descripciÃ³n, el tÃ©rmino “alcoxi” o “alcoxi C1-6” denota un grupo R’-O-, en el que R’ es alquilo C1-6, ya definido antes. Los ejemplos de grupos alcoxi son el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, secbutoxi y similares. Un subgrupo preferido de alcoxi C1-6 y los grupos alcoxi todavÃa mÃ¡s preferidos son el metoxi y/o el etoxi.

En la presente descripciÃ³n, el tÃ©rmino “tioalquilo” y “tioalquilo C1-6” indican el grupo R’-S-, en el que R’ es alquilo C1-6 ya definido antes. El tÃ©rmino “-S(O)0-2-alquilo C1-6” indica, pues, los restos –S-alquilo C1-6, –S(O)-alquilo C1-6 y – S(O)2-alquilo C1-6, en los que alquilo C1-6 tiene el significado definido anteriormente. AdemÃ¡s, el tÃ©rmino “-(CH2)x-S(O)0-2-alquilo C1-6” indica restos del tipo -(CH2)x–S-alquilo C1-6, -(CH2)x–S(O)-alquilo C1-6 y -(CH2)x–S(O)2alquilo C1-6, en los que x de -(CH2)x- es el nÃºmero 0, 1, 2, 3 Ã³ 4.

El tÃ©rmino “alquilo C1-6 sustituido por OH” es sinÃ³nimo de “hidroxialquilo C1-6” y de “hidroxil-alquilo C1-6” y significa un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los Ã¡tomos de hidrÃ³geno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxilo.

El tÃ©rmino “alquilo C1-6 sustituido por CN” o “ciano-alquilo C1-6” y significa un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos un Ã¡tomo de hidrÃ³geno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo CN.

El tÃ©rmino “halÃ³geno” o “halo” indica flÃºor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I), siendo preferidos el flÃºor, el cloro y el bromo.

El tÃ©rmino “halo-alquilo C1-6” que es sinÃ³nimo de “alquilo C1-6 sustituido por halÃ³geno” denota un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los Ã¡tomos de hidrÃ³geno del grupo alquilo estÃ¡ sustituido por un Ã¡tomo de halÃ³geno, con preferencia flÃºor o cloro, con preferencia especial flÃºor. Los halo-alquilo C1-6 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o varios Ã¡tomos de Cl, F, Br o I asÃ como los grupos ilustrados especÃficamente en los ejemplos que siguen. Los grupos halo-alquilo C1-6 preferidos son el difluor- o trifluor-metilo o -etilo.

El tÃ©rmino “halo-alcoxi C1-6” que es sinÃ³nimo de “alcoxi C1-6 sustituido por halÃ³geno” significa un grupo alcoxi C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los Ã¡tomos de hidrÃ³geno del grupo alquilo se ha reemplazado por un Ã¡tomo de halÃ³geno, con preferencia flÃºor o cloro, con preferencia especial flÃºor. Entre los grupos alcoxi halogenados preferidos cabe mencionar al difluor- o trifluor-metoxi o -etoxi.

El tÃ©rmino “alquenilo C2-6” solo o en combinaciÃ³n, indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 Ã¡tomos de carbono y contiene por lo menos un doble enlace. Los ejemplos de grupos alquenilo preferidos son el etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo (alilo), buten-1-ilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, penten-1-ilo, penten-2ilo, penten-3-ilo, penten-4-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, hexen-4-ilo y hexen-5-ilo, asÃ como los ilustrados especÃficamente en los ejemplos que siguen.

El tÃ©rmino “heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones” significa un anillo aromÃ¡tico monovalente, de 5 Ã³ 6 Ã¡tomos en el anillo, los eslabones que forman el anillo contienen uno, dos, tres o cuatro heteroÃ¡tomos elegidos entre N, O y S, los demÃ¡s eslabones son Ã¡tomos de carbono; son preferidos para ello uno, dos o tres heteroÃ¡tomos y son mÃ¡s preferidos todavÃa uno o dos heteroÃ¡tomos. El punto de uniÃ³n de los restos heteroarilo monovalente deberÃ¡ ser un Ã¡tomo de carbono. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinÃ³nimo de furilo), tiofenilo (sinÃ³nimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. Los heteroarilos de 5 Ã³ 6 eslabones estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s sustituyentes. Estos sustituyentes opcionales incluyen a los sustituyentes descritos aquÃ, en particular los sustituyentes definidos como “A”. Son tambiÃ©n sustituyentes preferidos el halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -NHC(O)-alquilo C1-6, -NHS(O)2-alquilo C1-6, -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2N(alquilo C1-6)2 o -S(O)2NH(alquilo C1-6). Son preferidos en especial el halÃ³geno, -CH2OH y alquilo C1-6.

El tÃ©rmino “heteroarilo bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones” significa un anillo aromÃ¡tico bicÃclico monovalente, de 9 Ã³ 10 Ã¡tomos en el anillo, los eslabones que forman el anillo contienen uno, dos, tres o cuatro heteroÃ¡tomos elegidos entre N, O y S, los demÃ¡s eslabones son Ã¡tomos de carbono; son preferidos para ello uno, dos o tres heteroÃ¡tomos y son mÃ¡s preferidos todavÃa uno o dos heteroÃ¡tomos. El punto de uniÃ³n de los restos heteroarilo monovalente deberÃ¡ ser un Ã¡tomo de carbono. Los ejemplos de restos heteroarilo bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones incluyen, pero no se limitan a: indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzooxazolilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, ftalazinilo o pteridinilo. Los heteroarilos bicÃclicos de 9 Ã³ 10 eslabones preferidos son el benzofuranilo, el benzotienilo, el indolilo, el benzoimidazolilo, el indazolilo y el benzooxazolilo. El mÃ¡s preferido es el benzofuranilo. El grupo heteroarilo bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s sustituyentes. Estos sustituyentes opcionales incluyen a los sustituyentes descritos aquÃ, en particular los sustituyentes definidos como “A”. Son tambiÃ©n sustituyentes preferidos el halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -NHC(O)-alquilo C1-6, -NHS(O)2-alquilo C1-6, -C(O)N(alquilo C1-6)2, C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2N(alquilo C1-6)2 o -S(O)2NH(alquilo C1-6). Son preferidos en especial el halÃ³geno, CH2OH y alquilo C1-6.

El tÃ©rmino “aromÃ¡tico” en el sentido anterior significa la presencia de un sexteto de electrones en el anillo, segÃºn la regla de HÃ¼ckel.

El tÃ©rmino “heterocicloalquilo” significa un anillo saturado monovalente, que consta de un anillo formado por 3-7 Ã¡tomos, con preferencia 4-6 Ã¡tomos como eslabones del anillo, que incluyen uno, dos, tres o cuatro heteroÃ¡tomos elegidos entre nitrÃ³geno, oxÃgeno y azufre, los demÃ¡s son Ã¡tomos de carbono, son preferidos uno, dos o tres heteroÃ¡tomos y son especialmente preferidos uno o dos heteroÃ¡tomos. Se da por supuesto que el nÃºmero de heteroÃ¡tomos depende del tipo de anillo, es decir, un heterocicloalquilo de 3-4 eslabones contiene con preferencia un heteroÃ¡tomo; un heterocicloalquilo de 5-7 eslabones contiene con preferencia uno, dos o tres heteroÃ¡tomos y con preferencia especial uno o dos heteroÃ¡tomos. Los ejemplos de restos heterocÃclicos incluyen, pero no se limitan a: oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo (sinÃ³nimo de tetrahidrotienilo), pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazidinilo, isoxazidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo, cada uno de ellos estÃ¡ opcionalmente sustituido del modo que aquÃ se indica. Los heterocicloalquilos de 3 a 7 eslabones estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s sustituyentes, definidos antes; en especial los definidos como “A”. AdemÃ¡s, los sustituyentes preferidos son el =O, hidroxi, halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(O)2N(alquilo C1-6)2, -NHC(O)-alquilo C1-6, -NHS(O)2-alquilo C1-6, -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2N(alquilo C1-6)2 o -S(O)2NH(alquilo C1-6). Son preferidos en especial el =O, hidroxi, alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(O)2N(alquilo C1-6)2 o -C(O)N(alquilo C1-6)2.

El tÃ©rmino “uno o mÃ¡s sustituyentes” indica que, en principio, cualquier posiciÃ³n del resto arilo (en particular del fenilo), heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo puede llevar un sustituyente de este tipo. El resto pentafluorfenilo puede mencionarse como ejemplo preferido. Sin embargo, en los anillos aromÃ¡ticos de 5-6 eslabones son preferidos uno, dos o tres sustituyentes. En los anillos heteroarilo bicÃclicos de 9-10 eslabones, son preferidos uno, dos o tres sustituyentes. En los anillos saturados de 5-6 eslabones son preferidos uno, dos, tres o cuatro sustituyentes. En los anillos de 3-4 eslabones son preferidos uno o dos sustituyentes.

El tÃ©rmino “sal de adiciÃ³n de Ã¡cido farmacÃ©uticamente aceptable” abarca las sales de Ã¡cidos inorgÃ¡nicos y orgÃ¡nicos, por ejemplo el Ã¡cido clorhÃdrico, el Ã¡cido nÃtrico, el Ã¡cido sulfÃºrico, el Ã¡cido fosfÃ³rico, el Ã¡cido fÃ³rmico, el Ã¡cido fumÃ¡rico, el Ã¡cido maleico, el Ã¡cido acÃ©tico, el Ã¡cido succÃnico, el Ã¡cido tartÃ¡rico, el Ã¡cido metanosulfÃ³nico, el Ã¡cido p-toluenosulfÃ³nico y similares.

La invenciÃ³n abarca ademÃ¡s a los isÃ³meros Ã³pticos individuales de los compuestos presentes asÃ como las mezclas racÃ©micas y no racÃ©micas de los mismos.

En concreto, la presente invenciÃ³n se refiere a compuestos de la fÃ³rmula general (I) R2

R1

R3 X R4 R5Y R5'

N R6

R6' O

R11

N

R7 R8 R8'

R9'

R9 R10

en la que X e Y se eligen entre las combinaciones siguientes: X es CH2 e Y es O, X es C=O e Y es O, X es O e Y es CH2, X es NR7 e Y es C=O, X es NR7 e Y es CH2 o X-Y es –C=C- o X-Y es –CH2CH2- o X es O e Y es C=O; R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno, halÃ³geno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; R5 y R5’ con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o metilo; R6 y R6’ con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o metilo; R7 es hidrÃ³geno, alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6 o -C(O)O-alquenilo C2-6; R8, R8’, R9, R9’ y R10 con independencia entre sÃ se eligen entre:

hidrÃ³geno, halÃ³geno,

alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 o hidroxi;

R11 es hidrÃ³geno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN, OH o halÃ³geno,

-(CRiRii)m-Riii , en el que Ri y Rii con independencia entre sÃ son H,

OH, alquilo C1-4, opcionalmente sustituido por OH,

o un Ri y un Rii junto con el Ã¡tomo de carbono al que estÃ¡n unidos forman un cicloalquilo de 3 a 5

eslabones, en el que m es un nÃºmero de 0 a 4, en el que Riii es

fenilo, naftilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n opcionalmente

sustituidos por uno o mÃ¡s A, -C(O)-Riv, en el que Riv es

alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH o CN, alcoxi C1-6, hidroxi,

o mÃ¡s A, -C(O)-NRfRg, o -NRhRj,

en los que Rf, Rg, Rh y Rj con independencia entre sÃ se eligen entre

hidrÃ³geno,

alquilo C1-6,

fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones,

opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A,

A es halÃ³geno, nitro, hidroxi, ciano, =O, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -(CH2)x-S(O)0-2alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -(CH2)x-NRaRb, -(CH2)x-C(O)NRaRb, -(CH2)x-S(O)2NRaRb, -(CH2)x-Rc, -(CH2)x-O-Rd, -(CH2)xS(O)0-2-Rd, -(CH2)x-NRaRd, -(CH2)x-C(O)-NRaRd, -(CH2)x-C(O)Re, -(CH2)x-NRaS(O)2Re o -(CH2)x-NRa(CH2)xC(O)Re, en los que: x es un nÃºmero de 0 a 4;

cicloalquilo de 3 a 7 eslabones,

en los que el fenilo, el heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, el heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o el cicloalquilo de 3 a 7 eslabones de Rc, Rd o Re estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres restos halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6,

dicho benzo estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halÃ³geno, haloalquilo C16, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi o ciano,

: o una sal farmacÃ©uticamente aceptable de los mismos.

A continuaciÃ³n se describen ciertas formas de ejecuciÃ³n de la invenciÃ³n, teniendo en cuenta que la combinaciÃ³n de cada una de estas formas de ejecuciÃ³n con una cualquiera de las demÃ¡s formas de ejecuciÃ³n estÃ¡ tambiÃ©n comprendida dentro de la presente invenciÃ³n.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno, halÃ³geno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6. En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno, halÃ³geno, metilo, etilo, trifluormetilo, metoxi, etoxi o trifluormetoxi.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R1, R2, R3 y R4 son en cada caso hidrÃ³geno.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R1, R2, R3 y R4 son con independencia hidrÃ³geno o halÃ³geno.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R2 es flÃºor y R1, R3 y R4 son hidrÃ³geno.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R1, R2 y R4 son hidrÃ³geno y R3 es cloro o bromo.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R1, R2, R3 y R4 son con independencia hidrÃ³geno o metilo.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R5 y R5’ con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o metilo; con preferencia, R5 y R5’ son en cada caso hidrÃ³geno.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R6 y R6’ con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o metilo; con preferencia, R6 y R6’ son en cada caso hidrÃ³geno.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R7 es hidrÃ³geno, alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6 o -C(O)O-alquenilo C2-6. En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R7 es hidrÃ³geno, alquilo C1-6 o -C(O)O-alquenilo C2-6. Con preferencia, R7 es hidrÃ³geno o alquilo C1-6 y con mayor preferencia, R7 es hidrÃ³geno.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R8, R8’, R9, R9’ y R10 con independencia entre sÃ se eligen entre hidrÃ³geno, halÃ³geno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 o hidroxi.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R8, R8’, R9, R9’ y R10 con independencia entre sÃ se eligen entre hidrÃ³geno, halÃ³geno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 e hidroxi.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R9, R9’ y R10 con independencia entre sÃ se eligen entre hidrÃ³geno, halÃ³geno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 e hidroxi y R8 y R8’ son hidrÃ³geno.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R8, R8’, R9, R9’ y R10 con independencia entre sÃ se eligen entre hidrÃ³geno, halÃ³geno, metilo, etilo, trifluormetilo, metoxi e hidroxi.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R8, R8’, R9, R9’ y R10 con independencia entre sÃ se eligen entre hidrÃ³geno, halÃ³geno, metilo, etilo y trifluormetilo.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R9, R9’ y R10 con independencia entre sÃ se eligen entre hidrÃ³geno, halÃ³geno, metilo, etilo y trifluormetilo y R8 y R8’ son hidrÃ³geno.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R11 tiene el significado definido anteriormente.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, R11 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN, OH o halÃ³geno, -(CRiRii)m-Riii , en el que Ri y Rii con independencia entre sÃ son

H, OH, alquilo C1-4, opcionalmente sustituido por OH, en el que m es un nÃºmero de 0 a 4, en el que Riii es fenilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ y eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones o

heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A, -C(O)-Riv, en el que Riv es

alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH o CN, alcoxi C1-6, hidroxi, fenilo, -O-bencilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ y eslabones o heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n

opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A, -C(O)-NRfRg, en el que Rf y Rg con independencia entre sÃ se eligen entre

hidrÃ³geno, alquilo C1-6, fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A,

A es halÃ³geno, nitro, hidroxi, ciano, =O, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -(CH2)x-S(O)0-2-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, (CH2)x-NRaRb, -(CH2)x-C(O)NRaRb, -(CH2)x-S(O)2NRaRb, -(CH2)x-Rc, -(CH2)x-O-Rd, -(CH2)x-S(O)0-2-Rd, -(CH2)x-NRaRd, -(CH2)x-C(O)-NRaRd, -(CH2)x-C(O)Re, -(CH2)x-NRaS(O)2Re o -(CH2)x-NRa(CH2)xC(O)Re, en los que:

x es un nÃºmero de 0 a 4; Ra y Rb con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o alquilo C1-6, Rc es fenilo, heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones,

Rd es fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones,

Re es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, dichos fenilo, heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones de Rc, Rd o Re estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6. “A” puede tener ademÃ¡s los significados que se definen a continuaciÃ³n.

En -(CRiRii)m-Riii, Ri y Rii con independencia entre sÃ son H, OH, alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4; o un Ri y un Rii junto con el Ã¡tomo de carbono al que estÃ¡n unidos forman un cicloalquilo de 3 a 5 eslabones.

Son ejemplos de engarces -(CRiRii)m- los siguientes: -CH2-, -C(OH)H-, -C(OH)CH3-, -C(CH2OH)CH3-, -CH(CH3)-, C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3) CH2- o

-: CH2CH2CH(CH3)-. Los engarces preferidos son -CH2-, -C(OH)H-, -C(OH)CH3-, -C(CH2OH)CH3-, -CH(CH3)- y -C(CH3)2-.

La variable m de -(CRiRii)m-Riii es el nÃºmero 0, 1, 2, 3 Ã³ 4. Con preferencia, m es el nÃºmero 0, 1 Ã³ 2. Con mayor preferencia, m es el nÃºmero 0 Ã³ 1.

En el caso de que Riii sea fenilo, naftilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, m se elige entre los nÃºmeros 0, 1, 2, 3 y 4. Con preferencia, m es el nÃºmero 0, 1 Ã³ 2; con mayor preferencia m es el nÃºmero 0 Ã³ 1.

En el caso de que Riii sea heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones y m sea 0, el punto de uniÃ³n del heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones es con preferencia un Ã¡tomo de carbono. Con preferencia, el heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones de Riii estÃ¡ unido mediante un Ã¡tomo de carbono, con independencia de la naturaleza de m. Con preferencia, m es 1.

Si Riii es fenilo, entonces el fenilo estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno o mÃ¡s, con preferencia uno o dos sustituyentes ya descritos antes. Estos sustituyentes opcionales comprenden a los sustituyentes definidos antes en el apartado “A”. Son preferidos ademÃ¡s los sustituyentes halÃ³geno, hidroxi, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, N(alquilo C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), NH2, -NHC(O)-alquilo C1-6, -NH(CH2C(O)O-alquilo C1-6), -NHS(O)2-alquilo C1-6, -NHS(O)2-fenilo, -NHS(O)2-(p-toluilo), imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, 4-metilpiperazinil-1-metilenilo, 4metilpiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo,-C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2N(alquilo C1-6)2 y -S(O)2NH(alquilo C1-6). Son especialmente preferidos el halÃ³geno, hidroxi, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), NH2, -NH(CH2C(O)OC2H5), -NHS(O)2-(p-toluilo), 2-imidazolilo, 4metilpiperazinil-1-metilenilo y morfolin-4-ilo.

Si Riii de -(CRiRii)m-Riii es heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, entonces el heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones tiene el significado definido anteriormente, a saber pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinÃ³nimo de furilo), tiofenilo (sinÃ³nimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. Los grupos heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones preferidos son pirazolilo, imidazolilo, tiofenilo (sinÃ³nimo de tienilo), oxazolilo, tiazolilo, piridinilo o pirimidinilo, en particular 1,3-oxazol-2-ilo, 2-tienilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazol-4ilo, 1,3-tiazol-2-ilo, pirimidin-2-ilo o imidazol-2-ilo. Todos los restos mencionados estÃ¡n opcionalmente sustituidos del modo aquÃ descrito. Estos sustituyentes opcionalmente comprenden a los sustituyentes definidos como “A”. Son preferidos ademÃ¡s los sustituyentes halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -NHC(O)-alquilo C1-6, -NHS(O)2-alquilo C1-6, -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2N(alquilo C1-6)2 o -S(O)2NH(alquilo C1-6). Son especialmente preferidos el halÃ³geno, -CH2OH y alquilo C1-6.

Si Riii en -(CRiRii)m-Riii es un heteroarilo bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones, entonces el heteroarilo bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones tiene el significado definido anteriormente, a saber indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzooxazolilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridinilo, benzotienilo, benzofuranilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, ftalazinilo o pteridinilo. Los grupos heteroarilo bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones preferidos son benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, benzoimidazolilo, indazolilo y benzooxazolilo. Es mÃ¡s preferido el benzofuranilo, en particular el 1-benzofuran-2-ilo. Todos los restos mencionados estÃ¡n opcionalmente sustituidos del modo aquÃ descrito. Estos sustituyentes opcionales comprenden a los sustituyentes definidos como “A”. Son preferidos ademÃ¡s los sustituyentes halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -NHC(O)-alquilo C1-6, -NHS(O)2alquilo C1-6, -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2N(alquilo C1-6)2 y -S(O)2NH(alquilo C1-6).

Si Riii de -(CRiRii)m-Riii es un heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, entonces el heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones tiene el significado definido anteriormente, a saber oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-tiofenilo (sinÃ³nimo de tetrahidro-tienilo), pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazidinilo,

Riii

isoxazidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo. Si es heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, entonces son preferidos el oxiranilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo. Es mÃ¡s preferido el pirrolidin-2-ilo. Todos los restos mencionados estÃ¡n opcionalmente sustituidos del modo aquÃ descrito. Estos sustituyentes opcionales comprenden a los sustituyentes definidos como “A”. Son preferidos ademÃ¡s los sustituyentes =O, hidroxi, halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(O)2N(alquilo C1-6)2, -NHC(O)-alquilo C1-6, -NHS(O)2-alquilo C1-6, -C(O)N(alquilo C1-6)2, C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2N(alquilo C1-6)2 o -S(O)2NH(alquilo C1-6).

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, Riv tiene el significado definido anteriormente.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, Riv es alcoxi C1-6, hidroxi, fenilo, -O-bencilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A del modo descrito anteriormente.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n, Riv es alcoxi C1-6, hidroxi,

-O-bencilo o heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A del modo aquÃ descrito.

Con preferencia, Riv es heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones que estÃ¡ opcionalmente sustituido del modo aquÃ descrito.

Si Riv es alcoxi C1-6, hidroxi, fenilo, -O-bencilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones, m es con preferencia el nÃºmero 0, 1 Ã³ 2.

Si Riv es heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, m es con preferencia el nÃºmero 0, 1 Ã³ 2, con mayor preferencia el 0.

Si Riv es un heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, entonces heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones tiene el significado definido anteriormente, a saber pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinÃ³nimo de furilo), tiofenilo (sinÃ³nimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. El fenilo y el heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones estÃ¡n opcionalmente sustituidos del modo aquÃ descrito.

Si Riv es fenilo, naftilo, bencilo, -O-bencilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones, entonces los sustituyentes opcionales preferidos son halÃ³geno, hidroxi, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -NH(alquilo C1-6), NH2, -NHC(O)-alquilo C1-6, -NH(CH2C(O)O-alquilo C1-6), -NHS(O)2-alquilo C16, -NHS(O)2-fenilo, -NHS(O)2-(p-toluilo), imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, 4-metilpiperazinil-1-metilenilo, 4metilpiperazin-1-ilo, piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo,-C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2N(alquilo C1-6)2 o -S(O)2NH(alquilo C1-6) o los sustituyentes que se indican especÃficamente en esta descripciÃ³n.

Si Riv es heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, entonces heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones tiene el significado definido anteriormente, a saber oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidrotiofenilo (sinÃ³nimo de tetrahidro-tienilo), pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazidinilo, isoxazidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo. Los grupos heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones preferidos son los que contienen por lo menos un Ã¡tomo de nitrÃ³geno, que estÃ¡ unido al grupo

Riii

carbonilo de. Los ejemplos preferidos son azetidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo. Todos los restos mencionados estÃ¡n opcionalmente sustituidos del modo aquÃ descrito. Estos sustituyentes opcionales comprenden a los sustituyentes definidos como “A”. Son preferidos ademÃ¡s los sustituyentes =O, hidroxi, halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, ciano-alquilo C1-6, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(O)2N(alquilo C1-6)2, -NHC(O)-alquilo C1-6, -NHS(O)2alquilo C1-6, -C(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)NH(alquilo C1-6), -S(O)2N(alquilo C1-6)2 y -S(O)2NH(alquilo C1-6). Son especialmente preferidos =O, hidroxi, alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, -S(O)2N(alquilo C1-6)2 y -C(O)N(alquilo C1-6)2 o los sustituyentes que se indican especÃficamente en los ejemplos.

Si Riii es –C(O)-NRfRg, entonces m es con preferencia el nÃºmero 0, 1 Ã³ 2, con mayor preferencia el 0 o el 1.

Si Riii es -NRfRg, entonces m es con preferencia el nÃºmero 1, 2 Ã³ 3, con mayor preferencia el 1 o el 2.

Si Rf, Rg, Rh y/o Rj son heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, entonces el heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones tiene el significado definido anteriormente, a saber pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinÃ³nimo de furilo), tiofenilo (sinÃ³nimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. Los grupos heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones preferidos son isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo; en particular piridin-2-ilo, pirazin-2-ilo, isoxazol-3-ilo o pirimidin-2-ilo. Todos los restos mencionados estÃ¡n opcionalmente sustituidos del modo aquÃ descrito. En particular, estos sustituyentes opcionalmente comprenden a los sustituyentes definidos como “A”

“A” define a los sustituyentes opcionales de los grupos cÃclicos de Riii, a saber fenilo, naftilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones; de los grupos cÃclicos de Riv, a saber fenilo, naftilo, bencilo, -O-bencilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones; y de Rf, Rg, Rh y Rj, a saber fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones.

“A” se define como halÃ³geno, nitro, hidroxi, ciano, =O, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -(CH2)x-S(O)0-2-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-Ohaloalquilo C1-6, -(CH2)x-NRaRb, -(CH2)x-C(O)NRaRb, -(CH2)x-S(O)2NRaRb, -(CH2)x-Rc, -(CH2)x-O-Rd, -(CH2)x-S(O)0-2Rd, -(CH2)x-NRaRd, -(CH2)x-C(O)-NRaRd, -(CH2)x-C(O)Re, -(CH2)x-NRaS(O)2Re o -(CH2)x-NRa(CH2)xC(O)Re, en los que x es el nÃºmero 0, 1, 2, 3 Ã³ 4; con preferencia 0, 1 Ã³ 2; Ra y Rb con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o alquilo C1-6, Rc es fenilo, heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, Rd es fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, Re es alquilo C1-6,

alcoxi C1-6,

fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.

“A” es con preferencia halÃ³geno, nitro, hidroxi, ciano, =O, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -(CH2)x-S(O)0-2-alquilo C1-6, -(CH2)x-NRaRb, -(CH2)x-C(O)NRaRb, -(CH2)xS(O)2NRaRb, -(CH2)x-Rc, -(CH2)x-S(O)0-2-Rd, -(CH2)x-C(O)Re o -(CH2)x-NRa(CH2)xC(O)Re, en los que x es el nÃºmero 0, 1, 2, 3 Ã³ 4; con preferencia x es 0 Ã³ 1, Ra y Rb con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o alquilo C1-6, Rc es fenilo, heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, Rd es fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, Re es alquilo C1-6,

alcoxi C1-6,

Los sustituyentes A preferidos para los anillos aromÃ¡ticos son halÃ³geno, nitro, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -(CH2)x-S(O)0-2alquilo C1-6, -(CH2)x- NRaRb, -(CH2)x-C(O)NRaRb, -(CH2)x-S(O)2NRaRb, -(CH2)x-Rc, -(CH2)x-S(O)0-2-Rd, -(CH2)x-C(O)Re o -(CH2)x-NRa(CH2)xC(O)Re, en los que x es el nÃºmero 0, 1, 2, 3 Ã³ 4; con preferencia x es 0 Ã³ 1, Ra y Rb con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o alquilo C1-6, Rc es fenilo, heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, Rd es fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, Re es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones,

en donde fenilo, heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones de Rc, Rd o Re estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.

Los sustituyentes A preferidos para los anillos saturados son los descritos para los anillos aromÃ¡ticos y ademÃ¡s =O.

En ciertas formas de ejecuciÃ³n de la invenciÃ³n, uno de R8 o R8’ junto con R11 y los Ã¡tomos a los que estÃ¡n unidos forman un carbociclo de 5 eslabones, opcionalmente fusionado con benzo, en el que el benzo estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi y ciano. Con preferencia, uno de R8 o R8’ junto con R11 forman un fluoreno, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi y ciano. Con preferencia, R11 es alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6 o -(CRiRii)m-Riii, en el que Ri, Rii y Riii tienen los significados definidos anteriormente.

En cierta forma de ejecuciÃ³n, los compuestos de la invenciÃ³n son los compuestos de fÃ³rmula (I-a), en la que X es CH2 e Y es O y de R1 a R11 tienen los significados definidos anteriormente.

En cierta forma de ejecuciÃ³n, los compuestos de la invenciÃ³n son los compuestos de fÃ³rmula (I-b), en la que X es C=O e Y es O y de R1 a R11 tienen los significados definidos anteriormente.

En cierta forma de ejecuciÃ³n, los compuestos de la invenciÃ³n son los compuestos de fÃ³rmula (I-c), X es O e Y es CH2 y de R1 a R11 tienen los significados definidos anteriormente.

En cierta forma de ejecuciÃ³n, los compuestos de la invenciÃ³n son los compuestos de fÃ³rmula (I-d), X es NR7 e Y es C=O y de R1 a R11 tienen los significados definidos anteriormente.

En cierta forma de ejecuciÃ³n, los compuestos de la invenciÃ³n son los compuestos de fÃ³rmula (I-e), X es NR7 e Y es CH2 y de R1 a R11 tienen los significados definidos anteriormente.

En cierta forma de ejecuciÃ³n, los compuestos de la invenciÃ³n son los compuestos de fÃ³rmula (I-f), X-Y es –C=C- y de R1 a R11 tienen los significados definidos anteriormente.

En cierta forma de ejecuciÃ³n, los compuestos de la invenciÃ³n son los compuestos de fÃ³rmula (I-g), X-Y es -CH2CH2- y de R1 a R11 tienen los significados definidos anteriormente.

En cierta forma de ejecuciÃ³n, los compuestos de la invenciÃ³n son los compuestos de fÃ³rmula (I-h), X es O e Y es C=O y de R1 a R11 tienen los significados definidos anteriormente.

Las formas preferidas de ejecuciÃ³n de la presente invenciÃ³n son los de compuestos I-a, I-b, I-c, I-e, I-f o I-g, son especialmente preferidos los compuestos de las fÃ³rmulas I-a o I-b.

La invenciÃ³n abarca ademÃ¡s una forma de ejecuciÃ³n de la fÃ³rmula (I) R2

R1

R3 X R4

Y

R5 R5'

N

R6

R6' O

R11

N

R7 R8 R8'

R9'

R9 R10

en la que X e Y se eligen entre las combinaciones siguientes: X es CH2 e Y es O, X es C=O e Y es O, X es O e Y es CH2, X es NR7 e Y es C=O, X es NR7 e Y es CH2 o X-Y es –C=C- o X-Y es –CH2CH2- o X es O e Y es C=O; R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno, halÃ³geno, metilo, etilo, trifluormetilo, metoxi, etoxi o trifluormetoxi; R5 y R5’ con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno; R6 y R6’ con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o metilo; R7 es hidrÃ³geno, alquilo C1-6 o -C(O)O-alquenilo C2-6; R8, R8’, R9, R9’ y R10 con independencia entre sÃ se eligen entre:

hidrÃ³geno, halÃ³geno,

R11es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN, OH o halÃ³geno,

-(CRiRii)m-Riii , en el que Ri y Rii con independencia entre sÃ son H,

OH, alquilo C1-4, opcionalmente sustituido por OH, en el que m es un nÃºmero de 0 a 4, en el que Riii es fenilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones o heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A, -C(O)-Riv, en el que Riv es

alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH o CN, alcoxi C1-6, hidroxi, fenilo, -O-bencilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n

opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A,

-: C(O)-NRfRg, en el que Rf y Rg con independencia entre sÃ se eligen entre hidrÃ³geno,

alquilo C1-6,

fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones,

opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A, A es halÃ³geno, nitro, hidroxi, ciano, =O, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -(CH2)x-S(O)0-2alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, (CH2)x-NRaRb, -(CH2)x-C(O)NRaRb, -(CH2)x-S(O)2NRaRb, -(CH2)x-Rc, -(CH2)x-O-Rd,

cicloalquilo de 3 a 7 eslabones,

en donde benzo estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi o ciano,

: o una sal farmacÃ©uticamente aceptable de la misma.

Los compuestos preferidos de la invenciÃ³n son los que se describen explÃcitamente en los ejemplos.

Los compuestos mÃ¡s preferidos de la invenciÃ³n son: (RS)-N-[(4-clorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, N-[(+)-(4-clorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, N-(difenilmetil)-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(3-clorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(3,4-diclorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(2,4-diclorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-2-oxo-N-{fenil[3-(trifluormetil)fenil]metil}-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-{(4-fluorfenil)[3-(trifluormetil)fenil]metil}-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-2-oxo-N-[fenil(pirimidin-2-il)metil]-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-2-oxo-N-{fenil[4-(trifluormetil)fenil]metil}-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-2-oxo-N-[fenil(2-tienil)metil]-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-2-oxo-N-[fenil(piridin-2-il)metil]-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-{[4-(difluormetoxi)fenil](fenil)metil}-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(4-fluorfenil)(2-tienil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (2R)-N-(4-clorofenil)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetamida, (RS)-N-[(3-metilfenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(4-metoxifenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-4-cloro-2-[{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’il)etil]amino}(fenil)metil]fenol, (RS)-4-metil-N-{2-[{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)metil]fenil}bencenosulfonamida, (RS)-N-{[2-(1H-Imidazol-2-il)fenil](fenil)metil}-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}etanol, (1RS,2RS)-1-(4-clorofenil)-1-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-piridin-2-ilpropan-2-ol, 1-(4-clorofenil)-1-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-piridin-3-il-propan-2-ol, 1-(4-clorofenil)-1-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-piridin-4-ilpropan-2-ol, (RS)-N-[(3-clorofenil)(piridin-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(3-clorofenil)(1,3-tiazol-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(3-clorofenil){3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]1’-il)etanamina, (RS)-N-[(3-clorofenil)(1,3-oxazol-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, 1-[(2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetil]azetidin-3-ol, (2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenil-N-piridin-2-ilacetamida, (2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenil-N-pirazin-2-ilacetamida, N,N-dimetil-4-[(2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetil]piperazina-1sulfonamida, (2R)-N-isoxazol-3-il-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetamida,

1’-[N-(difenilmetil)glicil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona y N-(difenilmetil)-N-metil-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina.

La invenciÃ³n abarca tambiÃ©n los compuestos de la fÃ³rmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h), para el 5 uso en la prevenciÃ³n o tratamiento de la dismenorrea, hipertensiÃ³n, fallo cardÃaco crÃ³nico, secreciÃ³n inapropiada de vasopresina, cirrosis hepÃ¡tica, sÃndrome nefrÃ³tico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.

La invenciÃ³n abarca tambiÃ©n una composiciÃ³n farmacÃ©utica que contiene un compuesto de la fÃ³rmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) o (I-h). La composiciÃ³n farmcÃ©utica puede comprender ademÃ¡s por lo menos un excipiente 10 farmacÃ©uticamente aceptable.

En cierta forma de ejecuciÃ³n, el compuesto de la invenciÃ³n de la fÃ³rmula general (I) puede obtenerse con arreglo a un proceso que consiste en el paso de la reacciÃ³n de un compuesto de la fÃ³rmula (II): R2

R1

R3 X

R5 Y R5'R4

N

R6

R6'O Cl

II 15 con un compuesto de fÃ³rmula (III): H

para obtener un compuesto de fÃ³rmula (I), en la que de R1 a R6’, de R8 a R11, X e Y tienen los significados definidos anteriormente para la fÃ³rmula (I) y R7 es hidrÃ³geno o alquilo C1-6.

20 En otra forma de ejecuciÃ³n, los compuestos de la fÃ³rmula (I) de la invenciÃ³n pueden obtenerse con arreglo a un proceso que consiste en el paso de la reacciÃ³n de un compuesto de la fÃ³rmula (V)

R2

R1

R3 X

R5 Y R5'R4

N

R6

R6'O NH

R7

V 25 con un compuesto de la fÃ³rmula (VI)

o con un compuesto de la fÃ³rmula (VIII)

R8'

R9'

VIII

5 en la que LG es un grupo saliente, con preferencia halÃ³geno, -OSO2Me u -OSO2C6H4CH3, para obtener un compuesto de la fÃ³rmula (I), en la que de R1 a R6’, de R8 a R11, X e Y tienen los significados definidos anteriormente para la fÃ³rmula (I) y R7 es hidrÃ³geno o alquilo C1-6.

10 En otra forma de ejecuciÃ³n, los compuestos de la fÃ³rmula (I) de la invenciÃ³n pueden obtenerse con arreglo a un proceso que consiste en el paso de la reacciÃ³n de un compuesto de la fÃ³rmula (I-4) R2

R1

R3 X R4 R5Y R5'

N R6

R6'

O O

ON

OH O

R8'

R8

R9'

R9

R10 I-4

con una amina HNRfRg y posterior eliminaciÃ³n catalizada con paladio del grupo aliloxicarbonilo para obtener un 15 compuesto de la fÃ³rmula (I), en la que de R1 a R6’, de R8 a R11, Rf, Rg X e Y tienen los significados definidos anteriormente para la fÃ³rmula (I) y R7 es hidrÃ³geno.

Estos procesos se describen con mÃ¡s detalle en los siguientes esquemas y procedimientos generales.

20 Los compuestos de la fÃ³rmula I aquÃ descrita se obtienen con arreglo a las variantes de proceso descritas anteriormente y en los siguientes esquemas de 1 a 8. Los materiales de partida y los compuestos intermedios descritos en la secciÃ³n de los ejemplos son productos comerciales o compuestos ya conocidos o que pueden derivarse de la bibliografÃa quÃmica.

25 Se emplean las abreviaturas siguientes: HBTU: hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio HATU: hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio THF: tetrahidrofurano DCM: diclorometano

30 DMF: N,N-dimetilformamida BOC: t-butiloxicarbonilo TMS: trimetilsililo TEA: trietilamina DIPEA: N,N-diisopropiletilamina LDA: diisopropilamida de litio DME: dimetoxietano TPP: trifenilfosfina LG: grupo saliente, p.ej. halÃ³geno, OSO2Me, OSO2C6H4CH3 MW: microondas Esquema 1

H

HO

O H

H

O

R11 R11 R11

O H2N O

HN

N O R8 R8'O

R8 R8'

R8' R8

R9' (b) R9' (a)

R9'

R9

R9 R10 R10 R10

III-1 IX-1 IX-2

R2 R1

R3 R2 X

H OH R1 Y R4 H

R5 R5'

R3O

R11 XO N

+

HNO R8' R5 Y R5'R4

(c) R8 H(d) O

R11

O

R9'N N R9

H

O

R10

R8' R8

IX-3 IV

R9'

R9 R10

R2 I-8

R1

R3 X R4 R5Y R5'

N

H H

(e) O

R11

N

H R8 R8'

R9'

R9 R10

I-9

MÃ©todos de sÃntesis (esquema 1): 10 (a) AminaciÃ³n reductora segÃºn Maryanoff1: NaBH(OAc)3 (3 eq.), AcOH (0,1 eq.), DCM, 20Â°C, 16 h

(b): Alcoxi- o aliloxicarbonilaciÃ³n estÃ¡ndar: p.ej. ClCO2-alilo (1,1 eq.), DIPEA (1,1 eq.), DCM, 20Â°C, 8 h

(c): HidrÃ³lisis estÃ¡ndar del Ã©ster en condiciones suaves: LiOH (5 eq.), THF, MeOH, H2O, 20Â°C, 2 h

(d): AdiciÃ³n estÃ¡ndar de pÃ©ptidos: HBTU o HATU (1,3 eq.), TEA (3,3 eq.), DCM, 20Â°C, 3 h

(e): EliminaciÃ³n del grupo aliloxicarbonilo por transferencia catalizada con paladio del grupo alilo a un exceso de pirrolidina. La N-alilpirrolidina y la pirrolidina se separan fÃ¡cilmente del producto, gracias a su volatilidad: Pd(TPP)4, pirrolidina (5 eq.), DCM, 20Â°C, 3 h

5 Esquema 2 R2

R1 R2

R1

R3 R3 X

X R4Y Y

R5 R5' R5 R5'R4

R7-LG

N R6

R6'

(f) o (b)

O

R11 O

R11

N N

H R7 R6'R8

R8 R8' R9'

R9

R9'

R9 R10 R10

I-1 I

MÃ©todos de sÃntesis (esquema 2):

10 (f) MetilaciÃ³n estÃ¡ndar con un exceso de hidruro sÃ³dico e yoduro de metilo: NaH (3 eq.), R7-LG (3 eq.), DMF, 20Â°C, 24 h

Esquema 3 R2

R1 R2

R1

R3 HR11 R3

X N

R7 XR2 Y R4 R1 R8 R8'Y R4

R5 R5' R5 R5'

R3 X

R9'

R9

N N R6HY

Cl IV R5 R5'R4 R10

R6'

III

O O

N

Cl (g) NR6 (h) R7 R11 R6'

R8 R8' O Cl

R9'

R9

II

R10

R7 es hidrÃ³geno o alquilo C1-6 I-2 15 MÃ©todos de sÃntesis (esquema 3):

(g): CloroacetilaciÃ³n en presencia de una base de Huenig con cloruro de cloroacetilo2: DIPEA, THF, 0-20Â°C, 0,5 h

(h): AlquilaciÃ³n de las aminas primarias y secundarias con a-cloroamida en presencia de una base inorgÃ¡nica u

20 orgÃ¡nica, por ejemplo el carbonato potÃ¡sico, carbonato de cesio, trietilamina, N-etildiisopropilamina, 1,1,3,3tetrametilguanidina, etc., en un disolvente idÃ³neo, por ejemplo THF, DCM, MeCN, DMF, etc. a temperaturas entre 20 y 80Â°C: p.ej. TEA (3 eq.), DMF, 20Â°C, 48 h

Esquema 4 R2 R2

R1 R1 R3

R3 XX R4

R4 R5Y R5' R5Y R5' OH

R6

R6'

N N

R6

R6 O

R6'

R6' N

(i) O N

R7 BOC (d) O

NH R7

R7

BOC

XXI V

R11

O R2

R1 R8'

R8

R3 X

R9 R9' YR4 R5 R5'

(j)

R10

VI

N

R6 or

R6' R11

HN O

R11

N

R8' R7

R8 R8'

(k) R8

R9'

R9 R9'

R10 R9

VII

R10 or

I-2

R8'

(l) R9'

VIII R7 es hidrÃ³geno o alquilo C1-6

5 MÃ©todos de sÃntesis (esquema 4):

(i): EliminaciÃ³n estÃ¡ndar del grupo BOC. Se obtienen las aminas libres despuÃ©s de la neutralizaciÃ³n con Na2CO3 del 10 %o NaOH 1 N y extracciÃ³n con DCM: 1Âº TFA (5 eq.), DCM, 20Â°C, 1 h; 2Âº extracciÃ³n con Na 2CO3

(j): AminaciÃ³n reductora segÃºn Mattson3 adaptada a quÃmica paralela de pequeÃ±a escala aplicando un calentamiento

10 con microondas hasta 140Â°C en tolueno para efectuar la formaciÃ³n de imina entre diarilcetonas poco reductoras y una amina primaria: 1Âº Ti(OiPr)4 (2 eq.), tolueno, MW 140Â°C, 10 min; 2Âº NaBH 3CN (1,2 eq.), EtOH, 1 h; 3Âº H2O, 20Â°C 15 min

(k) ReacciÃ³n de una cetona con la sal de una amina primaria4 en DCM o MeCN a temperatura ambiente o con su

15 base libre entre 20 y 80Â°C y posterior reducciÃ³n “i n situ” del compuesto intermedio imina: 1Âº MeCN, 80Â°C, 1 h; 2Âº NaBH3CN, 20Â°C, 24 h, MeCN

(l) MÃ©todo preferido para la adiciÃ³n de compuestos intermedios de fÃ³rmula (V) sobre compuestos de fÃ³rmula (I) en el que por lo menos uno de los sustituyentes R6 y R6’ no es hidrÃ³geno: DIPEA, NMP, MW 200Â°C, 15 min o Cs 2CO3, MeCN, 80Â°C, 16 h

Esquema 5 R2

R1

R3 X R4 R2 R5Y R5'

R1 R3 NO X R6

H2N O R5 R5' R6'

Y R4

OO +

HN

R8'

(b), (c) R8 (m) O

N R9'

R6

R8'

R8R9

R6' R10 O

R9'R9

Cl R10

III-2 II I-3

R2 R2

R1 R1 R3

R3 XX R4

R4 R5Y R5' R5Y R5'

NN R6

R6

R6'

R6' O O (d),(e) O O

ON N Rg

OH HNRfO

R8' R8'

R8 R8

R9' R9'

R9

R9 R10 R10

I-4 I-5

MÃ©todos de sÃntesis (esquema 5):

(m) VariaciÃ³n del mÃ©todo (h) con una temperatura de reacciÃ³n mÃ¡s elevada: TEA (4 eq.), DMF, 80Â°C, 16 h

Esquema 6

BOC BOC N

N O TMSO CN

O I

R8 R8' R8 R8' R8 R8'

R9' (n)

R9'

R9 R9' (o) R9 R9

R10R10 R10

XII XIII VI-1

R2

R1 R2 R2

R1 R1 R3 X

R3

R3 R4X X

Y

R5 R5' R4

R4 R5 R5' R5 R5'

YY

N R6 R6' N N

R6 O

R6 BOC

R6' R6'

H NHON ON R7

V NN

R7

R8' R8'

R8 R8 (p) (i)

R9' R9'

R9 R9

R10 R10

I-6 I-7

R7 es hidrÃ³geno o alquilo C1-6

5 MÃ©todos de sÃntesis (esquema 6):

(n) FormaciÃ³n de TMS-cianhidrina con una cantidad catalÃtica de TEA en aldehÃdo en masa segÃºn el mÃ©todo de 10 Sansano5: TMSCN, cat. TEA, en masa, 0-20Â°C, 15 min

(o) DesprotonaciÃ³n de una TMS-cianhidrina con LDA a -70Â°C (cambio de polo de Huenig) 6 y alquilaciÃ³n con un agente de alquilaciÃ³n, p.ej. un yoduro primario7: 1Âº LDA, THF, -70Â°, 30 min; 2Âº agente alquilante, T HF, -70Â°C, 5 h, despuÃ©s 20Â°C durante una noche

(p) AminaciÃ³n reductora segÃºn Mattson.3 FormaciÃ³n de imina en Ti(OiPr)4 en masa: 1Âº Ti(OiPr)4 en masa; 2Âº NaBH3CN, EtOH

Esquema 7 R2

R1

O HO R3 R2 R1

R5 R5'

HO R4 HO R3

R5 R5'

+

N (q) R4 Hal

N

XIV XV

XVI

R2

R2 R1 R1 R3

R3

XX

R4 Y R4

R5Y R5'

R5 R5'

(r)

(s) NN

H

XVII IV

5 MÃ©todos de sÃntesis (esquema 7):

(q) ReacciÃ³n de Grignard segÃºn el mÃ©todo de Sommer y Nielsen8 pero empleando un derivado de Nbencilpiperidona (XV) en lugar de la N-etoxicarbonil-piperidona: 1Âº EtMgCl 2,8 M (1 eq.), THF; 2Âº virutas de Mg (1 eq.), THF, 66Â°C, 2,5 h; 3Âº derivado de N-bencilpipe ridona (1 eq.), THF, 66Â°C, 2,5 h

10 (r) ReacciÃ³n de cierre de anillo segÃºn el mÃ©todo de Sommer y Nielsen8 con cloruro de mesilo y TEA: 1Âº TEA (2,1 eq.); 2Âº MsCl (0,85 eq.), THF, 66Â°C, 4 h

(s) ReacciÃ³n de N-desbencilaciÃ³n en condiciones de hidrogenÃ³lisis. Tratamiento previo del material de partida con nÃquel Raney para eliminar las impurezas que pudieran envenenar el catalizador de paladio sobre carbÃ³n. Puede ser

15 necesaria la filtraciÃ³n y adiciÃ³n de catalizador fresco para conseguir la conversiÃ³n completa: 1Âº nÃquel Raney (0,1 eq.), 20Â°C, 1 h; 21 Pd al 10% sobre C (0,1 eq.), H 2 (5 bar); EtOH, 40Â°C, 43 h

Esquema 8 N M

R8' R11 R11 R8 R8'

R8 + +

M CN

R9' R9'

R9

R9 R10 R10

XVIII XIX XX XXI

(t)

M = Mg-Hal o Li

R11 R11

HN H2N R8 R8' R8 R8'

(u)

R9'

R9' R9

R9 R10 R10

VII-1 III-1

O (v) R11 (z) (x)

HN R8 R8'

OH

R9'

(y) R9

R11

O

N

R10

XXII

R8 R8' R8 R8'

R9' R9

R9'

R9

(w) R10 R10

VI-1 XXIII

5 MÃ©todos de sÃntesis (esquema 8):

(t) AdiciÃ³n de Grignard o del compuesto organo-litio al nitrilo en Ã©ter de dietilo o THF, y posterior interrupciÃ³n de la reacciÃ³n con MeOH o una soluciÃ³n saturada de NH4Cl de manera similar al mÃ©todo mencionado antes9,10: Et2O o THF, reflujo, 2 h

10 (u) ReducciÃ³n de la imina con NaBH4 en MeOH de modo similar al mÃ©todo mencionado anteriormente9 o con LiAlH4 en THF de modo similar al mÃ©todo mencionado anteriormente10 o con Redal (NaAlH2(OCH2CH2OMe)2) en tolueno/THF

(v) FormaciÃ³n de imina a partir de cetona y amonÃaco gaseoso anhidro en presencia de cantidades estequiomÃ©tricas

15 de TiCl4 de modo similar al mÃ©todo mencionado anteriormente11: NH3 (gas) en exceso, TiCl4 1 M en tolueno (2 eq.), 0-40Â°C, 3 h

(w) FormaciÃ³n de oxima: NH2OH HCl, NaOAc o K2CO3, MeOH, EtOH o DMF, 20-100Â°C

20 (x) ReducciÃ³n de la oxima por hidrogenaciÃ³n catalÃtica a presiÃ³n (Pd al 10% sobre C, EtOH, HCl, H2, 4 bar) o reducciÃ³n de la oxima con TiCl4-NaBH4 (2 eq.-4 eq.) en DME a 0-20Â°C o con cinc en Ã¡cido a cÃ©tico a temperatura ambiente de modo similar al mÃ©todo mencionado anteriormente12,13

(y) ReacciÃ³n de Leuckart con un exceso de formamida en Ã¡cido fÃ³rmico a temperaturas elevadas: HCONH2 (4 eq.), 25 HCOOH, 180Â°C

(z) EliminaciÃ³n del grupo formilo con Ã¡cido clorhÃdrico concentrado y caliente, 100Â°C, 1 h

Referencias

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2.: Perregaard, J.K.; Stenberg, J.W.; Moltzen, E.K.; patente WO 93/25527, 1993; Chem. Abstr. 1993.

3.: Mattson, R.J.; Pham, K.M.; Leuck, D.J.; Cowen, K.A.; J. Org. Chem. 55, 2552-2554, 1990.

4.: Lecointe, L.; Rolland, V.; Pappalardo, L.; Roumestant, M.L.; Viallefont, P.; Martinez, J.; Journal of Peptide Research 55, 300-307, 2000.

5.: Baeza, A.; Najera, C.; de Gracia Retamosa, M.; Sansano, J. M.; Synthesis 2787-2797, 2005.

6.: Deuchert, K.; Hertenstein, U.; Huenig, S.; Wehner, G.; Chem. Ber. 112, 2045-2061, 1979.

7.: Ku, Y.-Y.; Cowart, M.D.; Sharma, P.N.; patente US-2004/260100, 2004; Chem. Abstr. 2004, Can. 142,74442

8.: Sommer, M.B.; Nielsen, O.; patente WO 2004/026855, 2004; Chem. Abstr. 2004, Can. 140, 303514

9.: Dejaegher, Y.; Mangelinckx, S.; De Kimpe, N.; Synlett 113-115, 2002.

10.: Grisar, J.M.; Claxton, G.P.; Wiech, N.L.; Lucas, R.W.; MacKenzie, R.D.; Goldstein, S.; J. Med. Chem. 16, 885893, 1973.

11.: Brenner, D.G.; Cavolowsky, K.M.; Shepard, K.L.J.; Heterocyclic Chem. 22, 805-808, 1985.

12.: Sasse, A.; Stark, H.; Ligneau, X.; Elz, S.; Reidemeister, S.; Ganellin, C.R.; Schwartz, J.C.; Schunack, W.; Bioorganic & Medicinal Chemistry 8, 1139-1149, 2000.

13.: Van Lommen, G.R.E.; Doyon, J.G.P.-O.; Van Wauwe, J.P.F.; Cools, M.L.L.; Coesemans, E.; patente WO 2004/069809, 2004; Chem. Abstr. 2004, Can. 141, 207206

14.: Terrasson, V.; Marque, S.; Scarpacci, A.; Prim, D.; Synthesis 1858-1862, 2006.

15.: Fryer, R.I.; Earley, J.V.; Zally, W.; J. Heterocyclic Chem. 4, 149-150, 1967.

16.: Isaac, M.; Xin, T.; Edwards, L.; Begleiter, L.; Stefanac, T.; O’Brien, A.; Da Silva, K.; Arora, J.; Maddaford, S.; Slassi, A.; patente WO 2004/022528, 2004; Chem. Abstr. 2004, Can. 140, 271194

17.: Camaggi, G.; Filippini, L.; Gusmeroli, M.; Mormile, S.; Signorini, E.; Garavaglia, C.; patente EP-718280, 1996; Chem. Abstr. 1996, Can. 125, 168644

18.: Walker, G.N.; Smith, R.T.; J. Org. Chem. 36, 305-308, 1970.

19.: Archer, G.A.; Sternbach, L.H.; patente US-3531467, 1970; Chem. Abstr. 1970, Can. 74, 13185

20.: Archer, G.A.; Sternbach, L.H.; patente US-3370091, 1968; Chem. Abstr. 1968, Can. 69, 35764

21.: Walser, A.; Flynn, T.; Fryer, R.I.; J. Heterocyclic Chem. 11, 885-888, 1974.

22.: Fryer, R.I.; Earley, J.V.; J. Heterocyclic Chem. 14, 1435-1437, 1977.

23.: Clerici, A.; Porta, O.; J. Org. Chem. 47, 2852-2856, 1982.

24.: Clerici, A.; Porta, O.; J. Org. Chem. 58, 2889-2893, 1993.

25.: Pfoertner, K.H.; Montavon, F.; Bernauer, K.; Helv. Chim. Acta 68, 600-605, 1985.

Los compuestos de la presente invenciÃ³n poseen actividad sobre la V1a, que puede detectarse del modo que se describe a continuaciÃ³n.

Actividad sobre la V1a Material & mÃ©todo

Se clona el receptor V1a humano mediante RT-PCR a partir de RNA total de hÃgado humano. Se subclona la secuencia codificadora en un vector de expresiÃ³n despuÃ©s de una secuenciaciÃ³n para confirmar la identidad de la secuencia amplificada. Se realizan estudios de fijaciÃ³n para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invenciÃ³n con el receptor de la V1a humana. Se preparan membranas celulares de cÃ©lulas HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de expresiÃ³n y se cultivan en fermentadores de 20 litros con arreglo al mÃ©todo siguiente.

Se suspenden de nuevo 50 g de cÃ©lulas en 30 ml de un tampÃ³n de lisis reciÃ©n preparado y enfriado con hielo (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, ajustado a pH = 7,4 + cÃ³ctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics)). Se homogeneÃza en el Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo durante 2x 2 minutos con una intensidad del 80% (aparato de ultrasonidos de tipo Vibracell). Se centrifuga la mezcla resultante a 500 rpm y 4ÂºC durante 20 min, se rechaza el culote y se centrifuga el lÃquido sobrenadante a 4ÂºC y 43.000 rpm durante 1 hora (19.000 rpm). Se suspende de nuevo el culote en 12,5 ml de tampÃ³n de lisis + 12,5ml de sucrosa del 20% y se homogeneÃza en un Polytron durante 1-2 min. Se determina la concentraciÃ³n de proteÃna por el mÃ©todo de Bradford y se guardan partes alÃcuotas a -80Â°C hasta el momento del uso. Para los estudios de fijaciÃ³n se mezclan 60 mg de esferillas SPA de silicato de itrio (Amersham) con una parte alÃcuota de membrana en el tampÃ³n de fijaciÃ³n (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2) durante 15 minutos con agitaciÃ³n. Se aÃ±aden a cada hoyo de una placa de 96 hoyos 50 Âµl de la mezcla de esferillas/membrana, despuÃ©s se aÃ±aden 50 Âµl de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para medir la fijaciÃ³n total se aÃ±aden 100 Âµl de tampÃ³n de fijaciÃ³n a los hoyos en cuestiÃ³n, para la fijaciÃ³n no especÃfica se aÃ±aden 100 Âµl de vasopresina 8,4 mM frÃa y para el compuesto a ensayar 100 Âµl de una serie de diluciones de cada compuesto en DMSO del 2 %. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 h, se centrifuga a 1000 rpm durante 1 min y se hace el recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan las cuentas de fijaciÃ³n no especÃfica de cada hoy y se normalizan los datos a la fijaciÃ³n especÃfica mÃ¡xima, que se establece en el 100%. Para calcular los valores de la IC50 se ajusta la curva empleando un modelo de regresiÃ³n no lineal (XLfit) y se calcula el valor Ki con la ecuaciÃ³n de Cheng-Prussoff.

Ejemplo: pKi hV1a Ejemplo pKi hV1a

2: 8,04 30 7,63

4: 7,69 31 7,37

6: 7,93 34 7,73

8: 7,83 37 7,84

9: 7,84 46 7,62

12: 7,52 49 7,73

13: 7,53 52 7,58

18: 7,68 68 8,07

20: 8,04 71 7,10

27: 7,74 92 7,37

29: 7,80 93 7,55

Los compuestos de la fÃ³rmula (I) y de las fÃ³rmulas de (I-a) a (I-h) asÃ como sus sales de adiciÃ³n de Ã¡cido farmacÃ©uticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacÃ©uticos. Los

5 preparados farmacÃ©uticos pueden administrarse por vÃa oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cÃ¡psulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administraciÃ³n puede realizarse tambiÃ©n por vÃa rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.

10 Los compuestos de la fÃ³rmula (I) y de las fÃ³rmulas de (I-a) a (I-h) y sus sales de adiciÃ³n de Ã¡cido farmacÃ©uticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgÃ¡nicos u orgÃ¡nicos, farmacÃ©uticamente inertes, para la fabricaciÃ³n de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cÃ¡psulas de gelatina dura. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidÃ³n de maÃz o sus derivados, el talco, el Ã¡cido esteÃ¡rico o sus sales, etc., p.ej. para tabletas, grageas y cÃ¡psulas de gelatina dura.

15 Los excipientes idÃ³neos para las cÃ¡psulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisÃ³lidos y lÃquidos, etc.

Los excipientes idÃ³neos para la fabricaciÃ³n de soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azÃºcar 20 invertido, glucosa, etc.

Los excipientes idÃ³neos para las soluciones inyectables son p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.

25 Los excipientes idÃ³neos para supositorios son p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similÃquidos y lÃquidos, etc.

Los preparados farmacÃ©uticos pueden contener ademÃ¡s conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presiÃ³n osmÃ³tica, tampones,

30 agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener tambiÃ©n otras sustancias terapÃ©uticamente valiosas.

La dosificaciÃ³n puede variar dentro de amplios lÃmites y, obviamente, deberÃ¡ ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, para el caso de la administraciÃ³n puede ser apropiada una dosis diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de general formula (I) por persona, aunque el lÃmite superior podrÃ¡ rebasarse si fuera

35 necesario.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invenciÃ³n pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en grados centÃgrados. Ejemplo A

40 Por el mÃ©todo habitual pueden fabricarse tabletas de la siguiente composiciÃ³n: mg/tableta sustancia activa 5 lactosa 45 almidÃ³n de maÃz 15

45 celulosa microcristalina 34 estearato magnÃ©sico 1

peso de la tableta: 100

Ejemplo B

Se fabrican cÃ¡psulas de la composiciÃ³n siguiente:

mg/cÃ¡psula

sustancia activa: 10

lactosa: 155

almidÃ³n de maÃz: 30

talco: 5

peso envasado en la cÃ¡psula: 200

En primer lugar se mezclan en una mezcladora la sustancia activa, la lactosa y el almidÃ³n de maÃz y despuÃ©s en una mÃ¡quina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se le aÃ±ade talco y se mezcla a fondo. Con una mÃ¡quina se envasa la mezcla en cÃ¡psulas de gelatina dura.

Ejemplo C Se fabrican supositorios de la composiciÃ³n siguiente: mg/sup. sustancia activa 15 masa de supositorio 1285 total 1300

En un reactor de vidrio o de acero se funde la masa de supositorio, se mezcla a fondo y se enfrÃa a 45Â°C. A continuaciÃ³n se le aÃ±ade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se haya dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaÃ±o apropiado y se deja enfriar; despuÃ©s se extraen los supositorios de los moldes y se envasan en papel encerado o en lÃ¡minas de aluminio.

Ejemplos ObtenciÃ³n de compuestos intermedios: Compuesto intermedio 1: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]

Paso 1: 1-bencil-4-(2-hidroximetil-fenil)-piperidin-4-ol

Se disuelve el alcohol 2-bromobencÃlico (100 g, 0,535 moles) en THF (600 ml) y se le aÃ±ade lentamente una soluciÃ³n 2,8 M de cloruro de etil-magnesio (191 ml, 0,535 moles). Durante la adiciÃ³n la temperatura se eleva y se ajusta la velocidad de adiciÃ³n para asegurar un reflujo suave. Una vez finalizada la adiciÃ³n del EtMgCl se aÃ±aden virutas de magnesio (13 g, 0,535 moles) en porciones. Se aplica un calentamiento suficiente para mantener la mezcla reaccionante en reflujo. Una vez finalizada la adiciÃ³n, se mantiene la mezcla reaccionante en reflujo suave por lo menos durante 2 h. Se aÃ±ade en torno a 65ÂºC una soluciÃ³n de la 1-bencil-4-piperidona (101,2 ml, 0,535 moles) en THF (100 ml) al reactivo de Grignard. Una vez finalizada la adiciÃ³n de la soluciÃ³n, se mantiene la mezcla reaccionante en ebulliciÃ³n a reflujo por lo menos durante 2 h. Se enfrÃa la mezcla reaccionante a temperatura ambiente. Se elimina la mayor parte del disolvente por destilaciÃ³n. Se aÃ±aden agua (500 ml) y AcOEt (500 ml). Se acidifica la mezcla reaccionante a pH 3 por adiciÃ³n lenta de HCl fumante del 37%. Se separan las fases, se desecha la fase orgÃ¡nica con muchas impurezas, se ajusta la fase acuosa a pH 10 con KOH y se extrae con AcOEt. Se concentra la fase orgÃ¡nica, obteniÃ©ndose un sÃ³lido de color ligeramente amarillo en bruto (90 g, 56%). EM: m/z = 298 [M + H]+.

Paso 2: 1’-bencil-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]

Se disuelve el 1-bencil-4-(2-hidroximetil-fenil)-piperidin-4-ol (180 g, 0,605 moles) en bruto en THF (1000 ml). Se aÃ±ade la trietilamina (176,18 ml, 1,27 moles). Se aÃ±ade lentamente una soluciÃ³n del cloruro de metanosulfonilo (33,03 ml, 0,424 moles) en THF (100 ml), lo cual provoca un aumento de la temperatura, desde ambiental a 53Â°C. Se mantiene la mezcla reaccionante en ebulliciÃ³n a reflujo durante 4 h. Se aÃ±aden agua (500 ml) y AcOEt (500 ml) a la mezcla reaccionante. Se separa la fase orgÃ¡nica, se seca y se concentra, obteniÃ©ndose un aceite marrÃ³n (160 g). Se purifica el producto en bruto por cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice con heptano/AcOEt de 100:0 a 60:40, obteniÃ©ndose un sÃ³lido ligeramente amarillo (120 g, 71%). EM: m/z = 280 [M + H]+.

Paso 3: 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]

O

En atmÃ³sfera de argÃ³n se disuelve la 1’-bencil-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (119 g, 425,9 mmoles) en

5 EtOH (1 l) y se trata con nÃquel Raney (12 g) a temperatura ambiente durante 1 h para absorber las impurezas que tienden a envenenar al catalizador. Se separa el nÃquel Raney por filtraciÃ³n y se hidrogena el lÃquido filtrado en un autoclave de acero con Pd al 10 % sobre C (Degussa, nÂº 1835) (12 g) con una presiÃ³n de hidrÃ³geno de 5 bar y 40Â°C durante 19 h. SegÃºn la HPLC sigue habiendo un 2,7% de material de partida. Por tanto, se separa el catalizador por filtraciÃ³n, se aÃ±ade Pd al 10% sobre C fresco (4 g) al lÃquido filtrado y se continÃºa la hidrogenaciÃ³n en las mismas

10 condiciones durante 24 h. Por filtraciÃ³n del catalizador y evaporaciÃ³n del EtOH se obtiene un aceite ligeramente amarillo, que cristaliza espontÃ¡neamente por agitaciÃ³n con heptano (1 l), obteniÃ©ndose un sÃ³lido blanco (65 g, 80%). EM: m/z = 190 [M+H]+.

Compuesto intermedio 2: 1’-(cloroacetil)-espiro[isobenzofurano-1(3H),4’-piperidina]

Cl

Se disuelve la 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (5 g, 26 mmoles) en THF (100 ml) y se enfrÃa con hielo. DespuÃ©s se le aÃ±aden la N-etildiisopropilamina (4,94 ml, 29 mmoles) y el cloruro de cloroacetilo (2,31 ml, 29 mmoles). Se agita la mezcla a 20Â°C durante 15 min. Se separa el sÃ³lido por filtraciÃ³n y se lava con THF. Se

20 concentra el lÃquido filtrado a sequedad y se purifica el residuo por cromatografÃa flash a travÃ©s de gel de sÃlice con heptano/AcOEt 70:30. Se obtienen cristales ligeramente amarillos (6,5 g, 92%). EM: m/z = 266 [M + H]+.

Compuesto intermedio 3: 1’-(cloroacetil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]-3-ona O

25 Se obtiene el compuesto epigrafiado por un mÃ©todo similar al aplicado para obtener el compuesto intermedio 2 empleando la 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona. EM: m/z = 280 [M + H]+.

Compuesto intermedio 4: Ã¡cido (RS)-{aliloxicarbonil-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-amino}-acÃ©tico Paso 1: (RS)-{[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-amino}-acetato de etilo

Cl30 En atmÃ³sfera de nitrÃ³geno se agitan a 20Â°C durante 2 4 h la 4-clorobenzhidrilamina (6,6 g, 30,3 mmoles), obtenida a partir del clorhidrato correspondiente por extracciÃ³n con AcOiPr y NaHCO3 del 10%, glioxilato de etilo (66 ml, 33,3 mmoles), triacetoxiborhidruro sÃ³dico (14,1 g, 66,7 mmoles) (reacciÃ³n exotÃ©rmica: 38Â°C) y Ã¡cido acÃ©tico (0,173 ml, 3

35 mmoles) en DCM (100 ml). Se extrae la mezcla reaccionante con Na2CO3 del 10 % (2 Ã—). Se purifica el producto en bruto por cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice en heptano/acetato de isopropilo 10:1. Se obtienen 8,4 g (91%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 304 [M + H]+.

Paso 2: (RS)-{aliloxicarbonil-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-amino}-acetato de etilo

O

N

O

Cl OO

En atmÃ³sfera de nitrÃ³geno se disuelve el (RS)-{[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-amino}-acetato de etilo (18 g, 59 mmoles) en DCM (1500 ml), se le aÃ±ade la N-etildiisopropilamina (12,2 ml, 71 mmoles), se enfrÃa con hielo y se trata con una soluciÃ³n de cloroformiato de alilo (6,4 ml, 71 mmoles) en DCM (50 ml). Se continÃºa la agitaciÃ³n a 20Â°C durante 16 h. Se extrae la soluciÃ³n con Ã¡cido cÃtrico 1 M (200 ml) y una soluciÃ³n de NaCl al 50%. Se purifica el producto en bruto por cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice en heptano con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 50% en 60 min. Se obtienen 18,1 g (78%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 388 [M + H]+.

Paso 3: Ã¡cido (RS)-{aliloxicarbonil-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-amino}-acÃ©tico

OH

N

O

Cl OO

10 Se disuelve el (RS)-{aliloxicarbonil-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-amino}-acetato de etilo (18 g, 46,4 mmoles) en THF (60 ml), agua (60 ml) y MeOH (60 ml) y se trata a 20Â°C durante 2 h con hidrÃ³xido de litio monohidratado (3,9 g, 92 mmoles). Se concentra la mezcla y se extrae con AcOEt, HCl 1 N y NaCl del 50 %. Se cristaliza el producto en bruto en heptano/acetato de etilo 10:1 (100 ml). Se obtienen 11,08 g (66%) de cristales blancos. EM: m/z = 358 [M + H]+. 15 Compuesto intermedio 5: C-(3-cloro-fenil)-C-fenil-metilamina Paso 1: C-(3-cloro-fenil)-C-fenil-metilenoamina

En atmÃ³sfera de argÃ³n se disuelve la 3-clorobenzofenona (5 g, 23 mmoles) en tolueno (100 ml) y se enfrÃa con hielo.

20 Se hace burbujear amonÃaco gaseoso a travÃ©s de la soluciÃ³n durante 30 min. Se obtiene un precipitado amarillo. Se calienta la suspensiÃ³n resultante a 40Â°C durante 3 h con el fin de completar la reacciÃ³n. Se vierte la suspensiÃ³n amarilla sobre una soluciÃ³n de NaHCO3 al 10 % enfriada con hielo (400 ml), se extrae con tolueno (2 x 400 ml) y se lava hasta neutralidad con una soluciÃ³n de NaCl del 50 %. Se obtienen 4,8 g (96 %) de un aceite marrÃ³n. EM: m/z = 215 [M]+.

25 Paso 2: C-(3-cloro-fenil)-C-fenil-metilamina

Se disuelve la C-(3-cloro-fenil)-C-fenil-metilenoamina (4,58 g, 21,2 mmoles) en metanol (40 ml) y se trata en dos porciones con borhidruro sÃ³dico (803 mg, 21,2 mmoles). Se produce un desprendimiento exotÃ©rmico de hidrÃ³geno

30 (40Â°C). DespuÃ©s de 1 h se evapora el metanol y se e xtrae el residuo con acetato de etilo, Na2CO3 del 10 % y NaCl del 50 %. Se obtienen un aceite ligeramente amarillo (4,2 g, 90%). Por cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice con un gradiente de AcOEt del 0 al 50% en heptano se obtiene un aceite incoloro (3,8 g, 81%). EM: m/z = 217 [M]+.

Compuesto intermedio 6: (RS)-C-(3,4-dicloro-fenil)-C-fenil-metilamina 35

El compuesto epigrafiado, CAS [742107-55-7], ya es conocido por la bibliografÃa quÃmica13. Compuesto intermedio 7: (RS)-C-(2,4-dicloro-fenil)-C-fenil-metilamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del 2,4-dicloro-benzonitrilo y a) bromuro de fenil-magnesio b) NaBH4 en 10 MeOH de modo similar a mÃ©todos ya conocidos.9

Compuesto intermedio 8: (RS)-C-fenil-C-(3-trifluormetil-fenil)-metilamina

El compuesto epigrafiado, CAS [70428-92-1], ya es conocido por la bibliografÃa quÃmica10. Compuesto intermedio 9: (RS)-C-(4-fluor-fenil)-C-(3-trifluormetil-fenil)-metilamina

F

20 El compuesto epigrafiado puede obtenerse por un mÃ©todo similar al descrito para el compuesto intermedio 8.10 Compuesto intermedio 10: (RS)-C-p-tolil-C-(3-trifluormetil-fenil)-metilamina

F F

25 El compuesto epigrafiado puede obtenerse por un mÃ©todo similar al descrito para el compuesto intermedio 8.10 Compuesto intermedio 11: (RS)-C-(4-metoxi-fenil)-C-(3-trifluormetil-fenil)-metilamina

F

El compuesto epigrafiado puede obtenerse por un mÃ©todo similar al descrito para el compuesto intermedio 8.10

Compuesto intermedio 12: (RS)-[2-(amino-fenil-metil)-4-cloro-fenil]-etil-metil-amina

5 Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (5-cloro-2-metilamino-fenil)-fenil-metanona por tratamiento con NaH e yoduro de etilo en DMF, con la posterior formaciÃ³n y reducciÃ³n de oxima por los mÃ©todos indicados anteriormente.12

Compuesto intermedio 13: (RS)-C-fenil-C-pirimidin-2-il-metilamina 10

El compuesto epigrafiado, CAS [907594-98-3], ya es conocido por la bibliografÃa quÃmica.14 15 Compuesto intermedio 14: (RS)-C-fenil-C-(4-trifluormetil-fenil)-metilamina

El compuesto epigrafiado, CAS [154233-38-2], ya es conocido por la bibliografÃa quÃmica.10 20 Compuesto intermedio 15: (RS)-[2-(1-amino-2-propenil-penta-2,4-dienil)-4-cloro-fenil]-metil-amina

25 El compuesto epigrafiado, CAS [22141-68-0], ya es conocido por la bibliografÃa quÃmica, se obtiene a partir de la (5cloro-2-metilamino-fenil)-fenil-metanona por formaciÃ³n de oxima y posterior reducciÃ³n de la misma por mÃ©todos ya indicados anteriormente.12

Compuesto intermedio 16: (RS)-[C-(2-cloro-5-trifluormetil-fenil)-C-fenil-metilamina 30

El compuesto epigrafiado, CAS [802845-82-5], ya es conocido por la bibliografÃa quÃmica.15

Compuesto intermedio 17: (RS)-[2-(amino-fenil-metil)-fenil]-dimetil-amina 35 Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la (2-dimetilamino-fenil)-fenil-metanona por formaciÃ³n de oxima y posterior reducciÃ³n de la misma por mÃ©todos ya indicados anteriormente.12

Compuesto intermedio 18: (2R)-2-amino-N-(4-cloro-fenil)-2-fenil-acetamida

10 El compuesto epigrafiado, CAS [672962-56-0], ya es conocido por la bibliografÃa quÃmica.16 Compuesto intermedio 19: (RS)-3-amino-3-fenil-propionato de bencilo

El compuesto epigrafiado, CAS [116794-78-6], ya es conocido por la bibliografÃa quÃmica.17 Compuesto intermedio 20: (RS)-C-fenil-C-m-tolil-metilamina

El compuesto epigrafiado, CAS [55095-20-0], ya es conocido por la bibliografÃa quÃmica.12 Compuesto intermedio 21: (RS)-2-(amino-fenil-metil)-4-cloro-fenol

El compuesto epigrafiado, CAS [26965-58-2], ya es conocido por la bibliografÃa quÃmica.18 Compuesto intermedio 22: (RS)-[2-(amino-fenil-metil)-4-cloro-fenilamino]-acetato de etilo

El compuesto epigrafiado, CAS [10456-62-9], ya es conocido por la bibliografÃa quÃmica.19 Compuesto intermedio 23: (RS)-2-(amino-fenil-metil)-4-cloro-fenilamina

El compuesto epigrafiado, CAS [1824-70-0], ya es conocido por la bibliografÃa quÃmica.20 Compuesto intermedio 24: [2-(amino-fenil-metil)-fenil]-amida del Ã¡cido (RS)-hepta-2,4-dieno-3-sulfÃ³nico

Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la N-(2-benzoil-fenil)-4-metil-bencenosulfonamida por formaciÃ³n de 10 oxima y posterior reducciÃ³n de la misma por mÃ©todos ya indicados anteriormente.12

Compuesto intermedio 25: (RS)-2-[amino-(2-amino-5-cloro-fenil)-metil]-fenol

El compuesto epigrafiado, CAS [55076-02-3], ya es conocido en la bibliografÃa quÃmica.21 Compuesto intermedio 26: (RS)-C-[2-(1H-Imidazol-2-il)-fenil]-C-fenil-metilamina

El compuesto epigrafiado, CAS [66079-72-9], ya es conocido en la bibliografÃa quÃmica.22 Compuesto intermedio 27: (RS)-2-amino-N-(4-cloro-2-hidroximetil-fenil)-2-fenil-acetamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir de la BOC-fenilglicina y 2-amino-5-cloro-benzoato de metilo por adiciÃ³n de pÃ©ptidos y posterior reducciÃ³n del Ã©ster y eliminaciÃ³n del BOC.

Compuesto intermedio 28: (1S,2R)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenil)-etanol

OH

Compuesto intermedio 29: (1S,2R)-2-amino-2-(4-cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-etanol

Compuesto intermedio 30: Ã¡cido (RS)-4-amino-4-(4-cloro-fenil)-butÃrico

Se obtiene el compuesto epigrafiado a partir del compuesto intermedio 19 por hidrÃ³lisis del grupo Ã©ster. Compuesto intermedio 31: (1RS,2RS)-1-amino-1-(4-cloro-fenil)-2-piridin-2-il-propan-2-ol

El compuesto epigrafiado puede obtenerse con arreglo a los mÃ©todos indicados anteriormente.23-25 Compuesto intermedio 32: (2RS,3RS)-3-amino-3-(4-cloro-fenil)-2-metil-2-piridin-3-il-propan-1-ol

Compuesto intermedio 33: (1RS,2RS)-1-amino-1-(4-cloro-fenil)-2-fenil-propan-2-ol

El compuesto epigrafiado puede obtenerse con arreglo a los mÃ©todos indicados anteriormente.23-25 Compuesto intermedio 34: (1RS,2RS)-1-amino-1-(4-cloro-fenil)-2-piridin-4-il-propan-2-ol

El compuesto epigrafiado puede obtenerse con arreglo a los mÃ©todos indicados anteriormente23-25 .

Compuesto intermedio 35: trifluoracetato de la (2R)-1-oxo-1-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)propan-2-amina

Paso 1: [(1R)-1-metil-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]carbamato de tert-butilo

O

5 A una suspensiÃ³n agitada de la BOC-D-alanina (1,2 g, 6 mmoles), 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (1,27 g, 7 mmoles) y hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio (HBTU) en THF (20 ml) se le aÃ±ade lentamente la trietilamina (2,92 ml, 21 mmoles) sin rebasar los 27Â°C. Se agita la suspensiÃ³n blanca a 2 0ÂºC durante 12 h, se filtra y se concentra. Se purifica el aceite en bruto por cromatografÃa con heptano/AcOEt 1:2, obteniÃ©ndose un sÃ³lido blanco (2,1 g, 91%). EM: m/z = 361 [M + H]+.

10 Paso 2: trifluoracetato de la (2R)-1-oxo-1-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)propan-2-amina

15 Se disuelve el [(1R)-1-metil-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]carbamato de tert-butilo (2,1 g, 6 mmoles) en DCM (50 ml), se le aÃ±ade el Ã¡cido trifluoracÃ©tico (2,23 ml, 29 mmoles) y se agita a 30Â°C durante 1

h. Por concentraciÃ³n y cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice con DCM/MeOH 10:1 se obtiene una espuma blanca (2,1 g, 96%). EM: m/z = 261 [M + H]+.

20 Compuesto intermedio 36: 2-metil-1-oxo-1-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)propan-2-amina Paso 1: [1,1-dimetil-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]carbamato de tert-butilo

O

25 A una suspensiÃ³n agitada del Ã¡cido BOC-2-aminoisobutÃrico (4 g, 19,7 mmoles), 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’piperidina] (3,7 g, 19,7 mmoles) y hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio (HBTU) (11,2 g, 29,5 mmoles) en THF (70 ml) enfriada con hielo se le aÃ±ade lentamente la trietilamina (8,2 ml, 59 mmoles) y se continÃºa la agitaciÃ³n sin enfriamiento durante 24 h. Se filtra la mezcla, se concentra a sequedad y se extrae con AcOEt, Ã¡cido cÃtrico 1 M, NaCl del 50 %, Na2CO3 del 10 %, NaCl del 50 %. Se disuelve la espuma resultante en

30 heptano/AcOEt 1:2 (80 ml), lo cual provoca la cristalizaciÃ³n espontÃ¡nea. Se obtienen 5,54 g (75%) de cristales blancos. EM: m/z = 375 [M + H]+.

Paso 2: 2-metil-1-oxo-1-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)propan-2-amina

H2N

35 En atmÃ³sfera de nitrÃ³geno se disuelve el [1,1-dimetil-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]carbamato de tert-butilo (5,5 g, 14,7 mmoles) en DCM (50 ml) y se trata con TFA (711 ml, 147 mmoles) a 20Â°C durante 2 h. ExtracciÃ³n: DCM, Na2CO3 del 10 %. Se concentra a sequedad y se purifica por cromatografÃa a travÃ©s

40 de gel de sÃlice en DCM/MeOH 10:1. Se obtienen 3,48 g (86%) de cristales blancos. EM: m/z = 275 [M + H]+.

Compuesto intermedio 37: Ã¡cido (2R)-{[(aliloxi)carbonil][2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’il)etil]amino}(fenil)acÃ©tico

45 Paso 1: (2R)-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)acetato de metilo

O

Se disuelven el Ã©ster metÃlico de la (R)-(-)-2-fenilglicina (1,5 g, 7,5 mmoles) y la 1’-(cloroacetil)-espiro[isobenzofurano-1(3H),4’-piperidina] (1,98 g, 7,5 mmoles) en DMF (8 ml). DespuÃ©s se aÃ±ade la trietilamina (4,12 ml, 30 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 80Â°C du rante una noche. Por concentraciÃ³n y extracciÃ³n con AcOEt y agua se obtienen 2,15 g (73%) de un aceite amarillo en bruto. EM: m/z = 395 [M + H]+.

Paso 2: (2R)-{[(aliloxi)carbonil][2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)acetato de metilo

O

N

N O

O

OO

Se disuelve el (2R)-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)acetato de metilo (1 g, 2,53 mmoles) en DCM (20 ml), se le aÃ±ade la N-etil-diisopropilamina (0,47 ml, 0,28 mmoles), se enfrÃa con hielo y se trata con cloroformiato de alilo (0,25 ml, 0,28 mmoles). Se continÃºa la agitaciÃ³n durante 2 h. Se extrae la mezcla reaccionante con DCM, 1N HCl y NaCl del 50 %. Se purifica el producto en bruto por cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice con heptano/AcOEt 2:1, obteniÃ©ndose un aceite incoloro (1 g, 82%). EM: m/z = 479 [M + H]+.

Paso 3: Ã¡cido (2R)-{[(aliloxi)carbonil][2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)acÃ©tico

O

HO

N

N O

O

OO

Se disuelve el (2R)-{[(aliloxi)carbonil][2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)acetato de metilo (1,1 g, 2,3 mmoles) en THF (10 ml), agua (10 ml) y MeOH (10 ml) y se trata con hidrÃ³xido de litio monohidratado (0,386 g, 9,2 mmoles) a 20Â°C durante 2 h. Se concentra la mezcla y se extrae con HCl 1 N y EtOAc. Se obtiene una espuma blanca (825 mg, 77%). EM: m/z = 463 [M + H]+. Compuesto intermedio 38: Ã¡cido (2R)-{[(aliloxi)carbonil][2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’il)etil]amino}(4-clorofenil)acÃ©tico

Paso 1: (2R)-(4-clorofenil){[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}acetato de metilo

Cl

O

N

HO O

Se disuelven el (R)-amino-(4-cloro-fenil)-acetato de metilo (1,8 g, 7,6 mmoles) y la 1’-(cloroacetil)-espiro[isobenzofurano-1(3H),4’-piperidina] (2,02 g, 7,6 mmoles) en DMF (20 ml). DespuÃ©s se aÃ±ade la trietilamina (4,23 ml, 30 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 80Â°C du rante una noche. Por concentraciÃ³n y extracciÃ³n con AcOEt y agua se obtiene un aceite amarillo en bruto, que se purifica por cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice en heptano/AcOEt 1:2, obteniÃ©ndose un aceite ligeramente marrÃ³n (2 g, 61%). EM: m/z = 429 [M + H]+.

Paso 2: (2R)-{[(aliloxi)carbonil][2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(4clorofenil)acetato de metilo

Cl

O

ON

N

O

OO

Se disuelve el (2R)-(4-clorofenil){[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}acetato de metilo (1,8 g, 4,2 mmoles) en DCM (20 ml), se le aÃ±ade la trietilamina (0,64 ml, 4,6 mmoles), se enfrÃa con hielo y se trata con cloroformiato de alilo (0,42 ml, 4,6 mmoles). Se continÃºa la agitaciÃ³n durante 2 h. Se extrae la soluciÃ³n reaccionante con DCM, HCl 1N y NaCl del 50 %. Se purifica el producto en bruto por cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice con heptano/AcOEt 1:1, obteniÃ©ndose una espuma blanca (1,2 g, 46%). EM: m/z = 479 [M + H]+.

Paso 3: Ã¡cido (2R)-{[(aliloxi)carbonil][2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(4clorofenil)acÃ©tico

Cl

Se disuelve el (2R)-{[(aliloxi)carbonil][2-oxo-2-(1’H, 3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(4clorofenil)acetato de metilo (0,8 g,1,55 mmoles) en THF (10 ml), agua (10 ml) y MeOH (10 ml) y se trata con

10 hidrÃ³xido de litio monohidratado (0,262 g, 6,2 mmoles) a 20Â°C durante 2 h. Se concentra la mezcla y se extrae con HCl 1N y AcOEt. Se obtiene una espuma blanca (825 mg, 77%). EM: m/z = 499 [M+H]+.

Compuesto intermedio 39: (R)-2-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo

Paso 1: (3-cloro-fenil)-trimetilsilaniloxi-acetonitrilo

Si

N

O

Cl

15 En atmÃ³sfera de nitrÃ³geno se agitan el 3-clorobenzaldehÃdo (20 g, 142 mmoles) y la trietilamina (1 ml, 7 mmoles) y se enfrÃan con hielo. DespuÃ©s se les aÃ±ade lentamente el cianuro de trimetilsililo (17,8 ml, 142 mmoles) (reacciÃ³n exotÃ©rmica). Se agita la mezcla a 20ÂºC durante 15 min y despuÃ©s se destila directamente en un tubo de bolas a

20 100Â°C/ 0,2 mbar. Se obtienen 31,3 g (91%) de un ace ite incoloro. EM: m/z = 239 [M+].

Paso 2: (R)-2-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo

25 En atmÃ³sfera de nitrÃ³geno se disuelve la diisopropilamina (764 Âµl, 5,4 mmoles) en THF (15 ml) y se enfrÃa a -70Â°C. Entonces se le aÃ±ade una soluciÃ³n 1,6 M de butil-litio en hexano (3,4 ml, 5,4 mmoles) y se continÃºa la agitaciÃ³n a -70Â°C durante 15 min. DespuÃ©s se aÃ±ade una soluciÃ³n del (3-cloro-fenil)-trimetilsilaniloxi-acetonitrilo (1,18 g, 4,9 mmoles) en THF (5 ml) y se continÃºa la agitaciÃ³n a -70Â°C durante 30 min, formÃ¡ndose un color amarillo. Se aÃ±ade una soluciÃ³n del (S)-2-yodometil-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,53 g, 4,9 mmoles) en THF (5 ml) y se

30 continÃºa la agitaciÃ³n a -70Â°C durante 5 h, se deja calentar a 20Â°C y se agita durante una noche. Se ext rae la mezcla con AcOEt, Ã¡cido cÃtrico 1 M y NaCl del 50 %. Se purifica el producto en bruto por cromatografÃa flash a travÃ©s de gel de sÃlice con un gradiente de heptano del 0 al 15 % en AcOEt. Se obtienen 500 mg (31%) de un aceite amarillo. EM: m/z = 224 [M+].

35 Ejemplos

Ejemplo 1

(RS)-[(4-clorofenil)(fenil)metil][2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]carbamato de alilo

Cl

Se suspenden el Ã¡cido (RS)-{aliloxicarbonil-[(4-cloro-fenil)-fenil-metil]-amino}-acÃ©tico (500 mg, 1,39 mmoles), la 3Hespiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina] (263 mg, 1,39 mmoles) y el hexafluorfosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio (HBTU) (685 mg, 1,8 mmoles) en THF (5 ml) y se tratan con trietilamina (639 Âµl, 4,59 mmoles) a

5 20ÂºC durante 16 h. Se extrae la mezcla con AcOEt, HCl 1M y NaCl del 50 %. Se purifica el producto en bruto por cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice en DCM/AcOEt 5:1. Se obtienen 650 mg (88 %) de una espuma blanca. EM: m/z = 532 [M + H]+.

Ejemplo 2 10 (RS)-N-[(4-clorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

En atmÃ³sfera de nitrÃ³geno se disuelven el (RS)-[(4-clorofenil)(fenil)metil][2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’piperidin]-1’-il)etil]carbamato de alilo (550 mg, 1,04 mmoles) y la pirrolidina (0,856 ml, 10,4 mmoles) en DCM (5 ml) y

15 se tratan con tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (48 mg, 0,04 mmoles) a 20Â°C durante 5 h. Se concentra la mezcla a sequedad (con alto vacÃo) y se purifica el residuo por cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice en DCM/AcOEt 85:15. Se obtienen 390 mg (84 %) de una espuma blanca. EM: m/z = 447 [M + H]+.

Ejemplos 3 y 4

20 N-[(-)-(4-clorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina y N-[(+)-(4clorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

O

N y

NN N H HO OCl Cl

25 Se separa la (RS)-N-[(4-clorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina (200 mg) en sus enantiÃ³meros por cromatografÃa a travÃ©s de una columna Chiracel OD con heptano/EtOH 95:5. Se obtienen por orden de eluciÃ³n, en primer lugar el enantiÃ³mero (-) (57 mg) y despuÃ©s el enantiÃ³mero (+) (63 mg).

Ejemplo 5 30 (RS)-N-[1-(4-clorofenil)etil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se disuelven la 1’-(cloroacetil)-espiro[isobenzofurano-1(3H),4’-piperidina] (50 mg, 0,188 mmoles)) y la (RS)-1-(4

35 cloro-fenil)-etilamina (29,3 mg, 0,188 mmoles) en DMF seca (0,8 ml). DespuÃ©s se aÃ±ade la trietilamina (0,079 ml, 0,564 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 25Â°C durante 2,5 dÃas. Se aÃ±ade agua (0,1 ml) y se p urifica la totalidad de la mezcla directamente por HPLC preparativa en una columna YMC-AQ con un gradiente de MeCN del 0 al 90 % en agua en 15 min. EM: m/z = 385 [M + H]+.

40 Ejemplo 6 N-(difenilmetil)-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la difenilmetilamina en 45 lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 413 [M + H]+.

Ejemplo 7 N-[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]-9H-fluoren-9-amina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la 9H-fluoren-9-amina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 413 [M + H]+.

Ejemplo 8 (RS)-N-[(3-clorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(3-cloro-fenil)C-fenil-metilamina (compuesto intermedio 5) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 447 [M+H]+.

Ejemplo 9 15 (RS)-N-[(3,4-diclorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(3,4-dicloro20 fenil)-C-fenil-metilamina (compuesto intermedio 6) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 482 [M+H]+.

Ejemplo 10 (RS)-N-[(2,4-diclorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina 25

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(2,4-diclorofenil)-C-fenil-metilamina (compuesto intermedio 7) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 482 30 [M+H]+.

Ejemplo 11 N-[bis(4-metoxifenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

O

35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la C,C-bis-(4-metoxifenil)metilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 473 [M + H]+. 40 Ejemplo 12

(RS)-2-oxo-N-{fenil[3-(trifluormetil)fenil]metil}-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

F

5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-fenil-C-(3-trifluormetil-fenil)-metilamina (compuesto intermedio 8) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 481 [M+H]+.

Ejemplo 13 10 (RS)-N-{(4-fluorfenil)[3-(trifluormetil)fenil]metil}-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(4-fluor-fenil)-C15 (3-trifluormetil-fenil)-metilamina (compuesto intermedio 9) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 499 [M + H]+.

Ejemplo 14 (RS)-N-{(4-metilfenil)[3-(trifluormetil)fenil]metil}-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina 20

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-p-tolil-C-(3trifluormetil-fenil)-metilamina (compuesto intermedio 10) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 495 25 [M + H]+.

Ejemplo 15 (RS)-N-{(4-metoxifenil)[3-(trifluormetil)fenil]metil}-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(4-metoxi-fenil)C-(3-trifluormetil-fenil)-metilamina (compuesto intermedio 11) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 511 [M + H]+.

35 Ejemplo 16 4-cloro-N-etil-N-metil-2-[{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)metil]anilina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-[2-(amino-fenilmetil)-4-cloro-fenil]-etil-metil-amina (compuesto intermedio 12) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 505 [M + H]+.

Ejemplo 17 (RS)-2-oxo-N-[fenil(pirimidin-2-il)metil]-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-fenil-Cpirimidin-2-il-metilamina (compuesto intermedio 13) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 415 [M

+ H]+.

Ejemplo 18 15 (RS)-2-oxo-N-{fenil[4-(trifluormetil)fenil]metil}-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-fenil-C-(4-tri20 fluormetil-fenil)-metilamina (compuesto intermedio 14) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 481 [M+H]+.

Ejemplo 19 (RS)-N-[(4-clorofenil)(4-fluorfenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina 25

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(4-cloro-fenil)C-(4-fluor-fenil)-metilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 465 [M + H]+.

Ejemplo 20 (RS)-2-oxo-N-[fenil(2-tienil)metil]-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-fenil-C-tiofen-2il-metilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 419 [M + H]+.

Ejemplo 21 40 (RS)-N-[1-(3-clorofenil)etil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Cl

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-1-(3-cloro-fenil)etilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 385 [M + H]+.

Ejemplo 22 (RS)-2-oxo-N-[fenil(piridin-4-il)metil]-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-fenil-C-piriin-410 il-metilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 414 [M + H]+.

Ejemplo 23 (RS)-4-cloro-N-metil-2-[{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)metil]anilina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-[2-(1-amino-2propenil-penta-2,4-dienil)-4-cloro-fenil]-metil-amina (compuesto intermedio 15) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)etilamina. EM: m/z = 477 [M + H]+.

20 Ejemplo 24 (RS)-N-{[2-cloro-5-(trifluormetil)fenil](fenil)metil}-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-[C-(2-cloro-5trifluormetil-fenil)-C-fenil-metilamina (compuesto intermedio 16) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 515 [M + H]+.

Ejemplo 25 30 (RS)-N,N-dimetil-2-[{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)metil]anilina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-[2-(amino-fenil35 metil)-fenil]-dimetil-amina (compuesto intermedio 17) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 456 [M

+ H]+.

Ejemplo 26 (RS)-N-[(4-clorofenil)(piridin-3-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina 40

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(4-cloro-fenil)C-piridin-3-il-metilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 448 [M + H]+.

Ejemplo 27 (RS)-2-oxo-N-[fenil(piridin-2-il)metil]-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-fenil-C-piridin-210 il-metilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 414 [M + H]+.

Ejemplo 28 (RS)-N-{[4-(difluormetoxi)fenil](fenil)metil}-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(4-difluormetoxi-fenil)-C-fenil-metilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 479 [M + H]+.

20 Ejemplo 29 (RS)-N-[(4-fluorfenil)(2-tienil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(4-fluorfenil)-Ctiofen-2-il-metilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 437 [M + H]+.

Ejemplo 30 (RS)-N-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina 30

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(3,5-dimetil-1Hpirazol-4-il)-C-fenil-metilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 431 [M + H]+.

Ejemplo 31 (2R)-N-(4-clorofenil)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetamida Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (2R)-2-amino-N-(4cloro-fenil)-2-fenil-acetamida (compuesto intermedio 18) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 491 [M + H]+.

Ejemplo 32 (RS)-3-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-3-fenilpropionato de bencilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el (RS)-3-amino-3-fenil10 propionato de bencilo (compuesto intermedio 19) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 485 [M + H]+.

Ejemplo 33 (RS)-3-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-3-fenilpropionato de etilo

O

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el (RS)-3-amino-3-fenilpropionato de etilo en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 423 [M + H]+.

20 Ejemplo 34 (RS)-N-[(3-metilfenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-fenil-C-m-tolil25 metilamina (compuesto intermedio 20) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 427 [M + H]+.

Ejemplo 35 (RS)-N-[(4-metoxifenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(4-metoxi-fenil)C-fenil-metilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 443 [M + H]+.

Ejemplo 36 35 (RS)-N-[(4-clorofenil)(piridin-4-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(4-clorofenil)-C40 piridin-4-il-metilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 448 [M + H]+.

Ejemplo 37

(RS)-4-cloro-2-[{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’il)etil]amino}(fenil)metil]fenol

5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el (RS)-2-(amino-fenilmetil)-4-cloro-fenol (compuesto intermedio 21) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 463 [M + H]+.

Ejemplo 38 (RS)-N-{4-cloro-2-[{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)metil]fenil}glicinato de etilo

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el (RS)-[2-(aminofenilmetil)-4-cloro-fenilamino]-acetato de etilo (compuesto intermedio 22) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 549 [M + H]+.

15 Ejemplo 39 (RS)-4-cloro-2-[{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)metil]anilina

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-2-(amino-fenilmetil)-4-cloro-fenilamina (compuesto intermedio 23) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 462 [M

+ H]+.

25 Ejemplo 40 (RS)-4-metil-N-{2-[{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)metil]fenil}bencenosulfonamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la [2-(amino-fenil-metil)30 fenil]-amida del Ã¡cido (RS)-hepta-2,4-dieno-3-sulfÃ³nico (compuesto intermedio 24) en lugar de la (RS)-1-(4-clorofenil)-etilamina. EM: m/z = 582 [M + H]+.

Ejemplo 41 (RS)-2-[(2-amino-5-clorofenil){[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}metil]fenol 35

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el (RS)-2-[amino-(2amino-5-cloro-fenil)-metil]-fenol (compuesto intermedio 25) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 478 [M + H]+.

Ejemplo 42 (RS)-N-{[2-(1H-Imidazol-2-il)fenil](fenil)metil}-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-[2-(1H-imidazol2-il)-fenil]-C-fenil-metilamina (compuesto intermedio 26) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 479 [M + H]+.

Ejemplo 43

15 (RS)-N-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2fenilacetamida

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-2-amino-N-(4

20 cloro-2-hidroximetil-fenil)-2-fenil-acetamida (compuesto intermedio 27) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 521 [M + H]+.

Ejemplo 44

25 (RS)-N-[4-cloro-2-(hidroximetil)fenil]-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2fenilacetamida

O

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el (RS)-2-amino-2-fenil30 etanol en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 367 [M + H]+.

Ejemplo 45 (RS)-N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando la (RS)-C-(4-cloro-fenil)C-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-metilamina en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 451 [M + H]+.

40 Ejemplo 46 (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’il)etil]amino}etanol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el (1S,2R)-2-amino-2-(4cloro-fenil)-1-(4-morfolin-4-il-fenil)-etanol (compuesto intermedio 28) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 563 [M + H]+.

Ejemplo 47 (1S,2R)-1-(2-clorofenil)-2-(4-clorofenil)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}etanol

Cl

Cl OH

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el (1S,2R)-2-amino-2-(4cloro-fenil)-1-(2-cloro-fenil)-etanol (compuesto intermedio 29) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 512 [M + H]+.

15 Ejemplo 48 Ã¡cido (RS)-4-(4-clorofenil)-4-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}butanoico

Cl

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el Ã¡cido (RS)-4-amino-420 (4-cloro-fenil)-butÃrico (compuesto intermedio 30) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 443 [M + H]+.

Ejemplo 49 (1RS,2RS)-1-(4-clorofenil)-1-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-piridin-2-il25 propan-2-ol

Cl

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el (1RS,2RS)-1-amino-1(4-cloro-fenil)-2-piridin-2-il-propan-2-ol (compuesto intermedio 31) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 493 [M + H]+.

Ejemplo 50 (1RS,2RS)-1-(4-clorofenil)-1-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-piridin-3-ilpropan-2-ol

Cl

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el (2RS,3RS)-3-amino-3(4-cloro-fenil)-2-metil-2-piridin-3-il-propan-1-ol (compuesto intermedio 32) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 507 [M + H]+.

Ejemplo 51 1-(4-clorofenil)-1-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-piridin-3-il-propan-2-ol

5 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el (1RS,2RS)-1-amino-1(4-cloro-fenil)-2-fenil-propan-2-ol (compuesto intermedio 33) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 492 [M + H]+.

10 Ejemplo 52 1-(4-clorofenil)-1-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-piridin-4-ilpropan-2-ol

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 5 utilizando el (1RS,2RS)-1-amino-1(4-cloro-fenil)-2-piridin-4-il-propan-2-ol (compuesto intermedio 34) en lugar de la (RS)-1-(4-cloro-fenil)-etilamina. EM: m/z = 493 [M + H]+.

Ejemplo 53

20 (1RS,2R)-N-{(4-clorofenil)[4-(trifluormetoxi)fenil]metil}-1-oxo-1-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’il)propan-2-amina

F

Se disuelven la (2R)-1-oxo-1-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)propan-2-amina (obtenida a partir del

25 correspondiente trifluoracetato por extracciÃ³n con DCM y NaOH 1 N) (0,1 g, 0,38 mmoles) y la 4-(trifluormetoxi)-4’clorobenzofenona (0,122 g, 0,38 mmoles) en tolueno (10 ml), se aÃ±ade el ortotitanato de tetraisopropilo (0,24 ml, 0,76 mmoles) y se mantiene la mezcla reaccionante en ebulliciÃ³n a reflujo durante 18 h. DespuÃ©s de la concentraciÃ³n de disuelve el residuo en EtOH (10 ml) y se trata con cianoborhidruro sÃ³dico (0,031 g, 0,46 mmoles) a 20Â°C durante 1 h. Se evapora el EtOH y se agita el re siduo con DCM (20 ml), agua (10 ml) y NaOH 3N (3 ml). Se

30 filtra la suspensiÃ³n resultante, se separan las fases, se extrae la fase acuosa con DCM (20 ml) y se lava la fase orgÃ¡nica con NaOH 3N (10 ml). Se reÃºnen las fases orgÃ¡nicas, se secan y se concentran, obteniÃ©ndose un aceite amarillo, que se purifica por cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice en heptano/AcOEt 2:1, obteniÃ©ndose una espuma blanca (60 mg, 27%). EM: m/z = 545 [M + H]+.

35 Ejemplo 54 (RS,2R)-N-[1-benzofuran-2-il(4-clorofenil)metil]-1-oxo-1-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)propan2amina

40 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 53 utilizando el 4-(clorobenzoil)benzofurano en lugar de la 4-(trifluormetoxi)-4’-clorobenzofenona. EM: m/z = 502 [M + H]+.

Ejemplo 55

(RS)-N-[(2-clorofenil)(4-clorofenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

5 Se disuelven la 2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina (50 mg, 0,203 mmoles) y la (4cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona (51 mg, 0,203 mmoles) en tolueno (1 ml). Se aÃ±ade el ortotitanato de tetraisopropilo (0,12 ml, 0,406 mmoles) y se calienta la mezcla en un tubo sellado en un horno microondas a 140Â°C durante 15 min. DespuÃ©s de enfriar se aÃ±aden etanol (1 ml) y cianoborhidruro sÃ³dico (15 mg) y se deja que la reducciÃ³n progrese a 20Â°C durante una noche. Al dÃa siguiente se aÃ±ade agua (0,2 ml) y se continÃºa la agitaciÃ³n

10 durante 24 h para precipitar los Ã³xidos de titanio. Se filtra la suspensiÃ³n a travÃ©s de Dicalite y se enjuaga el sÃ³lido con EtOH (5 ml). Se recupera el lÃquido filtrado y se concentra a sequedad. Se disuelve el residuo en DMSO (1 ml) y despuÃ©s se purifica directamente por HPLC preparativa en una columna YMC-AQ con un gradiente de acetonitrilo (del 30 al 95% en 15 min.) en Ã¡cido fÃ³rmico acuoso del 0,05%. Se recogen las fracciones que tienen la masa correcta y se concentran a sequedad, obteniÃ©ndose el compuesto epigrafiado. EM: m/z = 482 [M + H]+.

15 Ejemplo 56 (RS)-N-[(3,4-diclorofenil)(piridin-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la (3,4-dicloro-fenil)piridin-2-il-metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 483 [M + H]+.

Ejemplo 57 25 (RS)-N-[(3-clorofenil)(piridin-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la (3-cloro-fenil)-piridin30 2-il-metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 448 [M + H]+.

Ejemplo 58 (RS)-N-[(4-clorofenil)(1,3-tiazol-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Cl

35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la (4-cloro-fenil)-tiazol-2il-metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 454 [M + H]+.

40 Ejemplo 59 (RS)-N-[(3-clorofenil)(1,3-tiazol-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la (3-cloro-fenil)-tiazol-2il-metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 454 [M + H]+.

5 Ejemplo 60 (RS)-N-[(3,4-diclorofenil)(1,3-tiazol-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la (3,4-dicloro-fenil)tiazol-2-il-metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 489 [M + H]+.

Ejemplo 61 15 N-[bis(3-clorofenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la bis-(3-cloro-fenil)20 metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 482 [M + H]+.

Ejemplo 62 (RS)-N-[(4-clorofenil){3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]1’-il)etanamina

25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la (4-cloro-fenil)-[3-(4metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 560

30 [M+H]+.

Ejemplo 63 (RS)-N-[(3-clorofenil){2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la (3-cloro-fenil)-[2-(4metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 560 [M + H]+.

Ejemplo 64 (RS)-N-[(4-clorofenil)(piridin-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la (4-cloro-fenil)-piridin2-il-metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 448 [M + H]+.

Ejemplo 65 (RS)-N-[(3-clorofenil){3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]1’-il)etanamina

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la (3-cloro-fenil)-[3-(4metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 560 [M + H]+.

15 Ejemplo 66 (RS)-N-[(3,4-diclorofenil){3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’piperidin]-1’-il)etanamina

N O

N

Cl

N

H O

Cl

20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la (3,4-dicloro-fenil)-[3(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 594 [M + H]+.

Ejemplo 67 25 (RS)-N-[(4-clorofenil)(1,3-oxazol-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Cl

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la (4-cloro-fenil)-oxazol2-il-metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 438 [M + H]+.

30 Ejemplo 68 (RS)-N-[(3-clorofenil)(1,3-oxazol-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 55 utilizando la (3-cloro-fenil)-oxazol35 2-il-metanona en lugar de la (4-cloro-fenil)-(2-cloro-fenil)-metanona. EM: m/z = 438 [M + H]+.

Ejemplo 69 (2R)-N-(difenilmetil)-1-oxo-1-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)propan-2-amina

Se disuelve el trifluoracetato de la (2R)-1-oxo-1-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)propan-2-amina (0,1 g, 0,26 mmoles) en MeCN (3 ml), se le aÃ±aden el bromodifenilmetano (0,066 g, 0,26 mmoles) y el carbonato de 5 cesio (169 mg, 0,52 mmoles) y se agitan a reflujo durante una noche. Por filtraciÃ³n, concentraciÃ³n y cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice con heptano/AcOEt 2:1 se obtiene una espuma blanca (30 mg, 26%). EM: m/z = 427 [M + H]+.

Ejemplo 70 N-(difenilmetil)-2-metil-1-oxo-1-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)propan-2-amina 10

En un horno microondas se calientan a 200Â°C durante 10 min la 2-metil-1-oxo-1-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’piperidin]-1’-il)propan-2-amina (100 mg, 0,36 mmoles), el bromodifenilmetano (99 mg, 0,4 mmoles) y N

15 etildiisopropilamina (0,069 ml, 0,4 mmoles) en NMP (1 ml). Se elimina la NMP por destilaciÃ³n a 100Â°C/0,5 mbar. Se extrae el residuo con heptano, NaOH 1N. CromatografÃa: heptano/AcOEt 4:1. Se obtienen 68 mg (42%) de espuma blanca. EM: m/z = 441 [M + H]+.

Ejemplo 71 20 1-[(2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetil]azetidin-3-ol

O

En viales de tapÃ³n roscado se suspenden el Ã¡cido (2R)-{[(aliloxi)carbonil][2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’piperidin]-1’-il)etil]amino}(fenil)acÃ©tico (40 mg, 0,086 mmoles), el azetin-3-ol (6 mg, 0,086 mmoles) y el hexafluor

25 fosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (49 mg, 0,13 mmoles) en DCM (2 ml) y se tratan con trietilamina (0,04 ml, 0,3 mmoles) a 20ÂºC durante 5 h. Se aÃ±aden la pirrolidina (0,07 ml, 0,86 mmoles) y una soluciÃ³n de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1 mg, 0,001 mmoles) en DCM (0,2 ml) y se continÃºa la agitaciÃ³n a 20Â°C durante 14 h. Se evapora el DCM, se disuelve e l residuo en DMF (0,8 ml), se diluye con agua (0,1 ml) y despuÃ©s se purifica directamente por HPLC preparativa en una columna Zorbax XDB con un gradiente de MeCN del

30 10 al 90 % en agua. Se obtienen 8 mg (21%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 436 [M + H]+.

Ejemplo 72

(2R)-N-(5-cloropiridin-2-il)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetamida

O H

N N

N

H NO O

Cl

35 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la 2-amino-5

cloropiridina en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 491 [M + H]+.

40 Ejemplo 73 (1R)-2-oxo-N-[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]-1-fenil-2-pirrolidin-1-iletanamina

O

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la pirrolidina en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 434 [M + H]+.

Ejemplo 74 5 {(2R)-1-[(2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetil]pirrolidin-2il}metanol

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la (S)-(+)-2-(hidroxime10 til)pirrolidina en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 464 [M+H]+.

Ejemplo 75

1-[(2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetil]pirrolidin-3-ol

O

15 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando el 3-pirrolidinol en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 450 [M + H]+.

20 Ejemplo 76 N,N-dimetil-1-[(2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetil]pirrolidin-3amina

O

25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la 3(dimetilamino)pirrolidina en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 477 [M + H]+.

Ejemplo 77 (1R)-2-morfolin-4-il-2-oxo-N-[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]-1-feniletanamina

O

30 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la morfolina en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 450 [M + H]+

35 Ejemplo 78 1-[(2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetil]piperidin-4-ol

O

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la 4-hidroxipiperidina en 40 lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 464 [M + H]+.

Ejemplo 79 (1R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxo-N-[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]-1-feniletanamina

O

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la 1-metilpiperazina en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 463 [M + H]+.

5 Ejemplo 80 2-{4-[(2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetil]piperazin-1-il}etanol

O

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la N-(2-hidroxietil)piperazina en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 493 [M + H]+.

Ejemplo 81 (1R)-2-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]-2-oxo-N-[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]-115 feniletanamina

O S

O O

N N N

N

HO O

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la 1-metanosulfonilpiperazina en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 493 [M + H]+.

20 Ejemplo 82 (2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenil-N-piridin-2-ilacetamida

25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la 2-aminopiridina en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 457 [M + H]+.

Ejemplo 83 30 (2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenil-N-pirimidin-2-ilacetamida

O H

NN

HNO O

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la 2-aminopirimidina en 35 lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 458 [M + H]+.

Ejemplo 84 (2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenil-N-pirazin-2-ilacetamida

O H

N N

NN

H

O O

N

40 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la 2-aminopirazina en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 458 [M + H]+.

5 Ejemplo 85 (1R)-2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)-2-oxo-N-[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]-1feniletanamina

O

O SO

N

NN

H

O O

10 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 usando el 1,1-diÃ³xido de la tiomorfolina en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 498 [M + H]+.

Ejemplo 86 N,N-dimetil-4-[(2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetil]piperazina-115 carboxamida

N O O N N

N

HO O

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la dimetilamida del Ã¡cido piperazina-1-carboxÃlico en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 520 [M + H]+.

20 Ejemplo 87 N,N-dimetil-4-[(2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetil]piperazina-1sulfonamida

ON

O N S

O N N

N

HO O

25 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando la dimetilamida del Ã¡cido piperazina-1-sulfÃ³nico en lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 556 [M + H]+.

30 Ejemplo 88 (2R)-N-isoxazol-3-il-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetamida

O H

NN

O

HO O

Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 71 utilizando el 3-aminoisoxazol en 35 lugar del azetin-3-ol. EM: m/z = 447 [M + H]+.

Ejemplo 89 {(2R)-1-[(2R)-2-(4-clorofenil)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}acetil]pirrolidin2-il}metanol

Cl

HO

Se suspenden el Ã¡cido (2R)-{[(aliloxi)carbonil][2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}(4clorofenil)acÃ©tico (50 mg, 0,1 mmoles), (S)-(+)-2-hidroximetil)pirrolidina (10 mg, 0,1 mmoles) y hexafluorfosfato de O(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (57 mg, 0,15 mmoles) en DCM (3 ml) y se trata con trietilamina (0,05 ml, 0,35 mmoles) a 20ÂºC durante 5 h. Se aÃ±aden la pirrolidina (0,09 ml, 1 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (1 mg, 0,01 mmol) y se continÃºa la agitaciÃ³n a 20Â°C durante una noche. Por extracc iÃ³n con agua se obtiene un aceite amarillo, que se purifica por cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice en AcOEt/MeOH de 10:0 a

10:1 se obtiene una espuma ligeramente amarilla (20 mg, 40%). EM: m/z = 499 [M + H]+.

5 Ejemplo 90 (2S)-2-[(2S)-2-(3-clorofenil)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}etil]pirrolidina-1carboxilato de tert-butilo

Cl

O

NN

N

H

O O

O

10 Se transfieren el (R)-2-[2-(3-cloro-fenil)-2-oxo-etil]-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (1,67 g, 5,2 mmoles) y 2-oxo2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina (1,27 g, 5,1 mmoles) con DCM a un matraz de 50 ml y se concentra a sequedad. Se trata la mezcla resultante de aceites tal cual con ortotitanato de tetraisopropilo (2 ml, 6,5 mmoles) a 20ÂºC durante 3 h. Se diluye la suspensiÃ³n resultante con etanol (5 ml) y se trata con cianoborhidruro

15 sÃ³dico (117 mg, 3,5 mmoles) a 20Â°C durante 14 h. Se enfrÃa la suspensiÃ³n amarilla con hielo, se interrumpe la reacciÃ³n con agua (1 ml), se agita la mezcla durante 15 min, se filtra a travÃ©s de Celite y se lava a fondo con EtOH. Se purifica el producto en bruto (2,8 g) por cromatografÃa a travÃ©s de gel de sÃlice en heptano/AcOEt 33:67. Se obtienen dos epÃmeros en este orden de eluciÃ³n: primero 550 mg (19%) del compuesto epigrafiado y segundo 1,2 g (41%) de su epÃmero, ambos en forma de espuma blanca. EM: m/z = 554 [M + H]+.

20 Ejemplo 91 trifluoracetato de la (1S)-1-(3-clorofenil)-N-[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]-2-[(2S)pirrolidin-2-il]etanamina

25 Se agita el (2S)-2-[(2S)-2-(3-clorofenil)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}etil]pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo (20 mg, 0,036 mmoles) en una mezcla de DCM y TFA a 20Â°C durante 2

h. Se evaporan los disolventes hasta sequedad. Se obtienen 22 mg (89%) de un aceite incoloro. EM: m/z = 455 [M + H]+.

30 Ejemplo 92 1’-[N-(difenilmetil)glicil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona

35 Se disuelven la 1’-(cloroacetil)-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidina]-3-ona (50 mg, 0,179 mmoles)) y la difenilmetilamina (33 mg, 0,179 mmoles) en DMF seca (0,8 ml). DespuÃ©s se aÃ±ade la trietilamina (0,074 ml, 0,536 mmoles) y se agita la mezcla reaccionante a 25Â°C du rante 2,5 dÃas. Se aÃ±ade agua (0,1 ml) y se purifica la totalidad de la mezcla directamente por HPLC preparativa en una columna YMC-AQ con un gradiente de MeCN del 0 al 90 %

40 en agua en 15 min. EM: m/z = 427 [M + H]+.

Ejemplo 93 N-(difenilmetil)-N-metil-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina

45 En atmÃ³sfera de nitrÃ³geno se disuelve la N-(difenilmetil)-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’il)etanamina (ejemplo 6) (90 mg, 0,218 mmoles) en DMF (1 ml), se enfrÃa con hielo y se trata con hidruro sÃ³dico del 55 % (31 mg, 0,72 mmoles) e yodometano (0,045 ml, 0,72 mmoles) durante 24 h. ExtracciÃ³n: DCM, Na2CO3 del 10 %. CromatografÃa: gel de sÃlice, gradiente de heptano del 0 al 33 % en AcOEt. Se obtiene un sÃ³lido blanco (50 mg,

5 53 %). EM: m/z = 427 [M + H]+.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fÃ³rmula general (I) R2

R1

R3 X Y R4

R5 R5'

N R6

R6' O

R11

N

R7 R8'R8

R9'

R9 R10

en la que X e Y se eligen entre las combinaciones siguientes: X es CH2 e Y es O, o X es C=O e Y es O, o X es O e Y es CH2, o X es NR7 e Y es C=O, o X es NR7 e Y es CH2, o X-Y es –C=C-, o X-Y es –CH2CH2-, o X es O e Y es C=O; R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno, halÃ³geno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; R5 y R5’ con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o metilo; R6 y R6’ con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o metilo; R7 es hidrÃ³geno, alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6 o -C(O)O-alquenilo C2-6; R8, R8’, R9, R9’ y R10 con independencia entre sÃ se eligen entre:

hidrÃ³geno, halÃ³geno,

alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 e hidroxi;

R11 es hidrÃ³geno, alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH,

-(CRiRii)m-Riii , en el que Ri y Rii con independencia entre sÃ son H,

OH, alquilo C1-4, opcionalmente sustituido por OH,

o un Ri y un Rii junto con el Ã¡tomo de carbono al que estÃ¡n unidos forman un cicloalquilo de 3 a 5 eslabones, en el que m es un nÃºmero de 0 a 4, en el que Riii es

fenilo, naftilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A, -C(O)-Riv, en el que Riv es

alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH o CN, alcoxi C1-6, hidroxi,

fenilo, naftilo, bencilo, -O-bencilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno

o mÃ¡s A, -C(O)-NRfRg, o -NRhRj,

en los que Rf, Rg, Rh y Rj con independencia entre sÃ se eligen entre hidrÃ³geno, alquilo C1-6, fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A,

A es halÃ³geno, nitro, hidroxi, ciano, =O, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -(CH2)x-S(O)0-2alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -(CH2)x-NRaRb, -(CH2)x-C(O)NRaRb, -(CH2)x-S(O)2NRaRb, -(CH2)x-Rc, -(CH2)x-O-Rd,

-

(CH2)x-S(O)0-2-Rd, -(CH2)x-NRaRd, -(CH2)x-C(O)-NRaRd, -(CH2)x-C(O)Re, -(CH2)x-NRaS(O)2Re o -(CH2)xNRa(CH2)xC(O)Re, en los que: x es un nÃºmero de 0 a 4;

Ra y Rb con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o alquilo C1-6, Rc es fenilo, heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, Rd es fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, Re es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o

cicloalquilo de 3 a 7 eslabones,

en los que el fenilo, el heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, el heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o el cicloalquilo de 3 a 7 eslabones de Rc, Rd o Re estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres restos halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6,

o uno de R8 o R8’ junto con R11 y los Ã¡tomos a los que estÃ¡n unidos forman un carbociclo de 5 eslabones, opcionalmente fusionado con un benzo,

en donde benzo estÃ¡ opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi o ciano,

o una sal farmacÃ©uticamente aceptable del mismo.
2.

Un compuesto de la fÃ³rmula general (I) segÃºn la reivindicaciÃ³n 1, en la que R1, R2, R3 y R4 con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno, halÃ³geno, metilo, etilo, trifluormetilo, metoxi, etoxi o trifluormetoxi.
3.

Un compuesto de la fÃ³rmula general (I) segÃºn la reivindicaciÃ³n 1 Ã³ 2, en la que R5 y R5’ son en cada caso hidrÃ³geno.
4.

Un compuesto de la fÃ³rmula general (I) segÃºn una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en la que R9, R9’ y R10 con independencia entre sÃ se eligen entre hidrÃ³geno, halÃ³geno, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, cianoalquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 o hidroxi y R8 y R8’ son hidrÃ³geno.
5.

Un compuesto de la fÃ³rmula general (I) segÃºn una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en la que R7 es H o alquilo C1-6.
6.

Un compuesto de la fÃ³rmula general (I) segÃºn una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en la que R11 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por CN, OH o halÃ³geno, -(CRiRii)m-Riii , en el que Ri y Rii con independencia entre sÃ son

H, OH, alquilo C1-4, opcionalmente sustituido por OH, en el que m es un nÃºmero de 0 a 4, en el que Riii es

fenilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o bicÃclico de 9 Ã³ 10 eslabones o heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A, -C(O)-Riv, en el que Riv es

alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por OH o CN, alcoxi C1-6, hidroxi, fenilo, -O-bencilo, heteroarilo monocÃclico de 5 Ã³ 6 eslabones o heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que estÃ¡n

opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A, -C(O)-NRfRg, en el que Rf y Rg con independencia entre sÃ se eligen entre

hidrÃ³geno, alquilo C1-6, fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno o mÃ¡s A,

A es halÃ³geno, nitro, hidroxi, ciano, =O, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -(CH2)x-S(O)0-2-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, (CH2)x-NRaRb, -(CH2)x-C(O)NRaRb, -(CH2)x-S(O)2NRaRb, -(CH2)x-Rc, -(CH2)x-O-Rd, -(CH2)x-S(O)0-2-Rd, -(CH2)x-NRaRd, -(CH2)x-C(O)-NRaRd, -(CH2)x-C(O)Re, -(CH2)x-NRaS(O)2Re o -(CH2)x-NRa(CH2)xC(O)Re, en los que:

x es un nÃºmero de 0 a 4; Ra y Rb con independencia entre sÃ son hidrÃ³geno o alquilo C1-6, Rc es fenilo, heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones,

Rd es fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, Re es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, fenilo o heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, en donde fenilo, heteroarilo de 5 Ã³ 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones de Rc, Rd o Re estÃ¡n opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halÃ³geno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6

o alcoxi C1-6.
7.

El compuesto de la fÃ³rmula (I) segÃºn una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, dicho compuesto es: (RS)-N-[(4-clorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, N-[(+)-(4-clorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, N-(difenilmetil)-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(3-clorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(3,4-diclorofenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-2-oxo-N-{fenil[3-(trifluormetil)fenil]metil}-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-{(4-fluorfenil)[3-(trifluormetil)fenil]metil}-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-2-oxo-N-{fenil[4-(trifluormetil)fenil]metil}-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-2-oxo-N-[fenil(2-tienil)metil]-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-2-oxo-N-[fenil(piridin-2-il)metil]-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(4-fluorfenil)(2-tienil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-N-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (2R)-N-(4-clorofenil)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetamida, (RS)-N-[(3-metilfenil)(fenil)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, (RS)-4-cloro-2-[{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’il)etil]amino}(fenil)metil]fenol, (1S,2R)-2-(4-clorofenil)-1-(4-morfolin-4-ilfenil)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}etanol, (1RS,2RS)-1-(4-clorofenil)-1-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-piridin-2-ilpropan-2-ol, 1-(4-clorofenil)-1-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-piridin-4-ilpropan-2-ol, (RS)-N-[(3-clorofenil){3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]fenil}metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]1’-il)etanamina, (RS)-N-[(3-clorofenil)(1,3-oxazol-2-il)metil]-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina, 1-[(2R)-2-{[2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etil]amino}-2-fenilacetil]azetidin-3-ol, 1’-[N-(difenilmetil)glicil]-3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-3-ona o N-(difenilmetil)-N-metil-2-oxo-2-(1’H,3H-espiro[2-benzofurano-1,4’-piperidin]-1’-il)etanamina.
8.

Un proceso para la obtenciÃ³n de compuestos de la fÃ³rmula (I) segÃºn la reivindicaciÃ³n 1, que consiste en el paso

de la reacciÃ³n de un compuesto de la fÃ³rmula (II): R2

R1

R3 X R4 R5Y R5'

N R6

R6'O Cl

II

con un compuesto de fÃ³rmula (III):

H

para obtener un compuesto de fÃ³rmula (I), en la que de R1 a R6’, de R8 a R11, X e Y tienen los significados definidos en la reivindicaciÃ³n 1 y R7 es hidrÃ³geno o alquilo C1-6. 5
9. Un proceso para la obtenciÃ³n de compuestos de la fÃ³rmula (I) segÃºn la reivindicaciÃ³n 1, que consiste en el paso de la reacciÃ³n de un compuesto de la fÃ³rmula (V)

R2

R1

R3 X

R5 Y R5'R4

N R6

R6'O NH

R7

V 10 con un compuesto de la fÃ³rmula (VI)

o con un compuesto de la fÃ³rmula (VIII)

R11

LG

R8 R8'

R9'

R9

R1015 VIII

en la que LG es un grupo saliente, con preferencia halÃ³geno, -OSO2Me u -OSO2C6H4CH3, para obtener un compuesto de la fÃ³rmula (I), en la que de R1 a R6’, de R8 a R11, X e Y tienen los significados definidos anteriormente para la fÃ³rmula (I) y R7 es hidrÃ³geno o alquilo C1-6.
10. Un proceso para la obtenciÃ³n de compuestos de fÃ³rmula (I) segÃºn la reivindicaciÃ³n 1, que consiste en el paso de la reacciÃ³n de un compuesto de la fÃ³rmula (I-4):

R2

R1 R3

X R4Y

R5 R5' N

R6

R6' O O

O

N

OH O

R8'

R8

R9'

R9 R10

I-4 con una amina HNRfRg, y posterior eliminaciÃ³n catalizada con paladio del grupo aliloxicarbonilo, para obtener un compuesto de la fÃ³rmula (I), en la que de R1 a R6’, de R8 a R11, Rf, Rg, X e Y tienen los significados definidos en la reivindicaciÃ³n 1 y R7 es hidrÃ³geno.
11. Un compuesto de la fÃ³rmula (I) segÃºn una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 para el uso en la prevenciÃ³n o tratamiento de la dismenorrea, hipertensiÃ³n, fallo cardÃaco crÃ³nico, secreciÃ³n inapropiada de vasopresina, cirrosis hepÃ¡tica, sÃndrome nefrÃ³tico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.

10 12. Una composiciÃ³n farmacÃ©utica que contiene un compuesto de la fÃ³rmula (I) segÃºn una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 y por lo menos un excipiente farmacÃ©uticamente aceptable.