CN101583615A

CN101583615A - 螺哌啶甘氨酰胺衍生物

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Publication number: CN101583615A
Application number: CNA200880002180XA
Authority: CN
Inventors: C·比桑茨; E·格斯啻; C·格兰德绍伯; R·马斯埃德里; H·拉特尼; M·罗格斯-艾温斯; P·施奈德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2007-01-12
Filing date: 2008-01-03
Publication date: 2009-11-18
Anticipated expiration: 2028-01-03
Also published as: US20080171759A1; EP2104677A1; TW200836728A; PE20081851A1; MX2009007411A; AR064831A1; US20080171760A1; EP2104677B1; ES2376378T3; IL199583A0; BRPI0806538A2; CL2008000059A1; WO2008084005A1; JP2010515700A; US20080194610A1; CA2674958A1; AU2008204491A1; KR20090097217A; CN101583615B; AU2008204491B2

Abstract

本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的螺哌啶甘氨酰胺衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗焦虑和抑郁障碍以及其它疾病。具体地讲，本发明涉及通式(I)的化合物，其中X、Y和R¹至R¹⁰如说明书中所定义。

Description

螺哌啶甘氨酰胺衍生物

本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的螺哌啶甘氨酰胺衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可用于预防和/或治疗焦虑和抑郁性障碍以及其它疾病。

具体地讲，本发明涉及通式(I)的化合物或其可药用盐

其中

X和Y选自下列的组合

X是CH₂且Y是O，

X是C＝O且Y是O，

X是O且Y是CH₂，

X是NR⁷且Y是C＝O，

X是NR⁷且Y是CH₂，或

X-Y是-C＝C-或

X-Y是-CH₂CH₂-或

X是O且Y是C＝O；

R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地是氢、卤素、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷氧基或C_1-6-卤代烷氧基；

R⁵和R⁵’彼此独立地是氢或甲基；

R⁶和R⁶’彼此独立地是氢或甲基；

R⁷是氢、C_1-6-烷基、-C(O)O-C_1-6-烷基或-C(O)O-C_2-6-链烯基；

R⁸、R⁸’、R⁹、R⁹’和R¹⁰彼此独立地选自

氢，

卤素，

C_1-4-烷基，其任选地被CN或OH所取代，

C_1-4-卤代烷基，

C_1-4-烷氧基，

C_1-4-卤代烷氧基，或

羟基；

R¹¹是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN、OH或卤素所取代，

-(CRⁱRⁱⁱ)_m-Rⁱⁱⁱ，

其中Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是

H，

OH，

C_1-4-烷基，其任选地被OH所取代，

或一个Rⁱ和一个Rⁱⁱ与它们所连接的碳原子一起形成3至5-元环烷基，

其中m是0至4，

其中Rⁱⁱⁱ是

苯基、萘基、5-至6-元单环或9-至10-元二环杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基，它们任选地被一个或多个A所取代，

-C(O)-R^iv，

其中R^iv是

C_1-6-烷基，其任选地被OH或CN所取代，

C_1-6-烷氧基，

羟基，

苯基、萘基、苄基、-O苄基、5-至6-元单环或9-至10-元二环杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基，它们任选地被一个或多个A所取代，

-C(O)-NR^fR^g，或

-NR^hR^j，

其中R^f、R^g、R^h和R^j彼此独立地选自

氢，

C_1-6-烷基，

苯基或5-至6-元杂芳基，它们任选地被一个或多个A所取代，

A是卤素、硝基、羟基、氰基、＝O、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-羟基烷基、C_1-6-氰基烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、-(CH₂)_x-S(O)_0-2C_1-6-烷基、-(C_1-6-亚烷基)-O-C_1-6-烷基、-(C_1-6-亚烷基)-O-C_1-6-卤代烷基、-(CH₂)_x-NR^aR^b、-(CH₂)_x-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_x-S(O)₂NR^aR^b、-(CH₂)_x-R^c、-(CH₂)_x-O-R^d、-(CH₂)_x-S(O)_0-2-R^d、-(CH₂)_x-NR^aR^d、-(CH₂)_x-C(O)-NR^aR^d、-(CH₂)_x-C(O)R^e、-(CH₂)_x-NR^aS(O)₂R^e或-(CH₂)_x-NR^a(CH₂)_xC(O)R^e，其中

x是0至4；

R^a和R^b彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

R^c是苯基、5-至6-元杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基，

R^d是苯基或5-至6-元杂芳基，

R^e是C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、苯基或5-至6-元杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基，

其中R^c、R^d或R^e的苯基、5-至6-元杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基任选地被一、二或三个卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基所取代，

或者R⁸或R⁸’之一与R¹¹以及它们所连接的原子一起形成5-元碳环，其任选地与苯环稠合，

其中所述的苯环任选地被一、二或三个选自下列的取代基所取代：卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、硝基、羟基或氰基。

式(I)的化合物可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或类似的方法来制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。起始材料可商业获得或者可以用与下面给出方法类似的方法、本文所引用的参考资料中或实施例中所述的方法或现有技术中已知的方法来制备。

式(I)的化合物具有药学活性，具体地讲，它们是V1a受体活性的调节剂。更具体地讲，所述化合物是V1a受体的拮抗剂。

升压素是一种主要由下丘脑的室旁核产生的9个氨基酸的肽。已知有三种升压素受体，它们都属于I类G-蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑垂体中表达，V2受体在肾中表达，其在肾中调节水排泄并介导升压素的抗利尿作用。

在外周，升压素以神经激素的形式起作用，刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。在脑中，升压素以神经调节剂的形式起作用，在应激过程中其在扁桃体中的水平升高(Ebner，K.，C.T.Wotjak等人，(2002)。“强迫游泳触发扁桃体内升压素释放来调节大鼠的应激应对策略(Forced swimmingtriggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-copingstrategies in rats)”Eur J Neurosci 15(2)：384-8)。V1a受体广泛表达在脑中，特别是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，所述区域在焦虑的调节中起重要作用。实际上，V1a剔除小鼠在十字迷宫、开场试验和光-暗箱中表现出焦虑行为减少(Bielsky，I.F.，S.B.Hu等人，(2003)“升压素V1a受体剔除小鼠社会认识的显著缺损和焦虑样行为的减少(ProfoundImpairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behaviorin Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice)”Neuropsychopharmacology)。在间隔(septum)中用反义寡核苷酸注射使V1a受体下调也造成焦虑行为减少(Landgraf，R.，R.Gerstberger等人，(1995)。“向间隔中使用V1升压素受体反义寡脱氧核苷酸减少大鼠的升压素结合、社会辨别能力和与焦虑相关的行为(V1vasopressin receptorantisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding，social discrimination abilities，and anxiety-related behavior in rats)”Regul Pept 59(2)：229-39)。

V1a受体通过在孤束核中中枢调节血压和心率也在脑中介导升压素的心血管作用(Michelini，L.C.和M.Morris(1999)“内源性升压素调节对运动的心血管响应(Endogenous vasopressin modulates the cardiovascularresponses to exercise)”Ann N Y Acad Sci 897：198-211)。在外周，其诱导血管平滑肌的收缩，V1a受体的长期抑制改善心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven，R.，I.Lankhuizen等人，(2002)“长期升压素V(1A)而不是V(2)受体的拮抗预防慢性梗塞大鼠的心力衰竭(Chronicvasopressin V(1A)but not V(2)receptor antagonism prevents heart failurein chronically infarcted rats)”Eur J Pharmacol 449(1-2)：135-41)。

因此，本发明的目的是提供作为V1a受体调节剂、特别是作为V1a受体拮抗剂起作用的化合物。该类拮抗剂可在痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的情况中作为治疗剂。本发明优选的适应症是治疗焦虑和抑郁性障碍。

在本说明书中，单独或与其它基团组合的术语“烷基”是指支链或直链的单价饱和烃基。术语“C_1-6-烷基”表示含有1至6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、同分异构的戊基等。C_1-6-烷基的一个优选亚组是C_1-4-烷基，即具有1-4个碳原子。

在本发明中，术语“亚烷基”是指直链或支链的饱和二价烃基。具体地讲，“C_1-6-亚烷基”是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、正-亚丙基、2-甲基亚丙基、1-甲基-亚乙基、2-甲基-亚乙基等。

在本说明书中，术语“烷氧基”和“C_1-6-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是上面定义的烷基或C_1-6-烷基。烷氧基的实例有甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基等。C_1-6-烷氧基的一个优选亚组以及更优选的烷氧基是甲氧基和/或乙氧基。

在本说明书中，术语“烷硫基”和“C_1-6-烷硫基”是指基团R’-S-，其中R’是上面定义的烷基或C_1-6-烷基。术语“-S(O)_0-2C_1-6-烷基”是指残基-S-C_1-6-烷基、-S(O)-C_1-6-烷基和-S(O)₂-C_1-6-烷基，其中C_1-6-烷基如以上所定义。此外，术语“-(CH₂)_x-S(O)_0-2C_1-6-烷基”涉及残基-(CH₂)_x-S-C_1-6-烷基、-(CH₂)_x-S(O)-C_1-6-烷基和-(CH₂)_x-S(O)₂-C_1-6-烷基，其中-(CH₂)_x-中的x是0、1、2、3或4。

术语“被OH取代的C_1-6-烷基”与“C_1-6-羟基烷基”或“羟基-C_1-6-烷基”是同义词，并且表示其中烷基的至少一个氢原子被羟基代替的上面定义的C_1-6-烷基。

术语“被CN取代的C_1-6-烷基”与“C_1-6-氰基烷基”或“氰基-C_1-6-烷基”是同义词，并且表示其中烷基的至少一个氢原子被CN基团代替的上面定义的C_1-6-烷基。

术语“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，优选氟、氯和溴。

术语“卤代-C_1-6-烷基”与“C_1-6-卤代烷基”或“被卤素取代的C_1-6-烷基”是同义词，表示其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子(优选氟或氯，最优选氟)代替的上面定义的C_1-6-烷基。卤代-C_1-6-烷基的实例包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正-己基以及本文下面实施例中具体举例说明的那些。其中优选的卤代-C_1-6-烷基是二氟-或三氟-甲基或-乙基。

术语“卤代-C_1-6-烷氧基”与“C_1-6-卤代烷氧基”或“被卤素取代的C_1-6-烷氧基”是同义词，表示其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子(优选氟或氯，最优选氟)代替的上面定义的C_1-6-烷氧基。其中优选的卤代烷氧基是二氟-或三氟-甲氧基或-乙氧基。

单独或组合的术语“C_2-6-链烯基”表示包含至少一个双键的2至6个碳原子的直链或支链烃基。优选的链烯基的实例有乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基以及本文下面实施例中具体举例说明的那些。

术语“5或6元杂芳基”是指含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子作为环成员、其余环原子是碳原子的5或6个环原子的单价芳族环，因此1、2或3个杂原子是优选的并且1或2个杂原子甚至是更优选的。单价杂芳基的连接点应是碳原子。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。5或6-元杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代。这些任选的取代基包括本文所定义的取代基、尤其是在本文中定义为“A”的取代基。此外，优选的取代基是卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、氰基、C_1-6-氰基烷基、-CH₂OCH₃、-S(O)₂-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、-C(O)OC_1-6-烷基、-NHC(O)-C_1-6-烷基、-NHS(O)₂C_1-6-烷基、-C(O)N(C_1-6-烷基)₂、-C(O)NH(C_1-6-烷基)、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂或-S(O)₂NH(C_1-6-烷基)。尤其优选的是卤素、-CH₂OH和C_1-6-烷基。

术语“9-至10-元二环杂芳基”是指含有1、2、3或4个选自N、O或S的杂原子作为环成员、其余环原子是碳原子的9或10个环原子的单价芳族二环，其中1、2或3个杂原子是优选的并且1或2个杂原子甚至是更优选的。单价杂芳基的连接点应是碳原子。9-至10-元二环杂芳基部分的实例包括但不限于吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基或蝶啶基。优选的9-至10-元二环杂芳基是苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或苯并噁唑基。更优选的是苯并呋喃基。9-至10-元二环杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代。这些任选的取代基包括本文所定义的取代基、尤其是在本文中定义为“A”的取代基。此外，优选的取代基是卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、氰基、C_1-6-氰基烷基、-CH₂OCH₃、-S(O)₂-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、-C(O)OC_1-6-烷基、-NHC(O)-C_1-6-烷基、-NHS(O)₂C_1-6-烷基、-C(O)N(C_1-6-烷基)₂、-C(O)NH(C_1-6-烷基)、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂或-S(O)₂NH(C_1-6-烷基)。尤其优选的是卤素、-CH₂OH和C_1-6-烷基。

在以上定义中的术语“芳香族的”是指在环上存在Hückel规则所述的电子六重态。

术语“杂环烷基”是指由一个具有3至7个、优选4至6个原子作为环成员的环组成的单价饱和环，在所述环成员中包含1、2、3或4个选自氮、氧或硫的杂原子，其余成员是碳原子，其中1、2或3个杂原子是优选的并且1或2个杂原子甚至是更优选的。应该理解，杂原子的数目取决于环的大小，即3和4-元杂环烷基优选含有1个杂原子，5至7-元杂环烷基优选含有1、2或3个杂原子，甚至更优选1或2个杂原子。杂环部分的实例包括但不限于环氧乙基、硫杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基，它们均如本文所述的那样是任选取代的。3至7-元杂环烷基任选地被一个或多个本文所定义的取代基、尤其是在本文中定义为“A”的取代基所取代。此外，优选的取代基是＝O、羟基、卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、氰基、C_1-6-氰基烷基、-CH₂OCH₃、-S(O)₂-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、-C(O)OC_1-6-烷基、-N(C_1-6-烷基)₂、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂、-NHC(O)-C_1-6-烷基、-NHS(O)₂C_1-6-烷基、-C(O)N(C_1-6-烷基)₂、-C(O)NH(C_1-6-烷基)、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂或-S(O)₂NH(C_1-6-烷基)。尤其优选的是＝O、羟基、C_1-6-烷基、-S(O)₂-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、-C(O)OC_1-6-烷基、-N(C_1-6-烷基)₂、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂或-C(O)N(C_1-6-烷基)₂。

术语“一个或多个取代基”表示原则上芳基(尤其是苯基)、杂芳基、杂环烷基和环烷基残基中的每个位置可带有所述的取代基。作为例子可以提到全氟苯基残基。然而，在5至6-元芳环中，1、2或3个取代基是优选的。在9-至10-元二环杂芳基环中，1、2或3个取代基是优选的。在5至6-元饱和环中，1、2、3或4个取代基是优选的。在3至4-元环中，1或2个取代基是优选的。

术语“可药用酸加成盐”或“可药用盐”包括与无机酸和有机酸如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。

本发明还包括本发明化合物的单个的光学异构体及其外消旋和非外消旋混合物。

具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物或其可药用盐

其中

X和Y选自下列的组合

X是CH₂且Y是O，

X是C＝O且Y是O，

X是O且Y是CH₂，

X是NR⁷且Y是C＝O，

X是NR⁷且Y是CH₂，或

X-Y是-C＝C-或

X-Y是-CH₂CH₂-或

X是O且Y是C＝O；

R⁵和R⁵’彼此独立地是氢或甲基；

R⁶和R⁶’彼此独立地是氢或甲基；

R⁷是氢、C_1-6-烷基、-C(O)O-C_1-6-烷基或-C(O)O-C_2-6-链烯基；

R⁸、R⁸’、R⁹、R⁹’和R¹⁰彼此独立地选自

氢，

卤素，

C_1-4-烷基，其任选地被CN或OH所取代，

C_1-4-卤代烷基，

C_1-4-烷氧基，

C_1-4-卤代烷氧基，或

羟基；

R¹¹是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN、OH或卤素所取代，

-(CRⁱRⁱⁱ)_m-Rⁱⁱⁱ，

其中Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是

H，

OH，

C_1-4-烷基，其任选地被OH所取代，

其中m是0至4，

其中Rⁱⁱⁱ是

-C(O)-R^iv、

其中R^iv是

C_1-6-烷基，其任选地被OH或CN所取代，

C_1-6-烷氧基，

羟基，

-C(O)-NR^fR^g，或

-NR^hR^j，

其中R^f、R^g、R^h和R^j彼此独立地选自

氢，

C_1-6-烷基，

苯基或5-至6-元杂芳基，它们任选地被一个或多个A所取代，

x是0至4；

R^a和R^b彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

R^d是苯基或5-至6-元杂芳基，

其中R^c、R^d或R^e的苯基、5-至6-元杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基任选地被1、2或3个卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基所取代，

或R⁸或R⁸’之一与R¹¹以及它们所连接的原子一起形成5-元碳环，其任选地与苯环稠合，

其中所述的苯环任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代：卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、硝基、羟基或氰基。

以下公开了本发明的某些实施方案，其中所有这些实施方案的组合也包括在本发明之内。

在某些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地是氢、卤素、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷氧基或C_1-6-卤代烷氧基。

在某些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地是氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。

在某些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴都是氢。

在某些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴独立地是氢或卤素。

在某些实施方案中，R²是氟且R¹、R³和R⁴是氢。

在某些实施方案中，R¹、R²和R⁴是氢且R³是氯或溴。

在某些实施方案中，R¹、R²、R³和R⁴独立地是氢或甲基。

在某些实施方案中，R⁵和R⁵’彼此独立地是氢或甲基；优选R⁵和R⁵’都是氢。

在某些实施方案中，R⁶和R⁶’彼此独立地是氢或甲基；优选R⁶和R⁶’都是氢。

在某些实施方案中，R⁷是氢、C_1-6-烷基、-C(O)O-C_1-6-烷基或-C(O)O-C_2-6-链烯基。在某些实施方案中，R⁷是氢、C_1-6-烷基或-C(O)O-C_2-6-链烯基。优选R⁷是氢或C_1-6-烷基且更优选R⁷是氢。

在某些实施方案中，R⁸、R⁸’、R⁹、R⁹’和R¹⁰彼此独立地选自氢、卤素、C_1-4-烷基、C_1-4-羟基烷基、C_1-4-氰基烷基、C_1-4-卤代烷基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-卤代烷氧基或羟基。

在某些实施方案中，R⁸、R⁸’、R⁹、R⁹’和R¹⁰彼此独立地选自氢、卤素、C_1-4-烷基、C_1-4-卤代烷基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-卤代烷氧基或羟基。

在某些实施方案中，R⁹、R⁹’和R¹⁰彼此独立地选自氢、卤素、C_1-4-烷基、C_1-4-羟基烷基、C_1-4-氰基烷基、C_1-4-卤代烷基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-卤代烷氧基或羟基且R⁸和R⁸’是氢。

在某些实施方案中，R⁸、R⁸’、R⁹、R⁹’和R¹⁰彼此独立地选自氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或羟基。

在某些实施方案中，R⁸、R⁸’、R⁹、R⁹’和R¹⁰彼此独立地选自氢、卤素、甲基、乙基或三氟甲基。

在某些实施方案中，R⁹、R⁹’和R¹⁰彼此独立地选自氢、卤素、甲基、乙基或三氟甲基且R⁸和R⁸’是氢。

在某些实施方案中，R¹¹如上所述。

在某些实施方案中，

R¹¹是C_1-6-烷基，其任选地被CN、OH或卤素取代，

-(CRⁱRⁱⁱ)_m-Rⁱⁱⁱ，

其中Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是

H，

OH，

C_1-4-烷基，其任选地被OH所取代，

其中m是0至4，

其中Rⁱⁱⁱ是

苯基、5-至6-元单环或9-至10-元二环杂芳基或3-至7-元杂环烷基，它们任选地被一个或多个A所取代，

-C(O)-R^iv，

其中R^iv是

C_1-6-烷基，其任选地被OH或CN所取代，

C_1-6-烷氧基，

羟基，

苯基、-O苄基、5-至6-元单环杂芳基或3-至7-元杂环烷基，它们任选地被一个或多个A所取代，

-C(O)-NR^fR^g，

其中R^f和R^g彼此独立地选自

氢，

C_1-6-烷基，

苯基或5-至6-元杂芳基，它们任选地被一个或多个A所取代，

x是0至4；

R^a和R^b彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

R^d是苯基或5-至6-元杂芳基，

其中R^c、R^d或R^e的苯基、5-至6-元杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基任选地被1、2或3个卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基所取代。

“A”进一步如以下所定义。

在-(CRⁱRⁱⁱ)_m-Rⁱⁱⁱ中，Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是H、OH、C_1-4-烷基或C_1-4-羟基烷基；或一个Rⁱ和一个Rⁱⁱ与它们所连接的碳原子一起形成3至5-元环烷基。

连接基-(CRⁱRⁱⁱ)_m-的实例是：-CH₂-、-C(OH)H-、-C(OH)CH₃-、-C(CH₂OH)CH₃-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-或-CH₂CH₂CH(CH₃)-。优选的连接基是-CH₂-、-C(OH)H、-C(OH)CH₃-、-C(CH₂OH)CH₃-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

-(CRⁱRⁱⁱ)_m-Rⁱⁱⁱ中的变量m是0、1、2、3或4。优选m是0、1或2。更优选m是0或1。

在Rⁱⁱⁱ是苯基、萘基、5-至6-元单环或9-至10-元二环杂芳基或3-至7-元环烷基的情况下，m选自0、1、2、3或4。优选m是0、1或2；更优选的是0或1。

在Rⁱⁱⁱ是3-至7-元杂环烷基且m是0的情况下，3-至7-元杂环烷基的连接点优选是碳原子。优选将Rⁱⁱⁱ的3-至7-元杂环烷基通过碳原子连接，与m的性质无关。优选m是1。

当Rⁱⁱⁱ是苯基时，则苯基任选地被一个或多个、优选1或2个本文所述的取代基所取代。这些任选的取代基包括本文定义为“A”的取代基。此外，取代基卤素、羟基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、氰基、C_1-6-氰基烷基、-CH₂OCH₃、-S(O)₂-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、-C(O)OC_1-6-烷基、-N(C_1-6-烷基)₂、-NH(C_1-6-烷基)、NH₂、-NHC(O)-C_1-6-烷基、-NH(CH₂C(O)OC_1-6-烷基)、-NHS(O)₂C_1-6-烷基、-NHS(O)₂-苯基、-NHS(O)₂-(对甲苯酰基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、4-甲基哌嗪基-1-亚甲基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、-C(O)N(C_1-6-烷基)₂、-C(O)NH(C_1-6-烷基)、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂或-S(O)₂NH(C_1-6-烷基)是优选的。特别优选的是卤素、羟基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、-N(C_1-6-烷基)₂、-NH(C_1-6-烷基)、NH₂、-NH(CH₂C(O)OC₂H₅)、-NHS(O)₂-(对甲苯酰基)、2-咪唑基、4-甲基哌嗪基-1-亚甲基或吗啉-4-基。

当-(CRⁱRⁱⁱ)_m-Rⁱⁱⁱ中的Rⁱⁱⁱ是5至6-元杂芳基时，则5-至6-元杂芳基如以上所定义，即，吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。优选的5至6-元杂芳基是吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基，尤其是1，3-噁唑-2-基、2-噻吩基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡唑-4-基、1，3-噻唑-2-基、嘧啶-2-基或咪唑-2-基。所有这些残基如本文所述的那样是任选取代的。这些任选的取代基包括本文定义为“A”的取代基。此外，取代基卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、氰基、C_1-6-氰基烷基、-CH₂OCH₃、-S(O)₂-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、-C(O)OC_1-6-烷基、-NHC(O)-C_1-6-烷基、-NHS(O)₂C_1-6-烷基、-C(O)N(C_1-6-烷基)₂、-C(O)NH(C_1-6-烷基)、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂或-S(O)₂NH(C_1-6-烷基)是优选的。特别优选的是卤素、-CH₂OH和C_1-6-烷基。

当-(CRⁱRⁱⁱ)_m-Rⁱⁱⁱ中的Rⁱⁱⁱ是9-至10-元二环杂芳基时，则9-至10-元二环杂芳基如以上所定义，即吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基或蝶啶基。优选的9-至10-元二环杂芳基是苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基或苯并噁唑基。更优选的是苯并呋喃基，尤其是1-苯并呋喃-2-基。所有这些残基如本文所述的那样是任选取代的。这些任选的取代基包括本文定义为“A”的取代基。此外，取代基卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、氰基、C_1-6-氰基烷基、-CH₂OCH₃、-S(O)₂-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、-C(O)OC_1-6-烷基、-NHC(O)-C_1-6-烷基、-NHS(O)₂C_1-6-烷基、-C(O)N(C_1-6-烷基)₂、-C(O)NH(C_1-6-烷基)、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂或-S(O)₂NH(C_1-6-烷基)是优选的。

当-(CRⁱRⁱⁱ)_m-Rⁱⁱⁱ中的Rⁱⁱⁱ是3-至7-元杂环烷基时，则3-至7-元杂环烷基如以上所定义，即环氧乙基、硫杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基。当Rⁱⁱⁱ是3-至7-元杂环烷基时，环氧乙基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基是优选的。更优选的是是吡咯烷-2-基。所有这些残基如本文所述的那样是任选取代的。这些任选的取代基包括本文定义为“A”的取代基。此外，取代基＝O、羟基、卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、氰基、C_1-6-氰基烷基、-CH₂OCH₃、-S(O)₂-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、-C(O)OC_1-6-烷基、-N(C_1-6-烷基)₂、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂、-NHC(O)-C_1-6-烷基、-NHS(O)₂C_1-6-烷基、-C(O)N(C_1-6-烷基)₂、-C(O)NH(C_1-6-烷基)、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂或-S(O)₂NH(C_1-6-烷基)是优选的。

在某些实施方案中，R^iv如上所述。

在某些实施方案中，

R^iv是C_1-6-烷氧基，

羟基，

苯基、-O苄基、5-至6-元单环杂芳基或3-至7-元杂环烷基，它们任选地被本文所定义的一个或多个A所取代。

在某些实施方案中，

R^iv是C_1-6-烷氧基，

羟基，

-O苄基或3-至7-元杂环烷基，它们任选地被本文所定义的一个或多个A所取代。

优选R^iv是3-至7-元杂环烷基，其如本文所述的那样是任选取代的。

当R^iv是C_1-6-烷氧基、羟基、苯基、-O苄基、5-至6-元单环或9-至10-元二环杂芳基时，m优选是0、1或2。

当R^iv是3-至7-元杂环烷基时，m优选是0、1或2，更优选0。

当R^iv是5至6-元杂芳基时，则5-至6-元杂芳基如以上所定义，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。苯基和5-至6-元杂芳基如本文所述的那样是任选取代的。

当R^iv是苯基、萘基、苄基、-O苄基、5-至6-元单环或9-至10-元二环杂芳基时，则优选的任选的取代基是卤素、羟基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、氰基、C_1-6-氰基烷基、-CH₂OCH₃、-S(O)₂-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、-C(O)OC_1-6-烷基、-N(C_1-6-烷基)₂、-NH(C_1-6-烷基)、NH₂、-NHC(O)-C_1-6-烷基、-NH(CH₂C(O)OC_1-6-烷基)、-NHS(O)₂C_1-6-烷基、-NHS(O)₂-苯基、-NHS(O)₂-(对甲苯酰基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、4-甲基哌嗪基-1-亚甲基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、-C(O)N(C_1-6-烷基)₂、-C(O)NH(C_1-6-烷基)、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂或-S(O)₂NH(C_1-6-烷基)或本文具体指示的那些取代基。

当R^iv是3-至7-元杂环烷基时，则3-至7-元杂环烷基如以上所定义，即环氧乙基、硫杂环丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基。优选的3-至7-元杂环烷基是包含至少一个连接到Rⁱⁱⁱ的羰基上的氮原子的基团。优选的实例是氮杂环丁基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基。所有这些残基如本文所述的那样是任选取代的。这些任选的取代基包括本文定义为“A”的取代基。此外，取代基＝O、羟基、卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、氰基、C_1-6-氰基烷基、-CH₂OCH₃、-S(O)₂-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、-C(O)OC_1-6-烷基、-N(C_1-6-烷基)₂、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂、-NHC(O)-C_1-6-烷基、-NHS(O)₂C_1-6-烷基、-C(O)N(C_1-6-烷基)₂、-C(O)NH(C_1-6-烷基)、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂或-S(O)₂NH(C_1-6-烷基)是优选的。尤其优选的是＝O、羟基、C_1-6-烷基、-S(O)₂-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、-N(C_1-6-烷基)₂、-S(O)₂N(C_1-6-烷基)₂或-C(O)N(C_1-6-烷基)₂或实施例中具体指示的那些基团。

当Rⁱⁱⁱ是-C(O)-NR^fR^g时，则m优选是0、1或2，更优选0或1。

当Rⁱⁱⁱ是-NR^fR^g时，则m优选是1、2或3，更优选1或2。

当R^f、R^g、R^h和/或R^j是5-至6-元杂芳基时，则5-至6-元杂芳基如以上所定义，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。优选的5-至6-元杂芳基是异噁唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基；尤其是吡啶-2-基、吡嗪-2-基、异噁唑-3-基或嘧啶-2-基。所有这些残基如本文所述的那样是任选取代的。具体地讲，这些任选的取代基包括本文定义为“A”的取代基。

“A”定义了Rⁱⁱⁱ的环状基团即苯基、萘基、5-至6-元单环或9-至10-元二环杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基；R^iv的环状基团即苯基、萘基、苄基、-O苄基、5-至6-元单环或9-至10-元二环杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基；和R^f、R^g、R^h和R^j的环状基团即苯基或5-至6-元杂芳基的任选取代基。

“A”被定义为卤素、硝基、羟基、氰基、＝O、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-羟基烷基、C_1-6-氰基烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、-(CH₂)_x-S(O)_0-2C_1-6-烷基、-(C_1-6-亚烷基)-O-C_1-6-烷基、-(C_1-6-亚烷基)-O-C_1-6-卤代烷基、-(CH₂)_x-NR^aR^b、-(CH₂)_x-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_x-S(O)₂NR^aR^b、-(CH₂)_x-R^c、-(CH₂)_x-O-R^d、-(CH₂)_x-S(O)_0-2-R^d、-(CH₂)_x-NR^aR^d、-(CH₂)_x-C(O)-NR^aR^d、-(CH₂)_x-C(O)R^e、-(CH₂)_x-NR^aS(O)₂R^e或-(CH₂)_x-NR^a(CH₂)_xC(O)R^e，其中

x是0、1、2、3或4；优选0、1或2；

R^a和R^b彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

R^c是苯基、5-至6-元杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基，其任选地被1、2或3个卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基所取代，

R^d是苯基或5-至6-元杂芳基，其任选地被1、2或3个卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基所取代，

R^e是C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，

苯基或5-至6-元杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基，它们任选地被1、2或3个卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基所取代。

“A”优选是卤素、硝基、羟基、氰基、＝O、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-羟基烷基、C_1-6-氰基烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、-(CH₂)_x-S(O)_0-2C_1-6-烷基、-(CH₂)_x-NR^aR^b、-(CH₂)_x-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_x-S(O)₂NR^aR^b、-(CH₂)_x-R^c、-(CH₂)_x-S(O)_0-2-R^d、-(CH₂)_x-C(O)R^e或-(CH₂)_x-NR^a(CH₂)_xC(O)R^e，其中

x是0、1、2、3或4；优选x是0或1，

R^a和R^b彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

R^c是苯基、5-至6-元杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基，它们任选地被1、2或3个卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基所取代，

R^d是苯基或5-至6-元杂芳基，

它们任选地被1、2或3个卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基所取代，

R^e是C_1-6-烷基，

C_1-6-烷氧基，

对于芳环来说，优选的A是卤素、硝基、羟基、氰基、C_1-6-烷基、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-羟基烷基、C_1-6-氰基烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、-(CH₂)_x-S(O)_0-2C_1-6-烷基、-(CH₂)_x-NR^aR^b、-(CH₂)_x-C(O)NR^aR^b、-(CH₂)_x-S(O)₂NR^aR^b、-(CH₂)_x-R^c、-(CH₂)_x-S(O)_0-2-R^d、-(CH₂)_x-C(O)R^e或-(CH₂)_x-NR^a(CH₂)_xC(O)R^e，其中

x是0、1、2、3或4；优选x是0或1，

R^a和R^b彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

R^d是苯基或5-至6-元杂芳基，

对于饱和环来说，优选的A是关于芳环所述的那些基团以及＝O。

在本发明的某些实施方案中，R⁸或R⁸’之一与R¹¹以及它们所连接的原子一起形成5-元碳环，其任选地与苯环稠合，其中所述的苯环任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代：卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、硝基、羟基或氰基。优选R⁸或R⁸’之一与R¹¹一起形成芴，其任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代：卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、硝基、羟基或氰基。

优选R¹¹是C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、C_1-6-氰基烷基或-(CRⁱRⁱⁱ)_m-Rⁱⁱⁱ，其中Rⁱ、Rⁱⁱ和Rⁱⁱⁱ如以上所定义。

在某些实施方案中，本发明化合物是其中的X是CH₂且Y是O并且R¹至R¹¹如以上所定义的式(I-a)化合物。

在某些实施方案中，本发明化合物是其中的X是C＝O且Y是O并且R¹至R¹¹如以上所定义的式(I-b)化合物。

在某些实施方案中，本发明化合物是其中的X是O且Y是CH₂并且R¹至R¹¹如以上所定义的式(I-c)化合物。

在某些实施方案中，本发明化合物是其中的X是NR⁷且Y是C＝O并且R¹至R¹¹如以上所定义的式(I-d)化合物。

在某些实施方案中，本发明化合物是其中的X是NR⁷且Y是CH₂并且R¹至R¹¹如以上所定义的式(I-e)化合物。

在某些实施方案中，本发明化合物是其中的X-Y是-C＝C-并且R¹至R¹¹如以上所定义的式(I-f)化合物。

在某些实施方案中，本发明化合物是其中的X-Y是-CH₂CH₂-并且R¹至R¹¹如以上所定义的式(I-g)化合物。

在某些实施方案中，本发明化合物是其中的X是O且Y是C＝O并且R¹至R¹¹如以上所定义式(I-h)化合物。

本发明的优选实施方案是化合物I-a、I-b、I-c、I-e、I-f或I-g，尤其优选化合物I-a或I-b。

本发明还包括式(I)的实施方案

其中

X和Y选自下列的组合：

X是CH₂且Y是O，

X是C＝O且Y是O，

X是O且Y是CH₂，

X是NR⁷且Y是C＝O，

X是NR⁷且Y是CH₂或

X-Y是-C＝C-或

X-Y是-CH₂CH₂-或

X是O且Y是C＝O；

R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地是氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；

R⁵和R⁵’都是氢；

R⁶和R⁶’彼此独立地是氢或甲基；

R⁷是氢、C_1-6-烷基或-C(O)O-C_2-6-链烯基；

R⁸、R⁸’、R⁹、R⁹’和R¹⁰彼此独立地选自

氢，

卤素，

C_1-4-烷基，其任选地被CN或OH所取代，

C_1-4-卤代烷基，

C_1-4-烷氧基，

C_1-4-卤代烷氧基，

羟基；

R¹¹是C_1-6-烷基，其任选地被CN、OH或卤素取代，

-(CRⁱRⁱⁱ)_m-Rⁱⁱⁱ，

其中Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是

H，

OH，

C_1-4-烷基，其任选地被OH所取代，

其中m是0至4，

其中Rⁱⁱⁱ是

-C(O)-R^iv，

其中R^iv是

C_1-6-烷基，其任选地被OH或CN所取代，

C_1-6-烷氧基，

羟基，

-C(O)-NR^fR^g，

其中R^f和R^g彼此独立地选自

氢，

C_1-6-烷基，

苯基或5-至6-元杂芳基，它们任选地被一个或多个A所取代，

x是0至4；

R^a和R^b彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

R^d是苯基或5-至6-元杂芳基，

或R⁸或R⁸’之一与R¹¹以及它们所连接的原子一起形成5-元碳环，其任选地与苯环稠合，其中所述的苯环任选地被1、2或3个选自下列的取代基所取代：卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-卤代烷氧基、硝基、羟基或氰基，

或其可药用盐。

本发明的优选化合物是实施例中具体给出的那些化合物。

更优选的本发明化合物是

(RS)-N-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

N-[(+)-(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

N-(二苯基甲基)-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-N-[(3-氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-N-[(3，4-二氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-N-[(2，4-二氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-2-氧代-N-{苯基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-N-{(4-氟苯基)[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-2-氧代-N-[苯基(嘧啶-2-基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-2-氧代-N-{苯基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-N-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-2-氧代-N-[苯基(2-噻吩基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-2-氧代-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-N-{[4-(二氟甲氧基)苯基](苯基)甲基}-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-N-[(4-氟苯基)(2-噻吩基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-N-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(2R)-N-(4-氯苯基)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰胺、

(RS)-N-[(3-甲基苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-N-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-4-氯-2-[{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1’-基)乙基]氨基}(苯基)甲基]苯酚、

(RS)-4-甲基-N-{2-[{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)甲基]苯基}苯磺酰胺、

(RS)-N-{[2-(1H-咪唑-2-基)苯基](苯基)甲基}-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(1S，2R)-2-(4-氯苯基)-1-(4-吗啉-4-基苯基)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}乙醇、

(1RS，2RS)-1-(4-氯苯基)-1-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-吡啶-2-基-丙-2-醇、

1-(4-氯苯基)-1-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-吡啶-3-基-丙-2-醇、

1-(4-氯苯基)-1-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-吡啶-4-基丙-2-醇、

(RS)-N-[(3-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-N-[(3-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-N-[(3-氯苯基){3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

(RS)-N-[(3-氯苯基)(1，3-噁唑-2-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

1-[(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰基]氮杂环丁烷-3-醇、

(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺、

(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基-N-吡嗪-2-基乙酰胺、

N，N-二甲基-4-[(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰基]哌嗪-1-磺酰胺、

(2R)-N-异噁唑-3-基-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰胺、

1′-[N-(二苯基甲基)甘氨酰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮或

N-(二苯基甲基)-N-甲基-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺。

本发明还包括用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物。

本发明还包括包含式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物的药物组合物，该药物组合物可用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍。该药物组合物还可包含至少一种可药用赋形剂。

本发明还包括式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物在制备用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的药物中的用途。

在某些实施方案中，本发明的式(I)化合物可按照包括以下步骤的方法进行制备：

将式(II)化合物：

与式(III)化合物反应：

以得到式(I)化合物，其中R¹至R⁶’、R⁸至R¹¹、X和Y如以上关于式(I)所定义并且R⁷是氢或C_1-6-烷基。

在另一个实施方案中，本发明的式(I)化合物可按照包括以下步骤的方法进行制备：

将式(V)化合物

与式(VI)化合物

或与式(VIII)化合物反应

其中LG是离去基团，优选卤素、-OSO₂Me、-OSO₂C₆H₄CH₃，

将式(I-4)化合物

与胺HNR^fR^g反应，然后经钯催化除去烯丙氧基羰基以得到式(I)化合物，其中R¹至R⁶’、R⁸至R¹¹、R^f、R^g、X和Y如以上关于式(I)所定义并且R⁷是氢。

利用下面的一般流程和方法更详细地描述这些方法：

本文所述的式I化合物可按照以上所述的方法以及下列流程1至8来制得。实施例部分所述的原料和中间体是可购买的或是已知的或可根据化学文献得到。

使用下列缩写词：

HBTU：N，N，N′，N′-四甲基-o-(苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐

HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐

THF：四氢呋喃

DCM：二氯甲烷

DMF：N，N-二甲基甲酰胺

BOC：叔丁氧基羰基

TMS：三甲基甲硅烷基

TEA：三乙基胺

DIPEA：N，N-二异丙基乙基胺

LDA：二异丙基氨化锂

DME：二甲氧基乙烷

TPP：三苯基膦

LG：离去基团，例如卤素、OSO₂Me、OSO₂C₆H₄CH₃

MW：微波

流程1

合成方法(流程1)：

(a)按照Maryanoff¹进行还原氨基化：NaBH(OAc)₃(3eq)、AcOH(0.1eq)、DCM、16h、20℃

(b)标准的烷氧基-或烯丙氧基羰基化：例如ClCO₂烯丙基(1.1eq)、DIPEA(1.1eq)、DCM、20℃、8h

(c)标准的温和酯水解：LiOH(5eq)、THF、MeOH、H₂O、20℃、2h

(d)标准的肽偶联：HBTU或HATU(1.3eq)、TEA(3.3eq)、DCM、3h、20℃

(e)通过钯催化的烯丙基转移，将烯丙基转移至过量的吡咯烷而除去烯丙氧基羰基。N-烯丙基吡咯烷和吡咯烷因其挥发性很容易与产物分离：Pd(TPP)₄、吡咯烷(5eq)、DCM、20℃、3h

流程2

合成方法(流程2)：

(f)利用过量氢化钠和甲基碘的标准甲基化：NaH(3eq)、R⁷-LG(3eq)、DMF、20℃、24h

流程3

合成方法(流程3)：

(g)在Huenig碱的存在下用氯乙酰氯进行氯乙酰化²：DIPEA、THF、0-20℃、0.5h

(h)在无机或有机碱诸如碳酸钾、碳酸铯、三乙基胺、N-乙基二异丙基胺、1，1，3，3-四甲基胍等的存在下在适宜溶剂诸如THF、DCM、MeCN、DMF等中在20-80℃下用α-氯酰胺进行伯和仲胺的烷基化：例如TEA(3eq)、DMF、20℃、48h

流程4

合成方法(流程4)：

(i)标准的BOC分解。用10％Na₂CO₃或1N NaOH中和并用DCM萃取后得到游离胺：1.TFA(5eq)、DCM、20℃、1h；2.Na₂CO₃萃取

(j)按照适于小规模并行化学的Mattson³利用微波加热至140℃在甲苯中进行还原氨基化，以在反应性差的二芳基酮和伯胺之间完成亚胺的形成：1.Ti(OiPr)₄(2eq)、甲苯、MW 140℃、10min；2.NaBH₃CN(1.2eq)、EtOH、1h；3.H₂O、20℃15min

(k)酮与伯胺的盐⁴在DCM或MeCN中在室温下反应或与其游离碱在20-80℃下反应，然后原位还原中间体亚胺：1.MeCN、80°、1h；2.NaBH₃CN、20℃、24h、MeCN

(l)将式(V)的中间体偶联成式(I)化合物的优选方法，其中两个取代基R⁶和R⁶’中的至少一个不是氢：DIPEA、NMP、MW 200℃、15min或Cs₂CO₃、MeCN、80℃、16h

流程5

合成方法(流程5)：

(m)具有更高反应温度的方法(h)的变体：TEA(4eq)、DMF、80℃、16h

流程6

合成方法(流程6)：

(n)用催化量的TEA在醛中按照Sansano⁵进行TMS-羟腈的形成：

TMSCN、催化量TEA、无溶剂、0-20℃、15min

(o)用LDA在-70℃进行TMS羟腈的脱质子化(Huenig Umpolung)⁶并且用烷基化剂例如伯碘化物进行烷基化⁷：1.LDA、THF、-70°、30min；2.烷基化剂、THF、-70℃、5h、至20℃过夜

(p)按照Mattson³进行还原氨基化，在Ti(OiPr)₄中进行亚胺的形成：1.Ti(OiPr)₄，无溶剂；2.NaBH₃CN、EtOH

流程7

合成方法(流程7)：

(q)按照Sommer和Nielsen⁸进行Grignard反应，但用N-苄基哌啶酮衍生物(XV)代替N-乙氧基羰基-哌啶酮：1.2.8M EtMgCl(1eq)、THF；2.Mg屑(1eq)、THF、66℃、2.5h；3.N-苄基哌啶酮衍生物(1eq)、THF、66℃、2.5h

(r)按照Sommer和Nielsen⁸用甲磺酰氯和TEA进行环闭合反应：1.TEA(2.1eq)；2.MSCl(0.85eq)、THF、66℃、4h

(s)在氢解条件下进行N-脱苄基化反应。将原料用阮内镍进行预处理以除去可使钯碳催化剂中毒的杂质。过滤并可能需要加入新鲜催化剂以达到完全转化：1.阮内镍(0.1eq)、20°、1h；2.10％Pd/C(0.1eq)、H₂(5巴)；EtOH、40℃、43h

流程8

合成方法(流程8)：

(t)在二乙醚或THF中与腈进行Grignard或有机锂加成，然后用MeOH或饱和NH₄Cl溶液按照文献所报道的方法终止反应^9，10：Et₂O或THF、回流、2h

(u)用NaBH₄的MeOH溶液按照文献所报道的方法⁹或用LiAlH₄的THF溶液按照文献所报道的方法¹⁰或用Redal(NaAlH₂(OCH₂CH₂OMe)₂)的甲苯/THF溶液进行亚胺的还原

(v)从酮和无水氨气在化学计量的TiCl₄的存在下按照文献所报道的方法11形成亚胺：过量NH₃(气体)、1M TiCl₄的甲苯溶液(2eq)、0-40℃、3h

(w)肟的形成：NH₂OH HCl、NaOAc或K₂CO₃、MeOH、EtOH或DMF、20-100℃

(x)用催化氢化在压力(10％Pd/C、EtOH、HCl、H₂、4巴)下进行肟的还原或用TiCl₄-NaBH₄(2eq-4eq)在DME中在0-20℃下进行肟的还原或与锌在乙酸中在室温下按照与文献所报道的相类似的方法^12，13进行肟的还原

(y)与过量的甲酰胺在甲酸中在高温下进行Leuckart反应：HCONH₂(4eq)、HCOOH、180℃

(z)用热浓盐酸裂解甲酰基：100℃、1小时。

参考文献

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本发明的化合物显示V1a活性，该活性可按照如下描述进行测定：

V1a活性

材料&方法：

通过RT-PCR由总人肝RNA克隆人V1a受体。在进行测序以确证扩增序列的特征后，将编码序列在表达载体中亚克隆。为了证明本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行了结合研究。由用表达载体短暂转染并按照以下方案在20升发酵罐中生长的HEK293细胞制备细胞膜。

将50g细胞重新混悬于30ml新制备的冰冷的裂解缓冲液(50mMHEPES，1mM EDTA，10mM MgCl₂，调至pH＝7.4+蛋白酶抑制剂的完全合剂(Roche Diagnostics))中。用Polytron匀化1分钟，以80％强度在冰上超声2分钟(Vibracell超声仪)，超声2次。将制备物在500g下于4℃离心20分钟，弃去沉淀物，将上清液在43’000g下于4℃离心1小时(19’000rpm)。将沉淀物重新混悬于12.5ml裂解缓冲液+12.5ml 20％蔗糖中，用Polytron匀化1-2分钟。用Bradford法测定蛋白浓度，将等分试样储存在-80℃下备用。为了进行结合研究，将60mg硅酸钇SPA小珠(Amersham)与膜的等分试样在结合缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mM KCl，2mM CaCl₂，10mM MgCl₂)中混合15分钟。然后向96孔板的各孔中加入50ul小珠/膜混合物，然后加入50ul 4nM 3H-升压素(AmericanRadiolabeled Chemicals)。为了测量总结合，向各孔中加入100ul结合缓冲液，对于非特异性结合而言，加入100ul 8.4mM冷升压素，对于化合物试验而言，加入100ul位于2％DMSO中的各化合物的系列稀释物。将板在室温下孵育1小时，在1000g下离心1分钟，在Packard Top-Count上进行计数。从各孔中减去非特异性结合计数，根据被设定为100％的最大特异性结合将数据归一化。为了计算IC₅₀，用非线性回归模型(XLfit)拟合曲线，用Cheng-Prussoff方程计算Ki。

实施例	pKi hV1a	实施例	pKi hV1a
实施例	pKi hV1a	实施例	pKi hV1a	2	8.04	30	7.63
4	7.69	31	7.37	2	8.04	30	7.63
4	7.69	31	7.37	6	7.93	34	7.73
8	7.83	37	7.84	6	7.93	34	7.73
8	7.83	37	7.84	9	7.84	46	7.62
12	7.52	49	7.73	9	7.84	46	7.62
12	7.52	49	7.73	13	7.53	52	7.58
18	7.68	68	8.07	13	7.53	52	7.58
18	7.68	68	8.07	20	8.04	71	7.10
27	7.74	92	7.37	20	8.04	71	7.10
27	7.74	92	7.37	29	7.80	93	7.55

式(I)和(I-a)至(I-h)化合物以及其可药用的酸加成盐可用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以被口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式口服施用。但是也可以直肠(例如以栓剂的形式)、胃肠外(例如以注射溶液的形式)施用。

可以使用用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的药学上惰性的无机或有机赋形剂对式(I)、(I-a)至(I-h)化合物及其可药用的酸加成盐进行加工。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可以用作例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的这类赋形剂。

用于软明胶胶囊剂的适宜赋形剂例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜赋形剂例如有水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射液的适宜赋形剂例如有水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的适宜赋形剂例如有天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。

此外，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、遮蔽剂或抗氧化剂。它们也可含有其它有治疗价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化，并且当然将与各特定情况中的个体需求相适应。一般而言，在口服施用的情况中，每个人约10至1000mg通式(I)化合物的日剂量应是适宜的，但当需要时，也可以超出上面的上限。

用下面的实施例对本发明进行非限制性说明。所有温度都是以摄氏度为单位给出的。

实施例A

用常规方式制备以下组成的片剂：

mg/片剂

活性物质 5

乳糖 45

玉米淀粉 15

微晶纤维素 34

硬脂酸镁 1

片重 100

实施例B

制备以下组成的胶囊剂：

mg/胶囊

活性物质 10

乳糖 155

玉米淀粉 30

滑石粉 5

胶囊填充重量 200

将活性物质、乳糖和玉米淀粉首先在混合器中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物重新放回混合器中，向其中加入滑石粉并充分混合。用机器将该混合物填充到硬明胶胶囊中。

实施例C

制备以下组成的栓剂：

mg/栓剂

活性物质 15

栓剂质量 1285

共计 1300

将栓剂物料在玻璃或不锈钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。然后，向其中加入细粉状活性物质并搅拌，直至其完全分散。将混合物倒入适宜大小的栓剂模具中，使其冷却；然后将栓剂从模具中取出，单独包装在蜡纸或金属箔中。

实施例：

中间体的制备：

中间体1：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

步骤1：1-苄基-4-(2-羟基甲基-苯基)-哌啶-4-醇

将2-溴苄基醇(100g，0.535mol)溶于THF(600mL)并缓慢加入2.8M乙基氯化镁溶液(191mL，0.535mol)。在加入过程中温度升高，调节加入的速率以确保温和回流。当EtMgCl的加入完成时，分批加入镁屑(13g，0.535mol)。施加足够的热量以保持反应回流。当加入完成时，将反应混合物温和地回流至少2小时。

将1-苄基-4-哌啶酮(101.2mL，0.535mol)的THF(100mL)溶液在约65℃下加入到Grignard试剂中。当溶液的加入完成时，将反应液回流至少2小时。将反应混合物冷却至室温。通过蒸馏除去大部分的溶剂。加入水(500mL)和AcOEt(500mL)。通过加入37％发烟HCl将反应混合物酸化至pH 3。分层，将含有许多杂质的有机层丢弃，将水层用KOH调节至pH 10并用AcOEt萃取。将有机层蒸发得到浅黄色固体粗品(90g，56％)。MS：m/z＝298[M+H]⁺。

步骤2：1′-苄基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

将粗1-苄基-4-(2-羟基甲基-苯基)-哌啶-4-醇(180g，0.605mol)溶于THF(1000mL)。加入三乙基胺(176.18mL，1.27mol)。缓慢加入甲磺酰氯(33.03mL，0.424mol)的THF(100mL)溶液，其导致温度从室温升至53℃。然后将反应液回流4小时。将水(500mL)和AcOEt(500mL)加入到反应混合物中。分离出有机相，干燥并蒸发得到棕色油(160g)。将粗产物通过硅胶色谱用庚烷/AcOEt 100∶0至60∶40纯化得到浅黄色固体(120g，71％)。MS：m/z＝280[M+H]⁺。

步骤3：3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]

将1′-苄基-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](119g，425.9mmol)在氩气下溶于EtOH(1L)并用阮内镍(12g)在室温下处理1小时以吸附趋于使催化剂中毒的杂质。滤出阮内镍并将滤液在不锈钢高压釜中用10％Pd/C(Degussa Nr.1835)(12g)在5巴氢压和40℃下氢化19小时。HPLC显示仍存在2.7％起始物质。因此滤出催化剂，将新鲜的10％Pd/C(4g)加入到滤液中并在相同的条件下继续氢化24小时。将催化剂过滤并蒸发EtOH得到浅黄色油，其在与庚烷(1L)一起搅拌时自发地结晶生成白色固体(65g，80％).MS：m/z＝190[M+H]⁺。

中间体2：1′-(氯乙酰基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶]

将3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](5g，26mmol)溶于THF(100mL)并在冰中冷却。然后加入N-乙基二异丙基胺(4.94mL，29mmol)和氯乙酰基氯(2.31mL，29mmol)。将混合物在20℃下搅拌15分钟。滤出固体并用THF洗涤。将滤液蒸发至干，将残余物通过硅胶快速色谱用庚烷/AcOEt70∶30纯化。得到浅黄色结晶(6.5g，92％)。MS：m/z＝266[M+H]⁺。

中间体3：1′-(氯乙酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

该标题化合物按照与中间体2相类似的方法用3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮制得。MS：m/z＝280[M+H]⁺。

中间体4：(RS)-{烯丙氧基羰基-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-乙酸

步骤1：(RS)-{[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-乙酸乙酯

从相应的盐酸盐通过用AcOiPr和10％NaHCO₃萃取得到的4-氯二苯甲基胺(6.6g，30.3mmol)、二羟乙酸乙酯(66mL，33.3mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(14.1g，66.7mmol)(放热38℃)和乙酸(0.173mL，3mmol)的DCM(100mL)溶液在氮气下在20℃下搅拌24小时。将反应混合物用10％Na₂CO₃萃取(2×)。将粗产物通过硅胶色谱用庚烷/乙酸异丙酯10∶1纯化。得到8.4g(91％)无色油。MS：m/z＝304[M+H]⁺。

步骤2：(RS)-{烯丙氧基羰基-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-乙酸乙酯

将(RS)-{[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-乙酸乙酯(18g，59mmol)在氮气下溶于DCM(1500mL)，加入N-乙基二异丙基胺(12.2mL，71mmol)，在冰中冷却并用氯甲酸烯丙酯(6.4mL，71mmol)的DCM(50mL)溶液处理。在20℃下继续搅拌16小时。将溶液用1M柠檬酸(200mL)和50％NaCl溶液萃取。将粗产物通过硅胶色谱纯化，用庚烷和乙酸乙酯0-50％梯度洗脱60分钟。得到18.1g(78％)无色油。MS：m/z＝388[M+H]⁺。

步骤3：(RS)-{烯丙氧基羰基-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-乙酸

将(RS)-{烯丙氧基羰基-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-乙酸乙酯(18g，46.4mmol)溶于THF(60mL)、水(60mL)和MeOH(60mL)并用一水合氢氧化锂(3.9g，92mmol)在20℃下处理2小时。将混合物蒸发并用AcOEt、1N HCl和50％NaCl萃取。将粗产物用庚烷/乙酸乙酯10∶1(100mL)结晶。得到11.08g(66％)白色结晶。MS：m/z＝358[M+H]⁺。

中间体5：C-(3-氯-苯基)-C-苯基-甲基胺

步骤1：C-(3-氯-苯基)-C-苯基-亚甲基胺

将3-氯二苯甲酮(5g，23mmol)在氩气下溶于甲苯(100mL)并在冰中冷却。将氨气鼓泡通过溶液30分钟。产生黄色沉淀物。将形成的浆液在40℃下加热3小时以完成反应。将黄色悬浮液倒入冰冷的10％NaHCO₃溶液(400mL)中，用甲苯萃取(2x400mL)，然后用50％NaCl溶液洗涤至中性。得到4.8g(96％)棕色油。MS：m/z＝215[M]⁺。

步骤2：C-(3-氯-苯基)-C-苯基-甲基胺

将C-(3-氯-苯基)-C-苯基-亚甲基胺(4.58g，21.2mmol)溶于甲醇(40mL)并分两批用硼氢化钠(803mg，21.2mmol)处理。放热性地放出氢气(40℃)。1小时后蒸发甲醇，将残余物用乙酸乙酯、10％Na₂CO₃和50％NaCl萃取。得到浅黄色油(4.2g，90％)。进行硅胶色谱，用0-50％AcOEt的庚烷溶液梯度洗脱得到无色油(3.8g，81％)。MS：m/z＝217[M]⁺。

中间体6：(RS)-C-(3，4-二氯-苯基)-C-苯基-甲基胺

该标题化合物CAS[742107-55-7]是文献中已知的。¹³

中间体7：(RS)-C-(2，4-二氯-苯基)-C-苯基-甲基胺

该标题化合物从2，4-二氯苄腈和a)苯基溴化镁b)NaBH₄的MeOH溶液按照与已知方法相类似的方法制得。⁹

中间体8：(RS)-C-苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺

该标题化合物CAS[70428-92-1]是文献中已知的¹⁰。

中间体9：(RS)-C-(4-氟-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺

该标题化合物可按照与中间体8相类似的方法制得。¹⁰

中间体10：(RS)-C-对甲苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺

该标题化合物可按照与中间体8相类似的方法制得。¹⁰

中间体11：(RS)-C-(4-甲氧基-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺

该标题化合物可按照与中间体8相类似的方法制得。¹⁰

中间体12：(RS)-[2-(氨基-苯基-甲基)-4-氯-苯基]-乙基-甲基-胺

该标题化合物从(5-氯-2-甲基氨基-苯基)-苯基-甲酮通过用NaH和乙基碘化物的DMF溶液处理、然后通过文献所报道的方法进行肟的形成和肟的还原来制得。¹²

中间体13：(RS)-C-苯基-C-嘧啶-2-基-甲基胺

该标题化合物CAS[907594-98-3]是文献中已知的。¹⁴

中间体14：(RS)-C-苯基-C-(4-三氟甲基-苯基)-甲基胺

该标题化合物CAS[154233-38-2]是文献中已知的。¹⁰

中间体15：(RS)-[2-(1-氨基-2-丙烯基-戊-2，4-二烯基)-4-氯-苯基]-甲基-胺

该标题化合物CAS[22141-68-0]是文献中已知的，并且从(5-氯-2-甲基氨基-苯基)-苯基-甲酮通过文献所报道的方法进行肟的形成和肟的还原来制得。¹²

中间体16：(RS)-[C-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-C-苯基-甲基胺

该标题化合物CAS[802845-82-5]是文献中已知的。¹⁵

中间体17：(RS)-[2-(氨基-苯基-甲基)-苯基]-二甲基-胺

该标题化合物从(2-二甲基氨基-苯基)-苯基-甲酮通过文献所报道的方法进行肟的形成和肟的还原来制得。¹²

中间体18：(2R)-2-氨基-N-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙酰胺

该标题化合物CAS[672962-56-0]是文献中已知的。¹⁶

中间体19：(RS)-3-氨基-3-苯基-丙酸苄基酯

该标题化合物CAS[116794-78-6]是文献中已知的。¹⁷

中间体20：(RS)-C-苯基-C-间甲苯基-甲基胺

该标题化合物CAS[55095-20-0]是文献中已知的。¹²

中间体21：(RS)-2-(氨基-苯基-甲基)-4-氯-苯酚

该标题化合物CAS[26965-58-2]是文献中已知的。¹⁸

中间体22：(RS)-[2-(氨基-苯基-甲基)-4-氯-苯基氨基]-乙酸乙酯

该标题化合物CAS[10456-62-9]是文献中已知的。¹⁹

中间体23：(RS)-2-(氨基-苯基-甲基)-4-氯-苯基胺

该标题化合物CAS[1824-70-0]是文献中已知的。²⁰

中间体24：(RS)-庚-2，4-二烯-3-磺酸[2-(氨基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺

该标题化合物从N-(2-苯甲酰基-苯基)-4-甲基-苯磺酰胺通过文献所报道的方法进行肟的形成和肟的还原来制得。¹²

中间体25：(RS)-2-[氨基-(2-氨基-5-氯-苯基)-甲基]-苯酚

该标题化合物CAS[55076-02-3]是文献中已知的。²¹

中间体26：(RS)-C-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-C-苯基-甲基胺

该标题化合物CAS[66079-72-9]是文献中已知的。²²

中间体27：(RS)-2-氨基-N-(4-氯-2-羟基甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺

该标题化合物从BOC-苯基甘氨酸和2-氨基-5-氯-苯甲酸甲基酯通过肽偶联、然后进行酯还原和BOC裂解来制得。

中间体28：(1S，2R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙醇

中间体29：(1S，2R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-乙醇

中间体30：(RS)-4-氨基-4-(4-氯-苯基)-丁酸

该标题化合物从中间体19通过酯基的水解来制得。

中间体31：(1RS，2RS)-1-氨基-1-(4-氯-苯基)-2-吡啶-2-基-丙-2-醇

该标题化合物可按照文献所报道的方法制得。^23-25

中间体32：(2RS，3RS)-3-氨基-3-(4-氯-苯基)-2-甲基-2-吡啶-3-基-丙-1-醇

中间体33：(1RS，2RS)-1-氨基-1-(4-氯-苯基)-2-苯基-丙-2-醇

该标题化合物可按照文献所报道的方法制得。^23-25

中间体34：(1RS，2RS)-1-氨基-1-(4-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-丙-2-醇

该标题化合物可按照文献所报道的方法制得^23-25。

中间体35：(2R)-1-氧代-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-胺三氟乙酸盐

步骤1：[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯

向搅拌着的BOC-D-丙氨酸(1.2g，6mmol)和3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](1.27g，7mmol)以及N，N，N′，N′-四甲基-o-(苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)的THF(20mL)悬浮液中缓慢加入三乙胺(2.92mL，21mmol)，使温度不超过27℃。将白色悬浮液在20℃下搅拌12小时，过滤并蒸发。将粗油通过色谱用庚烷/AcOEt 1∶2纯化得到白色固体(2.1g，91％)。MS：m/z＝361[M+H]⁺。

步骤2：(2R)-1-氧代-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-胺三氟乙酸盐

将[(1R)-1-甲基-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.1g，6mmol)溶于DCM(50mL)，加入三氟乙酸(2.23mL，29mmol)并在30℃下搅拌1小时。蒸发并用DCM/MeOH 10∶1进行硅胶色谱得到白色泡沫(2.1g，96％)。MS：m/z＝261[M+H]⁺。

中间体36：2-甲基-1-氧代-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-胺

步骤1：[1，1-二甲基-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基] 氨基甲酸叔丁酯

向搅拌着的BOC-2-氨基异丁酸(4g，19.7mmol)和3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](3.7g，19.7mmol)以及N，N，N′，N′-四甲基-o-(苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)(11.2g，29.5mmol)的在冰中冷却的THF(70mL)悬浮液中缓慢加入三乙胺(8.2mL，59mmol)，然后在未冷却的条件下继续搅拌24小时。将混合物过滤，蒸发至干并用AcOEt、1M柠檬酸、50％NaCl、10％Na₂CO₃、50％NaCl萃取。将形成的泡沫溶于庚烷/AcOEt 1∶2(80mL)，导致自发结晶。得到5.54g(75％)白色结晶。MS：m/z＝375[M+H]⁺。

步骤2：2-甲基-1-氧代-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-胺

将[1，1-二甲基-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.5g，14.7mmol)在氮气下溶于DCM(50mL)并用TFA(711mL，147mmol)在20℃下处理2小时。萃取：DCM，10％Na₂CO₃。蒸发至干并通过硅胶色谱在DCM/MeOH 10∶1中纯化。得到3.48g(86％)白色结晶。MS：m/z＝275[M+H]⁺。

中间体37：(2R)-{[(烯丙氧基)羰基][2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸

步骤1：(2R)-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基{(苯基)乙酸甲酯

将(R)-(-)-2-苯基甘氨酸甲酯(1.5g，7.5mmol)和1′-(氯乙酰基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶](1.98g，7.5mmol)溶于DMF(8mL)。然后加入三乙胺(4.12mL，30mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。蒸发并用AcOEt和水萃取得到2.15g(73％)粗品黄色油。MS：m/z＝395[M+H]⁺。

步骤2：(2R)-{[(烯丙氧基)羰基][2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸甲酯

将(2R)-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸甲酯(1g，2.53mmol)溶于DCM(20mL)，加入N-乙基-二异丙基胺(0.47mL，0.28mmol)，在冰中冷却并用氯甲酸烯丙酯(0.25mL，0.28mmol)处理。继续搅拌2小时。将反应混合物用DCM、1N HCl和50％NaCl萃取。将粗产物通过硅胶色谱用庚烷/AcOEt 2∶1纯化得到无色油(1g，82％)。MS：m/z＝479[M+H]⁺。

步骤3：(2R)-{[(烯丙氧基)羰基][2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸

将(2R)-{[(烯丙氧基)羰基][2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸甲酯(1.1g，2.3mmol)溶于THF(10mL)、水(10mL)和MeOH(10mL)并用一水合氢氧化锂(0.386g，9.2mmol)在20℃下处理2小时。将混合物蒸发并用1N HCl和EtOAc萃取。得到白色泡沫(825mg，77％)。MS：m/z＝463[M+H]⁺。

中间体38：(2R)-{[(烯丙氧基)羰基][2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(4-氯苯基)乙酸

步骤1：(2R)-(4-氯苯基){[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基) 乙基]氨基}乙酸甲酯

将(R)-氨基-(4-氯-苯基)-乙酸甲酯(1.8g，7.6mmol)和1′-(氯乙酰基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶](2.02g，7.6mmol)溶于DMF(20mL)。然后加入三乙胺(4.23mL，30mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌过夜。蒸发并用AcOEt和水萃取得到粗品黄色油，将其通过硅胶色谱在庚烷/AcOEt 1∶2中纯化得到浅棕色油(2g，61％)。MS：m/z＝429[M+H]⁺。

步骤2：(2R)-{[(烯丙氧基)羰基][2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(4-氯苯基)乙酸甲酯

将(2R)-(4-氯苯基){[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}乙酸甲酯(1.8g，4.2mmol)溶于DCM(20mL)，加入三乙胺(0.64mL，4.6mmol)，在冰中冷却并用氯甲酸烯丙酯(0.42mL，4.6mmol)处理。继续搅拌2小时。将反应溶液用DCM、1N HCl和50％NaCl萃取。将粗产物通过硅胶色谱用庚烷/AcOEt 1∶1纯化得到白色泡沫(1.2g，46％)。MS：m/z＝479[M+H]⁺。

步骤3：(2R)-{[(烯丙氧基)羰基][2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(4-氯苯基)乙酸

将(2R)-{[(烯丙氧基)羰基][2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(4-氯苯基)乙酸甲酯(0.8g，1.55mmol)溶于THF(10mL)、水(10mL)和MeOH(10mL)并用一水合氢氧化锂(0.262g，6.2mmol)在20℃下处理2小时。将混合物蒸发并用1N HCl和AcOEt萃取。得到白色泡沫(825mg，77％)。MS：m/z＝499[M+H]⁺。

中间体39：(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

步骤1：(3-氯-苯基)-三甲基甲硅烷基氧基-乙腈

将3-氯苯甲醛(20g，142mmol)和三乙胺(1mL，7mmol)在氮气下冷却并在冰中冷却。然后缓慢加入三甲基甲硅烷基氰化物(17.8mL，142mmol)(放热)。将混合物在20℃下搅拌15分钟，然后直接在Kugelrohr上在100℃/0.2mbar下蒸馏。得到31.3g(91％)无色油。MS：m/z＝239[M⁺]。

步骤2：(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将二异丙基胺(764uL，5.4mmol)在氮气下溶于THF(15mL)并冷却至-70℃。然后加入1.6M丁基锂的己烷溶液(3.4mL，5.4mmol)并在-70℃下继续搅拌15分钟。然后加入(3-氯-苯基)-三甲基甲硅烷基氧基-乙腈(1.18g，4.9mmol)的THF(5mL)溶液并在-70℃下继续搅拌30分钟，产生黄色。然后加入(S)-2-碘甲基-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.53g，4.9mmol)的THF(5mL)溶液并在-70℃下继续搅拌5小时，然后升温至20℃并搅拌过夜。将混合物用AcOEt、1M柠檬酸和50％NaCl萃取。将粗产物通过快速硅胶色谱纯化，用庚烷/AcOEt 0-15％梯度洗脱。得到500mg(31％)黄色油。MS：m/z＝224[M⁺]。

实施例：

实施例1：(RS)-[(4-氯苯基)(苯基)甲基][2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基甲酸烯丙基酯

将(RS)-{烯丙氧基羰基-[(4-氯-苯基)-苯基-甲基]-氨基}-乙酸(500mg，1.39mmol)、3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶](263mg，1.39mmol)和N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)(685mg，1.8mmol)悬浮在THF(5mL)中并用三乙胺(639uL，4.59mmol)在20℃下处理16小时。将混合物用AcOEt、1M HCl和50％NaCl萃取。将粗产物通过硅胶色谱用DCM/AcOEt 5∶1纯化。得到650mg(88％)白色泡沫。MS：m/z＝532[M+H]⁺。

实施例2：(RS)-N-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

将(RS)-[(4-氯苯基)(苯基)甲基][2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基甲酸烯丙基酯(550mg，1.04mmol)和吡咯烷(0.856mL，10.4mmol)在氮气下溶于DCM(5mL)并用四(三苯基膦)钯(0)(48mg，0.04mmol)在20℃下处理5小时。将混合物蒸发至干(HV)并将残余物通过硅胶色谱用DCM/AcOEt 85∶15纯化。得到390mg(84％)白色泡沫。MS：m/z＝447[M+H]⁺。

实施例3和4：N-[(-)-(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺和N-[(+)-(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

将(RS)-N-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺(200mg)通过色谱在Chiracel OD上用庚烷/EtOH95∶5分离成对映体。按照洗脱的顺序首先得到(-)-对映体(57mg)，然后得到(+)-对映体(63mg)。

实施例5：(RS)-N-[1-(4-氯苯基)乙基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

将1′-(氯乙酰基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4′-哌啶](50mg，0.188mmol))和(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺(29.3mg，0.188mmol)溶于干燥的DMF(0.8mL)。然后加入三乙胺(0.079mL，0.564mmol)并将反应混合物在25℃下振荡2.5天。加入水(0.1mL)并将整个混合物直接通过制备型HPLC在YMC-AQ柱上纯化，用0-90％MeCN的水溶液梯度洗脱15分钟。MS：m/z＝385[M+H]⁺。

实施例6：N-(二苯基甲基)-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用二苯基甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝413[M+H]⁺。

实施例7：N-[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-9H-芴-9-胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用9H-芴-9-胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝413[M+H]⁺。

实施例8：(RS)-N-[(3-氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(3-氯-苯基)-C-苯基-甲基胺(中间体5)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝447[M+H]⁺。

实施例9：(RS)-N-[(3，4-二氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(3，4-二氯-苯基)-C-苯基-甲基胺(中间体6)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝482[M+H]⁺。

实施例10：(RS)-N-[(2，4-二氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(2，4-二氯-苯基)-C-苯基-甲基胺(中间体7)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝482[M+H]⁺。

实施例11：N-[二(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用C，C-二-(4-甲氧基-苯基)-甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝473[M+H]⁺。

实施例12：(RS)-2-氧代-N-{苯基[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(中间体8)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝481[M+H]⁺。

实施例13：(RS)-N-{(4-氟苯基)[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(4-氟-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(中间体9)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝499[M+H]⁺。

实施例14：(RS)-N-{(4-甲基苯基)[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-对甲苯基-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(中间体10)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝495[M+H]⁺。

实施例15：(RS)-N-{(4-甲氧基苯基)[3-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(4-甲氧基-苯基)-C-(3-三氟甲基-苯基)-甲基胺(中间体11)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝511[M+H]⁺。

实施例16：4-氯-N-乙基-N-甲基-2-[{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)甲基]苯胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-[2-(氨基-苯基-甲基)-4-氯-苯基]-乙基-甲基-胺(中间体12)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝505[M+H]⁺。

实施例17：(RS)-2-氧代-N-[苯基(嘧啶-2-基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-苯基-C-嘧啶-2-基-甲基胺(中间体13)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝415[M+H]⁺。

实施例18：(RS)-2-氧代-N-{苯基[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-苯基-C-(4-三氟甲基-苯基)-甲基胺(中间体14)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝481[M+H]⁺。

实施例19：(RS)-N-[(4-氯苯基)(4-氟苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(4-氯-苯基)-C-(4-氟-苯基)-甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝465[M+H]⁺。

实施例20：(RS)-2-氧代-N-[苯基(2-噻吩基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-苯基-C-噻吩-2-基-甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝419[M+H]⁺。

实施例21：(RS)-N-[1-(3-氯苯基)乙基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-1-(3-氯-苯基)-乙基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝385[M+H]⁺。

实施例22：(RS)-2-氧代-N-[苯基(吡啶-4-基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-苯基-C-吡啶-4-基-甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝414[M+H]⁺。

实施例23：(RS)-4-氯-N-甲基-2-[{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)甲基]苯胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-[2-(1-氨基-2-丙烯基-戊-2，4-二烯基)-4-氯-苯基]-甲基-胺(中间体15)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝477[M+H]⁺。

实施例24：(RS)-N-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基](苯基)甲基}-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-[C-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-C-苯基-甲基胺(中间体16)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝515[M+H]⁺。

实施例25：(RS)-N，N-二甲基-2-[{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)甲基]苯胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-[2-(氨基-苯基-甲基)-苯基]-二甲基-胺(中间体17)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝456[M+H]⁺。

实施例26：(RS)-N-[(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(4-氯-苯基)-C-吡啶-3-基-甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝448[M+H]⁺。

实施例27：(RS)-2-氧代-N-[苯基(吡啶-2-基)甲基]-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-苯基-C-吡啶-2-基-甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝414[M+H]⁺。

实施例28：(RS)-N-{[4-(二氟甲氧基)苯基](苯基)甲基}-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(4-二氟甲氧基-苯基)-C-苯基-甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝479[M+H]⁺。

实施例29：(RS)-N-[(4-氟苯基)(2-噻吩基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(4-氟-苯基)-C-噻吩-2-基-甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝437[M+H]⁺。

实施例30：(RS)-N-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-C-苯基-甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝431[M+H]⁺。

实施例31：(2R)-N-(4-氯苯基)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(2R)-2-氨基-N-(4-氯-苯基)-2-苯基-乙酰胺(中间体18)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝491[M+H]⁺。

实施例32：(RS)-3-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-3-苯基丙酸苄基酯

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-3-氨基-3-苯基-丙酸苄基酯(中间体19)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝485[M+H]⁺。

实施例33：(RS)-3-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-3-苯基丙酸乙酯

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-3-氨基-3-苯基-丙酸乙酯代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝423[M+H]⁺。

实施例34：(RS)-N-[(3-甲基苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-苯基-C-间甲苯基-甲基胺(中间体20)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝427[M+H]⁺。

实施例35：(RS)-N-[(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(4-甲氧基-苯基)-C-苯基-甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝443[M+H]⁺。

实施例36：(RS)-N-[(4-氯苯基)(吡啶-4-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(4-氯-苯基)-C-吡啶-4-基-甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝448[M+H]⁺。

实施例37：(RS)-4-氯-2-[{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)甲基]苯酚

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-2-(氨基-苯基-甲基)-4-氯-苯酚(中间体21)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝463[M+H]⁺。

实施例38：(RS)-N-{4-氯-2-[{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)甲基]苯基}甘氨酸乙酯

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-[2-(氨基-苯基-甲基)-4-氯-苯基氨基]-乙酸乙酯(中间体22)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝549[M+H]⁺。

实施例39：(RS)-4-氯-2-[{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)甲基]苯胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-2-(氨基-苯基-甲基)-4-氯-苯基胺(中间体23)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝462[M+H]⁺。

实施例40：(RS)-4-甲基-N-{2-[{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)甲基]苯基}苯磺酰胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-庚-2，4-二烯-3-磺酸[2-(氨基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(中间体24)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝582[M+H]⁺。

实施例41：(RS)-2-[(2-氨基-5-氯苯基){[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}甲基]苯酚

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-2-[氨基-(2-氨基-5-氯-苯基)-甲基]-苯酚(中间体25)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝478[M+H]⁺。

实施例42：(RS)-N-{[2-(1H-咪唑-2-基)苯基](苯基)甲基}-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-[2-(1H-咪唑-2-基)-苯基]-C-苯基-甲基胺(中间体26)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝479[M+H]⁺。

实施例43：(RS)-N-[4-氯-2-(羟基甲基)苯基]-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-2-氨基-N-(4-氯-2-羟基甲基-苯基)-2-苯基-乙酰胺(中间体27)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝521[M+H]⁺。

实施例44：(RS)-N-[4-氯-2-(羟基甲基)苯基]-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-2-氨基-2-苯基-乙醇代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝367[M+H]⁺。

实施例45：(RS)-N-[(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-C-(4-氯-苯基)-C-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-甲基胺代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝451[M+H]⁺。

实施例46：(1S，2R)-2-(4-氯苯基)-1-(4-吗啉-4-基苯基)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}乙醇

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(1S，2R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-1-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙醇(中间体28)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝563[M+H]⁺。

实施例47：(1S，2R)-1-(2-氯苯基)-2-(4-氯苯基)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}乙醇

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(1S，2R)-2-氨基-2-(4-氯-苯基)-1-(2-氯-苯基)-乙醇(中间体29)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝512[M+H]⁺。

实施例48：(RS)-4-(4-氯苯基)-4-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}丁酸

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(RS)-4-氨基-4-(4-氯-苯基)-丁酸(中间体30)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝443[M+H]⁺。

实施例49：(1RS，2RS)-1-(4-氯苯基)-1-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-吡啶-2-基-丙-2-醇

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(1RS，2RS)-1-氨基-1-(4-氯-苯基)-2-吡啶-2-基-丙-2-醇(中间体31)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝493[M+H]⁺。

实施例50：(1RS，2RS)-1-(4-氯苯基)-1-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-吡啶-3-基-丙-2-醇

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(2RS，3RS)-3-氨基-3-(4-氯-苯基)-2-甲基-2-吡啶-3-基-丙-1-醇(中间体32)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝507[M+H]⁺。

实施例51：1-(4-氯苯基)-1-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-吡啶-3-基-丙-2-醇

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(1RS，2RS)-1-氨基-1-(4-氯-苯基)-2-苯基-丙-2-醇(中间体33)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝492[M+H]⁺。

实施例52：1-(4-氯苯基)-1-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-吡啶-4-基丙-2-醇

该标题化合物按照与实施例5相类似的方法用(1RS，2RS)-1-氨基-1-(4-氯-苯基)-2-吡啶-4-基-丙-2-醇(中间体34)代替(RS)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺制得。MS：m/z＝493[M+H]⁺。

实施例53：(1RS，2R)-N-{(4-氯苯基)[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1-氧代-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-胺

将(2R)-1-氧代-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-胺(从相应的三氟乙酸盐通过用DCM和1N NaOH萃取得到)(0.1g，0.38mmol)和4-(三氟甲氧基)-4′-氯二苯甲酮(0.122g，0.38mmol)溶于甲苯(10mL)，加入原钛酸四异丙酯(0.24mL，0.76mmol)并将反应混合物回流18小时。蒸发后将残余物溶于EtOH(10mL)并用氰基硼氢化钠(0.031g，0.46mmol)在20℃下处理1小时。蒸发EtOH并将残余物与DCM(20mL)、水(10mL)和3N NaOH(3mL)一起搅拌。将形成的悬浮液过滤，分层，将水层用DCM(20mL)萃取，将有机层用3N NaOH(10mL)洗涤。将合并的有机层干燥并蒸发得到黄色油，将其通过硅胶色谱用庚烷/AcOEt 2∶1纯化得到白色泡沫(60mg，27％)。MS：m/z＝545[M+H]⁺。

实施例54：(RS，2R)-N-[1-苯并呋喃-2-基(4-氯苯基)甲基]-1-氧代-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-胺

该标题化合物按照与实施例53相类似的方法用4-(氯苯甲酰基)苯并呋喃代替4-(三氟甲氧基)-4′-氯二苯甲酮制得。MS：m/z＝502[M+H]⁺。

实施例55：(RS)-N-[(2-氯苯基)(4-氯苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

将2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺(50mg，0.203mmol)和(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮(51mg，0.203mmol)溶于甲苯(1mL)。加入原钛酸四异丙酯(0.12mL，0.406mmol)并将混合物在密封试管中在微波炉中在140℃下加热15分钟。冷却后加入乙醇(1mL)和氰基硼氢化钠(15mg)并将残余物在20℃下反应过夜。第二天，加入水(0.2mL)并继续振荡24小时以沉淀析出氧化钛。将悬浮液通过硅藻土过滤并将固体用EtOH(5mL)冲洗。将滤液恢复并蒸发至干。将残余物溶于DMSO(1mL)，然后直接通过制备型HPLC在YMC-AQ柱上纯化，用乙腈(30-95％15分钟)的0.05％甲酸水溶液梯度洗脱。收集具有正确质量的级分并蒸发至干得到标题化合物。MS：m/z＝482[M+H]⁺。

实施例56：(RS)-N-[(3，4-二氯苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用(3，4-二氯-苯基)-吡啶-2-基-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝483[M+H]⁺。

实施例57：(RS)-N-[(3-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用(3-氯-苯基)-吡啶-2-基-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝448[M+H]⁺。

实施例58：(RS)-N-[(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用(4-氯-苯基)-噻唑-2-基-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝454[M+H]⁺。

实施例59：(RS)-N-[(3-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用(3-氯-苯基)-噻唑-2-基-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝454[M+H]⁺。

实施例60：(RS)-N-[(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用(3，4-二氯-苯基)-噻唑-2-基-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝489[M+H]⁺。

实施例61：N-[二(3-氯苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用二-(3-氯-苯基)-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝482[M+H]⁺。

实施例62：(RS)-N-[(4-氯苯基){3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用(4-氯-苯基)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝560[M+H]⁺。

实施例63：(RS)-N-[(3-氯苯基){2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用(3-氯-苯基)-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝560[M+H]⁺。

实施例64：(RS)-N-[(4-氯苯基)(吡啶-2-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用(4-氯-苯基)-吡啶-2-基-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝448[M+H]⁺。

实施例65：(RS)-N-[(3-氯苯基){3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用(3-氯-苯基)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝560[M+H]⁺。

实施例66：(RS)-N-[(3，4-二氯苯基){3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用(3，4-二氯-苯基)-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝594[M+H]⁺。

实施例67：(RS)-N-[(4-氯苯基)(1，3-噁唑-2-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用(4-氯-苯基)-噁唑-2-基-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝438[M+H]⁺。

实施例68：(RS)-N-[(3-氯苯基)(1，3-噁唑-2-基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

该标题化合物按照与实施例55相类似的方法用(3-氯-苯基)-噁唑-2-基-甲酮代替(4-氯-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮制得。MS：m/z＝438[M+H]⁺。

实施例69：(2R)-N-(二苯基甲基)-1-氧代-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-胺

将(2R)-1-氧代-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-胺三氟乙酸盐(0.1g，0.26mmol)溶于MeCN(3mL)，加入溴二苯基甲烷(0.066g，0.26mmol)和碳酸铯(169mg，0.52mmol)并在回流下搅拌过夜。过滤，蒸发并用庚烷/AcOEt 2∶1进行硅胶色谱得到白色泡沫(30mg，26％)。MS：m/z＝427[M+H]⁺。

实施例70：N-(二苯基甲基)-2-甲基-1-氧代-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-胺

将2-甲基-1-氧代-1-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)丙-2-胺(100mg，0.36mmol)、溴二苯基甲烷(99mg，0.4mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.069mL，0.4mmol)的NMP(1mL)溶液在微波炉中在200℃下加热10分钟。在100℃/0.5mbar下蒸出NMP。将残余物用庚烷、1N NaOH萃取。色谱：庚烷/AcOEt 4∶1。得到68mg(42％)白色泡沫。MS：m/z＝441[M+H]⁺。

实施例71：1-[(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰基]氮杂环丁烷-3-醇

将(2R)-{[(烯丙氧基)羰基][2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(苯基)乙酸(40mg，0.086mmol)、氮杂环丁烯-3-醇(6mg，0.086mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(49mg，0.13mmol)在螺旋盖小瓶中悬浮在DCM(2mL)中并用三乙胺(0.04mL，0.3mmol)在20℃下处理5小时。加入吡咯烷(0.07mL，0.86mmol)和四(三苯基膦)钯(1mg，0.001mmol)的DCM(0.2mL)溶液并在20℃下继续振荡14小时。蒸发DCM，将残余物溶于DMF(0.8mL)，用水(0.1mL)稀释，然后直接通过制备型HPLC在Zorbax XDB柱上纯化，用MeCN/水10-90％梯度洗脱。得到8mg(21％)无色油。MS：m/z＝436[M+H]⁺。

实施例72：(2R)-N-(5-氯吡啶-2-基)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用2-氨基-5-氯吡啶代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝491[M+H]⁺。

实施例73：(1R)-2-氧代-N-[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-1-苯基-2-吡咯烷-1-基乙胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用吡咯烷代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝434[M+H]⁺。

实施例74：{(2R)-1-[(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰基]吡咯烷-2-基}甲醇

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用(S)-(+)-2-(羟基甲基)吡咯烷代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝464[M+H]⁺。

实施例75：1-[(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰基]吡咯烷-3-醇

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用3-吡咯烷醇代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝450[M+H]⁺。

实施例76：N，N-二甲基-1-[(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰基]吡咯烷-3-胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用3-(二甲基氨基)吡咯烷代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝477[M+H]⁺。

实施例77：(1R)-2-吗啉-4-基-2-氧代-N-[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-1-苯基乙胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用吗啉代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝450[M+H]⁺。

实施例78：1-[(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰基]哌啶-4-醇

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用4-羟基哌啶代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝464[M+H]⁺。

实施例79：(1R)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代-N-[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-1-苯基乙胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用1-甲基哌嗪代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝463[M+H]⁺。

实施例80：2-{4-[(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰基]哌嗪-1-基}乙醇

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用N-(2-羟基乙基)哌嗪代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝493[M+H]⁺。

实施例81：(1R)-2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-2-氧代-N-[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-1-苯基乙胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用1-甲磺酰基-哌嗪代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝493[M+H]⁺。

实施例82：(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基-N-吡啶-2-基乙酰胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用2-氨基吡啶代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝457[M+H]⁺。

实施例83：(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基-N-嘧啶-2-基乙酰胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用2-氨基嘧啶代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝458[M+H]⁺。

实施例84：(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基-N-吡嗪-2-基乙酰胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用2-氨基吡嗪代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝458[M+H]⁺。

实施例85：(1R)-2-(1，1-二氧化硫代吗啉-4-基)-2-氧代-N-[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-1-苯基乙胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用硫代吗啉1，1-二氧化物代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝498[M+H]⁺。

实施例86：N，N-二甲基-4-[(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰基]哌嗪-1-甲酰胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用哌嗪-1-甲酸二甲基酰胺代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝520[M+H]⁺。

实施例87：N，N-二甲基-4-[(2R)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰基]哌嗪-1-磺酰胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用哌嗪-1-磺酸二甲基酰胺代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝556[M+H]⁺。

实施例88：(2R)-N-异噁唑-3-基-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}-2-苯基乙酰胺

该标题化合物按照与实施例71相类似的方法用3-氨基异噁唑代替氮杂环丁烯-3-醇制得。MS：m/z＝447[M+H]⁺。

实施例89：{(2R)-1-[(2R)-2-(4-氯苯基)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}乙酰基]吡咯烷-2-基}甲醇

将(2R)-{[(烯丙氧基)羰基][2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}(4-氯苯基)乙酸(50mg，0.1mmol)、(S)-(+)-2-羟基甲基)吡咯烷(10mg，0.1mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(57mg，0.15mmol)悬浮在DCM(3mL)中并用三乙胺(0.05mL，0.35mmol)在20℃下处理5小时。加入吡咯烷(0.09mL，1mmol)和四(三苯基膦)钯(1mg，0.01mmol)并在20℃下继续搅拌过夜。用水萃取得到黄色油，将其通过硅胶色谱用AcOEt/MeOH 10∶0至10∶1纯化得到浅黄色泡沫(20mg，40％)。MS：m/z＝499[M+H]⁺。

实施例90：(2S)-2-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

将(R)-2-[2-(3-氯-苯基)-2-氧代-乙基]-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.67g，5.2mmol)和2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺(1.27g，5.1mmol)与DCM一起转移到50mL烧瓶中并蒸发至干。将形成的油状混合物用原钛酸四异丙酯(2mL，6.5mmol)在20℃下处理3小时。将形成的悬浮液用乙醇(5mL)稀释并用氰基硼氢化钠(117mg，3.5mmol)在20℃下处理14小时。将黄色悬浮液在冰中冷却，用水(1mL)终止反应并搅拌15分钟，然后通过硅藻土过滤并用EtOH彻底地洗涤。将粗产物(2.8g)通过硅胶色谱用庚烷/AcOEt 33∶67纯化。按照洗脱的顺序得到两种差向异构体：首先是550mg(19％)标题化合物，然后是1.2g(41％)其差向异构体，两者均为白色泡沫。MS：m/z＝554[M+H]⁺。

实施例91：(1S)-1-(3-氯苯基)-N-[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]-2-[(2S)-吡咯烷-2-基]乙胺三氟乙酸盐

将(2S)-2-[(2S)-2-(3-氯苯基)-2-{[2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙基]氨基}乙基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(20mg，0.036mmol)在DCM和TFA的混合物中在20℃下搅拌2小时。将溶剂蒸发至干。得到22mg(89％)无色油。MS：m/z＝455[M+H]⁺。

实施例92：1′-[N-(二苯基甲基)甘氨酰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮

将1′-(氯乙酰基)-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮(50mg，0.179mmol))和二苯基甲基胺(33mg，0.179mmol)溶于干燥DMF(0.8mL)。然后加入三乙胺(0.074mL，0.536mmol)并将反应混合物在25℃下振荡2.5天。加入水(0.1mL)并将整个混合物直接通过制备型HPLC在YMC-AQ柱上纯化，用0-90％MeCN的水溶液梯度洗脱15分钟。MS：m/z＝427[M+H]⁺。

实施例93：N-(二苯基甲基)-N-甲基-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺

将N-(二苯基甲基)-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺(实施例6)(90mg，0.218mmol)在氮气下溶于DMF(1mL)，在冰中冷却并用55％氢化钠(31mg，0.72mmol)和碘甲烷(0.045mL，0.72mmol)处理24小时。萃取：DCM，10％Na₂CO₃。色谱：硅胶，庚烷/AcOEt梯度0-33％。得到白色固体(50mg，53％)。MS：m/z＝427[M+H]⁺。

Claims

1、通式(I)化合物或其可药用盐

其中

X和Y选自下列的组合：

X是CH₂且Y是O或

X是C＝O且Y是O或

X是O且Y是CH₂或

X是NR⁷且Y是C＝O或

X是NR⁷且Y是CH₂或

X-Y是-C＝C-或

X-Y是-CH₂CH₂-或

X是O且Y是C＝O；

R⁵和R⁵’彼此独立地是氢或甲基；

R⁶和R⁶’彼此独立地是氢或甲基；

R⁷是氢、C_1-6-烷基、-C(O)O-C_1-6-烷基或-C(O)O-C_2-6-链烯基；

R⁸、R⁸’、R⁹、R⁹’和R¹⁰彼此独立地选自

氢，

卤素，

C_1-4-烷基，其任选地被CN或OH所取代，

C_1-4-卤代烷基，

C_1-4-烷氧基，

C_1-4-卤代烷氧基，

羟基；

R¹¹是氢，

C_1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，

-(CRⁱRⁱⁱ)_m-Rⁱⁱⁱ，

其中Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是

H，

OH，

C_1-4-烷基，其任选地被OH所取代，

或者一个Rⁱ和一个Rⁱⁱ与它们所连接的碳原子一起形成3至5-元环烷基，

其中m是0至4，

其中Rⁱⁱⁱ是

-C(O)-R^iv、

其中R^iv是

C_1-6-烷基，其任选地被OH或CN所取代，

C_1-6-烷氧基，

羟基，

-C(O)-NR^fR^g，或

-NR^hR^j，

其中R^f、R^g、R^h和R^j彼此独立地选自

氢，

C_1-6-烷基，

苯基或5-至6-元杂芳基，它们任选地被一个或多个A所取代，

x是0至4；

R^a和R^b彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

R^d是苯基或5-至6-元杂芳基，

2、权利要求1所述的通式(I)化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴彼此独立地是氢、卤素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基。

3、权利要求1或2所述的通式(I)化合物，其中R⁵和R⁵’都是氢。

4、权利要求1至3中的任何一项所述的通式(I)化合物，其中R⁹、R⁹’和R¹⁰彼此独立地选自氢、卤素、C_1-4-烷基、C_1-4-羟基烷基、C_1-4-氰基烷基、C_1-4-卤代烷基、C_1-4-烷氧基、C_1-4-卤代烷氧基或羟基且R⁸和R⁸’是氢。

5、权利要求1至4中的任何一项所述的通式(I)化合物，其中R⁷是H或C_1-6-烷基。

6、权利要求1至5中的任何一项所述的通式(I)化合物，其中R¹¹是C_1-6-烷基，其任选地被CN、OH或卤素所取代，

-(CRⁱRⁱⁱ)_m-Rⁱⁱⁱ，

其中Rⁱ和Rⁱⁱ彼此独立地是

H，

OH，

C_1-4-烷基，其任选地被OH所取代，

其中m是0至4，

其中Rⁱⁱⁱ是

-C(O)-R^iv，

其中R^iv是

C_1-6-烷基，其任选地被OH或CN所取代，

C_1-6-烷氧基，

羟基，

苯基、-O苄基、5-至6-元单环杂芳基或3-至7-元杂环烷基，

它们任选地被一个或多个A所取代，

-C(O)-NR^fR^g，

其中R^f和R^g彼此独立地选自

氢，

C_1-6-烷基，

苯基或5-至6-元杂芳基，它们任选地被一个或多个A所

取代，

x是0至4；

R^a和R^b彼此独立地是氢或C_1-6-烷基，

R^c是苯基、5-至6-元杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基、

R^d是苯基或5-至6-元杂芳基，

其中R^c、R^d或R^e的苯基、5-至6-元杂芳基、3-至7-元杂环烷基或3-至7-元环烷基任选地被一、二或三个卤素、C_1-6-卤代烷基、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基所取代。

7、权利要求1至6中的任何一项所述的式(I)化合物，其中该化合物是(RS)-N-[(4-氯苯基)(苯基)甲基]-2-氧代-2-(1′H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基)乙胺、

8、制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括如下步骤：将式(II)的化合物：

与式(III)化合物反应：

以得到式(I)化合物，其中R¹至R⁶’、R⁸至R¹¹、X和Y如权利要求1所定义并且R⁷是氢或C_1-6-烷基。

9、制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括如下步骤：将式(V)化合物：

与式(VI)化合物

或与式(VIII)化合物反应

其中LG是离去基团，优选卤素、-OSO₂Me、-OSO₂C₆H₄CH₃，

10、制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括如下步骤：将式(I-4)化合物：

与胺HNR^fR^g反应，然后通过钯催化除去烯丙氧基羰基以得到式(I)化合物，其中R¹至R⁶’、R⁸至R¹¹、R^f、R^g、X和Y如权利要求1所定义并且R⁷是氢。

11、通过权利要求8至10中的任何一项所述的方法得到的式(I)化合物。

12、用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍的权利要求1至7中的任何一项所述的式(I)化合物。

13、包含权利要求1至7中的任何一项所述的式(I)化合物和至少一种可药用赋形剂的药物组合物。

14、权利要求13所述的药物组合物，其中其用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍。

15、权利要求1至7中的任何一项所述的式(I)化合物用于制备药物的用途。

16、权利要求15所述的用途，其中的药物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍。

17、如上所述的本发明。