BRPI0612988A2 - derivados de indol-3-il-carbonil-espiro-piperidina como antagonistas de receptor v1a - Google Patents

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BRPI0612988A2
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spiro
benzofuran
chloro
carbonyl
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Caterina Bissantz
Christophe Grundschober
Mark Rogers-Evans
Hasane Ratni
Patrick Schnider
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Hoffmann La Roche
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Abstract

Patente de Invenção: DERIVADOS DE INDOL-3-IL-CARBONIL-ESPIRO-PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR ViA. A presente invenção refere-se aos derivados de indoí-3-il-carbonil-espiro-piperidina que agem como antagonistas de receptor de Via e que são representados pela Fórmula 1: em que o grupo de cabeça espiro-piperidina A e os resíduos R^1^, R^2^ e R^3^ são como aqui definido. A invenção também refere-se às composições farmacêuticas contendo tais compostos, seu uso em medicamentos contra dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção imprópria de vasopressina, cirrose hepática, sindrome nefrótica, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios de ansiedade e depressivos, e métodos de preparação destes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE INDOL-3-IL-CARBONIL-ESPIRO-PIPERIDINA COMO ANTAGONIS-TAS DE RECEPTOR V1 A".
A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula geral
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
e (h):
A é selecionado dos seguintes grupos (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que em (a) a linha pontilhada é ou nada ou uma ligação dupla;R1 é Η,
ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN,
ou é arila, sulfonilarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcional-mente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :
CN,
ORi,
NRiRii,
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, arila, ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é :
C1-6-alquila,
C1-6-alcóxi,
C3-6-cicloalquila,
-(CH2)m-NRiiiRiv,
NRiRii,
C3-6-cicloalquila, arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou R1 e R3 juntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados for-mam uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituídapor =0, .C(0)0-Ci-6-alquila ou Ci-6-alquila;
R2 é um ou mais de H, OH, halo, CN, nitro, Ci-6-alquila opcionalmente substi-tuída por -NRlllRiv, Ci-6-alcóxi, -0-CH2-C2.6-alquenila, benzilóxi,
ou dois R2 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamentecom o anel de indol ao qual eles estão ligados;R3 é H,
ou é halo,
ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :
C1-6-alquila,
-(CH2)n-NRiRii,
-(CH2)n-NRiiiRiv,
heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídapor C1-6-alquila,ou é Ci-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídas porhalo,
-0(C0)-Ci-6-alquila,
ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é Ci-6-alquila opcionalmente substituída porhalo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, que sãoopcionalmente substituídos por halo, nitro, Ci-6-alquila ou Ci-6-haloalquila;
R4 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila ou Ci-6-alcóxi opcionalmen-te substituído por OH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxojuntamente com um anel de fenila ao qual eles estão ligados;
R5 é H, Ci-6-alquila ou arila;
R6 é H ou Ci-6-alquila;
R7 é H ou -SO2-Re em que Re é Ci-6-alquila ou arila;
R8 é H ou Ci-6-alquila;
X é CH2 ou C=O;
B é halo, CN, NRiRii1 Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN,halo ou Ci-6-alçóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -C(O) NRiRii, -C(O)-C1^aIquiIa, -S(0)2-Ci-6-alquila, -S(O)2- NRiRii,(CR'"Rlv)n-fenila, ou (CR"'R,v)n-heteroarila de 5 ou 6 membros em que a por-ção de fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituídapor um ou mais substituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :
halo, CN, NRiRii, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci.6-alquila, -C(O)-NRiRii, -C(O)-CmraIquiIaf -S(O)2-CuraIquiIa1 -S(O)2- NRiRii;Ri e Rii são H1 Ci-6-alquila, Cm-alquila -NRiiiRiv, -(C0)0-Ci-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-Ci.6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila, -S(O)2- NRiiiRiv ou OH;
Riii e Riv são H ou Ci-6-alquila;
m é 1 a 6;
η é O a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Compostos de fórmula (I) podem conter alguns átomos de car-bono assimétricos. Conseqüentemente, a presente invenção inclui todas asformas estereoisoméricas dos Compostos de fórmula (I), incluindo cada dosenantiômeros individuais e misturas destes.Foi descoberto que os Compostos de fórmula (I) têm uma boaatividade sobre o receptor V1a. Portanto, a invenção fornece o uso do com-posto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste na fabrica-ção de medicamentos para o tratamento de dismenorréia, hipertensão, insu-ficiência cardíaca crônica, secreção imprópria de vasopressina, cirrose hepá-tica, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios de ansie-dade e depressivos.
Vasopressina é um peptídeo de 9 aminoácidos principalmenteproduzido pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Três receptores de va-sopressina, todos pertencendo aos receptores acoplados à proteína G declasse I, são conhecidos. O receptor V1a é expresso no cérebro, fígado,músculo liso vascular, pulmão, útero e testículos, o receptor V1 b ou V3 éexpresso no cérebro e glândula pituitária, o receptor V2 é expresso no rimonde ele regula a excreção de água e media os efeitos antidiuréticos de va-sopressina.
Na periferia a vasopressina age como um neurohormônio e es-timula a vasoconstrição, glicogenólise e antidiurese. No cérebro a vasopres-sina age como um neuromodulador e é elevada na amígdala durante estres-se ( Ebner, K., C. T. Wotjak, e outro (2002). "Forced swimming triggers va-sopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategiesin rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). O receptor V1a é extensivamente-ex-presso no cérebro e particularmente em áreas límbicas similares à amígdala,septo lateral e hipocampo que estão desempenhando um importante papelna regulação de ansiedade. De fato camundongo "knock-oufWa exibe umaredução no comportamento ansioso no labirinto positivo, campo aberto ecaixa claro-escuro (Bielsky, I. F., S. B. Hu, e outro (2003). "Profound Impair-ment in Social Recognition e Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vaso-pressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsvchopharmacoloqv). A su-bregulação do receptor V1a empregando-se injeção de oligonucleotídeo an-tisentido no septo também causa uma redução no comportamento ansioso (Landgraf, R., R. Gerstberger, e outro (1995). "V1 vasopressin receptor anti-sense oligodeoxinucleotide into septum reduces vasopressin binding, socialdiscrimination abilities, e anxiety-related behavior in rats." Requl Pept 59(2):229-39).
O receptor V1a está também mediando os efeitos cardiovascula-res de vasopressina no cérebro por regulação central da pressão sangüíneae freqüência cardíaca no núcleo do trato solitário (Michelini, L. C. e M. Morris(1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responsesto exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). Na periferia ele induz a con-tração de músculos lisos vasculares e a inibição crônica do receptor V1amelhora os parâmetros hemodinâmicos em ratos com infarto do miocárdio(Van Kerckhoven1 R., I. Lankhuizen, e outro (2002). "Chronic vasopressinV(1 A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronicallyinfarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1 -2): 135-41).
Desse modo, os antagonistas de receptor de vasopressina sãoúteis como produtos terapêuticos nas condições de dismenorréia, hiperten-são, insuficiência cardíaca crônica, secreção imprópria de vasopressina, cir-rose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbiosde ansiedade e depressivos.
As indicações preferidas com referência à presente invençãosão o tratamento de distúrbios de ansiedade e depressivos.
Como empregado aqui, o termo "arila" significa uma porção dehidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel aro-mático mono-, bi- ou tricíclico. Exemplos de porções de arila incluem, porémnão são limitados a, opcionalmente substituída fenila, naftila, fenantrila, fluo-renila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, metilenodifenila,aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodio-xanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxa-zinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, bènzomor-folinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila, bem como aqueles especifica-mente ilustrados pelos exemplos inclusos abaixo. Substituintes para arilaincluem porém não são limitados a halogênio, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi bemcomo aqueles especificamente listados e ilustrados pela descrição e exem-plos inclusos abaixo. Arilas preferidas são fenila e naftila e ainda preferivel-mente fenila.
O termo "Ci.6-alquila " denota um grupo de cadeia linear ou rami-ficada saturada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila,etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, 2-butila, t-butila e similares. GruposC1-6-alquila preferidos são grupos Ci-4, isto é com 1 - 4 átomos de carbono.
O termo "Ci-6-alcóxi" denota um grupo em que os resíduos dealquila são como definidos acima, e que é ligado por meio de um átomo deoxigênio. Grupos Ci-6-alcóxi preferidos são metóxi e etóxi bem como aquelesespecificamente ilustrados pelos exemplos inclusos abaixo.
O termo "C2-6-alquenila" denota uma cadeia de carbono de 2 a 6átomos de carbono compreendendo uma ligação dupla nesta cadeia. GruposC2-6-alquenila incluem etenila, propen-1-ila, propen-2-ila, buten-1-ila, buten-3-ila, penten-1-ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten-4-ila, hexen-1-ila, he-xen-2-ila, hexen-3-ila, hexen-4-ila e hexen-5-ila, bem como aqueles especifi-camente ilustrados pelos exemplos inclusos abaixo.
O termo "benzilóxi" denota um grupo benzila ligado por meio deum átomo de oxigênio.
O termo "halogênio" ou "halo" denota cloro (CI)1 iodo (I), flúor (F)e bromo (Br).
O termo "Ci-6-haloalquila " denota um grupo Ci-6-alquila comodefinido acima que é substituído por um ou mais halogênios. Exemplos deC1-6-haloalquila incluem porém não são limitados a metila, etila, propila, iso-propila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituídas porum ou mais átomos de Cl, F, Br ou I bem como aqueles grupos especifica-mente ilustrados pelos exemplos inclusos abaixo. Ci-6-haloalquilas preferidassão difluoro- ou trifluoro-metila ou etila.
"C1-6-haloalcóxi" denota um grupo Ci-6-alcóxi como definido aci-ma que é substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de C-i-6-haloalcóxi incluem porém não são limitados a metóxi ou etóxi, substituídospor um ou mais átomos de Cl, F, Br ou I bem como aqueles grupos especifi-camente ilustrados pelos exemplos inclusos abaixo. Ci-e-haloalcóxi preferi-dos são difluoro- ou trifluoro-metóxi ou etóxi.
O termo "C3-6-cicloalquila" denota uma porção carbocíclica satu-rada monovalente ou divalente consistindo em um anel monocíclico. Cicloal-quila pode opcionalmente ser substituída com um, dois, três ou quatro subs-tituintes, em que cada substituinte é independentemente hidróxi, C1^alquila,C1-6-alcóxi, halogênio, amino, a menos que de outra maneira especificamen-te indicado. Exemplos de porções de cicloalquila incluem ciclopropila opcio-nalmente substituída, ciclobutila opcionalmente substituída, ciclopentila op-cionalmente substituída e cicloexila opcionalmente substituída bem comoaquelas especificamente ilustradas pelos exemplos inclusos abaixo.
O termo "heterocicloalquila de 3 a 7 membros" significa umaporção saturada monovalente, consistindo em um anel de 3 a 7 átomos co-mo membros de anel, incluindo um, dois, ou três heteroátomos escolhidosde nitrogênio, oxigênio ou enxofre, os restantes sendo átomos de carbono.Heterocicloalquila de 3 a 7 membros pode opcionalmente ser substituídacom um, dois, três ou quatro substituintes, em que cada substituinte é inde-pendentemente hidróxi, Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-tioalquila, halo, C1^-haloalquila, Ci-6-hidroxialquila, alcoxicarbonila, amino, Ci-6-alquilamino, di(Ci-6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que de outra ma-neira especificamente indicado. Exemplos de porções heterocíclicas inclu-em, porém não são limitadas a, oxirano, oxetano opcionalmente substituído,tetraidro-furanila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente subs-tituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, morfolinila opcionalmentesubstituída, piperazinila opcionalmente substituída, azepano opcionalmentesubstituído ou homopiperazina, e similares ou aquelas que são especifica-mente exemplificadas aqui. Substituintes podem ser selecionados de Cr6-alquila, Cr6-alcóxi, Ci-6-haloalquila, halo, CN, OH, NH2, bem como aquelessubstituintes que são especificamente ilustrados nos exemplos a seguir.
O termo "heteroarila de 5 ou 6 membros" significa um anel aro-mático de 5 ou 6 átomos de anel como membros de anel contendo um, dois,ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, os restantes sen-do átomos de carbono. 5 ou 6 heteroarilas podem opcionalmente ser substi-tuídas com um, dois, três ou quatro substituintes, em que cada substituinte éindependentemente hidróxi, Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci.6-tioalquila, halo, Cv6-haloalquila, Ci-6-hidroxialquila, alcoxicarbonila, amino, Ci.6-alquilamino, di(Ci-6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que de outra ma-neira especificamente indicado. Exemplos de porções de heteroarila inclu-em, porém não são limitadas a, imidazolila opcionalmente substituída, oxa-zolila opcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída, pirazini-la opcionalmente substituída, pirrolila opcionalmente substituída, pirazinilaopcionalmente substituída, piridinila opcionalmente substituída, pirimidinilaopcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, e aquelas quesão especificamente exemplificadas aqui.
O termo "sulfonilarila" denota um grupo arila como definido ante-riormente que é ligado por meio de um grupo sulfonila.
A expressão "dois R2 podem formar uma ponte de oxo ou dioxojuntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados" denota uma pon-te de oxo ou dioxo das seguintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 9</formula>
que se liga a dois átomos de carbono adjacentes de um anel de fenila ouindol do composto da fórmula (I) ao qual qualquer dos R2 liga-se.
Exemplos de grupo ilustrando a expressão "R1 e R3 juntamentecom o anel de indol ao qual eles estão ligados formam uma heterocicloalqui-la de 5 ou 6 membros que pode ser substituída por =0, C(0)0-Ci-6-alquilaou C1-6-alquila" são:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou bem como aqueles especificamente ilustra-dos pelos Exemplos.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis"abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido clorídrico,ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci-do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico,ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, bem como aqueles espe-cificamente ilustrados pelos exemplos inclusos abaixo.
Em uma certa modalidade, Compostos da fórmula (I) são aque-les compostos em que:A é selecionado de (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) ou (h) e em queR1 é H1
ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN1
ou é arila, sulfonilarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcional-mente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi1CN,NRiRii1
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, arila ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é :Ci-6-alcóxi,NRiRii,
arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou R1 e R3 juntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados for-mam uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituídapor =0, C(0)0-Ci-6-alquila ou Ci-6-alquila;R2 é um ou mais de H, OH, halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por -NRiiiRiv1 Ci-e-alcóxi;R3 é H,ou é halo
ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :Ci-6-alquila
-(CH2)n-NRiRiil-(CH2)n-NRiiiRiv,
heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídapor Ci-e-alquila,ou é Ci-e-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídas porhalo,
R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH1 ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel de fenila ao qual eles estão ligados;R5 é H ou arila;
R6 é H;
R7 é H ou -SO2-Re em que Re é Ci-6-alquila ou arila;
R8 é H ou Ci-6-alquila;
X é CH2 ou C=O;
B é halo, CN1 NH2, C1^alquila opcionalmente substituída por CN ou
Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CRmRlVfeniIa, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :
halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci-6-alcóxi;Ri e Rii são H, Ci-6-alquila, Ci-6-alquila -NRiiiRiv, -(C0)0-Ci-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv ou OH;Riii e Riv são H ou Ci-6-alquila;
m é 1 a 6;
η é O a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em outra modalidade, Compostos da fórmula (I) são aquelescompostos em que:
A é selecionado de (a), (b), (c), (d) ou (e), e em queR1 é H,
ou é C1^alquila opcionalmente substituída por CN,
ou é arila, sulfonilarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcional-mente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :CN1ORi,NRiRii,
C3-6-cicloalquÍla, arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é :Ci-6-alquila,C-i-6-alcóxi,C3-6-cicloalquila,
-(CH2)m-NRiiiRiv,
NRiRii,
C3-6-cicloalquila, arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou R1 e R3 juntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados for-mam uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituídapor (CO);
R2 é um ou mais de H1 OH, halo, CN1 nitro, Ci-6-alquila opcionalmente substi-tu ida por -NRiiiRiv, Ci-6-alcóxi, -0-CH2-C2.6-alquenila, benzilóxi,
ou dois R2 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamentecom o anel de indol ao qual eles estão ligados;
R3 é H,
ou é halo,ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :
C1-6-alquila,
-(CH2)n-NRiRii,
-(CH2)n-NRiiiRiv,
heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídapor Ci-e-alquila,
ou é Ci-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídas porhalo,
-0(C0)-Ci-6-alquila,
ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é C1^alquila opcionalmente substituída porhalo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, que sãoopcionalmente substituídas por halo, nitro, Ci.6-alquila ou Ci-6-haloalquila;
R4 é um ou mais de H, halo, Cve-alquila ou Ci-6-alcóxi ou dois R4podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente com um anel de fenilaao qual eles estão ligados;
R5 é H, C1^alquila ou arila;
R6 é H ou Ci -6-alquila;
R7 é H ou -SO2-Re em que Re é Ci-6-alquila ou arila;
B é halo, CN, NR1Rii, C1^alquila opcionalmente substituída por CN,halo ou Ci-e-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -C(O) NRiRii, -C(0)-Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci.6-alquila, -S(O)2- NRiRii,(CR"'R'v)n-fenila, ou (CRiMRiv)n-heteroarila de 5 ou 6 membros em que a por-ção de fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituídapor um ou mais substituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :
halo, CN, NR1R", Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -C(O)-NRiRii, -C(0)-Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila, -S(O)2- NRiRii;Ri e Rii são H, Ci-e-alquila, Ci-6-alquila -NRiiiRiv, -(C0)0-Ci.6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1^aIquiIa, -SÍO^-Cve-alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv;Riii e Riv são H ou Cve-alquila;m é 1 a 6;
η é O a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em outra modalidade, Compostos da fórmula (I) são aquelescompostos em que :
A é selecionado de (a), (b), (c), (d) ou (e), e em queR1 é H,ou é Ci-6-alquila,
ou é arila, sulfonilarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcional-mente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :CN,NRiRii,
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, arila ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é :Ci-6-alcóxi,NRiRii,
arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, que são opcionalmente substituí-das por um ou mais B,
ou R1 e R3 juntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados for-mam uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituídapor (CO);
R2 é um ou mais de Η, OH, halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por -NRiiiRiv, Ci-e-alcóxi;R3 éH,
ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :-(CH2)n-NRiRii,-(CH2)n-NRiiiRiv,
heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídapor Ci-6-alquila,
ou é Ci-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídas porhalo,
R4, R5 e R6 são H;
R7 é H ou -SO2-Re em que Re é C^e-alquila ou arila;
B é halo, NH2, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, C-i-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CRmRlv)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em:halo, Ci-e-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci-6-alcóxi;Ri e Rii são H, Ci.6-alquila, C1^alquila -NRiiiRiv, -(C0)0-Ci.6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1^aIquiIa, -SÍO^-Cve-alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv;Riii e Riv são H ou C^e-alquila;m é 1 a 6;
η é O a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em outra modalidade, os compostos da fórmula (I) são aquelescompostos em que:
A é selecionado de (a), (b), (c), (d) ou (e), e em queR1 é H ou,
C1-alquila opcionalmente substituída por CN ou,Cve-alcóxi ou,arila ou,
heteroarila de 5 ou 6 membros ou,sulfonilarila ou,-(CH2)m-Ra em que Ra é C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 mem-bros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcionalmente substi-tuídas por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em :halo, CN1 Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenilaopcionalmente substituída por halo, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi,
-(CH2)m-NRiRii ou,
-(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é arila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros;R2 é um ou mais de H, halo, CN, nitro, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, -0-CH2-C2.6-alquenila, benzilóxi, ou dois R2 podem formar uma ponte de oxo ou dioxojuntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados;R3 é H ou,
halo ou,
-(CO)-Rc, em que Rc é Ci.6-alquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituída por Ci-6-alquila, ou Rc é -(CH2)n-NR1R" ou,
C1-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídas por:-0(C0)-Ci-6-alquila,
ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é Ci-6-alquila opcionalmente substituída porhalo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, que sãoopcionalmente substituídas por halo, nitro, Ci-6-alquila ou Ci-6-haloalquila;
R4 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila ou Ci.6-alcóxi ou dois R4podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente com um anel de fenilaao qual eles estão ligados;
R5 é H, Ci-6-alqiiila ou arila;
R6 é H ou Ci-e-alquila;
R7 é H ou -SO2-Re em que Re é Ci-6-alquila ou arila;
R1 e R" são independentemente selecionados de H, Ci-6-alquila ou -(CO)O-C1-6-alquila;
m é 1 a 6;
η é0a4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Como pode ser observado a partir da definição de A nos Com-postos da fórmula (I), os referidos compostos da fórmula (I) abrangem oscompostos da fórmulas (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) e (l-h) como se-gue:
<formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula>
em que R1 a R8 e X são como aqui definidos acima com relação à fórmula
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque-em que a linha pontilhada é ou nada ou uma ligação dupla;R1 é H1
ou é Ci-e-alquila opcionalmente substituída por CN,ou é sulfonilarila,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi,CN1NRiRii1
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é :C-i-6-alcóxi,NRiRii,
heterocicloalquila de 6 membros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídas por um ou mais B;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila;R3 éH,
ou é Ci-e-alquila,
ou é -(CO)-Rc, em que R0 é :Ci-6-alquila-(CH2)n-NRiRii,
R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel de íenila ao qual eles estão ligados;R5 é H;
R6 é H;
B é halo, CN, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C-i-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(O)O-Ci -6-alquila, -(CR"'Rlv)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci-6-alcóxi;Ri e Rii são H, Ci-6-alquila, Cve-alquila -NRiiiRiv, -C(0)-Ci.6-alquila, -S(O)2-C1.6-alquila ou OH;
Riii e Riv são H ou C^e-alquila;m é 1 a 6;
η é O a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Além disso, em uma certa modalidade os compostos da inven-ção são aqueles compostos da fórmula (l-a) como descrito acima, em que-(CH2)m-Ra em que Ra é arila que é opcionalmente substituída por um oumais substituintes selecionados do grupo consistindo em :halo, CN1 Ci-6-alquila, Ci-e-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci.6-alquila e fenilaopcionalmente substituída por halo, Ci-6-alquila, Ci-6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi;
R2 é H ou halo;
R3 é H ou Ci-e-alquila; eR4, R5 e R6 são H;m é 1 a 6;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os seguintes compostos são exemplos de acordo com a inven-ção:
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina];1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-2,3-diidroespiro[indeno-1,4'-piperidina];
1 '-[(1 -benzil-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina];1 '-[(2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina];1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina]; e1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-2,3-diidroespiro[indeno-1,4'-piperidina].
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque-Ies compostos da fórmula (l-b):
R1 é H ou,R1 é Η,
ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN1ou é sulfonilarila,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi,CN1NRiRii,
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é :Ci-6-alcóxi,NRiRii,
heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 mem-bros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila;R3 éH,
ou é C1^alquila,ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :C-i-6-alquila-(CH2)n-NRiRii,
R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel de fenila ao qual eles estão ligados;R6 é H;
R7 é H ou -SO2-Re em que Re é Ci-6-alquila ou arila;
B é halo, CN, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1^-
alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci.6-haloalcóxi, C3.6-cicloalquila, -C(0)0-Ci.6-alquila, -(CR'"Rlv)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci-6-alcóxi;
Ri e Rii são H, Cm-alquila, Cm-alquila -NRiiiRiv, -C(O)-CnraIquiIa1 -S(O)2-C1.
6-alquila ou OH;
Riii e Riv são H ou C1^alquila;m é 1 a 6;
η é O a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Além disso, em uma certa modalidade os compostos da inven-ção são aqueles compostos da fórmula (l-b) como descrito acima, em que
R1 é H,
ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros quesão opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em :
halo, CN1 Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenilaopcionalmente substituída por halo, Ci-6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi,ou é -(CH2)m-NRiRii,
ou é -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é arila ou heterocicloalquila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,
ou é -(CH2)n-(CO)-Rb em que Rb é NRiRii,
R2 é H ou halo;
R3 é H ou Ci-6-alquila;
R4 é H ou halo;
R6 é H;
R7 é H ou -SO2-Re em que Re é Ci-6-alquila ou arila;
B é halo, NH2, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou Cv6-
alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci.6-alquila, -(CR"'R'v)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou mais ,substituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :
halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci -6-alcóxi;R', R" são independentemente selecionados de H ou Ci.6-alquila;
m é 1 a 6;
η é O a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em outra modalidade desta,
R1 é H ou,
-(CH2)m-Ra em que Ra é arila que é opcionalmente substituída por um oumais substituintes selecionados do grupo consistindo em :
halo, CN1 Co-e-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenilaopcionalmente substituída por halo, Ci-6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi;
R2 é H ou halo;
R3 é H ou Ci-e-alquila;
R4 é H ou halo;
R6 é H;
R7 é H ou -SO2-Re em que Re é Ci-6-alquila;
m é 1 a 6;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os seguintes compostos são exemplos de acordo com a invenção:
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-1 -(metilsulfonil)-l ,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-1 -(2-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[índol-3,4'-piperidina];
1'-{[6-cloro-1-(2,3-difluorobenzoil)-1H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];
1 '-({6-cloro-1 -[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];
2-[6-cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espiropndol-S^-piperidinl-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-1 -(3,5-difluorofenil)etanona;
2-[6-cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-
1-il]-1-(3,4-difluorofenil)etanona;
2-[6-cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espirofindol-S^-piperidinl-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-
1-il]-1-(2-fluorofenil)etanona;
2-[6-cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N,N-dietiletanamina; e
1 '-{[6-cloro-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina].
Preferidos são os seguintes compostos:
1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diÍdroespiro[indol-3,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];
2-[6-cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espirofindol-S^-piperidinJ-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N,N-dietilacetamida;
2-[6-cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espiroIindol-S^-piperidinJ-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N,N-dimetilacetamida;
2-[6-cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espiropndol-S^-piperidirVI-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-1 -piridin-2-iletanona;
1 '-{[6-cloro-1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];
ou é C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN,
ou é arila, sulfonilarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcional-mente substituídas por um ou mais B,
ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :
R1 é H1ORi,
CN,
NRiRii,
C3-6-cicloalquila, arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb em que Rb é :
C1-6-alcóxi,
NRiRii,
arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídas por um ou mais B,
ou R1 e R3 juntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados for-mam uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituídapor =0;
R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por -
NRiiiRiv, Ci.6-alcóxi;
R3 é H,
ou é C-i-6-alquila,
ou é halo,
ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :
C1-6-alquila,
-(CH2)n-NRiRii,
-(CH2)n-NRiiiRiv,
heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídapor Ci-6-alquila;
R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituí-do por OH1 ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamentecom um anel de fenila ao qual eles estão ligados;
B é halo, NH2, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CRlllR'v)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :
halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci-6-alcóxi;Ri e Rii são H, Ci-6-alquila, Ci-6-alquila -NRiiiRiv, -(C0)0-Ci-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv1 -C(0)-Ci-6-alquila, -S(O)2-C1^aIquiIal -S(O)2- NRiiiRiv;Riii e Riv são H ou Cve-alquila;m é 1 a 6;
η é O a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.Em uma outra modalidade desta,R1 é Hou1
Ci-6.alquila opcionalmente substituída por CN ou,-(CH2)m-Ra em que Ra é arila que é opcionalmente substituída por um oumais substituintes selecionados do grupo consistindo em :
halo, CN, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci.6-alquila e fenilaopcionalmente substituída por halo, Ci-6-haloalquila Ou Ci-6-alcóxi;R2 é H ou halo;R3 é H, Ci-e-alquila ou,-(CO)-Rc, em que Rc é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmentesubstituída por Ci-6-alquila, ou Rc é -(CH2)n-NRiRii;
R4 é H, halo, Ci-6-alcóxi ou dois R4 podem formar uma ponte de dioxojuntamente com um anel de fenila ao qual eles estão ligados;Rl e R" são independentemente selecionados de H, Ci-6-alquila e -(CO)O-Ci-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os seguintes compostos são exemplos de acordo com a invenção:
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
4-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1-iljbutanonitrila;
2-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljpropanonitrila;
1 '-({1 -[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-5-metóxi-2-metil-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;1 '-{[1 -(4-etoxifenil)-5-metóxi-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona;
5-bromo-1 '-{[6-cloro-1 -(2-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l.^-piperidinl-S-ona;
5-bromo-1 '-{[6-cloro-1 -(2,3-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
5-bromo-1 '-({6-cloro-1 -[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; e
1 '-[(1 -bifenil-3-il-6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona.
Preferidos são os seguintes compostos:1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
6-cloro-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-2-[(4-metilpiperidin-1 -il)carbonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1H-indol-2-carboxamida;
e-cloro-N-^-ídimetilaminoíeti^-S-Kõ-flúor-S-oxo-VH.SH-espiro^-benzofuran-1 (4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1 H-indol-2-carboxamida;
1 '-{[6-cloro-2-(piperazin-1 -ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-2-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-bromo-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
5-bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidinj-S-ona;1 '-{[6-cloro-1 -(2-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(2,3-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-l -[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-l -(3-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-l -(2-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-l -(3,5-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-l -(2,3-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
5-bromo-1 '-{[6-cloro-l -(3-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
5-bromo-1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(1 -bifenil-2-il-6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[1 -(bifenil-3-ilcarbonil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(1 -{[4-amino-2-(metoximetil)pirimidin-5-il]metil}-6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({1 -[(4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-6-cloro-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(7-cloro-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidropirazino[1,2-a]indol-10-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-l -[(1,4-dibenzilpiperazin-2-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-
3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-N-metil-1H-indol-2-carboxamida;
Cloridrato de 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1,-il)carbonil]-N-[2-(metilamino)etil]-1H-indol-2-carboxami^^
2-{6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida; e
2-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1-il}-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida.
Particularmente preferidos são os seguintes compostos:
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-4-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-7-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-N,N-dimetil-1H-indol-2-carboxamida;
{2-[({6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 (4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-il}carbonil)amino]etil}metilcarbamato de terc-butila;
e-cloro-N.N-dietil-S-fíS-flúor-S-oxo-VH.SH-espiro^-benzofuran-l^^piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-2-carboxamida;
1 '-{[6-cloro-2-(piperidin-1 -ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-7H-espiro[furo[3,4-f][1,3]benzodioxol-5,4,-piperidin]-7-ona;
3-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljpropanonitrila;
{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacetonitrila;
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorofenil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1t4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidinl-S-ona;
5-bromo-1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
5-bromo-1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
5-bromo-1 '-({6-cloro-1 -[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;1 '-({6-cloro-l -[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-l -[2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-l -(3-fluorofenil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(2-oxo-2-piperidin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
2-{6-cloro-3-[(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dimetilacetamida;
2-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dietilacetamida;
1 '-{[6-cloro-1 -(piperidin-1 -ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacetato de terc-butila;
1 '-[(6-cloro-1 -piridin-2-il-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(6-cloro-1 -piridin-2-il-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[(2-metilpiridin-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-l -[(6-cloropiridin-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[(3-cloro-6-metilpiridazin-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(2-piridin-4-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-l -(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-l -[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-ilJcarboniO-õ-flúor-SH-espiro^-benzofuran-l^-piperidinj-S-ona;
1 '-{[6-cloro-l -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
2-{6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dimetilacetamida;
1 '-({6-cloro-1 -[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-l -(pirazin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-l^-piperidinl-S-ona;
3-{6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidinj-l '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljpropanonitrila;
{6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1-iljacetato de terc-butila;
1 '-{[6-cloro-l -(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({1 -[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-6-cloro-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-l -[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[6-cloro-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-l -[(5-ciclopropil-2-metil-1,3-oxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;1 '-({6-cloro-1 -[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro^-benzofuran-l.^-piperidinl-S-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[(2,5-dimetil-1,3-oxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-({6-cloro-1 -[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-[(6-cloro-1 -{[1 -(metoximetil)-ciclopropil]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-SH-espiro^-benzofuran-l^-piperidinl-S-ona;
[1 -({6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 H3H-espiiO[2-benzofurarh1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}metil)ciclopropil]acetonitrila;
1 '-[(6-cloro-1 -{[1 -(metoximetil)-ciclopropil]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
[1 -({6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carboni!]-1 H-indol-1 -il}metil)ciclopropil]acetonitrila;
Cloridrato de 1'-({6-cloro-1-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]-1 H-indol-3-il]carboniO-õ-flúor-SH-espiro^-benzofuran-l^^piperidinj-S-ona;1 '-({6-cloro-1 -[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
2-({6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1-il}metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila;
2-({6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila;
Dicloridrato de 1'-{[6-cloro-1-(morfolin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
Cloridrato de 1 '-{[6-cloro-1 -(morfolin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
2-{6-cloro-3-[(5-f lúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacetamida;
2-{6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzõfuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N-metilacetamida;
1 '-{[6-cloro-l -(2-oxo-2-piperazin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;1 '-{[1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
1 '-{[1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
N, N-dietil-2-{3-[(3-oxo-1 H3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1-iljacetamida; e
2-{6-cloro-5-metil-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dimetilacetamida.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aqueles compos-tos da fórmula (l-d):
ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN,
ou é arila, sulfonilarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcional-mente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi1
em que
R1 é H,CN,NRiRii,
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, arila, ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B1ou é -(CH2)n-(CO)-Rb em que Rb é :C-i-6-alcóxi,NRiRii1
arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou R1 e R3 juntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados for-mam uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que pode ser substituídapor C(0)0-Ci-6-alquila ou Ci-6-alquila;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi;R3 é H,ou é Ci-e-alquila,
ou é -(CO)-Rc, em que Rc é Ci-6-alquila, ou -(CH2)n-NRiRii;R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituí-
do por OH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamentecom um anel de fenila ao qual eles estão ligados;R5 é H ou arila;
B é halo, NH2lJO1^aIquiIa opcionalmente substituída por CN ou Ci-6-
alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3.6-cicloalquila, -C(0)0-Ci.6-alquila, -(CR"'R,v)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci-6-alcóxi;
Ri e Rii são H1 Cuj-alquila, Ci-e-alquila -NRiiiRiv, -(C0)0-Ci-6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci.6-alquila, -S(O)2- NRiiiRiv ou OH;Riii e Riv são H ou Ci-6-alquila;m é 1 a 6;
η é O a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em uma outra modalidade desta,R1 é H ou,Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou,
-(CH2)m-Ra em que Ra é C3.6-cicloalquila, arila, ou heteroarila de 5 ou 6membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintesselecionados do grupo consistindo em :halo, CN1 Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenila opcionalmentesubstituída por halo, C-i-6-alquila Ci-6-haloalquila ou C-i-6-alcóxi,-(CH2)m-NRiRii ou,-(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é arila;R2 é H, halo ou Ci-6-alcóxi;R3 é H ou,
-(CO)-Rc, em que Rc é Ci-6-alquila ou,Ci-6-alquila;
R4 é H ou halo;
R5 é H ou arila;
Ri e Rii são Ci-6-alquila;m é 1 a 6;
η é O a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os seguintes compostos são exemplos de acordo com a invenção:
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-fenil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(1 -benzil-5-metóxi-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(1 -{[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(1 -{[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[2-metil-1 -({5-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(1 -{[2-(2-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(1 -{[2-(4-isopropilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(1 -{[2-(4-etilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(2-metiM -{[5-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[2-metil-1 -({5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1 (4'-piperidina];
1 '-{[2-metil-l -({5-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(5-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(1 -metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-(1 H-indol-3-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]propanonitrila;
3-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]propanonitrila;
4-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]butanonitrila;
1 '-({6-cloro-1 -[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[1 -(bifenil-3-ilcarbonil)-6-cloro-1 H-indol-3-ii]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(1 -bifenil-2-il-6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(1 -bifenil-2-il-6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-({6-cloro-1 -[(1,4-dibenzilpiperazin-2-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
10-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidinj-l '-ilcarbonil)-3,4-diidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-carboxilato de terc-butila; e
1 '-({1 -[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-6-cloro-2-metil-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina].
Os seguintes compostos são exemplos preferidos de acordocom a invenção:
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];1 '-[(1 -benzoil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[2-metil-1 -(fenilsulfonil)-l H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidiria];
1 '-{[1 -(cicloexilmetil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[1 -(3-fluorobenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-({2-metiM -[2-(trifluorometóxi)benzil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[1 -(3,5-dimetilbenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidina];
4-{[2-metil-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]metil}benzoato de metila;
4-{[2-metil-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]metil}benzonitrila;
1 '-{[1 -(3,5-difluorobenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[1 -(2-clorobenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[1 -(2-metoxibenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[1 -(4-metoxibenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(1 -{[2-(2-metoxifenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];14(1 -benzil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];1 '-[(6-cloro1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
N,N-dimetil-2-[3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etanamina;
2-metil-1 -[3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-2-il]butan-1-ona;
[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]acetonitrila;
1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-1 -(2-fÍuorobenzoÍI)-1 H-ÍndoÍ-3-il]carbonÜ}-3H-espÍro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-l -(3,5-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-l -(2,3-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-l -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-1 -(2-oxo-2-piperidin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-l -(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dimetilacetamida;
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N,N-dietilacetamida;
1 '-{[6-cloro-l -(piperidin-1 -ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]acetato de terc-butila;
1 '-{[6-cloro-l -(3,5-difluorofenil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorofenil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-1 -(2-fluorofenil)etanona;
1 '-[(6-cloro-l -piridin-2-il-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-l -(piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina3;
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidirO-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-1-piridin-2-iletanona;
1 '-{[6-cloro-l -(piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1'-{[6-cloro-1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-l -(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N,N-dimetiletanamina;
1 '-{[6-cloro-1 -(2-oxo-2-piperazin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-({1 -[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-6-cloro-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-({6-cloro-1 -[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-({6-cloro-1 -[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
4-(1 -{1 -[(2-ciclopropil-4-metilciclopenta-1,4-dien-1 -il)metil]-6-metil-1 H-inden-3-il}vinil)-2',3,-diidroespiro[cicloexano-1,1'-indeno];
1 '-({6-cloro-1 -[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-({6-cloro-1 -[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipericlina];
1 '-({6-cloro-1 -[(1,5-dimetiM H-pirazol-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-({6-cloro-1 -[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-({6-cloro-1 -[(2,5-dimetiM ,3-oxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-({6-cloro-l -[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1'-[(6-cloro-l-{[1-(metoximetiÍ)-cidopropiÍj^^espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
(1 -{[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]metil}ciclopropil)acetonitrila;
1 '-({6-cloro-l -[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
2-{[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butila;
Cloridrato de 1'-{[6-cloro-l-(morfolin-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida;
2-[6-cloro-5-metil-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dimetilacetamida;
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]acetamida;
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H- ;indol-1 -il]-N-[2-(metilamino)etil]acetamida;
N-(2-aminoetil)-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]acetamida;
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etanamina;
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N-metiletanamina;2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N-metilacetamida;
1 '-{[6-cloro-1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-1 -(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l ,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-l -(oxiran-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etanol;
1 '-({6-cloro-l -[(2-metilpiridin-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonilj-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-({6-cloro-l -[(3S)-piperidin-3-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
2-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N-hidroxietanamina;
1 '-{[6-cloro-l -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-({6-cloro-1 -[(1 -metilpirrolidin-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(6-cloro-l -{[(3S)-1 -metilpiperidin-3-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-{[6-cloro-l -(pirrolidin-3-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-({6-cloro-l -[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(6-cloro-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
Cloridrato de 1 '-(1,2,3,4-tetraidropirazino[1,2-a]indol-10-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(2-metil-1,2,3,4-tetraidropirazino[1,2-a]indol-10-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
1 '-[(6-cloro-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];
N-{2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidinj-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etil}acetamida;
N-{2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etil}metanossulfonamida;
N-{2-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etil}-N-metilacetamida;
N-{2-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etil}-N-metilmetanossulfonamida;
ι '-[(6-cloro-l -{[(2S)-1 -meti!pirro!idin-2-!!]meti!}-1 H-!ndo!-3-i!)carboni!]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperÍdina]; e
1 '-[(6-cloro-l -{[(2R)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina].
ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi1CN1NRiRii1
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila ou heteroarila de
em que
R1 é H1
ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN1ou é sulfonilarila,5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb1 em que Rb é :
C1-6-alcóxi,
NRiRii,
heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 mem-bros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B;
R2 é um ou mais de H, halo, Ci.6-alquila;
R3 é H,
ou é Ci-6-alquila,
ou é -(CO)-R01 em que Rc é :
C1-6-alquila
-(CH2)n-NRiRii,
R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel de fenila ao qual eles estão ligados;
R6 é H;
B é halo, CN, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C-i-6-
alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci.6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CR"'Rlv)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :
halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci-6-alcóxi;
Ri e Rii são H, Ci-6-alquila, Ci-6-alquila -NRiiiRiv, -CÍOJ-C^-alquila, -S(O)2-Ci-e-alquila ou OH;
Riii e Riv são H ou C1^alquila;
m é 1 a 6;
η é O a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Além disso, em uma certa modalidade os compostos da inven-ção são aqueles compostos da fórmula (l-e), em que
R1 é H ou,
-(CH2)m-Ra em que Ra é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, arila, ou hete-roarila de 5 ou 6 membros ou,
-(CH2)m-NRiRii ou,-(CH2)n-(CO)-Rb1 em que Rb é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros;R2 é um ou mais de H ou halo;R3 é H,
ou é Ci-6-alquila;
R4 é um ou mais de H ou halo;
R6 éH;
Rl e R" são Ci-6-alquila;m é 1 a 6;
η é O a 4;
bem como sais farmaceuíicameníe aceitáveis destes.
Os seguintes compostos são exemplos de acordo com a inven-ção:
1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina];1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina];
1 '-(1 H-indol-3-ilcarbonil)espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina];1 '-[(6-cloro-5-flúor-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina];
2-[6-cloro-3-(1 'H-espiro[1 -benzofuran-S^-piperidin]-! '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dimetiletanamina;
1 '-{[6-cloro-1 -(2-pirrolidin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina];
3-[6-cloro-3-(1 'H-espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dimetilpropan-1 -amina;
1 '-{[6-cloro-1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina];
2-[6-cloro-3-(1 'H-espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dietiletanamina;
1 '-({6-cloro-1 -[2-(1 H-pirrol-1 -il)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina]; e
1 '-{[6-cloro-1 -(2-oxo-2-piperidin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina].
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque-les compostos da fórmula (l-f):<formula>formula see original document page 46</formula>
em que
R1 é H1
ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN',
ou é sulfonilarila,
ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :
ORi,
CN,
NRiRii,
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou é-(CH2)n-(CO)-Rb1 em que Rb é :
C1-6-alcóxi,
NRiRii,
heterocicloalquila de 6 membros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídas por um ou mais B;
R2 é um ou mais de H, halo, Ci.6-alquila;
R3 éH,
ou é Ci-6-alquila,
ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :
C1-6-alquila
-(CH2)n-NRiRii,
R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH1 ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel de fenila ao qual eles estão ligados;Bé halo, CN1 Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-
alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CR"'Rlv)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, C-i-6-alcóxi;
Ri e Rii são H, C^-alquila, C1^alquila -NRiiiRiv1 -C(0)-Ci.6-alquila, -S(O)2-Ci-6-alquila ou OH;Riii e Riv são H ou Ci-6-alquila;m é 1 a 6;
η éüa4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Além disso, em uma certa modalidade os compostos da inven-ção são aqueles compostos da fórmula (l-f), em queR1 é H;
R2 é um ou mais de H ou halo;R3 é H;
R4 é um ou mais de H ou halo;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os seguintes compostos são Exemplos de acordo com a invenção:
5-bromo-1 '-(1 H-indol-3-ilcarbonil)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1 H)-onar e5-bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1 H)-ona.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque-Ies compostos da fórmula (l-g):em queR1 é Η,
ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN,ou é sulfonilarila,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi,CN,NRiRii,
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb1 em que Rb é :Ci-6-alcóxi,NRiRii,
heterocicloalquila de 6 membros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídas por um ou mais B;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila;R3 é H,
ou é Ci-6-alquila,ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :Ci-6-alquila
-(CH2)n-NRiRii, _
R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH1 ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel de fenila ao qual eles estão ligados;B é halo, CN, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C^6-
alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci.6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CR'"Rlv)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci.6-alcóxi;Ri e Rii são H, Ci-6-alquila, Ci-6-alquila -NRiiiRiv, -CÍOJ-Ci-e-alquila, -S(O)2-Ci-6-alquila ou OH;Riii e Riv são H ou Ci-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Além disso, em uma certa modalidade os compostos da inven-ção são aqueles compostos da fórmula (l-g), em que
R1 é H ou,
-(CH2)m-Ra em que Ra é arila;
R2 é um ou mais de H ou halo;
R3 é H,
ou é C1^alquila;
R4 éH;
R6 éH;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os seguintes compostos são Exemplos de acordo com a inven-(SS1RR)-I '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3\5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
(RS,SR)-1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3,,5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
(RS,SR)-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3',5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; e
(1 r,S1R1S1SM 4(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-S-iOcarbonil^^-dimetil-SH-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona.
Em uma certa modalidade os compostos da invenção são aque-les compostos da fórmula (l-h):
<formula>formula see original document page 49</formula>em queR1 é Η,
ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN,ou é sulfonilarila,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi,CN,NRiRii1
C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila ou heteroarila de5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídas por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é :C-i-6-alcóxi,NRiRii,
heterocicloalquila de 6 membros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídas por um ou mais B;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila;R3 é H,
ou é Ci-6-alquila,ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :Ci-e-alquila
-(CH2)n-NRiRii,
R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel de fenila ao qual eles estão ligados;R8 é H ou Ci-e-alquila;
X é CH2 ou C=O;
B é halo, CN, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-
alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci.6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CR'"Rlv)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :
halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci-6-alcóxi;Ri e Rii são H, Ci-e-alquila, Ci-6-alquila -NRiiiRiv, -C(0)-Ci.6-alquila, -S(O)2-C1.6-alquila ou OH;Riii e Riv são H ou Ci-6-alquila;m é 1 a 6;
η é 0 a 4;
bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Além disso, em uma certa modalidade os compostos da inven-ção são aqueles compostos da fórmula (l-h), em queR1 é H,
ou é -(CH2)n-(CO)-Rb1 em que Rb é NRiRii;R2 é um ou mais de H ou halo;R3 é H;R4 é H;
R8 é H ou Ci-6-alquila;X é CH2 ou C=O;Rl e R" são H ou Ci-6-alquila;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Os seguintes compostos são exemplos de acordo com a inven-ção:
1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)ona;1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-2-metil-2,3-diidroespiro[isoindol-1,4'-piperidina];
1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-2,3-diidroespiro[isoindol-1,4'-piperidina]; e2-{6-cloro-3-[(3-oxo-2,3-diidro-1 'H-espiro[isoindol-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1-il}-N-metilacetamida.
A invenção também abrange compostos da fórmula (I), (l-a), (I-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h) para um uso na prevenção ou tratamen-to de dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, secreçãoimprópria de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbioobsessivo compulsivo, distúrbios de ansiedade e depressivos.
A invenção também abrange uma composição farmacêuticacompreendendo o Composto da fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f),(l-g) ou (l-h), cuja composição farmacêutica é útil contra dismenorréia, hiper-tensão, insuficiência cardíaca crônica, secreção imprópria de vasopressina,cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo compulsivo, distúr-bios de ansiedade e depressivos.
A invenção também abrange o uso do composto da fórmula (I),(l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f)> (l-g) ou (l-h) para a preparação de um medi-camento que é útil contra dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíacacrônica, secreção imprópria de vasopressina, cirrose hepática, síndrome ne-frótica, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios de ansiedade e depressivos.
Em uma certa modalidade, os compostos da invenção podemser fabricados de acordo com um processo compreendendo a etapa de rea-gir um composto de fórmula (II):
<formula>formula see original document page 52</formula>
com um composto de fórmula A-H a fim de obter o composto de fórmula (I),em que A, R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente.
Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser fa-bricados de acordo com um processo compreendendo a etapa de reagir umcom um composto de eletrófilo de fórmula R1-Y a fim de obter o composto defórmula (I), em que R1, R2 e R3 são como definidos anteriormente e Y é halo,preferivelmente Br ou Cl.
Em ainda outra modalidade, os compostos da invenção podemser fabricados de acordo com um processo compreendendo a etapa de rea-gir um composto de fórmula (IV):<formula>formula see original document page 53</formula>
com uma amina de fórmula HNR1R" a fim de obter o composto de fórmula (I),em que R1, R2, R3, Rl e R" são como definidos anteriormente.
A preparação dos compostos da invenção das fórmulas (I), (l-a),(l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h) é descrita em maiores detalhes comos seguintes esquemas gerais A, B e C, em que R11 R21 R3 e A são comodefinidos anteriormente:
Esquema geral A
<formula>formula see original document page 53</formula>
Esquema geral A
Os Compostos da fórmula (I) podem ser preparados por meio deum acoplamento de amida entre um ácido indol 3-carboxílico (II) e uma espi-ropiperidina (A-H). Ácidos indol 3-carboxílicos (II) são comercialmente dispo-níveis ou facilmente preparados empregando-se um procedimento descritoem J.Med.Chem. 1991, 34, 140. Alternativamente, eles podem ser prepara-dos seguindo o esquema geral D como descrito a seguir. Os derivados deespiropiperidina A-H são comercialmente disponíveis ou podem ser prepara-dos empregando-se materiais de partida comercialmente disponíveis e mé-todos convencionais. Espiropiperidinas A-H do grupo (h) podem ser prepa-radas como descrito no esquema geral Ε. O esquema geral A é posterior-mente também ilustrado com o esquema geral e procedimento I aos quais,por exemplo, os Exemplos 1 a 24, 34, 39-43, 66-70, 77-80 e 123-126 refe-rem-se.Esquema geral B
<formula>formula see original document page 54</formula>
Esquema geral B
Os Compostos da fórmula (I) com R1 diferente de H podem serpreparados por N-desprotonação de um derivado de indol (III) (Composto defórmula (I) em que R1 é H) seguido por tratamento com um reagente eletrofí-lico R1-Y (em que Y é um grupo de partida) que é comercialmente disponívelou facilmente preparado de acordo com métodos bem conhecidos na técnicae materiais de partida comercialmente disponíveis. Alternativamente, com-postos (I) podem ser preparados por acoplamento de um derivado de indol(III) com um ácido borônico R1-B(OH)2 empregando-se um catalisador demetal de transição tal como Cu(OAc)2 na presença de piridina, peneiras mo-leculares e ar em diclorometano. Derivados (III) são preparados empregan-do-se o método descrito no esquema geral A. O esquema geral B é posteri-ormente também ilustrado com esquemas gerais e procedimentos Ilelll aosquais, por exemplo, os exemplos 46 a 65, 81 a 87, 93-103, 133-136, 142-144, 150-154, 161-168, 170, 172-175, 180, 182, 183, 188-193, 195-197, 201-203, 220, 224, 228-247, 253-260, 263, 266, e 267 referem-se, bem comoesquemas gerais e procedimentos V (por exemplo Exemplos 104-115, 117,204-212), Vl (por exemplo Exemplos 155-157, 222, 223, 225, 226), Vll (porexemplo Exemplos 88-92, 128-132, 137-141, 145-149, 158, 214-218, 221) e VIII.Esquema geral C
<formula>formula see original document page 55</formula>
Compostos da fórmula (I) em que R3 é uma amida (-CONR1R11)podem ser preparados por meio de um acoplamento de amida entre um áci-do indo' 2-carboxíüco (IV) e uma amina NHR1R". Os derivados de ácido indol2-carboxílico (IV) são facilmente preparados empregando-se produtos departida comercialmente disponíveis e métodos convencionais. Esquema ge-ral C é posteriormente também ilustrado com o esquema geral e procedi-mento IV aos quais, por exemplo, os Exemplos 24 a 33 referem-se.
Esquema geral D
<formula>formula see original document page 55</formula>
O tratamento de um derivado de indol (Va) com anidrido trifluo-roacético em DMF fornece o intermediário (VI) que pode ser hidrolisado comuma solução de hidróxido de sódio aquosa para fornecer o derivado de indolde ácido 3-carboxílico (lia). Alternativamente, (VI) pode reagir com um rea-gente eletrofílico R1-Y para fornecer (VII), que é em seguida convertido noderivado de ácido carboxílico correspondente (IIb) com NaH/H20 em DMF(veja J. Org Chem., 1993, 10, 2862). O intermediário (VII) pode alternativa-mente ser obtido por tratamento de um derivado de indol (Vb) com anidridotrifluoroacético em DMF1 diclorometano ou 1,2-dicloroetano. A adição deuma base adequada pode ser vantajosa.
Esquema geral E
<formula>formula see original document page 56</formula>
Ciclização de um derivado de bromofenilacetonitrila (VIII) forne-ce um derivado de 4-bromoaril-2-cianopiperidina (IX). O grupo ciano é trans-formado em um grupo azidocarbonila empregando-se transformações degrupo funcional padrão para fornecer o Composto de fórmula (X). Sob aque-cimento em tolueno uma azida (X) sofre uma redisposição Curtius. O isocia-nato intermediário bruto é capturado para formar um Iactama da fórmula (XI)após permuta de bromo-lítio empregando-se terc-butillítio a -100°C. N-Desproteção fornece espiropiperidina (XII). Alternativamente, Iactama (XI)pode ser N-alquilado para fornecer Iactama (XV). Ambos, Iactama (XI) e(XV), são reduzidos empregando-se condições padrão para fornecer espiro-piperidinas (XIV) e (XVI) após N-desproteção, respectivamente.
Os seguintes procedimentos gerais I a Vlll destinam -se a forne-cer exemplos da preparação dos compostos da invenção de acordo com osesquemas gerais A a C.
O seguinte procedimento geral I é um exemplo da preparaçãodos compostos da invenção de acordo com esquema gera! A.
<formula>formula see original document page 57</formula>
Procedimento geral I - acoplamento de amida:
A uma solução agitada de um derivado de ácido indol-3-carboxílico (1 mmol) em 10 ml de CH2CI2 foi adicionado (1,3 mmol) EDC,(1,3 mmol) HOBt, (1,3 mmol) Et3N e (1 mmol) do derivado de amina. A mis-tura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida des-pejada sobre água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadasforam secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia instan-tânea ou HPLC preparativa forneceu o composto do título.
Os seguintes procedimentos gerais Il e Ill são exemplos da pre-paração dos compostos da invenção de acordo com esquema geral B:Procedimento geral Il
<formula>formula see original document page 58</formula>
Procedimento geral II:
A uma solução agitada de 30 mg (0,09 mmol) de 1 '-[(2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (a preparação daqual foi descrita no Exemplo 43) em 3 ml de DMF foram adicionadas 4 mg(0,10 mmol) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos e em seguida o reagente eletrofílico R1-Y (0,15mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada mais 18 horas e em seguida des-pejada sobre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas com-binadas foram secadas em NaaSO4 e concentradas em vácuo. Purificaçãopor HPLC preparativa forneceu os derivados correspondentes.
<formula>formula see original document page 58</formula>
Procedimento geral III:
A uma solução agitada de 20 mg (0,054 mmol) de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina] (a preparação daqual foi descrita no Exemplo 77) em 3 ml de DMF foram adicionadas 8,8 mg(0,11 mmol) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada em temperaturaambiente durante 30 minutos e em seguida o reagente eletrofílico R1-Y (0,08mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada mais 18 horas a 60°C e em se-guida despejada sobre água e extraída com acetato de etila. As fases orgâ-nicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo.Purificação por HPLC preparativa forneceu os derivados correspondentes.
O seguinte procedimento geral IV é um exemplo de preparaçãodos compostos da invenção de acordo com o esquema geral C:
Procedimento geral IV
<formula>formula see original document page 59</formula>
Procedimento geral IV:
A uma solução agitada de ácido 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-carboxílico (1mmol) (a preparação da qual foi descrita no Exemplo 24d) em 10 ml deCH2CI2 foram adicionados (1,3 mmol) EDC1 (1,3 mmol) HOBt, (1,3 mmol)Et3N e (1 mmol) do derivado de amina (em que Rl e R" são como definidosanteriormente). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambi-ente e em seguida despejada sobre água e extraída com CH2CI2. As fasesorgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo.Cromatografia instantânea ou HPLC preparativa forneceu o composto do título.
Os seguintes procedimentos gerais V a Vlll são exemplos dapreparação dos compostos da invenção de acordo com esquema geral B:Procedimento geral V
<formula>formula see original document page 60</formula>
Procedimento geral V:
A uma solução agitada de um derivado de indol (III) (0,079mmol) em 2 ml de DMF foi adicionado NaH (0,10 mmol, 60% em óleo). Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e em se-guida o eletrófilo R1-Y (0,15 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada mais18 horas e em seguida despejada sobre água e extraída com acetato de eti-la. As fases orgânicas combinadas foram secadas em NaaSO4 e concentra-das em vácuo. Purificação por HPLC preparativa forneceu os derivados cor-respondentes.
Procedimento geral VI
<formula>formula see original document page 60</formula>
Procedimento geral Vl - acoplamento de arila:
A uma solução do indol em diclorometano foi adicionadoCu(OAc)2 anidroso (2 eq), o ácido borônico (3 eq) e piridina (4 eq), e a mistu-ra de reação agitada 16 horas em temperatura ambiente na presença de 0,4nm de peneira molecular sob uma abertura à atmosfera de ar. Filtração atra-vés de decalito, lavagem com diclorometano e concentração forneceu o pro-duto bruto que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (hexano/acetatode etila) para fornecer o produto desejado.Procedimento geral Vll e Vlll
<formula>formula see original document page 61</formula>
Procedimento geral Vll - acilação:
Uma solução do indol em DMF seco foi tratada com hidreto desódio (1,05 eq) e agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente, emseguida tratada com um cloreto ácido (1,1 eq) e agitada em temperaturaambiente durante 2 horas. Purificação por HPLC preparativa produziu o pro-duto desejado.
Procedimento geral Vlll -sulfonilação:
Uma solução do indol em DMF seco foi tratada com hidreto desódio (1,05 eq) e agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente, emseguida tratada com um cloreto de sulfonila (1,1 eq) e agitada em temperatu-ra ambiente durante 2 horas. Purificação por HPLC preparativa produziu oproduto desejado.
Resultados - atividade de V1 a
Material & Método:
O receptor V1a humano foi clonado por TA-PCR de RNA de fí-gado humano total. A seqüência de codificação foi subclonada em um vetorde expressão após o seqüenciamento confirmar a identidade da seqüênciaamplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da presente inven-ção para o receptor V1a humano estudos de ligação foram realizados. Mem-branas celulares foram preparadas de células HEK293 transitoriamentetransfectadas com o vetor de expressão e desenvolvidas em 20 litros fer-mentadores com o seguinte protocolo.
50 g de células são ressuspensos em 30 ml de tampão de Lisegelado recentemente preparado (50 mM de HEPES, 1 mM de EDTA, 10 mMde MgCl2 ajustado para pH = 7,4 + coquetel completo de inibidor de protea-se (Roche Diagnostics)). Homogeneizados com Polytron durante 1 minuto esonicados sobre gelo durante 2x2 minutos em 80% de intensidade (sonica-dor Vibracell). A preparação é centrifugada 20 minutos em 500 g a 4°C, opélete é descartado e o sòbrenadante centrifugado 1 hora em 43.000 g a4°C (19.000 rpm). O pélete é ressuspenso em 12,5 ml de Tampão de Lise +12,5 ml de sacarose a 20% e homogeneizada empregando-se um Polytrondurante 1-2 minutos. A concentração de proteína é determinada pelo métodoBradford e alíquotas são armazenadas a -80°C até o uso. Para estudos deligação 60 mg de contas SPA de silicato Yttrium silicate SPA beads (Amer-sham) são misturadas com uma alíquota de membrana em tampão de Iiga-ção (50 mM de Tris, 120mM de NaCI1 5 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 10 mMde MgCI2) durante 15 minutos misturando-se. 50 ul de mistura de con-ta/membrana são em seguida adicionados a cada cavidade de uma placa de96 cavidades, seguido por 50ul de 4 nM de 3H-Vasopressina (AmeripodeRadiolabeled Chemicals). Para medição de ligação total 100 ul de tampão deligação são adicionados às respectivas cavidades, para ligação não-específica 100 ul de 8,4mM de vasopressina gelada e para teste do compos-to 100 ul de uma diluição serial de cada composto em DMSO a 2%. A placaé incubada 1 hora em temperatura ambiente, centrifugada 1 minuto em 1000g e contada em uma Packard Top-Count. Contas de ligação não-específicasão subtraídas de cada cavidade e os dados são normalizados para a liga-ção específica máxima fixada em 100%. Para calcular um IC 50 a curva éajustada empregando-se um modelo de regressão não linear (XLfit) e o Ki écalculado empregando-se a equação de Cheng-Prussoff.
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Compostos da fórmula (I) bem como seus sais de adição de áci-do farmaceuticamente utilizáveis podem ser usados como medicamentos,por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações far-macêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma decomprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura emacia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretan-to, também ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios,ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Compostos da fórmula (I) e seus sais de adição de ácido farma-ceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes inorgâni-cos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes para a produção de comprimi-dos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lactose,amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seus sais etcpodem ser usados como tais excipientes, por exemplo, para comprimidos,drágeas e cápsulas de gelatina dura.
Excipientes adequados para cápsulas de gelatina macia são, porexemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos etc.
Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropessão, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc.
Excipientes adequados para soluções de injeção são, por exem-pio, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc.
Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó-leos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos ou líqui-dos etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con-servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes,adoçantes, colorantes, flavorizantes, sais para variação da pressão osmóti-ca, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas podem tam-bém conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, claro, seráajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, nocaso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mgpor pessoa de um composto de fórmula geral (I) deve ser apropriada, embo-ra o limite superior acima possa também ser excedido quando necessário.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitá-la. Todas as temperaturas são fornecidas em graus Celsius.
Exemplo A
Os comprimidos da seguinte composição são fabricados da ma-neira habitual:<table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplo B
<table>table see original document page 66</column></row><table>
A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramentemisturadas em um misturador e em seguida em uma máquina de fragmenta-ção. A mistura é retornada ao misturador, o talco é adicionado a ela e mistu-rada cuidadosamente. A mistura é carregada por máquina em cápsulas degelatina dura.
Exemplo C
<table>table see original document page 66</column></row><table>
A massa do supositório é derretida em um vaso de vidro ou aço,misturada cuidadosamente e resfriada para 45°C. A seguir, a substância ati-va finamente em pó é adicionada a ela e agitada até ser dispersa completa-mente. A mistura é despejada em moldes de supositório de tamanho ade-quado, deixada resfriar; os supositórios são em seguida removidos dos mol-des e empacotados individualmente em folha de metal ou papel cera.
EXEMPLOSExemplos de compostos de fórmula (l-a)
Exemplo 1
1'-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina]
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[indeno-1,4'-piperidina] preparada como descrito em J. Med.Chem. 1992, 35, 2033,
- Ácido: Ácido 1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (a preparação do qual édescrita anteriormente),
ES-MS m/e (%): 433,5 (M+H+).
Ácido 1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico
A uma solução agitada de 0,50 g (3,10 mmols) de ácido 2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (descrita em J.Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123) em 5 ml deDMF foi adicionado 0,27 g (6,75 mmols) de NaH (60% em óleo). A misturafoi agitada a TA durante 30 minutos. Em seguida 0,39 ml (3,28 mmols) debrometo de benzila foi adicionado. A mistura foi agitada mais uma hora e emseguida despejada sobre água e extraída com acetato de etila. As fases or-gânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo.Cristalização em Et2O forneceu ácido 1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico.
Exemplo 2
1'-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-2,3-diidroespiro[indeno-1,4'-piperidina]<formula>formula see original document page 68</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 2,3-diidroespiro[indeno-1,4'-pipèridina] preparada como descrito emJ. Med. Chem. 1992, 35, 2033,
- Ácido: Ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrita em ExemploAmida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[indeno-1,4'-piperidina] preparada como descrito em J. Med.Chem. 1992, 35, 2033,
- Ácido: ácido 1 -benzil-1 H-indol-3-carboxílico (a preparação do qual é descri-ta anteriormente),
ES-MS m/e (%): 419,4 (M+H+).
Ácido 1-benzil-1 H-indol-3-carboxílico
A uma solução agitada de 0,50 g (3,10 mmols) de ácido 1H-indol-3-carboxílico em 5 ml de DMF foi adicionado 0,27 g (6,75 mmols) de NaH 1),
ES-MS m/e (%): 435,5 (M+H+).
Exemplo 3
1 '-[(1 -benzil-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina](60% em óleo). A mistura foi agitada a TA durante 30 minutos. Em seguida0,39 ml (3,28 mmols) de brometo de benzila foi adicionado. A mistura foi agi-tada mais uma hora e em seguida despejada sobre água e extraída com a-cetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 econcentradas em vácuo. Cristalização em Et2O forneceu 0,61 g (78%) deácido 1-benzil-1H-indol-3-carboxílico como um sólido branco. ES-MS m/e(%): 250 (M-H+).
Exemplo 4
1 '-[(2-metiM H-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina]
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[indeno-1,4'-piperidina] preparada como descrito emJ.Med.Chem. 1992, 35, 2033,
- Ácido: Ácido 2-metil-1 H-indol-3-carboxílico preparado como descrito emJ.Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123,ES-MS m/e (%): 343,2. (M+H+).
Exemplo 5
1 '-[(6-cloro-1 H-indoI-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piper!dma]Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[indeno-1,4'-piperidina] preparada como descrito emJ.Med.Chem. 1992, 35, 2033,
- Ácido: ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico (a preparação do qual é descritaanteriormente),
ES-MS m/e (%): 363,4 (M+H+).
Ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico
Empregando um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34, 140, de7,0 g (0,046 mmol) de 6-cloro-1 H-indol foi preparado 5,80 g (64%) de ácido6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico como um sólido marrom-claro. ES-MS m/e(%): 194 (M-H+).
Exemplo 6
1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-2,3-diidroespiro[indeno-1,4'-piperidina]
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 2,3-diidroespiro[indeno-1,4'-piperidina] preparada como descrito emJ.Med.Chem. 1992, 35, 2033,
- Ácido: ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 5),ES-MS m/e (%): 365,4 (M+H+).
Exemplos de compostos de fórmula (1-bV
Exemplo 7
1'-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-1 -(metilsulfonil)-l ,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina]Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: l-ímetilsulfoniO-l^-diidroespiroIindol-S.^-piperidina] preparada co-mo descrito em Tetrahedron, 1997, 53, 10983,
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrita em Exemplo 1),ES-MS m/e (%): 514,6 (M+H+).
Exemplo 8
1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina]
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: l^-diidroespiroljndol-S^-piperidina] preparada como descrito emTetrahedron, 2004, 60, 4875-4878,
- Ácido: ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 5),ES-MS m/e (%): 366,4 (M+H+).
Exemplo 91 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina]
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] preparada como descrito emTetrahedron, 2004, 60, 4875-4878,
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito em ExemploES-MS m/e (%): 436,6 (M+H+).
Exemplos de compostos de fórmula (l-c)
Exemplo 10
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-cloro-3H-espiro[2-Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada co-mo descrito em Pedido de patente européia EP722941,- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 1).
ES-MS m/e (%): 485,5 (M+H+).
Exemplo 11
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-4-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 4-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada co-mo descrito em EP722941,
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito em ExemploES-MS m/e (%): 469,5 (M+H+).
Exemplo 12
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-onaAmida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: e-metóxi-SH-espiro^-benzofuran-l^-piperidinl-S-ona preparadacomo descrito em EP722941,
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 1),
ES-MS m/e (%): 481,4 (M+H+).
Exemplo 13
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 5-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparadacomo descrito em EP722941,
- Ácido: ácido 1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 1),
ES-MS m/e (%): 481,6 (M+H+).
Exemplo 14
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-7-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona<formula>formula see original document page 75</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 7-c!oro-3H-esp!ro[2-benzofuran-1s4'-piperid!n]-3-ona (a preparaçãodo qual é descrita anteriormente),
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo
ES-MS m/e (%): 485,5 (M+H+).
7-cloro-3H-espiror2-benzofuran-1 -PiPeridinI-S-Ona
Seguindo o procedimento geral descrito em J.Org.Chem. 1976,41, 2628, deácido 2-bromo-3-cloro-benzóico (a preparação do qual é descrita emJ.Org.Chem. 203, 68, 2030) e 1-benzil-piperidin-4-ona foi preparado 7-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, após desbenzilação (Pd/C, H2,MeOH/HCI), como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 238,7 (M+H+).
Exemplo de compostos de fórmula (l-g)
Exemplo 15
(SS,/?fl)-1 '-[(1 -benzil-2-metH-1 H-indol-3-il)carbonil]<3S5'<limetil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 75</formula>Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: (SS,RR)-3',5,-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-onapreparada como descrito em W09929696,
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo
ES-MS m/e (%): 479,6 (M+H+).
Exemplos de compostos de fórmula (l-c)
Exemplo 16
1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 76</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada como des-crito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628,
- Ácido: ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 5),ES-MS m/e (%): 381,4 (M+H+).
Exemplo 17
1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona<formula>formula see original document page 77</formula>
Amiaa acopiada de acordo com Procedimento gerai! descrito anteriormente:
- Ámina: e-metóxi-SH-espiro^-benzofuran-l^-piperidinJ-S-ona preparadacomo descrito em EP722941,
- Ácido: ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 5),ES-MS m/e (%): 411,4 (M+H+).
Exemplo de compostos de fórmula (l-g)
Exemplo 18
(/?S,S/7)-1 '-[(6-cloro-1 H-lndol-3-il)carbonil]-3',5,-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 77</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: (1r)3,R,5,S)-3,,5,-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4,-piperidin]-3-ona preparada como descrito em W09929696;
- Ácido: ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 5),ES-MS m/e (%): 409,4 (M+H+).Exemplos de compostos de fórmula (l-c)
Exemplo 19
1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 78</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada co-mo descrito em W02001014376,
- Ácido: ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 5),ES-MS m/e (%): 399,4 (M+H+).
Exemplo 20
6-cloro-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 78</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:- Amina: 6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada co-mo descrito em EP722941,
- Ácido: ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 88),ES-MS m/e (%): 415,3 (M+).
Exemplo de compostos de fórmula (l-q)
Exemplo 21
{RS,SR)-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3,,5,-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-plperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 79</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: (1 r,3,R,5,S)-3l,5,-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito em W09929696,
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito em ExemploES-MS m/e (%): 479,6 (M+H+).
Exemplos de compostos de fórmula (l-c)
Exemplo 22
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 79</formula>Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada como des-crito em J. Org. Chem. 1976, 41, 2628,
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 1),
ES-MS m/e (%): 451,6 (M+H+).
Exemplo 23
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 80</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada co-mo descrito em W02001014376,
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 1),ES-MS m/e (%): 469,6 (M+H+).
Exemplo 24
1 '-({6-cloro-2-[(4-metilplperidin-1 -il)carbonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 80</formula><formula>formula see original document page 81</formula>
a) Éster de etila de ácido 6-cloro-3-formil-1 H-indol-2-carboxílico
A uma solução agitada de 2,36 g (0,011 mol) de éster de etila de ácido 6-cloro-1 H-indol-2-carboxílico em DMF (20 ml) foi adicionado oxicloreto de fós-foro (1,08 ml, 0,012 mol) a TA. A solução foi aquecida a 60SC durante 2 ho-ras, em seguida resfriada para TA, e despejada em água. O ph foi ajustadopara 7 por adição cuidadosa de 2N de NaOH aquoso. O precipitado marromresultante foi coletado por filtração e secado durante a noite em um forno avácuo (50ÕC). O composto do título foi obtido como sólido marrom-claro,2,05 g (77%).
b) Éster de 2-etila de ácido 6-cloro-1H-indol-2,3-dicarboxílico
A uma solução de 0,104 g (0,413 mmol) de éster de etila de ácido 6-cloro-3-formil-1 H-indol-2-carboxílico em uma mistura de terc-butanol (10 ml) e H2O(5 ml), foi adicionado 2-metil-2-buteno (2 ml) seguido por uma solução deNaCIO2 (0.344 g, 3,80 mmols) e NaH2PO4 (0,399 g, 2,90 mmols) em água (2ml). A mistura foi agitada durante a noite a TA. Os solventes orgânicos foramremovidos, e em seguida a solução aquosa diluída com água, e lavada duasvezes com hexano. O ph da fase aquosa foi ajustado para 3 por adição de1N de HCI aquoso, e o produto extraído com EtOAc. As fases orgânicascombinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo para for-necer 15 mg (14%) de éster de 2-etila de ácido 6-cloro-1H-indol-2,3-dicarboxílico como um sólido amarelo-claro.
c) éster de 6-cloro-3-f(5-flúor-3-oxoespirorisobenzofuran-1(3H).4'-piDeridin1-1 '-iDcarbonin-etila de ácido 1 H-indol-2-carboxílicoAmida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada co-mo descrito em W02001014376,
- Ácido: éster de 2-etila de ácido 6-cloro-1H-indòl-2,3-dicarboxílico (a prepa-ração do qual é descrita anteriormente),
d} ácido 6-cloro-3-í(5-flúor-3-oxo-1 H3H-espirol"2-benzofuran-1.4'-piperidin1-1 '-il)carbonil1-1 H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 1,89 g (4,02 mmols) de éster de 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxoespirofisobenzofuran-líSHJ^^piperidinl-V-iOcarbonilJ-etila de ácido 1H-indol-2-carboxílico em EtOH (150 ml), foi adicionado uma solução aquosa deLiOH (7,8 ml, 1M). A suspensão branca resultante foi agitada a 80SC durantea noite, resfriada para TA, e em seguida despejada em 500 ml de HCI aquo-so (1N). O produto foi extraído 3 vezes com 500 ml de CH2CI2, e as fasesorgânicas combinadas foram secadas em Na2S04 e concentradas em vácuopara fornecer 1,42 g (72%) de ácido 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-carboxílico comoum sólido branco.
e) 1 '-((6-cloro-2-r(4-metilpiperidin-1 -il)carbonil1-1 H-indol-3-il)carbonil)-5-flúor-3H-espiroí2-benzofuran-1 ^1-PiPeridinVS-Ona
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral IV descrito anteriormente:
- Amina: 4-metil-piperidina comercialmente disponível,
- Ácido: ácido 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1H3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-2-carboxílico (descrito na etapa d acima),ES-MS m/e (%): 525 (M+H+)
Exemplo 25
6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-2-carboxamida<formula>formula see original document page 83</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral IV descrito anteriormente:
- Amina: hidróxido de amônio comercialmente disponível,
- Ácido: ácido 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1H3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-carboxílico (descrito em Exemplo 24),ES-MS m/e (%): 442 (M+H+).
Exemplo 26
6-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 83</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral IV descrito anteriormente:
- Amina: N1 -dimetil-etano-1,2-diamina comercialmente disponível.
- Ácido: ácido 6-doro-3-[(5-flúor-3-oxo-1H3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-carboxílico (descrito em Exemplo 24),ES-MS m/e (%):513 (M+H+).
Exemplo 271 '-{[6-cloro-2-(piperazin-1 -ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral IV descrito anteriormente:
- Amina: piperazina comercialmente disponível.
- Ácido: ácido e-cloro-S-^-flúor-S-oxo-rH.SH-espiro^-benzofuran-l^'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-2-carboxílico (descrito em Exeíriplo 24),ES-MS m/e (%):511 (M+H+).
Exemplo 28
1'-{[6-cloro-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 84</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral IV descrito anteriormente:
- Amina: morfolina comercialmente disponível,
- Ácido: ácido 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-2-carboxílico (descrito em Exemplo 24),ES-MS m/e (%):512 (M+H+).
Exemplo 29
6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-N,N-dimetil-1 H-indol-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral IV descrito anteriormente:
- Amina: dimetilamina comercialmente disponível,
- Ácido: ácido 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-2-carboxílico (descrito em Exemplo 24),ES-MS m/e (%): 471 (M+H+).
Exemplo 30
{2-[({6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-il}carbonil)amino]etil}metilcarbamato de terc-butila
<formula>formula see original document page 85</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral IV descrito anteriormen-te:
- Amina: Éster de terc-butila de ácido (2-amino-etil)-metil-carbâmico comer-cialmente disponível,
- Ácido: ácido 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1H3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-carboxílico (descrito em Exemplo 24),ES-MS m/e (%): 599 (M+H+).
Exemplo 31
e-cloro-N-dietil-S-tíS-flúor-S-oxo-rH^H-espirop-benzofuran-l^'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 86</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral IV descrito anteriormente:
- Amina: dietil-amina comercialmente disponível,
- Ácido: ácido 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1H3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-2-carboxílico (descrito em Exemplo 24),ES-MS m/e (%): 498 (M+H+).
Exemplo 32
1 '-({6-cloro-2-[(4-metilpiperazin-1 -il)carbonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 86</formula><formula>formula see original document page 87</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral IV descrito anteriormente:
- Amina: 1-metil-piperazina comercialmente disponível,
- Ácido: ácido 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1H3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-2-carboxílico (descrito em Exemplo 24),ES-MS m/e (%):524 (M+H+).
Exemplo 33
1 '-{[6-cloro-2-(piperidin-1 -ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 87</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral IV descrito anteriormente:
- Amina: piperidina comercialmente disponível,
- Ácido: ácido 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1H3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-carboxílico (descrito em Exemplo 24),ES-MS m/e (%): 510 (M+H+).Exemplo 34
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-7H-espiro[furo[3,4-f][1,3]benzodioxol-5,4'-piperidin]-7-ona
<formula>formula see original document page 88</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 7H-espiro[furo[3,4-f][1 ,3]benzodioxol-5,4'-piperidin]-7-ona preparadacomo descrito em DE2458176A1,
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 1),ES-MS m/e (%): 495 (M+H+).
Exemplo 35
3-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljpropanonitrila
<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmol) de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]-3-ona (a preparação doqual foi descrita no Exemplo 16) em 5 ml de DMF foram adicionadas 11,5mg (0,28 mmol) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada a TA durante30 minutos. E em seguida 35 mg (0,26 mmol) de 3-bromo-propionitrila foramadicionados. A mistura foi agitada mais uma hora e em seguida despejadasobre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia instan-tânea (CH2CI2/MeOH, 99:1; SiO2) forneceu 48 mg (29%) de 3-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljpropanonitrila como um sólido amarelo-claro. ES-MS m/e (%): 434(M+H+).
Exemplo 36
4-{6-eioro-3-[(3-oxo-1 n,3H-espiro[2-beriZofuran-1,4'-piperidÍR]=1il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}butanonitrilo
<formula>formula see original document page 89</formula>
A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmol) de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-~il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]-3-ona (a preparação doqual foi descrita no Exemplo 16) em 5 ml de DMF foram adicionadas 11,5mg (0,28 mmol) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada a TA durante30 minutos. E em seguida 37 mg (0,26 mmol) de 4-bromo-butironitrilo foramadicionadas. A mistura foi agitada durante a noite e em seguida despejadasobre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia instan-tânea (CH2CI2/MeOH, 99:1; SiO2) forneceu 69 mg (59%) de 4-{6-cloro-3-[(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il) carbonil]-1 H-indol-1-iljbutanonitrilo como um sólido amarelo-claro.
ES-MS m/e (%): 448(M+H+).Exemplo 37
{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacetonitrila
<formula>formula see original document page 90</formula>
A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmol) de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]-3-ona (a preparação doqual foi descrita no Exemplo 16) em 5 ml de DMF foram adicionadas 11,5mg (0,28 mmol) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada a TA durante30 minutos. E em seguida 31 mg (0,26 mmol) de bromo-acetonitrila foramadicionadas. A mistura foi agitada durante a noite e em seguida despejadasobre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas em Na2SC^ e concentradas em vácuo. Cromatografia instan-tânea (EtOAc/Hx, 1:6; SiO2) forneceu 58 mg (34%) de {6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacetonitrila como um sólido amarelo-claro.
ES-MS m/e (%): 420(M+H+).
Exemplo 38
2-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-plperidln]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}propanonitrila<formula>formula see original document page 91</formula>
A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmol) de 1'-[(6-cloro-l H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]-3-ona (a preparação doqual foi descrita no Exemplo 16) em 5 ml de DMF foram adicionadas 11,5mg (0,28 mmol) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada a TA durante30 minutos. E em seguida 35 mg (0,26 mmol) de 2-bromo-propionitrila foramadicionadas. A mistura foi agitada durante a noite e em seguida despejadasobre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia instan-tânea (EtOAc/Hx, 2:1; SiO2) forneceu 54 mg (34%) de 2-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljpropanonitrila como um sólido amarelo-claro.
ES-MS m/e (%): 434(M+H+).
Exemplos de compostos de fórmula (l-d)
Exemplo 39
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-ll)carbonil]-3H-esplro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]<formula>formula see original document page 92</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparado como descritoem J. Org. Chem. 1976, 41, 2628,
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 1).ES-MS m/e (%): 437,5 (M+H+).
Exemplo 40
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 92</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] preparado comodescrito em W02004004714,
- Ácido: ácido 1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 1)ES-MS m/e (%): 471,3 (M+H+).
Exemplo 41
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3-fenil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 93</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 3-fenil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] preparado comodescrito em J. Med. Chem. 1976, 19, 1315,
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 1)ES-MS m/e (%): 513,6 (M+H+).
Exemplo 42
1 '-[(1 -benzil-5-metóxi-2-metíl-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 93</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:- Amina: espiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidina] preparado como descritoem J. Org. Chem. 1976, 41, 2628,
- Ácido: ácido 1-benzil-5-metóxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (comercial-mente disponível),
ES-MS m/e (%): 467,4 (M+H+).
Exemplo 43
1 '-[(2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 94</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparado como descritoem J. Org. Chem. 1976, 41, 2628,
- Ácido: ácido 2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em J.HeterocyclicChem. 1977, 14, 1123),ES-MS m/e (%): 347,3 (M+H+).
Exemplo 44
1 '-[(1 -benzoil-2-metil-1 H-indol-3-ll)carbonil]-3H-espiro[2-benzof uran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 94</formula>A uma solução agitada de 40 mg (0,11 mmol) de 1'-[(2-metil-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (a preparação do qual foidescrita no Exemplo 43) em 3 ml de DMF foram adicionadas 5 mg (0,11mmol) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada a TA durante 30 minu-tos. E em seguida 19 mg (0,13 mmol) de cloreto de benzoíla foram adiciona-das. A mistura foi agitada mais uma hora e em seguida despejada sobre á-gua e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foramsecadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Recristalização em Et2Oforneceu 51 mg (98%) de 1'-[(1-benzoil-2-metil-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiroí2-'oenzofuran-1,4'-piperidina] como cristais brancos.
ES-MS m/e (%): 451,3 (M+H+).
Exemplo 45
1 '-{[2-metiM -(fenilsulfonil)-l H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução agitada de 40 mg (0,11 mmol) de 1 '-[(2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (a preparação do qual foidescrita no Exemplo 43) em 3 ml de DMF foram adicionadas 5 mg (0,11mmol) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada a TA durante 30 minu-tos. E em seguida 24 mg (0,14 mmol) de cloreto de benzenossulfonila foramadicionadas. A mistura foi agitada mais uma hora e em seguida despejadasobre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Recristalização emEt2O forneceu 45 mg (80%) de 1'-{[2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] como cristais brancos.
ES-MS m/e (%): 487,4 (M+H+).Exemplo 46
1 '-{[1 -(cicloexilmetil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 96</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente acima com bromo-metil-cicloexano como eletrófila; o composto do título foi obtido como sólido
ES-MS m/e (%): 443,5 (M+H+).
Exemplo 47
1 '-{[1-(3-fluorobenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 96</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 1-bromometil-3-flúor-benzeno como eletrófila; o composto do título foi obtido como sólidobranco.
ES-MS m/e (%): 455,4 (M+H+).
Exemplo 48
1 '-({2-metiM -[2-(trifluorometóxi)benzil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]<formula>formula see original document page 97</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 1 -bromometil-2-trifluorometóxi-benzeno como eletrófila; o composto do título foi obtido co-mo sólido branco.
ES-MS m/e (%): 521,4 (M+H+).
Exemplo 49
1 '-{[1 -(3,5-dimetilbenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 97</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 1 -bromometil-3,5-dimetil-benzeno como eletrófilo, o composto do título foi obtido como só-lido branco.
ES-MS m/e (%): 465,4 (M+l-f).
Exemplo 50
4-{[2-metil-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzof uran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]metil}benzoato de metila<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com éster de metilade ácido 4-bromometil-benzóico como eletrófila; o composto do título foi ob-tido como sólido branco.
ES-MS m/e (%): 495,5 (M+H+).
Exemplo 51
4-{[2-metil-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]metil}benzonitrila
<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 4-bromometil-benzonitrila como eletrófila; o composto do título foi obtido como sólido branco.
ES-MS m/e (%): 462,4 (M+H+).
Exemplo 52
1 '-{[1 -(3,5-dif luorobenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 1-bromometil-3,5-difluoro-benzeno como eletrófila; o composto do título foi obtido comosólido branco.
ES-MS m/e (%): 473,4 (M+H+).
Exemplo 53
1 '-{[1 -(2-clorobenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 1 -bromometil-2-cioro-benzeno como eletrófila; o composto do título foi obtido como sólidobranco.
ES-MS m/e (%): 471,3 (M+H+).
Exemplo 54
1 '-{[1 -(2-metoxibenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 1-clorometil-2-metóxi-benzeno como eletrófila; o composto do título foi obtido como sólidobranco.
ES-MS m/e (%): 467,4 (M+H+).
Exemplo 55
1 '-{[1 -(4-metoxibenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 100</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 1-clorometil-4-metóxi-benzeno como eletrófila; o composto do título foi obtido como sólidobranco.
ES-MS m/e (%): 467,4 (M+H+).
Exemplo 56
1 '-[(1-{[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 100</formula><formula>formula see original document page 101</formula>
Seauindo o Procedimento aeral Il descrito anteriormente com 4-c!orometi!-2-(4-cloro-fenil)-tiazol (comercialmente disponível) como eletrófilo, o compostodo título foi obtido como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 554,3.(M+H+).
Exemplo 57
1 '-[(1 -{[2-(4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo o Procedimento gerai Il descrito anteriormente com 4-bromometil-2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazol (a preparação do qual foi descrita emW02004020420) como eletrófilo, o composto do título foi obtido como umsólido branco.
ES-MS m/e (%): 568,3 (M+H+).
Exemplo 58
1 '-[(1-{[2-(2-metoxifenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 101</formula>Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 4-clorometil-2-(2-metóxi-fenil)-5-metil-oxazol (a preparação do qual foi descrita emW02002092084 & W02004031162) como eletrófilo, o composto do título foiobtido como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 548,5 (M+H+).
Exemplo 59
1 '-{[2-metiM -({5-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-1 H-indol-S-iljcarboni^-SH-espiro^-benzofuran-l^-piperidina]
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 4-clorometil-5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazol (a preparação do qual foi descrita emW02004031162) como eletrófilo, o composto do título foi obtido como umsólido branco.
ES-MS m/e (%): 586,3 (M+H+).
Exemplo 60
1 '-[(1 -{[2-(2-f I uorofen i l)-5-meti 1-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 101</formula><formula>formula see original document page 103</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 4-clorometil-2-(2-flúor-fenil)-5-metil-oxazol (comercialmente disponível) como eletrófilo, ocomposto do título foi obtido como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 536,4 (M+H+).
Exemplo 61
1 '-[(1 -{[2-(4-isopropilfenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 103</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazol (a preparação do qual foi descrita emW02002092084 & W02004031162) como eletrófilo, o composto do título foiobtido como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 560,4 (M+H+).
Exemplo 62
1 '-[(1 -{[2-(4-eti Ifeni l)-5-meti 1-1,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 103</formula><formula>formula see original document page 104</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 4-clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazol (a preparação do qual foi descrita emW02002092084) como eletrófilo, o composto do título foi obtido como umsólido branco.
ES-MS m/e (%): 546,4 (M+H+).
Exemplo 63
1 '-[(2-metil-1-{[5-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 104</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazol (a preparação do qual foi descrita em W02004031162)como eletrófilo, o composto do título foi obtido como um sólido branco.ES-MS m/e (%): 532,3 (M+H+).
Exemplo 64
1 '-{[2-metiM -({5-metil-2-[4-(trlfluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]<formula>formula see original document page 105</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol (a preparação do qual foi descrita em J.Med. Chem. 2000, 43, 995-1010) como eletrófilo, o composto do título foiobtido como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 586,3 (M+H+).
Exemplo 65
1 '-{[2-metil-1-({5-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 105</formula>
Seguindo o Procedimento geral Il descrito anteriormente com 4-clorometil-5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil)-oxazol (a preparação do qual foi descrita emW02004031162) como eletrófilo, o composto do título foi obtido como umsólido branco.
ES-MS m/e (%): 586,5 (M+.H+).
Exemplo 66
1 '-[(5-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]<formula>formula see original document page 106</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descritoem J.Org.Chem. 1976, 41, 2628,
- Ácido: ácido 5-cloro-1 H-indol-3-carboxílico (comercialmente disponível),ES-MS m/e (%): 367,1 (M+H+).
Exemplo 67
1 '-[(1-metil-l H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 106</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descritoem J.Org. Chem. 1976, 41, 2628,
-Ácido: ácido 1-metil-1H-indol-3-carboxílico(comercialmentedisponível),ES-MS m/e (%): 347,5 (M+H+).
Exemplo 68
1 '-[(1 -benzil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 106</formula><formula>formula see original document page 107</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descritoem J.Org.Chem. 1976, 41, 2628,
- Ácido: ácido 1 -benzil-1 H-indol-3-carboxílico (descrito em Exemplo 3),ES-MS m/e (%): 423,6 (M+H+).
Exemplo 69
1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 107</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descritoem J.Org.Chem. 1976, 41, 2628,
- Ácido: ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico (a preparação do qual é descritaanteriormente),
ES-MS m/e (%): 367,2 (M+H+).
Acido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico
Empregando um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34,140, de7,0 g (0,046 mmol) de 6-cloro-1 H-indol foi preparado 5,80 g (64%) de ácido6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico como um sólido marrom-claro.
ES-MS m/e (%): 194 (M-H+).
Exemplo 70
1 '-(1 H-indol-3-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 108</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descritoem J. Org. Chem. 1976, 41, 2628,
- Ácido: ácido 1 H-lndol-3-carboxílico (comercialmente disponível),ES-MS m/e (·%): 333,3 (M+H+).
Exemplo 71
N,N-dimetil-2-[3-(1 'H,3H-esplro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]etanamina
<formula>formula see original document page 108</formula>
A uma solução agitada de 20 mg (0,060 mmol) de 1 '-(1 H-indol-3-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (a preparação do qual foi descrita noExemplo 70) em DMF (3 ml) a TA, foram adicionadas 2,9 mg (0,072 mmol)de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada 20 minutos. E em seguida 13mg (0,072 mmol) de (2-cloro-etil)-dimetil-amina em 1 ml de DMF foram adi-cionadas. A mistura foi agitada mais 5 horas a 50°C e em seguida despejadasobre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia instan-tânea (CH2CI2 / MeOH 8/2) forneceu 11 mg (48%) de N,N-dimetil-2-[3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]etanamina como um óleo viscoso. ES-MS m/e (%): 404,3 (M+H+).
Exemplo 72
2-metil-1 -[3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-2-il]butan-1-ona
<formula>formula see original document page 109</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidina] preparada como descritoem J. Org. Chem. 1976, 41, 2628,
- Ácido: ácido 2-(2-metil-butiril)-1H-indol-3-carboxílico (comercialmente dis-ponível),
ES-MS m/e (%): 417 (M+H+).
Exemplo 73
2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]propanonitrila
<formula>formula see original document page 109</formula>A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmol) de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (a preparação do qual foidescrita no Exemplo 69) em 5 ml de DMF foram adicionadas 11,5 mg (0,28mmol) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada a TA durante 30 minu-tos. E em seguida 35 mg (0,26 mmol) de 2-bromo-propionitrila foram adicio-nados. A mistura foi agitada durante a noite e em seguida despejada sobreágua e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foramsecadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia instantânea(EtOAc/Hx, 1:1; SiO2) forneceu 93 mg (91%) de 2-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]propanonitrilacomo um sólido amarelo-claro.
ES-MS m/e (%): 420 (M+H+).
Exemplo 74
3-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]propanonitrila
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmol) de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (a preparação do qual foidescrita no Exemplo 69) em 5 ml de DMF foram adicionadas 11,5 mg (0,28mmol) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada a TA durante 30 minu-tos. E em seguida 35 mg (0,26 mmol) de 3-bromo-propionitrila foram adicio-nadas. A mistura foi agitada durante dois dias a TA e em seguida despejadasobre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia instan-tânea (EtOAc/Hx, 2:1; SiO2) forneceu 105 mg (96%) de 3-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il] propanonitrilacomo um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 420 (M+H+).
Exemplo 75
4-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]butanenitrila
<formula>formula see original document page 111</formula>
A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmol) de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (a preparação do qual foidescrita no Exemplo 69) em 5 ml de DMF foram adicionadas 11,5 mg (0,28mmol) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada a TA durante 30 minu-tos. E em seguida 35 mg (0,26 mmol) de 4-bromo-butironitrilo foram adicio-nadas. A mistura foi agitada durante dois dias a TA e em seguida despejadasobre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia instan-tânea (EtOAc/Hx, 2:1; SiO2) forneceu 99 mg (88%) de 4-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]butanenitrilacomo um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 434 (M+H+).
Exemplo 76
[6-cloro-3-(1 'H^H-espirop-benzofuran-l ,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]acetonitrila<formula>formula see original document page 112</formula>
A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmol) de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 (4'-piperidina] (a preparação do qual foidescrita no Exemplo 69) em 5 ml de DMF foram adicionadas 11,5 mg (0,28mmol) de NaH (60% em óleo). A mistura foi agitada a TA durante 30 minu-tos. E em seguida 35 mg (0,26 mmol) de bromo-acetonitrila foram adiciona-das. A mistura foi agitada durante a noite a TA e em seguida despejada so-bre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadasforam secadas em Na2SC^ e concentradas em vácuo. Cromatografia instan-tânea (EtOAc/Hx, 2:1; SiO2) forneceu 43 mg (41%) de [6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -iljacetonitrila co-mo um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 406 (M+H+).
Exemplos de compostos de fórmula (l-e)
Exemplo 77
1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 112</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:- Amina: espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina] comercialmente disponível- Ácido: ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico (descrito no Exemplo 5),ES-MS m/e (%): 367,4 (Μ+Ι-Γ).
Exemplo 78
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 113</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina] comercialmente disponível
- Ácido: ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (descrito no ExemploES-MS m/e (%): 437,6 (M+H+).
Exemplo 79
1 '-(1 H-indol-3-ilcarbonil)espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 113</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina] comercialmente disponível
- Ácido: ácido 1H-lndol-3-carboxílico (comercialmente disponível),ES-MS m/e (%): 333,4 (M+H+).
Exemplo 80
1 '-[(6-cloro-5-flúor-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[1 -benzofuran-3,4'- 1)piperidina]
<formula>formula see original document page 114</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina] comercialmente disponível
- Ácido: ácido 6-cloro-5-flúor-1H-indol-3-carboxílico (a preparação do qual édescrita anteriormente),
ES-MS m/e (%): 385,1 (M+H+).
a) 6-cloro-5-flúor-1 H-indol:
Seguindo o procedimento descrito em W09747598, de 6-cloro-5-flúor-1 H-indol-2,3-diona foi preparado 6-cloro-5-flúor-1 H-indol.
b) Ácido 6-cloro-5-flúor-1H-indol-3-carboxílico:
Seguindo um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34, 140, de0,25 g (1,47 mmol) de 6-cloro-5-flúor-1 H-indol foi preparado 0,35 g (90%) deácido 6-cloro-5-flúor-1H-indol-3-carboxílico como um sólido marrom-claro.ES-MS m/e (%): 213 (M-H+).
Exemplo 81
2-[6-cloro-3-(1 'H-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N,N-dimetiletanamina
<formula>formula see original document page 114</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito anteriormente com (2-cloro-etil)-dimetil-amina comercialmente disponível como eletrófilo, o composto dotítulo foi obtido como óleo viscoso incolor.
ES-MS m/e (%): 438,1 (M+H+).
Exemplo 82
1 '-{[6-cloro-1 -(2-pirrolidin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 115</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito anteriormente com 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina comercialmente disponível como eletrófilo, o compostodo título foi obtido como a óleo viscoso incolor.
ES-MS m/e (%): 464,0 (M+H+).
Exemplo 83
3-[6-cloro-3-(1 ^espirofl-benzofuran-3,4'-piperídin]-1 -ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dimetilpropan-1 -amina
<formula>formula see original document page 115</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito anteriormente com (3-cloro-propil)-dimetil-amina comercialmente disponível como eletrófilo, o compostodo título foi obtido como óleo viscoso incolor.ES-MS m/e (%): 452,0 (M+H+).
Exemplo 84
1'-{[6-cloro-1-(2-morfolin-4-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 116</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito anteriormente com 4-(2-cloro-etil)-morfolina comercialmente disponível como eletrófilo, o compostodo título foi obtido como a óleo viscoso incolor.ES-MS m/e (%): 480,1 (M+H+).
Exemplo 85
2-[6-cloro-3-(1 'H-esplro[1 -benzofuran-3,4'-piperldin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dietiletanamina
<formula>formula see original document page 116</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito anteriormente com (2-bromo-etil)-dietil-amina comercialmente disponível como eletrófilo, o com-posto do título foi obtido como óleo viscoso incolor.
ES-MS m/e (%): 466,2 (M+H+).
Exemplo 86
1 '-({6-cloro-1-[2-(1 H-pirrol-1-il)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 117</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito anteriormente com 1-(2-cloro-etil)-1 H-pirrol comercialmente disponível como eletrófilo, o compostodo título foi obtido como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 460,2 (M+H+).
Exemplo 87
1 '-{[6-cloro-1 -(2-oxo-2-piperidin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 117</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito anteriormente com 2-cloro-1-piperidin-1-il-etanona comercialmente disponível como eletrófilo, o com-posto do título foi obtido como um sólido branco.ES-MS m/e (%): 492,2 (M+H+).
Exemplos de compostos de fórmula (l-b)
Exemplo 88
1 '-{[6-Cloro-l -(3-fluorobenzoil)-1 H-lndol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina<formula>formula see original document page 118</formula>
Seguindo ο Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com 3-fluorocloreto de benzoíla comercial-mente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 488,5 (M+H+).
Exemplo 89
1 '-{[6-Cloro-l -(2-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 118</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com 2-fluorocloreto de benzoíla comercial-mente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 488,4 (M+H+).
Exemplo 90
1 '-{[6-Cloro-l -(3,5-dif luorobenzoll)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina<formula>formula see original document page 119</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1 ^-diidroespiroNndol-S^-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8 acima) com 3,5-difluorocloreto de benzoílacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 506,4 (M+H+).
Exemplo 91
1 '-{[6-Cloro-1 -(2,3-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 119</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1 ,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com 2,3-difluorocloreto de benzoíla comer-cialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 506,4 (M+H+).
Exemplo 92
1 '-({6-Cloro-1 -[(3,5-dlfluorofenil)sulfonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 119</formula><formula>formula see original document page 120</formula>
Seguindo ο Procedimento geral Vll como descrito acima, a sulfonilação de1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 8) com 3,5-difluorocloreto de benzenossul-fonila comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 542,4 (M-H+).
Exemplo 93
1 '-{[6-Cloro-1 -(3,5-dif luorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 120</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com cloreto de 3,5-difluorobenzila comerci-almente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 492,4 (M+H+).
Exemplo 94
1 '-{[6-Cloro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-lndol-3-il]carbonll}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina<formula>formula see original document page 121</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespirofindol-S^-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com cloreto de 3-fluorobenzila comercial-mente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 474,4 (M+H+).
Exemplo 95
2-[6-Cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-1 -(3,5-difluorofenil)etanona
<formula>formula see original document page 121</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1!-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com 2-cloro-1-(3, 5-difluoro-fenil)-etanonacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 520,4 (M+H+).
Exemplo 96
2-[6-Cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-1 -(3,4-difluorofenil)etanona<formula>formula see original document page 122</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com 2-cloro-1-(3,4-difluoro-fenil)-etanonacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 520,4 (M+H+).
Exemplo 97
2-[6-Cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espiroIindol-S^-piperidinl-l '-iIcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-1 -(2-f luorofenil)etanona
<formula>formula see original document page 122</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com 2-cloro-1-(2-flúor-fenil)-etanona comer-cialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 502,5 (M+H+).
Exemplo 98
2-[6-Cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espirotindol-S^-piperidinKI '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N,N-dietiletanamina<formula>formula see original document page 123</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-l H=indo!-3-i!)carboni!]-1,2-diidroespiro[indo!-3,4'-pipendina3 (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com brometo de dietilaminoetila comercial-mente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 465,4 (M+H+).
Exemplo 99
2-[6-Cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dietilacetamida
<formula>formula see original document page 123</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com 2-cloro-/V,/V-dietil-acetamida comerci-almente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 479,5 (M+H+).
Exemplo 100
2-[6-Cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espirotindol-S^-piperidinl-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N,N-dimetilacetamida<formula>formula see original document page 124</formula>
Seguindo ο Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com 2-cloro-/V,A/-dietil-acetamida comerci-almente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 451,5 (M+H+).
Exemplo 101
2-[6-Cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espirotindol-S^-piperidinH '-ilcarbonii)-1 H-indol-1 -il]-1 -piridin-2-iletanona
<formula>formula see original document page 124</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com 2-cloro-1-piridin-2-il-etanona comerci-almente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 485,4 (M+H+).
Exemplo 102
1 '-{[6-Cloro-1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 124</formula><formula>formula see original document page 125</formula>
Seguindo ο Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-l H-indo!-3-i!)carbonil]-1 i2-diidroespiro[indol-3í4,-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com 3-bromometil-piridina comercialmentedisponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 457,2 (M+H+).
Exemplo 103
1 '-{[6-Cloro-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 125</formula>
Seguindo o Procedimento gerai Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 8) com éster de piridin-2-ilmetila de ácido me-tanossulfônico (descrito em WO 9955318) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 457,2 (M+H+).
Exemplos de compostos de fórmula (l-c)
Exemplo 104
1 '-{[6-Cloro-1 -(2-oxo-2-piperidin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona<formula>formula see original document page 126</formula>
Seguindo ο Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita no Exemplo 16) com 2-cloro-1-piperidin-1-il-etanona comercialmente disponível como eletrófilo, o compostodo título foi obtido como um pó branco.
ES-MS m/e (%): 506,0 (M+H+).
Exemplo 105
1 '-{[6-Cloro-l -(2-morf ol i η-4-i l-2-oxoeti l)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 126</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita no Exemplo 16) com 2-cloro-1-morfolin-4-il-etanona comercialmente disponível como eletrófilo, o compostodo título foi obtido como um pó branco.
ES-MS m/e (%): 508,1 (M+H+).Exemplo 106
2-{6-Cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dimetilacetamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita no Exemplo 16) com 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida comercialmente disponível como eletrófilo, o composto dotítulo foi obtido como um pó branco.
ES-MS m/e (%): 466,1 (M+H+).
Exemplo 107
2-{6-Cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dietilacetamida
<formula>formula see original document page 127</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita no Exemplo 16) com 2-cloro-N,N-dietil-acetamida comercialmente disponível como eletrófilo, o composto dotítulo foi obtido como um pó branco.ES-MS m/e (%): 494,1 (M+H+).
Exemplo 108
1'-{[6-Cloro-1-(piperidin-1-ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 128</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita no Exemplo 16) com cloreto de pi-peridina-1-carbonila comercialmente disponível como eletrófilo, o compostodo título foi obtido como um pó branco.
ES-MS m/e (%): 492,1 (M+H+).
Exemplo 109
{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-esplro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1-il}acetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 128</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita no Exemplo 16) com éster de terc-butila de ácido cloro-acético comercialmente disponível como eletrófilo, ocomposto do título foi obtido como um pó branco.
ES-MS m/e (%): 495,2 (M+H+).
Exemplo 110
2-{6-Cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dimetilacetamida
<formula>formula see original document page 129</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita no Exemplo 19) com 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida comercialmente disponível como eletrófilo, ocomposto do título foi obtido como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 484,0 (M+H+).
Exemplo 111
1 '-({6-Cloro-1 -[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-f lúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 129</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita em Exemplo 19) com (2-cloro-etil)-dimetil-amina comercialmente disponível como eletrófilo, o com-posto do título foi obtido como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 470,1 (M+H+).
Exemplo 112
{6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}acetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 130</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita em Exemplo 19) com és-ter de terc-butila de ácido cloro-acético comercialmente disponível como ele-trófilo, o composto do título foi obtido como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 513,2 (M+H+).
Exemplo 113
1 '-{[6-Cloro-1 -(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 130</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita em Exemplo 19) com 2-cloro-1-morfolin-4-il-etanona comercialmente disponível como eletrófilo, ocomposto do título foi obtido como um sólido branco.ES-MS m/e (%): 526,2 (M+H+).
Exemplo 114
1'-({6-Cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 131</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita em Exemplo 19) com 2-cloro-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona comercialmente disponível como ele-trófilo, o composto do título foi obtido como um sólido branco.ES-MS m/e (%): 539,4 (M+H+).
Exemplo 115
2-{6-Cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1-il}acetamida
<formula>formula see original document page 131</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita em Exemplo 19) com és-ter de metila de ácido cloro-acético comercialmente disponível como eletrófi-lo, um intermediário de éster {6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4-piperidin]-il}carbonin-1H-indol-l-il}acetato de metila foiobtido como um sólido branco.
Este composto intermediário, {6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 "H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-r-il)carbonil]-1H-indol-1-il}acetato de metila, foientão hidrolisado usando condições padrão (1M de NaOH aquoso, MeOH,temperatura ambiente) para fornecer ácido {6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacético comoum sólido branco.
Um acoplamento de amida entre ácido {6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacético eNH4OH (25% em água) forneceu o composto do título como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 456,4 (M+H+).
Exemplo 116
2-{6-Cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1-il}-N-metilacetamida
<formula>formula see original document page 132</formula>
Um acoplamento de amida entre ácido {6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacético (descri-to aqui acima) e metil amina forneceu o composto do título como um sólidobranco.
ES-MS m/e (%): 470,3 (M+H+).Exemplo 117
1 '-{[6-Cloro-1 -(2-oxo-2-piperazin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 133</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (a preparação do qual foi descrita em Exemplo 19) com és-ter de terc-butila de ácido 4-(2-cloro-acetil)-piperazina-1-carboxílico comerci-almente disponível como eletrófilo, o composto do título foi obtido como umsólido branco após remoção do grupo de proteção Boc sob condições pa-drão (TFA / diclorometano, temperatura ambiente).
ES-MS m/e (%): 525,1 (M+H+).
Exemplo 118
2-{6-Cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida
<formula>formula see original document page 133</formula>
Um acoplamento de amida entre ácido {6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacético (descri-to aqui acima) e N,N-dimetil-etano-1,2-diamina forneceu o composto do títulocomo um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 527,2 (M+H+).
Exemplo 119
2-{6-Cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1-il}-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida
<formula>formula see original document page 134</formula>
Um acoplamento de amida entre ácido {6-cloro-3-[(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacético (descrito aquiacima) e N,N-dimetil-etano-1,2-diamina forneceu o composto do título comoum sólido branco.
ES-MS m/e (%): 509,2 (M+H+).
Exemplo 120
2-{6-Cloro-5-metil-3-[(3-oxo-1lH,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida
a) 1 -(6-Cloro-5-metil-1 H-indol-3-il)-2.2.2-trifluoro-etanona
<formula>formula see original document page 134</formula>
Empregando um procedimento descrito em J. Med. Chem. 1991, 34, 140, de0,250 g (0,002 mol) de 6-cloro-5-metil-1 H-indol foram preparadas 0,38 g(96%) de 1-(6-cloro-5metil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona como um só-lido branco.
b) 2-f6-Cloro-5-metil-3-(2.2.2-trifluoro-acetil)-indol-1-in-N.N-dimetil-acetamida<formula>formula see original document page 135</formula>
A uma solução agitada de 1-(6-cloro-5metil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (0,38 g) em 10 ml de DMF a O0C foram adicionadas 64 mg (1,1 eq.)de NaH (60% em óleo). Após agitar a mistura durante 30 minutos, foram adi-cionadas 0,16 ml (1,1 eq.) de cloreto de dimetilamino-acetila. A mistura foiagitada durante mais uma hora e em seguida despejada sobre água e extra-ída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas emNa2SO4 e concentradas em vácuo para fornecer 300 mg (60%) do compostodo título como um sólido branco.
c) Ácido 6-cloro-1 -dimetilcarbamoilmetil-5-metil-1 H-indol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 135</formula>
Usando um procedimento similar ao descrito em J. Med. Chem. 1991, 34,140, a partir de 0,280 g de 2-[6-cloro-5-metil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida foi preparado 0,18 g (76%) do composto do títulocomo um sólido branco.
d) 2-(6-cloro-5-metil-3-f(3-oxo-1 'H,3H-espiror2-benzofuran-1.4'-piperidin1-1 '-il)carbonilH H-indol-1 -il)-N.N-dimetilacetamida<formula>formula see original document page 136</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada como des-crito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628,
- Ácido: Ácido 6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetil-5-metil-1H-indol-3-carboxílico ,ES-MS m/e (%): 480,3 (M+H+).
Exemplo 121
1 '-[(1 -Benzil-2-metil-1 H-indoI-3-il)carbonil]-5-bromo-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
a) 5-Bromo-1 '-metil-3H-espiror2-benzofüran-1.4'-piDeridinl-3-ona
<formula>formula see original document page 136</formula>
Butillítio (97,2 ml de 1,47 M de solução em hexano, 143 mmols) foi adiciona-do em gotas a uma solução de ácido 2,5-dibromo-benzóico (20 g, 72 mmols)em THF seco (300 ml) a -78° C durante um período de 3,5 horas sob umaatmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 2horas. Uma solução de N-metil piperidona (11,31 g, 99 mmols) em hexano(40 mL) foi adicionada em gotas durante 30 minutos à mistura de reação a -78°C. A mistura de reação foi deixada atingir temperatura ambiente e agita-ção foi continuada durante a noite. A mistura de reação foi adicionada a umamistura de água (500 ml) e éter (300 mL). A camada aquosa foi extraída cométer (5 X 150 mL) e acidificada com HCI concentrado (para pH 2-3) e extraí-da com éter (2 X 150 ml). A solução acídica foi fervida durante 1 hora e emseguida resfriada para 0-5°C e tornada alcalina (para pH 9-10) com NaOHaquoso. A solução fria foi rapidamente extraída com clorofórmio (5 X 300mL). Os extratos de clorofórmio combinados foram lavados com água (150ml), secados sobre sulfato de sódio e evaporados sob pressão reduzida. Oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (100-200)eluindo com metanol em diclorometano (0,5% a 2,5%) para fornecer o pro-duto desejado (4,2 g, 20%).
1H-RMN (400MHz, CDCI3): õ 1,71 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 2,15-2,24 (m, 2H),2,37 (s, 3H), 2,45-2,52 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 2H), 7,26 (d, J = 8,25 Hz, 1H),7,75 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz1 1H). 13C-RMN (100MHz, CDCI3): 5 35,95, 46,05,51,42, 84,00, 122,54, 122,97, 127,52, 128,64, 137,06, 152,24, 167,77.
b) 5-Bromo-3H-espiro[2-benzofuran-1.4'-piperidina]-1'-carbonitrila
<formula>formula see original document page 137</formula>
Uma solução da N-metilpiperidina (3.0 g, 10 mmols) em clorofórmio (50 ml)foi adicionada em gotas a uma solução em ebulição agitada de brometo decianogênio (12,16 g, 120 mmols) em clorofórmio (100 ml) sob uma atmosferade nitrogênio e a solução resultante foi refluxada durante a noite. A misturade reação foi resfriada e lavada com 25 mL de 5% de HCI e em seguida com20 ml de água. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e eva-porada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia decoluna de sílica-gel (100-200) eluindo com metanoi em diclorometano (0,5%to 1,0%) para obter o produto puro (1,6 g, 51%).
1H-RMN (400MHz, CDCI3): õ 1,72 (d, J = 14.2Hz, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H),3,37-3,59 (m, 4H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,0, 1,7Hz, 1H),8,03 (d, J = 1,7Hz, 1H).
c) 5-Bromo-3H-espiro[2-benzofuran-1.4'-piperidinl-3-ona<formula>formula see original document page 138</formula>
Uma mistura de cianoamina (1,0 g, 3,2 mmols) e 20% de HCI (12 ml) foi a-quecida sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio durante 6 horas. A mis-tura de reação foi resfriada para 0-5°C e pH foi ajustado para 9-10 com solu-ção de NaOH aquosa e rapidamente extraído com clorofórmio (3 X 50 ml).
Os extratos combinados foram lavados com água, a camada orgânica foisecada sobre sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida. O resíduofoi lavado com hexano destilado e secado sob vácuo elevado para obter oproduto puro (0,64 g, 70%).
IR (KBr) 3333,84, 290,53, 283525, 2811,07, 2749,38, 1756,04, 1470,28,1415,14, 1271,03, 1196,28, 1083,84, 929,07, 831,50, 792,35, 734,78,691,24, 548,46, 534,50 cm"1, 1H-RMN (400MHz, CDCI3): õ 1,66-1,72 (m, 2H),2,02-2,09 (m, 2H), 3,07-3,18 (m, 4H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J =7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 1,7Hz, 1H), 13C-RMN (100MHz, CDCI3): õ 6,33,42,49, 85,23, 122,61, 122,93, 127,39, 128,64, 137,07, 152,44, 167,91, FIA-MS: 282,1 e 284,1; Ci2 H1279BrNO2 [MH+] requires 282,1, pf: 162-163°C,
d) 1 '-K1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonill-5-bromo-3H-espiror2-benzofuran-1,4'-piperidinl-3-ona
<formula>formula see original document page 138</formula>
Seguindo o Procedimento geral I como descrito acima, a acilação de 5-bromo-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona com ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (preparação descrita em Exemplo 1), forneceu ocomposto do título.
ES-MS m/e (%): 531,5(M+H+).
Exemplo 122
1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
a) 6-flúor-1 '-metil-3H-espiror2-benzofuran-1.4'-piperidin1-3-ona
<formula>formula see original document page 139</formula>
A uma solução do ácido 2-bromo-4-flúor-benzóico substituído (10,9 g, 50mmols) em THF seco (200 ml) a -78°C n-butillítio (1,6 M em hexanos)(100mmols) foi adicionado em gotas (3 horas) e a solução resultante foi agi-tada mais 2 horas na mesma temperatura. 4-Piperidona de N-metila recen-temente destilada (7,91 g, 70mmols) em hexano seco (25 ml) foi adicionadadurante 30 minutos na mesma temperatura. A mistura foi então deixada agi-tar a TA e foi finalmente adicionada a éter (200 ml) e água (300 ml). A ca-mada básica (aquosa) foi extraída com éter (5 X 100 ml) e a camada aquosafoi acidificada com ácido clorídrico concentrado (pH 2-3) e extraída com éter.A solução aquosa foi fervida durante 1 hora e foi então resfriada para 0-5°Ce tornada alcalina (pH 9-10) com hidróxido de sódio aquoso frio. A soluçãofria foi rapidamente extraída com clorofórmio (5 X 200 ml). Os extratos declorofórmio combinados foram lavados com água, secados, concentradospara fornecer sólido amareio-claro que foi purificado sobre aiumina neutraeluindo com um gradiente de 30-50% de acetato de etila-hexano para obter1,75 g (15%) do produto desejado como um sólido branco.1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): .51,68-1,75 (m, 2H), 2,18-2,19 (m, 1H), 2,38 (s,3H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,68-2,84 (m, 2H), 2,84-2,85 (m, 1H), 7,02-7,05 (m,1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,84-7,87 (m, 1H); FIA-MS: 236 (M + 1).
b) 6-Flúor-3-oxo-1 'H.3H-espiror2-benzofuran-1,4'-piperidinal-1 '-carbonitrila<formula>formula see original document page 140</formula>
A uma solução de e-flúor-V-metil-SH-espiro^-benzofuran-l^-piperidinj-S-ona (1,17 g, 5 mmols) em clorofórmio seco (10 ml) foi adicionado cianogeni-obrometo (60 mmols) e a solução resultante foi refluxada durante 36 horas.
A mistura de reação foi extraída com 5% de HCI (5 ml) e em seguida comágua (2,5 ml). A solução de clorofórmio foi secada (MgSO4 anidroso) e con-centrada para fornecer um sólido amarelo pálido que foi cromatografado so-bre SiO2 eluindo com 1% de MeOH-diclorometano para fornecer 858 mg(70%) do produto desejado como um sólido branco.
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): .01,72-1,76 (m, 2H), 2,22-2,30 (m, 1H), 3,48-3,60(m, 4H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,11-7,28 (m, 1H), 7,89-7,92 (m, 1H); IV (KBr):3492, 3043, 2216, 1760, 1602, 1478 cm1.
c) 5-(2-hidroxietoxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 140</formula>
6-Flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]-1 '-carbonitrila(1,23 g, 5 mmols) foi aquecida com etileno glicol (5 ml) e hidróxido de sódio(0,82 g, 20,5 mmols) durante 15-20 minutos a 130°C. A maior parte do etile-no glicol foi removida por destilação sob vácuo elevado. A mistura de reaçãoresidual foi diluída com água e extraída repetidamente com clorofórmio. Osorgânicos combinados foram secados e concentrados para fornecer um ma-terial semi-sólido que foi purificado sobre coluna de AI2O3 em eluição com 5-7% de MeOH/CH2CI2 contendo NH3 (aquoso) para produzir 789 mg (60%) doproduto desejado como um sólido amarelo pálido.
1H-RMN (de-DMSO, 400 MHz): .51,47-1,50 (m, 2H), 2,03-2,10 (m, 2H), 2,79-2,85 (m, 2H), 2,95-2,97 (m, 2H), 3,73-3,76 (m, 2H), 4,12-4,14 (m, 2H), 7,09(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 13C-RMN (d6-DMSO, 100 MHz): .635,9, 42,3, 59,3, 70,4, 84,6, 106,4, 116,6, 117,0, 126,8,156,9, 163,9, 168,5; FIA-MS: 264,3 (M + 1).
d) 1 '-f( 1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonill-6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiror2-benzofuran-1.4'-piperidin1-3-ona
<formula>formula see original document page 141</formula>
Seguindo o Procedimento geral I como descrito acima, a acilação de 5-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona com ácido 1 -benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (preparação descrita em Exemplo 1),forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 511,6(M+H+).
Exemplo 123
1 '-({1 -[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-5-metóxi-2-metil-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 141</formula>
Seguindo o Procedimento geral I como descrito acima, a acilação de 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrita em E-xemplo 16 acima, com ácido 1-[2-(3,4-dimetóxi-fenil)-etil]-5-metóxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílico comercialmente disponível, forneceu o composto dotítulo.
ES-MS m/e (%): 555,3 (M+H+).
Exemplo 124
1'-{[1 -(4-EtoxifeniI)-5-metóxi-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzof uran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 142</formula>
Seguindo o Procedimento geral I como descrito acima, a acilação de 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrita em E-xemplo 16, com ácido 1-(4-etoxifenil)-5-metóxi-2-metil-1H-indol-3-carboxílicocomercialmente disponível, forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 511,5 (M+H+).
Exemplo 125
5-Bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 142</formula>
Seguindo o Procedimento geral I como descrito acima, a acilação de 5-bromo-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona com ácido 1H-indol-3-carboxílico (comercialmente disponível), forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 459,3(M+H+).
Exemplo 126
1 '-[(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzof uran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 143</formula>
Seguindo o Procedimento geral I como descrito acima, a acilação de 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito em E-xemplo 16 acima com ácido 1-benzil-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico (prepara-ção descrita em Exemplo 1), forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%)': 451,6(M+H+).
Exemplo 127
1'-{[6-Cloro-1 -(3,5-difluorofenil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 143</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vl como descrito acima, a arilação de 1 '-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com ácido 3,5-difluorofenilborônicocomercialmente disponível forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 493,1 (M+H+).
Exemplo 128
1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 144</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16 acima) com 3-fluorocloreto de benzoNa comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 503,4(M+H+).
Exemplo 129
1 '-{[6-Cloro-1 -(2-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 144</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com cloreto de 2-fluorobenzoíla comercialmente disponível forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 503,4(M+H+).
Exemplo 130
1 '-{[6-Cloro-1 -(3,5-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 145</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com 3,5-difluorocloreto de benzoílacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 521,4(M+H+).
Exemplo 131
1 '-{[6-Cloro-1 -(2,3-difluorobenzoil)-1 H-lndol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 145</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com 2,3-difluorocloreto de benzoílaforneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 521,4(M+H+).
Exemplo 1321 '-({6-Cloro-1 -[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 146</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a sulfonilação de1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 16 acima) com 3,5-difluorocloretode benzenossulfonila comercialmente disponível forneceu o composto dotítulo.
ES-MS m/e (%): 557,4(M+H+).
Exemplo 133
1 '-{[6-Cloro-1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 146</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16 acima) com cloreto de 3,5-difluorobenzila comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 507,4(M+H+).
Exemplo 1341 '-{[6-Cloro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 147</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com cloreto de 3-fluorobenzila co-mercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 489,4(M+H+).
Exemplo 135
1 '-({6-Cloro-1 -[2-(3-f I uorof en i l)-2-oxoeti l]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 147</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com 2-cloro-1-(3-flúor-fenil)-etanonacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 517,4(M+H+).
Exemplo 136
1 '-({6-Cloro-1 -[2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-ll}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 148</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com 2-cloro-1-(2,5-difluoro-fenil)-etanonaetanona comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 535,4(M+H+).
Exemplo 137
1 '-{[6-Cloro-1 -(3-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 148</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 3-fluorocloreto de ben-zoíla comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 521,4(M+H+).
Exemplo 138
1 '-{[6-Cloro-1 -(2-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona<formula>formula see original document page 149</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 2-fluorocloreto de ben-zoíla comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 521,4(M+H+).
Exemplo 139
1'-{[6-Cloro-1-(2,3-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 149</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 3,5-difluorocloreto debenzoíla comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 539,4(M+H+).
Exemplo 140
1 '-{[6-Cloro-1 -(2,3-difluorobenzoil)-1 H-lndol-3-il]carbonil}-5-f lúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 150</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 2,3-difluorocloreto debenzoíla comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 539,3(M+H+).
Exemplo 141
1 '-({6-Cloro-1 -[(3,5-dif luorofenil)sulfonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 150</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a sulfonilação de1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 3,5-difluorocloreto de benzenossulfonila comercialmente disponível forneceu ocomposto do título.
ES-MS m/e (%): 575,3(M+H+).
Exemplo 1421 '-{[6-Cloro-1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 151</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com cloreto de 3,5-difluorobenzila comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 525,4(M+H+).
Exemplo 143
1 '-{[6-Cloro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 151</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com cloreto de 3-fluorobenzilacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 507,4(M+H+).
Exemplo 1441 '-({6-C loro-1 -[2-(3-f I uorofen i l)-2-oxoeti l]-1 H-i ndol-3-i IJcarbon i l)-5-f I úor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 152</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 2-cloro-1-(3-flúor-fenil)-etanona comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 535,4 (M+H+).
Exemplo 145
5-Bromo-1'-{[6-cloro-1-(3-fluorobénzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 152</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 5-bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona com 3-fluorocloreto de benzoíla comercialmente disponívelforneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 581,2(M+H+).
Exemplo 1465-Bromo-1 '-{[6-cloro-1 -(2-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 153</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 5-bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona com 3-fluorocloreto de benzoíla comercialmente disponívelforneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 581,2(M+H+).
Exemplo 147
5-Bromo-1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-dif luorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 153</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 5-bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona com 3,5-cloreto de difluorobenzoíla comercialmente disponí-vel forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 599,2(M+H+).
Exemplo 1485-Bromo-1 '-{[6-cloro-1 -(2,3-dif luorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 154</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 5-bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona com 2,3-difluorocloreto de benzoíla comercialmente disponí-vel forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 599,2(M+H+)
Exemplo 149
5-Bromo-1 '-({6-cloro-1 -[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 154</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a sulfonilação de 5-bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona com 3,5-difluorocloreto de benzenossulfonila comercialmen-te disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 635,2(M+H+).
Exemplo 1505-Bromo-1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorobenzÜ)-1 H-indoi-3-ii]carbonii}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 155</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 5-bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona com cloreto de 3,5-difluorobenzila comercialmente disponí-vel forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 585,2(M+H+).
Exemplo 151
5-Bromo-1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 155</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 5-bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona com cloreto 3-fIuorobenzila comercialmente disponível for-neceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 567,3(M+H+).
Exemplo 1525-Bromo-1 '-({6-cloro-1-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 156</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 5bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carboni(]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona com 2-cloro-1-(3-flúor-fenil)-etanona comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 595,3(M+H+).
Exemplo 153
1'-({6-Cloro-1-[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 156</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 3Hespiro[2-benzofuran-1 (4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito no Exempio 16 com 2-cloro-1-(3-flúor-fenil)-etanona comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 517,4(M+H+).Exemplo 154
1 '-({6-Cloro-1 -[2-(3,4-dif I uorofen i l)-2-oxoeti l]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 157</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito no Exem-plo 16 acima com 2-cloro-1-(3,4-difluoro-fenil)-etanona comercialmente dis-ponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 535,4(M+H+).
Exemplo 155
1 '-{[6-C loro-1 -(3-f I uorof en i l)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 157</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vl como descrito acima, a arilação de 1 '-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16 acima) com ácido 3-fluorofenilborônico comercialmente disponível forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 475,0(M+H+).
Exemplo 156
1 '-[(1 -Bifenil-3-il-6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 158</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vl como descrito acima, a arilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com ácido 3-bifenilborônico comer-cialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 533,0(M+H+).
Exemplo 157
1 '-[(1 -Bifenil-2-il-6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 158</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vl como descrito acima, a arilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com ácido 2-bifenilborônico comer-cialmente disponível forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 533,0(M+H+).
Exemplo 158
1 '-{[1 -(Bifenil-3-ilcarbonil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espirò[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 159</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com cloreto de bifenil-3-carbonilacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 561,4(M+H+).
Exemplo 159
1 '-[(6-Cloro-1 -piridin-2-il-1 H-indol-3-M)carbonil]-3H-espiro[2-benzof uran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 159</formula>
A uma solução de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 16 acima) em DMFseco foi adicionado NaH (1 eq) e a mistura de reação agitada em temperatu-ra ambiente durante 30 minutos e em seguida tratada com 2-fluoropiridina(1,5 eq) e aquecida a 140 0C sob irradiação de microondas durante 15 minu-tos. Purificação por HPLC preparativa forneceu o produto desejado em 38%de produção.
ES-MS m/e (%): 458,1 (M+H+).
Exemplo 160
1 '-[(6-Cloro-1 -piridin-2-il-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 160</formula>
A uma solução de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) emDMF seco foi adicionado NaH (1 eq) e a mistura de reação agitada em tem-peratura ambiente durante 30 minutos e em seguida tratada com 2-fluoropiridina (1,5 eq) e aquecida a 140 0C sob irradiação de microondas du-rante 15 minutos. Purificação por HPLC preparativa forneceu o produto de-sejado em 36% de produção.
ES-MS m/e (%): 476,0(M+H+).
Exemplo 161
1 '-({6-Cloro-1 -[(2-metilpiridin-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona<formula>formula see original document page 161</formula>
Seguido o Procedimento geral III como descrito acima, a alquilacao de 1'-[(6-cloro-1H-indol-S-il)carbonill-S-flúor-SH-espiro[2-benzofuran-l,4-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 4-clorometil-2-metil-piridina (descrita em WO 2006023707) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 504,2(M+H+).
Exemplo 162
1 '-[(1 -{[4-Amino-2-(metoximetil)pirimidin-5-il]metil}-6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 161</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 5-clorometil-2-metóxi-pirimidin-4-ilamina forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 550,2(M+H+).
Exemplo 163
1 '-({1 -[(4-Amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 162</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19 acima) com 5-clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina (descrita em Pharmaceutical Chemistry Journal(Translation de Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal) (1999), 33(2), 101-103)forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 520,2(M+H+).
Exemplo 164
1 '-({6-Cloro-1 -[(6-cloropiridin-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 162</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 2-cloro-5-clorometilpiridina comercialmente disponível forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 524,1 (M+H+).
Exemplo 165
1 '-({6-Cloro-1 -[(3-cloro-6-metilpiridazin-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 163</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19 acima) com 3-cIoro-4-clorometil-6-metil-piridazina (preparada por US 3453277) forneceu o com-posto do título.
ES-MS m/e (%■): 539,1(M+H+).
Exemplo 166
1 '-{[6-Cloro-1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 163</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 4-bromometil-piridinacomercialmente disponível forneceu o composto do título.1H-RMN (300MHz, CDCI3): S 1,75 (m, 2H), 2,26-2,39 (m, 2H), 3,3 (m, 2H),4,45 (m, 2H), 5,6 (s, 2H), 7,15 (m, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,8 (d,1H), 7,92 (m,1H),8,03 (s,1H), 8,52(d,2H).
Exemplo 167
1 '-{[6-Cloro-1 -(2-piridin-4-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 164</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 4-(2-bromo-etil)-piridinacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 504,2(M+H+).
Exemplo 168
1 '-{[6-Cloro-1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l^-piperidirO-S-ona
<formula>formula see original document page 164</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-
N[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com 4-bromometil-piridina comerci-almente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 472,3(M+H+).
Exemplo 169
1 '-{[6-Cloro-1 -(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-f!úor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 165</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19 acima) com 2-bromo-1-piridin-2-iletanona comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 518,4(M+H+).
Exemplo 170
1 '-({6-Cloro-1 -[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona<formula>formula see original document page 166</formula>
Seguido o Procedimento geral III como descrito acima, a alquilacao de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 2-bromo-1-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etanona (descrita em Journal de Medicinal Chemistry(1992), 35(14), 2617-26) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 598,4(M+H+).
Exemplo 171
1 '-{[6-Gloro-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 166</formula>
a) Éster de piridin-3-ilmetila de ácido metanossulfônico
A uma mistura de 2-(hidroximetil)piridina , DMAP e NEt3 foi lentamente adi-cionado MsCI a 0°C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambi-ente durante 1 hora. A mistura de reação foi extraída com água e diclorome-tano. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi eva-porado. Cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano / MeOH 99:1)forneceu o composto do título em 52% de produção.ES-MS m/e (%): 188,1 (M+H+).
b) 1 '-(f6-cloro-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-illcarbonil)-5-flúor-3H-espiror2-benzofuran-1.4'-Diperidin1-3-ona<formula>formula see original document page 167</formula>
Seguindo o Procedimento gera! !!! como descrito acima, a aiquüação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com éster de piridin-2-ilmetilade ácido metanossulfônico (descrito em WO 9955318) forneceu o produtodesejado em 29% de produção;
ES-MS m/e (%): 490,0(M+H+).
Exemplo 172
1 '-{[6-Cloro-1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 167</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(e-cloro-IH-indol-S-iOcarbonill-SH-espiro^-benzofuran-l^^piperidinl-S-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com 3-bromometil-piridina comerci-almente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 472,1 (M+H+).
Exemplo 173
1'-{[6-Cloro-1-(pirazin-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 168</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com éster de pirazin-2-ilmetilade ácido metanossulfônico (preparação descrita em WO 2002064574) forne-ceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 491,0(M+H+).
Exemplo 174
1 '-{[6-Cloro-1 -(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
a) Éster de pirimidin-5-ilmetila de ácido metanossulfônico
<formula>formula see original document page 168</formula>
A uma mistura de pirimidin-5-il-metanol, DMAP e NEt3 foi lentamente adicio-nado MsCI a O0C e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambientedurante 3 horas. A mistura de reação foi extraída com água e diclorometano.A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e o solvente foi evaporado.Cromatografia de coluna de sílica-gel (Acetato de etila/hexano 1:1) forneceuo composto do título em 40% de produção.
b) 1 '-(f6-Cloro-1 -(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-indol-3-illcarbonil)-5-flúor-3H-espiroí2-benzofuran-1.4'-piDeridinl-3-ona<formula>formula see original document page 169</formula>
Seguindo o Procedimento gera! II! como descrito acima, a alauilação de 1'-[(e-cloro-IH-indol-S-iOcarbonill-B-fiúor-SH-espiro^-benzofuran-l.^-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com éster de pirimidin-5-ilmetila de ácido metanossulfônico forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 491,0(M+H+).
Exemplo 175
3-{6-Cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-NJpropanonitriIa
<formula>formula see original document page 169</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a aiquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 3-bromo-propionitrilacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 452,0 (M+H+).
Exemplo 176
1 '-[(7-Cloro-1 -oxo-1,2,3,4-tetraidropirazino[1,2-a]indol-10-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
a) Éster de 2-etila de ácido 6-cloro-1H-indol-2.3-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 170</formula>
A uma solução de éster de etila de ácido 6-cloro-3-formil-1 H-indol-2-carboxílico comercialmente disponível em t-BuOH e 2-metil-2-buteno (50 eq)foram adicionados 9,2 NaCIO2 eq (9 eq) e NaH2PO4 aquoso (7 eq) e agitada12 horas em temperatura ambiente. Após concentração a mistura foi dissol-vida em H2O e ajustada para pH 7 e em seguida extraída com EtOAc; con-centração parcial da fase orgânica precipitou o produto em 52% de produção.
b) 6-Cloro-3-f(5-flúor-3-oxo-1 'H.3H-esDiroí2-benzofuran-1.4'-piperidin1-1 '-il)carbonin-1H-indol-2-carboxilato de etila
<formula>formula see original document page 170</formula>
Seguindo o Procedimento geral I como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com éster de 2-etila de ácido 6-cloro-1 H-indol-2,3-dicarboxílico forneceu o composto do título..ES-MS m/e (%): 471,0 (M+H+).
c) Ácido 6-cloro-3-r(5-flúor-3-oxo-1 'H.3H-espiror2-benzofuran-1.4'-piperidin1-1 '-iDcarbonill-l H-indol-2-carboxílico<formula>formula see original document page 171</formula>
Uma solução de 6-cloro-3[(5-fluor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-2-carboxilato de etila em EtOH foi tratadacom 2 equivalentes de LiOH de IN aquoso a 80°C durante 12 horas, em se-guida concentrada e dissolvida em 1N de HCI e extraída com diclorometano.Evaporação do solvente forneceu o composto do título em 72% de produção.
d) 6-Cloro-N-(2-cloroetil)-3-í(5-flúor-3-oxo-1 'H.3H-espiror2-benzofuran-1.4'-piperidinl-1 '-iDcarbonilM H-indol-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 171</formula>
A uma solução agitada de ácido 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-1MI)carbonil]-1H-indol-2-carboxílico em diclorome-tano foram adicionados EDC1 HOBt, NEt3 e cloridrato de 2-cloroetilamina. Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. Amistura de reação foi despejada em água e extraída com diclorometano. Asfases orgânicas combinadas foram secadas em NaaSO4 e o solvente foi e-vaporado. Cromatografia de coluna (acetato de etila/hexano 1:1) forneceu ocomposto desejado em 59% de produção.MS m/e (%): 504,0 (M+H+).
e) 1 '-f(7-Cloro-1 -oxo-1.2.3,4-tetraidropirazinoí1.2-a1indol-10-il)carbonin-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1.4'-piperidin1-3-ona<formula>formula see original document page 172</formula>
Uma solução de 6-cloro-N-(2-cloroetil)-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-carboxamida em DMFseco foi tratada com NaH (1 eq) e agitada durante 1 hora em temperaturaambiente, em seguida tratada com outra porção de NaH (1 eq) e agitadadurante 2 horas em temperatura ambiente. Diluição com água e extraçãocom EtOAc seguida por lavagem com NH4CI aquoso forneceu o produto bru-to que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (dicIorometano/MeOH98:2) para fornecer 42% de produção do produto desejado.
ES-MS m/e (%): 468,3 (M+H+).
Exemplo 177
1'-({1-[(4-Benzilmorfolin-2-il)metil]-6-cloro-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 172</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(e-cloro-IH-indol-S-iOcarboniO-S-flúor-SH-espiro^-benzofuran-l.^-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19 acima) com 4-benzil-2-(clorometil)morfolina comercialmente disponível forneceu o composto do títu-lo.
ES-MS m/e (%): 588,2(M+H+).
Exemplo 178
1 '-({6-Cloro-1-[(1,4-dibenzilpiperazin-2-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 173</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 1,4-dibenzil-2-clorometil-piperazina (descrita em Journal de Medicinal Chemistry 1999, 42(9), 1587-1603) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 677,3(M+H+).
Exemplo 179
1 '-({6-Cloro-1 -[(5-meti I isoxazol-3-i l)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-f lúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 173</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com éster de 5-metil-isoxazol-3-ilmetila de ácido metanossulfônico (descrita em WO 2004092172) forneceuo composto do título.
ES-MS m/e (%): 494,1(M+H+).
Exemplo 180
1'-{[6-Cloro-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 174</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16 acima) com éster de piridin-2-ilmetilade ácido metanossulfônico (descrita em WO 9955318) forneceu o compostodo título.
ES-MS m/e (%): 472,1 (M+H+).
Exemplo 181
6-Cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-N-metil-1 H-indol-2-carboxamida<formula>formula see original document page 175</formula>
Uma suspensão de ácido 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidinj-1 '-iljcarbonilrl H-indo!-2-carboxí!ico em dicbrome-tano foi tratada com EDC (1,2 eq), HOBt (1,2 eq) e Et3N (1,2 eq) e a soluçãoagitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Metilamina (1 eq) foientão adicionada e a mistura de reação agitada em temperatura ambientedurante 16 horas. Purificação por HPLC preparativa produziu o produto de-sejado.
ES-MS m/e (%): 456,1 (M+H+).
Exemplo 182
1 '-({6-Cloro-1 -[(5-ciclopropil-2-metil-1,3-oxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
a) Éster de dietila de ácido 2-acetilamino-2-ciclopropanocarbonil-malônico
<formula>formula see original document page 175</formula>
A uma solução de 6 equivalentes de KOt-Bu em THF em temperatura ambi-ente foram adicionados 6 equivalentes de éster de dietila de ácido 2-acetilamino-malônico e após 5 minutos 1 equivalente de ciclopropano-carbonilcloreto. Após 15 minutos, a mistura foi concentrada e dividida entreEtOAc e H2O. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o produtodesejado em 60% de produção.
ES-MS m/e (%): 286,2 (M+H+).
b) Éster de etila de ácido 5-ciclopropil-2-metil-oxazol-4-carboxílico<formula>formula see original document page 176</formula>
Éster de dietila de ácido 2-acetilamino-2-ciclopropanocarbonil-malônico emDMSO foi tratado com 2 equivalentes de H2O e agitado em temperatura am-biente durante 6 horas em seguida extraído com Et2O para fornecer apósconcentração o composto do título em 34% de produção.
c) (5-Ciclopropil-2-metil-oxazol-4-il)-metanol
<formula>formula see original document page 176</formula>
Uma solução de éster de etila de ácido 5-ciclopropil-2-metil-oxazol-4-carboxílico em Et2O a 0°c foi tratada seqüencialmente com (2 x 2,3 eq) LiBH4e agitada durante 1 hora. 10 Equivalentes de MeOH foram em seguida adi-cionados e a solução agitada durante 4 horas em temperatura ambiente.Adição seqüencial de NH4CI aquoso (evolução de H2 ) e em seguidaNa2CO3ZNaCI forneceu uma mistura que foi extraída com EtOAc para forne-cer após concentração o composto do título em 16% de produção.
ES-MS m/e (%): 154,1 (M+H+).
d) 1 '-((6-Cloro-1 -í(5-ciclopropil-2-metil-1.3-oxazol-4-il)metin-1 H-indol-3-il)carbonin-5-flúor-3H-espirof2-benzofuran-1.4'-piperidinl-3-ona
<formula>formula see original document page 176</formula>Seguindo o Procedimento gerai Iii como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com éster de 5-ciclopropil-2-metil-oxazol-4-ilmetila de ácido metanossuifônico (preparado por mesilaçãode (5-ciclopropil-2-metil-oxazol-4-il)-metanol) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 534,2(M+H+).
Exemplo 183
1'-({6-Cloro-1 -[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 177</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com éster de 3-metil-3H-imidazol-4-ilmetila de ácido metanossuifônico (preparado por mesilação de(3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol) comercialmente disponível forneceu ocomposto do título.
ES-MS m/e (%): 493,1 (M+H+).
Exemplo 184
1'-({6-Cloro-1 -[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona<formula>formula see original document page 178</formula>
Seguindo ο Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(e-cloro-IH-indol-S-iOcarboniQ-S-flúor-SH-espiro^-benzofuran-l.^-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com éster de 3-metil-isoxazol-5-ilmetiía de ácido metanossulfônico (descrita em Heterocycles, 23(3), 571-83; 1985) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 494,1 (M+H+).
Exemplo 185
1'-({6-Cloro-1 -[(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 178</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(e-cloro-IH-indol-S-iOcarbonilJ-S-flúor-SH-espiro^-benzofuran-l.^-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com éster de 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilmetila de ácido metanossulfônico (preparado por mesilação deéster de 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilmetila de ácido metanossulfônico comerci-almente disponível) forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 507,2(M+H+).
Exemplo 186
1'-({6-Cloro-1 -[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 179</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(e-cloro-IH-indol-S-ilJcarbonill-S-flúor-SH-espiro^-benzofuran-l.^-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19 acima) com éster de 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetila de ácido metanossulfônico (preparado por mesila-ção de 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-metanol comercialmente disponível) forne-ceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 508,2(M+H+).
Exemplo 187
1'-({6-Cloro-l -[(2,5-dimetil-1,3-oxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 179</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-S-iOcarbonilj-S-flúor-SH-espiro^-benzofuran-l^^piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19 acima) com éster de 2,5-dimetil-oxazol-4-ilmetila de ácido metanossulfônico (preparado por mesilaçãode (2,5-dimetil-oxazol-4-il)-metanol, descrita em Organic Letters (1999), 1(1),87-90) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 508,1 (M+H+).
Exemplo 188
1'-({6-Cloro-1-[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 180</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 3-bromometil-3-flúor-oxetano (descrita em US2005215599) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 487,1 (M+H+).
Exemplo 189
1'-({6-Cloro-1 -[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 180</formula><formula>formula see original document page 181</formula>
Seguindo ο Procedimento geral Ill como descrito acima, a aiquiiação de Ii-[(e-cloro-IH-indol-S-iOcarbonilj-SH-espiro^-benzofuran-l^^piperidinl-S-ona(preparada de acordo com Exemplo 16 acima) com 3-bromometil-3-flúor-oxetano (descrita em US2005215599) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 469,2(M+H+).
Exemplo 190
1 '-[(6-Cloro-1 -{[1-(metoximetil)ciclopropil]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 181</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a aiquiiação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 1-bromometil-1-metoximetil-ciclopropano (descrita em WO 2001032633) forneceu o compos-to do título.
ES-MS m/e (%): 497,5(M+H+).
Exemplo 191[1 -({6-C loro-3-[(5-f I úor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}metil)ciclopropil]acetonitrila
<formula>formula see original document page 182</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidÍn]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 1-bromometil-ciclopropanocarbonitrila (descrita em EP 148004) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 492,5(M+H+).
Exemplo 192
1 '-[(6-Cloro-1 -{[1 -(metoximetil)ciclopropil]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 182</formula>
Seguindo o Procedimento geral III como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16 acima) com 1-bromometil-1-metoximetil-ciclopropano (preparada como descrito em WO 2001032633)forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 479,5(M+H+).
Exemplo 193
[1-({6-Cloro-3-[(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}metil)ciclopropil]acetonitrila
<formula>formula see original document page 183</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com 1-bromometil-1-metoximetil-ciclopropano
(preparado por WO 2001032633) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 474,5(M+H+).
Exemplo 194
Cloridrato de 6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-N-[2-(metilamino)etil]-1 H-indol-2-carboxamida
<formula>formula see original document page 183</formula>
Uma solução de {2-[({6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-il}carbonil)amino]etil}metilcarbamatode terc-butila foi tratada com 4 equivalentes de HCI em dioxano e agitada emtemperatura ambiente durante 3 horas em seguida tratada com outra porçãode 4 equivalentes de HCI em dioxano. A solução foi agitada em temperaturaambiente durante 16 horas e evaporada para fornecer o produto em 58% deprodução.
ES-MS m/e (%): 511,2(M+H+).
Exemplo 195
Cloridrato de 1 '-({6-cloro-1-[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 184</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com 4-(2-bromo-etil)-tetraidro-pirano (descrito em US 2004220214) forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 511,2 (M+H+).
Exemplo 196
1'-({6-Cloro-1 -[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona<formula>formula see original document page 185</formula>
Seguindo ο Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com 4-(2-bromo-etil)-tetraidro-pirano(descrita em US 2004220214) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 493,2 (M+H+).
Exemplo 197
2-({6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 185</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com éster de terc-butila de ácido 2-clorometil-morfolina-4-carboxílico (descrita em WO 2006020415) forneceu ocomposto do título.
ES-MS m/e (%): 580,0(M+H+).Exemplo 198
Cloridrato de 1 '-{[6-cloro-1 -(morfolin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 186</formula>
2-({6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]--il}metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila foi dissolvido emuma solução de HCI (5 eq) em dioxano e agitado em temperatura ambientedurante 5 horas. Outra porção de HCI (5 eq) em dioxano foi adicionada e asolução agitada mais 5 horas em temperatura ambiente. Evaporação forne-ceu o produto desejado em 96% de produção.
ES-MS m/e (%): 480,2 (M+H+).
Exemplo 199
2-({6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1lH,3H-espiro[2-benzofuran-1,4l-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1-il}metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 186</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com éster de terc-butila deácido 2-clorometil-morfolina-4-carboxílico (descrita em WO 2006020415) for-neceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 598,2(M+H+).
Exemplo 200
Dicloridrato de 1'-{[6-cloro-1-(morfolin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 187</formula>
2-({6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1H-indol-1-il}metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila foi dissol-vida em uma solução de HCI (5 eq) em dioxano e agitada em temperaturaambiente durante 5 horas. Uma outra porção de HCI (5 eq) em dioxano foiadicionado e a solução agitada mais 5 horas em temperatura ambiente. E-vaporação fornefceu o produto desejado em produção quantitativa.
ES-MS m/e (%): 498,1 (M+H+).
Exemplo 201
1 '-{[1 -(3,5-Dif luorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona<formula>formula see original document page 188</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(e-cloro-IH-indol-S-iOcarbonill-S-flúor-SH-espiro^-benzofuran-l.^-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com Exemplo 19) com cloreto de 3,5-difluorobenzila comercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 491,5(M+H+).
Exemplo202
1'-{[1 -(3,5-Dif luorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 188</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com cloreto de 3,5-difluorobenzilacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 473,5(M+H+).
Exemplo 203N,N-Dietil-2-{3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}acetamida
<formula>formula see original document page 189</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona(preparada de acordo com Exemplo 16) com 2-cloro-A/,A/-dietil-acetamidacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 460,6(M+H+).
Exemplos de compostos de fórmula (i-d)
Exemplo 204
1 '-{[6-Cloro-1 -(2-oxo-2-piperidin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 189</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](a preparação do qual foi descrita em Exemplo 69) com 2-cloro-1-piperidin-1-il-etanona comercialmente disponível como eletrófilo, o compostodo título foi obtido como um pó branco.ES-MS m/e (%): 492,1 (M+H+).Exemplo 205
1 '-{[6-Cloro-1 -(2-morf ol i η-4-i l-2-oxoeti l)-1 H-indol-3-il]carbonll}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 190</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](a preparação do qual foi descrita em Exemplo 69) com 2-Cloro-1-morfolin-4-il-etanona comercialmente disponível como eletrófilo, o composto do título foiobtido como um pó branco.
ES-MS m/e (%): 494,1 (M+H+).
Exemplo 206
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-plperidin]-1 '-ilcarbonil)-1H-indol-1 -il]-N,N-dimetilacetamida
<formula>formula see original document page 190</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](a preparação do qual foi descrita em Exemplo 69) com 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida comercialmente disponível como eletrófilo, o composto do títulofoi obtido como um pó branco.ES-MS m/e (%): 452,0 (M+H+).
Exemplo 207
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]-N,N-dietilacetamida
<formula>formula see original document page 191</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](a preparação do qual foi descrita em Exemplo 69) com 2-cloro-N,N-dietil-acetamida comercialmente disponível como eletrófilo, o composto do títulofoi obtido como um pó branco.
ES-MS m/e (%): 480,1 (M+H+).
Exemplo 208
1 '-{[6-Cloro-1 -(piperidin-1 -ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 191</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](a preparação do qual foi descrita em Exemplo 69) com cloreto de piperidina-1-carbonila comercialmente disponível como eletrófilo, o composto do títulofoi obtido como um pó branco.ES-MS m/e (%): 478,0 (M+H+).
Exemplo 209
[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]acetato de terc-butila
<formula>formula see original document page 192</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](a preparação do qual foi descrita em Exemplo 69) com éster de terc-butilade ácido cloro-acético comercialmente disponível como eletrófilo, o compos-to do título foi obtido como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 481,3 (M+H+).
Exemplo 210
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dimetiletanamina
<formula>formula see original document page 192</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](a preparação do qual foi descrita em Exemplo 69) com (2-cloro-etil)-dimetil-amina comercialmente disponível como eletrófilo, o composto do título foiobtido como um sólido branco.ES-MS m/e (%): 438,4 (Μ+Η+).
Exemplo 211
1'-{[6-Cloro-1 -(2-oxo-2-piperazin-1-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 193</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](a preparação do qual foi descrita em Exemplo 69) com éster de terc-butilade ácido 4-(2-cloro-acetil)-piperazina-1-carboxílico comercialmente disponí-vel como eletrófilo, o composto do título foi obtido como um sólido brancoapós remoção do grupo de proteção Boc sob condições padrão (TFA/diclorometano, temperatura ambiente).
ES-MS m/e (%): 493,1 (M+H+).
Exemplo 212
1 '-({6-Cloro-1 -[2-(4-meti Ipi perazi n-1 -il)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 193</formula>
Seguindo o Procedimento geral V como descrito anteriormente, a alquilaçãode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](a preparação do qual foi descrita em Exemplo 69) com 2-cloro-1-(4-metil-piperazin-1-il)-etanona comercialmente disponível como eletrófilo, o compos-to do título foi obtido como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 507,4 (M+H+).
Exemplo 213
2-[6-Cloro-5-metil-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dimetilacetamida
<formula>formula see original document page 194</formula>
Amida acoplada de acordo com Procedimento geral I descrito anteriormente:
- Amina: Espiropsobenzofuran-líSI-O^-piperidina] preparado como descritoem J. Org. Chem. 1976, 41, 2628,
- Ácido: ácido 6-cloro-1 -dimetilcarbamoilmetil-5-metil-1 H-indol-3-carboxílico ,ES-MS m/e (%): 466,3 (M+H+).
Exemplo 214
1 '-{[6-C loro-1 -(3-f I uorobenzoi l)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 194</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 3-fluorocloreto de benzoíla comer-cialmente disponível forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 489,4(M+H+).
Exemplo 215
1 '-{[6-Cloro-1 -(2-f luorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 195</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 2-fluorocloreto de benzoíla comer-cialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 489,4(M+H+).
Exemplo 216
1 '-{[6-Cloro-1 -(3,5-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 195</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 3,5-difluorocloreto de benzoíla co-mercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 507,4(M+H+).Exemplo 217
1 '-{[6-Cloro-1 -(2,3-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 196</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 2,3-difluorocloreto de benzoíla co-mercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 507,4(M+H+).
Exemplo 218
1 '-({6-Cloro-1 -[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 196</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a sulfonilação de1 '-[(5-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina](preparada de acordo com Exemplo 69) com 3,5-difluorocloreto de benze-nossulfonila comercialmente disponível forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 543,3(M+H+).
Exemplo 219
1'-{[6-Cloro-1-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 197</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com cloreto de 3,5-difluorobenzila co-mercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 493,4(M+H+).
Exemplo 220
1 '-{[6-Cloro-1 -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 197</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com cloreto de 3-fluorobenzila comerci-almente disponível forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 475,4(M+H+).
Exemplo 221
1 '-{[1 -(Bifenil-3-ilcarbonil)-6-cloro-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 198</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vll como descrito acima, a acilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com cloreto de bifenil-3-carbonila co-mercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 547,4(M+H+).
Exemplo 222
1 '-{[6-Clòro-l -(3,5-d if I uorofen i l)-1 H-indol-3-il]carbonll}-3H-esplro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 198</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vl como descrito acima, a arilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 69) com ácido 3,5-difluorofenilborônico comer-cialmente disponível forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 478,9(M+H+).
1 '-{[6-Cloro-1-(3-fluorofenil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 199</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vl como descrito acima, a arilação de 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 69) com ácido 3-fluorofenilborônico comerci-almente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 461,1 (M+H+).
Exemplo 224
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1H-indol-1 -il]-1 -(2-fluorofenil)etanona
<formula>formula see original document page 199</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 2-bromo-1-(2-flúor-fenil)-etanonacomercialmente disponível forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 503,4(Μ+Η+).
Exemplo 225
1'-[(1-Bifenil-2-il-6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 200</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vl como descrito acima, a arilação de 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 69) com ácido 2-bifenilborônico comercialmen-te disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 519,3(M+H+).
Exemplo 226
1 '-[(1 -Bifenil-2-il-6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-esplro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 200</formula>
Seguindo o Procedimento geral Vl como descrito acima, a arilação de 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com Exemplo 69) com ácido 3-bifenilborônico comercialmen-te disponível forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 519,3(Μ+Η+).
Exemplo 227
1 '-[(6-Cloro-1 -piridin-2-il-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzof uran1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 201</formula>
A uma solução de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (preparada de acordo com Exemplo 69) em DMF seco foiadicionado NaH (1 eq) e a mistura de reação agitada em temperatura ambi-ente durante 30 minutos e em seguida tratada com 2-fluoropiridina (1,5 eq) eaquecida a 140°C sob irradiação de microondas durante 15 minutos. Purifi-cação por HPLC preparativa forneceu o produto desejado em 24% de pro-dução.
ES-MS m/e (%): 444,1 (M+H+).
Exemplo 228
1 '-{[6-Cloro-1 -(piridin-4-ilmetil)-1 H-lndol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 201</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 4-bromometil-piridina comercial-mente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 458,4(M+H+).
Exemplo 229
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 s4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-1 -piridin-2-iletanona
<formula>formula see original document page 202</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69 acima) com 2-bromo-1 -piridin-2-iletanonacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 486,4(M+H+).
Exemplo 230
1 '-{[6-Cloro-1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 202</formula>Seguindo o Procedimento gerai iii como descrito acima, a alquiiação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 3-bromometil-piridina comercial-mente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 458,4(M+H+).
Exemplo 231
1'-{[6-Cloro-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 203</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquiiação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com éster de piridin-2-ilmetila de ácidometanossulfônico (descrita em WO 9955318) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 458,3(M+H+).
Exemplo 232
1'-({1 -[(4-Benzilmorfolln-2-il)metil]-6-cloro-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperid!na]<formula>formula see original document page 204</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 4-benzil-2-(clorometil)morfolinacomercialmente disponível forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 556,3(M+H+).
Exemplo 233
1'-({6-Cloro-1-[(1,4-dibenzilpiperazin-2-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 204</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 (4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69 acima) com 1,4-dibenzil-2-clorometil-piperazina (descrita em Journal de Medicinal Chemistry (1999), 42(9), 1587-1603) forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 645,3(M+H+).
Exemplo 234
1 '-{[6-Cloro-1 -(pirazin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 205</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69 acima) com éster de pirazin-2-ilmetila deácido metanossulfônico (preparação descrita em WO 2002064574) forneceuo composto do título.
ES-MS m/e (%): 459,3(M+H+).
Exemplo 235
1'-{[6-Cloro-1 -(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 205</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com éster de pirimidin-5-ilmetila de áci-do metanossulfônico (preparação descrita aqui) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 459,3(M+H+).
Exemplo 236
1'-({6-Cloro-1 -[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 206</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com éster de 5-metil-isoxazol-3-ilmetilade ácido metanossulfônico (descrita em WO 2004092172) forneceu o com-posto do título.
ES-MS m/e (%): 462,2(M+H+).
Exemplo 237
1 '-({6-Cloro-1 -[(5-ciclopropil-2-metil-1,3-oxazol-4-ll)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 206</formula>Seguindo o Procedimento geral Iil como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69 acima) com éster de 5-ciclopropil-2-metil-oxazol-4-ilmetila de ácido metanossulfônico (preparado aqui) forneceu ocomposto do título.
ES-MS m/e (%): 502,2(M+H+).
Exemplo 238
1'-({6-Cloro-1-[(1-metil-1H-imidazol-5-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 207</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com éster de 3-metil-3/-/-imidazol-4-ilmetila de ácido metanossulfônico (preparado por mesilação de (3-metil-3/-/-imidazol-4-il)-metanol comercialmente disponível) forneceu o composto dotítulo.
ES-MS m/e (%): 461,2(M+H+).
Exemplo 239
1'-({6-Cloro-1 -[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]<formula>formula see original document page 208</formula>
Seguindo ο Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com éster de 3-metil-isoxazol-5-ilmetilade ácido metanossulfônico (descrita em Heterocycles, 23(3), 571-83; 1985)forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 462,2(M+H+).
Exemplo 240
1'-({6-Cloro-1 -[(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 208</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com éster de 1,5-dimetiM H-pirazol-3-ilmetila de ácido metanossulfônico (preparado por mesilação de éster de 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-ilmetila de ácido metanossulfônico comercialmente dis-ponível) forneceu o composto do título.ES-MS m/e (%): 475,2(M+H+).
Exemplo 241
1 '-({6-Cloro-l -[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 209</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com éster de 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetila de ácido metanossulfônico (preparado por mesilação de 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-metanol comercialmente disponível) forneceu o composto dotítulo.
ES-MS m/e (%): 476,2(M+H+).
Exemplo 242
1'-({6-Cloro-l -[(2,5-dimetil-1,3-oxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 209</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com éster de 2,5-dimetil-oxazol-4-ilmetila de ácido metanossulfônico (preparado por mesilação de (2,5-dimetil-oxazol-4-il) metanol, descrita em Organic Letters 1999, 1(1), 87-90) forneceuo composto do título.
ES-MS m/e (%): 476,2(M+H+).
Exemplo 243
1'-({6-Cloro-1 -[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 210</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 3-bromometil-3-flúor-oxetano (des-crita em US2005215599) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 455,2(M+H+).
Exemplo 244
1'-[(6-Cloro-1 -{[1 -(metoximetil)clclopropil]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 210</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 1-bromometil-1-metoximetil-ciclopropano (descrita em WO 2001032633) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 465,5(M+H+).
Exemplo 245
(1-{[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-Mcarbonil)-1H-indol-1 -il]metil}ciclopropil)acetonitrila
<formula>formula see original document page 211</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 1-bromometil-ciclopropanocarbonitrila (descrita em EP 148004) forneceu o composto dotítulo.
ES-MS m/e (%): 460,5(M+H+).
Exemplo 246
1 '-({6-Cloro-l -[2-(tetraidro-2H-plran-4-il)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]<formula>formula see original document page 212</formula>
Seguido o Procedimento geral III como descrito acima, a alquilacao de 1'-[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 4-(2-bromo-etil)-tetraidro-pirano(descrita em US 2004220214) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 479,5(M+H+).
Exemplo 247
2-{[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 212</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,^-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com éster de terc-butila de ácido 2-clorometil-morfolina-4-carboxílico (descrita em WO 2006020415) forneceu ocomposto do título.
ES-MS m/e (%): 566,3(M+H+).Exemplo 248
Cloridrato de 1 '-{[6-cloro-l-(morfolin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 213</formula>
2-{[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,^-piperidinj-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butila (preparado no Exemplo247 acima) foi dissolvido em uma solução de HCI (5 eq) em dioxano e agita-do em temperatura ambiente durante 5 horas. Uma outra porção de HCI (5eq) em dioxano foi adicionada e a solução agitada mais 5 horas em tempera-tura ambiente. Evaporação forneceu o produto desejado em produção quan-titativa.
ES-MS m/e (%): 466,2 (M+H+).
Exemplo 249
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N-[2-(dimetilamino)etll]acetamida
<formula>formula see original document page 213</formula>
Uma solução de ácido [e-cloro-S-CVH.SH-espiro^-benzofuran-l^^piperidin]-1'-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]acético (preparado por tratamento do sal de sódiode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]com ácido bromoacético em temperatura ambiente em DMF), EDC (1 eq),HOBt (1 eq) e Et3N (1 eq) foram agitados juntos em temperatura ambienteem DMF durante 15 minutos. N,N-Dimetil-etano-1,2-diamina (1 eq) foi adi-cionado e a solução agitada em temperatura ambiente durante 16 horas.Purificação por HPLC preparativa forneceu 37% de produto.
ES-MS m/e (%): 495,6(M+H+).
Exemplo 250
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]acetamida
<formula>formula see original document page 214</formula>
Uma solução de ácido [6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]acético (preparado como para 2-[6-cloro-3-(1 Ή,3Η-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida), hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N1N1lNMetrametiIuronio (1,05 eq) e Et3N (1,05 eq) foram agitados juntosem temperatura ambiente em DMF seco durante 15 minutos. Uma soluçãode amônia (5 eq) em dioxano foi adicionada e a solução agitada em tempe-ratura ambiente durante 16 horas. Purificação por HPLC preparativa forne-ceu 31% de produto.
ES-MS m/e (%): 424,3(M+H+).
Exemplo 251
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidin]-! '-NcarboniI)-1 H-indol-1 -il]-N-[2-(metilamino)etil]acetamida<formula>formula see original document page 215</formula>
Uma solução cie ácido [6-cioro-3-(1H,3H-e3piro[2-benzofuran-1,4'=piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]acético (preparado por tratamento do sal de sódiode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]com ácido bromoacético em temperatura ambiente em DMF), hexafluorofos-fato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N1N11N1-IetrametiIuronio (1,05 eq) e Et3N(1,05 eq) foram agitados juntos em temperatura ambiente em DMF seco du-rante 15 minutos. Éster de terc-butila de ácido N-(2-aminoetil)-N-metilcarbâmico comercialmente disponível (1,5 eq) foi adicionado e a solu-ção agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida uma so-lução de HCI (15 eq) em dioxano foi adicionada e a solução agitada durante2 horas. Evaporação e purificação por HPLC preparativa forneceu 37% deproduto.
ES-MS m/e (%): 481,3(M+H+).
Exemplo 252
N-(2-Am i noeti l)-2-[6-c loro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]acetamida<formula>formula see original document page 216</formula>
Uma solução de ácido [6-cloro-3-(1H3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]acético (preparado por tratamento do sal de sódiode 1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]com ácido bromoacético em temperatura ambiente em DMF), hexafluorofos-fato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,)N,-tetrametilurônio (1,05 eq) e Et3N(1,05 eq) foram agitados juntos em temperatura ambiente em DMF seco du-rante 15 minutos. N-(terc-Butoxicarbonil)-1,2-diaminoetano comercialmentedisponível (1,5 eq) foi adicionado e a solução agitada em temperatura ambi-ente durante 2 horas, em seguida uma solução de HCI (15 eq) em dioxanofoi adicionada e a solução agitada durante 2 horas. Evaporação e purificaçãopor HPLC preparativa forneceu 39% de produto.
ES-MS m/e (%): 467,4(M+H+).
Exemplo 253
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1H-indol-1-il]etanamina
<formula>formula see original document page 216</formula>Seguindo o Procedimento gerai Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69 acima) com 2-cloro-etilamina comercial-mente disponível forneceu o composto do título em 11% de produção.
ES-MS m/e (%): 410,2(M+H+).
Exemplo 254
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N-metiletanamina
<formula>formula see original document page 217</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indoi-3-il)carbonii]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com (2-cloro-etil)-metil-amina comerci-almente disponível forneceu o composto do título em 42% de produção.
ES-MS m/e (%): 424,2(M+H+).
Exemplo 255
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidirtf-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -ii]-N-metilacetamida
<formula>formula see original document page 217</formula><formula>formula see original document page 218</formula>
Seguindo ο Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,^-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 2-cloro-A/-metil-acetamida comerci-almente disponível forneceu o composto do título em 19% de produção.
ES-MS m/e (%): 438,2(M+H+).
Exemplo 256
1'-{[6-Cloro-l -(2-morfolin-4-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 218</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 4-(2-cloro-etil)-morfolina comerci-almente disponível forneceu o composto do título em 50% de produção.
ES-MS m/e (%): 480,5(M+H+).
Exemplo 2571'-{[6-Cloro-1 -(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4-piperidina]
<formula>formula see original document page 219</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 4-(3-cloro-propil)-morfolina comer-cialmente disponível forneceu o composto do título em 52% de produção.ES-MS m/e (%): 494,6(M+H+).
Exemplo 258
1'-{[6-Cloro-1 -(oxi ra η-2-i I meti l)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 219</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 (4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 2-bromometil-oxirano comercial-mente disponível forneceu o composto do título em 47% de produção.
ES-MS m/e (%): 423,4(M+H+).
Exemplo 2592-[6-Cloro-3-(1 'H^H-espirop-benzofuran-l 54'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]etanol
<formula>formula see original document page 220</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 2-cloro-etanol comercialmente dis-ponível forneceu o composto do título em 47% de produção.
ES-MS m/e (%): 411,4(M+H+).
Exemplo 260
1 '-({6-Cloro-1 -[(2-metilpiridin-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 220</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com 4-clorometil-2-metil-piridina (descri-ta em WO 2006023707) forneceu o composto do título em 56% de produção.
ES-MS m/e (%): 472,2(M+H+).
Exemplo 261
1 '-({6-Cloro-1 -[(3S)-piperidin-3-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 221</formula>
Uma solução de1'-1'[(6-cloro-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (preparada de acordo com Exemplo 69) em DMF seco foitratada com NaH (1,1 eq) e agitada durante 10 minutos em temperatura am-biente, então tratada com éster de terc-butila de ácido (S)-3-metanossulfoniloximetil-piperidina-1-carboxílico (1,1 eq) (JP 2001278872) eagitada em temperatura ambiente durante 16 horas em seguida 70° durante4 horas. Concentração e tratamento com excesso de HCI em dioxano forne-ceu após purificação por HPLC preparativa o produto desejado em 39% deprodução.
ES-MS m/e (%): 464,2(M+H+).
Exemplo 262
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4!-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N-hidroxietanamina
<formula>formula see original document page 221</formula>
Uma solução de [6-cloro-3-(1H3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]acetaldeído em MeOH foi tratada com KOAc (1,5 eq)e cloridrato de hidroxilamina (1,2 eq) e agitada durante 1 hora em temperatu-ra ambiente, em seguida tratada com NaCNBH3 (1,1 eq) e agitada em tem-peratura ambiente durante 5 horas. Concentração e purificação por HPLCpreparativa forneceu o produto desejado em 19% de produção.
ES-MS m/e (%): 426,1 (M+H+).
Exemplo 263
1'-{[6-Cloro-1 -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-ben2ofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 222</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com éster de 2-(tetraidro-piran-4-il)-etilade ácido metanossulfônico comercialmente disponível (descrita em US2004220214) forneceu o composto do título em 55% de produção.
ES-MS m/e (%): 465,2(M+H+).
Exemplo 264
1 '-({6-Cloro-l -[(1 -metilpirrolidin-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-esplro[2-benzofuran-1,4'-piperldina]
<formula>formula see original document page 222</formula>Uma solução de 1'-{[6-cloro-1-(pirrolidin-3-ilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] em MeOH foi tratada com H2CO aquoso(1,5 eq), AcOH (1,1 eq) e agitada durante 15 minutos em temperatura ambi-ente, em seguida tratada com NaCNBH3 (1,1 eq) e agitada em temperaturaambiente durante 1 hora. Concentração e Purificação por HPLC preparativaforneceu o produto desejado.
ES-MS m/e (%): 464,2(M+H+).
Exemplo 265
1 '-[(6-Cloro-1 -{[(3S)-1 -metilpiperidin-3-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 223</formula>
Uma solução de 1 '-({6-cloro-1 -[(3S)-piperidin-3-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] em MeOH foi tratada com H2CO a-quoso (1,5 eq), AcOH (1,1 eq) e agitada durante 15 minutos em temperaturaambiente, em seguida tratada com NaCNBH3 (1,1 eq) e agitada em tempera-tura ambiente durante 1 hora. Concentração e Purificação por HPLC prepa-rativa forneceu o produto desejado.
ES-MS m/e (%): 478,2(M+H+).
Exemplo 266
1 '-{[6-Cloro-1 -(pirrolidin-3-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]<formula>formula see original document page 224</formula>
Seguindo o Procedimento geral III como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com éster de pirrolidin-3-ilmetila de áci-do metanossulfônico (descrita em WO 9742189) forneceu o composto dotítulo.
ES-MS m/e (%): 450,2(M+H+).
Exemplo 267
1 '-({6-Cloro-l -[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 224</formula>
Seguindo o Procedimento geral Ill como descrito acima, a alquilação de 1'-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (pre-parada de acordo com Exemplo 69) com éster de (S)-1-pirrolidin-2-ilmetilade ácido metanossulfônico (descrita em Tetrahedron: Asymmetry (1997),8(13), 2209-2213) forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 450,2(M+H+).
Exemplo 268
1 '-[(6-Cloro-l -{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3-ll)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4-piperidina
<formula>formula see original document page 225</formula>
1'-({6-Cloro-1 -[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina foi tratada com formaldeído aquoso a 37% (1,05eq.), ácido acético (1,05 eq.) e cianoboroidreto de sódio (1,0 eq.) em MeOHem temperatura ambiente durante 2 horas para fornecer após purificação porHPLC preparativa o composto do título.
ES-MS m/e (%): 464,2(M+H+).
Exemplo 269
1'-[(6-Cloro-l -{[(2R)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
<formula>formula see original document page 225</formula>
1 '-({6-Cloro-l -[(2R)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina (preparada de acordo com o procedimento descri-to acima para a preparação de 1'-({6-cloro-1-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina usando éster de(R)-1 -pirrolidin-2-ilmetila de ácido metanossulfônico em lugar de éster de (S)-1 -pirrolidin-2-ilmetila de ácido metanossulfônico) foi tratada com formaldeídoaquoso a 37% (1,05 eq.), ácido acético (1,05 eq.) e cianoboroidreto de sódio(1,0 eq.) em MeOH em temperatura ambiente durante 2 horas para fornecerapós purificação por HPLC preparativa o composto do título.
ES-MS m/e (%): 464,2(M+H+).
Exemplo 270
N-{2-[6-Cloro-3-(1 'H.SH-espirop-benzofuran-l ,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]etil}acetamida
<formula>formula see original document page 226</formula>
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etanamina foi tratada com acetilcloreto (1,05 eq) e trietilamina (1,05eq) em diclorometano sob argônio em temperatura ambiente durante 2 horaspara fornecer após purificação por HPLC preparativa o composto do título.
ES-MS m/e (%): 452,2(M+H+).
Exemplo 271
N-{2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]etil}metanossulfonamida
<formula>formula see original document page 226</formula>
2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidinj-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -iljetanamina foi tratada com mesilcloreto (1,05 eq) e trietilamina (1,05eq) em diclorometano sob argônio em temperatura ambiente.para fornecerapós purificação por HPLC preparativa o composto do título.
ES-MS m/e (%): 488,1 (M+H+).Exemplo 272
N-{2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]etil}-N-metilacetamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
N-{2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etil}acetamida foi tratada com NaH (1,05 eq), Mel (1,05 eq) emDMF seco sob argônio em temperatura ambiente durante 2 horas para for-necer após purificação por HPLC preparativa o composto do título.
ES-MS m/e (%): 466,2(M+H+).
Exemplo 273
N-{2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etil}-N-metilmetanossulfonamida
<formula>formula see original document page 227</formula>
N-{2-[6-Cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etil}metanossulfonamida foi tratada com NaH (1,05 eq), Mel (1,05eq) em DMF seco sob argônio em temperatura ambiente durante 2 horaspara fornecer após purificação por HPLC preparativa o composto do título.
ES-MS m/e (%): 502,1 (M+H+).
Exemplo 27410-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-3,4-diidropirazino[1,2-a]indol-2(1 H)-carboxilato de terc-butila
a) Éster de terc-butila de ácido 10-(2,2.2-trifluoro-acetil)-3.4-diidro-1H-pirazinoM.2-a1indol-2-carboxílico
<formula>formula see original document page 228</formula>
A uma solução agitada de 0,21 ml (1,5 mmol) de anidrido de trifluoroacéticoem 7 ml de 1,2-dicloroetano foi adicionada a 0°C uma solução de 0,37 g (1,4mmol) de éster de terc-butila de ácido 3,4-dÍidro-1 H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico e uma solução de 0,23 ml (1,63 mmol) de trietilamina em 3 ml de1,2-dicloroetano. Após agitação durante 30 minutos a mistura de reação foiinterrompida com solução de carbonato de hidrogênio de sódio aquosa satu-rada e extraída com diclorometano (2 χ 100 ml). As camadas orgânicascombinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, concentradas em vácuoe purificadas por cromatografia instantânea (n-heptano / acetato de etila)para fornecer o composto do título (0,288 g, 58%) como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (%): 369 (M+H+, 27).
b) Éster de 2-terc-butila de ácido 3.4-diidro-1H-pirazinon.2-alindol-2.10-dicarboxílico
<formula>formula see original document page 228</formula>
A uma solução de 0,29 g (0,77 mmol) de éster de terc-butila de ácido 10-(2,2,2-trifluoro-acetil)-3,4-diidro-1 H-pirazino[1,2-a]indol-2-carboxílico em 7 mlde Ν,Ν-dimetilformamida foram subseqüencialmente adicionados 0,22 g (4,6mmols) de hidreto de sódio (50% em óleo) e uma solução de 0,070 ml (3,9mmols) de água em 1 ml de Ν,Ν-dimetilformamida em temperatura ambien-te. A mistura de reação foi diluída com éter de metila de terc-butila após 2horas e extraída com 1 M de solução de hidróxido de sódio (2 χ 30 ml). Ascamadas aquosas combinadas foram acidificadas (pH 1 -2) com 2 M de ácidoclorídrico a 0°C e extraídas com éter de metila de terc-butila (3 χ 50 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio econcentradas em vácuo para fornecer o composto do título (0,21 g, 86%)como um sólido marrom-claro.MS m/e (%): 315 (M-H+, 100).
ç] 10-(1 'H.3H-esDiroí2-benzofuran-1,4'-Piperidin1-1 '-iÍcarbQni!)-3t4-diidropirazinofl .2-a1indol-2(1H)-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 229</formula>
A uma solução de 0,10 g (0,32 mmol) de éster de 2-terc-butila de ácido 3,4-diidro-1H-pirazino[1,2-a]indol-2,10-dicarboxílico, 0,066 g (0,35 mmol) de es-piro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] e 0,051 g (0,38 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol em 3,5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi adicionado 0,073g (0,38 mmol) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimidaem temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas a mistura de rea-ção foi diluída com solução de cloreto de amônio aquosa saturada e extraídacom éter de metila de terc-butila (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com 1 M de solução de hidróxido de sódio (1 χ 30 ml) eágua (1 χ 30 ml), secadas sobre sulfato de sódio, concentradas em vácuo epurificadas por cromatografia instantânea (sílica-gel modificada por amino-propila, n-heptano / acetato de etila) para fornecer o composto do título(0,097 g, 63%) como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (%): 488 (M+H+, 81).Exemplo 275
Cloridrato de 1'-(1,2,3,4-tetraidropirazino[1,2-a]indol-10-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 230</formula>
Uma mistura de 0,095 g (0,19 mmol) de 10-(1H3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1,-ilcarbonil)-3,4-diidropirazino[1,2-a]indol-2(1H)-carboxilato deterc-butila e 1,56 ml de uma solução de 1,25 M de ácido clorídrico (1,95mmol) em metanol foi agitada durante 15 minutos a 50°C. A mistura de rea-ção foi concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (0,084 g,100%) como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (%): 388 (M+H+, 100).
Exemplo 276
1 '-[(2-MetiM ,2,3,4-tetraidropirazino[1,2-a]indol-10-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 230</formula>
Uma solução de 0,050 g (0,12 mmol) de cloridrato de 1'-(1,2,3,4-tetraidropirazino[1,2-a]indol-10-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina], 0,033 ml (0,24 mmol) de trietilamina e 0,028 g (0,94 mmol) deparaformaldeído em 2 ml de metanol foi aquecida ao refluxo durante 1 hora.A mistura de reação foi resfriada para 0°C sob um banho de água gelada etratada com 0,011 g (0,18 mmol) de cianoboroidreto de sódio. Após comple-ta adição a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitadadurante 2 horas. Saciar com água e diluir com 2 M de solução de carbonatode sódio aquosa foi seguido por extração com diclorometano (2 χ 50 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio, con-centradas em vácuo e purificadas por cromatografia instantânea (sílica-gelmodificada por aminopropila, n-heptano / acetato de etila) para fornecer ocomposto do título (0,036 g, 76%) como um sólido esbranquiçado.
MS m/e (%): 402 (M+H+, 100).
Exemplo 277
1 '-[(6-Cloro-2-metil-1 H-lndol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
a) (6-Cloro-1 H-indol-2-il)metanol
<formula>formula see original document page 231</formula>
A uma solução de 2,00 g (8,94 mmols) de éster de etila de ácido 6-clorindol-2-carboxílico em 50 ml de éter de dietila foi adicionado 0,475 g (12,5 mmols)de hidreto de alumínio de lítio a 0°C. A mistura de reação foi aquecida aorefluxo durante 45 minutos e interrompida por adição consecutiva de 10 mlde água, 10 ml de solução de hidróxido de sódio a 2 M aquosa e 10 ml deágua a 0°C. A camada aquosa foi extraída com éter de metila de terc-butila(3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfa-to de sódio e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título bru-to (1,64 g; 100%) como um sólido branco.
MS m/e (%): 180 (M-H+, 100).
b) 6-Cloro-2-metil-1 H-indol
<formula>formula see original document page 231</formula>
Uma solução de 1,60 g (8,81 mmols) de (6-cloro-1 H-indol-2-il)-metanol em 5ml de 1,2-dicloroetano foi adicionado a uma mistura de 80,0 ml de ácido tri-fluoroacético e 32,0 ml de trietilsilano a 65°C. Após 5 minutos, a mistura dereação foi resfriada para temperatura ambiente e interrompida com água. Oph foi ajustado para 14 pela adição de solução de hidróxido de sódio aquosa(32 %). A camada aquosa foi extraída com éter de metila de terc-butila (3 χ200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato desódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (sílica-gel modificada por aminopropila, n-heptano / acetato deetila) para fornecer o composto do título (0,39 g; 27%) como um sólido branco.
MS m/e (%): 164 (M-H+, 100).
c) 1 -(6-Cloró-2-metil-1 H-indol-3-in-2,2.2-trifluoro-etanona
<formula>formula see original document page 232</formula>
A uma solução de 0,38 g (2,3 mmols) de 6-cloro-2-metil-1 H-indol em 20 mlde 1,2-dicloroetano a 0°C foi adicionado 0,35 ml (2,5 mmols) de anidrido detrifluoroacético. A mistura de reação foi interrompida com solução de carbo-nato de sódio a 2 M aquosa após 30 minutos e extraída com diclorometano(3 χ 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfa-to de sódio e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título(0,57 g; 95%) como um sólido esbranquiçado.
MS m/e (%): 260 (M-H+, 100).
d) Ácido 6-cloro-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico
<formula>formula see original document page 232</formula>
Uma solução de 0,57 g (2,2 mmols) de 1 -(6-cloro-2-metil-1 H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona em 21,7 ml (86,8 mmols) de solução de hidróxido de sódioa 4 M aquosa foi aquecida ao refluxo durante 45 minutos. Após resfriar paratemperatura ambiente a mistura de reação foi diluída com água e extraídacom éter de metila de terc-butila (2 χ 50 ml). A camada aquosa foi resfriadapara 0-5°C, acidificada (pH 1-2) com solução de ácido clorídrico aquosaconcentrada e extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). As camadas deacetato de etila combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concen-tradas em vácuo para fornecer o composto do título (0,14 g, 31%) como umsólido esbranquiçado.
MS m/e (%): 208 (M-H+, 100).
e) 1 '-r(6-Cloro-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonin-3H-espiror2-benzofuran-1.4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 233</formula>
A uma solução de 0,040 g (0,19 mmol) de ácido 6-cloro-2-metil-1 H-indol-3-carboxílico , 0,069 ml (0,40 mmol) de Ν,Ν-diisopropiletilamina e 0,061 g(0,19 mmol) de tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio em 1 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seco foi adicionado 0,036g (0,19 mmol) de espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] em temperaturaambiente. Após agitação durante 1 hora a mistura de reação foi interrompidacom 0,5 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (20 ml) e extraída comacetato de etila (2 χ 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lava-das com água (2 χ 30 ml) e salmoura (1 χ 30 ml), secadas sobre sulfato desódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (n-heptano / acetato de etila) para fornecer o composto do título(0,036 g, 49%) como um sólido branco.
MS m/e (%): 379 (M-H+, 100).
Exemplo 278
1,_({1"[3>5-Bis(trifluorometil)benzil]-6-cloro-2-metil-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 233</formula><formula>formula see original document page 234</formula>
A uma solução de 0,031 g (0,080 mmol) de 1'-[(6-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (5) em 1 ml de N1N-dimetilformamida seco foi adicionado 0,004 g (0,08 mmol) de hidreto de só-dio (50 % em óleo). Após agitação durante 20 minutos 0,015 ml (0,08 mmol)de 3,5-bis(trifluorometil)brometo de benzila foi adicionado. Após agitaçãodurante 16 horas a mistura dé reação foi interrompida com água e extraídacom acetato de etila (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foramlavadas com água (2 χ 30 ml) e salmoura (1 χ 30), secadas sobre sulfato desódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (n-heptano / acetato de etila) para fornecer o composto do título(0,020 g; 41%) como um sólido branco.
MS m/e (%): 607 (M+H+, 100).
Exemplos de compostos de fórmula (l-f)
Exemplo 279
5-Bromo-1 '-(1 H-indol-S-ilcarboniOespiroIindol-S^^piperidlnl^íl H)-ona
a) 5-Bromo-1.2-diidro-2-oxoespiror3H-indol-3,4'-piperidina1-1 metila
<formula>formula see original document page 234</formula>
Uma solução de 1,2-benzo-8-metil-3,8-diazaespiro[4,5]decano-4-ona (descri-ta em Organic Preparaçãos e Procedimentos International (1995), 27(6),691-4)(6.3 g, 29,1 mmols) em CH3CN (100 ml) e MeOH (5 ml) foi resfriadapara - 5°C e NBS (7,8 g, 44 mmols) foi lentamente adicionado com agitação.A mistura de reação foi agitada durante 3,5 horas a O0C. Solvente foi remo-vido por vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (2 -20 % de MeOH/diclorometano) para fornecer 6 g de um sólido. O compostosólido foi dissolvido em acetato de etila (600 ml) e lavado com solução deNaHCOs aquosa saturada, secado (Na2SO4). Evaporação do solvente emvácuo forneceu 4,2 g (47%) do produto desejado.
1HRMN (CD3OD, 400MHz) d 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35(dd, J = 1,9 e 8,2Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,93(m, 2H), 2,67(m, 2H), 2,41 (s, 3H),1,86(m, 4H).
b) 5-Bromo-1 ^-diidro^-oxoespiroíSH-indol-Sy-piperidinal-l '-ciano
<formula>formula see original document page 235</formula>
5-Bromo-l^-diidro^-oxoespirofSH-indol-S^^piperidinal-l^metila (4,6 g, 15,6mmols) foi dissolvido em clorofórmio (700 ml) e tratado com CNBr (22 g,209,5 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida ao refluxodurante 24 horas. A mistura de reação foi resfriada, diluída com cloreto demetileno (300 ml) e lavada com 10 % de solução K2CO3 aquosa (2 χ 100 ml).Após a mistura ser secada (Na2SO4) e concentrada, o resíduo foi purificadopor cromatografia de sílica-gel (0 - 5% de MeOH/diclorometano) para forne-cer o produto desejado como um sólido (3,9 g, 82%). 1HRMN (CDCI3,400MHz) δ 7,52 (d, J = 1,8Hz, 1H), 7,37(dd, J = 1,8 e 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 3,83(m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,00(m, 2H), 1,86(m, 2H).
c) 5-Bromoespirorindol-3.4'-piperidin1-2(1 H) ona
<formula>formula see original document page 235</formula>5-Bromo-1,2-diidro-2-oxoespiro[3H-indol-3,4-piperidina]-1-ciano (3,3 g, 10,8mmols) foi suspenso em etileno glicol (10 ml). A mistura foi tratada em NaOH(1,8 g, 45 mmols) e aquecida para 130° C durante 15 minutos. Ela foi diluídacom cloreto de metileno (500 ml) e lavada com 10% de K2CO3 aquoso (2 χ100 m). A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e concentrada e resíduopurificado por cromatografia de sílica-gel (30% de MeOH/diclorometano) pa-ra fornecer o produto desejado como um sólido branco cerâmico claro (1,8 g,60%).
Pf 256 - 258° C. 1HRMN (DMSO-d6, 400MHz) δ 10,6 (br s, 1H, NH), 7,57 (d,J = 1,84Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,79(d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (br s,1H, NH), 3,06(m, 2H), 2,84(m, 2H), 1,64(m, 2H), 1,55(m, 2H), 13C RMN(DMSO-de, 100MHz) δ 180,93, 140,64, 137,98, 130,42, 126,75, 113,20,111,45, 46,24, 40,92, 32,94, Análise calculada para C12H13BrN2O: C1 51,26;H, 4,66; N, 9,9, Encontrado: C, 50,87; H, 4,91; N, 9,67.
d) 5-Bromo-1 '-(1 H-indol-3-ilcarbonil)espiro[indol-3.4'-DÍDeridin1-(1 H)ona
<formula>formula see original document page 236</formula>
Seguindo o Procedimento geral I como descrito acima, a acilação de 5-bromoespiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona com ácido 1 H-indol-3-carboxílico(comercialmente disponível), forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 424,3 (M+H+).
Exemplo 280
5-Bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1 H)-ona<formula>formula see original document page 237</formula>
Seguindo o Procedimento geral I como descrito acima, a acilação de 5-bromoespiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona com ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxííico (preparação descrita em Exernpio 5 acima), forneceu o compostodo título.
ES-MS m/e (%): 458,3(M+H+).
Exemplo de compostos de fórmula (l-g)
Exemplo 281
(1 R,3'R,5'S)-1 '-[(1 -Benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3^'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
<formula>formula see original document page 237</formula>
Seguindo o Procedimento geral I como descrito acima, a acilação de(1 R,3'R,5'S)-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3,,5,-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrita em WO 9929696) com ácido 1-benzil-2-metil-1H-indol-3-carboxílico (preparação descrita em Exemplo 1),forneceu o composto do título.
ES-MS m/e (%): 479,6 (M+H+).
Exemplos de compostos de fórmula (l-h)
Exemplo 2821 '-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona
a) Éster de terc-butila de ácido bis-(2-cloro-etil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 238</formula>
A uma solução de 10,0 g (56,0 mmols) de cloridrato de bis(2-cloroetil)aminae 14,7 g (67,2 mmols) de dicarbonato de di-terc-butila em 60 ml de dicloro-metano foram adicionados em gotas 9,37 ml (67,2 mmols) de trietilamina emtemperatura ambiente. Após agitação durante 4 horas o solvente foi evapo-rado. O óleo residual foi redissolvido em 300 ml de éter de metila de terc-butila e lavado com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (1 χ 100ml) e água (1 χ 100 ml). As camadas aquosas combinadas foram extraídascom éter de metila de terc-butila (1 χ 200 ml). As camadas orgânicas combi-nadas foram secadas sobre sulfato de sódio, concentradas em vácuo e puri-ficadas por cromatografia instantânea (n-heptano / acetato de etila) para for-necer o composto do título (9,6 g, 71 %) como um óleo incolor.
MS m/e (%): 186 (M-C4H8+H+, 100).
b) Éster de terc-butila de ácido 4-(2-bromo-fenin-4-ciano-piDeridina-l-carboxílico
<formula>formula see original document page 238</formula>
Uma mistura de 4,50 g (23,0 mmols) de 3-bromofenilacetonitrila e 0,78 g (2,3mmols) de hidrogenossulfato de tetrabutilamônio em 27 ml de tetraidrofuranoe 45 ml de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 50 % foi aquecidaao refluxo durante 10 minutos. A seguir 6,11 g (25,3 mmols) de éster de terc-butila de ácido bis-(2-cloro-etil)-carbâmico foram adicionados em temperatu-ra ambiente. A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 4 horas.Resfriamento para temperatura ambiente foi seguido por diluição com 60 mlde água e extração com éter de metila de terc-butila (3 χ 100 ml). As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1 χ 100 ml), seca-das sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto resi-dual foi purificado por cromatografia instantânea (n-heptano / acetato de eti-la) para fornecer o composto do título (6,72 g, 80%) como um óleo amarelopálido.
MS m/e (%): 265, 267 (M-BOC+H+, 82, 100).
c) Ester de mono-terc-butila de acido 4-(2-bromo-fenil)-piperidina-1-4-dicarboxilico
<formula>formula see original document page 239</formula>
Uma mistura de 5,7 g (15,6 mmols) de éster de terc-butila de ácido 4-(2-bromo-fenil)-4-ciano-piperidina-1-carboxílico e 235 ml (936 mmols) de umasolução de ácido clorídrico aquoso a 4 M foi aquecida ao refluxo durante 96horas. Após resfriar para temperatura ambiente a mistura de reação foi basi-ficada com 93,90 ml (1014 mmols) de uma solução de hidróxido de sódioaquosa a 10,8 M e diluída com 200 ml de 1,4-dioxano. Uma solução de 5,11g (23,4 mmols) de dicarbonato de di-terc-butila em 50 ml de 1,4-dioxano foiadicionada rapidamente a 0°C. Após agitação durante 2 horas a mistura dereação foi extraída com éter de metila de terc-butila (2 χ 100 ml). As cama-das orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M de solução de hidróxidode sódio (1 χ 100 ml). As camadas aquosas combinadas foram resfriadaspela adição de 100 g de gelo, acidificadas (pH 1-2) com solução de ácidoclorídrico aquoso a 2 M gelado e extraídas com acetato de etila (3 χ 150 ml).
As camadas de acetato de etila combinadas foram secadas sobre sulfato desódio e concentradas em vácuo para fornecer o composto do título (5,51 g,92%) como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (%): 382, 384 (M+H+, 90, 100).
d) Éster de terc-butila de ácido 4-azidocarbonil-4-f2-bromo-fenil)-Diperidina-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 240</formula>
A uma solução de 2,00 g (5,20 mmols) de éster de mono-terc-butila de ácido4-(2-bromo-fenil)-piperidina-1,4-dicarboxílico em 26 ml de diclorometano foiadicionado 0,76 ml (5,73 mmols) de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina emtemperatura ambiente. Após agitação durante 45 minutos a mistura de rea-ção foi concentrada em vácuo. O óleo residual foi redissolvido em 26 ml deΝ,Ν-dimetilformamida seco e tratado com 0,51 g (7,8 mmols) de azida desódio. Após agitação durante 1 hora a mistura de reação foi diluída com 200ml de éter de metila de terc-butila e lavada com 0,5 M de solução de carbo-nato de sódio aquosa (2 χ 50 ml). As camadas aquosas combinadas foramextraídas com éter de metila de terc-butila (2 χ 100 ml). As camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com água (1 χ 50 ml) e salmoura (1 χ 50 ml),secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para fornecer ocomposto do título bruto (1,76 g, 83%) como um sólido amarelo-claro.
e) 3-Oxo-2,3-diidro-1 'H-espiro[isoindol-l,4'-piperidina]-1 '-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 240</formula>Uma solução de 1,60 g (3,91 mmols) de éster de terc-butila de ácido 4-azidocarbonil-4-(2-bromo-fenil)-piperidina-1-carboxílico em 40 ml de toluenofoi agitada a 90°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada emvácuo e o resíduo foi redissolvido em 40 ml de tetraidrofurano seco. Resfri-amento da solução para -100°C foi seguido por lenta adição em gotas de 4,6ml (7,8 mmols) de um 1,7 M de solução de terc-butillítio em pentano. O ba-nho de resfriamento foi removido após 10 minutos e a mistura de reação foideixada aquecer para 0°C. Após saciar com 5 ml de solução de cloreto deamônio aquosa saturada, a mistura foi extraída com éter de metila de terc-salmoura (1 χ 50 ml), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas emvácuo para fornecer o composto do título (1,15 g, 97%) como um sólido a-marelo-claro.
MS m/e (%): 247 (M-C4H8+H+, 100).
f) Espirorisoindol-1.4'-piperidin1-3(2H)-ona
<formula>formula see original document page 241</formula>
A uma solução de 0,10 g (0,33 mmol) de 3-oxo-2,3-diidro-1'H-espiro[isoindol-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila em 3,3 ml de diclorometano foiadicionado 0,25 ml (3,3 mmol) de ácido trifluoroacético em temperatura am-biente. Após agitação durante 4 horas a mistura de reação foi diluída com 20ml de solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (20 ml) e extraída comacetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram seca-das sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para fornecer o com-posto do título bruto (0,095 g) como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (%): 203 (M+H+, 100).
g) 1'-í(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carboninespironsoindol-1 .^-piperidinl-Stél-n-ona
<formula>formula see original document page 241</formula><formula>formula see original document page 242</formula>
A uma solução de 0,060 g (0,31 mmol) de ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico em 3 ml de diclorometano foi adicionado 0,045 ml (0,38 mmol) de1-cloro-N,N,2-trimetil-propenilamina em temperatura ambiente. Após agita-ção durante 1 hora a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduofoi redissolvido em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seco. Uma solução de0,062 g (0,31 mmol) de espiro[isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona e 0,064 ml(0,46 mmol) de trietilamina em 1 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seco foi adicio-nada em temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas a mistura dereação foi interrompida com 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa(30 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água (2 χ 30 ml), 0,5 M de solução de ácidoclorídrico aquosa (1 χ 30 ml) e salmoura (1 χ 30 ml), secadas sobre sulfatode sódio e concentradas em vácuo. O produto bruto foi triturado em éter dedietila quente, filtrado e secado em vácuo para fornecer o composto do título(0,031 g, 22%) como sólido marrom-claro com uma pureza de aproximada-mente 80 % por LC-.MS.
MS m/e (%): 378 (M-H+, 100).
Exemplo 283
2-{6-Cloro-3-[(3-oxo-2,3-diidro-1 'H-espiro[isoindol-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N-metilacetamida<formula>formula see original document page 243</formula>
A uma solução de 0,35 g (0,13 mmol) de ácido 6-cloro-1 -metilcarbamoilmetil-1 H-indol-3-carboxíüco , 0,025 rn! (0,14 rnmo!) de Ν,Ν-diisopropiletilamina s0,055 g (0,14 mmol) de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametilurônio em 2 ml de Ν,Ν-dimetilfórmamida seco foi adicio-nado 0,029 g (0,14 mmol) de espiro[isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona emtemperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas a mistura de reaçãofoi interrompida com 0,5 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (20 ml)e extraída com acetato de etila (2 χ 30 ml). As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com água (2 χ 30 ml) e salmoura (1 χ 30 ml), secadassobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea (sílica-gel modificada por aminopropila, diclorome-tano / metanol) para fornecer o composto do título (0,026 g, 44%) como umsólido branco.
MS m/e (%): 451 (M+H+, 100).
Exemplo 284
1 '-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-2,3-diidroespiro[isoindol-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 243</formula>
a) 2.3-Diidro-1'H-espironsoindol-1.4'-piperidina1-1'-carboxilato de terc-butilaA uma solução de 0,20 g (0,66 mmol) de 3-oxo-2,3-diidro-1 'H-espiro[isoindol-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila em 6,6 ml de tolueno foi adicio-nado 0,33 ml (0,66 mmol) de uma solução de 2 M de complexo de boranodimetilsulfeto em tetraidrofurano. Após agitação ao refluxo durante 5 horas amistura foi resfriada para temperatura ambiente, tratada com 1,5 ml de me-tanol e reaquecida até o refluxo durante 15 minutos. A mistura de reação foientão concentrada em vácuo para fornecer o composto do título bruto (0,23g, 84.%) como um sólido amarelo-claro com uma pureza de 70 % por LC-MS.
MS m/e (%): 289 (M+H+, 83).
b) Dicloridrato de 2.3-diidroespiro[isoindol-1.4'-piperidina]
Uma solução de 0,16 g (0,56 mmol) de 2,3-diidro-1,H-espiro[isoindol-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila em 4,5 ml (5,6 mmols) de uma solu-ção de ácido clorídrico a 1,25 M em metanol foi agitada a 50°C durante 30minutos. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduo foi tritu-rado em tetraidrofurano quente, filtrado e secado em vácuo para fornecer ocomposto do título (0,15 g,-100%) como um sólido amarelo-claro.MS m/e ('%): 189 (M+H+, 100).
c) 1 '-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-2.3-diidroespiro[isoindol-1.4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 244</formula>
A uma solução de 0,10 g (0,51 mmol) de ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílicoem 5 ml de diclorometano foi adicionado 0,074 ml (0,56 mmol) de 1-cloro-N,N,2-trimetil-propenilamina em temperatura ambiente. A mistura de reaçãofoi concentrada em vácuo após 1 hora. O resíduo foi redissolvido em 2 ml deΝ,Ν-dimetilformamida seco. Uma suspensão de 0,147 g (0,56 mmol) de di-cloridrato de 2,3-diidroespiro[isoindol-1,4'-piperidina] e 0,285 ml (2,04 mmols)de trietilamina em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seco foi adicionada emtemperatura ambiente. Após agitação durante 16 horas a mistura de reaçãofoi interrompida com 1 M de solução de hidróxido de sódio aquosa (30 ml) eextraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadasforam lavadas com água (2 χ 30 ml) e salmoura (1 χ 30 ml), secadas sobresulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cro-matografia instantânea (diclorometano / metanol) para fornecer o compostodo título (0,045 g; 24%) como um sólido esbranquiçado.
MS m/e (%): 366 (M+H+, 100).
Exemplo 285
1 '-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-2-metil-2,3-diidroespiro[isoindol-1,4'-piperidina]
a) 2-Metil-3-oxo-2,3-diidro-1 'H-espirofisoindol-l .4'-Piperidina1-1 '-carboxilatode terc-butila
<formula>formula see original document page 245</formula>
A uma solução de 0,310 g (1,03 mmol) de éster de terc-butila de ácido espi-ro[isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona -1-carboxílico em 10 ml de N,N-dimetilformamida foi adicionado 0,054 g (1,1 mmol) de hidreto de sódio (50% em óleo) em temperatura ambiente. Após agitação durante 30 minutos,0,067 ml (1,1 mmol) de iodometano foi adicionado. A mistura de reação foiinterrompida com água após 1 hora e extraída com éter de metila de terc-butila (2 χ 100). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água(2 χ 50 ml) e salmoura (1 χ 50 ml), secadas sobre sulfato de sódio e concen-tradas em vácuo para fornecer o composto do título (0,32 g, 99%) como sóli-do amarelo-claro. MS m/e (%): 317 (M+H+, 21).
b) 2-Metil-2,3-diidro-1 'H-espirorisoindol-l .4'-piperidina1-1 '-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 246</formula>
A uma solução de 0,10 g (0,32 mmol) de 2-metil-3-oxo-2,3-diidro-1'H-espirofisoindol-l^-piperidinaj-r-carboxilato de terc-butila em 3,2 ml de tolu-eno foi adicionado 0,16 ml (0,32 mmol) de uma solução a 2 M de complexode borano dimetilsulfeto em tetraidrofurano. Após aquecer ao refluxo durante4 horas a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, inter-rompida com 1,5 ml de metanol e reaquecida ao reflux durante 15 minutos. Amistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado porcromatografia instantânea (n-heptano / etila) para fornecer o composto dotítulo (0,057 g, 60%) como um sólido amarelo-claro.
MS m/e (%): 303 (M+H+, 100).
c) 2-Metil-2,3-diidroespiro[isoindol-1,4'-piperidina]
<formula>formula see original document page 246</formula>
Uma solução de 0,057 g (0,33 mmol) de 2-metil-2,3-diidro-1 Ή-espirofisoindol-l.^-piperidinaj-r-carboxilato de terc-butila em 1,32 ml (1,65mmol) de uma solução de ácido clorídrico a 1,25 M em metanol foi agitada a50°C durante 15 minutos. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. Oresíduo foi dissolvido em 2 M de solução de hidróxido de sódio aquosa eextraído com diclorometano (3 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para fome-cer o composto do título bruto (0,041 g) como um sólido amorfo amarelo pálido.
MS m/e (%): 203 (M+H+, 100).
d) 1 '-[(6-Cloro-1 H-indol-3-il)carbonil1-2-metil-2,3-diidroespironsoindol-1.4'-pioeridina]
<formula>formula see original document page 247</formula>
A uma solução de 0,040 g (0,20 mmol) de ácido 6-cloro-1 H-indol-3-carboxílico em 3 ml de diclorometano foi adicionado 0,03 ml (0,22 mmol) de1-cloro-N,N,2-trimetil-propenilamina em temperatura ambiente. Após agita-ção durante 1 hora a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O resíduofoi redissolvido em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seco. Uma solução de0,041 g (0,20 mmol) de 2-metil-2,3-diidroespiro[isoindol-1,4'-piperidina] e0,043 ml (0,31 mmol) de trietilamina em 1 ml de Ν,Ν-dimetilformamida secofoi adicionada em temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas amistura de reação foi interrompida com 1 M de solução de hidróxido de sódioaquosa (30 ml) e extraída com acetato de etila (3 χ 50 ml). As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 30 ml) e salmoura (1 χ 30ml), secadas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea (n-heptano / acetato de etila) parafornecer o composto do título (0,022 g, 23%) como um sólido esbranquiçadocom uma pureza de aproximadamente 83 % por LC-MS.
MS m/e (%): 380 (M+H+, 100).

Claims (44)

1. Compostos de acordo com a fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 248</formula> em queA é selecionado dos seguintes grupos (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) e (h): <formula>formula see original document page 248</formula> ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN1ou é arila, sulfonilarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcional-mente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é : <formula>formula see original document page 249</formula> C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros (3 de composto 261),arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídospor um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é :Ci-6-alquila,C3-6-cicloalquila,-(CH2)m-NRiiiRiv,NRiRii,C3-6-cicloalquila, arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou R1 e R3 juntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados for-mam uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que podem ser substituídospor =0, C(0)0-Ci-6-alquila ou Ci-6-alquila;R2 é um ou mais de H, OH1 halo, CN, nitro, Ci-6-alquila opcionalmente substi-tu ida por -NRiiiRiv, Ci-6-alcóxi, -0-CH2-C2.6-alquenila, benzilóxi,ou dois R2 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamentecom o anel de indol ao qual eles estão ligados;R3 é H,ou é halo,ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :Ci-6-alquila,-(CH2)n-NRiRii,-(CH2)n-NRiiiRiv,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídapor Ci-6-alquila,ou é Ci-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídos porhalo,-0(C0)-Ci-6-alquila,ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é Ci-6-alquila opcionalmente substituída porhalo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, que sãoopcionalmente substituídos por halo, nitro, Ci-6-alquila ou Ci-6-haloalquila;R4 é um ou mais de H, halo, C1-6-alquila ou Ci-6-alcóxi opcionalmen-te substituído por OH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxojuntamente com um anel fenila ao qual eles estão ligados;R5 é H, C1-6-alquila ou arila;R6 é H ou C1-6-alquila;R7 é H ou -SO2-Re em que Re é Ci-6-alquila ou arila;R8 é H ou C1-e-alquila;X é CH2 ou C=O;B é halo, CN, NRlRii, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN,halo ou Ci-e-alcóxi, C^e-alcóxi, Ci.6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -C(O) NRiRii, -CíOJ-Cve-alquila, -SÍO^-Cve-alquila, -S(O)2- NRiRii,(CRiiiRiVfeniIa, ou (CRiiiRiVheteroariIa de 5 ou 6 membros em que a por-ção de fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituídapor um ou mais substituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, CN, NR1R", Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN, halo ou Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -C(O)-NRiRii, -C(0)-Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila, -S(O)2- NRiRii;Ri e Rii são H, Ci-6-alquila, Cve-alquila -NRiiiRiv, -(COJO-Cve-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-Ci-6-alquila, -SÍO^-Cve-alquila, -S(O)2- NRiiiRiv ou OH;Riii e Riv são H ou Ci-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, em queA é selecionado de (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) ou (h) e em queR1 é H,ou é C1-6-alquila opcionalmente substituída por CN,ou é arila, sulfonilarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcional-mente substituídos por um ou mais B,OU é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi1CN,NRiRii1C3.6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, arila ou heteroarila de-5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb, em que Rb é :Ci-6-alcóxi,NRiRii,ariia, heterocicioaiquiia de 4 a 7 membros, ou heíeroariía de 5 ou 6 membrospor um ou mais B,ou R1 e R3 juntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados for-mam uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que podem ser substituídospor =0, C(0)0-Ci-6-alquila ou Ci-e-alquila;R2 é um ou mais de H, OH, halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por -NRiiiRiv, Ci-6-alcóxi;R3 é H,ou é haloou é -(CO)-Rc, em que Rc é :Ci-e-alquila-(CH2)n-NRiRii,-(CH2)n-NRiiiRiv,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídapor Ci-6-alquila,ou é Ci-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídos porhalo,R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel fenila ao qual eles estão ligados;R5 é H ou arila;R6 é H;R7 é H ou -SO2-Re em que Re é Ci-6-alquila ou arila;R8 é H ou Ci-6-alquila;X é CH2 ou C=O;B é halo, CN1 NH2, CWaIquiIa opcionalmente substituída por CN ouCi-e-alcóxi, Ci-e-alcóxi, Ci^-haloalcóxi, C^6-Cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CFfFOn-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em:halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci-6-alcóxi;Ri e Rii são H, Cve-alquila, C1^alquila -NRiiiRiv, -(CO)O-Ci.6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv1 -C(0)-Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv ou OH;Riii e Riv são H ou Cve-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação-1 ou 2,em que A é selecionado dos seguintes grupos (a), (b), (c), (d) and (e); eR1 é H,ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN,ou é arila, sulfonilarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcional-mente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :CN,ORi,NRiRii,C3-6-cicloalquila, arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de-5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb ou -(CH2)n-(SO2)-Rb1 em que Rb é :Ci-6-alquila,Ci-6-alcóxi,C3.6-cicloalquila,-(CH2)m-NRiiiRiv1NRiRii,C3-6-cicloalquila, arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de-5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou R1 e R3 juntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados for-mam uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que podem ser substituídospor (CO);R2 é um ou mais de H, OH, halo, CN, nitro, Ci-6-alquila opcionalmente substi-tuída por -NRiiiRivl Ci-6-alcóxi, -0-CH2-C2-6-alquenila, benzilóxi,ou dois R2 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamentecom o anel de indol ao qual eles estão ligados;R3 é H,ou é halo,ou é -(CO)-Rg, em que R0 é :Ci-6-alquila,-(CH2)n-NRiRii,-(CH2)n-NRiiiRiv,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídapor Ci-e-alquila,ou é Ci-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídos porhalo,-O(CO)-Ci 6-alquila,ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é Ci-6-alquila opcionalmente substituída porhalo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, que sãoopcionalmente substituídos por halo, nitro, Ci-6-alquila ou Ci-6-haloalquila;R4 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila ou Ci-6-alcóxi ou dois R4podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente com um anel fenila aoqual eles estão ligados;R5 é H, Ci-6-alquila ou arila;R6 é H ou Ci-6-alquila;R7 é H ou -SO2-Re em que Re é Ci-6-alquila ou arila;B é halo, CN1 NRiRii, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN,halo ou Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3.6-cicloalquila, -C(O)O-Ci.6-alquila, -C(O) NRiRii, -C(0)-Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila, -S(O)2- NRiRii,(CRMIRlv)n-fenila, ou (CRiiiRiv)n-heteroarila de 5 ou 6 membros em que a por-ção de fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros é opcionalmente substituídapor um ou mais substituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, CN1 NR1R", Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C^6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci.6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(O)O-Ci.6-alquila, -C(O)-NRiRii, -C(0)-Ci.6-alquila, -SíOk-Cve-alquila, -S(O)2- NRiRii;Ri e Rii são H, C1^alquila, Ci-6-alquila -NRiiiRiv1 -(C0)0-Ci.6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-Ci-6-alquila, -SíO^-C^-alquila ou -S(O)2- NRiiiRiv;Riii e Riv são H ou Ci-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
4. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação-1 a 3,em que A é selecionado dos grupos (a), (b), (c), (d) and (e); eR1 é H ou,Ci-e-alquila opcionalmente substituída por CN ou,Ci-6-alcóxi ou,arila ou,heteroarila de 5 ou 6 membros ou,sulfonilarila ou,-(CH2) m-Ra em que Ra é C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 mem-bros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcionalmente substi-tuídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em :halo, CN, Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, Cve-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenilaopcionalmente substituída por halo, Ci-6-alquila, C1^haloalquila ou C1-G-alcóxi,-(CH2)m-NR1R" ou,-(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é arila ou heterocicloalquila de 5 ou 6 membros;R2 é um ou mais de H, halo, CN, nitro, C1^alquila, Cve-alcóxi, -0-CH2-C2.6-alquenila, benzilóxi, ou dois R2 podem formar uma ponte de oxo ou dioxojuntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados;R3 é H ou,halo ou,-(CO)-Rc, em que Rc é Cve-alquila, heterocicloalquila de 5 ou 6 membrosopcionalmente substituída por Cve-alquila, ou Rc é -(CH2)n-NR1R" ou,Ci-6-alquila ou arila, que são opcionalmente substituídos por:-0(C0)-Ci-6-alquila,ou por -NH(CO)Rd, em que Rd é Ci-6-alquila opcionalmente substituída porhalo ou nitro, ou Rd é arila ou uma heteroarila de 5 ou 6 membros, que sãoopcionalmente substituídos por halo, nitro, Ci-6-alquila ou C-i-6-haloalquila;R4 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila ou Ci-6-alcóxi ou dois R4podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente com um anel fenila aoqual eles estão ligados;R5 é H, Ci-6-alquila ou arila;e H ou Ci-6-aiquila;R7 é H ou -SC>2-Re em que Re é Ci-6-alquila ou arila;R1 e R" são independentemente selecionados de H, Ci-6-alquila ou -(CO)O-Ci-6-alquila;m é 1 a 6;η é0a4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
5. Compostos de fórmula (l-a), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4:em que a linha pontilhada é ou nada ou uma ligação dupla e R1 a R6 sãocomo definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
6. Compostos de fórmula (l-a) de acordo com a reivindicação 5,em que:a linha pontilhada é ou nada ou uma ligação dupla;R1 é H,ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN1ou é sulfonilarila,ou é-(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi,CN,NRiRii1C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é :Ci-6-âlcóxi,NRiRii1heterocicloalquila de 6 membros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídos por um ou mais B;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila;R3 éH,ou é Ci-e-alquila,ou é-(CO)-Rc, em que Rc é :Ci-6-alquila-(CH2)n-NRiRiiR4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel fenila ao qual eles estão ligados;R5 é H;R6 é H;B é halo, CN, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou Ci.6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CRmRiy)n^eniIa1 em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-e-alquila opcionalmente substituída"por CN ou halo, C^-alcóxi;Ri e Rii são H, C1-^alquila, Cm-alquila -NRiiiRiv, -C(O)-CuraIquiIa1 -S(O)2-C1-G-alquila ou OH;Riii e Riv são H ou C^-alquila;m é 1 a 6;η é 0 a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
7. Compostos de fórmula (l-a), de acordo com a reivindicação 5ou 6, em que :a linha pontilhada é ou nada ou uma ligação dupla;R1 é H1ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é arila que é opcionalmente substituída por umou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em :halo, CN1 Ci-e-alquila, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenilaIu opcionalmente substituída por halo, Ci-6-alquila, Ci-6-naioaiquiia ou C1-6-alcóxi;R2 é H ou halo;R3 é H ou Ci-6-alquila; eR4, R5 e R6 são H;m é 1 a 6;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
8. Compostos de fórmula (l-a) de acordo com as reivindicações-5 a 7, em que os referidos compostos são selecionados do grupo consistindoem :-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina];-1'-[(1-benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-2,3-diidroespiroíindeno-1,4'-piperidinâ];-1 '-[(1 -benzil-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1 (4'-piperidina];-1 '-[(2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina];-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina]; e-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-2,3-diidroespiro[indeno-1,4'-piperidina].
9. Compostos de fórmula (l-b), de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4:<formula>formula see original document page 258</formula>em que R1, R21 R31 R4, R6 e R7 são como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4.
10. Compostos de fórmula (l-b) de acordo com a reivindicação 9,em queR1 é H1ou é Ci-e-alquila opcionalmente substituída por CN1ou é sulfonilarila,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi,CN,NRiRii,C3.6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb1 em que Rb é :C1-6-alcóxi,NRiRii,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 mem-bros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila;R3 éH,ou é Ci-e-alquila,ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :C1-6-alquila-(CH2)n-NRiRii1R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH1 ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel fenila ao qual eles estão ligados;R6 é H;R7 é H ou-SO2-Re em que Re é Ci-6-alquila ou arila;B é halo, CN, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou Ci-6-alcóxi, Ci-e-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CR"'Rlv)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :naio, Ci-6-aiquiia opcionalmente substituída por CN ou naio, Ci-6-aicóxi;Ri e Rii são H, Ci-6-alquila, Ci-6-alquila -NRiiiRiv, -C(0)-Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila ou OH;Riii e Riv são H ou Ci-6-alquila;m é 1 a 6;η éOa4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
11. Compostos de fórmula (l-b) de acordo com a reivindicação 9ou 10, em que:R1 éH,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membros quesão opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionadosdo grupo consistindo em :halo, CN, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, C^-haloalcóxi, -C(0)0-Ci-6-alquila e fenilaopcionalmente substituída por halo, Ci.6-haloalquila ou Ci-6-alcóxi,ou é -(CH2)m-NRiRii,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é arila ou heterocicloalquila de-5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb em que Rb é NRiRii,R2 é H ou halo;R3 é H ou Ci-e-alquila;R4 é H ou halo;R6 éH;R7 é H ou -SO2-Re em que Re é Ci-6-alquila ou arila;B é halo, NH2, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3.6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CRmRlv)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci.6-alcóxi;R', R" são independentemente selecionados de H ou Ci-6-alquila;m é 1 a 6;η é 0 a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
12. Compostos de fórmula (l-b) de acordo com qualquer umadas reivindicações 9 to 11, em que os referidos compostos são selecionadosdo grupo consistindo em :- 1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-1 -(metilsulfonil)-l ,2-diidroespirofindol-S.^-piperidina];- 1 '-{[6-cloro-1 -(3-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];- 1 '-{[6-cloro-1 -(2-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];- 1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];- 1 '-{[6-cloro-1 -(2,3-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];- 1 '-({6-cloro-1 -[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-1,2-diidroespiro[indol-3,4'-piperidina];- 2-[6-cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espiroIindol-S^-piperidinJ-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-- 1 -il]-1 -(3,5-difluorofenil)etanona;- 2-[6-cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-- 1 -il]-1 -(3,4-difluorofenil)etanona;- 2-[6-cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espirofindol-S.^-piperidinJ-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-- 1-il]-1-(2-fluorofenil)etanona;- 2-[6-cloro-3-(1,2-diidro-1 'H-espiroIindol-S.^-piperidinJ-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-- 1-il]-N,N-dietiletanamina; e- 1 '-{[6-cloro-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-1,2-diidroespiro[indol--3,4'-piperidina].
13. Compostos de fórmula (l-c), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4: <formula>formula see original document page 261</formula> em que R1 a R4 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
14. Compostos de fórmula (l-c), de acordo com a reivindicação-13, em queR1 é H,ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN,ou é arila, sulfonilarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcional-mente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi,CN1NRiRii,C3-6-cicloalquila, arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de-5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb em que Rb é :Ci-6-alcóxi,NRiRii,arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou R1 e R3 juntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados for-mam uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que podem ser substituídospor =0;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por -NRiiiRiv1 Ci-e-alcóxi;R3 é H1ou é Ci-6-alquila,ou é halo,ou é-(CO)-Rc, em que Rc é :Ci-6-alquila-(CH2)n-NRiRii-(CH2)n-NRiiiRiv1heterocicloalquila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituídapor Ci-e-alquila;R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci.6-alcóxi opcionalmente substituí-do por OH1 ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamentecom um anel fenila ao qual eles estão ligados;B é halo, NH2, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou Cv6-alcóxi, Ci-e-alcóxi, C^e-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -CÍOJO-C^-alquila, -(CRmRiv)n-IeniIa, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-e-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci.6-alcóxi;R1 e Rii são H, Ci.6-alquila, Ci.6-alquila -NRiiiRiv, -(CO)O-C1^aIquiIa, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1^aIquiIa, -SÍO^-C^-alquila, -S(O)2- NRiiiRiv;Riii e Riv são H ou C1^alquila;m é 1 a 6;η é 0 a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
15. Compostos de fórmula (l-c), de acordo com a reivindicação 13 ou 14, em que os referidos compostos são selecionados do grupo consis-tindo em :-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-4-flúor-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran--1 ^'-piperidinJ-S-ona;-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-metóxi-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-pÍperidin]-3-ona;-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-7-cloro-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carboníl]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'--piper!din]-3-ona;-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidin]-3-ona;-6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1il)carbonil]-N,N-dimetil-1H-indol-2-carboxamida;-{2-[({6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-2-il}carbonil)amino]etil}metilcarbamato de terc-butila;e-cloro-N.N-dietil-S-tíS-flúor-S-oxo-VH.SH-espiro^-benzofuran-l^^piperidin]--1'-il)carbonil]-1 H-indol-2-carboxamida;-1 '-{[6-cloro-2-(piperidin-1-ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H--espiro[2-benzofuran-1,4,-piperidin]-3-ona;-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-ii)carbonil]-7H-espiro[furo[3,4-f][1 ,Slbenzodioxol-õ^^piperidinl-T-ona;-3-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]--1 H-indol-1-iljpropanonitrila;-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]--1 H-indol-1-iljacetonitrila;-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-(2-hidroxietóxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-'-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'--piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorofenil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-l -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4,-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-l -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidin]-3-ona;-1'-({6-cloro-l-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-l -[2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;1'-{[6-cloro-1-(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-l -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-l -[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-5-bromo-1 '-{[6-cloro-l -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-5-bromo-1 '-{[6-cloro-l -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-5-bromo-1 '-({6-cloro-1 -[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro^-benzofuran-l.^-piperidinJ-S-ona;-1 '-({6-cloro-l -[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-1 -[2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1 (4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-l -(3-f Iuorofenil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-l -(2-oxo-2-piperidin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-1 -(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-2-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]--1 H-indol-1 -il}-N,N-dimetilacetamida;--2-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]--1 H-indol-1 -il}-N,N-dietilacetamida;-1 '-{[6-cloro-1 -(piperidin-1 -ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona;-{6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]--1 H-indol-1 -iljacetato de terc-butila;-1 '-[(6-cloro-l -piridin-2-il-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-[(6-cloro-l -piridin-2-il-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2--benzofuran-1 ^'-piperidinJ-S-ona;-1 '-({6-cloro-l -[(2-metilpiridin-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-1 -[(6-cloropiridin-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-l -[(3-cloro-6-metilpiridazin-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-l -(piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-1 -(2-piridin-4-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-- benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1'-{[6-cloro-1-(piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1 ^'-piperidi^-S-ona;-1 '-{[6-cloro-1 -(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-1 -[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-2-{6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '--il)carbonil]-1 H-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida;-1 '-({6-cloro-1 -[2-(dimetilamino)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-1 -(piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran---1(4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-1 -(pirazin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipericlin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-1 -(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-3-{6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H.SH-espiro^-benzofuran-l ,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1-iljpropanonitrila;{6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacetato de terc-butila;-1 '-{[6-cloro-1 -(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({1 -[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-6-cloro-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-l -[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidinJ-S-ona;-1 '-({6-cloro-l -[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[6-cloro-1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1 (4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-1 -[(5-ciclopropil-2-metil-1,3-oxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-l -[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor--3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-1 -[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-l -[(1,5-dimetiM H-pirazol-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor--3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-1 -[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3Hespiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-1 -[(2,5-dimetil-1,3-oxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor--3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-({6-cloro-1 -[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;--1 '-({6-cloro-1 -[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidinJ-S-ona;-1 '-[(6-cloro-1 -{[1 -(metoximetil)-ciclopropiljmetil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-5-flúor--3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-[!-({e-cloro-S-tíS-flúor-S-oxo-flH.SH-espiro^-benzofuran-l ,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1-il}metil)ciclopropil]acetonitrila;-1 '-[(6-cloro-1 -{[1 -(metoximetil)-ciclopropil]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;[1 -({6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipendin]-1'-cloridrato de 1 '-({6-cloro-1 -[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]-1 H-indol-3-ilJcarboniO-S-flúor-SH-espiro^-benzofuran-l^^piperidinJ-S-ona;-1 '-({6-cloro-l -[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-2-({6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,^-piperidinj-l '-il)carbonil]-1 H-indol-1-il}metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila;-2-({6-cloro-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]--1 H-indol-1 -il}metil)morfolina-4-carboxilato de terc-butila;dicloridrato de 1 '-{[6-cloro-1 -(morfolin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor--3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;cloridrato de !'-{[e-cloro-l-ímorfolin^-ilmetiO-IH-indol-S-illcarbonilJ-SH-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-2-{6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacetamida;-2-{6-cloro-3-[(5-flúor-3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N-metilacetamida;-1 -{[6-cloro-1 -(2-oxo-2-piperazin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-5-flúor-3H-espiro[2--benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;-1 '-{[1 -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;N, N-dietil-2-{3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacetamida; e-2-{6-cloro-5-metil-3-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-1il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}-N,N-dimetilacetamida.
16. Compostos de fórmula (l-d), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4:<formula>formula see original document page 268</formula> em que R1 a R5 são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
17. Compostos de fórmula (l-d) de acordo com a reivindicação-16, em queR1 é H,ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN,ou é arila, sulfonilarila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcional-mente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi,CN,NR1Rii,C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 7 membros, arila, ou heteroarila de-5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou é-(CH2)n-(CO)-Rb em que Rb é :Ci-6-alcóxi,NRiRii,arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou R1 e R3 juntamente com o anel de indol ao qual eles estão ligados for-mam uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros que podem ser substituídospor C(0)0-Ci-6-alquila ou Ci.6-alquila;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi;R3 é H,ou é Ci-6-alquila,ou é -(CO)-Rc, em que Rc é Ci-6-alquila, ou -(CH2)n-NRiRii;R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituí-do por OH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamentecom um ansl fenila ao qual eles estão ligados;R5 é H ou arila;B é halo, NH2, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CR'"Rlv)n-fenilaI em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci-6-alcóxi;Ri e Rii são H, Ci-6-alquila, Ci-6-alquila -NRiiiRiv, -(C0)0-Ci.6-alquila, -C(O)-NRiiiRiv, -C(0)-Ci-6-alquila, -SíOfe-Cve-alquila, -S(O)2- NRiiiRiv ou OH;Riii e Riv são H ou Cve-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
18. Compostos de fórmula (l-d), de acordo com a reivindicação 16 ou 17, emque os referidos compostos são selecionados do grupo consistindo em :-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidina];-1 '-[(2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-[(1 -benzoil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-{[2-metiM -(fenilsulfonil)-l H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidina];-1 '-{[1 -(cicloexilmetil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1 ,4'-piperidina];-1 '-{[1 -(3-fluorobenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidina];-1 '-({2-metiM -[2-(trifluorometóxi)benzil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-{[1 -(3,5-dimetilbenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-4-{[2-metil-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,^-piperidinj-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]metil}benzoato de metila;-4-{[2-metil-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]metil}benzonitrila;-1 '-{[1 -(3,5-difluorobenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-{[1 -(2-clorobenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidina];-1 '-{[1 -(2-metoxibenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidina];-1 '-{[1 -(4-metoxibenzil)-2-metil-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4-Piperidina];-1 '-[(1 -{[2-(2-metoxifenil)-5-metil-1 (3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 (4'-piperidina];-1 '-[(1 -benzil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];N,N-dimetil-2-[3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etanamina;-2-metil-1 -[3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-2-il]butan-1-ona;[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol--1-il]acetonitrila;-1 '-{[6-cloro-l -(3-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-l -(2-fluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1 ,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-l -(3,5-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-l -(2,3-difluorobenzoil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-l -(3,5-difluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-l -(3-fluorobenzil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidina];-1'-{[6-cioro-1 -(2-oxo-2-piperidin-1 -iietil)-i H-indol-3-iijcarbonii}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-l -(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N,N-dimetilacetamida;-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N,N-dietilacetamida;-1 '-{[6-cloro-l -(piperidin-1 -ilcarbonil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol--1 -il]acetato de terc-butila;-1 '-{[6-cloro-1 -(3,5-difluorofenil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1'-{[6-cloro-l-(3-fluorofenil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidina];-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-1 -(2-fluorofenil)etanona;-1 '-[(6-cloro-1 -piridin-2-il-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-l -(piridin-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidina];-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-1-piridin-2-iletanona;-1 '-{[6-cloro-l -(piridin-3-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1 ,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-l -(piridin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-l -(pirazin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-l -(pirimidin-5-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N,N-dimetiletanamina;-1 '-{[6-cloro-l -(2-oxo-2-piperazin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-({1 -[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-6-cloro-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-({6-cloro-1 -[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidina];-1 '-({6-cloro-1 -[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1 (4'-piperidina];-4-(1 -{1 -[(2-ciclopropil-4-metilciclopenta-1,4-dien-1 -il)metil]-6-metil-1 H-inden--3-il}vinil)-2,,3'-diidroespiro[cicloexano-1,1 '-indeno];-1 '-({6-cloro-1 -[(1 -metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-({6-cloro-1 -[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1 (4'-piperidina];-1 '-({6-cloro-l -[(1,5-dimetiM H-pirazol-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-({6-cloro-l -[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-({6-cloro-l -[(2,5-dimetil-1,3-oxazol-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-({6-cloro-1 -[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-[(6-cloro-l -{[1 -(metoximetil)-ciclopropil]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidina];(1 -{[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]metil}ciclopropil)acetonitrila;-1 '-({6-cloro-1 -[2-(tetraidro-2H-piran-4-il)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-2-{[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]metil}morfolina-4-carboxilato de terc-butila;cloridrato de 1 '-{[6-cloro-1 -(morfolin-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran=1 (4'=piperidin]-1 '-i!carboniÍ)-1 H-indol-1-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida;-2-[6-cloro-5-metil-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ,^-piperidinj-l '-ilcarbonil)--1 H-indol-1-il]-N,N-dimetilacetamida;-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]acetamida;-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N-[2-(metilamino)etil]acetamida;N-(2-aminoetil)-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-iljacetamida;-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidinj-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etanamina;-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N-metiletanamina;-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N-metilacetamida;-1 '-{[6-cloro-1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-1 -(3-morfolin-4-ilpropil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-1 -(oxiran-2-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran--1,4'-piperidina];-2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etanol;-1 '-({6-cloro-1 -[(2-metilpiridin-4-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-({6-cloro-1 -[(3S)-piperidin-3-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidina];-2-[6-cloro-3-(1 H3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]-N-hidroxietanamina;-1 '-{[6-cloro-l -(tetraidro-2H-piran-4-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l ,4'-piperidina];-1 '-({6-cloro-l -[(1 -metilpirrolidin-3-il)metil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1 ^'-piperidina];-1 '-[(6-cloro-l -{[(3S)-1 -metilpiperidin-3-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-{[6-cloro-l -(pirrolidin-3-ilmetil)-1 H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-({6-cloro-1 -[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1 H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1 (4'-piperidina];-1 '-[(6-cloro-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];cloridrato de !'-(I^.S^-tetraidropirazinotl^-aJindol-IO-ilcarboniO-SH-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-[(2-metíl-1 ^,S^-tetraidropirazinofl ,2-a]indol-10-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];-1 '-[(6-cloro-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina];N-{2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etil}acetamida;N-{2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etil}metanossulfonamida;N-{2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etil}-N-metilacetamida;N-{2-[6-cloro-3-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1-il]etil}-N-metilmetanossulfonamida;-1 '-[(6-cloro-1 -{[(2S)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1 ,4'-piperidina]; e-1 '-[(6-cloro-l -{[(2R)-1 -metilpirrolidin-2-il]metil}-1 H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina].
19. Compostos de fórmula (l-e), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4:<formula>formula see original document page 275</formula>em que R11 R2, R3, R4 e R6 são como definidos em qualquer uma das reivin-dicações 1 a 4.
20. Compostos de fórmula (l-e) de acordo com a reivindicação 19, em queR1 éH,ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN1ou é sulfonilarila,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi1CN,NRiRii,C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é : Ci-6-alcóxi,NRiRii,heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 mem-bros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila;R3 é H1ou é Ci-e-alquila,ou é -(CO)-Rc1 em que Rc é :Ci-6-alquila-(CH2)n-NRiRii1R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH1 ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel fenila ao qual eles estão ligados;R6 é H;B é halo, CN, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou Cv6-alcóxi, Cí-e-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CRlllRiv) η-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Cve-alcóxi;Ri e Rii são H, Ci-e-alquila, C1^alquila -NRiiiRiv, -C(O)-C1^aIquiIa, -S(O)2-Cnralquila ou OH;Riii e Riv são H ou C^e-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
21. Compostos de fórmula (l-e), de acordo com a reivindicação 19 ou 20, em queR1 é H-ou,-(CH2)m-Ra em que Ra é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros, arila, ou hete-roarila de 5 ou 6 membros,-(CH2)m-NRiRii ou,-(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é heterocicloalquila de 5 ou 6 membros;R2 é um ou mais de H ou halo;R3 é H,ou é Ci-e-alquila;R4 é um ou mais de H ou halo;R6 é H;Ri e Rii são C^e-alquila;m é 1 a 6;η é 0 a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
22. Compostos de fórmula (l-e) de acordo com qualquer umadas reivindicações 19 a 21, em que os referidos compostos são seleciona-dos do grupo consistindo em:-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina];-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-i|)carbonil]espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina];-1,=(1H-!ndol·3H!carbonί!)e3piro[1-benzofuran-3)4,-piperidina];-1 '-[(6-cloro-5-flúor-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina];-2-[6-cloro-3-(1 "H-espiro[1 -benzofuran-S^-piperidinl-l '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dimetiletanamina;-1 '-{[6-cloro-1 -(2-pirrolidin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[1 -benzofuran--3,4'-piperidina];-3-[6-cloro-3-(1 'H-espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dimetilpropan-1-amina;-1 '-{[6-cloro-1 -(2-morfolin-4-iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[1 -benzof uran--3,4'-piperidina];-2-[6-cloro-3-(1 'H-espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-1 -il]-N,N-dietiletanamina;-1 '-({6-cloro-1 -[2-(1 H-pirrol-1 -il)etil]-1 H-indol-3-il}carbonil)espiro[1 -benzofuran--3,4'-piperidina]; e-1 '-{[6-cloro-1 -(2-oxo-2-piperidin-1 -iletil)-1 H-indol-3-il]carbonil}espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina].
23. Compostos de fórmula (l-f), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4:<formula>formula see original document page 278</formula>em que R1, R21 R31 e R4 são como definidos em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 4.
24. Compostos de fórmula (l-f), de acordo com a reivindicação 23, em queR1 é H,ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN1ou é sulfonilarila,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi,CN,NRiRii,C3,6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é :Ci-e-alcóxi,NRiRii,heterocicloalquila de 6 membros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídos por um ou mais B;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila;R3 é H,ou é Ci-6-alquila,ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :Ci-e-alquila-(CH2)n-NRiRii,R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel fenila ao qual eles estão ligados;B é halo, CN1 Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CR'"R,v)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci-6-alcóxi;Riefiii são H, Ci-e-alquila, Ci-6-alquila -NRiiiRiv, -C(0)-Ci-6-alquila, -S(0)2-Ci-6-alquila ou OH;Riii e Riv são H ou Ci-e-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
25. Compostos de fórmula (l-f) de acordo com a reivindicação 23ou 24, em queR1 éH;R2 é um ou mais de H ou halo;R3 é H;R4 é um ou mais de H ou halo;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
26. Compostos de fórmula (l-f), de acordo com qualquer umadas reivindicações 23 a 25, em que os referidos compostos são seleciona-dos do grupo consistindo em-5-bromo-1 '-(1 H-indol-3-ilcarbonil)espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1 H)-ona; e-5-bromo-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1 H)-ona.
27. Compostos de fórmula (l-g), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4:cações 1 a 4.
28. Compostos de fórmula (l-g) de acordo com a reivindicação 27, em queR1 é H,ou é Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN1ou é sulfonilarila,ou é-(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi1CN,NRiRii,C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou é-(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é :Ci-6-alcóxi,NRiRii,heterocicloalquila de 6 membros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídos por um ou mais B;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila;R3 é H,ou é Ci-e-alquila,ou é -(CO)-Rc, em que Rc é :Ci-e-alquila-(CH2)n-NRiRii,R4 é um ou mais de H, halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel fenila ao qual eles estão ligados;B é halo, CN1 Cve-alquila opcionalmente substituída por CN òu Ci-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -(CR"'Rlv)n-fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou halo, Ci-6-alcóxi;Ri e Rii são H, Ci-e-alquila, Ci-6-alquila -NRiiiRiv, -C(0)-Ci.6-alquila, -S(O)2-Ci6-alquila ou OH;Rii e Riv sao H ou C1-6-alquila;m é 1 a 6;η é O a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
29. Compostos de fórmula (l-g), de acordo com a reivindicação 27 ou 28, em queR1 é H ou,-(CH2)m-Ra em que Ra é arila;R2 é um ou mais de H ou halo;R3 é H,ou é C-i-6-alquila;R4 é H;R6 éH;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
30. Compostos de fórmula (l-g), de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 27 a 29, em que os referidos compostos são selecionados do grupoconsistindo em(SS,RR)-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-3-il)carbonil]-3^'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;(RS,SR)-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-S-iOcarbonilJ-^.õ^dimetil-SH-espiro^-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;(RS,SR)-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-S-iOcarbonilj-^.õ^dimetil-SH-espiro^-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; e(1 r,3'R,5'S)-1 '-[(1 -benzil-2-metil-1 H-indol-S-iOcarbonill-^.S^dimetil-SH-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona.
31. Compostos de fórmula (l-h), de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 4:em que R1, R21 R3, R41 R8 and X são como definidos em qualquer uma dasreivindicações 1 a 4.
32. Compostos de fórmula (l-h) de acordo com a reivindicação-31, em queR1 é H1ou é Ci-e-alquila opcionalmente substituída por CN,ou é sulfonilarila,ou é -(CH2)m-Ra em que Ra é :ORi,CN,NRiRii, -C3-6-cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 6 membros, arila ou heteroarila de-5 ou 6 membros que são opcionalmente substituídos por um ou mais B,ou é -(CH2)n-(CO)-Rb, em que Rb é :Ci-6-alcóxi,NRiRii,heterocicloalquila de 6 membros, arila, ou heteroarila de 5 ou 6 membrosque são opcionalmente substituídos por um ou mais B;R2 é um ou mais de H, halo, Ci-6-alquila;R3 éH,ou é Ci-6-alquila,ou é-(CO)-Rc, em que Rc é :Ci-6-alquila-(CH2)n-NRiRii,R4 é um ou mais de H1 halo, ou Ci-6-alcóxi opcionalmente substituído porOH, ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo juntamente comum anel fenila ao qual eles estão ligados;R8 é H ou Ci-6-alquila;X é CH2 ou C=O;B é halo, CN, C-i-6-alquila opcionalmente substituída por CN ou C1-6-alcóxi, Ci-6-alcóxi, Ci-6-haloalcóxi, C3-6-cicloalquila, -C(0)0-Ci-6-alquila, -iu (CRi!!R!V)n-íeniia, em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou maissubstituinte(s) selecionados do grupo consistindo em :halo, Ci-6-alquila opcionalmente substituída por CN Ou halo, C1^alcoxi;Rienii são H, Ci-e-alquila, Ci-6-alquila -NRiiiRiv, -C(0)-Ci-6-alquila, -S(O)2-Cm-alquila ou OH;Riii e Riv são H ou Ci-6-alquila;m é1a6;η é O a 4;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
33. Compostos de fórmula (l-h), de acordo com a reivindicação-31 ou 32, em queR1 é Η, ~ou é-(CH2)n-(CO)-Rb1 em que Rb é NRiRii;R2 é um ou mais de H ou halo;R3 éH;R4 é H;R8 é H ou Ci-e-alquila;X é CH2 ou C=O;Ri e Rii são H ou Ci-e-alquila;bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
34. Compostos de fórmula (l-h), de acordo com qualquer umadas reivindicações 31 a 33, em que os referidos compostos são seleciona-dos do grupo consistindo em-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]espiro[isoindol-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona;-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-2-metil-2,3-diidroespiro[isoindol-1,4'-piperidina];-1 '-[(6-cloro-1 H-indol-3-il)carbonil]-2,3-diidroespiro[isoindol-1 ,4'-piperidina]; e-2-{6-cloro-3-[(3-oxo-2,3-diidro-1 'H-espiro[isoindol-1 ,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]--1 H-indol-1 -il}-N-metilacetamida.
35. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I), (I-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h) como definidos em qualquer umadas reivindicações 1 a 34 compreendendo a etapa de reagir um compostode fórmula (II):<formula>formula see original document page 284</formula>com um composto de fórmula A-H, a fim de obter o composto de fórmula (I),(l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h) em que A, R1, R2 e R3 são comodefinidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 34.
36. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I), (I-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h), como definidos em qualquer umadas reivindicações 1 a 34, compreendendo a etapa de reagir um composto- de fórmula (III):<formula>formula see original document page 284</formula>com um composto de eletrófilo de fórmula R1-Y a fim de obter o composto defórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h), em que R1, R2 e R3são como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 34 e Y é halo.
37. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I), (I-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h), como definidos em qualquer umadas reivindicações 1 a 34, compreendendo a etapa de reagir um compostode fórmula (IV):com uma amina de fórmula HNR1R" a fim de obter o composto de fórmula (I),(l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h), em que R11 R21 R3, Ri e Rii sãocomo definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 34.
38. Composto de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g)ou (l-h) obtenível por um processo como definido em qualquer uma das rei-vindicações 35 a 37.
39. Composto de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g)ou (l-h) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34 para um usona prevenção ou tratamento de dismenorréia, hipertensão, insuficiência car-díaca crônica, secreção imprópria de vasopressina, cirrose hepática, sín-drome nefrótica, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios de ansiedade edepressivos.
40. Composição farmacêutica compreendendo um ou mais com-postos de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e), (l-f), (l-g) ou (l-h), como de-finidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 34, e um veículo farmaceuti-camente aceitável.
41. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 40,em que ela é útil contra dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíacacrônica, secreção imprópria de vasopressina, cirrose hepática, síndrome ne-frótica, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios de ansiedade e depressivos.
42. Uso de composto de fórmula (I), (l-a), (l-b), (l-c), (l-d), (l-e),(l-f), (l-g) ou (l-h), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 34,para a preparação de um medicamento.
43. Uso de acordo com a reivindicação 42, em que o medica-mento é útil contra dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica,secreção imprópria de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica,distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbios de ansiedade e depressivos.
44. Invenção como descrito anteriormente.
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