KR20080024231A - Ｖ1ａ 수용체 길항물질로서의인돌-3-카본일-스피로-피페리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 V1a 수용체 길항물질로서 작용하고 하기 화학식 I으로 표시되는 인돌-3-일-카본일-스피로-피페리딘 유도체에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008008329509-PCT00384
상기 식에서, 스피로-피페리딘 헤드 기 A 및 잔기 R1, R2 및 R3은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물; 월경 곤란증, 고혈압, 만성 심장 질환, 바소프레신(vasopressin)의 부적절한 분비, 간경변, 신증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대한 약제에서의 이들의 용도; 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
인돌-3-카본일-스피로-피페리딘 유도체, V1a 수용체 길항물질, 바소프레신.

Description

Ｖ1Ａ 수용체 길항물질로서의 인돌-3-카본일-스피로-피페리딘 유도체{INDOL-3-CARBONYL-SPIRO-PIPERIDINE DERIVATIVES AS V1A RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008008329509-PCT00001
상기 식에서,
A는 하기 기 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) 및 (h)로부터 선택되고:
Figure 112008008329509-PCT00002
;
상기 (a)에서 점선은 존재하지 않거나 이중 결합이며;
R1은 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이거나, 또는 R1과 R3은 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 =O, C(O)O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
Ra는 CN, ORi, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2는 H, OH, 할로, CN, 나이트로; -NRiiiRiv에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1-6-알콕시, -O-CH2-C2 -6-알켄일, 벤질옥시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R2는 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
R3은 H이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc이거나, 또는 할로, -O(CO)-C1 -6-알킬 또는 -NH(CO)Rd에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
Rc는 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
Rd는 할로 또는 나이트로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R4는 H, 할로, C1 -6-알킬, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
R5는 H, C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
R6은 H 또는 C1 -6-알킬이고;
R7은 H 또는 -SO2-Re이고;
Re는 C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
R8은 H 또는 C1 -6-알킬이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
B는 할로, CN, NRiRii; CN, 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)NRiRii, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiRii, (CRiiiRiv)n-페닐, 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이며, 이 때 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 할로, CN, NRiRii; CN, 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1-6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiRii, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiRii로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri 및 Rii는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiiiRiv 또는 OH이고;
Riii 및 Riv는 H 또는 C1 -6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 각각의 개별적인 거울상 이성질체 및 이들의 혼합물을 비롯한, 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 V1a 수용체에 대해 우수한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명은 월경 곤란증, 고혈압, 만성 심장 질환, 바소프레신(vasopressin)의 부적절한 분비, 간경변, 신증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애를 치료하기 위한 약제 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
바소프레신은 주로 시상하부의 실방핵에 의해 생성되는 9개 아미노산의 펩타이드이다. 모두 부류 I G-단백질 결합된 수용체에 속하는 세 가지 바소프레신 수용체가 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 고환에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되며, V2 수용체는 신장에서 발현되는데 수분 방출을 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 매개한다.
말초 신경에서, 바소프레신은 신경 호르몬으로서 작용하고 혈관 수축, 글라이코겐 분해 및 항이뇨 작용을 촉진시킨다. 뇌에서, 바소프레신은 신경 조절물질로서 작용하고 스트레스를 받는 동안 편도선에서 상승된다[에브너(Ebner, K.), 워트작(C. T. Wotjak) 등 (2002), "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats", Eur J Neurosci 15(2): 384-8]. V1a 수용체는 뇌에서, 특히 불안 조절에 중요한 역할을 하는 편도선, 중격 및 해마 같은 변연계 구역에서 광범위하게 발현된다. 실제로, V1a 녹아웃(knock-out) 마우스는 십자형 미로, 개방된 구역 및 명암 상자에서 불안 거동의 감소를 나타낸다[비엘스키(Bielsky, I. F.), 후(S. B. Hu) 등, (2003), "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice", Neuropsychopharmacology]. 중격에서의 안티센스 올리고뉴클레오타이드 주입을 이용한 V1a 수용체의 하향 조절도 불안 거동의 감소를 야기한다[랜드그래프(Landgraf, R.), 거스트버거(R. Gerstberger) 등, (1995), "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats", Regul Pept 59(2): 229-39].
V1a 수용체는 또한 고립핵에서 혈압 및 심박수를 중추 조절함으로써 뇌에서의 바소프레신의 심혈관 효과를 매개한다[미셀리니(Michelini, L. C.) 및 모리스(M. Morris), (1999), "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise", Ann N Y Acad Sci 897: 198-211]. 말초 신경에서, 이는 혈관 평활근의 수축을 유도하고, V1a 수용체의 만성 억제는 심근경색을 갖는 래트에서 혈류역학적 매개변수를 개선시킨다[반 커크호벤(Van Kerckhoven, R.), 란크휘젠(I. Lankhuizen) 등, (2002), "Chronic vasopressin V(IA) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats", Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41].
그러므로, 바소프레신 수용체 길항물질은 월경 곤란증, 고혈압, 만성 심장 질환, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경변, 신증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애의 치료제로서 유용하다.
본 발명과 관련하여 바람직한 조치는 불안 장애 및 우울 장애의 치료이다.
본원에 사용되는 용어 "아릴"은 일환상, 이환상 또는 삼환상 방향족 고리로 이루어진 1가 환상 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 아릴 잔기의 예는 임의적으로 치환되는 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아즐렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐아이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조퓨란일, 벤조다이옥실릴, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피레라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐, 및 아래 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 아릴의 치환기는 할로겐, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 및 아래 본원의 상세한 설명 및 실시예에서 구체적으로 기재 및 예시되는 것들을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 바람직한 아릴은 페닐 및 나프틸이고, 더욱 바람직하게는 페닐이다.
용어 "C1 -6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, 3급-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 C1 -6-알킬기는 C1 -4-알킬기(즉, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)이다.
용어 "C1 -6-알콕시"는 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같고 산소 원자를 통해 부착되는 기를 나타낸다. 바람직한 C1 -6-알콕시기는 메톡시 및 에톡시, 및 아래 본원의 실시예에서 구체적으로 예시되는 것들이다.
용어 "C2 -6-알켄일"은 그의 쇄 내에 이중 결합을 포함하는 탄소 원자 2 내지 6개의 탄소 쇄를 말한다. C2 -6-알켄일기는 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 뷰텐-1-일, 뷰텐-3-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 펜텐-3-일, 펜텐-4-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 헥센-4-일 및 헥센-5-일, 및 아래 본원에서 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들을 포함한다.
용어 "벤질옥시"는 산소 원자를 통해 부착되는 벤질기를 나타낸다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소(Cl), 요오드(I), 플루오르(F) 및 브롬(Br)을 의미한다.
용어 "C1 -6-할로알킬"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1 -6-알킬기를 나타낸다. C1 -6-할로알킬의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자(들)에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 아래 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 기를 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 바람직한 C1 -6-할로알킬은 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 에틸이다.
"C1 -6-할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1 -6-알콕시기를 나타낸다. C1 -6-할로알콕시의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자(들)에 의해 치환된 메톡시 또는 에톡시, 및 아래 본원에서 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 기를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 바람직한 C1 -6-할로알콕시는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 에톡시이다.
용어 "C3 -6-사이클로알킬"은 일환상 고리로 이루어진 1가 또는 2가 포화 탄소환상 잔기를 나타낸다. 사이클로알킬은 1 내지 4개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 이 때 상기 각 치환기는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로겐, 아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 임의적으로 치환되는 사이클로프로필, 임의적으로 치환되는 사이클로뷰틸, 임의적으로 치환되는 사이클로펜틸 및 임의적으로 치환되는 사이클로헥실, 및 아래 본원에서 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들을 포함한다.
용어 "3 내지 7원 헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는(나머지는 탄소 원자임), 고리 일원으로서 3 내지 7개의 원자를 갖는 하나의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기에서 각 치환기는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-티오알킬, 할로, C1 -6-할로알킬, C1 -6-하이드록시알킬, 알콕시카본일, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카본일 또는 카본일아미노이다. 헤테로환상 잔기의 예는 옥시레인, 임의적으로 치환되는 옥세테인, 임의적으로 치환되는 테트라하이드로-퓨란일, 임의적으로 치환되는 피페리딘일, 임의적으로 치환되는 피롤리딘일, 임의적으로 치환되는 모폴린일, 임의적으로 치환되는 피페라진일, 임의적으로 치환되는 아제페인 또는 호모피페라진 등, 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 치환기는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알킬, 할로, CN, OH, NH2, 및 이후 실시예에서 구체적으로 예시되는 치환기로부터 선택될 수 있다.
용어 "5 또는 6원 헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는(나머지는 탄소 원자임), 고리 일원으로서 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 방향족 고리를 의미한다. 5 또는 6원 헤테로아릴은 1 내지 4개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 달리 구체적으로 표시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-티오알킬, 할로, C1 -6-할로알킬, C1 -6-하이드록시알킬, 알콕시카본일, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카본일 또는 카본일아미노이다. 헤테로아릴 잔기의 예는 임의적으로 치환되는 이미다졸릴, 임의적으로 치환되는 옥사졸릴, 임의적으로 치환되는 티아졸릴, 임의적으로 치환되는 피라진일, 임의적으로 치환되는 피롤릴, 임의적으로 치환되는 피라진일, 임의적으로 치환되는 피리딘일, 임의적으로 치환되는 피리미딘일, 임의적으로 치환되는 퓨란일, 및 본원에서 구체적으로 예시되는 것들을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
용어 "설폰일아릴"은 설폰일기틀 통해 부착되는 상기 정의된 바와 같은 아릴기를 나타낸다.
"2개의 R2는 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있다"라는 표현은 어느 하나의 R2가 결합하는 화학식 I의 화합물의 페닐 또는 인돌 고리의 두 인접한 탄소 원자와 결합하는 하기 화학식의 옥소 또는 다이옥소 가교를 나타낸다:
Figure 112008008329509-PCT00003
"R1과 R3은 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 =O, C(O)O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성한다"라는 표현을 예시하는 기의 예는 하기 화학식의 기, 및 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들이다:
Figure 112008008329509-PCT00004
용어 "약학적으로 허용가능한 산부가염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 같은 무기 및 유기 산과의 염, 및 아래 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들을 포괄한다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은,
A가 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) 또는 (h)로부터 선택되고,
R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이거나, 또는 R1과 R3이 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 =O, C(O)O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
Ra가 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb가 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2가 H, OH, 할로; -NRiiiRiv에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시중 하나 이상이며;
R3이 H이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc이거나, 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
Rc가 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
R4가 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
R5가 H 또는 아릴이고;
R6이 H이고;
R7이 H 또는 -SO2-Re이고;
Re가 C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
R8이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
X가 CH2 또는 C=O이고;
B가 할로, CN, NH2; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiiiRiv 또는 OH이고;
Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
m이 1 내지 6이고;
n이 0 내지 4인 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은,
A가 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)로부터 선택되고,
R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이거나, 또는 R1과 R3이 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 (CO)에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
Ra가 CN, ORi, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb가 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2가 H, OH, 할로, CN, 나이트로; -NRiiiRiv에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1-6-알콕시, -O-CH2-C2 -6-알켄일, 벤질옥시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R2가 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
R3이 H이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc이거나, 또는 할로, -O(CO)-C1 -6-알킬 또는 -NH(CO)Rd에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
Rc가 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
Rd가 할로 또는 나이트로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R4가 H, 할로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
R5가 H, C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
R6이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
R7이 H 또는 -SO2-Re이고;
Re가 C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
B가 할로, CN, NRiRii; CN, 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)NRiRii, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiRii, (CRiiiRiv)n-페닐 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이며, 이 때 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔기가 할로, CN, NRiRii; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiRii, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiRii로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이고;
Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
m이 1 내지 6이고;
n이 0 내지 4인 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은,
A가 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)로부터 선택되고,
R1이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이거나, 또는 R1과 R3이 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 (CO)에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
Ra가 CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb가 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴이고;
R2가 H, OH, 할로; -NRiiiRiv에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시중 하나 이상이며;
R3이 H이거나, 또는 -(CO)-Rc이거나, 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
Rc가 -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
R4, R5 및 R6이 H이고;
R7이 H 또는 -SO2-Re이고;
Re가 C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
B가 할로, NH2; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiiiRiv이고;
Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
m이 1 내지 6이고;
n이 0 내지 4인 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은,
A가 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)로부터 선택되고,
R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 C1 -6 알콕시이거나, 또는 아릴이거나, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이거나, 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)m-NRiRii이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이며;
Ra가 할로, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, -C(O)O-C1 -6-알킬; 및 할로, C1-6 알킬, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb가 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
R2가 H, 할로, CN, 나이트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, -O-CH2-C2 -6-알켄일, 벤질옥시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R2가 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
R3이 H이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc이거나, 또는 -O(CO)-C1 -6-알킬 또는 -NH(CO)Rd에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
Rc가 C1 -6-알킬; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬; 또는 -(CH2)n-NRiRii이고;
Rd가 할로 또는 나이트로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
R4가 H, 할로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
R5가 H, C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
R6이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
R7이 H 또는 -SO2-Re이고;
Re가 C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬 또는 -(CO)O-C1 -6-알킬로부터 독립적으로 선택되며;
m이 1 내지 6이고;
n이 0 내지 4인 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
화학식 I의 화합물의 A의 정의에서 볼 수 있는 바와 같이, 상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 및 Ih의 화합물을 포괄한다:
Figure 112008008329509-PCT00005
Figure 112008008329509-PCT00006
Figure 112008008329509-PCT00007
Figure 112008008329509-PCT00008
Figure 112008008329509-PCT00009
Figure 112008008329509-PCT00010
Figure 112008008329509-PCT00011
Figure 112008008329509-PCT00012
상기 식에서, R1 내지 R8 및 X는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 Ia
Figure 112008008329509-PCT00013
상기 식에서,
점선은 존재하지 않거나 이중 결합이며;
R1은 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이며;
Ra는 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2는 H, 할로, C1 -6-알킬중 하나 이상이며;
R3은 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
Rc는 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii이고;
R4는 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
R5는 H이고;
R6은 H이고;
B는 할로, CN; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐은 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri 및 Rii는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬 또는 OH이고;
Riii 및 Riv는 H 또는 C1 -6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
또한, 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은,
R1이 H, 또는 -(CH2)m-Ra이고;
Ra가 할로, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, -C(O)O-C1 -6-알킬, 및 할로, C1-6-알킬, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴이고;
R2가 H 또는 할로이고;
R3이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
R4, R5 및 R6이 H이고;
m이 1 내지 6인 상기 기재된 화학식 Ia의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
하기 화합물은 본 발명에 따른 예이다:
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인덴-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-벤질-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인덴-1,4'-피페리딘];
1'-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인덴-1,4'-피페리딘];
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인덴-1,4'-피페리딘]; 및
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘].
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
화학식 Ib
Figure 112008008329509-PCT00014
상기 식에서,
R1은 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이며;
Ra는 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2는 H, 할로, C1 -6-알킬중 하나 이상이며;
R3은 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
Rc는 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii이고;
R4는 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
R6은 H이고;
R7은 H 또는 -SO2-Re이고;
Re는 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
B는 할로, CN; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐은 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri 및 Rii는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬 또는 OH이고;
Riii 및 Riv는 H 또는 C1 -6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
또한, 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은,
R1이 H이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)m-NRiRii이거나, 또는 Rb가 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬인 -(CH2)n-(CO)-Rb이거나, 또는 Rb가 NRiRii인 -(CH2)n-(CO)-Rb이고;
Ra가 할로, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, -C(O)O-C1 -6-알킬, 및 할로, C1-6-할로알킬 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2가 H 또는 할로이고;
R3이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
R4가 H 또는 할로이며;
R6이 H이고;
R7이 H 또는 -SO2-Re이고;
Re가 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
B가 할로, NH2; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이고, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6- 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri, Rii가 H 또는 C1 -6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
m이 1 내지 6이며;
n이 0 내지 4인 상기 기재된 화학식 Ib의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
그의 다른 실시양태에서, R1은 H 또는 -(CH2)m-Ra이고; Ra는 할로, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, -C(O)O-C1 -6-알킬, 및 할로, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴이며; R2는 H 또는 할로이고; R3은 H 또는 C1 -6-알킬이며; R4는 H 또는 할로이고; R6은 H이고; R7은 H 또는 -SO2-Re이며; Re는 C1 -6-알킬이고; m은 1 내지 6이다.
하기 화합물은 본 발명에 따른 예이다:
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-1-(메틸설폰일)-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피 로[인돌-3,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-(3,5-다이플루오로페닐)에탄온;
2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-(3,4-다이플루오로페닐)에탄온;
2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-(2-플루오로페닐)에탄온;
2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이에틸에탄아민; 및
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘].
바람직한 것은 하기 화합물이다:
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-l,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-l,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-l,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
2-[6-클로로-3-(l,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이에틸아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(l,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(l,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-피리딘-2-일에탄온;
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-l,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘].
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 Ic
Figure 112008008329509-PCT00015
상기 식에서,
R1은 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이거나, 또는 R1과 R3은 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 =O에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
Ra는 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2는 H, 할로; -NRiiiRiv에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시중 하나 이상이며;
R3은 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
Rc는 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
R4는 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
B는 할로, NH2; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐은 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri 및 Rii는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiiiRiv이고;
Riii 및 Riv는 H 또는 C1 -6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
그의 다른 실시양태에서, R1은 H, 또는 CN에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6- 알킬, 또는 -(CH2)m-Ra이고; Ra는 할로, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, -C(O)O-C1-6-알킬, 및 할로, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴이며; R2는 H 또는 할로이고; R3은 H, C1 -6-알킬, 또는 -C(CO)-Rc이며; Rc는 C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 -(CH2)n-NRiRii이고; R4는 H, 할로, C1 -6-알콕시이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 다이옥소 가교를 형성할 수 있고; Ri 및 Rii는 H, C1 -6-알킬 및 -(CO)O-C1 -6-알킬로부터 독립적으로 선택되며; m은 1 내지 6이며; n은 0 내지 4이다.
하기 화합물이 본 발명에 따른 예이다:
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]- 3-온;
4-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일] -1H-인돌-1-일}뷰테인나이트릴;
2-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일] -1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴;
1'-({1-[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[1-(4-에톡시페닐)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-브로모-1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온; 및
1'-[(1-바이페닐-3-일-6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'- 피페리딘]-3-온.
바람직한 것은 하기 화합물이다:
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
6-클로로-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-2-[(4-메틸피페리딘-1-일)카본일]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
6-클로로-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
1'-{[6-클로로-2-(피페라진-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-2-(모폴린-4-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카본일]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-5-브로모-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'- 피페리딘]-3-온;
5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-l,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(1-바이페닐-2-일-6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'- 피페리딘]-3-온;
1'-{[1-(바이페닐-3-일카본일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(1-{[4-아미노-2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]메틸}-6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-6-클로로-1H-인돌-3-일}카본일)-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(7-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-lO-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(l,4-다이벤질피페라진-2-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-N-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-N-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-인돌-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드;
2-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]아세트아마이드; 및
2-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]아세트아마이드.
특히 바람직한 것은 하기 화합물이다:
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-4-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'- 피페리딘]-3-온;
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-5-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-7-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온; 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'- 피페리딘]-3-온;
6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-N,N-다이메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
3급-뷰틸 {2-[({6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'- 피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-일}카본일)아미노]에틸}메틸카밤에이트;
6-클로로-N,N-다이에틸-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
1'-{[6-클로로-2-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-7H-스피로[퓨로[3,4-f][1,3]벤조다이옥솔-5,4'-피페리딘]-7-온;
3-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴;
{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴;
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-6-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[2-(2,5-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
5-브로모-1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
2-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]- 1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이에틸아세트아마이드;
1'-{[6-클로로-1-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
3급-뷰틸 {6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세테이트;
1'-[(6-클로로-1-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(6-클로로-1-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H- 스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(3-클로로-6-메틸피리다진-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(2-피리딘-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란- 1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
2-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-l,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드;
1'-({6-클로로-1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H- 스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란- 1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
3-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴;
3급-뷰틸 {6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세테이트;
1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({1-[(4-벤질모폴린-2-일)메틸]-6-클로로-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로- 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란- 1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(5-사이클로프로필-2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(3-메틸아이속사졸-5-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(l,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(2,5-다이메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-({6-클로로-1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-[(6-클로로-1-{[1-(메톡시메틸)-사이클로프로필]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
[1-({6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)사이클로프로필] 아세토나이트릴;
1'-[(6-클로로-1-{[1-(메톡시메틸)-사이클로프로필]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
[1-({6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)사이클로프로필] 아세토나이트릴;
1'-({6-클로로-1-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 하이드로클로라이드;
1'-({6-클로로-1-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
3급-뷰틸 2-({6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)모폴린-4-카복실레이트;
3급-뷰틸 2-({6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)모폴린-4-카복실레이트;
1'-{[6-클로로-1-(모폴린-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 다이하이드로클로라이드;
1'-{[6-클로로-1-(모폴린-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란- 1,4'-피페리딘]-3-온 하이드로클로라이드;
2-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세트아마이드;
2-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-메틸아세트아마이드;
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페라진-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
1'-{[1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'- 피페리딘]-3-온;
N,N-다이에틸-2-{3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세트아마이드; 및
2-{6-클로로-5-메틸-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Id의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 Id
Figure 112008008329509-PCT00016
상기 식에서,
R1은 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이거나, 또는 R1과 R3은 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 C(O)O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
Ra는 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2는 H, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시중 하나 이상이며;
R3은 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
Rc는 C1 -6-알킬 또는 -(CH2)n-NRiRii이고;
R4는 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
R5는 H 또는 아릴이고;
B는 할로, NH2; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐은 할로, CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri 및 Rii는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiiiRiv 또는 OH이고;
Riii 및 Riv는 H 또는 C1 -6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
그의 다른 실시양태에서, R1은 H, 또는 CN에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6- 알킬, 또는 -(CH2)m-Ra, 또는 -(CH2)m-NRiRii, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이고; Ra는 할로, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, -C(O)O-C1 -6-알킬, 및 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며; R2는 H, 할로 또는 C1-6-알콕시이고; R3은 H, 또는 -C(CO)-Rc, 또는 C1 -6-알킬이며; Rc는 C1 -6-알킬이고; R4는 H 또는 할로이고; R5는 H 또는 아릴이고; Ri 및 Rii는 C1 -6-알킬이며; m은 1 내지 6이며; n은 0 내지 4이다.
하기 화합물이 본 발명에 따른 예이다:
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3-페닐-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-벤질-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-
3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-
3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[2-메틸-1-({5-메틸-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-{[2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-{[2-(4-아이소프로필페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-{[2-(4-에틸페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(2-메틸-1-{[5-메틸-2-(2-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[2-메틸-1-({5-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[2-메틸-1-({5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(5-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-(1H-인돌-3-일카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]프로페인나이트릴;
3-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]프로페인나이트릴;
4-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌- 1-일]뷰테인나이트릴;
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[1-(바이페닐-3-일카본일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-바이페닐-2-일-6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'- 피페리딘];
1'-[(1-바이페닐-2-일-6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'- 피페리딘];
1'-({6-클로로-1-[(1,4-다이벤질피페라진-2-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
3급-뷰틸 10-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-3,4-다이하이드로피라지노[l,2-a]인돌-2(1H)-카복실레이트; 및
1'-({1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘].
하기 화합물은 본 발명에 따른 바람직한 예이다:
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]; 1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[2-메틸-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[1-(사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-({2-메틸-1-[2-(트라이플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[1-(3,5-다이메틸벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
메틸 4-{[2-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H- 인돌-1-일]메틸}벤조에이트;
4-{[2-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]메틸}벤조나이트릴;
1'-{[1-(3,5-다이플루오로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[1-(2-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'- 피페리딘];
1'-{[1-(2-메톡시벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-{[2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(1-벤질-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
N,N-다이메틸-2-[3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에탄아민;
2-메틸-1-[3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-2-일]뷰탄-1-온;
[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세토나이트릴;
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이에틸아세트아마이드;
1'-{[6-클로로-1-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
3급-뷰틸 [6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세테이트;
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-(2-플루오로페닐)에탄온;
1'-[(6-클로로-1-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'- 피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란- 1,4'-피페리딘];
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-피리딘-2-일에탄온;
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-
1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-
1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-
1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘] ;
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸에탄아민;
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페라진-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-({1-[(4-벤질모폴린-2-일)메틸]-6-클로로-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-({6-클로로-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-({6-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H- 스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
4-(1-{1-[(2-사이클로프로필-4-메틸사이클로펜타-1,4-다이엔-1-일)메틸]-6-메틸-1H-인덴-3-일}비닐)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥세인-l,1'-인덴];
1'-({6-클로로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-({6-클로로-1-[(3-메틸아이속사졸-5-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-({6-클로로-1-[(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H- 스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H- 스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-({6-클로로-1-[(2,5-다이메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H- 스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-({6-클로로-1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(6-클로로-1-{[1-(메톡시메틸)-사이클로프로필]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
(1-{[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]메틸}사이클로프로필)아세토나이트릴;
1'-({6-클로로-1-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
3급-뷰틸 2-{[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]메틸}모폴린-4-카복실레이트;
1'-{[6-클로로-1-(모폴린-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란- 1,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드;
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]아세트아마이드;
2-[6-클로로-5-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-[2-(메틸아미노)에틸]아세트아마이드;
N-(2-아미노에틸)-2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세트아마이드;
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에탄아민;
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-메틸에탄아민;
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-메틸아세트아마이드;
1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(3-모폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란- 1,4'-피페리딘];
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에탄올;
1'-({6-클로로-1-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-({6-클로로-1-[(3S)-피페리딘-3-일메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-하이드록시에탄아민;
1'-{[6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-({6-클로로-1-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(6-클로로-1-{[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-{[6-클로로-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-({6-클로로-1-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-(l,2,3,4-테트라하이드로피라지노[l,2-a]인돌-10-일카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드;
1'-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-10-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
1'-[(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}아세트아마이드;
N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}메테인설폰아마이드;
N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}-N-메틸아세트아마이드;
N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}-N-메틸메테인설폰아마이드;
1'-[(6-클로로-1-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]; 및
1'-[(6-클로로-1-{[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘].
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ie의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 Ie
Figure 112008008329509-PCT00017
상기 식에서,
R1은 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이며;
Ra는 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2는 H, 할로, C1 -6-알킬중 하나 이상이며;
R3은 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
Rc는 C1 -6-알킬 또는 -(CH2)n-NRiRii이고;
R4는 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
R6은 H이고;
B는 할로, CN; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐은 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri 및 Rii는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 OH이고;
Riii 및 Riv는 H 또는 C1 -6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
또한, 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, R1이 H, 또는 -(CH2)m-Ra, 또는 -(CH2)m-NRiRii, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이고; Ra가 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며; Rb가 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고; R2가 H 또는 할로중 하나 이상이고; R3이 H, 또는 C1 -6-알킬이며; R4가 H 또는 할로중 하나 이상이고; R6이 H이고; Ri 및 Rii가 C1 -6-알킬이며; m이 1 내지 6이며; n이 0 내지 4인 화학식 Ie의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
하기 화합물이 본 발명에 따른 예이다:
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘];
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘];
1'-(1H-인돌-3-일카본일)스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘];
1'-[(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘];
2-[6-클로로-3-(1'H-스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸에탄아민;
1'-{[6-클로로-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[1-벤조퓨란-
3,4'-피페리딘];
3-[6-클로로-3-(1'H-스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸프로판-1-아민;
1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[1-벤조퓨란-
3,4'-피페리딘];
2-[6-클로로-3-(1'H-스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이에틸에탄아민;
1'-({6-클로로-1-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[1-벤조퓨란-
3,4'-피페리딘]; 및
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘].
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 If의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 If
Figure 112008008329509-PCT00018
상기 식에서,
R1은 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이고;
Ra는 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2는 H, 할로, C1 -6-알킬중 하나 이상이며;
R3은 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
Rc는 C1 -6-알킬 또는 -(CH2)n-NRiRii이고;
R4는 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
B는 할로, CN; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐은 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri 및 Rii는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 OH이고;
Riii 및 Riv는 H 또는 C1 -6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
또한, 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, R1이 H이고; R2가 H 또는 할로중 하나 이상이고; R3이 H이며; R4가 H 또는 할로중 하나 이상인 화학식 If의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
하기 화합물이 본 발명에 따른 예이다:
5-브로모-1'-(1H-인돌-3-일카본일)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온; 및
5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ig의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 Ig
Figure 112008008329509-PCT00019
상기 식에서,
R1은 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 설폰일아릴 이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이고;
Ra는 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2는 H, 할로, C1 -6-알킬중 하나 이상이며;
R3은 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
Rc는 C1 -6-알킬 또는 -(CH2)n-NRiRii이고;
R4는 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
B는 할로, CN; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐은 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알 콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri 및 Rii는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 OH이고;
Riii 및 Riv는 H 또는 C1 -6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
또한, 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, R1이 H, 또는 -(CH2)m-Ra이고; Ra가 아릴이며; R2가 H 또는 할로중 하나 이상이고; R3이 H, 또는 C1 -6-알킬이며; R4가 H이고; R6이 H인 화학식 Ig의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
하기 화합물은 본 발명에 따른 예이다:
(SS,RR)-1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(RS,SR)-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
(RS,SR)-1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온; 및
(1r,3'R,5'S)-1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 Ih의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다:
화학식 Ih
Figure 112008008329509-PCT00020
상기 식에서,
R1은 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이고;
Ra는 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
Rb는 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
R2는 H, 할로, C1 -6-알킬중 하나 이상이며;
R3은 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
Rc는 C1 -6-알킬 또는 -(CH2)n-NRiRii이고;
R4는 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
R8은 H 또는 C1 -6-알킬이고;
X는 CH2 또는 C=O이고;
B는 할로, CN; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐은 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
Ri 및 Rii는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 OH이고;
Riii 및 Riv는 H 또는 C1 -6-알킬이고;
m은 1 내지 6이고;
n은 0 내지 4이다.
또한, 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은, R1이 H, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이고; Rb가 NRiRii이고; R2가 H 또는 할로중 하나 이상이고; R3이 H이며; R4가 H이고; R8이 H 또는 C1 -6-알킬이고; X가 CH2 또는 C=O이며; Ri 및 Rii가 H 또는 C1 -6-알킬인 화학식 Ih의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다.
하기 화합물이 본 발명에 따른 예이다:
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온; 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-2-메틸-2,3-다이하이드로스피로[아이소인돌- 1,4'-피페리딘];
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-2,3-다이하이드로스피로[아이소인돌-l,4'-피페리딘]; 및
2-{6-클로로-3-[(3-옥소-2,3-다이하이드로-1'H-스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]- 1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-메틸아세트아마이드.
본 발명은 또한 월경 곤란증, 고혈압, 만성 심장 질환, 바소프레신의 부적절 한 분비, 간경변, 신증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물도 포괄한다.
본 발명은 또한 월경 곤란증, 고혈압, 만성 심장 질환, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경변, 신증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대해 유용한, 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명은 월경 곤란증, 고혈압, 만성 심장 질환, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경변, 신증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대해 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물의 용도를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위하여 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 A-H(여기에서, A는 상기 정의된 바와 같음)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112008008329509-PCT00021
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
다른 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위하여 하기 화학식 III의 화합물을 화학식 R1-Y(여기에서, R1은 상기 정의된 바와 같고, Y는 할로, 바람직하게는 Br 또는 Cl임)의 친전자성 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112008008329509-PCT00022
상기 식에서, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 실시양태에서는, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위하여 하기 화학식 IV의 화합물을 화학식 HNRiRii(여기에서, Ri 및 Rii는 상기 정의된 바와 같음)의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112008008329509-PCT00023
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물의 제조는 하기 반응식 A, B 및 C에 더욱 상세하게 기재되어 있으며, 상기 반응식에서 R1, R2, R3 및 A는 상기 정의된 바와 같다:
Figure 112008008329509-PCT00024
화학식 II의 인돌 3-카복실산과 화학식 A-H의 스피로피페리딘 사이의 아마이드 커플링을 통해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 II의 인돌 3-카복실산은 시판되고 있거나, 또는 문헌[J. Med . Chem . 191, 34, 140]에 기재되어 있는 절차를 이용하여 용이하게 제조된다. 다르게는, 이후 기재되는 바와 같은 하기 반응식 D에 따라 이들을 제조할 수 있다. 스피로피페리딘 유도체 A-H는 시판되고 있거나, 또는 시판중인 출발 물질 및 통상적인 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 기 (h)의 스피로피페리딘 A-H은 반응식 E에 기재되는 바와 같이 제조될 수 있다. 반응식 A는 이후 반응 절차 I(예컨대, 실시예 1 내지 24, 34, 39 내지 43, 66 내지 70, 77 내지 80 및 123 내지 126에 인용됨)으로 추가로 예시된다.
Figure 112008008329509-PCT00025
화학식 III의 인돌 유도체(R1이 H인 화학식 I의 화합물)를 N-탈양성자화시킨 후, 시판되거나 또는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법 및 시판중인 출발 물질에 따라 용이하게 제조되는 친전자성 반응물 R1-Y(여기에서, Y는 이탈기임)로 처리함으로써, R1이 H가 아닌 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 다르게는, 다이클로로메테인중에서 피리딘, 분자체 및 공기의 존재하에 Cu(OAc)2 같은 전이금속 촉매를 사용하여, 화학식 III의 인돌 유도체를 보론산 R1-B(OH)2와 커플링시킴으로써, 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 A에 기재되어 있는 방법을 이용하여 화학식 III의 유도체를 제조한다. 반응 절차 II 및 III(예컨대, 실시예 46 내지 65, 81 내지 87, 93 내지 103, 133 내지 136, 142 내지 144, 150 내지 154, 161 내지 168, 170, 172 내지 175, 180, 182, 183, 188 내지 193, 195 내지 197, 201 내지 203, 220, 224, 228 내지 247, 253 내지 260, 263, 266 및 267에 인용됨), 및 반응 절차 V(예컨대, 실시예 104 내지 115, 117, 204 내지 212), VI(예를 들어, 실시예 155 내지 157, 222, 223, 225, 226), VII(예를 들어, 실시예 88 내지 92, 128 내지 132, 137 내지 141, 145 내지 149, 158, 214 내지 218, 221) 및 VIII을 이용하여 반응식 B를 이후 추가로 예시한다.
Figure 112008008329509-PCT00026
화학식 IV의 인돌 2-카복실산과 아민 NHRiRii 사이의 아마이드 커플링을 통해, R3이 아마이드(-CONRiRii)인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 시판되고 있는 출발 제품 및 통상적인 방법을 이용하여 화학식 IV의 인돌 2-카복실산 유도체를 용이하게 제조한다. 반응식 C는 이후 반응 절차 IV(예컨대, 실시예 24 내지 33에 인용됨)로 추가로 예시된다.
Figure 112008008329509-PCT00027
화학식 Va의 인돌 유도체를 DMF중에서 트라이플루오로아세트산 무수물로 처리하면 화학식 VI의 중간체를 수득하며, 이를 수산화나트륨 수용액으로 가수분해시켜 화학식 IIa의 3-카복실산 인돌 유도체를 제공할 수 있다. 다르게는, 화학식 VI의 화합물을 친전자성 반응물 R1-Y와 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 수득할 수 있고, 이어 이를 DMF중에서 NaH/H2O로 화학식 IIb의 상응하는 카복실산 유도체로 전환시킨다[J. Org Chem ., 1993, 10, 2862 참조]. DMF, 다이클로로메테인 또는 1,2-다이클로로에테인중에서 트라이플루오로아세트산 무수물로 화학식 Vb의 인돌 유도체 를 처리함으로써 화학식 VII의 중간체를 다른 방식으로 수득할 수 있다. 적합한 염기를 첨가하면 유리할 수 있다.
Figure 112008008329509-PCT00028
화학식 VIII의 브로모페닐아세토나이트릴 유도체를 환화시켜 화학식 IX의 4-브로모아릴-2-사이아노피페리딘 유도체를 수득한다. 표준 작용기 변형을 이용하여 사이아노기를 아지도카본일기로 변형시킴으로써 화학식 X의 화합물을 수득한다. 톨루엔중에서 가열하면 화학식 X의 아지드가 커티어스(Curtius) 재배열을 일으킨다. 조질 중간체인 아이소사이아네이트를 트랩핑하고, -100℃에서 3급-뷰틸리튬을 사용하여 브롬-리튬 교환시킨 후 화학식 XI의 락탐을 생성시킨다. N-탈보호시켜 화학식 XII의 스피로피페리딘을 제공한다. 다르게는, 화학식 XI의 락탐을 N-알킬화시켜 화학식 XV의 락탐을 수득할 수 있다. 화학식 XI 및 XV의 두 락탐을 모두 표준 조건을 이용하여 환원시킴으로써, 각각 N-탈보호 후 화학식 XIV 및 XVI의 스피로피페리딘을 수득한다.
하기 절차 I 내지 VIII은 반응식 A 내지 C에 따른 본 발명의 화합물의 제조예를 제공하는 의미이다.
하기 절차 I은 반응식 A에 따른 본 발명의 화합물의 제조예이다.
반응 절차 I
Figure 112008008329509-PCT00029
반응 절차 I - 아마이드 커플링:
CH2Cl2 10ml중 인돌-3-카복실산 유도체(1밀리몰)의 교반되는 용액에 EDC(1.3밀리몰), HOBt(1.3밀리몰), Et3N(1.3밀리몰) 및 아민 유도체(1밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음 물에 부어넣고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 또는 예비 HPLC시켜 표제 화합물을 제공하였다.
하기 반응 절차 II 및 III은 반응식 B에 따른 본 발명의 화합물의 제조예이 다:
반응 절차 II
Figure 112008008329509-PCT00030
반응 절차 II:
DMF 3ml중 1'-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 43에 기재되어 있음) 30mg(0.09밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 4mg(0.10밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 친전자성 반응물 R1-Y(0.15밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 18시간동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 상응하는 유도체를 제공하였다.
반응 절차 III
Figure 112008008329509-PCT00031
반응 절차 III:
DMF 3ml중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 77에 기재되어 있음) 20mg(0.054밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 8.8mg(0.11밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 친전자성 반응물 R1-Y(0.08밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 추가로 18시간동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 상응하는 유도체를 수득하였다.
하기 반응 절차 IV는 반응식 C에 따른 본 발명의 화합물의 제조예이다:
반응 절차 IV
Figure 112008008329509-PCT00032
반응 절차 IV:
CH2Cl2 10ml중 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산(1밀리몰)(이의 제조는 실시예 24d에 기재되어 있음)의 교반되는 용액에 EDC(1.3밀리몰), HOBt(1.3밀리몰), Et3N(1.3밀리몰) 및 아민 유도체(여기에서, Ri 및 Rii는 상기 정의된 바와 같음)(1밀 리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 다음 물에 부어넣고 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
하기 반응 절차 V 내지 VIII은 반응식 B에 따른 본 발명의 화합물의 제조예이다:
반응 절차 V
Figure 112008008329509-PCT00033
반응 절차 V:
DMF 2ml중 화학식 III의 인돌 유도체(0.079밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(0.10밀리몰, 오일중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 친전자체 R1-Y(0.15밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 18시간동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 상응하는 유도체를 수득하였다.
반응 절차 VI
Figure 112008008329509-PCT00034
반응 절차 VI - 아릴 커플링:
다이클로로메테인중 인돌의 용액에 무수 Cu(OAc)2(2당량), 보론산(3당량) 및 피리딘(4당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 공기에 개방된 상태에서 0.4nm 분자체의 존재하에 실온에서 16시간동안 교반하였다. 데칼라이트(decalite)를 통해 여과하고 다이클로로메테인으로 세척한 후 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(헥세인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
반응 절차 VII 및 VIII
Figure 112008008329509-PCT00035
반응 절차 VII - 아실화:
무수 DMF중 인돌의 용액을 수소화나트륨(1.05당량)으로 처리하고 실온에서 15분동안 교반한 다음, 산 클로라이드(1.1당량)로 처리하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
반응 절차 VIII - 설폰일화:
무수 DMF중 인돌의 용액을 수소화나트륨(1.05당량)으로 처리하고 실온에서 15분간 교반한 다음, 설폰일 클로라이드(1.1당량)로 처리하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
결과 - V1a 활성
물질 및 방법:
전체 인간 간 RNA로부터 RT-PCR에 의해 인간 V1a 수용체를 클로닝하였다. 서열 결정 후 코딩 서열을 발현 벡터에서 서브클로닝하여 증폭된 서열의 정체를 확인하였다. 인간 V1a 수용체에 대한 본 발명으로부터의 화합물의 친화력을 입증하기 위하여 결합 연구를 수행하였다. 발현 벡터로 임시 형질감염시킨 후 하기 절차에 따라 20리터들이 배양기에서 생육시킨 HEK293 세포로부터 세포막을 준비하였다.
새로 제조된 빙냉 용해 완충액{pH 7.4로 조정된 50mM HEPES, 1mM EDTA, 10mM MgCl2+프로테이제 저해제의 완전 칵테일[로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)]}에 세포 50g을 재현탁시켰다. 폴리트론(Polytron)으로 1분간 균질화시키고 얼음 상에서 2×2분간 80% 강도로 초음파 처리하였다[바이브라셀 초음파 처리기(Vibracell sonicator)]. 제제를 4℃에서 500g에서 20분동안 원심분리시키고 펠렛을 폐기한 다음 상청액을 4℃에서 43,000g에서 1시간동안 원심분리시켰다(19,000rpm). 펠렛을 용해 완충액 12.5ml+슈크로즈 20% 12.5ml에 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 1 내지 2분간 균질화시켰다. 프래드포드(Bradford) 방법에 의해 단백질 농도를 결정하고 분취량을 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 결 합 연구를 위해, 규산이트륨 SPA 비이드[애머샴(Amersham)] 60mg을 결합 완충액(50mM Tris, 120mM NaCl, 5mM KCl, 2mM CaCl2, 10mM MgCl2)중 막의 분취량과 15분간 혼합하였다. 이어, 비이드/막 혼합물 50ul를 96개 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 4nM 3H-바소프레신[어메리칸 레이디오라벨드 케미칼즈(American Radiolabeled Chemicals)] 50ul를 첨가하였다. 전체 결합 측정을 위해 결합 완충액 100ul를 각 웰에 첨가하고, 비특이적 결합을 위해 8.4mM의 차가운 바소프레신 100ul를 첨가하며, 화합물 시험을 위해 2% DMSO중 각 화합물의 연속 희석액 100ul를 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 1시간동안 배양하고 1000g에서 1분간 원심분리시킨 후, 팩커드 탑-카운트(Packard Top-Count)에서 계수하였다. 비특이적 결합 계수를 각 웰로부터 빼고, 데이터를 100%의 최대 특이적 결합 세트에 대해 정규화시켰다. IC50을 계산하기 위하여, 비선형 회귀 모델(XLfit)을 이용하여 곡선을 핏팅시키고, 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 Ki를 계산하였다.
Figure 112008008329509-PCT00036
Figure 112008008329509-PCT00037
Figure 112008008329509-PCT00038
Figure 112008008329509-PCT00039
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 산부가염을 예컨대 약학 제제 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 약학 제제를 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 제제를 예를 들어 좌약의 형태로 직장 투여할 수 있거나 또는 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 산부가염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐 제조용의 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용의 이러한 부형제로서 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예컨대 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사 용액에 적합한 부형제는 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 부형제는 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
뿐만 아니라, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 약학적으로 가치 있는 성분도 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한도 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에서 개별적인 요구에 맞춰진다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 1인당 약 10 내지 1000mg의 화학식 I의 화합물의 1일 투여량이면 적절할 것이나, 필요한 경우 상기 상한을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 한정하지 않으면서 예시한다. 모든 온도는 ℃ 단위로 기재된다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
mg/정제
활성 성분 5
락토즈 45
옥수수 전분 15
미정질 셀룰로즈 34
스테아르산마그네슘 1
총 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
mg/캡슐
활성 성분 10
락토즈 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전제 중량 200
먼저 활성 성분, 락토즈 및 옥수수 전분을 혼합기에서, 이어 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 혼합기로 다시 가져오고 활석을 여기에 첨가한 후 완전히 혼합한다. 기계에 의해 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조한다:
mg/좌약
활성 성분 15
좌약 매스(mass) 1285
총 1300
좌약 매스를 유리 또는 강 용기에서 용융시키고 완전히 혼합한 다음 45℃로 냉각시킨다. 이 때, 미분된 활성 성분을 여기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적합한 크기의 좌약 주형에 부어넣고 냉각시킨 다음, 좌약을 주형으로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일에 개별 포장한다.
화학식 Ia 의 화합물의 예
실시예 1
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00040
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Med . Chem. 1992, 35, 2033]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 스피로[인덴-1,4'-피페리딘],
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(이의 제조는 이후 기재됨),
ES-MS m/e (%): 433.5 (M+H+).
1-벤질-2- 메틸 -1H-인돌-3- 카복실산
DMF 5ml중 2-메틸-1H-인돌-3-카복실산{문헌[J. Heterocyclic Chem . 1977, 14, 1123]에 기재되어 있음} 0.50g(3.10밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 0.27g(6.75밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 벤질 브로마이드 0.39ml(3.28밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. Et2O에서 결정화시켜 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산을 수득하였다.
실시예 2
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00041
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Med . Chem. 1992, 35, 2033]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘],
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 435.5 (M+H+).
실시예 3
1'-[(1-벤질-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00042
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Med . Chem. 1992, 35, 2033]에 기재되어 있는 바와 같이 제 조된 스피로[인덴-1,4'-피페리딘],
- 산: 1-벤질-1H-인돌-3-카복실산(이의 제조는 이후 기재됨),
ES-MS m/e (%): 419.4 (M+H+).
1-벤질-1H-인돌-3- 카복실산
DMF 5ml중 1H-인돌-3-카복실산 0.50g(3.10밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 0.27g(6.75밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 벤질 브로마이드 0.39ml(3.28밀리몰)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간동안 교반하고 물에 부어넣은 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. Et2O에서 결정화시켜 1-벤질-1H-인돌-3-카복실산 0.61g(78%)을 백색 고체로서 수득하였다. ES-MS m/e (%): 250 (M-H+).
실시예 4
1'-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00043
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Med . Chem. 1992, 35, 2033]에 기재되어 있는 바와 같이 제 조된 스피로[인덴-1,4'-피페리딘],
- 산: 문헌[J. Heterocyclic Chem . 1977, 14, 1123]에 기재된 바와 같이 제조된 2-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e (%): 343.2 (M+H+).
실시예 5
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00044
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Med . Chem. 1992, 35, 2033]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 스피로[인덴-1,4'-피페리딘],
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(이의 제조는 이후 기재됨),
ES-MS m/e (%): 363.4 (M+H+).
6- 클로로 -1H-인돌-3- 카복실산
문헌[J. Med . Chem . 1991, 34, 140]에 기재되어 있는 절차를 이용하여 6-클로로-1H-인돌 7.0g(0.046밀리몰)으로부터 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산 5.80g(64%)을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e (%): 194 (M-H+).
실시예 6
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00045
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Med . Chem. 1992, 35, 2033]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘],
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(실시예 5에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 365.4 (M+H+).
화학식 Ib 의 화합물의 예
실시예 7
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-1-(메틸설폰일)-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00046
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[Tetrahedron, 1997, 53, 10983]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 1-(메틸설폰일)-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘],
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 514.6 (M+H+).
실시예 8
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00047
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[Tetrahedron, 2004, 60, 4875-4878]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘],
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(실시예 5에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 366.4 (M+H+).
실시예 9
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00048
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[Tetrahedron, 2004, 60, 4875-4878]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘],
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 436.6 (M+H+).
화학식 Ic 의 화합물의 예
실시예 10
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00049
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 유럽 특허원 EP 722941 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 485.5 (M+H+).
실시예 11
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-4-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00050
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: EP 722941 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 4-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 469.5 (M+H+).
실시예 12
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피 페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00051
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: EP 722941 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 481.4 (M+H+).
실시예 13
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-5-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00052
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: EP 722941 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 5-메톡시-3H-스피 로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 481.6 (M+H+).
실시예 14
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-7-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00053
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 7-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 이후 기재됨),
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 485.5 (M+H+).
7- 클로로 -3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-온
문헌[J. Org . Chem. 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 절차에 따라, 2-브로모-3-클로로-벤조산{이의 제조는 문헌[J. Org . Chem. 203, 68, 2030]에 기재되어 있음} 및 1-벤질-피페리딘-4-온으로부터, 탈벤질화(Pd/C, H2, MeOH/HCl) 후에 7-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 백색 고체로서 제조하였다. ES-MS m/e (%): 238.7 (M+H+).
화학식 Ig 의 화합물의 예
실시예 15
(SS,RR)-1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00054
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: WO 9929696 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 (SS,RR)-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 479.6 (M+H+).
실시예 Ic 의 화합물의 예
실시예 16
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00055
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem, 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(실시예 5에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 381.4 (M+H+).
실시예 17
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00056
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: EP 722941 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(실시예 5에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 411.4 (M+H+).
화학식 Ig 의 화합물의 예
실시예 18
(RS,SR)-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨 란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00057
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: WO 9929696 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 (1r,3'R,5'S)-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(실시예 5에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 409.4 (M+H+).
화학식 Ic 의 화합물의 예
실시예 19
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00058
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: WO 2001014376 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(실시예 5에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 399.4 (M+H+).
실시예 20
6-클로로-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00059
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: EP 722941 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(실시예 88에 기재됨),
ES-MS m/e (%): 415.3 (M+).
화학식 Ig 의 화합물의 예
실시예 21
(RS,SR)-1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00060
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: WO 9929696 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 (1r,3'R,5'R)-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 479.6 (M+H+).
화학식 Ic 의 화합물의 예
실시예 22
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00061
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem. 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 451.6 (M+H+).
실시예 23
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'- 피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00062
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: WO 2001014376 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 469.6 (M+H+).
실시예 24
1'-({6-클로로-2-[(4-메틸피페리딘-1-일)카본일]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00063
a) 6- 클로로 -3-폼일-1H-인돌-2- 카복실산 에틸 에스터
DMF(20ml)중 6-클로로-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 2.36g(0.011몰)의 교 반되는 용액에 실온에서 포스포러스 옥시클로라이드(1.08ml, 0.012몰)를 첨가하였다. 용액을 60℃에서 2시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 물에 부어넣었다. NaOH 2N 수용액을 조심스럽게 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 생성된 갈색 침전물을 여과에 의해 수거하고 진공 오븐(50℃)에서 하룻밤동안 건조시켰다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 2.05g(77%).
b) 6- 클로로 -1H-인돌-2,3- 다이카복실산 2-에틸 에스터
3급-뷰탄올(10ml)과 H2O(5ml)의 혼합물중 6-클로로-3-폼일-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 0.104g(0.413밀리몰)의 용액에 2-메틸-2-뷰텐(2ml), 이어 물(2ml)중 NaClO2(0.344g, 3.80밀리몰) 및 NaH2PO4(0.399g, 2.90밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 유기 용매를 제거한 다음, 수용액을 물로 희석시키고 헥세인으로 2회 세척하였다. HCl 1N 수용액을 첨가함으로써 수성 상의 pH를 3으로 조정하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 6-클로로-1H-인돌-2,3-다이카복실산 2-에틸 에스터 15mg(14%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
c) 1H-인돌-2- 카복실산 , 6- 클로로 -3-[(5- 플루오로 -3-옥소스피로[ 아이소벤조 퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-에틸 에스터
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: WO 2001014376 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 6-클로로-1H-인돌-2,3-다이카복실산 2-에틸 에스터(이의 제조는 이후 기재됨).
d) 6- 클로로 -3-[(5- 플루오로 -3-옥소-1'H,3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2- 카복실산
EtOH(150ml)중 1H-인돌-2-카복실산, 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-, 에틸 에스터 1.89g(4.02밀리몰)의 용액에 LiOH의 수용액(7.8ml, 1M)을 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액을 80℃에서 하룻밤동안 교반하고 실온으로 냉각한 다음 HCl 수용액(1N) 500ml에 부어넣었다. 생성물을 CH2Cl2 500ml로 3회 세척하고 합쳐진 수성 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산 1.42g(72%)을 백색 고체로서 수득하였다.
e) 1'-({6- 클로로 -2-[(4- 메틸피페리딘 -1-일)카본일]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플 루오 로-3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-온
상기 기재된 반응 절차 IV에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판되는 4-메틸-피페리딘,
- 산: 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산(상기 단계 d에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 525 (M+H+).
실시예 25
6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복스아마이드
Figure 112008008329509-PCT00064
상기 기재된 반응 절차 IV에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판되는 수산화암모늄,
- 산: 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산(실시예 24에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 442 (M+H+).
실시예 26
6-클로로-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복스아마이드
Figure 112008008329509-PCT00065
상기 기재된 반응 절차 IV에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판되는 N1,N1-다이메틸-에테인-1,2-다이아민,
- 산: 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산(실시예 24에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 513 (M+H+).
실시예 27
1'-{[6-클로로-2-(피페라진-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00066
상기 기재된 반응 절차 IV에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판되는 피페라진,
- 산: 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페 리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산(실시예 24에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 511 (M+H+).
실시예 28
1'-{[6-클로로-2-(모폴린-4-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00067
상기 기재된 반응 절차 IV에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판되는 모폴린,
- 산: 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산(실시예 24에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 512 (M+H+).
실시예 29
6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-N,N-다이메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드
Figure 112008008329509-PCT00068
상기 기재된 반응 절차 IV에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판되는 다이메틸아민,
- 산: 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산(실시예 24에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 471 (M+H+).
실시예 30
3급-뷰틸 {2-[({6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-일}카본일)아미노]에틸}메틸카밤에이트
Figure 112008008329509-PCT00069
상기 기재된 반응 절차 IV에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판되는 (2-아미노-에틸)-메틸-카밤산 3급-뷰틸 에스터,
- 산: 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산(실시예 24에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 599 (M+H+).
실시예 31
6-클로로-N,N-다이에틸-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피 페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복스아마이드
Figure 112008008329509-PCT00070
상기 기재된 반응 절차 IV에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판되는 다이에틸-아민,
- 산: 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산(실시예 24에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 498 (M+H+).
실시예 32
1'-({6-클로로-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카본일]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00071
상기 기재된 반응 절차 IV에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판되는 1-메틸-피페라진,
- 산: 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산(실시예 24에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 524 (M+H+).
실시예 33
1'-{[6-클로로-2-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00072
상기 기재된 반응 절차 IV에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판되는 피페리딘,
- 산: 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산(실시예 24에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 510 (M+H+).
실시예 34
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-7H-스피로[퓨로[3,4-f][1,3]벤조다이옥솔-5,4'-피페리딘]-7-온
Figure 112008008329509-PCT00073
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: DE 2458176 A1 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 7H-스피로[퓨로[3,4-f][1,3]벤조다이옥솔-5,4'-피페리딘]-7-온,
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 495 (M+H+).
실시예 35
3-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00074
DMF 5ml중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 16에 기재되어 있음) 100mg(0.26밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 11.5mg(0.28밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 3-브로모-프로피오나이트릴 35mg(0.26밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간동안 교반한 다음 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 99:1; SiO2)시켜, 3-{6-클로로-3-[(3-옥소- 1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴 48mg(29%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e(%): 434(M+H+).
실시예 36
4-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}뷰테인나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00075
DMF 5ml중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 16에 기재되어 있음) 100mg(0.26밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 11.5mg(0.28밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 4-브로모-뷰티로나이트릴 37mg(0.26밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 99:1; SiO2)에 의해, 4-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}뷰테인나이트릴 69mg(59%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e(%): 448(M+H+).
실시예 37
{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00076
DMF 5ml중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 16에 기재되어 있음) 100mg(0.26밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 11.5mg(0.28밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 브로모아세토나이트릴 31mg(0.26밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 교반한 다음 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/Hx, 1:6; SiO2)시켜, {6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴 58mg(34%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 420(M+H+).
실시예 38
2-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00077
DMF 5ml중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 16에 기재되어 있음) 100mg(0.26밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 11.5mg(0.28밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 다음 2-브로모-프로피오나이트릴 35mg(0.26밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/Hx, 2:1; SiO2)시켜, 2-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴 54mg(34%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 434(M+H+).
화학식 Id 의 화합물의 예
실시예 39
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00078
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem. 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 437.5 (M+H+).
실시예 40
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00079
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: WO 2004004714 호에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘],
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 471.3 (M+H+).
실시예 41
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3-페닐-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00080
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Med . Chem. 1976, 19, 1315]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 3-페닐-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘],
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 513.6 (M+H+).
실시예 42
1'-[(1-벤질-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00081
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem. 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
- 산: 1-벤질-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(시판중임),
ES-MS m/e (%): 467.4 (M+H+).
실시예 43
1'-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00082
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem. 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
- 산: 2-메틸-1H-인돌-3-카복실산{문헌[J. Heterocyclic Chem . 1977, 14, 1123)]에 기재되어 있음},
ES-MS m/e (%): 347.3 (M+H+).
실시예 44
1'-[(1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00083
DMF 3ml중 1'-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 43에 기재되어 있음) 40mg(0.11밀리몰)의 교반되는 용 액에 NaH(오일중 60%) 5mg(0.11밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 벤조일 클로라이드 19mg(0.13밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. Et2O에서 재결정화시켜, 1'-[(1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘] 51mg(98%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 451.3 (M+H+).
실시예 45
1'-{[2-메틸-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00084
DMF 3ml중 1'-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 43에 기재되어 있음) 40mg(0.11밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 5mg(0.11밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 벤젠설폰일 클로라이드 24mg(0.14밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. Et2O에서 재결정화시켜, 1'-{[2-메틸-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘] 45mg(80%)을 백색 결정으로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 487.4 (M+H+).
실시예 46
1'-{[1-(사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00085
친전자체로서 브로모메틸-사이클로헥세인을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 443.5 (M+H+).
실시예 47
1'-{[1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00086
친전자체로서 1-브로모메틸-3-플루오로벤젠을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 455.4 (M+H+).
실시예 48
1'-({2-메틸-1-[2-(트라이플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00087
친전자체로서 1-브로모메틸-2-트라이플루오로메톡시-벤젠을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 521.4 (M+H+).
실시예 49
1'-{[1-(3,5-다이메틸벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00088
친전자체로서 1-브로모메틸-3,5-다이메틸-벤젠을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 465.4 (M+H+).
실시예 50
메틸 4-{[2-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]메틸}벤조에이트
Figure 112008008329509-PCT00089
친전자체로서 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 495.5 (M+H+).
실시예 51
4-{[2-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]메틸}벤조나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00090
친전자체로서 4-브로모메틸-벤조나이트릴을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 462.4 (M+H+).
실시예 52
1'-{[1-(3,5-다이플루오로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00091
친전자체로서 1-브로모메틸-3,5-다이플루오로-벤젠을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였 다.
ES-MS m/e (%): 473.4 (M+H+).
실시예 53
1'-{[1-(2-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00092
친전자체로서 1-브로모메틸-2-클로로벤젠을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 471.3 (M+H+).
실시예 54
1'-{[1-(2-메톡시벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00093
친전자체로서 1-클로로메틸-2-메톡시-벤젠을 사용하여 상기 기재된 바와 같 은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 467.4 (M+H+).
실시예 55
1'-{[1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00094
친전자체로서 1-클로로메틸-4-메톡시-벤젠을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 467.4 (M+H+).
실시예 56
1'-[(1-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00095
친전자체로서 4-클로로메틸-2-(4-클로로-페닐)-티아졸(시판중임)을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 554.3 (M+H+).
실시예 57
1'-[(1-{[2-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00096
친전자체로서 4-브로모메틸-2-(4-클로로-페닐)-5-메틸-티아졸(이의 제조는 WO 2004020420 호에 기재되어 있음)을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 568.3 (M+H+).
실시예 58
1'-[(1-{[2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00097
친전자체로서 4-클로로메틸-2-(2-메톡시-페닐)-5-메틸-옥사졸(이의 제조는 WO 2002092084 호 및 WO 2004 031162 호에 기재되어 있음)을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 548.5 (M+H+).
실시예 59
1'-{[2-메틸-1-({5-메틸-2-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00098
친전자체로서 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸(이의 제조는 WO 2004031162 호에 기재되어 있음)을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 586.3 (M+H+).
실시예 60
1'-[(1-{[2-(2-플루오로페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00099
친전자체로서 4-클로로메틸-2-(2-플루오로-페닐)-5-메틸-옥사졸(시판중임)을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 536.4 (M+H+).
실시예 61
1'-[(1-{[2-(4-아이소프로필페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00100
친전자체로서 4-클로로메틸-2-(4-아이소프로필-페닐)-5-메틸-옥사졸(이의 제조는 WO 2002092084 호 및 WO 2004031162 호에 기재되어 있음)을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 560.4 (M+H+).
실시예 62
1'-[(1-{[2-(4-에틸페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00101
친전자체로서 4-클로로메틸-2-(4-에틸-페닐)-5-메틸-옥사졸(이의 제조는 WO 2002092084 호에 기재되어 있음)을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 546.4 (M+H+).
실시예 63
1'-[(2-메틸-1-{[5-메틸-2-(2-메틸페닐)-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00102
친전자체로서 4-클로로메틸-5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸(이의 제조는 WO 2004031162 호에 기재됨)을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 532.3 (M+H+).
실시예 64
1'-{[2-메틸-1-({5-메틸-2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00103
친전자체로서 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸{이의 제조는 문헌[J. Med . Chem . 2000, 43, 995-1010]에 기재되어 있음}을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 586.3 (M+H+).
실시예 65
1'-{[2-메틸-1-({5-메틸-2-[2-(트라이플루오로메틸)페닐]-1,3-옥사졸-4-일}메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00104
친전자체로서 4-클로로메틸-5-메틸-2-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸(이의 제조는 WO 2004031162 호에 기재되어 있음)을 사용하여 상기 기재된 바와 같은 반응 절차 II를 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 586.5 (M+H+).
실시예 66
1'-[(5-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00105
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem. 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
- 산: 5-클로로-1H-인돌-3-카복실산(시판중임),
ES-MS m/e (%): 367.1 (M+H+).
실시예 67
1'-[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00106
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem. 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
- 산: 1-메틸-1H-인돌-3-카복실산(시판중임),
ES-MS m/e (%): 347.5 (M+H+).
실시예 68
1'-[(1-벤질-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00107
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem. 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
- 산: 1-벤질-1H-인돌-3-카복실산(실시예 3에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 423.6 (M+H+).
실시예 69
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00108
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem. 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(이의 제조는 이후 기재됨),
ES-MS m/e (%): 367.2 (M+H+).
6- 클로로 -1H-인돌-3- 카복실산
문헌[J. Med . Chem . 1991, 34, 140]에 기재되어 있는 절차를 이용하여 6-클로로-1H-인돌 7.0g(0.046밀리몰)으로부터 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산 5.80g(64%)을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다.
ES-MS m/e (%): 194 (M-H+).
실시예 70
1'-(1H-인돌-3-일카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00109
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem. 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
- 산: 1H-인돌-3-카복실산(시판중임),
ES-MS m/e (%): 333.3 (M+H+).
실시예 71
N,N-다이메틸-2-[3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에탄아민
Figure 112008008329509-PCT00110
실온에서 DMF(3ml)중 1'-(1H-인돌-3-일카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 70에 기재되어 있음) 20mg(0.060밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 2.9mg(0.072밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 20분간 교반 한 다음 DMF 1ml중 (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민 13mg(0.072밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 추가로 5시간동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 8/2)시켜, N,N-다이메틸-2-[3-(1'H,3H)-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에탄아민 11mg(48%)을 점성 오일로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 404.3 (M+H+).
실시예 72
2-메틸-1-[3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-2-일]뷰탄-1-온
Figure 112008008329509-PCT00111
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem. 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
- 산: 2-(2-메틸-뷰티릴)-1H-인돌-3-카복실산(시판중임),
ES-MS m/e (%): 417 (M+H+).
실시예 73
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]프로페인나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00112
DMF 5ml중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음) 100mg(0.26밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 11.5mg(0.28밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 2-브로모-프로피오나이트릴 35mg(0.26밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/Hx, 1:1; SiO2)시켜, 2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일] 프로페인나이트릴 93mg(91%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 420 (M+H+).
실시예 74
3-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]프로페인나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00113
DMF 5ml중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음) 100mg(0.26밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 11.5mg(0.28밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 3-브로모-프로피오나이트릴 35mg(0.26밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/Hx, 1:1; SiO2)시켜, 3-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일] 프로페인나이트릴 105mg(96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 420 (M+H+).
실시예 75
4-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]뷰테인나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00114
DMF 5ml중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음) 100mg(0.26밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 11.5mg(0.28밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 4-브로모-뷰티로나이트릴 35mg(0.26밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/Hx, 2:1; SiO2)시켜, 4-[6-클로로-3-(1'H,3H)-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]뷰테인나이트릴 99mg(88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 434 (M+H+).
실시예 76
[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1- 일]아세토나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00115
DMF 5ml중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음) 100mg(0.26밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 11.5mg(0.28밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 브로모-아세토나이트릴 35mg(0.26밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(EtOAc/Hx, 2:1; SiO2)시켜, [6-클로로-3-(1'H,3H)-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일] 아세토나이트릴 43mg(41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 406 (M+H+).
화학식 Ie 의 화합물의 예
실시예 77
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00116
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판중인 스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘],
- 산: 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(실시예 5에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 367.4 (M+H+).
실시예 78
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00117
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판중인 스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘],
- 산: 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(실시예 1에 기재되어 있음),
ES-MS m/e (%): 437.6 (M+H+).
실시예 79
1'-(1H-인돌-3-일카본일)스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00118
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판중인 스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘],
- 산: 1H-인돌-3-카복실산(시판중임),
ES-MS m/e (%): 333.4 (M+H+).
실시예 80
1'-[(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00119
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 시판중인 스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘],
- 산: 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-카복실산(이의 제조는 이후 기재됨),
ES-MS m/e (%): 385.1 (M+H+).
a) 6- 클로로 -5- 플루오로 -1H-인돌:
WO 9747598 호에 기재되어 있는 절차에 따라 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-2,3-다이온으로부터 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌을 제조하였다.
b) 6- 클로로 -5- 플루오로 -1H-인돌-3- 카복실산 :
문헌[J. Med . Chem . 1991, 34, 140]에 기재되어 있는 절차에 따라 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌 0.25g(1.47밀리몰)으로부터 6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-카복실산 0.35g(90%)을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다.
ES-MS m/e (%): 213 (M-H+).
실시예 81
2-[6-클로로-3-(1'H-스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸에탄아민
Figure 112008008329509-PCT00120
친전자체로서 시판중인 (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민을 사용하여 상기 기재된 반응 절차 III을 수행함으로써, 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 438.1 (M+H+).
실시예 82
1'-{[6-클로로-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00121
친전자체로서 시판중인 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘을 사용하여 상기 기재된 반응 절차 III을 수행함으로써, 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 464.0 (M+H+).
실시예 83
3-[6-클로로-3-(1'H-스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸프로판-1-아민
Figure 112008008329509-PCT00122
친전자체로서 시판중인 (3-클로로-프로필)-다이메틸-아민을 사용하여 상기 기재된 반응 절차 III을 수행함으로써, 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 452.0 (M+H+).
실시예 84
1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00123
친전자체로서 시판중인 4-(2-클로로-에틸)-모폴린을 사용하여 상기 기재된 반응 절차 III을 수행함으로써, 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 480.1 (M+H+).
실시예 85
2-[6-클로로-3-(1'H-스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이에틸에탄아민
Figure 112008008329509-PCT00124
친전자체로서 시판중인 (2-브로모-에틸)-다이에틸-아민을 사용하여 상기 기재된 반응 절차 III을 수행함으로써, 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 466.2 (M+H+).
실시예 86
1'-({6-클로로-1-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00125
친전자체로서 시판중인 1-(2-클로로-에틸)-1H-피롤을 사용하여 상기 기재된 반응 절차 III을 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 460.2 (M+H+).
실시예 87
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00126
친전자체로서 시판중인 2-클로로-1-피페리딘-1-일-에탄온을 사용하여 상기 기재된 반응 절차 III을 수행함으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 492.2 (M+H+).
화학식 Ib 의 화합물의 예
실시예 88
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00127
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 3-플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 488.5 (M+H+).
실시예 89
1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00128
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]- 1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 2-플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 488.4 (M+H+).
실시예 90
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00129
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](상기 실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 506.4 (M+H+).
실시예 91
1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00130
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 2,3-다이플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 506.4 (M+H+).
실시예 92
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00131
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드로 설폰일화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 542.4 (M-H+).
실시예 93
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00132
상기 기재된 반응 절차 III에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤질 클로라이드로 알킬화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 492.4 (M+H+).
실시예 94
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00133
상기 기재된 반응 절차 III에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 3-플루오로벤질 클로라이드로 알킬화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 474.4 (M+H+).
실시예 95
2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-(3,5-다이플루오로페닐)에탄온
Figure 112008008329509-PCT00134
상기 기재된 반응 절차 III에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-1-(3,5-다이플루오로-페닐)-에탄온으로 알킬화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 520.4 (M+H+).
실시예 96
2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-(3,4-다이플루오로페닐)에탄온
Figure 112008008329509-PCT00135
상기 기재된 반응 절차 III에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-1-(3,4-다이플루오로-페닐)-에탄온으로 알킬화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 520.4 (M+H+).
실시예 97
2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-(2-플루오로페닐)에탄온
Figure 112008008329509-PCT00136
상기 기재된 반응 절차 III에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-1-(2-플루오로-페닐)-에탄온으로 알킬화시킴으로써 표제 화합물을 수득하 였다.
ES-MS m/e (%): 502.5 (M+H+).
실시예 98
2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이에틸에탄아민
Figure 112008008329509-PCT00137
상기 기재된 반응 절차 III에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 다이에틸아미노에틸 브로마이드로 알킬화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 465.4 (M+H+).
실시예 99
2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이에틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00138
상기 기재된 반응 절차 III에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-N,N-다이에틸-아세트아마이드로 알킬화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 479.5 (M+H+).
실시예 100
2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00139
상기 기재된 반응 절차 III에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-N,N-다이에틸-아세트아마이드로 알킬화시킴으로써 표제 화합물을 수득하 였다.
ES-MS m/e (%): 451.5 (M+H+).
실시예 101
2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-피리딘-2-일에탄온
Figure 112008008329509-PCT00140
상기 기재된 반응 절차 III에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-1-피리딘-2-일-에탄온으로 알킬화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 485.4 (M+H+).
실시예 102
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00141
상기 기재된 반응 절차 III에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 시판중인 3-브로모메틸-피리딘으로 알킬화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 457.2 (M+H+).
실시예 103
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00142
상기 기재된 반응 절차 III에 따라 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘](실시예 8에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 피리딘-2-일메틸 에스터(WO 9955318 호에 기재되어 있음)로 알킬화시킴으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 457.2 (M+H+).
화학식 Ic 의 화합물의 예
실시예 104
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00143
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 2-클로로-1-피페리딘-1-일-에탄온을 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 16에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 506.0 (M+H+).
실시예 105
1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00144
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 2-클로로-1-모폴린-4-일-에탄온을 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 16에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 508.1 (M+H+).
실시예 106
2-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00145
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 16에 기재되어 있음)을 알 킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 466.1 (M+H+).
실시예 107
2-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이에틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00146
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 2-클로로-N,N-다이에틸-아세트아마이드를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 16에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 494.1 (M+H+).
실시예 108
1'-{[6-클로로-1-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00147
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 피페리딘-1-카본일 클로라이드를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 16에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 492.1 (M+H+).
실시예 109
3급-뷰틸 {6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세테이트
Figure 112008008329509-PCT00148
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 클로로-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 16에 기재되어 있음)을 알킬화시킴 으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 495.2 (M+H+).
실시예 110
2-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00149
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 19에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 484.0 (M+H+).
실시예 111
1'-({6-클로로-1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00150
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민을 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 19에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 470.1 (M+H+).
실시예 112
3급-뷰틸 {6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세테이트
Figure 112008008329509-PCT00151
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 클로로-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 19에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 513.2 (M+H+).
실시예 113
1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00152
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 2-클로로-1-모폴린-4-일-에탄온을 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 19에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 526.2 (M+H+).
실시예 114
1'-({6-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00153
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온을 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 19에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 539.4 (M+H+).
실시예 115
2-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00154
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 클로로-아세트산 메틸 에스터를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 19에 기재되어 있음)을 알 킬화시킴으로써, 에스터 중간체인 메틸 {6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세테이트를 백색 고체로서 수득하였다.
표준 조건(NaOH 1M 수용액, MeOH, 실온)을 이용하여 이 중간체 화합물 메틸 {6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세테이트를 가수분해시켜, {6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세트산을 백색 고체로서 수득하였다.
{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세트산과 NH4OH(물중 25%) 사이의 아마이드 커플링에 의해, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 456.4 (M+H+).
실시예 116
2-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-메틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00155
{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세트산(상기 본원에 기재되어 있음)과 메틸 아민 사이의 아마이드 커플링에 의해, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 470.3 (M+H+).
실시예 117
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페라진-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00156
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 4-(2-클로로-아세틸)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(이의 제조는 실시예 19에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표준 조건(TFA/다이클로로메테인, 실온) 하에서 Boc 보호기를 제거한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 525.1 (M+H+).
실시예 118
2-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00157
{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세트산(상기 본원에 기재되어 있음)과 N,N-다이메틸-에테인-1,2-다이아민 사이의 아마이드 커플링에 의해, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 527.2 (M+H+).
실시예 119
2-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00158
{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세트산(상기 본원에 기재되어 있음)과 N,N-다이메틸-에테인- 1,2-다이아민 사이의 아마이드 커플링에 의해, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 509.2 (M+H+).
실시예 120
2-{6-클로로-5-메틸-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드
a) 1-(6- 클로로 -5- 메틸 -1H-인돌-3-일)-2,2,2- 트라이플루오로 - 에탄온
Figure 112008008329509-PCT00159
문헌[J. Med . Chem. 1991, 34, 140]에 기재되어 있는 절차를 이용하여, 6-클로로-5-메틸-1H-인돌 0.250g(0.002몰)으로부터 1-(6-클로로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온 0.38g(96%)을 백색 고체로서 제조하였다.
b) 2-[6- 클로로 -5- 메틸 -3-(2,2,2- 트라이플루오로 -아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸- 아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00160
0℃에서 DMF 10ml중 1-(6-클로로-5-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온(0.38g)의 교반되는 용액에 NaH(오일중 60%) 64mg(1.1당량)을 첨가하였 다. 혼합물을 30분간 교반한 다음 다이메틸아미노-아세틸 클로라이드 0.16ml(1.1당량)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1시간동안 교반한 후 물에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물 300mg(60%)을 백색 고체로서 수득하였다.
c) 6- 클로로 -1- 다이메틸카밤오일메틸 -5- 메틸 -1H-인돌-3- 카복실산
Figure 112008008329509-PCT00161
문헌[J. Med . Chem . 1991, 34, 140]에 기재되어 있는 유사한 절차를 이용하여 2-[6-클로로-5-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-인돌-1-일]-N,N-다이메틸-아세트아마이드 0.280g으로부터 표제 화합물 0.18g(76%)을 백색 고체로서 제조하였다.
d) 2-{6- 클로로 -5- 메틸 -3-[(3-옥소-1'H,3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N- 다이메틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00162
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem, 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제 조된 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온,
- 산: 6-클로로-1-다이메틸카밤오일메틸-5-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e (%): 480.3 (M+H+).
실시예 121
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-5-브로모-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
a) 5- 브로모 -1'- 메틸 -3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00163
-78℃에서 질소 대기하에 3.5시간에 걸쳐 무수 THF(300ml)중 2,5-다이브로모-벤조산(20g, 72밀리몰)의 용액에 뷰틸리튬(헥세인중 1.47M 용액 97.2ml, 143밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반하였다. -78℃에서 헥세인(40mL)중 N-메틸 피페리돈(11.31g, 99밀리몰)의 용액을 30분동안 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고 하룻밤동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물(500ml)과 에터(300mL)의 혼합물에 첨가하였다. 수성 상을 에터(5×150mL)로 추출하고 진한 HCl로 산성화시킨(pH 2 내지 3까지) 다음, 에터(2×150ml)로 추출하였다. 산성 용액을 1시간동안 비등시킨 다음, 0 내지 5℃로 냉각시키고 NaOH 수용액으로 알칼리성으로 만들었다(pH 9 내지 10까지). 차가온 용액을 클로로폼(5×300mL)으로 신속하게 추출하였다. 합쳐진 클로로폼 추출물을 물(150ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 감압하에서 증발시켰다. 다이클로로메테인중 메탄올(0.5 내지 2.5%)로 용리되는 실리카겔(100-200) 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜, 목적 생성물(4.2g, 20%)을 수득하였다.
Figure 112008008329509-PCT00164
b) 5- 브로모 -3-옥소-1'H,3H-스피로[2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-1'-카보나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00165
질소 대기하에서 클로로폼(100ml)중 사이아노겐 브로마이드(12.16g, 120밀리몰)의 교반되는 비등 용액에 클로로폼(50ml)중 N-메틸피페리딘(3.0g, 10밀리몰)의 용액을 적가하고, 생성된 용액을 하룻밤동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 5% HCl 25mL로, 이어 물 20ml로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 다이클로로메테인중 메탄올(0.5 내지 1.0%)로 용리되는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(100-200)에 의해 잔류물을 정제시켜, 순수한 생성물(1.6g, 51%)을 수득하였다.
Figure 112008008329509-PCT00166
c) 5- 브로모 -3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00167
사이아노아민(1.0g, 32.밀리몰)과 20% HCl(12ml)의 혼합물을 질소 대기하에서 6시간동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각시키고, NaOH 수용액으로 pH를 9 내지 10으로 조정한 다음, 클로로폼(3×50ml)으로 신속하게 추출하였다. 합쳐진 추출물을 물로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 증류된 헥세인으로 세척하고 고진공하에 건조시켜, 순수한 생성물(0.64g, 70%)을 수득하였다.
Figure 112008008329509-PCT00168
d) 1'-[(1-벤질-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)카본일]-5- 브로모 -3H-스피로[2- 벤조퓨 란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00169
상기 기재된 반응 절차 I에 따라, 5-브로모-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(제조는 실시예 1에 기재되어 있 음)으로 아실화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 531.5 (M+H+).
실시예 122
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-6-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
a) 6- 플루오로 -1'- 메틸 -3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00170
-78℃에서 무수 THF(200ml)중 치환된 2-브로모-4-플루오로-벤조산(10.9g, 50밀리몰)의 용액에 n-뷰틸리튬(헥세인중 1.6M)(100밀리몰)을 적가하고(3시간), 생성된 용액을 동일한 온도에서 추가로 2시간동안 교반하였다. 무수 헥세인(25ml)중 새롭게 증류된 N-메틸 4-피페리돈(7.91g, 70밀리몰)을 동일한 온도에서 30분간에 걸쳐 첨가하였다. 이어, 혼합물을 실온에서 교반하고 마지막으로 에터(200ml) 및 물(300ml)에 첨가하였다. 염기성(수성) 층을 에터(5×100ml)로 추출하고 수성 층을 진한 염산으로 산성화시키고(pH 2 내지 3) 에터로 추출하였다. 수용액을 1시간동안 비등시킨 다음 0 내지 5℃로 냉각시키고 차가운 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 만들었다(pH 9 내지 10). 차가운 용액을 클로로폼(5×200ml)으로 신속하게 추출하였다. 합쳐진 클로로폼 추출물을 물로 세척하고 건조 및 농축시켜 밝은 황색 고체를 수득하고, 이를 30 내지 50% 에틸 아세테이트-헥세인의 구배로 용 리되는 중성 알루미나 상에서 정제시켜, 목적하는 생성물 1.75g(15%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008008329509-PCT00171
b) 6- 플루오로 -3-옥소-1'H,3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-1'-카보나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00172
무수 클로로폼(10ml)중 6-플루오로-1'-메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(1.17g, 5밀리몰)의 용액에 사이아노겐 브로마이드(60밀리몰)를 첨가하고, 생성된 용액을 36시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 5% HCl(5ml)로, 이어 물(2.5ml)로 추출하였다. 클로로폼 용액을 건조시키고(무수 MgSO4) 농축시켜 담황색 고체를 수득한 다음, 이를 1% MeOH-다이클로로메테인으로 용리되는 SiO2 상에서 크로마토그래피시킴으로써, 목적하는 생성물 858mg(70%)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008008329509-PCT00173
c) 5-(2- 하이드록시에톡시 )-3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00174
6-플로오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-카보나이트릴(1.23g, 5밀리몰)을 에틸렌 글라이콜(5ml) 및 수산화나트륨(0.82g, 20.5밀리몰)과 함께 130℃에서 15 내지 20분간 가열하였다. 에틸렌 글라이콜의 대부분을 고진공하에 증류에 의해 제거하였다. 잔류하는 반응 혼합물을 물로 희석시키고 클로로폼으로 반복해서 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 건조 및 농축시켜 반고체 물질을 수득하고, 이를 NH3(수용액)를 함유하는 5 내지 7% MeOH/CH2Cl2로 용리되는 Al2O3 칼럼 상에서 정제시켜, 목적하는 생성물 789mg(60%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008008329509-PCT00175
d) 1'-[(1-벤질-2- 메틸 -1H-인돌-3-일)카본일]-6-(2- 하이드록시에톡시 )-3H-스피로[2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00176
상기 기재된 반응 절차 I에 따라, 5-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(제조는 실시예 1에 기재되어 있음)으로 아실화시킴으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 511.6 (M+H+).
실시예 123
1'-({1-[2-(3,4-다이메톡시페닐)에틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00177
상기 기재된 반응 절차 I에 따라, 상기 실시예 16에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 시판중인 1-[2-(3,4-다이메톡시-페닐)-에틸]-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산으로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 555.3 (M+H+).
실시예 124
1'-{[1-(4-에톡시페닐)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00178
상기 기재된 반응 절차 I에 따라, 상기 실시예 16에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 시판중인 1-(4-에톡시페닐)-5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산으로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 511.5 (M+H+).
실시예 125
5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00179
상기 기재된 반응 절차 I에 따라, 5-브로모-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 1H-인돌-3-카복실산(시판중임)으로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 459.3 (M+H+).
실시예 126
1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00180
상기 기재된 반응 절차 I에 따라, 상기 실시예 16에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(제조는 실시예 1에 기재되어 있음)으로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 451.6 (M+H+).
실시예 127
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00181
상기 기재된 반응 절차 VI에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로페닐보론산으로 아릴화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 493.1 (M+H+).
실시예 128
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00182
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 3-플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 503.4 (M+H+).
실시예 129
1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00183
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]- 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 2-플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 503.4 (M+H+).
실시예 130
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00184
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 521.4 (M+H+).
실시예 131
1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00185
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 2,3-다이플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 521.4 (M+H+).
실시예 132
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00186
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드로 설폰일화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 557.4 (M+H+).
실시예 133
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00187
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤질 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 507.4 (M+H+).
실시예 134
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00188
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 3-플루오로벤질 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 489.4 (M+H+).
실시예 135
1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피 로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00189
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-1-(3-플루오로-페닐)-에탄온으로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 517.4 (M+H+).
실시예 136
1'-({6-클로로-1-[(2-(2,5-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00190
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-1-(2,5-다이플루오로-페닐)-에탄온에탄온으로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 535.4 (M+H+).
실시예 137
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00191
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 3-플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 521.4 (M+H+).
실시예 138
1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00192
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 2-플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 521.4 (M+H+).
실시예 139
1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00193
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하 였다.
ES-MS m/e (%): 539.4 (M+H+).
실시예 140
1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00194
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 2,3-다이플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 539.3 (M+H+).
실시예 141
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00195
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드로 설폰일화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 575.3 (M+H+).
실시예 142
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00196
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤질 클로라이드로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 525.4 (M+H+).
실시예 143
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00197
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 3-플루오로벤질 클로라이드로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 507.4 (M+H+).
실시예 144
1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00198
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-1-(3-플루오로페닐)-에탄온으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 535.4 (M+H+).
실시예 145
5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00199
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 시판중인 3-플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 581.2 (M+H+).
실시예 146
5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00200
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 시판중인 3-플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 581.2 (M+H+).
실시예 147
5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00201
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 시판중인 3,5-다이플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 599.2 (M+H+).
실시예 148
5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00202
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 시판중인 2,3-다이플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 599.2 (M+H+).
실시예 149
5-브로모-1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00203
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 시판중인 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드로 설폰일화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 635.2 (M+H+).
실시예 150
5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00204
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 시판중인 3,5-다이플루오로벤질 클로라이드로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 585.2 (M+H+).
실시예 151
5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00205
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 시판중인 3-플루오로벤질 클로라이드로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 567.3 (M+H+).
실시예 152
5-브로모-1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00206
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 시판중인 2-클로로-1-(3-플루오로-페닐)-에탄온으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 595.3 (M+H+).
실시예 153
1'-({6-클로로-1-[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00207
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 실시예 16에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 시판중인 2-클로로-1-(3-플루오로-페닐)-에탄온으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 517.4 (M+H+).
실시예 154
1'-({6-클로로-1-[2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00208
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 상기 실시예 16에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온을 시판중인 2-클로로-1-(3,4-다이플루오로-페닐)-에탄온으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 535.4 (M+H+).
실시예 155
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00209
상기 기재된 반응 절차 VI에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 3-플루오로페닐보론산으로 아릴화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 475.0 (M+H+).
실시예 156
1'-[(1-바이페닐-3-일-6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00210
상기 기재된 반응 절차 VI에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 3-바이페닐보론산으로 아릴화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 533.0 (M+H+).
실시예 157
1'-[(1-바이페닐-2-일-6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00211
상기 기재된 반응 절차 VI에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 2-바이페닐보론산으로 아릴화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 533.0 (M+H+).
실시예 158
1'-{[1-(바이페닐-3-일카본일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00212
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 바이페닐-3-카본일 클로라이드로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 561.4 (M+H+).
실시예 159
1'-[(6-클로로-1-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00213
무수 DMF중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란- 1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 16에 따라 제조됨)의 용액에 NaH(1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 2-플루오로피리딘(1.5당량)으로 처리하고 140℃에서 극초단파 조사하에 15분간 가열하였다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 38%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 458.1 (M+H+).
실시예 160
1'-[(6-클로로-1-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00214
무수 DMF중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)의 용액에 NaH(1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 2-플루오로피리딘(1.5당량)으로 처리하고 140℃에서 극초단파 조사하에 15분간 가열하였다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 36%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 476.0 (M+H+).
실시예 161
1'-({6-클로로-1-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00215
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 4-클로로메틸-2-메틸-피리딘(WO 2006023707 호에 기재되어 있음)으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 504.2 (M+H+).
실시예 162
1'-[(1-{[4-아미노-2-(메톡시메틸)피리미딘-5-일]메틸}-6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00216
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 5-클로로메틸-2-메톡시-피리미딘-4-일아민으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 550.2 (M+H+).
실시예 163
1'-({1-[(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸]-6-클로로-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00217
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 19에 따라 제조됨)을 5-클로로메틸-2-메틸-피리미딘-4-일아민{문헌[Pharmaceutical Chemistry Journal (Translation of Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal) (1999), 33(2), 101-103]에 기재되어 있음}으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 520.2 (M+H+).
실시예 164
1'-({6-클로로-1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00218
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-5-클로로메틸피리딘으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 524.1 (M+H+).
실시예 165
1'-({6-클로로-1-[(3-클로로-6-메틸피리다진-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00219
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 19에 따라 제조됨)을 3-클로로-4-클로로메틸-6-메틸피리다진(US 3453277 호에 의해 제조됨)으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 539.1 (M+H+).
실시예 166
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00220
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 4-브로모메틸피리딘으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008008329509-PCT00221
실시예 167
1'-{[6-클로로-1-(2-피리딘-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피 로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00222
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 4-(2-브로모-에틸)-피리딘으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 504.2 (M+H+).
실시예 168
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00223
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 4-브로모메틸-피리딘으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 472.3 (M+H+).
실시예 169
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00224
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 2-브로모-1-피리딘-2-일에탄온으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 518.4 (M+H+).
실시예 170
1'-({6-클로로-1-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00225
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 2-브로모-1-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에탄온{문헌[Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35(14), 2617-26]에 기재되어 있음}으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 598.4 (M+H+).
실시예 171
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
a) 메테인설폰산 피리딘-3- 일메틸 에스터
0℃에서 2-(하이드록시메틸)피리딘, DMAP 및 NEt3의 혼합물에 MsCl을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH 99:1) 에 의해 표제 화합물을 52%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 188.1 (M+H+).
b) 1'-{[6- 클로로 -1-(피리딘-2- 일메틸 )-1H-인돌-3-일]카본일}-5- 플루오로 -3H-스피로[2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00226
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 피리딘-2-일메틸 에스터(WO 9955318 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜, 목적하는 생성물을 29%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 490.0 (M+H+).
실시예 172
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00227
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 3-브로모메틸-피리딘으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 472.1 (M+H+).
실시예 173
1'-{[6-클로로-1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00228
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 피라진-2-일메틸 에스터(제조는 WO 2002064574 호에 기재되어 있음) 로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 491.0 (M+H+).
실시예 174
1'-{[6-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
a) 메테인설폰산 피리미딘-5- 일메틸 에스터
0℃에서 피리미딘-5-일-메탄올, DMAP 및 NEt3의 혼합물에 MsCl을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 증발시켰다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 1:1)에 의해 표제 화합물을 40%의 수율로 수득하였다.
b) 1'-{[6- 클로로 -1-(피리미딘-5- 일메틸 )-1H-인돌-3-일]카본일}-5- 플루오로 -3H-스피로[2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00229
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 피리미딘-5-일메틸 에스터로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 491.0 (M+H+).
실시예 175
3-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00230
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 3-브로모-프로피오나이트릴로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 452.0 (M+H+).
실시예 176
1'-[(7-클로로-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-10-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
a) 6- 클로로 -1H-인돌-2,3- 다이카복실산 2-에틸 에스터
Figure 112008008329509-PCT00231
t-BuOH 및 2-메틸-2-뷰텐(50당량)중 시판중인 6-클로로-3-폼일-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터의 용액에 NaClO2(9당량) 및 NaH2PO4 수용액(7당량)을 첨가하고 실온에서 12시간동안 교반하였다. 농축시킨 후, 혼합물을 H2O에 용해시키고 pH 7로 조정한 다음 EtOAc로 추출하였으며, 유기 상을 부분적으로 농축시켜 생성물을 52%의 수율로 침전시켰다.
b) 에틸 6- 클로로 -3-[(5- 플루오로 -3-옥소-1'H,3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2- 카복실레이트
Figure 112008008329509-PCT00232
상기 기재된 반응 절차 I에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 6-클로로-1H-인돌-2,3-다이카복실산 2-에틸 에스터로 아실화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 471.0 (M+H+).
c) 6- 클로로 -3-[(5- 플루오로 -3-옥소-1'H,3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2- 카복실산
Figure 112008008329509-PCT00233
EtOH중 에틸 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실레이트의 용액을 1N LiOH 수용액 2당량으로 80℃에서 12시간동안 처리한 다음 농축시키고 1N HCl에 용해시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 72%의 수율로 수득하였다.
d) 6- 클로로 -N-(2- 클로로에틸 )-3-[(5- 플루오로 -3-옥소-1'H,3H-스피로[2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2- 카복스아마이드
Figure 112008008329509-PCT00234
다이클로로메테인중 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산의 교반되는 용액에 EDC, HOBt, NEt3 및 2-클로로에틸아민 하이드로클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥세인 1:1)에 의해 목적하는 화합물을 59%의 수율로 수득하였다.
MS m/e (%): 504.0 (M+H+).
e) 1'-[(7- 클로로 -1-옥소-1,2,3,4- 테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌 -10-일)카본일]-5- 플루오로 -3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00235
무수 DMF중 6-클로로-N-(2-클로로에틸)-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복스아마이드의 용액을 NaH(1당량)로 처리하고 실온에서 1시간동안 교반한 다음, 추가 분량의 NaH(1당량)로 처리하고 실온에서 2시간동안 교반하였다. 물로 희석시키고 EtOAc로 추출한 다음 NH4Cl 수용액으로 세척함으로써 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피(다이클로로메테인/MeOH 98:2)시켜 목적하는 생성물을 42%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 468.3 (M+H+).
실시예 177
1'-({1-[(4-벤질모폴린-2-일)메틸]-6-클로로-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00236
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 4-벤질-2-(클로로메틸)모폴린으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 588.2 (M+H+).
실시예 178
1'-({6-클로로-1-[(1,4-다이벤질피페라진-2-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00237
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 1,4-다이벤질-2-클로로메틸-피페라진{문헌[Journal of Medicinal Chemistry 1999, 42(9), 1587-1603]에 기재되어 있음}으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 677.3 (M+H+).
실시예 179
1'-({6-클로로-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-1H-인돌-1-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00238
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 5-메틸-아이속사졸-3-일메틸 에스터(WO 2004092172 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 494.1 (M+H+).
실시예 180
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00239
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 16에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 피리딘-2-일메틸 에스터(WO 9955318 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 472.1 (M+H+).
실시예 181
6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-N-메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드
Figure 112008008329509-PCT00240
다이클로로메테인중 6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복실산의 현탁액을 EDC(1.2당량), HOBt(1.2당량) 및 Et3N(1.2당량)으로 처리한 다음, 용액을 실온에서 15분간 교반하였다. 메틸아민(1당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 예비 HPLC에 의해 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 456.1 (M+H+).
실시예 182
1'-({6-클로로-1-[(5-사이클로프로필-2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
a) 2- 아세틸아미노 -2- 사이클로프로페인카본일 -말론산 다이에틸 에스터
Figure 112008008329509-PCT00241
실온에서 THF중 KOt-Bu 6당량의 용액에 2-아세틸아미노-말론산 다이에틸 에스터 6당량을 첨가하고, 5분 후 사이클로프로페인-카본일클로라이드 1당량을 첨가 하였다. 15분 후, 혼합물을 농축시키고 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기 층을 농축시켜 목적하는 생성물을 60%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 286.2 (M+H+).
b) 5- 사이클로프로필 -2- 메틸 - 옥사졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
Figure 112008008329509-PCT00242
DMSO중 2-아세틸아미노-2-사이클로프로페인카본일-말론산 다이에틸 에스터를 H2O 2당량으로 처리하고 실온에서 6시간동안 교반한 다음 Et2O로 추출하여, 농축 후 표제 화합물을 34%의 수율로 수득하였다.
c) (5- 사이클로프로필 -2- 메틸 - 옥사졸 -4-일)-메탄올
Figure 112008008329509-PCT00243
0℃에서 Et2O중 5-사이클로프로필-2-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터의 용액을 LiBH4(2×2.3당량)로 연속적으로 처리하고 1시간동안 교반하였다. 이어, MeOH 10당량을 첨가하고 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. NH4Cl 수용액(H2 발생) 및 Na2CO3/NaCl을 연속적으로 첨가하여 혼합물을 수득하고, 이를 EtOAc로 추출하여 농축 후 표제 화합물을 16%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 154.1 (M+H+).
d) 1'-({6- 클로로 -1-[(5- 사이클로프로필 -2- 메틸 -1,3- 옥사졸 -4-일) 메틸 ]-1H-인돌-3-일}카본일)-5- 플루오로 -3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00244
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 5-사이클로프로필-2-메틸-옥사졸-4-일메틸 에스터[(5-사이클로프로필-2-메틸-옥사졸-4-일)-메탄올의 메실화에 의해 제조됨]로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 534.2 (M+H+).
실시예 183
1'-({6-클로로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00245
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 에스터[시판중인 (3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-메탄올의 메실화에 의해 제조됨]로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 493.1 (M+H+).
실시예 184
1'-({6-클로로-1-[(3-메틸아이속사졸-5-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00246
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 3-메틸-아이속사졸-5-일메틸 에스터{문헌[Heterocycles, 23(3), 571-83; 1985]에 기재되어 있음}로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 494.1 (M+H+).
실시예 185
1'-({6-클로로-1-[(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00247
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일메틸 에스터(시판중인 메테인설폰산 1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일메틸 에스터의 메실화에 의해 제조됨)로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 507.2 (M+H+).
실시예 186
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00248
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 19에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메틸 에스터(시판중인 1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-메탄올의 메실화에 의해 제조됨)로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 508.2 (M+H+).
실시예 187
1'-({6-클로로-1-[(2,5-다이메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00249
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 19에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 2,5-다이메틸-옥사졸-4-일메틸 에스터{(2,5-다이메틸-옥사졸-4-일)-메탄올의 메실화에 의해 제조됨, 문헌[Organic Letters (1999), 1(1), 87-90]에 기재되어 있음}로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 508.1 (M+H+).
실시예 188
1'-({6-클로로-1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00250
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을3-브로모메틸-3-플루오로-옥세테인(US 2005215599 호에 기재되어 있음)으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 487.1 (M+H+).
실시예 189
1'-({6-클로로-1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00251
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 16에 따라 제조됨)을 3-브로모메틸-3-플루오로-옥세테인(US 2005215599 호에 기재되어 있음)으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 469.2 (M+H+).
실시예 190
1'-[(6-클로로-1-{[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00252
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 1-브로모메틸-1-메톡시메틸-사이클로프로페인(WO 2001032633 호에 기재되어 있음)으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 497.5 (M+H+).
실시예 191
[1-({6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)사이클로프로필]아세토나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00253
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 1-브로모메틸-사이클로프로페인카보나이트릴(EP 148004 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 492.5 (M+H+).
실시예 192
1'-[(6-클로로-1-{[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H- 스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00254
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(상기 실시예 16에 따라 제조됨)을 1-브로모메틸-1-메톡시메틸-사이클로프로페인(WO 2001032633 호에 기재된 바와 같이 제조됨)으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 479.5 (M+H+).
실시예 193
[1-({6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)사이클로프로필]아세토나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00255
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 1-브로모 메틸-1-메톡시메틸-사이클로프로페인(WO 2001032633 호에 의해 제조됨)으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 474.5 (M+H+).
실시예 194
6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-N-[2-(메틸아미노)에틸]-1H-인돌-2-카복스아마이드 하이드로클로라이드
Figure 112008008329509-PCT00256
3급-뷰틸 {2-[({6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-일}카본일)아미노]에틸}메틸카밤에이트의 용액을 다이옥세인중 4당량의 HCl로 처리하고 실온에서 3시간동안 교반한 다음, 추가 분량의 다이옥세인중 4당량의 HCl로 처리하였다. 용액을 실온에서 16시간동안 교반하고 증발시켜, 생성물을 58%의 수율로 제공하였다.
ES-MS m/e (%): 511.2 (M+H+).
실시예 195
1'-({6-클로로-1-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5- 플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 하이드로클로라이드
Figure 112008008329509-PCT00257
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 4-(2-브로모-에틸)-테트라하이드로-피란(US 2004220214 호에 기재되어 있음)으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 511.2 (M+H+).
실시예 196
1'-({6-클로로-1-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00258
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]- 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 4-(2-브로모-에틸)-테트라하이드로-피란(US 2004220214 호에 기재되어 있음)으로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 493.2 (M+H+).
실시예 197
3급-뷰틸 2-({6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)모폴린-4-카복실레이트
Figure 112008008329509-PCT00259
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 2-클로로메틸-모폴린-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터(WO 2006020415 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 580.0 (M+H+).
실시예 198
1'-{[6-클로로-1-(모폴린-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란- 1,4'-피페리딘]-3-온 하이드로클로라이드
Figure 112008008329509-PCT00260
3급-뷰틸 2-({6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)모폴린-4-카복실레이트를 다이옥세인중 HCl(5당량)의 용액에 용해시키고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 다이옥세인중 HCl(5당량)의 추가 분량을 첨가하고 용액을 실온에서 추가로 5시간동안 교반하였다. 증발에 의해 목적하는 생성물을 96%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 480.2 (M+H+).
실시예 199
3급-뷰틸 2-({6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)모폴린-4-카복실레이트
Figure 112008008329509-PCT00261
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 2-클로로메틸-모폴린-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터(WO 2006020415 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 598.2 (M+H+).
실시예 200
1'-{[6-클로로-1-(모폴린-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 다이하이드로클로라이드
Figure 112008008329509-PCT00262
3급-뷰틸 2-({6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)모폴린-4-카복실레이트를 다이옥세인중 HCl(5당량)의 용액에 용해시키고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 다이옥세인중 HCl(5당량)의 추가 분량을 첨가하고 용액을 실온에서 추가로 5시간동안 교반하였다. 증발에 의해 목적하는 생성물을 정량적인 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 498.1 (M+H+).
실시예 201
1'-{[1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00263
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 19에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤질 클로라이드로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 491.5 (M+H+).
실시예 202
1'-{[1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온
Figure 112008008329509-PCT00264
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤질 클로라이드로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 473.5 (M+H+).
실시예 203
N,N-다이에틸-2-{3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00265
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(실시예 16에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-N,N-다이에틸-아세트아마이드로 알킬화시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 460.6 (M+H+).
화학식 Id 의 화합물의 예
실시예 204
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00266
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 2-클로로-1-피페리딘-1-일-에탄온을 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 492.1 (M+H+).
실시예 205
1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00267
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 2-클로로-1-모폴린-4-일-에탄온을 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 494.1 (M+H+).
실시예 206
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00268
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 2-클로로-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 450.2 (M+H+).
실시예 207
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이에틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00269
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 2-클로로-N,N-다이에틸-아세트아마이드를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 480.1 (M+H+).
실시예 208
1'-{[6-클로로-1-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00270
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 피페리딘-1-카본일 클로라이드를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 478.0 (M+H+).
실시예 209
3급-뷰틸 [6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세테이트
Figure 112008008329509-PCT00271
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 클로로-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 481.3 (M+H+).
실시예 210
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸에탄아민
Figure 112008008329509-PCT00272
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 (2-클로로-에틸)-다이메틸-아민을 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 438.4 (M+H+).
실시예 211
1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페라진-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00273
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 4-(2-클로로-아세틸)-피페라진-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표준 조건(TFA/다이클로로메테인, 실온) 하에서 Boc 보호기를 제거한 후, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 493.1 (M+H+).
실시예 212
1'-({6-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00274
상기 기재된 반응 절차 V에 따라, 친전자체로서 시판중인 2-클로로-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄온을 사용하여 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스 피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](이의 제조는 실시예 69에 기재되어 있음)을 알킬화시킴으로써, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 507.4 (M+H+).
실시예 213
2-[6-클로로-5-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00275
상기 기재된 반응 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: 문헌[J. Org . Chem. 1976, 41, 2628]에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘],
- 산: 6-클로로-1-다이메틸카밤오일메틸-5-메틸-1H-인돌-3-카복실산,
ES-MS m/e (%): 466.3 (M+H+).
실시예 214
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00276
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 3-플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 489.4 (M+H+).
실시예 215
1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00277
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 2-플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 489.4 (M+H+).
실시예 216
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00278
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 507.4 (M+H+).
실시예 217
1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00279
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]- 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 2,3-다이플루오로벤조일 클로라이드로 아실화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 507.4 (M+H+).
실시예 218
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00280
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(5-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤젠설폰일 클로라이드로 설폰일화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 543.3 (M+H+).
실시예 219
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00281
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로벤질 클로라이드로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 493.4 (M+H+).
실시예 220
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00282
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 3-플루오로벤질 클로라이드로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 475.4 (M+H+).
실시예 221
1'-{[1-(바이페닐-3-일카본일)-6-클로로-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00283
상기 기재된 반응 절차 VII에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 바이페닐-3-카본일 클로라이드로 아실화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 547.4 (M+H+).
실시예 222
1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00284
상기 기재된 반응 절차 VI에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 3,5-다이플루오로페닐보론산으로 아릴화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 478.9 (M+H+).
실시예 223
1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00285
상기 기재된 반응 절차 VI에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 3-플루오로페닐보론산으로 아릴화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 461.1 (M+H+).
실시예 224
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-(2-플루오로페닐)에탄온
Figure 112008008329509-PCT00286
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 2-브로모-1-(2-플루오로-페닐)-에탄온으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 503.4 (M+H+).
실시예 225
1'-[(1-바이페닐-2-일-6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00287
상기 기재된 반응 절차 VI에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 2-바이페닐보론산으로 아릴화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 519.3 (M+H+).
실시예 226
1'-[(1-바이페닐-2-일-6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00288
상기 기재된 반응 절차 VI에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 3-바이페닐보론산으로 아릴화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 519.3 (M+H+).
실시예 227
1'-[(6-클로로-1-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00289
무수 DMF중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)의 용액에 NaH(1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 2-플루오로피리딘(1.5당량)으로 처리하고 극초단파 조사하에 15분간 140℃에서 가열하였다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 24%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 444.1 (M+H+).
실시예 228
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00290
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 4-브로모메틸-피리딘으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 458.4 (M+H+).
실시예 229
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-피리딘-2-일에탄온
Figure 112008008329509-PCT00291
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](상기 실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 2-브로모-1-피리딘-2-일에탄온으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 486.4 (M+H+).
실시예 230
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00292
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 3-브로모메틸-피리딘으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 458.4 (M+H+).
실시예 231
1'-{[6-클로로-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00293
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 피리딘-2-일메틸 에스터(WO 9955318 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 458.3 (M+H+).
실시예 232
1'-({1-[(4-벤질모폴린-2-일)메틸]-6-클로로-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00294
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판되고 있는 4-벤질-2-(클로로메틸)모폴린으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 556.3 (M+H+).
실시예 233
1'-({6-클로로-1-[(1,4-다이벤질피페라진-2-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00295
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](상기 실시예 69에 따라 제조됨)을 1,4-다이벤질-2-클로로메틸-피페라진{문헌[Journal of Medicinal Chemistry (1999), 42(9), 1587-1603]에 기재되어 있음}으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 645.3 (M+H+).
실시예 234
1'-{[6-클로로-1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00296
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](상기 실시예 69에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 피라진-2-일메틸 에스터(제조는 WO 2002064574 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 459.3 (M+H+).
실시예 235
1'-{[6-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00297
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 피리미딘-5-일메틸 에스터(제조는 본원에 기재되어 있음)로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 459.3 (M+H+).
실시예 236
1'-({6-클로로-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00298
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 5-메틸-아이속사졸-3-일메틸 에스터(WO 2004092172 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 462.2 (M+H+).
실시예 237
1'-({6-클로로-1-[(5-사이클로프로필-2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00299
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](상기 실시예 69에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 5-사이클로프로필-2-메틸-옥사졸-4-일메틸 에스터(본원에서 제조됨)로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 502.2 (M+H+).
실시예 238
1'-({6-클로로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00300
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸 에스터[시판중인 (3-메틸-3H-이미다졸-4-일)메탄올의 메실화에 의해 제조됨]로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 461.2 (M+H+).
실시예 239
1'-({6-클로로-1-[(3-메틸아이속사졸-5-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00301
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 3-메틸-아이속사졸-5-일메틸 에스터{문헌[Heterocycles, 23(3), 571-83; 1985]에 기재되어 있음}로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 462.2 (M+H+).
실시예 240
1'-({6-클로로-1-[(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00302
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일메틸 에스터(시판되고 있는 메테인설폰산 1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일메틸 에스터의 메실화에 의해 제조됨)로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 475.2 (M+H+).
실시예 241
1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00303
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메틸 에스터[(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)-메탄올의 메실화에 의해 제조됨]로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 476.2 (M+H+).
실시예 242
1'-({6-클로로-1-[(2,5-다이메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00304
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 2,5-다이메틸-옥사졸-4-일메틸 에스터{(2,5-다이메틸-옥사졸-4-일)-메탄올의 메실화에 의해 제조됨, 문헌[Organic Letters 1999, 1(1), 87-90]에 기재되어 있음}로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 476.2 (M+H+).
실시예 243
1'-({6-클로로-1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00305
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 3-브로모메틸-3-플루오로-옥세테인(US 2005215599 호에 기재되어 있음)으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 455.2 (M+H+).
실시예 244
1'-[(6-클로로-1-{[1-(메톡시메틸)사이클로프로필]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00306
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 1-브로모메틸-1-메톡시메틸-사이클로프로페인(WO 2001032633 호에 기재되어 있음)으로 알킬화시 켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 465.5 (M+H+).
실시예 245
(1-{[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]메틸}사이클로프로필)아세토나이트릴
Figure 112008008329509-PCT00307
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 1-브로모메틸-사이클로프로페인카보나이트릴(EP 148004 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 460.5 (M+H+).
실시예 246
1'-({6-클로로-1-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00308
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 4-(2-브로모-에틸)-테트라하이드로-피란(US 2004220214 호에 기재되어 있음)으로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 479.5 (M+H+).
실시예 247
3급-뷰틸 2-{[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]메틸}모폴린-4-카복실레이트
Figure 112008008329509-PCT00309
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 2-클로로메틸- 모폴린-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터(WO 2006020415 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 566.3 (M+H+).
실시예 248
1'-{[6-클로로-1-(모폴린-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드
Figure 112008008329509-PCT00310
3급-뷰틸 2-{[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]메틸}모폴린-4-카복실레이트(상기 실시예 247에서 제조됨)를 다이옥세인중 HCl(5당량)의 용액에 용해시키고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 다이옥세인중 HCl(5당량)의 추가 분량을 첨가하고 용액을 실온에서 추가로 5시간동안 교반하였다. 증발시켜 목적하는 생성물을 정량적인 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 466.2 (M+H+).
실시예 249
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌- 1-일]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00311
[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세트산{DMF 중에서 실온에서 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]의 나트륨 염을 브로모아세트산으로 처리함으로써 제조됨}, EDC(1당량), HOBt(1당량) 및 Et3N(1당량)의 용액을 DMF 중에서 실온에서 함께 15분간 교반하였다. N,N-다이메틸-에테인-1,2-다이아민(1당량)을 첨가하고 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 생성물을 37%로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 495.6 (M+H+).
실시예 250
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00312
[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세트산{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]아세트아마이드에서와 같이 제조됨}, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.05당량) 및 Et3N(1.05당량)의 용액을 무수 DMF 중에서 실온에서 15분간 함께 교반하였다. 다이옥세인중 암모니아(5당량)의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 생성물을 31%로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 424.3 (M+H+).
실시예 251
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-[2-(메틸아미노)에틸]아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00313
[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세트산{1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]의 나트륨 염을 실온에서 DMF 중에서 브로모아세트산으로 처리함으로써 제조됨}, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.05당량) 및 Et3N(1.05당량)의 용액을 실온에서 무수 DMF 중에서 15분간 함께 교반하였다. 시판중인 N-(2-아미노에틸)-N-메틸카밤산 3급-뷰틸 에스터(1.5당량)를 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간동안 교반한 다음, 다이옥세인중 HCl(15당량)의 용액을 첨가하고 용액을 2시간동안 교반하였다. 증발시키고 예비 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 37%로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 481.3 (M+H+).
실시예 252
N-(2-아미노에틸)-2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00314
[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세트산{1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]의 나트륨 염을 실온에서 DMF 중에서 브로모아세트산으로 처리함으로써 제조됨}, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(1.05당량) 및 Et3N(1.05당량)의 용액을 실온에서 무수 DMF 중에서 15분간 함께 교반하였다. 시판중인 N-(3급-뷰톡시카본일)-1,2-다이아미노에테인(1.5당량)을 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간동안 교반한 다음, 다이옥세인중 HCl(15당량)의 용액을 첨가하고 용액을 2시간동안 교반하였다. 증발시키고 예비 HPLC에 의해 정제하여 생성물을 39%로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 467.4 (M+H+).
실시예 253
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에탄아민
Figure 112008008329509-PCT00315
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](상기 실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로에틸아민으로 알킬화시켜 표제 화합물을 11%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 410.2 (M+H+).
실시예 254
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-메틸에탄아민
Figure 112008008329509-PCT00316
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 (2-클로로-에틸)-메틸-아민으로 알킬화시켜 표제 화합물을 42%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 424.2 (M+H+).
실시예 255
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-메틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00317
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-N-메틸-아세트아마이드로 알킬화시켜 표제 화합물을 19%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 438.2 (M+H+).
실시예 256
1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00318
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 4-(2-클로로-에틸)-모폴린으로 알킬화시켜 표제 화합물을 50%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 480.5 (M+H+).
실시예 257
1'-{[6-클로로-1-(3-모폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00319
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 4-(3-클로로-프로필)-모폴린으로 알킬화시켜 표제 화합물을 52%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 494.6 (M+H+).
실시예 258
1'-{[6-클로로-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00320
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 2-브로모메틸-옥시레인으로 알킬화시켜 표제 화합물을 47%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 423.4 (M+H+).
실시예 259
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에탄올
Figure 112008008329509-PCT00321
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 2-클로로-에탄올로 알킬화시켜 표제 화합물을 47%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 411.4 (M+H+).
실시예 260
1'-({6-클로로-1-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00322
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 4-클로로메틸-2-메틸-피리딘(WO 2006023707 호에 기재되어 있음)으로 알킬화시켜 표제 화합물을 56%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 472.2 (M+H+).
실시예 261
1'-({6-클로로-1-[(3S)-피페리딘-3-일메틸]-1H-인돌-1-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00323
무수 DMF중 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)의 용액을 NaH(1.1당량)로 처리하고 실온에서 10분동안 교반한 다음, (S)-3-메테인설폰일옥시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(1.1당량)(JP 2001278872 호)로 처리하고, 실온에서 16시간동안, 이어 70℃에서 4시간동안 교반하였다. 농축시키고 다이옥세인중 과량의 HCl로 처리하여, 예비 HPLC에 의해 정제시킨 후 목적하는 생성물을 39%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 464.2 (M+H+).
실시예 262
2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-하이드록시에탄아민
Figure 112008008329509-PCT00324
MeOH중 [6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본 일)-1H-인돌-1-일]아세트알데하이드의 용액을 KOAc(1.5당량) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.2당량)로 처리하고, 실온에서 1시간동안 교반한 다음, NaCNBH3(1.1당량)로 처리하고 실온에서 5시간동안 교반하였다. 농축 및 예비 HPLC에 의한 정제에 의해 목적하는 생성물을 19%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 426.1 (M+H+).
실시예 263
1'-{[6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00325
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 시판중인 메테인설폰산 2-(테트라하이드로-피란-4-일)-에틸 에스터(US 2004220214 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜 표제 화합물을 55%의 수율로 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 465.2 (M+H+).
실시예 264
1'-({6-클로로-1-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00326
MeOH중 1'-{[6-클로로-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]의 용액을 H2CO 수용액(1.5당량), AcOH(1.1당량)로 처리하고 실온에서 15분동안 교반한 다음, NaCNBH3(1.1당량)로 처리하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 464.2 (M+H+).
실시예 265
1'-[(6-클로로-1-{[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00327
MeOH중 1'-({6-클로로-1-[(3S)-피페리딘-3-일메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]의 용액을 H2CO 수용액(1.5당량), AcOH(1.1당 량)로 처리하고 15분동안 실온에서 교반한 다음, NaCNBH3(1.1당량)로 처리하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 478.2 (M+H+).
실시예 266
1'-{[6-클로로-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00328
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 피롤리딘-3-일메틸 에스터(WO 9742189 호에 기재되어 있음)로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 450.2 (M+H+).
실시예 267
1'-({6-클로로-1-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00329
상기 기재된 반응 절차 III에 따라, 1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](실시예 69에 따라 제조됨)을 메테인설폰산 (S)-1-피롤리딘-2-일메틸 에스터{문헌[Tetrahedron: Asymmetry (1997), 8(13), 2209-2213]에 기재되어 있음}로 알킬화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 450.2 (M+H+).
실시예 268
1'-[(6-클로로-1-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00330
실온에서 MeOH 중에서 1'-({6-클로로-1-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]을 37% 폼알데하이드 수용액(1.05당량), 아세트산(1.05당량) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(1.0당량)로 2시간동안 처리하여, 예비 HPLC에 의해 정제시킨 후 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 464.2 (M+H+).
실시예 269
1'-[(6-클로로-1-{[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00331
1'-({6-클로로-1-[(2R)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘{메테인설폰산 (S)-1-피롤리딘-2-일메틸 에스터 대신 메테인설폰산 (R)-1-피롤리딘-2-일메틸 에스터를 사용하여, 1'-({6-클로로-1-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘의 제조에 대해 상기 기재된 절차에 따라 제조됨}을 실온에서 MeOH 중에서 37% 폼알데하이드 수용액(1.05당량), 아세트산(1.05당량) 및 소듐 사이아노보로하이드라이드(1.0당량)로 2시간동안 처리하여, 예비 HPLC에 의한 정제 후 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 464.2 (M+H+).
실시예 270
N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00332
아르곤 하에 실온에서 2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에탄아민을 다이클로로메테인중 아세틸클로라이드(1.05당량) 및 트라이에틸아민(1.05당량)으로 처리하여, 예비 HPLC에 의해 정제시킨 후 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 452.2 (M+H+).
실시예 271
N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}메테인설폰아마이드
Figure 112008008329509-PCT00333
아르곤 하에 실온에서 2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에탄아민을 다이클로로메테인중 메실클로라이 드(1.05당량) 및 트라이에틸아민(1.05당량)으로 처리하여, 예비 HPLC에 의해 정제시킨 후 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 488.1 (M+H+).
실시예 272
N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}-N-메틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00334
아르곤 하에 실온에서 N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}아세트아마이드를 무수 DMF중 NaH(1.05당량) 및 MeI(1.05당량)로 2시간동안 처리하여, 예비 HPLC에 의해 정제시킨 후 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 466.2 (M+H+).
실시예 273
N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}-N-메틸메테인설폰아마이드
Figure 112008008329509-PCT00335
아르곤 하에 실온에서 N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}메테인설폰아마이드를 무수 DMF중 NaH(1.05당량) 및 MeI(1.05당량)로 2시간동안 처리하여, 예비 HPLC에 의해 정제시킨 후 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 502.1 (M+H+).
실시예 274
3급-뷰틸 10-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-카복실레이트
a) 10-(2,2,2- 트라이플루오로 -아세틸)-3,4- 다이하이드로 -1H- 피라지노[1,2-a]인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112008008329509-PCT00336
0℃에서 1,2-다이클로로에테인 7ml중 트라이플루오로아세트산 무수물 0.21ml(1.5밀리몰)의 교반되는 용액에 1,2-다이클로로에테인 3ml중 3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 0.37g(1.4밀리몰)의 용액 및 트라이에틸아민 0.23ml(1.63밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 30분동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 급랭시키고 다이클로로메테인(2×100ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 후 플래시 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(0.288g, 58%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 369 (M+H+, 27).
b) 3,4- 다이하이드로 -1H- 피라지노[1,2-a]인돌 -2,10- 다이카복실산 2-3급- 뷰틸 에스터
Figure 112008008329509-PCT00337
N,N-다이메틸폼아마이드 7ml중 10-(2,2,2-트라이플루오로-아세틸)-3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 0.29g(0.77밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(오일중 50%) 0.22g(4.6밀리몰) 및 실온의 N,N-다이메틸폼아마이드 1ml중 물 0.070ml(3.9밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후 반응 혼합물을 3급-뷰틸 메틸 에터로 희석시키고 1M 수산화나트륨 용액(2×30ml)으로 추출하였다. 합쳐진 수성 층을 0℃의 2M 염산으로 산성화시키고(pH 1 내지 2), 3급-뷰틸 메틸 에터(3×50ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(0.21g, 86%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였 다.
MS m/e (%): 315 (M-H+, 100).
c) 3급- 뷰틸 10-(1'H,3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-1'- 일카본일 )-3,4-다 이하이드로피라지노[1,2-a] 인돌-2(1H)- 카복실레이트
Figure 112008008329509-PCT00338
N,N-다이메틸폼아마이드 3.5ml중 3,4-다이하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2,10-다이카복실산 2-3급-뷰틸 에스터 0.10g(0.32밀리몰), 스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘] 0.066g(0.35밀리몰) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 0.051g(0.38밀리몰)의 용액에 실온의 N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드 0.073g(0.38밀리몰)을 첨가하였다. 3시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 염화암모늄 포화 수용액으로 희석시키고 3급-뷰틸 메틸 에터(2×50ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 1M 수산화나트륨 용액(1×30ml) 및 물(1×30ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축시키고 플래시-크로마토그래피(아미노프로필-개질된 실리카겔, n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(0.097g, 63%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 488 (M+H+, 81).
실시예 275
1'-(1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-10-일카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드
Figure 112008008329509-PCT00339
3급-뷰틸 10-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-3,4-다이하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-카복실레이트 0.095g(0.19밀리몰)과 메탄올중 염산(1.95밀리몰)의 1.25M 용액 1.56ml의 혼합물을 50℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.084g, 100%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 388 (M+H+, 100).
실시예 276
1'-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-10-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00340
메탄올 2ml중 1'-(1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-10-일카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드 0.050g(0.12밀리몰), 트라이에틸아민 0.033ml(0.24밀리몰) 및 파라폼알데하이드 0.028g(0.94밀리몰)의 용액을 환류 온도에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 0℃로 냉각시키고 소듐 사이아노보로하이드라이드 0.011g(0.18밀리몰)으로 처리하였다. 다 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간동안 교반하였다. 물로 급랭시키고 2M 탄산나트륨 수용액으로 희석시킨 후 다이클로로메테인(2×50ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음, 플래시-크로마토그래피(아미노프로필-개질된 실리카겔, n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(0.036g, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 402 (M+H+, 100).
실시예 277
1'-[(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피레리딘]
a) (6- 클로로 -1H-인돌-2-일)-메탄올
Figure 112008008329509-PCT00341
0℃에서 다이에틸 에터 50ml중 6-클로로인돌-2-카복실산 에틸 에스터 2.00g(8.94밀리몰)의 용액에 수소화알루미늄리튬 0.475g(12.5밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 45분간 가열하고 물 20ml, 2M 수산화나트륨 수용액 10ml 및 0℃의 물 10ml를 연속적으로 첨가함으로써 급랭시켰다. 수성 층을 3 급-뷰틸 메틸 에터(3×100ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 조질 표제 화합물(1.64g; 100%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 180 (M-H+, 100).
b) 6- 클로로 -2- 메틸 -1H-인돌
Figure 112008008329509-PCT00342
65℃에서 1,2-다이클로로에테인 5ml중 (6-클로로-1H-인돌-2-일)-메탄올 1.60g(8.81밀리몰)의 용액을 트라이플루오로아세트산 80.0ml와 트라이에틸실레인 32.0ml의 혼합물에 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 급랭시켰다. 수산화나트륨 수용액(32%)을 첨가함으로써 pH를 14로 조정하였다. 수성 층을 3급-뷰틸 메틸 에터(3×200ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시-크로마토그래피(아미노프로필-개질된 실리카겔, n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물(0.39g; 27%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 164 (M-H+, 100).
c) 1-(6- 클로로 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)-2,2,2- 트라이플루오로 - 에탄온
Figure 112008008329509-PCT00343
0℃에서 1,2-다이클로로에테인 20ml중 6-클로로-2-메틸-1H-인돌 0.38g(2.3밀리몰)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물 0.35ml(2.5밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 후 2M 탄산나트륨 수용액으로 급랭시키고 다이클로로메테인(3×100ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(0.57g; 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 260 (M-H+, 100).
d) 6- 클로로 -2- 메틸 -1H-인돌-3- 카복실산
Figure 112008008329509-PCT00344
4M 수산화나트륨 수용액 21.7ml(86.8밀리몰)중 1-(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)-2,2,2-트라이플루오로-에탄온 0.57g(2.2밀리몰)의 용액을 환류 온도에서 45분간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 3급-뷰틸 메틸 에터(2×50ml)로 추출하였다. 수성 층을 0 내지 5℃로 냉각시키고 진한 염산 수용액으로 산성화시킨(pH 1 내지 2) 다음 에틸 아세테이트(3×100ml)로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 표제 화합물(0.14g, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 208 (M-H+, 100).
e) 1'-[(6- 클로로 -2- 메틸 -1H-인돌-3-일)카본일]-3H- 스피로 [2- 벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00345
실온에서 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 1ml중 6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산 0.040g(0.19밀리몰), N,N-다이아이소프로필에틸아민 0.069ml(0.40밀리몰) 및 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 0.061g(0.19밀리몰)의 용액에 스피로[아이소벤조퓨란-1(3H),4'-피페리딘] 0.036g(0.19밀리몰)을 첨가하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0.5M 수산화나트륨 수용액(20ml)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(2×30ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물(2×30ml) 및 염수(1×30ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(0.036g, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 379 (M-H+, 100).
실시예 278
1'-({1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00346
무수 N,N-다이메틸폼아마이드 1ml중 1'-[(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘](5) 0.031g(0.080밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(오일중 50%) 0.004g(0.08밀리몰)을 첨가하였다. 20분간 교반한 다음, 3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질 브로마이드 0.015ml(0.08밀리몰)를 첨가하였다. 16시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트(2×50ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물(2×30ml) 및 염수(1×30ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물(0.020g; 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 607 (M+H+, 100).
화학식 If 의 화합물의 예
실시예 279
5-브로모-1'-(1H-인돌-3-일카본일)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온
a) 5- 브로모 -1,2- 다이하이드로 -2- 옥소스피로 [3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'- 메틸
Figure 112008008329509-PCT00347
CH3CN(100ml) 및 MeOH(5ml)중 1,2-벤조-8-메틸-3,8-다이아자스피로[4,5]데케인-4-온{문헌[Organic Preparations and Procedures International (1995), 27(6), 691-4]에 기재되어 있음}(6.3g, 29.1밀리몰)의 용액을 -5℃까지 냉각시키고, NBS(7.8g, 44밀리몰)를 교반하면서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3.5시간동안 교반하였다. 진공에 의해 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(2 내지 20% MeOH/다이클로로메테인)에 의해 정제시켜, 고체 6g을 수득하였다. 고체 화합물을 에틸 아세테이트(600ml)에 용해시키고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한 다음, 건조시켰다(Na2SO4). 진공에서 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 4.2g(47%)을 수득하였다.
Figure 112008008329509-PCT00348
b) 5- 브로모 -1,2- 다이하이드로 -2- 옥소스피로 [3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'- 사이아노
Figure 112008008329509-PCT00349
5-브로모-1,2-다이하이드로-2-옥소스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-메틸( 4.6g, 15.6밀리몰)을 클로로폼(700ml)에 용해시키고, 실온에서 CNBr(22g, 209.5밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 환류할 때까지 24시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 메틸렌 클로라이드(300ml)로 희석시킨 후, 10% K2CO3 수용액(2×100ml)으로 세척하였다. 혼합물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(0 내지 5% MeOH/다이클로로메테인)에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 고체(3.9g, 82%)로서 수득하였다.
Figure 112008008329509-PCT00350
c) 5- 브로모스피로 [인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008008329509-PCT00351
5-브로모-1,2-다이하이드로-2옥소스피로[3H-인돌-3,4'-피페리딘]-1'-사이아노(3.3g, 10.8밀리몰)를 에틸렌 글라이콜(10ml)에 현탁시켰다. 혼합물을 NaOH(1.8g, 45밀리몰) 중에서 처리하고 15분동안 130℃로 가열하였다. 이를 메틸렌 클로라이드(500ml)로 희석시키고 10% K2CO3 수용액(2×100ml)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시킨 다음, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(30% MeOH/다이클로로메테인)에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 가벼운 세라믹 백색 고체(1.8g, 60%)로서 수득하였다.
Figure 112008008329509-PCT00352
d) 5- 브로모 -1'-(1H-인돌-3- 일카본일 ) 스피로 [인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008008329509-PCT00353
상기 기재된 반응 절차 I에 따라, 5-브로모스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 1H-인돌-3-카복실산(시판중임)으로 아실화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 424.3 (M+H+).
실시예 280
5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112008008329509-PCT00354
상기 기재된 반응 절차 I에 따라, 5-브로모스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온을 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산(이의 제조는 상기 실시예 5에 기재되어 있음)으로 아실화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 458.3 (M+H+).
화학식 Ig 의 화합물의 예
실시예 281
(1R,3'R,5'S)-1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]3-온
Figure 112008008329509-PCT00355
상기 기재된 반응 절차 I에 따라, (1R,3'R,5'S)-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온(WO 9929696 호에 기재되어 있음)을 1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-카복실산(이의 제조는 실시예 1에 기재되어 있음)으로 아실화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
ES-MS m/e (%): 479.6 (M+H+).
화학식 Ih 의 화합물의 예
실시예 282
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온
a) 비스 -(2- 클로로 -에틸)- 카밤산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112008008329509-PCT00356
실온에서 다이클로로메테인 60ml중 비스(2-클로로에틸)아민 하이드로클로라이드 10.0g(56.0밀리몰) 및 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트 14.7g(67.2밀리몰)의 용액에 트라이에틸아민 9.37ml(67.2밀리몰)를 적가하였다. 4시간동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류 오일을 3급-뷰틸 메틸 에터 300ml에 재용해시키고 포화 염화암모늄 수용액(1×100ml) 및 물(1×100ml)로 세척하였다. 합쳐진 수성 층을 3급-뷰틸 메틸 에터(1×200ml)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨 다음, 플래시 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜 표제 화합물(9.6g, 71%)을 무색 오일로서 수득하였다.
MS m/e (%): 186 (M-C4H8+H+, 100).
b) 4-(2- 브로모 - 페닐 )-4- 사이아노 -피페리딘-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112008008329509-PCT00357
테트라하이드로퓨란 27ml 및 50% 수산화나트륨 수용액 45ml중 3-브로모페닐아세토나이트릴 4.50g(23.0밀리몰) 및 테트라뷰틸암모늄 하이드로젠설페이트 0.78g(2.3밀리몰)의 혼합물을 환류 온도에서 10분간 가열하였다. 그 후, 비스-(2-클로로-에틸)-카밤산 3급-뷰틸 에스터 6.11g(25.3밀리몰)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 4시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 60ml로 희석시키고 3급-뷰틸 메틸 에터(3×100ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수(1×100ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(6.72g, 80%)을 담황색 오일로서 수득하였다.
MS m/e (%): 265, 267 (M-BOC+H+, 82, 100).
c) 4-(2- 브로모 - 페닐 )-피페리딘-1,4- 다이카복실산 모노-3급- 뷰틸 에스터
Figure 112008008329509-PCT00358
4-(2-브로모-페닐)-4-사이아노-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 5.7g(15.6밀리몰)과 4M 염산 수용액 235ml(936밀리몰)의 혼합물을 환류 온도에서 96시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 10.8M 수산화나트륨 수용액 93.90ml(1014밀리몰)로 염기성화시키고, 1,4-다이옥세인 200ml로 희석시켰다. 1,4-다이옥세인 50ml중 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트 5.11g(23.4밀리몰)의 용액을 0℃에서 신속하게 첨가하였다. 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 3급-뷰틸 메틸 에터(2×100ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 1M 수산화나트륨 용 액(1×100ml)으로 세척하였다. 모아진 수성 층을 얼음 100g을 첨가하여 냉각시킨 후, 빙냉 2M 염산 수용액으로 산성화시키고(pH 1 내지 2) 에틸 아세테이트(3×150ml)로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(5.51g, 92%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 382, 384 (M+H+, 90, 100).
d) 4- 아지도카본일 -4-(2- 브로모 - 페닐 )-피페리딘-1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112008008329509-PCT00359
실온에서 다이클로로메테인 26ml중 4-(2-브로모-페닐)-피페리딘-1,4-다이카복실산 모노-3급-뷰틸 에스터 2.00g(5.20밀리몰)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸프로펜일아민 0.76ml(5.73밀리몰)를 첨가하였다. 45분간 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류 오일을 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 26ml에 재용해시키고 아지드화나트륨 0.51g(7.8밀리몰)으로 처리하였다. 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 3급-뷰틸 메틸 에터 200ml로 희석시키고 0.5M 탄산나트륨 수용액(2×50ml)으로 세척하였다. 합쳐진 수성 층을 3급-뷰틸 메틸 에터(2×100ml)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 물(1×50ml) 및 염수(1×50ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 진공에서 농축시켜 조질 표제 화합물(1.76g, 83%) 을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
e) 3급- 뷰틸 3-옥소-2,3- 다이하이드로 -1'H- 스피로 [ 아이소인돌 -1,4'-피페리딘]-1'- 카복실레이트
Figure 112008008329509-PCT00360
톨루엔 40ml중 4-아지도카본일-4-(2-브로모-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 1.60g(3.91밀리몰)의 용액을 90℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 무수 테트라하이드로퓨란 40ml에 재용해시켰다. 용액을 -100℃까지 냉각시킨 후, 펜테인중 3급-뷰틸 리튬의 1.7M 용액 4.6ml(7.8밀리몰)를 서서히 적가하였다. 10분 후에 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 포화 염화암모늄 수용액 5ml로 급랭시킨 다음, 혼합물을 3급-뷰틸 메틸 에터(3×50ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수(1×50ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(1.15g, 97%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 247 (M-C4H8+H+, 100).
f) 스피로 [ 아이소인돌 -1,4'-피페리딘]-3(2H)-온
Figure 112008008329509-PCT00361
실온에서 다이클로로메테인 3.3ml중 3급-뷰틸 3-옥소-2,3-다이하이드로-1'H-스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 0.10g(0.33밀리몰)의 용액에 트라이플루오로아세트산 0.25ml(3.3밀리몰)를 첨가하였다. 4시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액(20ml)으로 희석시키고 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 조질 표제 화합물(0.095g)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 203 (M+H+, 100).
g) 1'-[(6- 클로로 -1H-인돌-3-일)카본일] 스피로 [ 아이소인돌 -1,4'-피페리딘]-3(2H)-온
Figure 112008008329509-PCT00362
실온에서 다이클로로메테인 3ml중 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산 0.060g(0.31밀리몰)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-프로펜일아민 0.045ml(0.38밀리몰)를 첨가하였다. 1시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류 물을 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 2ml에 재용해시켰다. 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 1ml중 스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 0.062g(0.31밀리몰) 및 트라이에틸아민 0.064ml(0.46밀리몰)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액(30ml)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물(2×30ml), 0.5M 염산 수용액(1×30ml) 및 염수(1×30ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공에서 농축시켰다. 조질 생성물을 따뜻한 다이에틸 에터 중에서 분쇄시키고 여과한 다음 진공에서 건조시켜, 표제 화합물(0.031g, 22%)을 LC-MS에 의해 약 80%의 순도를 갖는 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 378 (M-H+, 100).
실시예 283
2-{6-클로로-3-[(3-옥소-2,3-다이하이드로-1'H-스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-메틸아세트아마이드
Figure 112008008329509-PCT00363
실온에서 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 2ml중 6-클로로-1-메틸카밤오일메틸-1H-인돌-3-카복실산 0.35g(0.13밀리몰), N,N-다이아이소프로필에틸아민 0.025ml(0.14밀리몰) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 0.055g(0.14밀리몰)의 용액에 스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온 0.029g(0.14밀리몰)을 첨가하였다. 2시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0.5M 수산화나트륨 수용액(20ml)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(2×30ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물(2×30ml) 및 염수(1×30ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(아미노프로필-개질된 실리카겔, 다이클로로메테인/메탄올)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(0.026g, 44%)을 백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 451 (M+H+, 100).
실시예 284
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-2,3-다이하이드로스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]
a) 3급- 뷰틸 2,3- 다이하이드로 -1'H- 스피로 [ 아이소인돌 -1,4'-피페리딘]-1'- 카복실레이트
Figure 112008008329509-PCT00364
톨루엔 6.6ml중 3급-뷰틸 3-옥소-2,3-다이하이드로-1'H-스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 0.20g(0.66밀리몰)의 용액에 테트라하이드로퓨란 중 보레인 다이메틸설파이드 착체의 2M 용액 0.33ml(0.66밀리몰)를 첨가하였다. 환류 온도에서 5시간동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올 1.5ml로 처리하고 환류할 때까지 15분동안 재가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 조질 표제 화합물(0.23g, 84%)을 LC-MS에 의해 70%의 순도를 갖는 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 289 (M+H+, 83).
b) 2,3- 다이하이드로스피로 [ 아이소인돌 -1,4'-피페리딘] 다이하이드로클로라이드
Figure 112008008329509-PCT00365
메탄올중 염산의 1.25M 용액 4.5ml(5.6밀리몰)중 3급-뷰틸 2,3-다이하이드로-1'H-스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 0.16g(0.56밀리몰)의 용액을 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 뜨거운 테트라하이드로퓨란 중에서 분쇄시키고 여과한 후 진공에서 건조시켜, 표제 화합물(0.15g, 100%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 189 (M+H+, 100).
c) 1'-[(6- 클로로 -1H-인돌-3-일)카본일]-2,3-다이하이드로스피로[ 아이소인돌 -1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00366
실온에서 다이클로로메테인 5ml중 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산 0.10g(0.51밀리몰)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-프로펜일아민 0.074ml(0.56밀리몰)를 첨가하였다. 1시간 후에 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 2ml에 재용해시켰다. 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 2ml중 2,3-다이하이드로스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘] 다이하이드로클로라이드 0.147g(0.56밀리몰) 및 트라이에틸아민 0.285ml(2.04밀리몰)의 현탁액을 실온에서 첨가하였다. 16시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액(30ml)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 모아진 유기 층을 물(2×30ml) 및 염수(1×30ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(0.045g; 24%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 366 (M+H+, 100).
실시예 285
1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-2-메틸-2,3-다이하이드로스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]
a) 3급- 뷰틸 2- 메틸 -3-옥소-2,3- 다이하이드로 -1'H- 스피로 [ 아이소인돌 -1,4'- 피페리딘]-1'- 카복실레이트
Figure 112008008329509-PCT00367
실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드 10ml중 스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 0.310g(1.03밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(오일중 50%) 0.054g(1.1밀리몰)을 첨가하였다. 30분간 교반한 후, 아이오도메테인 0.067ml(1.1밀리몰)를 첨가하였다. 1시간 후 반응 혼합물을 물로 급랭시키고 3급-뷰틸 메틸 에터(2×100ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물(2×50ml) 및 염수(1×50ml)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켜, 표제 화합물(0.32g, 99%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 317 (M+H+, 21).
b) 3급- 뷰틸 2- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1'H- 스피로 [ 아이소인돌 -1,4'-피페리딘]-1'- 카복실레이트
Figure 112008008329509-PCT00368
톨루엔 3.2ml중 3급-뷰틸 2-메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-1'H-스피로[아이 소인돌-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 0.10g(0.32밀리몰)의 용액에 테트라하이드로퓨란중 보레인 다이메틸설파이드 착체의 2M 용액 0.16ml(0.32밀리몰)를 첨가하였다. 환류 온도에서 4시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메탄올 1.5ml로 급랭시킨 다음, 환류할 때까지 15분간 재가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(n-헵테인/에틸)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(0.057g, 60%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 303 (M+H+, 100).
c) 2- 메틸 -2,3- 다이하이드로스피로 [ 아이소인돌 -1,4-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00369
메탄올중 염산의 1.25M 용액 1.32ml(1.65밀리몰)중 3급-뷰틸 2-메틸-2,3-다이하이드로-1'H-스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]-1'-카복실레이트 0.057g(0.33밀리몰)의 용액을 50℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 2M 수산화나트륨 수용액에 용해시키고 다이클로로메테인(3×50ml)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 조질 표제 화합물(0.041g)을 담황색 비정질 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 203 (M+H+, 100).
d) 1'-[(6- 클로로 -1H-인돌-3-일)카본일]-2- 메틸 -2,3-다이하이드로스피로[ 아이소인돌 -1,4'-피페리딘]
Figure 112008008329509-PCT00370
실온에서 다이클로로메테인 3ml중 6-클로로-1H-인돌-3-카복실산 0.040g(0.20밀리몰)의 용액에 1-클로로-N,N,2-트라이메틸-프로펜일아민 0.03ml(0.22밀리몰)를 첨가하였다. 1시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 2ml에 재용해시켰다. 무수 N,N-다이메틸폼아마이드 1ml중 2-메틸-2,3-다이하이드로스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘] 0.041g(0.20밀리몰) 및 트라이에틸아민 0.043ml(0.31밀리몰)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 2시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 1M 수산화나트륨 수용액(30ml)으로 급랭시키고 에틸 아세테이트(3×50ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물(2×30ml) 및 염수(1×30ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물(0.022g, 23%)을 LC-MS에 의해 약 83%의 순도를 갖는 회백색 고체로서 수득하였다.
MS m/e (%): 380 (M+H+, 100).

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112008008329509-PCT00371
    상기 식에서,
    A는 하기 기 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) 및 (h)로부터 선택되고:
    Figure 112008008329509-PCT00372
    ;
    상기 (a)에서 점선은 존재하지 않거나 이중 결합이며;
    R1은 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이거나, 또는 R1과 R3은 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 =O, C(O)O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
    Ra는 CN, ORi, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬(화합물 261로부터 3원), 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Rb는 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2는 H, OH, 할로, CN, 나이트로; -NRiiiRiv에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, -O-CH2-C2 -6-알켄일, 벤질옥시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R2는 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    R3은 H이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc이거나, 또는 할로, -O(CO)- C1-6-알킬 또는 -NH(CO)Rd에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
    Rc는 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    Rd는 할로 또는 나이트로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
    R4는 H, 할로, C1 -6-알킬, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4는 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    R5는 H, C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
    R6은 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    R7은 H 또는 -SO2-Re이고;
    Re는 C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
    R8은 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    X는 CH2 또는 C=O이고;
    B는 할로, CN, NRiRii; CN, 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)NRiRii, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiRii, (CRiiiRiv)n-페닐, 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이며, 이 때 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔기는 할로, CN, NRiRii; CN, 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1-6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiRii, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiRii로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
    Ri 및 Rii는 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiiiRiv 또는 OH이고;
    Riii 및 Riv는 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    m은 1 내지 6이고;
    n은 0 내지 4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) 또는 (h)로부터 선택되고,
    R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이거나, 또는 R1과 R3이 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 =O, C(O)O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
    Ra가 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Rb가 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2가 H, OH, 할로; -NRiiiRiv에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시중 하나 이상이며;
    R3이 H이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc이거나, 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
    Rc가 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    R4가 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    R5가 H 또는 아릴이고;
    R6이 H이고;
    R7이 H 또는 -SO2-Re이고;
    Re가 C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
    R8이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    X가 CH2 또는 C=O이고;
    B가 할로, CN, NH2; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알 킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
    Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiiiRiv 또는 OH이고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    A가 기 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)로부터 선택되고;
    R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아 릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb 또는 -(CH2)n-(SO2)-Rb이거나, 또는 R1과 R3이 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 (CO)에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
    Ra가 CN, ORi, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Rb가 C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2가 H, OH, 할로, CN, 나이트로; -NRiiiRiv에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, -O-CH2-C2 -6-알켄일, 벤질옥시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R2가 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    R3이 H이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc이거나, 또는 할로, -O(CO)-C1-6-알킬 또는 -NH(CO)Rd에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
    Rc가 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    Rd가 할로 또는 나이트로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
    R4가 H, 할로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    R5가 H, C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
    R6이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    R7이 H 또는 -SO2-Re이고;
    Re가 C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
    B가 할로, CN, NRiRii; CN, 할로 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)NRiRii, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiRii, (CRiiiRiv)n-페닐 또는 (CRiiiRiv)n-5 또는 6원 헤테로아릴이며, 이 때 상기 페닐 또는 5 또는 6원 헤테로아릴 잔기가 할로, CN, NRiRii; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiRii, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiRii로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
    Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬 또는 -S(O)2-NRiiiRiv이고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    A가 기 (a), (b), (c), (d) 및 (e)로부터 선택되고,
    R1이 H, 또는 CN에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬, 또는 C1 -6-알콕시, 또는 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴, 또는 설폰일아릴, 또는 -(CH2)m-Ra, 또는 -(CH2)m-NR'R", 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이며;
    Ra가 할로, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, -C(O)O-C1 -6-알킬; 및 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Rb가 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    R2가 H, 할로, CN, 나이트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, -O-CH2-C2 -6-알켄일, 벤질옥시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R2가 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    R3이 H, 또는 할로, 또는 -(CO)-Rc, 또는 -O(CO)-C1 -6-알킬 또는 -NH(CO)Rd에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
    Rc가 C1 -6-알킬; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사 이클로알킬이거나, 또는 -(CH2)n-NR'R"이고;
    Rd가 할로 또는 나이트로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 할로, 나이트로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-할로알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R4가 H, 할로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    R5가 H, C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
    R6이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    R7이 H 또는 -SO2-Re이고;
    Re가 C1 -6-알킬 또는 아릴이고;
    R' 및 R"이 H, C1 -6-알킬, 또는 -(CO)O-C1 -6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112008008329509-PCT00373
    상기 식에서,
    점선은 존재하지 않거나 이중 결합이고,
    R1 내지 R6은 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    점선이 존재하지 않거나 이중 결합이며;
    R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이며;
    Ra가 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Rb가 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2가 H, 할로, C1 -6-알킬중 하나 이상이며;
    R3이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
    Rc가 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii이고;
    R4가 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    R5가 H이고;
    R6이 H이고;
    B가 할로, CN; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1-6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
    Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬 또는 OH이고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
    점선이 존재하지 않거나 이중 결합이고;
    R1이 H이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이고;
    Ra가 할로, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, -C(O)O-C1 -6-알킬, 및 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴이고;
    R2가 H 또는 할로이고;
    R3이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    R4, R5 및 R6이 H이고;
    m이 1 내지 6인
    화학식 Ia의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 5 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물:
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인덴-1,4'-피페리딘];
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘];
    1'-[(1-벤질-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인덴-1,4'-피페리딘];
    1'-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인덴-1,4'-피페리딘];
    1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인덴-1,4'-피페리딘]; 및
    1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-2,3-다이하이드로스피로[인덴-1,4'-피페리딘].
  9. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 Ib의 화합물인 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112008008329509-PCT00374
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7은 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이며;
    Ra가 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Rb가 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2가 H, 할로, C1 -6-알킬중 하나 이상이며;
    R3이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
    Rc가 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii이고;
    R4가 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    R6이 H이고;
    R7이 H 또는 -SO2-Re이고;
    Re가 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
    B가 할로, CN; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1-6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
    Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬 또는 OH이고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 Ib의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서,
    R1이 H이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)m-NRiRii이거나, 또는 Rb가 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬인 -(CH2)n-(CO)-Rb이거나, 또는 Rb가 NRiRii인 -(CH2)n-(CO)-Rb이고;
    Ra가 할로, CN, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, -C(O)O-C1 -6-알킬, 및 할로, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2가 H 또는 할로이고;
    R3이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    R4가 H 또는 할로이며;
    R6이 H이고;
    R7이 H 또는 -SO2-Re이고;
    Re가 C1 -6-알킬 또는 아릴이며;
    B가 할로, NH2; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1-6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이고, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
    Ri, Rii가 H 또는 C1 -6-알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    m이 1 내지 6이며;
    n이 0 내지 4인
    화학식 Ib의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 9 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ib의 화 합물:
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-1-(메틸설폰일)-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
    1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이플루오로페닐)설폰일]-1H-인돌-3-일}카본일)-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘];
    2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-(3,5-다이플루오로페닐)에탄온;
    2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-(3,4-다이플루오로페닐)에탄온;
    2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-(2-플루오로페닐)에탄온;
    2-[6-클로로-3-(1,2-다이하이드로-1'H-스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-1'-일카 본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이에틸에탄아민; 및
    1'-{[6-클로로-1-(피리딘-1-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-1,2-다이하이드로스피로[인돌-3,4'-피페리딘].
  13. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 Ic의 화합물인 화합물:
    화학식 Ic
    Figure 112008008329509-PCT00375
    상기 식에서, R1 내지 R4는 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이거나, 또는 R1과 R3이 이들 이 부착된 인돌 고리와 함께 =O에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
    Ra가 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6 사이클로알킬, 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Rb가 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2가 H, 할로; -NRiiiRiv에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시중 하나 이상이며;
    R3이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 할로이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
    Rc가 C1 -6-알킬, -(CH2)n-NRiRii, -(CH2)n-NRiiiRiv; C1 -6-알킬에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    R4가 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    B가 할로, NH2; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1-6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
    Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiiiRiv이고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 Ic의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ic의 화합물:
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-4-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란 -1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-6-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-5-메톡시-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-7-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-N,N-다이메틸-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    3급-뷰틸 {2-[({6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-일}카본일)아미노]에틸}메틸카밤에이트;
    6-클로로-N,N-다이에틸-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-2-카복스아마이드;
    1'-{[6-클로로-2-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로- 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-7H-스피로[퓨로[3,4-f][1,3]벤조다이옥솔-5,4'-피페리딘]-7-온;
    3-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴;
    {6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴;
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-6-(2-하이드록시에톡시)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)- 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[2-(2,5-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-브로모-1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    5-브로모-1'-({6-클로로-1-[2-(3-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[2-(2-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[2-(3,4-다이플루오로페닐)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조 퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    2-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    2-{6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이에틸아세트아마이드;
    1'-{[6-클로로-1-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    3급-뷰틸 {6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세테이트;
    1'-[(6-클로로-1-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(6-클로로-1-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[(6-클로로피리딘-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루 오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[(3-클로로-6-메틸피리다진-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(2-피리딘-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피리딘-2-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    2-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-l,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    1'-({6-클로로-1-[2-(다이메틸아미노)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조 퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    3-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}프로페인나이트릴;
    3급-뷰틸 {6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세테이트;
    1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({1-[(4-벤질모폴린-2-일)메틸]-6-클로로-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[6-클로로-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[(5-사이클로프로필-2-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-인돌 -3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[(3-메틸아이속사졸-5-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[(l,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[(2,5-다이메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-({6-클로로-1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-[(6-클로로-1-{[1-(메톡시메틸)-사이클로프로필]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    [1-({6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)사이클로프로필]아세토나이트릴;
    1'-[(6-클로로-1-{[1-(메톡시메틸)-사이클로프로필]메틸}-1H-인돌-3-일)카본 일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    [1-({6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)사이클로프로필]아세토나이트릴;
    1'-({6-클로로-1-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 하이드로클로라이드;
    1'-({6-클로로-1-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    3급-뷰틸 2-({6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)모폴린-4-카복실레이트;
    3급-뷰틸 2-({6-클로로-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}메틸)모폴린-4-카복실레이트;
    1'-{[6-클로로-1-(모폴린-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 다이하이드로클로라이드;
    1'-{[6-클로로-1-(모폴린-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온 하이드로클로라이드;
    2-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세트아마이드;
    2-{6-클로로-3-[(5-플루오로-3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-메틸아세트아마이드;
    1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페라진-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플 루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-5-플루오로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    1'-{[1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    N,N-다이에틸-2-{3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세트아마이드; 및
    2-{6-클로로-5-메틸-3-[(3-옥소-1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N,N-다이메틸아세트아마이드.
  16. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 Id의 화합물인 화합물:
    화학식 Id
    Figure 112008008329509-PCT00376
    상기 식에서, R1 내지 R5는 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 아릴, 5 또는 6원 헤테로아릴 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이거나, 또는 R1과 R3이 이들이 부착된 인돌 고리와 함께 C(O)O-C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알킬에 의해 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
    Ra가 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Rb가 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 4 내지 7원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2가 H, 할로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시중 하나 이상이며;
    R3이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
    Rc가 C1 -6-알킬 또는 -(CH2)n-NRiRii이고;
    R4가 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    R5가 H 또는 아릴이고;
    B가 할로, NH2; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1-6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
    Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -(CO)O-C1 -6-알킬, -C(O)-NRiiiRiv, -C(O)-C1-6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, -S(O)2-NRiiiRiv 또는 OH이고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 Id의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Id의 화합물:
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-6-클로로-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-[(2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-[(1-벤조일-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[2-메틸-1-(페닐설폰일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[1-(사이클로헥실메틸)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-({2-메틸-1-[2-(트라이플루오로메톡시)벤질]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[1-(3,5-다이메틸벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조 퓨란-1,4'-피페리딘];
    메틸 4-{[2-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]메틸}벤조에이트;
    4-{[2-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]메틸}벤조나이트릴;
    1'-{[1-(3,5-다이플루오로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[1-(2-클로로벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[1-(2-메톡시벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[1-(4-메톡시벤질)-2-메틸-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-[(1-{[2-(2-메톡시페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-[(1-벤질-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    N,N-다이메틸-2-[3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에탄아민;
    2-메틸-1-[3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인 돌-2-일]뷰탄-1-온;
    [6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세토나이트릴;
    1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(2-플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(2,3-다이플루오로벤조일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로벤질)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일-2-옥소에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H- 인돌-1-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이에틸아세트아마이드;
    1'-{[6-클로로-1-(피페리딘-1-일카본일)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    3급-뷰틸 [6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세테이트;
    1'-{[6-클로로-1-(3,5-다이플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(3-플루오로페닐)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-(2-플루오로페닐)에탄온;
    1'-[(6-클로로-1-피리딘-2-일-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-1-피리딘-2-일에탄온;
    1'-{[6-클로로-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조 퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸에탄아민;
    1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페라진-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-({1-[(4-벤질모폴린-2-일)메틸]-6-클로로-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-({6-클로로-1-[(5-메틸아이속사졸-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-({6-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    4-(1-{1-[(2-사이클로프로필-4-메틸사이클로펜타-1,4-다이엔-1-일)메틸]-6-메틸-1H-인덴-3-일}비닐)-2',3'-다이하이드로스피로[사이클로헥세인-l,1'-인덴];
    1'-({6-클로로-1-[(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)- 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-({6-클로로-1-[(3-메틸아이속사졸-5-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-({6-클로로-1-[(1,5-다이메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-({6-클로로-1-[(3,5-다이메틸아이속사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-({6-클로로-1-[(2,5-다이메틸-1,3-옥사졸-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-({6-클로로-1-[(3-플루오로옥세탄-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-[(6-클로로-1-{[1-(메톡시메틸)-사이클로프로필]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    (1-{[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]메틸}사이클로프로필)아세토나이트릴;
    1'-({6-클로로-1-[2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    3급-뷰틸 2-{[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]메틸}모폴린-4-카복실레이트;
    1'-{[6-클로로-1-(모폴린-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조 퓨란-1,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드;
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-[2-(다이메틸아미노)에틸]아세트아마이드;
    2-[6-클로로-5-메틸-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸아세트아마이드;
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세트아마이드;
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-[2-(메틸아미노)에틸]아세트아마이드;
    N-(2-아미노에틸)-2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]아세트아마이드;
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에탄아민;
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-메틸에탄아민;
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-메틸아세트아마이드;
    1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(3-모폴린-4-일프로필)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2- 벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(옥시란-2-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에탄올;
    1'-({6-클로로-1-[(2-메틸피리딘-4-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-({6-클로로-1-[(3S)-피페리딘-3-일메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N-하이드록시에탄아민;
    1'-{[6-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-({6-클로로-1-[(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-[(6-클로로-1-{[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-{[6-클로로-1-(피롤리딘-3-일메틸)-1H-인돌-3-일]카본일}-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-({6-클로로-1-[(2S)-피롤리딘-2-일메틸]-1H-인돌-3-일}카본일)-3H-스피 로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-[(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-(l,2,3,4-테트라하이드로피라지노[l,2-a]인돌-10-일카본일)-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘] 하이드로클로라이드;
    1'-[(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-10-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    1'-[(6-클로로-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘];
    N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}아세트아마이드;
    N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}메테인설폰아마이드;
    N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}-N-메틸아세트아마이드;
    N-{2-[6-클로로-3-(1'H,3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]에틸}-N-메틸메테인설폰아마이드;
    1'-[(6-클로로-1-{[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]; 및
    1'-[(6-클로로-1-{[(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메틸}-1H-인돌-3-일)카본일]- 3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘].
  19. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 Ie의 화합물인 화합물:
    화학식 Ie
    Figure 112008008329509-PCT00377
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R6은 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이며;
    Ra가 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Rb가 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2가 H, 할로, C1 -6-알킬중 하나 이상이며;
    R3이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
    Rc가 C1 -6-알킬 또는 -(CH2)n-NRiRii이고;
    R4가 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    R6이 H이고;
    B가 할로, CN; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1-6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
    Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 OH이고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 Ie의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서,
    R1이 H, 또는 -(CH2)m-Ra, 또는 -(CH2)m-NRiRii, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이고;
    Ra가 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이며;
    Rb가 5 또는 6원 헤테로사이클로알킬이고;
    R2가 H 또는 할로중 하나 이상이고;
    R3이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이며;
    R4가 H 또는 할로중 하나 이상이고;
    R6이 H이고;
    Ri 및 Rii가 C1 -6-알킬이며;
    m이 1 내지 6이며;
    n이 0 내지 4인
    화학식 Ie의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 19 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ie의 화합물:
    1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘];
    1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘];
    1'-(1H-인돌-3-일카본일)스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘];
    1'-[(6-클로로-5-플루오로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘];
    2-[6-클로로-3-(1'H-스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸에탄아민;
    1'-{[6-클로로-1-(2-피롤리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘];
    3-[6-클로로-3-(1'H-스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이메틸프로판-1-아민;
    1'-{[6-클로로-1-(2-모폴린-4-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘];
    2-[6-클로로-3-(1'H-스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]-1'-일카본일)-1H-인돌-1-일]-N,N-다이에틸에탄아민;
    1'-({6-클로로-1-[2-(1H-피롤-1-일)에틸]-1H-인돌-3-일}카본일)스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘]; 및
    1'-{[6-클로로-1-(2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)-1H-인돌-3-일]카본일}스피로[1-벤조퓨란-3,4'-피페리딘].
  23. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 If의 화합물인 화합물:
    화학식 If
    Figure 112008008329509-PCT00378
    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 정의 된 바와 같다.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이고;
    Ra가 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Rb가 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2가 H, 할로, C1 -6-알킬중 하나 이상이며;
    R3이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
    Rc가 C1 -6-알킬 또는 -(CH2)n-NRiRii이고;
    R4가 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교 를 형성할 수 있으며;
    B가 할로, CN; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1-6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
    Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 OH이고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 If의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서,
    R1이 H이고;
    R2가 H 또는 할로중 하나 이상이고;
    R3이 H이며;
    R4가 H 또는 할로중 하나 이상인
    화학식 If의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제 23 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 If의 화합물:
    5-브로모-1'-(1H-인돌-3-일카본일)스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온; 및
    5-브로모-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[인돌-3,4'-피페리딘]-2(1H)-온.
  27. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 Ig의 화합물인 화합물:
    화학식 Ig
    Figure 112008008329509-PCT00379
    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이고;
    Ra가 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Rb가 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2가 H, 할로, C1 -6-알킬중 하나 이상이며;
    R3이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
    Rc가 C1 -6-알킬 또는 -(CH2)n-NRiRii이고;
    R4가 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상 이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    B가 할로, CN; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1-6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
    Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 OH이고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 Ig의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  29. 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서,
    R1이 H, 또는 -(CH2)m-Ra이고;
    Ra가 아릴이며;
    R2가 H 또는 할로중 하나 이상이고;
    R3이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이며;
    R4가 H이고;
    R6이 H인
    화학식 Ig의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 27 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ig의 화합물:
    (SS,RR)-1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    (RS,SR)-1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온;
    (RS,SR)-1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온; 및
    (1r,3'R,5'S)-1'-[(1-벤질-2-메틸-1H-인돌-3-일)카본일]-3',5'-다이메틸-3H-스피로[2-벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온.
  31. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 Ih의 화합물인 화합물:
    화학식 Ih
    Figure 112008008329509-PCT00380
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R8 및 X는 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  32. 제 31 항에 있어서,
    R1이 H이거나, 또는 CN으로 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬이거나, 또는 설폰일아릴이거나, 또는 -(CH2)m-Ra이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이고;
    Ra가 ORi, CN, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 C3 -6-사이클로알킬, 3 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    Rb가 C1 -6-알콕시, NRiRii; 하나 이상의 B에 의해 임의적으로 치환되는 6원 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 5 또는 6원 헤테로아릴이고;
    R2가 H, 할로, C1 -6-알킬중 하나 이상이며;
    R3이 H이거나, 또는 C1 -6-알킬이거나, 또는 -(CO)-Rc이며;
    Rc가 C1 -6-알킬 또는 -(CH2)n-NRiRii이고;
    R4가 H, 할로, 또는 OH에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알콕시중 하나 이상이거나, 또는 2개의 R4가 이들이 부착된 페닐 고리와 함께 옥소 또는 다이옥소 가교를 형성할 수 있으며;
    R8이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    X가 CH2 또는 C=O이고;
    B가 할로, CN; CN 또는 C1 -6-알콕시에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1-6-알콕시, C1 -6-할로알콕시, C3 -6-사이클로알킬, -C(O)O-C1 -6-알킬, -(CRiiiRiv)n-페닐이며, 이 때 상기 페닐이 할로; CN 또는 할로에 의해 임의적으로 치환되는 C1 -6-알킬; C1 -6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기(들)에 의해 임의적으로 치환되며;
    Ri 및 Rii가 H, C1 -6-알킬, C1 -6-알킬-NRiiiRiv, -C(O)-C1 -6-알킬, -S(O)2-C1 -6-알킬, 또는 OH이고;
    Riii 및 Riv가 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    m이 1 내지 6이고;
    n이 0 내지 4인
    화학식 Ih의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서,
    R1이 H이거나, 또는 -(CH2)n-(CO)-Rb이고;
    Rb가 NRiRii이고;
    R2가 H 또는 할로중 하나 이상이고;
    R3이 H이며;
    R4가 H이고;
    R8이 H 또는 C1 -6-알킬이고;
    X가 CH2 또는 C=O이며;
    Ri 및 Rii가 H 또는 C1 -6-알킬인
    화학식 Ih의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제 31 항 내지 제 33 항중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ih의 화합물:
    1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]-3(2H)-온;
    1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-2-메틸-2,3-다이하이드로스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘];
    1'-[(6-클로로-1H-인돌-3-일)카본일]-2,3-다이하이드로스피로[아이소인돌-l,4'-피페리딘]; 및
    2-{6-클로로-3-[(3-옥소-2,3-다이하이드로-1'H-스피로[아이소인돌-1,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}-N-메틸아세트아마이드.
  35. A가 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 A-H의 화합물과 하기 화학식 II의 화합물을 반응시켜 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112008008329509-PCT00381
    상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  36. R1이 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같고 Y가 할로인 화학식 R1-Y의 친전자성 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시켜 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물의 제조 방법:
    화학식 III
    Figure 112008008329509-PCT00382
    상기 식에서, R2 및 R3은 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 정의된 바 와 같다.
  37. Ri 및 Rii가 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 HNRiRii의 아민과 하기 화학식 IV의 화합물을 반응시켜 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    Figure 112008008329509-PCT00383
    상기 식에서, R1, R2 및 R3은 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  38. 제 35 항 내지 제 37 항중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득될 수 있는 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물.
  39. 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 있어서,
    월경 곤란증, 고혈압, 만성 심장 질환, 바소프레신(vasopressin)의 부적절한 분비, 간경변, 신증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애를 예방 또는 치료하는데 사용하기 위한 것인 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물.
  40. 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  41. 제 40 항에 있어서,
    월경 곤란증, 고혈압, 만성 심장 질환, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경변, 신증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대해 유용한 약학 조성물.
  42. 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Ig 또는 Ih의 화합물의 용도.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 약제가 월경 곤란증, 고혈압, 만성 심장 질환, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경변, 신증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대해 유용한 용도.
  44. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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