TWI312780B - Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives as v1a receptor antagonists - Google Patents

Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives as v1a receptor antagonists Download PDF

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TWI312780B
TWI312780B TW095125012A TW95125012A TWI312780B TW I312780 B TWI312780 B TW I312780B TW 095125012 A TW095125012 A TW 095125012A TW 95125012 A TW95125012 A TW 95125012A TW I312780 B TWI312780 B TW I312780B
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Christophe Grundschober
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Description

1312780 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於㈤°朵-3 -基-幾基-螺旋-底咬衍生物，作為 Via受體拮抗劑。 【先前技術】 血管加壓素為一種9個胺基酸之肽，主要由視丘下部之 副室核產生。三種血管加壓素受體已知，均屬於種類I G-蛋白質偶合受體。Via受體表現於腦’肝，血管平滑肌， > 肺’子宮及睪丸中，Vlb或V3受體表現於腦及腦下腺中’ V2受體表現於腎中，其調節水排泄及調節血管加壓素之抗 利錁作用。 在末稍，血管加壓素作為一種神經荷爾蒙，刺激血管收 縮，肝糖分解及抗利錄。在腦中，血管加壓素作為一種神 經調節劑，在壓力期間於扁桃體中升高（Ebner, K., C.T. Wotjak, et al. (2002)。"Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping _ strategies in rats.” Eur J Neurosci 15(2):384-8)。Via受體 廣泛表現於腦中，特別於邊緣區域如扁桃體，側中隔，及 海馬，其在調節焦慮中居要角。事實上，Via基因惕除鼠 在正-迷宮，開放領域，及光-暗盒中顯示焦慮行為減少 (Bielsky，I. F·，S· B. Hu, et al. (2003) 0 "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice." Neuropsycho-pharmacology)。使用反義（antisense)寡核苷酸注射於中隔調 I11532.doc 1312780 降（downregulation) Via受體亦引起焦慮行為減少（Land-graf, R., R. Gerstberger, et al. (1995)。"VI vasopressin rece- ptor antisense oligodeoxy nucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2):229-39)。
V1 a受體亦調節腦中血管加壓素之心血管作用，經由中 央調節孤立徑核中it壓及心跳速率（Michelini，L. C· and M. Morris (1999) 0 "Endogenous vasopressin modulates the card- iovascular response to exercise." Ann N Y Acad Sci 897:198-21 1)。在末稍，其誘發血管平滑肌收縮，在心肌 梗塞鼠中，Via受體之慢性抑制增進血液動力參數（Van Kerckhoven, R.，I. Lankhuizen, et al. (2002)。"Chronic vasopressin V(1 A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2):135- 41)。 因此，血管加壓素受體拮抗劑可用作痛經，高血壓，慢 性心臟衰竭，血管加壓素之不當分泌，肝硬化，腎病徵候 群，強迫觀念強迫行為違常，焦慮及抑鬱違常之症狀之治 療劑。 【發明内容】 本發明係關於下通式（I)之化合物 111532.doc 1312780
A
其中 A係選自下列（a), (b)，（c)，（d)，（e)，（f)，（g)及（h):
其中（a)中虛線為無或一個雙鍵； R1為 Η， 或為烷基選擇性經CN取代， 或為芳基，5或6員雜芳基或磺醯基芳基，選擇性經 111532.doc I312780 -或多個B取代， 或為-(CH2)m-Ra，其中 ： CN， OR1 , C3-6_環烷基，3至7員雜環烷基，芳基，或5或6員 、芳基，選擇性經一或多個B取代， …、
或為 _(CH2)n-(C0)-Rb 或-(CH2)n-(S02)-Rb，其 b 為： Ί R
Cl-6-烧基， C 1-6-烧氧基， C3-6-環烷基， -(CH2)m-NRiHRiv， NRiRii， C：3-6-環烷基，4至7員雜環烷基，芳基，或5或6員雜 芳基’選擇性經一或多個B取代， 或R1及R3與連接之蚓哚環一起形成一個5或6員雜環 烷基’其可經=0，（:（0)0-(^^-烷基或Cy烷基取 代； 為一或多個Η ’ OH ’鹵，CN，硝基，Cw烷基選 擇性經-NRiuRiv 取代，Ci6i氧基，_〇_Ch2_c26^ 基，苯甲基氧基， 或一個R可與連接之n朵環一起形成一個氧基或二 氧基橋； 111532.doc I312780 R3 R4 鲁 R5 R6 R7 R8 X B Ul532.d〇c 為H， 或為鹵， 或為-(CO)-Rc，其中Rc為： C I -6-院基， '(CH2)n-NRiRii > -(CH2)n-NRUiRiv， 5或6員雜環烷基，選擇性經Cl6_烷基取代， 或為Ci.6·统基或芳基，選擇性經下列取代 卤， -◦(COhCw 烷基， 或-NH(CO)Rd ’其中…為Ci 6_烷基選擇性經鹵或 硝基取代，或Rd為芳基或一個5或6員雜芳基，其 選擇性經鹵，硝基，Cl6_烷基或Ci6__烷基取 代； 為一或多個H，齒，Cl.6_烷基或Ci6_烷氧基選擇性 經OH取代，或二個R4可與連接之苯環一起形成一 個氧基或二氧基橋； 為H’ Ci_6-烧基，或芳基； 為Η或Cw烧基； 為H’或-SCW’其中R、Ci6烧基或芳基； 為Η或CN6-烧基； 為 CH2 或 c=o ; 為i ’CN，NR^，C1_6_燒基選擇性經CN，齒或 CL6-烧氧基取代，Cl.6•烧氧基，Ci_6^燒氧基，〜. -10- 1312780 環烷基，-CCCOO-Cu-烷基，-CCCONRiRii，-C(O)-Ci-6-烷基，-SCOh-Cw 烷基，-SCOh-NRiR"， (CRUiRiv)n-苯基，或（CRiURiv)n-5或6員雜芳基，其 中苯基或5或6員雜芳基選擇性經一或多個選自下列 之取代基取代： 鹵’ CN，NRip^，Cn烧基選擇性經CN，鹵或
Cw-烷氧基取代，Cu-烷氧基，C^-i烷氧基， C3-6-環烧基，-C(0)0-C ι-6_烧基，-(^(C^NR/R"， -CCOhCu-烷基，KOh-CM烷基，-s(0)2 -NRiRii ; R1 及 Ru為 Η，Cw 烷基，Ci.6-烷基-NRinRiv，-(CCOO-Cu-烧基 ’ -C(0)-NRHiRiv，-(:(0)-(^-6-烧基，-SiOVCw 烷基，-S(0)2-NRiURiv或 〇H ; RHi及Riv為I^Cw-烷基； m 為1至6 ; ^ n 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 式（I)化合物可含有—些不對稱碳原子。本發明包括式⑴ 化合物之所有立體異構形式，包括各對映體及其混合物。 已發現式（I)化合物對於Vla受體具有良好活性。因此， 本發明提供式(I)化合物或其醫藥可接受鹽製造用於治療痛 經，南金壓，慢性心臟衰竭，血管加壓素之不當分泌，肝 硬化，腎病徵候群，強珀翻冬絲 __ 五 速迫覜而強迫仃為遠常，焦慮及抑鬱 違常之藥物之用途。 ’ 111532.doc _ 11 - 1312780 本發明之較佳適應症為焦慮及抑鬱違常之治療。 【實施方式】 “ 如本文中所用，術語「芳基」意為—個—價環狀芳族煙 基含有-’二或三環芳族環。芳基之實例包括，但不限 於，選擇性經取代之苯基，萘基，菲基，第基，茚基，戊 塔烯基（pentalenyl) ’奠基（azulenyl)，氧基二苯基，聯笨 基，亞甲基二苯基，胺基二苯基，二苯基硫基（sulfidyl)， 二苯基磺醯基，二苯基異亞丙基，苯并二嚼烷基 (di_yl) ’苯并咬嚼基，benz〇di〇xyiyi，苯并旅喃基，苯 开'^井基’苯并$相基’苯并錢基，苯并基，苯 比略咬基，苯并嗎琳基，❾甲基二氧基苯基，伸乙基二 氧基苯基’及下列實例特別例示者。芳基之取代基包括， 仁不限於’鹵素’ Cl_6-烷基，Cl-6-烷氧基，及本文中下列 說明及實例特別列出及例示者。較佳之芳基為苯基及蔡 基’更佳為苯基。 術5吾「C!-6-烷基」表一個含有1至6個碳原子之飽和直鏈 或分支鏈基’例如甲基’乙基，丙基，異丙基，正丁基， 異丁基2-丁基，第三丁基等。較佳之c“6_烧基為Gy烧 基’即具有1 -4個碳原子。 術扣烷氧基」表一個如上述定義之烷基殘基經一 個氧原子連接。較佳之心燒氧基為甲氧基及乙氧基及本 文中下列實例特別例示者。 術扣C2'6_烯基」表一個2至6個碳原子之碳鏈包含一個 雙鍵於鏈中。、t姿+ 2·6-烯基包括乙烯基，丙烯_卜基，丙烯 iH532.doc •12- 1312780 基，丁烯-1-基，丁烯-3-基，戊烯-1-基，戊烯-2-基，戊 烯-3-基，戊稀-4-基，己烯-1-基，己烯-2-基，己烯·3_基， 己烯-4-基，及己烯-5-基，及本文中下列實例特別例示 者。 術語「苯甲基氧基」表苯曱基經由一個氧原子連接。 術語「鹵素」或「鹵」表氯（C1)，碘（I)，氟（F)及溴 (Br)。 術語「Ci·6·鹵烷基」表如上述定義之^·6-烷基經一或多 ’ 個鹵素取代。鹵烧基之實例包括，但不限於，甲基， 乙基，丙基，異丙基’異丁基，第二丁基，第三丁基，戊 基或正己基經一或多個Cl，F，Br或I原子取代及本文中下列 實例特別例示者。較佳之Ci·6·鹵烷基為二氟-或三氟-甲基 或乙基。 「c^6·鹵烧氧基」表如上述定義之〇10_烷氧基經一或多 個函素取代。Ci·6-鹵院氧基之實例包括，但不限於，甲氧 Φ 基或乙氧基經一或多個Cl，F，Br或I原子取代及本文中下列 實例特別例示者。較佳之Ci_6_鹵烷氧基為二氟_或三氟甲 氧基或乙氧基。 術浯環烷基」表一個一價或二價飽和碳環基含有 一個單環。環烧基可選擇性經一，二，三或四個取代基取 代，其中各取代基獨立為經基，Ci.6_烧基，CM烧氧基， 齒素’胺基’除非另外特別說明。環院基之實例包括選擇 性經取代之環丙基，選擇性經取代之環丁基，選擇性經取 代之壤戊基，及選擇性經取代之環己基，及本文中下列實 111532.doc
-13 - 1312780 ................ ... 例特別例示者。 術語「3至7員雜環烷基」意為一個一價飽和基包含一個 3至7個原子之環作為環成員，包括一，二，或三個雜原子 選自氮，氧，或硫，其餘為碳原子。3至7員雜環烷基可選 擇性經一，二，三或四個取代基取代，其中各取代基獨立 為經基，Cl·6·烷基，Ci-6·烷氧基，C丨·6-硫烷基，鹵，C丨·6_ 鹵烷基，C!.6-羥基烷基，烷氧基羰基，胺基，^心烷基胺 基，二（Cw)烷基胺基，胺基羰基，或羰基胺基，除非另 外特別§兒明。雜環基之實例包括，但不限於，環氧乙烷， 選擇性經取代之氧雜環丁烷（〇xetane)，選擇性經取代之四 氫呋喃基，選擇性經取代之哌啶基，選擇性經取代之吡咯 啶基，選擇性經取代之嗎啉基，選擇性經取代之哌畊基， 選擇性經取代之氮啐（azepane)或高哌畊（h〇m〇piperazine) 等，或本文中特別例示者。取代基可選自Ci 6_烷基，Cl_6_ 燒氧基’ Cw齒烧基’齒，CN，0H，卿，及下列實例 中特別例示者。 丨 術浯「5或6員雜芳基」意為一個5或6個環原子作為環成 員，含有一，二，或三個環雜原子選自1^，〇，或§，其餘 為碳原子之芳族環。5或6員雜芳基可選擇性經一，二，= 或四個取代基取代，其中各取代基獨立為羥基，烷 基’ cU6-院氧基’ Cl 6_硫烷基，鹵，Ci 6_齒烷基，Cl·。經 基烷基，烷氧基羰基，胺基，Cl_6_烷基胺基，二（Cm)烷 基胺基，胺基数基，或幾基胺基，除非另外特別說明。雜 芳基之實例包括，但不限於，選擇性經取代之咪唑基，選 111532.doc -14- 1312780 ........................... ............. 擇性經取代之噚唑基’選擇性經取代之嘧唑基，選擇性經 取代之吡畊基’選擇性經取代之吡咯基，選擇性經取代之 峨畊基，選擇性經取代之吡啶基，選擇性經取代之嘧唆 基’選擇性經取代之呋喃基，及本文中特別例示者。 術語「磺醯基芳基」表如上述定義之芳基經由一個磺醯 基連接。 說明「二個R2可與連接之吲哚環一起形成一個氧基或二 氧基橋」表下式之氧基或二氧基橋： /Ο-'') cT)〈 Μ或\〇〆） 其連接式（I)化合物之苯或吲哚環之二個相鄰碳原子於任一 R2結合者。 例示說明「R1及R3與連接之，?丨哚環一起形成一個5或6員 雜環基，其可經=〇, C(〇)〇-Cl.6_烷基或Ci6_烷基取代」之 基之實例為：
及實例特別例示者。 術S吾「醫藥可接受之酸加成gg -h ±-r u 西芾又心文那取_」包括與無機及有機酸， 如鹽酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，反丁烯二 酸’順丁烯二酸，醋酸，琥轴酸，酒石酸，曱磺酸，對_ 曱苯磺酸之鹽，及本文中下列實例特別例示者。 H1532.doc -15- 1312780 在某些具體實施例中，式⑴化合物為下列化合物 • ’其 A係選自（a)，（b)，⑷，⑷，⑷，⑴，（g)或㈨，及其中 或為C!_6-烷基選擇性經CN取代， 選擇性經 或為芳基，5或6員雜芳基或《基芳基 一或多個B取代，
或為 _(CH2)m-Ra ’ 其中 ： OR1， CN， ， 心環炫基，3至7員雜環烧基，芳基， 雜芳基，選擇性經-或多個B取代， 或為-(CH^n-fCC^-Rb $ κ
以次-(CH2)n-(S02)-Rb，其中 R 為.
Cw烷氧基， ， 4至7員雜環烷基，芳基， 性經一或多個B取代， 或5或6員雜芳基，選擇 或R1及R3與連接之 環烷基，其可經 基取代； 叫1嗓環一起形成一個$或6員雜 〇’ ¢(0)0-0^6-烧基或Cn燒 • 6 -娱*基選擇性經 為一或多個H，〇H，齒，c -NRiURiv取代，Cw-烷氧基； lll532.d〇c -16- 1312780 R3 為H， 或為_， 或為-(C0)-Rc，其中V為： Cl-6-烧基， -(CH2)n-NRiRii > -(CH2)n-NRiHRiv， • R4 5或6員雜環烷基，選擇性經Ci6_烷基取代， 或為CN0-烷基或芳基，選擇性經鹵取代， 為一或多個H’鹵，或Ck-烷氧基選擇性經0H取 代’或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或 二氧基橋； R5 為Η或芳基； R6 為Η ; R7 為Η，或-S02-Re，其中Re為Ci 6_烷基或芳基； R8 為Η或Cu-烧基； X 為 CH2 或 C=0 ; • B 為鹵’ CN，NH2 ’ Cu-烷基選擇性經CNiCK-烷氣 基取代’ Cn院氧基，Cw鹵统氧基，C3·6-環健 基，-(:(0)0-(^.6-烷基，_(CRiURiv)n-苯基，其中笨 基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵’ Cn烧基選擇性經CN或函取代，Cn燒氣 基； R1 及 Ru為 H，C^-烧基，（^.6-烧基-NRUiRiv，-(CCOO-C^-貌 基，-C(0)-NRniRiv，-(:(0)-^.6-烷基，-S(0)2-Cw_ 111532.doc -17- 1312780 烷基，-S(0)2-NRUiRiv或〇H; RiU 及 Riv 為 烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 式（I)化合物為下列化合物，其 在另一個具體實施例中 中：
Α係選自（a)，（b)，（c)，（d)或（e)，及其十 Rl 為 Η， 或為C!·6·烧基選擇性經cn取代， 或為芳基，5或6員雜芳基或確醯基芳基，選擇性經 一或多個B取代， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： CN， OR^， NRiRii . C3·6·環烧基’ 4至7員雜環烷基，芳基 雜芳基’選擇性經一或多個B取代， 其中 或為-(CH2)n-(CO)-Rb 或 _(CH2)n_(s〇2)_Rb C 1 -6-烧基， c 1 -6-烧氧基^ c3.6-環烷基， -(CH2)m-NRinRiv， 111532.doc
S -18- 1312780 NRiRii . C3.6·環烧基’ 4至7員雜環貌基，芳基，或5或6員 雜芳基，選擇性經一或多個B取代， 或R1及R3與連接之钊哚環一起形成一個5或6員雜學 烷基，其可經（CO)取代； R2 為一或多個Η，OH，鹵，CN，硝基，Ci-6-烷基選 擇性經-NR⑴Riv取代，Cl.6_烷氧基，-O-CHrC^, 基’苯曱基氧基， 或二個R2可與連接之峭哚環—起形成一個氧基或二 氧基橋； R3 為 Η， 或為齒， 或為-(CO)-Rc，其中Rc為：
Ci-6_烧基， -(CH2)n-NR1Ru » _(CH2)n_NRUiRiv， 5或6員雜環烷基，選擇性經^炕基取代， 或為C n烧基或芳基，選擇性經下列取代 鹵， -CXCCO-Cw-烷基， 或-NH(CO)Rd ’其中烷基選擇性經函或硝 基取代’或Rd為芳基或—個5或6員雜芳基，其選擇 性經_ ’硝基’ Cl 6•烷基或Ci 6_函烷基取代； R 為一或多個H，鹵，Cw烷基或Cw烷氧基，或二個 111532.doc -19· 1312780 5 R可與連接之苯環一起形成一個氧基或二氧基橋； R 為η，Cw燒基，或芳基； R 為Η或CU6-貌基； R7為Η，或_S〇2_Re，其中Ci 6^基或芳基； 為鹵，CN，NR'R11 ’ Cw烷基選擇性經cN ,鹵或 Cl·6-烷氧基取代，Cl-6_烷氧基，烷氧基，c3_6-環烧基 ’ -C(〇)〇-Cl_6-烧基，_c(0)NRiRii，_c(〇)_ Ci-6·烧基 ’ -SCOh-Cu-烷基，-yOh-NRiRii， (CRl"RlV)n_苯基，或（CRl“Riv)n-5或6員雜芳基，其 中苯基或5或6員雜芳基選擇性經一或多個選自下列 之取代基取代： _，CN ’ NR/R11，Cw烷基選擇性經ciS^Cu-烷 氧基取代，C^-烷氧基’ Cw-鹵烷氧基，C3-6-環 烷基 ’ -(:(0)0-6.6-烷基，-C^CONRiRii，-C(O)-Cl-6-烷基，-8(0)2-(^.6-烷基，-SCOh-NRiRii; R1 及 R11為 Η ’ Cu-烷基，Cw 烷基-NRUiRiv，-(CCOO-Cw 烧基，-C(0)-NRiHRiv，-CXOVCw烷基，-SCOVCn 烷基，或-S(0)2-NRiHRiv ; ^及^為幵或匚丨-^烷基； m 為1至6 ; n 為〇至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 在另一個具體實施例中，式（I)化合物為下列化合物，其中： Α係選自（a)，（b)，（c)，（d)或（e)，及其中 ·20· 111532.doc 1312780 R1 為H， 或為C i .6-烧基， 或為芳基，5或6員雜芳基或績酿基芳基，選擇性奸 一或多個B取代， Ί 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為. CN， NRiRH， C3·6-環烷基，4至7員雜環烷基，芳基，或5或6員 雜芳基’選擇性經一或多個B取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb或 _(CH2)n_(s〇2) Rb，其中 ： Cn烧氧基， ΝΙ^Π， R2 R3 4至7員雜環烷基，芳基，選擇性經一或多個B取代， 或R1及R3與連接之啕哚環一起形成一個5或6員雜 環烷基，其可經（CO)取代； 為一或多個Η，OH，鹵，Cl_6_烷基選擇性經 NRiHRiv取代，Cl_6•烷氧基； 為Η， 或為-(CO)-Rc，其中1^為： -(CH2)n-NRiRii » -(CH2)n-NRinRiv ’ 5或6員雜環烷基，選擇性經Cl_6-烷基取代’ 或為C^—6-烧基或芳基，選擇性經鹵取代， R4， R7 Ul532.d〇c R5及R6為Η ; 為Η，或-S02-Re，其中1^為（^6-烷基或芳基； -21 _ 1312780 B 為鹵，NH2，Cu-烷基選擇性經烷氧基取 代，C丨_6-烷氧基，Cu-鹵烷氧基，C3.6-環烷基， -(2(0)0-(^-6-烷基，-(CRUiRiv)n-苯基，其中苯基選 擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵，Cn烧基選擇性經CN或鹵取代，Ci-6-烷氧基； Ri 及 Ri、H ’ Cw烷基，Ci.6-烷基-NRUiRiv，-(CCOO-Cn 烷基 ’ -C(0)-NRiHRiv，-C(0)_Cl_6_烷基，_S(0)2_Ci.6_ 烷基，或-S(0)2-NRHiRiv ;
Rin及Riv為HSCw烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 在另一個具體實施例中，式⑴化合物為下列化合物，其中·· Α係選自（a)，（b)，（c)，（d)或（e)，及其中 R1 為 Η， 或ci-6·烧基選擇性經CN取代， 或C!_6-烷氧基， 或芳基， 或5或6員雜芳基， 或磺醯基芳基， 或-(CH2)m_Ra，其中r、C3 6•環烧基，⑷ 烷基，芳基，或5或6員雜芳基，選擇性經—^ : 個選自下列之取代基取代： 或多 *，CN，Cl_6-院基’ ^_烧 基，)〇-Cl_6道基，及苯基選擇性經齒乳 111532.doc -22· I312780 C!-6-烧基，Ci-6_鹵烧基’或C1-6-烧氧基取代， 或-(CHdm-NRiRii 或-(CH2)n-(C0)-Rb，其中以為芳基，或5或6員雜環 烷基； 為一或多個Η ’鹵’ CN ’靖基，Cn院基，Cu-烧 氧基，-0-CH2-C2-6-烯基，苯甲基氧基，
或二個R2可與連接之吲哚環一起形成一個氧基或二 氣基橋； 為Η， 或鹵， 或-(CO)-R ’其中Rc為Ci-6-烧基，5或6員雜環院基選 擇性經Cu-烷基取代，或 或C i_6·烧基或芳基，選擇性經下列取代： 6-烧基，
或-NH(C0)Rd，其中Rc^Ci6_烷基選擇性經豳或硝 基取代’或Rd為芳基或一個5或6員雜芳基，其選擇 R4 性經_，硝基， Cw烷基或Cw函烷基取代； 為一或多個Η，_ ’匸1.6-烧基或(2!1-6_烧氧基，或二 R4可與連接之苯環 一起形成一個氧基或二氧基橋； R5 為Η ’ Ci-6_烧基， 或芳基； R6 為Η或Ci-6 -院基； R7 為 Η，或-S〇2-Re， 其中^為匚^^烷基或芳基； RiARii獨立選自Η， 烷基，或-(CCOO-Cu-烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 111532.doc •23- 1312780 及其醫藥可接受鹽。 由式（I)化合物中A之定義可見，該式（I)化合物包含下列式 (I-a)，（I-b)，（I-c)，（I-d)，（I-e)，（I-f)，（I-g)及（I-h)之化合物：
111532.doc -24- 1312780
111532.doc -25- 1312780
其中R1至R8及X如上述式（I)中定義。
在某一個具體實施例中，本發明化合物為下式（I-a)之化 合物：
R5 (I-a) 其中虛線為無或一個雙鍵； 111532.doc -26· 1312780 R1 • 為H， 或為Ci.6-烷基選擇性經CN取代， 或為續酸基芳基， 或為-(CH2)m-Ra，其中 : OR、 CN， NRiRii， C3_6-環烷基，3至6員雜環烷基，芳基，或5或6員 雜芳基，選擇性經一或多個B取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 1^為： C 1-6_烧氧基5 Νί^ΙΙΠ， 6員雜環烷基，芳基，或5或6員雜芳基，選擇性 經一或多個B取代， R2 為一或多個Η，鹵，Cu-烷基； R3 • 為Η， 或為C 1 -6_烧基* 或為-(CO)-Re，其中Re為： C 1-6_烧基5 -(CH2)n-NRiRii - R4 為一或多個Η，鹵，或（^_6-烷氧基選擇性經OH取 代，或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或 二氧基橋； R5 為Η ; 111532.doc -27- 1312780 R6 為 Η ; Β 為鹵，CN，Cu-烷基選擇性經烷氧基取 代，Cu-烧氧基’ Cni院氧基，C3_6-環乾美， -(:(0)0-(^.6 -烷基’ -(CRiHRiv)n-苯基，其中笨基選 擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵，Ci·6·烷基選擇性經CN或鹵取代，Cn燒氧基； R1 及 RH為 Η ’ Cw 烷基，C卜 6-烷基-NRinRiv，-(C0)-Cl 6_ 烧 基，-S(0)2_Ci.6-烧基，或 OH ;
RiU及Riv為Η或Cu-烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 另外，在某一個具體實施例中，本發明化合物為如上述 之式（I-a)化合物，其中 R1 為Η， 或_(CH2)m-Ra，其中Ra為芳基選擇性經一或多個選 自下列之取代基取代： 鹵’.01’（1；1.6-烧基，（1!1-6-烧氧基，（^1_6-_烧氧 基，-QCOO-Cw烷基，及苯基選擇性經鹵，Cl6. 烧基* Cl.6-鹵烧基或Ci-6_烧氧基取代； R2 為Η或鹵； R3 為烷基；及 R4，R5 及 R6 為 Η ; m 為1至6 ; 111532.doc -28- 1312780 及其醫藥可接受鹽。 下列化合物為根據本發明之實例： l’-[(l-苯甲基-2-甲基-1H-W哚-3-基）羰基]螺[茚-1,4’-哌 啶]; Γ-[(1-苯曱基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）羰基]-2,3-二氫螺 [茚-1，4'-哌啶]; 苯甲基-1H-吲哚-3-基）羰基]螺[茚-1,4’-哌啶]; Γ-[(2-甲基-1H-吲哚-3-基）羰基]螺[茚-1，4’-哌啶]; l’-[(6-氯-1Η-喇哚-3-基）羰基]螺[茚-1，4’-哌啶];及 Γ-[(6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基]-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌 啶]。 在某一個具體實施例中，本發明化合物為下式（I-b)之化 合物：
R1 為 Η， 或為Ci-6-烷基選擇性經CN取代， 或為確酿基芳基， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： OR1， 111532.doc -29- I312780 CN， KRiRii , C3-6·環烷基，3至6員雜環烷基，芳美 雜芳基，選擇性經一或多個B取代"，’或5或6員 或為-(CHJnKCCO-Rb，其中 Rbg : ，
Cl-6-烷氧基，
R2 R3 5或6員雜環烷基，芳基，或5或6員雜 性經一或多個B取代； 為一或多個Η ’鹵’（^6-烷基； 為Η， 芳基， 選擇
R4
R6 R7 B 或為Cw烷基， 或為-(CO)-Rc，其中Rc為： Cl-6-烧基， nCH2)n-NR1R11 ^ 為一或多個ίί,鹵，或Cy烷氧基 、 擇性經〇ϋ取 代，或二個R4可與連接之苯環一起形成—個氧基或 二氧基橋； 3 為Η ; 為Η，或-S〇2-Re ’其中^為匕^-烷基或芳基； 為A，CN，Cw烧基選擇性經CN或Cw-烷氧基取 代，Cu-烷氧基，Cy齒烷氧基，c3_6-環燒基， ~C(〇)〇-Cl-6 -烷基’ _(CR“iRiv)n_苯基，其中笨基選 擇性經一或多個選自下列之取代基取代·· lll532.d〇〇 • 30· 1312780 鹵，Cw烷基選擇性經CN或齒取代，Ci 6-烧氧 基； R1 及 Μ為 Η，Cw 烷基，Cw 烷基-NRinRiv，_(c〇)_Ci 6_貌 基 ’ -S(0)2_Ci_6-烧基’或 OH，
RiU及Riv為Η或Cw烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 另外，在某一個具體實施例中，本發明化合物為如t述 之式（I-b)化合物，其中 R1 為 Η， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為芳基，或5或6員雜芳基 選擇性經一或多個選自下列之取代基取代： S，CN，Cw烷基，Cl.6-烷氧基，Cl.6_ _貌氧 基，-C(0)0-CU6-烷基，及苯基選擇性經_， 蝴 ^1-6* 鹵烷基或^^-烷氧基取代； 或為-(CHzU-NRiRii， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb為芳基或5或6員雜環 貌基選擇性經一或多個B取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 Rb為 NRiRii， R 為Η或鹵； r3 為烷基； R 為Η或鹵； R 為Η ; 111532.doc
S -31- 1312780 R? 為11，或-s〇2-Re ’其中RICw烷基或芳基； B 為鹵，NH2，Ci-6_烷基選擇性經CNSCw烷氧基取 代’ c^-烷氧基’（^.6-鹵烷氧基，c3 6_環貌基， -C(〇)0-CN6 -烷基’ -(CR“iR、n_苯基，其中苯基選 擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵’ Cw-炫基選擇性經CN或鹵取代，Cn燒氧基. R1及Ru獨立選自烷基； m 為1至6 ; n 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 在其另一個具體實施例中， R1 為Η， 或-(CH2)m-Ra ’其中Ra為芳基選擇性經一或多個選 自下列之取代基取代： 鹵，CN，Cw-烷基，Cl_6-烷氧基，Ci 6_由烷氧 基’ -(:(0)0-(:^烷基，及苯基選擇性經鹵，Ci6_ 鹵烷基或(^-6-烷氧基取代； R2 為Η或鹵； R 為Η或Cl.6 -烧基； R4 為Η或鹵； R6 為 Η ; R 為Η，或-S〇2-Re ’其中"為^ ^•烷基； m 為1至6 ; 及其醫藥可接受鹽。 111532.doc -32- 1312780 下列化合物為根據本發明之實例： l’-[(l-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）羰基]-1-(曱基磺醯 基）-1，2-二氫螺[Θ丨哚-3,4’-哌啶]; Γ-{[6-氯-1-(3-氟苯甲醯基）-1Η-<哚-3-基]羰基}-1，2-二 氳螺[Θ丨哚-3,4'-喊咬]; 1'-{[6-氣-1-(2-氟苯甲醯基）-111-4丨哚-3-基]羰基}-1，2-二 氫螺HI °朵-3,4'-喊。定]; 1’-{[6_氣-1-(3,5-二氟苯曱醯基）-11^啕哚-3-基]羰基}-• 1，2-二氫螺[4丨哚-3,4'-喊唆]; 1'-{[6-氣-1-(2,3-二氟苯甲醯基）-111-'^哚-3-基]羰基}-1,2-二氫螺[Θ丨哚-3,4'-哌啶]; Γ-({6-氣- l-[(3,5-二氟苯基）磺醯基]-1H-峭哚-3-基}羰 基）-1,2-二氫螺[Θ丨哚-3,4'-哌啶]; 2-[6-氣-3-(1,2-二氫-1|11-螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-基羰基）-1H-W哚-1-基]-1-(3,5-二氟苯基）乙酮； 2-[6-氣-3-(l，2-二氳-1Ή-螺卜?丨哚-3,4'-哌啶]-Γ-基羰基）-1H-，哚-1-基]-1-(3,4-二氟苯基）乙酮； 2-[6-氣-3-(1，2-二氫-1'11-螺[吲哚-3,4^哌啶]-1’-基羰基）-1H-啕哚-1-基]-1-(2-氟苯基）乙酮； 2-[6-氯-3-(1，2-二氫-1'11-螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1'-基羰基）-1Η _ 口引u朵-1 -基]-N，N -二乙基乙胺，及 -氯-1_(°比 °定-2-基甲基0朵-3 -基]爹炭基}-1，2-二 氫螺[P?I嗓-3,4’_喊唆]。 較佳為下列化合物： 111532.doc -33 - 1312780 1'-[(6-氣-111-'1引11朵-3-基）幾基]-1，2-二氮螺[11?丨11朵-3,4|-17底 啶]; r-[(l-苯甲基-2-曱基-1H-啕哚-3-基）羰基]-1,2-二氫螺卜?丨 哚-3，4’-哌啶]; Γ-{[6-氯-1-(3,5-二氟苯甲基）-1Η-θ| 哚-3-基]羰基}-1，2-二氫螺[p?丨哚-3,4'-略咬]; 氣-1-(3-氟苯甲基）-1Η-ρ?| π朵-3-基]幾基}-1，2-二氫 螺[吲哚-3,4'-略咬]; 2-[6-氯-3-(1,2-二氫-1Ή-螺Η丨哚-3，-哌啶]-Γ-基羰基）-1H-W哚-1-基]-Ν,Ν-二乙基乙醢胺； 2-[6-氣-3-(1，2-二氫-1’11-螺卜?丨哚-3,4'-哌啶]-1'-基羰基）-1Η-啕哚-1-基]-Ν,Ν-二曱基乙醯胺； 2-[6-氣-3-(1,2-二氫-1'：«-螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1-基羰基）-1H-W哚-1-基]-1-吡啶-2-基乙酮； l'-{[6 -氣-1-(α比咬-3-基曱基）-1H-㈤ α朵-3-基]_炭基} -1，2-二 氫螺[D朵-3，4咬]。 在某一個具體實施例中，本發明化合物為下式（I-c)之化 合物：
111532.doc -34- 2780 R1 為fj， 或為Cl·6-院基選擇性經CN取代， 選擇性經 或為芳基，5或6貞雜芳基或糾基芳基 一或多個B取代， 或為_(CH2)m-Ra，其中Ra為： ον， CN， NR^Rii，
Cs-6·環烷基，4至7員雜環烷基，芳基，或 雜芳基，選擇性經一或多個B取代，2或6員 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 Rb為：
Cl-6-烷氧基， 4至7員雜環烷基， 芳基’或5或 性經一或多個B取代， 6員雜芳基 選擇 或R1及R3與連接之啕哚環一起形成 燒基，其可經=0取代； 一個5或6員雜環 R2 R3 為一或多個Η，齒，Cw烷基選擇性 代’ C^-烷氧基； 為Η， 經-NRUiRiv 取 或為Cn院基， 或為鹵， 或為-(C〇)_Rc，其中Rc為： Ck6-烷基， H1532.doc -35- 1312780 -(CH2)n-NRiRii » -(CH2)n-NRUiRiv， 5或6員雜環烧基，選擇性經Ci6_烧基取代； r4 為一或多個Η ’鹵’或Ck-烷氧基選擇性經OH取 代’或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或 氧基橋， B 為鹵’ NH2，Cu-烷基選擇性經ciS^Cw烷氧基取 代，Cw烷氧基，Cm-鹵烷氧基，c3_6·環烷基， -qCOO-Cu-烷基’ -(CRiHRiv)n-苯基，其中笨基選 擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵，C^-烷基選擇性經CN或鹵取代，Ck-烧氣 基； R 及 R·為H’ Ci_6 -烧基，Ci_6-烧基-NR/hRiv，-((^0)0-(^ 6_ 烷基，-C(0)-NRiHRiv，-CXCO-Cu-烷基，-S(0)2_Ci十 烷基，-S(0)2-NRinRiv ; RUi及Riv為1^或（：1.6-烷基； m 為1至6 ; n 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 在其另一個具體實施例中，
Rl 為 Η， 或(^-6-烷基選擇性經CN取代， 或-(CH2)m-Ra，其中Ra為芳基選擇性經一或多個選 自下列之取代基取代： 111532.doc -36-
1312780 鹵，CN ’ Cw烧基’ Ci 6_烷氧基，Ci 6_鹵烷氧 基，_C(0)0-CN6-烷基，及苯基選擇性經鹵，Ci6__ 烧基或Cl-6-烧氧基取代； R2 為Η或鹵， R3 為 Η，Ci-6-烧基， 或-(CO)-Re ’其中Rc為5或6員雜環烷基選擇性經Cw 烷基取代，或Re為-(αΗΑπϋ、 R4 為11，鹵，Cl-6_烷氧基，或二個R4可與連接之苯環 一起形成一個二氧基橋； R1及R11獨立選自H，Cw烷基，及_(c〇)〇_Ci6_烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 下列化合物為根據本發明之實例： 1 -[(1-苯甲基-2-甲基-1Η-吲哚_3_基）羰基>311_螺[2_苯并 | 吱喃-1，4'->»辰咬]-3-酮； 4-{6-氣-3·[(3-氧基·1Ή，3Η-螺[2_苯并吱味_Μι·喊咬Μ，_ 基）擬基]-1 Η- Θ丨哚-1 -基} 丁腈； 2_{6-氣-3-[(3-氧基-1，Η，3Η-螺[2_苯并呋 基）羰基]-1Η-吲哚-1_基}丙腈； 1 -({1-[2-(3,4-一甲氧基苯基）乙基]_5_曱氧基_2_甲基」只· «•3-基m基）-3Η-螺[2_苯并味喃],4,_㈣]_3_酮； 1 -{[1-(4-乙氧基苯基）_5_甲氧基_2_甲基_ιη，哚基] 羰基卜3Η-螺[2-苯并呋喃·！，4，_哌啶]_3_酮； 111532.doc -37- 1312780 5-溴-Γ_{[6-氯-l-(2_氟苯甲醯基）_m、丨哚_3_基]羰基卜 3H-螺[2-苯并呋喃·ΐ54，_哌啶]_3_酮； 5-漬- Γ-{[6-氣-1_(2,3_二氟苯甲醯基）_1Η小朵_3_基]幾 基}-311-螺[2-苯并呋喃·丨,41_哌啶]·3酮； 5- 溴-Γ-({6-氣_1·[(3,5·二氟苯基）磺醯基]-m_吲哚_3·基） 羰基）-3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶]酮；及 1’-[(1-聯苯-3-基-6-氣_11^5丨噪-3-基）幾基]-311-螺[2-笨并 吱喃-1,4'-嗓咬]-3-酮。 較佳為下列化合物； Γ-[(6-氯-1Η·啕哚_3_基）羰基]_6•甲氧基_311_螺[2_苯并呋 喃-1，4'-哌啶]-3-酮； 6- 氯-l’-[(6-氣-1Η-吲哚_3_基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃4 4'-哌啶]-3-酮； 1'-({6·氣-2-[(4-甲基哌啶·卜基頂基]·1Η_⑼哚_3_基}幾 基）-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃_ι，4'·哌啶]_3-酮； 6_氯-3-[(5-氟-3-氧基_1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-i，4，_嗓咬 1'-基）羰基]-1Η-吲哚-2-叛醯胺； 6氣-Ν-[2-.( 一甲基胺基）乙基]-3-[(5 -氟-3 -氧基- 螺[2-苯并呋喃_Μι_哌啶]_ i，-基）羰基]· 1Η_吲哚-2_羧隨 胺； ^{[6-氣-2-(哌畊-1-基羰基）-1Η-吲哚-3-基]羰基}_5_氟_ 3Η-螺[2-苯并ρ夫喃泉咬]-3-嗣； i'-Ue-氯-2-(嗎啉-4-基羰基）-1Η-β哚-3-基]羰基卜5_良 3Η -螺[2 -苯并咬喃- -it辰σ定]-3 -闕； 111532. doc • 38- 1312780 Γ-({6-氯-2-[(4-甲基哌畊-1-基）羰基]-1Η-<哚-3-基}羰 基）-5 -氣- 3H -螺[2 -苯并唉°南-1,4' -喊0^]-3 -嗣； Γ-[(1-苯曱基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）羰基]-5-溴-3H-螺[2-苯并咬喃- l〆1-11 辰咬]-3 -嗣； 5-溴- Γ-[(6-氣-1H-啕哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4' -喊咬]-3-¾ ; 1·-{[6-氯-1-(3-氟苯曱醯基）-1Η-啕哚-3-基]羰基}-3H-螺 [2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-3-酮； l'-{[6-氯_1_(2_氟苯甲醯基）-1Η-啕哚-3-基]羰基}-3H-螺 [2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮； Γ-{[6-氣-1-(2,3-二氟苯甲醯基）-1Η-吲哚-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮； 乳- l- [(3,5-二氣苯基）續酿基]-1H-丨β朵-3-基]•戴 基）-3Η -螺[2-苯弁咬喃-1，41 -11辰咬]-3-嗣， Γ-{[6-氯-1-(3-氟苯甲醯基）-1Η-啕哚-3-基]羰基}-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮； Γ-{[6-氯-1-(2-氟苯甲醢基）-1Η-啕哚-3-基]羰基}-5-氟-3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4'-哌啶]-3-酮； Γ-{[6-氯-1-(3,5-二氟苯甲醯基）-1Η-吲哚-3-基]羰基}-5-氣- 3Η -螺[2 -苯弁咬嚼- I〆1-17辰σ定]-3 -嗣， Γ-{[6-氯-1-(2,3-二氟苯甲醯基哚-3-基]羰基}-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮； l’-({6-氯-l-[(3,5-二氟苯基）磺醯基]-1H-吲哚-3-基}羰基） -5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-3-酮； 111532.doc -39- 1312780 5- 演- Γ-{[6-氯-i-p-氟苯曱醯基）_1H_啕哚-3_基]羰基卜 3H-螺[2-苯并呋喃·丨，-哌啶]_3酮； 5·溴-Γ-{[6-氯_ι_(3,5-二氟苯甲醯基）-1H_啕哚_3_基]羰 基卜311_螺[2-笨并呋喃-1，4，-哌啶]_3_酮； 1·-[(1-聯苯-2-基-6-氯-1H-啕哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并 吱喃-1，4'-喊咬]-3-_ ; 1’-{[1-(聯苯-3-基羰基）-6-氯-1Η-峭哚-3-基]羰基}-3Η·螺 [2-苯并吱喃-1,4·-ρ底咬]·3·_ ; 1’-[(1-{[4-胺基_2-(甲氧基甲基）嘧啶-5_基]甲基卜6_氣_ 1Η- Θ卜木_3_基）幾基]-5 -氣-3Η-螺[2-苯并吱喃-1,4’-旅咬]-3- 酮； 1'-({1-[(4-胺基-2-曱基嘴啶_5-基）甲基]_6-氣-111-4丨哚-3- 基}.基）-5-說-311-螺[2-苯并11失11南_1，4,-喊咬]-3-酮； 1 -[(7 -氣-1-乳基-1，2,3,4 -四氫 ρ比 ρ井并[1，2-&]<15丨11朵-10-基） 羰基]-5-氟-3Η-螺[2·苯并吱喃_ι，4，_喊咬]_3_酮； [-((6-氣-1-[(1，4-二苯甲基喊畊-2·基）甲基]_ιη-蚓哚-3-基}幾基）-5-氟-3Η-螺[2-苯并吱喃旅咬]_3_酮； 6- 氯-3-[(5-氟-3-氧基-1，h,3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶]-1'-基）幾基]-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺； 6-氯-3-[(5-氟-3-氧基_1Ή，3Η_螺[2_苯并呋喃·M，_哌啶]_ 1'-基）羰基]-N_[2-(甲基胺基）乙基]_1H-吲哚_2_羧醯胺鹽酸 鹽； 2-{6-氯-3-[(5-氟-3-氧基_1Ή，3Η_螺[2-笨并呋喃_丨，4,_哌 咬]-Γ-基）毅基]-1Η-+朵基}_Ν_[2·(二曱基胺基）乙基]乙 111532.doc -40- 1312780 酿胺，及 2-{6-氯-3-[(3-氧基-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基）幾基]-1H-啕哚_1-基}-氺[2-(二曱基胺基）乙基]乙醢胺。 特佳為下列化合物： 「[(I-苯甲基-2-曱基-1H-W哚-3-基）羰基]-6-氣-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮； 苯曱基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）羰基]-4-氟-3H-螺〇 苯并ρ夫喃-1，4'-哌啶]-3-酮； ® 「[(l-苯曱基-2-甲基-1Η-啕哚-3-基）叛基]-6-甲氧基-3Η- 螺[2-苯并呋喃-i，4，-哌啶]-3-酮； Γ-[(1-苯曱基-2-甲基-1H-4哚-3-基）羰基]-5-曱氧基-3H-螺[2-笨并呋喃_1,4，·哌啶]-3-酮； Γ-[(1_苯甲基-2-甲基-1Η-啕哚-3-基）羰基]-7-氣-3Η-螺[2-苯并咬σ南-1,4'-略咬]-3-酮； l'-[(6-氯-1Η-吲哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃-ΐ，4·-哌 • 咬]-3,; l 氣-1Η-峭哚-3-基）羰基]-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-略啶]-3-酮； 1 -[(1-苯曱基-2-甲基- ΙΗ-Θ丨0朵-3-基）幾基]-5 -氟- 3Η-螺[2_ 苯弁17夫喃-1，4'-喊咬]-3 -嗣； 6-氯-3-[(5-氟-3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4，·哌啶]-Γ-基）羰基]-Ν，Ν·二甲基-1Η-啕哚-2-羧醯胺； {2-[({6-氯-3-[(5-氟-3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃 _丨，4·-哌啶]-Γ-基）羰基]-1Η-4哚-2-基}羰基）胺基]乙基}甲基胺 111532.doc • 41 · 1312780 基甲酸第三丁酯； 6-氯 _Ν，Ν·二乙基-3-[(5-氟-3-氧基_1，11，31_1_螺[2_苯并呋 喃-1，4'-喊咬]-1基）幾基]-1Η- Θ卜朵-2-緩醢胺； 1 辰咬-1-基幾基引π朵_3_基]叛基卜$氣 3H-螺[2-苯并咬喃-1，4'-ι»底咬]-3-8¾ ; 1'-[(卜苯甲基-2-甲基-1H-十朵-3-基）幾基]_7H•螺[吱σ南并 [3,4-幻[1,3]苯并二哼茂（以〇\〇卜)-5,4，-喊咬]_7_酮； 3-{6-氯-3-[(3_氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃·Μ，_哌啶]_广 基）幾基]-1Η-Θ卜朵-l-基}丙腈； {6-氯-3-[(3-氧基_1Ή，3Η-螺[2_苯并呋喃_Μ，_哌啶卜广 基）幾基]-1Η-吲哚_1_基}乙腈； 苯甲基-1 2-曱基·1Η_吲哚-3-基）羰基]-6-(2-羥基乙 氧基）-3Η·螺[2-笨并呋喃哌啶]_3_酮； -42- 1 _[0苯甲基-2-甲基-1H-啕哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并 吱喃-1，4'-略咬]_3_酿| ; 2 l’-{[6-氯-1-(3,5_二氟苯基）_m·吲哚_3_基]羰基卜3H_螺 [2-苯并呋喃哌啶]_3_酮； 1 -{[6-氣-1-(3,5_二氟苯曱醯基峭哚-3_基]羰基卜 3H-螺[2-苯并呋喃哌啶]_3_酮； 1’-{[6-氣-1_(3,5_二氟苯曱基）_111_峭哚-3_基]羰基}_311_ 螺[2-苯并呋喃_丨，4,_哌啶]_3_酮； 1'-{[6_氯-1-(3_ 氟苯甲 吲哚-3_基;|羰基}-3H_螺[2_ 笨并吱喃-1，4'-喊咬]_3_酮； Γ-({6_氯_1-[2_(3-氟苯基）-2-氧基乙基]-1H-M丨哚-3-基}羰 H1532.doc 1312780 基）-3H-螺[2-苯并呋喃-丨，^哌啶]_3_酮； 1'·({6-氯-l-[2-(2,5-二氟苯基）_2·氧基乙基]-1H-啕哚-3-基}羰基）-3H-螺[2-苯并呋喃_丨,41_哌啶]_3-酮； 氣-l-(3,5-二氟苯甲基哚-3-基]羰基}-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃_i，4，_哌啶]_3_酮； l'-{[6-氣-1-(3-氟苯甲基）_出_吲哚小基]羰基}-5_氟_犯_ 螺[2-苯并呋喃_1，4，_喊啶]·3__ ; 氯-1·[2-(3-氟苯基）_2_氧基乙基]_1Η-吲哚_3_基}羰 基）-5-氟-3Η-螺[2-笨并呋喃·丨，4’_哌啶]酮； 5-漠-Γ-{[6-氣-1-(3,5_二氟苯甲基）_1H_峭哚_3_基]羰基}_ 3H-螺[2-苯并吱喃_ι，4，_喊啶]_3_酮； 5-漠-Γ-{[6-氣-1-(3_氟苯甲基、丨哚_3_基]羰基}_3H_ 螺[2-本并吱喃-1，4·-ρ辰唆]_3_嗣； 5-漠- Γ-({6-氣·1-[2·(3_氟苯基）_2_氧基乙基]_1Η•吲哚-3_ 基}羰基）-3Η-螺[2-笨并呋喃_丨，4，_哌啶]_3_酮； l’-({6-氯-1·[2-(2-氟笨基）_2_氧基乙基吲哚-3-基}羰 基）-3Η-螺[2-苯并呋喃^，斗，-哌啶]_3_酮； Γ-({6-氯-1-[2-(3,4·二氟苯基）_2_氧基乙基]_1Η-吲哚-3_ 基}幾基）-3Η-螺[2-苯并呋喃_丨，4，_哌啶]_3_酮； Γ-{[6-氯-1-(3-氟苯基哚 _3_基]羰基}_311_螺[2-苯 并呋喃-1，4'-哌啶]; Γ-{[6-氣-1-(2-氧基_2_哌啶_丨_基乙基兴m_啕哚_3_基]羰 基}-3H-螺[2-笨并呋喃qj，-哌啶]·3_酮； Γ-{[6-氣-1-(2-嗎啉_4_基氧基乙基）_m_㈤哚_3_基]羰 111532.doc -43 - 1312780 螺[2-苯并呋喃.Μ,·喊啶]_3·鋼； 2-{6-氯-3-[(3-氧基 _1Ή，3Η_螺[2_笨并唉 n，4、旅咬]-基德基]-m+朵小基}_N，N_二甲基乙酿胺； 2-{6-氣 _3-[(3_氧基_1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶]-l，_ 基）幾基]H卜朵小基}-Ν，Ν-二乙基乙醯胺； Γ-{[6·氯_1·(哌啶基羰基）-1Η-峭哚-3-基]羰基}-3Η-螺 [2-笨并吱喃-1，4’-嗓咬]_3_酮； {6-氯-3-[(3-氧基十氏紐·螺[2_苯并呋喃_14，_哌啶]]，_ 基）幾基]_1Η♦朵小基}醋酸第三丁醋； 氣小°比0基-1Η-+朵-3-基）幾基]-3Η-螺[2-苯并 呋喃-1，4'-哌啶]·3__ ; 1-[(6_氣-1_°比唆基-1Η-吲哚-3-基）Μ基]-5-氟-3Η-螺 [2-苯并呋喃-1，4L哌啶]_3_酮； 1’-({6·氣-1-[(2·甲基吡啶_4_基）甲基]_1Η·ρ?丨哚_3基}羰 基）-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喘· μ、旅啶]·3_嗣； Γ-({6-氯小[(6-氯吡啶_3基）甲基]_1Η•嘀哚冬基}羰基）_ 5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃- υ，-哌啶]_3_酮； l'-({6-氣-1-[(3_氯·6·甲基嗒畊-4_基）甲基]_1H_^哚-3_ 基}羰基）-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-3-酮； l'-{[6-氣-1-(吡啶_4_基甲基）_1Η_Ρ?ι哚-3_基]羰基}-5_氟-3Η_螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-3-酮； 氯-1-(2-吡啶-4_基乙基）_ιη-4丨哚-3-基]羰基}-5-敗- 3Η-螺[2-笨并味喃-丨，4，_喊啶]_3_酮； Γ-{[6-氣-1-(吼啶_4_基甲基）_m_啕哚_3_基]羰基}_3Η-螺 111532.doc •44- 1312780 [2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-3-酮； l’-{[6 -鼠-1-(2 -氧基-2-。比咬-2-基乙基）-lH-p?丨0朵-3-基]罗炭 基}-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮； -氣- l- [2-(5 -甲基-2-苯基-1，3-17亏 α坐-4 -基）-2-氧基乙 基]-1H-啕哚-3-基}羰基）-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌 啶]-3-酮； -氯-1-(0比咬-2-基甲基）-111-4丨0朵-3-基]幾基}-5 -氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-3-酮； ® 2-{6-氯-3-[(5-氟-3-氧基-1Ή,3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]-Γ-基）羰基]-1Η-蚓哚-1-*}-Ν，Ν-二曱基乙醯胺； 1’-({6-氯-1-[2-(二甲基胺基）乙基]-111-<哚-3-基}羰基）-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮； Γ-{[6-氣-1-(吼啶-3-基甲基）-1Η-啕哚-3-基]羰基}-3Η-螺 [2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮； Γ-{[6-氣-1-(吡畊-2-基甲基）-1Η-θ丨哚-3-基]羰基}-5-氟-g 3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮； l’-{[6 -氣-1-(°¾ 受-5 -基甲基°朵-3 -基]魏基}_5_ 氣 _ 3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮； 3-{6_ 氣-3-[(5-氟-3_氧基-1Ή，3Η-螺[2_苯并呋喃-1，4’-哌 σ定]_ 1 ’-基）艘基]ϋ朵-1-基}丙猜， {6·氯-3-[(5-氟·3_氧基·1Ή，3Η-螺[2·苯并呋喃-1,4’-哌 啶基）羰基]-1HW丨哚-1-基}醋酸第三丁酯； 氣-卜（2-嗎琳-4 -基-2_乳基乙基丨ϋ朵-3 -基]魏 基}-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮； 111532.doc -45 - 1312780 Γ-({1-[(4-苯曱基嗎啉-2-基）甲基]-6-氣-1Η-β哚-3-基} 幾基）-5 -氟- 3Η-螺[2_苯并咬喃_ι，4'-υ底咬]-3-酿I ; 氯-1-[(5-甲基異，号唑_3_基）甲基]-1Η-吲哚-3-基} 幾基）-5- IL -3Η-螺[2-苯并咬喃_ι，4’-喊咬]-3-酮； l’-({6-氯-卜[2-(4-甲基哌畊小基）_2_氧基乙基] 3-基}叛基）-5 -氟-3H-螺[2 -苯并吱味- i，4’·喊咬]-3-酮； Γ-{[6-氯-1·(吡啶-2-基甲基）_1H-吲哚-3-基]羰基}-3H-螺 [2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮； • Γ-({6-氣-l-[(5-環丙基-2-曱基_ι,3-噚唑-4-基）曱基]-1H- Θ丨哚-3-基}羰基）-5-氟-3H-螺[2-苯并嗅喃-1,4，-喊咬]-3- 酮； Γ-({6-氣-1-[(1-甲基-1H-咪唑_5_基）甲基]-1Η-Θ丨哚-3-基} 羰基）-5-氟-3H-螺[2-苯并嗅喃_丨，4，_喊啶]_3-酮； Γ-({6-氣-l-[(3-甲基異吒唑_5_基）甲基]_m、丨哚-3_基} 羰基）-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃_1>4ι_喊啶]_3_酮； 春 Γ-({6-氯-1-[(1，5-二曱基_1H•吡唑_3_基）甲基卜1Η_吲0朵_ 3-基}数基）-5 -氟-3Η-螺[2-苯并吱喃“，斗。底咬]_3_酮； 1 -({6-氯-l-[(3,5-二甲基異噚唑_4_基）甲基]_1H_<哚_3_ 基}氣基）-5 -氟- 3H -螺[2 -苯并吱喃_1，4'_^辰咬]_3__ ; l'-({6-氯-l-[(2,5-二甲基4,3^号唑·4_基）甲基 3-基}羰基）-5-氟-3H-螺[2-笨并呋喃_丨，4，_哌啶]_3_酮； l’-({6-氯-l-[(3-氟氧雜環丁烷（〇xetan)_3_*)甲基卜m_啕 嗓-3-基}叛基）-5-氟-3H-螺[2-笨并呋喝^喊唆]_3_酮； 1 -({6-氯- l-[(3-氟氧雜環丁烷_3_基）甲基卜1H_啕哚_3_ 111532.doc -46- 1312780 基}羰基）-3H-螺[2-苯并呋喃_丨，4，_哌啶]_3-酮； l’-[(6-氯-1-{[1·(曱氧基曱基）_環丙基]甲基哚 基）幾基]-5 -氟- 3H-螺[2-苯并吱喃底咬]_3_酮； [1-({6-氯-3-[(5-氟-3-氧基·1Ή，3Η4|、[2_苯并呋喃- u，-哝 啶]-Γ-基）羰基]-1Η-吲哚_丨_基}甲基）環丙基]乙腈； l'-[(6-氯-1-{[1-(甲氧基甲基）_環丙基]甲基}·1Η_吲哚_3_ 基）羰基]_3Η-螺[2_苯并呋喃哌啶]_3_酮； [1-({6-氯-3-[(3-氧基_1Ή，3Η·螺[2_苯并呋喃·丨，4，_哝啶]_ Γ-基）羰基]-1H-吲哚-:^基}曱基）環丙基]乙腈； Γ-({6-氯-1-[2-(四氫·2H_哌喃_4_基）乙基]-1H-啕哚_3_基} 羰基）-5-氟-3H-螺[2-笨并吱喃_丨，41_喊啶]·3_酮鹽酸鹽； Γ-({6-氯-1-[2-(四氫-2Η_哌喃_4_基）乙基]_1Η•⑷哚_3_基} 羰基）-3Η-螺[2-苯并呋喃_丨，41_哌啶]_3_酮； 2-({6-氯-3-[(5-氟 _3·氧基[2_苯并呋喃·14,^底 啶]-Γ-基）羰基]-1Η-吲哚-丨—基}曱基）嗎啉·4_羧酸第三丁 酯； 2-({6-氯-3-[(3-氧基-1Ή，3Η，[2_苯并呋喃·丨，4，-哌咬]_ Γ-基）羰基]-1Η-吲哚-丨-基}甲基）嗎啉_4_羧酸第三丁酯； 氯-1-(嗎.林-2-基甲基朵_3_基憤奸^襄-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]·3_酮二鹽酸鹽； 1 -{[6-氣-1-(嗎淋-2-基曱基）_1Hn3-基憤基卜3Η_螺 [2-苯并呋喃-1，4'-嗓啶]_3_酮鹽酸鹽； 2-{6-氣-3-[(5-氟I氧基_1凡扭_螺[2_苯并呋喘_1，4|_咬 啶]-1'-基）羰基]-1Η-吲哚·丨_基}乙醯胺； 111532.doc -47· 1312780 2-{6-氯-3-[(5-氟-3-氧基 _i，H，3H_s [2_苯并呋喃 _丨，4，_哌 咬M'-基）羰基]-1Η-吲哚-i_基卜N_甲基乙醯胺； 氯-1-(2-氧基-2-哌畊-i_基乙基）_1H_吲哚_3_基]羰 基}-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-丨，^哌啶]_3_酮； ^{[1-(3,5-二氟笨甲基哚-3_基]羰基卜5_氟·3Η_ 螺[2 -笨并咬喃-1，4'-味咬]_3_酮； 1-(1^1-(3,5-二氟苯甲基）_ιΗ_^ 哚 _3•基]羰基}_311_螺[2_ 苯并1r夫喃-1,4’-喊咬]-3-酮；
Ν，Ν·二乙基_2_{3_[(3_氧基_1Ή，3Η_螺[2_苯并呋喃n 哌啶]-Γ-基）羰基]-1Η·吲哚_1_基}乙醯胺；及 2-{6-氯 _5_ 甲基 _3_[(3_ 氧基 _1Ή，3Η-螺[2_ 笨并 m，4._ 喊咬Μ，-基）缓基]L小基}_擎_二甲基乙酿胺。 在某一個具體實施例中，本發明化合物 合物： 〜、F式（i_d)之化
CI-d) 其中
Rl 為 Η， 或為ci-6·烷基選擇性經CN取代， 111532.doc -48 - _78〇 或為芳基，5或6員雜芳基或磺醯基芳基，選擇性經 一或多個B取代， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： OW， CN， NRiRu， C3·6··^烷基，3至7員雜環烷基，芳基，或5或6員雜 φ 芳基，選擇性經一或多個B取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中Rb 為： C 1 -6-院氧基， NRiR"， 4至7員雜環院基，芳基，或5或6員雜芳基，選擇性 經一或多個B取代， 或R1及R3與連接之吲哚環一起形成一個5或6員雜環 基’其可經¢:(0)0-(^6-烷基或Cw-烷基取代； φ R 為一或多個Η，鹵，Cw烷基，Cu-烷氧基； R3 為 Η， 或為C 1 -烧基， 或為-(CO)-R。，其中 RC 為 Cl_6_ 烷基’或-(CH2)n-NRiRii ; R4 為一或多個Η，鹵，或Cw烷氧基選擇性經〇H取 代，或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或 二氧基橋； R5 為Η或芳基； 111532.doc -49- 1312780 B 為鹵，NH2，Cu-烷基選擇性經CNiCw烷氧基取 代，Cm-烷氧基，（^_6-鹵烷氧基，C3-6-環烷基， -qCOO-Cw烷基，-(CR^Rivv苯基，其中苯基選 擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵，Ci.6_烧基選擇性經CN或齒取代，C〖_6-烧氧 基；
RjRu為 Η，Cu-烷基，Cu-烷基-NR^Riv，-(CC^O-Cw 烷基，-CCCO-NR^Rb，烷基，-SCOh-Cu-烷基，-S(0)2-NRiURiv4〇H ;
Riu 及 Riv為 烷基； m 為1至6 ; n 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 在其另一個具體實施例中，
Rl 為 Η， 或（^-6-烧基選擇性經cn取代， 或-(CH2)m-Ra，其中i^^C3_6_環烷基，芳基，或5或 6員雜芳基’選擇性經一或多個選自下列之取代 基取代： 鹵，CN，Cu-烷基，Ci 6_烷氧基， 烷基，及苯基選擇性經鹵，Ci6_烷基，Cw鹵 烧基或Cl·6-烷氧基取代； 或-(CHJm-NRiRii， 或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中妒為芳基； 111532.doc -50- 1312780 R 為H’ *，或c〖_6-烷氧基； R3 為 Η， 或-(C〇)-Rc ’ 其中 r、Ci-6_烷基， 或Cn6-烷基； R 為Η或鹵； R 為Η或芳基；
Ri&Rii 為 Cw-烷基； m 為1至6 ; n 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 下列化合物為根據本發明之實例： 苯甲基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基）羰基]-3-苯基-3Η-螺 [2-苯并咬喃辰咬]; Γ-[(1-苯甲基_5_曱氧基_2_甲基-1H-W哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-笨并咬辰咬]; l’-[(l-{[2-(4-氯笨基）·ι，3·ρ塞唑 _4_基]曱基}-2-甲基-1H-啕哚-3-基）Μ基]-3Η-螺[2-苯并呋喃-丨/，-哌啶]; 1'-[(1-{[2-(4-氯苯基）-l，3-嘧唑 _4_ 基]甲基}_2_ 甲基-1Η-峭哚-3-基）羰基]-3Η·螺[2-苯并呋嚼-μ，-哌啶]; l'-{[2-甲基-1-({5-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯基]-L3-哼唑-4-基}甲基）-1Η-β卜朵-3-基]幾基}-3Η-螺[2-苯并吱α南_1，4'-味 啶]; 氟苯基）-5 -曱基- i，3_tr号 η坐 _4_基]曱基}_2_ 甲 基-1Η-4哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃哌啶]; lH532.doc -51 - 1312780 Γ-[(1-{[2-(4-異丙基苯基）-5-曱基-1，3-呤唑-4-基]甲基}- 2-甲基-1H-⑼哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 咬]; l'-[(l-{[2-(4-乙基苯基）-5 -甲基-1，3 -气0坐-4-基]曱基}-2_ 甲基-1H-峋哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]; 1，-[(2-甲基-l-{[5-甲基-2-(2-甲基苯基）-1,3-噚唑-4-基]甲 基}-111-4丨哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]; Γ-{[2-甲基-l-({5-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]-1，3-噚唑-ί 4-基}甲基）-1Η·吲哚-3-基]羰基}·3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌 啶]; Γ-{[2-甲基-1-({5-甲基-2-[2-(三氟甲基）苯基]-1，3-噚唑-4-基}甲基）-1Η-Μ丨哚-3-基]羰基}-3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]; l'-[(5-氯-1Η-喇哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌 啶]; Β Γ-[(1-曱基-1Η-啕哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’- 哌啶；1 ; Γ-(1Η-啕哚-3-基羰基）-3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4’-喊咬]; 2- [6-氯-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-Γ-基羰基）-1Η-吲哚-1-基]丙腈； 3- [6-氣-3-(1Ή,3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-Γ-基羰基）-1Η -丨ϋ朵-1 -基]丙猜， 4- [6-氯-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-Γ-基羰基）-1Η-ΗΙ 哚-1-基]丁腈； 111532.doc -52- 1312780 氯-l-[(3,5-二氟笨基）磺醯基]· 1H_啕哚_3_基}幾 基）-3H-螺[2-苯并吱喃-i，4，_略啶]; 聯苯-3-基羰基）-6-氣-1H-啕哚-3-基]羰基}-3H-螺 [2-苯并吱喃-1，4'-略唆]; Γ-[(1·聯苯-2·基-6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并 呋喃-1,4'-哌啶]; 1·-[(1-聯苯-2-基-6-氣-1Η-吲哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并 呋喃-1，4'-喊啶]; • l’-({6-氣-1-[(1，4-二苯甲基哌畊_2_基）曱基]_出_<哚_3_ 基}羰基）-3Η·螺[2-苯并呋喃-i，4i_哌啶]; 10-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-丨，-哌啶]·Γ_基羰基）_3,4_二 氫吡畊并[l，2-a]吲哚-2(1Η)-羧酸第三丁酯；及 Γ-({1-[3,5-二（三氟曱基）苯甲基]_6-氣_2_甲基_1Η_啕哚_ 3-基}lk基）-3Η-螺[2-苯并吱喃_ι,4，_喊咬]。 下列化合物為根據本發明之較佳實例： • 1·-[(1-苯甲基-2-甲基-1H_吲哚_3_基）羰基]_311_螺[2_苯并 呋喃-1,4’-哌啶]; 苯甲基-2·甲基-1H_吲哚_3_基）羰基]_6_氣·3H螺[2_ 苯并呋喃-1,4'-哌啶]; l'-[(2-甲基-1H-吲哚_3_基）羰基]_311_螺[2_苯并呋喃十心 哌啶]; Γ-[(1-苯甲醯基-2-甲基·1H_吲哚_3_基）羰基]_311_螺[2_苯 并呋喃-1,4'-哌啶]; 1 -{[2-甲基-1-(笨基磺醯基）_1H_吲哚_3_基]羰基卜3H_螺 111532.doc -53- 1312780 [2-苯并p夫η南-1，4'-P辰咬]; 1’-{[1-(環己基曱基）·2-曱基-1H_吲哚_3_基]羰基卜311_螺 [2-苯并p夫喃-1，4' -p辰咬]; 1 - {[1-(3-氟苯甲基）_2_甲基-1H_吲哚_3_基]羰基卜311_螺 [2-苯并咳π南_1，4'_味。定]; 1 -({2-甲基-1-[2-(三氟甲氧基）苯甲基]_1H吲哚_3_基}羰 基）-3H-螺[2-苯并呋喃_丨，41_哌啶]; 1 _{〇(3,5-二曱基苯甲基）_2_甲基_1H-啕哚_3_基]羰基卜 3H-螺[2-笨并呋喃-1，4，-哌啶]; 4 {[2甲基-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃心,^咬]],_基幾 基）-1H-吲哚-1-基]甲基}苯甲酸甲酯； 4 {[2甲基_3_(1Ή，3Η_螺苯并呋哌唆]基羰 基）_1Η4°朵-1-基]甲基}苯甲腈； 1 -{[1-(3,5-二氟苯甲基）_2_甲基_1Hn3_基]幾基}_ 3H-螺[2-苯并呋喃_丨，4，_哌啶]; 1 U1 (2-氣笨甲基）-2-甲基-1H-吲哚_3·基]羰基卜3Η·螺 [2-苯并呋喃哌啶]; 1⑴（2-甲氧基苯甲基）·2_曱基_1H-吲哚_3基]羰基}_ 3H-螺[2-笨并呋喃_丨，4，-哌啶]; ι’·αι#甲氧基苯甲基）-2_甲基_ih令朵_3_基]幾基卜 311_螺[2_苯并呋喃-1，4，-哌啶]; 1 [(1 {[2-(2_曱氧基苯基）-5 -甲基_l，3-吟唑_4_基]甲基}_ 2甲基1H叫卜朵-3-基）羰基]-3H-螺[2_苯并吱喃_ι，4，_哌 啶]; 111532.doc -54- 1312780 r-Kl·笨甲基-1H-吲哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃_ 1，4' -«»辰咬]; 氯-1H-W哚-3-基）Μ基]-3H-螺[2-苯并唉鳴_丨，4，_喊 啶]; N，N-二甲基-2-[3-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃 _M，_哌啶]_Γ_ 基羰基）-1Η-啕哚-1-基]乙胺； 2_甲基-1-[3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃_14，_哌啶]]，基羰 基）-1Η-吲哚-2-基]丁-1-酮； [6-氯-3-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃]，4、哌啶]]，_基羰基）_ 1H_吲哚-1-基]乙腈； 1 _{[6-氣-1-(3 -氟苯甲醯基）-1Η-吲哚_3_基]羰基》·3Η_螺 [2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]; 1 - {[6-氣-1-(2 -氟笨甲醯基哚_3_基]魏基卜3Η-螺 [2-苯并呋喃·1，4'-哌啶]; 1 - {[6-氣-1-(3,5-二氟苯甲醯基哚_3_基]羰基卜 3Η-螺[2-苯并呋喃_丨，4'_哌啶]; 1 -{[6-氣·1-(2,3-二氟苯甲醯基〇朵_3_基]羰基卜 311_螺[2_苯并呋喃-1,4’-哌啶]; 1 - {[6-氣小(3,5_二氟苯甲基）·1Η”引〇朵-3_基]幾基}_3Η· 螺[2_苯并呋喃-1，4'-哌啶]; 1 {[6-氣-1-(3_氟苯甲基>1H•峭哚基]羰基卜3H_螺[2_ 苯并呋喃-1，4’-哌啶]; {[6氣1-(2·氧基_2-哌啶·ι_基乙基）_1H_峭哚_3_基]羰 基卜311_螺[2·苯并呋喃-1,4’-哌啶]，· I11532.doc -55- 1312780 ^{[6-氯-1-(2-嗎啉_4-基-2-氧基乙基）-1Η-啕哚-3-基]羰 基}-311-螺[2-苯并吱喃_1，4'_喊咬]; 2_[6-氣-3·(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，-旅啶]-Γ-基羰基）-1Η-4嘴二甲基乙醯胺； 2 [6-氣-3-(ι'η，3Η-螺[2-苯并吱畴- l〆'-*1 底咬]-1'-基幾基）-出’°朵-1-基]-队义二乙基乙醯胺； ^{[6-氯-l_(哌啶-卜基羰基）·1Η_峭哚-3_基]羰基卜3H-螺 [2-苯并呋喃-Μ1-哌啶]; [6-氣-3-(ΐ，Η，3Η·螺[2_苯并呋喃]，哌啶]_!，-基羰基）_ 1Η-115丨味-1·基]醋酸第三丁酯； 氣-1_(3,5_二氟苯基）_m-啕哚-3-基]羰基}-3H-螺 [2-苯并呋喃_1，4，_哌啶]; Γ-{[6-氯氟苯基哚-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯 并呋喃-1，4，-哌啶]; 2 [6 -氣- 3- (i’h，3H -螺[2 -苯弁咬喃-1,4’-^ 咬]-1’-基数基）-1H-W哚-^基]_丨_(2_氟苯基）乙酮； Γ-[(6-氯-i_吡啶_2_基-1H-吲哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并 ρ夫喃-1，4'-吸咬]; P-U6-氣-1-(吡啶-4-基甲基）-1Η-啕哚-3-基]羰基}-3Η-螺 苯并呋喃-1，4，-哌啶]; 2_[6-氣-3-(1，η，3Η-螺[2-苯并呋喃·1，4'_哌啶]-Γ-基羰基）-1Η_叫丨哚-1_基]_丨_吡啶_2-基乙酮； P-US-氯-i_(吡啶-3_基甲基）_1H_叫丨哚-3-基]羰基}_3H-螺 [2-笨并呋喃-1,4，-哌啶]; 11 l532.doc -56- 1312780 l'-{[6-氯-1-(吡啶-2-基甲基）_1H•峭哚·3基]羰基卜3Η·螺 [2-苯并啥°南-1，4'-喊咬]; 氯-1-(吡畊_2-基甲基）_1Η•吲哚_3_基]羰基 [2-苯并p夫α南-1，4'-略咬]; 1'-{[6-氣_1-(嘧啶-5-基甲基）_1Η_4丨哚_3•基]羰基卜311_螺 [2-苯并ρ夫喃-1，4'-略咬]; 2-[6·氣-3-(1Ή，3Η_螺[2-苯并呋喃_Μ·_哌啶]_Γ·基羰基）_ 1Η-吲哚-1-基]-Ν，Ν_二甲基乙胺； ® l'-{[6-氣-1-(2-氧基-2-哌畊_ι_基乙基）_1Η•啕哚_3_基]羰 基}-3仏螺[2-苯并呋喃_ι，4，_哌啶]; Γ-({1-[(4-苯甲基嗎啉_2_基）甲基卜卜氣^士啕哚〇_基} 羰基）-3Η-螺[2-苯并呋喃_ι，4'_旅啶]; l'-({6-氣-1-[(5-甲基異噚唑·3·基）甲基]_1Η·ρ5丨哚_3_基} 擬基）-3Η-螺[2-苯并吱0南_1，4，_喊唆]; l'-({6-氣-1-[2-(4-甲基哌畊-!•基）_2_氧基乙基]-1Η-Θ丨哚-g 3-基}数基）-3H-螺[2-苯并吱锋_1，4’-喊咬]; 4-(1-{1-[(2-環丙基-4-甲基環戊-1，4-二烯-1-基）甲基]-6-曱基-1H-茚-3-基}乙烯基）_2，，3|_二氫螺[環己烷-1，1，-茚]; Γ-({6-氣-1-[(1-甲基_1H-咪唑_5基）曱基哚 _3-基} 羰基）-3H-螺[2-苯并味喃_ι,4，-喊咬]; l'-({6-氣-l-[(3-甲基異噚唑-5-基）曱基]-1H-峭哚-3-基} 幾基）-3H-螺[2-苯并吱味_1，4'_成咬]; Γ-({6-氣-1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基）甲基]-1H-⑼哚· 3-基}幾基）-3H-螺[2-苯并咬喃α定]; 111532.doc •57· 1312780 1 -({6-氯-l-[(3,5-二甲基異哼唑_4基）甲基卜1H、丨哚_3· 基m基）_3Η·螺[2-笨并嗅„南]，4，•旅唆]; 1|-({6-氣-1_[(2’5·二甲基十^号唾冬基）甲基].令朵_ 3-基}幾基）-3H-螺[2-笨并p夫喃.Μ，·旅唆]; 1’-({6_氯-l-[(3-氟氧雜環丁烷（〇xetan)_3_基）甲基卜ih_啕 哚-3-基}羰基）-3H-螺[2·苯并呋喃·丨，4，哌啶]; 1 -[(6-氯-1-{[1-(甲氧基甲基環丙基]曱基卜1H吲哚-3_ 基）幾基]-3H-螺[2-苯并吱喃_ι，4,_喊咬]; (1·{[6-氯-3-(1’Η，3Η-螺[2_苯并呋喃哌啶]_丨，基羰 基）-1Η_吲哚-1-基]甲基}環丙基）乙腈； Γ-({6_氯-1-[2-(四氫_2Hj喃_4_基）乙基卜m_吲哚_3-基} 羰基）-3H-螺[2-苯并吱喃_1，4，_喊唆]; 2-{[6-氣-3-(1’11，31^螺[2-苯并呋喃_1，4|-哌啶]-1'-基羰 基）-1Η-峭哚-1-基]甲基}嗎啉_4_羧酸第三丁酯； Γ-{[6-氣-1-(嗎啉-2-基甲基哚_3_基]羰基}·3Η-螺 [2_苯并吱畴-1，4'-味咬]鹽酸鹽； 2-[6-氯-3-(1’^1，311-螺[2-苯并呋喃_1，4，-喊啶]-1'-基羰基）-lH-Hj哚-1-基]-Ν-[2-(二曱基胺基）乙基]乙醯胺； 2-[6-氯-5-甲基-3_(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-Γ-基羰基）-1Η-4哚-卜基]-Ν，Ν-二甲基乙醯胺； 2-[6-氯-3-(1'11，311-螺[2-苯并吱嚼-1，4’-被咬]-1’-基幾基）-1Η-吲哚-1-基]乙醯胺； 2-[6-氯-3-(lΉ，3H-螺[2-苯并吱<»南-l，4'-喊唆]-l'-基幾基）-lH-呻哚-l-基]-N-[2-(甲基胺基）乙基]乙醯胺； -58- 111532.doc 1312780 N_(2-胺基乙基）_2_[6_氣 _3_(1Ή3Η，[2_笨并呋喃 '4，· 喊疋]-1 _基羰基）_1Η_吲哚小基]乙醯胺； [6氯3-(1’11，311_螺[2_苯并呋喃_1，4,_(1辰啶]_1|_基羰基）_ 1Η-+朵小基]乙胺； [6氣3-(1’11，311_螺[2_苯并呋喃_1，41_旅啶]_11-基羰基）_ 1Η-4 % 基]-Ν-曱基乙胺； [6氯3-(1,Η，3Η_螺[2_苯并呋喃-1,4'-哌啶]-1'-基羰基）-1Η-<Ή-ΐ_基]_Ν_甲基乙醯胺； 1 _{[6-氣嗎啉_4_基乙基）_ιΗ_吲哚·3•基]羰基卜3Η_ 螺[2_苯并呋喃-1，4'-哌啶]; 1 {[6-氣嗎啉_4基丙基）_ιΗ吲哚_3•基]羰基卜3Η_ 螺[2_苯并呋喃-1，4，-哌啶]; 1 -{[6-氣-1气環氧乙烷_2_基甲基）_ιΗ-峭哚_3_基]羰基卜 3Η_螺[2·苯并呋喃-1，4，-哌啶]; 2-[6-氣·3-(1，Η，3Η•螺[2-苯并呋喃-14，·哌啶]],_基羰基） 基]乙醇； 1 -({6-氯- i-[(2_甲基吡啶_4_基）甲基卜1H_峭哚_3·基}羰 基）-3H-螺[2·笨并呋喃·丨，4，_哌啶]; 1 -({6-氣哌啶基甲基]_m-啕哚_3_基}羰基）_ 3H-螺[2-苯并呋喃。，^哌啶]; 2-[6-氯-3-(1，Η，3Η·螺[2_苯并呋喃]〆，—哌啶]_〗，_基羰基）_ 1Η-Θ丨哚-1-基]_Ν-羥基乙胺； 1 - {[6-氯-1-(四氫-2Η-哌喃_4_基甲基）-1Η-峭哚-3-基]羰 基}-311-螺[2-苯并呋喃喊幻； 111532.doc -59· 1312780 1·-({6-氣-1-[(1-甲基吡咯啶小基）甲基哚_3_基} 羰基）-3H-螺[2-苯并呋喃·丨，4,_哌啶]; Γ-[(6-氣- l-{[(3S)-!_甲基哌啶_3·基]甲基}_1H-吲哚_3_ 基）叛基]-3H-螺[2-苯并吱喃_丨，4，_喊咬]; 氯-1-〇比咯啶_3_基曱基吲哚_3_基]羰基}_3H_ 螺[2-苯并唉喃-I〆％辰咬]; 氣-1-[(2S)-比咯啶_2_基曱基]_1Η·啕哚_3_基}羰 基）-3Η-螺[2-苯并呋喃_14,_哌啶]; Γ-[(6-氯·2·甲基-1Η-吲哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋 喃-1，4匕哌啶]; Γ_(1，2,3,4-四氫吡畊并[l，2-a：Hl 哚-10-基羰基）-3Η-螺[2_ 苯并吱味-1，4，-哌啶]鹽酸鹽； 1 _[(2_甲基-1，2,3,四氫吡畊并[l，2-aH丨哚-10-基）幾基卜 3H_螺[2_笨并呋喃-1,4，-哌啶]; 1 -[(6-氣-2-甲基-1H_吲哚_3•基）羰基]_311_螺[2苯并呋 °南-1辰咬]; N-{2-[6-氣_3_(rH，3Hjf [2_苯并呋喃_丨，4,_哌啶，-基羰 基MH-Wn•基]乙基}乙醯胺； N-{2-[6-氣-3_(1，H，3H」f[2_苯并呋喃·Μ,_哌啶，-基羰 基卜11^’·1-基]乙基}曱磺醯胺； Ν-{2_[6·氣-3_(1’11，311-螺|>苯并呋喃_1，4，_哌啶]_1,_基羰 基）-1Η-β哚]•基]乙基}_Ν_甲基乙醯胺； Ν-{2_[6·氯-3-(1，Η，3Η-螺[2-笨并呋喃-丨，4，·哌啶Η，_基羰 基） ；丨木-1·基]乙基}_Ν-甲基甲磺酸胺； 111532.doc •60- 1312780 l’-[(6-氯-1-{[(2S)-1-甲基吡咯啶_2·基]甲基卜1H•峭哚_3· 基）幾基]-3Η-螺[2-苯并咬味-1，4’-喊咬];及 l'-[(6-氯-1-{[(2R)-1-甲基吡咯啶_2_基]甲基}·ΐΗ·β 哚·3_ 基）幾基]-3Η-螺[2-苯并吱喃_1，4'-旅咬]。 在某一個具體實施例中，本發明化合物為下式⑴e)之化 合物：
R 為Η， 或為Cn烧基選擇性經CN取代，
或為磺醯基芳基， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： OR* , CN , ， C3、6'環烷基，3至6員雜環烷基，芳基，。、 芳基，選擇性經一或多個B取代， 或5或6員雜 或為-(CHKCOhRb，其中…為： Α'6'烷氧基， 111532.doc -61 - 1312780 NRiRii , 5或6員雜環烷基，芳基，或 經一或多個B取代， 或6員雜芳基，選擇性 r2 為—或多個Η，函，烷基； R3 為 Η， 或為Ci.6_院基， 或為-(CO)-Rc，其中Rc為： Cl-6-院基，
•(CH2)n-NRiRii » R4 馬一或多個 一 1_6_燒氧基選擇性經OH取 -一' s，4干 I工界王、/Γ1 代，或二個R4可與連接之芏iS2 . 炙本％—起形成一個氧基或 R6 —氧基橋； 為Η ; Β 為鹵，CN，Cw烷基選擇性經氧基取
代’ Ct-6-烷氧基’ c丨-6-鹵烷氧基，C3-6-環烷基， -0(0)0-0^.6 -烧基’ -(〇ην)η-苯基，其中苯基選 擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵，<^·6-烷基選擇性經CN或鹵取代，Cw-烷氧基； RlRn為 Η，Cw 烷基，Cw 烷基-NRniRiv，-CCCO-Cm-烷 基，-SCOh-Cu-烷基，或 OH ; 111|1及尺1"為11或(1；1.6-烧基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 111532.doc -62- 1312780 本發明化合物為式（j_e) 另外’在某一個具體實施例中 之化合物，其中 R1 為Η， R2
R3 或 _(CH2)m-Ra，其中 Ra 為 或5或6員雜芳基， 或-(CHJm-NRiR^， 或-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 為一或多個Η或鹵； 為Η， 或6員雜環烷基，芳基， 為5或6員雜環烷基； 或為Cw烧基； R4 為一或多個Η或鹵； R6 為 Η ; R及R為Ci.6_燒基； m 為1至6 ; η 為0至4 ;
及其醫藥可接受鹽。 下列化合物為根據本發明之實例： 1 _[(6-氣-1Η-吲哚_3_基）幾基]螺屮苯并呋喃_3,4，•哌 啶]; 笨甲基-2-甲基-1H-蚓哚-3-基）羰基]螺[卜苯并呋 喃-3,4’-唆突]; 1 基幾基）嫘[1-苯并呋。南-3,4，-嗓啶]; ^[(6-氯'5-氟-1Η_啕哚-3-基）魏基]螺[1-苯并呋喃_3,4，_ 哌啶]; 111532.doc -63- 1312780 2- [6 -氣- 3- (1Ή-螺[1-苯弁咬。南-3,41^底咬]-1'-基幾基）-111-°朵-1 -基]- N，N -二甲基乙胺， Γ-{[6-氯-1-(2-吡咯啶-1-基乙基）-1Η-β哚-3-基]羰基}螺 [1-苯并吱喃-3,4'-喊啶]; 3- [6-氣-3-(1'11-螺[1-苯并咬喃-3,4|-喊咬]-1'-基幾基）-111-丨D朵-1 -基]-Ν，Ν-二甲基丙-1 -胺， Γ-{[6-氯-1-(2-嗎啉-4-基乙基）-1Η-Μ丨哚-3-基]羰基}螺[1-苯并ρ夫喃-3，41 -»辰咬];
2-[6-氯-3-(1Ή-螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶]-Γ-基羰基）-1Η-D朵-1 -基]-Ν，Ν-二乙基乙胺， 1'-({6-氣-1-[2-(1Η-吡咯-1-基）乙基]-1Η-吲哚-3-基]羰基} 螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶];及 -乳-1-(2-氧基-2-旅唆-1 -基乙基）-1Η-ρ5ΐ π朵-3 -基]幾_ 基}螺[1-苯并呋喃-3,4’-哌啶]。 在某一個具體實施例中，本發明化合物為下式（I-f)之化 合物
111532.doc 64-
1312780 R1 為Η， 或為Cn烧基選擇性經cn取代， 或為磺酿基芳基， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： ORi， CN， ， C3-6-環烷基，3至6員雜環烷基，芳基 雜芳基，選擇性經一或多個B取代"， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 Rb 為.
Ci-6-燒氧基’ 取1!^， 6員雜環烷基，芳基，或5或6員雜芳^ 經一或多個B取代， R2 . 為一或多個Η，鹵，Cu-烷基； 汉3 V, r 為Η， 或為C 1.6-烧基， 或為-(CO)-Rc，其中Rc為： C 1-6-烧基5 '(CH2)n-NRiRii » 為一或多個Η，函，或Cl-6_烷氧基選擇 代，或二個R4可與連接之笨環一起形成-^ 二氧基橋； 為齒，CN，Cw烷基選擇性.CN*Ci 111S32.d〇c 或5或6員 ’選擇性 性經OH取 -個氧基或 •烷氧基取 -65- 1312780 代，C丨·6-烷氧基，Cu-鹵烷氧基，C3-6-環烷基， -CCCOO-Cu-烷基，-(CRinRiv)n-苯基，其中苯基選 擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵，Cn-6-烷基選擇性經CN或鹵取代，CN6-烷氧 基； Ιΐϋ1為 Η，C!_6-烷基，Cu-烷基-NRiURiv，-(:(0)-(^.6-烷 基 ’ -S(0)2-Ci_6-烧基，或 OH ;
Rni及Riv為烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 此外，在某一個具體實施例中，本發明化合物為式（i_f) 之化合物，其中 R1 為Η ; R2 為一或多個Η或鹵； R3 為 Η， r4 為一或多個Η或鹵； 及其醫藥可接受鹽。 下列化合物為根據本發明之實例： 5-溴-1抓㈣_3_ “基）螺卜卜4
酮；及 ，取疋]-2(1H 嗓-3,4’-哌啶]_ 下式（I-g)之化 5-漠-Γ-[(6-氣 _1H•吲 木 3 -基）_厌基]螺[4 2( 1H)-嗣。 在某一個具體實施例 j中’本發明化合物為 111532.doc _ 66 · 1312780 合物
其中 R1 為Η， 或為Cm-烷基選擇性經CN取代， 或為磺醯基芳基， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： OR1， CN， NRiRii ’ c3_6-環烷基，3至6員雜環烷基，芳基，或5或6員 雜芳基，選擇性經一或多個B取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中…為：
Cw烷氧基， NRiRH， 6員雜環烷基，芳基，或5或6員雜芳基，選擇性 經一或多個B取代， R2 為一或多個Η，鹵，Cw-烷基； R3 為 Η， 111532.doc •67· 1312780 或為4-6-烷基， 或為-(CO)-Rc，其中…為： Ci-6·烧基， -(CH2)n-NR,Ru » R4 為一或多個Η，鹵，或Cl十烷 刊签選擇性經OH取 代，或二個R4可與連接之苯環— ^ 起形成一個氧基咬 二氧基橋； 次
B為自，CN，Cw烧基選擇性經CN或Cl^氧基取 代’ Cw-烧氧基，Cl_6_鹵炫氧基，C3 6•環烧基， -C(0)0-Cl_6-烷基，_(CRiiiRiV)n苯基，其中苯基選 擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 函’ Cn烧基選擇性經CN或鹵取代，Ci 6_烷氧 基； R1 及 R11為 Η，Cw 烷基 ’ Cu6-烷基-NRUiRiv，-0(0)-(^4-烷 基 ’ -SCOh-Cw-烷基，或 oh;
Rm及Riv為HSCw烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 此外，在某一個具體實施例中，本發明化合物為式（I-g) 之化合物，其中 R1 為Η或， -(CH2)m-Ra，其中Ra為芳基； R2 為一或多個Η或鹵； 111532.doc -68- 1312780 R3 為 Η， 或C ι_6_烧基； R4 為 Η ; R6 為 Η ; 及其醫藥可接受鹽。 下列化合物為根據本發明之實例： (SS，RR)-1’-[(1-苯甲基-2-甲基-1Η-吲哚-3-基）羰基]-3\5’-二甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮； (RS，SR)-l’-[(6-氣-1H-啕哚-3-基）羰基]二甲基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮； (RS，SR)-1'-[(1-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）羰基]-3'，5'-二甲基- 3H -螺[2-苯弁咬喃-1，41 -p瓜π定]-3-嗣；及 (11*，3'11,5’8)-1'-[(1-苯甲基-2-甲基-111-啕哚-3-基）羰基]-3’，5'-二曱基-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮。 在某一個具體實施例中，本發明化合物為下式（I-h)之化 合物
其中 R1 為 Η， 111532.doc -69- I3i278〇 或為Ck焼基選擇性經cn取代， 或為磺醯基芳基， 或為-(CH2)m-Ra，其中 : OR1 , CN， NVRii，
C3-6_環烷基’ 3至6員雜環烷基，芳某 芳基’選擇性經一或多個B取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其 *Rb 為： Ci-6·烧氧基’ 或5或6員雜 NRiR' R2 R3 6員雜環烷基，芳基，或5或6員雜芳基 經一或多個B取代， 為一或多個Η ’鹵，Cw-烷基； 為Η， 選擇性
或為Ci_6-烧基， 或為-(CO)-Rc，其中Rc為： C 1 -6-烧基， '(CH2)n-NRiRii ^ 為一或多個H’鹵，或Cl·6·烷氧基選擇性經〇H取 代’或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或 二氧基橋； 為Η或Ci_6-烧基；為 CH2或 c = o ;
Ul532.d〇c -70- 1312780 B 為函，CN，Ci-6-烧基選擇性經〇]^或Cn烧氧基取 代’ Cm-烷氧基，Cm-鹵烷氧基，c3-6•環燒基， -0(0)0-(^.6 -烷基’ -(CR出Riv)n-苯基，其中笨基選 擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵，Cw烧基選擇性經CN或鹵取代，q 6_院氧 基； R1及 RugH ’ Cw烷基，Cw-烷基-NRiuRiv，_c(〇)_ Ci-6-烷基，-SCOh-Cu-烷基，或 〇H;
Rin及Riv為Η或Cu-烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 此外，在某一個具體實施例中，本發明化合物為式（丨—h) 之化合物，其中 R1 為 Η， 或為-(CH2)n-(C0)-Rb，其中 1^為]^1^11“ ； R2 為一或多個Η或鹵； R3 為 Η ; R4 為 Η ; r8 為 ^*(^-6-烷基； X 為（：112或0 = 0; R1及Ru為Η或Cw烷基； 及其醫藥可接受鹽。 下列化合物為根據本發明之實例： 111532.doc •71 · 1312780 [-[(ό-氣-1H-吲哚-3-基）羰基]螺[異⑷哚-1，4，-哌啶]-3(2H)，； 1 -[(6-氣-1H-峭哚·3-基）幾基]-2-曱基-2,3-二氫螺[異4 °朵-1，4’-β展咬]; ^[(6-氯-1Η-啕哚-3-基）羰基]_2,3·二氫螺[異吲哚-1，4，-哌啶];及 2_{6-氣-3-[(3-氧基-2,3-二氫-1Ή-螺[異吲哚-1，4，-哌啶]- Γ-基）数基]-1H-W哚-1-基曱基乙醯胺。 本發明亦包括式⑴，（I_a)，（I_b)，（I_C)，（I_d)，（I_e)，（I_f)， (I-g)或（I-h)之化合物用於預防或治療痛經，高血壓，慢性 心臟衰竭，血管加壓素之不當分泌，肝硬化，腎病徵候 群，強迫觀念強迫行為違常，焦慮及抑鬱違常之用途。 本發明亦包括一種包含式⑴，（I a)，（I b)，（I c), (I d)， e)，（I-f)，（I-g)或（I_h)化合物之醫藥組合物，該醫藥組合物 可用於對抗痛經，高血壓，慢性心臟衰竭，血管加壓素之 不田刀泌，肝硬化，腎病徵候群，強迫觀念強迫行為違 常，焦慮及抑鬱違常。
物之用途。 ,(I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I.f), 備一種可用於對抗痛經，高血 壓素之不當分泌，肝硬化，腎 ，焦慮及抑鬱違常之藥
下式（II)之化合物 ’本發明化合物可根據一種包含 111532.doc -72- 用書替換頁(98年2月） 2^8〇5〇丨2號專利申請案 中文說明 H0
-RJ R‘ Π 與式α-η化合物反應之步驟，其中A，R1，R2&R3如上述定 義’以獲得式（I)化合物之方法製造。 在另一個具體實施例中，本發明化合物可根據一種包含 下式（III)之化合物
A
與式R]-Y之親電子化合物反應之步驟，其中ri, r2&r3 如上述定義，γ為鹵，較佳為汾或^，以獲得式⑴化合物 之方法製造。 在另一個具體實施例中，本發明化合物可根據一種包含 下式（IV)之化合物
A
與式HNRf之胺反應之步驟，其中R丨，R2, R3, R^Rii如 上述定義’以獲得式（I)化合物之方法製造。 本發明式（I)，（I-a)，（I-b)，（I-c)，（Id)，（I-e)，（I-f), (ΐ-g)或 Π1532-980227.doc -73- 1312780 (I-h)化合物之製備較詳細述於下列一般方案a，b及c中， 其中R，R，r3及A如上述定義：
一般方案A
一般方案A
式⑴化合物可經由一種吲哚3_羧酸（π)及一種螺哌啶（A_ Η)間醯胺偶合而製備。吲哚3_羧酸（π)為商業上可得或輕 易使用一種J. Med. chem 34，14〇中所述之程序製 備。或者，彼等可依據下述一般方案D製備。螺哌啶衍生 物A-Η為商業上可得或可使用商業上可得之起始物質及習 知方法製備。⑻群之螺㈣A_H可如__般方案£中所述製 備。一般方案A進一步以下述實例丨至24, 34, 39_43, 66 7(): 77-80及123-126所述之一般方案及程序I例示。
一般方案B
A
Rl~B(〇h)2
一般方案B 111532.doc 式（Ϊ)中R不為Η之化合物可由 一種啕哚衍生物（111)(式⑴ -74-
_ 025012號專利申請案 文說明書替換頁(98年2月） 中R1為Η之化合物）經N-去 質子化’然後以一種親電子反應 物R -Υ(其中Υ為一種離去基）處理，其為商業上可得或輕 易根據此技藝中眾所周知之方法及商業上可得之起始物質 製備。或者，化合物（I)可由一種吲哚衍生物（ιπ)與一種晒 酸W-BCOH)2使用一種過渡金屬催化劑如Cu(〇Ac)2在吡 啶，分子篩及空氣存在下於二氣曱烷中偶合而製備。衍生 物（ΠΙ)係使用一般方案A中所述之方法製備。一般方案b進 一步以下述實例 46 至 65, 81 至 87, 93-103, 133_136, 142_ 144, 150-154, 161-168, 170, 172-175, 180, 182, 183, 188-193, 195-197, 201-203, 220, 224, 228-247, 253-260, 263, 266，及267之一般方案及程序Π及m，及一般方案及程序 V (例如實例 104-115，1 17, 204-212)，VI (例如實例 155_ 157, 222，223，225，226)，VII (例如實例 88_92，128-132 137-141，145-149, 158, 214-218, 221)及 VIII 例示。
一般方案C
一般方案C 式（I)中R3為醯胺（-CONR^Rii)之化合物可經由—種叫丨〇朵2_ 羧酸（IV)及一種胺NHRiRii間醯胺偶合而製備。丨嗓2_叛酸 衍生物（IV)係輕易使用商業上可得之起始物質及習知方法 111532-980227.doc -75- 1312780 製備。一般方案c進一步以下述實例24至33之一般方案及 程序IV例示。
—般方案D
NaH/RLY
一般方案D 一種啕哚衍生物（Va)以三氟醋酸酐於DMF中處理，獲得 中間物（VI) ’其可以氫氧化鈉水溶液水解，獲得3•羧酸 °朵衍生物（Ila)。或者，（vi)可與一種親電子反應物尺1_¥反 應，獲得（VII)，然後其以NaH/HW於DMF中轉化為對應之 羧酸衍生物（lib)(參見 J· 〇rg, Chem·，1993，10, 2862)。中間 物（vii)另可由一種吲哚衍生物（Vb)以三氟醋酸酐於dmf , 二氣甲烷，或1，2-二氣乙烷中處理而獲得。一種適合鹼之 加入可能有利。
一般方案E 111532.doc •76· 1312780
一般方案E 一種溴苯基乙腈衍生物（VIII)環化，獲得一種4-溴芳基-2-氰基哌啶衍生物（IX)。氰基使用標準官能基轉變作用轉 變為一個疊氮基羰基，獲得一種式（X)之化合物。在甲苯 中加熱時，一種疊氮化物（X)進行一種柯替氏（Curtius)重 排。在使用第三丁基鋰在-l〇〇°C進行溴-鋰交換後捕捉粗中 間物異氰酸酯，形成一種式（XI)之内醯胺。N-去保護獲得 螺哌啶（XII)。或者，内醯胺（XI)可以N-烷基化，獲得内醯 111532.doc -77- 1312780 胺（xv)。在N•去保護後’内醯胺（XI)及（XV)分別使用標準 條件還原，獲得螺哌啶（XIV)及（XVI)。 下列—般程序I至VI〗I用於例示本發明化合物根據一般方 案A至c製備之實例。 下列—般程序I為一個本發明化合物根據一般方案A製偫 之實例。
一般程序I
一般程序1_醯胺偶合： 在一種巧哚-3-羧酸衍生物（1毫莫耳）於1〇毫升CH2Ci2中 之攪拌溶液内加入（1.3毫莫耳）EDC , (1 3毫莫耳）H〇Bt， (1.3毫莫耳）Et3N，及（1毫莫耳）胺衍生物。混合物在室溫授 拌過夜，然後倒於水上，以CI Na2S04乾燥，在真空中濃縮。 得標題化合物。 以CH2C12萃取。合併之有機相以 縮。急驟層析或製備性HPLC獲 下列一般程序II及III為本發明化合物根據一般方案B製
備之實例。 一般程序II 111532.doc -78- 1312780
一般程序II :
在30毫克（〇.〇9毫莫耳甲基-1H-峭哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃_丨,4，·哌啶](其製備述於實例43)於3毫升 DMF中之攪拌溶液内加入4毫克（〇 1〇毫莫耳）NaH(60%於油 中）。混合物在室溫攪拌30分鐘，然後親電子反應物Ri_ Y(0.15毫莫耳）加入。混合物再授拌丨8小時，然後倒於水 上’以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以Na2s〇4乾燥，在真 空中濃縮。以製備性hplc純化，獲得對應之衍生物。
一般程序III
一般程序III : 在20毫克（0.054毫莫耳）ι’·[(6 —氣-丨^峭哚_3_基）羰基]螺 [1-苯并呋喃_3,4’-哌啶](其製備述於實例77)於3毫升DMF中 之攪拌溶液内加入8_8毫克（0.U毫莫耳）NaH(6〇%於油中）。 此。物在至溫攪拌3〇分鐘，然後親電子反應物rI_y(〇 〇8毫
111532.doc -79- 1312780 ........:::.......... .............. 莫耳）加入。混合物在60t再授拌18小日夺，然後倒於水 上，以醋酸乙醋萃取。合併之有機相以Ν^〇4乾燥，在真 空中浪縮。以製備性HPLC純化，獲得對應之衍生物。 下列一般程序IV為本發明化合物根據一般方案c製備之 實例》
一般程序IV
一般程序IV : 在6-氯-3-[(5-氟-3-氧基- l’H，3H-螺[2-苯并呋喃·丨^匕哌 啶]-Γ-基）羰基]-1Η-吨哚-2-羧酸（1毫莫耳）（其製備述於實 例24d)於10毫升CHWl2中之攪拌溶液内加入（1 3毫莫 耳）EDC ’（1.3毫莫耳）HOBt，（1.3毫莫耳）Et3N，及（1毫莫 耳）胺衍生物（其中R1及Ru如上述定義）。混合物在室溫授掉 過夜’然後倒於水上，以CH2C12萃取。合併之有機相以 NaJCU乾燥，在真空中濃縮。急驟層析或製備性HpLc押 得標題化合物。 下列一般程序V至VIII為本發明化合物根據一般方案B势 備之實例。
一般程序V 111532.doc •80- 1312780
一般程序v : 在一種啕哚衍生物（ΙΙΙ)(0·079毫莫耳）於2毫升DMF中之 攪拌溶液内加入NaH(0.1〇毫莫耳，60%於油中）。混合物在 室溫攪拌30分鐘，然後親電子劑ri_y(〇15毫莫耳）加入。 混合物再攪拌18小時，然後倒於水上，以醋酸乙酯萃取。 合併之有機相以Na2S〇4乾燥，在真空中濃縮。以製備性 HPLC純化，獲得對應之衍生物。
一般程序VI
一般程序VI-芳基偶合：
n C.u(OAc)2, p比咬 分子篩， ch2ci2 R1—B(〇H)2 在吲哚於二氣甲烷中之溶液内加入無水Cu(〇Ac)2(2當 量），蝴酸（3當量）及"比咬（4當量），反應混合物在室溫於〇 4 nm分子篩存在下在開放於空氣之氣壓下攪拌16小時。經去 鐵鎳鋁合金（decalite)過遽，以二氯甲烧洗，濃縮，獲得粗 111532.doc -81 - 1312780 產物，其以矽膠層析（己烷/醋酸乙酯）純化，獲得所欲產 物。
一般程序VII及VIII
一般程序VII-醢化： 吲0木於無水DMF中之溶液以氫化鈉（1 ,〇5當量）處理，在 室溫攪拌15分鐘，然後以醯基氣（11當量）處理，在室溫攪 拌2小時。以製備性HPLC純化’獲得所欲產物。 一般程序VIII-磺醯化： 弓丨》朵於無水DMF中之溶液以氫化鈉（1.05當量）處理，在 室溫攪拌15分鐘，然後以磺醯基氣（1·!當量）處理，在室溫 攪拌2小時。以製備性HPLC純化’獲得所欲產物。 結果-Via活性 材料及方法： 人類Via受體係由總人類肝RNA經RT-PCR選殖。在定序 以確認放大序列之同一性後’密瑪序列於一個表現載體中 次選殖。為測定本發明化合物對於人類V1 a受體之親和 力’進行結合研究。細胞膜係由短暫以該表現載體轉感染 及生長於20升發酵桶中之HEK293細胞以下列方案製備。 5 0克細胞再懸浮於3 0毫升新鮮製備之冰冷溶解緩衝液 (50 mM HEPES，1 mM EDTA，10 mM MgCl2調節至 pH=7 4 111532.doc ·82· 1312780 +蛋白酶抑制劑之完全混合物（Roche Diagnostics)中。以 Polytron均質化1分鐘，在冰上以80%強度（Vibracell聲波 器）聲波處理2x2分鐘。製備物在4°C以500 g離心20分鐘， 沉積粒子丟棄，上清液在4°C以43,000 g離心（19,000 rpm) 1小時。沉積粒子再懸浮於12.5毫升溶解緩衝液+ 12.5毫升 蔗糖20%中，使用一個Polytron均質化1-2分鐘。蛋白質濃 度係以Bradford法測定，等份貯存於-80°C至使用時。對於 結合研究，60毫克石夕酸紀SPA珠粒（Amersham)與一份膜於 結合缓衝液（50 mM Tris，120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2)中混合15分鐘。然後50微升珠粒/膜 混合物加入一個96井板之各井中，然後加入50微升4 nM 3H-jk 管加壓素（American Radiolabeled Chemicals)。對於 總結合測量，100微升結合缓衝液加入各井中，用於非特 異性結合，100微升8.4 mM冷血管加壓素，用於化合物試 驗，100微升各化合物於2% DMS0中之一系列稀釋液。板 在室溫培育1小時，以1 〇〇〇 g離心1分鐘，在一個Packard Top-Count上計數。非特異性結合計數由各井扣除，數據 係對於最大特異性結合設定為1 00%而正常化。為計算 IC50，曲線係使用一個非線性回歸模型（XLfit)配合，Ki係 使用Cheng-Prussoff方程式計算。 111532.doc -83 - 1312780
實例 Ki (nM) 實例 Ki(nM) 實例 Κί (nM) 1 6.8 113 1.1 207 1.1 2 16.2 114 1.3 208 2.6 3 10.1 115 10.4 209 1.0 5 8.2 116 1.7 210 1.0 6 19.7 117 1.2 211 0.8 8 27.2 119 24.0 212 1.2 9 9.7 120 2.7 213 3.3 10 12.7 122 5.2 214 5.1 11 11.2 126 3.0 215 8.6 12 3.4 127 3.0 216 3.5 13 9.5 130 11.1 217 5.8 14 11.2 133 0.9 218 25.1 15 14.8 134 1.0 219 1.2 16 4.4 135 1.8 220 1.0 19 6.8 136 3.0 222 4.0 20 15.8 142 0.6 223 2.5 23 11.0 143 1.0 224 1.3 24 33.1 144 2.0 227 3.8 25 20.4 150 3.8 228 1.5 26 39.4 151 4.8 229 1.6 111532.doc -84- 1312780
29 10.1 152 4.4 230 1.7 30 5.8 153 1.0 231 1.6 31 12.2 154 1.3 232 5.0 32 27.5 155 5.0 234 1.8 33 10.8 157 39.8 235 1.4 34 2.1 158 38.7 236 1.7 35 2.5 159 7.6 237 4.0 37 6.3 160 5.0 238 1.9 39 1.8 161 2.2 239 2.3 40 2.9 162 65.3 240 2.0 43 11.0 163 15.3 241 1.5 44 11.0 164 2.9 242 2.2 45 9.5 165 4.3 243 1.4 46 0.8 166 2.4 244 2.6 47 0.5 167 3.0 245 1.7 48 2.6 168 2.4 246 1.9 49 2.4 169 1.5 247 2.3 50 10.6 170· 2.2 248 1.5 51 5.9 171 2.7 249 2.4 52 2.1 172 3.0 250 4.1 53 1.7 173 2.3 251 2.1 54 2.5 174 2.6 252 2.3 111532.doc •85- 1312780
55 7.9 175 2.5 253 7.7 58 12.3 176 14.8 254 1.9 68 6.9 177 6.9 255 1.4 69 4.3 179 3.1 256 2.4 71 5.6 180 1.5 257 3.1 72 2.9 182 4.0 258 3.7 76 1.7 183 5.2 259 2.6 77 15.8 184 3.4 260 2.8 80 7.4 185 2.2 261 1.7 81 5.0 186 2.9 262 4.3 82 12.9 187 3.6 263 1.7 84 3.6 188 1.6 264 1.8 85 10.2 189 1.7 265 1.4 86 13.2 190 2.6 266 2.7 87 3.5 191 2.8 267 1.4 93 13.8 192 2.4 268 0.07 94 4.1 193 2.1 269 1.0 99 5.7 194· 15.1 270 1.3 100 3.4 195 2.1 271 1.5 101 27.9 196 1.4 272 1.3 102 25.1 197 3.0 273 1.1 104 1.3 198 3.3 274 25.1 111532.doc -86- I3i278〇
醫广，〗匕合物及其醫藥可用酸加成鹽可用作藥物，例女 藥I劑形式。醫藥製劑可經口施用，例如 ^ 懸浮液：rres)’硬及軟明膠膠囊’溶液，乳液，
或非經腸施用，例如呈注射溶液形式。 H
或ΪΓ:合物及其醫藥可用酸加成鹽可與醫藥惰性之益 :明膠膠囊。乳糖，玉米嘱其衍生物，滑 或其鹽等可用作例如 硬脂 劑。 糖衣叙，及硬明膠膠囊之賦 適合用於軟明膠膠量 /震之賦形劑為例如 ，半固體及液體文二找& 植物油’蠟 肪，半固體及液體多元醇等 適合用於製造溶液及糖聚之賦 蔗糖’轉化糖，葡萄糖等。 4例如水，多 適合用於注射溶液之騎形劑為例如水，醇 元S| 多元醇 111532.doc -87. 1312780 ...................... 油 植物油等。 月i 適合用於栓劑之職形劑為例如天然 肪，半液體或液體多元醇等。 - ,，蠟 此外，醫藥製劑可含有 有腐劑，助溶劑，安定劑，潤濕 劑，乳化劑，甜化劑，著色劑，潤濕 < 凋味劑，改變滲透壓之 孤，緩衝液，遮蔽劑，或抗氧化劑。 ^ ^ ^ ^ 削嵌寻亦可含有其他治 療有用物質。 劑量可在廣泛範圍内變化，當然在各特^兄可調整以 適合個人需要。-般而t ’在經口施用之情況，每人每日 劑量約10至1000毫克通式⑴之化合物應適合，不過在需要 時亦可超過上限。 下列實例例示本發明’並非用於限制。所有溫度為攝氏 度數。
實例A 下列組成之錠係以一般方式製造： 毫克/旋 5 45 15 34 1 100 活性物質 乳糖 玉米澱粉 微晶纖維素 硬脂酸鎂 旋重量 111532.doc • 88 · 1312780
實例B 製造下列組成之膠囊： 毫克/膠囊 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石 5 膠囊裝填重量 200 活性物質，乳糖，及玉米澱粉先在一個混合器中混合， 然後在一個粉碎機中混合。混合物回至混合器中，加入滑 石，徹底混合。混合物以機械裝入硬明膠膠囊。
實例C 製造下列組成之栓劑： 毫克/栓劑
活性物質 栓劑物質 15 1285 總共 1300 栓劑物質在一個玻璃或鋼容器中熔解，徹底混合，冷卻 至45 °C。此時，細粉狀活性物質加入其中，攪拌至完全分 散為止。混合物倒入適合大小之栓劑模中，使之冷卻；然 後栓劑由模移出，個別包裝於蠟紙或金屬箔中。 111532.doc 89- 1312780 實例 式（I-a)化合物之實例 實例1 K1-苯甲基-2-曱基-ιη-Θ丨哚-3-基）羰基】螺[茚_1>4，_哌啶】
根據上述一般程序〗醯胺偶合： 胺.螺[茚-1，4'-喊咬]如 J_ Med. Chem_ 1992，35，2033所述 製備， . 1-苯甲基_2_甲基-1H-叫η朵-3 -叛酸（其製備述於下 文）， ES-MS m/e (%): 433.5 (Μ+Η+)。 1-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸 在0.50克（3.10毫莫耳μ-甲基_1H-吲哚-3-羧酸（述於j.
Heterocyclic Chem. 1977，14，1123)於5 毫升 DMF 中之攪拌 溶液内加入0.27克（6.75毫莫耳）NaH (60%於油中）。混合物 在室溫攪拌30分鐘，然後0.39毫升（3.28毫莫耳）苯曱基溴 加入。混合物再授拌1小時，然後倒於水上，以醋酸乙酯 萃取。合併之有機相以Na2S〇4乾燥’在真空中濃縮。於 Et20中結晶’獲得1 -苯甲基-2-甲基-1 Η- Μ卜朵-3 -缓酸。 111532.doc -90· 1312780 實例2 Γ-[(1-苯曱基-2-甲基-1H-啕哚-3-基）羰基]-2,3-二氫螺[茚- 1，4’-喊咬]
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：2,3-二氫螺[茚-1，4'-哌啶]如 J· Med· Chem. 1992，35, 2033所述製備， -酸：1-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸（述於實例1)， ES-MS m/e (%): 435.5 (M+H+)。 實例3 l’-[(l-苯甲基-1H-吲哚-3-基）羰基]螺[茚-1，4’-哌啶]
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：螺[茚-1，4，-哌啶]如 J. Med. Chem. 1992，35，2033所 111532.doc •91 - 1312780 ........................ ............. 述製備， •酸：1-苯甲基-1Η-<β朵-3-叛酸（其製備述於下文）， ES-MS m/e (%)·· 419.4 (Μ+Η+)。 1-苯甲基-1Η-Θ丨哚-3-羧酸 在0.50克（3·10毫莫耳）1H-吲哚-3-羧酸於5毫升DMF中之 攪拌溶液内加入0.27克（6.75毫莫耳）NaH (60%於油中）。混 合物在室溫攪拌30分鐘’然後0.39毫升（3.28毫莫耳）苯甲 基溴加入。混合物再攪拌1小時，然後倒於水上，以醋酸 •乙酯萃取。合併之有機相以Na2S〇4乾燥，在真空中濃縮。 於EhO中結晶，獲得0.61克（78%)1-笨曱基-1H-吲哚_3_竣 酸，呈白色固體。ES-MS m/e 〇；): 250 (Μ- H+)。 實例4 l’-[(2-甲基基）艘基]螺[茚-1，4，-喊啶]
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：螺[茚-1，4'-哌啶]如j· Med. chem. 1992，35，2033所 述製備， "酸· 2-曱基 1H-巧 η朵-3_ 緩酸如 j. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123中所述製備， 111532.doc -92- 1312780 ES-MS m/e (%): 343.2 (M+H+)。 實例5 Γ-[(6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基]螺[茚-1,4’-哌啶】
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：螺[茚-1，4，-哌啶]如 J_ Med. Chem. 1992，35，2033所 述製備， -酸：6-氣-1H-吲哚-3_羧酸（其製備述於下文）， ES-MS m/e (%): 363.4 (M+H+)。 6-氯- lH-K丨哚-3-叛酸 使用J. Med. Chem. 1991，34，140中所述之程序由7.0克 (0.046毫莫耳）6-氣-1H-峋哚製備5.80克（64%)6-氯-1H-吲哚· 3-緩酸，呈淡褐色固體。ES-MS m/e (%): 194 (M-H+)。 實例6 氣-1Η-Θ丨哚-3-基）羰基]-2,3-二氫螺[茚-1，4，-哌啶】
根據上述—般程序I醯胺偶合： 私：· 2’3- —氫螺[茚-1,4'-喊咬]如 J. Med· Chem. 1992，35, 2033所述製備， 酉夂.6-乳引蜂_3-叛酸（述於實例5) ’ 111532.doc -93- 1312780 ES-MS m/e (0/〇): 365.4 (M+H+)。 式（I-b)化合物之實例 實例7 l’-[(l-苯甲基-2-甲基-1H-啕哚-3-基）羰基]-1-(甲基磺醢 基）-1,2-二氫螺卜|丨哚_3,4，·哌啶】
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：1-(甲基磺醯基）-1，2-二氫螺[吲哚_3,4，_哌啶]如 Tetrahedron, 1997, 53，10983所述製備， -酸：1-苯曱基-2-曱基-1H-峭哚-3-叛酸（述於實例})， ES-MS m/e (%)： 514.6 (M+H+) 〇 實例8 1’-[(6-氣-111-啕哚-3-基）幾基]-1，2-二氫螺卜5丨哚_3,4，_略咬】
根據上述一般程序I醯胺偶合 lll532.doc -94- 1312780 _ 胺.一氫螺[Η丨嗓-3,4'-喊咬]如 Tetrahedron, 2004，60, 4875-4878所述製備， -酸：6-氣-1H-吲哚_3_羧酸（述於實例5)， ES-MS m/e (%): 366.4 (M+H+)。 實例9 1’-【(1·苯甲基-2-甲基_ιΗ_β哚-3_基）羰基】4,2·二氩螺【啕 哚-3,4’-喊咬]
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺· 1,2-一 氣螺卜5丨 β朵 _3,4'_喊咬]如 Tetrahedron，2004，60, 4875-4878所述製備， -酸：1-笨甲基，2-甲基-1H-啕哚-3-羧酸（述於實例1)， ES-MS m/e (%): 436.6 (M+H+)。 式（I-c)化合物之實例 實例10 1，-[(1-苯甲基_2-甲基_1H_峭哚-3_基）羰基】_6_氣_31!_螺[2- 苯并呋喃-1，4，-哌啶卜3-酮 111532.doc -95· 1312780
根據上述一般程序i醯胺偶合： 胺：6-氣-3H-螺[2-苯并p夫喃_ι，4，_^α定]_3_酮如歐洲專利 申請案ΕΡ722941中所述製備， -酸：1-苯甲基_2_甲基-1Η-啕哚-3-羧酸（述於實例1)， ES-MS m/e (%): 485.5 (Μ+Η+)。 實例11 苯甲基-2-甲基-1H-吲哚_3_基）羰基]-4-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶】-3-酮
根據上述一般程序[醯胺偶合： -胺：4-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮如EP7229 41 中所述製備， -酸：1-苯甲基甲基-丨士吲哚小叛酸（述於實例1)， 111532.doc -96 - 1312780 ES-MS m/e (%): 469.5 (M+H+)。 實例12 l’-[(l-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）羰基]-6-曱氧基-3H-螺 [2-苯并呋喃-1,4’-哌啶】-3-酮
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺.6-甲氧基-3H -螺[2 -苯弁咬喃-1，4、11 底咬]-3-嗣如EP 722941中所述製備， -酸：1-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸（述於實例1)， ES-MS m/e (%): 481.4 (M+H+)。 實例13 Γ-[(1-苯曱基-2-甲基-1H-峭哚-3-基）羰基】-5-曱氧基-3H-螺 [2-苯并咬味-1,4’- 〃底咬]-3-嗣
111532.doc -97- 1312780 根據上述—般程序i醯胺偶合： -胺：5-甲氧基_3比螺[2_苯并呋喃哌啶]_3_鲖如处 722941中所述製備， _酸：1-苯甲基-2-曱基-1H-啕哚-3-羧酸（述於實例1)， ES-MS m/e (%): 481.6 (M+H+)。 實例14 苯甲基-2-甲基·1H-啕哚-3-基）羰基]-7-氣-3H-螺【2-苯并呋喃-M’-哌啶]-3-酮
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：7-氣-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-3-酮（其製備如下 述）， -酸：1-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸（述於實例1)， ES-MS m/e (%): 485.5 (M+H+)。 7-氣-3H-螺[2-苯并呋喃_ι，4，_喊啶】_3_酮 依據J. Org. Chem· 1976，41，2628中所述之一般程序， 由2-溴-3-氣-苯甲酸（其製備述於j. 〇rg. chem. 203, 68, 2030)及1-苯甲基-哌啶·4-酮製備7-氯-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-3-酮，在去苯甲基（Pd/C，h2，MeOH/HCl)後，呈 白色固體。ES-MS m/e (%): 238.7 (M+H+)。 lil532.doc •98- 1312780 式（I-g)化合物之實例 實例15 (SS，RR)-l’-[(i_苯甲基_2_甲基_1H-啕哚_3_基）羰基】_3，，5, 二甲基_3H-螺[2_苯并吱喃-1,4，·略啶]-3-酮
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：（SS，RR)-3，，5'_二甲基-3H-螺[2-苯并呋喃十斗匕哌啶]_ 3-酮如W09929696中所述製備， -酸：1-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚·3-羧酸（述於實例υ， ES-MS m/e (%): 479.6 (M+H+) 〇 式（I-c)化合物之實例 實例16 Γ-[(6-氣-1H4丨哚-3-基）羰基]_3H_螺[2_笨并呋喃·1>4，哌 啶卜3-酮
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：3H-螺[2-苯并呋喃-Μ，·哌啶]_3_酮如〇巧 Chem.,1976, 41，2628 中所述製備， 111532.doc -99- 1312780 -酸：6-氯-1H-W η朵_3_缓酸（述於實例5)， ES-MS m/e (%): 381.4 (Μ+Η+)。 實例17 1，-[(6-氣-1H-，?丨哚-3-基）叛基卜6-甲氧基-3H-嫘[2_苯并咬 喃-1,4*-哌啶】-3-鋼
-胺：6-甲氧基·3Η-螺[2-苯并呋喃·丨^:哌啶]-3-酮如Ep 722941中所述製備， 根據上述一般程序I醯胺偶合： -酸：6·氯-1Η-吲哚-3-羧酸（述於實例5)， ES-MS m/e (%): 411.4 (Μ+Η+)。 式（ϊ-g)化合物之實例 實例18 • (RS，SR)-r-[(6-氣基 m 基】_3，,5，-二甲基·3η-螺 [2_本并吱喃-1，4，-ρ展咬卜3-酮
-胺：以，3，!1，5,8)-3，，5’_二甲基.螺[2_笨并 根據上述一般程序I酿胺偶合： 啶]-3-酮如W09929696中所述製備， ，4-喻 111532.doc -100· 1312780 -酸：6-氣-1H-W嗓_3邊酸（逃於實例5)， ES-MS m/e (%)： 409.4 (M+H+) 〇 式（I-c)化合物之實例 實例19 1，-K6-氣-1Η·,㈣_3_基）叛基】n3H都苯并咬味 M’-哌啶]·3-酮
-胺：5-氟-3Η·螺[2_苯并呋喃哌啶]·3酮如 W02001 0M376中所述製備， 根據上述一般程序I醯胺偶合： -酸：6-氯-1Η-吲哚-3-羧酸（述於實例5)， ES-MS m/e (%): 399.4 (Μ+Η+)。 實例20 鲁 6·氯-1^6-氣-1H4丨哚-3-基）羰基】-3H·螺[2-苯并呋喃_ι，4, -旅咬]_3-綱
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：6-氣-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-喊啶]-3-酮如EP 722941 111532.doc 101 - 1312780 中所述製備， -酸.6-氣-1HH3邊酸（述於實例88)， ES-MS m/e (%)： 415.3 (M+) 〇 式（I-g)化合物之實例 實例21 (RS’SR)-1，_[(14 甲基_2_ 甲基-1Η·__3 基）幾基卜 3，，〜 二甲基-3Η_螺丨2_苯并呋喃_1，4，_哌啶卜3·軻，
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：（11'，3’尺，5’8)-3’，5’-二甲基-311-螺[2_苯并呋喃_1,仏喊 唆]-3-酮如W09929696中所述製備， 良 -酸：1-苯甲基-2-甲基·1Η_吲哚_3_羧酸（述於實例〇，
ES-MS m/q (%): 479.6 (Μ+Η+)。 式（I-c)化合物之實例 實例22 *-【(1-苯甲基-2-曱基_1H_p5丨哚_3基）羰基】_3H螺【2苯并呋
111532.doc •102- 1312780 根據上述一般程序i酿胺偶合： -胺：3H-螺[2-苯并呋喃_1，4、哌啶]_3_嗣如j. 〇rg, Chem. i976, 41，2628中所述製備， -酸.1-本甲基-2 -甲基-1H-吲β朵_3·缓酸（述於實例1)， ES-MS m/e (%): 451.6 (Μ+Η+)。 實例23 苯甲基-2-甲基丨哚-3-基）羰基】_5_氟_311-螺【2_ 苯并吱味-1，4’-ι*底咬】-3-鋼
根據上述一般程序1酿胺偶合： -胺：5-氟-3Η-螺[2-苯并咬喃_1，4，_喊咬]-3-酮如 W02001 014376中所述製備，
-酸：1-苯甲基-2 -甲基〇朵-3-叛酸（述於實例1) ’ ES-MS m/e (〇/〇): 469.6 (Μ+Η+)。 實例24 l’-({6-氯-2-[(4-甲基哌啶基）叛基】_1H•吲嗓_3-基}辣基 5·氣-3Η-螺[2_苯并吱味- ΐ，4’·嗔咬卜3-綱 111532.doc •103· 1312780
a) 6-氣-3-甲酿基-1Η-Θ丨鳴-2-叛酸乙酯
在2,36克（0.011莫耳）6-氣-1H-吲哚-2 -羧酸乙酯於DMF (2〇亳升）中之攪拌溶液内在室溫加入磷醯氣（1·〇8毫升， 〇·〇12莫耳）。溶液在6〇°C加熱2小時，然後冷卻至室溫，倒 入水中。pH由小心地加入NaOH 2N水溶液調節至7。生成 之褐色沉澱物以過濾收集，在真空烘箱中（50。(：）乾燥過 夜。獲得標題化合物，呈淡褐色固體，2_05克（77%)。 b) 6-氣-ΙΗ-Θ丨哚-2,3-二羧酸2-乙酯 在0.104克（0.413毫莫耳）6-氣-3-甲醯基-1H-吲哚-2-羧酸 乙酯於第三丁醇（10毫升）及H20(5毫升）之混合物中之溶液 内加入2-甲基-2-丁烯（2毫升），然後加入NaCl〇2(〇.344克.， 3.80毫莫耳）及NaH2P〇4 (0.399克，2_90毫莫耳）於水（2毫 升）中之溶液。混合物在室溫攪拌過夜。有機溶劑移除， 然後水 >谷液以水稀釋’以己烧洗二次。水相之pH由加入 HC1 1N水溶液調節至3，產物以EtOAc萃取。合併之有機 相以NaJO4乾燥，在真空中濃縮，獲得15毫克（14%)6-氣_ 1H-吲哚-2,3-二羧酸-2-乙酯，呈淡黃色固體。 111532.doc -104· 1312780 ::::::::::............ c) 1H-❹·2-叛酸6_氣_3_[(s氟_3_氧基螺[異笨并咬續 1(3H)，4’-哌啶】-1，_基）羰基】_乙酯 根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：5-氟-3H-螺[2_笨并，夫。南_U4，_喊幻丄綱如 W02001 014376中所述製備， -酸.6-氣-1H-+朵_2,3_二緩酸2_乙醋（其製備述於下）， d) 6氮·3_[(5_氟_3_氧基螺[2苯并吱喘·Μ _喊咬】_ Γ_基）羰基】-1Η-吲哚-2-羧酸 > 在1.89克（4_02毫莫耳）1H^丨哚_2•羧酸6_氣_3_[(5_氟_3_氧 基螺[異苯并呋喃·1(3Η)，4'-哌啶]_1'_基）羰基]_乙酯於Et〇H (150毫升）中之溶液内加入U〇H之水溶液（7.8毫升，1 M)。 生成之白色懸浮液在80°C攪拌過夜，冷卻至室溫，然後倒 入500毫升HC1 (1N)水溶液中。產物以5〇〇毫升ch2C12萃取 3次’合併之有機相以Na2S〇4乾燥’在真空中濃縮’獲得 1.42 克（72°/。）6 -氯-3-[(5_ 氟-3 -氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃- 1，4'-旅淀]-Γ-基）幾基]-1Η-Θ卜朵-2-缓酸，呈白色固體。 I e) l’-({6-氣-2-[(4-甲基ρ底咬-1-基）艘基】丨嗓-3-基}叛 基）-5-氟-3Η-螺[2-苯并咬味-1，4’-»底咬]-3-酮 根據上述一般程序IV醯胺偶合： -胺：商業上可得之4-甲基哌啶， -酸· 6·氣-3-[(5-氣·3-氧基-1TH，3H-螺[2_苯并咬喃辰 啶]-Γ-基）羰基]-1Η-吲哚-2-羧酸（述於上述步驟d) ES-MS m/e (%): 525 (M+H+” 實例25 111532.doc -105 - 1312780 ：：：：：：·""...... 6-氯-3-[(5-氟-3-氧基_i’h，3H-螺[2-笨并吱喃-y-旅咬】_ι，_ 基）羰基】-ΙΗ-Μ丨哚-2-緩酿胺
根據上述一般程序1¥醯胺偶合： -胺·商業上可得之氫氧化敍， -酸：6-氣-3-[(5-氟-3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-笨并呋喃喊 咬]-1'-基）幾基]-1Η-Θ卜朵-2-叛酸（述於實例24)， ES-MS m/e (〇/〇): 442 (Μ+Η+)。 實例26 6-氣-N-[2-(二甲基胺基）己基】-3-[(5-1-3-氡基_ι，Η，3Η螺 [2-苯并咬味- i，4，_略咬】_ ι，_基）幾基]-1Η-Θ丨嘴-2-幾酿胺
根據上述一般程序IV醯胺偶合： -胺：商業上可得之N1，N1-二甲基-乙-12-二胺 111532.doc 106- 1312780 -酸：6-氯-3-[(5-氟-3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌 啶]-1'-基）羰基]-1Η-Θ卜朵_2_羧酸（述於實例24)， ES-MS m/e (%): 513 (M+H+)。 實例27 1，-{[6-氣-2-(哌啩-1-基羰基）_1H吲哚_3基】羰基卜5氟_3H_ 螺[2-苯并呋喃-1,4’-喊啶]-3-酮
-酸：6·氯-3-[(5-氟-3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌 啶]-1'-基）羰基]-1Η-吲哚-2-羧酸（述於實例24)， ES-MS m/e (〇/〇): 511 (Μ+Η+)。 -胺.商業上可得之U展P井，
實例28 1’-{[6-氣-2-(嗎啉_4_基羰基）-111-吲哚-3-基】羰基}-5-氟-311- 螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶】-3-酮
根據上述一般程序丨乂醯胺偶合： 111532.doc •107- 1312780 -胺：商業上可得之嗎啉， -酸：6-氯_3-[(5_氟_3_氧基·ΓΗ，3Η_螺[2_苯并呋喃d，4·哌 啶]-Γ-基）艘基]-1Η-Θ卜朵-2-羧酸（述於實例24)， ES-MS m/e (〇/〇): 512 (M+H+)。 實例29 6-氣-3-[(5-氟-3-氧基-rHjH·螺[2_苯并呋喃43，·哌啶】r •基）羰基】·Ν，Ν-二甲基-1H-啕哚-2-羧醯胺
根據上述一般程序IV醯胺偶合： -胺：商業上可得之二甲胺， -酸：6-氯-3-[(5·氟-3-氧基·1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃]，4，_喊 啶]-1’·基）羰基]-1Η-啕哚-2-羧酸（述於實例24)， ES-MS m/e (%): 471 (Μ+Η+)。 實例30 {2-[({6-氣- 3-[(5 -氣-3-氧基- l’H，3H-螺[2_ 笨并 夫味_1，4，_喊 啶】-Γ-基）羰基】-1Η-峭哚-2-基}羰基）胺基】乙基}甲基胺基 甲酸第三丁酯 111532.doc •108· 1312780
根據上述一般程序ιν醯胺偶合： -胺’商業上可得之（2-胺基-乙基）-曱基-胺基甲酸第三丁 酯， -酸：6-氯-3-[(5·氟-3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-i，4，-哌 啶]-1’-基）羰基]-1Η-啕哚-2-羧酸（述於實例24)， ES-MS m/e (0/〇): 599 (Μ+Η+)。 實例31 6-氯-N，N-二乙基-3_[(5_氟-3-氧基·1，Η，3Η·螺[2-苯并呋喃-1，4’·哌啶】-1，-基）羰基】-1Η·啕哚-2-羧醯胺
根據上述一般程序IV醯胺偶合： -胺：商業上可得之二乙胺， -酸· 6-氯-3-[(5-氟-3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃略 咬]-Γ-基）羰基]-1H-W哚-2-叛酸（述於實例24)， ES-MS m/e (%): 498 (Μ+Η+) 〇 111532.doc -109- 1312780 實例32 ({6-氣-2-[(4-甲基哌畊小基）羰基】_m_峭哚_3_基}羰基） 5-襄-3H-螺[2-苯并呋喃a，4，·哌啶】_3_鲷
根據上述一般程序以醯胺偶合： -胺：商業上可得之1_甲基-哌啩， .酸：6·氣-3-[(5·氟-3-氧基-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃^〆、哌 咬]-1'-基）羰基]-1H-吲哚_2_羧酸（述於實例24)， ES-MS m/e (%): 524 (M+H+)。
實例33 氣-2-(哌啶_1_基羰基哚_3_基】数基卜5_氟_311_ 螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】-3-酮
根據上述一般程序IV醯胺偶合： -胺：商業上可得之喊淀， -酸：6-氣-3-[(5-氟-3-氧基-1Ή，3Η·螺[2-苯并呋喃」/，·嗓 啶]-1’_基）羰基]-1Η-啕哚-2-羧酸（述於實例24)， 111532.doc -110- 1312780 ES-MS m/e (%): 510 (M+H+)。 實例34 l’-[(l-苯甲基-2-曱基·1H_吲哚_3_基）叛基】_71!_螺[咬味并 [3,4-f】[l，3】苯并二号茂（di〇x〇ie)_5,4，-<*辰咬】-7·酮
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：7H-螺卜夫喃并[3,4_f][1，3]苯并二噚茂_5,4,·哌啶卜7 酮如DE2458176A1中所述製備， -酸.1-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚_3_羧酸（述於實例〇， ES-MS m/e (%)： 495 (M+H+) 〇 實例35 3·{6·氣 φ 基〉幾基H-基）丙腈
Ν 111532.doc 1312780 在100毫克（0.26毫莫耳）1’-[(6_氯_出_吲哚_3_基）羰基]_ 3H-螺[2-本并吱喃_1，4 -喊咬]-3-酮（其製備述於實例16)於5 毫升DMF中之授拌溶液内加入U.5毫克（〇28毫莫耳）NaH (60%於油中）。混合物在室溫攪拌30分鐘，然後35毫克 (0.26毫莫耳）3-溴-丙腈加入。混合物再攪拌丨小時，然後倒 於水上，以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以Na2S〇4乾燥， 在真空中濃縮。急驟層析（CH2Cl2/Me〇H，99.1 .Si02)，獲 得48毫克（29%)3-{6-氣-3-K3-氧基_1，氏3丨螺[2·苯并呋喃_ 1，4’·旅咬]-1，-基）羰基]-1H4丨哚·i•基}丙腈，呈淡黃色固 體。ES-MS m/e (%): 434 (M+H+) 〇 實例36 4-{6-氣-3-[(3-氣基 _1’Η，3Η·螺[2-苯并吱 底咬卜ι，_ 基）羰基】-1Η、丨哚-；1_基} 丁腈
在100毫克（0.26毫莫耳）1，-[(6_氣]『吲哚_3_基）羰基]_ 3Η·螺[2-苯并呋喃_丨，4，_哌啶]_3•酮（其製備述於實例16)於5 毫升DMF中之攪拌溶液内加入ι15毫克（〇28毫莫耳）NaH (60%於油中）。混合物在室溫攪拌3〇分鐘，然後37毫克 lll532.doc -112- 1312780 (0.26毫莫耳)4_溴-丁腈加入。混合物攪拌過夜，然後倒於 水上’ Μ酸㈣萃取。合併之有機相以_〇4乾燥，在 真空中濃縮。急驟層析（CH^/MeOH，99:i; si〇2)，獲得 69毫克（59%)4♦氣_3·[(3_氧基_ιή，3η_虫累[2_苯并呋喃_ 1，4’-喊唆]-1’-基）幾基]-111，#_1_基}丁腈，呈淡黃色固 體。 ES-MS m/e (%): 448 (Μ+Η+)。 實例37 {6-氯-3-[(3-氧基^，紐-螺【2l夫喊_14，_喊奸i，基） 羰基]-lH-p?丨哚小基}乙腈
在100毫克（0.26毫莫耳）1’-[(6_氣-1H-喇哚_3_基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃·1，4’-哌啶]-3-酮（其製備述於實例16)於5 毫升DMF中之攪拌溶液内加入；!丨.5毫克（〇 28毫莫耳饵说 (60%於油中）。混合物在室溫攪拌3〇分鐘，然後3丨毫克 (0.26毫莫耳）溴-乙腈加入。混合物攪拌過夜，然後倒於水 上’以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以Ν&28〇4乾燥，在真 二中濃I®。急驟層析（EtOAc/Hx，1:6; Si02)，獲得58毫克 111532.doc •113- 1312780 (34%){6·氣-3-[(3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃·1)4，_ 哌啶]_ Γ-基）羰基]-1Η-<哚-l-基}乙腈，呈淡黃色固體。 ES-MS m/e (%): 420 (Μ+Η+)。 實例38 2·{6_氯-3-[(3_氧基-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃_M，_哌啶】_!，_ 基）羰基]-1H·㈣嗓小基}丙腈
在100毫克（0.26宅莫耳）1·_[(6_氣_1H吲哚冬基）羰基]_ 3H-螺[2-苯并呋喃_ι，4’_喊啶]_3_酮（其製備述於實例叫於5 毫升DMF中之授拌溶液内加入115毫克（〇·28毫莫耳）ν&η • (60%於油中）。混合物在室溫攪拌3〇分鐘，然後35毫克 (0.26毫莫耳）2务丙腈加人。混合物㈣過夜，然後倒於 水上，以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以乾燥，在 真空中濃縮。急驟層析（Et〇Ac/Hx，2:1; si〇2)，獲得“毫 克（34%)2_{6-氯·3-[(3·氧基-1,H，3H-螺[2·苯并唉喃-1，4，-略 啶]-1’_基）幾基]-1H寺朵」基}丙腈，呈淡黃色固體。 ES-MS m/e (〇/〇): 434 (M+H+)。 式（I-d)化合物之實例 111532.doc -114- 1312780 實例39 lf-[(l-苯曱基-2-甲基-1H_吲哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋 喃-1，4’-哌啶]
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：螺[異苯并呋喃-1(3Η)，4·-哌啶]如J. Org. Chem. 1976, 41，2628中所述製備， -酸：1-苯甲基-2-曱基-1H-W哚-3-羧酸（述於實例1)， ES-MS m/e (%): 437_5 (M+H+)。 實例40
1’-[(1-苯甲基-2-甲基-111-啕哚-3-基）羰基]-6-氣-311-螺[2- 苯并呋喃-I，4’-哌啶]
111532.doc -115 - 1312780 根據上述一般程序〗醯胺偶合： -胺· 6-氯-3H-螺[2-苯并吱喃-1,4’-喊。定]如 W0200400 4714 中所述製備， -酸· 1-本甲基_2_甲基-1Η-Θ丨0朵-3-緩酸（述於實例1)， ES-MS m/e (%): 471.3 (Μ+Η+)。 實例41 l’-[(l-苯甲基-2_甲基-1H-峭哚-3-基）羰基】-3-苯基-3H-螺 [2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：3-苯基-3H-螺[2-苯并呋喃-丨〆，·哌啶]如j. Med. Chem. 1976，19, 1315中所述製備，
-酸：1-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚_3-羧酸（述於實例1)， ES-MS m/e (%): 513.6 (M+H+)。 實例42 Γ-[(1-苯甲基-5-曱氧基-2-曱基_1H-吲哚_3_基）羰基】-3H-螺 [2-苯并呋喃-1,4，-哌啶] 111532.doc -116- 1312780
根據上述一般程序i醯胺偶合： -胺：螺[異苯并吱 d(3H)，4i·略咬 wJ〇rg.chem· 1976, 41，2628中所述製備， -酸：1-苯甲基·5_甲氧基冬甲基·1Η，#_3_缓酸（商業上 可得）， ES-MS m/e (0/〇): 467.4 (Μ+Η+)。 實例43 Γ-[(2-甲基-1H-吲哚_3_基）羰基】_3Η·螺[2_苯并呋喃_14，_ 旅咬]
根據上述—般程序I醯胺偶合： -胺.螺[異苯并呋喃_1(311)，4，-哌啶]如】.〇]^.(31^111.1976, 41，2628中所述製備， ,.· ir， ί h f .·· 111532.doc • 117· 1312780 -酸：2-曱基-1H-哬哚 _3_ 羧酸（述於 j. Heter〇cyclic chem. 1977, 14, 1123)， ES-MS m/e (%): 347.3 (M+H+)。 實例44 苯曱酿基-2_甲基_1H饲味士基浪基】·3Η•螺[2_苯并 吱喃-1，4，-味啶】
在40毫克（〇·1ΐ毫莫耳甲基丨吲哚-3-基）羰基]· 3H-螺[2·苯并吱m喊咬](其製備述於實例43)於3毫升 DMF中之挽拌冷液内加入5毫克（〇ιι毫莫耳）(6〇%於 油中）σ物在至溫攪拌30分鐘，然後19毫克（〇. 13毫莫 耳）苯曱醯基氯加入。混合物再授掉i小時，然後倒於水 上以西曰酉夂乙酉曰萃取。合併之有機相以乾燥，在真 工中濃縮。在Et2〇中再結晶，獲得51毫克（⑽仰，-…-苯甲 醢基冬甲基_1Η·十朵_3_基）碳基].-螺[2_苯并 <喃-M，-哌啶]，呈白色結晶。 ES-MS m/e(%): 451.3 (Μ+Η+) 〇 實例45 甲基-1-(笨基項醯基）-1Η_ρ㈣_3·基】擬基} 311螺[2_ 111532.doc •118· 1312780 苯并呋喃-1,4，-哌
在40毫克（0.11毫莫耳）1，_[(2_曱A 3H-蟫「2 Π 土 甲基·1Η_吲噪小基）羰基]- 螺[本开味^旅^其製備述於實例摩❻升 DMF中之授拌溶液内加入5毫克（(Ui毫莫耳） _%於
油中）。’混合物在室溫攪拌30分鐘，然後24毫克（〇 14毫莫 耳）苯磺醯基氣加入。混合物再攪拌丨小時，然後倒於水 上’以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以Na2s〇4乾燥，在真 空中濃縮。在Et20中再結晶，獲得45毫克（80%)Γ-{[2-甲 基-1-(苯基磺醯基哚-3-基]羰基}-3Η-螺[2_苯并呋 喃-1，4'-ρ底咬]，呈白色結晶。
ES-MS m/e (0/〇): 487.4 (Μ+Η+)。 實例46 1，-{【1-(環己基曱基）-2-甲基-1H-嘀哚-3-基]羰基}-3H-螺[2- 苯并呋喃-l，t-哌啶】
111532.doc -119· 1312780 依據上述一般程序π以溴曱基-環己烷作為親電子劑，獲 得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%)： 443.5 (M+H+) 0 實例47 氟苯甲基）-2-甲基-1H-吲哚-3-基]羰基}-3H-螺[2- 苯并呋喃-1，4’-哌啶】
依據上述一般程序Π以1 _溴甲基_3 _氟-苯作為親電子劑， 獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (〇/〇): 455.4 (M+H+)。 實例48 甲基·1-[2-(三氟曱氧基）苯甲基]-1H-啕哚-3-基}羰 基）-3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶]
依據上述一般程序溴甲基_2_三氟甲氧基_苯作為親 111532.doc -120- 1312780 電子劑，獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 521.4 (M+H+)。 實例49
Γ-{[1-(3,5-二甲基苯甲基）_2_甲基_m_啕哚_3_基】羰基}_3H
-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶】
依據上述一般程序II以Μ臭甲基_3,5_二甲基-笨作為親電 子劑’獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%)： 465.4 (M+H+) 〇
實例SO
4_{[2-甲基-3·(1，Η，3Η_螺[2_苯并吱味_14，_喊幻十基羰 基）-1Η-吲哚-1-基】甲基丨苯甲酸甲酯
酉旨作為親電子 依據上述一般程序Π以4-溴甲基_苯甲酸甲 劑’獲得標題化合物，呈白色固體。 I11532.doc -121 · 1312780 ES-MS m/e (%): 495.5 (M+H+) 〇
實例SI 4-{[2-甲基-3-(l’H，3H-螺【2-苯并唉味·14，_喊唆]]，基幾 基）_1Η-，5丨哚-1-基】甲基}苯甲腈
依據上述-般程序仙心漠甲基_苯甲腈作為親電子劑 獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 462.4 (M+H+)。 實例52 1 -{[1-(3,5-一氟苯甲基）_2_甲基·1Η-吲哚·3-基】幾基卜3H_ 螺[2 -苯并p夫味·1，4’_ι»展咬j
依據上述一般程序ΙΙα1•溴曱基·3,5·二氟_笨作為親電子 劑’獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 473.4 (Μ+Η+)。 111532.doc -122- 1312780 實例53 {[1-(2-氣苯甲基）_2_曱基_1H“?丨嗓_3基】艘基卜祕螺[2 苯并呋喃-l，4f-哌啶]
依據上述一般程序溴甲基_2_氯·苯作為親電子劑 獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 471.3 (M+H+)。 實例54
1’-{[1-(2-甲氧基苯甲基）_2_甲基_1Η-，5丨哚_3·基]羰基}3H 螺[2-苯并呋喃-I，4、哌啶]
依據上述一般程序II以1-氯甲基-2-甲氧基-苯作為親電子 劑，獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 467.4 (M+H+)。 實例55 Γ-{[1-(4-甲氧基苯甲基）_2曱基-1H-吲哚-3-基]擬基}-3H- 111532.doc 123 1312780 螺[2_苯并p夫喊- i，4T-喊咬】
依據上述一般程序II以1-氣甲基-4-甲氧基_苯作為親電子 劑’獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 467.4 (Μ+Η+)。 實例56 1’-【(1-{[2-(4-氣苯基）_1，3_嘧唑·4_基】甲基卜2_甲基_1H_吨 哚-3-基）羰基】-3Η·螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】
依據上述一般程序π&4_氯甲基_2_(仁氣-苯基）_，塞唑（商 業上可得）作為親電子劑，獲得標題化合物，呈白色固 體。 ES-MS m/e (%): 554.3 (M+H+)。 實例57 111532.doc -124- 1312780 Γ-[(1-{[2-(4-氯苯基）-1,3-嘧唑-4-基】甲基卜2_甲基-1H吲 哚-3-基）幾基】-3H-螺[2-苯并呋喃_ι，4，_喊咬j
依據上述一般程序II以4-溴甲基-2-(4-氣-笨基）_5_甲基_ 嘧唾（其製備述於W02004020420)作為親電子劑，獲得样 題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 568.3 (M+H+)。 實例58 甲氧基苯基）_5_甲基-l，3-»f唑-4-基]甲基卜2_ 甲基-1H-峭哚-3-基）叛基]-3H-螺[2_苯并呋喃·;ι，4，_喊啶]
依據上述一般程序II以4-氣甲基-2-(2-甲氧基-苯基）-5-甲 基号唑（其製備述於W〇2〇02092084及W02004031162)作為 親電子劑’獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (0/〇): 548.5 (M+H+)。 111532.doc -125 - 1312780 實例59 甲基-l-({5-甲基-2-[3-(三氟甲基）苯基】_l，3-哼唑-4-基}甲基）-m-吲哚-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌 啶I ;
依據上述一般程序II以4-氯曱基-5-曱基-2-(3-三氟甲基-笨基）-，号唑（其製備述於W02004031162)作為親電子劑，獲 得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 586.3 (M+H+)。 實例60 1’-[(1-{[2·(2-氟苯基）-5·甲基-1，3-噚唑-4-基]甲基}-2-甲基-• 吲哚-3-基）羰基】-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4，-哌啶】
依據上述一般程序II以4-氣甲基-2-(2-氟-苯基）-5-曱基- 号唾（商業上可得）作為親電子劑，獲得標題化合物，呈白 lll532.doc -126- 1312780 色固體。 ES-MS m/e (%): 536.4 (M+H+) » 實例61 l’-[(l-{[2-(4-異丙基苯基）-5-甲基-1，3-，号唑-4-基]甲基}·2-曱基-1Η-，弓丨哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶】
依據上述一般程序II以4-氯甲基-2-(4-異丙基-苯基）-5-曱 基-噚唑（其製備述於W02002092084及W02004031162)作為 親電子劑，獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 560.4 (M+H+)。 • 實例62 l’-[(l-{[2-(4-乙基苯基）-5-甲基-1,3-呤唑-4-基]甲基}-2-甲 基-1H-峭哚-3-基）羰基】-3H_螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]
111532.doc -127- 1312780 依據上述一般程序II以4-氯甲基-2-(4-乙基-苯基）_5_甲 基-崎唾（其製備述於W02002092084)作為親電子劑，獲得 標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 546.4 (M+H+)。 實例63 甲基-l-{[5-甲基-2-(2-甲基苯基）-1，3_哼唑_4_基]甲 基}-111-巧哚-3-基）擬基】-3H-螺[2·苯并呋喃-i，4，_ff底咬]
依據上述一般程序II以4-氯甲基-5-甲基-2-鄰-甲苯基号 唑（其製備述於W02004031162)作為親電子劑，獲得標題化 合物，呈白色固體。
ES-MS m/e (%): 532.3 (M+H+)。 實例64 l’-{[2-曱基-1_({5-甲基-2-[4-(三氟甲基）苯基]_1，3_噚唑_4_基}甲 基)-1Η-啕哚-3-基】羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，_略咬j
111532.doc -128- 1312780 .............. .............. 依據上述—般程序II以4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-笨基0-3。坐（其製備述於 j Med. Chem. 2000, 43, 995-1010) 作為親電子劑，獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 586.3 (M+H+)。 實例65 i’-U2·甲基甲基_2-[2-(三氟甲基）苯基】-1，3-哼唑-4-基} 甲基）-1Η-吲哚-3-基】羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4，-旅啶]
依據上述一般程序Π以4-氣甲基-5-曱基-2-(2-三氟曱基-苯基）_噚唑（其製備述於W02004031162)作為親電子劑，獲 得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 586_5 (M+H+)。 實例66 l’_[(5-氣-1H-弓丨哚-3-基）羰基]-3H-螺【2-苯并呋喃-1，4’_哌啶]
111532.doc •129- 1312780 根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：螺[異苯并嗅喃⑽，41_嗓咬]如厂〇rg. chem 1976, 41，2628中所述製備， -酸：5-氯-1H-吲哚_3_羧酸（商業上可得）， ES-MS m/e (%): 367.1 (M+H+)。 實例67 1 -【(1-甲基-1H-W嗔_3_基）擬基】_3H-螺[2-苯并唉n，4，·
略咬J
根據上述一般程序〗醯胺偶合： -胺：螺[異笨并，m(3H)，4，_味咬]如】〇rg. Μ%，
41，2628中所述製備， -酸：1-甲基-1H-吲哚_3_羧酸（商業上可得）， ES-MS m/e (%): 347.5 (M+H+)。 實例68 1 -[(1-苯甲基-1H4丨哚_3_基）羰基卜311_螺[2_笨并呋喃4,4, -旅咬] 111532.doc -130- 1312780
根據上述—般程序i醯胺偶合： -胺：螺[異苯并吱喃-1(3H)，4，-味咬]如j. 〇rg. Chem, 1976 41，2628中所述製備，
•酸.卜苯甲基-1H-吲哚-3-羧酸（述於實例3)， ES-MS m/e (%)： 423.6 (M+H+) 〇 實例69 rum·,㈣_3_基）幾基】_311_螺[2-苯并嗅鳴_m，_旅咬】
根據上述一般程序I醯胺偶合： J· Org. Chem. 1976, -胺.螺[異本并吱喃-1(3H)，4'-喊咬]如 41，2628中所述製備， _酸：6-氯-1H-吲哚-3-羧酸（其製備述於下卜 ES-MS m/e (%)： 367.2 (M+H+) 〇 6-氣-1H-啕哚_3-绫酸 111532.doc -131 - 1312780 使用J. Med. Chem. 1991，34，140中所述之程序，由7.〇 克（0.(M6毫莫耳）6_氣-iH-峭哚製備5.8〇克（64°/。）6-氣_ih-W 哚-3-羧酸，呈淡褐色固體。 ES-MS m/e (%): 194 (M-H+)。 實例70 Γ-(1Η-1丨哚-3-基羰基）-3H-螺[2-苯并呋嗔-1，4，-哌咬】
根據上述一般程序〗醯胺偶合： -胺：螺[異苯并呋喃_1(3H)，4，-喊啶]如j. 〇rg. chem. 1976, 41，2628中所述製備， -酸：1H-吲哚_3_羧酸（商業上可得），
ES-MS m/e (%)； 333.3 (M+H+) 〇 實例71 N，N-二甲基-2-[3·(1，Η，3Η，[2•苯并呋喃_M，_哌啶】j，·基 羰基）-1Η-，味-基]乙胺
111532.doc -132- 1312780 在20毫克（0·060毫莫耳）Γ_(1Η-峭哚-3_基羰基）·3Η_螺[2_ 苯并呋喃-1，4’-哌啶κ其製備述於實例7〇)於DMF(3毫升）中 之攪拌溶液内在室溫加入2.9毫克（〇 〇72毫莫耳）NaH(60% 於油中）。混合物攪拌2〇分鐘，然後13毫克（0.072毫莫 耳）(2-氣·乙基）-二甲基-胺於1毫升dmF中加入。混合物在 5 〇 C再攪拌5小時’然後倒於水上，以醋酸乙酯萃取。合 併之有機相以NaJO4乾燥，在真空中濃縮。急驟層析 (CH2Cl2/MeOH 8/2)’ 獲得 η 毫克（48%)N,N-二甲基-2-[3- > (1 H，3H-螺[2_苯并呋喃_1，4，·哌啶]•·基羰基）_1H_⑼哚小 基]乙胺’呈黏性油。ES-MS m/e (%): 404.3 。 實例72 2-甲基-1-[3-(ΓΗ，3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，_旅啶】·ι，_基羰基） -1Η-吟丨 #-2-基]丁 _1·酮
根據上述一般程序I醯胺偶合： _胺：螺[異笨并吱鳴_1(311)，4丨_喊咬]如j. 〇rg. chem. Μ% 41，2628中所述製備， -酸：2-(2-甲基-丁醯基）_1H^丨哚_3_羧酸（商業上可得）， ES-MS m/e (0/〇): 417 (M+H+) 〇 111532.doc • 133 - 1312780 實例73 2-[6-氣-3-(1’11，311-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶卜1，_基羰基）_ 1H-W蜂-1-基】丙腈
在100毫克（0.26毫莫耳）1，_[(6_氣· 1H_峭哚_3_基）羰基]_ 3H-螺[2-苯并呋喃-丨，4，_哌啶](其製備述於實例69)於5毫升 DMF中之攪拌溶液内加入u 5毫克（〇 28毫莫耳）NaH(6〇〇/。 於油中）8混合物在室溫攪拌3〇分鐘，然後3 5毫克（〇 26毫 莫耳）2-溴-丙腈加入。混合物攪拌過夜，然後倒於水上， 以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以乾燥，在真空中 濃縮。急驟層析（EtOAc/Hx，1:1; si〇2)，獲得％古 • (91%)2-[6_ 氣-3_(1Ή，3Η-螺[2-笨并呋喃]，4，_哌 ^ 基）-111-'15卜朵-1-基]丙腈，呈淡黃色固體。 & ES-MS m/e (%): 420 (M+H+)。 實例74 -喊咬】-1、基羰基卜 3-[6-氣-3·(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃 ^ 1Η-吲哚-1-基】丙腈 111532.doc -134- 1312780
3Η·螺[2-苯并吱喃_M，_喊唆](其製備述於實例69)於5毫升 Φ DMF中之攪拌浴液内加入115毫克（0.28毫莫耳）NaH(60% 於油中）。混合物在室溫攪拌3〇分鐘，然後35毫克（〇26毫 莫耳）3-溴-丙腈加入，混合物在室溫攪拌2天，然後倒於水 上’以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以Na2S〇4乾燥，在真 空中濃縮。急驟層析（EtOAc/Hx，2:1; Si02)，獲得1〇5毫克 (96%)3-[6-氯·3-(1Ή，3Η_螺[2-苯并呋喃·ι，4，_哌啶]-1'-基羰 基）-1Η-θ丨哚-1-基]丙腈，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 420 (Μ+Η+)。 # 實例75 4_[6-氣-3·(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4’·哌啶】-1’-基羰基）- 1Η_，5丨嗓-1-基】丁腈
111532.doc -135- 1312780 在100毫克（0.26毫莫耳氣-1H_啕哚_3_基）羰基]_ 3H-螺[2-苯并呋喃-i，4'_哌啶](其製備述於實例69)於5毫升 DMF中之攪拌溶液内加入115毫克（〇 28毫莫耳）ν&η(6〇% 於油中）。混合物在室溫攪拌3〇分鐘，然後35毫克（〇26毫 莫耳）4-溴-丁腈加入。混合物在室溫攪拌2天，然後倒於水 上，以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以Ν48〇4乾燥，在真 空中濃縮。急驟層析（Et0Ac/Hx，2:1; si〇2)，獲得99毫克 (8 8/。)4-[6-氯-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-n-哌啶]_丨，_基羰 基）_ 1Η-吲哚-1 _基]丁腈，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 434 (Μ+Η+)。 實例76 [6·氣_3·(ι’η，3η-螺[2_苯并咬m略咬b，-基擬基）ih_ 吲哚-1-基]乙腈
在1〇0毫克（〇.26毫莫耳叫^氣孤♦朵_3_基戌基] 瓜螺[2-苯并咬m嗓咬](其製備述於實例寧5毫子 麵中之擾拌溶液内加入旧毫克（〇28毫莫耳）酬⑽ ^由中）。混合物在室溫擾掉3〇分鐘，然後Μ毫克（〇.㈤ 、耳)溴-乙腈加入。混合物在室溫攪拌過夜，然後倒於? 111532.doc • 136 - 1312780 上，以醋酸乙醋萃取。合併之有機相以Na2S〇4乾燥’在真 空中濃縮。急驟層析（EtOAc/Hx，2:1; Si02) ’獲得43毫克 (41%)[6-氣-3-(1Ή,3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶 l·1'·基羰 基）-1Η-吲哚-1-基]乙腈，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 406 (M+H+)。 式（I-e)化合物之實例 實例77 1，_[(6_氣-1H-吲哚-3-基）羰基]螺[1-苯并呋喃-3,4’·哌啶]
根據上述一般程序I酿胺偶合： -胺：商業上可得之螺[1_苯并p夫喃-3,4'-略啶]’ -酸：6-氯-1H-啕哚-3-羧酸（述於實例5)， ES-MS m/e (%): 367.4 (M+H+) 〇 實例78 苯甲基-2-甲基-1H-吲哚_3-基）羰基】螺[1-苯并咬喃 3,4’_喊咬】 111532.doc -137- 1312780
根據上述一般程序i醯胺偶合： _胺：商業上可得之螺[1-苯并呋喃-3,4，-哌啶]， _酸：1_苯甲基-2-甲基-1H-4哚-3-羧酸（述於實例1)， ES-MS m/e (%)： 437.6 (M+H+) ° 實例79 基擬基）螺[1-苯并呋味_3,4，-喊唆】
-胺商業上可得之螺[1-苯并呋喃_3,4，_哌啶]， -酸：1 Η-Θ丨嘴-3-缓酸（商業上可得）， ES-MS m/e (%): 333.4 (M+H+)。 實例80 l’-[(6-氣-5-氧_11^丨鳴-3-基）幾基】螺卜笨并呋喃·3,4，喊咬] 111532.doc -138- 1312780
根據上述一般程序〗醢胺偶合：
酸：6-氣-5-氟-1H-+朵-3-缓酸（其製傷述於 ___ ) ES-MS m/e (%): 385·1 (M+H+)。 a) 6-氣-5-氣-1Η-»»?丨嗓：
2,3-二酮製備6_氯_5-氟-1H-啕哚。 b) 6-氣-5-氣-1H-p5丨嗓-3-叛酸： 依據J· Med，Chem. 1991，34, 140中所述之程序，由0.25 克（1·47毫莫耳）6-氯-5-氟哚製備0.35克（90%)6_氣- 5-亂-1HH3-叛酸，呈淡褐色固體。es-MS m/e (%): 213 (M-H+)。 實例81 2-[6-氣-3-(lfH-螺[1-苯并呋喃_3,4，_哌啶卜基羰基）_1H_ 4丨哚-1·基]-N，N-二甲基乙胺
111532.doc •139- 1312780 之（2-氣-乙基）_二甲 ’呈無色黏性油。 依據上述一般程序m以商業上可得 基-胺作為親電子劑，獲得標題化合物 ES-MS m/e (%): 438.1 (M+H+)。 ’-{[6_氣……-基乙基)_瓜輪韻基卿· 苯并呋喃-3,4，-哌咬]
之^(2-氣-乙基）-〇比 呈無色黏性油。 依據上述一般程序ΙΠ以商業上可得 洛唆作為親電子劑，獲得標題化合物， ES-MS m/e (0/〇): 464.0 (M+H+)。 實例83
，鳴-1-基]-N，N-二甲基丙小胺
依據上述一般程序III以商業上可得 侍之（3-氣_丙基）_二甲 基-胺作為親電子劑，獲得標題化合物， I無色黏性油。 111532.doc -140- ^12780 ES-MS m/e (%): 452.0 (M+H+)。 實例84 1 {[6 -氯-1-(2 -嗎林-4-基乙基）-i Η-4丨噪_3_基】擬基}螺[1_苯 并咳脅-3,4'-ι»底咬]
依據上述一般程序m以商業上可得之4_(2•氣_乙基）_嗎 啉作為親電子劑，獲得標題化合物，呈無色黏性油。 ES-MS m/e (%): 480.1 (M+H+) ° 實例85 氣-3-(1’Η-螺[1-苯并p夫喃_3,4’_痕唆】_ι，_基叛基）_1H_ 峋哚-1-基】-N，N-二乙基乙胺
依據上述一般程序III以商業上可得之（2_溴·乙基）_二乙 基-胺作為親電子劑，獲得標題化合物，呈無色黏性油。 ES-MS m/e (%)： 466.2 (M+H+)= 111532.doc -141 - 1312780 實例86 l，-({6-氣-1_[2-(1H-吡咯-1-基）乙基】-1H-吲哚-3_基}羰基）螺 [1-苯并呋喃-3,4’-哌啶]
依據上述一般程序III以商業上可得之1-(2-氯-乙基）-1Η-吡咯作為親電子劑，獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 460.2 (M+H+)。 實例87 -氣-1-(2 -氧基-2-旅咬-1-基乙基）-111-4丨嗓-3-基]幾_基} 螺[1-苯并呋喃-3,4’-哌啶]
依據上述一般程序III以商業上可得之2-氯-1-哌啶-l-基-乙酮作為親電子劑，獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 492.2 (M+H+) » 式（I-b)化合物之實例 111532.doc -142- 1312780 實例88 l’-{[6-氣-1-(3-氟苯甲醯基）-1Η-啕哚-3-基】羰基}-3H-螺[2- 苯并呋喃-1,4’-哌啶】
依據上述一般程序VII，1，_[(6_氣-1H-峭哚-3-基）羰基]-1，2-二氫螺[啕哚_3,4，_哌啶](根據實例8製備）以商業上可得 之3-氟苯甲醯基氯醯化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 488.5 (M+H+)。 實例89 氣-1-(2-氟苯甲醯基哚_3_基]羰基}1，2_二氩 螺[啕哚-3,4，-哌啶j
依據上述一般程序VII，1|_[(6_氣_1仏 1丨％ -3-基）幾基1 1，2-二氫螺卜?丨哚-3,4’-哌啶](根據實例8製 、1角）Μ商業上可值 之2 -氣本甲醢基亂酿化，獲得標題化合物 ES-MS m/e (%): 488.4 (M+H+) 〇 實例90 111532.doc -143 - 1312780 {[6-氣-U(3,5_二氟苯甲醯基）1H吲哚_3·基】羰基卜u 二氫螺卜5丨哚-3,4’-«»底啶]
依據上述一般程序VII，14(6-氣-1Η-啕哚-3-基）羰基]_ 1，2-二氫螺h丨哚_3，4，_哌啶](根據實例8製備）以商業上可得 之3’5-二氟笨甲醯基氯醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (〇/0): 5〇6 4 (m+h+)。 實例91 氣-1-(2,3_二氟苯甲醯基）_1H_巧丨哚_3基】羰基卜n 二氮螺[M丨哚-3,4，-哌啶]
依據上述一般程序VII，[-[(6-氣·1HH3D幾基 1，2-二氫螺卜5丨哚-3,4’-哌啶](根據實例8製備）以商業上可尸 之2,3-二氟苯曱醯基氯醯化，獲得標題化人物 ，、 仔 ES-MS m/e (%): 506.4 (M+H+) 〇 實例92 111532.doc -144- 1312780 ’-({6-氣-l-[(3,5-二氟苯基）磺醯基】_1H-吲哚_3_基丨羰基） 1,2-二氫螺[吲哚·3,4，-旅唆】
依據上述一般程序VII，1’-[(6-氣-1Η-峭哚_3_基）羰基]_ 1,2-二氫螺[吲哚-3，4'-旅啶](根據實例8製備）以商業上可得 之3，5-二氟苯磺醯基氣磺醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 542.4 (Μ-Η+)。 實例93 氯-1-(3,5-二氟苯f基）_1H_吲哚-3-基】羰基卜j 2_二 氫螺[吲哚-3,4’-旅唆]
依據上述一般程序III，1，-[(6-氣-1H-吲哚_3•基）幾基卜 1，2-二氫螺卜?丨哚-3,4’-哌啶](根據實例8製備）以商業上可得 之3,5-·—氟苯甲基氯烧基化，獲得標題化合物。 ES_MS m/e (%): 492.4 (M+H+)。 111532.doc -145·
1312780 實例94 氣-1-(3-氟苯甲基丨哚_3_基]羰基}_ι，2·二氫螺 [吲哚·3,4，-哌啶】
依據上述一般程序III，1，_[(6·氯D朵-3-基）幾基]_ι 2 二氫螺[吲哚-3,4'-哌啶](根據實例8製備）以商業上可得之3 氟苯甲基氯烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 474.4 (M+H+)。 實例95 2-【6-氣-3-(1,2-二氩-1’Η·螺卜5丨哚_3,4’_略咬]-i，_基幾基） 1Η4Ι哚-1-基]-1_(3,5_二氟苯基）乙酮
依據上述一般程序III，1，-[(6_氣-1Η_吲哚_3•基）幾基]_ 1，2-二氫螺05丨哚-3,4'-哌啶](根據實例8製備）以商業上可得 之2-氣小(3’5-二氟-苯基）-乙酮烧基化，獲得標題化合物I ES-MS m/e (%): 520.4 (Μ+Η+) 〇 111532.doc -146- 1312780 實例96 2-[6-氣-3-(l，2-二氫-1，H-螺 Η 哚·3,4，·哌啶]-1，-基羰基）_ 1Η-，5丨哚-1-基】-1-(3,4-二氟苯基）乙酮
依據上述一般程序III，1，-[(6-氣-1Η-吲哚-3-基）幾基卜 1,2-二氩螺[吲哚_3,4'-喊啶](根據實例8製備）以商業上可得 之2-氣-1-(3,4-二氟-苯基）-乙酮烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 520.4 (M+H+)。 實例97 2-[6-氯-3-(1,2-二氩-1，H-螺卜5丨哚-3,4，-哌啶]-1，_基徵基）_ 1 Η· 丨咕-1 基]-1 (2_二氣苯基）乙綱
依據上述一般程序III，氯-1H-吲哚-3-基）幾基]_ 1，2_二氫螺[…哚_3,4，-哌啶](根據實例8製備）以商業上可得 111532.doc -147- 1312780 之2-氯-1-(2-氟-苯基）-乙酮烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (〇/〇): 502.5 (M+H+)。 實例98 2_[6_氣-3-(l，2-二氫-1，H-螺Η噪-3,4，-味唆】]、基数基） 1Η_吲哚-1-基】_Ν，Ν-二乙基乙胺
依據上述一般程序III ’ 1，-[(6_氣_1Η-吲哚_3_基）羰基]-1，2-二氫螺[4丨哚-3，4’-哌啶](根據實例8製備）以商業上可得 之一乙基胺基乙基溴烧基化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 465.4 (M+H+) 〇 實例99
之-^-氣一彳^-二氩-^-螺丨吲哚^彳匕哌啶卜^基羰基）· 1H-呻哚-1-基]-N，N-二乙基乙醯胺
111532.doc -148- 1312780 依據上述一般程序III，l'-[(6-氣-1H-啕哚-3_基）幾基] 1，2-二虱螺[巧》朵-3,4’-旅咬](根據實例8製備）以商業上可得 之2-氣-N，N-二乙基-乙醯胺烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 479.5 (M+H+)。 實例100 2-[6-氣-3-(1,2-二氫-1，H-螺卜5丨哚-3,4，-哌啶卜Γ_基幾基） ΙΗ-弓丨哈-1-基]_Ν，Ν-二甲基乙酿胺
°1
依據上述一般程序m，Γ-[(6-氯_1Hq丨哚_3•基）羰基]_ 1，2-二氮螺[⑼D朵_3,4’_喊咬](根據實例8製備）以商業上可得 之2-氯-N，N-二乙基-乙酿胺烧基化’獲得標題化合物。于 ES-MS m/e (%): 451.5 (M+H+)。 實例101
2-[6_ 氣-3-(1,2-二氩_1，11-螺卜?|嘴-3,4,_略啶】_1，_基艘基）_ 111532.doc -149- 1312780 依據上述一般程序111，^[(6-氯-1H-吲哚_3_a 1,2-二氫螺[♦朵-3，4，-喊咬](根據實例8製傷）以商土業叛基]· 之2-氣-14咬_2.基_乙㈣基化，獲得標題化合物 ES-MS m/e (%): 485.4 (M+H+)。 上可得 實例102 l’_U6_氯“十比咬士基甲基）_1η_ρ51^3基]幾基卜U二氣 螺[吲哚-3,4，-哌啶]
依據上述一般程序III ’ Γ-[(6-氯-1H-吲哚_3_基）幾基]_ 1,2-二SL螺[丨°朵-3,4^底唆](根據實例8製備）以商業上可得 之3-溴甲基-吡啶烷基化，獲得標題化合物。
ES-MS m/e (%): 457.2 (M+H+)。 實例103 W[6-氣-1-(吡啶-2-基甲基）-1Η_峭哚-3-基]羰基w，2_二氫 螺卜?丨嗓-3,4^底唆]
111532.doc -150- 0 1312780 依據上述一般程序ΠΙ ’ 1'-[(6-氯-1Η-Μ丨嗓_3-基）魏基]-1，2 -二氫螺[Θ丨^朵-3，4' -11辰咬](根據實例8製備）以曱續酸〇比 啶-2-基曱酯（述於W09955318)烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 457.2 (Μ+Η+) 〇 式（I-c)化合物之實例 實例104 1’-{[6-氣-1_(2-氧基-2-喊咬-1-基乙基）-111-弓丨鳴-3-基]叛基} -3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶卜3_酮
依據上述一般程序V，l'-[(6-氯-1H，哚基）羰基]_3H_ • 螺[2_苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮（其製備述於實例16)以商業 上可得之2-氯-1-哌啶-i_基乙酮作為親電子劑烷基化，獲 得標題化合物，呈白色粉末。 ES-MS m/e (%)： 506.0 (M+H+) » 實例105 1 -{[6-氣-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧基乙基）^]^啕哚_3_基】羰 基}-311-螺[2-苯并呋喃·ι，4，_哌咬】_3_酮 111532.doc -151 - 1312780 ......................
依據上述一般程序V，Γ-[(6-翕1tr 蟋「9 —、，t t , 氣·1Η-吲哚-3·基）羰基]-3H-
螺[2-本开呋喃-1，4·-哌啶]_3_酮（其劁 — 1再t備述於實例16)以商業 上可付之2-氯_ 1 -嗎琳-4-基乙酿j作主 / 為親電子劑院基化，獲 件k題化合物，呈白色粉末。 ES-MS m/e (%): 508.1 (M+H+) 〇 T 例 106 2-{6-氣-3_[(3-氧基-ΓΗ，3Η·螺【2-苯并吱H4,嘁咬H，- 基m基】-基}_Ν，Ν_二甲基乙酿胺
依據上述一般程序V，1’-[(6-裹m ,, U〇氣-1H-吲哚_3_基）羰基]_3H. 螺[2-苯并吱喃_ι，4’-ρ辰峻]_3__ (其制 、丹I備述於實例16)以商業 上可仔之2 -氯-Ν，Ν-二甲基乙酿脫从从 ‘ 丞0醞胺作為親電子劑烷基化， 獲得標題化合物，呈白色粉末。 111532.doc -152· 1312780 ES-MS m/e (%): 466.1 (M+H+)。 實例107 2-{6-氣氧基·以耶螺[2_苯并呋味_14,喊咬]_[_ 基）羰基]-1H-吲哚-1-基卜N,N_二乙基乙醯胺
依據上述一般程序V，1'-[(6·氯-1H-4丨嗓-3-基）幾基]-3H-螺[2-笨并唉喊_1，4'-喊啶]_3-酮（其製備述於實例16)以商業 上可得之2-氣-Ν，Ν-二乙基-乙醯胺作為親電子劑烷基化， 獲得標題化合物，呈白色粉末。 ES-MS m/e (%): 494.1 (Μ+Η+)。
實例108 Γ-{[6-氣-1-(哌啶_；!_基羰基啕哚-3_基]羰基卜311_螺[2_ 苯并p矢味-1，4*-喊疾】-3-網
依據上述一般程序V，1，_[(6_氯-1H-啕哚-3-基）羰基]-3H- 111532.doc -153- 1312780 螺[2-苯并吱喃-1，4'-喊唆]-3 -酮（其製備述於實例1 6)以商業 上可得之哌啶-1-羰基氣作為親電子劑烷基化，獲得標題化 合物，呈白色粉末。 ES-MS m/e (%): 492·1 (M+H+)。 實例109 {6-氣_3-[(3-氧基-ΓΗ，3Η-螺[2-苯并呋喃-i，4，_喊唆卜基） 羰基】-1Η-，5丨哚-l-基}醋酸第三丁醋
依據上述一般程序V，ΓΑ6-氯丨嗓_3_基）羰基]·3Η_ 螺[2-苯并呋喃_丨，4，_哌啶]_3·_ (其製備述於實例丨6)以商業 上可得之氯-醋酸第三丁醋作為親電子劑烷基化，獲得標 題化合物，呈白色粉末。 ES-MS m/e (%)： 495.2 (M+H+) 〇 實例110 2-{6-氣-3-[(5-氟-3-氧基-ΓΗ，3Η-螺[2-苯并p夫鳴底 啶】_1，-基）羰基】-1H-吲哚-1-基卜N，N_二甲基乙醯胺 111532.doc •154· 1312780 •ο
依據上述一般程序V ’ 氣-1Η-吲哚-3·基）羰基]-5-
氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-3-酮（其製備述於實例19) 以商業上可得之2-氣-Ν，Ν-二甲基-乙醯胺作為親電子劑烷 基化，獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 484.0 (Μ+Η+)。 實例111 1’-({6-氱-1-[2-(二甲基胺基）乙基卜111-吲哚-3-基}羰基）-5-氟-3H-螺[2-苯并p夫味- l，4，-旅咬】酮
依據上述一般程序V，Γ-[(6-氣-1H-吲哚_3_基）羰基]·5-氟-3Η·螺[2-笨并呋喃-1，4，-哌啶]-3-酮（其製備述於實例19) 以商業上可得之（2-氯-乙基）-二甲基_胺作為親電子劑烷基 化’獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 470.1 (Μ+Η+)。 111532.doc -155- 1312780 實例112 {6-氣-3-[(5-氣-3-氧基- l’H，3H-螺[2-苯并吱鳴- ΐ，4，-ι»展咬] 1，-基）幾基]-1Η-Θ丨鳴- l-基}酷後第三丁酯
依據上述一般程序V，Γ-[(6 -氣-1H-4卜朵-3_基）幾基]_5_ 氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮（其製備述於實例19) 以商業上可得之氣-醋酸第三丁酯作為親電子劑烷基化， 獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 513.2 (Μ+Η+)。 實例113
’-{[6-氱-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧基乙基）_1H_吲哚_3_基]羰 基}-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃·li4，_哌啶卜3_酮
依據上述一般程序V，1’-[(6_氣·1H_吲哚_3_基）羰基]_5_ 111532.doc -156- 1312780 氟-3H-螺[2-苯并呋味- I，4，-承啶(其製備述於實例19) 以商業上可得之2-氯-1-嗎啉-4-基-乙輞作為親電子劑烧基 化，獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 526.2 (Μ+Η+)。 實例114 1’-({6-氣-1-[2-(4-甲基喊呼-1-基）-2-氧基乙基】_1仏1»5丨嗓_3-基}羰基）-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-M、哌咬]_3•嗣
依據上述一般程序V，l’-[(6-氯-1H-吲哚_3_基）羰基]_5_ 氟-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'_哌啶]-3-酮（其製備述於實例19) 以商業上可得之2-氣小(4_甲基少井+基）_乙酮作為親電 子劑烷基化’獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 539.4 (M+H+)。 實例115 2-{6-氣-3-[(5-氟-3-氧基ush-螺[2-苯并呋喃^匕哌 咬】_1，_基）幾基]-1H·吲哚小基}乙醢胺 111532.doc -157- 1312780
依據上述一般程序V，Γ_[(6-氯-1H-吲哚-3-基）羰基]·5_ 氟-3Η-螺[2-苯并吱喃_ι，4’_喊啶]-3-酮（其製備述於實例19) 以商業上可得之氣-醋酸甲酯作為親電子劑烷基化，獲得 一種酯中間物{6-氯_3-[(5·氟-3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并唉 喃-Μ'-哌啶]_1，·基）羰基]_1Η_吲哚_1_基}醋酸甲酯，呈白 色固體。 然後此中間物化合物{6-氯-3-[(5-氟-3-氧基·1Ή，3Η-螺 [2-苯并呋喃_1，4’-哌啶]·1，_基）羰基]_1Η-<哚小基}醋酸甲 酯使用標準條件（NaOH 1 Μ水溶液，MeOH，室溫）水解， 獲得{6-氣-3-[(5-氟-3-氧基-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃-底 咬]-1'-基）幾基]-1H-啕哚-l-基}醋酸，呈白色固體。 {6-氯-3-[(5-氟-3-氧基-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃· 唆]-r-基）羰基]-1H-啕哚-l-基}醋酸及NH4OH(25%於水中） 間酿胺偶合’獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 456.4 (M+H+)。 實例116 2-{6-氣-3-[(5-氟-3-氧基-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，_哌 啶】-1’-基）羰基】-1Η-呻哚-1·基卜甲基乙醯胺 111532.doc •158·
1312780
{6-氣-3-[(5-氟-3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃·丨，4，·哌 啶]-1·-基）羰基]-1Η-峭哚-l-基}醋酸（上述）及甲胺間醯胺偶 合’獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%)： 470.3 (M+H+) 〇 實例117 1’-{【6-氣-1-(2-氧基-2-裱畊-l_基乙基卜1H_吲哚_3•基】羰 基}-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃·ι，4，_哌啶】_3_酮
依據上述一般程序V，「[(卜氣-旧-吲哚_3_基）羰基]·5_ 氟-3Η-螺[2-苯并呋喃_ι，4，_哌啶]·3_酮（其製備述於實例ΐ9) 以商業上可得之4-(2-氣-乙醯基）_哌畊黢酸第三丁酯作 為親電子劑烷基化，在標準條件（TFA/二氣甲烷，室溫）下 移除B 〇 c保5蔓基後獲得標題化合物，呈白色固體。 111532.doc •159- 1312780 ES-MS m/e (%): 525.1 (M+H+)。 實例118 2-{6-氯-3-[(5-氟-3-氧基-l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶】-1’-基）羰基]-1H-吲哚-1-基}-]\-[2-(二甲基胺基）乙基】乙醯胺
{6-氯-3-[(5-氟-3-氧基-1Ή,3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]-1'-基）羰基]-1H-W哚- l-基}醋酸（上述）及Ν，Ν-二曱基-乙-1，2-二胺間醯胺偶合，獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 527.2 (M+H+) ° 實例119 2-{6-氣·3-[(3·氧基-l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-r-基）羰基]-1H-啕哚-1-基}-〜[2-(二甲基胺基）乙基]乙醯胺
{6-氯-3-[(3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-Γ-基）羰基]-1Η-啕哚- l-基}醋酸（上述）及Ν，Ν-二甲基-乙-1,2-二胺間醯胺偶合，獲得標題化合物，呈白色固體。 111532.doc -160- 1312780 ES-MS m/e (%): 509.2 (M+H+) 〇 實例120 2-{6 -氣-5 -甲基-3-[(3-氧基- l’H，3H-螺[2-苯并吱喊-1，4，_旅 啶】-卜基）羰基]-1H-啕哚-1-基卜N，N-二甲基乙醯胺 a) 1-(6-氣-5-甲基- ΙΗ-Θ丨嗓-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮
使用J. Med. Chem. 1991，34，140中所述之程序，由 〇_250克（0.002莫耳）6-氯-5-甲基-1H- p?丨π朵製備〇·38克 (96%)1-(6-氣-5-曱基基）-2,2,2-三氟-乙酮，呈 白色固體。 b) 2-[6-氣-5-甲基-3-(2,2,2-三氣-乙酿基 X 啤- i — 基 ]_n，N- 二甲基-乙醯胺
在1-(6-氣-5 -曱基-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮（0.38 克）於10毫升DMF中之攪拌溶液内在0。(：加入64毫克（1.1當 量）NaH (60%於油中）。在混合物攪拌30分鐘後，0.16毫升 (1.1當量）二甲胺基-乙醯基氣加入。混合物再攪拌1小時， 然後倒於水上，以醋酸乙酯萃取。合併之有機相以Na2S04 乾燥’在真空中濃縮，獲得300毫克（60%)標題化合物，呈 H1532.doc -161 - 1312780 白色固體。 C) 6-氯-1-二甲基胺基曱醢基甲基-5-甲基-1H-哨哚竣竣
使用J. Med. Chem. 1991，34, 140中所述之相似程序， 由 0.280克2-[6 -鼠-5-甲基-3-(2,2,2-二氣-乙酿基）-p5丨嗓_1_武] N，N-二甲基-乙醯胺製備0.18克（76°/。）標題化合物，呈白色 固體。 d) 2-{6-氯-5-甲基-3-[(3-氧基H3H-螺[2-笨并呋味-14, 裱啶]-Γ-基）羰基】-1H·啕哚-1·^}-Ν，Ν_二甲基乙醯胺
根據上述一般程序I醯胺偶合： -胺：3Η-螺[2-苯并吱喃_ι，4’-成咬]-3-酮如J_ 〇rg_ Chem·, 1976, 41，2628中所述製備， -酸：6-氣-1-二甲基胺基甲醯基曱基-5-甲基-1H-钊哚-3-羧酸， ES-MS m/e (%): 480.3 (M+H+)。 實例121 111532.doc -162- 1312780 苯甲基-2-曱基-1H-吲哚_3_基）羰基]-5-溴_3H-螺[2-苯并咬味-1,4，-喊咬】-3-酮 a) 5-溴-l，_甲基-3H-螺[2_苯并呋喃4,4,-哌啶】-3-酮
丁基鋰（97_2毫升1.47M於己烷中之溶液，143毫莫耳）逐
滴加入2,5-二溴-苯甲酸（20克，72毫莫耳）於無水THF (300 毫升）中之溶液内在-78°C於氮氣壓下歷3.5小時。反應混合 物在-78 °C攪拌2小時。N-甲基哌啶酮（11.3 1克，99毫莫耳） 於己烷（40毫升）中之溶液在30分鐘期間逐滴加入反應混合 物中於-78 °C。使反應混合物至室溫，繼續攪拌過夜。反 應混合物加入水（500毫升）及醚（300毫升）之混合物中。水 層以醚（5xl50毫升）萃取，以濃HC1酸化（至pH 2-3)，以醚 (2x150毫升）萃取。酸性溶液沸騰1小時，然後冷卻至0-5 °C，以NaOH水溶液作成驗性（至pH 9-10)。冷卻溶液迅速 以氣仿（5x3 00毫升）萃取。合併之氯仿萃取物以水（150毫 升）洗，以硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發。殘餘物以矽膠 (100-200)管柱層析以甲醇於二氣甲烷中（〇_5%至2.5 %)溶離 純化，獲得所欲產物（4.2克，20%) ° ^-NMR (400 MHz, CDC13)： δ 1.71 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.15-2.24 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.45-2.52 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H), 7.26 (d, J = 8.25 Hz, 1H)，7.75 (dd，J = 7.8, 1.7 Hz，1H)。13C-NMR (100 111532.doc -163- 1312780 MHz, CDC13): δ 35.95, 46.05, 51.42, 84.00, 122.54, 122.97, 127.52 128.64, 137.06, 152.24, 167.77。 b) 5-溴-3-氧基螺[2_苯并呋喃一一，哌啶】·i，腈
N-甲基哌啶（3.0克’ 1〇毫莫耳）於氯仿毫升）中之溶液 逐滴加入溴化氰（12.16克，120毫莫耳）於氯仿（100毫升）中 在氮氣壓下之攪拌沸騰溶液内，生成之溶液回流過夜。反 應混合物冷卻，以25毫升5% HC1，然後以20毫升水洗。有 機層以硫酸鈉乾燥，在減壓下蒸發。殘餘物以矽膠（1〇〇_ 200)管柱層析以甲醇於二氣甲烷中（〇5%至1.〇0/〇)溶離純 化’獲得純產物（1.6克，51%)。
H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.72 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 2.24-2.32 (m, 2H), 3.37-3.59 (m, 4H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J =8.0, 1.7 Hz，1H)，8·03 (d，J = 1.7 Hz，1H)。 c) 5-溪-3H-螺[2-苯并吱喃-id，·，底咬】_3_酮
氰胺（1.0克，3.2毫莫耳）及20% HC1 (I2毫升）之混合物在 回流下於氮氣壓下加熱6小時。反應混合物冷卻至〇-5。(：， 111532.doc -164· 1312780 pH以NaOH水溶液調節至9-10，迅速以氯仿（3x50毫升）萃 取。合併之萃取物以水洗，有機層以硫酸鈉乾燥，在減壓 下蒸發。殘餘物以蒸顧之己烧洗，在高真空下乾燥，獲得 純產物（0.64克，70%)。 IR (KBr) 3333.84, 290.53, 283525, 2811.07, 2749.38, 1756.04, 1470.28, 1415.14, 1271.03, 1196.28, 1083.84, 929.07, 831.50, 792.35, 734.78, 691.24, 548.46, 534.50 cm'1. !H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.66-1.72 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 3.07-® 3.18 (m, 4H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H)，7.99 (d, J=1.7 Hz，1H) » 13C-NMR (100 MHz, CDCi3): δ 6.33, 42.49, 85.23, 122.61, 122.93, 127.39, 128.64, 137.07, 152.44，167.91. FIA-MS: 282.1 及284.1; C12H1279BrN02 [MH+] 實測值 282.1。熔點：162-163°C。 d) 苯曱基_2-曱基-1Η-<哚-3-基）羰基】_5-溴-3H-螺 [2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
依據上述一般程序I，5-溴-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌 咬]-3-鋼以1-本甲基-2-曱基-1 Η- Θ丨0朵-3-竣酸（製備述於實 例1)醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 531.5 (M+H+)。 實例122 111532.doc •165· 1312780 l’-[(l-苯甲基-2·甲基-1H_吲哚_3_基）羰基】_6_(2_羥基乙氧 基）-3H-螺【2-苯并咬味_1，4’_旅咬]-3-網 a) 6-氟-Γ-甲基_3H_螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶】-3-嗣
在經取代之2-溴-4-氟_苯甲酸（10.9克，50毫莫耳）於無水 THF (200¾升）中在-78 °C之溶液内逐滴加入正丁基鐘（1.6 Μ於己烧中）（1〇〇毫莫耳）（3小時），生成之溶液在相同溫度 再攪拌2小時。新鮮蒸餾之N_甲基4-略啶酮（7.91克，70毫 莫耳）於無水己烧（2 5毫升）中在相同溫度加入歷3〇分鐘。然 後混合物在室溫攪拌，最後加入醚（2〇〇毫升）及水（3〇〇毫 升）中。鹼（水）層以醚（5xl〇〇毫升）萃取，水層以濃鹽酸酸 化（pH 2-3)，以醚萃取。水溶液沸騰1小時，然後冷卻至〇_ 5 °C，以冷氫氧化鈉水溶液作成鹼性（pH 9-10)。冷卻溶液 迅速以氯仿（5x200毫升）萃取。合併之氣仿萃取物以水洗， 乾燥，濃縮成淡黃色固體，其經中性氧化鋁以30-50%醋 酸乙酯-己烷之濃度梯度溶離純化，獲得1.75克（15%)所欲 產物，呈白色固體。 ^-NMR (CDC13s 400 MHz): δ 1.68-1.75 (m, 2Η), 2.18-2.19 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.44-2.52 (m, 2H), 2.68-2.84 (m, 2H), 2.84-2-85 (m, 1H), 7.02-7.05 (m, 1H), 7.19-7.22 (m, 1H), 7.84-7.87 (m，1H); ΠΑ-MS: 236 (M + 1)。
Ul532.doc -166· 1312780 b) 6-氟-3-氧基-1，h，3H-螺[2-苯并呋喃_;ι，4，-哌啶]-1，-腈
在6-氟-1’-甲基_3H-螺[2-苯并呋喃-if哌啶]_3·酮（1 17 克’ 5毫莫耳）於無水氣仿（1〇毫升）中之溶液内加入溴化氰 (60毫莫耳），生成之溶液回流％小時。反應混合物以5〇/〇 HC1 (5毫升），然後以水（2·5毫升）萃取。氣仿溶液乾燥（無 水MgS04)，濃縮成淡黃色固體，其經Si〇2以ι〇/〇 氯曱烷溶離層析’獲得858毫克（70%)所欲產物，呈白色固 體。 ^-NMR (CDC13j 400 MHz): δ 1.72-1.76 (m, 2Η), 2.22-2.30 (m, 1H), 3.48- 3.60 (m, 4H), 7.09-7.1 l(mj 1H), 7.11-7.28 (m, 1H), 7.89-7.92 (m, 1H); IR (KBr): 3492, 3043, 2216, 1760, 1602, 1478 籲 c) 5·(2_羥基&氧基）_3!!_螺[2·苯并呋喃啶]_3嗣
6-氟-3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃_M，_哌啶]_丨，-腈（1.23 克’ 5毫莫耳）與乙二醇（5毫升）及氫氧化鈉（0.82克，20.5毫 莫耳）在130°C加熱15-20分鐘。大部份乙二醇在高真空下蒸 館移除。殘餘之反應混合物以水稀釋，以氯仿重複萃取。 111532.doc -167- 1312780 合併之有機相乾燥，濃縮成半固體物質，其經Al2〇3管柱 以5-7% MeOH/CH2Cl2含NH3 (水溶液）溶離純化，獲得789 毫克（60%)所欲產物，呈淡黃色固體。 ^-NMR (d6-DMSO, 400 MHz): δ 1.47-1.50 (m, 2Η)} 2.03-2.10 (m, 2Η), 2.79-2.85 (m, 2H), 2.95-2.97 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 4.12-4.14 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 13C-NMR (d6-DMSO, 100 MHz): δ 35.9, 42.3, 59.3, 70.4, 84.6, 106.4, 116.6, 117.0, 126.8, 156.9, 163.9, • 168.5; FIA-MS: 264.3 (M + 1)。 d) Γ-[(1-苯曱基-2-甲基-lH-<蜂-3-基）擬基】-6-(2-經基乙 氧基）-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-旅啶]-3-酮
依據上述一般程序I，5-(2-羥基乙氧基）_3Η·螺[2-苯并呋 φ 喃-I，4'-哌啶]-3-酮以1-苯甲基甲基_1Η啕哚_3_鲮酸（製 備述於實例1)醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 511.6 (M+H+)= 實例123 二甲氧基苯基）乙基】_5_曱氧基_2甲基_ih_ 吲哚-3-基}羰基）-3Η·螺[2-苯并呋喃_M，_哌啶卜夂綱 111532.doc -168· 1312780
依據上述一般程序I，上述實例Ί ^ ^只啊16所製備之311_螺[2_笨并 p矢喃-1,4*-喊啶]-3-酮以商業上可後 付·之K[2-(3,4-二甲氧基笨
基）乙基]-5-曱氧基-2-甲基-1Η-吲啤， 木-3-羧酸醯化，獲得標 題化合物。 ^ ES-MS m/e (%): 555.3 (Μ+Η+)。 實例124 1， 甲基-1H-嘀哚-3-基]羰 -{[1-(4-乙氧基苯基）-5-甲氧基_2 基}-311-螺[2-苯并呋喃
依據上述一般程序I ’上述實例16所製備之3H_螺[2_苯并 呋喃_1，4’-哌啶]_3_酮以商業上可得之卜㈠-乙氧基苯基 甲氧基-2-甲基-1H-嘀哚-3-羧酸醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 511.5 (M+H+)。 實例125 111532.doc -169-
I312780 5-溴-l’-[(6-氯-1H-吨哚-3-基）羰基卜3H-螺[2-笨并呋喃 1，4’-哌啶卜3-酮
依據上述一般程序I , 5-溴_3H_螺[2-苯并呋喃·丨，4，-哌 交]-3-酮以1H-啕哚-3-羧酸（商業上可得）醯化，獲得標題化 合物。
ES-MS m/e (%)： 459.3 (M+H+) 〇 實例126 r-Kl-苯甲基-2-甲基-1H_<嗓_3_基）幾基】_311_螺[2_苯并吱 喃底啶卜3-輞
依據上述一般程序I，上述實例]6 I貝列16所製備之3Η-螺[2_苯并 唉味-1，4’_哌啶]_3_酮以^苯甲基 , 丁签甲基-1Η-吲哚-3-羧酸 (製備述於實例丨）醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 451.6 (Μ+Η+)。 實例127 1’-.氣小(3,5•二氟苯基）-1Η_· 3基]叛基} 3Η._ 苯并呋喃-1，4，·哌啶卜3_酮 111532.doc
-170- 1312780
依據上述一般程序VI，氯·1Η-<°^·3-基）幾基]-3Η-螺[2·苯并吱嚼-ΐ，4，·哌啶]-3-酮（根據實例16製備）以商 業上可得之3,5-二氟苯基麵酸芳基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 493.1 (Μ+Η+)。 實例128 1’-{[6 -氣-1-(3-兔苯甲酿基）-111-4丨嘴-3-基】幾基}-3H-螺[2-
苯并呋喃-1,4，-哌啶】_3_酿I
依據上述一般程序VII，Γ-[(6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃_；ι，4，_哌啶]-3-酮（根據上述實例16製備） 以商業上可得之3-氟苯甲醯基氣醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 503.4 (Μ+Η+)。 實例129 l’-{[6-氣-1-(2-氟苯甲醯基）·1Η_峭哚-3-基]幾基卜311_螺[2_ 笨并咬味-1，4’-喊咬】_3_酮 111532.doc -171- 1312780
依據上述一般程序VII，l'-[(6-氣-1H-啕哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃],4，_哌啶]_3_酮（根據實例16製備）以商 業上可得之2-氟苯甲醯基氯醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 503.4 (M+H+)。 實例130 1’-{[6-氣-1-(3,5-二氟苯甲醯基）-111-吲哚-3-基]羰基}-311-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶】-3-酮
依據上述一般程序VII，1，-[(6-氯-1H-吲哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃略啶]_3_酮（根據實例16製備）以商 業上可得之3,5-二氟苯曱醯基氯醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 521.4 (M+H+)。 實例131 Γ-{[6-氣-l-(2,3-二氟苯甲醯基）·1Η-巧丨哚-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并吱味_1，4，-旅咬】-3-明 111532.doc -172· 1312780
依據上述一般程序VII，ι，-[(6-氯-1H-啕哚-3-基）羰基]-3H-螺[2_苯并呋喃_丨，41_哌啶]_3_酮（根據實例16製備）以商 業上可得之2,3_二氟苯甲醯基氯醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (〇/〇): 521.4 (M+H+)。 實例132 氣-l-[(3,5-二氟苯基）磺醯基]-1H-吲哚-3-基}羰基）-3H -螺【2·苯并p夫鳴-1，4’-喊咬卜3·嗣
依據上述一般程序VII，1’-[(6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基]_ 3Η-螺[2-苯并呋喃哌啶卜3_酮（根據上述實例16製備） 以商業上可得之3,5-二氟苯磺醯基氣磺醯化，獲得標題化 合物。 ES-MS m/e (%): 557.4 (Μ+Η+)。 實例133 1’-{[6·氣-l-(3,5-二氟苯甲基）_1H-吲哚_3•基】羰基}_3H螺 [2 -苯并p失味-1，4’-喊咬卜3-萌 111532.doc 173 · 1312780
依據上述一般程序m，丨，-[(6·氯_1H-吲哚_3_基）羰基] 3H-螺[2-苯并呋喃_M，_哌啶]_3-酮（根據上述實例16製僙） 以商業上可得之3,5_二氣苯甲基氣醯化，獲得標題化合 物。 ES-MS m/e (%): 507.4 (M+H+)。 實例134 氣-1-(3-氟苯甲基）_1H_4丨哚_3_基]羰基卜311_螺[2苯 并呋喃-1，4匕哌啶】-3-酮
依據上述—般程序ΠΙ，Γ-[(6-氯-1H-吲哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃q〆，-哌啶]_3_酮（根據實例16製備）以商 業上可得之3-氟苯甲基氣醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 489.4 (Μ+Η+)。 實例135 氯-l-[2-(3-氟苯基）-2·氧基乙基】-1H-嘀哚-3-基}羰 基）-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】-3-酮 111532.doc -174· 1312780
依據上述一般程序III，l，-[(6-氯-1H-峭哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4'_哌啶]-3-酮（根據實例16製備）以商 業上可得之2-氣-1-(3-氟-苯基）-乙酮醯化，獲得標題化合 物。 ES-MS m/e (%)： 517.4 (M+H+) ° 實例136 Γ-({6-氣-1_[2-(2,5_二氟苯基）-2-氧基乙基】-1H-吲哚-3_基} 羰基）-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】-3-酮
依據上述一般程序III ’ 1'_[(6_氯-1H-吲哚-3-基）幾基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-3-酮（根據實例丨6製備）以商 業上可仔之2-氣-1-(2,5-一氟-苯基）-乙_酿化，獲得標題化 合物。 ES-MS m/e (%): 535.4 (M+H+) » 實例137 111532.doc -175- 1312780 氣-1-(3-氟苯甲酿基）_1H-吲哚-3-基】羰基卜5_氟_311 螺[2-苯并吱喃-1,4’_旅唆】-3-酮
依據上述一般程序VII，Γ-[(6-氯-1H_吲哚-3-基）幾基]5 氟-3H-螺[2-苯并吱喃-1，4’_喊咬]-3-酮（根據實例19製備）以 商業上可得之3-氟苯甲醯基氣醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 521.4 (M+H+)。 實例138 氣-1-(2-氟苯甲醯基）·1Η-吲哚-3-基】羰基卜夂氟-3Ιί 螺[2_苯并咬味-1,4’-旅咬]-3-嗣
依據上述一般程序VII，Γ-[(6-氣-ΙΗ-Θ丨蜂-3-基）幾基] 氟-3Η-螺[2-苯并呋喃_ 1，4’-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以 111532.doc •176- 1312780 商業上可得之2-氟苯曱醯基氣醯化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 521.4 (M+H+) » 實例139
氣二氟苯甲酿基）-1Η4丨哚_3_基】擬基}_5氣 3H-螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶】_3_綱
依據上述一般程序VII，Γ-[(6-氣-1H-吲哚_3_基）羰某]5 氟-3Η-螺[2-苯并呋喃_Μ，_哌啶]·3·嗣（根據實例製備）以 商業上可得之3,5_二I苯甲酿基氣酿化，獲得標題化: 物。 ES-MS m/e (%): 539.4 (Μ+Η+)。
實例140
’暑氣邻’3·二氣苯甲醢基）基卜5氣 3H-螺【2_苯并咬味_ι，4，_«»底唆]酮 111532.doc -177- 1312780 .................... ............... 依據上述一般程序VII，1'-[(6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基] 敗-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4’-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以 商業上可得之2,3-二氟苯甲醯基氣醯化，獲得標題化合 物0 ES-MS m/e (〇/〇): 539.3 (M+H+)。 實例141 l’-({6-氣-l-[(3,5-二氟苯基）磺醯基】_1Η·吲哚-3_基}羰基 _氣- 3Η -螺[2 -本并ρ夫鳴-1，4 ’ -11展咬】-3 _嗣
依據上述一般程序VII，Γ_[(6_氣-1Η-啕哚-3-基）羰基]_5_ 氟-3Η-螺[2-苯并呋喃- i〆，-哌啶]_3·酮（根據實例19製備μ乂 商業上可得之3,5-二氟笨磺醯基氣磺醯化，獲得標題化合 物。 ES-MS m/e (%): 575.3 (Μ+Η+)。 實例142 Γ·{[6-氯-l-(3,5-二氟苯甲基喇哚-3-基】羰基}-5_氣_ 3H-螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶】-3-酮 111532.doc -178- 1312780
依據上述一般程序ΙΠ’ ^-[(6-氯-1H_吲哚_3_基）羰基]$ 氟-3H-螺[2-苯并呋喃_ i，4，_哌啶]_3_酮（根據實例丨9製備）以 商業上可得之3,5_二氟苯甲基氯烧基化，獲得標題化合物7 ES-MS m/e (%): 525.4 (M+H+)。 實例143 ’-{[6-氣-1-(3-氟苯甲基）-1H^丨哚_3_基】羰基}s氟·3h螺 [2-苯并呋喃-1,4’·哌啶卜
依據上述一般程序III，1’_[(6·氣_1H 5丨木-3-基）羰基]_5_ 氟-3H-螺[2-苯并吱^^底咬㈠’根據實例”製備 商業上可得之3·氟苯甲基氯烧基化，獲得標題化合物。以 ES-MS m/e (%): 507.4 (M+H+)。 實例144 111532.doc -179- 1312780 ’-({6-氣-l-[2-(3-氟苯基）-2-氧基乙基]-1H-吲哚_3_基}擬 基）-5-氟-3H-螺[2-苯并P夫喊_1，4’-〃展咬1-3-網
依據上述一般程序ΙΠ，Γ-[(6-氯-1H-啕哚-3-基）羰基]_5_氟_ 3Η-螺[2-苯并呋喃_丨，4’_哌啶]_3_酮（根據實例丨9製備）以商業上 可得之2-氯-1-(3-氟-苯基）_乙酮烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 535.4 (M+H+)。
實例145 S-溴氣-1-(3-氟苯甲醯基）_1H_啕哚_3·基]羰基}3H 螺[2-苯并嗅味-1，4’-旅咬】·3-明
依據上述一般程序VII，5-溴-i，-[(6-氯-1Η-啕哚·3_基）羰 基]-3Η-螺[2-笨并吱喃·喊啶]_3_酮以商業上可得之氟 苯甲醯基氣醯化，獲得標題化合物。 111532.doc 1312780 ES-MS m/e (%): 581.2 (M+H+)。 實例146 5-溴-Γ-{[6-氯-1-(2-氟苯甲醢基）-1Η-啕哚-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并咬味-1，4’·旅咬]-3 -嗣
依據上述一般程序VII，5-溴-1'-[(6·氯-1H-啕哚-3-基）羰 基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮以商業上可得之3-氟 苯甲醯基氣醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 581.2 (M+H+)。 實例147 5-溴-l’-{[6-氣-l-(3,5-二氟苯甲醯基）-1Η-吲哚-3-基】羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
依據上述一般程序VII，5-溴-1'·[(6-氯-1H-吲哚-3-基）羰 111532.doc -181 - 1312780 基]-3H-螺[2-笨并呋喃_M，_哌啶]_3_酮以商業上可得之3 $ 二氟苯曱醯基氣醯化，獲得標題化合物。 ’ ES-MS m/e (%): 599.2 (M+H+)。 實例148 5-溪氣小(2,3_二氣苯曱酿基ΜΗ___3_基】叛基} 3Η-螺[2-苯并唉喃_1，4，_味咬卜3-酮
〇
依據上述一般程序VI1，5-溴-Γ-[(6-氣-1H_w哚_3_基）羰 基]-3H-螺[2-苯并呋喃_M，·哌啶]_3_酮以商業上可得之n 二氟苯T醯基氯醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (〇/〇): 599.2 (M+H+)。
實例149 5-溴氣·ι_[(3,5_:氟苯基）磺醯基卜ih，哚_3基}羰 基)-3H-螺[2-苯并呋喃4,4,-哌啶】_3_酮
111532.doc
•182· (S 1312780 依據上述一般程序VII，5-溴-Γ-[(6-氣-1H-喇哚-3-基）羰 基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮以商業上可得之3,5-二氟苯磺醯基氯磺醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 635.2 (M+H+) ° 實例150 5-溴-l’-{[6-氯-l-(3,5-二氟苯曱基）-1Η-吲哚-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶1-3-酮
依據上述一般程序III，5-溴-Γ-[(6-氯-1H-啕哚-3-基）羰 基]-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮以商業上可得之3,5-二氟苯甲基氣烷基化，獲得標題化合物。
ES-MS m/e (%): 585.2 (Μ+Η+)。 實例151 5-溴-l’-{[6-氣-1-(3-氟苯甲基）-1Η-吲哚-3_基]羰基}-3H_螺 [2 -苯并咬味-1，4’-旅咬】-3-嗣
111532.doc • 183 - 1312780 依據上述一般程序ΙΠ ’ 氣· 1H_峭哚_3_基）羰 基]-3H-螺[2-苯并呋喃心/-哌啶]_3_酮以商業上可得之3_氟 苯甲基氯烧基化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 567.3 (M+H+)。 實例152 5-溴-l’-({6-氣-l-[2-(3-氟苯基）_2_氧基乙基卜1Hd丨哚_3_ 基}羰基）-3H-螺[2-苯并呋喃_ι，4，_哌啶】_3_網
依據上述一般程序III ’ 5-溴-l，-[(6-氣-1H-啕哚_3_基）幾 基]-3H-螺[2-苯并咬喃-1，4’·略咬]_3_酮以商業上可得之2_ 氣-1-(3-氟-苯基）-乙酮烧基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 595.3 (M+H+)。 實例153 Γ-({6-氯-1-[2-(2_氟苯基）-2-氧基乙基]-1H-吲哚_3_基}幾 基）-3H-螺[2_苯并呋喃山4，“底啶卜3_酮 111532.doc -184- 1312780
依據上述一般程序III，實例16所述製備之3H-螺[2-苯并 呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮以商業上可得之2-氯-1·(3-氟-苯基 乙酮烧基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 517_4 (Μ+Η+)。 實例154 Γ-({6-氣-l-[2-(3,4-二氣苯基）_2_氧基乙基]·1Η4丨哚-3-基} 羰基）-3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4，-旅唆】-3-酮
依據上述一般程序ΙΠ，實例16所述製備之3Η_螺[2_苯并 咬喃-Μ’-咬啶]-3-酮以商業上可得之2_氣氟-苯 基）-乙酮烷基化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 535.4 (M+H+)。 -185- 111532.doc 1312780 實例155 ’-{[6-氣-1-(3-敗苯基丨哚-3-基】幾基}-3H-螺【2-笨并 呋喃展啶】-3-酮
依據上述一般程序VI，Γ-[(6-氣-1Η-吲哚-3-基）幾基 3Η-螺[2_苯并吱味_ 1，4’-喊咬]-3- _ (根據上述實例16製備） 以商業上可得之3_氟苯基_酸芳基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 475.0 (Μ+Η+)。 實例156
聯苯-3-基-6-氯-1H-啕哚-3-基）羰基】-3H-螺[2_苯并 咬喊_ 1，41 -11辰咬】-3 -網
依據上述一般程序VI ’ l'-[(6-氣朵-3-基）幾基] 111532.doc -186·
1312780 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-3-酮（根據實例16製備）以商 業上可得之3-聯苯基醐酸芳基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 533.0 (M+H+)。 實例157 1’-[(1·聯苯-2-基-6-氯-1H-吲哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并 呋喃哌啶】-3-輞
依據上述一般程序VI，1'-[(6-氣-1Η-吲哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃_i，4，-哌啶]_3_酮（根據實例16製備）以商 業上可得之2·聯苯基蝴酸芳基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%)： 533.0 (M+H+) 〇 實例158 (聯苯·3_基艘基）_6_氣基】数基}-3H-螺[2-苯并呋喃-I，4，-喊啶]-3-酮
111532.doc -187· 1312780 依據上述一般程序VII，1，_[(6_氯_1H-吲哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃_ι,4，-哌啶]-3-酮（根據實例16製備）以商 業上可得之聯苯-3-羰基氣醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 561.4 (M+H+)。 實例159 氣_1-啦啶-2·基-1H-峭哚-3-基）羰基】-3H-螺[2_苯并 呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
在氯-1H-W哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃- l，4，-哌啶]-3-酮（根據上述實例16製備）於無水dMF中之溶液内 加入NaH (1當量），反應混合物在室溫攪拌3〇分鐘，然後 以2-敗吼咬（I·5當量）處理，在微波照射下於14(rc加熱15 分鐘。以製備性HPLC純化，獲得所欲產物，產率3 8%。 ES-MS m/e (%): 458.1 (M+H+)。 實例Ϊ60 ’-[(6_氣-1·»比咬-2,基-1H-W 嘴-3-基）擬基]-5-氣-3H-螺[2- 苯并呋喃-1,4，-哌啶]-3-酮 111532.doc -188- 1312780
-3H-螺[2-苯并呋 水DMF中之溶液 在Γ-[(6-氯-1H-吲哚-3-基）羰基]_5_氣 喃-1，4'-旅咬]-3 -酮（根據實例19製備）於無 反應混合物在室溫攪拌30分鐘，然後 内加入NaH(l當量），
以2-氟吡啶（1.5當量）處理，在微波照射下於14〇。〇加熱b 分鐘。以製備性HPLC純化，獲得所欲產物，產率36%。 ES-MS m/e (%): 476.0 (Μ+Η+)。 實例161 氣-1_[(2-甲基《比啶-4-基）甲基]-1H-吲哚_3_基丨幾基 5_氟_3H-螺[2_苯并吱味- I，4’-!»展咬卜3酮
依據上述一般程序nI，^[(6-氣-1H-W哚基）羰基]_5-氟-3H-螺[2-笨并呋喃-丨〆1-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以 4-氣曱基-2-甲基_吡啶（述於W02006023707)烷基化，獲得 111532.doc •189· 1312780 標題化合物。 ES-MS m/e (%): 504.2 (M+H+) ° 實例162 胺基-2-(甲氧基甲基）嘧啶-5-基]甲基}-6-氣-1H-峭哚-3-基）羰基]-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-輞
依據上述一般程序III，Γ-[(6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基]-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4匕哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以5-氣甲基-2-甲氧基-嘧啶-4-基胺烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 550.2 (Μ+Η+)。 實例163 Γ-({1-[(4-胺基-2-甲基嘧啶-5-基）甲基]-6-氣丨哚-3-基}羰基）-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-3-酮
111532.doc -190- 1312780 依據上述一般程序III，l，-[(6-氯-1H-吲哚-3-基）羰基]-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-旅啶]-3-酮（根據實例19製備）以 5-氣甲基-2-甲基-嘴唆-4 -基胺（述於pharmaceutical Chemistry Journal (Translation of Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal) (1999)，33(2)，101-103)烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 520.2 (M+H+)。 實例164 l’-({6-氣-l-[(6-氣《比啶-3-基）甲基]-1H_吲哚-3_基}羰基）-5-氣_3H-螺[2-苯并吱味·ι，4，·ι»底咬】_3_嗣
依據上述一般程序ΙΠ ’ 1'_[(6_氯_111_吲哚_3_基）羰基]_5_ 氟-3Η-螺[2-苯并呋喃_ι，4'-派啶]，3_酮（根據實例19製備）以商 業上可得之2-氯-5-氣甲基吡啶烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%)： 524.1 (M+H+) 〇 實例165 l’-({6-氣-l-[(3-氣-6-甲基嗒啩_4_基）甲基卜1H_啕哚_3_基} 羰基）-5-氟-3H-螺[2_苯并吱喃_i，4，_味啶]_3_酮 111532.doc -191 - 1312780 .................
依據上述一般程序ΠΙ，吲哚_3_基）幾基]_5_ t* -3Η-螺[2-苯并呋喃-y-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以 3-氯-4-氯甲基_6_甲基_嗒畊（由us 3453277製備）烷基化， 獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 539.1 (M+H+) » 實例166 氣-1-(吡啶_4_基甲基）_1H-吲哚-3-基]羰基卜 螺[2 -苯并咬喊-1，4’-旅咬】-3 -網
依據上述一般程序III ’ Γ-[(6-氣-1H-吲哚_3-基）幾基]_5 氟-3Η-螺[2-苯并咬喃-1,4'-味咬]-3-酮（根據實例19製備）以 商業上可得之4-溴甲基-°比咬烧基化，獲得標題化合物。 ^-NMR (300 MHz, CDC13)： δ 1.75 (m, 2Η), 2.26-2.39 (m 111532.doc -192- 1312780 2H), 3.3 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 5.6 (s, 2H), 7.15 (m, 3H), 7.65 (m，3H), 7.8 (d，1H)，7.92 (m, 1H)，8·03 (s, 1H), 8.52 (d, 2H)。 實例167 Γ-{[6_氣-l-(2-"比啶-4·基乙基）-1Η-吲哚-3-基】羰基}-5-氟-3 Η -螺[2 -苯并p矢味-1，4 ’ - 〃展唆】-3 -嗣
依據上述一般程序III，r-[(6_氯-1H-⑼哚-3-基）羰基]-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以商 業上可得之4-(2-溴-乙基）-吡啶烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 504.2 (M+H+) °
實例168 Γ-{[6-氣-1-("比啶-4-基甲基）-1Η-吲哚_3_基]羰基卜3H-螺[2- 苯并呋喃-l，f-哌啶]-3·•酮
111532.doc -193 - 1312780 依據上述一般程序m，r-M·氣_1H•啕哚_3_基）羰基]_ 3H-螺[2·苯并呋喃_丨，4，_哌啶]_3_酮（根據實例丨6製備）以商 業上可得之4-溴甲基-吡啶烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 472.3 (M+H+)。 實例169 1 -{[6-氣-1-(2-氧基-2-"比淀-2-基乙基）_1H_啕哚_3基】羰 基}-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-l，4，-哌啶卜3_網
依據上述一般程序III，Γ-[(6-氣-ΙΗ-Θ卜朵-3-基）幾基]_5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-l，4’-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以商業上 可得之2-溴-1-吡啶-2-基乙酮烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 518·4 (Μ+Η+)。 實例170 r-({6_氯-1_[2-(5·甲基-2-苯基·1，3-噚唑-4-基)_2_氧基乙基卜 1Η-啕哚-3-基}羰基)-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-ΐ，4，_哌啶】_3 -嗣 111532.doc •194-
1312780
依據上述一般程序III，l'-[(6-氯-1H-呻哚-3-基）羰基μ5· 氟-3Η-螺[2-苯并吱喃- l，4’-旅咬]-3-酮（根據實例19製備）以 商業上可得之2-溴-1-(5-甲基-2-苯基-呤唑-4-基）-乙酮（述於
Journal of Medicinal Chemistry (1992)，35(14)，2617-26)貌 基化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 598.4 (M+H+)。 實例171 氣-1-(吡啶-2-基甲基）-1Η-吲哚-3-基】羰基}-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-i，4，-哌啶]-3-酮 a) 甲確酸咬-3-基甲酯 在2-(經基甲基）吡啶，〇ΜΑΡ及NEt3之混合物中在0°C緩 慢加入MsCl ’反應混合物在室溫攪拌1小時。反應混合物 以水及二氣甲烧萃取。有機相以Na2S〇4乾燥，過濾，溶劑 蒸發。矽膠管柱層析（二氣甲烷/Me〇H 99: 〇，獲得標題化 合物，產率5 2 %。 ES-MS m/e (%): 188.1 (M+H+)。 b) l’-{[6-氯-l-(n比啶_2_基甲基）-1Η ^哚_3基】羰基}_5_氟_ 3Η-螺[2_苯并吱喃 111532.doc -195- 1312780
依據上述一般程序III，1'-[(6-氣-1H-⑷哚-3-基）羰基]-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-n-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以 曱磺酸吡啶-2-基甲酯（述於W09955318)烷基化，獲得所欲 產物，產率2 9 %。 ES-MS m/e (%): 490.0 (M+H+)。 實例172 1’-{[6-氣-1-(吡啶-3-基曱基）-111-吲哚-3-基】羰基}-311-螺[2- 苯并呋喃-1，4’-哌啶]·3-酮
依據上述一般程序III，1，-[(6-氣-1Η-峭哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮（根據實例16製備）以商 業上可得之3-溴甲基-吡啶烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 472·1 (Μ+Η+)。 111532.doc -196- 1312780 實例173
l’-{[6-氣-1-(吡畊_2_基甲基）-1Η-吲哚-3-基】羰基}-5-氟-3H 螺[2-苯并ί»矢味-1，4’-略咬】-3-酮
依據上述一般程序III，1，-[(6-氣-1H-峭哚-3-基）羰基] 氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以 甲磺酸吡啡-2-基甲酯（述於W02002064574)烷基化，獲得 標題化合物。 ES-MS m/e (%): 491.0 (M+H+)。 實例174 氯·1-(嘧啶-5-基甲基）-1Η·吲哚-3-基】羰基}-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮 a) 甲磺酸嘧啶-5-基甲酯 在嘧啶-5-基-甲醇，DMAP及NEt3之混合物中在0°C緩慢 加入MsCl ’反應混合物在室溫攪拌3小時。反應混合物以 水及二氯甲烷萃取。有機相以Na2S04乾燥，過濾，溶劑蒸 發。矽膠管柱層析（醋酸乙酯/己烷1:1 )，獲得標題化合 物，產率40%。 b) Γ-{[6-氣-1-(嘧啶-5-基甲基）-lH-吲哚-3-基]羰基}-5-氟- 111532.doc •197· 1312780 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮
依據上述一般程序III，Γ-[(6-氯-1H-啕哚-3-基）羰基]-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以 甲磺酸嘧啶-5-基甲酯烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 491.0 (M+H+) ° 實例175 3-{6-氣-3-[(5-氟-3-氧基-1’Η，3Η·螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌 啶]-1’-基）羰基]-1Η-Θ丨哚-l-基}丙腈
依據上述一般程序III，l'-[(6-氯-1Η-吲哚-3-基）羰基]-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]-3 -酮（根據實例1 9製備）以 111532.doc -198- 1312780 商業上可得之3|丙狀基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (〇/〇): 452.0 (M+H+)。 實例176 氣小氧基-四氩吡畊并口，“】吲哚切基)羰 基】氟-3H-螺[2-苯并呋喃^…-哌啶】·3酮 a) 6-氯-1Η-Θ丨哚_2,3_二叛酸2-乙酯
HO
在商業上可得之6-氯-3-曱醯基-1H-吲啤-2-叛酸乙酯於t-BuOH及2-甲基·2_ 丁烯（50當量）中之溶液内加入9 2當量 NaCl〇2(9當量）及NaH2P〇4水溶液（7當量），在室溫授拌12 小時。在濃縮後，混合物溶於H2〇中，調節至pH 7，然後 以EtOAc萃取；有機相部份濃縮，產物沉澱，產率52〇/〇。 b) 6-氣-3-[(5-氟-3-氧基_i，h，3H-螺[2-苯并呋喃'^哌 啶】-1，-基）羰基】-1Η-啕哚-2-羧酸乙酯
依據上述一般程序I，1，-[(6-氣-1Η-吲哚-3-基）幾基 氟-3Η-螺[2-苯并呋喃_丨，4，-哌啶]-3-酮（根據實例19製傷）以 111532.doc -199- 1312780 6-氯-1H-吲哚-2,3-二羧酸2-乙酯醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 471.0 (M+H+)。 (〇6-氣-3-[(5-氟-3-氧基-1’11，311-螺[2-笨并呋喃_1，4，_喊咬】 Γ-基）羰基]-1H-吲哚-2-羧酸
6-氣-3-[(5-氟-3-氧基-1Ή，3Η·螺[2-苯并呋喃喊唆]_ Γ-基）羰基]-1Η-嘀哚-2-羧酸乙酯於EtOH中之溶液以2當量 之IN LiOH水溶液在80°C處理12小時，然後漢縮，溶於1N HC1中’以一氣曱烧萃取。溶劑蒸發’獲得標題化合物， 產率72%。 d) 6 -氣- N-(2-氣乙基）-3-[(5 -襄-3-氧基- l’H，3H-螺[2-苯并p夫 喃-1，4’-哌啶]-1’-基）羰基】_1H-啕哚-2-羧醢胺
在6-氯-3-[(5-氟-3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃 啶]-1’-基）羰基]-1Η-Θ丨哚-2-羧酸於二氯甲烷中之授摔溶液 111532.doc -200- 1312780 内加入EDC，HOBt，NEh及2-氣乙胺鹽酸鹽。反應混合物在 室溫搜拌2天。反應混合物倒於水上，以二氯甲烧萃取。 合併之有機相以NaaSCU乾燥，溶劑蒸發。管柱層析（醋酸 乙Sa/己院1:1)’獲得所欲化合物，產率59%。 MS m/e (〇/〇): 504.0 (M+H+)。 e) 1’-[(7_氣_1-氧基-1，2,3,4-四氫吡啡并u，2_aH丨哚_1〇_基） 羰基]氟_3H-螺[2_苯并呋喃-i，4，_喊啶卜3_辆
6-氣-N-(2-氯乙基）·3-[(5-氟-3-氧基_ι·η，3Η-螺[2-苯并呋 喃-1，4’-哌啶]-1’-基）羰基]_1Η_啕哚_2_羧醯胺於無水^厘^^中 之溶液以NaH (1當量）處理，在室溫攪拌丨小時，然後以另 一份NaH (1當量）處理，在室溫攪拌2小時。以水稀釋，以 EtOAc萃取，然後以溶液洗’獲得粗產物，其以 矽膠層析（二氣甲烷/Me0H 98:2)純化，獲得42%產率之所 欲產物。 ES-MS m/e (%): 468.3 (M+H+)。 實例177 1 -({1-[(4-笨甲基嗎啉-2-基）甲基]氣丨哚-3-基}羰 基）-5-氟-3H-螺[2·苯并吱喃_ι，4，_喊咬卜3-酮 111532.doc 201 - 1312780
依據上述一般程序m，广队氯.^朵_3_基）幾 氟-3H-螺[2·苯并吱喃_M’-略朴3__(根據實例19:二+ 商業上可得之4_苯甲基-2-(氯甲基）嗎琳烧基化 ）以 化合物。 後侍標題 ES-MS m/e (%): 588.2 (M+H+)。 實例178 氣-1-[(1，4-二苯甲基哌畊_2_基）甲基丨哚_3基 羰基）-5-氟·3Η·螺[2_苯并呋喃q，4。底啶】蜩 ）
依據上述一般程序ΠΙ，Γ·[(6_氯_1H•…哚_3_基）羰基]— 氟-3H·螺[2_苯并咬喃-M，·喊咬]_3_酮（根據實例19製備）以 1，4_二笨甲基-2-氯甲基-心井（述於J〇umal 〇f⑽ 111532.doc -202 - 1312780
Chemistry 1999, 42(9)，1587-1603)烷基化，獲得標題化合物 < ES-MS m/e (%): 677.3 (M+H+)。 實例179 l’-({6-氣-l-[(5-甲基異噚唑-3-基）曱基]-1H-吲哚_3_基》幾 基）-5-氟-3H-螺[2-苯并吱味- ΐ，4’-ι»展咬】_3_明
依據上述一般程序III ’ 1，-[(6_氯_1Η•吲哚_3_基）羰基]_5_ 氟-3Η-螺[2-苯并吱喃_1，4’_喊啶]-3-酮（根據實例19製備）以 曱磺酸5-甲基-異噚唑_3-基甲酯（述於W02004092172)烷基 化’獲付標題化合物。 ES_MS m/e (%): 494.1 (Μ+Η+)。 # 實例180 1’-{[6-氯-1-(0比啶-2-基曱基）-111-吲哚-3-基]羰基}-3仏螺[2- 苯并呋喃-I，4’-哌啶】-3-酮
111532.doc -203 · 1312780 依據上述一般程序III ’ l，-[(6-氯-1H-吲哚-3-基）幾基卜 3H-螺[2-笨并呋喃-l，4’-哌啶]-3-酮（根據上述實例16製備） 以甲磺酸吡啶-2-基曱酯（述於W09955318)烷基化，獲得桿 題化合物。 ES-MS m/e (%): 472.1 (M+H+)。 實例181 6-氯-3-[(5-氟-3·氧基-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃哌啶 基）羰基】-N-甲基-1H-吲哚-2-羧醯胺
6-氣-3-[(5-氟-3-氧基·1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃_M，_哌啶]_ Γ-基）羰基丨哚-2-羧酸於二氣甲烷中之懸浮液以EDC φ (1.2當量），H〇Bt (1_2當量）及EhN (1_2當量）處理，溶液在 室溫攪拌15分鐘。然後曱胺（1當量）加入，反應混合物在室 溫攪拌16小時。以製備性HPLC純化，獲得所欲產物。 ES-MS m/e (%): 456.1 (M+H+)。 實例182 l’-({6-氯-l-[(5-環丙基-2-甲基-1，3-号唾_4-基）甲基]-1H-吲 哚-3-基}羰基）-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃dj，·哌啶]_3_酮 a) 2-乙醯基胺基-2-環丙烷羰基-丙二酸二乙輯 111532.doc -204 - 1312780
在6當量KOt-Bu於THF中之溶液内在室溫加入6當量2-乙 醯基胺基-丙二酸二乙酯，在5分鐘後，加入1當量環丙烷-羰基氯。在15分鐘後，混合物濃縮，分配於EtOAc及H20 之間。有機層濃縮，獲得所欲產物，產率60%。 ES-MS m/e (%): 286.2 (M+H+)。 b) 5-環丙基-2-甲基号唑-4-羧酸乙酯
2-乙醯基胺基-2-環丙烷羰基-丙二酸二乙酯於DMSO中以 2當量H20處理，在室溫攪拌6小時，然後以Et20萃取，在 濃縮後獲得標題化合物，產率34%。 c) (5-環丙基-2-甲基_哼唑-4-基）-曱醇
5-環丙基-2-曱基-噚唑-4-羧酸乙酯於Et20中之溶液在0°C 依序以（2x2.3當量）LiBH4處理，攪拌1小時。然後10當量 MeOH加入，溶液在室溫攪拌4小時。依序加入NH4C1水溶 液（H2釋放），然後Na2C03/NaCl，獲得之混合物以EtOAc萃 111532.doc •205 - 1312780 取，在濃縮後獲得標題化合物，產率16%。 ES-MS m/e (%): 154.1 (M+H+)。 d) l’-({6 -氣- 環丙基-2 -甲基-1，3-吟嗅_4_基）甲基】
啕哚-3-基}擬基）-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃_ι，4，_喊啶卜3_酮 依據上述一般程序III’ Γ-[(6-氯朵_3_基）幾基]_5氧 3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮（根據實例丨9製備）以甲磺酸 5-環丙基-2-曱基-噚唑-4-基甲酯（由（5_環丙基_2_甲基-啰唑4 基）-甲醇曱磺醯化而製備）烷基化，獲得標題化合物。 _ ES-MS m/e (〇/〇): 534.2 (Μ+Η+)。 實例183
1’-(卜氣小[(1_甲基·瓜味唾冬基）甲基mh,_3基冰 基）-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃·14、哌啶】_3酮 111532.doc -206· 1312780 依據上述一般程序III’ r-[(6-氣_1H-吲哚_3_基）幾美]
曱磺酸3-甲基-3H-咪唑-4-基甲酯（由商業上可得之（3_甲基 3H-味唾-4-基）-甲醇甲磺醯化而製備）烷基化，獲得標題化 合物。 ES-MS m/e (%): 493.1 (M+H+)。 實例184 氣·1-[(3-曱基異哼唑-5-基）甲基]-1H-吲哚_3_基}叛 • 基”-氟-犯-螺丨2-苯并呋喃-1，4，_哌啶卜3_酮
依據上述一般程序III ’ 1，-[(6-氣-1Η-吲哚-3-基）羰基]-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃_ 1，4，-哌啶]_3_酮（根據實例丨9製備）以 甲靖酸3 -甲基-異ρ号峻-5-基甲酉旨（述於Heterocycles，23(3)， 571-83; 1985)烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%)： 494.1 (M+H+) 〇 實例185 Γ-({6-氣-1-[(1，5-二甲基-1H-吡唑_3-基）曱基】-1H-吲哚-3-基}羰基）-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】-3-酮 111532.doc -207· 1312780
依據上述一般程序III，Γ-[(6-氣-1H-嘀哚-3-基）羰基；]_5_ 氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4·-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以 曱磺酸1,5-二曱基-1Η-吡唑-3-基甲酯（由商業上可得之（ι，5_ 二甲基-1Η-吡唑-3-基）-甲醇曱磺醯化而製備）烷基化，獲得 標題化合物。 ES-MS m/e (%): 507.2 (Μ+Η+)。 實例186 l’-({6-氣-1-[(3,5·二甲基異噚唑-4-基）甲基卜 羰基）-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶】_3-嗣
依據上述一般程序III，1，-[(6-氣-1H-W嗓J A、 x、"'暴）幾·基]-5. 乳-3 H-螺[2-苯并咬。南_ 1，4'-喊咬]-3 -明（根擔杳7 U根據實例19製備 甲磺酸3,5-二甲基-異哼唑-4-基甲酯（由商蚩 两業上可得之(1，5. 111532.doc • 208 - 1312780 二甲基-1H-吡唑-3-基）-曱醇甲磺醯化而製備）烷基化，獲得 標題化合物。 ES-MS m/e (%)： 508.2 (M+H+) 〇 實例187 氮-1-[(2，S-二甲基-1，3-哼唑_4_基）甲基卜1H-吲哚_3_ 基}羰基）-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶]_3_網
依據上述一般程序III，氯·1H_嘀哚·3·基）羰基]_5一 氟-3Η-螺[2-苯并呋喃_ι，4'-哌啶]_3_酮（根據實例19製備）以 甲磺酸2,5-二甲基-噚唑·5_基甲酯（由（2,5_二甲基_啰唑-心 基）-甲醇甲％化而製備，述於〇rganic Letters (1999), 1(1)，87-90)烷基化’獲得標題化合物β ES-MS m/e (%): 508.1 (Μ+Η+)。 實例188 氣-l-[(3-氟氧雜環丁烷（〇xetan)_3_基）甲基卜1H㈤ 哚_3_基}羰基）-5-氟_3!!-螺[2_苯并呋喃j，4，·哌啶】_3_酮 111532.doc -209- !312780
依據上述一般程序III，1，-[(6·氯-1H·，?丨哚-3-基）羰基]-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以 3_溴甲基-3-氟-氧雜環丁烷（述於US2005215599)烷基化， 獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 487_1 (M+H+)。 實例189 氣氟氧雜環丁烷_3_基）甲基]-1H-峭哚-3-基}羰 基）-3H-螺[2_苯并呋喃_1，4，_哌啶]-3_酮
依據上述一般程序ΠΙ，ι，_[(6_氣_1H-吲哚-3_基）羰基；]_ 3H-螺[2-苯并呋喃- i，4’-哌啶]_3_酮（根據上述實例16製備） 以3-漠曱基-3-氟-氧雜環丁烷（述於US2005215599)烷基 111532.doc -210- 1312780 化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 469.2 (M+H+)。 實例190 氣-1-{[1-(甲氧基曱基）_環丙基]甲基}_1H-吲哚_3_基) 幾基]_5_氟-3H-螺[2-苯并吱喃-1,4’-旅咬]-3-嗣
依據上述一般程序III，1，_[(6_氣-1H-吲哚-3-基）羰基]-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以 1-溴甲基-1-甲氧基甲基-環丙烷（述於W02001032633)烷基 化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 497.5 (M+H+)。
實例191 [1-({6-氣-3-[(5_ 氟-3-氧基 _1，H，3H-螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌 咬]-1’-基）幾基]-1H-吲哚-l-基}甲基）環丙基】乙腈
1312780 依據上述一般程序111，^[(6-氣_1H-啕哚_3·基）羰基]_5_ 氟-3Η-螺[2-苯并呋喃_Μ·_哌啶]_3_酮（根據實例19製備）以 1-溴甲基-環丙烷腈（述於ΕΡ148004)烷基化，獲得標題化合 物。 ES-MS m/e (%): 492.5 (Μ+Η+)。 實例192 Γ-[(6-氣甲氧基甲基）_環丙基】甲基}_1H p5丨哚_3基） 幾基]-3H-螺[2_苯并吱痛_ΐ，4’·ϋ底咬]_3_嗣
依據上述一般程序ΠΙ，1，_[(6_氣_1Η-吲哚_3·基）碳基]· 3Η-螺[2-苯并吱喃_1，4’_喊啶]-3-酮（根據上述實例16製備） 以1-溴甲基-1-甲氧基曱基-環丙烷（如W02001032633所述 製備）烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 479.5 (Μ+Η+)。 實例193 [1-({6-氣-3-[(3-氧基-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃—^-哌唆】-基）幾·基】-1 Η-»·?丨蜂- l-基}甲基）環丙基]乙腈 111532.doc •212- 1312780
依據上述一般程序ΙΠ，峭哚-3·基）幾基]_ 3Η-螺[2-苯并呋喃_1>41_哌啶卜3_酮（根據上述實例16製備） 以1_溴甲基―1-甲氧基曱基-環丙烷（由W0200 1032633製備） 烧基化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 474.5 (M+H+)。 實例194 6-氣-3-[(5-氟-3-氧基_ΓΗ，3Η·螺[2_苯并呋喃·哌啶】_if_ 基）羰基]-N-[2-(甲基胺基）乙基卜1H_啕哚_2_羧醯胺鹽酸鹽
{2-[({6-氣-3-[(5-氟 _3_ 氧基 _1Ή，3Η 螺[2 苯并呋喃 _14，_ 哌啶]-1’-基）獄基]-11^丨哚_2_基}幾基）胺基]乙基}甲基胺 基甲酸第三丁酯之溶液以4當量HC1於二噁烷中處理，在室 111532.doc •213 - I312780 溫攪拌3小時，然後以另一份4當量HC1於二噁烷中處理。 ’谷液在室溫攪拌1 6小時，蒸發，獲得產物，產率5 8%。 ES-MS m/e (%): 511.2 (M+H+)。 實例195 1-((6-氣-1-[2-(四氫-：2H-哌喃·4·基）乙基】吲哚_3_基}羰 基）-5-氟-3Η-螺[2-苯并吱喘_ι，4，_喊咬】-3-嗣鹽酸鹽
依據上述一般程序III，1，-[(6-氣-1H-W哚-3-基）羰基]-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃_ι，4’_哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以 4-(2-溴-乙基）-四氫-喊喃（述於uS2〇〇422〇214)烷基化，獲 得標題化合物。 ES-MS m/e (〇/〇): 511.2 (M+H+)。 實例196 1-((6-氯四氩-2H-旅鳴-4-基）乙基丨鳴_3-基}叛 基）-3Η·螺[2-苯并呋喃-Μ，-哌啶]_3·酮 111532.doc -214- 1312780
依據上述一般程序ΠΙ，丨，-丨哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃_ι，4，-哌啶]_3_酮（根據實例16製備）以4-# (2-溴-乙基）_四氫-哌喃（述於US2〇04220214)烷基化，獲得 標題化合物。 ES-MS m/e (%)： 493.2 (M+H+) ° 實例197 2-({6-氣-3-[(3-氧基-1，H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，· 基）羰基】丨哚-l-基}甲基）嗎啉_4_羧酸第三丁酯
依據上述一般程序III，Γ-[(6-氯-1H-啕哚-3·基）羰基]_ 3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-3-酮（根據實例丨6製備）以2_氣 曱基-嗎啉-4-羧酸第三丁酯（述於W02006020415)烧基化， 111532.doc •215·
1312780 獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 58〇 〇 (m+H+)。 實例198 氯-1-(嗎啉_2·基甲基）-1Η·θ^3_基]羰基卜3H-螺 苯并呋喃-1，4’-略啶】-3-_鹽酸鹽
N HHCI 2-({6-氣-3·[(3·氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃巧，^哌啶]_ 1'-基）艘基]-1Η-Θ卜朵-l-基}甲基）嗎淋_4_羧酸第三丁醋溶於 HC1 (5當量）於二噁烷中之溶液内，在室溫攪拌5小時。另
一份HC1(5當量）於二喔烧中加入’溶液在室溫再授掉$小 時。蒸發，獲得所欲產物，產率96%。 ES-MS m/e (%): 480.2 (M+H+) 〇 實例199 2-({6-氯-3-[(5-氟-3-氧基-1’11，311-螺[2-笨并呋喃_1，4，哌 啶]-1’-基）擬基]·1Η-〃5丨哚-l-基}甲基）嗎啉·4叛酸第=^ H1532.doc -216- 1312780 ci
依據上述一般程序ΙΠ， 田 51哚-3-基）羰基]-5-
氟- 3Η·螺[2·本并吱喃辰咬]_3-綱(^ 4 ^ (根據實例1 9製備）以 2-氯甲基-嗎啉-4-羧酸第三丁酯（述於w〇2〇〇6〇2〇415)烷基 化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 598.2 (M+H+)。 實例200 ’-{[6-氯-1-(嗎啉-2-基甲基）_1H-吲哚-3-基】羰基}-5-氟-3H-螺[2-笨并吱喃-1,4’-喊咬】-3-酮二鹽酸鹽
2_({6-氯-3-[(5-氟 _3_ 氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃 _1，4'-蟓 咬]-1.-基）幾基]卜朵_1_基}曱基）嗎淋-心缓酸第三丁酿 I11532.doc -217- !312780 溶於HCl (5當量）於二噁烷中之溶液内，在室溫搜拌$小 時。另一份HC1 (5當量）於二噁烷中加入，溶液在室溫再授 拌5小時。蒸發’獲得所欲產物，定量產率。 ES-MS m/e (%): 498.1 (M+H+)。 實例201 Γ-{[1-(3,5-二氟苯甲基）_1H_吲哚_3_基】羰基卜5_氟_3H-螺 [2-苯并呋喃-1，4’-哌啶】-3-酮
依據上述一般程序III，Γ-[(6-氯-1H-啕哚-3-基）羰基]_5_ 氟-3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]-3-酮（根據實例19製備）以 商業上可得之3,5-二氟苯甲基氯烷基化，獲得標題化合 物0 ES-MS m/e (%): 491.5 (M+H+) 〇 實例202 Γ-{[1-(3,5-二氟苯甲基）-1Η-吲哚-3-基]羰基}-3H-螺[2_苯 并呋喃-1，4’-哌啶]-3-酮 lil532.doc -218· 1312780
F
F
依據上述一般程序III ’ Γ-[(6-氣- IH-m丨噪_3·基）幾基]_ 3Η-螺[2-苯并ρ矢喃-1，4’-喊淀]-3-酮（根據實例16製備）以商 業上可得之3,5-二氟苯甲基氣烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 473.5 (Μ+Η+)。 實例203 N，N-二乙基-2-{3-[(3-氧基-1，H，3H-螺[2-苯并嗅味_M，_略 啶】-Γ-基）羰基】-1Η-啕哚-1-基}乙酿胺
依據上述一般程序in ’ 氣-1H-吲哚基）幾基] 螺[2-苯并呋喃-1，4'-來啶]-3-酮（根據實例ι6製備）以商業上可 得之2-氯-N，N-二乙基-乙醯胺烷基化，獲得標題化人物
Ili532.doc •219· 1312780 ES-MS m/e (%)： 460.6 (M+H+) ° 式（I-d)化合物之實例 實例204 氣-1-(2-氧基-2-哌啶-1-基乙基丨哚-3-基】羰基} -3H-螺丨2-苯并呋喃-1，4·-哌啶】
0 依據上述一般程序ν，Γ_[(6_氣·1Η吲哚_3基）羰基]-3Η_ 螺[2-苯并呋喃·L4’-哌啶](其製備述於實例69)以商業上可 得之2-氯-1-哌啶_丨_基·乙酮作為親電子劑烷基化，獲得標 題化合物，呈白色粉末。 ES-MS m/e (%): 492.1 (Μ+Η+)。
實例205 氣-1-(2-嗎琳-4-基-2_氧基乙基）_1H咧哚_3基】叛基} _3Η·螺丨2_苯并呋喃-1,4，-哌啶】
111532.doc •220· 1312780 依據上述一般程序V，Γ-[(6-氯-lH-p?卜朵·3-基）幾基]_3H_ 螺[2-苯并唉喃_ι，4'-來咬](其製備述於實例69)以商業上可 得之2-氣-1 -嗎琳-4-基-乙嗣作為親電子劑院基化，獲得標 題化合物，呈白色粉末。 ES-MS m/e (%): 494.1 (M+H+)。 實例206 2-[6-氣-3-(1’Η，3Η·螺[2-苯并啥喃-1，4’-略咬]_ι，_基艘基）_ 1Η-峭哚-1-基]·Ν，Ν-二甲基乙酿胺
依據上述一般程序V，吲哚_3基）羰基]_3Η· 螺[2-苯并呋喃_丨,4，_哌啶](其製備述於實例69)以商業上可 得之2-氣-Ν，Ν-二甲基-乙醯胺作為親電子劑烷基化，獲得 標題化合物，呈白色粉末。 ES-MS m/e (%): 452.0 (Μ+Η+)。 實例207 2-[6-氣-3_(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶卜；r_基羰基）_ 1H-弓丨哚基】-N，N_二乙基乙醯胺 111532.doc -221 · 1312780
依據上述一般程序V，Γ_[(6^_1Η_啕哚_3_基）羰基]_3H_ 螺[2-苯并呋喃-丨〆’-哌啶](其製備述於實例69)以商業上可 得之2-氣-N，N-二乙基_乙醯胺作為親電子劑烷基化，獲得 標題化合物，呈白色粉末。 ES-MS m/e (%): 480.1 (M+H+) » 實例208 氣-1-(哌啶-1-基羰基丨哚-3-基]羰基}_3H_螺[2_ 苯并呋喃·1，4，-哌啶]
依據上述一般程序V，Γ-[(6 -氣-111-'15卜朵_3_基）幾基]_3只_ 螺[2-苯并呋喃_1，4’-旅啶](其製備述於實例69)以商業上可 得之哌啶-1-羰基氯作為親電子劑烷基化，獲得標題化合 物’呈白色粉末。 ES-MS m/e (%): 478.0 (Μ+Η+)。 實例209 111532.doc -222- 1312780
[6-氣_3-(1，H，3H-螺[2-苯并呋喘·ι，4，_喊唆】]基羰基）_1H -喇哚-1-基】醋酸第三丁酯
依據上述一般程序V，氣-1HK3·基）幾基]_3H- 螺[2-苯并咬喃{4.4咬](其製備述於冑例69)以商業上可 得之氯-醋酸第三丁酯作為親電子劑烷基化，獲得標題化 合物’呈白色固體。 ES-MS m/e (%)·· 481.3 (M+H+)。 實例210 2-[6_氣_3·(1’Η，3Η-螺【2_苯并味唆]_!，-基幾基） 1H_吲哚基卜N，N-二甲基乙胺
111532.doc
-223 · 1312780 得之（2-氯-乙基）-二甲基-胺作為親電子劑烷基化，獲得標 題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 438.4 (M+H+)。 實例211 1’_{[6-氣_1-(2-氧基-2-哌畊-1-基乙基）_1!1_115丨哚_3_基】羰基} -3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶]
依據上述一般程序V，Γ·[(6.氯K哚_3_基）羰基]_3h_ 螺[2-苯并呋喃_ ；!，4|_哌啶](其製備述於實例69)以商業上可 得之4-(2-氯-乙醯基）♦井小缓酸第三了醋作為親電子劑 烧基化，在標準條件（TFA/二氯甲院，室溫）下移除b〇c保 邊基後獲得標題化合物，呈白色固體。 ES-MS m/e (%): 493.1 (M+H+)。 實例212 氣小[2-(4-甲基喊_小基）_2_氧基乙基】κ哚_3_ 基}羰基）-3H-螺[2-苯并呋喃哌啶] 111532.doc -224- 1312780
依據上述一般程序V
ci
朵 _3_基）幾基]_3H. 螺[2-笨并吱嚼山^泉咬](其製備述於實例69)以商業上可 得之2-氯-1-(4-甲基-tr底P井-1·基）_乙 化，獲得標題化合物，呈白色固體。 _作為親電子劑烷基 ES-MS m/e (%): 507.4 (M+H+)。 實例213 _1，4，-哌啶】-ΐ，_基 2_[6·氯-5-甲基·3-(1，Η，3Η-螺[2-苯并咬喃 一甲基乙酿胺 羰基）-1Η-啕哚-1-基】-ν，Ν
根據上述一般程序I酿胺偶合： _胺：螺[異苯并呋喃-1(3Η)，4，-哌啶]如j. 〇rg Chem 1976, 41, 2628中所述製備， -酸：6 -氣-1-二甲基胺某甲醯其田# c m 妝丞T ®暴甲基-5-甲基-1H-啕哚-3 羧酸， ES-MS m/e (%): 466.3 (M+H+)。 111532.doc -225 - 1312780 T 例 214 1’-{[6-氣-1-(3-1苯甲醯基）_1Η“5丨咕_3基】数基卜3Η螺【2 求并咬味-1，4’-喊咬】
依據上述一般程序VII，^-[(6·氯·1Η_吲哚_3_基）羰基]_ 3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’_哌啶κ根據實例69製備）以商業上可 得之3-氟苯甲醯基氣醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 489.4 (Μ+Η+)。 實例215 氣-1-(2-灸苯甲醜基）_1H“5n3·基]擬基卜3h螺【2_ 苯并呋喃-1，4，-哌唆]
依據上述-般程序νπ，”-[(6备1H_十朵_3_基）幾基]_ 螺[2·苯并吱脅_ 幻(根據實例69製備）以商業上可 得之2-氟苯甲醯基氣醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%)： 489.4 (M+H+) 〇 111532.doc -226· 1312780 實例216 U6_ 氣_1-(3’5-二氟苯 T 醯基基】羰基}-3H-螺ί2_苯并呋喃-1,4，-哌啶】
依據上述一般程序VII，11_|^6_氯_111-吲哚_3_基）羰基]_ 3Η-螺[2-苯并呋喃-i，4’_哌啶](根據實例69製備）以商業上可 得之3,5·二氟苯甲醯基氯醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%)： 507.4 (M+H+) ° 實例217 1 -{[6-氣-1-(2,3-二氟苯甲醯基）_iu-吲哚_3_基]羰基卜3H_
螺[2-苯并呋喃—i，4，_ff底咬j
跑喃，糊(根據實二 111532.doc -227- 1312780 付之2,3-—鼠苯甲酿基氣醢化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 507.4 (M+H+)。 實例218 -({6-氣-l-【(3,5-—氟苯基）績酿基pjjj-吲哚基}幾基) 3H-螺[2·苯并p夫味- i，4，·旅咬】
依據上述一般程序VI1，叫5-氣-1H-十朵_3_基）幾基]. ^螺[2-苯并呋喃_M’_哌啶](根據實例的製備)以商業上可 得之3,5_二氟苯績絲氯俩化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 543.3 (M+H+) 〇
實例219 {[6-氣小(3,5_二氟苯甲基）_1η_，_3基】幾基卜3h螺
111532.doc -228- 1312780 依據上述一般程序ΙΠ，丨，-[(6_氣·1H_吲哚_3_基）羰基]_ 3H-螺[2-苯并呋喃_丨，4，_哌啶](根據實例69製備）以商業上可 得之3，5·二氟苯甲基氯烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%)： 493.4 (M+H+) ° 實例220 1’-{丨6-氣-1-(3-氟苯甲基）丨哚-3-基]羰基卜3H_螺[2_苯 并咳喃- I，4’-喊咬]
A
依據上述一般程序III，1，·[(6_氯_1H啕哚-3_基）羰基 3H-螺[2-苯并呋喃_1，4’-哌啶](根據實例69製備）以商業上可 得之3 -氟苯曱基氯烷基化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 475.4 (M+H+)。 實例221 1’-{[1-(聯苯-3-基羰基）_6-氣-111-吲哚-3-基]羰基}-311-螺[2- 本并p夫唾-1，4，-ι»展咬]
111532.doc • 229- 1312780 依據上述一般程序VI1，Γ-[(6_氯朵_3_基）幾基]_ 3H-螺[2_苯并峡喃·…喊咬](根據實例的製備）以商業上可 得之聯苯-3-羰基氣醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (〇/〇): 547.4 (Μ+Η+)。 實例222 {[6-氣-1-(3,5-二氟苯基基】幾基卜311_螺[2_ 苯并p夫味-1,4，-略咬]
依據上述一般程序VI，Γ-[(6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃·i，4，·哌啶](根據實例69製備）以商業上可 得之3,5-二氟苯基醐酸芳基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 478.9 (M+H+)。 實例223 l’_U6-氣-1-(3-氟苯基）-1Η-吲哚-3-基]羰基卜3H-螺【2-苯并 呋喃-1，4’-喊啶] 111532.doc -230- 1312780
Ο 上可
依據上述-般程序VI，rH1H,_3_細基]_ 3H-螺[2-苯开吱嚼H威咬](根據實例69製備）以商業 得之3-氟苯基蝴酸芳基化，獲得標題化合物。 、 ES-MS m/e (〇/〇): 461.1 (M+H+)。 實例224 2-[6-氣-3-(1，H，3H螺[2-苯并味（M,·喊咬m，姻基) 基]-i_(2_良苯基）乙網
依據上述-般程序III ’ 1’·[(6-氣-1Η_+朵_3_基）幾基]_ 3H-螺[2-苯并呋喃_M，_哌啶](根據實例69製備）以商業上可 得之2-溴-1-(2-氟-苯基）-乙酮烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 503.4 (M+H+)。 實例225 U1532.doc -231 - 1312780 聯苯-2-基-6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基】-3H_螺【2-苯并 呋喃_1，4’_哌啶】
依據上述一般程序VI，1，-[(6_氯_出_吲哚_3_基）羰基]· 3H-螺[2-苯并呋喃」〆，-哌啶](根據實例的製備）以商業上可 得之2-聯苯關酸芳基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%)： 519.3 (M+H+) 〇 實例226 .’-【（1-聯苯_2·基嗓_3_基）幾基】韻_螺[2_苯并 呋喃-1,4，-哌咬j
依據上述-般程序VI，r•氯_如十朵_3_基）幾基 3Η-螺[2-苯并咬喃錢](根據實例的製備）以商業上， 得之3-聯苯蝴酸芳基化，獲得標題化合物。 〃 111532.doc -232 - 1312780 ES-MS m/e (〇/〇): 519.3 (M+H+)。 實例227 氣-1-«*比啶_2_基_1H“5丨嗓_3_基）羰基】_3H•螺[2苯并 呋喃-1，4’-哌啶]
在氯-1H-吲哚-3-基）羰基P3H-螺[2-苯并呋喃·ι，4，_ 哌啶](根據實例69製備）於無水DMF中之溶液内加入NaH (1 當量），反應混合物在室溫攪拌3〇分鐘，然後以2_氟吡啶 (1.5當量）處理，在微波照射下於加熱15分鐘。以製 備性HPLC純化，獲得所欲產物，產率24〇/〇。 ES-MS m/e (%)： 444.1 (M+H+) 〇 φ 實例228 1 {[6氣-1十比唆_4-基甲基噪·3_基】幾基卜3H螺[2_ 苯并吱喃-1,4，-略唆]
111532.doc -233 · 1312780 依據上述一般程序III，1，-[(6_氯_1H-吲哚基）羰基] 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶](根據實例69製備）以商業上。 得之4-溴甲基-吡啶烷基化’獲得標題化合物。 ° ES-MS m/e (%): 458.4 (Μ+Η+)。 實例229 2_[6-氣-3-(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃哌啶卜1，基羰基） 1H-吲哚-1-基】吡啶_2_基乙網
依據上述一般程序m，Γ-Κ6-氯] 3H-螺[2-苯并呋喃_M，·哌啶](根據實例的製備）以商業上可 得之2-溴-1·吡啶_2_基乙酮烷基化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 486·4 (M+H+)。 實例230 r-队氣小(吼咬-3-基甲基）孤心_3_基]幾基}311螺【2_ 苯并呋喃-1,4，-哌啶] 111532.doc -234- 1312780
依據上述一般程序ΙΠ，广[^氣-旧叫丨哚 3Η-螺[2-苯并吱喃_ι，4'_ -3-基）羰基]_
φ 得之3_溴甲基-吡啶烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (〇/〇): 458.4 (Μ+Η+)。 實例231 3_基]羰基}-3H-螺[2- ’-{[6-氣-1-(吡啶-2_基曱基）-^1-吲哚_3 苯并咬味-1，4’-喊咬】
依據上述一般程序III ’ 1，_[(6_氯_1H_吲哚基）羰基卜 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶](根據實例69製備）以甲磺酸吡 啶-2-基甲酯（述於W09955318)烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 458.3 (M+H+)。 實例232 111532.doc -235 - 1312780 1’-({1-[(4_苯甲基嗎啉-2-基）甲基】-6-氣-1H-吲哚-3-基}羰 基）-3H-螺[2_苯并呋喃-1，4’-哌啶]
依據上述一般程序III，l'-[(6-氯-1H-吲哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶](根據實例69製備）以商業上可 得之4-苯甲基-2-(氣甲基）嗎啉烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 556.3 (M+H+)。 實例233
Γ-({6-氣-1-[(1，4-二苯甲基哌畊-2-基）曱基]-1H-吲哚-3-基} 羰基）-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶】
依據上述一般程序III，Γ-[(6-氯-1H-吲哚-3-基）羰基]- 111532.doc -236 - 1312780 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶](根據上述實例69製備）以丨，4-二 苯甲基-2-氣甲基-哌啩(述於J〇urnal 〇f Medkinal c—丫 (1999)，42(9)，1587-1603)烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 645.3 (M+H+)。 實例234 氣-1-(吡畊-2-基甲基）_1H•吲哚_3_基】羰基}3H螺[2_ 苯并吱味-1，4’-ι»底咬】
依據上述一般程序m，丨，七6_氣_出_吲哚_3_基）羰基 3H-螺[2-苯并呋喃_丨，4，_哌啶](根據上述實例69製備）以曱磺
酸"比3井基甲酯（其製備述於W02002064574)烷基化，獲 得標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 459.3 (M+H+)。 實例235 氣-1·(嘧啶_5_基甲基吲哚_3_基】羰基卜3H-螺[2-苯并呋喃-I，4’-哌啶] 111532.doc -237 - 1312780
依據上述一般程序m，丨，_[(6_氯_ 1H、卜朵_3_基）羰基]_ 3H-螺[2-苯并呋喃-丨/胃哌啶](根據實例的製備）以甲磺酸嘧 啶_5-基甲酯（其製備述於本文）烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 459.3 (M+H+)。 實例236 1 _({6_氣-l-【(5-甲基異号吐_3·基）甲基】哚_3_基}羰 基）-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶】
依據上述一般程序III，Γ-[(6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃-l，4'-哌啶](根據實例69製備）以甲磺酸5_ 甲基-異呤唑-3-基曱酯（述於W02004092172)烷基化，獲得 標題化合物。 ES-MS m/e (%): 462.2 (M+H+) ° 111532.doc -238- 1312780 實例237 ({6-氣-l-[(5-環丙基-2-甲基-;ι，3_Β号唑_4_基）甲基】吲 哚-3_基}羰基）-3H-螺[2-笨并呋喃·M，哌啶】_ 4
依據上述一般程序m，r-[(6_氯_1H^丨哚_3_基）羰基]_ 3H-螺[2-苯并吱喃]，4，_㈣](根據上述實例69製二）以甲土讲 酸5-環丙基_2_甲基斗坐_4_基甲醋（本文中製傷）燒基化 獲得標題化合物β ES-MS m/e (%): 502.2 (Μ+Η+)。 實例238 1 _({6·氣-1-[(ι_曱基_1H_咪唑_5基）曱基】_ih巧丨哚_3基}羰 基）-3H-螺[2-苯并吱喃_ι，4，_略啶]
依據上述一般程序m，^-[(卜氯_m-啕哚_3_基）羰基卜 111532.doc -239- 1312780 3H-螺[2-苯并呋喃_ι，4’_哌啶](根據實例69製備）以甲磺酸3 甲基-3H-咪唑_4_基甲酯（由商業上可得之（3·甲基_3H-咪唑 4-基）曱醇甲磺醯化製備）烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 461.2 (M+H+)。 實例239 氣甲基異噚唑_5_基）甲基卜1H_啕哚_3基}羰 基）-3H-螺丨2-苯并呋喃_1，4，·哌啶]
依據上述一般程序ΙΠ，丨^⑽-氯-丨仏吲哚」·基）羰基] 3H-螺[2-苯并呋喃_ 1，4，-哌啶](根據實例69製備）以甲磺酸3 甲基-異噚唑-5-基甲酯（述於Heterocycles，23(3)，57183 19 8 5 )院基化’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%)： 462.2 (M+H+) ° 實例240 氣-1-[(1，5-二甲基_1H_吡唑_3_基）甲基】_1Η啕哚·3_ 基}幾基）·3Η-螺[2·苯并呋喃_1，4，_喊咬】 111532.doc -240- 1312780
N\ 依據上述一般程序III ’ l，-[(6-氣-1H-吲哚―:^基）幾基]_ 3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’·哌啶](根據實例69製備）以甲碏酸 1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基甲酯（由商業上可得之甲磺酸丄5 二甲基-1H-吡唑-3-基甲酯甲磺醯化製備）烷基化，獲得標 題化合物。 ES-MS m/e (%): 475.2 (M+H+)。 實例241 氣-11(3,5-二甲基異噚唑_4_基）甲基】_1H一丨哚_3_基} 羰基）-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌唆】
、撕Λ列0y裂備）以甲磺酸3,5-二 甲基-異.坐+基甲醋（由商業上可得之&二甲基.〇比 吐-3·奸甲醇甲確醯化製備）院基化，獲得標題化合物。 **·· •ηηί 111532.doc •241 . 1312780 ES-MS m/e (〇/〇): 476.2 (M+H+)。 實例242 Γ-({6-氣-l-[(2,5-二甲基·1，3-呤唑-4-基）曱基】_1H•哨蜂_3 基}幾>基）_311-螺【2-苯并咳味-1，4，-痕咬】
依據上述一般程序III ’ Γ-[(6-氯-1H-啕哚-3-基）幾式] 3Η-螺[2-苯并呋》南-1,4'-略啶](根據實例69製備）以甲續酸 2,5-二甲基-嘮唑-4-基甲酯（由（2,5·二甲基-噚唑_4_基）·甲醇 甲磺醯化製備，述於 Organic Letters 1999，1(1)，87_9〇>产 基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 476.2 (M+H+)。 實例243
0 l’-({6-氣-1·[(3-氟氧雜環丁烷（oxetan)_3j)甲基】1H峭 哚-3-基}幾基）-3H_螺[2-苯并呋喃4,4，^辰啶】 111532.doc -242- 1312780 ................... 依據上述一般程序III，1'-[(6-氣-1H-M卜朵_3_基）幾基]_ 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶](根據實例69製備）以％漠甲 基-3-氟-氧雜環丁烷（述於US2005215599)烷基化，獲得標 題化合物。 ES-MS m/e (%): 455.2 (M+H+)。 實例244 氣(甲氧基甲基）-環丙基]甲基}_1H_吲哚_3_基) 幾基]-3H -螺[2 -苯并咬味-1,4’- I»展咬]
依據上述一般程序III，1，-[(6-氯-1H-啕哚-3-基）羰基]_ 3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶](根據實例69製備）以1-溴曱 基-1-甲氧基甲基-環丙烷（述於W02001032633)烷基化，獲 得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 465.5 (M+H+)。 實例245 (1-{[6·氱-3_(1，H，3H-螺[2·苯并呋鳴·1，4，_哌啶]-1，-基羰基）_ 1Η-，5丨哚-1-基】甲基}環丙基）乙腈 111532.doc -243 - 1312780
依據上述一般程序III，Γ-[(6-氯-1H-峭哚-3-基）幾基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶](根據實例69製備）以ι_漠甲 基·環丙烷腈（述於EP 148004)烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 460.5 (M+H+)。 實例246 氣-1-[2-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙基]-1H-吲哚-3-基}羰 基）-3H-螺[2 -苯并咬味-1,4，-喊唆】
依據上述一般程序III ’ 1’_[(6_氣_1H_^哚·3_基）羰基]_ 3H-螺[2-苯并呋喃- L4'-哌啶](根據實例69製備）以4_(2_溴_ 乙基）-四氫-哌喃（述於US2004220214)烷基化，獲得標題化 合物。 111532.doc -244- 1312780 ES-MS m/e (%): 479.5 (M+H+)。 實例247 、{[卜氯冬丨^^珏-螺口-苯并呋喃-:^’-哌啶卜^基徵基）-1Η-，5丨哚_i_基]甲基}嗎啉_4_羧酸第三
依據上述一般程序III ’ 1，_[(6_氯-1H-吲哚_3_基）魏基]· 3H-螺[2-苯并呋喃_ι，4'_哌啶](根據實例69製備）以2_氣甲 基-嗎啉-4-羧酸第三丁酯（述於W02006020415)燒基化，獲 得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 566.3 (M+H+)。
實例248 1’-{[6-氣-1-(嗎啉-2-基甲基）-111-啕哚-3-基]羰基}-311-螺[2- 苯并呋喃-1,4，-哌啶]鹽酸鹽
U1532.doc -245 - 1312780 2-{[6-氣-3-(1’11，3仏螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基羰 基）-1H-啕哚-1-基]甲基}嗎啉_4_羧酸第三丁酯（上述實例 247中製備）溶於HC1(5當量）於二〇惡炫中之溶液内，在室温 授拌5小時。另一份HC1(5當量）於二鳴烧中加入，溶液在 室溫再攪拌5小時。蒸發，獲得所欲產物，定量產率。 ES-MS m/e (%)： 466.2 (M+H+) 〇 實例249 2-[6-氣-3-(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-i，4，-哌啶】-1，-基羰基）-1H-吲哚-i_基卜N_[2_(二甲基胺基）乙基]乙醯胺
[6-氣-3-(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃- μ，—哌啶]_1'_基羰基）- 1Η_< °朵_1_基]醋酸之溶液（由1，-[(6-氣-1Η-W哚-3-基）羰
基]_3Η-螺[2_苯并呋喃―1，4，-哌啶]之鈉鹽以溴醋酸在室溫於 DMF中處理而製備），EDC (1當量），H〇Bt (1當量）&Et3N (1當量）一起在室溫於DMF中攪拌15分鐘。N，N_二甲基_乙_ 1，2-一胺（1當量）加入，溶液在室溫攪拌16小時。以製備性 HPLC純化，獲得37%產物。 ES-MS m/e (0/〇): 495.6 (M+H+)。 實例250 111532.doc -246- 1312780 2-[6-氣-3-(1，H，3H-螺[2_苯并呋喃_14，_哌啶】4，基羰基）_ 1H_吲哚-1-基】乙醢胺
[6-氣-3-(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃哌啶基羰基）_1H_ 吲哚-1-基]醋酸之溶液（如2-[6-氣-3_(i，h，3H-螺[2-苯并呋喃_ 1，4’-哌啶]-1’-基羰基）-1Η-峭哚<基]_Ν_[2_(二甲基胺基）乙基] 乙醯胺製備），六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑基）_ν，ν，ν，，ν,_ 四甲基錁（1·05當量）及Ε_(1·〇5當量）一起在室溫於無水dmf 中攪拌15分鐘。氨（5當量）於二噁烷中之溶液加入，溶液在室 溫攪拌16小時。以製備性HPLC純化，獲得31%產物。 ES-MS m/e (%): 424.3 (M+H+)。 實例251
2_[6_氣_3·(1，Η，3Η_螺[2_苯并呋喃哌啶】^，基羰基卜 1Η-，5丨哚-1-基】-N-[2-(甲基胺基）乙基】乙醯胺 111532.doc -247- 1312780 [6_氯-3-(1Ή，3Η•螺[2_苯并吱喃]，4，-嗓幻-Γ·基幾基）_ 1H_十朵-1-基]醋酸之溶液（由1，-[(6-氣-1H-M_3_基）幾 基]-3H_螺[2_苯并Mww]之納鹽以溴醋酸在室溫^ DMF中處理而製備），六敦磷酸邮.氮雜苯并三唾小基）
N，N，N'，N’_四甲基錁（1.05當量）及EtWd .05當量）一起在"室 溫於無水DMF中攪拌15分鐘。商業上可得之义(2_胺基$ 基）-N-甲基胺基甲酸第三丁醋（15當量）加入，溶液在二溫 攪拌2小時，然後HC1 (15當量)於二噁烷中之溶液加入二 液攪拌2小時。蒸發，以製備性HpLC純化，獲得η%產 物。 ES-MS m/e (%)： 481.3 (M+H+) 〇 實例252 N-(2-胺基乙基
咬]-1’-基羰基）-1Η-，?丨哚-1-基】乙醢胺
[6 -氣-3-(1Ή，3Η-螺[2 -笨并吱喃-1，4'-喊咬]]，_基幾其） 1H-W哚小基]醋酸之溶液（由Γ_[(6^_1Η_吲哚士基）羰 基]-3Η-螺[2-苯并呋喃-丨，#·哌啶]之鈉鹽以溴醋酸在室溫於 DMF中處理而製備），六氟磷酸〇_(7_氮雜笨并三唑_ι·芙） 111532.doc -248 - 1312780 '队：^'，：^，-四甲基錁（1.〇5當量）及扮3]^(1.〇5當量）一起在室 溫於無水DMF中授拌15分鐘。商業上可得之n_(第三丁氧 基羰基）-1，2-二胺基乙烷（1.5當量）加入，溶液在室溫攪拌2 小時，然後HC1(15當量）於二噁烷中之溶液加入，溶液攪 拌2小時。蒸發，以製備性HPLC純化，獲得39%產物。 ES-MS m/e (%): 467.4 (M+H+)。 實例253 2-[6-氣-3-(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-M，-哌啶卜基羰基）_ 1Η-，?丨嗓-ΐ_基】乙胺
依據上述一般程序m ’ 1，_[(6_氣_11^吲哚_3_基）羰基]· 3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶](根據實例69製備）以商業^可 得之2-氯-乙胺烷基化，獲得標題化合物，產率I〗％。 ° ES-MS m/e (0/〇): 410.2 (Μ+Η+)。 實例254 2-[6·氣-3-(1，H，3H_螺[2_苯并呋喃^，*、哌啶丨巧，基羰基）_ 1H-吲哚-1-基]_N_曱基乙胺 111532.doc -249- 1312780
依據上述一般程序ΠΙ，^6·氣-1H+朵_3_基）碳基]_ 3H-螺[2·苯并咳喃]，4，_㈣](根據實例的製備）以商業上可 得之（2-氣·乙基）_甲基飛基化，獲得標題化合物，產率 ES-MS m/e (%): 424.2 (M+H+)。 實例2S5 W氣-3-(1，H’3H螺[2·苯并吱味_14，_錢】]，基幾基) 1Η-Θ丨味-1-基卜N_甲基乙醯胺
0 依據上述一般程序ΠΙ，υ-[(6-氣-1HH3-基）幾基] 3H-螺[2-苯并咬喊_ 1，4’_喊唆](根據實例⑼製備）以商業上玉 得之2-氯-N-甲基-乙醯胺烧基化，獲得標題化合物 19% 〇 ’ 111532.doc 250- 1312780 ES-MS m/e (%): 438.2 (M+H+)。 實例256
氣-1-(2-嗎淋-4-基已基）-lH矧哚-3基】羰基}·3Η螺 [2-苯并吱味·1，4’-(»底咬】 依據上述一般程序m，r-[(6_氣_1Η…卜朵小基）幾基]_ 3Η-螺[2-苯并呋喃- Μ，_哌啶](根據實例69製備）以商業上可 得之4-(2_氯-乙基）-嗎啉烷基化，獲得標題化合物，產率 5 0%。 ES-MS m/e (%): 480.5 (M+H+) 〇 # 實例257 氣-1-(3-嗎琳_4_基丙基）-1Η-，5丨哚-3_基]羰基}_3H-螺 [2_苯并〃夫味-1，4’-旅咬】
H1532.doc -251 - 1312780 依據上述一般程序m，吲哚_3-基 3H-螺[2-苯并呋喃_丨，4,_哌啶](根據實例69製備）以商業 得之4-(3-氯·丙基）_嗎啉烷基化，獲得標題化合物、上可 52%。 σ ’產率 ES-MS m/e (0/〇): 494.6 (Μ+Η+)。 實例258 螺[2_苯并峡喃-1，4，-ρ辰咬j
I’m(環氧乙烷_2_基甲基）_1Η^丨哚_3基]羰基} 3 依據上述一般程序III，1，_[(6_氣_1Η 味-3-基）耧 3Η-螺[2_苯并吱喃_ι，4’_旅咬](根據實例69製備）以商 土]' 得之2-溴甲基-環氧乙烷烷基化，獲得一可 八惊喊化合物，產率 47%。 ES-MS m/e (0/〇): 423.4 (Μ+Η+)。 實例259 2-[6-氣-3-(ΓΗ，3Η-螺[2-苯并吱喊·，基叛基）_ 1Η-Ί丨_ -1-基】乙醇 111532.doc -252- 1312780
取你汴A _U6_氯_1H_ 3H-螺[2-苯并呋喃a/、哌啶]( 土 A 土 _ Λ ^ 【根據實例69製備）以商業上可
付之2-氯-乙醇烧基化’獲得標題化合物，產率㈣。 ES-MS m/e (%): 411.4 (Μ+Η+)。 實例260 ，(卜氣小[(2·甲基㈣_4_基）甲基】·1H，_3基}幾基） 3Η·螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】
依據上述一般程序III，l’-[(6-氣-1Η-啕哚_3-基）幾基 3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶](根據實例69製備）以4_氣甲 基-2 -甲基-吡啶（述於W02006023707)烷基化，獲得標題化 合物，產率5 6%。 ES-MS m/e (%): 472.2 (Μ+Η+)。 實例261 111532.doc -253 - 1312780 l，-({6-氯-1-【(3S)-哌啶-3·基甲基]-1H-啕哚-3-基}羰基）-3H- 螺[2-苯并咬喃-1,4’底咬]
1，-[(6-氯-1H-吲哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌 啶](根據實例69製備）於無水DMF中之溶液以NaH (1.1當 量）處理’在室溫授拌10分鐘，然後以（S)-3-曱續醯基氧基 甲基-哌咬-1-羧酸第三丁酯（1.1當量）（JP20〇1278872)處 理’在室溫攪拌16小時，然後在70°c攪拌4小時。濃縮， 以過量HC1於二噁烷中處理’在以製備性HpLC純化後，獲 得所欲產物，產率39%。 ES-MS m/e (%): 464.2 (M+H+)。 實例262 2-[6-氣-3-(1’11，311-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶]_1，_基羰基）- 1H-吲哚-1-基】-N-羥基乙胺
111532.doc -254 - 1312780 [6-氣-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并咳喃- i，4，_喊啶][_基戴基）_ 1H-叫丨哚-1-基]乙醛於MeOH中之溶液以k〇ac(i.5當量）及 經胺鹽酸鹽（1 · 2當量）處理’在室溫授拌1小時，然後以 NaCNBH3 (1.1當量）處理，在室溫攪拌5小時。濃縮，以製 備性HPLC純化，獲付所欲產物，產率19%。 ES-MS m/e (%): 426·1 (M+H+) 〇 實例263 氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基）_1Hm丨哚_3_基]羰基} -3H-螺[2-本并p夫喘辰咬】
依據上述一般程序m [(6-氣-1H-吲哚-3-基）幾基]_
規暴化，獲得標題化合物，產率55%。 ES-MS m/e (%): 465.2 (M+H+)。 烷丞化，獲得標題化合物， 實例264
111532.doc -255· 1312780
r-{[6-氯-1十比，各咬_3_基甲基）_iH，nm]幾基}抓 螺[2_笨并P夫喃_ 1，4，_喊咬]於MeOH中之溶液以h2C〇水溶液 (1-5當量）’ AcOH (U當量）處理，在室溫授拌15分鐘，然 後以NaCNBH3 (1.1當量）處理，在室溫攪拌i小時^濃縮， • 以製備性HPLC純化，獲得所欲產物。 ES-MS m/e (%): 464.2 (M+H+)。 實例265 1，-[(6-氣-1-{[(3S)-1-甲基哌啶_3基】甲基}1H-巧丨哚·3基） 幾基】-3Η-螺[2-苯并ρ夫喝展咬]
l’-({6-氯-1-[(3S)-喊咬-3-基甲基]_ ih_ 4丨嗓_3_基}幾基） 3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]於MeOH中之溶液以&〇〇水 >谷液（1 · 5當量），Ac OH (1.1當量）處理’在室溫视拌I〗八 鐘，然後以NaCNBH3 (1.1當量）處理，在室溫擾拌i小時。 濃縮，以製備性HPLC純化’獲得所欲產物。 ES-MS m/e (%》478.2 (M+H+)。 實例266 111532.doc -256 · 1312780 [2-苯并呋喃-1>4，哌啶】
Μ…辦唆，基甲基)_1H_輪·基】叫紐螺
依據上述一般程序ΠΙ ’ 吲哚基）羰基]_ 3Η-螺[2-苯并呋喃_Μ，_哌啶κ根據實例的製備)：甲二比 咯啶-3-基甲醋（述於W09742189)烷基化，獲得標題化合 物。 ES-MS m/e (%): 450.2 (M+H+)。 實例267 1’-({6_氣-1-[(2S)_吡咯啶-2-基甲基]-1H-吲哚_3_基}擬基） 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]
依據上述一般程序III，Γ-[(6-氯-1H-吲哚-3-基）羰基]_ 3Η-螺[2-苯并呋喃_丨，4，-哌啶](根據實例69製備）以曱磺酸 (S)-l- °比 B各咬-2-基甲 S旨（述於 Tetrahedron: Asymmetry 111532.doc -257 - 1312780 (1997)，8(13)，2209-2213)烷基化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 450.2 (M+H+) ° 實例268 氱-1-{[(2S)-1-甲基"比咯啶-2-基]甲基卜崎_3_ 基）羰基】-3H-螺[2-苯并呋喃<,4，-哌咬]
-氣-1_[(2S)-0比B各咬-2-基甲基]-1H-弓丨"朵-3 -基}幾 基）_3H-螺[2-苯并呋喃-1,4'-哌啶]以37%曱醛水溶液（105當 量），醋酸（1.05當量）及氰基硼氫化鈉（1.〇當量）KMe〇H中 在室溫處理2小時’在以製備性HPLC純化後，獲得標題化 合物。 ES-MS m/e (%): 464.2 (M+H+) 〇 實例269 1’-[(6-氣-1-{[(211)_1-曱基吡咯啶_2-基]甲基}-111-吲哚_3_ 基）幾基〗-3H-螺[2-苯并嗅鳴-1，4，-略咬】
H1532.doc -258- < S 1312780 1'-({6_氣-1-[(2R)-吡咯啶-2-基甲基]-1Η-<哚-3-基}罗炭 基）-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶](根據上述1，-({6_氯· [(2S)-吡咯啶-2-基甲基]-1H-吲哚-3-基}羰基）-3H-螺[2-苯并 呋喃-1,4'-哌啶]所述之程序使用曱磺酸（r)-^吡咯啶_2_基 甲酯替代（S)-l-吡咯啶-2-基甲酯而製備）以37%甲醛水溶液 (1.05當量）’醋酸（1.05當量）及氰基硼氫化鈉（ι·〇當量）於 MeOH中在室溫處理2小時，在以製備性HPLC純化後，獲 得標題化合物。 ’ ES-MS m/e (%): 464_2 (M+H+)。 實例270 N-{2-[6-氣-3-(1’Η，3Η-螺[2-苯并吱喃 _1，4’-味咬]-Γ_基幾· 基）-1Η-Θ丨哚-1-基]乙基}乙醯胺
2-[6-氯-3-(1'^，31^-螺[2-笨并吱喃_1，4，-喊啶]-1'-基羰基）-1Η-吲哚-1-基]乙胺以乙醯基氯（1〇5當量）及三乙胺（1〇5當 量）於二氯曱烷中在氬下於室溫處理2小時，在以製備性 HPLC純化後’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 452.2 (Μ+Η+)。 實例271 N-{2-[6-氣-3-(1’Η，3Η-螺【2-苯并呋喃哌啶】-r-基羰 111532.doc •259 - 1312780 基）_1H-啕哚-1-基]乙基}甲磺醯胺
HN 〇=|=〇 2-[6-氯-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-Γ-基羰基）-1Η-啕哚-1-基]乙胺以甲磺醯基氣（1.05當量）及三乙胺（1.05 ® 當量）於二氯甲烷中在氬下於室溫處理，在以製備性HPLC 純化後，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 488.1 (Μ+Η+)。 實例272 N-{2-[6-氣-3-(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基羰 基）-1H-啕哚-1-基]乙基}-N-曱基乙醯胺
❿ N-{2-[6-氯-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]-Γ-基羰 基）-1Η-吲哚-1-基]乙基}乙醯胺以NaH (1.05當量），Mel (1.05當量）於無水DMF中在氬下於室溫處理2小時，在以製 備性HPLC純化後，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 466·2 (M+H+)。 111532.doc -260 · 1312780 實例273 N-{2-[6-氣-3-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-id，·哌啶卜Γ_基羰 基）-1Η-啕哚-1-基】乙基卜Ν_甲基曱磺醯胺
鲁 Ν-{2_[6_氣_3_(1|；^311_螺[2•苯并呋喃_Μ，_哌啶]_卜基羰 基）-1Η-吲哚-1-基]乙基}曱磺醯胺以NaH (丨〇5當量），Mei (1.05當量）於無水DMF中在氬下於室溫處理2小時，在以製 備性HPLC純化後’獲得標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 502.1 (M+H+)。 實例274 10-(ΓΗ，3Η-螺[2-苯并p夫喃_1，4’_喊咬】基叛基）_3 4二氩 峨哨并[l，2-a】Θ丨哚-2(1Η)-羧酸第三丁酯 • a) 1〇-(2,2,2-三氣-乙醢基）_3,4·二氫_1Η-吡啡并 哚-2_羧酸第三丁酯 0
在0.21毫升（1.5毫莫耳）三氟醋酸酐於7毫升丨，2-二氯乙烷 中之攪拌溶液内在〇t加入〇.37克（1 4毫莫耳）3,4_二氫-ih_ 111532.doc -261 · 1312780 吡畊并[1，2-a]峭哚-2-羧酸第三丁酯之溶液及〇·23毫升（1 63 毫莫耳）三乙胺於3毫升1,2-二氯乙烷中之溶液。在搜拌3〇 分鐘後’反應混合物以飽和碳酸氫納水溶液淬火，以二氣 甲烷（2x100毫升）萃取。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，在真 空中濃縮’以急驟層析（正庚烧/醋酸乙g旨）純化，獲得標題 化合物（0.288克，58%)，呈淡黃色固體。 MS m/e (%): 369 (M+H+，27)。 b) 3,4-二氫-1Η-1»比啡并[i，2-a]»*5丨味-2,10-二叛酸2-第三丁輯
在0.29克（0.77毫莫耳）i〇_(2,2,2-三氟-乙醯基）·3,4·二氫· 1Η-吡畊并[l，2-a]吲哚-2-羧酸第三丁酯於7毫升Ν，Ν-二甲基 曱醯胺中之溶液内在室溫依序加入0.22克（4.6毫莫耳）氫化 鈉（50%於油中）及0.070毫升（3.9毫莫耳）水於1毫升队队二 甲基甲酿胺中之溶液。在2小時後反應混合物以第三丁基 甲基醚稀釋’以1Μ'氳氧化鈉溶液（2x30毫升）萃取。合併之 水層以2Μ鹽酸在〇酸化（pH 1-2) ’以第三丁基甲基醚 (3x50毫升）萃取。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，在真空中 濃縮，獲得標題化合物（0.21克，86%) ’呈淡褐色固體。 MS m/e (%): 315 (M-H+，1〇〇)。 c) 10-(ΓΗ，3Η-螺丨2-苯并呋喃_1，4，-旅啶1-1，-基羰基）_3 4-二 氩吡畊并[l，2-a]吲哚-2(1H)-羧酸第三丁酯 111532.doc •262 - 1312780
在0_10克（0.32毫莫耳）3,4-二氫-1H-吡畊并[Ha]吲哚_ 2，10-二羧酸2-第三丁酯，0.066克（0_35毫莫耳）螺[異苯并呋 喃-1(3H)，4’-哌啶]及0.051克（0.38毫莫耳}1_羥基苯并三唑於 3.5毫升]^，1'«1-二甲基曱醯胺中之溶液内在室溫加入〇.〇73克 (0.38毫莫耳）N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν’ -乙基碳化二亞胺鹽 酸鹽。在攪拌3小時後，反應混合物以飽和氣化銨水溶液 稀釋，以第三丁基甲基醚（2x50毫升）萃取。合併之有機層 以1Μ氫氧化鈉溶液（lx3〇毫升）及水（1x30毫升）洗，以硫酸 納乾燥，在真空中濃縮，以急驟層析（胺基丙基修釋之矽 膠’正庚烷/醋酸乙酯）純化，獲得標題化合物（0.097克， 63%)，呈淡黃色固體。 MS m/e (%): 488 (Μ+Η+，81)。 實例275 Γ-(1，2,3,4-四氫吡畊并[1,2-a】，?丨哚-10-基羰基）_3H-螺[2-苯 并呋喃-1,4’-哌啶]鹽酸鹽
111532.doc -263 - 1312780 0.095 克（0.19 毫莫耳）1〇_(1Ή 3Η，[2_ 苯并呋喃]，4,-旅 啶]-1’-基羰基）-3,4-二氫吡畊并[i，2-aH卜朵_2(1Η)_羧酸第三 丁酯及1.56毫升1.25Μ鹽酸溶液（1_95毫莫耳）於甲醇中之混 合物在50。(：攪拌15分鐘。反應混合物在真空中濃縮，獲得 標題化合物（0.084克，1〇〇%)，呈淡黃色固體。 MS m/e (%)·· 388 (M+H+，100)。 實例276 1 [(2甲基- i’2,3,4 -四氮ρ比呼并[l，2-a】p5丨噪-1〇_基）幾基】 311-琢[2-苯并?失喝-1，4，-略咬】
0.050克（CM2毫莫耳^^^-四氫吡呼并⑴^+朵. φ ι〇_基羰基）_311_螺[2_苯并呋喃_1，4，-哌啶]鹽酸鹽，0 033毫 升（0·24毫莫耳）三乙胺及0.028克（0·94毫莫耳）三聚甲臨於2 毫升曱醇中之溶液在回流加熱1小時。反應混合物在一個 冰-水浴上冷卻至(TC ’以毫莫耳）氰基蝴氫化 鈉處理。在加入完成後’混合物加熱至室溫，授掉2小 時。以水淬火，以2M碳酸鈉水溶液稀釋，然後以二氣甲 烷（2x50毫升）萃取。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，在真空 中濃縮，以急驟層析（胺基丙基-修釋之矽膠，正庚烷/醋酸 111532.doc •264- 1312780 乙醋）純化，獲得標題化合物（0.036克’ 76%)，呈灰白色固 體。 MS m/e (%): 402 (M+H+, 1〇〇)。 實例277 氣-2-甲基_1H吲哚_3_基）数基卜3H_螺[2_苯并呋味_ 1,4’-哌啶】 a) (6-氣-1H-吲鳴-2-基）_甲醇
在2.00克（8_94毫莫耳）6-氣啕哚-2-羧酸乙酯於50毫升乙 醚中之溶液内在0°C加入0.475克（12.5毫莫耳）氫化鋁鋰。 反應混合物在回流加熱45分鐘，在01由連續加入1 〇毫升 水’ 10毫升2M氫氧化鈉水溶液，及10毫升水淬火。水層 以第二丁基曱基S|(3xl〇〇毫升）萃取。合併之有機層以硫酸 鈉乾燥’在真空中濃縮，獲得粗標題化合物（164克， 100%)，呈白色固體。 MS m/e (%): 180 (M-H+，1〇〇) 〇 b) 6-氯-2-甲基-1H-吲哚
1.60克（8.81毫莫耳）(6-氯-1H-啕哚-2-基）-甲醇於5毫升 1,2-二氣乙烷中之溶液在65。(：加入80.0毫升三氟醋酸及32.〇 毫升三乙基矽炫之混合物中。在5分鐘後，反應混合物冷 111532.doc -265 - 1312780 卻至室溫，以水淬火。ρΙί由加入氫氧化鈉水溶液（32%)調 節至14。水層以第三丁基甲基醚（3χ2〇〇毫升）萃取。合併之 有機層以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘物以急驟層析 (胺基丙基-修釋之石夕膠，正庚烷/醋酸乙酯）純化，獲得標 題化合物（〇_39克，27%)，呈白色固體。 MS m/e (%): 164 (Μ-Η+，1〇〇)。 c) 1-(6-氣-2-甲基-1H-吲哚_3·基）_2,2,2_三氟-乙酮
Η 在0.38克（2_3毫莫耳）6-氣_2_甲基_ΐΗ-哬哚於20毫升1，2- 二氯乙烷中之溶液内在〇。〇加入〇 35毫升（2 5毫莫耳）三氟 醋酸酐。在30分鐘後反應混合物以2河碳酸鈉水溶液淬 火，以二氯甲烷（3x1 〇〇毫升）萃取。合併之有機層以硫酸鈉 乾燥，在真空中濃縮，獲得標題化合物（〇 57克，95 %)， $ 呈灰白色固體。 MS m/e (%): 260 (Μ-Η+，1〇〇)。 d) 6-氣-2-甲基-1Η-Θ丨哚-3-羧酸
0.57克（2.2毫莫耳）1-(6-氯-2-曱基_出_十朵_3_基）_2,2,2_ 三氟-乙酮於21.7毫升（86.8毫莫耳）4M氫氧化鈉水溶液中之 溶液在回流加熱45分鐘。在冷卻至室溫後，反應混合物以 111532.doc -266- 1312780 水稀釋，以第三丁基甲基醚（2x50毫升）萃取。水層冷卻至 0-5。(：，以濃鹽酸水溶液酸化（pH 1-2)，以醋酸乙酯（3xi〇〇 毫升）萃取。合併之醋酸乙酯層以硫酸鈉乾燥，在真空中 濃縮，獲得標題化合物（0.14克，31%)，呈灰白色固體。 MS m/e (%): 208 (M-H+，100)。
e) l’-[(6-氣-2-甲基-1H-巧丨哚-3-基）羰基】·3Η_螺[2-苯并呋 喃-1,4’-喊咬I
在0.040克（0.19毫莫耳）6-氣-2-甲基-1Η-吲哚-3-缓酸， 0.069毫升（0.40毫莫耳）Ν，Ν-二異丙基乙基胺及0 061克 (0.19毫莫耳）四氟硼酸2-(1Η-苯并三唑-1-基）四甲 基錄於1毫升無水Ν，Ν-二甲基曱醯胺中之溶液内在室溫加 入0.036克（0.19毫莫耳）螺[異苯并呋喃_i(3H),4，-哌啶]。在 攪拌1小時後’反應混合物以〇·5Μ氫氧化鈉水溶液（2〇毫 升）>卒火，以醋酸乙醋（2x30毫升）萃取。合併之有機層以水 (2x30^升）及鹽水（1x30^升）洗’以硫酸鈉乾燥，在真空 中濃縮。殘餘物以急驟層析（正庚烷/醋酸乙酯）純化，獲得 標題化合物（0.036克’ 49%)，呈白色固體。 MS m/e (%): 379 (M-H+，1〇〇)。 實例278 1，-({1-[3,5-二（三氟甲基）苯甲基卜6_氣_2_甲基_1H[_啕哚_3- 111532.doc -267· 1312780 基}叛基）-3H_螺[2-苯并呋味_;ι，4，_喊咬]
在0.031克（0.080毫莫耳”，〈⑷氣冬甲基·1H_吲哚-3-基） 羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，_旅啶](5)於1毫升無水N，N-二 甲基曱醯胺中之溶液内加入0.004克（〇.〇8毫莫耳）氫化鈉 (50%於油中）。在攪拌20分鐘後，0.015毫升（〇.〇8毫莫 耳）3,5-二（三氟甲基）苯甲基溴加入。在攪拌16小時後，反 應混合物以水淬火，以醋酸乙酯（2x50毫升）萃取。合併之 有機層以水（2x30毫升）及鹽水（ix3〇毫升）洗，以硫酸鈉乾 燥’在真空中濃縮。殘餘物以急驟層析（正庚烷/醋酸乙酯） 純化’獲得標題化合物（0.020克，41%)，呈白色固體。 MS m/e (%)： 607 (M+H+, 100) 〇 式（I-f)化合物之實例 實例279 5-溴-Γ-(1Η-吲哚-3-基羰基）螺卜5丨哚-3,4’-旅啶]-2(1H)-酮 a) 5-溴-1,2-二氩-2-氧基螺[3Η-Θ丨哚-3,4，-旅啶]-1’-甲基 111532.doc -268 - 1312780
1,2 -苯并-8-曱基-3,8 -二氮雜螺[4,5]癸-4-酮（述於Organic Preparations and Procedures International (1995), 27(6), 691 -4)(6_3 克，29_1 毫莫耳）於 CH3CN(100 毫升）及 MeOH (5 毫升）中之溶液冷卻至-5°C，NBS(7.8克，44毫莫耳）緩慢加 入並攪拌。反應混合物在〇。〇擾拌3.5小時。溶劑由真空移 除。殘餘物以矽膠層析（2-20% MeOH/二氣曱烷）純化，獲 得6克固體。固體化合物溶於醋酸乙酯（6〇〇毫升）中，以飽 和NaHC〇3水溶液洗，乾燥（Na2S〇4)。溶劑在真空中蒸 發’獲得4.2克（47%)所欲產物。 H NMR (CD3OD, 400 MHz) d 7.51 (d, J = i.g Hz, 1H), 7.35 (dd, J - 1.9及8_2 Hz, 1H)，6.81 (d, J = 8.2 Hz，1H)，2.93 (m，2H)，2.67 (m，2H)，2.41 (s，3H)，1.86 (m，4H)。 b) 5-溴-1，2-二氫-2-氧基螺[3H_啕哚_3,4，_哌啶】·氰基
5备1，2-二氫氧基螺[3Η·十朵·Μ，‘啶η，-甲基⑷6 克，！5.6毫莫耳)溶於氣仿(7〇〇毫升）中在室溫以c術 (22克，209.5毫莫耳）處理。混合物加熱至回流歷^小時。 反應混合物冷卻，以二氯甲垸（3⑽毫升）稀釋，以難 111532.doc -269· 1312780 K2C〇3水溶液（2x100毫升）洗。在混合物乾燥（Na2S04)及濃 縮後，殘餘物以矽膠層析（0-5% MeOH/二氯甲烧）純化，獲 得所欲產物，呈固體（3.9克，82%)。 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J =1.8^8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.41 (m，2H)，2.00 (m, 2H), 1·86 (m，2H)。 c) 5-溴螺[吲哚·3,4’-哌啶]-2(1H)·酮
5-溴-1，2-二氫-2-氧基螺[3H-啕哚-3,4'-哌啶]_1'_氰基（3.3 克’ 10.8毫莫耳）懸浮於乙二醇（10毫升）中。混合物在 NaOH (1.8克，45毫莫耳）中處理，加熱至13(TC歷15分 鐘。以二氯曱烷（500毫升）稀釋，以10% K2C03水溶液 (2x100毫升）洗。有機層乾燥（Na2S04)，濃縮，殘餘物物以 矽膠層析（30% MeOH/二氣甲烷）純化，獲得所欲產物，呈 淡陶白色固體（1.8克，60%)。 熔點256-258°C。巾 NMR (DMSO-d6，400 ΜΗζ) δ 10.6 s， 1Η, NH), 7.57 (d, J = 1.84 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H, NH), 3.06 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 13C NMR (DMSO-d6, l〇〇 MHz) δ 180.93, 140.64, 137.98, 130.42, 126.75, 113.20, 1 11.45, 46.24, 40.92, 32.94。C12H13BrN20之分析計算值：C, 51.26; H， 111532.doc •270- 1312780 4.66; N, 9.9。實測值：c，50.87; H，4.91; N，9.67。 d) 5-溴-1’-(1H-吲哚-3-基羰基）螺卜?丨哚-3,4，-哌啶卜2(1H)-嗣
依據上述一般程序I，5-溴螺[4丨哚_3,4、喊啶]-2(1 H)-酮以 1 Η- Μ丨哚-3-羧酸（商業上可得）醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 424.3 (Μ+Η+)。 實例280 5-溴-l’-[(6-氣-1Η-，5丨哚-3-基）羰基]螺卜5丨哚-3,4，·哌啶]_ 2(1H)-酮
依據上述一般程序I，5-溴螺[蜊哚-3，4'-哌啶]-2(1 H)-綱 以6-氣-1H-吲哚-3-羧酸（製備述於上述實例5)醯化，獲得標 題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 458.3 (M+H+)。 式（I-g)化合物之實例 實例281 111532.doc -271 · 1312780 (1R，3’R，5’S)-1’-[(1-苯甲基-2_甲基_1H-吲哚_3_基）数基卜 3，5 —曱基螺[2·苯并咬味-1，4’_略咬]-3-明
依據上述一般程序I ’（1尺，3，11，5,8)-1，_[(6-氣-111-峭哚-3-基）¾基]-3,5- 一曱基-3 H-螺[2-苯并咬喃_ι，4' -略淀]-3-嗣 (述於W09929696)以1-苯甲基-2-甲基-1H-吲哚-3-羧酸（製 備述於實例1)醯化，獲得標題化合物。 ES-MS m/e (%): 479.6 (M+H+) 〇 式（I-h)化合物之實例 實例282 [•[(δ·氣-1Η-Θ丨哚-3-基）幾基]螺[異，哚-n-喊啶卜3(2H)-酮 a)雙（2_氣-乙基）-胺基甲酸第三丁酯
在1〇·〇克（56.0毫莫耳）雙（2-氯乙基）胺鹽酸鹽及14 7克 (67.2¾莫耳）二碳酸二第三丁酯於6〇毫升二氣甲烷中之溶 液内在室溫逐滴加入9.37毫升（67·2毫莫耳）三乙胺。在攪 拌4小時後，溶劑蒸發。殘餘油再溶於3〇〇毫升第三丁基甲 基醚中，以飽和氯化銨水溶液（1χ1〇〇毫升）及水（1乂1〇〇毫 111532.doc -272· !312780 ........ ............. 升）洗。合併之水層以第三丁基曱基醚（1χ2〇〇毫升）萃取。 合併之有機層以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，以急驟層析 (正庚烷/醋酸乙酯）純化，獲得標題化合物（9.6克，71%)， 呈無色油。 MS m/e (0/〇): 186 (M-C4H8+H.，100)。 b) 4-(2-溴-苯基）_4_氰基_哌啶羧酸第三丁酯
4_50克（23.0毫莫耳）3-溴苯基乙腈及0.78克（2.3毫莫耳）硫 酸氫四丁基銨於27毫升四氫呋喃及45毫升50%氫氧化鈉水 溶液中之混合物在回流加熱1 〇分鐘。然後6 11克（2 5 · 3毫莫 耳）雙（2-氯-乙基）-胺基甲酸第三丁自旨在室溫加入。反應混 合物在回流加熱4小時。冷卻至室溫，然後以6〇毫升水稀 釋，以第三丁基甲基醚（3xl〇〇毫升）萃取。合併之有機層以 鹽水（1x100毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘 之粗產物以急驟層析（正庚烷/醋酸乙酯）純化，獲得標題化 合物（6.72克，80%)，呈淡黃色油。 MS m/e (%): 265, 267 (M-BOC+H+，82, 100)。 c) 4·(2_溴-苯基）-p辰咬_ι，4_二叛酸一第三丁酯
Ill532.doc -273 - 1312780
5.7克（15.6毫莫耳）4-(2-溴-苯基）_4_氰基-哌啶_ι_羧酸第 二丁醋及235毫升（936毫莫耳）4M鹽酸水溶液之混合物在回 流加熱96小時。在冷卻至室溫後，反應混合物以93 9〇毫 升（1014毫莫耳）10.8 Μ氫氧化鈉水溶液鹼化，以200毫升 1，4-二噁烧稀釋。5.11克（23.4毫莫耳）二碳酸二第三丁酯於 50毫升1，4-二噁烷中之溶液在〇°c迅速加入。在攪拌2小時 後，反應混合物以第三丁基曱基醚（2xi〇〇毫升）萃取。合併 之有機層以1M氫氧化鈉溶液（ΐχίοο毫升）洗。合併之水層 由加入100克冰冷卻，以冰冷卻之2M鹽酸水溶液酸化（pH 1 -2)，以醋酸乙酯（3x 15 0毫升）萃取。合併之醋酸乙酯層以 硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮’獲得標題化合物（5 5 1克， 92%)，呈淡黃色固體。 MS m/e (0/〇): 382, 384 (M+H+，90, 100) 〇 d) 4-要氣基幾基- 4-(2-溪-苯基）-旅咬-1-竣酸第三丁醋
111532.doc -274· 1312780 在2·00克（5·20毫莫耳）4-(2-溴-苯基）-哌啶-1，4-二羧酸一 第三丁酯於26毫升二氯甲烷中之溶液内在室溫加入0.76毫 升（5.73毫莫耳）卜氯-N,N，2-三甲基丙烯胺。在攪拌45分鐘 後’反應混合物在真空中濃縮。殘餘油再溶於26毫升無水 N，N-二甲基甲醯胺中，以0.51克（7.8毫莫耳）疊氮化鈉處 理。在攪拌1小時後，反應混合物以200毫升第三丁基甲基 醚稀釋，以0.5M碳酸鈉水溶液（2x50毫升）洗。合併之水層 以第三丁基甲基醚（2χΐ〇〇毫升）萃取。合併之有機層以水 _ (1x50毫升）及鹽水（ιΧ5〇毫升）洗，以硫酸鈉乾燥，在真空 中濃縮’獲得粗標題化合物（1.76克，83%)，呈淡黃色固 體。 e) 3-氧基-2,3_二氫-l’H-螺[異Θ丨哚-1,4’-«»展唆】-1，·叛酸第三 丁酯 Οί° Ό • 〇\ 1.60克（3.91毫莫耳）4_疊氮基羰基_4_(2_溴_苯基）_哌啶-卜 羧酸第三丁酯於4〇毫升曱苯中之溶液在9(rc攪拌】小時。 反應混合物在真空中濃縮，殘餘物再溶於40毫升無水四氫 呋喃中。溶液冷卻至_10(rc ’然後緩慢逐滴加入4·6毫升 (7.8毫莫耳）第三丁基鐘於戊院中之1.™溶液。在1〇分鐘後 冷卻浴移除，反應混合物加熱至〇它。在以5毫升飽和氣化 111532.doc -275 - 1312780 銨水溶液淬火後，混合物以第三丁基甲基醚（3x50毫升）萃 取。合併之有機層以鹽水（1x50毫升）洗，以硫酸鈉乾燥， 在真空中濃縮，獲得標題化合物（1.15克，97%)，呈淡黃 色固體。 MS m/e (%): 247 (M-C4H8+H+, 100)。 f)螺[異峭哚-1，4’-哌啶】-3(2H)-酮
在0.10克（0.33毫莫耳）3-氧基-2,3-二氫-1Ή-螺[異吲哚· 1，4’-哌啶]-1··羧酸第三丁酯於3.3毫升二氣甲烷中之溶液内 在室溫加入0.25毫升（3.3毫莫耳）三氟醋酸。在授拌4小時 後，反應混合物以20毫升1Μ氫氧化鈉水溶液（2〇毫升）稀 釋，以醋酸乙酯（3x50毫升）萃取。合併之有機層以硫酸納 乾燥，在真空中濃縮’獲得粗標題化合物（0.095克），呈淡 黃色固體。 MS m/e (%): 203 (Μ+Η+，100)。 g) Γ-[(6-氯-1H-啕哚-3_基）羰基]螺[異吲哚_14，_喊咬]· 3(2H)-酮
CI
111532.doc -276 - 1312780 在0.060克（0.3 1毫莫耳）6_氯_ m_峭哚-3_羧酸於3毫升二 氯甲院中之溶液内在室溫加入〇.〇45毫升（0.38毫莫耳）丨_氣-N，N，2-三甲基-丙烯胺。在攪拌1小時後，反應混合物在真 空中濃縮。殘餘物再溶於2毫升無水n，N-二甲基甲醯胺 中。0.062克（0.31毫莫耳）螺[異峭哚“〆，-哝啶；|_3(2H)_酮及 0.064毫升（0.46毫莫耳）三乙胺於1毫升無水N，N_:甲基曱 醯胺中之溶液在室溫加入。在攪拌2小時後，反應混合物 以1M氫氧化鈉水溶液（30毫升）淬火，以醋酸乙酯（3χ5〇毫 升）萃取。合併之有機層以水（2x30毫升），0.5Μ鹽酸水溶液 (1x30毫升）及鹽水（lx3〇毫升）洗’以硫酸納乾燥，在真空 中濃縮。粗產物於溫乙醚中碾製，過遽，在真空中乾燥， 獲得標題化合物（0.03 1克，22%)，呈淡褐色固體，由lc-MS純度約80%。 MS m/e (%): 378 (Μ-Η+，100)。 實例283 2-{6-氣-3-[(3-氧基-2,3-二氫- l’H-螺[異丨鳴-1，4，-«»展咬】-1，-基）幾基】-1Η-ρ5丨蜂-1_基}-]\·-甲基已酿胺
在0.35克（0.13毫莫耳）6-氣-1-甲基胺基曱醯基甲基J Η_ 111532.doc -277 · 1312780 ㈤哚-3-羧酸，0_025毫升（0.14毫莫耳）N，N_:異丙基乙胺， 及0.055克（0.14毫莫耳）六氟磷酸〇_(7_氮雜苯并三唑_丨_基）_ Ν,Ν,Ν ,Ν -四甲基錄於2毫升無水n，N-二曱基曱酿胺中之溶 液内在至溫加入0.029克（0.14毫莫耳）螺[異吲咕_丨，4，_味咬]_ 3(2H)__。在攪拌2小時後，反應混合物以〇.5河氫氧化鈉 水溶液（20毫升）淬火，以醋酸乙酯（2χ3〇毫升）萃取。合併 之有機層以水（2x30毫升）及鹽水（lx3〇毫升）洗，以硫酸鈉 乾燥，在真空中濃縮。殘餘物以急驟層析（胺基丙基-修釋 之矽膠，二氣甲烷/甲醇）純化，獲得標題化合物（〇〇26 克，44%)，呈白色固體。 MS m/e (%)： 451 (M+H+, 100) 〇 實例284 l’-[(6-氣基）幾基】_2,3_二氫螺[異__M，旅咬】 a) 2,3·二氫-i’H_螺[異吲哚j，4,哌啶卜I·羧酸第三丁酯
在0.20克（0.66毫莫耳）3_氧基_2,3_二氫_1Ή螺[異啕哚 1’4’-喊啶]-1’-緩酸第三丁酯於6·6毫升甲苯中之溶液内加入 3毫升（0.66毫莫耳）硼烷二甲基硫複合物於四氫呋喃中 、液在回流攪拌5小時後，混合物冷卻至室溫，以 毫升甲醇處理，再加熱至回流歷1 5分鐘。然後反應混 111532.doc -278- 1312780 合物在真空_濃縮’獲得粗標題化合物（〇·23克，84 %)， 呈淡黃色固體，由LC-MS純度70%。 MS m/e (%)· 289 (Μ+Η+，83)。 b) 2,3-二氫螺【異4丨哚-I,4，-喊啶】二鹽酸鹽 (ΓΥ~Ί αΗ
Η CIH 0.16克（0.56毫莫耳）2,3-二氫-1Ή-螺[異吲垛-1，4，_哌啶]_ I1-羧酸第三丁酯在4.5毫升（5.6毫莫耳）鹽酸於甲醇中之125 Μ;谷液内在5 〇 C授拌3 0分鐘。反應混合物在真空中濃縮。 殘餘物在熱四氫呋喃中碾製，過濾，在真空中乾燥，獲得 標題化合物（0.15克，1〇〇%)，呈淡黃色固體。 MS m/e (%): 189 (Μ+Η+，1〇〇)。 c) 氣-1H-吲哚_3_基）羰基]_2,3_二氫螺[異吲哚4,4,-喊咬]
在0·10克（0.51毫莫耳）6-氣-1H-⑼哚-3-羧酸於5毫升二氣 曱烧中之溶液内在室溫加入〇 〇74毫升（0.56毫莫耳u—氣_ N，N，2-三曱基-丙烯胺。在1小時後反應混合物在真空中濃 縮。殘餘物再溶於2毫升無水N，N_二甲基曱醯胺中。〇. i 47 111532.doc 279- 1312780 克（0.56笔莫耳）2,3-二氫螺[異吲哚_i，4,_喊咬]二鹽酸鹽及 0.285耄升（2_04毫莫耳）三乙胺於2毫升無水队：^二曱基甲 醯胺中之懸浮液在室溫加入。在攪拌16小時後，反應混合 物以1Μ氫氧化鈉水溶液（3 〇毫升）淬火，以醋酸乙酯（3χ 5 〇 毫升）萃取。合併之有機層以水（2χ3 〇毫升）及鹽水（丨χ3 〇毫 升）洗，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘物以急驟層 析（二氣曱烧/甲醇）純化’獲得標題化合物（〇 〇45克， 24%)，呈灰白色固體。 MS m/e (%): 366 (Μ+Η+，1〇〇)。 實例285 Γ-[(6-氣·1Η4丨哚-3-基）羰基卜2_甲基_2,3_二氫螺[異巧丨哚_ 1，4’-旅啶] a) 2-甲基-3-氧基-2,3-二氫_ι，Η-螺【異峭哚_1，4，_哌啶]-1，-羧 酸第三丁酯
在0.310克（1.03毫莫耳）螺[異吲哚-丨〆，-哌啶]-3(2Η)-酮-1- 羧酸第三丁酯於10毫升Ν，Ν-二甲基甲醯胺中之溶液内在室 溫加入0.054克（1.1毫莫耳）氫化鈉（5〇%於油中）^在攪拌3〇 分鐘後，0.067毫升（1.1毫莫耳）碘甲烷加入。在1小時後反 應混合物以水淬火，以第三丁基甲基醚（2x 1 〇〇毫升）萃取。 111532.doc -280- 1312780 合併之有機層以水（2x50毫升）及鹽水（1x50毫升）洗，以硫 酸納乾燥’在真空中濃縮，獲得標題化合物（〇32克， 99%) ’ 呈淡黃色固體。ms m/e (%): 317 (M+H+，21)。 b) 2-甲基-2,3-二氩-vh-螺[異吨哚-Μ，·,展啶卜j，·羧酸第三 丁酯
在〇·1〇克（0·32毫莫耳）2_甲基_3_氧基_2,3_二氫十札螺[異啕 11朵-1，4’-哌啶]-1’_羧酸第三丁酯於32毫升甲苯中之溶液内 加入0· 16毫升（0.32毫莫耳）硼烷二甲基硫複合物於四氫呋 喃中之2 Μ溶液。在回流攪拌4小時後，反應混合物冷卻至 室溫’以1.5毫升甲醇淬火，再加熱至回流歷丨5分鐘。反 應混合物在真空中濃縮，以急驟層析（正庚烷/醋酸乙酯）純 化’獲得粗標題化合物（0 057克，6〇 %)，呈淡黃色固體。 MS m/e (%): 303 (Μ+Η+，100)。 c) 2-甲基-2,3-二氫螺[異吲哚-u，-哌啶]
0-057克（〇.33毫莫耳）2_曱基_2,3_二氫[異吲哚-1，4’-旅咬]-1’_羧酸第三丁酯在132毫升（165毫莫耳）鹽酸於 111532.doc •281 - 1312780 曱醇中之1.25M溶液内在50°C攪拌15分鐘。反應混合物在 真空中濃縮。殘餘物溶於2M氫氧化鈉水溶液中，以二氣曱 烷（3x50毫升）萃取。合併之有機層以硫酸鈉乾燥，在真空中 乾燥’獲得粗標題化合物（0.041克），呈淡黃色不定形固體。 MS m/e (%): 203 (M+H+，1〇〇)。 d) l’-[(6-|L-lH-W哚-3-基）羰基】-2-甲基-2,3-二氫螺【異吲 哚-1,4’-喊啶]
在0.040克（0.20毫莫耳）6-氣-1H-啕哚-3-羧酸於3毫升二 氣甲烷中之溶液内在室溫加入〇 〇3毫升（〇·22毫莫耳口 —氣_ Ν，Ν，2-二甲基-丙烯胺。在攪拌丄小時後反應混合物在真空 中/農縮。殘餘物再溶於2毫升無水n，N-二甲基甲酿胺中。 φ 〇·041克（〇.20毫莫耳）2-甲基-2,3-二氫螺[異吲哚·ι，4'_哌啶] 及0.043毫升（0.31毫莫耳）三乙胺於丄毫升無水N，N_二甲基 甲醯胺中之溶液在室溫加入。在攪拌2小時後，反應混合 物以1M氫氧化鈉水溶液（3〇毫升）淬火，以醋酸乙酯（3χ5〇 毫升）萃取。合併之有機層以水（2χ3〇毫升）及鹽水（ΐχ3〇毫 升）洗，以硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮。殘餘物以急驟層 析（正庚烷/醋酸乙酯）純化，獲得標題化合物（〇〇22克， 23。/〇) ’呈灰白色固體，由lc_ms純度約83%。 MS m/e (%): 380 (M+H+，1〇〇)。 111532.doc 282 ·

Claims (1)

  1. 25012號專利申請案 請專利範圍替換本(98年2月） 十、申請專利範圍：
    1. 一種下列通式（I)之化合物 A
    0 R3 R1 ⑴
    其中 Α係選自下列（a)，（b)，（c), (d)，（e)，（f)，（g)及（h):
    其中（a)中虛線為無或一個雙鍵； R1 為 Η， 或為烷基選擇性經CN取代， 111532-980227.doc I312780 s二芳基，5或ό員雜芳基或磺醯基芳基，選擇性 經一或多個Β取代， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： CN， OR)， ，
    C3-6·環烷基，3至7員雜環烷基，芳基’或5或6 員雜芳基，選擇性經一或多個B取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb或，(CH2)n_(s〇2) Rb，其中 Rb 為： Cn院基， 烷氧基， C3-6•環烧基* -(CH2)m-NRinRiv， NRiRii，
    C3_6·環烷基，4至7員雜環烷基，芳基，或5或6 員雜芳基，選擇性經一或多個B取代， 或R1及R3與連接之吲哚環一起形成一個5或6員 雜環烷基，其可經=〇, c(〇)〇_Ci-6_烷基或 C 1.6 _院基取代； R2為 -或多個H，OH’ * ’ CN ’硝基，CM 擇性經-ΝΙ^Ι^取代，（^心烷氧基，_〇 、 烯基，苯曱基氧基， 广2.6_ "U接之“環一起形成—個氧基或 Hl532-980227.doc I312780 二氣基橋； R3為 H， 或為鹵， 或為-(CO)-Rc，其中RC為： C 1.6-烧基， -(CH2)n-NRiRii » -(CHdn-NRiiiRiv， 5或6員雜環烧基’選擇性經1.6_烧基取代， 或為Ci-6·烷基或芳基，選擇性經下列取代 -0((30)-(:^ 烷基， •或-NH(CO)Rd，其中…為c]t烷基選擇性經鹵 或硝基取代，或Rd為芳基或一個5或6員雜芳 基，其選擇性經_，硝基，Ci6_烷基或Ci6__ 烷基取代； R4 為一或多個H，鹵，Cl_6_烷基或Ci6_烷氧基選擇 性經OH取代，或二個r4可與連接之苯環一起形 成一個氧基或二氧基橋； R5 R6 為Η，Cw-烷基，或芳基； 為Η或Ci_6-烧基； R 為11，或-S〇2_Re ’其中R、cv6-烷基或芳基； R8 為Η或C〗_6•烷基； X 為 ch2 或 c=o ; I11532-980227.doc 1312780 B 為鹵，CN，NRiRH ’ Cu-烧基選擇性經CN，鹵 或<^-6-烷氧基取代，Cm-烷氧基，Cm-鹵烷氧 基 ’ C3.6-環烷基 ’ -CCCOO-Cw烷基，-(：(0)ΝΙ^ΙΙπ， -C(〇)-Ci-6-烧基，-S(0)2_Ci_6-烧基，-S(0)2- • NRlRii，（CRUiRiv)n-苯基，或（CRinRiv)n-5或6員雜 • 芳基，其中苯基或5或6員雜芳基選擇性經一或多 個選自下列之取代基取代： 鹵，CN，NR'R11 ’ Ci-6-烧基選擇性經CN，南或Ci-6-烧 ® 氧基取代，Cw烷氧基，Ci_6-鹵烷氧基，c3_6-環 院基 ’ -(^(C^O-Cn烧基，，-CCCO-Cw 烷基，-SCOh-Cu-烷基，-SCOh-NRiR^ ; R1 及 R11為 Η ’ Ck 炫基 ’ C!.6_ 院基-NRUIRIV，-(CO)〇-Ci.6_ 烷基 ’ -C(0)-NRniRlv，-0(〇)-(：】.6-炫基，-S(0)2-Cw-烷基，-S(0)2-NRinRiv或 〇H; 及Riv為H或C丨_6-烷基； m 為1至6 ; n 為0至4 ; 其中「芳基J 一詞指苯基或萘基； 「磺醯基芳基」一詞指磺醢基苯基或磺醯基萘基； 及其醫藥可接受鹽。 2.如請求項1之通式（I)之化合物，其中 Α係選自（a)，（b)，（c)，（d)，（e)，（f)，（g)或（h)，及其中 R1 為 Η ’ 或為C〗·6-烷基選擇性經CN取代， 111532-980227.doc 1312780 或為芳基，5或6員雜芳基或續醢基芳基，選擇性 經一或多個B取代， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： OR1， CN， NRiRii， C3-6-環烷基，3至7員雜環烷基，芳基，或5或6 員雜芳基，選擇性經一或多個B取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb 或-(CH2)n-(S02)-Rb，其中 Rb為： C^-烷氧基， Νϋ1， 4至7員雜環烷基，芳基，或5或6員雜芳基，選擇 性經一或多個Β取代， R2為 R3為 或R1及R3與連接之蚓哚環一起形成一個5或6員雜 環烷基，其可經=〇, C(0)0-CN6-烷基或C,_6-烷 基取代； 一或多個Η，0H，鹵，-烷基選擇性經 -NRiHRiv取代，Cw烷氧基； Η， 或為鹵， 或為-(CO)-Re，其中Re為： Cm-烷基， -(CH2)n-NRiRii - 111532-980227.doc 1312780 -(CH2)n-NRinRiv， 5或6員雜環烷基，選擇性經（^-6-烷基取代， 或為C,-6-烷基或芳基，選擇性經鹵取代， R4為一或多個Η，鹵，或Cm-烷氧基選擇性經OH取 代，或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基 或二氧基橋； R為 η或芳基；
    R6 為 η ; R7為 Η，或-S02-Re，其中lUCw烷基或芳基； R 為Η或C!_6-烧基； X 為 CH2 或 c = o ; B為 鹵，CN，NH2，Cw统基選擇性經院 氧基取代，〇1-6-烷氧基，（：1.6-_烷氧基，（^3_6-環 烷基’ -CXCOO-Cw烷基…(CRiHRiv)n_笨基，其 中苯基選擇性經一或多個選自下列之取代基取 代： 鹵，C〗·6_炫基選擇性經CN或鹵取代，c 1 6_烧氧 基， Ri 及 Rn為 Η，Cw 烧基，Cw 烧基-NRinRiv , _(c〇)〇_c】< 烷基 ’ -C(0)-NRinRiv，-C(0)-CN6_烷基，_s(〇): Ci-6-烷基，-S(0)2-NRniRiv 或 OH; Rni&Riv為H或Cw烷基； m 為1至6 ; n 為0至4 ; 111532-980227.doc 1312780 及其醫藥可接受鹽。 3.如請求項1之通式（I)之化合物，其中 A係選自（a)，（b)，（c)，⑷及（e)，及其中 R1 為 Η， -或為Cw-烷基選擇性經CN取代， -或為芳基，5或6員雜芳基或磺醯基芳基，選擇性 經一或多個B取代， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： CN， ORi， NRiRii， C3-6·環烷基，4至7員雜環烷基，芳基，或5或6員 雜芳基’選擇性經一或多個B取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(S02)-Rb ,其中 Rb 為： | C!_6-烧基， Cy-烷氧基， C 3 - 6 -壞烧基， -(CH2)m-NRiiiRiv , NRiRii， C3-6-環烷基，4至7員雜環烷基，芳基，或5或6員 雜芳基’選擇性經一或多個B取代， 或R1及R3與連接之吲哚環一起形成一個5或6員雜 環烷基，其可經（c〇)取代； 111532-980227.doc 1312780 R為 一或多個H，OH ’鹵，CN，硝基，Ci 6_烷基選 擇性經-NRiiiRiv取代，c丨-6_烷氧基，_0_CH2_C26_ 烯基，苯甲基氧基， 或二個R2可與連接之吲哚環一起形成一個氧基或 二氧基橋； R3為 • Η， 或為鹵， 或為-(CO)-Rc，其中Rc為： C 1.6-烧基* -(CH2)n-NRiRii » -(CH2)n-NRniRiv， 5或6員雜環烷基，選擇性經c】_6_烷基取代， 或為C ] _6_院基或芳基，選擇性經下列取代 鹵， • -CKCCO-Cw 烷基， 或-NH(CO)Rd ’其中Rd4 cK6_烷基選擇性經鹵或 硝基取代’或Rd為芳基或一個5或6員雜芳基， 其選擇性經鹵，硝基，C〗-6-烷基或CN6-鹵烷基 取代； R4 為一或多個Η，鹵，Cw烷基或Cl 6_烷氧基，或 二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或二氧 基橋； R5 為H’ Ci_6-烧基，或芳基； R6 為Η或Cw烷基； 111532-980227.doc 1312780 R? 為Η，或-S02-Re，其中尺6為Cm-烷基或芳基； B 為鹵，CN，Ν1^ΙΙΠ，C,-6-烷基選擇性經CN，南 或Cn烧乳基取代’ C]_6_烧氧基’ C〗·6-齒院氧 基，c3_6-環烷基，-CCCOO-Cy烷基，-(^CONRiRii， 烧基，-S(0)2-Ci.6_ 院基，-S(0)2_ - NRiRii ’（CRniRiv)n-苯基，或（CRniRiv)n-5或 6 員雜 芳基，其中苯基或5或6員雜芳基選擇性經一或多 I 個選自下列之取代基取代： 鹵’ CN ’ NRiRn，Cu-烷基選擇性經CN或C卜6-烷 氧基取代’ Cw-烷氧基，Cw鹵烷氧基，C3.6-環 烷基，-CCCOO-Ck-烷基，-C^CONRiRii，-(XOVCn 烷基，4(0)2-(:,.6-烷基，; R1 及 RH為 Η，Cw 烷基，Cu-烷基-NRinRiv，-(CC^O-Cn 烷基，-C(0)_NRinRiv，-C(0)-C,.6-烷基，-S(〇)2-Cw烷基，或-S(0)2-NRHiRiv ; I RI1RIV為 HSCu-烷基； m 為1至6; n 為〇至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 4.如請求項1之通式⑴之化合物，其中 Α係選自（a)，（b)，⑷，⑷及⑷，及其中 R 為Η， 或Cij-烷基選擇性經CN取代， 或CK6-烷氧基， 111532-980227.doc 1312780 或芳基， 或5或6員雜芳基， 或磺醯基芳基， 或-(CH2)ni_Ra，其中環烷基 環燒基，芳基，或5或6員雜芳基， 或多個選自下列之取代基取代： ，5或6員雜 選擇性經__ 鹵
    ，CN ’ Cl·6·院基，Cl-6-燒氧基，c] 基 ’ -C(0)0_Cl_6_烷基， 久本&選揮性經鹵，Cl·6.炫基’ C丨-6_鹵院基，戋c 产 -乂 Ιι·6_沉乳基取代， 或-(CHdm-NRiRii 鹵烧氧4 或 _(CH2)n_(CO)-Rb ’其中 Rb 為芳基， 環烧基； 或5或6員雜
    R為一或多個H，函，CN，硝基，Ci6_烷基，烷 氧基，-O-CHrC2·6-烯基’笨曱基氧基，或二個汉2可 與連接之峋哚環一起形成一個氧基或二氧基橋； R3 為 Η， 或鹵， 或-(C〇)_RC ’其中^為^·6·烷基，5或6員雜環烷 基選擇性經Cw-烷基取代，或R。為_(CH2；)n_ NRiRii， 或C] ·6-炫基或芳基，選擇性經下列取代： -OCCCO-Cw 烷基， 或-NH(CO)Rd，其中1^為Cl 6_烷基選擇性經鹵或 111532-980227.doc -10- 1312780 硝基取代，或Rd為若其a Q方基或一個5或6員雜芳基，其 選擇性經鹵，硝基，C, <俨其赤r 上 '、 h-1·坑基4 Cw鹵烷基取 代； 為-或多個H，南’ Cn6_烷基或Ci6_烷氧基，或 二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基或二氧 R4 基橋； r5 為Η，C丨_6-烷基，或芳基； r6 為 Η4(^·6-烷基； R 為Η，或-S〇2_Re，其中^為C〗·1·烷基或芳基； R及舻獨立選自H，c丨-6-烷基，或-(C0)0-Ci-6-烷基； m 為1至6 ; n 為〇至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 °月求項1之通式（1)之化合物，具有下式（I-a)
    何 ，、中虛線為無或_ 個又鍵，R至R如請求項1至4中任 一項之定義。 5之通式(I)之化 合物，其中 111532-980227.doc • U· 1 如請求項 1312780 虛線為無或—個雙鍵； R1 為 Η， 或為C i_6-烧基選擇性經cn取代， 或為磺醯基芳基， 或為-(CH2)m-Ra，其中V為： ORi，
    CK . NRiRii， C3-6_環烷基，3至6員雜環烷基，芳武 員雜芳基，選擇性經一或多個B取代 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 Rb 為： Cl-6-院氧基， NRiRH，
    R2為 R3為 6員雜環烷基’芳基，或5或6員雜芳式 性經一或多個Β取代， 一或多個Η，鹵’ Cn烧基；Η， 選擇 或為cv6-烷基， 或為-(CO)-Rc，其中Rc為： C 1 烧基’ R '(CH2)n-NRiRii - 為一或多個Η, _，或Cl_6_烷氧基選擇性經〇只 代，或二個R4可與連接之苯環一起形成 或二氧基橋； 取 個氧基 111532-980227.doc -12- 1312780 R5 為 Η ; R6 為 Η ; Β 為函，CN，Cu-烷基選擇性經CN或Cu烷氧基 取代，CN6-烷氧基，C^-6-鹵烷氧基，C3-6-環烷 基，-(:(0)0-(^-6 烷基，-(CRniRiv)n-笨基，其中 苯基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵，C,-6-烷基選擇性經CN或鹵取代，C,·6-烷氧 基； I R1 及 R11為 Η，CN6-烷基，Cw-烷基-NRUiRlv，-(CCO-C^ 烷基，-S(0)2-C 1-6- 烷基，或OH ; Riu及Riv為Η或C丨-6-烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 7·如請求項5或6之通式（I)之化合物，其中 | 虛線為無或一個雙鍵； R1 為 Η， 或-(CH2)m-Ra ’其中Ra為芳基選擇性經一或多個 選自下列之取代基取代： 鹵，CN，Cw烷基，C] 6_烷氧基，Cl 6_鹵烷 氧基，-CCCOO-C!.6-烷基，及苯基選擇性經 鹵’ Cw烷基’ C〗·6-鹵烷基或匸〗.6-烷氧基取 代； R2為 Η或鹵； 111532-980227.doc _ 13 _ 1312780 以為 Η或Cw烷基；及 R4，R5 及 R6 為 Η ; m 為1至6 ; 及其醫藥可接受鹽。 δ·如請求項5或6之通式（I)之化合物，其中該化合物係選自 下列： Γ-[(1-苯甲基-2-曱基-1H-W哚-3-基）羰基]螺[茚_1，4，_ 喊。定]; 1，-[(1-苯甲基_2·甲基-1Η-Μ丨哚-3-基）羰基]_2,3_二氫螺 [茚-1，4·-哌啶]; 1，·[(卜苯甲基-1H-W哚-3-基）羰基]螺[茚-1，4，-哌啶]; 1，·[(2-甲基-1Η-呻哚-3-基）羰基]螺[茚-1，4，_喊啶]; Γ-[(6-氣朵-3-基）幾基]螺[節-1，4’-哌。定];及 Γ-[(6-氯-1H-吲哚-3-基）幾基]-2,3-二氫螺[茚· μ，-喊 啶]。
    9.如，求項1之通式⑴之化合物’具有下式（I-b):
    其中r1，R2, R3, R4, R6及r7如請求項1至4中任何一項之定 義。 111532-980227.doc -14- I312780 .............. 如】明求項9之通式⑴之化合物，其中 Ό 1 3L 7^ I R為η， 或為C!.6·烧基選擇性經cn取代， 或為磺醯基芳基， 或為 _(CH2)m-Ra，其中 : 〇尺丨， CN， φ NRiRii， 或5或6 C3·6·環烷基’ 3至6員雜環烷基，芳芙 員雜芳基，選擇性經一或多個B取代 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 Rb為. ci-6-烷氧基， NRiRii， 基，選 5或6員雜環烧基，芳基，或5或6員雜$ 擇性經一或多個B取代； • R2為 〜或多個Η，函，C,_6-烷基； R3 為 Η， 或為Cw烷基， 或為-(CO)-Rc，其中: C 1 烧基’ -(CH2)n.NRiRii ^ 經0H取 •個氧基 R 為一或多個Η，鹵，或Ci·6-烷氧基選擇性 代，或二個R4可與連接之苯環一起形成_ 或二氧基橋； 111532-980227.doc -15- 1312780 ................ ............. R6 為 Η ; R7 為Η，或-S02-Re，其中RegCw烷基或芳基； B 為鹵，CN，C〗-6-烷基選擇性經CN或C丨_6-烷氧基 取代’ Ci_6 -烧氧基’ Ci-6_鹵烧氧基，C3-6 -環燒 基，-qcOO-Cw -烷基，-(CRiURiv)n-苯基，其中 苯基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵’ Cn烧基選擇性經CN或鹵取代，Ci.6-燒 氧基； 尺及尺為11’（1!1.6-炫>基’〇1-6_烧基^11|111^，_((^〇)_(316 烧基，-S(0)2-Ci_6-炫!基，或 OH ; Rni及Riv為Η或Ci.6-烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。
    11.如請求項9或10之通式⑴之化合物，其中 R1 為 Η， 一 〜 为^ 〇貝爾 基選擇性經-或多個選自下列之取代基取代: 函，CN ’ Cw烧基’ Ci 6_院氧基，q ^ 氧基’ _C(〇)〇-Cl-燒基，及苯基選二 鹵，c〗_6·鹵烷基或Ci_6_烷氣基取代； 或為-(CH2)m~*NRiRii， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 b — 馬方基或5式a。 環烷基選擇性經一或多個B取代， 及6貝雜 111532-980227.doc • 16 - 1312780 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 1^為 ΝΙ^ΙΙΗ， R 為Η或函； R3 為Η或C丨.6-烷基； R4 為Η或鹵； r6 為 Η ; R7 為Η，或-S〇2-Re，其中烷基或芳基； B 為鹵，NH2 ’ Cw烷基選擇性經CNSCu-烷氧基
    取代，Cw烧氧基，Cull院氧基，c3_6-環院 基，-(^(COO-Cu -烷基 ’ -(CRniRiv)n-苯基，其中 苯基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵，Ci-6-烷基選擇性經CN或_取代，CV6-院 氧基； R1及Rii獨立選自烷基； m 為1至6 ; n 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 12.如請求項9或10之通式⑴之化合物，其中該化合物選自 下列： l'-[(l-苯甲基-2-曱基-1Η-吲哚-3-基）羰基]_1_(甲基磺醯 基）-1，2-二氫螺[W哚-3,4，-哌啶]; -氯-1-(3-氟苯曱醢基朵-3 -基]幾基卜ι，2-二氫螺[吲哚-3，4'-哌啶]; 氣-1-(2-氟苯曱醯基）-lH-^^5丨》朵-3-基]幾基}-l，2-二氫螺H丨哚-3,4'-哌啶]; 111532-980227.doc -17- 1312780 厂-{[6-氯-1-(3,5-二氟苯甲醯基）-111-叫丨哚-3-基]羰基}-1，2 -二氮螺[Μ丨α朵-3，41 -喊σ定]; 11-{[6-氯-1-(2,3-二氟苯甲醯基）-111-'^哚-3-基]羰基}-1,2-二氫螺Μ丨哚-3,4’-哌啶]; Γ-({6-氯-1-[(3,5-二氟苯基）磺醯基]-1Η-Μ丨哚-3-基}羰 基）-1,2-二氫螺[Μ丨哚-3,4'-哌啶]; 2-[6-氯-3-(1,2-二氫-1Ή-螺卜?丨哚-3,4'-哌啶]-1’-基羰 基）-1Η-叫丨哚-1-基]-l-(3,5-二氟苯基）乙酮； 2-[6-氣-3-(l，2 -二鼠- l'H-螺[ρ?1 α朵-3,4' -卩展 σ定]-11 -基據 基）-1Η-啕哚-1-基]-1-(3,4-二氟苯基）乙酮； 2-[6-氯-3-(l，2-二氫-1Ή-螺[啕哚-3,4'-哌啶]-1'-基羰 基）-1Η-啕哚-1-基]-1-(2-氟苯基）乙酮； 2-[6-氯-3-(1，2-二氫-1’1€-螺[吲哚-3,4’-哌啶]-1’-基羰 基）-1H-4I哚-1-基]-Ν,Ν-二乙基乙胺；及 l’-{[6-氣-1-(°比 °定-2-基曱基丨 0朵-3-基]数基}-1，2-二氫螺[p?卜朵-3,4'-喊α定]。 13.如請求項1之通式（I)之化合物，具有下式（I-c):
    1312780 其中R至R4如請求項1至4中任何一項之定義。 14.如請求項13之通式⑴之化合物，其中 R1 為 Η， 或為C! .6_烧基選擇性經cn取代， 或為芳基，5或6員雜芳基或確醯基芳基，選擇性 經—或多個Β取代， 或為其中： ORi，
    CN， NRiR 員雜方基，選擇性經—或多個 或為-(CH2)n-(C0)_Rb，其中妒為： Cn競*氧基， Λ 4至7員雜環烷基，芳基 經一或多個B取代， 或6貝雜芳基，選李 或R1及R3與連接之+朵環 基，其可經=0取代；㈣成-個5或6員， R 為—或多個Η，鹵，c 取你〇 ^ ^ 丨·6'燒基選擇性經-NRii 取代’ C〗·6·烷氧基； R3 為 Η， 或為C】_6-烧基 或為_， 111532-980227.doc •19- 1312780 或為_(CO)-RC，其中Re為： c 1 -6_烧基， -(CH2)n-NRiRii . (CH2)n-NRniRiv， 4 5或6員雜環烷基，選擇性經C,-6-烷基取代； R4為—或多個Η，鹵，或烷氧基選擇性經oh取 代，或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基 或一氧基橋， B為 鹵，NH2，Cw烷基選擇性經CN或〇16_烷氧基取 代，Cw烧氧基’ Cu- _烧氧基，c3__6-環烧 基，烷基，-(CRniRiv)n_苯基，其中 苯基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵’ C!_6-院基選擇性經CN或_取代，Cb6-貌 氧基； R1 及 Rn為 Η，Cw 烧基，Cu-烧基 _NRinRiv，-(CC^O-c^p 烷基，-(：(0)-ΝΙΙΠίΙ^ν，-(：(0)-(：,.6-烷基，_S(〇)2_ C丨_6-烷基，-S(0)2-NRUiRiv ; Riu及Riv為烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 15.如請求項13或14之通式（I)之化合物，其中該化合物係選 自下列 1·-[〇-苯曱基-2-曱基-1Η-啕哚-3-基）羰基]-6-氣螺 1ll532-980227.doc • 20- 1312780 [2-笨并吱喃_ι，4,_峻咬]_3_酮； 1 _[(1-苯甲基_2 -甲基朵-3-基）幾基]_4·氟-3H-螺 [2-苯并咳喃_丨，4，_味。定]-3-酮； 1 -[(1-苯甲基-2-甲基朵-3-基）幾基]_6_曱氧基_ 3Η-螺[2-苯并吱喃_ι，4'-味咬]-3-嗣； . i'-K1'苯甲基-2-曱基- iH-p引哚-3-基）幾基]_5_曱氧基- 3H-螺[2-苯并咬喃_1，4'-旅咬]-3-嗣； 1 '_[(1 -苯甲基-2-甲基°朵-3-基）叛基]-7 -氯- 3H-螺 • [2-苯并咬嗔定]-3-酮； 1 '-[(6-氣-1H-4 °朵-3-基）叛基]-3H-螺[2-笨并吱喃_丨，4'_ 11 底。定]-3-_ ; ^4(6-氯-iH-峭β朵-3-基）徵基]_5_氟-3H-螺[2-苯并吱喃-1,4’-味咬]-3-_ ; P-Kl-苯甲基-2-甲基-1H-W哚-3-基）羰基]-5-氟-3Η-螺 [2-苯并p夫喃_i，4'_p辰咬]-3-酮； 6-氯-3·[(5·氟-3 -氧基- l'H，3H-螺[2 -苯并p夫喃·ι，4'·喊 鲁 啶Η'-基）幾基]-Ν，Ν-二曱基-1Η-吲哚_2_羧醯胺； {2-[({6-氯 _3-[(5-氣 _3_ 氧基-1 Η，3Η-螺[2-苯并 ρ夫喃· 1，4·-哌啶]-l，_基）毅基]-1Η “引哚-2-基}羰基）胺基]乙基}甲 基胺基曱酸第三丁酯； 6-氯-Ν，Ν-二乙基-3-[(5-氟-3-氧基-l'H，3H-螺[2-苯并呋 喃-1，4’-哌啶，-基）羰基]_1Η-吲哚-2_羧醯胺； 1·-{[6-氣-2-(哌啶-1-基羰基）_ΐΗ-ν?|哚_3_基]羰基卜5_ 氟_3H_螺[2_苯并呋喃-1,4，-略啶]-3-酮； 111532-980227.doc •21 · 1312780 苯甲基-2-甲基_1H-啕哚_3_基）羰基]_7H-螺[呋喃 并[3,4-f][l，3]苯并二呤茂（di〇x〇le)_5,4,_ 哌啶]_7_ 酮； 3-{6-氣-3-[(3-氧基[2_苯并呋喃 _M，_哌啶]_ 1'-基）徵基]-出-^卜朵小基}丙腈； {6·氣-3-[(3-氧基_1，11，311_螺[2_苯并呋喃·M，_哌啶H,_ 基）羰基]-1H-吲哚_1_基}乙腈； 苯甲基-2-甲基_1H-啕哚·3·基）羰基]_6_(2_羥基乙 氧基）-3Η-螺[2-苯并呋喃_丨，4，_哌啶]_3_酮；— Γ-[(1·笨甲基-2_甲基“Η-吲哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯 并呋喃-1，4'-哌啶]_3-酮； 1 -{[6-氣-1-(3,5-二氟苯基）_1Η_吲哚_3基]羰基卜3Η螺 [2-苯并呋喃-1，4’_哌啶]_3_酮； 1 _{[6_氣-1-(3,5-二氟苯甲醯基）_1Η_蚓哚_3_基]羰基卜 3Η·螺[2-苯并呋°南-1，4，-味啶]·3_酮； 1 _{[6_氣-1-(3,5-二氟苯曱基）_1Η-吲哚_3_基]羰基卜3Η_ 螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]_3_酮； 1 -{[6-氣-1-(3-就苯甲基）_1Η_啕哚_3_基]羰基卜3Η螺 [2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]_3•酮； 1 _({6氣小[2·(3_敦苯基）-2-氧基乙基]-1HH3-基} 羰基）-3Η·螺[2_苯并呋喃_1，4,‘啶]_3_酮； 1 ({6氣-1-[2-(2,5-二敦苯基）_2_氧基乙基]·他令朵-3_基m基）-3Η-螺[2_苯并吱喃]，4,_味咬]_3_嗣； 1 {[6-氯-1-(3,5-二氟苯曱基）_1Η-…哚_3_基]羰基卜5_ 氟-3Η-螺[2-苯并咳喃]，4，+定]_3,; 111532-980227.doc -22· 1312780 1,-{[6'氯小(3·氟苯曱基基]幾基卜5.氟_ 3H-螺[2-苯并呋喃_丨，4，_哌啶]_3-酮； ({氣1 [2-(3-1苯基）_2_氧基乙基]-引嘴_3_基） 艘基）-5-氟-3H-螺[2-苯并吱口南-U4，喊咬]_3, ; 土 %溴-l，-{[6-氣小(3,5_二氣苯甲基㈣+朵_3_基]幾 基}-3仏螺[2-苯并呋喃]，4，_略啶]_3_酮； 5·溴氯小(3_氟笨曱基)魯吲哚」基]_ 3H-螺[2-苯并呋喃哌啶]_3_酮； 5_溴-l’_({6-氯小[2.(3_氟苯基）_2_氧基乙基]_iHn 3-基m基）-3H-螺[2_苯并咳味]，4,_嗓咬]_3_明； 1 ({6氯-l-[2-(2-氟苯基）_2氧基乙基]_1H•叫卜朵-3_基} 羰基）-3H-螺[2-苯并呋喃_i，4，_哌啶]_3_酮； 1 ({6氣_1_[2-(3,4·二氟苯基）-2-氧基乙基]-1H，。朵_ 3-基}幾基）-3H-螺[2_苯并呋喃]，4，·嗓啶]_3_酮； 1 -{[6-氣-1·(3-氟苯基）_m令朵_3_基]羰基卜爪螺[2_ 苯并呋喃-M1-味啶]_3_酮； 1,_{[6_氣小(2_氧基-2-喊咬-1-基乙基）_1H-令朵-3-基] 毅基}-3H-螺[2-笨并呋喃_ i，4，_喊啶]_3 1 -{[6氣-1-(2-嗎淋_4_基_2_氧基乙基）_ιΗ_β〇朵_3_基] 幾基}-3Η-螺[2-笨并吱喃-w艮咬]_3,; 2-{6-氯-3_[(3-氧基·1Ή，3Η•螺[2_笨并吱喃·丨，4，♦定]_ 1’-基m基]-m斗朵小基}_Ν，Ν_二甲基乙醢胺； 2_{6_氯_3-[(3-氧基_1Ή，3Η_螺[2_笨并吱鳴民咬]_ Γ_基浓基]眞♦朵]-基卜Ν，Ν-二乙基乙醯胺； 111532-980227.doc -23· 1312780 1 -{[6-氣-1十底α定基幾基）_m_w嗓_3·基]幾基卜3H_ 螺[2-苯并呋喃_ι，4·_哌啶]_3_酮； {6·氧-3-[(3-氧基心凡瓜螺[2_苯并呋〇南·Μ,味咬]」，_ 基）羰基]-1Η-啕哚-1_基丨醋酸第三丁酯； 1 -[(6-氯-1-吡啶_2_基-1Η_吲哚_3_基）羰基]_3Η-螺[2_苯 并呋喃-1，4'-喊啶]-3-酮； 1 -[(6-氣-1-吡啶·2-基-1Η_吲哚_3_基）羰基]_5_氟_3Η-螺 [2-苯并ρ夫喃-ΐ，4'-嗓咬]_3_酮； 1 _({6-氯-1-[(2-甲基。比啶基）甲基]_1Η啕哚l基}羰 基）-5_氟_3：«-螺[2-苯并呋喃·if哌啶]_3_酮； 1 ({6-氣-1-[(6-氣咐)啶_3_基）甲基]-瓜十朵_3_基}艘 基螺[2-苯并P夫喃定]_3_嗣； 1 -({6-氯-l-[(3-氣-6-甲基嗒畊_4_基）曱基卜1H•叫丨哚_3_ 基m基）-5-氟-3H-螺[2_苯并呋喃_M,_喊啶]_3酮； 氣-1个比咬_4_基甲基）_m_令朵_3基]幾基}_5_ 氟-3H-螺[2-苯并呋喃_丨，4,_哌啶]_3_酮； 卜{[6-氣-1-(2-吼啶_4·基乙基丨哚_3_基]数基卜5_ 氟-3H-螺[2-苯并呋喃_丨，4,_哌啶]_3酮； 1 -{[6-氯-1-(吡啶_4_基甲基）_1H_t^哚_3_基]羰基卜3H_ 螺[2_苯并呋喃-1，4，-哌啶]_3_酮； 1 -{[6-虱-1-(2-氧基_2·吡啶_2_基乙基）_1H、丨哚_3_基] 幾基螺[2_苯并吱喃· i，4、喊灯3_嗣； 1 ({6氣-l-[2-(5-曱基_2_苯基4,3^号唑·4_基）_2·氧基 乙基]_1Η+朵_3-基}幾基）-5-氟-3Η-螺[2_苯并Ρ夫喃_Mi- 111532-980227.doc •24- 1312780 口底。定]-3 -酮； 氯-1-(吡啶-2-基甲基哚_3_基]羰基卜5_ 氟-3H-螺[2-苯并吱喃_1，4，-味啶]_3_酮； 2- {6-氯-3-[(5-氟-3-氧基_1丑，3士螺[2-笨并呋喊-1，4，_ 哌啶]-1’-基）羰基]-1H-吲哚小基丨-Ν,Ν-二甲基乙醯胺； l’-({6-氯-1-[2-(二曱基胺基）乙基]-iH_w哚_3_基}羰 基）-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃ί喊啶]-3，； 1 _{[6 -氯-1 - (η比σ定-3-基曱基弓丨°杀-3-基]_炭基}-3H-螺[2-本并p夫喃_i，4'-p底咬]_3__ ; 氯-1-(吡畊_2_基甲基）_m_叫丨哚_3_基]羰基}_5_ 氟-3H-螺[2 -苯并吱^南_ 1，4'_略咬]_3__ ; 氯-1-(嘧啶-5-基甲基）_1Η·Ρ?丨哚-3_基]羰基卜5_ 氟-3Η-螺[2-苯并吱喃-ΐ，4'_味π定]_3_酮； 3- {6-氯-3-[(5-氟-3-氧基_1，氏3士螺[2_苯并呋喃-n 哌啶]·1’-基）羰基]-1Η-吲哚_丨_基}丙腈； {6-氯-3-[(5-氟-3-氧基_1Ή，3Η4|、[2_苯并呋喃哌 啶]-1'_基）羰基]-1H-吲哚]__基}醋酸第三丁酯； l'-{[6-氣-1-(2-嗎啉-4-基_2_氧基乙基）_m-啕哚_3_基] 焱基}-5-氟-3H-螺[2-笨并呋喃哌啶]_3_酮； 1 _({1-[(4-苯曱基嗎啉_2、基）曱基]冬氣」^啕哚·3_基） 羰基）-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃-丨/-哌啶]_3_酮； 1 -({6-氯- l-[(5 -甲基異p号唑_3_基）曱基]_1H-峭哚_3_基） 幾基）-5-氟-3H_螺[2-笨并嗅喃_M,-㈣]_3_鋼； 1 -({6-氯-l-[2-(4-甲基哌畊_卜基）_2_氧基乙基]_1H_p弓丨 111532-980227.doc -25- 1312780 .:::::::........... 口朵-3-基}幾基）_5-1 _3H-虫軍「9贫并丄 狀：m螺[2_本开呋喃_丨，4,_哌啶]_3 1 {[6氯-1-(°比啶-2_基曱基）_出_叫卜朵小基]幾基卜I 螺[2-苯并吱喃_ΐ，4'-ρ^π定]_3_酮； 1，-({6-氯-1-Κ5-環丙基_2_曱基]，3，嗤_4_基）甲基]_ 1Η4朵-3-基}幾基）_5|耶螺[2_苯并吱喃·以，-㈣]_ 3-酮；
    1 ({6氣-1-[(1-甲基-1Η_咪唑_5基)曱基]_1Η啕哚_3_ 基}幾基）-5-氟-3Η-螺[2-苯并呋喃〈，斗，♦定]_3_酮； 氣-l-[(3-甲基異，号嗤_5•基）曱基卜⑴斗朵_3_基} 羰基）-5-氟-3H·螺[2-苯并呋喃]，4，_味啶卜3剩； 1 -({6-氣-1-[(1，5-二曱基_1H“比唑_3基）甲基卜m吲 鳴-3-基m基）-5-氟-3H-螺[2-苯并呋喃{4，-喊啶]_3_酮； l'-({6-氯-l-[(3,5-二甲基異噚唑_4_基）甲基卜⑴⑼哚_ 3-基}艘基）-5-IL-3H-螺[2-苯并呋喃定]_3_酮； 1 -({6·氯-1-[(2,5·二甲基^，弘,号唑_4•基）曱基]_1H•啕 0木-3-基}幾基）-5-1-3Η-螺[2-苯并呋鳴]，4，_旅咬卜3_酮； 1 -({6-氯-1-[(3-氟氧雜環丁烷（〇xetan)_3基）甲基卜m_ 十朵-3-基}数基）-5-氟-3Η-螺[2_苯并呋。南底啶]_3_ 酮； 1 -({6-氯- l-[(3-氟氧雜環丁烷_3基）曱基卜m⑼哚_3_ 基}羰基）-3H-螺[2-苯并呋喃_丨，4，_哌啶]_3_酮； Γ-Κ6-氯-1-U1-(曱氧基甲基）_環丙基]甲基卜m_啕哚_ 3-基）幾基]-5-氟-3H-螺[2_笨并呋喃]〆，.定]_3_酮； 111532-980227.doc -26 - 1312780 [1-({6-氣-3-[(5-氟-3-氧基-1，氏311-螺[2-苯并呋喃_1，41_ 喊啶]-1’-基）羰基]-1 Η-啕哚-l-基}甲基）環丙基]乙腈； 1’-[(6-氯-1-{[1-(甲氧基甲基）_環丙基]甲基）_111_(1引哚_ 3-基）幾基]-3Η-螺[2-苯并ρ夫喃_ι，4，_喊咬]_3_酮； [1-({6-氣-3-[(3-氧基-1Ή，3Η_ 螺[2_苯并呋喃 _Μ，_ 哌 啶]-Γ·基）羰基]-1Η-吲哚_丨_基}甲基）環丙基]乙腈； 1’-({6-氣-1-[2-(四氫_2^哌喃-4-基）乙基]_出_叫卜朵_3_ 基}幾基）-5-既-3Η-螺[2-苯并ρ夫喃，4’·味咬]_3_酮鹽酸 鹽； 1’-({6-氣-1-[2-(四氫_211-哌喃_4-基）乙基]_1只-吲哚_3_ 基}羰基）-3H-螺[2-苯并吱喃_ι，4'_旅。定]_3_酮； 2-({6-氯-3-[(5-氟-3-氧基 _ιή，3Η-螺[2-苯并呋喃- 哌啶]-1'-基）羰基]-1Η-叫卜朵-卜基}甲基）嗎啉_4_羧酸第三 丁酯； 2-({6-氯-3-[(3-氧基-1，η，3Η·螺[2-苯并呋喃-丨/，哌啶]_ 11 -基）幾基]-1Η-吲哚-1 -基}曱基）嗎琳冬叛酸第三丁醋； l’-{[6-氣-1-(嗎啉-2-基甲基）_1Η-⑼哚-3-基]羰基}-5-氟-3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4’_咏啶]-3-酮二鹽酸鹽； 1'-{[6-氣-1-(嗎啉-2-基曱基）_出-峭哚_3-基]羰基}_3士 螺[2-苯并咬喃-I，4'-略〇定]_3·酮鹽酸鹽； 2-{6-氣-3-[(5_ 氟-3-氧基 _ι’η，3Η-螺[2_ 苯并吱喃 _ι，4，_ ρ底咬]-1'-基）幾基]-lH-p引嗓_1_基}乙醯胺； 2-{6-氣-3-[(5-氟-3 -氧基 _ι’η，3Η-螺[2-苯并吱喃- ΐ，4·- 哌啶]-1'-基）叛基]-1Η-吲哚_ι_基卜Ν_曱基乙醯胺； 111532-980227.doc -27· 1312780 -{[6-氯-1-(2-氧基-2-哌畊-1-基乙基）_ 1H-峋哚-3-基] 羰基}-5-氟-3H-螺[2-苯并吱喃- i，4'-派啶]-3-酮； 《[1-(3,5-一敗苯甲基）_1只-'^丨〇朵-3-基]幾基}-5-氟-31^-螺[2_笨并p夫喃_1，4'-派啶]-3-酮； 1 -{[1-(3,5-二氟苯甲基）丨哚-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4·-哌啶]_3·酮； Ν，Ν-二乙基-2·{3-[(3-氧基-1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃」4, 喊咬]-1'-基）羰基]-1Η-Κ丨哚-1-基}乙醯胺；及 2 {6-氣-5-甲基-3-[(3 -氧基-1Ή，3Η-螺[2-笨并咬 Μ’-喊啶基）幾基]_1]9[_十朵小基}·Ν，Ν_二 ' τ %乙酿 16·如請求項1之通式⑴之化合物，具有下式（Ι
    -R5 其中R1至R5如請求項1至4中任何一項之定義 17·如請求項16之通式⑴之化合物，其中 R1 為 Η， Α (I-d) 或為C!^··烷基選擇性經CN取代， 或為芳基，5或6員雜芳基或續醢基芳其， 々I，選擇性 111532-980227.doc -28- 1312780 、經一或多個B取代， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： 〇Ri， CN， NRiRii， C3-6_環烷基’ 3至7員雜環烷基，芳基，或5或6 貝雜方基’選擇性經一或多個b取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 Rb為： Cl-6-烷氧基， NRiRn， 4至7員雜環烷基，芳基，或5或6員雜芳基，選擇性 經一或多個B取代， 或R1及R3與連接之吲哚環一起形成一個5或6員雜環 基，其可經C(0)OCi.6_烷基或cN6-烷基取代； R2 為一或多個H, _，Cl-6-烷基，C,.6-烷氧基； R3 為 Η， 或為C 1 _6_烧基， 或為 _(CO)-Rc’ 其中R、c]_6_ 烧基，或 _(CH^n_ 取嗌丨丨； " R 為一或多個H，鹵，或Ci-6_烷氧基選擇性經〇H取 代，或二個R4可與連接之笨環一起形成—個氧基 或一氧基橋； R5 為Η或芳基； Β 為鹵，NH2，C!-6_烷基選擇性經aS^Cw烷氧基 111532-980227.doc -29- 1312780 取代，Ci_6_烧氧基，C丨_6_鹵烧氧基，ς：3·6_環燒 基，-(:(0)0-(^-6 -烷基，-(〇1ΗίΙΙίν)η-笨基，其中 苯基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵，C1 -6-燒基選擇性經CN或鹵取代，c, 6_燒 氧基； Ri 及 Rn為 Η，C丨-6-烷基，Ci.6-烷基-NRniRiv，-(CO)〇_Cl 6_ 烧基 ’ -C(0)-NRmRlv ’ -C(0)-Ci.6_院基，-S(〇)2_ Cw 烷基，-S(0)2-NRniRiv 或 OH; ® Rni 及 Riv為 HSCm-烷基； m 為1至6 ; n 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 18.如請求項16或17之通式（I)之化合物，其中該化合物係選 自下列： 苯曱基-2-甲基-1Η-啕哚_3_基）羰基]-3Η-螺[2-苯 并呋喃-1，4'-哌啶]; ® 苯甲基-2-曱基-1Η-啕哚-3-基）羰基]-6-氣-3Η-螺 [2 -苯并咬°南-1，41 -ρ底π定]; 1·-[(2-甲基-1H-W哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4'-味啶]; Γ-[(1-苯曱醯基-2-曱基-1H-W哚-3-基）羰基]-3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶]; 1’-{[2-甲基-1-(苯基磺醯基）-111-叫丨哚-3-基]羰基}-311-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]; 111532-980227.doc -30- 1312780 1 -{[1-(環己基曱基）_2_甲基_ih_p5| 0朵-3-基]獄基}-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶]; 氟笨甲基）-2-甲基-1H_W哚-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃_ι，4'-哌啶]; 曱基-1-[2-(三氟甲氧基）苯甲基]-1H-啕哚-3-基} ㈢·基）-3H-螺[2-苯并p夫喃_1，4'-略咬]; 1’_{[1-(3,5-二曱基苯甲基）_2_甲基_出-4哚-3-基]羰 基}-311-螺[2-苯并吱喃_i，4，-p底啶]; 4-{[2-曱基-3-(1，11,311-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1'-基 羰基）-1Η-啕哚-i_基]甲基}苯甲酸甲酯； 4-{[2-甲基-3_(1Ή，3Η·螺[2_苯并呋喃4,41-哌啶]·Γ_基 羰基）_1Η_吲哚-1-基]甲基}苯曱腈； 二氟苯曱基）_2_甲基-1H-W哚-3-基]羰基}-3Η-螺[2-苯并呋喃-μ，·哌啶]; Γ_{Π-(2-氣苯甲基）·2_甲基_1Η_Ρ5丨哚·3_基]羰基卜3Η· 螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶]; 1'·{[1-(2-甲氧基苯甲基）_2_甲基_1H_w哚_3_基]幾基卜 3Η-螺[2-笨并呋喃_丨，4，_哌啶]; 甲氧基苯甲基）_2_甲基· 1Η_Ρ?Ι哚_3_基]幾基卜 3H-螺[2-苯并呋喃_丨，4，_哌啶]; ^[(^{[2-(2-甲氧基苯基）-5-曱基-1，3-嘮唑_4_基]曱 基2_曱基-1H-W。朵-3-基）幾基]-3H-螺[2-笨并呋喃_M,_ 哌啶]; 笨曱基_1H-啕哚-3_基）羰基]·3Η^[2_苯并呋喃-111532-980227.doc -31 - 1312780 1，4'-嗓 D定]; ^-[(^氯_1H-吲哚-3-基）羰基]-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-喊°定]; N，N_二甲基-2-[3-(1，H，3H-螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶]-1 -基m基）-iH_令朵]-基]乙胺； 2_甲基小[3·(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基羰 基HH-+朵-2_基]丁 _丨_酮； [6·氣_3_(1,H，3H-螺[2-苯并呋喃_M，·哌啶卜丨，-基羰基）· 1Η-<Ή小基]乙腈； 1 氣氟苯甲醯基）-1Η-θ丨哚-3-基]羰基}-3Η- 螺[2-苯并Ρ夫喃-1，4，-味咬]; 1 氯·Κ(2·氟苯甲醯基）-1Η-啕哚-3-基]羰基}-3Η-螺[2_笨并呋喃-1，4，-哌啶]; U氣1-(3,5-一氟苯曱醢基）_ιη-ρ弓卜朵-3-基]数基}-3Η-螺[2-笨并吱喃“，4，_嗓咬]; 1 -{[6_氣-1_(2,3_二氟笨曱醯基）_ιη_⑷哚_3_基]羰基卜 3Η-螺[2-笨并呋喃_丨，4,_哌啶]; 1 氯·1-(3,5_二氟苯曱基哚-3-基]羰基}-3Η_ 螺[2_苯并呋喃-1，4，-哌D定]; 1'-{[6-氯-1-(3-氟苯曱基）_111_(^哚_3_基]羰基卜31_1_螺 [2-苯并吱喃-1,4'-喊。定]; 氣-1-(2-氧基_2-哌啶_丨_基乙基）_1H_P?丨哚_3_基] 羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃_丨，4，-嗓咬]; l'-{[6-氣-1-(2-嗎啉_4_基_2_氧基乙基）1H-峭哚·3_基] 111532-980227.doc -32 - 1312780 幾基}-3H-螺[2-苯并呋喃·μ，·喊啶]; 2-[6-氣-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶]-Γ-基羰 基哚-1-基]·ν，Ν-二甲基乙醯胺； 2-[6-氯-3-(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-Γ-基羰 • 基）_1Η_吲哚-1-基]-Ν，Ν-二乙基乙醯胺； - Γ_{[6-氯-i-(哌啶-1-基羰基）-1Η-引哚-3-基]羰基}-3Η- 螺[2-苯并Ρ夫喃_1，4'_喊α定]; [6-氯-3-(1Ή,3Η-螺[2-苯并呋喃- l，4，-哌啶]-1，-基羰基）-• 1Η-吲哚-1·基]醋酸第三丁酯； 氯-1-(3,5-二氟苯基）-1Η-Μ丨哚-3-基]羰基}_3Η-螺 [2-苯并吱喃_ι，4'_喊啶]; ^{[6-氣-1-(3-氟苯基）-1Η-Μ丨哚-3-基]羰基}-3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]; 2-[6-氣-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃_ι，4·_味啶]-Γ-基羰 基）-1Η_吲哚-1-基]-1-(2-氟苯基）乙酮； 鲁 1,_[(6-氣-1-吼啶_2_基卜朵_3_基）叛基]_3h_螺[2_苯 并呋喃-1，4匕哌啶]; ^{[6-氣-1-(吡啶-4-基甲基）_1H-啕哚-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并吱喃_ι，4'_成淀]; 2-[6-氣-3-(1·Η，3Η-螺[2-苯并呋喃喊啶]_1，_基羰 基）-1Η-啕哚-i_基]-1-吡啶-2-基乙酮； 螺[2-苯并呋喃-l，4’-哌啶]; 11-{[6-氣-1-(吡啶-2-基甲基）-出-啕哚-3-基]羰基}-3；»- 111532-980227.doc •33- 1312780 螺[2-笨并呋喃]，4，_哌啶]; l’-{[6-氣-1·(吡，井_2_基 螺[2_苯并吱喃]，4,冬定];土）娘，朵-3-基]幾基 P-UG-氯-1-(嘧啶_5、義 螺[2-苯并吱口南],4，_吸„定土];基）'1H斗朵-3·基]幾幻. 2-[6-氯-3-(1'Η，3Η 碑 η 基卿終丨-基]I:，喃，…]“，·基Μ 氯 _1.(2-氧基_2_ 味二=， 羰基卜3Η-螺[2-苯并咕4 •土乙基）-1Η-θ|哚-3-基] 天南-1，4'-吸啶·| . ι'-({ΐ-[(4-苯甲基嗎啉_2_美 ， 土]_6-氣 _1 H- p?卜朵-3-基} 斂基)·3Η，2_本并呋。南-1，4·-哌啶]; 氯-1-[(5-甲基異 ’ 幾基)-_[2•苯并基]]Η♦朵.3-幻 木㈣基）·3Η-螺[2·笨并吱定]; 1 m-K5·環丙基_2_甲基·u十坐冰幻甲基]_ 1H4朵冬基}幾基）视螺[2_笨并咬喊从喊口定] 1，-({6-氯小[(1-甲基-1Hn5基）甲基]_1H-令朵_3_ 基}幾基）-3H-螺[2-苯并呋h，4,4^]; l’-({6-氯-l-[(3-甲基異噚唑_5_基）曱基]_出_+朵_3幻 羰基）-3H-螺[2-苯并呋喃-1，4·-哌咬；]; 1，-({6-氯-1-[(1，5-二甲基 _1Η-吼唑 _3_基）甲基]n 哚-3-基}羰基）-3Η-螺[2-笨并呋喃_丨，4，_嗓。定]; 1，-({6-氯-1-[(3,5-二甲基異吟嗤 _4_基）甲基]_ιη，#_ 111532-980227.doc •34· 1312780 3-基m基）-3H-螺[2_苯并p夫喃咬]; Γ-({6-氣-l-[(2,5-二曱基 _13-吟。坐_4_基）甲基]_1H 嗓-3-基m基）-3H-螺[2_笨并p夫喃·i，4，味咬]; 1 -({6-氣-l-[(3-氟氧雜環丁烧（〇xetan)_3_基）甲基]1H_ 啕哚-3-基}羰基）-3H_螺[2_苯并呋喃_丨，4,·哌啶]; Γ-[(6-氣-1-{[1-(曱氧基甲基）_環丙基]甲基}1Η_β哚_ 3-基）幾基]-3 Η-螺[2-苯并吱喃底咬]; (1-{[6-氣-3-(1’氏311-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌啶]_1，_基羰 基）-1Η-啕哚_1_基]甲基）環丙基）乙腈； 1'-({6-氯-1_[2-(四氫_211-哌喃-4-基）乙基]-111-啕哚-3_ 基}羰基）-3H-螺[2-苯并吱喃_ι，4'_喊啶]; 2-{[6-氯-3·(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4、哌啶]-1'-基羰 基）-1Η-吲哚-1-基]甲基}嗎琳·4-缓酸第三丁酯； 1'-{[6-氣-1-(嗎琳-2-基甲基）-111-'^丨哚-3-基]幾基}-311-螺[2-苯并呋喃-1，4'-哌啶]鹽酸鹽； 2-[6-氣-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌啶]_ι，_基羰 基）-1Η-吲哚-1-基]-Ν-[2-(二曱基胺基）乙基]乙醯胺； 2-[6-氣-5-甲基-3·(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4'_哌啶] 1'-基羰基）-1Η-啕哚-卜基]-Ν，Ν-二曱基乙醯胺； 2-[6 -氯-3-(1Ή，3Η-螺[2 -苯并 ρ夫 η南-l，4'-p展咬]_1'_ 基幾 基）-1Η-p?丨0朵-1 -基]乙酿胺， 2-[6-氣-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]，-基艘 基）-1Η-ρ引'^-1-基]-N-[2-(甲基胺基）乙基]乙酿胺； N-(2-胺基乙基）-2-[6-氯-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃_ 111532-980227.doc • 35- 1312780 ’底定卜1 '基羰基）-lH-p?丨哚-1-基]乙醯胺； 氣3 (1 H，3H-螺[2-苯并咬喊_ 1，4'-旅σ定]-1 基幾 基ΗΗ-，小基]乙胺； 2_[6-d(i’H，3H螺[2_苯并呋喃]，4，_哌啶]_丨,_基羰 基)_1H+朵小基]善甲基乙胺； 虱3 (1 H，3H-螺[2-苯并p夫味 1，4'-<»底D定]-1基幾· 基)-則哚七基]_Ν_甲基乙醯胺；
    1 _{[6_氣-1·(2·嗎啉·4-基乙基哚-3-基]羰基}_ 3Η-螺[2_笨并吱喃+4，•味咬]; 1 -{[6-氣- l_(3_嗎啉_4基丙基）_lH_吲哚-3-基]羰基卜 3H_螺[2-苯并咬喃-1，4，-喊咬]; 1 氣小（環氧乙烷-2-基曱基）-iH-啕哚-3-基]叛基}_ 3H-螺[2-苯并呋n，4，·哌啶]; 2-[6_氣螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶]·1，-基羰 基）-1Η-吲哚-ΐ_基]乙醇； ^({6-氣-1-[(2·曱基吡啶_4·基）甲基]-1Η-峭哚-3-基}羰 基）-3Η-螺[2-苯并呋喃“y-哌啶]; l'-({6-氣-1-[(3S)_哌啶-3-基甲基]-1Η-啕哚-3-基}羰 基）_3Η·螺[2-笨并呋喃-1,4，-哌啶]; 2-[6-氣-3-(1Ή,3Η-螺[2-苯并呋喃- l，4，-哌啶]-Γ-基羰 基）-1Η-Μ丨哚-1-基]-Ν-羥基乙胺； l'-{[6-氣-1-(四氫-2Η-哌喃-4-基曱基）-1Η-Μ丨哚-3-基] 幾基}-3Η-螺[2-苯并咬喃-1，4'-喊咬]; Γ-({6-氯-1-[(1-甲基吡咯啶-3-基）曱基]-1Η-吲哚-3-基} 111532-980227.doc -36- 1312780 羰基）-3H-螺[2-苯并呋喃丄^·哌啶]; l’-[(6-氯-1-{[(3S)-1-甲基哌啶 _3_基]曱基}-lH-啕哚-3-基）¾基]-3H-螺[2-苯并吱喃_i，4'_u底咬]; 1'-{[6-氯-1-(吡咯啶_3-基甲基）_111_4哚-3-基]羰基}-3H-螺[2-苯并呋喃ί喊啶]; 1·-({6·氯-1-[(2S)-吡咯啶-2-基甲基]-1H-啕哚-3-基}羰 基）_3H-螺[2~苯并呋喃-1，4'-哌啶]; 1_-[(6-氯-2-曱基_1H_啕哚_3_基）羰基]_3H_螺[2_苯并呋 •喃-1,4'-哌啶]; 1·-(1，2,3,4-四氫吡畊并[na]吲哚_10_基羰基）_3H_螺 [2-苯并呋喃-1，4’·哌啶]鹽酸鹽； l'-[(2-甲基-1，2,3,4-四氫p比畊并[l，2-a]吲哚-10-基）幾 基]-3H-螺[2-苯并p夫喃_ι，4，_喊啶]; l'-[(6-氣-2·曱基-1H-啕哚_3_基）羰基]-3H-螺[2-笨并咬 喃-1，4'-嗓啶]; 鲁 N-{2-[6-氯-3-(1，Η，3Η-螺[2-笨并呋喃-1，4，-哌啶μΓ_ 基 羰基）-1Η-吲哚-ΐ_基]乙基}乙醯胺； Ν-{2·[6-氣-3-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶 M，_ 基 羰基）-1Η-啕哚-ΐ_基]乙基}甲磺醯胺； 义{2-[6-氣-3-(1111，311-螺[2-笨并呋喃-1,4，-哌啶]_1，、基 羰基）-1Η-啕哚-丨_基]乙基卜N_曱基乙醢胺； N-{2-[6-氣·3-(ιΉ，3Η-螺[2-苯并呋喃-Μ，-哌啶基 &基[ΙΗ-ρ引η朵基]乙基卜N-甲基曱續醢胺； 氣-1-{[(2S)-1-甲基吡咯啶_2_基]甲基}-lH_叫丨嗓_ 111532-980227.doc -37- 1312780 3-基）羰基]-3H-螺[2-笨并呋喃_丨，4,_哌啶];及 1 -[(6-氣-1-{[(2R)-1_甲基D比嘻咬_2_基]甲基弓丨口朵 3-基）幾基]-3H-螺[2-苯并p夫喃_丨，4,喊σ定]。 F 19.如睛求項1之通式（I)之化合物，具有下式（j_e) F
    (I-e) 其中R，R2，R3，R4及R6如請求項1至4中任何一項之定 義。 20.如請求項19之通式⑴之化合物，其中 R為 Η， 或為C!·6-烧基選擇性經cn取代， 或為績酿基芳基， 或為-(CI^VRa，其中Ra為： ORi， CN， NRiRn， C3·6·環烷基’ 3至6員雜環烷基，芳基，咬％ 貝雜方基，選擇性經一或多個B取代 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 Rb為： 111532-980227.doc -38- 1312780 Cl-6-烷氧基， NRiRH， R2為 R3為 5或6員雜環烷基，芳基， 擇性經一或多個B取代^， 或多個Η，鹵’ C!·6*·境基.Η， 6員雜芳基 選 或為C!.6-烧基，
    或為-(CO)-Rc，其中Re為： C!-6-烷基， -(CH2)n-NRiRii > R4為 R6為 一或多個Η，鹵，或C 代，或二個R4可與連接 或二氧基橋； Η ； 6燒氧基選擇性經〇Η取 之笨環—起形成一個氧基
    ㈣自，CN’C-_擇性經™或Cl-6·烧氧基取 代，C〗_6-烷氧基，Cl.6_鹵烷氧基，環烷 基，-0(〇)〇-(：,.6-烷基，_(CRiiiRiv)n_ 苯基，其中 苯基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵’ c丨_6_烷基選擇性經CN或鹵取代，Cb6-烷氧 基； R1 及 Rn為 Η ’ Cu-烷基，c 丨.6-烷基-NRiURiv ’ -CCCO-Cw 烷基，-SCOh-Cw-烷基，或〇H ; Rni 及 Riv為 烷基； m 為1至6 ; 111532-980227.doc -39- 1312780 η 為Ο至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 21.如請求項19或20之通式⑴之化合物，其中 R1 為 Η， 或-(CH2)m-Ra ’其中113為5或6員雜 基，或5或6員雜芳基， 環烷基，芳
    R2為 R3為 或-(CHdm-NRiRH， 或-(CH2)n-(C〇)-Rb，其中Rb為5或6員雜環烧基； —或多個Η或鹵；Η， 或為C】_6-烷基； R4為 一或多個Η或鹵； R6 為 Η ; Ri及Rn為c,_6-烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 22.如請求項19或20之通式⑴之化合物，其中該化合物係選 自下列： 1--Κ6-氣-1Η-啕哚-3-基）羰基]螺[卜苯并呋喃-3,4、哌 啶]; l'-[(l-苯甲基-2-曱基-1Η-Ρ弓丨0朵-3-基）幾基]嫘[1_本并ρ夫 喃-3，4'-ρ底咬]; 啕哚_3_基羰基）螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌σ定]； 111532-980227.doc -40 - 1312780 Γ-[(6-氯-5-氟-1H-W哚-3-基）羰基]螺[1-苯并呋喃-3,4i-哌啶]; 2- [6-氣-3-(1Ή-螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶]-Γ-基羰基）-ΙΗ-ρ引哚-1-基]-Ν，Ν-二曱基乙胺； Γ-{[6-氯-1-(2-吡咯啶-1-基乙基哚-3-基]羰基} 螺[1-苯并呋喃-3,4、哌啶]; 3- [6-氣-3-(1'；«-螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶]-1'-基羰基）-1Η-ρ5丨0朵-1-基]-N，N-二曱基丙-1-胺； l'-{[6-氯-1-(2-嗎啉-4-基乙基）-1Η-Μ丨哚-3-基]羰基}螺 [1-苯并呋喃-3,4^哌啶]; 2-[6-氣-3-(1Ή-螺[1-苯并呋喃-3,4'-哌啶]-Γ-基羰基）-1H-W哚-1-基]-Ν，Ν-二乙基乙胺； 氯-1-[2-(1Η-吡咯-1-基）乙基]:1H-啕哚-3-基]羰 基}螺[卜苯并呋喃-3,4·-哌啶];及 乳-1-(2-氧基 _2-ρ辰咬-1-基乙基）-1Η-ρ?1 〇朵-3-基] 羰基}螺[1 -苯并呋喃-3，r-哌啶]。 23.如請求項1之通式⑴之化合物，具有下式（I-f):
    111532-980227.doc -41 - 1312780 其中R，R2, R3及r4如請求項1至4中任何—項之定義 24.如請求項23之通式（I)之化合物，其中 R1 為 Η， 或為q.6-烷基選擇性經CN取代， 或為磺醯基芳基， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： 〇Rj .
    CN， NRiRii， C3-6-環烷基’ 3至6員雜環烷基，芳基，或$或6 員雜芳基，選擇性經一或多個δ取代，$ 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中尺匕為： Cl-6-烧氧基， NRiRn，
    6員雜環烷基，芳基， 性經一或多個B取代 或5或6員雜芳基，選擇 R2為 R3為 ~~或多個Η，鹵，Cw-烷基；Η， 或為CU6-烷基， 或為-(CO)-Rc，其中…為： C I -6-烧基* '(CH2)n-NRiRii > R4為 或多個 Η’ 鹵，或 K6坑氧基選擇性經OH取 代，或二個R4可與連接夕埜 理^接之本裱—起形成一個氧基 111532-980227.doc -42- 1312780 或二氧基橋； B 為鹵，CN，C丨_6-烷基選擇性經CN或C丨-6-烷氧基 取代，Cw-烷氧基，Cw-鹵烷氧基，C3.6-環烷 基，-0(0)0-(:,.6-烷基，-(CRinRiv)n-苯基，其中 苯基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵，CN6-烷基選擇性經CN或鹵取代，C^-6-烷氧 基； Ri 及 Ru為 Η，Ci.6-烷基，C 丨.6-烷基-NRiiiRb，-(:(0)-(:,.6-烧基 ’ -S(0)2-C!-6-烧基，或 OH ; 1^丨及1^為11或(^.6-烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 25·如請求項23或24之通式（I)之化合物，其中 R1 為 Η ; R2為 一或多個Η或鹵； R3 為 Η， R4為 一或多個Η或鹵； 及其醫藥可接受鹽。 26.如請求項23或24之通式⑴之化合物，其中該化合物係選 自下列 5->臭- l'-(lH-p?丨0朵-3-基叛基）螺[叫丨 η朵-3,4’-*^ σ定] 酮；及 |_漠-1'-[(6-氯-111-'1?丨|*朵-3-基）幾基]螺[1^丨11朵-3,4|-)7底1>定] 111532-980227.doc -43- 1312780 2 (1H)-酮。 27·如請求項1之通式⑴之化合物，具有下式（I g).
    其中R1’ R2, R3及R4如請求項中任何—項之定義。 28.如請求項27之通式（I)之化合物，其中 R1 為 Η， 或為C1院基選擇性經cn取代， 或為績酿基芳基， 或為-(CH2)m-Ra，其中Ra為： OR、 • CN， NRiRii， 匕七環烷基，3至6員雜環烷基，芳基，或5或6員 雜芳基，選擇性經一或多個B取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 Rb為： C ! _6-烧氧基’ Νΐΐϋ 6員雜環烷基，芳基，或5或6員雜芳基，選擇性 111532-980227.doc -44- 1312780 經一或多個B取代， R2為—或多個Η，_，Cl.6_烷基； R3 為 η， 或為Cw烷基， 或為-(CO)-Rc，其中Re為： C 1 -6·院基， '(CH2)n-NRiRii ^ R為—或多個H ’鹵，或C^-烷氧基選擇性經〇H取 代’或二個R4可與連接之苯環一起形成—個氧基 或二氧基橋； B為 卣’ CN ’ C丨_6-烧基選擇性經CN或C】.6院氧基取 代’ Cw烷氧基，鹵烷氧基，C3_6-環烷 基 ’ -C(0)0-CN6-烷基，-(CRinRiv)n-苯基，其中 苯基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵’ c〗.6-烷基選擇性經CN或鹵取代，CN6-烷氧 基； R1 及 Rn為 Η，Cb6-烷基，Cw 烷基-NRniRiv， 烧基 ’ -S(0)2-Ci_6_烧基，或 OH ; Rin及Riv為Η或Cm-烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 29.如請求項27或28之通式（I)之化合物，其中 R1為 Η或， I11532-980227.doc -45· I312780 -(CH2)m-Ra，其中Ra為芳基； 汉為 一或多個H或函； R為 Η或， C 1.6_烧基； 尺4為 Η ; 及其醫藥可接受鹽。 3〇.如請求項27或28之通式⑴之化合物，其中該化合物係選 自下列 (SS，叫Γ·[(1-苯曱基_2_甲基，_十朵_3_基鳩基]_ BA-二甲基-3Η·螺[2·苯并吱定]_3,; (RS，SR)-r-[(6-氣·1Η+朵 _3_基㈣基]3, 5，二甲基 _ 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4、哌啶]-3-酿I ; (RS，SR)-1'-[(1-苯甲基-2_ 甲其 in 岙T基~旧-吲哚-3-基）羰基]- 3'，5'-二甲基-3Η-螺[2-苯并呋喃]4, 开穴南i，4 -哌啶]-3-酮；及 苯曱基I甲基姆终3_基頂基]_ 3’，5·-二曱基-3H-螺[2-苯并咬嗔定]_3_嗣。 31.如請求項1之通式⑴之化合物，具有下式 F
    (l-h) F 其中R1，R，R，R , 118及父如請求項1至4中任何一項之定 111532-980227.doc •46· 1312780 義。 32.如請求項31之通式（I)之化合物，其中 R1 為 Η， 或為(^_6-烷基選擇性經CN取代， 或為續酿基芳基， 或為-(CHJm-Ra，其中Ra為： OR1， CN， ψ NRiRii， c3_6-環烷基，3至6員雜環烷基，芳基，或5或6 員雜芳基，選擇性經一或多個B取代， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中以為： 6-烷氧基， NRiRii, 6員雜環烷基，芳基，或5或6員雜芳基，選擇 性經一或多個B取代， ® R2為-或多個Η，鹵，C,-6-烷基； R3 為 Η， 或為Ci_6_炫< 基’ 或為-(CO)-Re，其中Re為： Ci-6-烧基， -(CH2)n-NRiRii > R4為 一或多個Η，鹵，或C卜6-烷氧基選擇性經OH取 代，或二個R4可與連接之苯環一起形成一個氧基 111532-980227.doc -47- 1312780 或二乳基橋， R為 Η或Ci-6-烧基； X為 ch2 或 〇〇 ; B 為鹵，CN，Cw烷基選擇性經(^或。^烷氧基 - 取代’ Cl_6-烧氧基，Cl-6-鹵烷氧基，C3-6-環烷 , 基，-QCOO-Cn 烧基，-(CRiURiv)n_ 苯基，其中 苯基選擇性經一或多個選自下列之取代基取代： 鹵，Cn烧基選擇性經CN或鹵取代，Ci 6-烧氧 • 基； R1 及 R11為 Η，Ci_6-烧基，Cu-烧基-NRinRiv，-C(0)-C1.6-烧基’-S(0)2-Cl-6_院基，或0H; Rin及Riv為Η或C!.6-烷基； m 為1至6 ; η 為0至4 ; 及其醫藥可接受鹽。 33.如請求項31或32之通式（I)之化合物，其中 ^ R1為 Η， 或為-(CH2)n-(CO)-Rb，其中 Rb為 NRiRn ; R2為 一或多個Η或鹵； R3 為 Η ; R4 為 Η ; R8為 Η或Ci.6-烧基； X 為 ch2或 c = o; Ri及Rn為1^或(^.6-烷基； H1532-980227.doc -48- 1312780 及其醫藥可接受鹽。 34.如請求項3 1或32之通式（I)之化合物，其中該化合物係選 自下列 l’-[(6-氣-1H-吲哚-3-基）羰基]螺[異啕哚-1，4，-味D定]_ 3(2H) -m ； 1 '-[(6-氯-lH-p?卜朵-3-基）幾基]-2-曱基- 2,3-二氫螺[異 哚-1，4'-喊咬]; 1 '-[(6-氣- lH-p?卜朵-3-基）毅基]-2,3-二氫螺[異叫卜朵，4，_ 喊°定];及 2-{6-氯-3-[(3-氧基-2,3-二氫-1Ή-螺[異吲哚- i，4，-略 啶]-1'-基）羰基]·1Η-啕哚-1-基}卞-曱基乙醯胺。 3 5.如請求項 1，2, 5, 6, 9，10，13, 14，16, 17，19, 20, 23, 24, 27, 28，3 1及32中任何一項之通式⑴之化合物，係用於預 防或治療痛經，高血壓，慢性心臟衰竭，血管加壓素之 不當分泌’肝硬化’腎病徵候群，強迫觀念強迫行為違 常，焦慮及抑鬱違常。 36. —種製備如請求項1至34中任何一項之式（I)，（；[_a)，（I_b)， (I-c), (I-d)，（I-e)，（I-f)，（i-g)或（u)之化合物之方法，包 含一種下式（II)之化合物
    與一種式A-Η化合物反應之步驟，以獲得式（1)，（I_a)，（1_ 111532-980227.doc •49- I312780 卟（1=)，（I-句，（I-e)，（I_f)，（I_g)或（I_h)之化合物其中 a， 3 •及R如請求項1至34中任何一項之定義。 種製備如請求項i至34中任何一項之式 ίΤ_、， 75 U>a), (I-b), ，（1 d)，（I-e), (i-f)’（i_g)或（Ih)之化合物之方去包 含一種下式（III)之化合物 '。
    A
    與—種式R^Y之親電子化合物反應之步驟，以獲得式⑴ (h)，（I-b)，（I_c)，（I-d)，（I-e)，（I_f)，（I_g)^(I h)之化合 物’其中R1，R2及R3如請求項1至34中任何—項之定義: Y 為 1¾ 〇 3 Q .一種製備如請求項1至34中任何一項之式⑴，（I a)，
    Π-c)，（1-句，（I-e)，（I-f)，（I-g)或（I_h)之化合物之方法包 含一種下式（IV)之化合物 A
    與一種式ΗΝΙΙ^^胺反應之步驟，以獲得式（1)，（I_a) (I-b)，（I-c)，（I-d)，（I-e)，（I-f), (I-g)或（i_h)之化合物，其 中R1，R2, R^Rn如請求項1至34中任何一項之定義。 111532-980227.doc -50· 1312780 39. —種醫藥組合物，包含一或多種如請求項1至 T任何 一項之式（I)，（I-a)，（I-b)，（I-c)，（I-d)，（l-e)，（I_f)，（I g)或 (I-h)之化合物及一種醫藥可接受之載劑。 40. 如請求項39之醫藥組合物，其可用於對抗痛經，高血 * 壓，丨艾性心臟衣竭’血管加壓素之不當分泌，肝硬化， 腎病徵候群，強迫觀念強迫行為違常’焦慮及抑鬱達 常。 41. 如請求項1至34中任何一項之式⑴，（I a)，（I b)，（I_c)，屮 d)’（I-e), (I-f)’（Lg)或（j_h)之化合物之用途，係用於製備 藥物。 42. 如清求項4 1之用途，其中該藥物可用於對抗痛經高血 壓，慢性心臟衰竭，血管加壓素之不當分泌，肝硬化， 腎病徵候群’強迫觀念強迫行為違常，焦慮及抑鬱違 常。
    111532-980227.doc -51 -
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2414466C2 (ru) * 2005-07-14 2011-03-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛ-3-КАРБОНИЛ-СПИРО-ПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ V1a
WO2007039438A1 (en) * 2005-09-28 2007-04-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Indol-3-yl-carbonyl-azaspiro derivatives as vasopressin receptor antagonists
US7351706B2 (en) * 2006-01-05 2008-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
AU2007328995B2 (en) * 2006-12-07 2012-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives as VIa receptor antagonists
AU2007328994B2 (en) 2006-12-08 2012-03-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Indoles which act as V1a receptor antagonists
JP2010513384A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー スピロ−ピペリジン誘導体
ATE536356T1 (de) * 2007-01-12 2011-12-15 Hoffmann La Roche Spiropiperidin-glycinamid-derivate
TW200940547A (en) * 2007-12-13 2009-10-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
EP2563764B1 (en) * 2010-04-26 2015-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2012120399A1 (en) 2011-03-10 2012-09-13 Pfizer Inc. Spirocyclic isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
RU2475489C1 (ru) * 2011-10-07 2013-02-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" Способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов
CA2866218C (en) 2012-03-16 2020-06-09 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver x receptor modulators
DK2825542T3 (en) 2012-03-16 2017-01-09 Vitae Pharmaceuticals Inc LIVER-X-receptor modulators
JO3109B1 (ar) * 2012-05-10 2017-09-20 Ferring Bv منبهات لمستقبلات v1a
KR101698124B1 (ko) * 2015-05-29 2017-01-19 한국외국어대학교 연구산학협력단 3-(메틸아미노)-3-((r)-피롤리딘-3-일)프로판니트릴 또는 이의 염의 제조방법
EP3414247B1 (en) * 2016-02-08 2021-04-21 F. Hoffmann-La Roche AG Spiroindolinones as ddr1 inhibitors
US20180002344A1 (en) 2016-06-16 2018-01-04 Genentech, Inc. Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
BR112019005297A2 (pt) * 2016-09-21 2019-06-04 Vectus Biosystems Ltd composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratamento de hipertensão ou pré-hipertensão e de fibrose.
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
CN113563255B (zh) * 2020-04-29 2023-08-18 成都倍特药业股份有限公司 瑞芬沙星中间体的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
WO2002058143A2 (en) * 2001-01-22 2002-07-25 Morgan Chemical Products, Inc. Cvd diamond enhanced microprocessor cooling system
RU2414466C2 (ru) * 2005-07-14 2011-03-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛ-3-КАРБОНИЛ-СПИРО-ПИПЕРИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ РЕЦЕПТОРОВ V1a

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