PT1904477E - Derivados de indol-3-carbonil-espiro-piperidina como antagonistas do receptor de v1a - Google Patents

Derivados de indol-3-carbonil-espiro-piperidina como antagonistas do receptor de v1a Download PDF

Info

Publication number
PT1904477E
PT1904477E PT06764048T PT06764048T PT1904477E PT 1904477 E PT1904477 E PT 1904477E PT 06764048 T PT06764048 T PT 06764048T PT 06764048 T PT06764048 T PT 06764048T PT 1904477 E PT1904477 E PT 1904477E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
spiro
indol
benzofuran
carbonyl
chloro
Prior art date
Application number
PT06764048T
Other languages
English (en)
Inventor
Patrick Schnider
Hasane Ratni
Caterina Bissantz
Christophe Grundschober
Mark Rogers-Evans
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of PT1904477E publication Critical patent/PT1904477E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE INDOL—3—CARBONIL—ESPIRO—PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE VIA A presente invenção tem por objecto compostos de fórmula (I)
A
na qual A selecciona-se nos grupos (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) e (h) que se seguem:
1 em que, em (a), a linha a tracejado não representa nada ou representa uma ligação dupla; R1 representa H, ou representa alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN, ou representa arilo, heteroarilo ou sulfonilarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representa -(CH2)m-Ra em que Ra representa: CN, OR1, NR^11, cicloalquilo C3-6/ heterocicloalquilo com 3 a 7 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representa - (CH2) n- (CO) -Rb ou (CH2) n- (S02) -Rb em que Rb representa: alquilo C1-6, alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, - (CH2) m-NRiiiRiv, NRiRii, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou R1 e R3, em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquilo que pode estar substituído por =0, C(0)0-alquilo C1-6 ou alquilo Cl-6 , 2 R2 representa um ou mais de H, OH, halogéneo, CN, nitro, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por -ΝΚι;ί1Κιν, alcoxi Ci-6, -0-CH2-alcenilo C2-6, benziloxi, ou dois R2 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados; R3 representa H, ou representa halogéneo, ou representa - (CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo C1-6, - (CH2) nNR1R11, - (CH2) nNRiiiRiv, heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo eventualmente substituído por alquilo C1-6, ou representa alquilo C1-6 ou arilo, que estão eventualmente substituídos por halogéneo, -0 (CO) -alquilo C1-6, ou por -NH(C0)Rd, em que Rd representa alquilo C1-6 eventualmente substituído por halogéneo ou nitro ou Rd representa arilo ou um heteroarilo comportando 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão eventualmente substituídos por halogéneo, nitro, alquilo C1-6 ou halogenoalquilo Ci-e; R4 representa um ou mais de H, halogéneo, alquilo C1-6 ou alcoxi C1-6 eventualmente substituídos por OH ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R5 representa hidrogénio, alquilo C1-6 ou arilo; R6 representa hidrogénio ou alquilo C1-6; R7 representa H ou -S02-Re em que Re representa alquilo Ci_6 ou arilo; R8 representa hidrogénio ou alquilo C1-6; X representa CH2 ou C=0; B representa halogéneo, CN, NR^11, alquilo C1-6, eventualmente substituído por CN, halogéneo ou alcoxi 3
Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, -C (O) O-alquilo C1-6, -C(0) NRiRii, -C (O)-alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, -S (0) 2-NRiRii, (CR11XR1V) n-fenilo ou (CRiiiRiv) n-heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo em que o fenilo ou a parte heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo está eventualmente substituída por um ou mais substituinte(s) seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, CN, NRiRii, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN, halogéneo ou alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo Ci-6, -C (0) -NRiRii, -C (0)-alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, -S (0) 2- NRiRii; R1 e R11 representam H, alquilo C±-e, (alquilo Ci-ε) -NRX11R1V, - (CO) ο-alquilo C1-6, -C (0) -NRiiiRiv, -C (0)-alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo C1-6, -S (0) 2-NRiiiRlv ou OH; R111 e R1V representam hidrogénio ou alquilo Ci-e; m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula (I) podem conter vários carbonos assimétricos. De acordo com isto, a presente invenção inclui todas as formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (I), incluindo cada um dos enantiómeros individuais e as suas misturas.
Verificou-se que os compostos de fórmula (I) têm uma boa actividade no receptor de Via. Por isso, a presente invenção tem por objecto a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, no fabrico de medicamentos para o tratamento de dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção 4 cirrose do fígado, síndroma inapropriada de vasopressina, nefrótico, distúrbio compulsivo-obsesseivo, distúrbios depressivos e ansiedade. A vasopressina é um péptido com 9 aminoácidos produzido principalmente pelo paraventricular do hipotálamo. Conhecem-se três receptores de vasopressina, todos pertencentes aos receptores acoplados à proteína G da classe I. 0 receptor Via é expresso no cérebro, fígado, músculo liso vascular, pulmão, útero e testículos, o receptor Vlb ou V3 receptor é expresso no cérebro e na glândula pituitária, o receptor V2 é expresso no rim onde regula a excreção de água e medeia os efeitos antidiuréticos da vasopressina.
Na periferia a vasopressina actua como uma neuro-hormona e estimula a vasoconstricção, a glicogenólise e a antidiureses. No cérebro, a vasopressina actua como um neuromodulador e fica elevada na amígdala durante o stress (Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002) . "A natação forçada provoca a libertação de vasopressina dentro da amígdala para regular estratégias que lidam com o stress em ratos." Eur J Neurosci 15 (2) : 384-8) . O receptor Via receptor é amplamente expresso no cérebro e particularmente nas áreas límbicas semelhantes à amígdala, septo lateral e hipocampo que desempenham um papel importante na ansiedade. Na verdade, VI um rato mutante mostra uma redução do comportamento ansioso no labirinto em cruz elevado, em campo aberto e em caixa com um ciclo luz/escuridão (Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology) A desregulação do receptor de Via utilizando uma injecção de oligonucleótidos anti-paralelos no septo também causa uma redução do comportamento ansioso (Landgraf, R., R. 5
Gerstberger, et al. (1995). "VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59 (2): 229-39) . 0 receptor de Via também medeia os efeitos cardiovasculares da vasopressina no cérebro por meio de uma regulação central da pressão sanguínea e do batimento cardíaco no núcleo do tracto solitário (Michelini, L C. e M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sei 897: 198-211). Na periferia induz a contracção dos músculos lisos vasculares e a inibição crónica do receptor de Via melhora os parâmetros hemodinâmicos em ratos que sofreram enfarte do miocárdio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449 (1-2) : 135-41) .
Assim, os antagonistas do receptor de vasopressina são úteis como agentes terapêuticos nos estados clinicos de dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndroma nefrótico, distúrbio compulsivo-obsesseivo, distúrbios depressivos e ansiedade. A patente US 5.686.624 descreve 1-benzeno-sulfonil-l,3-di-hidroindol-2-onas, que têm uma afinidade para os receptores de vasopressina e/ou ocitocina. No exemplo 73 descreve-se um composto que está estruturalmente próximo da matéria que constitui o objecto do presente pedido de patente de invenção. 6
As indicações preferidas no que respeita à presente invenção são o tratamento de distúrbios depressivos e de ansiedade.
Tal como se utilize aqui, o termo "arilo" significa uma parte de um hidrocarboneto aromático, ciclico, monovalente que consiste num anel aromático mono-, bi- ou triciclico. Exemplos de partes de arilo incluem, mas não se limitam a, fenilo, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, penta-lenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilenedifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenil-isopropilidenilo, benzodioxanilo, benzo-furanilo, benzo-dioxiloilo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperadinilo, benzopiperazinilo, benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilenodioxifenilo, etilenedioxifenilo, eventualmente substituídos, assim como os ilustrados especificamente pelos exemplos que se seguem. Os substituintes para arilo incluem, mas não se limitam a halogéneo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6 assim como os listados e ilustrados especificamente na descrição e nos exemplos que se seguem. Os grupos arilo preferidos são fenilo e naftilo e ainda preferencialmente fenilo. 0 termo "alquilo Ci-β” indica um grupo saturado de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo e similares. Os grupos alquilo Ci-6 preferidos são os grupos Ci-4, isto é, com 1-4 átomos de carbono. 0 termo "alcoxi Ci-61' indica um grupo em que os resíduos de alquilo têm os significados definidos antes e que está ligado por via de um átomo de oxigénio. Os grupos alcoxi Ci-6 preferidos são metoxi e etoxi assim como os listados e 7 ilustrados especificamente na descrição e nos exemplos que se seguem. 0 termo "alcenilo C2-6" indica uma cadeia de carbono de 2 a 6 átomos de carbono compreendendo uma ligação dupla na sua cadeia. Os grupos alcenilo C2-6 incluem etenilo, propen-l-ilo, propen-2-ilo, buten-l-ilo, buten-3-ilo, penten-l-ilo, penten-2-ilo, penten-3-ilo, penten-4-ilo, hexen-l-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, hexen-4-ilo e hexen-5-ilo, assim como os listados e ilustrados especificamente na descrição e nos exemplos que se seguem. 0 termo "benziloxi" indica um grupo benzilo ligado por via de um átomo de oxigénio. 0 termo "halogéneo" ou "halo" refere-se a cloro (Cl) , iodo (I), flúor (F) e bromo (Br). 0 termo "halogenoalquilo C1-6" indica um grupo alquilo C1-6 tal como definido antes que está substituído por um ou mais halogéneos. Exemplos de halogenoalquilo Ci_6 incluem, mas não se limitam a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo ou n-hexilo substituído por um ou mais átomos de Cl, F, Br ou I assim como os grupos listados e ilustrados especificamente na descrição e nos exemplos que se seguem. Os halogenoalquilo C1-6 preferidos são difluoro- ou trifluoro-metilo ou etilo. 0 termo "halogenoalquilo C1-6" indica um grupo alcoxi C1-6 tal como definido antes que está substituído por um ou mais halogéneos. Exemplos de halogenoalcoxi Ci-s incluem, mas não se limitam a metoxi ou etoxi, substituídos por um ou mais átomos de Cl, F, Br ou I assim como os grupos listados e ilustrados especificamente nos exemplos que se seguem. Os 8 halogenoalquilo Ci-6 preferidos são difluoro- ou trifluoro-metoxi ou etoxi. 0 termo "cicloalquilo C3_6" indica uma parte carbociclica saturada, monovalente ou bivalente de um anel monociclico. 0 cicloalquilo pode eventualmente ser substituído com um, dois, três ou quarto substituintes, em que cada substituinte representa, independentemente, hidroxi, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, halogéneo, amino, a menos que seja indicado de outra maneira. Exemplos de partes de cicloalquilo incluem ciclopropilo eventualmente substituído, ciclobutilo eventualmente substituído, ciclopentilo eventualmente substituído e ciclo-hexilo eventualmente substituído assim como os ilustrados especificamente nos exemplos que se seguem. A expressão "heterocicloalquilo com 3 a 7 átomos no núcleo" significa uma parte monovalente, saturada, consistindo num anel com 3 a 7 átomos como elementos do anel, incluindo um, dois ou três heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, sendo os restantes átomos de carbono. Heterocicloalquilos com 3 a 7 átomos no núcleo podem eventualmente ser substiuidos com um, dois, três ou quarto substituintes, em que cada substituinte representa, independentemente, hidroxi, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, tioalquilo Ci-6, halogéneo, halogenoalquilo Ci-6, hidroxi-alquilo Ci-6, alcoxicarbonilo, amino, (alquilo Ci-6) amino, (dialquilo Ci-6)amino, aminocarbonilo ou carbonilamino a menos que seja especificado de outra maneira. Exemplos de partes heterociclicas incluem, mas não se limitam a oxirana, oxetano eventualmente substituído, tetra-hidro-furanilo eventualmente substiuído, piperidinilo eventualmente substiuído, pirroli-dinilo eventualmente substiuído, morfolinilo eventualmente substiuído, piperazinilo eventualmente substiuído, azepano ou homopiperazina eventualmente substiuidos e similares são os 9 que aqui se exemplificam especificamente. Os substituintes podem ser seleccionados entre alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalquilo Ci_6, halogéneo, CN, OH, NH2, assim como os substituintes que estão especificamente ilustrados nos exemplos que se seguem. A expressão "heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo" significa um anel com 5 ou 6 átomos como elementos do anel, contendo um, dois ou três heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio ou enxofre, sendo os restantes átomos de carbono. Heteroarilos com 5 ou 6 átomos no núcleo podem eventualmente ser substiuídos com um, dois, três ou quarto substituintes, em que cada substituinte representa, independentemente, hidroxi, alquilo Ci-β, alcoxi Ci-β, tioalquilo Cis halogéneo, halogenoalquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, alcoxicarbonilo, amino, (alquilo Ci_6)amino, (dialquilo Ci-6)amino, aminocarbonilo ou carbonilamino a menos que seja especificamente indicado doutra forma. Exemplos de partes de heteroarilo incluem, mas não se limitam a imidazolilo eventualmente substiuido, oxazolilo eventualmente substiuido, tiazolilo eventualmente substiuido, pirazinilo eventualmente substiuido, pirrolilo eventualmente substiuido, pirazinilo eventualmente substiuido pirimidinilo, eventualmente substituído, furanilo eventualmente substiuido e os que aqui se exemplificam especificamente. 0 termo "sulfonilarilo" indica um grupo arilo tal como se definiu aqui antes que está ligado por via de um grupo sulfonilo. A expressão "dois R2 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados indica uma ponte de oxo ou de dioxo com as seguintes fórmulas: 10
que ligam dois átomos de carbono adjacentes do anel de fenilo ou de índole do composto de fórmula (I) ao qual cada um dos R2 está ligado.
Exemplos de grupos que ilustram a expressão "R1 e R3, em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquilo de 5 ou 6 átomos no núcleo que podem estar substituídos por =0, C (0) 0-alquilo Ci_6 ou alquilo Ci_6 são os seguintes:
assim como os que aqui se ilustram especif icamente nos exemplos. A expressão "sais de adição de ácidos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" engloba sais com ácidos orgânicos e inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, assim como os que aqui se ilustram especificamente nos exemplos que se seguem.
Num certo enquadramento, os compostos de fórmula (I) são os compostos em que: 11 A selecciona-se entre (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) e (h) e em que R1 representa H, ou representa alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN,
ou representa arilo, heteroarilo ou sulfonilarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representa -(CH2)m_Ra em que Ra representa: CN, OR1, NRiRii, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 3 a 7 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representa - (CH2) n- (CO) -Rb ou (CH2) n_ (SO2) -Rb, em que Rb representa: alcoxi Ci_6, NRiRii, heterocicloalquilo com 4 a 7 átomos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou R1 e R3, em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que pode estar substituído por =0, C (0) 0-alquilo Ci-e ou alquilo Ci_ 6/ R2 representa um ou mais de H, OH, halogéneo, alquilo C1-6 eventualmente substituído por -NR1X1R1V, alcoxi Cl-6 r R3 representa H, ou representa halogéneo, 12 ou representa -(CO)-Rc, em que R° representa: alquilo Ci-6, - (CH2) nNRiRii, - (CH2) nNRiiiRiv, heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo eventualmente substituído por alquilo CX-6, ou representa alquilo Ci_6 ou arilo, que estão eventualmente substituídos por halogéneo, R4 representa um ou mais de H, halogéneo, alcoxi Ci-6 eventualmente substituídos por OH ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R5 representa hidrogénio, ou arilo; R6 representa hidrogénio; R7 representa H ou -S02-Re em que Re representa alquilo Ci-6 ou arilo; R8 representa hidrogénio ou alquilo Ci-g; X representa CH2 ou C=0; B representa halogéneo, CN, NH2, alquilo Ci-6, eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6, halogenoalcoxi Ci_6, cicloalquilo C3_6, -C (0) O-alquilo Ci-6, -C (0) 0-alquilo (CR1i;lR;lv) n~fenilo em que o fenilo está eventualmente substituída por um ou mais substituinte (s) seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, CN, alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN, halogéneo, alcoxi Ci-6; R1 e R11 representam H, alquilo Ci_6, (alquilo Ci-é) -Nrííírív, - (CO) 0-alquilo CX-6, -C (0) -NRi;L1Riv, -C(0)-alquilo Cx_6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, -S (0) 2-NR1R11 ou OH; R111 e R1V representam hidrogénio ou alquilo Ci-6,' m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; 13 assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Num outro enquadramento, os compostos de fórmula (I) são os compostos em que: A selecciona-se entre (a), (b), (c), (d) ou (e) , e em que R1 representa H, ou representa alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN, ou representa arilo, heteroarilo ou sulfanilarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representa (CH2)m_Ra em que Ra representa: CN, OR1, NR1Rli, cicloalquilo C3-6, heterocicloaalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representa - (CH2) n- (CO) -Rb ou (CH2) n_ (S02) -Rb, em que Rb representa: alquilo C1-6 alcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocilcoalquilo com 4 a 7 átomos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou R1 e R3, em conjunto com o anel de indole ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que pode estar substituído por (CO); 14 R2 representa um ou mais H, OH, halogéneo, CN, nitro, alquilo Ci-6 eventualmente substituído por NRX11R1V, alcoxiCi-6, -0-CH2-alcenilo C2_6, benziloxi, ou dois R2 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados; R3 representa H, ou representa halogéneo, ou representa - (CO)-Rc, em que R° representa: alquilo Ci-6, - (CH2)n-NRiRii, - (CH2)n-NRiiiRiv, heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo eventualmente substituído por alquilo Ci_6, ou representa alquilo Ci-6 ou arilo, que estão eventualmente substituídos por halogéneo, -0 (CO) -alquilo Ci-6, ou por -NH (CO) Rd, em que Rd representa alquilo Ci-6 eventualmente substituído por halogéneo ou nitro ou Rd representa arilo ou um heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo, que estão eventualmente substituídos por halogéneo, nitro, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Ci-6/ R4 representa um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci-6 ou alcoxi Ci-6 ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R5 representa hidrogénio, alquilo Ci_6 ou arilo; R6 representa hidrogénio ou alquilo Ci-6; R7 representa H ou -S02-Re em que Re representa alquilo Ci-6 ou arilo; B representa halogéneo, NR^11, alquilo Ci-6, eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci-e, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, - 15 C (0) O-alquilo Ci_6, -C (0) (CR11^) , -C (0) -alquilo Ci-s, -S (0)2-alquilo Ci-6, -S(0)2- NRiRii, (CR^R^n" fenilo ou (CRiliRiv)n- heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo em que o fenilo ou a parte de heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo está eventualmente substituída por um ou mais substituinte(s) seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, CN, NRiRii, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo C1-6, 0(0)- NR1Rii, -C (0)-alquilo Ci-6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, - S (0) 2- NR^11; R1 e R11 representam H, alquilo Ci_6, (alquilo Οι-β) -NRiiiRiv, - (00) O-alquilo Ci-6, -C (0) -NRiiiRiv, -C (0)-alquilo C1-6, -S (0) 2-alquilo C1-6, -S(0)2- NRiiiRiv; R111 e R1V representam hidrogénio ou alquilo Ci_6; m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Num outro enquadramento, os compostos de fórmula (I) são os compostos em que: R1 representa H, ou representa alquilo C1-6 ou representa arilo, heteroarilo ou sulfonilarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representa -(CH2)m“Ra em que Ra representa: CN, NR1Rii, 16 cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representa - (CH2) n-(CO)-Rb ou (CH2) n- (S02) -Rb, em que Rb representa: alcoxi Ci_s, NRhR11, heterocicloalquilo com 4 a 7 átomos no núcleo, arilo que está eventualmente substituídos por um ou mais B, ou R1 e R3, em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que pode estar substituído por (CO); R2 representa um ou mais de H, OH, halogéneo, alquilo C1-6 eventualmente substituído por -NR111R;LV, alcoxi Cl-6 , R3 representa H, ou representa - (CO)-R°, em que Rc representa: - (CH2) nNRhR11, - (CH2)nNRiiiRiv, heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo eventualmente substituído por alquilo C1-6, ou representa alquilo C1-6 ou arilo, que estão eventualmente substituídos por halogéneo, R4, R5 e R6 representam H; R7 representa H ou -S02-Re em que Re representa alquilo C1-6 ou arilo; B representa halogéneo, NH2, alquilo C1-6, eventualmente substituído por CN ou alcoxi C1-6, alcoxi Ci-61 halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, _ C (0) 0-alquilo C1-6, (CR^R1^) n-fenilo em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais 17 substituinte(s) seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN, halogéneo, alcoxi Ci_6; R1 e R11 representam H, alquilo Ci-β, (alquilo C\-<s) -NRii;ÍRiv, - (CO)O-alquilo Ci_6, -C (0) -NRil;LRiv, -C(0)-alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, ou -S(0)2“ NR1R11; R111 e R1V representam hidrogénio ou alquilo Ci-6; m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Num outro enquadramento, os compostos de fórmula (I) são os compostos em que: R1 representa H ou alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci_6 ou arilo ou, heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo ou sulfonilarilo ou -(CH2)m-Ra em que Ra representa cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, CN, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, halogeno-alcoxi Ci-6, -C (0) 0-alquilo Ci-6 e fenilo eventualmente substituído por halogéneo, alquilo Ci_6, halogenoalquilo Ci-6, ou alcoxi Ci-6 , - (CH2)m-NRiRii ou 18 - (0¾) n- (C0) -Rb em que Rb representa arilo ou heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo; R2 representa um ou mais de H, OH, halogéneo, CN, nitro, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, -0-CH2-alcenilo C2- Λ 6, benziloxi ou dois R podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados; R3 representa H ou halogéneo, ou - (CO) -Rc, em que Rc representa alquilo Ci-6, heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo eventualmente substituído por alquilo Ci-6, ou Rc representa alquilo Ci_6 ou - (CH2) n-NR1R11 ou alquilo Ci-6 ou arilo, que estão eventualmente substituídos por -0 (CO)-alquilo Ci-6, ou por -NH(C0)-Rd, em que Rd representa alquilo Ci_ 6, eventualmente substituído por halogéneo, nitro ou Rd representa arilo ou um heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão eventualmente substituídos por halogéneo, nitro, alquilo Ci-6, ou halogenoalquilo Ci-6; R4 representa um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci-6 ou alcoxi Ci-6 ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R5 representa hidrogénio, ou alquilo Ci-6 ou arilo; R6 representa hidrogénio ou alquilo Ci-6; R7 representa H ou -S02-Re em que Re representa alquilo
Ci-6 ou arilo; R1 e R11 seleccionam-se, independentemente, entre H, alquilo Ci-6, - (CO) O-alquilo Ci_6; 19 R1 e R11 representam, independentemente, hidrogénio, alquilo Ci-6, ou - (CO) O-alquilo Ci-e! m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Tal como se pode ver da definição de A nos compostos de fórmula (I), os referidos compostos de fórmula (I) englobam os compostos de fórmulas (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I — f), (I-g) e (I-h) tal como se segue:
R (I-a) R R·
R
20
0-β) 21 ο
em que R1 a R8 e X têm os significados definidos antes em relação à fórmula (I).
Num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-a):
na qual a linha a tracejado não significa nada ou representa uma ligação dupla; R1 representa H,
ou representa alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou representa sulfonilarilo, ou representa -(CH2)m_Ra, em que Ra representa: OR1, CN, NR1R11, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 3 a 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no 22
núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representa - (0¾) n- (C0) -Rb, em que Rb representa: alcoxi Ci_6, NFdR11, heterocicloalquilo com 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B R2 representa um ou mais de H, haloqéneo, alquilo Ci-6," R3 representa H, ou representa alquilo Ci-e; ou representa - (CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo Ci-6, - (CH2) nNR1R11, R4 representa um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi Ci-6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados; R5 representa H, R6 representa H, B representa halogéneo, CN, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci-6, alcoxi Ci_6, halogenoalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) 0-alquilo Ci_ 6, - (CR111R1V) η-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo ou alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi Ci~e; R1 e R11 representam H, alquilo C1-6, (alquilo Ci-δ) -NRX11R1V, -C (0)-alquilo C1-6, -S (0) 2-alquilo Ci_6 ou OH; R111 e R1V representam H ou alquilo Ci-e; m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; 23 assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Além disso, num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-a) conforme descrito antes, em que: R1 representa H ou, -(CH2)m_Ra em que Ra representa arilo que está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, CN, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci-6, -C (0) O-alquilo Ci-6 e fenilo eventualmente substituído por halogéneo , alquilo Ci_6, halogenoalcoxi Ci-6 ou alcoxi Ci-6; R2 representa H ou halogéneo; R3 representa hidrogénio ou alquilo Ci-&; e R4, R5, e R6 representam H; m representa 1 a 6; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos que se seguem são exemplos de acordo com a presente invenção: 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]espiro-[inde- no-1,4'-piperidina]; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-2,3-di-hidroespiro-[indeno-1,4'-piperidina]; 1'-[ (l-benzil-lH-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina]; 1'-[(2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina]; 24 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1, 4 ' -piperidina]; e 1'- [ (6-chloro-lH-indol-3-il)carbonil]-2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'- piperidina].
Num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-b):
R1
R representa H, ou representa alquilo Ci-e eventualmente substituído por
CN ou representa sulfonilarilo, ou representa -(CH2)m-Ra, em que Ra representa: OR1, CN, NR^R11,
cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 3 a 6 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representa - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi C1-6, NR^R11, heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B representa um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci-e; 25 R3 representa H, ou representa alquilo Ci-6; ou representa - (CO)-R°, em que Rc representa: alquilo Ci-6, - (CH^NR^11, R4 representa um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi Ci_6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados; R6 representa H, R7 representa H, ou -S02-Re em que Re representa alquilo Ci-6 ou arilo; B representa halogéneo, CN, alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo Ci_ 6, - (CR^R1'') η-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo ou alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi C1-6; R1 e R11 representam H, alquilo Ci_6, (alquilo Ci_6)-NRX11R1V, -C(0) -alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo Ci_6 ou OH; R111 e R1V representam H ou alquilo C1-6; m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Ainda num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-b) tal como se descreveram antes, em que 26 R1 representa H, ou representa - (CH2) m-Ra, em que Ra representa arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, CN alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, halogenoalcoxi Ci_ 5, -C (0) O-alquilo Ci-6, e fenilo eventualmente substituído por halogéneo, halogenoalquilo Ci_6,ou alcoxi
Cl-6, ou representa - (CH2) m-NR1R;L;L, ou representa - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa arilo heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que está eventualmente substituído por um ou mais B ou representa - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa NRhR11, R2 representa H, ou halogéneo; R3 representa H, ou alquilo Ci-ei R4 representa H, ou halogéneo; R6 representa H, R7 representa H, ou -S02-Re em que Re representa alquilo Ci_6 ou arilo; B representa halogéneo, NH2, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci_6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo Ci-6, - (CR111R1V) η-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi Ci-6,' R1, R11 seleccionam-se, independentemente, entre H ou alquilo
Cl-6, m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; 27 assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Num outro dos seus enquadramentos, R1 representa H ou -(CH2)m-Ra, em que Ra representa arilo eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccio-nados no grupo que consiste em: halogéneo, CN, alquilo Ci_6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci-6, -C (0) 0-alquilo Ci-6 e fenilo eventualmente substi- tuído por halogéneo, halogenoalquilo Ci-6 ou alcoxi Ci-6, R2 representa H, ou halogéneo; R3 representa H, ou alquilo Ci-6; R4 representa H, ou halogéneo; R6 representa H, R7 representa H, ou -S02-Re em que Re representa alquilo Ci_ m 6 r representa 1 a 6 r assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos que se seguem são exemplos de acordo com a presente invenção: 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-1-(metil-sulfonil)-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina]; 11 — { [6-cloro-l - (3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}- 1.2- di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina]; 1'-{[6-cloro-l-(2-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}- 1.2- di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina]; 28 1'—{[6-cloro-1-(3,5-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbo-nil}-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina]; 1' — {[6-cloro-l-(2,3-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-!, 2-di-hidroespiro [indole-3,4'-piperidina]; l'-({6-cloro-l-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-lH-indol-3-il}carbonil)-l,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina]; 2-[6-cloro-3-(1,2-di-hidro-1Ή-espiro[indole-3,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3,5-difluorofenil)-etanona; 2-[6-cloro-3-(1,2-di-hidro-1Ή-espiro[indole-3,4'-piperidina] -1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-1“(3,4-difluorofe-nil)-etanona; 2-[6-cloro-3-(1,2-di-hidro-1Ή-espiro[indole-3,4'-piperidina] -1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(2-fluorofenil)-etanona; 2-[6-cloro-3-(1,2-di-hidro-1Ή-espiro[indole-3,4'-piperidina] -1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N,N-dietiletanamina; e 1'-{[6-cloro-1-(piridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbo-nil }-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina].
Os compostos preferidos são os que se seguem: 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di-hidrospiro-[indole-3,4'-piperidina]; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di- hidroespiro [indole-3,4'-piperidina]; 1'-{[6-cloro-l-(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil } -1, 2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina]; 1'-{[6-cloro-l-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina]; 2-[6-cloro-3-(1,2-di-hidro-1Ή-espiro[indole-3,4'-piperidina] -1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N,N-dietilacetamida; 2-[6-cloro-3-(1,2-di-hidro-lΉ-espiro[indole-3,4'-piperidina] -1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N,N-dimetilacetamida; 29 2- [6-cloro-3- (1,2-di-hidro-1Ή-espiro[indole-3,4'-piperi-dina]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-l-piridin-2-ileta-nona; 11 — { [6-cloro-l-(piridin-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-l,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] ;
Num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-c):
R1 representa H,
ou representa alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou representa arilo, heteroarilo ou sulfanilarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representa -(CH2)m-Ra em que Ra representa: OR1, CN, NRiRii cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representa - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi C1-6, NR1Rii 30 heterocicloalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou R1 e R3, em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que pode estar substituído por =0; R2 representa um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci-s, eventualmente substituído por -NRX11R1V, alcoxi C1-e; R3 representa H, ou representa alquilo Ci-6 ou representa halogéneo, ou representa - (CO)-R°, em que Rc representa: alquilo Ci-6, - (CH2) -nrV1 - (CH2)-NR111R1V, heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo eventualmente substituído por alquilo Ci-6, R4 representa um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi Ci-6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; B representa halogéneo, NH2, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) 0-alquilo C1-6, - (CRX11R1V) η-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi Ci-6,* R1 e R11 representam H, alquilo C1-6, (alquilo Ci-δ) -NR111R1V, - (CO) 0-alquilo Ci-6, -C (0) -NRiiiRiv, -C (0)-alquilo Ci-6, -S (0) 2-alquÍlo C1-6, -S(0)2- NRiiiRiv; R111 e R1V representam hidrogénio ou alquilo C1-6; m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; 31 assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Num outro dos seus enquadramentos, R1 representa H ou alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou -(CH2)m-Ra em que Ra representa arilo que está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, CN, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-β, halogenoalcoxi Ci-6, -C (0) O-alquilo Ci-6 e fenilo eventualmente substituído por halogéneo , alquilo Ci-6, halogenoalcoxi Ci-6 ou alcoxi Ci-6; R2 representa H ou halogéneo; R3 representa hidrogénio ou alquilo Ci-6 ou - (CO)-Rc, em que Rc representa heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo eventualmente substituído por alquilo Ci-6 ou R° representa - (CH2) n_NR1R1;L; R4 representa H, halogéneo, alcoxi Ci_6 ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R1 e R11 seleccionam-se, independentemente entre H, alquilo Ci-6 e-(CO) O-alquilo Ci-e; m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos que se seguem são exemplos de acordo com a presente invenção: 32 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 4- {6-cloro-3-[ (3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pi-peridina]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}butanonitrilo; 2-{6-cloro-3 - [ (3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-iljpropanonitrilo; l'-({l-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; 1 ’ — { [l-(4-etoxifenil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-sp iro [2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 5- bromo-1'-{ [6-cloro-l - (2 — fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 5-bromo-1'-{[6-cloro-l-(2,3-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 5- bromo-1'-({6-cloro-l-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-1H-indol-3-il{carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; e 1'- [ (l-bifenil-3-il-6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona.
Os compostos preferidos são os que se seguem: 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-6-metoxi-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 6- cloro-l'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-2-[(4-metilpiperidin-l-il)carbonil]-lH-in-dol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pipe-ridin]-3-ona; 6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxamida; 6-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-[ (5-fluoro-3-oxo- 33 1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-l'-il)carbo-nil]-lH-indole-2-carboxamida; 1’—{[6-cloro-2-(piperazin-1'-ilcarbonil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; 1'-{[6-cloro-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-lH-indol-3-il]car-bonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-2-[ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-lH-in-dol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pipe-ridin]-3-ona; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-5-bromo-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 5-bromo-1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1 ' -{ [6-cloro-l - (3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{ [6-cloro-l - (2-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{[6-cloro-l-(2,3-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1 ' - ({6-cloro-l-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1' -{ [6-cloro-l - (3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1 ' -{ [6-cloro-l - (2-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-5-fluoro-3H-spiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{ [6-cloro-l-(3,5-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{ [6-cloro-l-(2,3-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-esp iro [2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 34 l'-({6-cloro-l-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-3-ona; 5-bromo-1'-{[6-cloro-l-(3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 5- bromo-1'-{[6-cloro-l-(3,5-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1 ' - [ (l-bifenil-2-il-6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{ [l-(bifenil-3-ilcarbonil)-6-cloro-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-[(1-{[4-amino-2-(metoximetil)pirimidin-5-il]metil}-6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-spiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-3-ona; 1 ' - ({1- [ (4-amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-6-cloro-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'—[(7-cloro-l-oxo-l,2,3,4-tetra- hidropirazino[l,2-a]indol-10-il)carbonil]-5-fluoro-3H-es-piro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[(1,4-dibenzilpiperazin-2-il)metil]-lH-in-dol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 6- cloro-3-[ (5-fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-N-metil-lH-indole-2-car-boxamida;
Cloridrato de 6-cloro-3-[ (5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-N-[2-(metil-amino)-etil]-lH-indole-2-carboxamida; 2-{6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}-N-[2-(di-metilamino)etil]acetamida; e 35 2-{6-cloro-3-[ (3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pi-peridin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}-N-[2-(dimetilamino) -etil]acetamida.
Particularmente preferidos são os compostos seguintes: 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-4-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-6-metoxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-5-metoxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-7-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-3-ona; 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 6-cloro-3-[ (5 — fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-N,N-dimetil-lH-indole-2-carboxamida; {2 — [ ({6-cloro-3-[ (5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-2-il}carbonil) -amino]etil}metilcarbamato de terc-butilo; 6-cloro-N,N-dietil-3-[ (5 — fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxamida; 1'-{ [6-cloro-2 - (piperidin-1-ilcarbonil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; 36 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-7H-espiro-[furo[3,4 — f] [1,3]benzodioxole-5,4'-piperidin]-7-ona; 3-{6-cloro-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-lH-indol-l-iljpropano-nitrilo; {6-cloro-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-iljacetonitrilo; 1'- [ (l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-6-(2-hidroxietoxi)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{ [6-cloro-l - (3,5-difluorofenil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; l'-{ [6-cloro-l-(3,5-difluorobenzoí1)-lH-indol-3-il] carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{ [6-cloro-l -(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{ [6-cloro-l - (3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'- ({6-cloro-l-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'- ({6-cloro-l-[2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-lH-in-dol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; 1'-{ [6-cloro-l-(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{ [6-cloro-l - (3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'- ({6-cloro-l-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; 37 5-bromo-1'-{ [6-cloro-l-(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 5-bromo-1'-{[6-cloro-l-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 5-bromo-1'-({6-cloro-l-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il{carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; 1'- ({6-cloro-l-[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'- ({6-cloro-l-[2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; 1'-{ [6-cloro-l -(3-fluorofenil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; l'-{ [6-cloro-l - (2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{ [6-cloro-l - (2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona;2-{6-cloro-3-[(3-oxo-l,H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4' -piperi-din]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}-N,N-dimetil-acetamida; 2-{6-cloro-3-[(3-oxo-l,H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}-N,N-dietil-aceta-mida; 1'-{ [6-cloro-l-(piperidin-1-ilcarbonil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; {6-cloro-3-[(3-oxo-l,H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}acetato de terc- butilo; 1'- [ (6-cloro-l-piridin-2-il-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 38 1'- [ (6-cloro-l-piridin-2-il-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[(2-metilpiridin-4-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] 3-ona; 1'- ({6-cloro-l-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; l'-({6-cloro-l-[(3-cloro-6-metilpiridazin-4-il)metil]-1H-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' - { [6-cloro-l - (piridin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1' - { [6-cloro-l-(2-piridin-4-iletil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1' - { [6-cloro-l - (piridin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1' - { [6-cloro-l - (2-oxo-2-piridin-2-iletil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[2-(5-metil-2-fenil-l,3-oxazol-4-il)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' - { [6-cloro-l-(piridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 2-{6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}-N, N-dime-tilacetamida; l,-({6-cloro-l-[2-(dimetilamino)etil]-lH-indol-3-il}carbonil) -5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 39 1' - {[6-cloro-l-(piridin-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1' - {[6-cloro-l-(pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1' - { [6-cloro-l-(pirimidin-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]car-bonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 3-{6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-iljpropano-nitrilo; {6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il carbonil]-ΙΗ-indol-l-il} acetato de terc-butilo ; l'-{[6-cloro-l-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-lH-indol-3-il]carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; 1'- ({1-[ (4-benzilmorfolin-2-il)metil]-6-cloro-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; 1'-({6-ο1οηο-1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; lr - {{6-cloro-l-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{ [6-cloro-l-(piridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[ (5-ciclopropil-2-metil-1,3-oxazol-4-il)-metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-ben-zofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'-({6-ο1οηο-1-[ (1-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-lH-in-dol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 40 l'-({6-cloro-l-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metil]-1H-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-1H-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[ (2,5-dimetil-l,3-oxazol-4-il)metil] -1H-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'- ({6-cloro-l-[ (3-fluoro-oxetan-3-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; 1'- ({6-cloro-l-[ (3-fluoro-oxetan-3-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; l'-[(6-cloro-l-{[l-(metoximetil)-ciclopropil]metil}-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; [1- ([6-cloro-3-[ (5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}metil)-ciclopropil]acetonitrilo ; 1'- [ (6-cloro-l-{ [1-(metoximetil)-ciclopropil]metil}-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; [1- ({6-cloro-3-[ (3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}metil)ciclo-pro-pil]acetonitrilo;
Cloridrato de 1'-({6-cloro-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 41 1'- ({6-cloro-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil]-lH-in-dol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-3-ona; 2-({6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}metil)-morfolino-4-carboxilato de terc-butilo; 2 - ({6-cloro-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}metil)morfolino-4-carboxilato de terc-butilo; dicloridrato de cloridrato de 1'-{[ 6-cloro-l-(morfolin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-ben-zofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' - { [6-cloro-l - (morfolin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 2-{6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}acetamida; 2-{6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il-}N-metil-acetamida; 1'-{ [6-cloro-l - (2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-lH-indol-3-il]carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; 1'-{ [1- (3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{[1-(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; N,N-dietil-2-{3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}acetamida; 2-{6-cloro-5-metil-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4' -piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}-N,N-dimetilacetamida.
Num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-d): 42 R4 em que R1 representa H,
ou representa alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN
ou representa arilo, heteroarilo ou sulfonilarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representa -(CH2)m-Ra em que Ra representa: OR1, CN, NRiRii, cicloalquilo C3-6, heterocicloaalquilo com 3 a 7 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representa - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi Ci-6, NRiRii, heterocicloalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou R1 e R3, em conjunto com o anel de indole ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que pode estar substituído por C(0)0-alquilo Ci-6 ou alquilo Ci-6; 43 R2 representa um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-e; R3 representa H, ou representa alquilo Ci_6; ou representa (CO)-Rc, em que Rc representa alquilo Ci_6 ou - (CH2)n-NRiRii; R4 representa um ou mais de H, halogéneo, alcoxi Ci_6 eventualmente substituído por OH ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R5 representa H ou arilo; B representa halogéneo, NH2, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo Ci-g, - (0Ηι;ί1Ηιν) η-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi C1-6; R1 e R11 representam H, alquilo C1-6, (alquilo Ci_6) -NR111R1V, - (CO) O-alquilo Cx_6, -C (0) -NR11;ÍRlv, -C (0)-alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo C1-6, -S (0) 2-NRí:í1R1v ou OH; R111 e R1V representam hidrogénio ou alquilo C1-6; m representa 1 a 6; η n representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Num outro dos seus enquadramentos, R1 representa H ou, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou 44 -(CH2)m-Ra em que Ra representa cicloalquilo C3-6, arilo, heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, CN, alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, -C (0) O-alquilo C1-6 e fenilo eventualmente substituído por halogéneo , alquilo Ci_s, halogenoalquilo Ci_6 ou alcoxi Ci_6; - (CH2)m-NRiR11 ou - (CH2) n-(CO)-Rb, em que Rb representa arilo, R2 representa hidrogénio, halogéneo ou alcoxi R3 representa H ou -(C0)-Rc, em que Rc representa alquilo C1-6 alquilo C1-6, R4 H ou halogéneo; R5 representa H ou arilo; R1 e R11 representam alquilo <X> 1 1—l 0 m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos que se seguem são exemplos de acordo com a presente invenção: 1'—[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3-fenil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] ; 1'-[(l-benzil-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1' — [ (1—{[2 - (4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] ; 45 1' [ (1~{ [2 - (4-clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-metil- lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-pipe-ridina]; 1'-{[2-metil-1-({5-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1' [ (1{ [[2(4-clorofenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; l'"[ (1~{ [2-(4-isopropilfenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-il]-metil}-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina]; 1' - [ (1 { [2-(4-etilfenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidina]; 1'-[(2-metil-1-{ [5-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]metil}-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1'-{[2-metil-1-({5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1'-{[2-metil-1-({5-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}metil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1'-[(5-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina]; 1'-[(l-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina]; 1'-(lH-indol-3-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 2- [6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]propanonitrilo; 3- [6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]propanonitrilo; 4-[6-cloro- 46 3 - (1 Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-l'-ilcarbo-nil)-lH-indol-l-il]butanonitrilo; 1'- ({6-cloro-l-[(3,5-difluorofenil)sulfonil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[l-(bifenil-3-ilcarbonil)-6-cloro-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1' - [ (l-bifenil-2-il-6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'- [ (l-bifenil-2-il-6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1' -({6-cloro-l-[ (1,4-dibenzilpiperazin-2-il)metil]-1H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] ; 10 - (l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-l'-ilcar-bonil)-3,4-di-hidropirazino[1,2-a]indole-2(1H)-carboxilato de terc-butilo; e l'-({l-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina].
Os compostos que se seguem são exemplos preferidos de acordo com a presente invenção: 1'- [ (l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-[(2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina]; 1'- [ (l-benzoil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 47 1'-{ [1-(ciclo-hexilmetil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[1-(3-fluorobenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'- ({2-metil-l-[2-(trifluorometoxi)benzil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[1-(3,5-dimetilbenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 4-{[2-metil-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]metiljbenzoato de metilo; 4-{[2-metil-3-(1' H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]metiljbenzonitrilo; 1'-{ [1- (3,5-difluorobenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[1-(2-clorobenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{ [1- (2-metoxibenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[1-(4-metoxibenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'- [ (1-{ [2 - (2-metoxifenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-il]me-til}-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina]; 1'- [ (l-benzil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina]; 1'- [ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina]; N,N-dimetil-2-[3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]etanamina; 2-metil-l-[3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-2-il]butan-l-ona; [6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il] acetonitrilo; 48 1' - { [6-cloro-l - (3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1' - { [6-cloro-l - (2-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1' - { [6-cloro-l -(3,5-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il] carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1' - { [6-cloro-l -(2,3-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]car-bonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{ [6-cloro-l-(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{ [6-cloro-l - (3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{ [6-cloro-l - (2-oxo-2-piperidin-l-iletil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1' - { [6-cloro-l-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-N,N-dimetilacetamida; 2 - [6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-N,N-dietilacetamida; l'-{ [6-cloro-l-(piperidin-1-ilcarbonil)-lH-indol-3-il]car-bonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; [6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]acetato de terc-butilo; 1'-{ [6-cloro-l - (3,5-difluorofenil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-l,4'-piperidina]; l'-{ [6-cloro-l -(3-fluorofenil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 2 - [6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-1-(2-fluorofenil)etanona; 1'- [ (6-cloro-l-piridin-2-il-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{ [6-cloro-l - (piridin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 49 2 - [6-cloro-3 - (1' H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-l-piridin-2-iletanona; 1' - { [6-cloro-l-(piridin-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1' - { [6-cloro-l - (piridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1' - {[6-cloro-l-(pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1' - { [6-cloro-l-(pirimidin-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 2-[6-cloro-3-(1' H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N,N-dimetiletanamina; 1'-{ [6-cloro-l - (2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'- ({1-[ (4-benzilmorfolin-2-il)metil]-6-cloro-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; l'-({6-cloro-l-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; l'-({6-cloro-l-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-1H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] ; 4- (1-{1- [ (2-ciclopropil-4-metilciclopenta-l,4-dien-l-il)-metil]-6-metil-lH-inden-3-il}vinil)-2',3'-di-hidroespiro-[ciclo-hexano-1,1'-indeno]; l'-([6-cloro-l-[(1-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-lH-in-dol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] ; l'-([6-cloro-l-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; l'-({6-cloro-l-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metil]-1H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] ; 50 l'-({6-cloro-l-[ (3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-lH-in-dol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidi-na] ; l'-({6-cloro-l-[ (2,5-dimetil-l,3-oxazol-4-il) metil] -1H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-dina]; l'-({6-cloro-l-[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-[ (6-cloro-l-{ [1-(metoximetil)-ciclopropil]metil}-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] ; (1—{ [6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]metiljciclopropil)-acetonitrilo; 1 '- ({6-cloro-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil]-1H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] ; 2-{ [6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]metil]morfolino-4-carboxilato de terc-butilo; cloridrato de 1'-{[6-cloro-l-(morfolin-2-ilmetil)-lH-in-dol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] ; 2 - [6-cloro-3 - (1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-'ΙΗ-indol-l-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]-acetamida; 2-[6-cloro-5-metil-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N,N-dimetilaceta-mida; 2 - [6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]acetamida; 2 - [6-cloro-3 - (1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N-[2-(metilamino)etil]-acetamida; 51 N- (2-aminoetil)-2-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil )-lH-indol-l-il]acetamida; 2-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]- 1 ' -ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]etanamina; 2 - [6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N-metiletanamina; 2 - [6-cloro-3 - (1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1 ' -ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N-metilacetamida; 1'-{[6-cloro-l-(2-morfolin-4-iletil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[6-cloro-l-(3-morfolin-4-ilpropil)-lH-indol-3-il]car-bonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[6-cloro-l-(oxiran-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 2-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1 ' -ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]etanol; 1' -({6-cloro-l-[ (2-metilpiridin-4-il)metil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1' -({6-cloro-l -[ (3S)-piperidin-3-ilmetil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 2- [6-cloro-3-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N-hidroxietanamina; 1'-{ [6-cloro-l-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-indol- 3- il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; l'-{6-cloro-l-[(l-metilpirrolidin-3-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-[ (6-cloro-l-{ [ (3S)-l-metilpiperidin-3-il]metil}-lH-in-dol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] ; 1'-{[6-cloro-l-(pirrolidin-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; l'-({6-cloro-l-[ (2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 52 1'-[(6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; cloridrato de 1'-(1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]-indol-10-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] ; 1'-[(2-metil-l,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]indol-10-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-[(6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; N-{2-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]etil}acetamida; N-{2-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]etil}metano-sulfonami-da; N-{2 - [6-cloro-3 - (1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]etil}-N-metilacetamida; N-{2-[6-cloro-3 - (1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]etil}-N-metilmetano-sulfonamida; 1'-[ (6-cloro-l-{ [ (2S)-l-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] ; e 1'-[ (6-cloro-l-{ [ (2R)-l-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] .
Num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-e): R'
53 em que
R1 representa H ou representa alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou representa sulfonilarilo, ou representa -(CH2)m-Ra, em que Ra representa: ORi, CN, NRiRii
cicloalquilo C3-6, heterocicloaalquilo com 3 a 6 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representa - (CH2) n_ (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi C1-6, NRiRii heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B; R2 representa um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci_6;
R3 representa H ou representa alquilo Ci-6/ ou representa - (CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo Ci-e, - (CH2) n_NR1R11 R4 representa um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi C1-6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R6 representa H, B representa halogéneo, CN, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo C1-6, - (CRii;ÍRiv) n-fenilo, em que o fenilo está eventualmente 54 substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi Ci-e; R1 e R11 representam H, alquilo Ci_6, (alquilo Ci_6) -NR1X1R1V, -(CO) O-alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, ou OH; R111 e R1V representam hidrogénio ou alquilo Ci_6; m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Ainda num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-e) em que R1 representa H ou, - (CH2) m-Ra em que Ra representa heterocialquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo ou - (CH2) m-NR1R11 ou -(CH2) n- (CO)-Rb, em que Rb representa heterocialquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo; R2 representa um ou mais de H ou halogéneo; R3 representa H, ou representa alquilo Ci-e; R4 representa um ou mais de H ou halogéneo; R6 representa H; R1 e R11 representam alquilo Ci_6; m representa 1 a 6; n Representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 55
Os compostos que se seguem são exemplos de acordo com a presente invenção: 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidin]; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidin]; 1'-(lH-indol-3-ilcarbonil]-espiro[l-benzofuran-3,4'-pipe-ridina]; 1' - [ (6-cloro-5-fluoro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina]; 2 - [6-cloro-3-(1 Ή-espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-N,N-dimetiletanamina; 1' — { [6-cloro-l - (2-pirrolidin-l-iletil)-lH-indol-3-il]car-bonil}espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidina]; 3-[6-cloro-3-(1 Ή-espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-N,N-dimetilpropan-l-amina; 1'-{[β-cloro-l-(2-morfolin-4-iletil)-lH-indol-3-il]carbonil } -espiro [l-benzofuran-3,4'-piperidina]; 2-[6-cloro-3-(1 Ή-espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N,N-dietiletanamina; 1'- ({6-cloro-l-[2-(ΙΗ-pirrol-l-il)etil]-lH-indol-3-il}car-bonil)espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidina] ; e 1'-{[6-cloro-l-(2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-lH-indol-3-il]-carbonil}espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidina].
Num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-f):
NH (W) 56 em que R1 representa H,
ou representa alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou representa sulfonilarilo, ou representa -(CH2)m-Ra, em que Ra representa: OR1, CN, NR^R11
cicloalquilo C3-6, heterocicloaalquilo com 3 a 6 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representa - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi C1-6, NR^11 heterocicloalquilo com 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B; R2 representa um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci-6," R3 representa H, ou representa alquilo Ci-e; ou representa - (CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo C1-6, - (CH2) -NRhR11, R4 representa um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi C1-6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; B representa halogéneo, CN, alquilo C1-6, eventualmente substituído por CN, ou alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 -C (0) O-alquilo C1-6, - (CR11;ÍRlv) η-fenilo, em que fenilo está eventualmente 57 substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi Ci-e; R1 e R11 representam H, alquilo Ci_6, (alquilo Ci_6) -NR111R1V, - (CO)-alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, ou OH; R111 e R1V representam hidrogénio ou alquilo Ci_g; m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Ainda num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I — f) em que R1 representa R6 representa H, R2 representa um ou mais de H ou halogéneo; R3 representa R6 representa H, R4 representa um ou mais de H ou halogéneo; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos que se seguem são exemplos de acordo com a presente invenção: 5-bromo-l'-(lH-indol-3-ilcarbonil)espiro[indole-3, 4'-pipe-ridin]-2(1H)-ona; e 5-bromo-l'-[(6-cloro-lH-indol-3- il)carbonil]espiro[indole-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona.
Num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-g): 58
em que R1 representa H, ou representa alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou representa sulfonilarilo, ou representa -(CH2)m-Ra, em que Ra representa: ORi, CN, NRiRii,
cicloalquilo C3-6, heterocicloaalquilo com 3 a 6 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representa - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi C1-6, NR1R11 heterocicloaalquilo com 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B R2 representa um ou mais de H, halogéneo, alquilo C1-6,· R3 representa H, ou representa alquilo C1-6; ou representa -(CO)-R°, em que Rc representa: alquilo C1-6, - (CH2)n-NRiRii, R4 representa um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi C1-6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 podem formar 59 uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; B representa halogéneo, CN, alquilo Cl-6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Cl-6 r alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci_6, cicloalquilo C3_6, -C(0)0 -alquilo Ci_6, - (CR11;LR;LV) n-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi Ci-6; R1 e R11 representam H, alquilo Ci-6, (alquilo Ci-ô) -NR111R1V, - (CO) O-alquilo Ci-6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, ou OH; R111 e R1V representam hidrogénio ou alquilo Ci-e; m representa 1 a 6; η n representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Ainda num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-g) em que R1 representa H ou -(CH2)m-Ra, em que Ra representa arilo; R2 representa um ou mais de H ou halogéneo; R3 representa H, ou representa alquilo Ci_6; R4 representa H; R6 representa H; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 60
Os compostos que se seguem são exemplos de acordo com a presente invenção: (SS,RR)-1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3',5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; (RS,SR)-1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3',5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; (RS,SR)-1'-[(lbenzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3',5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; e (lr,3'R,5'S)-l'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3- il)carbonil]-3',5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'- piperidin]-3-ona.
Num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-h):
em que
R1 representa H
ou representa alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou representa sulfonilarilo, ou representa -(CH2)m-Ra, em que Ra representa: OR1, CN, NR^R11, 61
cicloalquilo C3-6, heterocicloaalquilo com 3 a 6 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representa - (CH2) n_ (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi Ci_6, NFÚR11, heterocicloaalquilo com 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B R2 representa um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci-6/ R3 representa H, ou representa alquilo C1-6; ou representa - (CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo C1-6, - (CH2)n-NRiRii R4 representa um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi C1-6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R8 representa hidrogénio ou alquilo Ci_6; X representa CH2 ou C=0; B representa halogéneo, CN, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo C1-6, - (CR111R1V) η-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi C1-6; R1 e R11 representam H, alquilo C1-6, (alquilo Ci-δ) - NRX11R1V, - (CO)-alquilo C1-6/ -S (0) 2_alquilo C1-6, ou OH; R111 e R1V representam hidrogénio ou alquilo C1-6; m representa 1 a 6; 62 n Representa Ο a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Ainda num certo enquadramento, os compostos da presente invenção são os compostos de fórmula (I-h) em que R1 representa H, ou representa - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa NR1R11; R2 representa um ou mais de H ou halogéneo; R3 representa H, R4 representa H; R8 representa hidrogénio ou alquilo Ci-ε; X representa CH2 ou C=0; R1 e R11 representam hidrogénio ou alquilo C1-6; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos que se seguem são exemplos de acordo com a presente invenção: 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[isoindole-1,4-piperidin]-3(2H)-ona; 1'- [ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-2-metil-2,3-di-hidro-espiro[isoindole-1,4'-piperidina]; 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-2,3-di-hidroespiro-[isoindole-1,4'-piperidina]; e 2-{6-cloro-3-[(3-oxo-2,3-di-hidro-lH-espiro[isoindole-1,4'-piperidin-1'-il)carbonil] -lH-indol-l-il}-N-metilacetamida. A presente invenção também engloba os compostos de fórmulas (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) 63 ou (I-h) para uma utilização na prevenção ou no tratamento de dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, sindroma nefrótico, distúrbio compulsivo-obsessivo, distúrbios depressivos e ansiedade. A presente invenção também engloba as composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmulas (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) ou (I-h), compsições essas que são úteis contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, sindroma nefrótico, distúrbio compulsivo-obsessivo, distúrbios depressivos e ansiedade. A presente invenção também engloba a utilização de um composto de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c) , (I-d), (I-e), (I-f) , (I-g) ou (I-h) para a preparação de um medicamento que é útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, sindroma nefrótico, distúrbio compulsivo-obsessivo, distúrbios depressivos e ansiedade.
Num certo enquadramento, os compostos da presente invenção podem ser produzidos de acordo com um processo que compreende a etapa de reacção de um composto de fórmula (II):
HO
64 com um composto de fórmula A-H de modo a obter-se um composto de fórmula (I), na qual A, R1, R2 e R3 têm os significados definidos aqui antes.
Num outro enquadramento, os compostos da presente invenção podem ser produzidos de acordo com um processo que compreende a etapa de reacção de um composto de fórmula (III) :
A
com um composto electrófilo de fórmula R1-Y de modo a obter-se um composto de fórmula (I), na qual R1, R2 e R3 têm os significados definidos aqui antes e Y representa halogéneo, preferencialmente Br ou Cl.
Ainda noutro enquadramento, os compostos da presente invenção podem ser fabricados de acordo com um processo que compreende a etapa de reacção de um composto de fórmula (IV):
rv 65 de modo a obter-se um com uma amina de fórmula ΗΝΚ1]^11 composto de fórmula (I), na qual R1, R2, R3, R1 e R11 têm os significados definidos aqui antes. A preparação dos compostos da presente invenção de fórmulas (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) ou (I-h) está descrita com mais detalhe nos esquemas gerais A, B e C, em que R1, R2, R3 e A têm os significados definidos aqui antes.
Esquema geral A
Esquema geral A
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por via de um acoplamento de uma amida entre um ácido indole-3-carboxílico (II) e uma espiropiperidina (A-H). Os ácidos indole-3-carboxilicos (II) ou estão disponíveis comercialmente ou são facilmente preparados utilizando um processo descrito em J. Med. Chem. 1991, 34, 140. Alternativamente, podem ser preparados seguindo o esquema geral D como se descreve aqui a seguir. Os derivados de espiropiperidina A-H ou estão disponíveis comercialmente ou são facilmente preparados utilizando materiais iniciais disponíveis comercialmente e processos convencionais. As espiropiperidi-nas A-H, do grupo (h), podem ser preparadas como se descreve no esquema geral E. O esquema geral A está ilustrado a seguir com o esquema geral e o processo I, ao qual se referem, por exemplo, os exemplos 1 a 24, 34, 39-43, 66-70, 77-80 e 123- 126. 66
Esquema geral B
l) M&H.DMF 2} K~~Y ór cuzCk r!—:b<oh}2
Esquema '
Os compostos de fórmula (I) com R1 diferente de H podem ser preparados por N-desprotonação de um derivado de índole (III) (um composto de fórmula (I) na qual R1 representa H) seguido do tratamento com um reagente electrofílico R^Y (em que Y representa um grupo eliminável) que está disponível comercialmente ou que é facilmente preparado de acordo com processos bem conhecidos na técnica e utilizando materiais iniciais disponíveis comercialmente. Alternativamente, os compostos (I) podem ser preparados por acoplamento de um derivado de índole (III) com um ácido borónico R1-B(OH)2 utilizando um catalisador de metal de transição tal como Cu(0Ac)2 na presença de piridina, peneiros moleculares e ar em diclorometano. Os derivados (III) preparam-se utilizando o processo descrito no esquema geral A. 0 esquema geral B é a seguir melhor ilustrado com os esquemas gerais e os processos II e III aos quais se referem, por exemplo, os exemplos 46 a 65, 81 a 87, 93-103, 133-136, 142-144, 150-154, 161-168, 170, 172-175, 180, 182, 183, 188-193, 195-197, 201-203, 220, 224, 228-247, 253-260, 263, 266, e 267, assim como os esquemas gerais e os processos V (por exemplo, os exemplos 104-115,117, 204-212), VI (por exemplo, os exemplos 155-157, 222, 223, 225, 226), VII (por exemplo, os exemplos 88-92, 128-132, 137-141, 145-149, 158, 214-218, 221) e VIII. 67
Esquema geral C
Esquema geral C
Os compostos de fórmula (I) nos quais R3 representa uma amida (-CONR1R11) podem ser preparados por via de um acoplamento de uma amida entre um ácido indole-2-carboxílico (IV) e uma amina NR1R11. Os derivados de ácido indole-2-carboxílico (IV) são facilmente preparados utilizando produtos iniciais disponíveis comercialmente e processos convencionais. 0 esquema geral C é aqui ilustrado a seguir com o esquema geral e processo IV ao qual se referem, por exemplo, os exemplos 24 a 33 de ref.
Esquema geral D
68
Esquema geral D 0 tratamento de um derivado de indole (Va) com anidrido trifluoroacético em DMF origina produtos intermédios (VI) que pode ser hidrolisado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio para se obter o derivado de indole e ácido 3-carboxílico (lia). Alternativamente, (VI) pode reagir com um reagente electrofilico í^-Y para se obter (VII), que se converte então no correspondente derivado de ácido carboxilico (Ilb) com NaH/tbO em DMF (ver J. Org Chem., 1993, 10, 2862). O produto intermédio (VII) pode obter-se, alternativamente por tratamento de um derivado de indole (Vb) com anidrido trifluoroacético em DMF, diclorometano ou 1,2-dicloroetano. Pode ser vantajosa a adição de uma base apropriada.
Esquema geral E
3. l-CMoro-MN,2-innií-tiipfopcnii·· iiia , CHjClj 4. NaN-j, DMF 1.4MHCI, rcftoto 2.2 M NíiOH i í Íío vjj (βοο,ο
í. SMe,, THF, 2. MeOH, refluxo 3. HCi, MeOH 4. HaOH ϊ-ÍCl,
xvr
Esquema geral E A ciclização de um derivado de bromofenilacetonitrilo (VIII) origina um derivado de 4-bromoaril-2-cianopiperidina (IX) . 0 grupo ciano transforma-se num grupo azidocarbonilo
utilizando transformações de grupos funcionais padrão para originar um composto de fórmula (X) . Após aquecimento em tolueno uma azida (X) sofre um rearranjo de Curtius. Aproveita-se o isocianato intermédio impuro para formar uma lactama de fórmula (XI) após a permuta de bromo-litio utilizando terc-butil-litio a -100 °C. A desprotecção de N origina a aspiropiperidina (XII). Alternativamente, a lactama (XI) pode ser N-alquilada para se obter a lactama (XV) . Reduzem-se ambas as lactamas (XI) e (XV), utilizando condições padronizadas para se obter, respectivamente, as espiropiperidinas (XIV) e (XVI) após desprotecção de N.
Os processos gerais I a VIII que se seguem pretendem dar exemplos da preparação dos compostos da presente invenção de acordo com os esquemas gerais A a C. O processo geral I que se segue é um exemplo da preparação dos compostos da presente invenção de acordo com o esquema geral A.
Processo geral I HO,
R
Processo geral I - acoplamento de amida: 70 A uma solução agitada de um derivado de ácido indole-3-carboxílico (1 mmole) em 10 ml de CH2CI2 adicionou-se (1,3 mmole) EDC, (1,3 mmole) HOBt, (1,3 mmole) Et3N e (1 mmole) do derivado de amina. Agitou-se a mistura durante a noite à TA e depois verteu-se em água e extraiu-se com CH2CI2. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04 e concentrou-se in vacuo. A cromatografia rápida e a CLAR preparativa originaram o composto do titulo.
Os processos gerais II e III que se seguem são exemplos da preparação dos compostos da presente invenção de acordo com o esquema geral B.
Processo geral II A uma solução agitada de 30 mg (0,09 mmole) de 1' — [ (2 — metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pi-peridina] (cuja preparação já foi descrita no exemplo 43) em 3 ml de DMF, adicionou-se 4 mg (0,10 mmole) de NaH (60 % em óleo) . Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se um reagente electrofilico R^Y (0,15 mmole). Agitou-se a mistura durante mais 18 horas e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04 e concentrou-se in vacuo. A purificação por CLAR preparativa originou os derivados correspondentes. 71
,0 Processo geral III
O H Cr ^ ff R
Processo geral III: A uma solução agitada de 20 mg (0,054 mmole) de 1' — [ (6 — cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro-[l-benzofuran-3,4'-pipe-ridina] (cuja preparação já foi descrita no exemplo 77) em 3 ml de DMF, adicionou-se 8,8 mg (0,11 mmole) de NaH (60 % em óleo). Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se o reagente electrofilico í^-Y (0,08 mmole). Agitou-se a mistura durante mais 18 horas a 60 °C e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo. A purificação por CLAR preparativa originou os derivados correspondentes. O processo geral IV que se segue é um exemplo da preparação dos compostos da presente invenção de acordo com o esquema geral C:
Processo geral IV
O
Processo geral IV: 72 A uma solução agitada de ácido 6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-1'H;3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina]l'-il)-carbo-nil]-lH-indole-2-carboxílico (1 mmole) (cuja preparação já foi descrita no exemplo 24d) em 10 ml de CH2CI2, adicionou-se 1,3 mmole de EDC, 1,3 mmole) de HOBt, 1,3 mmole de Et3N e (1 mmole) do derivado de amina (em que R1 e R11 têm os significados definidos aqui antes). Agitou-se a mistura durante a noite à TA e depois verteu-se em água e extraiu-se com CH2CI2. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4 e concentrou-se in vácuo. A cromatografia rápida e a CLAR preparativa originaram o composto do titulo.
Os processos gerais V a VIII que se seguem são exemplos da preparação dos compostos da presente invenção de acordo com o esquema geral B:
Processo geral V
Processo geral V: A uma solução agitada de um derivado de indole (III) (0,079 mmole) em 2 ml de DMF adicionou-se NaH (0,10 mmole, a 60 % em óleo) . Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se um reagente electrofilico R1-! (0,15 mmole). Agitou-se a mistura durante mais 18 horas e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04 e concentrou-se 73 in vacuo. A purificação por CLAR preparativa originou os derivados correspondentes.
Processo geral VI
Processo geral VI - acoplamento de arilo: A uma solução do indole em diclorometano adicionou-se Cu(0Ac)2 anidro (2 eq) , ácido borónico (3 eq) e piridina (4 eq) , e agitou-se a mistura reaccional 16h à temperatura ambiente na presença de um peneiro molecular de 0,4 nm numa atmosfera de ar livre. A filtração através de decalite, a lavagem com diclorometano e a concentração originou o produto impuro que foi purificado por cromatografia em gel de silica (hexano/acetato de etilo) para se obter o produto desejado.
Processos gerais VII e VIII
Processo geral VII - acilação:
Tratou-se uma solução de indole em DMF anidro com hidreto de sódio (1,05 eq) e agitou-se durante 15 min à temperatura ambiente, depois tratou-se com ácido clorídrico (1,1 eq) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A purificação por CLAR preparativa originou os produtos desej ados. 74
Processo geral VIII - sulfonilação:
Tratou-se uma solução de índole em DMF anidro com hidreto de sódio (1,05 eq) e agitou-se durante 15 min à temperatura ambiente, depois tratou-se com cloreto de sulfonilo (1,1 eq) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2h. A purificação por CLAR preparativa originou os produtos desejados.
Resultados- Actividade de Via Material & Processo:
Clonou-se o receptor de Via humano por RCP-TI a partir de ARN de fígado humano. A sequência de codificação foi sub-clonada num vector de expressão depois da sequenciação para confirmar a identidade da sequência ampliada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da presente invenção com a ligação do receptor de Via, realizaram estudos. Prepararam-se membranas de células a partir de células HEK293 transfectadas transientemente com o vector de expressão e fez-se crescer em fermentadores de 20 litros com o protocolo que se segue.
Fez-se uma nova suspensão de 50 g de células em 30 ml de tampão de lise recentemente preparado (HEPES 50mM, EDTA 1 mM, MgCl2 10mM ajustado para pH= 7,4 + cocktail completo de inibidor de protease (Roche Diagnostics)). Homogeneizou-se com Polytron durante 1 min e tratou-se com ultra-sons em gelo durante 2x2 minutos com uma intensidade de 80 % (aparelho de ultra-sons da Vibracell). Centrifuga-se a preparação 20 min a 500 g a 4°C, retiram-se os grânulos e centrifuga-se o sobrenadante 1 hora a 43.000 g a 4 °C (19.000 rpm). Faz-se uma nova suspensão dos grânulos em 12,5 ml de tampão de lise + 12, 5ml de sacarose a 20 % e homogeneizou-se utilizando um Polytron durante 1-2 min. Determina-se a concentração de proteína pelo processo de Bradford e armazenaram-se aliquotas 75 a -80 °C até à sua utilização. Para os estudos de ligação, misturam-se 60 mg de pérolas de silicato de itrio SPA (Amersham) com uma alíquota de membrana em tampão de ligação (Tris 50 mM, NaCl 120 mM, KC1 5 mM, CaCl2 2 mM, MgCl2 10 mM) durante 15 minutos e misturou-se. Adicionou-se então 50ul da mistura de pérola/membrana a cada uma das cavidades de uma placa de 96 cavidades, seguido de 50ul de 3H-Vasopressina 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para a medição da ligação total, adiciona-se 100 ul de tampão de ligação às respectivas cavidades, para ligação não especifica 100 ul de vasopressina fria 8,4 mM e 100 ul para o composto de ensaio numa série de diluições de cada composto em DMSO a 2 %. Faz-se a incubação da placa 1 h à temperatura ambiente, centrifugou-se 1 min a 1000 g e contou-se num Top-Count da Packard. Subtraem-se as contagens de ligação não especificas de cada cavidade e normalizam-se os dados com o conjunto de ligação especifica máxima a 100 o "o ♦ Para calcular uma Cl 50 aj ustou- -se a curva utilizando um modelo de regressão não linear (XLfit) e calcula-se o Ki utilizando a equação de
Cheng-Prussoff.
Exemplo Ki (nM) Exemplo Ki (nM) Exemplo Ki (nM) 1 6, 8 113 1,1 207 1,1 2 16,2 114 1,3 208 2,6 3 10,1 115 10,4 209 1,0 5 8,2 116 1,7 210 1,0 6 19,7 117 1,2 211 0, 8 8 27,2 119 24,0 212 1,2 9 9,7 120 2,7 213 3, 3 10 12,7 122 5,2 214 5,1 11 11,2 126 3, 0 215 8, 6 12 3,4 127 3, 0 216 3, 5 13 9,5 130 11,1 217 5, 8 14 11,2 133 0, 9 218 25,1 15 14,8 134 1,0 219 1,2 16 4,4 135 1,8 220 1,0 19 6, 8 136 3, 0 222 4,0 20 15,8 142 0, 6 223 2,5 76 23 11,0 143 1,0 224 1,3 24 33,1 144 2,0 227 3, 8 25 20,4 150 3, 8 228 1,5 26 39,4 151 4,8 229 1, 6 29 10,1 152 4,4 230 1,7 30 5, 8 153 1,0 231 1, 6 31 12,2 154 1,3 232 5, 0 32 27,5 155 5, 0 234 1,8 33 10,8 157 39,8 235 1,4 34 2,1 158 38,7 236 1,7 35 2,5 159 7, 6 237 4,0 37 6, 3 160 5, 0 238 1, 9 39 1,8 161 2,2 239 2,3 40 2, 9 162 65,3 240 2,0 43 11,0 163 15,3 241 1,5 44 11,0 164 2,9 242 2,2 45 9,5 165 4,3 243 1,4 4 6 0, 8 16 6 2,4 244 2,6 47 0, 5 167 3, 0 245 1,7 48 2, 6 168 2,4 246 1, 9 49 2,4 169 1,5 247 2,3 50 10, 6 170 2,2 248 1,5 51 5, 9 171 2,7 249 2,4 52 2,1 172 3, 0 250 4,1 53 1,7 173 2,3 251 2,1 54 2,5 174 2,6 252 2,3 55 7,9 175 2,5 253 7,7 58 12,3 176 14, 8 254 1,9 68 6, 9 177 6, 9 255 1,4 69 4,3 179 3,1 256 2,4 71 5, 6 180 1,5 257 3,1 72 2, 9 182 4,0 258 3,7 76 1,7 183 5,2 259 2,6 77 15,8 184 3,4 260 2,8 80 7,4 185 2,2 261 1,7 81 5, 0 186 2,9 262 4,3 82 12,9 187 3, 6 263 1,7 84 3, 6 188 1,6 264 1,8 85 10,2 189 1,7 265 1,4 86 13,2 190 2,6 266 2,7 87 3, 5 191 2,8 267 1,4 93 13,8 192 2,4 268 0,07 94 4,1 193 2,1 269 1,0 99 5,7 194 15, 1 270 1,3 77 100 3,4 195 2,1 271 1,5 101 27,9 196 1,4 272 1,3 102 25,1 197 3,0 273 1,1 104 1,3 198 3,3 274 25, 1 105 2,3 199 3,3 275 15, 7 106 0,4 200 5,8 276 12, 0 107 1,3 201 4,6 277 5,2 108 6,2 202 4,3 280 67, 6 109 1,1 203 11,7 281 19,1 110 0, 8 204 1,1 283 63, 1 111 2,4 205 1,0 284 138,0 112 2,0 206 0,5
Os compostos de fórmula (I) assim como os seus sais de adição de ácido utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração, contudo, pode também ser efectuada rectalmente, por exemplo, sob a forma de supositórios ou parentéricamente, por exemplo sob a forma de soluções para injecção.
Os compostos de fórmula I e os seus sais de adição de ácido utilizáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser tratados com excipientes inorgânicos ou orgânicos, inertes sob o ponto de vista farmacêutico, para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Pode-se utilizar como excipientes, lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais, etc., por exemplo, para comprimidos, drageias e cápsulas de gelatina dura.
Os excipientes apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, 78 polióis semi-sólidos e líquidos, etc. Os excipientes apropriados para o fabrico de soluções e xaropes são, por exemplo, água, poliois, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.
Os excipientes apropriados para soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.
Os excipientes apropriados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líquidos, etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes de molhagem, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para fazer variar a pressão osmótica, tampões, agentes para alterar o sabor ou antioxidantes. Podem também conter ainda outras substâncias válidas sob o ponto de vista terapêutico. A dose pode variar dentro de amplos limites e será obviamente ajustada às necessidades individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, pode ser apropriada uma dose diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral (I), embora o limite superior possa ser excedido quando necessário.
Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção sem a limitarem. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo A: 79
Os comprimidos com a composição que se segue são fabricados da forma usual: mg/comprimido
Substância activa 5 Lactose 45 Amido de milho 15 Celulose microcristalina 34 Estearato de magnésio 1 Peso do comprimido 100 Exemplo B: Fabricam-se cápsulas com a composição que se segue: mg/cápsula Substância activa 10 Lactose 155 Amido de milho 30 Talco 5 Peso da cápsula cheia 100 Primeiro mistura-se, num misturador, a substância activa, lactose e amido de milho e depois colocou-se numa máquina de moagem. Volta a colocar- se a mistura no misturador, adiciona-se-lhe talco e mistura-se cuidadosamente. Com a máquina enchem-se cápsulas de gelatina dura com a mistura.
Exemplo C
Fabricam-se supositórios com a composição que se segue: mg/sup.
Substância activa 15
Massa do supositório 1285 1300
Total 80
Funde-se a massa de supositórios num recipiente de vidro ou de aço, mistura-se cuidadosamente e arrefece-se para 45 °C. Depois, adiciona-se a substância activa sob a forma de um pó fino e agita-se até estar completamente dispersa. Verte-se a mistura em moldes de supositórios de dimensão apropriada, deixa-se arrefecer; retiram-se então os supositórios dos moldes e embalam-se individualmente em papel de cera ou folha de metal.
EXEMPLOS
Exemplos de compostos de fórmula (I-a)
Exemplo 1 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[indeno-1,4-piperidina]
O
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro[indeno-1,4'-piperidina] descrito em J. Med. Chem., 1992, 35, 2033, = Ácido: Ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxilico (cuja preparação é aqui descrita a seguir), 81 ES-MS m/e (%): 433,5 [M+H]+. Ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico A uma solução agitada de 0,50 g (3,10 mmole) de ácido 2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito em J.Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123) em (5 ml) de SMF adicionou-se 0,27 g (6,75 mmole) de NaH (a 60 % em óleo). Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se 0,39 ml (3,28 mmole) de brometo de benzilo. Agitou-se a mistura durante mais uma hora e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo. A cristalização em Et2<0 originou ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico
Exemplo 2 1'-[(l-Benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-2,3-di-hidro-espiro[indeno-1,4'-piperidina]
O
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'-piperidina] preparada como descrito em J. Med. Chem., 1992, 35, 2033, 82 = Ácido: Ácido l-Benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1), ES-MS m/e (%) : 435, 5 (M+H+) .
Exemplo 3 1'—[(l-benzil-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[indeno-1,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro[indeno-1,4'-piperidina] preparada como descrito em J. Med. Chem., 1992, 35, 2033, = Ácido: Ácido l-Benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (cuja preparação é aqui descrita a seguir), ES-EM m/e (%): 419,4 (M+H+) . Ácido l-benzil-lH-indole-3-carboxilico A uma solução agitada de 0,50 g (3,10 mmole) de ácido lH-indole-3-carboxilico em 5 ml de DMF adicionou-se 0,27 g (6,75 mmole) de NaH (a 60 % em óleo). Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se 0,39 ml (3,28 mmole) de brometo de benzilo. Agitou-se a mistura durante mais uma hora e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de 83 etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4 e concentrou-se in vácuo. A cristalização em Et20 originou 0,61 g (78 %) de ácido l-benzyl-lH-indole-3-carboxilico sob a forma de um sólido branco. ESI-EM m/e (%) : 250 (M-H+) .
Exemplo 4 1'-[(2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[indeno-1,4'-pipe-ridina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro[indeno-1,4'-piperidina] preparada como descrito em J. Med. Chem., 1992, 35, 2033, = Ácido: Ácido 2-metil-lH-indole-3-carboxilico preparado como descrito em J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123, 25 ES-EM m/e (%) : 343,2. (M+H+) .
Exemplo 5 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[indeno-1,4'-piperidina]
84
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro[indeno-1,4'-piperidina] preparada como descrito em J. Med. Chem., 1992, 35, 2033, = Ácido: Ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxílico (cuja preparação é aqui descrita a seguir), ES-EM m/e (%): 363,4 (M+H+) . Ácido 6-cloro-lH-índole-3-carboxílico
Utilizando um processo descrito em in J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 7,0 g (0,046 mmole) de 6-cloro-lH-indole preparou-se 5,80 g (64 %) de ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxílico sob a forma de um sólido castanho claro. ES-EM m/e (%) : 194 (M-H+) .
Exemplo 6 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-2,3-di-hidroespiro-[indeno-1, 4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'-piperidina] preparada como descrito em J. Med. Chem., 1992, 35, 2033, = Ácido: Ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 5), ES-MS m/e (%) : 365, 4 (M+H+) . 85
Exemplos de composto de fórmula (I-b)
Exemplo 7 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-1-(metilsulfo-nil)-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 1-(metilsulfonil)-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'- piperidina] preparada como descrito em Tetrahedron, 1997, 53, 10983, = Ácido: ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxilico (descrito no exemplo 1), ES-EM m/e (%) : 514,6 (M+H+) .
Exemplo 8 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di-hidroespiro-[in-deno-3,4'-piperidina]
86
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] preparada como descrito em Tetrahedron, 2004, 60, 4875-4878, = Ácido: Ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 5), ES-MS m/e (%) : 366, 4 (M+H+) .
Exemplo 9 1'-[(l-Benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di-hidro-espiro-[indeno-3,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] preparada como descrito em Tetrahedron, 2004, 60, 4875-4878, = Ácido: ácido l-Benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1), ES-MS m/e (%) : 436, 6 (M+H+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-c)
Exemplo 10 87 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
O
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito no pedido de patente europeia EP722941, = Ácido: ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1), ES-EM m/e (%) : 485,5 (M+H+) .
Exemplo 11 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-4-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F
O 88
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 4-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito na EP722941, = Ácido: Ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1), ES-EM m/e (%) : 469, 5 (M+H+) .
Exemplo 12 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-6-metoxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 6-metoxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3- ona preparada como descrito na EP722941, = Ácido: Ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxilico (descrito no exemplo 1), ES-MS m/e (%) : 481,4 (M+H+) .
Exemplo 13 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-5-metoxi-3H-es-piro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona 89
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 5-metoxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito na EP722941, = Ácido: Ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1), ES-EM m/e (%) : 481,6 (M+H+) .
Exemplo 14 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-7-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 7-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito aqui a seguir), = Ácido: ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1), ES-MS m/e (%) : 485,5 (M+H+) . 7-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-l,41-piperidin]-3-ona 90
Seguindo o processo geral descrito em J. Org. Chem. 1976, 41, 2628, a partir de ácido 2-bromo-3-cloro-benzóico (cuja preparação está descrita em J.Org.Chem. 203, 68, 2030) e l-benzil-piperidin-4-ona preparou-se 7-cloro-3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidin]-3-ona, após desbenzilação (Pd/C, H-2, MeOH/HCl) , sob a forma de um sólido branco. ES-EM: m/e (%) : 238,7 (M+H+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-q)
Exemplo 15 (SS,RR)-1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3',5' -dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: (SS,RR)-3',5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'- piperidin]-3-ona preparada como descrito na W09929696, = Ácido: ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1), ES-MS m/e (%): 479, 6 (M+H+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-c)
Exemplo 16 91 1 ' -[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
O
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 5), ES-MS m/e (%) : 381,4 (M+H+) .
Exemplo 17 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-6-metoxi-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
O
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 6-metoxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito na EP722941, = Ácido: ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxilico (descrito no exemplo 5), ES-MS m/e (%) : 411,4 (M+H+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-g) 92
Exemplo 18 (RS,SR)-1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3', 5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: (lr,3 ' R, 5 ' S)-3',5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran- 1,4 '-piperidin]-3-ona preparada como descrito na WO 9929696, = Ácido: ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 5), ES-EM m/e (%) : 409, 4 (M+H+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-c)
Exemplo 19 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: 93 = Amina: 5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito na W02001014, = Ácido: ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxilico (descrito no exemplo 5), ES-MS m/e (%) : 399, 4 (M+H+) .
Exemplo 20 6-cloro-l'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona;
O
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 6-metoxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito na EP722941, = Ácido: ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 88) , ES-EM m/e (%) : 415,3 (M+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-g)
Exemplo 21 (RS,SR)-1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3' , 5' -dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
94
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: (lr,3 ' R, 5'S)-3',5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran- 1,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito na W09929696, = Ácido: ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1), ES-EM m/e (%) : 479, 6 (M+H+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-c)
Exemplo 22 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxilico (descrito no exemplo 1), ES-MS m/e (%) : 451,6 (M+H+) .
Exemplo 23 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona 95
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito na W02001014, Ácido: ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1), ES-MS m/e (%) : 469, 6 (M+H+) . Exemplo 24 1' — [ (6-cloro-2-[ (4-metilpiperidin-l-il)carbonil]-lH-indol-3-il}carbonil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Cl
N
a) Éster etílico do ácido 6-cloro-3-formil-lH-indole-2-carboxílico 96 A uma solução agitada de 2,36 g (0,011 mmole) éster etílico do ácido 6-cloro-lH-indole-2-carboxílico em 20 ml de DMF adicionou-se 1,08 ml (0,012 mmole) de oxicloreto fosforoso à TA. Aqueceu-se a solução a 60 durante 2 horas, depois arrefeceu-se até à TA e verteu-se em água. Ajustou-se o pH para 7 por meio da adição cuidadosa de NaOH aq. 2N. Recolheu-se o precipitado castanho resultante por filtração e secou-se durante a noite num forno de vácuo (50°C). Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido castanho claro, 2,05 g (77 %) . b) Éster 2-etílico do ácido 6-cloro-lH-indole-2,3- carboxilico A uma solução de 0,104 g (0,413 mmole) de éster etílico do ácido 6-cloro-3-formil-lH-indole-2-carboxílico numa mistura de terc-butanol (10 ml) e H20 (5 ml), adicionou-se 2-metil-2-buteno (2 ml) seguido de uma solução de NaC102 (0,344 g, 3,80 mmole) e NaH2P04 (0,399 g, 2,90 mmole) em água (2 ml). Agitou-se a mistura à TA durante a noite Eliminaram-se os dissolventes orgânicos e depois diluiu-se a solução aquosa com água e lavou-se duas vezes com hexano. Ajustou-se o pH da fase aquosa para 3 por meio da adição de HC1 IN e extraiu-se 0 produto com EtOAc. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo para se obter 15 mg (14 %) de éster 2-etílico do ácido 6-cloro-lH-indole-2,3- dicarboxílico sob a forma de um sólido amarelo claro. c) Éster_6-cloro-3- [ (5-fluoro-3-oxoespiro [isobenzofuran- 1 (3H),4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-etílico do ácido 1H-indole-2-carboxílico
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: 97 = Amina: 5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito na W0200101437 = Ácido: Éster etílico do ácido 6-cloro-lH-indole-2,3-carboxílico (cuja preparação é aqui descrita a seguir), d) Ácido 6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzo-furan-1,41-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxílico A uma solução de 1,89 g (4,02 mmole) de éster 6-cloro-3-[ (5-fluoro-3-oxoespiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-etílico do ácido lH-indole-2-carboxílico, adicionou-se uma solução aquosa de LiOH (7,8 ml, 1M). Agitou-se a suspensão branca resultante a 80 durante a noite, arrefeceu-se até à TA e depois verteu-se em 500 ml de HC1 aq. (IN) . Extraiu-se o produto 3 vezes com 500 ml de CH2CI2, e secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e concentrou-se in vacuo para se obter 1,42 g (72,%) de ácido 6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2- benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxílico sob a forma de um sólido branco. e) 11 -[(6-cloro-2-[(4-metilpiperidin-l-il)carbonil]-lH-indol-3-il}carbonil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral IV aqui descrito antes: = Amina: 4-metil-piperidina disponível comercialmente, = Ácido: Ácido 6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-car-boxílico (descrito na etapa d anterior), ES-EM m/e (%) : 525 (M+H+) . 98
Exemplo 25 6-Cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxamida
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral IV aqui descrito antes: = Amina: Hidróxido de amónio disponível comercialmente, = Ácido: Ácido 6-cloro-3-[ (5 — fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxílico (descrito no exemplo 24), ES-EM m/e (%) : 442 (M+H+) .
Exemplo 26 6-cloro-N-[2-(dimetilamino)etil]-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indole-2-carboxamida
99
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral IV aqui descrito antes: = Amina: NI,Nl-dimetil-etano-1,2-diamina, disponível comercialmente = Ácido: Ácido 6-cloro-3-[(5 — fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxílico (descrito no exemplo 24), ES-EM m/e (%) : 513 (M+H+) .
Exemplo 27 1' — {[ (6-Cloro-2-(piperazin-l-il)carbonil]-lH-indol-3-il]-carbonil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral IV aqui descrito antes: = Amina: piperazina, disponível comercialmente = Ácido: Ácido 6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxílico (descrito no exemplo 24), ES-EM m/e (%) : 511 (M+H+) .
Exemplo 28 100 1'—{[(6-Cloro-2-(morfolin-4-il)carbonil]-lH-indol-3-il]-car-bonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral IV aqui descrito antes: = Amina: morfolina, disponível comercialmente = Ácido: Ácido 6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxílico (descrito no exemplo 24), ES-EM m/e (%) : 512 (M+H+) .
Exemplo 29 6-Cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-N,N-dimetil-lH-indole-2-carbo-xamida
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral IV aqui descrito antes: = Amina: dimetilamina, disponível comercialmente 101 = Ácido: Ácido 6-cloro-3-[ (5 — fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxílico (descrito no exemplo 24), ES-EM m/e (%) : 471 (M+H+) .
Exemplo 30 {2 — [ ({6-cloro-3-[ (5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-il}carbonil)-amino]etiljmetilcarbamato de terc-butilo
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral IV aqui descrito antes: = Amina: Éster terc-butilico do ácido (2-amino-etil)-metil-carbâmico disponível comercialmente, = Ácido: Ácido 6-cloro-3-[ (5 — fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxílico (descrito no exemplo 24), ES-EM m/e (%) : 599 (M+H+) .
Exemplo 31 6-cloro-N,N-dietil-3-[ (5 — fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxamida 102
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral IV aqui descrito antes: = Amina: dietilamina, disponível comercialmente = Ácido: Ácido 6-cloro-3-[ (5 — fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxílico (descrito no exemplo 24), ES-EM m/e (%) : 498 (M+H+) .
Exemplo 32 1'- ({6-Cloro-2-[ (4-metilpiperazin-l-il)carbonil]-lH-indol-3-i1}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral IV aqui descrito antes: = Amina: 1-metil-piperidina disponível comercialmente, 103 = Ácido: Ácido 6-cloro-3-[ (5 — fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxílico (descrito no exemplo 24), ES-EM m/e (%) : 524 (M+H+) .
Exemplo 33 1' — { [ (6-Cloro-2 - (piperazin-l-il)carbonil)-lH-indol-3-il]-carbonil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral IV aqui descrito antes: = Amina: piperidina, disponível comercialmente, = Ácido: Ácido 6-cloro-3-[ (5 — fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxilico (descrito no exemplo 24), ES-EM m/e (%) : 510 (M+H+) .
Exemplo 34 1'-[(l-Benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-7H-espiro-[furo[3,4-f][1,3]benzodioxol-5,4'-piperidin]-7-ona 104
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 7H-espiro[furo[3,4-f][ 1,3]benzodioxole-5,4'-piperi-din]-7-ona preparada como descrito na DE2458176A1, = Ácido: ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1), ES-MS m/e (%) : 495 (M+H+) .
Exemplo 35 3-{6-cloro-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pipe-ridin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}propanonitrilo
A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmole) de 1' — [(6 — cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pi-peridina]-3-ona (cuja preparação já foi descrita no exemplo 105 16) em 5 ml de DMF, adicionou-se 11,5 mg (0,28 mmole) de NaH (60 % em óleo) . Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se 35 mg (0,26 mmole) de 3-bromo-propionitrilo. Agitou-se a mistura durante mais uma hora e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04 e concentrou-se in vácuo. A cromatografia rápida (CH2CÍ2/MeOH, 99:1; Si02) originou 48 mg (29 %) de 3-{6-cloro-3-[(3-oxo- 1'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}propanonitrilo sob a forma de um sólido amarelo claro. ES-EM m/e (%) : 434 (M+H+) .
Exemplo 36 4-{6-cloro-3-[(3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1' -il)carbonil]-lH-indole-l-il[butanonitrilo
O
A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmole) de 1' — [(6 — cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pi-peridina]-3-ona (cuja preparação já foi descrita no exemplo 16) em 5 ml de DMF, adicionou-se 11,5 mg (0,28 mmole) de NaH 106 (60 % em óleo) . Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se 37 mg (0,26 mmole) de 4-bromo-butironitrilo. Agitou-se a mistura durante a noite e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04 e concentrou-se in vacuo. A cromatograf ia rápida (CH2Cl2/MeOH, 99:1; SÍO2) originou 69 mg (59%) de 4-{6-cloro-3-[(3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-índole-1-il}-butanonitrilo sob a forma de um sólido amarelo claro. ES-EM m/e (%) : 448 (M+H+) .
Exemplo 37 {6-cloro-3-[(3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-lH-indole-l-iljacetonitrilo
A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmole) de 1'—[(6— cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pi-peridina]-3-ona (cuja preparação já foi descrita no exemplo 16) em 5 ml de DMF, adicionou-se 11,5 mg (0,28 mmole) de NaH (60 % em óleo) . Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se 31 mg (0,26 mmole) de bromo-acetonitrilo. Agitou-se a mistura durante a noite e depois verteu-se em 107 água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04 e concentrou-se in vacuo. A cromatografia rápida (EtOAc/Hx, 1:6; SÍO2) originou 58 mg (34%) de {6-cloro-3-[(3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}acetonitrilo sob a forma de um sólido amarelo claro. ES-EM m/e (%) : 420 (M+H+) .
Exemplo 38 2 - {6-Cloro-3-[(3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1' - il)carbonil]-ΙΗ-indole-l-iljpropanonitrilo
O A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmole) de 1'—[(6— cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pi-peridina]-3-ona (cuja preparação já foi descrita no exemplo 16) em 5 ml de DMF, adicionou-se 11,5 mg (0,28 mmole) de NaH (60 % em óleo) . Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se 35 mg (0,26 mmole) de 2-bromo-propionitrilo. Agitou-se a mistura durante a noite e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram- 108 se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo. A cromatografia rápida (EtOAc/Hx, 2:1; SiCg) originou 54 mg (34%) de 2-{6-cloro-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-índole-1-il}-propanonitrilo sob a forma de um sólido amarelo claro. ES-EM m/e (%) : 434 (M+H+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-d)
Exemplo 39 1'-[ (l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I agui descrito antes: = Amina: espiro [isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1). ES-EM m/e (%) : 437,5 (M+H+) . 109
Exemplo 40 1'-[(l-Benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-6-cloro-3H-espiro- [2-benzofuran-l,4'-piperidina
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] preparada como descrito na W02004004714, = Ácido: Ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxilico (descrito no exemplo 1), ES-MS m/e (%) : 471,3 (M+H+) .
Exemplo 41 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3-fenil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
110
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: 3-fenil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] pré-parada como descrito em J. Med. Chem., 1976, 19, 1315, = Ácido: Ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1), ES-MS m/e (%) : 513,6 (M+H+) .
Exemplo 42 1'-[l-benzil-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro- [2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro [isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada com o descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: ácido l-benzil-5-metoxi-2-metil-lH-indole-3-car- boxílico (disponível comercialmente), ES-MS m/e (%) : 467,4 (M+H+) .
Exemplo 43 1'-[(2-Metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] 111
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro [isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: ácido 2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito em J. Heterocyclic Chem. 1977, 14, 1123), ES-EM m/e (%) : 347,3 (M+H+) .
Exemplo 44 1'-[(l-benzoil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina
112 A uma solução agitada de 40 mg (0,11 mmole) de 1' — [ (2 — metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pi-peridina] (cuja preparação já foi descrita no exemplo 43) em 3 ml de DMF, adicionou-se 5 mg (0,11 mmole) de NaH (60 % em óleo) . Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se 19 mg (0,13 mmole) de cloreto de benzoilo. Agitou-se a mistura durante mais uma hora e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo. A recristalização em Et20 originou 51 mg (98 %) de 1'-[(l-benzoil-2-metil-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-1,4'-piperidina] sob a forma de cristais brancos. ES-EM m/e (%) : 451,3 (M+H+) .
Exemplo 45 1'-{[(2-Metil-l-(fenilsulfonil)lH-indol-3-il)carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
A uma solução agitada de 40 mg (0,11 mmole) de 1' — [ (2 — metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina] (cuja preparação já foi descrita no exemplo 43) em 3 ml de DMF, adicionou-se 5 mg (0,11 mmole) de NaH (60 % em óleo) . Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se 24 mg (0,14 mmole) de cloreto de benzeno- 113 sulfonilo. Agitou-se a mistura durante mais uma hora e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04 e concentrou-se in vacuo. A recristalização em Et20 originou 45 mg (80 %) de 1'-{[(2-metil-l-(fenilsulfonil)-lH-indol-3-il]-carbonil} -3H-es-piro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] sob a forma de cristais brancos. ES-EM m/e (%) : 487,4 (M+H+) .
Exemplo 46 1'—{[1-(Ciclo-hexilmetil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com bromometil-ciclo-hexano como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 443, 5 (M+H+) .
Exemplo 47 1'-{1-[1-(3-Fluorobenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
114
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 1-bromometil-3-fluorobenzeno como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 455,4 (M+H+) .
Exemplo 48 1'-({2-Metil-l-[2-(trifluorometoxi)benzi1]-lH-indol-3-il}car-bonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 1-bromometil-2-trifluorometoxi-benzeno como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 521,4 (M+H+) .
Exemplo 49 1'-{[1-(3,5-dimetilbenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
115
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 1-bromometil-3,5-dimetil-benzeno como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 465,4 (M+H+) .
Exemplo 50 4-{ [2-Metil-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' -il)carbonil]-lH-indole-l-il] metilJbenzoato de metilo
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com éster etilico do ácido 4-bromometil-benzóico como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 495,5 (M+H+) .
Exemplo 51 4-{ [2-metil-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' -il)carbonil]-ΙΗ-indole-l-il]metiljbenzonitrilo
116
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 4- obteve-se o bromometil-benzonitrilo como electrófilo composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 462,4 (M+H+) .
Exemplo 52 1'-{[1-(3,5-Difluorobenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 1-bromometil-3,5-difluoro-benzeno como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 473,4 (M+H+) .
Exemplo 53 1'-{[1-(2-Clorobenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
117
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 1-bromometil-2-clorobenzeno como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 471,3 (M+H+) .
Exemplo 54 1'-{[1-(2-metoxibenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 1-clorometil-2-metoxi-benzeno como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 467,4 (M+H+) .
Exemplo 55 1'-{[1-(4-Metoxibenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[4-benzofuran-l,4'-piperidina]
118
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 1-clorometil-4-metoxi-benzeno como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 467,4 (M+H+) .
Exemplo 56 1 ' -[ (1—{ [2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-metil-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina
α
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 4-clorometil-2-(4-cloro-fenil)-tiazole (comercialmente disponível) como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 554,3 (M+H+) .
Exemplo 57 1 ' -[ (1—{ [2-(4-Clorofenil)-1,3-tiazol-4-il]metil}-2-metil-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Cl 119
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 4-bromometil-2-(4-cloro-fenil)-5-metil-tiazole (cuja preparação foi descrita na W02004020420) como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 568,3 (M+H+) .
Exemplo 58 1'-[(1-{[2-(2-Metoxifenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pi-peridina]
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 4-clorometil-2-(2-metoxi-fenil)-5-metil-oxazole (cuja preparação foi descrita em W0200209208 & W02004031162) como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 548,5 (M+H+) .
Exemplo 59 1'-{[(2-Metil-l-({5-metil-2-[3-(trifluorometil)fenil]-l,3-oxazol-4-il}metil)-lH-indol-3-il)carbonil}-3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidina] 120
com 4-
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, clorometil-5-metil-2-(3-trifluorometil-fenil)-oxazole (cuja preparação foi descrita na W02004031162) como electrófilo, obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 586, 3 (M+H+) .
Exemplo 60 1'-[ (1—{ [2-(2-Fluorofenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina]
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 4-clorometil-2-(2 — fluoro-fenil)-5-metil-oxazole (comercialmente 121 disponível) como electrófilo, obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 536, 4 (M+H+) .
Exemplo 61 1' — [ (1—{ [2-(4-isopropilfenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina]
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 4-clorometil-2-(4-isopropil-fenil)-5-metil-oxazole (cuja preparação foi descrita em W02002092084 & W02004031162) como electrófilo, obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 560,4 (M+H+) .
Exemplo 62 1 ' - [ (1—{ [2-(4-Etilfenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-il]metil}-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidina]
122
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 4-clorometil-2-(4-etil-fenil)-5-metil-oxazole (cuja preparação foi descrita em W02002092084) como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 546, 4 (M+H+) .
Exemplo 63 1'-[(2-metil-l-{[5-metil-2-(2-metilfenil)-1,3-oxazol-4-il]-metil}-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofu-ran-1,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazole (cuja preparação foi descrita na W02004031162) como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 532,3 (M+H+) .
Exemplo 64 1'-{[(2-Metil-1-({5-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-l,3-oxazol-4-il}metil)-lH-indol-3-il)carbonil}-3H-espiro[2-ben-zofuran-1,4'-piperidina] 123
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil) -oxazole (cuja preparação foi descrita no J. Med. Chem. 2000, 43, 995-1010) como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 586, 3 (M+H+) .
Exemplo 65 1'-{[(2-Metil-l-({5-metil-2-[2-(trifluorometil)fenil]-l,3-oxazol-4-il}metil)-lH-indol-3-il)carbonil}-3H-espiro[2-ben-zofuran-1,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral II aqui descrito antes, com 4-clorometil-5-metil-2-(2-trifluorometil-fenil) -oxazole (cuja preparação foi descrita na W02004031162) como electrófilo, 124 obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 586, 5 (M+H+) .
Exemplo 66 1'-[(5-Cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: Ácido 5-cloro-lH-indole-3-carboxílico (comercialmente disponível), ES-MS m/e (%) : 367,1 (M+H+) .
Exemplo 67 1'-[(l-Metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] /
125
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro [isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: Ácido l-metil-lH-indole-3-carboxílico (comercialmente disponível), ES-MS m/e (%) : 347,5 (M+H+) .
Exemplo 68 1'-[(l-Benzil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4' -piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro [isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: ácido l-benzil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 3), ES-EM m/e (%) : 423, 6 (M+H+) .
Exemplo 69 126 1'-[(6-Cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro [isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: Ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxílico (cuja preparação está descrita aqui a seguir), ES-MS m/e (%) : 367,2 (M+H+) . Ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxilico
Utilizando um processo descrito em J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 7,0 g (0,046 imole) de 6-cloro-lH-indole preparou-se 5,80 g (64 %) de ácido 6-cloro-lH-indole-3- carboxílico sob a forma de um sólido castanho claro. ES-EM m/e (%) : 194 (M-H+) .
Exemplo 70 1'-(lH-indol-3-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] 127
Ο Ν Η
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: ácido lH-indole-3-carboxílico (comercialmente disponível), ES-EM m/e (%) : 333,3 (M+H+) .
Exemplo 71 N,N-Dimetil-2-[3-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il]etanamina
A uma solução agitada de 20 mg (0,060 mmole) de 1'—(1H— indol-3-ilcarbonil)-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (cuja preparação já foi descrita no exemplo 70) em 3 ml de 128 DMF, adicionou-se, à TA, 2,9 mg (0,072 mmole) de NaH (60 % em óleo). Agitou-se a mistura durante 20 min. e depois adicionou-se 13 mg (0,072 mmole) de (2-cloro-etil)-dimetil-amina em 1 ml de DMF. Agitou-se a mistura durante mais 5 horas a 50 °C e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04 e concentrou-se in vacuo. A cromatografia rápida (CH2Cl2/MeOH, 8/2) originou 11 mg (48 %) de N,N-dimetil-2-[3-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]etanamina sob a forma de um óleo viscoso. ES-EM m/e (%) : 404,3 (M+H+) .
Exemplo 72 2-metil-l-[3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-2-il]butan-l-ona
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro[isobenzofuran-1(3H) , 4'-piperidina] preparada como descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: ácido 2-(2-metil-butiril)-lH-indole-3-carboxilico (comercialmente disponível) ES-EM m/e (%) : 0,417 (M+H+) . 129
Exemplo 73 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-índole-1-il]propanonitrilo
A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmole) de 1' — [(6 — cloro-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (cuja preparação já foi descrita no exemplo 69) em 5 ml de DMF, adicionou-se 11,5 mg (0,28 mmole) de NaH (60 % em óleo). Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se 35 mg (0,26 mmole) de 2-bromo-propionitrilo. Agitou-se a mistura durante a noite e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo. A cromatografia rápida (EtOAc/Hx, 1:1; SiCç) originou 93 mg (91 %) de 2-[6-cloro-3-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1' -ilcarbonil) -lH-indole-l-il] propanonitrilo sob a forma de um sólido amarelo claro. ES-EM m/e (%) : 420 (M+H+) .
Exemplo 74 3-[6-Cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]propanonitrilo 130
ο J A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmole) de 1' — [(6 — cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-pi-peridina] (cuja preparação já foi descrita no exemplo 69) em 5 ml de DMF, adicionou-se 11,5 mg (0,28 mmole) de NaH (60 % em óleo) . Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se 35 mg (0,26 mmole) de 3-bromo-propionitrilo. Agitou-se a mistura durante dois dias à TA e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo. A cromatografia rápida (EtOAc/Hx, 2:1; SÍO2) originou 105 mg (96 %) de 3-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran- 1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]propanonitrilo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 420 (M+H+) .
Exemplo 75 4-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]propanonitrilo
Ό 131 A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmole) de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pi-peridina] (cuja preparação já foi descrita no exemplo 69) em 5 ml de DMF, adicionou-se 11,5 mg (0,28 mmole) de NaH (60 % em óleo) . Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois adicionou-se 35 mg (0,26 mmole) de 4-bromo-butironitrilo. Agitou-se a mistura durante dois dias à TA e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2SC>4 e concentrou-se in vácuo. A cromatografia rápida (EtOAc/Hx, 2:1; Si02) originou 99 mg (88 %) de 4-[ 6-cloro-3-(1Ή, 3H- espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-1-il]butanonitrilo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 434 (M+H+) .
Exemplo 76 [6-Cloro-3-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil) -ΙΗ-indole-l-il]acetonitrilo
A uma solução agitada de 100 mg (0,26 mmole) de 1' — [(6 — cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pi-peridina] (cuja preparação já foi descrita no exemplo 69) em 5 ml de DMF, adicionou-se 11,5 mg (0,28 mmole) de NaH (60 % em óleo) . Agitou-se a mistura à TA durante 30 min. e depois 132 adicionou-se 35 mg (0,26 mmole) de bromo-acetonitrilo. Agitou-se a mistura durante a noite à TA e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04 e concentrou-se in vacuo. A cromatografia rápida (EtOAc/Hx, 2:1; Si02) originou 43 mg (41 %) de [6-cloro-3-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]acetonitrilo sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 406 (M+H+) .
Exemplos de compostos de fórmula (I-e)
Exemplo 77 1'-[(6-Cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidina], (comercialmente disponível), = Ácido: Ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 5) , ES-MS m/e (%) : 367,4 (M+H+) . 133
Exemplo 78 1'-[(l-Benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[1-benzo-furan-3,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidina], (comercialmente disponível), = Ácido: ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (descrito no exemplo 1), ES-EM m/e (%) : 437, 6 (M+H+) .
Exemplo 79 1'-(lH-indol-3-ilcarbonil]-espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: 134 = Amina: espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidina], (comercialmente disponível), = Ácido: Ácido lH-indole-3-carboxilico (comercialmente disponível) , ES-EM m/e (%) : 333,4 (M+H+) .
Exemplo 80 1'- [ ( 6-Cloro-5-fluoro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[l-benzofuran-3, 4'-piperidina]
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidina] , (comercialmente disponível), = Ácido: Ácido 6-cloro-5-fluoro-lH-indole-3-carboxilico (cuja preparação é aqui descrita a seguir), ES-MS m/e (%) : 385, 1 (M+H+) . a) 6-Cloro-5-fluoro-lH-indole:
No seguimento do processo descrito em W09747598, a partir de 6-cloro-5-fluoro-lH-indole-2,3-diona, preparou-se 6-cloro-5-fluoro-ΙΗ-indole. 135 b) Ácido 6-cloro-5-fluoro-lH-indole-3-carboxílico:
Utilizando um processo descrito em in J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,25 g (1,47 mmole) de 6-cloro-5- fluoro-lH-indole preparou-se 0,35 g (90 %) de ácido 6-cloro-5-fluoro-lH-indole-3-carboxilico sob a forma de um sólido castanho claro. ES-EM m/e (%) : 213 (M-H+) .
Exemplo 81 2 - [6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidin]-1' -ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N,N-dimetiletanamina
Seguindo o processo geral III aqui descrito antes, com (2-cloro-etil)-dimetilamina como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um óleo viscoso incolor. ES-EM m/e (%) : 438,1 (M+H+) .
Exemplo 82 1' — { [ (6-Cloro-l-(2-pirrolidin-l-iletil)-lH-indol-3-il]carbo-nil]-espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidina] 136
Seguindo o processo geral III aqui descrito antes, com 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina, disponível comercialmente, como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um óleo viscoso incolor. ES-EM m/e (%) : 464,0 (M+H+) .
Exemplo 83 3-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N,N-dimetilpropan-l-amina
Seguindo o processo geral III aqui descrito antes, com (3-cloro-propil)-dimetilamina, disponível comercialmente, como electrófilo, obteve-se o composto do titulo sob a forma de um óleo viscoso incolor. ES-EM m/e (%) : 452,0 (M+H+) . 137
Exemplo 84 1'—{[(6-Cloro-l-(2-morfolin-4-iletil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral III aqui descrito antes, com 4-(2-cloro-etil)-morfolina, disponível comercialmente, como electrófilo, obteve-se o composto do título sob a forma de um óleo viscoso incolor. ES-EM m/e (%) : 480,1 (M+H+) .
Exemplo 85 2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidin]-1' -ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N,N-dimetiletanamina
Seguindo o processo geral III aqui descrito antes, com (2-cloro-etil)-dietilamina como electrófilo, comercialmente disponível, obteve-se o composto do título sob a forma de um óleo viscoso incolor. 138 ES-EM m/e (%) : 466, 2 (M+H+) .
Exemplo 86 l'-({6-Cloro-l-[2-(lH-pirrol-l-il)etil]-lH-indol-3-il}carbo-nil]-espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral III aqui descrito antes, com 1-(2-cloro-etil)-lH-pirrolo, disponível comercialmente, como electrófilo, obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 460,2 (M+H+) .
Exemplo 87 1' — { [ (6-Cloro-l - (2-oxo-2-piperidin-l-iletil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-espiro[l-benzofuran-3,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral III aqui descrito antes, com 2-cloro-l-piperidin-l-iletanona, disponível comercialmente, 139 como electrófilo, obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 492,2 (M+H+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-b)
Exemplo 88 1' — { [ (6-Cloro-l - (3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina
Seguindo o processo geral VII aqui descrito antes, a acilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com cloreto de 3-fluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 488,5 (M+H+) .
Exemplo 89 1' — { [ (6-Cloro-l - (2 — fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-1,2-di-hidro-espiro[índole-3,4'-piperidina 140 ο
Seguindo ο processo geral VII aqui descrito antes, a acilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com cloreto de 2-fluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 488,4 (M+H+) .
Exemplo 90 1'—{[(6-Cloro-l-(3,5-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-1,2-di-hidro-espiro[indole-3,4'-piperidina
Seguindo o processo geral VII aqui descrito antes, a acilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8 anterior) com cloreto de 3,5-fluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 506, 4 (M+H+) . 141
Exemplo 91 1'—{[(6-Cloro-l-(2,3-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-l,2-di-hidro-espiro[indole-3,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral VII aqui descrito antes, a acilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com cloreto de 2,3-difluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 506, 4 (M+H+) .
Exemplo 92 l'-({6-Cloro-l-[ (3,5-difluorofenil)-sulfonil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-1,2-di-hidro-espiro[indole-3,4'-piperidina]
F
Seguindo o processo geral VII tal como aqui descrito antes, a sulfonilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil] -1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com cloreto de 3,5-difluorobenzeno- 142 sulfonilo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 542,4 (M-H+) .
Exemplo 93 1'-{[(6-Cloro-l-(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-1,2-di-hidro-espiro[indole-3,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral III aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com cloreto de 3,5-difluorobenzilo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 492,4 (M+H+) .
Exemplo 94 1'-{ [ (6-Cloro-l - (3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-l,2-di-hidro-espiro[indole-3,4'-piperidina]
143
Seguindo o processo geral III aqui descrito antes, a alquilação de 1' -[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di- hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com cloreto de 3-difluorobenzilo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 474,4 (M+H+) .
Exemplo 95 2-[6-Cloro-3-(1,2-di-hidro-lΉ-espiro[índole-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indole-l-il]-1-(3,5-difluorofenil)etanona
Seguindo o processo geral III tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com 2-cloro-l-(3,5-difluoro-fenil)-etanona, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 520,4 (M+H+) .
Exemplo 96 2-[6-Cloro-3-(1,2-di-hidro-lΉ-espiro[indole-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indole-l-il]-1-(3,4-difluorofenil)etanona 144
Seguindo o processo geral III tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com 2-cloro-l-(3,4-difluoro-fenil)-etanona, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 520,4 (M+H+) .
Exemplo 97 2-[6-Cloro-3-(1,2-di-hidro-l'H-espiro[indole-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-1-(2-fluorofenil)etanona
145
Seguindo o processo geral III tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com 2-cloro-l-(2 — fluoro-fenil)-etanona, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 502,5 (M+H+) .
Exemplo 98 2-[6-Cloro-3-(1,2-di-hidro-lΉ-espiro[indole-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N,N-dietiletanamina
Seguindo o processo geral III aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-1,2-di-hidroespiro [indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com brometo de dietilaminoetilo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 465, 4 (M+H+) . 146
Exemplo 99 2-[6-cloro-3-(1,2-di-hidro-l'H-espiro[índole-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N,N-dietilacetamida
Seguindo o processo geral III tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1 ' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]- 1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com 2-cloro-N,N-dietilacetamida, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 479, 5 (M+H+) .
Exemplo 100 2-[6-Cloro-3-(1,2-di-hidro-l'H-espiro[índole-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indole-l-il]-N,N-dimetilacetamida \
H
147
Seguindo o processo geral III tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1 ' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]- 1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com 2-cloro-N,N-dietilacetamida, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 451,5 (M+H+) .
Exemplo 101 2-[6-cloro-3-(1,2-di-hidro-l'H-espiro[indole-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-l-piridin-2-iletanona
Seguindo o processo geral III tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]- 1.2- di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com 2-cloro-l-piridin-2-il-etanona, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 485,4 (M+H+) .
Exemplo 102 1'-{[6-Cloro-l-(piridin-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil}- 1.2- di-hidro-espiro[indole-3,4'-piperidina] 148
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1 ' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]- 1.2- di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 8) com 3-bromometiyl-piridina, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 457,2 (M+H+) .
Exemplo 103 1'-{[6-Cloro-l-(piridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil}- 1.2- di-hidro-espiro[indole-3,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]- 1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina] (preparada de 149 acordo com o exemplo 8) com éster piridin-2-ilmetílico do ácido metano-sulfónico (descrito na WO 9955318), originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 457,2 (M+H+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-c)
Exemplo 104 1’—{[6-Cloro-l-(2-oxo-2-piperidin-l-iletil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidi]-3-ona
O
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-spiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 16) com 2-cloro-l-piperidin-l-il-etanona, comercialmente disponível, obteve-se o composto do título, sob a forma de pó branco. ES-EM m/e (%) : 506, 0 (M+H+) . 150
Exemplo 105 1'—{[6-Cloro-l-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-lH-indol-3-il]car-bonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
O
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 16) com 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de pó branco. ES-EM m/e (%) : 508,1 (M+H+) .
Exemplo 106 2-{6-Cloro-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}N,N-dimetilacetamida 151 ο
ο
Seguindo ο processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1' -[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 16) com 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de pó branco. ES-EM m/e (%) : 466, 1 (M+H+) .
Exemplo 107 2-{6-Cloro-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}-N,N-dimetil-acetamida
O
152
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'- [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil ] -3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 16) com 2-cloro-N,N-dietil-acetamida, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do título, sob a forma de pó branco. ES-EM m/e (%) : 494,1 (M+H+) .
Exemplo 108 1’ — { [ (6-Cloro-l-(piperidin-1-ilcarbonil)-lH-indol-3-il]-car-bonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
O
Ό
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 16) com cloreto de piperidina-1-carbonilo, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do título, sob a forma de pó branco. ES-EM m/e (%) : 492,1 (M+H+) .
Exemplo 109 {6-Cloro-3-[(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}acetato de terc-butilo 153 ο
Cl
Ό Ν
Seguindo ο processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 16) com éster terc-butilico do ácido cloro-acético, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de pó branco. ES-EM m/e (%) : 495,2 (M+H+) .
Exemplo 110 2-{6-Cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}N,N-dimetil-acetamida
D
\ 154
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'- [ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 19) com 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de sólido branco. ES-EM m/e (%) : 484,0 (M+H+) .
Exemplo 111 1({6-Cloro-l-[2-(dimetilamino)etil]-lH-indol-3-il}carbonil) -5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
O
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 19) com 2-cloro-etil)-dimetilamina, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do título, sob a forma de sólido branco. ES-EM m/e (%) : 470,1 (M+H+) .
Exemplo 112 155 {6-Cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}acetato de terc-butilo
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 19) com éster terc-butilico do ácido cloro-acético, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 513,2 (M+H+) .
Exemplo 113 1'-{[6-Cloro-l-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
O
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 19) com 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 526,2 (M+H+) .
Exemplo 114 1'-({6-Cloro-l-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-lH-in-dol-3-il}-carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil] -5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 19) com 2-cloro-l-(4-metil-piperazin-l-il)-etanona, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 539, 4 (M+H+) . 157
Exemplo 115 2-{6-Cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}acetamida
O
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 19) com éster metilico do ácido cloro-acético, como electrólito, obteve-se um éster intermédio, {6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-lΉ, 3H-espiro[2-ben-zofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}acetato de metilo, sob a forma de um sólido branco.
Este composto intermédio, o {6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-1Ή,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}acetato de metilo foi então hidrolisado utilizando condições -padrão (NaOH aq. 1M, MeOH, temperatura ambiente) para se obter ácido {6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-1Ή,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}acético sob a forma de um sólido branco. 158
Um acoplamento de amidas entre ácido {6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indole-1-il}acético e NH4OH (a 25 % em água) para se obter o composto do título. ES-EM m/e (%) : 456, 4 (M+H+) .
Exemplo 116 2-{6-Cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro-[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}N,N-metil-acetamida
O
Um acoplamento de amidas entre ácido {6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-carbonil]-ΙΗ-indole-l-il}acético (aqui descrito antes) e amina metílica originou o composto do título sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 470,3 (M+H+) .
Exemplo 117 1'-{ [6-Cloro-l-(2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidi]-3-ona 159 01 Ρ
Ό
Seguindo ο processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluo-ro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja prepa-ração foi descrita no exemplo 19) com éster terc-butilico do ácido 4-(2-cloro-acetil)piperazina-l-carboxilico, como electrólito, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco após a eliminação dos grupos de protecção Boc em condições-padrão (TFA/diclorometano, temperatura ambiente). ES-EM m/e (%) : 525, 1 (M+H+) .
Exemplo 118 2-{6-Cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro-[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}N-[2-(dimetil-amino)etil]acetamida
O
160
Um acoplamento de amidas entre ácido {6-cloro-3-[(5-fluo-ro-3-oxo-l'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-carbonil]-lH-indole-l-il}acético (aqui descrito antes) e N,N-dimetil-etano-1,2-diamina originou o composto do título sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 527,2 (M+H+) .
Exemplo 119 2-{6-Cloro-3-[ (3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-ΙΗ-indole-l-il}-N-[2-(dimetilamino)-etil]acetamida
O
/
Um acoplamento de amidas entre ácido {6-cloro-3-[(3-oxo-1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indole-l-il}acético (aqui descrito antes) e N,N-dimetil-etano-1,2-diamina originou o composto do título sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 509, 2 (M+H+) .
Exemplo 120 2-{6-Cloro-5-metil-3-[ (3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indole-l-il}N,N-dimetil-aceta-mida a) 1-(6-cloro-5-metil-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona 161
Cl
F
F
H
Utilizando um processo descrito em J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,250 g (0,002 mmole) de 6-cloro-5- metil-lH-indole preparou-se 0,38 g (96 %) de 1-(6-cloro-5-metil-lH-indole-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona sob a forma de um sólido branco. b) 2'-[6-Cloro-5-metil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida
C
A uma solução agitada de 1-(6-cloro-5-metil-lH-indol-3-il)- 2,2,2-trif luoro-etanona (0,38 g) em 10 ml de DMF, a 0 °C, adicionou-se 64 mg (1,1 eq.) de NaH (a 60 % em óleo) . Depois de se agitar a mistura durante 30 min. adicionou-se 0,16 ml (1,1 eq.) de cloreto de dimetilamino-acetilo. Agitou-se a mistura durante mais uma hora e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 e concentrou-se in vacuo para se obter 300 mg (60 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco. 162 c) Ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-5-metil-lH-indole-3- carboxílico O Cl
Utilizando um processo semelhante ao descrito em J. Med. Chem. 1991, 34, 140, a partir de 0,280 g de 2-[ 6-cloro-5-metil-3 - (2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-l-il]-N,N-dimetil-ace-tamida preparou-se 0,18 g (76 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido branco. d) 2-{6-cloro-5-metil-3-[(3-οχο-1'Η,3Η-6Ξρ1ηο[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)-carbonil]-lH-indole-l-il}-N,N-dimetil-acetamida
O
/
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: 163 = Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona preparada como descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: Ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-5-metil-lH-indole-3-carboxílico, ES-MS m/e (%) : 480,3 (M+H+) .
Exemplo 121 1'-[(l-Benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-5-bromo-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona a) 5-Bromo-l'-metil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Adicionou-se, gota a gota, butil-litio (97,2 ml de uma solução 1,47 M em hexano, 143 mmole) a uma solução de ácido 2,5-dibromo-benzóico (20 g, 72 mmole) em THF (300 ml) a -78 C ao longo de um periodo de 3,5 h em atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura reaccional a -78 °C durante 2 h. Adicionou-se, à mistura reaccional, gota a gota, uma solução de N-metil-piperidona (11,31 g, 99 mmole) em hexano (40 mL) durante 30 min a -78 °C. Deixou-se a mistura reaccional atingir a temperatura ambiente e continuou-se a agitação durante a noite. Adicionou-se a mistura reaccional a uma mistura de água (500 ml) e éter (300 mL). Extraiu-se a camada aquosa com éter (5 X 150 mL) e acidificou-se com HC1 concentrado (até pH 2-3) e extraiu-se com éter (2 X 150 ml) . Levou-se à ebulição a solução ácida durante lhe depois arrefeceu-se para 0-5 °C e tornou-se alcalina (para pH 9-10) 164 com NaOH aquoso. Extraiu-se rapidamente a solução com clorofórmio (5 X 300 mL). Lavaram-se os extractos combinados de clorofórmio com água (150 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200) eluindo-se com metanol em diclorometano (a 0,5 % até 2,5 %) para se obter o produto desejado (4,2 g, a 20 %). RMN do 1R (400 MHz, CDC13) õ: 1,71 (d, J = 14,2 Hz, 2H) , 2,15-2,24 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,45-2,52 (m, 2H), 2,83-2,87 (m, 2H) , 7,26 (d, J = 8,25 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) . RMN do 13C (100 MHz, CDC13) : S 35, 95, 46, 05, 51,42, 84,00, 122,54, 122,97, 127,52, 128,64, 137,06, 152,24, 167,77. b) 5-Bromo-3-oxo-l1H,3H-espiro[2-benzofuran-l,41-piperidina]- 1'-carbonitrilo
piperidina (3,0 g, 10 mmole) em colorofórmio (50 ml) a uma solução em ebulição e agitada de brometo de cianogénio (12,16 g, 120 mmole) em clorofórmio (100 ml) em atmosfera de azoto e fez-se o refluxo da solução resultante durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reaccional e lavou-se com 25 mL de HCl a 5 % e depois com 20 ml de água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se a pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica (100-200) eluindo-se com metanol em diclorometano (a 0,5 % até 1,0%) para se obter o produto puro (1,6 g, a 51 %) . RMN do 1R (400 MHz, CDC13) δ: 1.72 (d, J = 14,2Hz, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H) , 3, 37-3, 59 (m, 4H) , 7,32 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,83 (dd, J = 8,0, 1,7Hz, 1H) , 8,03 (d, J = 1,7Hz, 1H) 165 c) 5-Bromo-3H-espiro[2-benzofuran-l,41-piperidin]-3-ona
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, em atmosfera de azoto, durante 6 h, uma mistura de cianoamina (1,0 g, 3,2 mmole) e HC1 a 20% (12 ml). Arrefeceu-se s mistura reaccional para 0-5 °C e ajustou-se o pH para 9-10 com uma solução aquosa de NaOH e extraiu-se rapidamente com clorofórmio (3 X 50 ml). Lavaram-se os extractos combinados com água, secou-se a camada orgânica sobre sulfato de sódio e evaporou-se na pressão reduzida. Lavou-se o resíduo com hexano destilado e secou-se em vácuo forte para se obter o produto puro (0,64 g, 70 %) . IV (KBr) 3333,84, 290,53, 283525, 2811,07, 2749,38, 1756,04, 1470,28, 1415,14, 1271,03, 1196,28, 1083,84, 929,07, 831,50, 792,35, 734,78, 691,24, 548,46, 534,50 cm’1. RMN do XH (400 MHz, CDC13) : δ 1, 66-1,72 (m, 2H) , 2,02-2,09 (m, 2H) , 3,07- 3,18 (m, 4H) , 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,77 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 1,7Hz, 1H) . RMN do 13C (100 MHz, CDCI3) : δ 6, 33, 42,49, 85,23, 122, 61, 122, 93, 127,39, 127,52, 137,07, 152,44, 167,91. FIA-EM: 282,1 e 284,1;
Ci2H1279BrN02 [MH+] requer 282,1. pf: 162-163 °C. d) 11 -[(l-Benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-5-bromo-3H-espiro[2-benzofuran-l,41-piperidin]-3-ona
166
Seguindo o processo geral I tal como foi descrito antes, a acilação de 5-bromo-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona com ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxílico (pre-paração descrita no exemplo 1), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 531,5 (M+H+) .
Exemplo 122 1'-[(l-Benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-6-(2-hidroxi-etoxi)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona a) 6-Fluoro-l'-metil-3H-espiro[2-benzofuran-l, 41 -piperidin]-3-ona
A uma solução de ácido 2-bromo-4-fluoro-benzóico substituído (10,9 g, 50 mmole) em THF anidro (200 ml) a -78 °C, adicionou-se, gota a gota, n-butil-litio (1,6 M em hexanos) (100 mmole) (3 h) e agitou-se a solução resultante durante mais 2 h à mesma temperatura. Adicionou-se N-metil 4-piperidona (7,91 g, 70 mmole) destilada recentemente, no seio de hexano anidro (25 ml) ao longo de 30 min à mesma temperatura. Deixou-se a mistura em agitação à TA e depois finalmente adicionou-se éter (200 ml) e água (300 ml) . Extraiu-se a camada básica (aquosa) com éter (5 X 100 mL) e acidificou-se a camada aquosa com HCl concentrado (até pH 2-3) e extraiu-se com éter. Levou-se à ebulição a solução aquosa durante lhe depois arrefeceu-se para 0-5 °C e tornou-se alcalina (para pH 9-10) com NaOH aquoso arrefecido. 167
Extraiu-se rapidamente a solução arrefecida com clorofórmio (5 X 200 mL). Lavaram-se os extractos de clorofórmio combinados com água, secou-se, concentrou-se para se obter um sólido amarelo claro que se purificou sobre alumina neutra eluindo-se com um gradiente de 30-50 % de acetato de etilo-hexano para se obter 1,75 g (15 %) do produto desejado sob a forma de um sólido branco. RMN do (CDC13, 400 MHz) : δ 1, 68-1,75 (m, 2H) , 2,18-2,19 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,68-2,84 (m, 2H), 2.84- 2,85 (m, 1H) , 7,02-7,05 (m, 1H) , 7,19-7,22 (m, 1H) , 7.84- 7,87 (m, 1H) ; FIA-EM: 236 (M+l) . b) 6-Fluoro-3-oxo-l1H,3H-espiro[2-benzofuran-l,41-piperidi-na]-1'-carbonitrilo
A uma solução da 6-fluoro-l'-metil-3H-espiro[2-benzofuran-l , 4 ' -piperidin] -3-ona (1,17 g, 5 mmole) em clorofórmio anidro (10 ml) adicionou-se brometo de cianogénio (60 mmole) e fez-se o refluxo da solução resultante durante 36 h. Extraiu-se a mistura reaccional com HC1 a 5 % (5 ml) e depois com água (2,5 ml). Secou-se a solução de clorofórmio (MgS04 anidro) e concentrou-se para se obter um sólido amarelo claro a que se fez uma cromatograf ia sobre SÍO2 eluindo-se com MeOH-diclorometano a 1 % para se obter 858 mg (70 %) do produto desejado sob a forma de um sólido branco. RMN do (CDC13, 400 MHz): δ 1,72-1,76 (m, 2H) , 2,22-2,30 (m, 1H) , 3, 48-3, 60 (m, 4H) , 7,09-7,11 (m, 1H) , 7,11-7,28 (m, 1H) , 7,89-7, 92 (m, 1H) ; IV (KBr) : 3492, 3043, 2216, 1760, 1602, 1478 cm’1. 168 c) 5-(2-hidroxietoxi)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-
Aqueceu-se 6-fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran- 1,4'-piperidina]-1'-carbonitrilo (1,23 g, 5 mmole) com etileno-glicol (5 ml) e hidróxido de sódio (0,82 g, 20,5 mmole) durante 15-20 min a 130 °C. Eliminou-se a maior parte do etileno-glicol por meio de destilação em vácuo forte. Diluiu-se a mistura reaccional residual com água e extraiu-se repetidamente com clorofórmio. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas e concentrou-se para se obter um material semi-sólido que se purificou sobre uma coluna de alumina eluindo-se MeOH/CH2Cl2 a 5-7 % contendo NH3 (aquoso) para se obter 789 mg (60 %) do produto desejado sob a forma de um sólido amarelo claro. RMN do 1E (DMSO-d6, 400 MHz) : δ 1,47-1,50 (m, 2H) , 2,03-2,10 (m, 2H) , 2,79-2,85 (m, 2H) , 2, 95-2, 97 (m, 2H) , 3, 73-3, 76 (m, 2H) , 4,12-4,14 (m, 2H) , 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,20 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H) ; RMN do 13C (d6-DMSO, 100 MHz): δ 35, 9, 42,3, 59, 3, 70,4, 84, 6, 106, 4, 116, 6, 117,0, 126, 8, 156, 9, 163, 9, 168,5; FIA-EM: 264,3 (M+l) . d) 1'-[(l-Benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-6-(2-hi-droxietoxi)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
169
Seguindo o processo geral I tal como foi descrito antes, a acilação de 5-(2-hidroxietoxi)-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-3-ona com ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxilico (preparação descrita no exemplo 1), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 511,6 (M+H+) .
Exemplo 123 1'—({1—[2—(3,4-Dimetoxifenil)etil]-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral I tal como foi descrito antes, a acilação de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada como descrito no exemplo 16 anterior, com ácido 1-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-5-metoxi-2-metil-lH-indole-3-carboxilico, disponível comercialmente, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 555,3 (M+H+) .
Exemplo 124 1'-{[l-(4-etoxifenil)-5-metoxi-2-metil-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona 170
/--ο
Seguindo ο processo geral I, tal como foi descrito antes, a acilação de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona, preparada como descrito no exemplo 16, com ácido 1-(4-etoxi-fenil)-5-metoxi-2-metil-lH-indole-3-carboxilico, disponível comercialmente, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 511,5 (M+H+) .
Exemplo 125 5-Bromo-1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral I tal como foi descrito antes, a acilação de 5-bromo-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona com ácido lH-indole-3-carboxilico (disponível comercial-mente), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 459, 3 (M+H+) .
Exemplo 126 1'-[(l-Benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona 171
Seguindo o processo geral I, tal como foi descrito antes, a acilação de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona, preparada como descrito no exemplo 16, com ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxilico (preparação descrita no exemplo 1), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 451,6 (M+H+) .
Exemplo 127 1'—{[(6-cloro-l-(3,5-difluorofenil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral VI tal como aqui descrito antes, a arilação de 1' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de 172 acordo com o exemplo 16) com ácido 3,5-difluorofenilborónico, comercial-mente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 493, 1 (M+H+) .
Exemplo 128 1'-{ [ (6-Cloro-l - (3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral VII tal como aqui descrito antes, a acilação de 1' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com cloreto de 3-fluorobenzoílo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 503,4 (M+H+) .
Exemplo 129 1'-{ [ (6-Cloro-l - (2 — fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
173
Seguindo o processo geral VII tal como aqui descrito antes, a acilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com cloreto de 2-fluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 503,4 (M+H+) .
Exemplo 130 1' — { [ (6-Cloro-l-(3,5-difluorofenil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral VII tal como aqui descrito antes, a acilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de açor-do com o exemplo 16) com cloreto de 3,5-difluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 521,4 (M+H+) .
Exemplo 131 1' - {[(6-Cloro-l-(2,3-difluorofenil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
174
Seguindo o processo geral VII tal como aqui descrito antes, a acilação de 1' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de açor-do com o exemplo 16) com cloreto de 2,3-difluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 521,4 (M+H+) .
Exemplo 132 1' — { [ (6-Cloro-l-[ (3,5-difluorofenil)-sulfonil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F
Seguindo o processo geral VII, tal como aqui descrito antes, a sulfonilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)-carbo-nil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (pre-parada de acordo com o exemplo 16) com cloreto de 3,5- difluorobenzeno-sulfonilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 557,4 (M+H+) .
Exemplo 133 1'—{[(6-Cloro-l-(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]-carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona 175 F' N.
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a acilação de 1' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de açor-do com o exemplo 16) com cloreto de 3,5-difluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 507,4 (M+H+) .
Exemplo 134 1' — { [ (6-Cloro-l - (3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral III tal como aqui descrito antes, a acilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com cloreto de 3-fluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 489, 4 (M+H+) .
Exemplo 135 176 1' — { [ (6-Cloro-l-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral III tal como aqui descrito antes, a acilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com 2-cloro-l-(3 — fluorofenil)-etanona, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 517,4 (M+H+) .
Exemplo 136 1'—{[(6-Cloro-l-[2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-i1}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a acilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com 2-cloro-l-(2,5-difluoro-fenil)- 177 etanoetanona, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 535,4 (M+H+) .
Exemplo 137 1'—{[(6-Cloro-l-(3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F O
Seguindo o processo geral VII, tal como aqui descrito antes, a acilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com cloreto de 3-fluorobenzoílo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 521,4 (M+H+) .
Exemplo 138 1' - { [ (6-Cloro-l - (2 — fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
o 178
Seguindo o processo geral VII, tal como aqui descrito antes, a acilação de 1'- [ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com cloreto de 2-fluoro-benzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 521,4 (M+H+) .
Exemplo 139 1'-{[(6-Cloro-1-(2,3-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil }-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F
F O
Seguindo o processo geral VII, tal como aqui descrito antes, a acilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com cloreto de 3,5-difluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 539, 4 (M+H+) . 179
Exemplo 140 1'—{[(6-Cloro-l-(2,3-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbo-nil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
O
Seguindo o processo geral VII, tal como aqui descrito antes, a acilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com cloreto de 2,3-difluorobenzoílo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 539, 3 (M+H+) .
Exemplo 141 1' — { [ (6-Cloro-l-[ (3,5-difluorofenil)-sulfonil]-lH-indol-3-i1}-carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] 3-ona 180
F Ο
Seguindo o processo geral VII, tal como aqui descrito antes, a sulfonilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)-carbo-nil]-5-fluoro-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com cloreto de 3,5-difluorobenzeno-sulfonilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 575,3 (M+H+) .
Exemplo 142 1'-{ [ (6-Cloro-l-(3,5-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F 181
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com cloreto de 3,5-difluorobenzil, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 525, 4 (M+H+) .
Exemplo 143 1'—{[(6-Cloro-l-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil} - 5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F
O
F O
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com cloreto de 3-fluorobenzilo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 507,4 (M+H+) .
Exemplo 144 1'-({6-Cloro-l-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}- 182 carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3- ona
f a
Seguindo o processo geral III tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 2-cloro-l-(3-fluorofenil)etanona, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 535,4 (M+H+) .
Exemplo 145 5-Bromo-1'-{ [ (6-cloro-l-(3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
.O N,
Br O 183
Seguindo o processo geral VII, tal como aqui descrito antes, a acilação de 5-bromo-l'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)- carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona com cloreto de 3-fluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 581,2 (M+H+) .
Exemplo 146 5-Bromo-1'-{ [ (6-cloro-l-(2 — fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral VII, tal como aqui descrito antes, a acilação de 5-bromo-l'-[(6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona com cloreto de 3-fluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 581,2 (M+H+) .
Exemplo 147 5-Bromo-1'-{[(6-cloro-l-(3,5-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
JQ
Seguindo o processo geral VII, tal como aqui descrito antes, a acilação de 5-bromo-l'-[(6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona com cloreto de 3,5-difluorobenzoílo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 599,2 (M+H+) .
Exemplo 148 5-Bromo-1'- {[6-cloro-1-(2,3-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral VII, tal como aqui descrito antes, a acilação de 5-bromo-l'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona com cloreto de 2,3-fluorobenzoílo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 599, 2 (M+H+) .
Exemplo 149 5-Bromo-1'-({6-cloro-l-[(3,5-difluorofenil)-sulfonil]-1H-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona 185
Br Ο
Seguindo o processo geral VII, tal como aqui descrito antes, a sulfonilação de 5-bromo-l'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona com cloreto de 3,5-difluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 635,2 (M+H+) .
Exemplo 150 5-Bromo-1'-{[(6-cloro-l-(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F
8r O 186
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 5-bromo-l'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona com cloreto de 3,5-difluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 585,2 (M+H+) .
Exemplo 151 5-Bromo-1'-{[(6-cloro-l-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]-carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
.N. σ
□
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 5-bromo-l'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona com cloreto de 3-fluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 567,3 (M+H+) .
Exemplo 152 187
O
Br O 5-Bromo-1'-({(6-cloro-l-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-1H-indo l-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 5-bromo-l'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona com 2-cloro-1-(3 — fluoro-fenil)-etanona, comercialmente disponí-vel, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 595,3 (M+H+) .
Exemplo 153 1({6-cloro-l-[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
O 188
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-3-ona com 2-cloro-l-(3 — fluoro-fenil)-etanona, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 517,4 (M+H+) .
Exemplo 154 1 ' - ({ (6-Cloro-l-[2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
O
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona, preparada como descrito no exemplo 16, com 2-cloro-1-(3,4-difluoro-fenil)-etanona, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 535,4 (M+H+) .
Exemplo 155 189 1'-{[6-Cloro-l-(3-fluorofenil)-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral VI, tal como aqui descrito antes, a arilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16 anterior) com ácido 3-fluoro-fenilborónico, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 475, 0 (M+H+) .
Exemplo 156 1'-[ (l-Bifenil-3-il-6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
190
Seguindo o processo geral VI, tal como aqui descrito antes, a arilação de 1' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com ácido 3-bifenilborónico, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 533, 0 (M+H+) .
Exemplo 157 1'-[ (l-Bifenil-2-il-6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espi-ro- [2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral VI, tal como aqui descrito antes, a arilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com ácido 2-bifenilborónico, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 533, 0 (M+H+) .
Exemplo 158 1'-{[l-(Bifenil-3-il-carbonil)-6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona 191 3
Seguindo o processo geral VII, tal como aqui descrito antes, a acilação de l'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com cloreto de bifenil-3-carbonilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 561,4 (M+H+) .
Exemplo 159 1'-[(6-cloro-l-piridin-2-il-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espi-ro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
A uma solução de l'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16 anterior) em DMF anidro, adicionou-se NaH (1 eq) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 min e depois tratou-se com 2-fluoro-piridina (1,5 eq) e aqueceu-se a 140 °C sob irradiação em 192 micro-ondas durante 15 min. A purificação por CLAR preparativa originou o produto desejado com um rendimento de 38 %. ES-EM m/e (%) : 458,1 (M+H+) .
Exemplo 160 1'-[(6-cloro-l-piridin-2-il-lH-indol-3-il)-carbonil]-5-fluo-ro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
A uma solução de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19 anterior) em DMF anidro, adicionou-se NaH (1 eq) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 min e depois tratou-se com 2-fluoropiridina (1,5 eq) e aqueceu-se a 140 °C sob irradiação em micro-ondas durante 15 min. A purificação por CLAR preparativa originou o produto desejado com um rendimento de 36 %. ES-EM m/e (%) : 476, 0 (M+H+) . 193
Exemplo 161 l'-({6-Cloro-l-[(2-metilpiridin-4-il)metil]-lH-indol-3-il}-carbonil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 4-clorometil-2-metil-piridina (descrita na WO 2006023707), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 504,2 (M+H+) .
Exemplo 162 1'-[(1-1[4-Amino-2-(metoximetil)pirimidin-5-il]metil}-6-clo-ro-lH-indol-3-il)-carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
F
194
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 5-clorometil-2-metoxi-pirimidin-4-ilamina, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 550,2 (M+H+) .
Exemplo 163 1 * —({1—[(4-Amino-2-metilpirimidin-5-il)metil]-6-cloro-lH-in-dol-3-il}carbonil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona
F
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil] -5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 5-clorometil-2-metil-pirimidin-4-ilamina (descrita em Pharmaceutical Chemistry Journal (Tradução do Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal) (1999), 33 (2), 101-103), originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 520,2 (M+H+) .
Exemplo 164 195 1 ' - ({6-Cloro-l-[ ( 6-cloropiridin-3-l-il)metil]-lH-indol-3-il}-carbonil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F
O Ci
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 2-cloro-5-clorometilpiridina, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 524,1 (M+H+) .
Exemplo 165 l'-({6-Cloro-l-[ (3-cloro-6-metilpiridazin-4-il)metil]-1H-indo l-3-il}carbonil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona
F
196 ;0
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 3-cloro-4-clorometil-6-metil-piridazina (preparada de acordo com a US 3453277), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 539, 1 (M+H+) .
Exemplo 166 1'—{[(6-Cloro-l-(pridin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 4-bromometil-piridina, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. RMN do (300 MHz, CDC13) : δ 1,75 (m, 2H) , 2,26- 2,39 (m 2H) , 3,3 (m, 2H) , 4, 45 (m, 2H) , 5,6 (s, 2H) , 7,15 (m, 3H) 7, 65 (m, 3H) , 7,8 (d, 1H), 7, 92 (m, 1H) , 8,03 (s,1H) 8,52(d,2H) Exemplo 167 197 1' — { [ (6-Cloro-l-(2-pridin-4-iletil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 4-(2-bromoetil)-piridina, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 504,2 (M+H+) .
Exemplo 168 1'—{[(6-Cloro-l-(piridin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
O N
198
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com 4-bromometil-piridina, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 472,3 (M+H+) .
Exemplo 169 1’—{[6-Cloro-l-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-lH-indol-3-il]-car-bonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19 anterior) com 2-bromo-l-piridin-2-iletano, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 518,4 (M+H+) .
Exemplo 170 1'-({6-Cloro-l-[2-(5-metil-2-fenil-l,3-oxazol-4-il)-2-oxo-etil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-3-ona 199
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 2-bromo-l-(5-metil-2-feniloxazol-4-il)-etanona (descrita em Journal of Medicinal Chemistry (1992), 35 (14), 2617-26), originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 598,4 (M+H+) .
Exemplo 171 1'—{[6-Cloro-l-(pridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona a) Éster piridin-3-ilmetilico do ácido metano-sulfónico A uma mistura de 2-(hidroximetil)piridina, DMAP e NEt3 adicionou-se, lentamente, MsCl a 0 °C e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante lh. Extraiu-se a mistura reaccional com água e diclorometano Secou-se a fase orgânica em Na2S04, filtrou-se e o dissolvente evaporou-se. A cromatografia em coluna de gel de sílica (diclorometano / 200
MeOH a 99:1) originou o composto do titulo com um rendimento de 52 %. ES-EM m/e (%) : 188,1 (M+H+) . b) 1'—{[6-Cloro-l-(pridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbo-nil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,41-piperidin]-3-ona
:Q
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1 ' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com éster piridin-2-ilmetílico do ácido metano-sulfónico (descrita na WO 9955318), originou o produto desejado com um rendimento de 29
O ES-EM m/e (%) : 490,0 (M+H+) .
Exemplo 172 1' — { [ (6-Cloro-l-(piridin-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
201
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a acilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H- espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com 3-bromometil-piridina, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 472,1 (M+H+) .
Exemplo 173 1’—{[6-Cloro-l-(prazin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com éster pirazin-2-ilmetílico do ácido metano-sulfónico (preparação descrita na WO 2002064574), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 491,0 (M+H+) .
Exemplo 174 1'-{[6-Cloro-l-(pirimidin-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil }-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona a) Éster pirimidin-5-ilmetilico do ácido metano-sulfónico 202 A uma mistura de pirimidin-5-il-metanol, DMAP e NEt3 adicionou-se, lentamente, MsCl a 0 °C e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3h. Extraiu-se a mistura reaccional com água e diclorometano. Secou-se a fase orgânica em Na2S04, filtrou-se e o dissolvente evaporou-se. A cromatografia em coluna de gel de silica (acetato de etilo / hexano a 1:1) originou o composto do titulo com um rendimento de 40 %. b) l'-{[6-Cloro-l-(pirimidin-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]-car-bonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,41-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com éster pirimidin-6-ilmetílico do ácido metano-sulfónico, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 491,0 (M+H+) .
Exemplo 175 3-{6-Cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-l-iljpropanonitrilo 203
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 3-bromopropionitrilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 452,0 (M+H+) .
Exemplo 176 l'-[(7-Cloro-l-oxo-l,2,3,4-tetra-hidropirazino[l,2-a]indol-10-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona; a) Éster 2-etilico do ácido 6-cloro-lH-indole-2,3-carboxilico
A uma solução de éster etilico do ácido 6-cloro-3-formil-lH-indole-2-carboxilico, em t-BuOH e 2-metil-2-buteno (50 eq), comercialmente disponível, adicionou-se 9,2 eq de NaClCq 204 (9 eq) e NaH2PC>4 aq. (7 eq) e agitou-se 12 h à temperatura ambiente. Depois da concentração, dissolveu-se a mistura em H20 e ajustou-se para pH 7 e extraiu-se com EtOAc; a concentração parcial da fase orgânica precipitou o produto com um rendimento de 52 %. b) {6-Cloro-3-[ (5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxilato_de etilo
O
Seguindo o processo geral I, tal como aqui descrito antes, a acilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com éster 2-etílico do ácido 6-cloro-lH-indole-2,3-dicarboxílico, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 471,0 (M+H+) . c) Ácido {6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzo-furan-1,41-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxilico
O
205
Tratou-se uma solução de 6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-1'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-carbonil]-lH-indole-2-carboxilato de etilo em EtOH com 2 eq. de LiOH aq. IN a 80 °C durante 12 h, depois concentrou-se e dissolveu-se em HC1 IN e extraiu-se com diclorometano. A evaporação do dissolvente originou o composto do titulo com um rendimento de 72 %. d) 6-Cloro-N-(2-cloroetil)-3-[(5-fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro-[2-benzofuran-l,41-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-2-carboxamida
A uma solução agitada de ácido 6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-1'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-carbonil ]-lH-indole-2-carboxílico, em diclorometano, adicionou-se EDC, HOBt, NEt3 e cloridrato de 2-cloroetilamina Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 dias. Verteu-se a mistura reaccional em água e extraiu-se com diclorometano. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e o dissolvente evaporou-se. A cromatografia em coluna (acetato de etilo / hexano a 1:1) originou o composto desejado com um rendimento de 59 %. EM m/e (%) : 504, 0 (M+H+) . 206 e) 1'-[ (7-Cloro-1-oxo-1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]-indo 1-10-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-pi-peridin]-3-ona
Tratou-se uma solução de β-cloro-N-(2-cloroetil)-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-carbonil]-lH-indole-2-carboxamida em DMF anidro com NaH (1 eq) e agitou-se durante lh à temperatura ambiente, depois tratou-se com mais uma porção de NaH (1 eq) e agitou-se durante 2h à temperatura ambiente. A diluição com água e a extracção com EtOAc seguida de lavagem com NH4C1 originou o produto impuro que foi purificado por cromatografia em gel de silica (diclorometano/MeOH 98:2) para se obter o produto desejado com um rendimento de 42 %. ES-EM m/e (%) : 468,3 (M+H+) .
Exemplo 177 1'-({1-[(4-Benzilmorfolin-2-il)metil]-6-cloro-lH-indol-3-il] -carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
207
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 4-benzil-2-(clorometil)-morfolina, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 588,2 (M+H+) .
Exemplo 178
:o l'-({6-Cloro-l-[(1,4-dibenzilpiperazin-2-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -2-ona
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 1,4-dibenzil-2-clorometil-piperazins (descrita em Journal of Medicinal Chemistry (1999), 42 (9), 1587-1603), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 677,3 (M+H+) .
Exemplo 179 208 l'-({6-Cloro-l-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-lH-indol-3-il}-carbonil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
€>***» ^
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com éster 5-metilisoxazol-3-ilmetilico do ácido metano-sulfónico (descrita na WO 2004092172), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 494,1 (M+H+) .
Exemplo 180 1'—{[(6-cloro-l-(piridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
;o 209
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1' -[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16 anterior) com éster piridin-2-ilmetílico do ácido metano-sulfónico (preparação descrita na WO 9955318), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 472,1 (M+H+) .
Exemplo 181 6-Cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-N,N-dimetil-lH-indole-2-carboxa-mida
Tratou-se uma suspensão de ácido 6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-1'H, 3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-carbonil ]-lH-indole-2-carboxílico com EDC (1,2 eq.), HOBt (1,2 eq.) e NEt3 (1,2 eq.) e adicionou-se a solução à temperatura ambiente durante 15 min. Adicionou-se então metilamina (1 eq.) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16. A purificação por CLAR preparativa originou os produtos desejados. ES-EM m/e (%) : 456, 1 (M+H+) . 210
Exemplo 182 l'-({6-Cloro-l-[(5-ciclopropil-2-metil-l,3-oxazol-4-il)-me-til]-lH-indol-3-il}carbonil-5-fluoro-3H-espiro[ 2-benzofuran-1,4'-piperidin]-2-ona a) Éster dietílico do ácido 2-acetilamino-2-ciclopropano-carbonil-malónico
A uma solução de 6 eq de KOt-Bu em THF, à temperatura ambiente, adicionou-se 6 eq de éster dietilico do ácido 2-acetilamino-malónio e, passados 5 min, 1 eq de cloreto de ciclopropano-carbonilo. Passados 15 min, concentrou-se a mistura e repartiu-se entre EtOAc e H20. Concentrou-se a camada orgânica para se obter o produto desejado com um rendimento de 60 %. ES-EM m/e (%) : 286,2 (M+H+) . b) Éster etílico do ácido 5-ciclopropil-2-metil-oxazole-4-carboxílico
Tratou-se éster dietílico do ácido 2-acetilamino-2-ciclopropanicarbonil-malónico em DMSO com 2 eq de H20 e agitou-se à temperatura ambiente durante 6 h e depois 211 extraiu-se com Et20 para se obter, após concentração, o o o · composto do título com um rendimento de 34 c) (5-Ciclopropil-2-metil-oxazole-4-il)-metanol
OH T
Tratou-se, sequencialmente, uma solução de éster etílico do ácido 5-ciclopropil-2-metil-oxazole-4-carboxílico em Et20 a 0°C com (2 x 2,3 eq) LiBH4 e agitou-se durante 1 h. Adicionou-se 10 eq de MeOH e agitou-se a solução durante 4 h à temperatura ambiente. A adição sequencial de NH4C1 aq. (libertação de H2) e depois de Na2CC>3/NaCl originou uma mistura que se extraiu com EtOAc para se obter, após concentração, o composto do título com um rendimento de 16 %. ES-EM m/e (%) : 154,1 (M+H+) . d) l'-({6-Cloro-l-[(5-ciclopropil-2-metil-l,3-oxazol-4-il)me-til]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]- 212 5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com éster 5-ciclopropil-2-metil-oxazol-4-metílico do ácido metano-sulfónico (preparado por mesilação de (5-ciclopropil-2-metil-oxazol-4-il)-metanol) , originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 534,2 (M+H+) .
Exemplo 183 l'-({6-Cloro-l-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-lH-indol-3-iljcarbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1 ' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com éster 3-metil-3H-imidazol-4-metílico do ácido metano-sulfónico (preparado por mesilação de (3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol) , comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 493, 1 (M+H+) . 213
Exemplo 184 1({6-Cloro-l-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-5-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com éster 3-metil-isoxazol-5-ilmetílico do ácido metano-sulfónico (descrita em Heterocycles, 23(3), 571-83; 1985), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 494,1 (M+H+) .
Exemplo 185 l'-({6-Cloro-l-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona 214
F
\
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1 ' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil ]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com éster 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetilico do ácido metano-sulfónico (preparado por mesilação de 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetílico do ácido metano-sulfónico, comercialmente disponível), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 507,2 (M+H+) .
Exemplo 186 l'-({6-Cloro-l-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
215
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (pré-parada de acordo com o exemplo 19) com éster 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetilico do ácido metano-sulfónico (preparado por mesilação de 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il-metanol), comercialmente disponível), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 508,2 (M+H+) .
Exemplo 187 l'-({6-Cloro-l-[(2,5-dimetil-l,3-oxazol-4-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com éster 2,5-dimetil-oxazol-4-ilmetílico do ácido metano-sulfónico (preparado por mesilação de (2,5-dimetil-oxazol-4-il)-metanol, descrito em Organic Letters (1999), 1 (1), 87-90)), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 508,1 (M+H+) . 216
Exemplo 188 1' - ({6-Cloro-l-[ (3-fluoro-oxetan-3-il)metil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 3-bromometil-3-fluoro-oxetano (descrito na US 2005215599), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 487,1 (M+H+) .
Exemplo 189 l'-({6-Cloro-l-[(3-fluoro-oxetan-3-il)metil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
O O' 217
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16 anterior) com 3-bromometil-3-fluoro-oxetano (descrito na US 2005215599), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 469, 2 (M+H+) .
Exemplo 190 l'-({6-Cloro-l-[ (1-(metoximetil)ciclopropil]metil)-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -3-ona
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 1-bromometil-l-metoximetil-ciclopropano (descrito na WO 2001032633), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 497,5 (M+H+) .
Exemplo 191 218 [l-({6-Cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}metil)ciclo-propil]-acetonitrilo
F
-O
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 1-bromometil-ciclopropanocarbonitrilo (descrito na EP 148004), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 492,5 (M+H+) .
Exemplo 192 1'-[ (6-Cloro-l-{ [ (1-(metoximetil)ciclopropil]metil)-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
O 219
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1 ' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16 anterior) com 1-bromometil-l-metoximetil-ciclopropano (preparado como descrito na WO 2001032633), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 479, 5 (M+H+) .
Exemplo 193 [l-({6-Cloro-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}metil)ciclopropil]-ace-tonitrilo
O
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil] -3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparado de acordo com o exemplo 16) com 1-bromometil-l-metoximetil-ciclopropano (preparado de acordo com a WO 2001032633) originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 474,5 (M+H+) .
Exemplo 194 220 de
Cloridrato de 6-cloro-3-[ (5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-N-[2-(metilamino) -etil-lH-indole-2-carboxamida o
Tratou-se uma solução de {2-[ ({6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-1'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-il)-carbonil] -lH-indole-2-il}carbonil)amino]etiljmetilcarbamato de terc-butilo com 4 eq. de HCl em dioxano e agitou-se à temperatura ambiente durante 3 h e depois tratou-se com mais uma porção de 4 eq. de HCl em dioxano. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 h e evaporou-se para se obter o produto com um rendimento de 58 %. ES-EM m/e (%) : 511,2 (M+H+) .
Exemplo 195
Cloridrato de 1'- ({6-cloro-l-[2-tetra-hidro-2H-piran-4-il)-etil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com 4-(2-bromo-etil)-tetra-hidropirano (descrito na US 2004220214), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 511,2 (M+H+) .
Exemplo 196 l'-({6-cloro-l-[2-tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil]-lH-indol-3-i1}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
:o o
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com 4-(2-bromo-etil)-tetra-hidro-pirano (descrito na US 2004220214), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 493,2 (M+H+) .
Exemplo 197 222 2-({6-Cloro-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}metil)-morfolina-4-carbo-xilato de terc-butilo
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com éster terc-butilico do ácido 2- clorometil-morfolino-4-carboxilico (descrita na
WO 2006020415), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 580,0 (M+H+) .
Exemplo 198
Cloridrato de 1'-{[6-cloro-l-(morfolin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
HhC! 223
Dissolveu-se 2- ({6-cloro-3-[(3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidin]-1'-il)-carbonil]-lH-indol-l-il}-metil)-morfolina-4-carboxilato de terc-butilo numa solução de HC1 (5 eq.) em dioxano e agitou-se a temperatura ambiente durante 5 h. Adicionou-se mais uma porção de HC1 (5 eq) em dioxano e agitou-se a solução durante mais 5 h à temperatura ambiente. A evaporação originou o produto desejado com um rendimento de 96 %. ES-EM m/e (%) : 480,2 (M+H+) .
Exemplo 199 2-({6-Cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}metil)-morfo-lina-4-carboxilato de terc-butilo
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil] -5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com éster terc-butílico do ácido 2-clorometil-morfolino-4-carboxílico (descrita na WO 2006020415), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 598,2 (M+H+) .
Exemplo 200 224
Dicloridrato de 1'-{[6-cloro-l-(morfolin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pipe-ridin]-3-ona
MC!
Dissolveu-se 2-({6-cloro-3-[(5-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}-metil)-morfolina-4-carboxilato de terc-butilo numa solução de HC1 (5 eq.) em dioxano e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 h. Adicionou-se mais uma porção de HC1 (5 eq) em dioxano e agitou-se a solução durante mais 5 h à temperatura ambiente. A evaporação originou o produto desejado com um rendimento quantitativo. ES-EM m/e (%) : 498, 1 (M+H+) .
Exemplo 201 1'-{ [ (1-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-5-fluo-ro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
F
Ό F 225
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 19) com cloreto de 3,5-difluorobenzil, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 491,5 (M+H+) .
Exemplo 202 1'-{[1-(3,5-Difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espi-ro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a acilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com cloreto de 3,5-difluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 473,5 (M+H+) .
Exemplo 203 N,N-Dietil-2-{3-[ (3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-lH-indole-l-il}acetamida 226 Ρ
Ο
Seguindo ο processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1 ' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 16) com 2-cloro-N,N-dietil-acetamida, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 460, 6 (M+H+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-d)
Exemplo 204 1' — { [ (6-Cloro-l - (2-oxo-2-piperidin-1-iletil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina
O 227
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1' -[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (cuja preparação foi descrita no exemplo 69) com 2-cloro-l-piperidin-l-il-etanona, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de pó branco. ES-EM m/e (%) : 492,1 (M+H+) .
Exemplo 205 1' — { [6-Cloro-l-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-lH-indol-3-il] -carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (cuja preparação foi descrita no exemplo 69) com 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do título, sob a forma de pó branco. ES-EM m/e (%) : 494,1 (M+H+) .
Exemplo 206 2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N,N-dimetilacetamida 228
ο
Seguindo ο processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (cuja preparação foi descrita no exemplo 69) com 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de pó branco. ES-EM m/e (%): 452,0 (M+H+) .
Exemplo 207 2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N,N-dietilacetamida
O 229
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1' -[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (cuja preparação foi descrita no exemplo 69) com 2-cloro-N,N-dietil-acetamida, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do título, sob a forma de pó branco. ES-EM: m/e (%): 480, 1 (M+H+) .
Exemplo 208 1' — { [6-Cloro-l-(piperidin-l-ilcarbonil)-lH-indol-3-il]-car-bonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
N
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil] -3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (cuja preparação foi descrita no exemplo 69) com cloreto de piperidina-1-carbonilo, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do título, sob a forma de pó branco. ES-EM m/e (%) : 478,0 (M+H+) .
Exemplo 209 [6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' -ilcarbonil)-lH-indole-l-il]acetato de terc-butilo 230
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (cuja preparação foi descrita no exemplo 69) com éster terc-butilico do ácido cloro-acético, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 481,3 (M+H+) .
Exemplo 210 2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' -ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N,N-dimetiletanamina
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil]- 231 3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (cuja preparação foi descrita no exemplo 69) com (2-cloroetil)-dimetil-amina, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 438,4 (M+H+) .
Exemplo 211 1’ — { [ (6-Cloro-l - (2-oxo-2-piperidin-l-iletil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1' -[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (cuja preparação foi descrita no exemplo 69) com éster terc-butilico do ácido 4-(2-cloro-acetil)piperazina-l-carboxílico, como electrólito, disponível comercialmente, obteve-se o composto do título, sob a forma de um sólido branco após a eliminação do grupo de protecção Boc em condições padrão (TFA/diclorometano, temperatura ambiente). ES-EM m/e (%) : 493, 1 (M+H+) .
Exemplo 212 232 1({6-Cloro-l-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-lH-in-dol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral V, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (cuja preparação foi descrita no exemplo 69) com (2-cloroetil)-1-(4-metilpiperazin-l-il) -etanona, como electrólito, comercialmente disponível, obteve-se o composto do titulo, sob a forma de um sólido branco. ES-EM m/e (%) : 507,4 (M+H+) .
Exemplo 213 2-[6-Cloro-5-metil-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N,N-dimetilacetamida
\ssO /
/ 233
Acoplamento de amida de acordo com o processo geral I aqui descrito antes: = Amina: Espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] preparada como descrito em J. Org. Chem, 1976, 41, 2628, = Ácido: Ácido 6-cloro-l-dimetilcarbamoilmetil-5-metil-lH-indole-3-carboxílico, ES-MS m/e (%) : 466, 3 (M+H+) .
Exemplo 214 1'—{[(6-Cloro-l-(3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina
Seguindo o processo geral VII, tal como descrito antes, a acilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 69) com cloreto de 3-fluorobenzoílo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 489, 4 (M+H+) .
Exemplo 215 1'-{[(6-Cloro-l-(2-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina 234
F ,Ν.
Seguindo o processo geral VII, tal como descrito antes, a acilação de 1'- [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 69) com cloreto de 2-fluorobenzoilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 489, 4 (M+H+) .
Exemplo 216 1'-{[6-Cloro-l-(3,5-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina
Seguindo acilação de benzofuran-1 o processo geral VII, tal como descrito antes, a 1'- [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o 235 exemplo 69) com cloreto de 3,5-fluorobenzoílo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 507,4 (M+H+) .
Exemplo 217 1'—{[(6-Cloro-l-(2,3-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina
Seguindo o processo geral VII, tal como descrito antes, a acilação de 1'- [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 69) com cloreto de 2,3-fluorobenzoílo, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 507,4 (M+H+) .
Exemplo 218 1' — { [ (6-Cloro-l-[ (3,5-difluorofenil)-sulfonil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina
236
Seguindo o processo geral VII, tal como descrito antes, a sulfonilação de 1'-[ (5-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espi-ro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com cloreto de 3,5-difluorobenzeno-sulfonilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 543,3 (M+H+) .
Exemplo 219 1’—{[6-Cloro-l-(3,5-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 69) com cloreto de 3,5-difluorobenzilo, comer-cialmente disponível, Originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 493,4 (M+H+) .
Exemplo 220 1'-{ [ (6-Cloro-l - (3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina 237
F
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com cloreto de 3-fluorobenzilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 475,4 (M+H+) .
Exemplo 221 1'-{[l-(Bifenil-3-il-carbonil)-6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral VII, tal como descrito antes, a acilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com cloreto de bifenil-3-carbonilo, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. 238 ES-EM m/e (%) : 547,4 (M+H+) .
Exemplo 222 1'—{[(6-Cloro-l-(3,5-difluorofenil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Ώ
Seguindo o processo geral VI, tal como descrito antes, a arilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com ácido 3,5-difluorofenilborónico, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 478, 9 (M+H+) . 1'—{[(6-Cloro-l-(3-fluorofenil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina
F 239
Seguindo o processo geral VI, tal como descrito antes, a arilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com ácido 3-fluorofenilborónico, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 461,1 (M+H+) .
Exemplo 224 2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-1-(2-fluorofenil)etanona
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 69) com 2-bromo-l-(2-fluorofenil)-etanona, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 503,4 (M+H+) .
Exemplo 225 1'-[ (l-Bifenil-2-il-6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] 240
Seguindo o processo geral VI, tal como descrito antes, a arilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com ácido 2-bifenilborónico, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 519,3 (M+H+) .
Exemplo 226 1'-[ (l-Bifenil-2-il-6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espi-ro- [2-benzofuran-l,4'-piperidina]
O 'Ν'
Seguindo o processo geral VI, tal como descrito antes, a arilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (preparada de acordo com o 241 exemplo 69) com ácido 3-bifenilborónico, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 519,3 (M+H+) .
Exemplo 227 1'-[(6-cloro-l-piridin-2-il-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espi-ro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
A uma solução de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 69) em DMF anidro, adicionou-se NaH (1 eq) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 min e depois tratou-se com 2-fluoropiridina (1,5 eq) e aqueceu-se a 140 °C sob irradiação em micro-ondas durante 15 min. A purificação por CLAR preparativa originou o produto desejado com um rendimento de 24%. ES-EM m/e (%) : 444,1 (M+H+) .
Exemplo 228 1'—{[(6-Cloro-l-(piridin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] 242
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 69) com 4-bromometil-piridina, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 458,4 (M+H+) .
Exemplo 229 2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-l-piridin-2-iletanona
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]3H-espiro- 243 [2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 69 anterior) com 2-bromo-l-piridin-2-il-etanona, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 486, 4 (M+H+) .
Exemplo 230 1' — { [ (6-Cloro-l-(piridin-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Q Ν'
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 69) com 3-bromometil-piridina, comercialmente disponível, originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 458,4 (M+H+) .
Exemplo 231 1'-{[6-Cloro-l-(piridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] 244
ο
Seguindo ο processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]2-di-hidro-espiro[indole-1,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com éster piridin-2-ilmetilico do ácido metano-sulfónico (descrito na WO 9955318), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 458,3 (M+H+) .
Exemplo 232 1 ' - ({1- [ (4-Benzilmorfolin-2-il)metil]-6-cloro-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
245
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com 4-benzil-2-(clorometil)-morfolina, comercialmente disponível, originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 556, 3 (M+H+) .
Exemplo 233 l'-({6-Cloro-l-[ (1,4-dibenzilpiperazin-2-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
'0
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona (preparada de acordo com o exemplo 69) com 1,4-dibenzil-2-clorometil-piperazina (descrita em Journal of Medicinal Chemistry (1999), 42 (9), 1587-1603), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 645,3 (M+H+) .
Exemplo 234 246 1' — { [ (6-Cloro-l-(pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'- [ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]2-di-hidro-espiro[indole-1,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69 anterior) com éster pirazin-2-ilmetilico do ácido metano-sulfónico (preparação descrita na WO 2002064574), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 459, 3 (M+H+) .
Exemplo 235 1'—{[(6-Cloro-l-(pirimidin-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-l,4'-piperidina]
247
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com éster pirimidin-5-ilmetilico do ácido metano-sulfónico (preparação aqui descrita) originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 459, 3 (M+H+) .
Exemplo 236 l'-({6-Cloro-l-[(5-metilisoxazol-3-il)-metil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com éster 5-metil-isoxazol-3-ilmetilico do ácido metano-sulfónico (descrito na WO 2004092172), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 462,2 (M+H+) .
Exemplo 237 248 l'-({6-Cloro-l-[(5-ciclopropil-2-metil-l,3-oxazol-4-il)me-til]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pi-peridina]
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69 anterior) com éster 5-ciclopropil-2-metil-oxazol-4-ilmetilico do ácido metano-sulfónico (preparado aqui), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 502,2 (M+H+) .
Exemplo 238 l'-({6-Cloro-l-[(l-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
249
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com éster 3-metil-3H-imidazol-4-ilmetilico do ácido metano-sulfónico (preparado por mesilação de (3-metil-3H-imidazol-4-il)-metanol), comercialmente disponível), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 461,2 (M+H+) .
Exemplo 239 l'-({6-Cloro-l-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
O Ν'
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com éster 3-metil-isoxazol-5-ilmetílico do ácido metano-sulfónico (descrito em Heterocycles, 23(3), 571-83; 1985), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 462,2 (M+H+) .
Exemplo 240 250 l'-({6-Cloro-l-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com éster 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetilico do ácido metano-sulfónico (preparado por mesilação de éster 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-ilmetílico do ácido metano-sulfónico, comercialmente disponível), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 475,2 (M+H+) .
Exemplo 241 l'-({6-Cloro-l-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
251
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com éster 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetílico do ácido metano-sulfónico (preparado por mesilação de 1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)-metanol, comercialmente disponível), originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 476, 2 (M+H+) .
Exemplo 242 l'-({6-Cloro-l-[(2,5-dimetil-l,3-oxazol-4-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1'- [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com éster 2,5-dimetil-oxazol-4-ilmetílico do ácido metano-sulfónico (preparado por mesilação de (2,5— dimetil-oxazol-4-il)-metanol, descrito em Organic Letters (1999), 1 (1), 87-90), originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 476,2 (M+H+) .
Exemplo 243 252 1'- ({6-Cloro-l-[ (3-fluoro-oxetan-3-il)metil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
•O O'
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com 3-bromometil-3-fluoro-oxetano (descrito na US 2005215599), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 455,2 (M+H+) .
Exemplo 244 1'-[ (6-Cloro-l-{ [ (1-(metoximetil)ciclopropil]metil)-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
O 253
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com 1-bromometil-lmetoximetil-ciclopropano (descrito na WO 2001032633), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 465,5 (M+H+) .
Exemplo 245 (1-{ [6-Cloro-3-(l'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]metiljciclopropil)acetonitrilo
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com 1-bromometil-ciclopropanecarbonitrilo, (descrito na EP 148004), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 460,5 (M+H+) .
Exemplo 246 l'-({6-cloro-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] 254
Ο '0
Seguindo ο processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1’-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com 4-(2-bromo-etil)-tetra-hidropirano (descrito na US 2004220214), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 479, 5 (M+H+) .
Exemplo 247 2 - { [6-Cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' -ilcarbonil)-lH-indole-l-il]metil}morfolino-4-carboxilato de terc-butilo
255
Seguindo o processo geral III, tal como aqui descrito antes, a alquilação de 1' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3-il) carbonil ] -3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com éster terc-butilico do ácido 2-clorometil-morfolino-4-carboxilico (descrita na WO 2006020415), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 566, 3 (M+H+) .
Exemplo 248
Cloridrato de 1'-{[(6-cloro-l-(morfolin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Dissolveu-se 2 - {[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-metil}-morfoli-no-4-carboxilato de terc-butilo (preparado no exemplo 247 anterior) numa solução de HC1 (5 eq.) em dioxano e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 h. Adicionou-se mais uma porção de HCl (5 eq) em dioxano e agitou-se a solução durante mais 5 h à temperatura ambiente. A evaporação originou o produto desejado com um rendimento quantitativo. ES-EM m/e (%) : 466, 2 (M+H+) . 256
Exemplo 249 2-[6-Cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida
Agitou-se, em conjunto, uma solução de ácido [6-cloro-3-(1Ή,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]acético (preparado por tratamento do sal de sódio de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro [2-benzofuran-1,4'-piperidina] com ácido bromoacético, à temperatura ambiente em DMF) , EDC (1 eq.), HOBt (1 eq.) e EtsN (1 eq.) à temperatura ambiente em DMF durante 15 min. Adicionou-se N,N-dimetil-etano-1,2-diamina (1 eq.) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 h. A purificação por CLAR prep. originou 37% de produto. ES-EM m/e (%) : 495, 6 (M+H+) .
Exemplo 250 2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-acetamida 257
Cl
Η,Ν
Agitou-se, em conjunto, uma solução de ácido [6-cloro-3-(1'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]acético (preparado tal como para 2-[(6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-N-[2-dimetilamino)etil]acetamida), hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrame- tilurónio (1,05 eq) e EtsN (1,05 eq.) à temperatura ambiente em DMF anidro, durante 15 min. Adicionou-se uma solução de amónia (5 eq) em dioxano e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 16 h. A purificação por CLAR prep. originou 31 % de produto. ES-EM m/e (%) : 424,3 (M+H+) .
Exemplo 251 2-[6-Cloro-3-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' -ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N-[2-(metilamino)etil]acetamida
H 258
Agitou-se, em conjunto, uma solução de ácido [6-cloro-3-(1'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]acético (preparado por tratamento do sal de sódio de 1' -[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro [2-benzofuran-1,4'-piperidina] com ácido bromoacético, à temperatura ambiente em DMF), hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametilurónio (1,05 eq) e EtsN (1,05 eq.) à temperatura ambiente em DMF anidro durante 15min. Adicionou-se éster terc-butilico do ácido N-(2-aminoetil)-N-metilcarbâmico (1,5 eq) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2h, e depois adicionou-se uma solução de HC1 (15 eq) em dioxano e agitou-se a solução durante 2h. A evaporação e a purificação por CLAR prep. originou 37 % de produto. ES-EM m/e (%) : 481,3 (M+H+) .
Exemplo 252 N-(2-Aminoetil)-2-[6-Cloro-3-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indole-l-il]acetamida
259
Agitou-se, em conjunto, uma solução de ácido [6-cloro-3-(1Ή,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]acético (preparado por tratamento do sal de sódio de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] com ácido bromoacético, à temperatura ambiente em DMF) , hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurónio (1,05 eq) e Et3N (1,05 eq.) à temperatura ambiente, em DMF anidro durante 15 min. Adicionou-se N-(terc-butoxicarbonil)-1,2-diaminoetano (1,5 eq) e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2h, e depois adicionou-se uma solução de HC1 (15 eq) em dioxano e agitou-se a solução durante 2h. A evaporação e a purificação por CLAR prep. originou 39 % de produto. ES-EM m/e (%) : 467,4 (M+H+) .
Exemplo 253 2-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]etanamina
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1’-[ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69 anterior) com 2-cloroetilamina, comercialmente 260 disponível, originou o composto do título com um rendimento de 11 %. ES-EM m/e (%) : 410,2 (M+H+) .
Exemplo 254 2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' -ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N,N-metiletanamina
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alguilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com 2-(cloro-etil)-metilamina, comercialmente disponível, originou o composto do título com um rendimento de 42 %. ES-EM m/e (%) : 424,2 (M+H+) .
Exemplo 255 2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indole-l-il]-N-metilacetamida
Ό 261
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com 2-cloro-N-metil-aetamida, comercialmente disponível, originou o composto do titulo com um rendimento de 19 %. ES-EM m/e (%) : 438,2 (M+H+) .
Exemplo 256 1'—{[(6-cloro-l-(2-morfolin-4-iletil)-lH-indol-3-il]carbonil} -espiro [2-benzofuran-l,4'-piperidina]
rO
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com 4-(2-cloro-etil)-morfolina, comercialmente disponível, originou o composto do titulo com um rendimento de 50 %. ES-EM m/e (%) : 480,5 (M+H+) .
Exemplo 257 262 1'—{[(6-Cloro-l-(3-morfolin-4-ilpropil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com 4-(3-cloro-propil)-morfolina, comercialmente disponível, originou o composto do titulo com um rendimento de 52%. ES-EM m/e (%) : 494, 6 (M+H+) .
Exemplo 258 1'—{[(6-Cloro-l-(oxiran-2-ilmetil)-lH-indol-2-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
N
O 263
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com 2-bromometil-oxirano, comercialmente disponível, originou o composto do titulo com um rendimento de 47 %. ES-EM m/e (%) : 423,4 (M+H+) .
Exemplo 259 2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-etanol
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com 2-cloro-etanol, comercialmente disponível, originou o composto do titulo com um rendimento de 47%. ES-EM m/e (%) : 411,4 (M+H+) .
Exemplo 260 l'-({6-Cloro-l-[(2-metilpiridin-4-il)metil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] 264
Ό
Seguindo ο processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com 4-clorometil-2-metil-piridina (descrita na WO 2006023707), originou o composto do titulo com um rendimento de 56 %. ES-EM m/e (%) : 472,2 (M+H+) .
Exemplo 261 1' — { [ (6-Cloro-l-[ (3S)-piperidin-3-ilmetil]-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
H 265
Tratou-se uma solução de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (prepa-rada de acordo com o exemplo 69) em DMF anidro, adicionou-se NaH (1,1 eq) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 min e depois tratou-se com éster terc-butílico do ácido (S)— 3 — metano-sulfoniloximetil-piperidina-l-carboxílico (1,1 eq) (JP 2001278872) e agitou-se à temperatura ambiente durante 16 h e depois a 70° durante 4 h. A concentração e o tratamento com HC1 em excesso em dioxano originaram, depois de purificação por CLAR preparativa, o produto desejado com um rendimento de 39 %. ES-EM m/e (%) : 464,2 (M+H+) .
Exemplo 262 2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1' -ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-N-hidroxietanamina
Ό HO
Agitou-se uma solução de [6-cloro-3-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-ace-taldeído em MeOH com KOAc (1,5 eq) e cloridrato de hidroxil-amina (1,2 eq.) e agitou-se durante 1 h à temperatura ambiente, depois tratou-se com NaCNBH3 (1,1 eq) e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 h. A concentração e a 266 purificação por CLAR preparativa originaram o produto desejado com um rendimento de 19 %. ES-EM m/e (%) : 426, 1 (M+H+) .
Exemplo 263 1'-{ [ (6-Cloro-l-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
C
Ό
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com éster 2-(tetra-hidro-piran-4-il)-etílico do ácido metano-sulfónico (descrito na US 2004220214), originou o composto do título com um rendimento de 55 %. ES-EM m/e (%) : 465,2 (M+H+) .
Exemplo 264 l'-({6-Cloro-l-[(l-metilipirrolidin-3-il)metil]-lH-indol-3-i1}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] 267
Tratou-se uma solução de 1'-{[6-cloro-l-(pirrolidin-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] em MeOH com H2CO aq. (1,5 eq), AcOH (1,1 eq) e agitou-se durante 15 min à temperatura ambiente e depois tratou-se com NaCNBH3 (1,1 eq) e agitou-se à temperatura ambiente durante lh. A concentração e purificação por CLAR preparativa originaram o produto desejado. ES-EM m/e (%) : 464,2 (M+H+) .
Exemplo 265 1'- [ (6-Cloro-l-{ [(3S)-l-metilpiperidin-3-il]metil}-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Tratou-se uma solução de 1'-({6-cloro-l-[(3S)-piperidin-3-ilmetil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro-[2-benzofuran-1,4'-piperidina] em MeOH com H2CO aq. (1,5 eq) , AcOH (1,1 eq) e agitou-se durante 15 min à temperatura ambiente e depois tratou-se com NaCNBH3 (1,1 eq) e agitou-se à temperatura ambiente durante lh. A concentração e purificação por CLAR preparativa originaram o produto desejado. ES-EM m/e (%) : 478,2 (M+H+) . 268
Exemplo 266 1'—{[6-Cloro-l-(pirrolidin-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]-car-bonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com éster pirrolidin-3-ilmetílico do ácido metano-sulfónico (descrito na WO 9742189), originou o composto do título. ES-EM m/e (%) : 450,2 (M+H+) .
Exemplo 267 1' - ({ (6-Cloro-l-[ (2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-lH-indol-3-il}-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Ό NH 269
Seguindo o processo geral III, tal como descrito antes, a alquilação de 1'-[ ( 6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o exemplo 69) com éster (S)-l-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido metano-sulfónico (descrito em Tetrahedron: Asymmetry (1997), 8 (13), 2209-2213) originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 450,2 (M+H+) .
Exemplo 268 1'-[ (6-Cloro-l-{ [ ((2S)-l-metilpirrolidin-2-il]metil}-lH-in-dol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Tratou-se l'-({6-Cloro-l-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indol-3-il}-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] com formaldeido aq. a 37 % (1,05 eq.), ácido acético (1,05 eq.) e cianoboro-hidreto de sódio (1,0 eq.) em MeOH à temperatura ambiente durante 2 h para se obter o composto do titulo, após purificação por CLAR preparativa. ES-EM m/e (%) : 464,2 (M+H+) .
Exemplo 269 1'- [ (6-Cloro-l-{ [(—(2R)-l-metilpirrolidin-2-il]metil}-lH-in-dol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] 270
Tratou-se l'-({6-cloro-l-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indol-3-il}-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] (preparada de acordo com o processo descrito antes para a preparação de 1'- ({6-Cloro-l-[ (2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indol-3-il}-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina] utilizando éster (R)-l-pirrolidin-2-ilmetico do ácido metano-sulfónico em vez de éster (S)-l-pirrolidin-2-ilmetico do ácido metano-sulf ónico) com formaldeido aq. a 37 % (1,05 eq.), ácido acético (1,05 eq.) e cianoboro-hidreto de sódio (1,0 eq.) em MeOH à temperatura ambiente durante 2 h para se obter o composto do titulo, após purificação por CLAR preparativa. ES-EM m/e (%) : 464,2 (M+H+) .
Exemplo 270 N-{2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]-etil}acetamida
271
Tratou-se 2 - [6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]etanamina com cloreto de acetilo (1,05 eq.) e trietilamina (1,05 eq.) em diclorometano, em atmosfera de árgon, à temperatura ambiente durante 2 h, para se obter, depois de purificação por CLAR preparativa, o composto do título. ES-EM m/e (%) : 452,2 (M+H+) .
Exemplo 271 N-{2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indole-l-il]-etil}metano-sulfonamida
Tratou-se 2 - [6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l, 4'-pipe-ridin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indole-l-il]etanamina com cloreto de mesilo (1,05 eq.) e trietilamina (1,05 eq.) em diclorometano, em atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, para se obter, depois de purificação por CLAR preparativa, o composto do título. ES-EM m/e (%) : 488,1 (M+H+) .
Exemplo 272 N-{2-[6-Cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indole-l-il]-etil}-N-metilacetamida 272
Tratou-se N-{2-[6-cloro-3-(1'H,3H-espiro[2-benzofuran- 1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indole-l-il]etil}acetamida com NaH (1,05 eq.), Mel (1,05 eq.) em DMF anidro, em atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, durante 2 h para se obter, depois de purificação por CLAR preparativa, o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 466,2 (M+H+) .
Exemplo 273 N-{2 - [6-Cloro-3 - (1Ή,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indole-l-il]-etil}N-metilmetano-sulfonamida
Tratou-se N-{2-[6-cloro-3-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indole-l-il]-etil}-metano-sulfonamida com NaH (1,05 eq.), Mel (1,05 eq.) em DMF anidro, em atmosfera de árgon, à temperatura ambiente, durante 2 h para se obter, depois de purificação por CLAR preparativa, o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 502,1 (M+H+) . 273
Exemplo 274 10-(1'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbo-nil)-3,4-di-hidropirazino[1,2-a]índole-2(lH)carboxilato de terc-butilo a) Éster terc-butílico do ácido 10-(2,2,2-trifluoro-acetil)-3,4-di-hidro-lH-pirazino[l,2-a]-indole-2-carboxllico
A uma solução agitada de 0,21 ml (1,5 mmole) de anidrido trifluoroacético em 7 ml de 1,2-dicloroetano adicionou-se, a 0 °C uma solução de 0,37 g (1,4 mmole) de éster terc-butílico do ácido 3, 4-di-hidro-lH-pirazino[1,2-a]indole-2-carboxílico e uma solução de 0,23 ml (1,63 mmole) de trietilamina em 3 ml de 1,2-dicloroetano. Depois de se agitar durante 30 min parou-se a reacção com uma solução aquosa saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano (2 x 100 ml) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (n-heptano /acetato de etilo) para se obter o composto do título (0,288 g, 58 %) sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 369 (M+H+, 27) . b) Éster terc-butilico do ácido 3,4-di-hidro-lH-pirazi-nol[1,2-a]indole-2,10-dicarboxílico 274
A uma solução de 0,29 g (0,77 mmole) de éster terc-butílico do ácido 10-(2,2,2-trifluoro-acetil)-3,4-di-hidro-ΙΗ-pyrazino[1,2-a]indole-2-carboxílico em 7 ml de N,N-dimetilformamida adicionou-se, em sequência, 0,22 g (4,6 mmole) hidreto de sódio (a 50 % em óleo) e uma solução de 0, 070 ml (3,9 mmole) de água em 1 ml de N, N-dimetilformamida à temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura reaccional com éter metilico de terc-butilo e passadas 2 h extraiu-se com uma solução de hidróxido de sódio 1M (2 x 30 ml) . Acidificaram-se as camadas aquosas combinadas (pH 1-2) com ácido clorídrico 2 M a 0 °C e extraiu-se com éter metilico de terc-butilo (3 x 50 ml) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título (0,21 g, 86 %) sob a forma de um sólido castanho claro. EM m/e (%) : 315 (M-H+, 100) . c) 10-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-10'-ilcar-bonil)-3,4-di-hidropirazino[1,2-a]indole-2(lH)carboxilato de terc-butilo
275 A uma solução de 0,10 g (0,32 mmole) de éster 2-terc-butílico do ácido 3,4-di-hidro-lH-pirazino[1,2-a]indole-2,10-dicarboxílico, 0,066 g (0,35 mmole) de espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] e 0,051 g (0,38 mmole) de 1- hidroxibenzotriazole em 3,5 ml de N, N-dimetilformamida, adicionou-se 0,073 g (0,38 mmole) de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 3 h diluiu-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com éter metílico de terc-butilo (2 x 50 ml) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução de hidróxido de sódio (1 x 30 ml) e água (1 x 30 ml) , secou-se sobre sulfato de sódio concentrado in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (gel de sílica modificado com aminopropilo, n-heptano /acetato de etilo) para se obter o composto do titulo (0,097 g, 63 %) sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 488 (M+H+, 81) .
Exemplo 275
Cloridrato de 1'-(1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]indol-10-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
N
Agitou-se uma mistura de 0,095 g (0,19 mmole) de 10-(1'H,3H-espiro-[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)- 276 3,4-di-hidropirazino[1,2-a]indole-2(1Η)-carboxilato de terc-butilo e 1,56 ml de uma solução 1,25 M de ácido clorídrico (1,95 mmole) em metanol durante 15 min a 50 °C. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo para se obter o composto do título (0, 084 g, 100 %) sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 388 (M+H\ 100) .
Exemplo 276 1'—[(2-Metil-l,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]indol-10-il)-carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
Aqueceu-se, à temperatura de refluxo, durante 1 h, uma solução de 0,050 g (0,12 mmole) de cloridrato de 1' — (1,2,3,4-tetra-hidropirazino-[1,2 — a]-indol-10-ilcarbonil)-3H-spiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina], 0,033 ml (0,24 mmole) de trietilamina e 0,028 g (0,94 mmole) de para-formaldeído em 2 ml de metanol. Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C num banho de água com gelo e tratou-se com 0,011 g (0,18 mmole) de cianoboro-hidreto de sódio. Depois de a adição estar completa, deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 h. Parou-se a reacção com água e diluiu-se com uma solução aquosa 2 M de carbonato de sódio seguindo-se a extracção com diclorometano (2 x 50 ml). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (gel de sílica modificado com 277 aminopropilo, n-heptano /acetato de etilo) para se obter o composto do título (0,036 g, 76 %) sob a forma de um sólido branco sujo. EM m/e (%) : 402 (M+H+, 100) .
Exemplo 277 1'-[(6-Cloro-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-ben-zofuran-1,4'-piperidina] a) (6-Cloro-lH-indol-2-il)-metanol
H A uma solução de 2,00 g (8,94 mmole) de éster etílico do ácido 6-clorindole-2-carboxílico em 50 ml de éter de dietilo, adicionou-se 0,475 g (12,5 mmole) de hidreto de alumínio e lítio a 0 °C. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 45 min e parou-se a reacção por adição sucessiva de 10 ml de água, 10 ml de uma solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio e 10 ml de água a 0 °C. Extraiu-se a camada aquosa com éter metílico de terc-butilo (3 x 100 ml). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título (1,64 g, 100 %) sob a forma de um sólido castanho claro. EM m/e (%) : 180 (M-H+, 100) . b) 6-Cloro-2-metil-lH-indole
H 278
Adicionou-se uma solução de 1,60 g (8,81 mmole) de (6-cloro-lH-indol-2-il)-metanol em 5 ml de 1,2-dicloroetano a uma mistura de 80,0 ml de ácido trifluoroacético e 32,0 ml de trietilsilano a 65°C. Passados 5 min, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e parou-se a reacção com água. Ajustou-se o pH para 14 por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (32 %). Extraiu-se a camada aquosa com éter metilico de terc-butilo (3 x 200 ml) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (gel de sílica modificado por aminopropilo, n-heptano / acetato de etilo) para se obter o composto do titulo (0,39 g, 27 %) sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 164 (M-H+, 100) . c) 1-(6-Cloro-2-metil-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro- etanona
A uma solução de 0,38 g (2,3 mmole) de 6-cloro-2-metil-ΙΗ-indole em 20 ml de 1,2-dicloroetano a 0 °C adicionou-se 0,35 ml (2,5 mmole) de anidrido trifluoroacético. Parou-se a reacção com uma solução aquosa 2M de carbonato de sódio passados 30 min e extraiu-se com diclorometano (2 x 100 ml). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título (0,57 g, 95 %) sob a forma de um sólido branco sujo. EM m/e (%) : 260 (M-H+, 100) . d) Ácido 6-cloro-2-metil-lH-indole-3-carboxílico 279
OH
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 45 minutos, uma solução de 0,57 g (2,2 mmole) de 1-(6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il)-2,2,2-trifluoroetanona em 21,7 ml (86,8 mmole) de uma solução aquosa 4 M de hidróxido de sódio. Depois de se arrefecer para a temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com água e extraiu-se com éter metilico de terc-butilo (2 x 50 ml) . Arrefeceu-se a camadas aquosa para 0-5 °C, acidificou-se (pH 1-2) com uma solução de ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 100 ml). Secaram-se as camadas de acetato de etilo combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título (0,14 g, 31 %) sob a forma de um sólido branco sujo. EM m/e (%) : 208 (M-H+, 100) . e) 1'-[(6-Cloro-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
H A uma solução de 0,040 g (0,19 mmole) de ácido 6-cloro-2-metil-lH-indole-3-carboxílico, 0,069 ml (0,40 mmole) de N,N-di-isopropiletilamina e 0,061 g (0,19 mmole) de tetrafluoro-borato de 2-(lH-benzotriazole-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio em 1 ml de N,N-dimetilformamida anidra, adicionou-se 0,036 g 280 (0,19 mmole) de espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidina] à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 1 h parou-se a reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (20 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 30 ml). Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (2 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml) , secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (n-heptano / acetato de etilo) para se obter o composto do título (0,036 g, 49 %) sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 379 (M-H+, 100) .
Exemplo 278 1'—({1—[(3,5-Bis(trifluorometil)benzil]-6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il}-carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]
A uma solução de 0,031 g (0,080 mmole) de 1'-[(6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il)-carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-l, 4'-piperidina] (5) em 1 ml de N,N-dimetilformamida anidra, adicionou-se 0,004 g (0,08 mmole) de NaH (50 % em óleo).
Depois de se agitar durante 20 mi, adicionou-se 0,015 ml (0,08 mmole) de brometo de 3,5-bis(trifluorometil)benzilo. 281
Depois de se agitar durante 16 h parou-se a reacção com água e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 50 ml) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (2 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida (n-heptano / acetato de etilo) para se obter o composto do titulo (0,020 g, 41 %) sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 607 (M+H+, 100) .
Exemplos de composto de fórmula (I-f)
Exemplo 279 5-Bromo-l'-(lH-indol-3-ilcarbonil)-espiro[indole-3,4'-pipe-ridin]-2(1H)-ona a) 5-Bromo-l,2-di-hidro-2-oxospiro[3H-indole-3,41-piperidi- na]-11metilo
Arrefeceu-se uma solução de 1,2-benzo-8-metil-3,8-diazaspiro[4,5]decano-4-ona (descrita em Organic Preparations and Procedures International (1995), 27 (6), 691-4) (6,3 g, 29,1 mmole) em CH3CN (100 ml) e MeOH (5 ml) para -5 °C e adicionou-se, lentamente, NBS (7,8 g, 44 mmole) com agitação. Agitou-se a mistura reaccional durante 3,5 h a 0°C. Eliminou-se o dissolvente em vácuo. Purificou-se o residuo resultante por cromatografia em gel de sílica, etanol/diclorometano a 2-20 %) para se obter 6 g de um sólido. Dissolveu-se o composto sólido em acetato de etilo (600 ml) e lavou-se com uma 282 solução aquosa saturada de NaHC03, secou-se (Na2SC>4) . A evaporação do dissolvente in vacuo originou 4,2 g (47 %) do produto desejado. RMN do XH (CD3OD, 400MHz) d 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 7,35(dd, J = 1,9 e 8,2 Hz, 1 H) , 6, 81 (d, J= 8,2 Hz, 1 H) 2, 93(m, 2H) , 2,67 (m, 2H), 2, 41 (s, 3H) , 1,86(m, 4H). b) 5-Bromo-l,2-di-hidro-2-oxospiro[3H-indole-3,4'-piperidi-na]-11-ciano
Dissolveu-se 5-bromo-l,2-di-hidro-2-oxospiro[3H-indole-3,4'-piperidina]-1'-metilo (4,6 g, 15,6 mmole) em clorofórmio (700 ml) e tratou-se com CNBr (22 g, 209,5 mmole) à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura à temperatura de refluxo durante 24 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional, diluiu-se com cloreto de metileno (300 ml) e lavou-se com uma solução a 10 % de K2CO3 (2 x 100 ml) . Depois de se secar a mistura (Na2SC>4) e de se ter concentrado, purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica, etanol/diclorometano a 0-5 %) para se obter o produto desejado sob a forma de um sólido (3,9 g, 82 %) . RMN do 1H (CD3OD, 400MHz) δ 7,52 (d, J = 1,8Hz, 1H) , 7,37 (dd, J = 1,8 and 8,2 Hz, 1H) , 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 3,83(m, 2H) , 3,41 (m, 2H) , 2,00(m, 2H) , 1,86 (m, 2H) . c) 5-Bromoespirolindole-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona 283 Η Β r
Ο
Fez-se uma suspensão de 5-bromo-l,2-di-hidro-2-oxo-espiro[3H-indole-3,4'-piperidina]-1'-ciano (3,3 g, 10,8 mmole) em etileno-glicol (10 ml). Tratou-se a mistura em reaccional em NaOH (1,8 g, 45 mmole) e aqueceu-se para 130 °C durante 15 min. Diluiu-se com cloreto de metileno (500 ml) e lavou-se com uma solução aquosa a 10 % de K2CO3 (2 x 100 ml). Secou-se a camada orgânica (Na2S04) e concentrou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia em gel de sílica (etanol/diclorometano a 30 %) para se obter o produto desejado sob a forma de um sólido branco claro do tipo cerâmica (1,8 g, 60 %).
Pf 256 - 258° C. RMN do ΧΗ (DMSO-d6, 400MHz) δ 10,6 (s largo, 1H, NH), 7,57 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,05 (s largo, 1H, NH) , 3,06 (m, 2H) , 2,84 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) , 1,55 (m, 2H) , RMN do 13C (DMSO-de, 100MHz) δ 180,93, 140,64, 137,98, 130,42, 126,75, 113,20, 111,45, 46,24, 40,92, 32,94. Anal.Calcd para
Ci2Hi3BrN20: C, 51,26; H, 4,66; N, 9,9. Encontrado: C, 50,87; H, 4,91; N, 9,67. d) 5-Bromo-l'-(lH-indol-3-ilcarbonil)-espiro[indole-3,4'-pi-peridin]-2(1H)-ona
284
Seguindo o processo geral I tal como foi descrito antes, a acilação de 5-bromo-espiro[indole-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona com ácido lH-indole-3-carboxilico (disponível comercialmente) , originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 424,3 (M+H+) .
Exemplo 280 5-Bromo-1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il]-carbonil]-espiro[indole-3,4- piperidin]-2-(1H)-ona
Br
Seguindo o processo geral I tal, como foi descrito antes, a acilação de 5-bromo-espiro[indole-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona com ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxílico (preparação descrita no exemplo 5 anterior), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 458,3 (M+H+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-g)
Exemplo 281 (lR,3'R,5'S)-l'-[(l-Benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3',5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona. 285
Seguindo o processo geral I, tal como foi descrito antes, a acilação de (IR,3'R,5'S)-1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3',5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-pipe-ridin]-3-ona com ácido l-benzil-2-metil-lH-indole-3-carboxilico (preparação descrita no exemplo 1), originou o composto do titulo. ES-EM m/e (%) : 479, 6 (M+H+) .
Exemplos de composto de fórmula (I-h)
Exemplo 282 1'- [ ( 6-Cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[isoindole-1,4-pi-peridin]-3(2H)-ona a) Éster terc-butílico do ácido bis-(2-cloro-etil)- carbâmico
A uma solução de 10,0 g (56,0 mmole) de cloridrato de bis(2-cloroetil)amina e 14,7 g (67,2 mmole) de dicarbonato de di-terc-butilo em 60 ml de diclorometano adicionou-se, gota a gota, 9.37 ml (67.2 mmole) de trietilamina à temperatura 286 ambiente. Depois de se agitar durante 4 h o dissolvente evaporou-se. Dissolveu-se novamente o óleo residual em 300 ml de éter metilico de terc-butilo e lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (1 x 100 ml) e água (1 x 100 ml) . Extrairam-se as camadas aquosas combinadas com éter metilico de terc-butilo (1 x 200 ml). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, concentrou-se in vacuo e purificou-se por cromatografia rápida (n-heptano /acetato de etilo) para se obter o composto do titulo (9,6 g, 71 %) sob a forma de um óleo incolor. EM m/e (%) : 186 (M-C4H8+H+, 100) . b) Éster terc-butílico do ácido 4-(2-bromo-fenil)-4-ciano-piperidina-l-carboxílico
N
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 10 min, uma mistura de 4,50 g (23,0 mmole) de 3-bromofenilacetonitrilo e 0,78 g (2,3 mmole) de hidrogeno-sulfato de tetrabutilamónio em 27 ml de tetra-hidrofurano e 45 ml de uma solução aquosa a 50 % de hidróxido de sódio. Depois adicionou-se 6,11 g (25,3 mmole) de éster terc-butilico do ácido bis-(2-cloro-etil)-carbâmico à temperatura ambiente. Aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de refluxo durante 4 h. O arrefecimento para a temperatura ambiente foi seguido de diluição com 60 ml de água e extraiu-se com éter metilico de terc-butilo (3 x 100 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas 287 combinadas com salmoura (lx 100 ml), secaram-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o produto residual impuro por cromatografia rápida (n-heptano / acetato de etilo) para se obter o composto do titulo (6,72 g, 80 %) sob a forma de um óleo amarelo claro. EM m/e (%) : 265, 267 (M-B0C+H+, 82, 100) . c) Éster mono-terc-butílico do ácido 4-(2-bromo-fenil)-piperidina-1,4-dicarboxílico
OH
M
Aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 96 h uma mistura de 5,7 g (15,6 mmole) de éster terc-butilico do ácido 4-(2-bromo-fenil)-4-ciano-piperidino-l-carboxílico e 235 ml (936 mmole) de uma solução aquosa 4 M de ácido clorídrico. Depois do arrefecimento para a temperatura ambiente, tornou-se a mistura reaccional básica com 93,90 ml (1014 mmole) de uma solução aquosa 10,8 M de hidróxido de sódio e diluiu-se com 200 ml de 1,4-dioxano. Adicionou-se rapidamente, a 0 °C, uma solução de 5,11 g (23,4 mmole) de dicarbonato de di-terc-butilo em 50 ml de 1,4-dioxano. Depois de se agitar durante 2 h extraiu-se a mistura reaccional com éter metílico de terc-butilo (2 x 100 ml) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução 1M de hidróxido de sódio (lx 100 ml). Arrefeceram-se as camadas aquosas combinadas pela adição de 100 g de gelo, acidificou-se (pH 1-2) com uma solução aquosa 2 M de ácido clorídrico arrefecida com gelo e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 150 ml) . Secaram-se as camadas de acetato de etilo combinadas sobre sulfato de sódio e 288 concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título (5,51 g, 92 %) sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 382, 384 (M+H+, 90, 100) . d) Éster terc-butilico do ácido 4-azidocarbonil-4-(2-bromo-fenil)-piperidina-l-carboxílico
A uma solução de 2,00 g (5,20 mmole) de éster mono-terc-butílico do ácido 4-(2-bromo-fenil)piperidino-1,4-dicar-boxílico em 26 ml de diclorometano, adicionou-se 0,76 ml (5,73 mmole) de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 45 min concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Dissolveu-se novamente o óleo residual em 26 ml de N,N-dimetilformamida anidra e tratou-se com 0,51 g (7,8 mmole) de azida de sódio. Depois de se agitar durante 1 h diluiu-se a mistura reaccional com 200 ml de éter metílico de terc-butilo e lavou-se com uma solução aquosa 0,5 M de carbonato de sódio (2 x 50 ml). Extrairam-se as camadas aquosas combinadas com éter metílico de terc-butilo (1 x 100 ml) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (1 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título impuro (1,76 g, 83 %) sob a forma de um sólido amarelo claro. e) 3-Oxo-2,3-di-hidro-l1H-espiro[isoindole-1,41-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butilo 289
Agitou-se, a 90 °C, durante 1 h, uma solução de 1,60 g (3,91 mmole) de éster terc-butilico do ácido 4-azidocarbonil-4-(2-bromo-fenil)-piperidina-1 carboxilico em 40 ml de tolueno. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e voltou a dissolver-se o residuo em 40 ml de tetra-hidrofurano anidro. Ao arrefecimento da solução até -100 °C seguiu-se a adição, lenta, gota a gota, de 4,6 ml (7,8 mmole) de uma solução 1,7 M de terc-butil-lítio em pentano. Retirou-se o banho de arrefecimento passados 10 min e deixou-se a mistura reaccional aquecer até 0 °C. Depois de se parar a reacção com 5 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, extraiu-se a mistura com éter metilico de terc-butilo (3 x 50 ml). Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura (1 x 50 ml), secaram-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do titulo (1,15 g, 97 %) sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 247 (M- C4H8+H+, 100) . f) Espiro[isoindole-1,41-piperidin]-3(2H)-ona
290 A uma solução de 0,10 g (0,33 mmole) de 3-oxo-2,3-di-hidro-1'H-espiro[isoindole-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butilo em 3,3 ml de diclorometano, adicionou-se 0,25 ml (3,3 mmole) de ácido trifluoroacético à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 4 h diluiu-se a mistura reaccional com 20 ml de uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (20 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml). Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do titulo impuro (0,095 g) , sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 203 (M+H+, 100) . g) 1'-[(6-Cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[isoindole-1,4-piperidin]-3(2H)-ona
A uma solução de 0,060 g (0,31 mmole) de ácido 6-cloro-lH-indole-3-dicarboxílico em 3 ml de diclorometano, adicionou-se 0,045 ml (0,38 mmole) de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 1 h concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Dissolveu-se novamente o resíduo em 2 ml de N,N-dimetilformamida anidra. Adicionou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 0,062 g (0,31 mmole) de espiro[isoindole-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona e 0,064 ml (0,46 291 inmole) de trietilamina em 1 ml de N,N-dimetilformamida anidra. Depois de se agitar durante 2 h parou-se a reacção com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (30 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (2 x 30 ml) , solução aquosa 0,5 M de ácido cloridrico (1 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Triturou-se o produto impuro em éter de dietilo quente, filtrou-se e secou-se in vacuo para se obter o composto do titulo (0,031 g, 22 %) sob a forma de um sólido castanho claro com uma pureza aproximada de 80 % avaliada por CL-EM. EM m/e (%) : 378 (M-H+, 100) .
Exemplo 283 2-{6-cloro-3-[(3-oxo-2,3-di-hidro-l'H,3H-espiro[isoindole-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indole-l-il}-N-metilace- tamida
A uma solução de 0,35 g (0,19 mmole) de ácido 6-cloro-l-metilcarbamoilmetil-lH-indole-3-carboxílico, 0,025 ml (0,14 mmole) de N,N-di-isopropiletilamina e 0,055 g (0,14 mmole) de hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazole-l-il)-N,N,Ν',Ν' -tetrametilurónio em 2 ml de N,N-dimetilformamida anidra, adicionou-se 0,029 g (0,14 mmole) de espiro[isoindole-1,4'- 292 piperidin]-3(2Η)-ona à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 2 h parou-se a reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (20 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 30 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (2 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o residuo por cromatografia rápida (gel de silica modificado por aminopropilo, diclorometano / metanol) para se obter o composto do titulo (0,026 g, 44 %) sob a forma de um sólido branco. EM m/e (%) : 451 (M+H+, 100) .
Exemplo 284 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-2,3-di-hidroespiro-[isoindole-1,4'-piperidina] a) 2,3-Di-hidro-l'H-espiro[isoindole-1,41-piperidina]-11-car-boxilato de terc-butilo
NH
N
A uma solução de 0,20 g (0,66 mmole) de 3-oxo-2,3-di-hidro-1'H-espiro[isoindole-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butilo em 6,6 ml de tolueno, adicionou-se 0,33 ml (0,66 mmole) de uma solução 2M de complexo de dimetilsulfureto de borano em tetra-hidrofurano. Depois de se agitar à temperatura de refluxo durante 5 h arrefeceu-se a mistura 293 para a temperatura ambiente, tratou-se com 1,5 ml de metanol e re-aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 15 min. Depois concentrou-se a mistura reaccional in vacuo para se obter o composto do titulo impuro (0,23 g, 84.%) sob a forma de um sólido amarelo claro com uma pureza de 70 % avaliada por CL-EM. EM m/e (%) : 289 (M+H+, 83) . b) Dicloridrato de 2,3-di-hidroespiro[isoindole-1,41-pipe-ridina]
Agitou-se uma solução de 0,16 g (0,56 mmole) de 1 2,3-di-hidro-1Ή-espiro[isoindole-1,4'-piperidino]-1'-carboxylato de terc-butilo em 4,5 ml (5,6 mmole) de uma solução 1,25 M de ácido clorídrico em metanol a 50 °C durante 30 min. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Triturou-se o resíduo em tetra-hidrofurano quente, filtrou-se e secou-se in vacuo para se obter o composto do título (0,15 g, 100 %) sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 189 (M+H+, 100) . c) 1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-2,3-di-hidroespiro-[isoindole-1,4'-piperidina]
294 A uma solução de 0,10 g (0,51 mmole) de ácido 6-cloro-lH-indole-3-dicarboxílico em 5 ml de diclorometano, adicionou-se 0,074 ml (0,56 mmole) de 1-cloro-N,N,2-trimetilpropenilamina à temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional in vacuo após 1 h. Dissolveu-se novamente o residuo em 2 ml de N, N-dimetilformamida anidra. Adicionou-se, à temperatura ambiente, uma suspensão de 0,147 g (0,56 mmole) de diclo-ridrato de 2,3-di-hidroespiro[isoindole-1,4'-piperidina] e O, 285 ml (2,04 mmole) de trietilamina em 2 ml de N,N-dimetilformamida anidra. Depois de se agitar durante 16 h parou-se a reacção com uma solução aquosa 1 M de hidróxido de sódio (30 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água (2 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o residuo por croma-tografia rápida (diclorometano / metanol) para se obter o composto do titulo (0,045 g, 24 %) sob a forma de um sólido branco sujo. EM m/e (%) : 366 (M+H+, 100) .
Exemplo 285 1'-[(6-Cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-2-metil-2,3-di-hidro-espiro-[isoindole-1,4'-piperidina] a) 2-Metil-3-oxo-2,3-di-hidro-l'H-espiro[isoindole-1,4'-piperidina] -1'-carboxilato de terc-butilo
295 A uma solução de 0,310 g (5,20 mmole) de éster terc-butílico do ácido espiro[isoindole-1,4'-piperidin]-3(2H)-ona-2-carboxílico em 10 ml de diclorometano, adicionou-se 0,054 g (1,1 mmole) de hidreto de sódio (a 50 % em óleo) à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 30 min adicionou-se 0,067 ml (1,1 mmole) de iodometano. Passada 1 h, parou-se a reacção com água e extraiu-se com éter metilico de terc-butilo (2 x 100 ml) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (2 x 50 ml) e salmoura (1 x 50 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do titulo impuro (0,32 g, 99 %) sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 317 (M+H+, 21) . b) 2-Metil-2,3-di-hidro-l'H-espiro[isoindole-1,41-piperidi- na]-1'-carboxilato de terc-butilo
A uma solução de 0,10 g (0,32 mmole) de 2-metil-3-oxo-2,3-di-hidro-l'H-espiro-[isoindole-1,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butilo em 3,2 ml de tolueno, adicionou-se 0,16 ml (0,32 mmole) de uma solução 2M de complexo de dimetilsulfureto de borano em tetra-hidrofurano. Depois de se agitar à temperatura de refluxo durante 4 h, arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente, tratou-se com 1,5 ml de metanol e re-aqueceu-se à temperatura de refluxo durante 15 min. Depois concentrou-se a mistura reaccional in vacuo e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (n- 296 heptano/etilo) para se obter o composto do título (0,057 g, 60 %) sob a forma de um sólido amarelo claro. EM m/e (%) : 303 (M+H+, 100) . c.) 2-Metil-2,3-di-hidroespiro[isoindole-1,41-piperidina]
Agitou-se uma solução de 0,057 g (0,33 mmole) de 2-metil-2,3-di-hidro-l'H-espiro[isoindole-1,4'-piperidino]-1'-carbo-xilato de terc-butilo em 1,32 ml (1,65 mmole) de uma solução 1,25 M de ácido clorídrico em metanol a 50 °C durante 15 min. Concentrou-se a mistura reaccional in vácuo. Dissolveu-se o resíduo numa solução aquosa 2 M de hidróxido de sódio e extraiu-se com diclorometano (3 x 50 ml) . Secaram-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para se obter o composto do título impuro (0,041 g) sob a forma de um sólido amarelo claro, amorfo. EM m/e (%) : 203 (M+H+, 100) . d.) 1'-[(6-Cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-2-metil-2,3-di- hidroespiro [isoindole-1,4'-piperidina]
H
H 297 A uma solução de 0,040 g (0,20 mmole) de ácido 6-cloro-lH-indole-3-carboxílico em 3 ml de diclorometano, adicionou-se 0,03 ml (0,22 mmole) de 1-cloro-N,N,2-trimetil-propenilamina à temperatura ambiente. Depois de se agitar durante 1 h, concentrou-se a mistura reaccional in vacuo. Dissolveu-se novamente o resíduo em 2 ml de N,N-dimetil-formamida anidra. Adicionou-se, à temperatura ambiente, uma solução de 0,041 g (0,20 mmole) de 2-metil-2,3-di- hidroespiro[isoindole-1,4'-piperidina] e 0,043 ml (0,31 mmole) de trietilamina em 1 ml de N,N-dimetilformamida anidra. Depois de se agitar durante 2 h parou-se a reacção com uma solução aquosa 1M de hidróxido de sódio (30 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 50 ml) . Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com água (2 x 30 ml) e salmoura (1 x 30 ml), secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (n-heptano / acetato de etilo) para se obter o composto do título (0,022 g, 23 %) sob a forma de um sólido branco sujo com uma pureza aprox. de 83 % avaliada por CL-EM. EM m/e (%) : 380 (M+H+, 100) .
Lisboa, 4 de Março de 2009 298

Claims (42)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral (I)
    caracterizados pelo facto de A se seleccionar nos grupos (a), (b), (c) , (d) , (e) , (f) , (g) e (h) que se seguem:
    na qual a linha (a) , a tracejado, nao significa nada ou representa uma ligação dupla; R1 representar H 1 ou representa alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou representa arilo, heteroarilo ou sulfonilarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo, que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representa -(CH2)m-Ra, em que Ra representa: CN, OR1, NRiRii, cicloalquilo C3_6, heterocicloalquilo com 3 a 7 elementos no núcleo (e do composto 261), arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representa - (CH2) n~ (CO) -Rb ou - (CH2) n~ (S02) -Rb, em que Rb representa: alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, cicloalquilo C3_6, -(CHs^-NR^R1", NRiRii, cicloalquilo C3_6, heterocicloalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou R1 e R3, em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que podem estar substituídos por =0, C (0) 0-alquilo Ci_6 ou alquilo Ci-6; R2 representar um ou mais de H, OH, halogéneo, CN, nitro, alquilo Ci-6 eventualmente substituído por -NR111R1V, alcoxi Ci-6, -0-CH2-(alcenilo C2_6) , benziloxi, ou dois R2 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados; R3 representar H, 2 ou representa halogéneo, ou representa -(CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo Ci-6, — (CH2) n NRiRii, — (CH2) n NRiiiRiv, no núcleo heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos eventualmente substituído por alquilo Ci-6,· ou representa alquilo Ci_6 ou arilo, que estão eventualmente substituídos por halogéneo, -0 (CO)-alquilo Ci_6, ou por -NH (CO) Rd, em que Rd representa alquilo Ci_6 eventualmente substituído por halogéneo ou nitro ou Rd representa arilo ou um heteroarilo comportando 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão eventualmente substituídos por halogéneo, nitro, alquilo Ci-6 ou halogenoalquilo Cl-6 t R4 representar um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci-6, ou alcoxi Ci-6 eventualmente substituídos por OH ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R5 representar hidrogénio, alquilo Ci_6 ou arilo; R6 representar hidrogénio ou alquilo Ci_6; R7 representar H ou -S02~Re em que Re representa alquilo Ci-6 ou arilo; R8 representar hidrogénio ou alquilo Ci_6; X representar CH2 ou C=0; B representar halogéneo, CN, NR1R11, alquilo C1-6, eventualmente substituído por CN, halogéneo ou alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -C(0)0-alquilo vo 1 \—1 0 -C(0) NR1R11, -C(0)- alquilo Ci -6 r -S(0)2-alquilo Cl-6 t -S (0) 2- -NRiRii, (CRiiiRiv) n-fenilo ou (CR111Rlv)n -heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo em que 0 fenilo ou a parte de heteroarilo com 5 ou 6 3 átomos no núcleo estão eventualmente substituídos por um ou mais substituinte(s) seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, CN, NR1R11, alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN, halogéneo ou alcoxi Cl-6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci-6, cicloalqui lo C3-6, -C (0) 0-alquilo C1-6f -C (0) -NRiRii, -C (0)-alquilo Ci-6, -S(0)2- alquilo Ci_6, -S(0)2- NR1Ri;l; R1 e R11 representarem H, alquilo C1-5, (alquil Ci_6)_ NRiiiRiv, - (CO) 0-alquilo C^e, -C (0) -NRiiJ-Riv, -C(0)- alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo Ci_6, -S (0) 2-NRliaRlv ou OH; R111 e R1V representarem hidrogénio ou alquilo C2-6; m representar 1 a 6; n representar 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  2. 2. Compostos de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de A se seleccionar entre (a) , (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) ou (h) e em que R1 representar H ou representa alquilo C2-6 eventualmente substituído por CN ou representa arilo, heteroarilo ou sulfonilarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo, que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representa -(CH2)m-Ra, em que Ra representa: OR1, CN, NR^R11, 4 cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 3 a 7 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representa - (CH2) n- (CO) -Rb ou - (CH2) n-(S02)-Rb, em que Rb representa: alcoxi C1-6, NRiRii, heterocicloalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou R1 e R3, em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados, formam um heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que podem estar substituídos por =0, C (0) 0-alquilo C1-6 ou alquilo C1-6; R2 representa um ou mais de H, halogéneo, alquilo C1-6, eventualmente substituído por -NR111R1V, alcoxi Ci-6,* R3 representar H, ou representa halogéneo, ou representa -(C0)-Rc, em que Rc representa: alquilo Ci—6 -(CH^n-NR^11, -(CH2)n-NRiiiRiv, heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo eventualmente substituídos por alquilo C1-6, ou representa alquilo C1-6 ou arilo, que estão eventualmente substituídos por halogéneo, R4 representar um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi Ci_ 6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R5 representar H ou arilo; R6 representar H; 5 R7 representar H ou -S02-Re em que Re representa alquilo Ci_6 ou arilo; R8 representar hidrogénio ou alquilo Ci-6; X representar CH2 ou C=0; B representar halogéneo, CN, NH2, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci_6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci_6, cicloalquilo C3-6, -C(0)0- alquilo C1-6, - (CR111R1V) n-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi C1-6; R1 e R11 representam H, alquilo C1-6, (alquil Ci-õ)-NRiiiRiv, - (CO) O-alquilo Ci_6, -C (0) -NRiiiRiv, -C(0)-alquilo C1 -6, -S (0) 2-alquilo Ci-6 ou -S (0) 2-NR1i;lR;lv ou OH; R111 e R1V representam hidrogénio ou alquilo Ci-ε; m representa 1 a 6; n representa 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. Compostos de fórmula geral (I), de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo facto de A se seleccionar entre ao seguintes grupos (a) , (b) , (c), (d) e (e) ; e R1 representar H, ou representar alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou representar arilo, heteroarilo ou sulfanilarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representar -(CH2)m-Ra em que Ra representa: 6 CN, OR1, NRiRii, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representar - (CH2) n- (CO) -Rb ou - (CH2) n- (S02) -Rb, em que Rb representa: alquilo Ci_6, alcoxi Ci_6, cicloalquilo C3-6, -(CHz^-NR^R1", NRiRii, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou R1 e R3, em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados, formarem um heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que podem estar substituídos por (CO) ; R2 representar um ou mais de H, OH, halogéneo, CN, nitro, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por —NR1;L1R1V, alcoxi Ci—6, -OCH2-alcenilo C2-6, benziloxi ou dois R2 podem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de indole ao qual estão ligados; R3 representar H, ou representar halogéneo, ou representar -(CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo C1 -ç, -(CHsín-NRV1, - (CH2) n_NRiiiRiv, 7 heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que podem estar eventualmente substituídos por alquilo Ci_6 ou representa alquilo Ci-6 ou arilo, que podem estar eventualmente substituídos por halogéneo, -0 (CO)-alquilo Ci-6, ou por -NH(C0)Rd, em que Rd representa alquilo Ci_6 eventualmente substituído por halogéneo ou nitro ou Rd representa arilo ou um heteroarilo comportando 5 ou 6 átomos no núcleo, que estão eventualmente substituídos por halogéneo, nitro, alquilo Ci_6 ou halogenoalquilo Ci-6; R4 representar um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci_6 ou alcoxi Ci-6 ou dois R4 poderem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R5 representar hidrogénio, alquilo Ci_6 ou arilo; R6 representar hidrogénio ou alquilo C1^; R7 representar H ou -S02-Re em que Re representa alquilo Ci-6 ou arilo; B representar halogéneo, CN, NR1R11, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN, halogéneo ou alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6, halogenoalcoxi Ci_6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo Ci-6, -CÍONrV1, -C (0) -alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo Ci-6r -S(0)2- NR1R11, (CR111R1V) n-fenilo, ou (CR^R^) n-heteroarilo comportando 5 ou 6 átomos no núcleo em que o fenilo ou a parte de heteroarilo comportando 5 ou 6 átomos no núcleo estão eventualmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, CN, NR1R11, alquilo C1-6, eventualmente substituído por CN ou alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, - (CO) O-alquilo 8 Ci_6, -c (0) -N^R11, -C (0)-alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo Ci-6, -SÍO^-NR^11, R1 e R11 representarem H, alquilo Ci_6, (alquil Ci_6)-NRiiiRiv, - (CO) 0-alquilo Ci-6, -C (0) -NRiiiRiv, -C (0) -alquilo Ci-6, -S(0)2-alquilo Ci-6 ou -S(0)2- NR111R1V, R111 e R1V representarem hidrogénio ou alquilo Ci-ε; m representar 1 a 6; n representar 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  4. 4. Compostos de fórmula geral (I), de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo facto de A se seleccionar entre ao seguintes grupos (a) , (b) , (c) , (d) e (e) ; e R1 representar H, alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci-6 ou arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo ou sulfonilarilo ou -(CH2)m-Ra em que Ra representa cicloalquilo C3_6, heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, CN, alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, halogenoalcoxi Ci-6, -C(0)0- alquilo Ci-6 e fenilo eventualmente substituído por halogéneo, alquilo Ci-6, halogenoalquilo Ci_6 ou alcoxi Ci_6, - (CH2)m-NR'R" ou 9 - (CH2) n-(CO)-Rb, em que Rb representa arilo ou heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo; R2 representar um ou mais de H, halogéneo, CN, nitro, alquilo Ci_6 alcoxi Ci_6, -0-CH2-alcenilo C2_6, benziloxi ou dois R2 poderem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de indole ao qual estão ligados; R3 representar H ou halogéneo ou -(CO)-Rc, em que Rc representa alquilo Ci_6, heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo eventualmente substituídos por alquilo Ci_6 ou Rc representa - (CH2) n-NR'R" ou alquilo Ci^6 ou arilo, que estão eventualmente substituídos por -0 (CO)-alquilo Ci-6, ou por -NH (CO) Rd, em que Rd representa alquilo Ci-6 eventualmente substituído por halogéneo ou nitro ou Rd representa arilo ou um heteroarilo comportando 5 ou 6 átomos no núcleo, que está eventualmente substituído por halogéneo, nitro, alquilo Ci-6, ou halogenoalquilo Cl-6 r R4 representar um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci_6 ou alcoxi Ci-6 ou dois R4 poderem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R5 representar hidrogénio, alquilo Ci_6 ou arilo; R6 representar hidrogénio ou alquilo C1_6; R7 representa H ou -S02-Re em que Re representa alquilo Ci-6 ou arilo; R' e R' ' se seleccionarem, independentemente entre H, alquilo Ci-e ou - (CO) O-alquilo Ci-6; m representar 1 a 6; n representar 0 a 4; 10 assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  5. 5. Compostos de fórmula (I-a) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4: F2 R
    (I-a) caracterizados pelo facto de a linha a tracejado nao representar nada ou representar uma ligaçao dupla e R1 a R6 terem os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 4.
  6. 6. Compostos de fórmula (I-a) de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de a linha a tracejado não significar nada ou representar uma ligação dupla; R1 representar H, ou representar alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou representar sulfonilarilo, ou representar -(CH2)m-R% em que Ra representa:
    11 cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 3 a 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representar - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi C1-6, NRiRii, heterocicloalquilo com 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B; representar um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci-ε; R3 representar H, ou representa alquilo Ci-ε; ou representar -(CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo C1-6 - (CH2) n-NR±Ril, R4 representar um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi Ci_ 6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 poderem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R5 representar H; R6 representar H; B representar halogéneo, CN, alquilo Ci_6, eventualmente substituído por CN ou alcoxi C1-6, alcoxi Ci_6, halogenoalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3_6 -C (0) O-alquilo Ci_ 6, - (CR111R1V) n-fenilo, em que fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi C1-6; R1 e R11 representarem H, alquilo C1-6, (alquil C1-6)-NR111R1V, - (CO) O-alquilo Ci-6, -S (0) 2-alquilo C1-6 ou OH; R111 e R1V representarem H ou alquilo C1-6; m representar 1 a 6; 12 n representar Ο a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  7. 7. Compostos de fórmula (I-a), de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizados pelo facto de: a linha a tracejado não significar nada ou representar uma ligação dupla; R1 representar H, ou representar -(CH2)m-Ra em que Ra representa arilo que está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, CN, alquilo Ci-6, alcoxi Ci_6, halogenoalcoxi Ci-6, -C (0) O-alquilo Ci-6 e fenilo eventualmente substituído por halogéneo, alquilo Ci_6, halogenoalquilo Ci-6 ou alcoxi Ci-6,* R2 representar H ou halogéneo; R3 representar hidrogénio ou alquilo Ci_6; e R4, R5, e R6 representarem H; m representar 1 a 6; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  8. 8. Compostos de fórmula (I-a) de acordo com a reivindicações 5 a 7, caracterizados pelo facto de os referidos compostos se seleccionarem no grupo que consiste em: 1'-[(1-benzi1-2-meti1-1H-indo1-3-i1)carbonil]-espiro-[indeno-1,4'-piperidina]; 13 1'—[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-2,3-di-hidroespiro[indeno-1,4'-piperidina]; 1'-[(l-benzil-lH-indol-3-il)carbonil]espiro[indeno-1,4'-piperidina]; 1'—[(2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[indeno-1,4' -piperidina]; 1'—[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[indeno-1,4 ' -piperidina]; e 1'—[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-2,3-di-hidro-espiro-[indeno-1,4'-piperidina].
  9. 9. Compostos de fórmula (I-b) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4: ,2
    (I-b) caracterizados pelo facto de R1, R2, R3, R4, R6 e R7 terem os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 4.
  10. 10. Compostos de fórmula (I-b) de acordo com a reivindicação 9, caracterizados pelo facto de R1 representar H, ou representar alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou representar sulfonilarilo, ou representar -(CH2)m-R% em que Ra representa: 14 OR CN, NRiRii, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 3 a 6 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representar - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi Ci—g, NRhR11, heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B; R2 representar um ou mais de H, halogéneo, alquilo Cl-6,* R3 representar H, ou representar alquilo Ci-6,* ou representar -(CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo Ci_6 - (CH2) n_NRiRii, R4 representar um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi Ci_ 6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 poderem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R6 representar H; R7 representar H ou -S02-Re em que Re representa alquilo Ci_6 ou arilo; B representar halogéneo, CN, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci_6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo C1-6, - (CR1i:lR1v) η-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi Ci-6,* 15 R1 e R11 representarem H, alquilo Ci_6, (alquil Ci-6>-NR111R1V, - (CO)-alquilo Ci-6, -S (0) 2-alquilo Ci-6 ou OH; R111 e R1V representarem H ou alquilo Ci-6,* m representar 1 a 6; n representar 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  11. 11. Compostos de fórmula (I-b) de acordo com a reivindicação 9 ou a 10, caracterizados pelo facto de: R1 representar H, ou representar -(CH2)m-Ra em que Ra representa arilo, heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no qrupo que consiste em: halogéneo, CN, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci_6, -C(0)0- alquilo Ci-6 e fenilo eventualmente substituído por halogéneo, alquilo Ci_6, ou alcoxi Ci_6, ou representar - (CH2) m-NR1R;L;L ou representar - (CH2) n-(CO)-Rb, em que Rb representa arilo ou heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representar - (CH2) n_ (CO) -Rb, em que Rb representa NRiRii R2 representa H ou halogéneo; R3 representa hidrogénio ou alquilo Ci-ε; R4 representa H ou halogéneo; R6 representa H; R7 representa H ou -S02-Re em que Re representa alquilo Ci_6 ou arilo; 16 B representar halogéneo, NH2, alquilo Ci_6, eventualmente substituído por CN ou alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 -C (0) 0-alquilo Ci_ 6, - (CR111R1V) n-fenilo, em que fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi C1-6; R1, R11 seleccionarem-se, independentemente entre H ou alquilo Ci_6; m representar 1 a 6; n representar 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  12. 12. Compostos de fórmula (I-b) de acordo com uma qualquer das reivindicações 9 a 11, caracterizados pelo facto de os referidos compostos se seleccionarem no grupo que consiste em: 1'—[(1-benzi1-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-1-(metil-sulfonil)-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina]; 1'-{ [6-cloro-l-(3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il)carbonil ] -1 , 2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina]; 1' - {[6-cloro-l-(2-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil }—1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidine]; 1'—{[6-Cloro-l-(3,5-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-1,2-di-hidro-espiro[indole-3,4'-piperidina; 1'-{[6-cloro-l-(2,3-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil }-1,2-di-hidroespiro[indole-3,4'-piperidina]; l'-({6-cloro-l-[(3,5-difluorofenil)-sulfonil]-lH-indol-3 — i1}carbonil)1,2-di-hidro-espiro[indole-3,4'-piperidina] ; 17 2 - [6-cloro-3-(1,2-di-hidro-lΉ-espiro[indole-3,4'-pipe-ridin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-1-(3,5-difluorofe-nil)-etanona; 2-[6-cloro-3-(1,2-di-hidro-lΉ-espiro[indole-3,4'-pipe-ridin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-1-(3,4-difluorofe-nil)etanona; 2-[6-cloro-3-(1,2-di-hidro-lΉ-espiro[indole-3,4'-pipe-ridin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-l-(2-fluorofenil) etanona; 2-[6-cloro-3-(1,2-di-hidro-lΉ-espiro[indole-3,4'-pipe-ridin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N,N-dietiletana-mina; e 1'-{[6-cloro-l-(piridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-1,2-di-hi-droespiro[indole-3,4'-piperidina].
  13. 13. Compostos de fórmula (I-c) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4:
    caracterizados pelo facto de R1 a R4 terem os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 4.
  14. 14. Compostos de fórmula (I-c) de acordo com a reivindicação 13, caracterizados pelo facto de: R1 representar H, 18 ou representar alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou representar arilo, heterocarilo ou sulfonilarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representar -(CH2)m-Ra, em que Ra representa: OR1, CN, NRiRii, cicloalquilo C3_6, heterocicloalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representar - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi Ci-6, NR^11, heterocicloalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou R1 e R3, em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados, formarem um heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que podem estar substituídos por =0; R2 representar um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci_6, eventualmente substituído por -NR111R1V, alcoxi Ci-6,* R3 representar H, ou representar alquilo Ci_6; ou representar halogéneo, ou representar -(C0)-Rc, em que Rc representa: alquilo Ci-6 - (CH2) n-NR^R11, -(CH2)n-NRiiiRiv, heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo eventualmente substituídos por alquilo Ci-6, 19 R4 representar um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi Ci_ 6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 poderem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; B representar halogéneo, NH2, alquilo C1-6, eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci_6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6 -C(0)0- alquilo Ci—6, - (CR1;L1R1V) n-fenilo, em que fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi C1-6; R1 e R11 representarem H, alquilo C1-6, (alquilo Ci-6>-NRÍiÍRiv, - (CO) O-alquilo Ci_6, -C (0) -NRiiiRiv, -C(0)-alquilo C1-6, -S(0)2-alquilo C1-6 ou -S(0)2_ NR11:LR1V; R111 e R1V representarem hidrogénio ou alquilo C1-6; m representar 1 a 6; n representar 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  15. 15. Compostos de fórmula (I-c), de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizados pelo facto de os referidos compostos se seleccionarem no grupo que consiste em: 1'-[(1-benzi1-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'—[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-4-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-6-metoxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-5-metoxi-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; 20 1' - [ (l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-7-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'- [ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-ben-zofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'- [ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espi-ro- [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'—[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-N,N-dimetil-lH-indole- 2- carboxamida; {2 — [ ({6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-2-il}-carbonil)-amino] etiljmetilcarbamato de terc- butilo; 6-cloro-N,N-dietil-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-índole-2-carboxamida; 1'-{[6-cloro-2-(piperidin-l-ilcarbonil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -3-ona;. 1'—[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-7H-espi-ro- [furo[3,4-f] [1,3]benzodioxole-5,4'-piperidin]-7-ona; 3- {6-cloro-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1, 4 ' -piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-iljpropanonitrilo; {6-cloro-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1, 4'-piperidin] -1' -il) carbonil]-ΙΗ-indol-l-iljacetonitrilo; 1'—[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-6-(2-hidroxietoxi)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'—[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espi-ro- [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; l'-{[6-cloro-l-(3,5-difluorofenil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 21 1'-{[6-cloro-l-(3,5-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' - { [6-cloro-l-(3,5-difluorobenz il)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [ 2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' - { [6-cloro-l-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' -({6-cloro-l-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[2-(2,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -3-ona; 1' -{ [6-cloro-l-(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' -{ [6-cloro-l-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' -({6-cloro-l-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -3-ona; 5-bromo-l'-{ [6-cloro-l-(3,5-difluorobenzil)-1H-indo1-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 5-bromo-l'-{[6-cloro-l-(3-fluorobenzil)-1H-indo1-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 5-bromo-l'-({6-cloro-l-[2-(3-fluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[2-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3 — i1}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 22 l,-({6-cloro-l-[2-(3,4-difluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridin]-3-ona; 1' -{ [6-cloro-l-(3-fluorofenil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' -{ [6-cloro-l-(2-oxo-2-piperidin-l-iletil)-1H-indo1-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{[6-cloro-l-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-indo1-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 2-{6-cloro-3-[(3-oxo-l,H,3H-espiro[2-benzofuran-1, 4 ' -piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}-N,N-dimetil-acetamida; 2-{6-cloro-3-[(3-oxo-l,H,3H-espiro[2-benzofuran-1, 4 ' -piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}-N,N-dietil-acetamida; 1'-{[6-cloro-l-(piperidin-l-ilcarbonil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; {6-cloro-3-[(3-oxo-l,H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}acetato de terc-butil; 1' - [ (6-cloro-l-piridin-2-il-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'- [ (6-cloro-l-piridin-2-il-lH-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; l^-ííô-cloro-l-t(2-metilpiridin-4-il)metil]-1H-indo1-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -3-ona; 1' -({6-cloro-l-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-1H-indo1-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -3-ona; 23 l'-({6-cloro-l-[(3-cloro-6-metilpiridazin-4-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofu-ran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{[6-cloro-l-(piridin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' -{[6-cloro-l-(2-piridin-4-iletil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1’ -{ [6-cloro-l-(piridin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' - { [6-cloro-l-(2-oxo-2-piridin-2-iletil)-1H-indo1-3-il]carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1, 4'-piperidin]- 3-ona; l'-({6-cloro-l-[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il) - 2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4 '-piperidin]-3-ona; 1' - {[6-cloro-l-(piridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; {6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l,H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}-N,N-di-metilacetamida; l^-ííô-cloro-l-ti-(dimetilamino)etil]-lH-indol-3-il}-carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -3-ona; 1'-{ [6-cloro-l-(piridin-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' -{ [6-cloro-l-(pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{[6-cloro-l-(pirimidin-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 24 {6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-il)carbonil]-lH-indol-l-iljpropano-nitrilo; {6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}acetato de terc- butilo; 1' - {[6-cloro-l-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-indo1-3-il]carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1, 4'-piperidin]-3-ona; 1'-({1-[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-6-cloro-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -3-ona; l'-({6-cloro-l-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-lH-indol-3 — i1}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1, 4'-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofu-ran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'-{[6-cloro-l-(piridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[(5-ciclopropi1-2-meti1-1,3-oxazol-4-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[(1-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-lH-in-dol-3-il}-carbonil)-5-fluoro-3H-espiro-[2-benzofuran- 1.4 '-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-lH-indol-3 — i1}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -3-ona; l'-({6-cloro-l-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metil]-1H-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran- 1.4 '-piperidin]-3-ona; 25 l'-({6-cloro-l-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-1H-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran- 1.4 '-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[(2,5-dimeti1-1,3-oxazol-4-il)metil]-1H-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran- 1.4 '-piperidin]-3-ona; l'-({6-cloro-l-[(3-fluoro-oxetan-3-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1'-({6-cloro-l-[(3-fluoro-oxetan-3-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]- 3- ona; 1,_[(6-ο1ογο-1-{[1-(metoximetil)-ciclopropil]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran- 1.4 '-piperidin]-3-ona; [l-({6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzοι uran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}metil) -ciclopropil]acetonitrilo; l'-[(6-cloro-l-{[1-(metoximetil)-ciclopropil]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -3-ona; [l-({6-cloro-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}metil)ciclopropil] -acetonitrilo; Cloridrato de 1' -({6-cloro-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran- 4- il)etil]-lH-indol-3-il}carbonil)-5-fluoro-3H-espiro-[ 2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1 '-({6-cloro-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -3-ona; 2-({6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofu-ran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-ΙΗ-indol-l-il}me-til)-morfolino-4-carboxilato de terc- butilo; 26 2-({6-cloro-3-[(3-oxo-lΉ,3H-espiro[ 2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}metil)-morfo-lino-4-carboxilato de terc-butilo; Dicloridrato de 1'-{[6-cloro-l-(morfolin-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidino]-3-ona; Cloridrato de 1'-{[6-cloro-l-(morfolin-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -3-ona; 2-{6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidin]-1' - il)carbonil]-lH-indol-l-il}-acetamida; 2-{6-cloro-3-[(5-fluoro-3-oxo-lΉ,3H-espiro[2-benzofu-ran-1,4'-piperidin]-1' - il)carbonil]-lH-indol-l-il}-N-metilacetamida; 1' - {[6-cloro-l-(2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-1H-indo1-3-il]carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -3-ona; 1' -{[1—(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-5-fluoro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; 1' [1-(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona; N,N-dietil-2-{3 —[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4' -piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}acetamida; e 2-{6-cloro-5-metil-3-[(3-oxo-l'H,3H-espiro[2-benzofu-ran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indol-l-il}-N,N-dimetilacetamida.
  16. 16. Compostos de fórmula (I-d) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4: 27
    caracterizados pelo facto de R1 a R5 terem os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 4.
  17. 17. Compostos de fórmula (I-d), de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo facto de R1 representar H, ou representar alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou representar arilo, heteroarilo ou sulfanilarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representar -(CH2)m-Ra em que Ra representa: OR1, CN, NRiRii, cicloalquilo C3_6, heterocicloalquilo com 3 a 7 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representar - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi C1-6, NR^11, heterocicloalquilo com 4 a 7 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B 28 ou R1 e R3, em conjunto com o anel de índole ao qual estão ligados, formarem um heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que podem estar substituídos por C (0) O-alquilo Ci_6 ou alquilo Ci-ε; R2 representar um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci-6, alcoxi Ci-6; R3 representar H, ou representar alquilo Ci_6; ou rerpesentar -(C0)-Rc, em que Rc representa alquilo Ci_6 ou -(CH^n-NR^11; R4 representar um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi Ci_ 6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 poderem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R5 representar H ou arilo; B representar halogéneo, NH2, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo C1-6, - (CR111R1V) n-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi Ci_6; R1 e R11 representarem H, alquilo Ci_6, (alquil Ci_6)-NRiiiRiv, - (CO) O-alquilo Ci_6, -C (0) -NRiiiRiv, -C(0)-alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo Ci_6 ou -S (0) 2-NRi;liR1v ou OH; R111 e R1V representarem hidrogénio ou alquilo C1-6; m representar 1 a 6; n representar 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 29
  18. 18. Compostos de fórmula (I-d), de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizados pelo facto de os referidos compostos se seleccionarem no grupo que consiste em: 1'-[(1-benzi1-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espi-ro-[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1'-[(1-benzi1-2-meti1-1H-indo1-3-i1)carbonil]-6-cloro-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1'-[(2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1’-[(l-benzoil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espi-ro-[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[2-meti1-1-(fenilsulfonil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[1-(ciclo-hexilmetil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro [2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[1-(3-fluorobenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'—({2-meti1-1-[2-(trifluorometoxi)benzi1]-1H-indo1-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[1-(3,5-dimetilbenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 4-{[2-meti1-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]metil}benzoato de meti 1 o ; 4-{[2-meti1-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]metiljbenzonitrilo; 1'-{[1-(3,5-difluorobenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[1-(2-clorobenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 1'-{[1-(2-metoxibenzil)-2-metil-lH-indol-3-il]carbonil } -3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidina]; 30 1'-{[1-(4-metoxibenzil)-2-metil-H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1' - [ (1-{[2-(2-metoxifenil)-5-metil-l,3-oxazol-4-il]-metil}-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1' - [ (l-benzil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-ben-zofuran-1,4'-piperidina]; 1[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidina]; N,N-dimetil-2-[3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]etanamina; 2-meti1-1-[3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-2-il]butan-l-ona; [6-cloro-3-(l,H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]acetonitrilo; 1' -{ [6-cloro-l-(3-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1'-{ [6-cloro-l-(2-fluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1' -{ [6-cloro-l-(3,5-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1'-{ [6-cloro-l-(2,3-difluorobenzoil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1' -{ [6-cloro-l-(3,5-difluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1' -{ [6-cloro-l-(3-fluorobenzil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1' — {[6-cloro-l-(2-oxo-2-piperidin-l-iletil)-1H-indo1-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1'-{[6-cloro-l-(2-morfolin-4-il-2-oxoetil)-1H-indo1-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N,N-dimetilaceta-mida; 31 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-N,N-dietilacetamida; 1' - {[6-cloro-l-(piperidin-1-ilcarbonil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; [6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]acetato de terc- butilo; l'-{[6-cloro-l-(3,5-difluorofenil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1' - { [6-cloro-l-(3-fluorofenil)-lH-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -1 '-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-l-(2-fluorofenil)-etanona; 1' - [ (6-cloro-l-piridin-2-il-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro [2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1' - { [6-cloro-l-(piridin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 2-[6-cloro-3-(l,H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -1 '-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-l-piridin-2-iletanona ; 1' - {[6-cloro-l-(piridin-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1' - { [6-cloro-l-(piridin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1' - {[6-cloro-l-(pirazin-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1' - {[6-cloro-l-(pirimidin-5-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbonil }-3H-esp iro [2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -1 '-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N,N-dimetiletana-mina; 1' - {[6-cloro-l-(2-oxo-2-piperazin-l-iletil)-1H-indo1-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 32 1'- ({1-[(4-benzilmorfolin-2-il)metil]-6-cloro-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; l'-({6-cloro-l-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-lH-indol- 3- il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; l'-({6-cloro-l-[2-(4-metilpiperazin-l-il)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 4- (1-{1-[(2-ciclopropil-4-metilciclopenta-1,4-dien-l-il)metil]-6-metil-lH-inden-3-il}vinil)-2',3'-di-hidro-espiro[ciclo-hexano-1,1'-indeno]; l'-({6-cloro-l-[(1-metil-lH-imidazol-5-il)metil]-1H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] ; l'-({6-cloro-l-[(3-metilisoxazol-5-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; l'-({6-cloro-l-[(1,5-dimetil-lH-pirazol-3-il)metil]-1H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] ; l'-({6-cloro-l-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]-lH-in-dol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] ; l^-ííô-cloro-l-t(2,5-dimeti1-1,3-oxazol-4-il)metil]1H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] ; l'-({6-cloro-l-[(3-fluoro-oxetan-3-il)metil]-lH-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1,_[(6-ο1οηο-1-{[1-(metoximetil)-ciclopropil]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] ; (1—{[6-cloro-3-(l,H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]metil}ciclopropil)-acetonitrilo; 33 l'-({6-cloro-l-[2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)etil]-1H-indol-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridina]; 2 - { [6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]metil}morfolino-4-carboxilato de terc- butilo; Cloridrato de 1'-{[6-cloro-l-(morfolin-2-ilmetil)-1H-indol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridina]; 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il)-N-[2-(dimetilamino)-etil]-acetamida; 2-[6-cloro-5-metil-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N,N-dimetil-acetamida; 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]acetamida; 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -1 '-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-N-[2-(metilamino)-etil]-acetamida; N-(2-aminoetil)-2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzo-furan-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-acetamida; 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]etanamina; 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-N-metiletanamina; 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin] -1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-N-metilacetamida; 1'-{[6-cloro-l-(2-morfolin-4-iletil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1'-{[6-cloro-l-(3-morfolin-4-ilpropil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 34 1' - {[6-cloro-l-(oxiran-2-ilmetil)-lH-indol-3-il]carbo-nil}-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 2 - [6-cloro-3-(1' H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]etanol; l'-({6-cloro-l-[(2-metilpiridin-4-il)metil]-1H-indo1-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; l'-({6-cloro-l-[(3S)-piperidin-3-ilmetil]-1H-indo1-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 2-[6-cloro-3-(l'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperi-din]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N-hidroxietanamina; 1' -{ [6-cloro-l-(tetra-hidro-2H-piran-4-ilmetil)-lH-in-dol-3-il]carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] ; l'-({6-cloro-l-[(1-metilpirrolidin-3-il)metil]-lH-in-dol-3-il)carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] ; l'-[ (6-cloro-l-{ [(3S)-1-metilpiperidin-3-il]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] ; 1'-{[6-cloro-l-(pirrolidin-3-ilmetil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; l'-({6-cloro-l-[(2S)-pirrolidin-2-ilmetil]-1H-indo1-3-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 1'-[(6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; Cloridrato de l'-(l,2,3,4-tetrahidropirazino[l,2-a]-indol-10-ilcarbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] ; 1'-[(2-meti1-1,2,3,4-tetra-hidropirazino[1,2-a]indol-10-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] ; 1'—[(6-cloro-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro-[2-benzofuran-1,4'-piperidina]; 35 Ν-{2-[6-cloro-3-(1 Ή,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]etil}acetamida; N-{2-[6-cloro-3-(1' H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]etil}metano-sulfo-namida; N-{2-[6-cloro-3-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]etil}-N-metilacetamida; N-{2-[6-cloro-3-(1Ή,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe-ridin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]etil}-N-metilmeta-no-sulfonamida; l'-[ (6-cloro-l-{ [(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1, 4'-pipe-ridina]; e l'-[ (6-cloro-l-{ [(2R)-1-metilpirrolidin-2-il]metil}-1H-indol-3-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina].
  19. 19. Compostos de fórmula (I-e), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4:
    caracterizados pelo facto de R1 R2, R3, R4 e R6 terem os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 4. 36
  20. 20. Compostos de fórmula (I-e) de acordo com a reivindicação 19, caracterizados pelo facto de: R1 representar H, ou representar alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou representar sulfonilarilo, ou representar -(CH2)m-Ra, em que Ra representa: OR1, CN, NR^R14, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 3 a 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B, ou representar - (CH2) n~ (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi C1-6, NR^R11, heterocicloalquilo com 5 ou 6 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B; R2 representar um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci_6; R3 representar H, ou representar alquilo Ci_6,· ou representar -(CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo Ci—6 - (CH2) n-NR^R11, R4 representar um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi C1-6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 poderem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R6 representar H; B representar halogéneo, CN, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -C (O) O-alquilo Ci—6, - (CR1i;lR;lv) η-fenilo, em que o fenilo está 37 eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi Ci_6; R1 e R11 representarem H, alquilo Ci-6, (alquil Ci_6)-NRiiiRiv, - (CO)-alquilo Ci-6, -S (0) 2-alquilo Ci_6 ou OH; R111 e Riv representarem hidrogénio ou alquilo Ci_6; m representar 1 a 6; n representar 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  21. 21. Compostos de fórmula (I-e), de acordo com a reivindicação 19 ou a 20, caracterizados pelo facto de R1 representar H ou -(CH2)m-Ra em que Ra representa heterocicloalquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 átomos no núcleo, - (CH2)m-NRiRii ou - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa heterocialquilo com 5 ou 6 átomos no núcleo; R2 representar um ou mais de H ou halogéneo; R3 representar H, ou representar alquilo Ci_6; R4 representar um ou mais de H ou halogéneo; R6 representar H; R111 e R1V representarem alquilo Ci-6,* m representar 1 a 6; n representar 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 38
  22. 22. Compostos de fórmula (I-e), de acordo com uma qualquer das reivindicações 19 a 21, caracterizados pelo facto de os referidos compostos se seleccionarem no grupo que consiste em: 1'- [ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[1-benzofu-ran-3,4'-piperidina]; 1'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro-[benzofuran-3,4’-piperidina]; 1'-(lH-indol-3-ilcarbonil]-espiro[1-benzofuran3,4'-piperidina]; 1'- [ (6-cloro-5-fluoro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[1-benzofuran-3,4’-piperidina]; 2- [6-cloro-3-(l'H-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-lH-indol-l-il]-N,N-dimetiletanamina; l,-{[6-cloro-l-(2-pirrolidin-l-iletil)-1H-indo1-3- il]carbonil}espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina]; 3- [6-cloro-3-(1'H-espiro[1-benzofuran3,4'-piperidin]- 1' - ilcarbonil)-lH-indolel-il]-N,N-dimetilpropan-l-amina 1'—{[(6-cloro-l-(2-morfolin-4-iletil)-lH-indol-3-il]-carbonil}-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina]; 2-[6-cloro-3-(lΉ-espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-ΙΗ-indol-l-il]-N,N-dietiletanamina; l'-({6-cloro-l-[2-(lH-pirrol-l-il)etil]-1H-indo1-3-il}carbonil)espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina]; e 1' ~{[6-cloro-l-(2-oxo-2-piperidin-l-iletil)-1H-indo1-3-il]carbonil}espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina];
  23. 23. Compostos de fórmula (I-f), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4:
    R 39 caracterizados pelo facto de R1, R2, R3 e R4 terem os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 4.
  24. 24. Compostos de fórmula (I-f) de acordo com a reivindicação 23, caracterizados pelo facto de R1 representar H, ou representar alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou representar sulfonilarilo, ou representar -(CH2)m-Ra, em que Ra representa: OR1, CN, R2 representar NR1R11, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 3 a 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representar - (CH2) n_ (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi Ci_6, NRiRii, heterocicloalquilo com 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B; um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci-6/ R3 representar H, ou representar alquilo C1-6; ou representar -(CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo C1-6 -(CH^n-NR^R11, R4 representar um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi Ci_ 6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 poderem 40 formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; B representar halogéneo, CN, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci_6, alcoxi Ci-6, halogenoalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo Ci_6, - (CR1i;lR;lv) η-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi Ci_6; R1 e R11 representarem H, alquilo Ci_6, (alquil Ci_6)- NR11;LR1V, - (CO) -alquilo C1-6, -S (0) 2_alquilo C1-6 ou OH; R111 e R1V representarem hidrogénio ou alquilo Ci-β; m representar 1 a 6; n representar 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  25. 25. Compostos de fórmula (I-f) de acordo com a reivindicação 23 ou a 24, caracterizados pelo facto de: R1 representar H; R2 representar um ou mais de H ou halogéneo; R3 representar H; R4 representar um ou mais de H ou halogéneo; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  26. 26. Compostos de fórmula (I-f), de acordo com uma qualquer das reivindicações 23 a 25, caracterizados pelo facto de os referidos compostos se seleccionarem no grupo que consiste em: 41 5-bromo-l(lH-indol-3-ilcarbonil)-espiro[indole-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona; e 5-bromo-l'-[(6-cloro-lH-indol-3-il]-carbonil]-espiro-[indole-3,4-piperidin]-2-(1H)-ona
  27. 27. Compostos de fórmula (I-g), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4:
    caracterizados pelo facto de R1, R2, R3 e R4 terem os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 4.
  28. 28. Compostos de fórmula (I-g), de acordo com a reivindicação 27, caracterizados pelo facto de: R1 representar H ou representar alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou representar sulfonilarilo ou representar -(CH2)m-Ra, em que Ra representa: OR1, CN, NRiRii, cicloalquilo C3-6/ heterocicloalquilo com 3 a 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 42 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representar - (CH2) n- (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi Ci-6, NRiRii, heterocicloalquilo com 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B R2 representar um ou mais de H, halogéneo, alquilo Ci_6; R3 representar H, ou representar alquilo Ci_6; ou representar -(CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo Ci_6 - (CH2) n-NR^R11, R4 representar um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi C1-6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 poderem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; B representar halogéneo, CN, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi C1-6, alcoxi C1-6, halogenoalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo Ci_6, - (CR111R1V) n-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi C1-6; R1 e R11 representarem H, alquilo Ci_6, (alquil Ci_6)- NR111R1V, - (CO)-alquilo Ci_6, -S (0) 2-alquilo Ci_6 ou OH; R111 e R1V representarem hidrogénio ou alquilo Ci_6; m representar 1 a 6; n representar 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 43
  29. 29. Compostos de fórmula (I-g), de acordo com a reivindicação 27 ou a 28, caracterizados pelo facto de R1 representar H ou -(CH2)m-Ra, em que Ra representa arilo; R2 representar um ou mais de H ou halogéneo; R3 representar H ou representar alquilo Ci_6; R4 representar H; R6 representar H; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  30. 30. Compostos de fórmula (I-g), de acordo com uma qualquer das reivindicações 27 a 29, Caracterizados pelo facto de os referidos compostos se seleccionarem no grupo que consiste em (SS,RR)-1'-[(1-benzi1-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3',5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; (RS,SR)-1'-[(6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-3',5 '-dime-til-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; ()-1'-[(1-benzi1-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil]-3', 5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-ona; e (lr,3'R,5'S)-l'-[(l-benzil-2-metil-lH-indol-3-il)carbonil ]-3',5'-dimetil-3H-espiro[2-benzofuran-l,4'-piperi-dina]
  31. 31. Compostos de fórmula (I-h), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4: 44
    caracterizados pelo facto de R1 R2, R3, R4, R8 e X terem os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 4.
  32. 32. Compostos de fórmula (I-h), de acordo com a reivindicação 31, caracterizados pelo facto de: R1 representar H, ou representar alquilo Ci-6 eventualmente substituído por CN ou representar sulfonilarilo, ou representar -(CH2)m-Ra, em que Ra representa: OR1, CN, NRiRii, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo com 3 a 6 elementos no núcleo, arilo ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B ou representar - (CH2) n_ (CO) -Rb, em que Rb representa: alcoxi C1-6, NRiRii, heterocicloalquilo com 6 elementos no núcleo, arilo, ou heteroarilo com 5 ou 6 elementos no núcleo que estão eventualmente substituídos por um ou mais B; R2 representar um ou mais de H, halogéneo, alquilo Cl_6; R3 representar H 45 ou representar alquilo Ci-ε; ou representar -(CO)-Rc, em que Rc representa: alquilo Ci-6 -(CH2)n-NR R4 representar um ou mais de H, halogéneo ou alcoxi Ci_ 6, eventualmente substituído por OH ou dois R4 poderem formar uma ponte de oxo ou de dioxo em conjunto com o anel de fenilo ao qual estão ligados; R8 representar hidrogénio ou alquilo Ci_6; X representar CH2 ou C=0; B representar halogéneo, CN, alquilo Ci_6 eventualmente substituído por CN ou alcoxi Ci_6, alcoxi Ci_6, halogenoalcoxi Ci-6, cicloalquilo C3-6, -C (0) O-alquilo C1-6, - (CR111R1V) n-fenilo, em que o fenilo está eventualmente substituído por um ou mais substituintes seleccionados no grupo que consiste em: halogéneo, alquilo C1-6 eventualmente substituído por CN ou halogéneo, alcoxi C2-6; R1 e R11 representarem H, alquilo C1-6, (alquil Ci-6>-NR111R1V, - (CO) O-alquilo C1-6, -S (0) 2-alquilo Ci-6 ou OH; R111 e R1V representarem H ou alquilo Ci_6; m representar 1 a 6; n representar 0 a 4; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  33. 33. Compostos de fórmula (I-h) de acordo com a reivindicação 31 ou 32, caracterizados pelo facto de R1 representar H ou representar - (CH2) n-(CO)-Rb, em que Rb representa NRiRii R2 representar um ou mais de H ou de halogéneo; R3 representar H; 46 R4 representar H; R8 representar hidrogénio ou alquilo Ci-ε; X representar CH2 ou C=0; R1 e R11 representarem hidrogénio ou alquilo C1-6; assim como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  34. 34. Compostos de fórmula (I-h) de acordo com uma qualquer das reivindicações 31 a 33, Caracterizados pelo facto de os referidos compostos se seleccionam no grupo que consiste em 1'- [ (6-cloro-lH-indol-3-il)carbonil]-espiro[isoindole-1, 4-piperidin]-3(2H)-ona; 1'-[(6-cloro-lH-indol3-il)carbonil]-2-meti1-2,3-di-hidro-espiro[isoindole-1,4'-piperidina] 1'-[(6-cloro-lH-indol3-il)carbonil]-2,3-di-hidroespiro-[ isoindole-1,4'-piperidina] e 2-{6-cloro-3-[(3-oxo-2,3-di-hidr-l'H-espiro[isoindole-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-lH-indolel-il}-N-metil-acetamida
  35. 35. Processo para a preparação dos compostos de fórmulas (I), (I-a), (I-b), (I—c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) ou (I-h), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 34 caracterizado pelo facto de compreender a etapa de reacção de um composto de fórmula (II): HO
    47 com um composto de fórmula A-H de modo a obter-se o composto de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I- e) , (I—f) , (I-g) ou (I-h) em que A, R1, R2 e R3 têm os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 34.
  36. 36. Processo para a preparação dos compostos de fórmulas (I), (I-a), (I-b), (I—c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) ou (I-h), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 34 caracterizado pelo facto de compreender a etapa de reacção de um composto de fórmula (III):
    com um composto electrófilo de fórmula R1-Y de modo a obter-se o composto de fórmulas (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I — f) , (I-g) ou (I-h), em que R1, R2 e R3 têm os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 34 e Y representa halogéneo.
  37. 37. Processo para a preparaçao dos compostos de fórmulas (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) ou (I-h), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo facto de compreender a etapa de reacção de um composto de fórmula (IV):
    48 IV com uma amina de fórmula HNR1R11, de modo a obter-se o composto de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I- e) , (I-f), (Ι-g) ou (I-h) em que R1, R2, R3, R1 e R11 têm os significados definidos em uma qualquer das reivindicações 1 a 34.
  38. 38. Composto de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I- e), (I-f) , (I-g) ou (I-h), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 34 caracterizado pelo facto de se utilizar na prevenção ou no tratamento de dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndroma nefrótico, distúrbio compulsivo-obsessivo, distúrbios depressivos e ansiedade.
  39. 39. Composição farmacêutica caracterizada pelo facto de compreender um ou mais dos compostos de fórmulas (I), (I- a), (I-b), (I-c), (I-d), (1-e), (I-f), (I-g) ou (I-h), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 34 e um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  40. 40. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo facto de ser útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndroma nefrótico, distúrbio compulsivo-obsesseivo, distúrbios depressivos e ansiedade.
  41. 41. Utilização de um composto de fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g) ou (I-h), de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 34 caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de um medicamento. 49
  42. 42. Utilização de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo facto de o medicamento ser útil contra dismenorreia, hipertensão, insuficiência cardíaca crónica, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose do fígado, síndroma nefrótico, distúrbio compulsivo-obsesseivo, distúrbios depressivos e ansiedade. Lisboa, 4 de Março de 2009 50
PT06764048T 2005-07-14 2006-07-04 Derivados de indol-3-carbonil-espiro-piperidina como antagonistas do receptor de v1a PT1904477E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05106443 2005-07-14
EP05109364 2005-10-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1904477E true PT1904477E (pt) 2009-03-12

Family

ID=37001896

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT06764048T PT1904477E (pt) 2005-07-14 2006-07-04 Derivados de indol-3-carbonil-espiro-piperidina como antagonistas do receptor de v1a

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7332501B2 (pt)
EP (1) EP1904477B1 (pt)
JP (1) JP4927079B2 (pt)
KR (1) KR100974967B1 (pt)
CN (1) CN101253164B (pt)
AR (1) AR054830A1 (pt)
AT (1) ATE421511T1 (pt)
AU (1) AU2006268724B2 (pt)
BR (1) BRPI0612988A2 (pt)
CA (1) CA2615726C (pt)
CY (1) CY1108996T1 (pt)
DE (1) DE602006004997D1 (pt)
DK (1) DK1904477T3 (pt)
ES (1) ES2317558T3 (pt)
HK (1) HK1123554A1 (pt)
IL (1) IL188478A (pt)
MX (1) MX2008000585A (pt)
MY (1) MY144684A (pt)
NO (1) NO20080059L (pt)
PL (1) PL1904477T3 (pt)
PT (1) PT1904477E (pt)
RU (1) RU2414466C2 (pt)
SI (1) SI1904477T1 (pt)
TW (1) TWI312780B (pt)
WO (1) WO2007006688A1 (pt)
ZA (1) ZA200800320B (pt)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1904477T1 (sl) * 2005-07-14 2009-06-30 Hoffmann La Roche Derivati indol-3-karbonil-spiro-piperidina kot antagonisti V1A receptorja
RU2418801C2 (ru) * 2005-09-28 2011-05-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Индол-3-ил-карбонил-азаспиропроизводные в качестве антагонистов рецептора вазопрессина
US7351706B2 (en) 2006-01-05 2008-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
CA2670674A1 (en) 2006-12-07 2008-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiro-piperidine derivatives as via receptor antagonists
US7799923B2 (en) 2006-12-08 2010-09-21 Hoffmann-La Roche Inc. Indoles
RU2009123133A (ru) * 2006-12-22 2011-01-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные спиро-пиперидина
KR101129791B1 (ko) * 2007-01-12 2012-03-23 에프. 호프만-라 로슈 아게 스파이로피페리딘 글리신아마이드 유도체
TW200940547A (en) * 2007-12-13 2009-10-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2011137024A1 (en) * 2010-04-26 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
CA2828397C (en) 2011-03-10 2015-10-13 Zoetis Llc Spirocyclic isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
RU2475489C1 (ru) * 2011-10-07 2013-02-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Чувашский государственный университет имени И.Н. Ульянова" Способ получения 8-амино-1-имино-6-морфолин-4-ил-2-окса-7-азаспиро[4,4]нона-3,6,8-триен-9-карбонитрилов
US9073931B2 (en) 2012-03-16 2015-07-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Liver X receptor modulators
SG11201405328SA (en) 2012-03-16 2014-11-27 Vitae Pharmaceuticals Inc Liver x receptor modulators
JO3109B1 (ar) * 2012-05-10 2017-09-20 Ferring Bv منبهات لمستقبلات v1a
KR101698124B1 (ko) * 2015-05-29 2017-01-19 한국외국어대학교 연구산학협력단 3-(메틸아미노)-3-((r)-피롤리딘-3-일)프로판니트릴 또는 이의 염의 제조방법
WO2017137334A1 (en) * 2016-02-08 2017-08-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Spiroindolinones as ddr1 inhibitors
US20180002344A1 (en) 2016-06-16 2018-01-04 Genentech, Inc. Heteroaryl estrogen receptor modulators and uses thereof
ES2884945T3 (es) * 2016-09-21 2021-12-13 Vectus Biosystems Ltd Derivados de piperazina para el tratamiento de la hipertensión y/o la fibrosis
HU231206B1 (hu) 2017-12-15 2021-10-28 Richter Gedeon Nyrt. Triazolobenzazepinek
TW201938171A (zh) 2017-12-15 2019-10-01 匈牙利商羅特格登公司 作為血管升壓素Ｖ１ａ受體拮抗劑之三環化合物
CN113563255B (zh) * 2020-04-29 2023-08-18 成都倍特药业股份有限公司 瑞芬沙星中间体的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
EP1410437A2 (en) * 2001-01-22 2004-04-21 Morgan Chemical Products, Inc. Cvd diamond enhanced microprocessor cooling system
SI1904477T1 (sl) * 2005-07-14 2009-06-30 Hoffmann La Roche Derivati indol-3-karbonil-spiro-piperidina kot antagonisti V1A receptorja

Also Published As

Publication number Publication date
HK1123554A1 (en) 2009-06-19
CN101253164A (zh) 2008-08-27
US7332501B2 (en) 2008-02-19
PL1904477T3 (pl) 2009-07-31
RU2414466C2 (ru) 2011-03-20
TW200726469A (en) 2007-07-16
TWI312780B (en) 2009-08-01
US20070027173A1 (en) 2007-02-01
NO20080059L (no) 2008-04-02
SI1904477T1 (sl) 2009-06-30
CA2615726C (en) 2014-05-27
AR054830A1 (es) 2007-07-18
ES2317558T3 (es) 2009-04-16
KR20080024231A (ko) 2008-03-17
ATE421511T1 (de) 2009-02-15
US7629353B2 (en) 2009-12-08
CA2615726A1 (en) 2007-01-18
ZA200800320B (en) 2009-02-25
WO2007006688A1 (en) 2007-01-18
EP1904477A1 (en) 2008-04-02
IL188478A (en) 2012-01-31
CN101253164B (zh) 2012-05-16
KR100974967B1 (ko) 2010-08-09
MX2008000585A (es) 2008-03-14
MY144684A (en) 2011-10-31
RU2008100082A (ru) 2009-08-20
JP4927079B2 (ja) 2012-05-09
BRPI0612988A2 (pt) 2010-12-14
EP1904477B1 (en) 2009-01-21
US20080146557A1 (en) 2008-06-19
AU2006268724A1 (en) 2007-01-18
IL188478A0 (en) 2008-04-13
CY1108996T1 (el) 2014-07-02
DK1904477T3 (da) 2009-03-16
JP2009501185A (ja) 2009-01-15
DE602006004997D1 (de) 2009-03-12
AU2006268724B2 (en) 2011-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006268724B2 (en) Indol-3-carbonyl-spiro-piperidine derivatives as V1A receptor antagonists
AU2006334423B2 (en) Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
EP2125827B1 (en) Azaspiro derivatives
MX2008001292A (es) Nuevos derivados de indol-3-il-carbonil-piperidina y piperazina.
RU2415139C2 (ru) Производные индол-3-ил-карбонил-пиперидин-бензимидазола в качестве антагонистов рецепторов v1а
KR101018934B1 (ko) 바소프레신 수용체 길항물질로서인돌-3-일-카보닐-아자스피로 유도체
AU2007328994B2 (en) Indoles which act as V1a receptor antagonists
AU2007328995B2 (en) Spiro-piperidine derivatives as VIa receptor antagonists
AU2007341377B2 (en) Indoles
MX2008008661A (en) Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives