KR101601383B1 - Ｄ２ 길항제, 합성 방법 및 사용 방법 - Google Patents

Ｄ２ 길항제, 합성 방법 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 D2 또는 D3 길항제 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 이성질체 및 제약 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 본 발명의 화합물로부터 도파민 D2 또는 D3 수용체에 의해 매개되는 병태의 치료 방법을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112013002288480-pct00566

상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

Ｄ２ 길항제, 합성 방법 및 사용 방법 {D2 ANTAGONISTS, METHODS OF SYNTHESIS AND METHODS OF USE}
<관련 출원에 대한 교차 참조>
본 출원은 2010년 6월 18일에 출원된 가출원 번호 제61/356,096호를 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
<기술분야>
본 발명은 항오심제로서 유용한 신규 도파민 D2 및 D3 길항제에 관한 것이다. 본 화합물은 본 출원에서 상세히 논의되는 다양한 치환기로 N1, N3 또는 N8 위치에서 치환된 1,3,8-트리아진스피로[4,5]데칸-4-온이다.
<요약>
본 발명의 한 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 이성질체이다.
<화학식 I>
Figure 112013002288480-pct00001
상기 식에서,
R1은
3-위치에서 시클로프로필 또는 6-위치에서 염소로 임의로 치환된 (2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)(C2-C4알킬),
(2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)(C2-C4알킬),
(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)(C2-C4알킬),
3-위치에서 메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1 또는 2개의 성분으로 임의로 치환된 (2-옥소인돌린-1-일)(C2-C4알킬),
(3-스피로시클로프로판-(2-옥소인돌린-1-일))(C2-C4알킬),
(2-옥소인돌린-3-일)(C2-C4알킬),
페닐(C1-C6알킬),
1-히드록시-1-페닐메틸(C2-C6알킬),
1-아세톡시옥시-1-페닐메틸(C2-C6알킬),
비스(4-플루오로페닐)메틸-(C1-C6알킬),
(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(C2-C4알킬),
페닐의 4-위치에서 할로로 임의로 치환된 1-페닐-1-옥소-(C2-C6알킬),
2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-(C2-C4알킬),
1-(티오펜-2-일)-1-옥소-(C1-C6알킬),
3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일-(C2-C4알킬),
(2-(시클로알킬)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)(C2-C4알킬),
((3-((C1-C6알킬)카르보닐옥시(메틸))-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일))(C2-C4알킬),
((3-(메톡시카르보닐에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일))(C2-C4알킬),
((2-(t-부톡시카르보닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일))(C2-C4알킬),
1H-인다졸-3-일(C2-C4알킬),
(1-(인돌린-1-일)-1-옥소)(C2-C4알킬),
((3-(C1-C6알킬)옥시카르보닐(C1-C6알킬))-1H-인돌-1-일)(C2-C4알킬), 또는
(2-(C1-C6알킬)옥시카르보닐-1H-인돌-1-일)(C2-C4알킬)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 클로로, 플루오로 또는 메톡시로 임의로 파라-치환된 페닐, 선형 또는 분지형 C2-C6알킬, 1 내지 6개의 할로겐으로 임의로 치환된 3 내지 7개의 탄소 원자의 시클로알킬이고;
R3은
Figure 112013002288480-pct00002
Figure 112013002288480-pct00003
(여기서, n은 3 내지 5임),
Figure 112013002288480-pct00004
Figure 112013002288480-pct00005
이고,
R10은 H 또는 1 내지 6개의 탄소의 알킬이다.
한 측면에서, R1은 C1-C6알킬이 아니다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물을 도파민 D2 또는 D3 수용체 길항제 치료요법에 반응성인 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 도파민 D2 또는 D3 수용체 길항제 치료요법에 반응성인 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 화합물을 제약상 허용되는 부형제와 조합하여 함유하는 제약 조성물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 관심 화합물의 제조 방법, 뿐만 아니라 관심 화합물의 제조에 유용한 중간체를 제공한다.
<상세한 설명>
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 이성질체를 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112013002288480-pct00006
상기 식에서,
R1은
3-위치에서 시클로프로필 또는 6-위치에서 염소로 임의로 치환된 (2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)(C2-C4알킬),
(2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)(C2-C4알킬),
(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)(C2-C4알킬),
3-위치에서 메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1 또는 2개의 성분으로 임의로 치환된 (2-옥소인돌린-1-일)(C2-C4알킬),
(3-스피로시클로프로판-(2-옥소인돌린-1-일))(C2-C4알킬),
(2-옥소인돌린-3-일)(C2-C4알킬),
페닐(C1-C6알킬),
1-히드록시-1-페닐메틸(C2-C6알킬),
1-아세톡시옥시-1-페닐메틸(C2-C6알킬),
비스(4-플루오로페닐)메틸-(C1-C6알킬),
(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(C2-C4알킬),
페닐의 4-위치에서 할로로 임의로 치환된 1-페닐-1-옥소-(C2-C6알킬),
2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-(C2-C4알킬),
1-(티오펜-2-일)-1-옥소-(C1-C6알킬),
(3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)(C2-C4알킬),
(2-(시클로알킬)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)(C2-C4알킬),
((3-((C1-C6알킬)카르보닐옥시(메틸))-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일))(C2-C4알킬),
((3-(메톡시카르보닐에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일))(C2-C4알킬),
((2-(t-부톡시카르보닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일))(C2-C4알킬),
1H-인다졸-3-일(C2-C4알킬),
(1-(인돌린-1-일)-1-옥소)(C2-C4알킬),
((3-(C1-C6알킬)옥시카르보닐(C1-C6알킬))-1H-인돌-1-일)(C2-C4알킬), 또는
(2-(C1-C6알킬)옥시카르보닐-1H-인돌-1-일)(C2-C4알킬)
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 클로로, 플루오로 또는 메톡시로 임의로 파라-치환된 페닐, 선형 또는 분지형 C2-C6알킬, 1 내지 6개의 할로겐으로 임의로 치환된 3 내지 7개의 탄소 원자의 시클로알킬이고;
R3은
Figure 112013002288480-pct00007
Figure 112013002288480-pct00008
(여기서, n은 3 내지 5임),
Figure 112013002288480-pct00009
Figure 112013002288480-pct00010
이고,
R10은 H 또는 1 내지 6개의 탄소의 알킬이다.
본 발명의 한 측면은 R1이 3-위치에서 메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1 또는 2개의 성분으로 임의로 치환된 (2-옥소인돌린-1-일)(C2-C4알킬), (3-스피로시클로프로판-(2-옥소인돌린-1-일))(C2-C4알킬), (2-옥소인돌린-3-일)(C2-C4알킬), 또는 페닐의 4-위치에서 할로로 임의로 치환된 1-페닐-1-옥소-(C2-C6알킬)인 이들 화합물의 하위군이다.
본 발명의 또 다른 측면은 R3이 화학식 A, C, D 또는 F로 표시되고, R10이 H인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 R3이 화학식 A 또는 D로 표시되는 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 R2가 페닐 또는 시클로헥실인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 R2가 시클로헥실인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 R2가 페닐인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 C1-C6알킬이 아닌 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 3-위치에서 메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1 또는 2개의 성분으로 임의로 치환된 (2-옥소인돌린-1-일)프로필, (3-스피로시클로프로판-(2-옥소인돌린-1-일))프로필, (2-옥소인돌린-3-일)프로필, 또는 페닐의 4-위치에서 할로로 임의로 치환된 1-페닐-1-옥소-프로필인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은
R1이 3-위치에서 메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1 또는 2개의 성분으로 임의로 치환된 (2-옥소인돌린-1-일)프로필, (3-스피로시클로프로판-(2-옥소인돌린-1-일))프로필, (2-옥소인돌린-3-일)프로필, 또는 페닐의 4-위치에서 할로로 임의로 치환된 1-페닐-1-옥소-프로필이고;
R2가 페닐 또는 시클로헥실이고;
R3이 화학식 A, C, D 또는 F로 표시되고, R10이 H인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 R1이 (2-옥소인돌린-1-일)프로필이고, R2가 시클로헥실인 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 R3이 화학식 A로 표시되는 것인 화합물을 포함한다.
본 발명의 범위 내에 포함되는 특정 화합물로는 제한없이 다음 화합물들을 들 수 있다.
화합물 6 (실시예 2) 메틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 7 (실시예 3) 메틸 5-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)펜타노에이트
화합물 8 (실시예 4) 에틸 4-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)부타노에이트
화합물 11 (실시예 5) 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 13 (실시예 6) 메틸 5-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-5-페닐펜타노에이트
화합물 14 (실시예 7) 메틸 2-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 15 (실시예 8) 메틸 4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 16 (실시예 9) 2-(디메틸아미노)에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 17 (실시예 10) 4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 18 (실시예 11) (S)-sec-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 19 (실시예 12) 2-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 20 (실시예 13) 1-메틸피페리딘-4-일 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 21 (실시예 14) 벤질 6-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)헥사노에이트
화합물 22 (실시예 15) 6-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)헥산산
화합물 24 (실시예 16) 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 25 (실시예 17) 2-모르폴리노에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 26 (실시예 18) (R)-퀴누클리딘-3-일 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 30 (실시예 19) 2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 31 (실시예 20) 2-아미노-2-옥소에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 32 (실시예 21) 2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 33 (실시예 22) (S)-메틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트
화합물 34 (실시예 23) (R)-메틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트
화합물 35 (실시예 24) 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 39 (실시예 25) (R)-2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산
화합물 40 (실시예 26) (S)-2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산
화합물 42 (실시예 27) 메틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 43 (실시예 28) 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 45 (실시예 29) (S)-퀴누클리딘-3-일 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 46 (실시예 30) 메틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 47 (실시예 31) 메틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 48 (실시예 32) 메틸 3-((8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 49 (실시예 33) 3-((8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 50 (실시예 34) 메틸 3-((8-(3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 52 (실시예 35) 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 55 (실시예 36) 메틸 3-((1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 56 (실시예 37) 3-((1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 57 (실시예 38) 메틸 3-((8-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 58 (실시예 39) 3-((8-(3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 59 (실시예 40) 3-((8-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 60 (실시예 41) tert-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 61 (실시예 42) tert-부틸 3-((8-(3-(3-(헵타노일옥시메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 62 (실시예 43) tert-부틸 3-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 64 (실시예 44) 벤질 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 69 (실시예 45) 5-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-5-페닐펜탄산
화합물 70 (실시예 46) 3-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-3-페닐프로판산
화합물 71 (실시예 47) 3-((4-옥소-8-(3-(3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 72 (실시예 48) 3-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 포르메이트
화합물 74 (실시예 49) 3-((8-(헵타노일옥시메틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 포르메이트
화합물 76 (실시예 50) 3-((8-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 77 (실시예 51) 3-((8-(4,4-(4-플루오로페닐)부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 82 (실시예 52) 3-((1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 82 (실시예 53) 3-((8-(3-(1H-인다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 83 (실시예 54) 메틸 3-((1-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-페닐-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)벤조에이트
화합물 85 (실시예 55) 3-((8-(3-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 89 (실시예 56) 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
화합물 91 (실시예 57) 3-((8-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 92 (실시예 58) tert-부틸 3-((8-(3-(3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 93 (실시예 59) tert-부틸 3-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 94 (실시예 60) 3-((8-(3-(3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 100 (실시예 61) 3-((8-(3-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 102 (실시예 62) 2-메틸-2-(4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페녹시)프로판산
화합물 108 (실시예 63) tert-부틸 3-((8-(3-(1H-인다졸-3-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
화합물 110 (실시예 64) 3-((8-(3-(2-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 120 (실시예 65) 3-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 123 (실시예 66) 3-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 126 (실시예 67) 3-((8-(3-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 130 (실시예 68) 3-((4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드 염
화합물 131 (실시예 69) 3-((4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 137 (실시예 70) 2-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 138 (실시예 71) 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 142 (실시예 72) 3-((4-옥소-1-페닐-8-(4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 포르메이트
화합물 143 (실시예 73) 3-((4-옥소-8-(4-옥소-4-(티오펜-2-일)부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
화합물 145 (실시예 74) 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 146 (실시예 75) 3-((8-(3-(3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 148 (실시예 76) 2-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 149 (실시예 77) 2-((4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 150 (실시예 78) 3-((1-시클로헥실-8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
화합물 153 (실시예 79) 2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 153 (실시예 80) 2-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 154 (실시예 81) 2-((4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 155 (실시예 82) 2-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 156 (실시예 83) 3-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 157 (실시예 84) 3-((8-(4-(4-플루오로페닐)-4-(메톡시이미노)부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
화합물 158 (실시예 85) 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 159 (실시예 86) 2-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 160 (실시예 87) 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-3-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
화합물 161 (실시예 88) 2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 162 (실시예 89) 2-((8-(3-(3-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 163 (실시예 90) 2-((8-(3-(3-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 164 (실시예 91) 3-((8-(3-(3-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 166 (실시예 92) (R)-2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산
화합물 167 (실시예 93) (R)-2-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산
화합물 168 (실시예 94) (S)-2-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산
화합물 170 (실시예 95) (S)-2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산
화합물 171 (실시예 96) 4-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
화합물 172 (실시예 97) 4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
화합물 173 (실시예 98) 3-((8-(4-히드록시-4-페닐부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
화합물 176 (실시예 99) 3-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
화합물 177 (실시예 100) 3-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조산
화합물 179 (실시예 101) 메틸 3-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트
화합물 180 (실시예 102) 2-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조산
화합물 182 (실시예 103) 4-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조산, 히드로클로라이드
화합물 186 (실시예 104) N-(4-((4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드
화합물 211 (실시예 105) N-(3-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드
화합물 212 (실시예 106) N-(3-((4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드
화합물 213 (실시예 107) N-(3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드
화합물 214 (실시예 108) N-(4-(8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)페닐)메탄술폰아미드
화합물 215 (실시예 109) N-(4-(4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)페닐)메탄술폰아미드
화합물 216 (실시예 110) N-(4-(4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)페닐)메탄술폰아미드
화합물 217 (실시예 111) N-(4-(8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)페닐)메탄술폰아미드.
화합물 218 (실시예 112) 2-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
상기 화합물 명칭, 뿐만 아니라 하기 실시예의 화합물 명칭은 켐드로(ChemDraw) 울트라 버전 8.03 또는 켐바이오드로(ChemBioDraw) 울트라 버전 10 (둘 모두 캠브리지소프트 코포레이션(Cambridgesoft Corporation)으로부터 이용가능함), 뿐만 아니라 ACD 네임프로(Namepro) 소프트웨어, 버전 6.0, 또는 MDL 드로(Draw) 2.1를 위한 오토놈(AutoNom) 플러그인을 이용하여 생성되었다.
유용성 및 투여
위장관의 운동 기능은 미주 신경 및 근육층 신경총에 의해 제어되는 억제 및 자극 프로세스의 상호작용을 요구한다. 위 배출 지연에서 역할을 하는 것으로 보이는 억제 메커니즘은 도파민 수용체의 자극이다. 도파민 D2 및/또는 D3 수용체 자극은 기저 이완을 증가시키고, 연동운동을 약화시키고, 위 긴장도를 감소시키고, 위 및 십이지장 수축 활성 간의 조정력 손실을 유발시킨다. 도파민 그 자체는 또한 오심 및 구토를 유도할 수 있는 뇌 영역에 있는 수용체를 자극한다.
위마비는 기계적 배출구 폐색 없이 위 배출 지연을 특징으로 하는 위 운동 감소 상태이다. 미국에서 4백만명 내지 7백만명의 사람들이 어느 정도의 위마비를 앓고 있다. 중증 위마비의 가장 고통스러운 증상은 식후 오심 및 구토이다. 다른 증상으로는 치료에도 불구하고 속쓰림 및 역류, 복부 복부팽창, 조기 포만 및 복부 통증을 들 수 있다. 운동촉진제의 사용은 위 운동을 회복시키고 음식물 흡수를 정상화할 수 있으며, 정상혈당을 촉진시키는데 있어서 중요한 역할을 할 수 있다. 오심 및 구토의 고통스러운 증상의 완화는 유체, 전해질 균형 및 영양 결핍을 교정함으로써 환자의 삶을 개선시킬 수 있다.
수술후 오심 및 구토 (PONV)는 외과적 처치와 관련된 가장 흔하고 고통스러운 부작용 중 하나이며, 오심은 37% 비율 및 구토는 20% 비율인 것으로 보고되었다 (문헌 [Quinn AC, Brown JH, Wallace PG, Asbury AJ; Anaesthesia 49, 62-65 (1994)]). 이는 의학적 합병증에 이르게 하고 경제적 부담을 줄 수 있는, 많은 환자들이 염려하는 합병증이다. 위장 무력증은 수술후 환자에서 구토의 원인이 되는 흔한 현상이다. PONV의 의학적 합병증에는 구토물 또는 유체의 폐 흡인의 위험 증가, 뿐만 아니라 가능한 창상 합병증, 위 이탈, 식도 열상 및 근피로가 포함된다. PONV가 중증인 경우 탈수 및 전해질 불균형이 발생할 수 있으며, 이는 어린 아이들에게는 문제가 될 수 있다. 마지막으로, 또 다른 우려는 경구 치료요법 및 영양공급의 섭취 능력 지연일 수 있다.
PONV는 진통제 사용에 의해, 뿐만 아니라 회복 뒤에 많은 시간 동안 완전히 배출되지 않은 마취 가스의 후-영향에 의해 유발될 수 있다.
드로페리돌 및 메토클로프라미드와 같은 더 오래된 약물부터, 1990년대에 많은 연구 및 임상시험의 중심이었던 5-HT3 수용체 길항제에 이르기까지, 여러 부류의 약물이 항구토요법의 주축을 구성한다. 그러나, 다양한 부류의 항구토 약물 (즉, 부티로페논, 돔페리돈, 벤즈아미드, 예컨대 메토클로프라미드, 히스타민 수용체 길항제, 예컨대 온단세트론, 무스카린성 수용체 길항제, 글루코코르티코이드, NK1 수용체 길항제)의 광범위한 연구 및 사용에도 불구하고, PONV 발생률의 감소에 대해서는 오직 약간의 진전만이 이루어졌다.
이용가능한 항구토 약물에도 불구하고, PONV는 여전히 높은 발생률을 갖는다. 유사하게, 이용가능한 위 운동 약물에도 불구하고, 위마비 및 위병증은 일반적으로 여전히 유의한 의학적 문제점이다. 그러므로, 본 발명자들은 PONV, 위마비 및 D2 수용체를 통해 매개되는 기타 병을 위한 효능있고 안전한 약물에 대한 유의한 의학적 요구가 여전히 존재한다는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물은 도파민 D2 수용체 길항제 및/또는 D3 수용체 길항제로서 활성을 나타내고, 그러므로 인간에서 도파민 D2 및/또는 D3 수용체에 의해 조절되는 병태의 치료에 유용하다. D2 및/또는 D3 길항제는 적절한 수용체에 결합하나 그 자체 생물학적 반응을 유발하지 않는, 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다. 대신에, 이는 효능제(agonist)-매개 반응을 차단하거나 약하게 한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 도파민 D2 및/또는 D3 수용체 길항제 치료요법에 대해 반응성인 질환의 치료에 유용하다. 일반적으로 이러한 수용체 길항제 활성은 위장 활성 증가 및 장 기능 정상화에 이르게 한다. 상기 화합물은 멀미, 위창자염, 오피오이드 진통제의 사용 및 암 치료에서의 화학요법에 의해 유도될 수 있는 오심 및 구토의 감소에 효과적인 약물인 항구토제로서의 특정 응용가능성이 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 병태의 비제한적인 예로는 위마비, 위정체, 과민성 대장 증후군, 기능성 소화불량, 당뇨병성 대사 조절의 개선, 위식도 역류 질환, 속쓰림, 변비, 수술후 장폐색, 오피오이드-유도 장폐색, 내장 과민증, 식후 곤란 증후군 및 기타 위장 장애를 들 수 있다. 본 발명의 길항제가 유용할 수 있는 다른 병태로는 특히 수술후 오심 및 구토, 화학요법-유도 오심 및 구토, 주기성 구토 증후군, 위염, 위창자염 유도된 오심 및 구토, 임신 입덧, 편두통 관련 증상, 및 파킨슨병 (또는 파킨슨병 치료요법) 관련 증상, 특발성 오심 및 구토, 기능성 담낭 장애, 기능성 오디 담도 괄약근 장애, 및 기능성 오디 췌장 괄약근 장애, 설사, 및 약물 의존성의 치료를 들 수 있다. 본 발명의 D2 도파민 수용체 길항제는 또한 수유부에서 모유 생성을 증가시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 위운동촉진성 활성의 증가, 위 배출의 개선, 위부정맥의 감소 (위장 전기적 활성의 정상화), 소화불량 증상의 감소, 상복부 팽만 (명치 팽만)의 완화, 조기 포만, 복부팽창 (식후 복부팽창 포함), 트림, 복부 통증, 명치 통증 (증후군), 역류의 감소, 뿐만 아니라 위장 운동에 대한 과혈당성 억제 활성의 역전에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비제한적인 예로 프루칼로프리드, 나로나프리드, 시사프리드, 모사프리드, 벨루세트라그 및 테가세로드를 포함하는 위장 운동촉진제와 조합하여 투여될 수 있다. 항오심 및 항구토 활성은 일반적으로 오심 및 구토 합병증에 대해 민감한 진통제, 예컨대 펜타닐, 트라마돌, 수펜타닐, 알펜타닐, 레미펜타닐, 카르펜타닐, 로펜타닐 및 오피에이트와의 공동투여를 중요하게 한다.
본 발명의 화합물은 위 기저 이완에 의한 진단 검사, 예를 들어 내시경검사에서의 사용에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 적응증, 예컨대 정신분열증 및 양극성 장애에 유용할 수 있다.
D2 길항제 활성을 결정하기 위해, 당업자는 생체내 또는 시험관내 시험을 이용하여 수행할 수 있다. 표준 시험관내 시험은 본 특허 출원의 실시예 1에 기재되어 있다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 이러한 시험 결과는 거기에 기재되어 있다. 생체내 시험은 문헌 [Darmani, et. al. in J. Neural Transm(1999) 106: 1045-1061]에 기재된 절차에 따라 뾰족뒤쥐에서 수행될 수 있다. 개에서의 생체내 시험은 문헌 [Depoortere R, Barret-Grevoz C, Bardin L, Newman-Tancredi A. Apomorphine-induced emesis in dogs: differential sensitivity to established and novel dopamine D2/5-HT(1A) antipsychotic compounds. Eur J Pharmacol. 2008 Nov 12;597(1-3):34-8]에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다.
D3 길항제 활성을 결정하기 위해, 당업자는 생체내 또는 시험관내 시험을 이용하여 수행할 수 있다. 표준 시험관내 시험은 문헌 [MacKenzie et al. 1994 (Eur J Pharmacl. 1994 Jan 1; 266(1):79-85)]에 기재된 바와 같이 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) 세포막에서 발현된 클로닝된 인간 도파민 D3 수용체를 사용하여 수행되는 방사성리간드 결합 검정이다. 본 검정 시험에서, 용품을 60분 동안 실온에서 [3H]메틸-스피페론의 존재하에 D3 수용체 막과 인큐베이션한 후, 여과하고 필터를 액체 섬광 분광법에 의해 계수한다. IC50 값은 [3H]메틸-스피페론의 대체로부터 결정되고, 상응하는 상수 (Ki)는 1973년 쳉 및 프루소프의 방법 (문헌 [Biochem Pharmacol 22 (23):3099-3108, 1973] 참조)에 따라 계산된다. 생체내 시험은 문헌 [Darmani, et al. in J. Neural Transm(1999) 106: 1045-1061]에 기재된 절차에 따라 수행될 수 있다. 임상적 관련성의 논의에 대해서는, 문헌 [Levant, B. The D3 Dopamine Receptor: Neurobiology and Potential Clinical Relevance. Pharmacological Reviews September 1, 1997 vol. 49 no. 3 231-252]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 치료될 환자에 문제를 유발할 수 있는 부작용을 더 적게 갖는다는 점에서 특히 중요하다. 예를 들어, 투여될 화합물이 감소된 mu 오피오이드 수용체 결합 활성을 나타내는 경우 유용하다. mu 오피오이드 수용체는 가장 흔히 사용되는 오피오이드, 예컨대 모르핀, 펜타닐 등의 주요 작용 부위이다. 감소된 mu 오피오이드 결합을 나타내는 본 발명의 화합물은 통증를 감소시키는 오피오이드의 작용을 방해하지 않을 것이다. 이러한 결합 활성은 생체내 또는 시험관내 시험을 이용함으로써 당업자에 의해 결정될 수 있다. 시험관내 시험의 예는 문헌 [Zhang S, Tong Y, Tian M, Dehaven RN, Cortesburgos L, Mansson E, Simonin F, Kieffer B, Yu L. Dynorphin A as a potential endogenous ligand for four members of the opioid receptor gene family. J Pharmacol Exp Ther. 1998 Jul;286(1):136-41]에서 찾을 수 있다. 생체내 시험의 예는 문헌 [D'Amour FE, Smith DL (1941). A method for determining loss of pain sensation. J. Pharmacol. Exp. Ther., 72: 74]에서 찾을 수 있다. 이러한 감소된 오피오이드 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 군의 예는 R2 기가 시클로헥실인 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 사용하여 회피되는 또 다른 부작용은 QTc 연장이라 지칭되는 것이다. QTc 연장은 심박정지 및 사망에 이르게 할 수 있는 심실 빈맥성 부정맥에 대한 경향 및 심전계 (ECG) 상의 QT 간격의 연장을 특징으로 한다. 몇몇 시판되는 항구토 화합물 및 위마비 치료용 화합물, 예컨대 돔페리돈이 이러한 활성을 나타내고, 심방 세동에 이르게 하는 심장의 심실의 재분극으로부터 초래되는 것으로 여겨지는 돌연 심장사를 유발할 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명의 화합물은 생체내 또는 시험관내 시험을 이용하여 QTc 연장에 대해 시험될 수 있다. 이러한 시험에 대한 문헌의 예는 문헌 [Yan GX, Shimizu W, Antzelevitch, C: Characteristics and distribution of M cells in arterially perfused canine left ventricular wedge preparations: Circulation 1998;98:1921-1927] 및 또한 [Kirsch GE, Trepakova ES, Brimecombe JC, Sidach SS, Erickson HD, Kochan MC, Shyjka LM, Lacerda AE, Brown AM: Variability in the measurement of hERG potassium channel inhibition: Effects of temperature and stimulus pattern. J Pharmacol Toxicol Methods 2004;50: 93-101]에서 찾을 수 있다.
D2 및/또는 D3 활성을 나타내는 공지된 화합물에서 종종 보여지는 또 다른 부작용은 CNS 투과이며, 이는 이상운동증 및 근육긴장이상 (파킨슨병-유사 증상)에 이르게 할 수 있기 때문에 바람직하지 않다. 벤즈이미다졸/벤즈아미드 유도체, 예컨대 메토클로프라미드 및 돔페리돈은 이러한 활성을 나타내며, 전자가 후자보다 CNS를 보다 쉽게 투과한다. 본 발명의 화합물은 감소된 CNS 투과를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 생체내 또는 시험관내 시험을 이용하여 CNS 투과에 대해 시험될 수 있다. 이러한 시험에 대한 문헌의 예는 문헌 [Yu S, Li S, Yang H, Lee F, Wu JT, Qian MG. A novel liquid chromatography/tandem mass spectrometry based depletion method for measuring red blood cell partitioning of pharmaceutical compounds in drug discovery. Rapid Commun Mass Spectrom. 2005;19(2):250-4]에서 찾을 수 있다.
본 발명은 치료 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물을 상기 나열된 병의 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 나열된 병의 치료법을 추가로 제공한다. 따라서, 본 발명은 이들 화합물의 제약 조성물을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 인간이나, 비인간 동물이 또한 치료될 수 있다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 경구로 (PO), 정맥내로 (IV), 피하로 (SC/SQ), 근육내로 (IM), 직장으로 (PR), 설하로 (SL) 및 비경구로, 보다 일반적으로 전달 경로 및 급속 방출 (IR) 제형 및 제어 방출 (CR) 제형을 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 통상적인 무독성 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 담체, 아쥬반트, 비히클 등을 함유하는 투여량 단위 제형으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 경피, 피하, 혈관내 (예를 들어, 정맥내), 근육내, 또는 척추강내 주사 또는 주입 기술 등을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 제형이 제공된다. 하나 이상의 본 발명의 화합물은 하나 이상의 무독성 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아쥬반트, 및 필요한 경우 다른 활성 성분과 함께 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀전, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르로서 존재할 수 있다.
제형은 당업자에게 익히 공지되고 쉽게 이용가능한 수많은 출처에 상세히 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science by E.W. Martin]에는 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 제형이 기재되어 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 유효량의 생물활성 화합물(들)이 조성물의 효과적인 투여를 촉진시키기 위해 하나 이상의 적합한 담체, 용매, 부형제 및/또는 아쥬반트와 조합되도록 제제화될 수 있다.
본 발명에 따라, 제약 조성물은 활성 성분으로서 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 무독성, 제약상 허용되는 담체(들) 및/또는 희석제(들)를 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 이러한 담체의 예로는 에탄올, 디메틸술폭시드, 글리세롤, 실리카, 알루미나, 전분 및 등가의 담체 및 희석제를 들 수 있다.
추가로, 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제에는 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 카셰제, 좌약 및 분산성 과립제가 포함된다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 성분일 수 있다.
개시된 제약 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분될 수 있다. 단위 투여량 형태는 종이 또는 플라스틱 용기 내에 또는 바이알 또는 앰플 내에 포장된 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐 및 산제일 수 있다. 또한, 단위 투여량은 액체 기재 제제이거나 또는 고형 식료품, 츄잉검 또는 로젠지제로 혼입되도록 제제화될 수 있다.
용어 "개체(들)"는 본 발명의 화합물이 투여되는 단일 포유동물로서 정의된다. 포유동물은 설치류, 예를 들어 마우스 또는 래트, 또는 비-설치류, 예를 들어 돼지, 말, 토끼, 염소, 소, 고양이, 개일 수 있거나, 또는 인간일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 개체는 인간이다.
화합물의 제조 방법
본원에 기재된 신규 화합물이 정의된 경우, 본 발명의 화합물은 본 발명의 교시내용을 기초로 하여 이하 표준 화학 반응에 의해 제조된다.
본 발명의 화합물은 아래 논의된 하나 이상의 반응식에 따라 제조될 수 있다. 모든 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 유기 화학에서 당업자에게 익히 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 생성물은 수집된 채로 사용될 수 있거나, 또는 통상적인 기술, 예컨대 정제용 TLC 또는 HPLC, 크로마토그래피, 침전, 결정화 등을 이용하여 먼저 정제될 수 있다.
<반응식 I>
Figure 112013002288480-pct00011
반응식 I은 N1 (시클로)알킬 또는 아릴 R2 기, N3 알킬 또는 아릴 카르복실산 함유 R3 기, 및 N8 (헤테로)아릴알킬 R1 기를 보유하는 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 고리계의 제작을 예시한다. 25℃ 내지 50℃에서 알콜 또는 혼합 수성 알콜 용매 중 적절하게 R2-치환된 아민, N-벤질-4-피페리돈, 시아나이드 공급원, 예컨대 나트륨 시아나이드 또는 트리메틸실릴 시아나이드, 및 산, 예컨대 염산 또는 p-톨루엔술폰산의 스트레커(Strecker) 반응을 통해 N1 치환기를 도입하여, α-아미노니트릴 (1)을 얻는다. 아미노니트릴 (1)을 가장 편리하게는 25℃ 내지 50℃에서 진한 황산에 첨가함으로써 가수분해한 후, 수성 후처리하고 염기로 중화하여, 아미노카르복사미드 (2)를 얻는다. 아미노카르복사미드 (2)는 3 내지 10 당량의 트리에틸 오르토포르메이트 및 1 내지 5 당량의 유기산, 예컨대 포름산 또는 아세트산과 함께 100℃ 내지 150℃에서 가열함으로써 고리화될 수 있다. 별법으로, 아미노카르복사미드 (2)는 강산, 예컨대 황산의 존재하에 과량의 포름아미드와 가열함으로써 고리화되어, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온 (3)을 제공할 수 있다. 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온 (3)을 25℃ 내지 50℃에서 알콜 용매, 예컨대 에탄올에서 수소화 붕소 나트륨으로 환원하여, N-벤질 보호된 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (4)을 제공할 수 있다. 피페리딘 질소를 에틸 아세테이트 또는 알콜 용매 중 금속 촉매, 예컨대 팔라듐의 존재하에 수소화에 의해 탈보호하여 생성물 (5)를 제공할 수 있다. 별법으로, 에탄올 중 금속 촉매, 예컨대 팔라듐 및 산 촉매, 예컨대 염산의 존재하에 60 psi에서 수소화에 의해 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데크-2-엔-4-온 (3)을 탈벤질화된 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (5)으로 직접 전환시킬 수 있다. 디클로로메탄 중 벤질 클로로포르메이트 및 피리딘을 사용하여 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (5)을 카르바메이트 (6)로 전환시킬 수 있다. 25℃ 내지 50℃에서 극성 비양자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 리튬 비스(트리메틸실릴아미드)의 존재하에 적합하게 보호된 할로알킬(아릴) 에스테르 (예를 들어, PG = 메틸 또는 t-부틸)와 카르바메이트 (6)의 반응에 의해 N3 치환기를 도입하여, 생성물 (7)을 제공할 수 있다. 별법으로, N3 치환기가 페닐 또는 아릴 에스테르 기인 경우, 부슈발드(Buchwald)의 프로토콜을 이용하는 것이 필수적일 수 있다. 이들 경우에, 카르바메이트 (6)를 75℃에서 아세토니트릴 중 아이오드화구리, 디메틸에틸렌디아민 및 탄산칼륨의 존재하에 알킬 아이오도벤조에이트와 반응시켜, 생성물 (7)을 제공할 수 있다. 에틸 아세테이트 또는 알콜 용매 중 금속 촉매, 예컨대 팔라듐의 존재하에 대기압에서 수소화를 통해 카르바메이트 (7)를 탈보호하여, 탈보호된 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (8)을 제공할 수 있다. 50℃ 내지 80℃에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 또는 2-부타논 중 염기, 예컨대 탄산칼륨, 및 0.1-1 당량의 아이오드화나트륨 촉매의 존재하에 적절한 (헤테로)아릴 알킬 할라이드 또는 토실레이트 (8)와의 반응에 의해 N8 치환기를 도입하여, 완전히 치환된 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (9)을 제공할 수 있다. (9)에 있는 에스테르 보호기가 t-부틸 기인 경우, 이는 디옥산 중 강산, 예컨대 염산 또는 디클로로에탄 중 20-50% 트리플루오로아세트산으로 처리함으로써 제거되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 카르복실산 (10)을 제공할 수 있다. (9)에 있는 에스테르 보호기가 메틸 또는 에틸 기인 경우, 이는 수성 메탄올 중 수산화리튬으로 처리한 후 아세트산으로 조심스럽게 중화함으로써 제거되어, 카르복실산 (10)을 제공할 수 있다. 이러한 일반적인 기재의 특정 예는 여기 본 출원에서 찾을 수 있다.
정의
본원에서 정의된 바와 같이, 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 코어 구조 상의 R1, R2 및 R3 치환기는 그의 체계적인 화학명에 의해 기재된다. 본 출원의 목적을 위해, R1은 1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 코어 구조의 8-위치에서 치환되고, R2는 1-위치에서 치환되고, R3은 3-위치에서 치환된다. 예를 들어, 본원에 기재된 한 R1 치환은 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필이다. 체계적인 명칭에 의해 정의되는 화학 구조는 다음과 같다:
Figure 112013002288480-pct00012
기재된 잔기는 프로필 기를 통해 코어에 연결되며, 그러므로 R1에 대한 코어 플러스 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필은 다음을 제공한다:
Figure 112013002288480-pct00013
R2 및 R3 치환이 동일한 방식으로 기재되어 있다. 본원에 기재된 R2 치환기는 4-플루오로페닐이다. 표준 화학 명명 관례에 따라, 및 당업자가 쉽게 알고 있는 바와 같이, 플루오로 원자가 페닐 고리의 4-위치에 부착하는 것에 대해, 정의에 의해 페닐은 플루오로에 대해 파라 위치로 R2에 부착한다:
Figure 112013002288480-pct00014
본원에 기재된 R3은
Figure 112013002288480-pct00015
이다.
상기 구조와 조합하여, 다음 화합물이 기재된다:
Figure 112013002288480-pct00016
용어 "C1-C6알킬"은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 펜탄-2-일, 펜탄-3-일, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헥산-2-일, 헥산-3-일, 4-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 4,4-디메틸펜탈-2-일, 2-메틸펜탄-3-일, 4-메틸펜탄-2-일, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등을 들 수 있다. 용어 "C1-C6알킬"은 "C1-C6"과 "알킬" 사이에 띄어쓰기된 용어 ("C1-C6 알킬")와 동등한 것으로 본원에서 고려된다. 본 발명의 한 측면에서, R1 위치에서 알킬 연결기는 C2-C4알킬, 즉 에틸, 프로필 또는 부틸이다.
용어 "시클로알킬"은 비-방향족 카르보시클릭 고리 또는 고리계를 지칭하며, 이는 포화 (즉, "시클로알킬") 또는 불포화 (즉, "시클로알케닐")일 수 있으며, 일반적으로 포화이다. 시클로알킬 기는 단순한 단일 고리계 또는 보다 복잡한 다환 융합 또는 다리 시스템을 가질 수 있다. 바람직한 시클로알킬 기는 3 내지 7원을 갖는다. 보다 바람직한 시클로알킬 기는 5 또는 6원을 갖는다. 시클로알킬 기의 예로는 예를 들어, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필 및 시클로헵틸을 들 수 있다. 보다 복잡한 시클로알킬 기의 예로는 다음을 들 수 있다: 바이시클로[4.1.0]헵트-2-일-, 바이시클로[4.1.0]헵트-3-일-, 바이시클로[4.1.0]헵트-1-일-, 바이시클로[3.1.0]헥스-6-일-, 아다만틸-1-일-, 아다만틸-2-일-, 옥타히드로-펜탈렌-2-일-, 엔도-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-, 엑소-바이시클로[2.2.1]헵트-2-일-, 엔도-바이시클로[2.2.2]옥트-2-일- 및 엑소-바이시클로[2.2.2]옥트-2-일-.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 하나 이상의 -F, -Cl, -Br 및 -I를 지칭한다.
용어 "임의로 치환된"은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환의 존재 또는 부재를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염" 또는 "그의 제약상 허용되는 염"은 아세트산, 아크롤레이트, 아스코르브산, 벤젠술폰산 (베실레이트), 벤조산, 중탄산, 바이술페이트, 중황산, 바이타르타르산, 캄포어술폰산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 디드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 아이오드화수소, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 나프실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프탈산, 프로피온산, 피로술페이트, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 유기산 및 무기산을 지칭한다. 상기 용어는 또한 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 및 리튬; 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘; 다른 금속, 예컨대 알루미늄, 아연; 암모니아 및 유기 아민, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리알킬아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬 아민, 예컨대 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(히드록시 저급 알킬)-아민, 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-히드록시에틸아민; N-메틸-D-글루카민; 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등 및 양쪽성이온, 예컨대 글리신 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 기를 지칭한다.
추가로, 본원에서 사용되는 용어 "염"은 또한 본 발명의 이온성 화합물과 하나 이상의 반대이온 간의 배위 착물을 포함한다.
R1 치환기로서 선택될 수 있는 수많은 치환기가 존재한다. 명칭을 예시하는데 사용되는 일반 명칭 및 특정 화학식이 여기에 있다.
3-위치에서 시클로프로필 또는 6-위치에서 염소로 임의로 치환된 (2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)(C1-C4알킬) (후자를 나타냄),
Figure 112013002288480-pct00017
(2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)(C1-C4알킬) - 프로필을 나타냄,
Figure 112013002288480-pct00018
(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)(C1-C6알킬) - 프로필을 나타냄,
Figure 112013002288480-pct00019
3-위치에서 메틸 또는 플루오로로부터 선택된 1 또는 2개의 성분으로 임의로 치환된 (2-옥소인돌린-1-일)(C1-C6알킬) - 3-메틸, 3-플루오로와 프로필 연결을 나타냄,
Figure 112013002288480-pct00020
(3-스피로시클로프로판-(2-옥소인돌린-1-일))(C1-C6알킬),
Figure 112013002288480-pct00021
(2-옥소인돌린-3-일)(C1-C6알킬),
Figure 112013002288480-pct00022
페닐(C1-C6알킬),
Figure 112013002288480-pct00023
1-히드록시-1-페닐메틸(C2-C6알킬),
Figure 112013002288480-pct00024
1-아세톡시-1-페닐메틸(C2-C6알킬),
Figure 112013002288480-pct00025
비스(4-플루오로페닐)메틸-(C1-C6알킬),
Figure 112013002288480-pct00026
(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(C2-C6알킬),
Figure 112013002288480-pct00027
페닐의 4-위치에서 할로로 임의로 치환된 1-페닐-1-옥소-(C2-C6알킬),
Figure 112013002288480-pct00028
2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-(C1-C6알킬),
Figure 112013002288480-pct00029
1-(티오펜-2-일)-1-옥소-(C1-C6알킬),
Figure 112013002288480-pct00030
(3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-일)(C1-C6알킬),
Figure 112013002288480-pct00031
((3-(C1-C6알킬)옥시카르보닐(C1-C6알킬))-1H-인돌-1-일)(C1-C6알킬)
Figure 112013002288480-pct00032
(2-(C1-C6알킬)옥시카르보닐-1H-인돌-1-일)(C1-C6알킬)
Figure 112013002288480-pct00033
실시예 1 - 화합물 친화도
도파민 D2 수용체에 대한 친화도를 시험관내에서 시험하였으며, 다음은 인간 D2 수용체를 발현하는 세포주의 제작, 뿐만 아니라 결합 검정 그 자체를 기술한다.
클로닝된 인간 D2S 수용체 또는 클로닝된 인간 D2L 수용체를 발현하는 안정한 세포주의 수립
인간 D2 수용체는 두 가지 이소형으로 존재한다: 짧은 형태 (D2S) 및 긴 형태 (D2L). 두 가지 이소형은 선택적 스플라이싱에 의해 D2 유전자로부터 생성되며, D2L 이소형은 그의 단백질 구조의 제3 세포내 루프에서 29개 아미노산의 첨가에 의해 D2S 이소형과 상이하다.
인간 D2S 또는 인간 D2L를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포주를 수립하기 위해, 프라이머: 5-CACCATGGATCCACTGAATCTGTCCTG-3 센스 및 5-GCAGCAGAGTCAGCAGTGGA-3 안티센스를 사용하여 오리젠(Origene) cDNA 클론 TC308892 및 SC123573 (각각)으로부터 PCR에 의해 인간 도파민 D2S 수용체 (진뱅크(Genebank) 접속 번호 NM_016574) 및 인간 도파민 D2L 수용체 (진뱅크 접속 번호 BC021195)를 증폭시켰다. 얻어진 PCR 생성물을 각각 pENTR-D-TOPO (인비트로젠(Invitrogen))로 클로닝하고, 서열분석한 후, LR-클로나제 게이트웨이 반응 (인비트로젠)을 이용하여 pCDNA3.2-DEST (인비트로젠)로 이동시키고, 유전자 서열을 확인하기 위해 다시 서열분석하였다.
5% CO2 가습 대기에서 37℃에서 0.292 g/L L-글루타민 및 10% (v/v) 소 태아 혈청으로 보충된 이글즈(Eagles) 최소 필수 배지 (MEM)에서 HEK293 세포를 유지시켰다. 세포를 형질감염 전에 10 cm 디쉬에서 60-80% 전면성장할 때까지 성장시켰다. 리포펙타민 2000 (인비트로젠)을 사용하여 pCDNA3.2-DEST를 함유하는 D2S 및 D2L의 HEK-293 세포로의 형질감염을 수행하였다. 형질감염된 세포를 접종하고, 형질감염 후 2일에 희석시키고, 500 μg/mL G418로 보충된 배양 배지에서 유지시켰다. huD2S (R2D2S) 및 huD2L (R2D2L)을 발현하는 HEK-293 세포주를 500 μg/mL G418로 보충된 배양 배지에서 유지시켰다.
D2 수용체 결합 검정
세포 배양
5% CO2 가습 대기에서 37℃에서 10% FBS, 0.292 g/리터 L-글루타민, 105 유닛/리터 페니실린, 100 mg/리터 스트렙토마이신 및 500 mg/ml 게네티신으로 보충된 이글즈 최소 필수 배지 (MEM)에 HEK293 세포를 두었다. 세포를 80-90% 전면성장할 때까지 성장시키고, 세포 스트리퍼 (셀그로(Cellgro) #25-056-CI)로 수거하였다. 그 후, 세포를 PBS (2X)로 세척하였다. 세포를 펠렛화하고, -80℃에서 동결시키거나, 또는 막을 즉시 제조하였다.
막 제조
펠렛으로부터의 세포를 균질화 완충액 (15mM 트리스(Tris)*HCl, 2mM MgCl2*6H2O, 0.3mM EDTA, 1mM EGTA pH 7.4 @ 4℃)에 재현탁시켰다. 그 후, 10초 동안 세팅 6에서 폴리트론(Polytron) (PT 1200) 균질화기를 이용하여 세포를 균질화시켰다. 소르발(Sorval) RC6 플러스 원심분리기에서 4℃ (2X)에서 15분 동안 39,412 g에서 조질 막을 펠렛화하였다. 막을 최종적으로 재현탁 완충액 (50mM 트리스*HCl, 120mM NaCl, 10mM MgCl2*6H2O, 1mM EDTA pH 7.4 @ 4℃)에서 재현탁시키고, 10초 동안 세팅 5에서 초음파파쇄하였다 (피셔 소닉 디스멤브레이터(Fisher Sonic Dismembrator)).
검정
미량역가 플레이트 (코스탈(Costar) #3961)에서 1.0 mL의 최종 부피로 방사성리간드 결합 검정을 수행하였다.
막을 실온에서 해동하고, 초음파파쇄기를 이용하여 간단히 균질화하고, 검정 완충액에서 희석하고, 검정 플레이트에 첨가하기 전에 젖은 얼음 상에서 유지시켰다. 웰 당 10 μg 단백질의 최종 표적 조직 농도로 막을 희석하였다. 리간드 소모 오차를 최소화하기 위해 총 방사성리간드의 10% 미만이 결합되어 특이적 결합은 80% 초과이어야 한다.
본 발명의 첫번째 화합물 (50 μL) 또는 검정 완충액 (50mM 트리스*HCl, 120mM NaCl, 5mM MgCl2*6H2O, 1mM EDTA, 5mM KCl pH 7.4 @ 37℃ 플러스 0.025% BSA), 완충액 (700 μL) 및 그 다음 막 (200 μL)을 딥 웰 검정 플레이트에 첨가한 후, 이를 10분 동안 진탕하였다. 최종적으로, 방사성리간드 (50 μL)를 첨가하였다.
검정 플레이트를 120분 동안 37℃에서 인큐베이션하였다.
패커드(Packard) 필터매트 세포 수거기를 이용하여 0.3% PEI 전처리된 유리 섬유 필터매트 (GF/C) 상에서 검정 플레이트를 여과하였다. 그 후, 플레이트를 빙냉 세척 완충액 (1 mL/웰; 50mM 트리스*HCl, 0.9% NaCl pH 7.4 @ 4℃)으로 3회 헹군 후, 공기 건조시켰다.
가변 기울기를 갖는 S자 용량-반응 곡선과 비교시 F-시험이 유의도를 제공하지 않았기 때문에, 시험된 본 발명의 화합물 각각에 대해, 원사이트(OneSite) 경쟁 식을 이용하여 결합의 50% 억제를 생성하는 농도 (IC50)를 결정하였다. 방사성리간드 KD가 공지되어 있으므로 (0.09nM), 화합물 각각의 억제 해리 상수 (Ki)를 쳉 및 프루소프(Cheng & Prusoff)의 방법 (문헌 [Cheng, Y-C and Prusoff (1973). Biochem Pharmacol., 22: 3099-3108])에 따라 결정하였다.
액체 섬광 계수법에 의해 결합된 방사성리간드를 결정하였다. 방사성리간드 농도를 결정하기 위해, 액체 섬광 (GF/C 필터 플레이트로의 10μL 희석된 3H-리간드 + 40μL Scin 20)에 의해 방사성리간드 용액의 세 가지 (3) 분취액을 계수하였다.
하기 표에서, D2에 대한 화합물 IC50 값을 나타낸다. IC50 값을 1 내지 5 등급으로 보고하였으며, 여기서 값 등급은 하기 정의된다:
Figure 112013002288480-pct00034

Figure 112013002288480-pct00035

실시예 2 내지 112에 대해:
PTLC = 정제용 박층 크로마토그래피
보고된 HPLC 체류 시간 (rt = min) 크로마토그래피 조건: 페노메넥스(Phenomenex) 150 x 4.6 mm, 5μ; 구배 20 mM 아세트산암모늄 완충액, pH 5.7: 2분 동안 아세토니트릴 = 85:15, 18분에 10:90 이하, 3분 동안 10:90에서 머물고, 2분에 85:15으로 다시 돌아옴. 30분 실행, 254 nm에서 모니터링, 유속 1 mL/min, 주입 20 μL
실시예 2 화합물 6
메틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00036
tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.19 g, 0.4 mmol)에 디옥산 (2 mL) 중 HCl의 4M 용액을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜, 메틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.138 g, 1.0 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.121 g, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, pTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여, 생성물 (0.09 g, 41%)을 수득하였다.
Figure 112013002288480-pct00037
tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00038
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.15 g, 0.45 mmol) 및 탄산칼륨 (0.124 g, 0.9 mmol)의 용액에 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (0.114 g, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 황갈색 고체 (0.2 g, 93%)로 농축시켰다.
Figure 112013002288480-pct00039
tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00040
디클로로메탄 (25 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸렌디아민 (1.13 mL, 6.48 mmol, d = 0.742) 중 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (0.75 g, 3.24 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.71 g, 3.27 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 크림색 고체 (1.1 g, 99%)로 농축시켰다.
Figure 112013002288480-pct00041
실시예 3 화합물 7
메틸 5-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)펜타노에이트
Figure 112013002288480-pct00042
tert-부틸 3-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.09 g, 0.2 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 메틸 5-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)펜타노에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다. N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.069 g, 0.5 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.06 g, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, pTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다 (0.05 g, 48%);
Figure 112013002288480-pct00043
tert-부틸 3-(5-메톡시-5-옥소펜틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00044
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.15 g, 0.45 mmol) 및 탄산칼륨 (0.093 g, 0.68 mmol)의 용액에 메틸-5-브로모발레레이트 (0.071 mL, 0.5 mmol, d=1.374)를 첨가하였다. 60℃에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, pTLC (50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 얻었다 (0.1 g, 50%);
Figure 112013002288480-pct00045
실시예 4 화합물 8
에틸 4-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)부타노에이트
Figure 112013002288480-pct00046
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.15 g, 0.45 mmol) 및 탄산칼륨 (0.124 g, 0.9 mmol)의 용액에 에틸-4-브로모부티레이트 (0.072 mL, 0.5 mmol, d=1.35)를 첨가하였다. 60℃에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 tert-부틸 3-(4-에톡시-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다.
tert-부틸 3-(4-에톡시-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.09 g, 0.2 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 에틸 4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)부타노에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.124 g, 0.9 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.109 g, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, pTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다 (0.085 g, 36%);
Figure 112013002288480-pct00047
실시예 5 화합물 11
3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00048
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.86 g, 1.44 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴/물 (1:1)에서 동결 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.8 g);
Figure 112013002288480-pct00049
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00050
메탄올 (20 mL) 중의 벤질 3-(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.7 g, 3.06 mmol)의 용액에 탄소 상의 10 wt% 팔라듐 (0.5 g)을 첨가하였다. 수소하에 실온 및 대기압에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 농축시켜 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 수득하였다 (1.2 g, 94%).
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (1.2 g, 2.84 mmol) 및 탄산칼륨 (0.59 g, 4.3 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.86 g, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 바이오타지(Biotage) 플래쉬 크로마토그래피 (2-10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (1 g, 59%);
Figure 112013002288480-pct00051
벤질 3-(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00052
N,N-디메틸포름아미드 (50 mL) 중의 벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (3 g, 8.2 mmol) 및 탄산칼륨 (1.7 g, 12.3 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (2.34 g, 8.62 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.7 g, 37%);
Figure 112013002288480-pct00053
벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00054
디클로로메탄 (50 mL) 및 피리딘 (3.5 mL, 43.2 mmol, d=0.978) 중의 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (5 g, 21.6 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (3.15 mL, 22.04 mmol, d=1.195)를 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 크림색 고체로 농축시켰다 (6 g, 76%);
Figure 112013002288480-pct00055
실시예 6 화합물 13
메틸 5-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-5-페닐펜타노에이트
Figure 112013002288480-pct00056
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.2 g, 0.6 mmol) 및 탄산칼륨 (0.124 g, 0.9 mmol)의 용액에 메틸 5-브로모-5-페닐펜타노에이트 (0.163 g, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
tert-부틸 3-(5-메톡시-5-옥소-1-페닐펜틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.07 g, 0.13 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (1.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 메틸 5-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-5-페닐펜타노에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.045 g, 0.32 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.041 g, 0.13 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.019 g, 25%);
Figure 112013002288480-pct00057
실시예 7 화합물 14
메틸 2-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00058
tert-부틸 3-(2-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.12 g, 0.25 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (2.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 메틸 2-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.086 g, 0.625 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.076 g, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.04 g, 29%);
Figure 112013002288480-pct00059
tert-부틸 3-(2-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00060
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.5 g, 1.5 mmol) 및 탄산칼륨 (0.41 g, 3.0 mmol)의 용액에 메틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (0.38 g, 1.66 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.12 g, 17%);
Figure 112013002288480-pct00061
실시예 8 화합물 15
메틸 4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00062
tert-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.31 g, 0.65 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 메틸 4-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.225 g, 1.625 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.196 g, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.11 g, 31%);
Figure 112013002288480-pct00063
tert-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00064
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.75 g, 2.26 mmol) 및 탄산칼륨 (0.62 g, 4.52 mmol)의 용액에 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (0.52 g, 2.26 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-60% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.31 g, 29%);
Figure 112013002288480-pct00065
실시예 9 화합물 16
2-(디메틸아미노)에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00066
tert-부틸 3-(3-((2-(디메틸아미노)에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.17 g, 0.32 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 2-(디메틸아미노)에틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.111 g, 0.8 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.097 g, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (15% 메탄올/디클로로메탄에 이어 10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다 (0.033 g, 17%);
Figure 112013002288480-pct00067
tert-부틸 3-(3-((2-(디메틸아미노)에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00068
메탄올 (28 mL) 중의 tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2 g, 4.17 mmol)의 용액에 물 (14 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (0.35 g, 8.34 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 묽은 시트르산으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 3-((8-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산을 수득하였다 (1.88 g, 97%).
디클로로메탄 (10 mL) 중의 3-((8-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산 (0.34 g, 0.73 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.18 g, 0.88 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.011 g, 0.088 mmol)의 용액에 N,N-디메틸에탄올아민 (0.065 mg, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 tert-부틸 3-(3-((2-(디메틸아미노)에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다 (0.17 g, 43%);
Figure 112013002288480-pct00069
실시예 10 화합물 17
4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00070
메탄올 (6 mL) 중의 메틸 4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.4 g, 0.72 mmol)의 용액에 물 (2 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (0.061 g, 1.44 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 단리하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로서 수득하였다 (0.05 g, 13%);
Figure 112013002288480-pct00071
실시예 11 화합물 18
(S)-sec-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00072
(S)-tert-부틸 3-(3-(sec-부톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.072 g, 0.14 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (1.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 (S)-sec-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.048 g, 0.35 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.042 g, 0.14 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다 (0.028 g, 34%);
Figure 112013002288480-pct00073
(S)-tert-부틸 3-(3-(sec-부톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00074
디클로로메탄 (5 mL) 중의 3-((8-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산 (0.1 g, 0.22 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.055 g, 0.22 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.003 g, 0.026 mmol)의 용액에 (S)-2-부탄올 (0.020 mL, 0.22 mmol, d=0.803)을 첨가하였다. 실온에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 정제용 TLC (50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.076 g, 66%);
Figure 112013002288480-pct00075
실시예 12 화합물 19
2-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00076
메탄올 (3 mL) 중의 메틸 2-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.27 g, 0.49 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (0.041 g, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 단리하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로서 수득하였다 (0.124 g, 47%);
Figure 112013002288480-pct00077
실시예 13 화합물 20
1-메틸피페리딘-4-일 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00078
tert-부틸 3-(3-((1-메틸피페리딘-4-일옥시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.01 g, 0.18 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 1-메틸피페리딘-4-일 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.062 g, 0.45 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.054 g, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다 (0.03 g, 26%);
Figure 112013002288480-pct00079
tert-부틸 3-(3-((1-메틸피페리딘-4-일옥시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00080
디클로로메탄 (5 mL) 중의 3-((8-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산 (0.15 g, 0.32 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.079 g, 0.38 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.005 g, 0.038 mmol)의 용액에 (S)-2-부탄올 (0.037 g, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.1 g, 56%);
Figure 112013002288480-pct00081
실시예 14 화합물 21
벤질 6-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)헥사노에이트
Figure 112013002288480-pct00082
tert-부틸 3-(6-(벤질옥시)-6-옥소헥실)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.08 g, 0.15 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (1.5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 벤질 6-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)헥사노에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.052 g, 0.38 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.045 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.026 g, 28%);
Figure 112013002288480-pct00083
tert-부틸 3-(6-(벤질옥시)-6-옥소헥실)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00084
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.4 g, 1.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.25 g, 1.8 mmol)의 용액에 벤질 6-브로모헥사노에이트 (0.34 g, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다 (0.08 g, 12%);
Figure 112013002288480-pct00085
실시예 15 화합물 22
6-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)헥산산
Figure 112013002288480-pct00086
4:1 비율의 에틸 아세테이트/메탄올 (4 mL) 중의 벤질 6-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)헥사노에이트 (0.25 g, 0.41 mmol)의 용액에 탄소 상의 10 wt% 팔라듐 (0.1 g)을 첨가하였다. 수소하에 실온 및 대기압에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올 중의 1% 아세트산으로 세척하고, 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.09 g, 42%);
Figure 112013002288480-pct00087
실시예 16 화합물 24
2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00088
tert-부틸 3-(3-((2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.26 g, 0.47 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.162 g, 1.18 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.142 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, pTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.140 g, 48%);
Figure 112013002288480-pct00089
tert-부틸 3-(3-((2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00090
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.25 g, 0.54 mmol) 및 탄산칼륨 (0.11 g, 0.81 mmol)의 용액에 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드 (0.055 mL, 0.54 mmol, d=1.182)를 첨가하였다. 65℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (1-15% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.27 g, 91%);
Figure 112013002288480-pct00091
실시예 17 화합물 25
2-모르폴리노에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00092
tert-부틸 3-(3-((2-모르폴리노에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.22 g, 0.38 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 2-모르폴리노-2-옥소에틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.1312 g, 0.95 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.115 g, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (12% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.13 g, 52%);
Figure 112013002288480-pct00093
tert-부틸 3-(3-((2-모르폴리노에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00094
디클로로메탄 (10 mL) 중의 3-((8-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산 (0.3 g, 0.65 mmol), 디시클로헥실카르보디이미드 (0.16 g, 0.78 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.01 g, 0.078 mmol)의 용액에 히드록시에틸 모르폴린 (0.037 g, 0.32 mmol, d=1.072)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 정제용 TLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.22 g, 59%);
Figure 112013002288480-pct00095
실시예 18 화합물 26
(R)-퀴누클리딘-3-일 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00096
톨루엔 (5 mL) 중의 메틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.33 g, 0.59 mmol) 및 (R)-3-퀴누클리딘올 (0.3 g, 2.4 mmol)의 환류 용액에 티타늄(IV)-i-프로폭사이드 (0.173 mL, 0.59 mmol, d=0.97)를 첨가하였다. 18시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.13 g, 34%);
Figure 112013002288480-pct00097
실시예 19 화합물 30
2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00098
tert-부틸 3-(3-((2-(디에틸아미노)-2-옥소에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.22 g, 0.38 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.131 g, 0.95 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.115 g, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.070 g, 28%);
Figure 112013002288480-pct00099
tert-부틸 3-(3-((2-(디에틸아미노)-2-옥소에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00100
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.2 g, 0.43 mmol) 및 탄산칼륨 (0.089 g, 0.65 mmol)의 용액에 2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드 (0.059 g, 0.43 mmol, d=1.089)를 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.22 g, 88%);
Figure 112013002288480-pct00101
실시예 20 화합물 31
2-아미노-2-옥소에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00102
tert-부틸 3-(3-((2-아미노-2-옥소에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.22 g, 0.42 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (4 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 2-아미노-2-옥소에틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.145 g, 1.05 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.127 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.12 g, 48%);
Figure 112013002288480-pct00103
tert-부틸 3-(3-((2-아미노-2-옥소에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00104
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.2 g, 0.43 mmol) 및 탄산칼륨 (0.089 g, 0.65 mmol)의 용액에 클로로아세트아미드 (0.04 g, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 65℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (2-10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.22 g, 98%);
Figure 112013002288480-pct00105
실시예 21 화합물 32
2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00106
tert-부틸 4-옥소-3-(3-((2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)카르보닐)벤질)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.17 g, 0.29 mmol)에 디옥산 중의 4M의 HCl 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 상기 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.1 g, 0.73 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.088 g, 0.29 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.092 g, 48%);
Figure 112013002288480-pct00107
tert-부틸 4-옥소-3-(3-((2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에톡시)카르보닐)벤질)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00108
0℃의 디클로로메탄 (4 mL) 중에서 교반되는 피페리딘 (0.084 mL, 0.86 mmol, d=0.862)의 용액에 클로로 아세틸클로라이드 (0.034 mL, 0.43 mmol, d=1.419)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 2-클로로-1-(피페리딘-1-일)에타논을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-클로로-1-(피페리딘-1-일)에타논의 용액에 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.2 g, 0.43 mmol) 및 탄산칼륨 (0.119 g, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 65℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.17 g, 67%);
Figure 112013002288480-pct00109
실시예 22 화합물 33
(S)-메틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트
Figure 112013002288480-pct00110
N,N-디메틸포름아미드 중 (S)-메틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (159 mg, 0.383 mmol, 1 당량), 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (115.6 mg, 0.38 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (158.6 mg, 1.148 mmol, 3 당량)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올 및 물을 사용하여 후처리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 고진공 하에 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 디클로로메탄 중 7% 메탄올을 사용하여 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 추출물을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (25 mg, <10%);
Figure 112013002288480-pct00111
(S)-메틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00112
(R)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 (5 g, 24.8 mmol, 1 당량)를 48% 브롬화수소 (13 ml, 198 mmol, 8 당량)와 물 (19 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 아질산나트륨 (5.48g, 79.36 mmol, 3.2 당량)의 수용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 탈기하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 추가 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.5, 10% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용해서 정제하여 (S)-메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트를 연황색 오일로 얻었다 (2.3 g, 수율 40%);
Figure 112013002288480-pct00113
N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (300 mg, 0.905 mmol, 1 당량), (S)-메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (207.4 mg, 0.905 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (312.7 mg, 2.26 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 추가 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50g 카트리지, Rf = 0.4, 20% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용해서 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 오일로 얻었다 (183 mg, 42.3%). C27H33N3O5에 대한 MS m/z 479.57 (M+H)+.
(S)-tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (183 mg, 0.382 mmol, 1 당량)의 탈보호를 주변 온도에서 디옥산 중 4M 염산의 존재하에 3시간 동안 세척하여 수행하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물의 염화수소 염을 백색 고체로 얻었다 (158 mg, 정량);
Figure 112013002288480-pct00114
실시예 23 화합물 34
(R)-메틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트
Figure 112013002288480-pct00115
N,N-디메틸포름아미드 중 (R)-메틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (355 mg, 0.854 mmol, 1 당량), 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (258.06 mg, 0.854 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (354.1 mg, 2.562 mmol, 3 당량)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올 및 물을 사용하여 후처리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 디클로로메탄 중 7% 메탄올을 사용하여 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 추출물을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (140 mg, 약 30%);
Figure 112013002288480-pct00116
(R)-메틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00117
(S)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 (5 g, 24.8 mmol, 1 당량)를 48% 브롬화수소 (13 ml, 198 mmol, 8 당량)와 물 (19 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 아질산나트륨 (5.48 g, 79.36 mmol, 3.2 당량)의 수용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 탈기하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 추가 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 1%-10% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용해서 정제하여 (R)-메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트를 연황색 오일로 얻었다 (2.3g, 수율 40%).
Figure 112013002288480-pct00118
N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (400 mg, 1.21 mmol, 1 당량), (R)-메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (276.6 mg, 1.21 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (418.1 mg, 3.025 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 65℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 추가 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50g 카트리지, Rf = 0.4, 구배 - 5%-20% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용해서 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 오일로 얻었다 (410 mg, 71.1%). C27H33N3O5에 대한 MS m/z 479.57 (M+H)+.
(R)-tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (410 mg, 0.86 mmol, 1 당량)의 탈보호를 주변 온도에서 디옥산 중 염화수소의 4M 용액의 존재하에 3시간에 걸쳐 수행하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물의 염화수소 염을 백색 고체로 얻었다 (355 mg, 정량);
Figure 112013002288480-pct00119
실시예 24 화합물 35
2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00120
tert-부틸 3-(3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.16 g, 0.26 mmol)에 디옥산 중 HCl 4M 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜, 2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.09 g, 0.65 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.079 g, 0.26 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.052 g, 29%);
Figure 112013002288480-pct00121
tert-부틸 3-(3-((2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에톡시)카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00122
0 ℃에서 디클로로메탄 (5 mL) 중에 교반하는 N-메틸피페라진 (0.096 mL, 0.86 mmol, d = 0.902)의 용액에 클로로 아세틸클로라이드 (0.034 mL, 0.43 mmol, d = 1.419)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 mL)으로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 2-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논을 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중 2-클로로-1-(4-메틸피페라진-1-일)에타논의 용액에 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.2 g, 0.43 mmol) 및 탄산칼륨 (0.119 g, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 65℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (2-20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.16 g, 62%);
Figure 112013002288480-pct00123
실시예 25 화합물 39
(R)-2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산
Figure 112013002288480-pct00124
메탄올과 물의 3:1 혼합물 (5 ml t/v) 중 (R)-메틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (105 mg, 0.189 mmol, 1 당량) 및 수산화리튬 (15.9 mg, 0.38 mmol, 2.0 당량)의 용액을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 합쳐진 순수 분획물을 동결건조시켜 표제 화합물의 아세테이트 염을 백색 고체로 얻었다 (21 mg, 20%);
Figure 112013002288480-pct00125
(R)-메틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00126
N,N-디메틸포름아미드 중 (R)-메틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (355 mg, 0.854 mmol, 1 당량), 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (258.06 mg, 0.854 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (354.1 mg, 2.562 mmol, 3 당량)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올 및 물을 사용하여 후처리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 디클로로메탄 중 7% 메탄올을 사용하여 정제용 박층 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 정제된 추출물을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (140 mg, 약 30%);
Figure 112013002288480-pct00127
(R)-메틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00128
(S)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 (5 g, 24.8 mmol, 1 당량)를 48% 브롬화수소 (13 ml, 198 mmol, 8 당량)와 물 (19 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 아질산나트륨 (5.48 g, 79.36 mmol, 3.2 당량)의 수용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 탈기하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 추가 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 1%-10% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용해서 정제하여 (R)-메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트를 연황색 오일로 얻었다 (2.3g, 수율 40%);
Figure 112013002288480-pct00129
N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (400 mg, 1.21 mmol, 1 당량), (R)-메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (276.6 mg, 1.21 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (418.1 mg, 3.025 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 65℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 추가 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50g 카트리지, Rf = 0.4, 구배 - 2%-20% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용해서 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 오일로 얻었다 (410 mg, 71.1%); C27H33N3O5에 대한 MS m/z 479.57 (M+H)+.
(R)-tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (410 mg, 0.86 mmol, 1 당량)의 탈보호를 주변 온도에서 디옥산 중 염화수소의 4M 용액 존재하에 3시간에 걸쳐 수행하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물의 염화수소 염을 백색 고체로 얻었다 (355 mg, 정량);
Figure 112013002288480-pct00130
실시예 26 화합물 40
(S)-2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산
Figure 112013002288480-pct00131
메탄올과 물의 3:1 혼합물 (5 ml t/v) 중 (S)-메틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (295 mg, 0.533 mmol, 1 당량) 및 수산화리튬 (44.77 mg, 1.07 mmol, 2.0 당량)의 용액을 주변 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 합쳐진 순수 분획물을 동결건조시켜 표제 화합물의 아세테이트 염을 백색 고체로 얻었다 (61 mg, 21%);
Figure 112013002288480-pct00132
(S)-메틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00133
N,N-디메틸포름아미드 중 (S)-메틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (159 mg, 0.383 mmol, 1 당량), 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (115.6 mg, 0.38 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (158.6 mg, 1.148 mmol, 3 당량)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각하고, 디클로로메탄 중 5% 메탄올 및 물을 사용하여 후처리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 디클로로메탄 중 7% 메탄올에서 정제용 박층 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 정제된 추출물을 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (25 mg, <10%);
Figure 112013002288480-pct00134
(S)-메틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00135
(R)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 (5 g, 24.8 mmol, 1 당량)를 48% 브롬화수소 (13 ml, 198 mmol, 8 당량)와 물 (19 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. 아질산나트륨 (5.48 g, 79.36 mmol, 3.2 당량)의 수용액을 서서히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 탈기하고 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 추가 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 1%-10% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용하여 정제하여 (S)-메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트를 연황색 오일로 얻었다 (2.3 g, 수율 40%);
Figure 112013002288480-pct00136
N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (300 mg, 0.905 mmol, 1 당량), (S)-메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (207.4 mg, 0.905 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (312.7 mg, 2.26 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각하고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 추가 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50g 카트리지, Rf = 0.4, 구배 - 2%-20% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용해서 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 오일로 얻었다 (183 mg, 42.3%); C27H33N3O5에 대한 MS m/z 479.57 (M+H)+.
(S)-tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (183 mg, 0.382 mmol, 1 당량)의 탈보호를 주변 온도에서 디옥산 중 염화수소의 4M 용액의 존재하에 3시간에 걸쳐 수행하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물의 염화수소 염을 백색 고체로 얻었다 (158 mg, 정량);
Figure 112013002288480-pct00137
실시예 27 화합물 42
메틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00138
tert-부틸 1-(4-플루오로페닐)-3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.42 g, 0.84 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜, 메틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.290 g, 2.1 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.254 g, 0.84 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다 (0.085 g, 18%);
Figure 112013002288480-pct00139
tert-부틸 1-(4-플루오로페닐)-3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00140
디클로로메탄 (20 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸렌디아민 (2.8 mL, 16.04 mmol, d = 0.742) 중 1-(4-플루오로페닐)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (미국 특허 제3,155,670호 및 미국 특허 제3,238,216호에 기재된 방법에 따라 제조함) (2 g, 8.02 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.77 g, 8.10 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다 (2.8 g, 99%).
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 tert-부틸 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.4 g, 1.14 mmol) 및 탄산칼륨 (0.124 g, 0.9 mmol)의 용액에 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (0.315 g, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하였다 (0.43 g, 75%);
Figure 112013002288480-pct00141
실시예 28 화합물 43
3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00142
메탄올 (3 mL) 중 메틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.25 g, 0.44 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.037 g, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC로 단리하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로 수득하였다 (0.05 g, 13%);
Figure 112013002288480-pct00143
실시예 29 화합물 45
(S)-퀴누클리딘-3-일 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00144
톨루엔 (2 mL) 중 메틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.2 g, 0.36 mmol) 및 (S)-3-퀴누클리딘올 (0.184 g, 1.44 mmol)의 환류 용액에 티탄(IV)-i-프로폭시드 (0.105 mL, 0.36 mmol, d = 0.97)를 첨가하였다. 18시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 5% 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 단리하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로 수득하였다 (0.08 g, 34%);
Figure 112013002288480-pct00145
실시예 30 화합물 46
메틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00146
tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.23 g, 0.48 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 메틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.166 g, 1.2 mmol)의 용액에 3-(3-아이오도프로필)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (0.145 g, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)로 단리하여 생성물을 수득하였다 (0.21 g, 86%);
Figure 112013002288480-pct00147
3-(3-아이오도프로필)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
Figure 112013002288480-pct00148
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-벤즈옥사졸리논 (2.0 g, 14.8 mmol) 및 탄산칼륨 (3.07 g, 22.2 mmol)의 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (4.4 mL, 44.4 mmol, d = 1.6)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 3-(3-클로로프로필)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 수득하였다 (3.1 g, 99%).
아세톤 (60 mL) 중 3-(3-클로로프로필)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (3.04 g, 14.36 mmol)의 용액에 아이오드화나트륨 (4.3 g, 28.73 mmol)을 첨가하였다. 60시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (3.6 g, 83%);
Figure 112013002288480-pct00149
실시예 31 화합물 47
메틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00150
tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.24 g, 0.5 mmol)에 디옥산 (5 mL) 중 HCl의 4M 용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜, 메틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (4 mL) 중 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.173 g, 1.25 mmol)의 용액에 3-(3-아이오도프로필)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (0.16 g, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)로 단리하여 생성물을 수득하였다 (0.25 g, 88%);
Figure 112013002288480-pct00151
3-(3-아이오도프로필)벤조[d]티아졸-2(3H)-온
Figure 112013002288480-pct00152
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 2-히드록시벤조티아졸 (2.0 g, 13.2 mmol) 및 탄산칼륨 (2.74 g, 19.8 mmol)의 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (3.92 mL, 39.7 mmol, d = 1.6)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 3-(3-클로로프로필)벤조[d]티아졸-2(3H)-온을 수득하였다 (2.86 g, 95%).
아세톤 (50 mL) 중 3-(3-클로로프로필)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (2.86 g, 12.56 mmol)의 용액에 아이오드화나트륨 (3.77 g, 25.12 mmol)을 첨가하였다. 60시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 물로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (3.85 g, 83%);
Figure 112013002288480-pct00153
실시예 32 화합물 48
메틸 3-((8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00154
N,N-디메틸포름아미드 중 메틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (500 mg, 1.2 mmol, 1 당량), 1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도부탄-1-온 (351.1 mg, 1.2 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (497.6 mg, 3.6 mmol, 3 당량)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조물질을 디클로로메탄 중 10% 메탄올에서 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제한 후 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 아세테이트 염을 황색 분말로 얻었다 (65 mg, 약 10%);
Figure 112013002288480-pct00155
메틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00156
N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2 g, 6.02 mmol, 1 당량), 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (1.38 g, 6.02 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (1.25 g, 9.03 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하면서 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 추가 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 10%-50% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용해서 정제하여 tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 백색 고체로 얻었다 (1.67 g, 58%); C27H33N3O5에 대한 MS m/z 479.24 (M+H)+.
디옥산 중 염화수소의 4M 용액 중 tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.2 g, 2.5 mmol, 1 당량)의 용액을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물의 염화수소 염을 백색 분말로 얻었다 (0.95 g, 정량); C22H25N3O3에 대한 MS m/z 379.19 (M+H)+.
1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도부탄-1-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00157
아이오드화나트륨 (7.47 g, 49.84 mmol, 2 당량)을 아세톤 중 4-클로로-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온 (5 g, 24.92 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 주변 온도로 냉각한 후, 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 나트륨 비술파이트 사이에 분배시킨 후에 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 1%-10% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용해서 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로 얻었다 (5.62 g, 77%). 화합물을 함유한 병을 알루미늄 호일로 감싸고 냉동고에서 보관하여 혼합물이 더욱 어두워지는 것을 방지하였다; C10H10FIO에 대한 MS m/z 291.98 (M+H)+.
실시예 33 화합물 49
3-((8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00158
메탄올과 물의 3:1 혼합물 (5 ml t/v) 중 메틸 3-((8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (450 mg, 0.828 mmol, 1 당량) 및 수산화리튬 (34.7 mg, 1.656 mmol, 2.0 당량)의 용액을 35℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 합쳐진 순수 분획물을 동결건조시켜 표제 화합물의 아세테이트 염을 백색 고체로 얻었다 (100 mg, 25%);
Figure 112013002288480-pct00159
실시예 34 화합물 50
메틸 3-((8-(3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00160
메틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (400 mg, 0.962 mmol, 1 당량), 1-(3-아이오도프로필)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (304.8 mg, 0.962 mmol, 1 당량), 및 탄산칼륨 (399 mg, 2.88 mmol, 3 당량)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 후처리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올에서 정제용 박층 크로마토그래피를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 오일로 얻었다 (427 mg, 78%);
Figure 112013002288480-pct00161
1-(3-아이오도프로필)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00162
N,N-디메틸포름아미드 중 1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (2 g, 13.5 mmol, 1 당량), 1-브로모-3-클로로프로판 (3.98 ml, 40.5 mmol, 3 당량), 및 탄산칼륨 (2.79 g, 20.25 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 물 및 염수로 세척한 후, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 바이오타지 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.6, 구배 - 10%-50% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용해서 정제하여 1-(3-클로로프로필)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 투명 오일로 얻었다 (2.57 g, 85%);
Figure 112013002288480-pct00163
아이오드화나트륨 (3.43 g, 22.89 mmol, 2 당량)을 아세톤 중 1-(3-클로로프로필)-3-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (2.57 g, 11.44 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 주변 온도로 냉각한 후, 감압 하에서 증발시켜 아세톤을 모두 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 후처리한 후 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 적색 오일로 얻었다 (3.62 g, 정량);
Figure 112013002288480-pct00164
실시예 35 화합물 52
3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00165
메탄올 (3 mL) 중 메틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.17 g, 0.3 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.025 g, 0.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.06 g, 36%);
Figure 112013002288480-pct00166
실시예 36 화합물 55
메틸 3-((1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00167
tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.47 g, 0.92 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (10 mL)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜, 메틸 3-((1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.318 g, 2.3 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.278 g, 0.92 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, pTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다 (0.43 g, 80%);
Figure 112013002288480-pct00168
tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트
Figure 112013002288480-pct00169
디클로로메탄 (50 mL) 및 N,N-디이소프로필에틸렌디아민 (4.0 mL, 23 mmol, d = 0.742) 중 1-(4-메톡시페닐)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (3.0 g, 11.5 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.53 g, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, tert-부틸 1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다 (4.1 g, 99%).
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 tert-부틸 1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (미국 특허 제3,155,670호 및 미국 특허 제3,238,216호에 기재된 방법에 따라 제조함) (1.3 g, 3.6 mmol) 및 탄산칼륨 (1.0 g, 7.2 mmol)의 용액에, 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (0.90 g, 3.96 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 65%);
Figure 112013002288480-pct00170
실시예 37 화합물 56
3-((1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00171
메탄올 (3 mL) 중 메틸 3-((1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.32 g, 0.55 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중 수산화리튬 일수화물 (0.046 g, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 단리하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로 수득하였다 (0.15 g, 48%);
Figure 112013002288480-pct00172
실시예 38 화합물 57
메틸 3-((8-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00173
N,N-디메틸포름아미드 중 메틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (871 mg, 2.11 mmol, 1.05 당량), 3-(3-아이오도프로필)-1H-인돌 (574 mg, 2.01 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (833 mg, 6.03 mmol, 3 당량)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물을 사용하여 후처리하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 디클로로메탄 중 7% 메탄올에서 정제용 박층 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 크림색 결정으로 얻었다 (252 mg, 46%);
Figure 112013002288480-pct00174
3-(3-아이오도프로필)-1H-인돌의 제조
Figure 112013002288480-pct00175
아이오드화나트륨 (827 mg, 5.52 mmol, 2 당량)을 아세톤 중 3-(1H-인돌-3-일)프로필 4-메틸벤젠술포네이트 (909 mg, 2.76 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각하면서, 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄으로 취하였다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 혼합물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50 g 카트리지, Rf = 0.7, 구배 - 5%-30% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용해서 정제하여 표제 화합물을 오일로 얻었다 (789 mg, 정량);
Figure 112013002288480-pct00176
실시예 39 화합물 58
3-((8-(3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00177
메탄올 및 물의 4:1 혼합물 (5 ml t/v) 중 메틸 3-((8-(3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (326 mg, 0.575 mmol, 1 당량) 및 수산화리튬 (48.3 mg, 1.15 mmol, 2.0 당량)의 용액을 35℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 합쳐진 순수 분획물을 동결건조시켜 표제 화합물의 아세테이트 염을 백색 고체로 얻었다 (56 mg, 17%);
Figure 112013002288480-pct00178
실시예 40 화합물 59
3-((8-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00179
메탄올 및 물의 4:1 혼합물 (5 ml t/v) 중 메틸 3-((8-(3-(1H-인돌-3-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (350 mg, 0.651 mmol, 1 당량) 및 수산화리튬 (54.65 mg, 1.302 mmol, 2.0 당량)의 용액을 35℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 합쳐진 순수 분획물을 동결건조시켜 표제 화합물의 아세테이트 염을 백색 고체로 얻었다 (170 mg, 50%);
Figure 112013002288480-pct00180
실시예 41 화합물 60
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00181
N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (500 mg, 1.19 mmol, 1 당량), 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (358.8 mg, 1.19 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (493.4 mg, 3.57 mmol, 3 당량)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각한 후, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 잔류물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올에서 정제용 박층 크로마토그래피를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (548 mg, 77.4%);
Figure 112013002288480-pct00182
실시예 42 화합물 61
tert-부틸 3-((8-(3-(3-(헵타노일옥시메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00183
2-부타논 (5 mL) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.200 g, 0.474 mmol), (3-(3-클로로프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 헵타노에이트 (0.17 g, 0.474 mmol), 아이오드화나트륨 (0.021 g, 0.142 mmol) 및 탄산칼륨 (0.0983 g, 0.711 mmol)을 78℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 포말로 얻었다 (0.30 g, 86%);
Figure 112013002288480-pct00184
tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00185
디클로로메탄 중 1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (10 g, 43.23 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃에서 피리딘 (6.99 ml, 86.46 mmol, 2 당량)으로 처리하였다. 이어서 벤질 클로로포르메이트 (6.39 ml, 45.4 mmol, 1.05 당량)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄과 10% 시트르산 사이에 분배시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 회백색 분말로 얻었다 (12.5 g, 79%); C21H23N3O3에 대한 MS m/z 366.18 (M+H)+.
N,N-디메틸포름아미드 중 벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (12.5 g, 34.21 mmol, 1 당량), 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 1M 테트라히드로푸란 (37.63 ml, 37.63 mmol, 1.1 당량) 및 tert-부틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (9.27 g, 34.21 mmol, 1 당량)의 혼합물을 16시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.6, 10%-50% 에틸 아세테이트/헥산)을 이용하여 정제하여 벤질 3-(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 크림색 고체로 얻었다 (19 g, 정량);
Figure 112013002288480-pct00186
에틸 아세테이트와 에탄올의 혼합물 중 벤질 3-(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (5 g, 9.0 mmol, 1 당량)의 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 (1 g, 20%/wt)으로 충전하고, 얻어진 혼합물을 수소 대기에 안정화시켰다. 반응물을 2시간 동안 이렇게 교반하고, 셀라이트 (Celite)를 통해 여과하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 회색 포말로 얻었다 (3.69 g, 97%);
Figure 112013002288480-pct00187
(3-(3-클로로프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸 헵타노에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00188
헵타노일 클로라이드 (0.64 mL, 4.15 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 1-(3-클로로프로필)-3-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (1.00 g, 4.15 mmol) 및 피리딘 (0.50 mL, 6.23 mmol)에 적가한 다음, 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 생성물을 오일로 얻었다 (1.35 g, 92%);
Figure 112013002288480-pct00189
1-(3-클로로프로필)-3-(히드록시메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00190
아세트산 (3 mL) 중 1-(3-클로로프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.30 g, 1.42 mmol), 파라포름알데히드 (0.0853 g, 2.84 mmol) 및 나트륨 아세테이트 (0.117 g, 1.42 mmol)를 65℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 증발 건조시키고, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로 얻었다 (0.31 g, 90%);
Figure 112013002288480-pct00191
실시예 43 화합물 62
tert-부틸 3-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00192
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 tert-부틸 3-((1-시클로헥실-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.823 g, 1.92 mmol), 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.58 g, 1.92 mmol) 및 탄산칼륨 (0.39 g, 2.88 mmol)을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하여 생성물을 백색 고체로 얻었다 (0.84 g, 73%);
Figure 112013002288480-pct00193
tert-부틸 3-((1-시클로헥실-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00194
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 벤질 3-(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-1-시클로헥실-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.37 g, 2.44 mmol) 및 탄소 상 팔라듐 (10 wt.%, 습식, 데구사 (Degussa) 타입 E101 NE/W,) (0.27 g)을 실온에서 수소하에 (풍선) 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시키고, 진공 하에서 건조시켜 생성물을 포말로 얻었다 (1.04 g, 정량); C25H37N3O3에 대한 MS m/z 428 (M+H)+.
벤질 3-(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-1-시클로헥실-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00195
나트륨 히드라이드 (0.0699 g, 2.91 mol)를 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 벤질 1-시클로헥실-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.03 g, 2.77 mmol)에 적가하고, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. tert-부틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (0.75 g, 2.77 mmol)를 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 얻었다 (1.37 g, 88%);
Figure 112013002288480-pct00196
벤질 1-시클로헥실-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00197
벤질 클로로포르메이트 (1.74 mL, 0.0116 mmol)를 0℃에서 피리딘 (35 mL) 중 1-시클로헥실-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온, 히드로클로라이드 (문헌 [J. Med. Chem. 1998, 41, 5084-5093]에 기재된 바와 같이 제조함);
Figure 112013002288480-pct00198
(3.59 g, 0.0116 mol)에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로 얻었다 (2.15 g, 50%);
Figure 112013002288480-pct00199
실시예 44 화합물 64
벤질 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00200
tert-부틸 3-(3-(벤질옥시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.7 g, 4.86 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (7 ml)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 벤질 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (1.68 g, 12.15 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (1.47 g, 4.86 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (2-20% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다 (2.6 g, 88%);
Figure 112013002288480-pct00201
실시예 45 화합물 69
5-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-5-페닐펜탄산
Figure 112013002288480-pct00202
메탄올 (3 ml) 중 메틸 5-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-5-페닐펜타노에이트 (0.13 g, 0.22 mmol)의 용액에 물 (1 ml) 중 수산화리튬 일수화물 (0.018 g, 0.44 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC로 단리하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로서 수득하였다 (0.075 g, 56%);
Figure 112013002288480-pct00203
실시예 46 화합물 70
3-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-3-페닐프로판산
Figure 112013002288480-pct00204
메탄올 (3 ml) 중 메틸 3-(4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-3-페닐프로파노에이트 (0.22 g, 0.39 mmol)의 용액에 물 (1 ml) 중 수산화리튬 일수화물 (0.033 g, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC로 단리하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로서 수득하였다 (0.080 g, 37%);
Figure 112013002288480-pct00205
실시예 47 화합물 71
3-((4-옥소-8-(3-(3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00206
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.1 g, 0.16 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (2 ml)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴/물 (1:1)에서 동결건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.095 g, 99%);
Figure 112013002288480-pct00207
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(3-옥소-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00208
2-부타논 (5 ml) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.2 g, 0.47 mmol), 탄산칼륨 (0.097 g, 0.7 mmol) 및 아이오드화 나트륨 (0.021 g, 0.14 mmol)의 용액에 4-(3-클로로프로필)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (0.107 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.1 g, 35%);
Figure 112013002288480-pct00209
4-(3-클로로프로필)-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00210
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온 (1.0 g, 6.7 mmol) 및 탄산칼륨 (1.4 g, 10.05 mmol)의 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (1.99 ml, 20.1 mmol, d = 1.6)을 첨가하였다. 60℃에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 표제 화합물로 농축시켰다 (1.46 g, 97%);
Figure 112013002288480-pct00211
실시예 48 화합물 72
3-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 포르메이트
Figure 112013002288480-pct00212
tert-부틸 3-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.3 g, 0.534 mmol) 및 포름산 (8 ml)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고 잔류물을 PTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 생성물을 포름산 (5 ml)에 용해시킨 후, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 ml) 및 물 (5 ml)에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (0.24 g, 75%); HPLC 실온 9.24 분;
Figure 112013002288480-pct00213
실시예 49 화합물 74
3-((8-(헵타노일옥시메틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 포르메이트
Figure 112013002288480-pct00214
tert-부틸 3-((8-(3-(3-(헵타노일옥시메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.30 g, 0.407 mmol) 및 포름산 (8 ml)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발 건조시키고 잔류물을 PTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 생성물을 포름산 (5 ml)에 용해시킨 후, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 ml) 및 물 (5 ml)에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (0.14 g, 60%);
Figure 112013002288480-pct00215
실시예 50 화합물 76
3-((8-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00216
tert-부틸 3-((8-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.17 g, 0.3 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (3 ml)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴/물 (1:1)에서 동결건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.16 g, 99%);
Figure 112013002288480-pct00217
tert-부틸 3-((8-((2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)메틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00218
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.23 g, 0.55 mmol) 및 탄산칼륨 (0.114 g, 0.83 mmol)의 용액에 2-(브로모메틸)-2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신 (0.082 ml, 0.55 mmol, d = 1.533)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (7% 메탄올/디클로로메탄)로 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.17 g, 54%);
Figure 112013002288480-pct00219
실시예 51 화합물 77
3-((8-(4,4-(4-플루오로페닐)부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00220
디옥산 중 염화 수소의 4M 용액 중 tert-부틸 3-((8-(4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (400 mg, 0.601 mmol, 1 당량)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물의 아세테이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (203 mg, 56%);
Figure 112013002288480-pct00221
tert-부틸 3-((8-(4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00222
2-부타논 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (400 mg, 0.949 mmol, 1 당량), 4,4'-(4-클로로부탄-1,1-디일)비스(플루오로벤젠) (222.06 ㎕, 0.949 mmol, 1 당량), 탄산칼륨 (393.5 mg, 2.847 mmol, 3 당량) 및 아이오드화 나트륨 (42.7 mg, 0.285 mmol, 0.3 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50 g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 디클로로메탄 중 1%-10% 메탄올)을 사용하여 조 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 백색의 결정질 고체로서 수득하였다 (500 mg, 80.8%);
Figure 112013002288480-pct00223
실시예 52 화합물 82
3-((1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00224
메탄올 (3 ml) 중 메틸 3-((1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.19 g, 0.32 mmol)의 용액에 물 (1 ml) 중 수산화리튬 일수화물 (0.027 g, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)로 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.11 g, 59%);
Figure 112013002288480-pct00225
메틸 3-((1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00226
tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.26 g, 0.51 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (5 ml)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 메틸 3-((1-(4-메톡시페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 히드로클로라이드 염 및 탄산칼륨 (0.176 g, 1.28 mmol)의 용액에 3-(3-아이오도프로필)벤조[d]티아졸-2(3H)-온 (0.163 g, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, pTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다 (0.2 g, 65%);
Figure 112013002288480-pct00227
실시예 53 화합물 82
3-((8-(3-(1H-인다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00228
tert-부틸 3-((8-(3-(1H-인다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.16 g, 0.27 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (2.5 ml)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴/물 (1:1)에서 동결건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.12 g, 79%);
Figure 112013002288480-pct00229
tert-부틸 3-((8-(3-(1H-인다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00230
2-부타논 (3 ml) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.14 g, 0.33 mmol), 탄산칼륨 (0.068 g, 0.5 mmol) 및 아이오드화 나트륨 (0.015 g, 0.01 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)-1H-인다졸 (0.065 g, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.16 g, 84%);
Figure 112013002288480-pct00231
1-(3-클로로프로필)-1H-인다졸의 제조
Figure 112013002288480-pct00232
N,N-디메틸포름아미드 (9 ml) 중 인다졸 (1.0 g, 8.46 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 (9.3 ml, 9.3 mmol)을 첨가한 후, 1-브로모-3-클로로프로판 (2.5 ml, 25.4 mmol, d = 1.6)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-60% 에틸 아세테이트/헥산; Rf = 0.83 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)의 분율))에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.03 g, 63%);
Figure 112013002288480-pct00233
실시예 54 화합물 83
메틸 3-((1-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-페닐-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00234
N,N-디메틸포름아미드 중 메틸 3-((1-옥소-4-페닐-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)벤조에이트 (500 mg, 1.206 mmol, 1 당량), 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온-온 (364.4 mg, 1.206 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (500 mg, 3.62 mmol, 3 당량)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50 g 카트리지, Rf = 0.4, 구배 - 디클로로메탄 중 10% 메탄올)을 사용하여 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (416 mg, 62%);
Figure 112013002288480-pct00235
메틸 3-((1-옥소-4-페닐-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-2-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00236
디옥산 중 염화 수소의 4M 용액 중 벤질 2-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-1-옥소-4-페닐-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.335 g, 2.79 mmol, 1 당량)를 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 크림색 분말로서 표제 화합물의 염화 수소 염을 수득하였다 (1.116 g, 97%);
Figure 112013002288480-pct00237
벤질 2-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-1-옥소-4-페닐-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00238
N,N-디메틸포름아미드 중 벤질 1-옥소-4-페닐-2,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1 g, 3.03 mmol, 1 당량), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란 중 1M) (3.33 ml, 3.33 mmol, 1.1 당량) 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (694.08 g, 3.03 mmol, 1 당량)의 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.6, 구배 - 헥산 중 10%-50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 조 잔류물을 정제함으로써 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.34 g, 92%);
Figure 112013002288480-pct00239
실시예 55 화합물 85
3-((8-(3-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00240
tert-부틸 3-((8-(3-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.21 g, 0.34 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (3 ml)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴/물 (1:1)에서 동결건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.2 g, 99%);
Figure 112013002288480-pct00241
tert-부틸 3-((8-(3-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00242
2-부타논 (5 ml) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.2 g, 0.47 mmol), 탄산칼륨 (0.097 g, 0.7 mmol) 및 아이오드화 나트륨 (0.021 g, 0.14 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (0.093 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.21 g, 77%);
Figure 112013002288480-pct00243
1-(3-클로로프로필)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸의 제조
Figure 112013002288480-pct00244
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 벤조트리아졸 (1.0 g, 8.4 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 테트라히드로푸란 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액 (12.6 ml, 12.6 mmol)을 첨가한 후, 1-브로모-3-클로로프로판 (2.48 ml, 25.2 mmol, d = 1.6)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 포화 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-75% 에틸 아세테이트/헥산; Rf = 0.66 (1:1 에틸 아세테이트/헥산)의 분율)에 의해 표제 화합물을 수득하였다 (0.55 g, 33%);
Figure 112013002288480-pct00245
실시예 56 화합물 89
3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
Figure 112013002288480-pct00246
1,4-디옥산/1% 트리에틸실란 (8 ml) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.15 g, 0.252 mmol) 및 4M 염산을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 잔류물을 PTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 포르메이트 염으로서 제공하였다;
Figure 112013002288480-pct00247
포르메이트 염을 디옥산 중 4M 염산에 재용해시키고, 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 ml) 및 물 (5 ml)에 용해시키고, 동결건조시켜 생성물을 백색 고체로서 제공하였다 (0.10 g, 70%); HPLC 실온 9.83 분;
Figure 112013002288480-pct00248
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00249
2-부타논 (8 ml) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.30 g, 0.712 mmol), 1-(3-클로로프로필)인돌린-2-온 (0.15 g, 0.712 mmol), 아이오드화 나트륨 (0.032 g, 0.214 mmol) 및 탄산칼륨 (0.15 g, 1.07 mmol)을 78℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 오일로서 제공하였다 (0.15 g, 35%);
Figure 112013002288480-pct00250
1-(3-클로로프로필)인돌린-2-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00251
아세토니트릴 (40 ml) 중 옥시인돌 (2.00 g, 0.0150 mol), 1-브로모-3-클로로프로판 (2.97 ml, 0.03 mol) 및 탄산칼륨 (4.15 g, 0.03 mol)을 20시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 2M 수성 염산 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여, 방치하면 고화되는 오일로서 생성물을 제공하였다 (1.57 g, 50%);
Figure 112013002288480-pct00252
실시예 57 화합물 91
3-((8-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00253
디옥산 중 염화 수소의 4M 용액 중 tert-부틸 3-((8-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (100 mg, 0.496 mmol, 1 당량)의 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 조 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물의 아세테이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (67 mg, 74%);
Figure 112013002288480-pct00254
tert-부틸 3-((8-(4-(4-메톡시페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00255
N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (300 mg, 0.71 mmol, 1 당량), 4-아이오도-1-(4-메톡시페닐)부탄-1-온 (216.5 mg, 0.71 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (285.2 mg, 2.136 mmol, 3 당량)의 혼합물을 68℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 10 g 카트리지, Rf = 0.4, 구배 - 디클로로메탄 중 1%-8% 메탄올)을 사용하여 조 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (100 mg, 25%);
Figure 112013002288480-pct00256
4-클로로-1-(4-메톡시페닐)부탄-1-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00257
아이오드화 나트륨을 아세톤 중 4-클로로-1-(4-메톡시페닐)부탄-1-온 (1 g, 4.7 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 냉각 후, 반응물을 진공에서 농축시키고, 조 혼합물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50 g 카트리지, Rf = 0.7, 구배 - 헥산 중 5%-25% 에틸 아세테이트)을 사용하여 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 갈색 빛의 녹색 고체로서 수득하였다 (1.13 g, 79%);
Figure 112013002288480-pct00258
실시예 58 화합물 92
tert-부틸 3-((8-(3-(3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00259
2-부타논 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (300 mg, 0.71 mmol, 1 당량), 1-(3-클로로프로필)-3,3-디플루오로인돌린-2-온 (206.5 mg, 0.71 mmol, 1 당량), 아이오드화 나트륨 (42.7 mg, 0.285 mmol, 0.4 당량) 및 탄산칼륨 (295.2 mg, 2.136 mmol, 3 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5% 메탄올)를 사용하여 정제함으로써 표제 화합물을 크림색 결정으로서 수득하였다 (210 mg, 46.8%);
Figure 112013002288480-pct00260
1-(3-클로로프로필)-3,3-디플루오로인돌린-2-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00261
N,N-디메틸포름아미드 중 3,3-디플루오로인돌린-2-온 (836.6 mg, 4.95 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 히드라이드 (60% 분산액) (217.6 mg, 5.44 mmol, 1.1 당량)를 천천히 첨가하고, 반응물을 모든 버블링이 중단될 때까지 이와 같이 교반하였다. 1-브로모-3-클로로프로판 (1.46 ml, 14.85 mmol, 3 당량)을 반응 혼합물에 한번에 첨가하였다. 반응물이 상온으로 데워지게 두고 이와 같이 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50 g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 헥산 중 5%-30% 에틸 아세테이트)을 사용하여 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.22 g, 정량);
Figure 112013002288480-pct00262
실시예 59 화합물 93
tert-부틸 3-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00263
2-부타논 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (300 mg, 0.71 mmol, 1 당량), 1-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-온 (200.8 mg, 0.71 mmol, 1 당량), 아이오드화 나트륨 (42.7 mg, 0.285 mmol, 0.4 당량) 및 탄산칼륨 (295.2 mg, 2.136 mmol, 3 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5% 메탄올)를 사용하여 조 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 크림색 결정으로서 수득하였다 (210 mg, 47.4%);
Figure 112013002288480-pct00264
1-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00265
N,N-디메틸포름아미드 중 3,3-디메틸인돌린-2-온 (1.843 g, 11.43 mmol, 1 당량)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 나트륨 히드라이드 (60% 분산액) (503 mg, 12.58 mmol, 1.1 당량)을 천천히 첨가하고, 반응물을 모든 버블링이 중단될 때까지 이와 같이 교반하였다. 1-브로모-3-클로로프로판 (3.37 ml, 34.3 mmol, 3 당량)을 반응 혼합물에 한번에 첨가하였다. 반응물이 상온으로 데워지게 두고 이와 같이 16시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50 g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 헥산 중 5%-30% 에틸 아세테이트)을 사용하여 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 옅은 오렌지색 오일로서 수득하였다 (2.38 g, 87%);
Figure 112013002288480-pct00266
실시예 60 화합물 94
3-((8-(3-(3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00267
디옥산 중 염화 수소의 4M 용액 중 tert-부틸 3-((8-(3-(3,3-디플루오로-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (210 mg, 0.333 mmol, 1 당량)의 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 조 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물의 아세테이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (80 mg, 42%);
Figure 112013002288480-pct00268
실시예 61 화합물 100
3-((8-(3-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00269
디옥산 중 염화 수소의 4M 용액 중 tert-부틸 3-((8-(3-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (100 mg, 0.16 mmol, 1 당량)의 용액을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 조 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물의 아세테이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (22 mg, 24%);
Figure 112013002288480-pct00270
tert-부틸 3-((8-(3-(6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00271
2-부타논 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (329 mg, 0.7807 mmol, 1 당량), 6-클로로-1-(3-클로로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (219 mg, 0.7807 mmol, 1 당량), 아이오드화 나트륨 (46.81 mg, 0.312 mmol, 0.4 당량) 및 탄산칼륨 (323.7 mg, 2.34 mmol, 3 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10% 메탄올)를 사용하여 조 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다 (100 mg, 약 20%);
Figure 112013002288480-pct00272
6-클로로-1-(3-클로로프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00273
나트륨 히드라이드 (60% 분산액) (521.8 mg, 13.04 mmol, 1.1 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중 5-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (2 g, 11.86 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 상온에서 질소 대기 하에 교반하였다. 75분 후, N,N-디메틸포름아미드 (10ml) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.59 g, 11.86 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 염화암모늄 포화 용액으로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50 g 카트리지, Rf = 0.3, 구배 - 헥산 중 5%-30% 에틸 아세테이트)을 사용하여 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 분석하여 tert-부틸 5-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 크림색 분말로서 수득하였다 (1.41 g, 45%);
Figure 112013002288480-pct00274
나트륨 히드라이드 (60% 분산액) (169.4 mg, 4.24 mmol, 1.2 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 6-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (948 mg, 3.53 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 1-브로모-3-클로로프로판 (1.04 ml, 10.59 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50 g 카트리지, Rf =0.45, 헥산 중 5%-25% 에틸 아세테이트)을 사용하여 잔류물을 크로마토그래피 분석하여 tert-부틸 5-클로로-3-(3-클로로프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트를 시럽으로서 수득하였다 (528 mg, 43.5%);
Figure 112013002288480-pct00275
디옥산 중 염화 수소의 4M 용액 중 tert-부틸 5-클로로-3-(3-클로로프로필)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (528 mg, 1.53 mmol, 1 당량)의 용액을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물의 염화 수소 염을 크림색 분말로서 수득하였다 (507 mg, 정량);
Figure 112013002288480-pct00276
실시예 62 화합물 102
2-메틸-2-(4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페녹시)프로판산
Figure 112013002288480-pct00277
tert-부틸 2-메틸-2-(4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페녹시)프로파노에이트 (0.2 g, 0.3 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (3 ml)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴/물 (1:1)에서 동결건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.19 g, 99%);
Figure 112013002288480-pct00278
tert-부틸 2-메틸-2-(4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페녹시)프로파노에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00279
에틸 아세테이트/메탄올의 1:1 용액 (20 ml) 중 벤질 3-(4-(1-tert-부톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일옥시)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.69 g, 1.12 mmol)의 용액에 10 중량% 탄소 상 팔라듐 (0.2 g)을 첨가하였다. 수소하에 실온 및 대기압에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 농축시켜 tert-부틸 2-메틸-2-(4-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페녹시)프로파노에이트를 수득하였다 (0.5 g, 93%).
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중 tert-부틸 2-메틸-2-(4-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페녹시)프로파노에이트 (0.22 g, 0.46 mmol) 및 탄산칼륨 (0.095 g, 0.69 mmol)의 용액에 1-(3-아이오도프로필)-1,3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 (0.139 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.26 g, 86%);
Figure 112013002288480-pct00280
벤질 3-(4-(1-tert-부톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일옥시)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00281
디클로로메탄 (10 ml) 중 tert-부틸 2-(4-(히드록시메틸)페녹시)-2-메틸프로파노에이트 (0.5 g, 2.58 mmol) 및 트리에틸아민 (0.72 ml, 5.16 mmol, d = 0.726)의 냉각 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.22 ml, 2.84 mmol, d = 1.474)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 tert-부틸 2-메틸-2-(4-((메틸술포닐옥시)메틸)페녹시)프로파노에이트를 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.5 g, 1.37 mmol) 및 탄산칼륨 (0.28 g, 2.06 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-메틸-2-(4-((메틸술포닐옥시)메틸)페녹시)프로파노에이트 (0.48 g, 1.37 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-75% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.7 g, 83%);
Figure 112013002288480-pct00282
실시예 63 화합물 108
tert-부틸 3-((8-(3-(1H-인다졸-3-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00283
tert-3-((8-(3-(1H-인다졸-3-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.047 g, 0.08 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (1 ml)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴/물 (1:1)에서 동결건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.045 g, 99%);
Figure 112013002288480-pct00284
tert-부틸 3-((8-(3-(1H-인다졸-3-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00285
2-부타논 (5 ml) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.2 g, 0.47 mmol), 탄산칼륨 (0.097 g, 0.7 mmol) 및 아이오드화 나트륨 (0.021 g, 0.14 mmol)의 용액에 3-(3-클로로프로필)-1H-인다졸 (0.092 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.06 g, 22%);
Figure 112013002288480-pct00286
실시예 64 화합물 110
3-((8-(3-(2-(tert-부톡시카르보닐)-1H-인돌-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00287
MeOH (5 ml) 중 tert-부틸 1-(3-(3-(3-(벤질옥시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.27 g, 0.32 mmol)의 용액에 10 중량% 탄소 상 팔라듐 (0.080 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 psi에서 48시간 동안 수소화하였다. 셀라이트 (Celite) 상으로 여과하고, 정제용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.060 g, 30%);
Figure 112013002288480-pct00288
tert-부틸 1-(3-(3-(3-(벤질옥시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-일)프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00289
2-부타논 중 벤질 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (807 mg, 1.65 mmol, 1 당량), tert-부틸 1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (507 mg, 1.65 mmol, 1 당량), 아이오드화 나트륨 (123.3 mg, 0.823 mmol, 0.5 당량) 및 탄산칼륨 (684.1 mg, 4.95 mmol, 3 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50g 카트리지, Rf = 0.2, 구배 - 헥산 중 10%-50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 조 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (230 mg, 19%);
Figure 112013002288480-pct00290
벤질 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00291
N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 4-(5-클로로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (637 mg, 1.923 mmol, 1 당량), 벤질 3-(클로로메틸)벤조에이트 (500 mg, 1.923 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (797.3 mg, 5.769 mmol, 3 당량)의 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP, 50g 카트리지, Rf = 0.4, 구배 - 헥산 중 5%-30% 에틸 아세테이트)을 사용하여 얻어진 잔류물을 정제함으로써 tert-부틸 3-(3-(벤질옥시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 오일로서 수득하였다 (913 mg, 85.6%).
Figure 112013002288480-pct00292
디옥산 중 염화 수소의 4M 용액 중 tert-부틸 3-(3-(벤질옥시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (913 mg, 1.646 mmol, 1 당량)의 용액을 상온에서 4 내지 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 동결건조시켜 표제 화합물의 염화 수소 염을 크림색 고체로서 수득하였다 (747 mg, 정량);
Figure 112013002288480-pct00293
tert-부틸 1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00294
인돌-2-카르복실산 (1 g, 3.71 mmol, 1 당량)을 톨루엔에 현탁시키고, 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (5.476 ml, 22.84 mmol, 4 당량)을 30분 동안 환류 혼합물에 적가하였다. 추가 30 내지 45분 동안 환류를 계속한 후, 냉각시키고 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에테르로 희석하고, 유기층을 중탄산나트륨 (포화), 물 및 염수로 세척하였다. 에테르 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50g 카트리지, Rf = 0.4, 구배 - 헥산 중 1%-10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제시킴으로써 tert-부틸 1H-인돌-2-카르복실레이트를 백색 분말 (1.15 g, 86.8%)로서 수득하였다;
Figure 112013002288480-pct00295
디메틸포름아미드 중 tert-부틸 1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.15 g, 4.94 mmol, 1 당량)의 차가운 용액에 나트륨 히드라이드 (60% 분산액) (237 mg, 5.92 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 모든 나트륨 히드라이드가 소비될 때까지 반응물을 교반하였다. 1-브로모-3-클로로프로판 (1.46 ml, 14.88 mmol, 3 당량)을 첨가하고, 반응물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP, 50g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 헥산 중 5%-25% 에틸 아세테이트)을 사용하여 얻어진 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (1.52 g, 정량);
Figure 112013002288480-pct00296
실시예 65 화합물 120
3-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00297
tert-부틸 3-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.27 g, 0.42 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (4 ml) 및 트리에틸실란 (0.1 ml)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴/물 (1:1)에서 동결건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.215 g, 83%);
Figure 112013002288480-pct00298
tert-부틸 3-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00299
2-부타논 (5 ml) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.2 g, 0.47 mmol), 탄산칼륨 (0.097 g, 0.7 mmol) 및 아이오드화 나트륨 (0.021 g, 0.14 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)-3-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (0.119 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.27 g, 90%);
Figure 112013002288480-pct00300
1-(3-클로로프로필)-3-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00301
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 1-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (문헌 [J.Med.Chem. 1997, 40(4), 586-593]) (1.0 g, 5.75 mmol) 및 탄산칼륨 (2.4 g, 17.2 mmol)의 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (1.7 ml, 17.2 mmol, d = 1.6)을 첨가하였다. 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.93 g, 65%);
Figure 112013002288480-pct00302
실시예 66 화합물 123
3-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00303
tert-부틸 3-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.16 g, 0.25 mmol)에 디옥산 중 HCl의 4M 용액 (2.5 ml) 및 트리에틸실란 (0.05 ml)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴/물 (1:1)에서 동결건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (0.14 g, 90%);
Figure 112013002288480-pct00304
tert-부틸 3-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00305
메탄올 (10 ml) 중 벤질 3-(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.82 g, 1.43 mmol)의 용액에 10 중량% 탄소 상 팔라듐 (0.2 g)을 첨가하였다. 수소하에 실온 및 대기압에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 농축시켜 tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 수득하였다 (0.62 g, 99%).
2-부타논 (3 ml) 중 tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (1.2 g, 2.84 mmol), 아이오드화 나트륨 (0.015 g, 0.1 mmol) 및 탄산칼륨 (0.07 g, 0.51 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-온 (0.081 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.17 g, 78%);
Figure 112013002288480-pct00306
벤질 3-(3-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00307
디클로로메탄 (30 ml) 및 피리딘 (1.3 ml, 16.04 mmol, d = 0.978) 중 1-(4-플루오로페닐)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (2 g, 8.02 mmol)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (1.17 ml, 8.18 mmol, d = 1.195)를 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 벤질 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다 (2.12 g).
N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1 g, 2.61 mmol) 및 탄산칼륨 (0.54 g, 3.91 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 (0.74 g, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 60시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-75% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.82 g, 55%);
Figure 112013002288480-pct00308
실시예 67 화합물 126
3-((8-(3-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00309
디옥산 중 염화 수소의 4M 용액 중 tert-부틸 3-((8-(3-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (400 mg, 0.637 mmol, 1 당량)의 용액을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 조 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물의 아세테이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (130 mg, 35.7%);
Figure 112013002288480-pct00310
tert-부틸 3-((8-(3-(3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00311
2-부타논 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (500 mg, 1.186 mmol, 1 당량) 및 메틸 3-(1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (384.4 mg, 1.186 mmol, 1 당량), 아이오드화 나트륨 (88.88 mg, 0.593 mmol, 0.5 당량) 및 탄산칼륨 (492 mg, 3.56 mmol, 3 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피 (디클로로메탄 중 5% 메탄올)를 사용하여 조 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (442 mg, 56%);
Figure 112013002288480-pct00312
메틸 3-(1-(3-클로로프로필)-1H-인돌-3-일)프로파노에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00313
나트륨 히드라이드 (60% 분산액) (236 mg, 5.91 mmol, 1.2 당량)를 N,N-디메틸포름아미드 중 메틸 3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트 (2 g, 4.92 mmol, 1 당량)의 차가운 혼합물에 천천히 첨가하였다. 나트륨 히드라이드가 모두 반응한 후, 1-브로모-3-클로로프로판 (1.94 ml, 19.68 mmol, 4 당량)을 첨가하고, 반응물을 55℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 1N 염화 수소, 염수로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 헥산 중 1%-10% 에틸 아세테이트)을 사용하여 조 잔류물을 정제함으로써 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.154 g, 83%);
Figure 112013002288480-pct00314
실시예 68 화합물 130
3-((4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드 염
Figure 112013002288480-pct00315
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.27 g, 0.435 mmol) 및 포름산 (4 mL)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고 잔류물을 PTLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다.
Figure 112013002288480-pct00316
포르메이트 염을 1,4-디옥산 (5 mL) 중 4 M 염산에 용해시킨 후 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에 용해시키고 동결 건조시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (0.17 g, 65％); HPLC rt 10.65 min;
Figure 112013002288480-pct00317
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00318
2-부타논 (8 mL) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트) (0.25 g, 0.593 mmol), 1'-(3-클로로프로필)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온) (0.14 g, 0.593 mol), 아이오드화나트륨 (0.027 g, 0.178 mmol), 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.890 mmol)을 78℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 10％ 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (0.27 g, 72％).
Figure 112013002288480-pct00319
실시예 69 화합물 131
3-((4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00320
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.1 g, 0.18 mmol)에 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 디옥산 (2 mL) 중 HCl의 4 M 용액을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 단리하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로 수득하였다 (0.044g, 43％).
Figure 112013002288480-pct00321
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00322
2-부타논 (5 mL) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.2 g, 0.47 mmol), 탄산칼륨 (0.097 g, 0.7 mmol) 및 아이오드화나트륨 (0.021 g, 0.14 mmol)의 용액에 4-클로로부티로페논 (0.076 mL, 0.47 mmol, d = 1.138)을 첨가하였다. 78℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 정제용 TLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.11 g, 41％).
Figure 112013002288480-pct00323
실시예 70 화합물 137
2-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00324
tert-부틸 2-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.17 g, 0.27 mmol)에 트리에틸실란 (0.1 mL) 및 디옥산 (3 mL) 중 HCl의 4 M 용액을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴로 세척하고, 아세토니트릴/물 (1:1) 중에서 동결 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 수득하였다 (0.8g).
Figure 112013002288480-pct00325
tert-부틸 2-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00326
메탄올 (20 mL) 중 벤질 3-(2-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.59 g, 1.06 mmol)의 용액에 탄소 상 10 중량％ 팔라듐 (0.1 g)을 첨가하였다. 수소하에 실온 및 대기압에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 농축시켜, tert-부틸 2-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 수득하였다 (0.4 g, 90％).
2-부타논 (5 mL) 중 tert-부틸 2-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.175 g, 0.42 mmol), 아이오드화나트륨 (0.019 g, 0.13 mmol) 및 탄산칼륨 (0.087 g, 0.63 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-온 (0.098 g, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 TLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여, 표제 화합물을 수득하였다 (0.18 g, 69％).
Figure 112013002288480-pct00327
벤질 3-(2-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00328
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1 g, 2.91 mmol) 및 탄산칼륨 (0.6 g, 4.37 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (0.79 g, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-60％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.59 g, 36％).
Figure 112013002288480-pct00329
1-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00330
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 3,3-디메틸인돌린-2-온 (2.15 g, 13.2 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 나트륨 히드라이드 (0.332 g, 13.85 mmol)를 첨가하고, 이어서 1-브로모-3-클로로프로판 (2.6 mL, 26.4 mmol, d = 1.6)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-75％ 에틸 아세테이트 /헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.6 g, 83％).
Figure 112013002288480-pct00331
실시예 71 화합물 138
3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00332
tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (2.84 g, 0.31 mmol, 1 당량)에 진한 포름산을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50 g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 디클로로메탄 중 1％-15％ 메탄올)을 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 감압하에 건조 상태로 증발시켰다. 순수한 잔류물을 디옥산 중 4 M 염화수소 용액을 사용하여 염화수소 염으로 전환시켰다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴/물 (1:1) 중에서 동결 건조시켜 표제 화합물을 염화수소 염으로 수득하였다 (1.8 g, 70％).
Figure 112013002288480-pct00333
tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00334
2-부타논 (5 mL) 중 tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (3 g, 6.81 mmol, 1 당량), 아이오드화나트륨 (0.408 g, 2.72 mmol, 0.4 당량) 및 탄산칼륨 (2.35 g, 13.62 mmol, 2 당량)의 용액에 1'-(3-클로로프로필)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (1.61 g, 6.81 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 78℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100 g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 헥산 중 50％-100％ 에틸 아세테이트)을 사용하여 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (2.84 g, 63％).
Figure 112013002288480-pct00335
1'-(3-클로로프로필)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00336
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (문헌 [J. Med. Chem. 1987, 824-829]; [J. Med. Chem. 1992, 163-172]; 미국 특허 제5,182,397호에 기재된 방법에 따라 제조됨) (1.0 g, 6.21 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 나트륨 히드라이드 (0.149 g, 6.21 mmol)를 첨가하고, 이어서 1-브로모-3-클로로프로판 (0.733 mL, 7.45 mmol, d = 1.6)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-40％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.1 g, 68％).
Figure 112013002288480-pct00337
실시예 72 화합물 142
3-((4-옥소-1-페닐-8-(4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 포르메이트
Figure 112013002288480-pct00338
tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-8-(4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.30 g, 0.542 mmol) 및 포름산 (8 mL)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고 잔류물을 PTLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 생성물을 포름산 (5 mL) 중에 용해시킨 후 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에 용해시키고 동결 건조시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (0.22 g, 80％).
Figure 112013002288480-pct00339
tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-8-(4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00340
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.25 g, 0.593 mmol), 1-아이오도-4-부틸벤젠 (0.15 g, 0.593 mmol), 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.890 mmol)을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다 (0.30 g, 90％).
Figure 112013002288480-pct00341
실시예 73 화합물 143
3-((4-옥소-8-(4-옥소-4-(티오펜-2-일)부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
Figure 112013002288480-pct00342
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(4-옥소-4-(티오펜-2-일)부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.29 g, 0.505 mmol) 및 포름산 (6 mL)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고 잔류물을 PTLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 포르메이트 염으로 수득하였다.
Figure 112013002288480-pct00343
포르메이트 염을 디옥산 (5 mL) 중 4 M 염산에 용해시킨 후 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에 용해시키고 동결 건조시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (0.22 g, 72％).
Figure 112013002288480-pct00344
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(4-옥소-4-(티오펜-2-일)부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00345
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 tert-부틸 4-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.25 g, 0.593 mmol), 4-아이오도-1-(티오펜-2-일)부탄-1-온 (0.17 g, 0.593 mmol), 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.890 mmol)을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다 (0.29 g, 84％).
Figure 112013002288480-pct00346
4-아이오도-1-(티오펜-2-일)부탄-1-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00347
아세톤 (30 mL) 중 4-클로로-2-부티로티에논 (2.00 g, 0.0106 mol) 및 아이오드화나트륨 (2.38 g, 0.0159 mol)를 밤새 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다 (2.84 g, 96％).
Figure 112013002288480-pct00348
실시예 74 화합물 145
3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00349
2-부타논 (5 mL) 중 tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.2 g, 0.46 mmol), 아이오드화나트륨 (0.021 g, 0.14 mmol) 및 중탄산칼륨 (0.069 g, 0.69 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)인돌린-2-온 (0.096 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 TLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여, tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 수득하였다 (0.075 g, 27％).
tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.07 g, 0.11 mmol)에 트리에틸실란 (0.05 mL) 및 디옥산 (1.5 mL) 중 진한 4 M HCl을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 단리하여 표제 화합물을 아세테이트 염으로 수득하였다 (0.035 g, 52％).
Figure 112013002288480-pct00350
1-(3-클로로프로필)인돌린-2-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00351
아세토니트릴 (100 mL) 중 옥신돌 (9.2 g, 69.1 mmol) 및 탄산칼륨 (19.0 g, 138.2 mmol)의 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (13.6 mL, 138.2 mmol, d = 1.6)을 첨가하였다. 80℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-40％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (6.2 g, 43％).
Figure 112013002288480-pct00352
실시예 75 화합물 146
3-((8-(3-(3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00353
디옥산 중 4 M 염화수소 용액 중의 tert-부틸 3-((8-(3-(3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (100 mg, 0.164 mmol, 1 당량)의 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 진공에서 건조시켜 표제 화합물의 염화수소 염을 백색 분말로 수득하였다 (12 mg, 14％).
Figure 112013002288480-pct00354
tert-부틸 3-((8-(3-(3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00355
2-부타논 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (200 mg, 0.475 mmol, 1 당량), 1-(3-클로로프로필)-3-메틸인돌린-2-온 (155 mg, 0.665 mmol, 1.4 당량), 아이오드화나트륨 (28.5 mg, 0.19 mmol, 0.4 당량) 및 탄산칼륨 (71.4 mg, 0.7125 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조질 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조질 잔류물을 디클로로메탄 중 7％ 메탄올로 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 약 30％).
Figure 112013002288480-pct00356
1-(3-클로로프로필)-3-메틸인돌린-2-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00357
아세토니트릴 중 3-메틸인돌린-2-온 (1g, 6.79 mmol, 1 당량)의 혼합물에 탄산칼륨 (1.877 g, 13.58 mmol, 2.5 당량), 이어서 1-브로모-3-클로로프로판 (2.01 ml, 20.38 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 냉각시, 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100 g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 헥산 중 2％-20％ 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다 (230 mg, 15％).
Figure 112013002288480-pct00358
실시예 76 화합물 148
2-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00359
2-부타논 (20 mL) 중 tert-부틸 2-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (1.9 g, 4.5 mmol), 아이오드화나트륨 (0.27 g, 1.8 mmol) 및 탄산칼륨 (1.24 g, 9.0 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)인돌린-2-온 (0.945 g, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (50-100％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 tert-부틸 2-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 수득하였다 (0.45 g, 17％).
tert-부틸 2-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.45 g, 0.76 mmol)에 디옥산 (10 mL) 중 진한 4 M HCl을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 1％ 메탄올/디클로로메탄으로 세척하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 수득하였다 (0.22 g, 50％).
Figure 112013002288480-pct00360
실시예 77 화합물 149
2-((4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00361
tert-부틸 2-((4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.18 g, 0.29 mmol)에 진한 포름산 (3 mL) 및 트리에틸실란 (0.05 mL)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 디옥산 중 4 M HCl 중에 흡수시키고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 수득하였다 (0.165g, 95％).
Figure 112013002288480-pct00362
tert-부틸 2-((4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00363
2-부타논 (5 mL) 중 tert-부틸 2-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.2 g, 0.47 mmol), 아이오드화나트륨 (0.021 g, 0.14 mmol) 및 탄산칼륨 (0.097 g, 0.7 mmol)의 용액에 1'-(3-클로로프로필)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (0.112 g, 0.47 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (1-10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.18 g, 62％).
Figure 112013002288480-pct00364
실시예 78 화합물 150
3-((1-시클로헥실-8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
Figure 112013002288480-pct00365
tert-부틸 3-((1-시클로헥실-8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.39 g, 0.659 mmol) 및 1,4-디옥산 (6 mL) 중 4 M 염산/1％ 트리에틸실란을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 PTLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. PTLC로부터 얻어진 생성물을 디옥산 중 4 M 염산에 재용해시키고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에 용해시키고 동결 건조시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (0.28 g, 75％).
Figure 112013002288480-pct00366
tert-부틸 3-((1-시클로헥실-8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00367
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 tert-부틸 3-((1-시클로헥실-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.353 g, 0.826 mmol), 4-아이오도-4'-플루오로부티로페논 (0.27 g, 0.826 mmol), 및 탄산칼륨 (0.17 g, 1.24 mmol)을 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다 (0.39 g, 80％).
Figure 112013002288480-pct00368
실시예 79 화합물 153
2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00369
tert-부틸 2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.062 g, 0.1 mmol)에 트리에틸실란 (0.05 mL) 및 디옥산 (1.0 mL) 중 진한 4 M HCl을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴: 물 (1:1) 중에서 동결 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
Figure 112013002288480-pct00370
tert-부틸 2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00371
메탄올 (25 mL) 중 벤질 3-(2-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.5 g, 2.61 mmol)의 용액에 탄소 상 10 중량％ 팔라듐 (0.25 g)을 첨가하였다. 수소하에 실온 및 대기압에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 농축시켜, tert-부틸 2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트를 수득하였다 (1.1 g, 96％).
2-부타논 (4 mL) 중 tert-부틸 2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.175 g, 0.4 mmol), 아이오드화나트륨 (0.018 g, 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (0.083 g, 0.6 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)인돌린-2-온 (0.095 g, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (1-10％ 메탄올/디클로로메탄) 및 정제용 TLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.077 g, 31％).
Figure 112013002288480-pct00372
벤질 3-(2-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00373
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 벤질 1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.6 g, 4.17 mmol) 및 탄산칼륨 (0.86 g, 6.3 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-(브로모메틸)벤조에이트 (1.13 g, 4.17 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 및 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-100％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.5 g, 63％).
Figure 112013002288480-pct00374
실시예 80 화합물 153
2-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00375
tert-부틸 2-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.175 g, 0.27 mmol)에 트리에틸실란 (0.02 mL) 및 디옥산 (3.0 mL) 중 진한 4 M HCl을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 아세토니트릴:물 (1:1) 중에서 동결 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 수득하였다 (0.16g, 96％).
Figure 112013002288480-pct00376
tert-부틸 2-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00377
2-부타논 (4 mL) 중 tert-부틸 2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.15 g, 0.34 mmol), 아이오드화나트륨 (0.015 g, 0.1 mmol) 및 탄산칼륨 (0.081 g, 0.51 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-온 (0.081 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (1-10％ 메탄올/디클로로메탄) 및 정제용 TLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.18 g, 83％).
Figure 112013002288480-pct00378
실시예 81 화합물 154
2-((4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00379
디옥산 중 4 M 염화수소 용액 중의 tert-부틸 2-((4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (268 mg, 0.472 mmol, 1 당량)의 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄 중 7％ 메탄올로 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 순수한 추출물을 디옥산 중 4 M 염화수소 용액으로 처리하여 표제 화합물의 염화수소 염을 백색 분말로 수득하였다 (80 mg, 30％).
Figure 112013002288480-pct00380
tert-부틸 2-((4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00381
N,N-디메틸포름아미드 중 tert-부틸 2-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (300 mg, 0.72 mmol, 1 당량), 4-아이오도-1-페닐부탄-1-온 (198.5 mg, 0.72 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (199 mg, 1.44 mmol, 2 당량)의 혼합물을 68℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조질 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조질 잔류물을 디클로로메탄 중 8％ 메탄올로 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (268 mg, 65.5％).
Figure 112013002288480-pct00382
4-아이오도-1-페닐부탄-1-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00383
아이오드화나트륨 (1.64 g, 10.95 mmol, 2 당량)을 아세톤 중 4-클로로-1-페닐부탄-1-온 (1 g, 5.475 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 이를 감압하에 증발시켜 모든 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 비설파이트를 사용하여 마무리 처리하고, 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50 g 카트리지, Rf = 0.4, 헥산 중 5％-30％ 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 (880 mg, 59％). 상기 화합물을 함유하는 병을 알루미늄 포일로 싸서 냉동고에 저장하여 혼합물의 추가 흑변(darkening)을 회피하였다.
Figure 112013002288480-pct00384
실시예 82 화합물 155
2-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00385
디옥산 중 4 M 염화수소 용액 중의 tert-부틸 2-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (230 mg, 0.362 mmol, 1 당량)의 용액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 순수한 추출물을 디옥산 중 4 M 염화수소 용액으로 처리하여 표제 화합물의 염화수소 염을 크림색 결정으로 수득하였다 (60 mg, 28.8％).
Figure 112013002288480-pct00386
tert-부틸 2-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00387
2-부타논 중 tert-부틸 2-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (200 mg, 0.475 mmol, 1 당량), 1-(3-클로로프로필)-3-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (118.75 mg, 0.475 mmol, 1 당량), 아이오드화나트륨 (28.5 mg, 0.19 mmol, 0.4 당량) 및 탄산칼륨 (131.3 mg, 0.95 mmol, 2 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조질 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조질 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 10 g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 디클로로메탄 중 1％-10％ 메탄올)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (230 mg, 76％).
Figure 112013002288480-pct00388
실시예 83 화합물 156
3-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00389
디옥산 중 4 M 염화수소 용액 중의 tert-부틸 3-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (166 mg, 0.254 mmol, 1 당량)의 용액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 순수한 추출물을 디옥산 중 4 M 염화수소 용액으로 처리하여 표제 화합물의 염화수소 염을 크림색 결정으로 수득하였다 (55 mg, 36.4％).
Figure 112013002288480-pct00390
tert-부틸 3-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00391
2-부타논 중 tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (163.5 mg, 0.372 mmol, 1 당량), 1-(3-클로로프로필)-3-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (93 mg, 0.372 mmol, 1 당량), 아이오드화나트륨 (22.3 mg, 0.15 mmol, 0.4 당량) 및 탄산칼륨 (102.8 mg, 0.74 mmol, 2 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조질 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조질 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 10 g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 디클로로메탄 중 1％-10％ 메탄올)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (166 mg, 68％).
Figure 112013002288480-pct00392
실시예 84 화합물 157
3-((8-(4-(4-플루오로페닐)-4-(메톡시이미노)부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
Figure 112013002288480-pct00393
tert-부틸 3-((8-(4-(4-플루오로페닐)-4-(메톡시이미노)부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.28 g, 0.455 mmol) 및 포름산 (6 mL)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고 잔류물을 PTLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 포르메이트 염으로 수득하였다.
Figure 112013002288480-pct00394
포르메이트 염을 디옥산 (5 mL) 중 4 M 염산 중에 용해시킨 후 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에 용해시키고 동결 건조시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (0.22 g, 82％).
Figure 112013002288480-pct00395
tert-부틸 3-((8-(4-(4-플루오로페닐)-4-(메톡시이미노)부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00396
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.25 g, 0.593 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도부탄-1-온 O-메틸 옥심 (0.19 g, 0.593 mmol), 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.890 mmol)을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다 (0.28 g, 78％).
Figure 112013002288480-pct00397
1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도부탄-1-온 O-메틸 옥심의 제조
Figure 112013002288480-pct00398
아세톤 (10 mL) 중 4-클로로-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온 O-메틸 옥심 (0.78 g, 3.40 mmol) 및 아이오드화나트륨 (0.76 g, 5.09 mmol)를 밤새 환류에서 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10％ 에틸 아세테이트/헥산으로의 구배)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다 (1.09 g, 정량).
Figure 112013002288480-pct00399
4-클로로-1-(4-플루오로페닐)부탄-1-온 O-메틸 옥심의 제조
Figure 112013002288480-pct00400
메톡시아민 히드로클로라이드 (0.833 g, 9.97 mmol)를 피리딘 (10 mL) 중 4-클로로-4'-플루오로부티로페논 (2.00 g, 9.97 mmol)에 나누어 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 2 N 수성 염산 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 생성물을 오일로 수득하였다 (2.29 g, 정량).
Figure 112013002288480-pct00401
실시예 85 화합물 158
3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00402
디옥산 중 4 M 염화수소 용액 중의 tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (100 mg, 0.171 mmol, 1 당량)의 용액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (25 mg, 23％).
Figure 112013002288480-pct00403
tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00404
2-부타논 중 tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (250 mg, 0.57 mmol, 1 당량), 4-클로로-1-페닐부탄-1-온 (91.3 μL, 0.57 mmol, 1 당량), 아이오드화나트륨 (34 mg, 0.23 mmol, 0.4 당량) 및 탄산칼륨 (158 mg, 1.14 mmol, 2 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 10 g 카트리지, Rf = 0.45, 구배 - 디클로로메탄 중 1％-10％ 메탄올)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 46％).
Figure 112013002288480-pct00405
실시예 86 화합물 159
2-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00406
디옥산 중 4 M 염화수소 용액 중의 tert-부틸 2-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (240 mg, 0.367 mmol, 1 당량)의 용액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 디클로로메탄 중 10％ 메탄올로 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다 (72 mg, 33％).
Figure 112013002288480-pct00407
tert-부틸 2-((8-(3-(3-시클로프로필-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00408
2-부타논 중 tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (163.5 mg, 0.372 mmol, 1 당량), 1-(3-클로로프로필)-3-시클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (93 mg, 0.372 mmol, 1 당량), 아이오드화나트륨 (22.3 mg, 0.15 mmol, 0.4 당량) 및 탄산칼륨 (102.8 mg, 0.74 mmol, 2 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조질 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조질 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 크림색 분말로 수득하였다 (240 mg, 65％).
Figure 112013002288480-pct00409
실시예 87 화합물 160
3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-3-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
Figure 112013002288480-pct00410
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-3-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.29 g, 0.488 mmol) 및 1,4-디옥산 (6 mL) 중 4 M 염산/1％ 트리에틸실란을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 PTLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. PTLC로부터 얻어진 생성물을 디옥산 중 4 M 염산 중에 재용해시키고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL) 중에 용해시키고 동결 건조시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (0.25 g, 90％); HPLC rt 9.32 min;
Figure 112013002288480-pct00411
tert-부틸 3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-3-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00412
2-부타논 (8 mL) 중 tert-부틸 3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.25 g, 0.593 mmol), 3-(2-옥소인돌린-3-일)프로필 메탄설포네이트 (0.16 g, 0.593 mmol), 아이오드화나트륨 (0.027 g, 0.178 mmol) 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.890 mmol)을 78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다 (0.29 g, 82％).
Figure 112013002288480-pct00413
3-(2-옥소인돌린-3-일)프로필 메탄설포네이트
Figure 112013002288480-pct00414
메탄설포닐 클로라이드 (0.42 mL, 5.39 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (20 mL) 중 3-(3-히드록시프로필)인돌린-2-온 (1.03 g, 5.39 mmol) 및 트리에틸아민 (1.13 mL, 8.09 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 수성 염산 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (30％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 오일로 수득하였다 (1.45 g, 정량).
Figure 112013002288480-pct00415
3-(3-히드록시프로필)인돌린-2-온의 제조
Figure 112013002288480-pct00416
리튬 알루미늄 히드라이드 (디글림 중 0.5 M 용액, 13.8 mL, 6.9 mmol)를 0℃에서 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 메틸 3-(2-옥소인돌린-3-일)프로파노에이트 (1.51 g, 6.90 mmol)에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 2N 수성 염산으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (50％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다 (1.13 g, 86％).
Figure 112013002288480-pct00417
메틸 3-(2-옥소인돌린-3-일)프로파노에이트의 제조
메틸 3-인돌레프로피오네이트 (5.00 g, 0.0246 mol), 아세트산 (10 mL), 디메틸설폭사이드 (26 mL, 0.369 mol, 15 eq.) 및 진한 염화수소 (37％) (22 mL, 0.738 mol, 30 eq.)의 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 물을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (헥산 중 30％ 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다 (5.28 g, 98％).
Figure 112013002288480-pct00418
실시예 88 화합물 161
2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00419
tert-부틸 2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.12 g, 0.19 mmol)에 진한 포름산 (2 mL) 및 트리에틸실란 (0.05 mL)을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, pTLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하고 디옥산 (0.5 mL) 중 4 M HCl로 동결 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 수득하였다 (0.038 g, 33％).
Figure 112013002288480-pct00420
tert-부틸 2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00421
2-부타논 (5 mL) 중 tert-부틸 2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.2 g, 0.46 mmol), 아이오드화나트륨 (0.021 g, 0.14 mmol) 및 탄산칼륨 (0.095 g, 0.7 mmol)의 용액에 1'-(3-클로로프로필)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (0.107 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (1-10％ 메탄올/디클로로메탄) 및 정제용 TLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.13 g, 44％).
Figure 112013002288480-pct00422
실시예 89 화합물 162
2-((8-(3-(3-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00423
tert-부틸 2-((8-(3-(3-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.1 g, 0.16 mmol)에 트리에틸실란 (0.02 mL) 및 디옥산 (1.6 mL) 중 진한 4 M HCl을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC (10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하고 디옥산 (1 mL) 중 4 M HCl로 동결 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 수득하였다 (0.039 g, 40％).
Figure 112013002288480-pct00424
tert-부틸 2-((8-(3-(3-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00425
2-부타논 (4 mL) 중 tert-부틸 2-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.17 g, 0.4 mmol), 아이오드화나트륨 (0.018 g, 0.12 mmol) 및 탄산칼륨 (0.083 g, 0.6 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)-3-플루오로-3-메틸인돌린-2-온 (0.097 g, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (1-10％ 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.11 g, 44％).
Figure 112013002288480-pct00426
실시예 90 화합물 163
2-((8-(3-(3-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00427
tert-부틸 2-((8-(3-(3-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.2 g, 0.31 mmol)에 디옥산 (3 mL) 및 트리에틸실란 (0.05 mL) 중의 진한 4M HCl을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하고, 디옥산 (1 mL) 중의 4M HCl로 동결건조시켜 히드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.073 g, 38%);
Figure 112013002288480-pct00428
tert-부틸 2-((8-(3-(3-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00429
2-부타논 (5 mL) 중의 tert-부틸 2-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.15 g, 0.34 mmol), 아이오드화나트륨 (0.015 g, 0.1 mmol) 및 탄산칼륨 (0.070 g, 0.51 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)-3-플루오로-3-메틸인돌린-2-온 (0.083 g, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (1-10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.2 g, 91%);
Figure 112013002288480-pct00430
실시예 91 화합물 164
3-((8-(3-(3-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00431
tert-부틸 3-((8-(3-(3-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.26 g, 0.4 mmol)에 디옥산 (4 mL) 및 트리에틸실란 (0.05 mL) 중의 진한 4M HCl을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올 /디클로로메탄)에 의해 단리하고, 디옥산 (1 mL) 중의 4M HCl로 동결건조시켜 히드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.16 g, 64%):
Figure 112013002288480-pct00432
tert-부틸 3-((8-(3-(3-플루오로-3-메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00433
2-부타논 (5 mL) 중의 tert-부틸 3-((1-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.2 g, 0.46 mmol), 아이오드화나트륨 (0.021 g, 0.14 mmol) 및 중탄산칼륨 (0.095 g, 0.69 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)-3-플루오로-3-메틸인돌린-2-온 (0.11 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (1-10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.27 g, 91%);
Figure 112013002288480-pct00434
실시예 92 화합물 166
(R)-2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산
Figure 112013002288480-pct00435
디옥산 중의 4M 염화수소 용액 중의 (R)-tert-부틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (257 mg, 0.453 mmol, 1 당량)의 용액을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 디클로로메탄 중 10% 메탄올에서 정제하였다. 정제된 혼합물을 디옥산 중의 4M 염화수소 용액으로 처리하여 크림색 분말로서 표제 화합물의 염화수소 염을 수득하였다 (100 mg, 28%);
Figure 112013002288480-pct00436
(R)-tert-부틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00437
2-부타논 중의 (R)-tert-부틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (250 mg, 0.60 mmol, 1 당량), 1-(3-클로로프로필)-3-메틸인돌린-2-온 (125.8 mg, 0.60 mmol, 1 당량), 아이오드화나트륨 (36 mg, 0.24 mmol, 0.4 당량) 및 탄산칼륨 (166 mg, 1.2 mmol, 2 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 디클로로메탄 중 10% 메탄올에서 정제하여 크림색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (100 mg, 28%);
Figure 112013002288480-pct00438
실시예 93 화합물 167
(R)-2-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산
Figure 112013002288480-pct00439
(R)-tert-부틸 2-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (0.26 g, 0.4 mmol)에 디옥산 (4 mL) 중의 진한 4M HCl을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하고, 히드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.17 g, 78%);
Figure 112013002288480-pct00440
(R)-tert-부틸 2-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00441
N,N-디메틸포름아미드 (7.5 mL) 중의 벤질 (R)-tert-부틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (0.33 g, 0.78 mmol) 및 탄산칼륨 (0.22 g, 1.56 mmol)의 용액에 4-아이오도-1-페닐부탄-1-온 (0.22 g, 0.78 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 정제용 TLC (8% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.23 g, 52%);
Figure 112013002288480-pct00442
실시예 94 화합물 168
(S)-2-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산
Figure 112013002288480-pct00443
디옥산 중의 4M 염화수소 용액 중의 (R)-tert-부틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (257 mg, 0.453 mmol, 1 당량)의 용액을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 디클로로메탄 중 10% 메탄올에서 정제하였다. 정제 추출물을 디옥산 중의 4M 염화수소 용액으로 처리하여 크림색 분말로서 표제 화합물의 염화수소 염을 수득하였다 (100 mg, 28%);
Figure 112013002288480-pct00444
(S)-tert-부틸 2-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00445
2-부타논 중의 (S)-tert-부틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (300 mg, 0.71 mmol, 1 당량), 4-클로로-1-페닐부탄-1-온 (130 mg, 0.71 mmol, 1 당량), 아이오드화나트륨 (42.6 mg, 0.28 mmol, 0.4 당량) 및 탄산칼륨 (196.3 mg, 1.42 mmol, 2 당량)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 10g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 디클로로메탄 중 1% - 10% 메탄올)을 사용하여 정제하여 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (200 mg, 50%);
Figure 112013002288480-pct00446
(S)-tert-부틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00447
(R)-메틸 2-아미노-2-페닐아세테이트 (5g, 24.8 mmol, 1 당량)를 48% 브롬화수소 (13 ml, 198 mmol, 8 당량)와 물 (19 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 아질산나트륨 (5.48g, 79.36 mmol, 3.2 당량)의 수용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 탈기하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 10% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하여 정제하여 연황색의 오일로서 (S)-메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트를 수득하였다 (2.3 g, 40% 수율);
Figure 112013002288480-pct00448
N,N-디메틸포름아미드 중의 테트라히드로푸란 (7.86 ml, 7.86 mmol, 1.2 당량) 및 (S)-메틸 2-브로모-2-페닐아세테이트 (1.5 g, 6.55 mmol, 1 당량) 중의 벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.4 g, 6.55 mmol, 1 당량), 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 물 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.4, 구배 - 헥산 중 10%-50% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 주황색 고체로서 (S)-벤질 3-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다 (2.11 g, 63%);
Figure 112013002288480-pct00449
메탄올 및 물의 4:1 혼합물 (20 ml t/v) 중의 (S)-벤질 3-(2-메톡시-2-옥소-1-페닐에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.16 g, 4.21 mmol, 1 당량) 및 수산화리튬 (353 mg, 8.41 mmol, 2 당량)의 용액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 10% 시트르산 사이로 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 추가로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 철저히 건조시켜 백색 고체로서 (S)-2-(8-(벤질옥시카르보닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산을 수득하였다 (2.05 g, 정량);
Figure 112013002288480-pct00450
(S)-2-(8-(벤질옥시카르보닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산 (2.05 g, 4.1 mmol, 1 당량)을 톨루엔에서 현탁시키고, 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (3.94 ml, 16.44 mmol, 4 당량)을 30분 내에 환류 혼합물로 적가하였다. 환류를 추가의 30-45분 동안 지속한 후, 이를 냉각시키고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 중탄산나트륨 (포화), 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 헥산 중 5%-30% 에틸 아세테이트)을 사용하여 (S)-벤질 3-(2-tert-부톡시-2-옥소-1-페닐에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다 (1.75 g, 77%);
Figure 112013002288480-pct00451
에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합물 중의 (S)-벤질 3-(2-tert-부톡시-2-옥소-1-페닐에틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.88 g, 3.39 mmol, 1 당량)의 용액을 탄소 상의 10% 팔라듐 (1g, 20%/중량)과 함께 충전하고, 생성된 혼합물을 대기압에서 2시간 동안 수소화하였다. 반응을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 진회색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.24 g, 93%);
Figure 112013002288480-pct00452
실시예 95 화합물 170
(S)-2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세트산
Figure 112013002288480-pct00453
2-부타논 (5 mL) 중의 벤질 (S)-tert-부틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (0.2 g, 0.48 mmol), 아이오드화나트륨 (0.022 g, 0.14 mmol) 및 탄산칼륨 (0.1 g, 0.72 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)인돌린-2-온 (0.101 g, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (1-10% 메탄올 /디클로로메탄) 및 정제용 TLC (10% 메탄올 /디클로로메탄)에 의해 단리하여 (S)-tert-부틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트를 수득하였다 (0.07 g, 25%).
(S)-tert-부틸 2-(4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)-2-페닐아세테이트 (0.07 g, 0.12 mmol)에 디옥산 (1.5 mL) 및 트리에틸실란 (0.015 mL) 중의 진한 4M HCl을 첨가하였다. 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 역상 HPLC에 의해 정제하고, 디옥산 (1 mL) 중의 4M HCl을 사용하여 동결건조시켜 히드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.015 g, 22%);
Figure 112013002288480-pct00454
실시예 96 화합물 171
4-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
Figure 112013002288480-pct00455
tert-부틸 4-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.30 g, 0.482 mmol) 및 포름산 (6 mL)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 PTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 생성물을 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 4M 염산에 용해시키고, 이어서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시키고 동결건조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.21, 72%); HPLC 체류 시간 11.01분;
Figure 112013002288480-pct00456
tert-부틸 4-((8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00457
2-부타논 (8 mL) 중의 tert-부틸 4-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.25 g, 0.593 mmol), 1-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-온 (0.14 g, 0.593 mmol), 아이오드화나트륨 (0.026 g, 0.18 mmol) 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.890 mmol)을 78℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 희석시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.31 g, 85%);
Figure 112013002288480-pct00458
tert-부틸 4-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00459
에틸 아세테이트 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중의 벤질 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (4.90 g, 8.82 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 (10 중량%, 습윤, 데구사 유형 E101 NE/W,)을 실온에서 수소 (풍선) 하에 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시키고, 진공하에 건조시켜 발포체로서 생성물을 수득하였다 (3.70 g, 99%);
Figure 112013002288480-pct00460
벤질 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00461
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (40 mL) 중의 벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (4.00 g, 0.0109 mol)에 나트륨 히드라이드 (오일 중의 60% 분산액, 0.46 g, 0.0114 mol)를 분할 적가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 0℃에서 tert-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트 (3.27 g, 0.0120 mol)를 적가하고, 이어서 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 2M 수성 염산으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (구배 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (4.97 g, 82%);
Figure 112013002288480-pct00462
tert-부틸 3-(브로모메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00463
사염화탄소 (200 mL) 중의 tert-부틸 4-메틸벤조에이트 (31 g, 0.161 mol), N-브로모숙신이미드 (31.5 g, 0.177 mol) 및 벤조일 퍼옥시드 (0.39 g, 0.00161 mol)를 환류 온도에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 숙신이미드 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (27 g, 62%);
Figure 112013002288480-pct00464
tert-부틸 4-메틸벤조에이트의 제조
실온에서 테트라히드로푸란 (150 mL) 중의 p-톨루오일 클로라이드 (25 g, 0.162 mol)에 리튬 tert-부톡시드 (헥산 중 1M, 178 mL, 0.178 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 방치시 결정화되는 오일로서 생성물을 수득하였다 (31 g, 98%)
실시예 97 화합물 172
4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
Figure 112013002288480-pct00465
tert-부틸 4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.088 g, 0.148 mmol) 및 포름산 (6 mL)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 PTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 생성물을 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 4M 염산에 용해시키고, 이어서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시키고, 동결건조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.051 g, 60 %);
Figure 112013002288480-pct00466
tert-부틸 4-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00467
2-부타논 (8 mL) 중의 tert-부틸 4-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.25 g, 0.593 mmol), 1-(3-클로로프로필)인돌린-2-온 (0.12 g, 0.593 mmol), 아이오드화나트륨 (0.026 g, 0.18 mmol) 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.890 mmol)을 78℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.088 g, 25%);
Figure 112013002288480-pct00468
실시예 98 화합물 173
3-((8-(4-히드록시-4-페닐부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산
Figure 112013002288480-pct00469
디옥산 중의 4M 염화수소 용액 중의 tert-부틸 3-((8-(4-히드록시-4-페닐부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (300 mg, 0.527 mmol, 1 당량)의 용액을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 백색 고체로서 표제 화합물의 아세테이트 염을 수득하였다 (120 mg, 44.4%);
Figure 112013002288480-pct00470
tert-부틸 3-((8-(4-히드록시-4-페닐부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00471
에탄올 중의 tert-부틸 3-((4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (1.45 g, 2.56 mmol, 1 당량)의 혼합물을 41℃로 가온하였다. 수소화붕소나트륨 (194 mg, 5.13 mmol, 2당량)을 천천히 첨가하고, 반응을 그 자체로 30분 동안 교반하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배한 후, 염수 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50g 카트리지, Rf = 0.45, 구배 - 디클로로메탄 중 1%-10% 메탄올)을 사용하여 정제하여 크림색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.2 g, 83%);
Figure 112013002288480-pct00472
실시예 99 화합물 176
3-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
Figure 112013002288480-pct00473
tert-부틸 3-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.28 g, 0.488 mmol) 및 포름산 (6 mL)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 PTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 생성물을 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 4M 염산에 용해시키고, 이어서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시키고 동결건조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.18 g, 65%);
Figure 112013002288480-pct00474
tert-부틸 3-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00475
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중의 tert-부틸 3-((1-시클로헥실-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.30 g, 0.585 mmol), 4-아이오도부티로페논 (0.17 g, 0.585 mmol) 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.878 mmol)을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.28 g, 82%);
Figure 112013002288480-pct00476
실시예 100 화합물 177
3-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조산
Figure 112013002288480-pct00477
메탄올 (3 mL) 중의 메틸 3-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트 (0.08 g, 0.16 mmol)의 용액에 물 (1 mL) 중의 수산화리튬 일수화물 (0.013 g, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄 /0.1% 아세트산)에 의해 단리하고, 4M HCl/디옥산 (0.5 mL)으로 동결건조시켜 히드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.011 g, 13%);
Figure 112013002288480-pct00478
실시예 101 화합물 179
메틸 3-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트
Figure 112013002288480-pct00479
메탄올 (4 mL) 중의 벤질 3-(3-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.18 g, 0.36 mmol)의 용액에 탄소 상의 10 중량% 팔라듐 (0.036 g)을 첨가하였다. 수소하에 실온 및 대기압에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 농축시켜 메틸 3-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트 (0.12 g)를 수득하였다.
N,N-디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 메틸 3-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트 (0.12 g, 0.33 mmol) 및 탄산칼륨 (0.091 g, 0.66 mmol)의 용액에 4-아이오도-1-페닐부탄-1-온 (0.09 g, 0.33 mmol)을 첨가하였다. 55℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (1-8% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.11 g, 65%);
Figure 112013002288480-pct00480
벤질 3-(3-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00481
아세토니트릴 (5 mL) 중의 벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.2 g, 0.55 mmol), 아이오드화구리 (0.01g, 0.055 mmol), N-N'-디메틸에틸렌디아민 (0.012 mL, 0.11 mmol, d = 0.819) 및 탄산칼륨 (0.15 g, 1.1 mmol)의 용액에 메틸 3-아이오도벤조에이트 (0.143 g, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 75℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-75% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.15 g, 55%);
Figure 112013002288480-pct00482
실시예 102 화합물 180
2-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조산
Figure 112013002288480-pct00483
디옥산 중 4M 염화수소 용액 중의 tert-부틸 2-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트 (410 mg, 0.741 mmol, 1 당량)의 용액을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 디클로로메탄 중 10% 메탄올에서 정제하였다. 단리된 혼합물을 디옥산 중의 4M 염화수소 용액으로 처리하여 백색 분말로서 표제 화합물의 염화수소 염을 수득하였다 (160 mg, 43.5%);
tert-부틸 2-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00485
N,N-디메틸포름아미드 중의 tert-부틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트 (370 mg, 0.909 mmol, 1 당량), 4-아이오도-1-페닐부탄-1-온 (250 mg, 0.909 mmol, 1 당량) 및 탄산칼륨 (251 mg, 1.82 mmol, 2 당량)의 혼합물을 68℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 조 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 조 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 50g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 디클로로메탄 중 1%-10% 메탄올)을 사용하여 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (410 mg, 82%);
Figure 112013002288480-pct00486
tert-부틸 2-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00487
에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합물 중의 벤질 3-(2-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.86 g, 3.44 mmol, 1 당량)의 용액을 탄소 상의 10% 팔라듐 (360 mg, 20%/중량)과 함께 충전하고, 얻어진 혼합물을 대기압에서 16시간 동안 수소화하였다. 반응을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과액을 농축시키고, 진공에서 건조시켜 백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.44 g, 96.4%);
Figure 112013002288480-pct00488
벤질 3-(2-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00489
2-(8-(벤질옥시카르보닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조산 (2.28 g, 4.69 mmol, 1 당량)을 톨루엔에서 현탁시키고, 혼합물을 환류 온도로 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (4.5 ml, 18.76 mmol, 4 당량)을 환류 혼합물에 30분 이내에 적가하였다. 환류를 추가의 30-45분 동안 지속한 후, 이를 냉각시키고 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 중탄산나트륨 (포화), 물 및 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.5, 구배 - 헥산 중 5%-25% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.86 g, 73.3%);
Figure 112013002288480-pct00490
2-(8-(벤질옥시카르보닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조산의 제조
Figure 112013002288480-pct00491
메탄올 및 물의 3:1 혼합물 (20 ml t/v) 중의 벤질 3-(2-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.35 g, 4.7 mmol, 1 당량) 및 수산화리튬 (394.4 mg, 9.4 mmol, 2 당량)의 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 디옥산 일부를 첨가하여 반응 혼합물 중의 혼탁도를 제거하고, 교반을 또 다른 20시간 동안 지속하였다. 반응을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 10% 시트르산 사이로 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 진공에서 건조시켜 크림색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.28 g, 정량);
Figure 112013002288480-pct00492
벤질 3-(2-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00493
아세토니트릴 중의 벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.79 g, 7.63 mmol, 1 당량), 메틸 2-아이오도벤조에이트 (2 g, 7.63 mmol, 1 당량) 탄산칼륨 (2.11 g, 15.26 mmol, 2 당량), 아이오드화구리(II) (145.32 mg, 0.763 mmol, 0.1 당량) 및 N,N'-디메틸 에틸렌디아민 (164.25 μL, 1.526 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 10% 시트르산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 시스템 (SNAP 100g 카트리지, Rf = 0.3, 구배 - 헥산 중 5%-30% 에틸 아세테이트)을 사용하여 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.35 g, 61.57%);
Figure 112013002288480-pct00494
실시예 103 화합물 182
4-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조산, 히드로클로라이드
Figure 112013002288480-pct00495
tert-부틸 4-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트 (0.30 g, 0.542 mmol) 및 포름산 (6 mL)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 PTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 생성물을 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 4M 염산에 용해시키고, 이어서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시키고 동결건조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.19 g, 65%); HPLC 체류 시간 10.37분;
Figure 112013002288480-pct00496
tert-부틸 4-(4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00497
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 tert-부틸 4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트 (0.274 g, 0.672 mmol), 4-아이오도부티로페논 (0.18 g, 0.672 mmol) 및 탄산칼륨 (0.14 g, 1.01 mmol)을 65℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.30 g, 80%);
Figure 112013002288480-pct00498
tert-부틸 4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00499
에틸 아세테이트 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중의 벤질 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.62 g, 1.14 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 (10 중량%, 습윤, 데구사 유형 E101 NE/W,) (0.12 g)을 실온에서 수소 (풍선) 하에 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시키고, 진공하에 건조시켜 발포체로서 생성물을 수득하였다 (0.46 g, 정량);
Figure 112013002288480-pct00500
벤질 3-(4-(tert-부톡시카르보닐)페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00501
환류하에 톨루엔 (10 mL) 중의 4-(8-(벤질옥시카르보닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조산 (0.703 g, 1.45 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (1.39 mL, 5.79 mmol)을 천천히 적가하였다. 반응을 환류하에 30분 동안 가열하고, 이어서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.62 g, 79%);
Figure 112013002288480-pct00502
4-(8-(벤질옥시카르보닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)벤조산의 제조
Figure 112013002288480-pct00503
메탄올 (10 mL) 및 물 (1 mL) 중의 벤질 3-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.16 g, 2.32 mmol) 및 수산화리튬 (0.15 g, 3.48 mmol)을 45℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 진공하에 부분적으로 증발시키고, 잔류물을 6M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (1.13 g, 정량);
Figure 112013002288480-pct00504
벤질 3-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00505
디메틸 술폭시드 중의 벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.50 g, 1.37 mmol), 메틸 4-플루오로벤조에이트 (0.21 g, 1.37 mmol) 및 탄산칼륨 (0.38 g, 2.74 mmol)을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 0 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.68 g, 21%);
Figure 112013002288480-pct00506
실시예 104 화합물 186
N-(4-((4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112013002288480-pct00507
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 N-(4-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데카닐)메틸)페닐) 메탄술폰아미드, 히드로클로라이드 염 (0.35 g, 0.776 mmol), 4-아이오도부티로페논 (0.21 g, 0.776 mmol) 및 탄산칼륨 (0.21 g, 1.55 mmol)을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.36 g, 82%); HPLC 체류 시간 12.97분;
Figure 112013002288480-pct00508
N-(4-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드, 히드로클로라이드 염의 제조
Figure 112013002288480-pct00509
1,4-디옥산 (25 mL) 중의 4M 염산 및 tert-부틸 3-(4-(메틸술폰아미도)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.30 g, 4.47 mmol)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 증발시키고, 진공하에 건조시켜 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (2.02 g, 정량);
Figure 112013002288480-pct00510
tert-부틸 3-(4-(메틸술폰아미도)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00511
0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.39 mL, 5.02 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-아미노벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.19 g, 5.02 mmol) 및 피리딘 (0.61 mL, 7.53 mmol)에 적가하였다. 반응을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 2M 수성 염산 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (2.38 g, 92%);
Figure 112013002288480-pct00512
tert-부틸 3-(4-아미노벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00513
에틸 아세테이트 (30 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-니트로벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.59 g, 5.55 mmol) 및 탄소 상의 팔라듐 (10 중량%, 습윤, 데구사 유형 E101 NE/W) (0.52 g)을 실온에서 수소 (풍선) 하에 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 증발시키고, 진공하에 건조시켜 오일로서 생성물을 수득하였다 (2.42 g, 정량);
Figure 112013002288480-pct00514
tert-부틸 3-(4-니트로벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00515
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 tert-부틸 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (2.00 g, 6.03 mmol), 4-니트로벤질 브로마이드 (1.30 g, 6.03 mmol) 및 탄산칼륨 (1.25 g, 9.05 mmol)을 65℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 연황색 고체로서 생성물을 수득하였다 (2.59, 92%);
Figure 112013002288480-pct00516
실시예 105 화합물 211
N-(3-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112013002288480-pct00517
0℃로 유지하면서, 디클로로메탄 중의 3-(3-아미노페닐)-8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-4-온 (200 mg, 0.416 mmol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (66.6 μL, 0.823 mmol, 2 당량)을 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (28.7 μL, 0.3704 mmol, 0.9 당량)를 첨가하였다. 반응을 실온으로 서서히 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 이를 디클로로메탄으로 희석하고, 유기층을 10% 시트르산으로 세척한 후, 염수 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피를 사용하여 디클로로메탄 중 7% 메탄올에서 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (40 mg, 17%);
Figure 112013002288480-pct00518
실시예 106 화합물 212
N-(3-((4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112013002288480-pct00519
메탄올 (15 mL) 중의 벤질 3-(3-(메틸술폰아미도)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.82 g, 1.49 mmol)의 용액에 탄소 상의 10 중량% 팔라듐 (0.15 g)을 첨가하였다. 수소하에 실온 및 대기압에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 진공에서 농축시켜 N-(3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드를 수득하였다 (0.62 g, 99%).
2-부타논 (5 mL) 중의 N-(3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드 (0.2 g, 0.48 mmol), 아이오드화나트륨 (0.029 g, 0.19 mmol) 및 탄산칼륨 (0.133 g, 0.96 mmol)의 용액에 1'-(3-클로로프로필)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온 (0.114 g, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.09 g, 31%);
Figure 112013002288480-pct00520
벤질 3-(3-(메틸술폰아미도)벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00521
에탄올/물의 2:1 혼합물 (18 mL) 중의 벤질 3-(3-니트로벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.77 g, 1.53 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (0.96 g, 18.0 mmol)의 환류 용액에 45분의 기간에 걸쳐 철 분말 (0.3 g, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 또 다른 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 벤질 3-(3-아미노벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다 (0.80 g, 95%).
디클로로메탄 (20 mL) 중의 벤질 3-(3-니트로벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.8 g, 1.7 mmol) 및 피리딘 (0.275 mL, 3.4 mmol, d = 0.978)의 냉각된 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.12 mL, 1.53 mmol, d = 1.48)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.83 g, 89%);
Figure 112013002288480-pct00522
벤질 3-(3-니트로벤질)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00523
N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 벤질 4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1 g, 2.74 mmol) 및 탄산칼륨 (0.76 g, 5.48 mmol)의 용액에 3-니트로벤질 브로마이드 (0.59 g, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 65℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.9 g, 66%);
Figure 112013002288480-pct00524
실시예 107 화합물 213
N-(3-((4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112013002288480-pct00525
2-부타논 (5 mL) 중의 N-(3-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)페닐)메탄술폰아미드 (0.22 g, 0.53 mmol), 아이오드화나트륨 (0.032 g, 0.21 mmol) 및 탄산칼륨 (0.146 g, 1.06 mmol)의 용액에 1-(3-클로로프로필)인돌린-2-온 (0.11 g, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 78℃에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 정제용 TLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.041 g, 13%);
Figure 112013002288480-pct00526
실시예 108 화합물 214
N-(4-(8-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112013002288480-pct00527
tert-부틸 3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.91 g, 1.82 mmol)에 디옥산 (10 mL) 중의 HCl 4M 용액을 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 히드로클로라이드 염으로서 N-(4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)페닐)메탄술폰아미드를 수득하였다 (0.7 g).
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 N-(4-(4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)페닐)메탄술폰아미드 (0.2 g, 0.46 mmol) 및 탄산칼륨 (0.191 g, 1.38 mmol)의 용액에 1-(4-플루오로페닐)-4-아이오도부탄-1-온 (0.134 g, 0.46 mmol)을 첨가하였다. 65℃에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, pTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 단리하여 생성물을 수득하였다 (0.03 g, 12%);
Figure 112013002288480-pct00528
tert-부틸 3-(4-(메틸술폰아미도)페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00529
에탄올/물의 2:1 혼합물 (21 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-니트로페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (1.0 g, 2.2 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (1.18 g, 22.0 mmol)의 환류 용액에 철 분말 (0.37 g, 6.6 mmol)을 45분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 또 다른 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 tert-부틸 3-(4-아미노페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트를 수득하였다 (0.9 g, 97%)
디클로로메탄 (20 mL) 중의 tert-부틸 3-(4-아미노페닐)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (0.9 g, 1.99 mmol) 및 피리딘 (0.322 mL, 3.98 mmol, d = 0.978)의 냉각된 (0℃) 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (0.138 mL, 1.79 mmol, d = 1.48)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 묽은 시트르산, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 바이오타지 플래쉬 크로마토그래피 (10-100% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 단리하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.92 g, 92%);
Figure 112013002288480-pct00530
실시예 109 화합물 215
N-(4-(4-옥소-8-(3-(2-옥소인돌린-1-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112013002288480-pct00531
2-부타논 (10 mL) 중의 N-(4-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데카닐)메틸)페닐) 메탄술폰아미드, 히드로클로라이드 염 (0.30 g, 0.665 mmol), 1-(3-클로로프로필)인돌린-2-온 (0.14 g, 0.665 mmol), 아이오드화나트륨 (0.030 g, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.14 g, 0.998 mmol)을 78℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 증발하였다. 잔류물을 PTLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.095 g, 25%); HPLC 체류 시간 11.99분;
Figure 112013002288480-pct00532
실시예 110 화합물 216
N-(4-(4-옥소-8-(3-(2'-옥소스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-1'-일)프로필)-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112013002288480-pct00533
2-부타논 (10 mL) 중의 N-(4-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데카닐)메틸)페닐) 메탄술폰아미드, 히드로클로라이드 염 (0.30 g, 0.665 mmol), 1'-(3-클로로프로필)스피로[시클로프로판-1,3'-인돌린]-2'-온) (0.16 g, 0.665 mol), 아이오드화나트륨 (0.030 g, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.14 g, 0.998 mmol)을 78℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.32 g, 80%); HPLC 체류 시간 13.43분;
Figure 112013002288480-pct00534
실시예 111 화합물 217
N-(4-(8-(3-(3,3-디메틸-2-옥소인돌린-1-일)프로필)-4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)페닐)메탄술폰아미드
Figure 112013002288480-pct00535
2-부타논 (10 mL) 중의 N-(4-((4-옥소-1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데카닐)메틸)페닐) 메탄술폰아미드, 히드로클로라이드 염 (0.30 g, 0.665 mmol), 1-(3-클로로프로필)-3,3-디메틸인돌린-2-온 (0.16 g, 0.665 mmol), 아이오드화나트륨 (0.030 g, 0.2 mmol) 및 탄산칼륨 (0.14 g, 0.998 mmol)을 78℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.31 g, 78%); HPLC 체류 시간 14.12분;
Figure 112013002288480-pct00536
실시예 112 화합물 218
2-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
Figure 112013002288480-pct00537
tert-부틸 2-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.22 g, 0.383 mmol) 및 포름산 (6 mL)을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 PTLC (10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 생성물을 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 4M 염산에 용해시키고, 이어서 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 (5 mL) 및 물 (5 mL)에 용해시키고 동결건조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (0.15 g, 70%);
Figure 112013002288480-pct00538
tert-부틸 2-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트의 제조
Figure 112013002288480-pct00539
N,N-디메틸포름아미드 (8 mL) 중의 tert-부틸 2-((1-시클로헥실-4-옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조에이트 (0.30 g, 0.585 mmol), 4-아이오도부티로페논 (0.17 g, 0.585 mmol) 및 탄산칼륨 (0.12 g, 0.878 mmol)을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 PTLC (5% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 오일로서 생성물을 수득하였다 (0.22 g, 65%);
Figure 112013002288480-pct00540

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112015123707167-pct00541

    상기 식에서,
    R1은 페닐의 4-위치에서 할로로 치환 또는 비치환된 1-페닐-1-옥소-(C2-C6알킬)이고,
    R2는 1 내지 6개의 할로겐으로 치환 또는 비치환된 3 내지 7개의 탄소 원자의 시클로알킬이고;
    R3은
    Figure 112015123707167-pct00567

    이고,
    R10은 H 또는 1 내지 6개의 탄소의 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 화학식 A, C, D 또는 F로 표시되고, R10이 H인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R3이 화학식 A 또는 D로 표시되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2가 3 내지 7개의 탄소 원자의 비치환된 시클로알킬인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R2가 시클로헥실인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 페닐의 4-위치에서 할로로 치환 또는 비치환된 1-페닐-1-옥소-프로필인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 페닐의 4-위치에서 할로로 치환 또는 비치환된 1-페닐-1-옥소-부틸이고;
    R2가 시클로헥실이고;
    R3이 화학식 A, C, D 또는 F로 표시되고, R10이 H인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R3이 화학식 A로 표시되는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    3-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
    Figure 112015066994116-pct00568
    및
    2-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드
    Figure 112015066994116-pct00569

    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  10. 삭제
  11. 3-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산, 히드로클로라이드인 화합물.
    Figure 112015066994116-pct00570
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서, 3-((1-시클로헥실-4-옥소-8-(4-옥소-4-페닐부틸)-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-3-일)메틸)벤조산의 제약상 허용되는 염인 화합물이며, 여기서 제약상 허용되는 염은 푸마르산 또는 말레산의 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2885698T3 (es) 2009-06-25 2021-12-15 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos nh-ácidos
AU2016204605B2 (en) * 2009-06-25 2017-11-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
MX2012014470A (es) 2010-06-18 2013-06-13 Altos Therapeutics Llc Antagonistas d2, metodos de sintesis y metodos de uso.
EP2934540B1 (en) 2012-12-24 2023-08-02 Neurogastrx, Inc. Methods for treating gi tract disorders
US9844554B2 (en) 2014-06-24 2017-12-19 Neurogastrx, Inc. Prodrugs of metopimazine
WO2016100823A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
US10633336B2 (en) 2014-12-19 2020-04-28 The Broad Institute, Inc. Dopamine D2 receptor ligands
CN107849044B (zh) 2015-07-03 2021-06-25 豪夫迈·罗氏有限公司 作为ddr1抑制剂的三氮杂-螺癸酮类化合物
JP6990657B2 (ja) 2016-02-08 2022-01-13 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｄｄｒ１阻害剤としてのスピロインドリノン
GB201702250D0 (en) 2017-02-10 2017-03-29 Acacia Pharma Ltd Method
WO2018209201A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Treatment of gastroparesis with triazaspiro(4.5)decanone
EP3761983A1 (en) 2018-03-05 2021-01-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
US10836757B1 (en) 2020-04-02 2020-11-17 Neurogastrx, Inc. Polymorphic forms of metopimazine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155670A (en) 1962-06-22 1964-11-03 Res Lab Dr C Janssen N V 1-oxo-2, 4, 8, triaza-spiro (4, 5) decanes
BE633914A (ko) * 1962-06-22
US3238216A (en) 1963-06-20 1966-03-01 Res Lab Dr C Janssen N V Substituted 1, 3, 8-triaza-spiro (4, 5) decanes
US5182397A (en) 1990-05-31 1993-01-26 American Cyanamid Company Aryloxyspiroalkylindolinone herbicides
US6277991B1 (en) * 1998-05-18 2001-08-21 Novo Nordisk A/S 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
WO1999059997A1 (en) * 1998-05-18 1999-11-25 Novo Nordisk A/S Novel 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
HUP0700269A2 (en) * 2007-04-11 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use
EP2185155B1 (en) * 2007-08-03 2017-10-04 Richter Gedeon Nyrt. Pharmaceutical compositions containing dopamine receptor ligands and methods of treatment using dopamine recptor ligands
MX2012014470A (es) 2010-06-18 2013-06-13 Altos Therapeutics Llc Antagonistas d2, metodos de sintesis y metodos de uso.

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Med. Chem., Vol.35, pp.423-430 (1992)*

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Publication number Publication date
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