JP2013528660A - Ｄ２アンタゴニスト、その合成方法および使用方法 - Google Patents

Ｄ２アンタゴニスト、その合成方法および使用方法 Download PDF

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Abstract

式Ｉ：
Figure 2013528660

（I)
およびその製薬的に許容し得る塩またはその異性体［式中、R1, R2及びR3は明細書に定義したとおりである］で示されるD2またはD3アンタゴニスト化合物及び医薬組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の化合物の製造方法および本発明の化合物から、ドーパミンD2またはD3受容体が介在する状態を処置する方法を包含する。

Description

関連出願のクロスリファレンス
本発明は、仮出願（出願番号61/356,096；出願日2010年6月18日）の優先権を主張するものであり、該仮出願の内容は本明細書の一部を構成する。
本発明は、制吐薬として有用な新規ドーパミンD2およびD3アンタゴニストに関する。本化合物は、N1, N3、またはN8位が、本明細書に詳細に記載する種々の置換基で置換されている1, 3, 8−トリアジンスピロ[4,5]デカン−4−オンである。
発明の要旨
本発明の一態様は、式Ｉ：
Figure 2013528660
 (I)
［式中、
R1は以下からなる群：
場合により３位がシクロプロピルで置換されている、または６位が塩素で置換されている(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）（C2−C4アルキル）、
(2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H）−イル）（C2−C4アルキル）、
(2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）（C2−C4アルキル）、
場合により３位がメチルまたはフルオロから選択される１または２つで置換されている(2−オキソインドリン−1−イル）（C2−C4アルキル）、
(3−スピロシクロプロパン−（2−オキソインドリン−1−イル））（C2−C4アルキル）、
(2−オキソインドリン−3−イル））（C2−C4アルキル）、
フェニル（C1−C6アルキル）、
1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル（C2−C6 アルキル）、
1−アセトキシオキシ−1−フェニルメチル（C2−C6 アルキル）、
ビス（4−フルオロフェニル)メチル−（C1−C6アルキル）、
(1H−ベンゾ［d][1,2,3]トリアゾール−1−イル）（C2−C4アルキル）、
場合によりフェニルの４位がハロで置換されている1−フェニル−1−オキソ−（C2−C6アルキル）、
2,3−ジヒドロベンゾ［b][1,4]ジオキサン−2−（C2−C4アルキル）、
1−（チオフェン−2−イル）−1−オキソ−（C1−C6アルキル）、
3−オキソ−2H−ベンゾ［b][1,4］オキサジン−4−イル−（C2−C4アルキル）、
(2−（シクロアルキル）−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）（C2−C4アルキル）、
（（3−（（C1−C6アルキル）カルボニルオキシ(メチル)）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル））（C2−C4アルキル）、
（（3−（メトキシカルボニルエチル）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル））（C2−C4アルキル）、
（（2−（t-ブトキシカルボニル）−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル））（C2−C4アルキル）、
1H−インダゾール−3−イル（C2−C4アルキル）、
(1−（インドリン−1−イル）−1−オキソ）（C2−C4アルキル）、
（（3−（C1−C6アルキル）オキシカルボニル（C1−C6アルキル））−1H−インドール−1−イル）（C2−C4アルキル）、または
(2−（C1−C6アルキル）オキシカルボニル−1H−インドール−1−イル）（C2−C4アルキル）から選択され；
R2は、クロロ、フルオロまたはメトキシで場合によりパラ置換されているフェニル、直鎖または分岐鎖のC2−C6アルキル、場合により１〜６のハロゲンで置換されている３〜７炭素原子シクロアルキルであり；および
R3は、
Figure 2013528660
 (A）、
Figure 2013528660
 (B）、
Figure 2013528660
 (C）、
Figure 2013528660
 (D）、
Figure 2013528660
 (E）、
Figure 2013528660
 (F）、
Figure 2013528660
 (G）（ここでｎは3〜5である）、
Figure 2013528660
 (H）、
Figure 2013528660
 (I）、
Figure 2013528660
 (J）、
Figure 2013528660
 (L）であり、
R10はHまたは１〜６炭素のアルキルである］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、またはその異性体である。
一態様では、R1はC1−C6アルキルではない。
本発明の別の態様は、D2またはD3受容体アンタゴニスト治療に応答する疾患の治療方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物を投与することによる方法を提供する。
本発明の別の態様は、製薬的に許容し得る添加剤と組み合わせて本発明の化合物を含有スル医薬組成物を包含する。
別の実施態様では、本発明は目的する化合物、ならびにその目的とする化合物の製造に有用な中間体を提供する。
発明の詳細な記載
一態様では、本発明は式Ｉ：
Figure 2013528660
 （Ｉ）
［式中、
R1は以下からなる群：
場合により３位がシクロプロピルで置換されている、または６位が塩素で置換されている(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）（C2−C4アルキル）、
(2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H）−イル）（C2−C4アルキル）、
（2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）（C2−C4アルキル）、
場合により３位がメチルまたはフルオロから選択される１または２つで置換されている（2−オキソインドリン−1−イル）（C2−C4アルキル）、
（3−スピロシクロプロパン−（2−オキソインドリン−1−イル））（C2−C4アルキル）、
(2−オキソインドリン−3−イル））（C2−C4アルキル）、
フェニル（C1−C6アルキル）、
1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル（C2−C6 アルキル）、
1−アセトキシオキシ−1−フェニルメチル（C2−C6 アルキル）、
ビス（4−フルオロフェニル)メチル−（C1−C6アルキル）、
(1H−ベンゾ［d][1,2,3]トリアゾール−1−イル）（C2−C4アルキル）、
場合によりフェニルの４位がハロで置換されている1−フェニル−1−オキソ−（C2−C6アルキル）、
2,3−ジヒドロベンゾ［b][1,4]ジオキサン−2−（C2−C4アルキル）、
1−（チオフェン−2−イル）−1−オキソ−（C1−C6アルキル）、
3−オキソ−2H−ベンゾ［b][1,4］オキサジン−4−イル））（C2−C4アルキル）、
(2−（シクロアルキル）−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）（C2−C4アルキル）、
（（3−（（C1−C6アルキル）カルボニルオキシ(メチル)）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル））（C2−C4アルキル）、
（（3−（メトキシカルボニルエチル）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル））（C2−C4アルキル）、
（（2−（t-ブトキシカルボニル）−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル））（C2−C4アルキル）、
1H−インダゾール−3−イル（C2−C4アルキル）、
(1−（インドリン−1−イル）−1−オキソ）（C2−C4アルキル）、
（（3−（C1−C6アルキル）オキシカルボニル（C1−C6アルキル））−1H−インドール−1−イル）（C2−C4アルキル）、または
(2−（C1−C6アルキル）オキシカルボニル−1H−インドール−1−イル）（C2−C4アルキル）
から選択され；
R2は、クロロ、フルオロまたはメトキシで場合によりパラ置換されているフェニル、直鎖または分岐鎖のC2−C6アルキル、場合により１〜６のハロゲンで置換されている３〜７炭素原子シクロアルキルであり；および
R3は、
Figure 2013528660
 (A）、
Figure 2013528660
 (B）、
Figure 2013528660
 (C）、
Figure 2013528660
 (D）、
Figure 2013528660
 (E）、
Figure 2013528660
 (F）、
Figure 2013528660
 (G）（ここでｎは3〜5である）、
Figure 2013528660
 (H）、
Figure 2013528660
 (I）、
Figure 2013528660
 (J）、
Figure 2013528660
 (L）であり、
R10はHまたは１〜６炭素のアルキルである］
で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、またはその異性体を提供する。
本発明の一態様は、式中R1が、場合により３位がメチルまたはフルオロから選択される１または２つで置換されている(2−オキソインドリン−1−イル）（C2−C4アルキル）、(3−スピロシクロプロパン−（2−オキソインドリン−1−イル））（C2−C4アルキル）、(2−オキソインドリン−3−イル））（C2−C4アルキル）、または場合によりフェニルの４位がハロで置換されている1−フェニル−1−オキソ−（C2−C6アルキル）である、これら化合物のサブグループである。
本発明の別の態様は、式中R3が式A, C, D、またはFで示され、R10がHである化合物を包含する。
本発明の別の態様は、式中R3が式 AまたはDで示される化合物を包含する。
本発明の別の態様は、式中R2がフェニルまたはシクロヘキシルである化合物を包含する。
本発明の別の態様は、式中R2がシクロヘキシルである化合物を包含する。
本発明の別の態様は、式中R2がフェニルである化合物を包含する。
本発明の別の態様は、式中R1がC1−C6アルキルでない。
本発明の別の態様は、式中R1が、場合により３位がメチルまたはフルオロから選択される１または２つで置換されている(2−オキソインドリン−1−イル）プロピル、(3−スピロシクロプロパン−（2−オキソインドリン−1−イル））プロピル、(2−オキソインドリン−3−イル））プロピル、または場合によりフェニルの４位がハロで置換されている1−フェニル−1−オキソ−プロピルである化合物を包含する。
本発明の別の態様は、式中、
R1が、場合により３位がメチルまたはフルオロから選択される１または２つで置換されている(2−オキソインドリン−1−イル）プロピル、(3−スピロシクロプロパン−（2−オキソインドリン−1−イル））プロピル、（2−オキソインドリン−3−イル））プロピル、または場合により４位がハロで置換されている1−フェニル−1−オキソ−プロピルであり；
R2が、フェニルまたはシクロヘキシルであり；および
R3が式 A, C, D、またはFで示され、R10がHである化合物を包含する。
本発明の別の態様は、式中R1が(2−オキソインドリン−1−イル）プロピルであり、R2がシクロヘキシルである化合物を包含する。
本発明の別の態様は、式中R3が式Aで示される化合物を包含する。
本発明の範囲に包含される具体的な化合物としては、下記のものが挙げられるがこれらに限定されない：
化合物6（実施例2） メチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物7（実施例3） メチル 5−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ペンタノエート
化合物8（実施例4） エチル 4−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ブタノエート
化合物11（実施例5） 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物13（実施例6） メチル 5−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−5−フェニルペンタノエート
化合物14（実施例7） メチル 2−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物15（実施例8） メチル 4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物16（実施例9） 2−（ジメチルアミノ）エチル3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物17（実施例10） 4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物18（実施例11）（S）−sec−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物19（実施例12） 2−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物20（実施例13） 1−メチルピペリジン−4−イル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物21（実施例14） ベンジル 6−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ヘキサノエート
化合物22（実施例15） 6−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ヘキサン酸
化合物24（実施例16） 2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物25（実施例17） 2−モルホリノエチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物26（実施例18）（R）−キヌクリジン−3−イル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物30（実施例19） 2−（ジエチルアミノ）−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物31（実施例20） 2−アミノ−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物32（実施例21） 2−オキソ−2−（ピペリジン−1−イル）エチル3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物33（実施例22）（S）−メチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート
化合物34（実施例23）（R）−メチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート
化合物35（実施例24） 2−（4−メチルピペリジン−1−イル）−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物39（実施例25）（R）−2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
化合物40（実施例26）（S）−2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
化合物42（実施例27） メチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物43（実施例28） 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物45（実施例29）（S）−キヌクリジン−3−イル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物46（実施例30） メチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H）−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物47（実施例31） メチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物48（実施例32） メチル 3−（（8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物49（実施例33） 3−（（8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物50（実施例34） メチル 3−（（8−（3−（3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物52（実施例35） 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物55（実施例36） メチル 3−（（1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物56（実施例37） 3−（（1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物57（実施例38） メチル 3−（（8−（3−（1H−インドール−3−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物58（実施例39） 3−（（8−（3−（3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物59（実施例40） 3−（（8−（3−（1H−インドール−3−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物60（実施例41） tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物61（実施例42） tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−（ヘプタノイルオキシメチル）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物62（実施例43） tert−ブチル 3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物64（実施例44） ベンジル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物69（実施例45） 5−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−5−フェニルペンタン酸
化合物70（実施例46） 3−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−3−フェニルプロパン酸
化合物71（実施例47） 3−（（4−オキソ−8−（3−（3−オキソ−2H−ベンゾ［b][1,4］オキサジン−4(3H）−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物72（実施例48） 3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, ホルメート
化合物74（実施例49） 3−（（8−（ヘプタノイルオキシメチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, ホルメート
化合物76（実施例50） 3−（（8−（（2,3−ジヒドロベンゾ［b][1,4]ジオキシン−2−イル）メチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物77（実施例51） 3−（（8−（4,4−（4−フルオロフェニル）ブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物82（実施例52） 3−（（1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物82（実施例53） 3−（（8−（3−（1H−インダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物83（実施例54） メチル 3−（（1−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−フェニル-2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル）メチル）ベンゾエート
化合物85（実施例55） 3−（（8−（3−（1H−ベンゾ［d][1,2,3]トリアゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物89（実施例56） 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
化合物91（実施例57） 3−（（8−（4−（4−メトキシフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物92（実施例58） tert−ブチル 3−（（8−（3−（3,3−ジフルオロ−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物93（実施例59） tert−ブチル 3−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物94（実施例60） 3−（（8−（3−（3,3−ジフルオロ−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物100（実施例61） 3−（（8−（3−（6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物102（実施例62） 2−メチル−2−（4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）フェノキシ)プロパン酸
化合物108（実施例63） tert−ブチル 3−（（8−（3−（1H−インダゾール−3−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物110（実施例64） 3−（（8−（3−（2−（tert−ブトキシカルボニル）−1H−インドール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物120（実施例65） 3−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物123（実施例66） 3−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物126（実施例67） 3−（（8−（3−（3−（3−メトキシ−3−オキソプロピル）−1H−インドール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物130（実施例68） 3−（（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
化合物131（実施例69） 3−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物137（実施例70） 2−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物138（実施例71） 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物142（実施例72） 3−（（4−オキソ−1−フェニル−8−（4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, ホルメート
化合物143（実施例73） 3−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−（チオフェン−2−イル）ブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
化合物145（実施例74） 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物146（実施例75） 3−（（8−（3−（3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物148（実施例76） 2−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物149（実施例77） 2−（（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物150（実施例78） 3−（（1−シクロヘキシル−8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
化合物153（実施例79） 2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物153（実施例80） 2−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物154（実施例81） 2−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物155（実施例82） 2−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物156（実施例83） 3−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物157（実施例84） 3−（（8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−（メトキシイミノ）ブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
化合物158（実施例85） 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物159（実施例86） 2−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物160（実施例87） 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−3−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
化合物161（実施例88） 2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物162（実施例89） 2−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物163（実施例90） 2−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物164（実施例91） 3−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物166（実施例92）（R）−2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
化合物167（実施例93）（R）−2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
化合物168（実施例94）（S）−2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
化合物170（実施例95）（S）−2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
化合物171（実施例96） 4−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
化合物172（実施例97） 4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
化合物173（実施例98） 3−（（8−（4−ヒドロキシ−4−フェニルブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
化合物176（実施例99） 3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
化合物177（実施例100） 3−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート
化合物179（実施例101） メチル 3−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート
化合物180（実施例102） 2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート
化合物182（実施例103） 4−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート, 塩酸塩
化合物186（実施例104） N−（4−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル)フェニル）メタンスルホンアミド
化合物211（実施例105） N−（3−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル)フェニル）メタンスルホンアミド
化合物212（実施例106） N−（3−（（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル)フェニル）メタンスルホンアミド
化合物213（実施例107） N−（3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル)フェニル）メタンスルホンアミド
化合物214（実施例108） N−（4−（8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
化合物215（実施例109） N−（4−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
化合物216（実施例110） N−（4−（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
化合物217（実施例111） N−（4−（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）フェニル）メタンスルホンアミド.
化合物218（実施例112） 2−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
上記の化合物名は、下記実施例の化合物名と同様、ChemDraw Ultra バージョン8.03もしくはChemBioDraw Ultra バージョン10（いずれもCambridgesoft Corporationより入手可能）、ならびにACD Namepro ソフトウェア, バージョン6.0、またはAutoNom plugin for MDL Draw 2.1を用いて作成した。
有用性および投与
消化管の運動機能は、迷走神経と筋層間神経叢によってコントロールされる抑制および刺激プロセスの相互作用を必要とする。胃内容排出遅延の一翼を担うと考えられる抑制メカニズムはドーパミン受容体の刺激である。ドーパミンD2および/またはD3受容体への刺激は、胃底の弛緩を増大し、蠕動が減少し、胃の緊張を減少させ、胃と十二指腸との間の収縮作用の調整が損なわれる。また、ドーパミン自体も吐き気や嘔吐を引き起こし得る脳の領域内の受容体を刺激する。
胃不全まひは、機械的な出口部閉塞の非存在下での胃排出の遅延を特徴とする、胃運動低下の状態である。米国では4〜7百万人が、ある程度の胃不全まひに苦しむ。重度の胃不全まひで最も苦しい症状は食後の吐き気や嘔吐である。その他の症状としては、治療にもかかわらず胸焼けや逆流、腹部膨満感、早期満腹感、腹痛がある。運動促進剤の使用は、胃の運動を回復し、食物の吸収を正常化し、正常血糖値を促進する上で重要な役割を果たし得る。体液、電解質バランスや栄養不足を補正することにより、吐き気や嘔吐の苦痛な症状を緩和することで、患者の生活を改善することができる。
術後の悪心・嘔吐（PONV）は、外科処置に伴う最も一般的で苦しい副作用の一つであり、悪心が37％、嘔吐が20％との報告がある（Quinn AC, Brown JH, Wallace PG, Asbury AJ; Anaesthesia 49, 62−65 (1994)）。これは、医学的合併症や経済的負担の可能性がある多くの患者が恐れる合併症である。胃腸のアトニーは、術後の患者の嘔吐に関与する共通の現象である。PONVの医学的合併症としては、嘔吐物や流体の肺の誤嚥のリスク増加が挙げられるが、創傷合併症、胃ヘルニア、食道裂傷と筋肉の疲労の可能性も挙げられる。PONVが深刻だと、幼児には問題となり得る、脱水や電解質不均衡が起こることがある。さらに、さらなる懸念としては、経口療法と栄養摂取の遅延があり得る。
PONVは、鎮痛薬の使用、ならびに回復後何時間経っても完全に排出されない麻酔ガスの後遺症によって、引き起こされ得る。
いくつかのクラスの薬物は、1990年代の多くの研究と臨床試験の焦点となったドロペリドールや5−HT 3受容体拮抗薬であるメトクロプラミドのような古い薬物に由来からの、制吐療法の中心を構成している。しかし、広範囲な研究と様々なクラスの制吐薬（即ち、ブチロフェノン、ドンペリドン、メトクロプラミドなどのベンズアミド、オンダンセトロン等のヒスタミン受容体拮抗薬、ムスカリン受容体拮抗薬、グルココルチコイド、NK1受容体拮抗薬）の使用にもかかわらず、PONVの発生率を減少させることについての進歩はごく限られている。
鎮吐薬があるにもかかわらず、PONVの発生率は依然として高い。同様に、胃運動薬があるのにもかかわらず、一般的には胃不全まひと胃疾患は依然として重要な医学的な問題である。従って、我々はPONV、胃不全麻痺やD2受容体を介する他の病気のための有効かつ安全な薬物のための重要な医療ニーズがまだあることを見いだした。
本発明の化合物は、ドーパミンD2受容体拮抗薬および／またはD 3受容体拮抗薬としての活性を示し、ドーパミンD2および／またはD3受容体により調節されるヒトの状態を治療するのに有用である。D2および／またはD3アンタゴニストは、適切な受容体に結合するがそれ自身は生物学的応答を誘発しない、本明細書に記載される化合物である。その代わりに、本発明の化合物は、アゴニスト介在の応答をブロックまたは弱める。従って、本発明の化合物は、必要とする患者に本発明の化合物を投与することにより、ドーパミンD2および／またはD3受容体拮抗薬に応答する疾患の治療に有用である。一般的にこのような受容体アンタゴニスト活性により、胃腸の活動が増進し、消化管機能が正常化される。本化合物は、具体的に制吐薬、即ち、乗り物酔い、胃腸炎、オピオイド鎮痛薬の使用、および癌の治療における化学療法によって誘導され得る吐き気や嘔吐の軽減に有効な薬物として適用が可能である。
本発明の化合物で処置し得る状態としては、胃不全まひ、胃のうっ滞、過敏性腸症候群、機能性消化不良、糖尿病の代謝コントロールの改善、胃食道逆流性疾患、胸焼け、便秘、術後イレウス、オピオイド誘発性イレウス、内臓過敏、食後窮迫症候群および他の胃腸障害が挙げられるが、これに限定されない。本発明のアンタゴニストが有用となり得る他の状態としては、術後の悪心・嘔吐、化学療法誘発性の悪心・嘔吐、周期性嘔吐症候群、胃炎、胃腸炎誘発性の悪心・嘔吐、妊娠悪阻、片頭痛に関連する症状、パーキンソン病（またはパーキンソン病治療薬）に関連する症状、特発性の悪心および嘔吐、機能的な胆嚢障害、機能性Oddi胆管括約筋障害、および機能性Oddi膵臓括約筋障害、下痢、薬物依存症の治療などが挙げられる。本発明のD2ドーパミン受容体拮抗薬はまた、授乳中の女性における母乳産生を高めるために用いることができる。
本発明の化合物はまた、胃運動活性の増大、胃内容排出の改善、胃律動不整の軽減（胃腸の電気的活動の正常化）、消化不良症状の減少、上腹部膨満（上腹部膨満感）の軽減、早期満腹感の減少、食後の膨満を含む腹部膨満、げっぷ、腹痛、上腹部痛（症候群）、逆流ならびに消化管運動に対する血糖上昇抑制活性の逆転においても有用である。
本発明の化合物は、胃腸運動促進剤（例えば、プルカドプリド、ナロナプリド、シサプリド、モサプリド、ベルセトラグ、そしてテガセロドが挙げられるがこれらに限定されない）と組み合わせて投与することができる。制吐作用によって、一般的に、フェンタニル、トラマドール、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、カーフェンタニル、ロフェンタニルや麻薬などの吐き気や嘔吐の合併症が起こりやすい鎮痛剤との同時投与が有効になる。
本発明の化合物は、胃底を弛緩することにより、診断目的、例えば内視鏡検査、における使用に関して有用であり得る。
本発明の化合物は、統合失調症や双極性障害などのその他の適応症にも有用であり得る。
D2アンタゴニスト活性を決定するために、当業者は、in vivoまたはin vitroでの試験を用いてそのような決定を行うことができる。標準的なin vitro試験を本願の実施例1に記載する。本発明の代表的な化合物についてのそのような試験の結果を本明細書に記載する。in vivo試験は、Darmani, et. al. in J. Neural Transm(1999)106: 1045−1061に記載の手順に従って行うことができる。イヌにおけるin vivo試験は、Depoortaere R, Barret-Graevoz C, Bardin L, Newman-Tancredi A. Apomorphine-induced emesis in dogs: differential sensitivity to established and novel dopamine D2/5−HT(1A)antipsychotic compounds. Eur J Pharmacol. 2008 Nov 12;597(1−3):34−8に記載の手順にしたがって行うことができる。
D3アンタゴニスト活性を決定するために、当業者は、in vivoまたはin vitro試験を用いてそのような決定を行うことができる。標準的なin vitro試験は、MacKenzie et al.（Eur J Pharmacl. 1994 Jan 1; 266(1):79−85参照）に記載されるように、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞膜にて発現させたクローン化ヒトドーパミンD3受容体を用いて実施される放射性リガンド結合試験である。このアッセイでは、被検物質を、[3H]メチル−スピペロンの存在下室温ででD3受容体膜と60分間インキュベートした後、濾過し、液体シンチレーション分光法によるフィルタのカウントを行う。Cheng and Prusoff 1973 (Biochem Pharmacol 22 (23):3099−3108, 1973参照）の方法に従い、[3H]メチル−スピペロンの置換と対応する定数（Ki）からIC50値を計算する。in vivo試験は、Darmani, et al. in J. Neural Transm(1999)106: 1045−1061に記載した手順に従い行うことができる。臨床的意義に関する議論については、Levant, B. The D3 Dopamine 受容体: Neurobiology and Potential Clinical Relevance. Pharmacological Reviews September 1, 1997 vol. 49 no. 3 231−252を参照。
本発明の化合物は、治療を受ける患者にとって問題となり得る副作用が一般により少ないという点において、特に有用である。例えば、投与される化合物が、減少したμオピオイド受容体結合活性を示す場合は有用である。μオピオイド受容体は、モルヒネ、フェンタニルなどの、最も一般的に使用されるオピオイドの主作用部位である。減少したμオピオイド受容体結合を示す本発明の化合物は、疼痛を減少するオピオイドの作用を妨げることはない。このような結合活性は、in vivoまたはin vitro試験により当業者が決定することができる。in vitro試験の例としては、Zhang S, Tong Y, Tian M, Dehaven RN, Cortesburgos L, Mansson E, Simonin F, Kieffer B, Yu L. Dynorphin A as a potential endogenous ligand for four members of the opioid 受容体 gene family. J Pharmacol Exp Ther. 1998 Jul;286(1):136−41に記載したものが挙げられる。in vivo試験の例としては、D'Amour FE, Smith DL（1941). A method for determining loss of pain sensation. J. Pharmacol. Exp. Ther., 72: 74に記載したものが挙げられる。そのような減少したオピオイド活性を有する本発明の化合物群の例としては、R2基がシクロヘキシル基であるものが挙げられる。
本発明の化合物を用いて回避される他の副作用は、QTc延長と呼ばれるものである。QTc延長は、心電図上のQT間隔（心電図）の延長、および心停止や死につながり得る心室頻脈性不整脈の傾向によって特徴付けられる。ドンペリドン等、市販されている制吐化合物および胃不全麻痺を処置する化合物がそのような活性を示し、心臓突然死を引き起こす可能性があることが見いだされており、これは、心房細動につながる心臓の心室の再分極に起因すると考えられている。本発明の化合物は、in vivoまたはin vitro試験を用いてQTc延長について試験することができる。このような試験についての文献に記載の例としては、Yan GX, Shimizu W, Antzelevitch, C: Characteristics and distribution of M cells in arterially perfused canine left ventricular wedge preparations: Circulation 1998;98:1921−1927 and also Kirsch GE, Trepakova ES, Brimecombe JC, Sidach SS, Erickson HD, Kochan MC, Shyjka LM, Lacerda AE, Brown AM: Variability in the measurement of hERG potassium channel inhibition: Effects of temperature and stimulus pattern. J Pharmacol Toxicol Methods 2004;50: 93−101に記載のものが挙げられる。
D2および／またはD3活性を示す既知の化合物に時として見られる他の副作用は、中枢神経移行であり、これはジスキネジアやジストニア（パーキンソン病様の症状）の原因となる場合があるので望ましくない。ベンズイミダゾール/ベンズアミド誘導体（メトクロプラミドとドンペリドン等：中枢神経移行は後者より前者のほうが容易である）はそのような活性を示す。本発明の化合物は、減少した中枢神経移行を示す。in vivoまたはin vitro試験を用いて中枢神経移行について試験することができる。このような試験の文献記載の例としては、Yu S, Li S, Yang H, Lee F, Wu JT, Qian MG. A novel liquid chromatography/tandem mass spectrometry based depletion method for measuring red blood cell partitioning of pharmaceutical compounds in drug discovery. Rapid Commun Mass Spectrom. 2005;19(2):250-4に記載のものが挙げられる。
本発明はさらに、治療を必要とする個体に、本発明の1以上の化合物の治療的有効量を投与することを含んでなる、上記疾患のの治療を提供する。したがって、本発明は、これらの化合物の医薬組成物を提供する。好ましい実施形態では、患者はヒトであるが、ヒト以外の動物も処置され得る。
本明細書に記載した本発明の化合物は、より一般的には、経口（PO）、静脈内（IV）、皮下（SC／SQ）、筋肉内（IM）、直腸（PR）は、舌下（SL）および非経口の投与経路で、即放性（IR）製剤や放出制御（CR）製剤により投与することができる。本発明の化合物は、担体、アジュバント、ビークル等の慣用の非毒性の製薬的に許容し得る賦形剤を含有する投薬単位製剤で投与することができる。本明細書で用いられる用語「非経口」には、経皮、皮下、血管内（例えば、静脈内）、筋肉内または髄腔内注射または輸注技術などが包含される。さらに、本発明の化合物および製薬的に許容し得る賦形剤を含有する医薬製剤を提供する。本発明の１またはそれ以上の化合物は、１またはそれ以上の非毒性の製薬的に許容し得る担体および／または希釈剤および／またはアジュバント、所望であれば他の活性成分、と組み合わせて存在していてもよい。本発明の化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳液、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシル等の、経口使用に適した形であってよい。
製剤は、よく知られており、当業者には容易に入手できる数多くの情報源に詳細に記載されている。例えば、E.W. Martin 著のRemington's Pharmaceutical Scienceには、本発明に関して用いることができる製剤が記載されている。一般に、本発明の組成物は、組成物の効果的な投与を容易にするために、生物活性化合物の有効量を、少なくとも1つの適切な担体、溶剤、賦形剤、および/またはアジュバントと組み合わせられるように製剤化される。
本発明に従えば、医薬組成物は、活性成分として有効量の１またはそれ以上の本発明の化合物、および１またはそれ以上の非毒性の、製薬的に許容し得る担体および／または希釈剤を含有する。本発明において用いるための担体の例としては、エタノール, ジメチルスルホキシド、グリセロール、シリカ、アルミナ、澱粉および同等の担体および希釈剤が挙げられる。
さらに、許容される担体は、固体または液体のいずれかであってよい。固形製剤としては、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または封入材料として作用することができる1またはそれ以上の物質であり得る。
開示した医薬組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分することができる。単位投薬形態は、パックされた錠剤、カプセル剤、紙やプラスチックの容器に入った粉末またはバイアル又はアンプル等の包装された製剤であってよい。また、単位投与形態は、液体ベースの製剤であるか、または固形食品、チューインガム、またはロゼンジに組み込まれるように配合することができる。
用語「個体」は、本発明の化合物が投与される一の哺乳動物として定義される。哺乳動物は、齧歯類（例えばマウスまたはラット）、非齧歯類（例えばブタ、ウマ、ウサギ、ヤギ、ウシ、ネコ、イヌ）、またはヒトであってよい。好ましい実施形態では、個体はヒトである。
化合物の製造方法
本明細書に記載した新規な化合物が定義されれば、本発明の技術に基づき、本発明の化合物を以下の標準的な化学反応により調製される。
本発明の化合物は、以下に記載する１またはそれ以上のスキームに従い調製することができる。出発物質はすべて、市販で入手可能か、または有機化学の当業者に周知の手順により調製することができる。生成物は回収したままで、または、分取TLCもしくはHPLC、クロマトグラフィー、沈殿法、結晶化等の慣用技術を用いてはじめに精製してもよい。
Figure 2013528660
スキームI
スキームIは、N1（シクロ）アルキルもしくはアリールR2基、R3基を含むN3 アルキルまたはアリール カルボン酸、およびN8（ヘテロ）アリールアルキルR1基を有する、1,3,8−トリアザスピロ[4.5] デカン−4−オン環系の構築を示したものである。N1の置換基は、25℃〜50℃にて、適当なR2−置換アミンアミン、N−ベンジル−4−ピペリドン、シアン化ナトリウムまたはトリメチルシリルシアニド等のシアニド源、およびアルコールまたは混合水性アルコール溶媒中の塩酸またはp-トルエンスルホン酸等の酸のStrecker反応により導入して、α−アミノニトリル（1）を得る。アミノニトリル（1）は、25℃〜50℃にて、濃スルホン酸に添加した後、水相での処理と塩基による中和により、最も便利に加水分解され、アミノカルボキサミド（2）が得られる。アミノカルボキサミド（2）は、３〜１０当量のトリエチルオルトホルメートおよび１〜５当量のギ酸または酢酸等の有機酸とともに100℃〜150℃に加熱することにより環化することができる。あるいは、アミノカルボキサミド（2）は、硫酸等の強酸の存在下で、過剰量のホルムアミドとともに加熱することにより環化して、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−エン−4−オン（3）を得ることができる。1,3,8−トリアザスピロ［4.5]デカン−2−エン−4−オン（3）は、25℃〜50℃にて、エタノール等のアルコール溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元してN−ベンジル保護の1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン（4）を得ることができる。酢酸エチルまたはアルコール溶媒中、パラジウム等の金属触媒の存在下での水素化により、ピペリジン窒素を脱離して（5）を得ることができる。あるいは、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−2−エン−4−オン（3）を、パラジウム等の金属触媒およびエタノール中の塩酸等の酸触媒の存在下、60 psiでの水素化により、脱ベンジル化1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン（5）に直接変換することもできる。1,3,8−トリアザスピロ［4.5]デカン−4−オン（5）は、ジクロロメタン中クロロぎ酸ベンジルとピリジンを用いて、カルバメート（6）に変換することができる。N,N−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン溶媒中、炭酸カリウムまたはリチウム ビス（トリメチルシリルアミド）の存在下、25℃から50℃にて、カルバメート（6）と適当に保護されたハロアルキル（アリール）エステル（例えば, PG =メチルまたは t−ブチル）との反応により、N3置換基を導入して（7）を得ることができる。あるいは、N3置換基がフェニルまたはアリールエステル基である場合には、Buchwald'sのプロトコルを用いる必要があるかもしれない。この場合、アセトニトリル中、ヨウ化銅、ジメチルエチレンジアミン、および炭酸カリウムの存在下、75℃にて、カルバメート（6）をアルキルヨードベンゾエートと反応させて（7）を得ることができる。酢酸エチルまたはアルコール溶媒中、パラジウム等の金属触媒の存在下、大気圧にて水素化することによりカルバメート（7）を脱保護して、脱保護された1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン（8）を得ることができる。アセトンまたは2−ブタノン等の適当な溶媒中、炭酸カリウム等の塩基、0.1〜1当量のヨウ化ナトリウム触媒の存在下、50℃〜80℃にて、（8）と適当な（ヘテロ）アリール アルキルハライドまたはトシラートとを反応させることによりN8置換基を導入して、完全に置換された1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン（9）を得ることができる。（9）のエステル保護基がt−ブチル基である場合、ジオキサン中の塩酸またはジクロロエタン中の20〜50%トリフルオロ酢酸等の強酸で処理して脱保護し、カルボン酸（10）をトリフルオロ酢酸塩として得ることができる。（9）のエステル保護基がメチルまたはエチル基である場合、水性メタノール中、水酸化リチウムで処理した後、酢酸で慎重に中和してカルボン酸（10）を得ることができる。この一般的な記載の具体例は本明細書に記載する。
定義
本明細書に記載するように、1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オンコア構造のR1, R2およびR3置換基はそれらの系統的化学名によって記述する。本発明の説明上、R1は1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オンコア構造の８位で置換され、R2は１位で置換され、R3置換基は３位に存在する。例えば、ここに記載するR1置換の一例は、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピルである。その系統的名称により定義される化学構造は以下のとおりである：
Figure 2013528660
記載した部分がプロピル基を介してコアに結合する、即ち、コアにR1として2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピルが結合する場合、以下のようになる：
Figure 2013528660
 R2およびR3置換基についても同様に記載する。ここで記載するR2置換基は4−フルオロフェニルである。フェニル環の４位に結合するフルオロ原子について，標準化学命名法によれば、そして当業者が容易に知るとおり、R2のフェニルはフルオロがパラの位置で結合する。
Figure 2013528660
ここで記載するR3は次のとおりである：
Figure 2013528660
上記の構造を組み合わせて、以下の化合物が記述される:
Figure 2013528660
用語「C1−C6アルキル」は直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ペンタン−2−イル、ペンタン−3−イル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘキサン−2−イル、ヘキサン−3−イル、4−メチルペンチル、3,3−ジメチルブチル、4,4−ジメチルペンタル−2−イル、2−メチルペンタン−3−イル、4−メチルペンタン−2−イル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル等が挙げられる。
本明細書中の用語「C1−C6アルキル」は、「C1−C6」および「アルキル」との間にスペースを入れた用語（「C1−C6アルキル」）と同意義であるとする。本発明の一態様では、Ｒ1の位置のアルキル連結基はC2−C4アルキル、即ち、エチル、プロピルまたはブチルである。
用語「シクロアルキル」は、非芳香族の炭素環または炭素環系を意味し、飽和（即ち、「シクロアルキル」）でも不飽和(即ち、「シクロアルケニル」）であってよいが、通常は前者を意味する。シクロアルキル基は、単純な単環系を有していても、より複雑な複数の環が縮合もしくは架橋した系であってもよい。好ましいクロアルキル基は３〜７員環である。より好ましいシクロアルキル基は、5または6員環である。シクロアルキル基の例としては、例えば、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル及び シクロヘプチルが挙げられる。より複雑なシクロアルキル基の例としては、以下のものが挙げられる： ビシクロ［4.1.0]ヘプタン−2−イル−、ビシクロ［4.1.0]ヘプタン−3−イル−、ビシクロ［4.1.0]ヘプタン−1−イル−、ビシクロ［3.1.0]ヘキサン−6−イル−、アダマンチル−1−イル−、アダマンチル−2−イル−、オクタヒドロ−ペンタレン−2−イル−、エンド−ビシクロ［2.2.1]ヘプタン−2−イル−、エキソ−ビシクロ［2.2.1]ヘプタン−2−イル−、エンド−ビシクロ［2.2.2]オクタン−2−イル−、及びエキソ−ビシクロ［2.2.2]オクタン−2−イル−。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」は、１またはそれ以上の-F、-Cl、-Br および-Iを意味する。
用語「場合により置換され」は、本明細書に記載する、１またはそれ以上の置換基の存在または非存在を意味する。
本明細書において用いられる用語「製薬的に許容し得る塩」または「その製薬的に許容し得る塩」とは、以下のものが挙げられるがそれらに限定されない、有機のまたは無機の塩を意味する：酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、重酒石酸塩（ｂｉｔａｒｔａｒｉｃ）、カンファースルホン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エタンジスルホン酸塩、エテンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollyarsanilic）、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinic）、ヒドラバミン塩（dydrabamic）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸（napsylic）、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、フタル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、セバシン酸塩（subacetic）、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、p-トルエンスルホン酸塩等。この用語はまた、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウム、亜鉛などの他の金属；アンモニア、および有機アミン（モノ−、ジ−またはトリ−アルキルアミン等）；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；N−メチル, N−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−またはトリス−（2−ヒドロキシ−低級アルキルアミン（例えば、モノ−、ビス−またはトリス−（2−ヒドロキシエチル)アミン、2−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル)メチルアミン等）、N, N, −ジ−低級アルキル−N−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン（例えば、N, N−ジメチル−N−（2−ヒドロキシエチル)アミン、またはトリ−（2−ヒドロキシエチル）アミン等）；N−メチル−D−グルカミン；アミノ 酸（アルギニン、リジン等）、および対イオン（グリシン等）が挙げられるが、これらに限定されないものを含む基を意味する。
本明細書において用いられる用語「塩」はまた、本発明のイオン化合物と１またはそれ以上の対イオンとの間の配位錯体も包含する。
置換基Ｒ＃1として選択し得る数多くの置換基が存在する。ここに挙げる一般名と具体的な式はその名称を例示するために用いられる。
場合により３位がシクロプロピルで置換されるか、または６位が塩素で置換されている、(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）（C1−C4アルキル） (後者の場合を下に示す)
Figure 2013528660
 （2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H）−イル）（C1−C4アルキル） （プロピルの場合を示す）
Figure 2013528660
 （2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）（C1−C6アルキル） （プロピルの場合を示す）
Figure 2013528660
 場合により３位が１または２のメチルまたはフルオロで置換された、（2−オキソインドリン−1−イル）（C1−C6アルキル） （プロピル、３位がメチル、フルオロで置換された場合を示す）
Figure 2013528660
 （3−スピロシクロプロパン−（2−オキソインドリン−1−イル））（C1−C6アルキル）、
Figure 2013528660
 (2−オキソインドリン−3−イル））（C1−C6アルキル）、
Figure 2013528660
 フェニル（C1−C6アルキル）、
Figure 2013528660
 1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル（C2−C6 アルキル）、
Figure 2013528660
 1−アセトキシ−1−フェニルメチル（C2−C6 アルキル）、
Figure 2013528660
 ビス（4−フルオロフェニル)メチル−（C1−C6アルキル）、
Figure 2013528660
 (1H−ベンゾ［d][1,2,3]トリアゾール−1−イル）（C2−C6アルキル）、
Figure 2013528660
 場合によりフェニルの４位がハロで置換された、1−フェニル−1−オキソ−（C2−C6アルキル）、
Figure 2013528660
 2,3−ジヒドロベンゾ［b][1,4]ジオキサン−2−（C1−C6アルキル）、
Figure 2013528660
 1−（チオフェン−2−イル）−1−オキソ−（C1−C6アルキル）、
Figure 2013528660
 3−オキソ−2H−ベンゾ［b][1,4］オキサジン−4−イル））（C1−C6アルキル）、
Figure 2013528660
 （（3−（C1−C6アルキル）オキシカルボニル（C1−C6アルキル））−1H−インドール−1−イル）（C1−C6アルキル）
Figure 2013528660
 （2−（C1−C6アルキル）オキシカルボニル−1H−インドール−1−イル）（C1−C6アルキル）
Figure 2013528660
実施例1 化合物親和性
ドーパミンD2受容体の親和性をin vitroで試験した。以下にヒトＤ２受容体を発現する細胞系の構築、ならびに結合試験について記載する。
クローン化ヒトＤ2S受容体またはクローン化ヒトD2L受容体を発現する安定な細胞系の樹立
ヒトD2 受容体 は、短いタイプ（D2S）と長いタイプ（D2L）の２つのアイソフォームが存在する。この２つのアイソフォームはD2遺伝子から別々のスプライシングによって作製され、D2Lアイソフォームは、タンパク質構造の第3の分子内ループのさらなる29アミノ酸を有する点でD2Sアイソフォームと異なる。
ヒト D2Sまたはヒト D2Lのいずれかを安定に発現するHEK-293細胞系を樹立するため、以下のプライマー：5−CACCATGGATCCACTGAATCTGTCCTG−3 センスおよび5−GCAGCAGAGTCAGCAGTGGA−3アンチセンスを用い、ヒトドーパミンD2S 受容体（Genebank Accession Number NM_016574)およびヒト ドーパミン D2L 受容体（Genebank Accession Number BC021195）を、それぞれ、Origene cDNAクローンTC308892およびSC123573からPCRにより増幅した。得られたPCR産物をそれぞれpENTR-D-TOPO（Invitrogen）へクローニングし、配列決定した後、LR-クロナーゼゲートウェイ反応（Invitrogen)用いてpCDNA3.2−DEST（Invitrogen）にトランスフェクトし、再度配列決定して遺伝子配列を確認した。
HEK293細胞を、5% CO2雰囲気下、37℃にて、0.292 g/L L-グルタミン および10%（v/v)ウシ胎児血清を添加したイーグル最小必須培地に維持した。トランスフェクションの前に、細胞を、10 cm ペトリ皿に60〜80%コンフルエントに増殖させた。D2SおよびD2Lを含むpCDNA3.2−DESTのHEK-293細胞へのトランスフェクションは、リポフェクタミン2000（Invitrogen）を用いて行った。トランスフェクションの2日後に、トランスフェクトした細胞を播種し、希釈し、500 μg/mL G418を添加した培地に維持した。huD2Sを発現するHEK-293細胞系（R2D2S)およびhuD2Lを発現するHEK-293細胞系（R2D2L）を500 μg/mL G418を添加した培地に維持した。
D2 受容体結合試験
セルカルチャー
HEK293細胞を、5% CO2雰囲気下、37℃にて、10% FBS、0.292 g/liter L-グルタミン、105 units/liter ペニシリン、100 mg/liter ストレプトマイシンおよび500mg/ml ジェネティシンを添加したイーグル最小必須培地に維持した。細胞を80〜90%コンフルエントまで増殖させ、cell stripper（Cellgro #25−056−CI）で細胞を回収した。次いで、細胞をPBS（2X）で洗浄した。細胞をペレット化するか−80℃で凍結するか、あるいは即座に膜を調製した。
膜調製
ペレット化した細胞をホモジネート化バッファー（15mM Tris*HCl, 2mM MgCl2*6H2O, 0.3mM EDTA, 1mM EGTA pH 7.4 @ 4℃）に再懸濁した。次いで、細胞をPolytron（PT 1200)ホモジナイザー（10秒を6セット）を用いてホモジナイズした。粗製の膜を39, 412gで15分間4℃（2X）にてSorval RC6 plus遠心分離機でペレット化した。最終的に、膜を再懸濁バッファー（50mM Tris*HCl, 120mM NaCl, 10mM MgCl2*6H2O,1mM EDTA pH 7.4 @ 4℃）に再懸濁し、超音波処理（Fisher Sonic Dismembrator）を10秒間5セットおこなった。
アッセイ
最終容量を１．０mLとし、マイクロタイタープレート（Costar #3961）にて放射性リガンド結合試験を行った。
室温で膜を解凍し、超音波処理器を用いて手短にホモジネートし、アッセイバッファーで希釈し、アッセイプレートに添加するまで氷上に維持した。膜を10 μgタンパク質／ウェルの最終目的の組織濃度まで希釈した。結合した放射性リガンドを全体の10%未満にしてリガンド枯渇による誤差を最小にし、80%超の結合を特異的結合とした。
はじめに本発明化合物（50 μL）またはアッセイバッファー（50mM Tris*HCl, 120mM NaCl, 5mM MgCl2*6H2O,1mM EDTA, 5mM KCl pH 7.4 @3℃ ＋ 0.025% BSA）、バッファー（700 μL）、次いで、膜（200 μL）をディープウェルアッセイプレートに添加した後、これを10分間振盪した。最後に、放射性リガンド（50 μL）を加えた。
アッセイプレートを37℃にて120分間インキュベーションした。
アッセイプレートを、Packard Filtermate 細胞回収器を用いて、0.3% PEI 前処理グラスファイバーフィルターマット（GF/C）で濾過した。次いで、プレートを氷冷洗浄バッファー（1 mL/well; 50mM Tris*HCl, 0.9% NaCl pH 7.4 @ 4℃）で３回リンスした後、風乾した。
F検定では、傾きが変化するシグモイド型用量反応曲線との比較で有意差がでなかったので、試験した本発明の各化合物について、結合を５０％阻害する濃度（IC50）をOneSite Competition式で算出した。
放射性リガンドのKDは既知（0.09nM）なので、各化合物の阻害解離定数（Ki）をCheng & Prusoffの方法（Cheng, Y-C and Prusoff（1973)Biochem Pharmacol., 22: 3099−3108）に従い決定した。
結合した放射性リガンドを液体シンチレーション計数により測定した。放射性リガンド濃度を測定するため、放射性リガンド溶液の３つのアリコートを液体シンチレーションにより計測した（10uL 希釈3H−リガンド+ 40uL Scin 20をGF/C フィルタープレートに添加)。
以下の表に、D2に対する化合物のIC50値を示す。IC50値は１〜５のスケールで表す（各スケールの値は以下の定義のとおり）。
Figure 2013528660
Figure 2013528660
実施例２〜１１２
PTLC = 分取薄層クロマトグラフィー
表示するHPLC 反応時間（rt =分)クロマトグラフィー条件: Phenomenex 150 x 4.6 mm, 5μ; グラジェント 20 mM 酢酸アンモニウムバッファー, pH 5.7: アセトニトリル = 85:15（２分間）、１８分間で10:90に、10:90で３分間維持し、２分間で85:15に戻す、254 nmでモニターして30分間実施、流速1 mL/min, 注入量20μL
実施例2 化合物6
メチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.19 g, 0.4 mmol）に４M HClのジオキサン（2 mL）溶液を加えた。
室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.138 g, 1.0 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.121 g, 0.4 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して生成物を得た(0.09 g, 41%); 1H NMR（DMSO−d6): δ 1.61（br, 2H）、1.83（br, 2H）、2.32−2.34（m，2H）、2.50-2.53（m，2H）、2.64−2.66（m，6H）、3.85（s，3H）、4.58−4.62（m，4H)6.88−6.97（m，4H）、7.21−7.23（m，4H）、7.51−7.57（m，3H）、7.89（d, 2H, J = 7.2 Hz）、10.80（s，1H);
MS for C32H35N5O4
m/z 554.12 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.15 g, 0.45 mmol）および炭酸カリウム（0.124 g, 0.9 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、メチル3−（ブロモメチル）ベンゾエート（0.114 g, 0.5 mmol）を加えた。
６０℃で６０時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して黄褐色の固形物(0.2 g, 93%）を得た; 1H NMR（DMSO−d6): δ1.45（s，9H）、1.64（d, 2H, J = 13.6 Hz）、2.41−2.49（m，2H）、3.48（br, 2H）、3.85（s，3H）、3.86−3.90（m，2H）、4.59−4.64（m，4H）、6.68（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.77（t, 1H, J = 7.4 Hz）、7.17（t, 2H, J = 8 Hz）、7.54−7.60（m，2H）、7.89−7.92（m，2H);
MS for C27H33N3O5
m/z 480.08 (M+H)+.
tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン（0.75 g, 3.24 mmol）のジクロロメタン（25 mL）およびN,N−ジイソプロピルエチレンジアミン（1.13 mL, 6.48 mmol, d = 0.742）の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート（0.71 g, 3.27 mmol）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮してクリーム色の固形物（1.1 g, 99%）を得た; 1H NMR（DMSO−d6): δ1.45（s，9H）、1.58（d, 2H, J = 14 Hz）、2.36−2.39（m，2H）、3.39（br, 2H）、3.84（br, 2H）、4.59（s，2H）、6.68（d, 2H, J = 8 Hz）、6.75（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.18（t, 2H, J = 8.2 Hz）、8.77（s，1H);
MS for C18H25N3O3
m/z 332.04 (M+H)+.
実施例3 化合物7
メチル 5−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ペンタノエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（5−メトキシ−5−オキソペンチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.09 g, 0.2 mmol）に、4M HClのジオキサン（1 mL）溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル5−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ペンタノエートを塩酸塩として得た。この塩酸塩と炭酸カリウム（0.069 g, 0.5 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.06 g, 0.2 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC(10% メタノール／ジクロロメタン）により単離して、生成物を得た(0.05 g, 48%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.50−1.57（m，6H）、1.81（br, 2H）、2.32−2.36（m，4H）、2.60-2.67（m，8H）、3.57（s，3H）、3.84（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.64（s，2H）、6.77（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.88（d, 2H, J = 8 Hz）、6.96（d, 3H, J = 3.2 Hz）、7.17−7.19（m，1H）、7.25（t, 2H, J = 8.4 Hz）、10.8（s，1H);
MS for C29H37N5O4
m/z 520.11 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（5−メトキシ−5−オキソペンチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.15 g, 0.45 mmol）および炭酸カリウム（0.093 g, 0.68 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、メチル−5−ブロモバレレート（0.071 mL, 0.5 mmol, d = 1.374）を加えた。６０℃で６０時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、pTLC（50% 酢酸エチル/ヘキサン）により濾過および単離して標題の化合物を得た(0.1 g, 50%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.43（s，9H）、1.46−1.57（m，8H）、2.35（t, 4H, J = 7.6 Hz）、3.35（t, 2H, J = 6.8 Hz）、3.57（s，3H）、3.85（br, 2H）、4.67（s，2H）、6.71（d, 2H, J = 8 Hz）、6.71（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.20（t, 2H, J = 7.2 Hz);
MS for C24H35N3O5
m/z 446.09 (M+H)+.
実施例4 化合物8
エチル 4−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ブタノエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.15 g, 0.45 mmol）および炭酸カリウム（0.124 g, 0.9 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、エチル−4−ブロモブチレート（0.072 mL, 0.5 mmol, d = 1.35）を加えた。６０℃で６０時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してtert−ブチル 3−（4−エトキシ−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを得た。
tert−ブチル 3−（4−エトキシ−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.09 g, 0.2 mmol）に、4M HClのジオキサン（2 mL）溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してエチル 4−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ブタノエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.124 g, 0.9 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.109 g, 0.36 mmol）を加えた。６０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC(10% メタノール／ジクロロメタン）により単離して生成物を得た(0.085 g, 36%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.16（t, 3H, J = 7.2 Hz）、1.52（d, 2H, J = 12.4 Hz）、1.80−1.84（m，4H）、2.29−2.32（m，4H）、2.61−2.67（m，6H）、3.31−3.35（m，2H）、3.84（m，2H）、4.03（q, 2H, J = 6.8 Hz）、4.65（br, 2H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.88（d, 2H, J = 8 Hz）、6.96−7.07（m，3H）、7.14（m，1H）、7.25（t, 2H, J = 8 Hz）、10.8（s，1H);
MS for C29H37N5O4
m/z 520.15 (M+H)+.
実施例5 化合物11
3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.86 g, 1.44 mmol）に、4M HClのジオキサン（10 mL）溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル／水（1:1）にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.8g); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.89（d, 2H, J = 14.4 Hz）、2.15（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.90-2.96（m，2H）、3.19−3.22（m，2H）、3.50-3.66（m，6H）、3.90（t, 2H, J = 7.2Hz）、4.63−4.66（m，4H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.99−7.04（m，5H）、7.18−7.24（m，3H）、7.50-7.57（m，2H）、10.77（br, 1H）、10.91（s，1H）、13.01（br, 1H);
MS for C31H33N5O4
m/z 540.07 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 ベンジル 3−（3−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1.7 g, 3.06 mmol）のメタノール（20 mL）溶液に10 wt% パラジウム炭素（0.5 g）を加えた。水素下、常温常圧にて２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してtert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（1.2 g, 94%）を得た。
tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（1.2 g, 2.84 mmol）および炭酸カリウム（0.59 g, 4.3 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.86 g, 2.84 mmol）を加えた。５５℃で５時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotage フラッシュクロマトグラフィー（2−10% メタノール/ジクロロメタン）により濃縮単離して標題の化合物を得た(1 g, 59%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.51（s，9H）、1.60（d, 2H, J = 13.2 Hz）、1.82（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.35（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.53−2.60（m，4H）、2.65−2.71（m，4H）、3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.56−4.60（m，2H）、6.76（t, 1H, J = 14.4 Hz）、6.85（d, 2H, J = 8 Hz）、6.95−6.97（m，3H）、7.17−7.24（m，3H）、7.48−7.54（m，2H）、7.78（s，1H）、7.82（dt, 1H, J = 7.2 and 1.6 Hz)10.81（s，1H);
MS for C35H41N5O4
m/z 596 (M+H)+.
ベンジル 3−（3−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 ベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（3 g, 8.2 mmol）および炭酸カリウム（1.7 g, 12.3 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（50 mL）の溶液に、tert−ブチル−3−（ブロモメチル）ベンゾエート（2.34 g, 8.62 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（200 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10−100% 酢酸エチル/ヘキサン）で単離して標題の化合物を得た(1.7 g, 37%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.52（s，9H）、1.71（d, 2H, J = 13.6 Hz）、2.35−2.43（m，2H）、3.57（br, 2H）、3.99−4.05（m，2H）、4.61−4.63（m，4H）、5.10-5.16（m，2H）、6.71（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.78（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.17（t, 2H, J = 7.6 Hz）、7.33−7.38（m，5H）、7.49−7.56（m，2H）、7.80-7.84（m，2H);
MS for C33H37N3O5
m/z 556.07 (M+H)+.
ベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン（5 g, 21.6 mmol）のジクロロメタン（50 mL）とピリジン（3.5 mL, 43.2 mmol, d = 0.978）の溶液に、クロロぎ酸ベンジル（3.15 mL, 22.04 mmol, d = 1.195）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮してクリーム色の固形物（6 g, 76%）を得た; 1H NMR（DMSO−d6): δ1.65（d, 2H, J = 13.6 Hz）、2.32−2.40（m，2H）、3.51（br, 2H）、3.95−3.99（m，2H）、4.59（s，2H）、5.11−5.15（m，2H）、6.68（d, 2H, J = 8 Hz）、6.75（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.18（t, 2H, J = 7.6 Hz）、7.30-7.38（m，5H）、8.81（s，1H);
MS for C21H23N3O3
m/z 366 (M+H)+.
実施例6 化合物13
メチル 5−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−5−フェニルペンタノエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.2 g, 0.6 mmol）および炭酸カリウム（0.124 g, 0.9 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に、メチル5−ブロモ−5−フェニルペンタノエート（0.163 g, 0.6 mmol）を加えた。６０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物を得た。
tert−ブチル 3−（5−メトキシ−5−オキソ−1−フェニルペンチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.07 g, 0.13 mmol）に、4M HClのジオキサン（1.5 mL）溶液を加えた。室温で９０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル5−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−5−フェニルペンタノエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.045 g, 0.32 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（2 mL）の溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.041 g, 0.13 mmol）を加えた。６０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（20 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.019 g, 25%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.41−1.57（m，4H）、1.80（t, 2H, J = 6.4 Hz）、1.98−2.10（m，2H ）、2.33−2.49（m，7H）、2.64−2.70（m，4H）、3.56（s，3H）、3.84（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.26（d, 1H, J = 5.2 Hz）、4.72（d, 1H, J = 5.2 Hz）、5.15−5.19（m，1H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.86（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.96（d, 3H, J = 3.2 Hz）、7.17−7.24（m，3H）、7.29−7.32（m，1H）、7.35−7.40（m，3H）、10.80（s，1H);
MS for C35H41N5O4
m/z 596.06 (M+H)+.
実施例7 化合物14
メチル 2−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（2−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.12 g, 0.25 mmol）に、4M HClのジオキサン（2.5 mL）溶液を加えた。室温で９０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル2−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.086 g, 0.625 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.076 g, 0.25 mmol）を加えた。６０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.04 g, 29%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.64（d, 2H, J = 12.8 Hz）、1.82（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.32（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.52−2.72（m，6H）、3.83−3.85（m，5H）、4.59（s，2H）、5.86（s，2H）、6.76（t, 1H, J = 7.6 Hz）、6.83（d, 2H, J = 8 Hz）、6.97（d, 3H, J = 2.8 Hz）、7.18−7.25（m，3H）、7.31（d, 1H, J = 7.2 Hz）、7.44（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.61（dt, 1H, J = 7.2 and 1.2 Hz）、7.89（dd, 1H, J = 8 and 1.6 Hz）、10.82（s，1H);
MS for C32H35N5O4
m/z 554.05 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（2−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.5 g, 1.5 mmol）および炭酸カリウム（0.41 g, 3.0 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に、メチル2−（ブロモメチル）ベンゾエート（0.38 g, 1.66 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10-60% 酢酸エチル/ヘキサン）により濾過および単離して標題の化合物を得た(0.12 g, 17%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.46（s，9H）、1.70（d, 2H, J = 14 Hz）、2.41−2.49（m，2H）、3.49−3.53（m，2H）、3.83−3.87（m，5H）、4.63（s，2H）、4.89（s，4H）、6.67（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.77（t, 1H, J = 7.4 Hz）、7.18（t, 2H, J = 8.4 Hz）、7.34（d, 1H, J = 8 Hz）、7.46（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.59−7.63（m，2H）、7.68（dt, 1H, J = 7.6 and 0.8 Hz）、7.78（t, 1H, J = 6.8 Hz）、7.85（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.91（dd, 1H, J = 7.6 and 1.6 Hz);
MS for C27H33N3O5
m/z 480.04 (M+H)+.
実施例8 化合物15
メチル 4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（4−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.31 g, 0.65 mmol）に、4M HClのジオキサン（3 mL）溶液を加えた。室温で９０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル4−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.225 g, 1.625 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.196 g, 0.65 mmol）を加えた。６０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.11 g, 31%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.61（d, 2H, J = 12.8 Hz）、1.82（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.34（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.50-2.72（m，6H）、3.83−3.87（m，5H）、4.54−4.61（m，4H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.84（d, 2H, J = 8 Hz）、6.96（d, 3H, J = 3.2 Hz）、7.17−7.24（m，3H）、7.42（d, 2H, J = 8 Hz）、7.96（d, 2H, J = 8.4 Hz）、10.82（s，1H);
MS for C32H35N5O4
m/z 554.05 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（4−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.75 g, 2.26 mmol）および炭酸カリウム（0.62 g, 4.52 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、メチル4−（ブロモメチル）ベンゾエート（0.52 g, 2.26 mmol）を加えた。６０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10-60% 酢酸エチル/ヘキサン）により濾過および単離して標題の化合物を得た(0.31 g, 29%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.46（s，9H）、1.66（d, 2H, J = 14.4 Hz）、2.41−2.49（m，2H）、3.83−3.85（m，7H）、4.56−4.64（m，4H）、6.68（d, 2H, J = 8 Hz）、6.77（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.17（t, 2H, J = 8.4 Hz）、7.44（dd, 2H, J = 8.8 and 2 Hz）、7.96（dd, 2H, J = 8 and 3.2 Hz);
MS for C27H33N3O5
m/z 480.04 (M+H)+.
実施例9 化合物16
2−（ジメチルアミノ）エチル3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（（2−（ジメチルアミノ）エトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.17 g, 0.32 mmol）に、4M HClのジオキサン（3 mL）溶液を加えた。室温で９０分間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2−（ジメチルアミノ）エチル3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.111 g, 0.8 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.097 g, 0.32 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLCにて単離して（15% メタノール/ジクロロメタン、次いで10% メタノール/ジクロロメタン)生成物を得た(0.033 g, 17%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.60（d, 2H, J = 12.4 Hz）、1.83（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.17（s，6H）、2.32−2.34（m，2H）、2.59（t, 2H, J = 5.6 Hz）、2.67−2.72（m，6H）、3.85（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.33（t, 2H, J = 5.6 Hz)4.58−4.62（m，4H）、6.76（t, 1H, J = 7.6 Hz）、6.84（d, 2H, J = 8 Hz）、6.96（d, 3H, J = 3.6 Hz）、7.18−7.24（m，3H）、7.52−7.58（m，2H）、7.85−7.89（m，2H）、10.82（s，1H);
MS for C35H42N6O4
m/z 611.10 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（3−（（2−（ジメチルアミノ）エトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2 g, 4.17 mmol）のメタノール（28 mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.35 g, 8.34 mmol）の水（14 mL）溶液を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して、希クエン酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して3−（（8−（tert−ブトキシカルボニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（1.88 g, 97%）を得た。
3−（（8−（tert−ブトキシカルボニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.34 g, 0.73 mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.18 g, 0.88 mmol）および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.011 g, 0.088 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、N,N−ジメチルエタノールアミン（0.065 mg, 0.73 mmol）を加えた。室温で６０時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離してtert−ブチル 3−（3−（（2−（ジメチルアミノ）エトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.17 g, 43%）を得た;
MS for C30H40N4O5
m/z 537 (M+H)+.
実施例10 化合物17
4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.4 g, 0.72 mmol）のメタノール（6 mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.061 g, 1.44 mmol）の水（2 mL）溶液を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を酢酸塩として得た（0.05 g, 13%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.60（d, 2H, J = 6.8 Hz）、1.82（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.35（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.50-2.71（m，7H）、3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.55−4.56（m，4H）、6.75（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.84（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.96（d, 3H, J = 2.4 Hz）、7.17−7.26（m，5H）、7.85（d, 2H, J = 8 Hz);
MS for C31H33N5O4
m/z 540.05 (M+H)+.
実施例11 化合物18
(S）−sec−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 （S）−tert−ブチル 3−（3−（sec−ブトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.072 g, 0.14 mmol）に、4M HClのジオキサン（1.5 mL）溶液を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して(S）−sec−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.048 g, 0.35 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.042 g, 0.14 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して生成物を得た(0.028 g, 34%); 1H NMR（DMSO−d6): δ0.87（t, 3H, J = 7.2 Hz）、1.25（d, 3H, J = 6.4 Hz）、1.59−1.64（m，4H）、1.83（br, 2H）、2.35（br, 2H）、2.50-2.72（m，6H）、3.86（br, 2H）、4.59−4.62（m，4H）、4.94−4.99（m，1H）、6.67（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.86（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.97（s，3H）、7.19−7.25（m，3H）、7.51−7.56（m，2H）、7.85−7.89（m，2H）、10.82（s，1H);
MS for C35H41N5O4
m/z 596.13 (M+H)+.
(S）−tert−ブチル 3−（3−（sec−ブトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 3−（（8−（tert−ブトキシカルボニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.1 g, 0.22 mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.055 g, 0.22 mmol）および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.003 g, 0.026 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、(S）−2−ブタノール（0.020 mL, 0.22 mmol, d = 0.803）を加えた。室温で６０時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、分取TLC(50% 酢酸エチル/ヘキサン）により単離して標題の化合物を得た(0.076 g, 66%); 1H NMR（DMSO−d6): δ0.89（t, 3H, J = 7.2 Hz）、1.26（d, 3H, J = 6.4 Hz）、1.45（s，9H）、1.60−1.66（m，4H）、2.32−2.45（m，2H）、3.45（br, 2H）、3.89（br, 2H）、4.62−4.64（m，4H）、4.95−5.00（m，1H）、6.68（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.77（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.17（t, 2H, J = 7.2 Hz）、7.51−7.59（m，2H）、7.86−7.92（m，2H);
MS for C30H39N3O5
m/z 544.05（M+Na)+.
実施例12 化合物19
2−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル2−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.27 g, 0.49 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.041 g, 0.98 mmol）の水(1 mL）溶液を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を酢酸塩として得た（0.124 g, 47%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.68（d, 2H, J = 13.2 Hz）、1.85（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.42（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.59−2.65（m，2H）、2.71−2.75（m，4H）、3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.61（s，2H）、4.90（s，2H）、6.74（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.83（d, 2H, J = 8.8 Hz）、6.96（d, 3H, J = 3.6 Hz）、7.18−7.26（m，4H）、7.39（t, 1H, J = 8 Hz）、7.55（t, 1H, J = 6.8 Hz）、7.89（dd, 1H, J = 8 and 1.2 Hz）、10.83（s，1H）、12.60（br, 1H);
MS for C31H33N5O4
m/z 540.01 (M+H)+.
実施例13 化合物20
1−メチルピペリジン−4−イル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（（1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.01 g, 0.18 mmol）に、4M HClのジオキサン（2 mL）溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して1−メチルピペリジン−4−イル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.062 g, 0.45 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（1 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.054 g, 0.18 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して生成物を得た(0.03 g, 26%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.59−1.70（m，4H）、1.83−1.87（m，4H）、2.15−2.35（m，7H）、2.50-2.72（m，8H）、3.85（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.59−4.62（m，4H）、4.90-4.94（m，1H）、6.76（t, 1H, J = 7.6 Hz）、6.84（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.96（d, 3H, J = 3.6 Hz）、7.18−7.24（m，3H）、7.51−7.58（m，2H）、7.85（s，1H）、7.89（d, 1H, J = 7.2 Hz）、10.82（s，1H);
MS for C37H44N6O4
m/z 637.22 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（3−（（1−メチルピペリジン−4−イルオキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 3−（（8−（tert−ブトキシカルボニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.15 g, 0.32 mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.079 g, 0.38 mmol）および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.005 g, 0.038 mmol）のジクロロメタン（5 mL）溶液に、(S）−2−ブタノール（0.037 g, 0.32 mmol）を加えた。室温で６０時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.1 g, 56%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.45（s，9H）、1.63−1.66（m，4H）、1.89（br, 2H）、2.15−2.23（m，5H）、2.43−2.48（m，4H）、3.43（br, 2H）、3.89（br, 2H）、4.60-4.65（m，4H）、4.95−5.00（m，1H）、6.67（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.76（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.17（t, 2H, J = 8.4 Hz）、7.52−7.60（m，2H）、7.86−7.91（m，2H);
MS for C32H42N4O5
m/z 563.06 (M+H)+.
実施例14 化合物21
ベンジル 6−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ヘキサノエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（6−（ベンジルオキシ）−6−オキソヘキシル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.08 g, 0.15 mmol）に4M HClのジオキサン（1.5 mL）溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してベンジル 6−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ヘキサノエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.052 g, 0.38 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（1.5 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.045 g, 0.15 mmol）を加えた。５５℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.026 g, 28%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.23−1.29（m，2H）、1.49−1.60（m，7H）、1.80（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.31−2.37（m，4H）、2.54−2.66（m，6H）、3.30（t, 2H, J = 7.2 Hz）、3.84（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.63（s，2H）、5.05（s，2H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.87（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.96（d, 3H, J = 3.2 Hz）、7.12−7.18（m，1H）、7.25（t, 2H, J = 8.4 Hz）、7.29−7.34（m，5H）、10.82（s，1H);
MS for C36H43N5O4
m/z 610.12 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（6−（ベンジルオキシ）−6−オキソヘキシル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.4 g, 1.2 mmol）および炭酸カリウム（0.25 g, 1.8 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に,ベンジル 6−ブロモヘキサノエート（0.34 g, 1.2 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物を得た(0.08 g, 12%);
MS for C31H41N3O5
m/z 536.16 (M+H)+.
実施例15 化合物22
6−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ヘキサン酸
Figure 2013528660
 ベンジル 6−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ヘキサノエート（0.25 g, 0.41 mmol）の酢酸エチル／メタノール（４：１）（4 mL）溶液に10 wt% パラジウム炭素（0.1 g）を加えた。水素下、常温常圧にて２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、１% 酢酸のメタノール溶液で洗浄し、減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を得た(0.09 g, 42%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.21−1.26（m，2H）、1.47−1.57（m，6H）、1.77−1.82（m，2H）、2.18（t, 2H, J = 7.2 Hz ）、2.32（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.59−2.67（m，6H）、2.91（d, 2H, J = 11.2 Hz）、3.84（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.64（s，2H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.88（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.96（d, 3H, J = 3.6 Hz）、7.18−7.20（m，1H）、7.24（t, 2H, J = 8.8 Hz）、10.82（s，1H);
MS for C29H37N5O4
m/z 520.08 (M+H)+.
実施例16 化合物24
2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（（2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.26 g, 0.47 mmol）に4M HClのジオキサン（5 mL）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.162 g, 1.18 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）の溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.142 g, 0.47 mmol）を加えた。５５℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（40 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.140 g, 48%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.60（d, 2H, J = 14 Hz）、1.82（t, 2H, J = 7.2 Hz）、2.31−2.34（m，2H）、2.50-2.71（m，6H）、2.82（s，3H）、2.96（s，3H）、3.85（t, 2H, J = 7.2 Hz）、4.61（d, 4H, J = 14.8 Hz）、5.02（s，2H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.85（d, 2H, J = 7.6 Hz）、6.96（d, 3H, J = 3.2 Hz）、7.19−7.24（m，3H）、7.80-7.83（m，2H）、7.89−7.92（m，2H）、10.81（s，1H);
MS for C35H40N6O5
m/z 625.05 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（3−（（2−（ジメチルアミノ）−2−オキソエトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.25 g, 0.54 mmol）および炭酸カリウム（0.11 g, 0.81 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）の溶液に、2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミド（0.055 mL, 0.54 mmol, d = 1.182）を加えた。６５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（1−15% メタノール/ジクロロメタン）により精製して標題の化合物を得た(0.27 g, 91%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.45（s，9H）、1.65（d, 2H, J = 13.6 Hz）、2.41−2.48（m，2H）、2.82（s，3H）、2.96（s，3H）、3.45（br, 2H）、3.90（br, 2H）、4.63−4.66（m，4H）、5.03（s，2H）、6.68（d, 2H, J = 8 Hz）、6.76（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.17（t, 2H, J = 8.8 Hz）、7.54−7.63（m，2H）、7.91−7.93（m，2H);
MS for C30H38N4O6
m/z 551.04 (M+H)+.
実施例17 化合物25
2−モルホリノエチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（（2−モルホリノエトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.22 g, 0.38 mmol）に、4M HClのジオキサン（4 mL）溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2−モルホリノ−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.1312 g, 0.95 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.115 g, 0.38 mmol）を加えた。５５℃で６０時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（40 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC(12% メタノール／ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.13 g, 52%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.60（d, 2H, J = 12.4 Hz）、1.82（t, 2H, J = 7.2 Hz）、2.32−2.42（m，6H）、2.57−2.72（m，8H）、3.51（t, 4H, J = 4.4 Hz）、3.86（br, 2H）、4.36（t, 2H, J = 5.6 Hz）、4.59−4.62（m，4H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.85（d, 2H, J = 7.6 Hz）、6.97（s，3H）、7.18−7.25（m，3H）、7.52−7.59（m，2H）、7.85−7.89（m，2H）、10.82（s，1H);
MS for C37H44N6O5
m/z 653.09 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（3−（（2−モルホリノエトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 3−（（8−（tert−ブトキシカルボニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.3 g, 0.65 mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（0.16 g, 0.78 mmol）および4−（ジメチルアミノ）ピリジン（0.01 g, 0.078 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、ヒドロキシエチル モルホリン（0.037 g, 0.32 mmol, d = 1.072）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、分取TLC(5% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.22 g, 59%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.45（s，9H）、1.59−1.66（m，4H）、2.43−2.48（m，4H）、2.66（t, 2H, J = 5.6 Hz）、3.32−3.51（m，4H）、3.89（br, 2H）、3.90（br, 2H）、4.37（t, 2H, J = 5.6 Hz）、4.62−4.65（m，4H）、6.68（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.77（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.17（t, 2H, J = 8.8 Hz）、7.53−7.61（m，2H）、7.86−7.90（m，2H);
MS for C32H42N4O6
m/z 579.09 (M+H)+.
実施例18 化合物26
(R）−キヌクリジン−3−イル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.33 g, 0.59 mmol）および(R）−3−キヌクリジノール（0.3 g, 2.4 mmol）のトルエン（5 mL）中の還流溶液にチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（0.173 mL, 0.59 mmol, d = 0.97）を加えた。１８時間還流した後、反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を得た(0.13 g, 34%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.31−1.34（m，1H）、1.51−1.55（m，4H）、1.78−1.88（m，3H）、1.98−2.01（m，1H）、2.33（t, 2H, J = 7.2 Hz）、2.52−2.72（m，11H）、3.15−3.21（m，1H）、3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.59−4.62（m，4H）、4.90-4.92（m，1H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.84（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.96（d, 3H, J = 2.4 Hz）、7.17−7.24（m，3H）、7.52−7.59（m，2H）、7.87−7.92（m，2H）、10.80（br, 1H);
MS for C38H44N6O4
m/z 649.11 (M+H)+.
実施例19 化合物30
2−（ジエチルアミノ）−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（（2−（ジエチルアミノ）−2−オキソエトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.22 g, 0.38 mmol）に、4M HClのジオキサン（3 mL）溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2−（ジエチルアミノ）−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.131 g, 0.95 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.115 g, 0.38 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、濾過し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.070 g, 28%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.00（t, 3H, J = 7.2 Hz）、1.14（t, 3H, J = 7.6 Hz）、1.61（d, 2H, J = 12 Hz）、1.82（t, 2H, J = 6 Hz）、2.34（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.54−2.71（m，6H）、3.22−3.31（m，4H）、3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.61（d, 4H, J = 15.2 Hz）、5.01（s，2H）、6.76（t, 1H, J = 7.6 Hz）、6.85（d, 2H, J = 8 Hz）、6.96（d, 3H, J = 2.8 Hz）、7.12−7.24（m，3H）、7.54−7.60（m，2H）、7.90-7.93（m，2H）、10.82（s，1H);
MS for C37H44N6O5
m/z 653.08 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（3−（（2−（ジエチルアミノ）−2−オキソエトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.2 g, 0.43 mmol）および炭酸カリウム（0.089 g, 0.65 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、2−クロロ−N,N−ジエチルアセトアミド（0.059 g, 0.43 mmol, d = 1.089）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーにより単離して標題の化合物を得た(0.22 g, 88%);
MS for C32H42N4O6
m/z 579.10 (M+H)+.
実施例20 化合物31
2−アミノ−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（（2−アミノ−2−オキソエトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.22 g, 0.42 mmol）に、4M HClのジオキサン（4 mL）溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2−アミノ−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.145 g, 1.05 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.127 g, 0.42 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、濾過し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.12 g, 48%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.60（d, 2H, J = 12.8 Hz）、1.82（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.34（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.54−2.72（m，6H）、3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.59−4.67（m，6H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.85（d, 2H, J = 8 Hz）、6.96（d, 3H, J = 2.8 Hz）、7.18−7.24（m，3H）、7.30（s，1H）、7.53−7.60（m，3H）、7.93−7.97（m，2H）、10.82（s，1H);
MS for C33H36N6O5
m/z 597.01 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（3−（（2−アミノ−2−オキソエトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.2 g, 0.43 mmol）および炭酸カリウム（0.089 g, 0.65 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に、クロロアセトアミド（0.04 g, 0.43 mmol）を加えた。６５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（2−10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.22 g, 98%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.45（s，9H）、1.65（d, 2H, J = 13.2 Hz）、2.32−2.45（m，2H）、3.50（br, 2H）、3.88（br, 2H）、4.62−4.66（m，6H）、6.68（d, 2H, J = 8 Hz）、6.77（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.17（t, 2H, J = 8.4 Hz）、7.30（s，1H）、7.54−7.62（m，3H）、7.95−7.98（m，2H);
MS for C28H34N4O6
m/z 523.04 (M+H)+.
実施例21 化合物32
2−オキソ−2−（ピペリジン−1−イル）エチル3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−3−（3−（（2−オキソ−2−（ピペリジン−1−イル）エトキシ)カルボニル）ベンジル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.17 g, 0.29 mmol）に、4M HClのジオキサン（3 mL）溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2−オキソ−2−（ピペリジン−1−イル）エチル3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.1 g, 0.73 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.088 g, 0.29 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、濾過し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.092 g, 48%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.41（br, 2H）、1.52−1.62（m，6H）、1.82（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.34（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.56−2.72（m，6H）、3.34−3.38（m，4H）、3.85（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.59−4.63（m，4H）、5.02（s，2H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.85（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.96（d, 3H, J = 3.6 Hz）、7.18−7.24（m，3H）、7.53−7.60（m，2H）、7.90-7.92（m，2H）、10.81（s，1H);
MS for C38H44N6O5
m/z 665.17 (M+H)+.
tert−ブチル 4−オキソ−3−（3−（（2−オキソ−2−（ピペリジン−1−イル）エトキシ)カルボニル）ベンジル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 ジクロロメタン（4 mL）中のピペリジン（0.084 mL, 0.86 mmol, d = 0.862）の攪拌溶液（０℃）に、クロロアセチルクロリド（0.034 mL, 0.43 mmol, d = 1.419）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して2−クロロ−1−（ピペリジン−1−イル）エタノンを得た。
2−クロロ−1−（ピペリジン−1−イル）エタノンのN,N−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に、tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.2 g, 0.43 mmol）および炭酸カリウム（0.119 g, 0.86 mmol）を加えた。６５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.17 g, 67%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.45（s，9H）、1.52−1.58（m，8H）、2.32−2.45（m，2H）、3.35−3.40（m，6H）、3.88（br, 2H）、4.63−4.66（m，4H）、5.03（s，2H）、6.68（d, 2H, J = 8 Hz）、6.70（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.17（t, 2H, J = 8 Hz）、7.56−7.60（m，2H）、7.91−7.93（m，2H);
MS for C33H42N4O6
m/z 591.08 (M+H)+.
実施例22 化合物33
(S）−メチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート
Figure 2013528660
 (S）−メチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（159 mg, 0.383 mmol, 1当量）、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（115.6 mg, 0.38 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（158.6 mg, 1.148 mmol, 3当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン中の5% メタノール及び水を用いて処理した。有機層をMgSO4で乾燥し、高真空下で減圧濃縮した。粗製の混合物をジクロロメタン中の7% メタノールを用いて分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。精製した抽出物を凍結乾燥して標題の化合物を白色の固体として得た（25 mg, <10%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.61（bs，2H）、1.84（bs，2H）、2.46（bs，4H); 2.50-2.51（m，4H); 3.74（s，3H); 3.85（t, 2H, J = 7.2 and 6.4 Hz); 4.15（d, 1H, J = 4.8 Hz); 4.80（d, 1H, J = 4.8 Hz); 5.89（s，1H)); 6.79−6.85（m，3H); 6.97（d, 3H, J = 2.8 Hz); 7.16−7.18（m，1H); 7.23（t, 2H, J = 7.2 and 8.8 Hz); 7.39−7.46（m，5H); 10.82（s，1H);
MS for C32H35N5O4
m/z 554.11 (M+H)+.
(S）−メチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテートの調製
Figure 2013528660
 （R）−メチル 2−アミノ−2−フェニルアセテート（5g, 24.8 mmol, 1当量）を48% 臭化水素（13 ml, 198 mmol, 8当量）及び水（19 ml）の混合物に溶解した。硝酸ナトリウム水溶液（5.48g, 79.36 mmol, 3.2当量）をゆっくりと加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応物を減圧下で脱気し、エーテルで抽出した。有機層をさらに水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.5,10% 酢酸エチル/ヘキサン）を用いて精製して（S）−メチル 2−ブロモ−2−フェニルアセテートを淡黄色の油として得た（2.3 g, 40% 収率）。 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ3.72（s，3H); 5.95（s，1H); 7.36−7.42（m，3H); 7.532（d, 2H, J = 1.2 Hz); 7.56（d, 1H, J = 2 Hz)。
MS for C9H9BrO2
m/z 229.98 (M+H)+.
tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（300 mg, 0.905 mmol, 1当量）、(S）−メチル 2−ブロモ−2−フェニルアセテート（207.4 mg, 0.905 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（312.7 mg, 2.26 mmol, 2.5当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50g カートリッジ, Rf = 0.4, 20% 酢酸エチル/ヘキサン）を用いて精製して(S）−tert−ブチル 3−（2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを油として得た(183 mg, 42.3%)。
MS for C27H33N3O5
m/z 479.57 (M+H)+.
(S）−tert−ブチル 3−（2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（183 mg, 0.382 mmol, 1当量）の脱保護を、室温にて、ジオキサン中4M 塩酸の存在下で３時間行った。得られた混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色の固体として得た（158 mg, 定量的）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.82（d, 2H, J = 14.4 Hz）、2.67−2.77（m，2H); 2.93（bs，1H); 3.35−3.39（m，2H); 3.75（s，3H); 4.21（d, 1H, J = 4.8 Hz); 4.84（d, 1H, J = 4.4 Hz); 5.93（s，1H); 6.84（t, 1H, J = 7.2 Hz); 6.96（d, 2H, J = 8 Hz); 7.21−7.25（m，2H); 7.41−7.47（m，4H); 7.53（s，1H); 9.06（bs，1H); 9.14（bs，1H);
MS for C22H25N3O3
m/z 380.01 (M+H)+.
実施例23 化合物34
(R）−メチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート
Figure 2013528660
 （R）−メチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（355 mg, 0.854 mmol, 1当量）、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（258.06 mg, 0.854 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（354.1 mg, 2.562 mmol, 3当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を、６５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン中の5% メタノール及び水を用いて処理した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製の混合物をジクロロメタン中の7% メタノールを用いて分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。精製した抽出物を凍結乾燥して標題の化合物を白色の固体として得た（140 mg, ~30%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.59（t, 2H, J = 15.2 Hz, J = 14.8 Hz）、1.81（bs，2H）、2.33（bs，4H); 2.54−2.64（m，2H); 2.69−2.73（m，2H); 3.74（s，3H); 3.84（t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.14（d, 1H, J = 4.4 Hz); 4.79（d, 1H, J = 4.8 Hz); 5.89（s，1H)); 6.78−6.84（m，3H); 6.97（d, 3H, J = 2.4 Hz); 7.16−7.18（m，1H); 7.23（t, 2H, J = 7.2 and 8.8 Hz); 7.39−7.46（m，5H); 10.82（s，1H;
MS for C32H35N5O4
m/z 554.07 (M+H)+.
(R）−メチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテートの調製
Figure 2013528660
 （S）−メチル 2−アミノ−2−フェニルアセテート（5g, 24.8 mmol, 1当量）を48% 臭化水素（13 ml, 198 mmol, 8当量）及び水（19 ml）の混合物に溶解した。硝酸ナトリウム水溶液（5.48g, 79.36 mmol, 3.2当量）をゆっくりと加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応物を減圧下で脱気し、エーテルで抽出した。有機層をさらに水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：1%−10% 酢酸エチル/ヘキサン）を用いて精製して(R）−メチル 2−ブロモ−2−フェニルアセテートを淡黄色の油として得た（2.3g, 40% 収率）。1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ3.72（s，3H); 5.95（s，1H); 7.36−7.42（m，3H); 7.54（d, 2H, J = 1.6 Hz); 7.56（d, 1H, J = 2 Hz)。
MS for C9H9BrO2
m/z 229.98 (M+H)+.
tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（400 mg, 1.21 mmol, 1当量）、(R）−メチル 2−ブロモ−2−フェニルアセテート（276.6 mg, 1.21 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（418.1 mg, 3.025 mmol, 2.5当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50g カートリッジ, Rf = 0.4, グラジェント：5%-20% 酢酸エチル/ヘキサン）を用いて精製して(R）−tert−ブチル 3−（2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを油として得た(410 mg, 71.1%)。
MS for C27H33N3O5
m/z 479.57 (M+H)+.
（R）−tert−ブチル 3−（2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（410 mg, 0.86 mmol, 1当量）の脱保護を室温にて、ジオキサン中4M 塩酸の存在下で３時間行った。得られた混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色の固体として得た(355 mg, 定量的）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.83（d, 2H, J = 14.0 Hz）、2.66−2.74（m，2H); 3.44−3.51（m，4H); 3.75（s，3H); 4.21（d, 1H, J = 4.4 Hz); 4.84（d, 1H, J = 4.8 Hz); 5.93（s，1H); 6.85（t, 1H, J = 7.2 and 7.6 Hz); 6.95（d, 2H, J = 8 Hz); 7.21−7.25（m，2H); 7.39−7.45（m，4H); 7.53（s，1H); 8.97−9.04（m，2H);
MS for C22H25N3O3
m/z 380.03 (M+H)+.
実施例24 化合物35
2−（4−メチルピペリジン−1−イル）−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（（2−（4−メチルピペリジン−1−イル）−2−オキソエトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.16 g, 0.26 mmol）に、4M HClのジオキサン（3 mL）溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して2−（4−メチルピペリジン−1−イル）−2−オキソエチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.09 g, 0.65 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（2 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.079 g, 0.26 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を得た(0.052 g, 29%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.61（d, 2H, J = 13.6 Hz）、1.83（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.17（s，3H）、2.24−2.36（m，6H）、2.52−2.72（m，6H）、3.32−3.40（m，4H）、3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.61（d, 4H, J = 14.4 Hz）、5.04（s，2H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.85（d, 2H, J = 8 Hz）、6.96（d, 3H, J = 2 Hz）、7.17−7.24（m，3H）、7.53−7.60（m，2H）、7.90-7.92（m，2H）、10.82（s，1H);
MS for C38H45N7O5
m/z 680.17 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（3−（（2−（4−メチルピペリジン−1−イル）−2−オキソエトキシ)カルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 ジクロロメタン（5 mL）中のN-メチルピペラジン（0.096 mL, 0.86 mmol, d = 0.902）の攪拌溶液（０℃）に、クロロアセチルクロリド（0.034 mL, 0.43 mmol, d = 1.419）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して2−クロロ−1−（4−メチルピペリジン−1−イル）エタノンを得た。
2−クロロ−1−（4−メチルピペリジン−1−イル）エタノンのN,N−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に、tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.2 g, 0.43 mmol）および炭酸カリウム（0.119 g, 0.86 mmol）を加えた。６５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（2−20% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.16 g, 62%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.45（s，9H）、1.64（t, 2H, J = 12.8 Hz）、2.18（s，3H）、2.25−2.45（m，6H）、3.41−3.50（m，6H）、3.85（br, 2H）、4.60-4.65（m，4H）、5.05（s，2H）、6.64−6.69（m，2H）、6.76−6.79（m，1H）、7.13−7.19（m，2H）、7.54−7.60（m，2H）、7.91−7.93（m，2H);
MS for C33H43N5O6
m/z 606.08 (M+H)+.
実施例25 化合物39
(R）−2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
Figure 2013528660
 メタノール及び水（３：１混合物）（5 ml t/v)中の、(R）−メチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（105 mg, 0.189 mmol, 1当量）と水酸化リチウム（15.9 mg, 0.38 mmol, 2.0当量）の溶液を室温で２４時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製した。集めた純粋な画分を凍結乾燥して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た（21 mg, 20%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.57−1.66（m，2H）、1.87−1.91（m，2H); 2.79−2.85（m，4H); 3.27−3.42（bs，4H); 3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.11（d, 1H, J = 4.8 Hz); 4.91（d, 1H, J = 4.8 Hz); 5.71（s，1H); 6.76−6.82（m，3H); 6.97−6.98（m，3H); 7.17−7.23（m,3H); 7.35−7.43（m，5H); 10.83（s，1H); 12.5（bs,1H);
MS for C31H33ClN5O4 540.01 (M+H)+.
(R）−メチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテートの調製
Figure 2013528660
 （R）−メチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（355 mg, 0.854 mmol, 1当量）、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（258.06 mg, 0.854 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（354.1 mg, 2.562 mmol, 3当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン中の5% メタノール及び水を用いて処理した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製の混合物をジクロロメタン中の7% メタノールを用いて分取薄層クロマトグラフィーにより精製した。精製した抽出物を凍結乾燥して標題の化合物を白色の固体として得た（140 mg, ~30%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.59（t, 2H, J = 15.2 and 14.8 Hz）、1.81（bs，2H）、2.33（bs，4H); 2.54−2.64（m，2H); 2.69−2.73（m，2H); 3.74（s，3H); 3.84（t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.14（d, 1H, J = 4.4 Hz); 4.79（d, 1H, J = 4.8 Hz); 5.89（s，1H)); 6.78−6.84（m，3H); 6.97（d, 3H, J = 2.4 Hz); 7.16−7.18（m，1H); 7.23（t, 2H, J = 7.2 and 8.8 Hz); 7.39−7.46（m，5H); 10.82（s，1H);
MS for C32H35N5O4
m/z 554.07 (M+H)+.
(R）−メチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテートの調製
Figure 2013528660
 （S）−メチル 2−アミノ−2−フェニルアセテート（5g, 24.8 mmol, 1当量）を48% 臭化水素（13 ml, 198 mmol, 8当量）及び水（19 ml）の混合物に溶解した。硝酸ナトリウム水溶液（5.48g, 79.36 mmol, 3.2当量）をゆっくりと加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応物を減圧下で脱気し、エーテルで抽出した。有機層をさらに水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：ヘキサン中1%−10% 酢酸エチル）を用いて精製して(R）−メチル 2−ブロモ−2−フェニルアセテートを淡黄色の油として得た（2.3g, 40% 収率）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ3.72（s，3H); 5.95（s，1H); 7.36−7.42（m，3H); 7.54（d, 2H, J = 1.6 Hz); 7.56（d, 1H, J = 2 Hz);
MS for C9H9BrO2
m/z 229.98 (M+H)+.
tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（400 mg, 1.21 mmol, 1当量）、(R）−メチル 2−ブロモ−2−フェニルアセテート（276.6 mg, 1.21 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（418.1 mg, 3.025 mmol, 2.5当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃で３．５時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50g カートリッジ, Rf = 0.4, グラジェント：2%-20% 酢酸エチル/ヘキサン）を用いて精製し(R）−tert−ブチル 3−（2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを油として得た(410 mg, 71.1%);
MS for C27H33N3O5
m/z 479.57 (M+H)+.
（R）−tert−ブチル 3−（2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（410 mg, 0.86 mmol, 1当量）の脱保護を、室温にて、ジオキサン中4M 塩酸の存在下で３時間行った。得られた混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色の固体として得た（355 mg, 定量的）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.81−1.85（d, 2H, J = 14.0 Hz）、2.66−2.74（m，2H); 3.44−3.51（m，4H); 3.75（s，3H); 4.21（d, 1H, J = 4.4 Hz); 4.84（d, 1H, J = 4.8 Hz); 5.93（s，1H); 6.85（t, 1H, J = 7.2 and 7.6 Hz); 6.95（d, 2H, J = 8 Hz); 7.21−7.25（m，2H); 7.39−7.45（m，4H); 7.53（s，1H); 8.97−9.04（m，2H);
MS for C22H25N3O3
m/z 380.03 (M+H)+.
実施例26 化合物40
(S）−2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
Figure 2013528660
 メタノール及び水（３：１混合物）（5 ml t/v)中の、(S）−メチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（295 mg, 0.533 mmol, 1当量）と水酸化リチウム（44.77 mg, 1.07 mmol, 2.0当量）の溶液を室温で２４時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製した。集めた純粋な画分を凍結乾燥して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た（61 mg, 21%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.57−1.66（m，2H）、1.87−1.91（m，2H); 2.79−2.86（m，4H); 3.27−3.42（bs，4H); 3.85（t, 2H, J = 6.8 and 6.4 Hz); 4.11（d, 1H, J = 4.8 Hz); 4.94（d, 1H, J = 3.2 Hz); 5.68（s，1H); 6.74−6.80（m，3H); 6.95−6.98（m，3H); 7.17−7.21（m，3H); 7.33−7.42（m，5H); 10.85（s，1H); 12.5（bs,1H);
MS for C31H33ClN5O4
m/z 540.07 (M+H)+.
(S）−メチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテートの調製
Figure 2013528660
 （S）−メチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（159 mg, 0.383 mmol, 1当量）、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（115.6 mg, 0.38 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（158.6 mg, 1.148 mmol, 3当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ジクロロメタン中の5% メタノール及び水を用いて処理した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製の混合物を、ジクロロメタン中の7% メタノールにて分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製した。精製した抽出物を凍結乾燥して標題の化合物を白色の固体として得た（25 mg, <10%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.61（bs，2H）、1.84（bs，2H）、2.46（bs，4H); 2.50-2.51（m，4H); 3.74（s，3H); 3.85（t, 2H, J = 7.2 and 6.4 Hz); 4.15（d, 1H, J = 4.8 Hz); 4.80（d, 1H, J = 4.8 Hz); 5.89（s，1H)); 6.79−6.85（m，3H); 6.97（d, 3H, J = 2.8 Hz); 7.16−7.18（m，1H); 7.23（t, 2H, J = 7.2 and 8.8 Hz); 7.39−7.46（m，5H); 10.82（s，1H);
MS for C32H35N5O4
m/z 554.11 (M+H)+.
(S）−メチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテートの調製
Figure 2013528660
 （R）−メチル 2−アミノ−2−フェニルアセテート（5g, 24.8 mmol, 1当量）を48% 臭化水素（13 ml, 198 mmol, 8当量）及び水（19 ml）の混合物に溶解した。硝酸ナトリウム水溶液（5.48g, 79.36 mmol, 3.2当量）をゆっくりと加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応物を減圧下で脱気し、エーテルで抽出した。有機層をさらに水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：1％〜10% 酢酸エチル/ヘキサン）を用いて精製して（S）−メチル 2−ブロモ−2−フェニルアセテートを淡黄色の油として得た（2.3 g, 40% 収率）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ3.72（s，3H); 5.95（s，1H); 7.36−7.42（m，3H); 7.53（d, 2H, J = 1.2 Hz); 7.56（d, 1H, J = 2 Hz);
MS for C9H9BrO2
m/z 229.98 (M+H)+.
tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（300 mg, 0.905 mmol, 1当量）、(S）−メチル 2−ブロモ−2−フェニルアセテート（207.4 mg, 0.905 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（312.7 mg, 2.26 mmol, 2.5当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃で２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物を精製し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50g カートリッジ, Rf = 0.4, グラジェント-2%-20% 酢酸エチル/ヘキサン）を用いて(S）−tert−ブチル 3−（2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを油として得た(183 mg, 42.3%);
MS for C27H33N3O5
m/z 479.57 (M+H)+.
(S）−tert−ブチル 3−（2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（183 mg, 0.382 mmol, 1当量）の脱保護を、室温にて、ジオキサン中4M 塩酸の存在下で３時間行った。得られた混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色の固体として得た（158 mg, 定量的）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.82（d, 2H, J = 14.4 Hz）、2.67−2.77（m，2H); 2.93（bs，1H); 3.35−3.39（m，2H); 3.75（s，3H); 4.21（d, 1H, J = 4.8 Hz); 4.84（d, 1H, J = 4.4 Hz); 5.93（s，1H); 6.84（t, 1H, J = 7.2 Hz); 6.96（d, 2H, J = 8 Hz); 7.21−7.25（m，2H); 7.41−7.47（m，4H); 7.53（s，1H); 9.06（bs，1H); 9.14（bs，1H);
MS for C22H25N3O3
m/z 399.93 (M+H)+.
実施例27 化合物42
メチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 1−（4−フルオロフェニル）−3−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.42 g, 0.84 mmol）に、4M HClのジオキサン（5 mL）溶液を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.290 g, 2.1 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.254 g, 0.84 mmol）を加えた。５５℃で６０時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して生成物を得た(0.085 g, 18%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.61（d, 2H, J = 13.6 Hz）、1.83（m，2H）、2.31−2.39（m，4H）、2.62−2.73（m，4H）、3.81−3.84（s，5H）、4.55−4.59（m，4H)6.90-6.91（m，2H）、6.96（d, 2H, J = 2.4 Hz）、7.07−7.15（m，4H）、7.51−7.57（m，2H）、7.87−7.89（m，2H）、10.80（s，1H);
MS for C32H34FN5O4
m/z 572.07 (M+H)+.
tert−ブチル 1−（4−フルオロフェニル）−3−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 1−（4−フルオロフェニル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン（米国特許第3,155,670号および第3,238,216号に記載の方法に従い調製）（2 g, 8.02 mmol）のジクロロメタン（20 mL）およびN,N−ジイソプロピルエチレンジアミン（2.8 mL, 16.04 mmol, d = 0.742)中の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボネート（1.77 g, 8.10 mmol）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮してtert−ブチル 1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2.8 g, 99%）を得た。
tert−ブチル 1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.4 g, 1.14 mmol）および炭酸カリウム（0.124 g, 0.9 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、メチル3−（ブロモメチル）ベンゾエート（0.315 g, 2.28 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10−100% 酢酸エチル/ヘキサン）により単離して(0.43 g, 75%）を得た; 1H NMR（DMSO−d6): δ1.45（s，9H）、1.67（d, 2H, J = 14 Hz）、2.09−2.16（m，2H）、3.45（br, 2H）、3.85−3.86（m，5H）、4.52−4.62（m，4H）、6.71−6.81（m，2H）、7.05（t, 2H, J = 9.2 Hz）、7.52−7.59（m，2H）、7.89−7.91（m，2H).
実施例28 化合物43
3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.25 g, 0.44 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.037 g, 0.88 mmol）の水(1 mL）溶液を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を酢酸塩として得た（0.05 g, 13%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.62（d, 2H, J = 13.2 Hz）、1.81（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.27−2.37（m，4H）、2.50-2.69（m，4H）、3.83（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.56（d, 4H, J = 15.2 Hz）、6.88−6.91（m，2H）、6.95−6.98（m，3H）、7.08（d, 2H, J = 5.2 Hz）、7.13−7.16（m，1H）、7.47−7.52（m，2H）、7.85−7.87（m，2H）、10.81（s，1H）、13.10（br, 1H);
MS for C31H32FN5O4
m/z 558.02 (M+H)+.
実施例29 化合物45
（S）−キヌクリジン−3−イル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.2 g, 0.36 mmol）および(S）−3−キヌクリジノール（0.184 g, 1.44 mmol）のトルエン（2 mL）中の環流溶液に、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（0.105 mL, 0.36 mmol, d = 0.97）を加えた。１８時間還流した後、反応混合物を5% メタノール/ジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を酢酸塩として得た（0.08 g, 34%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.32−1.36（m，1H）、1.51−1.54（m，4H）、1.79−1.84（m，3H）、1.99−2.01（m，1H）、2.35（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.52−2.72（m，11H）、3.15−3.21（m，1H）、3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.61（d, 4H, J = 13.2 Hz）、4.90-4.92（m，1H）、6.76（t, 1H, J = 6.8 Hz）、6.84（d, 2H, J = 8 Hz）、6.96（d, 3H, J = 2.4 Hz）、7.17−7.24（m，3H）、7.52−7.59（m，2H）、7.87−7.92（m，2H）、10.80（br, 1H);
MS for C38H44N6O4
m/z 649.11 (M+H)+.
実施例30 化合物46
メチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H）−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.23 g, 0.48 mmol）に、4M HClのジオキサン（5 mL）溶液を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.166 g, 1.2 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、3−（3−ヨードプロピル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H）−オン（0.145 g, 0.48 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して生成物を得た(0.21 g, 86%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.55（d, 2H, J = 14 Hz）、1.88（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.38（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.43−2.46（m，2H）、2.63−2.65（m，4H）、3.85（s，3H）、3.92（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.58（d, 4H, J = 14.8 Hz）、6.79（t, 1H, J = 7.6 Hz）、6.84（d, 2H, J = 8 Hz）、7.10（t, 1H, J = 8 Hz）、7.19（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.23−7.29（m，3H）、7.36（d, 1H, J = 7.2 Hz）、7.51−7.57（m，2H）、7.87−7.89（m，2H);
MS for C32H34N4O5
m/z 555.05 (M+H)+.
3−（3−ヨードプロピル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H）−オン
Figure 2013528660
 2−ベンゾオキサゾリノン（2.0 g, 14.8 mmol）および炭酸カリウム（3.07 g, 22.2 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン（4.4 mL, 44.4 mmol, d = 1.6）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して3−（3−クロロプロピル）ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H）−オン（3.1 g, 99%）を得た。
3−（3−クロロプロピル）ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H）−オン（3.04 g, 14.36 mmol）のアセトン（60 mL）溶液に、ヨウ化ナトリウム（4.3 g, 28.73 mmol）を加えた。６０時間還流した後、反応混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥して標題の化合物を得た(3.6 g, 83%); 1H NMR（DMSO−d6): δ2.19−2.24（m，2H）、3.28（t, 2H, J = 6.8 Hz）、3.87（t, 2H, J = 6.8 Hz）、7.11（t, 1H, J = 8 Hz）、7.22（t, 1H, J = 8 Hz）、7.32（t, 2H, J = 8.4 Hz)。
MS for C10H10INO2
m/z 304.33 (M+H)+.
実施例31 化合物47
メチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.24 g, 0.5 mmol）に、4M HClのジオキサン（5 mL）溶液を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.173 g, 1.25 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、3−（3−ヨードプロピル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H）−オン（0.16 g, 0.5 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して生成物を得た(0.25 g, 88%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.59（d, 2H, J = 12.8 Hz）、1.84（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.38（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.45−2.49（m，2H）、2.64−2.69（m，4H）、3.85（s，3H）、4.04（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.59（d, 4H, J = 13.2 Hz）、6.78（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.85（d, 2H, J = 7.6 Hz）、7.16−7.25（m，3H）、7.33（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.46（d, 1H, J = 7.2 Hz）、7.51−7.58（m，2H）、7.64（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.87−7.90（m，2H);
MS for C32H34N4O4S
m/z 571.05 (M+H)+.
3−（3−ヨードプロピル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H）−オン
Figure 2013528660
 2−ヒドロキシベンゾチアゾール（2.0 g, 13.2 mmol）および炭酸カリウム（2.74 g, 19.8 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン（3.92 mL, 39.7 mmol, d = 1.6）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して3−（3−クロロプロピル）ベンゾ[d]チアゾール−2(3H）−オン（2.86 g, 95%）を得た。
3−（3−クロロプロピル）ベンゾ[d]チアゾール−2(3H）−オン（2.86 g, 12.56 mmol）のアセトン（50 mL）溶液に、ヨウ化ナトリウム（3.77 g, 25.12 mmol）を加えた。６０時間還流した後、反応混合物を濾過した。濾液を水で洗浄し、乾燥して標題の化合物を得た(3.85 g, 83%); 1H NMR（DMSO−d6): δ2.13−2.16（m，2H）、3.28（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.05（t, 2H, J = 6.8 Hz）、7.18−7.22（m，1H）、7.38−7.39（m，2H）、7.66（dt, 1H, J = 7.6 and 0.8 Hz).
実施例32 化合物48
メチル 3−（（8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（500 mg, 1.2 mmol, 1当量）、1−（4−フルオロフェニル）−4−ヨードブタン−1−オン（351.1 mg, 1.2 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（497.6 mg, 3.6 mmol, 3当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０%メタノール）を用いて精製し、次いで高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を黄色の粉末として得た(65 mg,約10%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.58（d, 2H, J = 14 Hz）、1.81−1.88（m，2H); 2.39−2.47（m，4H); 2.67−2.75（m，4H); 3.04（t, 2H, J = 6.4 and 7.2 Hz); 3.84（s，3H); 4.57（s，2H); 4.61（s，2H); 6.74−6.77（m，3H); 7.14−7.18（m，2H); 7.32−7.37（m，2H); 7.52−7.58（m，2H); 7.88−7.90（m，2H); 8.05−8.08（m，2H); 10.82（s，1H);
MS for C32H34FN3O4
m/z 544.02 (M+H)+.
メチル3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2 g, 6.02 mmol, 1当量）、メチル3−（ブロモメチル）ベンゾエート（1.38 g, 6.02 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（1.25 g, 9.03 mmol, 1.5当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃に１６時間加熱した。混合物を冷却後、酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50g カートリッジ, Rf= 0.5, グラジェント：ヘキサン中10%-50% 酢酸エチル）を用いて精製し、tert−ブチル 3−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを白色の固体として得た（1.67 g, 58%);
MS for C27H33N3O5
m/z 479.24 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1.2 g, 2.5 mmol, 1当量）の4M 塩酸のジオキサン溶液を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た（0.95 g, 定量的）;
MS for C22H25N3O3
m/z 379.19 (M+H)+.
1−（4−フルオロフェニル）−4−ヨードブタン−1−オンの調製
Figure 2013528660
 ヨウ化ナトリウム（7.47 g, 49.84 mmol, 2当量）を4−クロロ−1−（4−フルオロフェニル)ブタン−1−オン（5 g, 24.92 mmol, 1当量）のアセトン溶液に加えた。反応混合物を１６時間還流した。室温まで冷却後、減圧留去した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの相に分け、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：ヘキサン中1%−10% 酢酸エチル）を用いて精製し、標題の化合物を透明な油として得た(5.62 g, 77%). この化合物が入ったボトルをアルミ箔で包み フリーザーに保存して混合物のさらなる褐変を防止した;
MS for C10H10FIO
m/z 291.98 (M+H)+.
実施例33 化合物49
3−（（8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（（8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（450mg, 0.828 mmol, 1当量）および水酸化リチウム（34.7 mg, 1.656 mmol, 2.0当量）のメタノール及び水（３：１混合物）（5 ml t/v)中の溶液を３５℃で２４時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製した。集めた純粋な画分を凍結乾燥して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た（100 mg, 25%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.59（d, 2H, J = 13.6 Hz）、1.84（t, 2H, J = 7.2 and 6.8 Hz); 2.45−2.46（m，4H); 2.72−2.78（m，4H); 3.05（t, 2H, J = 6.8 and 7.2 Hz); 4.57（s，2H); 4.60（s，2H); 6.72−6.78（m，3H); 7.12−7.16（m，2H); 7.32−7.36（m，2H); 7.47−7.53（m，2H); 7.86−7.88（m，2H); 8.04−8.08（m，2H); 10.82（s，1H); 12.9（bs，1H);
MS for C31H32FN3O4
m/z 529.99 (M+H)+.
実施例34 化合物50
メチル 3−（（8−（3−（3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（400 mg, 0.962 mmol, 1当量）、1−（3−ヨードプロピル）−3−メチル−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オン（304.8 mg, 0.962 mmol, 1当量）及び炭酸カリウム（399 mg, 2.88 mmol, 3当量）の混合物を６５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を用いて処理した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の5% メタノール）を用いて精製し、標題の化合物を油として得た(427 mg, 78%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.61（d, 2H, J = 13.2 Hz）、1.85（t, 2H, J = 7.2 and 6.8 Hz); 2.34（d, 2H, J = 6.4 Hz); 2.64−2.66（m，2H); 2.89（s，3H); 3.843（s，3H); 3.91（t, 2H, J = 6.4 and 6.8 Hz); 4.58（s，2H); 4.62（s，2H); 6.78（t, 1H, J = 7.2 Hz); 6.86（d, 2H, J = 8.8 Hz); 7.01−7.07（m，2H); 7.13−7.14（m，1H); 7.21−7.26（m，3H); 7.52−7.58（m，2H); 7.88（s，1H); 7.90（s，1H);
MS for C33H37N5O4
m/z 568.13 (M+H)+.
1−（3−ヨードプロピル）−3−メチル−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オンの調製
Figure 2013528660
 1−メチル−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オン（2 g, 13.5 mmol, 1当量）、1−ブロモ−3−クロロプロパン（3.98 ml, 40.5 mmol, 3当量）及び炭酸カリウム（2.79 g, 20.25 mmol, 1.5当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。水及びブラインで洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotage chromatographyシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.6, グラジェント：10%-50% 酢酸エチル/ヘキサン）を用いて精製し1−（3−クロロプロピル）−3−メチル−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オンを透明な油として得た(2.57 g, 85%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ2.05−2.12（m，1H); 2.14−2.21（m，1H); 3.32（s，3H); 3.53（t, 1H, J = 6.8 and 6.4 Hz); 3.66（t, 1H, J = 6.4 Hz); 3.92−3.97（m，2H); 7.05−7.09（m，2H); 7.12−7.16（m，1H); 7.17−7.21（m，1H);
MS for C11H13ClN2O
m/z 226.07 (M+H)+.
ヨウ化ナトリウム（3.43 g, 22.89 mmol, 2当量）を、1−（3−クロロプロピル）−3−メチル−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オン（2.57 g, 11.44mmol, 1当量）のアセトン溶液に加えた。反応混合物を１６時間還流した。室温まで冷却後、減圧留去してアセトンをすべて留去した。残留物を酢酸エチル及び水を用いて処理し、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標題の化合物を赤色の油として得た(3.62 g, 定量的）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ2.12−2.19（m，2H); 3.24（t, 2H, J = 7.2 and 6.8u Hz); 3.28（s，3H); 3.89（t, 2H, J = 6.8 Hz); 7.04−7.09（m，2H); 7.13−7.16（m，1H); 7.18−7.22（m，1H);
MS for C11H13IN2O
m/z 316.89 (M+H)+.
実施例35 化合物52
3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.17 g, 0.3 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.025 g, 0.6 mmol）の水(1 mL）溶液を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.06 g, 36%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.60（d, 2H, J = 14 Hz）、1.85（t, 2H, J = 5.6 Hz）、2.48−2.53（m，7H）、2.66−2.75（m，4H）、4.04（t, 2H, J = 8.4 Hz）、4.59（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.77（t, 1H, J = 7.6 Hz）、6.85（d, 2H, J = 8.4 Hz）、7.18−7.24（m，3H）、7.33（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.45−7.51（m，3H）、7.64（d, 1H, J = 7.2 Hz）、7.85（d, 2H, J = 8 Hz);
MS for C31H32N4O4S
m/z 556.95 (M+H)+.
実施例36 化合物55
メチル 3−（（1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.47 g, 0.92 mmol）に4M HClのジオキサン（10 mL）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル3−（（1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.318 g, 2.3 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.278 g, 0.92 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して生成物を得た(0.43 g, 80%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.65（d, 2H, J = 8.8 Hz）、1.76（t, 2H, J = 6.4 Hz）、1.95−2.01（m，2H）、2.29（t, 2H, J = 7.6 Hz）、2.53−2.59（m，4H）、3.68（s，3H）、3.79（t, 2H, J = 6.4 Hz）、3.84（s，3H）、4.54（d, 4H, J = 31.2 Hz）、6.85（d, 2H, J = 8.8 Hz）、6.93−6.97（m，5H）、7.10（m，1H）、7.51−7.57（m，2H）、7.88−7.89（m，2H）、10.78（s，1H);
MS for C33H37N5O5
m/z 584.04 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート
Figure 2013528660
 1−（4−メトキシフェニル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン（3.0 g, 11.5 mmol）のジクロロメタン（50 mL）およびN,N−ジイソプロピルエチレンジアミン（4.0 mL, 23 mmol, d = 0.742)中の溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボネート（2.53 g, 11.6 mmol）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮してtert−ブチル 1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（4.1 g, 99%）を得た。
tert−ブチル 1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（米国特許第3,155,670号および第3,238,216号に記載の方法に従い調製）（1.3 g, 3.6 mmol）および炭酸カリウム（1.0 g, 7.2 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、メチル3−（ブロモメチル）ベンゾエート（0.90 g, 3.96 mmol）を加えた。５５℃にて４時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10−100% 酢酸エチル/ヘキサン）により単離して標題の化合物を得た(1.2 g, 65%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.39（s，9H）、1.68（d, 2H, J = 9.6 Hz）、1.80−1.88（m，2H）、3.43（br, 2H）、3.68（s，3H）、3.76（br, 2H）、3.85（s，3H）、4.55（s，2H）、4.60（s，2H）、6.80-6.88（m，4H）、7.49−7.59（m，2H）、7.89−7.90（m，2H);
MS for C28H35N3O6
m/z 510.01 (M+H)+.
実施例37 化合物56
3−（（1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（（1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.32 g, 0.55 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.046 g, 1.1 mmol）の水(1 mL）溶液を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を酢酸塩として得た（0.15 g, 48%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.64（d, 2H, J = 13.6 Hz）、1.77（t, 2H, J = 6.4 Hz）、1.95−2.02（m，2H）、2.31（t, 2H, J = 6 Hz）、2.57−2.67（m，4H）、3.68（s，3H）、3.79（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.34（d, 4H, J = 26.8 Hz）、6.84（dd, 2H, J = 4.8 and 2 Hz）、6.92−6.96（m，5H）、7.09−7.12（m，1H）、7.49−7.52（m，2H）、7.86−7.87（m，2H）、10.77（s，1H）、12.95（br, 1H);
MS for C32H35N5O5
m/z 570.04 (M+H)+.
実施例38 化合物57
メチル 3−（（8−（3−（1H−インドール−3−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（871 mg, 2.11 mmol, 1.05当量）、3−（3−ヨードプロピル）−1H−インドール（574 mg, 2.01 mmol, 1当量）及び炭酸カリウム（833 mg, 6.03 mmol, 3当量）のN−N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水を用いて処理した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の7% メタノール）を用いて精製し、標題の化合物をクリーム色の結晶として得た（252 mg, 46%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.62（d, 2H, J = 12 Hz）、1.84（bs，2H); 2.41（bs，2H); 2.57（bs，2H); 2.67（bs，2H); 2.71−2.75（m，4H); 3.85（s，3H); 4.59（s，2H); 4.63（s，2H); 6.77（d, 1H, J = 7.6 Hz); 6.85（d, 2H, J = 8 Hz); 6.96（t, 1H, J = 6.8 and 7.6 Hz); 7.03−7.07（m，1H); 7.13（bs，1H); 7.22（t, 2H, J = 8 Hz); 7.33（d, 1H, J = 8 Hz); 7.52−7.59（m，3H); 7.89−7.91（m，2H); 10.75（s，1H);
MS for C33H36N4O3
m/z 537.06 (M+H)+.
3−（3−ヨードプロピル）−1H−インドールの調製
Figure 2013528660
 ヨウ化ナトリウム（827. mg, 5.52 mmol, 2当量）を3−（1H−インドール−3−イル）プロピル 4−メチルベンゼンスルホネート（909 mg, 2.76 mmol, 1当量）のアセトン溶液に加え、混合物を１６時間還流した。反応物を冷却後、減圧留去し、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の混合物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50 g カートリッジ, Rf = 0.7, グラジェント：5%-30% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標題の化合物を油として得た(789 mg, 定量的）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ2.07−2.14（m，2H); 2.78（t, 2H, J = 7.6 and 6.8 Hz); 3.29（t, 2H, J = 6.8 Hz); 6.95−6.99（m，1H); 7.04−7.08（m，1H); 7.14（d, 1H, J = 2 Hz); 7.32−7.34（m，1H); 7.52（d, 1H, J = 8 Hz); 10.81（s，1H);
MS for C11H12IN
m/z 285.12 (M+H)+.
実施例39 化合物58
3−（（8−（3−（3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（（8−（3−（3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（326 mg, 0.575 mmol, 1当量）と水酸化リチウム（48.3 mg, 1.15 mmol, 2.0当量）のメタノール及び水（４：１混合物）（5 ml t/v)中の溶液を３５℃で２４時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製した。集めた純粋な画分を凍結乾燥して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た（56 mg, 17%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.61（d, 2H, J = 13.6 Hz）、1.84（t, 2H, J = 6.8 Hz); 2.37（t, 2H, J = 7.2 Hz, J = 6.4 Hz); 2.54−2.59（m，2H); 2.66−2.73（m，4H); 3.32（s，3H); 3.91（t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.58（s，2H); 4.60（s，2H); 6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz); 6.85（d, 2H, J = 8 Hz); 7−7.07（m，2H); 7.12−7.15（m，1H); 7.2−7.26（m，3H); 7.47−7.53（m，2H); 7.86−7.88（m，2H); 12.9（bs，1H);
MS for C32H35N5O4
m/z 554.05 (M+H)+.
実施例40 化合物59
3−（（8−（3−（1H−インドール−3−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチルメチル 3−（（8−（3−（1H−インドール−3−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（350 mg, 0.651 mmol, 1当量）と水酸化リチウム（54.65 mg, 1.302 mmol, 2.0当量）のメタノール及び水（４：１混合物）（5 ml t/v)中の溶液を３５℃で２４時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製した。集めた純粋な画分を凍結乾燥して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た（170 mg, 50%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.63（d, 2H, J = 13.6 Hz）、1.86（t, 2H, J = 7.6 Hz, J = 7.2 Hz); 2.46（bs，2H); 2.59−2.62（m，2H); 2.71−2.85（m，4H); 4.59（s，2H); 4.61（s，2H); 6.74（t, 1H, J = 7.2 Hz); 6.84（d, 2H, J = 8 Hz); 6.93−6.97（m，1H); 7.03−7.07（m，1H); 7.13（d, 1H, J = 2.4 Hz); 7.18（t, 2H, J = 7.6 and 8.4 Hz); 7.32（d, 1H, J = 8.4 Hz); 7.47−7.54（m，3H); 7.86−7.88（m，2H); 10.74（s，1H); 12.6（bs，1H);
MS for C32H34N4O3
m/z 523.07 (M+H)+.
実施例41 化合物60
tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（500 mg, 1.19 mmol, 1当量）、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン−オン（358.8 mg, 1.19 mmol, 1当量）及び炭酸カリウム（493.4 mg, 3.57 mmol, 3当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃に１６時間加熱した。室温まで冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０%メタノール）を用いて精製し、標題の化合物を得た（548 mg, 77.4%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.52（s，9H); 1.61（d, 2H, J = 12.8 Hz）、1.83（t, 2H, J = 6.8 Hz); 2.36（t, 2H, J = 6.8 Hz); 2.54−2.73（m，6H); 3.86（t, 2H, J = 6.8 and 6.4 Hz); 4.58（s，2H); 4.61（s，2H); 6.77（t, 1H, J = 7.6 and 7.2 Hz); 6.85（d, 2H, J = 8 Hz); 6.97（d, 1H, J = 2.8 Hz); 7.18−7.25（m，3H); 7.48−7.55（m，2H); 7.79−7.84（m，2H); 10.81（s，1H);
MS for C35H41N5O4
m/z 596.16 (M+H)+.
実施例42 化合物61
tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−（ヘプタノイルオキシメチル）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.200 g, 0.474 mmol）、(3−（3−クロロプロピル）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）メチル ヘプタノエート（0.17 g, 0.474 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.021 g, 0.142 mmol）及び炭酸カリウム（0.0983 g, 0.711 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液を７８℃に４時間加熱した。反応物を１０% メタノール/ジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC（50% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製して生成物を泡状物として得た（0.30 g, 86%); NMR（DMSO−d6); δ0.78（t, J = 6.4 Hz, 3H); 1.16（m，6H); 1.44−1.48（m，2H); 1.51（s，9H); 1.60（m，2H); 1.84−1.87（m，2H); 2.28（t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.35（m，2H); 2.51−2.59（m，2H); 2.65−2.71（m，4H); 3.93（t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.58（s，2H); 4.61（s，2H); 5.88（s，2H); 6.77（t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.85（d, J = 8 Hz, 2H); 7.06−7.10（m，2H); 7.22（t, J = 8.4 Hz, 2H); 7.26−7.32（m，2H); 7.48−7.54（m，2H); 7.79（s，1H); 7.82−7.84（m，1H);
MS for C43H55N5O6
m/z 738 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン（10 g, 43.23 mmol, 1当量）のジクロロメタン溶液を0℃にてピリジン（6.99 ml, 86.46 mmol, 2当量）で処理した。次いで、これにクロロぎ酸ベンジル（6.39 ml, 45.4 mmol, 1.05当量）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌した。混合物をジクロロメタンと１０％クエン酸の相に分け、次いで、水とブラインで洗浄した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを灰白色の粉末として得た（12.5 g, 79%);
MS for C21H23N3O3
m/z 366.18 (M+H)+.
ベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（12.5 g, 34.21mmol, 1当量）、sodium ビス（トリメチルシリル)アミド, 1Mのテトラヒドロフラン溶液（37.63 ml, 37.63 mmol, 1.1当量）、and tert−ブチル 3−（ブロモメチル）ベンゾエート（9.27 g, 34.21 mmol, 1当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.6, ヘキサン中10%-50% 酢酸エチル）を用いて精製してベンジル 3−（3−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（19 g, 定量的）をクリーム色の固形物として得た; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.53（s，9H); 1.71（d, 2H, J = 13.6 Hz); 2.37−2.42（m，2H); 3.6（bs，2H); 4.01−4.03（m，2H); 4.61（s，2H); 4.64（s，2H); 5.14（d, 2H, J = 7.2 Hz); 6.69（d, 2H, J = 8 Hz); 6.79（t, 2H, J = 7.2 Hz); 7.16−7.2（m，2H); 7.32−7.39（m，5H); 7.49−7.56（m，2H); 7.81−7.85（m，2H);
MS for C33H37N3O5
m/z 556.28 (M+H)+.
酢酸エチルとエタノールの混合物中の、ベンジル 3−（3−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（5 g, 9.0 mmol, 1当量）の溶液に、１０％ パラジウム炭素（1 g, 20%/wt）を加え、得られた混合物を水素雰囲気下で安定化した。反応物を２時間攪拌し、セライトで濾過し、濾液を減圧濃縮して標題の化合物を灰色の泡状物として得た（3.69 g, 97%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.52（s，9H); 1.54−1.56（m，2H); 2.43−2.49（m，2H); 2.88−2.93（m，2H); 3.18−3.24（m，2H); 4.58（s，2H); 4.62（s，2H); 6.74（t, 2H, J = 6.8 and 7.6 Hz); 6.88（d, 2H, J = 8 Hz); 7.18−7.22（m，2H); 7.49−7.55（m，2H); 7.79−7.85（m，2H);
MS for C25H31N3O3
m/z 422.24 (M+H)+.
(3−（3−クロロプロピル）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）メチル ヘプタノエートの調製
Figure 2013528660
 ヘプタン酸 クロリド(0.64 mL, 4.15 mmol）を０℃にて1−（3−クロロプロピル）−3−（ヒドロキシメチル）−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オン（1.00 g, 4.15 mmol）およびピリジン（0.50 mL, 6.23 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液に滴加した後、室温にまで温度を上昇させた。この混合物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（30% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製して生成物を油として得た(1.35 g, 92%); NMR（DMSO−d6); δ0.80（t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.15−1.19（m，6H); 1.46−1.49（m，2H); 2.08−2.12（m，2H); 2.30（t, J = 7.2 Hz, 2H); 3.67（t, J = 6.4 Hz, 2H); 3.97（t, J = 6.8 Hz, 2H); 5.88（s，2H); 7.10-7.16（m，2H); 7.24−7.29（m，2H);
MS for C18H25ClN2O3
m/z 353 (M+H)+.
1−（3−クロロプロピル）−3−（ヒドロキシメチル）−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オンの調製
Figure 2013528660
 1−（3−クロロプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.30 g, 1.42 mmol）、パラホルムアルデヒド（0.0853 g, 2.84 mmol）、および酢酸ナトリウム（0.117 g, 1.42 mmol）の酢酸（3 mL）溶液を６５℃に２０時間加熱した。この混合物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（50% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製して白色の固体を得た（0.31 g, 90%); NMR（DMSO−d6); δ2.06−2.13（m，2H); 3.66（t, J = 6.4 Hz, 2H); 3.96（t, J = 6.8 Hz, 2H); 5.22（d, J = 7.2 Hz, 2H); 6.38（t, J = 7.2 Hz, 1H); 7.07（m，2H); 7.20-7.22（m，1H); 7.23−7.25（m，1H);
MS for C11H13ClN2O2
m/z 241 (M+H)+.
実施例43 化合物62
tert−ブチル 3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.823 g, 1.92 mmol）、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.58 g, 1.92 mmol）及び炭酸カリウム（0.39 g, 2.88 mmol）のN, N−ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液を６５℃に２時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製して生成物を白色の固体として得た（0.84 g, 73%); 1H NMR（DMSO−d6); δ0.93−0.96（m，1H); 1.14−1.25（m，4H); 1.52（s，9H); 1.57−1.62（m，9H); 1.79（m，2H); 2.29−2.36（m，4H); 2.63（m，3H); 3.82（t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.08（s，2H); 4.43（s，2H); 6.97−7.01（m，3H); 7.14（d, J = 6.4 Hz, 1H); 7.44−7.49（m，2H); 7.72（s，1H); 7.81（dt, J = 2.4 Hz and 6.4 Hz, 1H); 10.8（s，1H);
MS for C35H47N5O4
m/z 602 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 3−（3−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−1−シクロヘキシル−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1.37 g, 2.44 mmol）およびパラジウム炭素（10 wt. %, wet, Degussa type E101 NE/W,）（0.27 g）の酢酸エチル（20 mL）溶液を水素下（バルーン）、室温で３時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で留去乾燥して生成物を泡状物として得た（1.04 g, 定量的）;
MS for C25H37N3O3
m/z 428 (M+H)+.
ベンジル 3−（3−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−1−シクロヘキシル−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 水素化ナトリウム（0.0699 g, 2.91 mol）を０℃にてベンジル 1−シクロヘキシル−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1.03 g, 2.77 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）に滴加し０℃にて１０分間攪拌した。tert−ブチル 3−（ブロモメチル）ベンゾエート（0.75 g, 2.77 mmol）を０℃にて滴加し、混合物を室温にまで温度を上昇させ、一晩攪拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（50% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製して生成物を油として得た(1.37 g, 88%); 1H NMR（DMSO−d6); δ0.97（m，1H); 1.20（m，4H); 1.53（s，9H); 1.53−1.69（m，9H); 2.60（m，1H); 3.59（m，2H); 3.73（m，2H); 4.47（s，2H); 5.09（s，2H); 7.30-7.39（m，5H); 7.45−7.50（m，2H); 7.73（m，1H); 7.81（m，1H);
MS for C33H43N3O5
m/z 562 (M+H)+.
ベンジル 1−シクロヘキシル−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 クロロぎ酸ベンジル（1.74 mL, 0.0116 mmol）を０℃にて1−シクロヘキシル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン, 塩酸塩（J. Med. Chem. 1998, 41, 5084−5093の記載に従い調製); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.11（m，2H); 1.24（m，4H); 1.58（m，4H); 1.77（m，4H); 2.38（m，2H); 3.32（m，3H); 4.21（s，2H); 9.35（br s, 1H); 12.7（br s , 1H);（3.59 g, 0.0116 mol）のピリジン（35 mL）溶液に滴加した。この混合物を室温にまで温度を上昇させた後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィー（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製して生成物を白色の固体として得た（2.15 g, 50%); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.04（m，1H); 1.23−1.31（m，4H); 1.55−1.58（m，6H); 1.67（d, J = 10.4 Hz, 2H); 2.52（m，2H); 3.51（m，2H); 3.74−3.77（m，2H); 4.10（s，2H); 5.08（s，2H); 7.31−7.39（m，5H); 8.20（br s, 1H).

実施例44 化合物64
ベンジル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（ベンジルオキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2.7 g, 4.86 mmol）に、4M HClのジオキサン（7 mL）溶液を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してベンジル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（1.68 g, 12.15 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（1.47 g, 4.86 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage フラッシュクロマトグラフィー（2−20% メタノール/ジクロロメタン）により単離し、生成物を得た(2.6 g, 88%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.55（d, 2H, J = 13.2 Hz）、1.82（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.33（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.50-2.59（m，6H）、3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.59（d, 4H, J = 16.8 Hz）、5.32（s，2H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.83（d, 2H, J = 8 Hz）、6.96（d, 3H, J = 1.2 Hz）、7.18−7.24（m，3H）、7.31−7.36（m，3H）、7.42（dd, 2H, J = 7.6 and 1.6 Hz）、7.52−7.59（m，2H）、7.86（s，1H）、7.91−7.94（m，1H）、10.83（s，1H);
MS for C38H39N5O4
m/z 630.14 (M+H)+.
実施例45 化合物69
5−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−5−フェニルペンタン酸
Figure 2013528660
 メチル5−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−5−フェニルペンタノエート（0.13 g, 0.22 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.018 g, 0.44 mmol）の水(1 mL）溶液を加えた。室温で２４時間攪拌した後 , 反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を酢酸塩として得た（0.075 g, 56%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.41−1.58（m，4H）、1.81（t, 2H, J = 6.8 Hz）、1.97−2.11（m，2H ）、2.26−2.35（m，4H）、2.49−2.53（m，2H）、2.61−2.67（m，5H）、3.84（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.26（d, 1H, J = 5.6 Hz）、4.74（d, 1H, J = 5.6 Hz）、5.15−5.19（m，1H）、6.76（t, 1H, J = 6.8 Hz）、6.86（d, 2H, J = 8 Hz）、6.96（d, 3H, J = 3.6 Hz）、7.17−7.24（m，3H）、7.29−7.32（m，1H）、7.35−7.38（m,3H）、10.80（s，1H）、12.07（br, 1H);
MS for C34H39N5O4
m/z 582.12 (M+H)+.
実施例46 化合物70
3−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−3−フェニルプロパン酸
Figure 2013528660
 メチル3−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−3−フェニルプロパノエート(0.22 g, 0.39 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.033 g, 0.78 mmol）の水(1 mL）溶液を加えた。室温で２４時間攪拌した後 , 反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を酢酸塩として得た（0.080 g, 37%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.45（d, 1H, J = 13.2 Hz）、1.55（d, 1H, J = 13.2 Hz）、1.81（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.33（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.48−2.50（m，2H）、2.57−2.68（m，4H）、3.07−3.10（m，2H）、3.84（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.37（d, 1H, J = 5.2 Hz）、4.70（d, 1H, J = 5.2 Hz）、5.52（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.75（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.86（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.96（d, 3H, J = 3.2 Hz）、7.16−7.24（m，3H）、7.29−7.32（m，1H）、7.37（d, 4H, J = 4 Hz）、10.80（s，1H）、11.50（br, 1H);
MS for C32H35N5O4
m/z 554.05 (M+H)+.
実施例47 化合物71
3−（（4−オキソ−8−（3−（3−オキソ−2H−ベンゾ［b][1,4］オキサジン−4(3H）−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert− ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（3−オキソ−2H−ベンゾ［b][1,4］オキサジン−4(3H）−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.1 g, 0.16 mmol）に４M HClのジオキサン（2 mL）溶液を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル／水（1:1）にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.095g, 99%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.92（d, 2H, J = 14 Hz）、2.03−2.07（m，2H）、2.85（t, 2H, J = 10 Hz）、3.25（br, 2H）、3.62−3.72（m，4H）、3.99（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.61−4.67（m，6H）、6.81（t, 1H, J = 7.6 Hz）、6.96−7.10（m，5H）、7.23（t, 2H, J = 7.2 Hz）、7.31（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.48−7.57（m，2H）、7.87−7.89（m，2H）、9.96（br, 1H）、13.03（s，1H);
MS for C32H34N4O5
m/z 555.06 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（3−オキソ−2H−ベンゾ［b][1,4］オキサジン−4(3H）−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.2 g, 0.47 mmol）、炭酸カリウム（0.097 g, 0.7 mmol）およびヨウ化ナトリウム（0.021 g, 0.14 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、4−（3−クロロプロピル）−2H−ベンゾ［b][1,4］オキサジン−3(4H）−オン（0.107 g, 0.47 mmol）を加えた。７８℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.1 g, 35%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.52（s，9H）、1.62（d, 2H, J = 12.8 Hz）、1.75（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.40（t, 2H, J = 7.2 Hz）、2.45−2.62（m，2H）、2.66−2.73（m，4H）、3.99（t, 2H, J = 7.2 Hz）、4.58−4.63（m，6H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.85（d, 2H, J = 8.4 Hz）、7.00（m，3H）、7.21（t, 2H, J = 7.2 Hz）、7.33−7.34（m，1H）、7.48−7.55（m，2H）、7.79（s，1H）、7.83（d, 1H, J = 7.2 Hz);
MS for C36H42N4O5
m/z 611.12 (M+H)+.
4−（3−クロロプロピル）−2H−ベンゾ［b][1,4］オキサジン−3(4H）−オンの調製
Figure 2013528660
 2H−1,4−ベンゾオキサジン−3(4H）−オン（1.0 g, 6.7 mmol）および炭酸カリウム（1.4 g, 10.05 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン（1.99 mL, 20.1 mmol, d = 1.6）を加えた。６０℃で６０時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して標題化合物(1.46 g, 97%）を得た; 1H NMR（DMSO−d6): δ1.99−2.03（m，2H）、3.71（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.00-4.04（m，2H）、4.63（s，2H）、7.00-7.01（m，2H）、7.03−7.09（m，1H）、7.22（d, 1H, J = 7.6 Hz);
MS for C11H12ClNO2
m/z 225.96 (M+H)+.
実施例48 化合物72
3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, ホルメート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.3 g, 0.534 mmol）、およびギ酸（8 mL）室温で２０時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製した。生成物をギ酸（5 mL）に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）と水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.24 g, 75%); HPLC rt 9.24 min; 1H NMR（DMSO−d6); δ0.85−1.00（m，1H); 1.12−1.22（m，4H); 1.49−1.52（m，2H); 1.61−1.72（m，6H); 1.84（t, J = 6.4 Hz, 2H); 2.46（t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.52−2.56（m，4H); 2.79（t, J = 8.4 Hz, 2H); 3.82（t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.08（s，2H); 4.43（s，2H); 6.96−7.00（m，3H); 7.14−7.15（m，1H); 7.41−7.46（m，2H); 7.81−7.83（m，2H); 8.17（br s, 1H); 10.8（s，1H);
MS for C31H39N5O4
m/z 546 (M+H)+.
実施例49 化合物74
3−（（8−（ヘプタノイルオキシメチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, ホルメート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−（ヘプタノイルオキシメチル）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.30 g, 0.407 mmol）およびギ酸（8 mL）を室温で２０時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製した。生成物をギ酸（5 mL）に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.14 g, 60%); NMR（DMSO−d6); δ0.78（t, J = 6.8 Hz, 3H); 1.16−1.18（m，6H); 1.43−1.48（m，2H); 1.65（d, J = 13.6 Hz, 2H); 1.90（m，2H); 2.29（t, J = 7.6 Hz, 2H); 2.49−2.63（m，4H); 2.86（m，4H); 3.93（t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.59（s，2H); 4.61（s，2H); 5.88（s，2H); 5.88（s，2H); 6.76（t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.86（d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.06−7.12（m，2H); 7.20（m，2H); 7.26−7.32（m，2H); 7.48−7.54（m，2H); 7.87（m，2H); 8.15（s，1H);
MS for C29H37N3O5
m/z 508 (M+H)+.
実施例50 化合物76
3−（（8−（（2,3−ジヒドロベンゾ［b][1,4]ジオキシン−2−イル）メチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（（2,3−ジヒドロベンゾ［b][1,4]ジオキシン−2−イル）メチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.17 g, 0.3 mmol）にに４M HClのジオキサン（3 mL）溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル／水（1:1）にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.16g, 99%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.96（d, 2H, J = 14 Hz）、2.91−3.02（m，2H）、3.45−3.71（m，6H）、4.03−4.08（m，1H）、4.36（d, 1H, J = 9.2 Hz）、4.61−4.66（m，4H）、4.92（br, 1H）、6.81−6.97（m，5H）、7.04（d, 2H, J = 8 Hz）、7.24（t, 2H, J = 8.4 Hz）、7.49−7.59（m，2H）、8.89（d, 2H, J = 8.8 Hz）、10.83（br, 1H）、13.04（br, 1H);
MS for C30H31N3O5
m/z 513.99 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（（2,3−ジヒドロベンゾ［b][1,4]ジオキシン−2−イル）メチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.23 g, 0.55 mmol）および炭酸カリウム（0.114 g, 0.83 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、2−（ブロモメチル）−2,3−ジヒドロベンゾ［b][1,4]ジオキシン（0.082 mL, 0.55 mmol, d = 1.533）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、TLC(7% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.17 g, 54%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.52（s，9H）、1.63（d, 2H, J = 12 Hz）、2.54−2.60（m，2H）、2.65（d, 2H, J = 6 Hz）、2.81−2.93（m，6H）、3.99−4.04（m，1H）、4.37（dt, 2H, J = 10.4 and 2.4 Hz）、4.60（d, 2H, J = 11.2 Hz）、6.76−6.88（m，7H）、7.23（t, 2H, J = 8.8 Hz）、7.48−7.55（m，2H）、7.79（m，1H）、7.83（dt, 1H, J = 7.2 and 2 Hz);
MS for C34H39N3O5
m/z 570.12 (M+H)+.
実施例51 化合物77
3−（（8−（4,4−（4−フルオロフェニル）ブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 4M塩化水素のジオキサン中の、tert−ブチル 3−（（8−（4,4−ビス（4−フルオロフェニル）ブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（400 mg, 0.601 mmol, 1当量）の溶液を室温で３時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、粗製の残留物を分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た（203 mg, 56%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.45（bs，2H); 1.71（d, 2H, J = 12.8 Hz); 2.01−2.07（m，2H); 2.67（bs，4H); 3.32（bs，4H); 4.03（t, 1H, J = 8 Hz); 4.59（s，2H); 4.61（s，2H); 6.76（t, 1H, J = 6.4 and 7.2 Hz); 6.86（d, 2H, J = 8 Hz); 7.11（t, 4H, J = 9.2 and 8.4 Hz); 7.18（t, 2H, J = 7.2 and 8.4 Hz); 7.33−7.36（m，4H); 7.48−7.55（m，2H); 7.87−7.89（m，2H);
MS for C37H37F2N3O3
m/z 610.18 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（4,4−ビス（4−フルオロフェニル）ブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（400 mg, 0.949 mmol, 1当量）、4,4'−（4−クロロブタン−1,1−ジイル）ビス（フルオロベンゼン）（222.06μl, 0.949 mmol, 1当量）、炭酸カリウム（393.5 mg, 2.847 mmol, 3当量）およびヨウ化ナトリウム（42.7 mg, 0.285 mmol, 0.3当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50 g カートリッジ, Rf= 0.5, グラジェント：1%−10% メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、標題の化合物を白色の結晶性の固体として得た（500 mg, 80.8%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.35（bs，2H); 1.51（s，9H); 1.59（d, 2H, J = 13.2 Hz); 2.02−2.04（m，2H); 2.36（bs，2H); 2.52−2.53（m，2H); 2.64−2.67（m，4H); 4.11（s，1H); 4.57（s，2H); 4.60（s，2H); 6.75（bs，1H); 6.81（d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.08−7.12（m，4H); 7.16−7.20（m，2H); 7.32−7.36（m，4H); 7.49−7.53（m，2H); 7.78（bs，1H); 7.82−7.84（m，1H);
MS for C41H45F2N3O3
m/z 666.18 (M+H)+.
実施例52 化合物82
3−（（1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（（1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.19 g, 0.32 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.027 g, 0.63 mmol）の水(1 mL）溶液を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.11 g, 59%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.64（d, 2H, J = 13.6 Hz）、1.79（t, 2H, J = 6.4 Hz）、1.88−1.95（m，2H）、2.38（t, 2H, J = 6 Hz）、2.50-2.66（m，4H）、3.69（s，3H）、3.97（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.53（d, 4H, J = 26.8 Hz）、6.86（d, 2H, J = 7.2 Hz）、6.94（d, 2H, J = 7.6 Hz）、7.16（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.30（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.38（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.47−7.53（m，2H）、7.58（dd, 1H, J = 8 and 1.2 Hz）、7.85−8.87（m，2H）、12.95（br, 1H);
MS for C32H34N4O5S
m/z 587.02 (M+H)+.
メチル3−（（1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.26 g, 0.51 mmol）に4M HClのジオキサン（5 mL）溶液を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してメチル3−（（1−（4−メトキシフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートを塩酸塩として得た。
この塩酸塩と炭酸カリウム（0.176 g, 1.28 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、3−（3−ヨードプロピル)ベンゾ[d]チアゾール−2(3H）−オン（0.163 g, 0.51 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して生成物を得た(0.2 g, 65%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.62（d, 2H, J = 12.8 Hz）、1.77（t, 2H, J = 6.4 Hz）、1.89−1.92（m，2H）、2.33（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.52−2.66（m，4H）、3.69（s，3H）、3.85（s，3H）、3.97（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.49（s，2H）、4.57（m，2H）、6.87（d, 2H, J = 8 Hz）、6.94（d, 2H, J = 7.6 Hz）、7.16（t, 1H, J = 8 Hz）、7.29（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.37（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.50-7.58（m，3H）、7.87−7.90（m，2H);
MS for C33H36N4O5S
m/z 601.04 (M+H)+.
実施例53 化合物82
3−（（8−（3−（1H−インダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（3−（1H−インダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.16 g, 0.27 mmol）に４M HClのジオキサン（2.5 mL）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル／水（1:1）にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.12 g, 79%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.97（d, 2H, J = 14.4 Hz）、2.32−2.36（m，2H）、2.92−2.98（m，2H）、3.19（br, 2H）、3.45−3.70（m，4H）、4.54（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.63（s，4H）、6.79（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.02（d, 2H, J = 8.4 Hz）、7.14−7.22（m，3H）、7.42（t, 1H, J = 6.8 Hz）、7.48−7.57（m，2H）、7.73−7.79（m，2H）、7.87−7.88（m，2H）、8.11（s，1H）、10.65（br, 1H）、13.03（br, 1H);
MS for C31H33N5O3
m/z 524.06 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（3−（1H−インダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.14 g, 0.33 mmol）、炭酸カリウム（0.068 g, 0.5 mmol）およびヨウ化ナトリウム（0.015 g, 0.01 mmol）の2−ブタノン（3 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）−1H-インダゾール（0.065 g, 0.33 mmol）を加えた。７８℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.16 g, 84%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.51（s，9H）、1.59（d, 2H, J = 12.8 Hz）、2.03（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.24（t, 2H, J = 7.2 Hz）、2.57−2.67（m，4H）、3.56（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.47−4.63（m，6H）、6.78（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.85−6.87（m，2H）、7.11（t, 1H, J = 8 Hz）、7.24（t, 2H, J = 8 Hz）、7.34（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.48−7.51（m，2H）、7.70-7.83（m，4H）、8.07（s，1H);
MS for C35H41N5O3
m/z 580.14 (M+H)+.
1−（3−クロロプロピル）−1H-インダゾールの調製
Figure 2013528660
 冷却した（０℃）、インダゾール（1.0 g, 8.46 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（9 mL）溶液に、テトラヒドロフラン（9.3 mL, 9.3 mmol）中の1Mリチウム ビス（トリメチルシリル)アミドの溶液を加え、次いで1−ブロモ−3−クロロプロパン（2.5 mL, 25.4 mmol, d = 1.6）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、飽和NH4Cl、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10-60% 酢酸エチル/ヘキサン）により濾過および単離してRf = 0.83（1:1 酢酸エチル/ヘキサン）の画分に標題の化合物を得た(1.03 g, 63%); 1H NMR（DMSO−d6): δ2.23−2.30（m，2H）、3.58（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.52（t, 2H, J = 6.4 Hz）、7.14（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.39（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.66（dd, 1H, J = 8 and 0.8 Hz）、7.76（dt, 1H, J = 8 and 0.8 Hz）、8.08（s，1H);
MS for C10H11ClN2
m/z 195.00 (M+H)+.
実施例54 化合物83
メチル 3−（（1−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−フェニル-2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（（1−オキソ−4−フェニル-2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル）メチル）ベンゾエート（500 mg, 1.206 mmol, 1当量）、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン−オン（364.4 mg, 1.206 mmol, 1当量）及び炭酸カリウム（500 mg, 3.62 mmol, 3当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃で１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50 g カートリッジ, Rf= 0.4, グラジェント：10% メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（416 mg, 62%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ0.99（bs，1H); 1.57−1.59（m，2H); 1.67−1.74（m，3H); 1.86（bs，1H); 2.22−2.39（m，4H); 2.73−2.76（m，2H); 3.25−3.27（m，1H); 3.59−3.62（m，1H); 3.76（t, 2H, J = 6.8 Hz); 3.86（s，3H); 4.55（s，2H); 6.94−6.95（m，3H); 7.09−7.11（m，3H); 7.20-7.24（m，3H); 7.51−7.58（m，2H); 7.88−7.90（m，2H); 10.77（s，1H);
MS for C33H36N4O4
m/z 553.11 (M+H)+.
メチル3−（（1−オキソ−4−フェニル-2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 2−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−1−オキソ−4−フェニル-2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1.335 g, 2.79 mmol, 1当量）の、ジオキサン中の4M 塩化水素溶液を室温で３時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮して標題化合物の塩酸塩をクリーム色の粉末として得た（1.116 g, 97%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.11−1.18（m，1H); 1.71−1.83（m，2H); 1.93−1.97（m，1H); 3.38−3.42（m，1H); 3.45−3.49（m，3H); 3.55−3.59（m，2H); 3.65−3.72（m，1H); 3.69−3.71（m，1H); 3.86（s，3H); 4.57（d, 2H, J = 4 Hz); 7.19−7.21（m，2H); 7.25−7.33（m，3H); 7.53−7.60（m，2H); 7.89−7.92（m，2H); 8.61（bs，1H); 9.07（bs，1H);
MS for C23H26N2O3
m/z 379.2 (M+H)+.
ベンジル 2−（3−（メトキシカルボニル）ベンジル）−1−オキソ−4−フェニル-2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 1−オキソ−4−フェニル-2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1 g, 3.03 mmol, 1当量）、リチウム ビス（トリメチルシリル)アミド, 1Mのテトラヒドロフラン溶液（3.33 ml, 3.33 mmol, 1.1当量）及びメチル3−（ブロモメチル）ベンゾエート（694.08 g, 3.03 mmol, 1当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.6, グラジェント：ヘキサン中10%-50% 酢酸エチル）を用いて精製し、標題の化合物をクリーム色の固形物（1.34 g, 92%）として得た; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ0.87−0.92（m，1H); 1.33（s，9H); 1.46−1.51（m，2H); 1.54−1.65（m，1H); 3.03−3.07（m，1H); 3.34−3.40（m，3H); 3.46−3.48（m，1H); 3.57−3.61（m，1H); 3.69−3.71（m，1H); 3.86（s，3H); 4.56（s，2H); 7.14−7.16（m，2H); 7.20-7.28（m，3H); 7.52−7.59（m，2H); 7.89−7.91（m，2H);
MS for C31H32N2O5
m/z 513.23 (M+H)+.
実施例55 化合物85
3−（（8−（3−（1H−ベンゾ［d][1,2,3]トリアゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（3−（1H−ベンゾ［d][1,2,3]トリアゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.21 g, 0.34 mmol）に４M HClのジオキサン（3 mL）溶液を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル／水（1:1）にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.2 g, 99%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.89（d, 2H, J = 14.8 Hz）、2.49−2.51（m，2H）、2.95−3.03（m，2H）、3.22−3.27（m，2H）、3.53−3.69（m，4H）、4.64（d, 4H, J = 4 Hz）、4.86（t, 2H, J = 7.2 Hz）、6.78（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.04（d, 2H, J = 8 Hz）、7.20（t, 2H, J = 7.2 Hz）、7.41−7.61（m，4H）、7.86−7.89（m，2H）、7.97（d, 1H, J = 8.4 Hz）、8.07（d, 1H, J = 8.8 Hz）、10.94（br, 1H）、13.03（br, 1H);
MS for C30H32N6O3
m/z 525.08 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（3−（1H−ベンゾ［d][1,2,3]トリアゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.2 g, 0.47 mmol）、炭酸カリウム（0.097 g, 0.7 mmol）およびヨウ化ナトリウム（0.021 g, 0.14 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）−1H−ベンゾ［d][1,2,3]トリアゾール（0.093 g, 0.47 mmol）を加えた。７８℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.21 g, 77%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.51（s，9H）、1.58（d, 2H, J = 13.2 Hz）、2.13（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.30（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.49−2.53（m，2H）、2.66（d, 4H, J = 7.6 Hz）、4.58（d, 4H, J = 9.6 Hz）、4.80（t, 2H, J = 6.4 Hz）、6.78（t, 1H, J = 6.8 Hz）、6.84（d, 2H, J = 8 Hz）、7.25（t, 2H, J = 8 Hz）、7.39（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.47−7.54（m，3H）、7.78（s，1H）、7.82（dt, 1H, J = 6.8 and 2 Hz）、7.93（d, 1H, J = 8.4 Hz）、8.03（d, 1H, J = 8.4 Hz);
MS for C34H40N6O3
m/z 581.20 (M+H)+.
1−（3−クロロプロピル）−1H−ベンゾ［d][1,2,3]トリアゾールの調製
Figure 2013528660
 冷却した(0℃)、ベンゾトリアアゾール（1.0 g, 8.4 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、1Mリチウム ビス（トリメチルシリル)アミドのテトラヒドロフラン溶液（12.6 mL, 12.6 mmol）を加え、次いで1−ブロモ−3−クロロプロパン（2.48 mL, 25.2 mmol, d = 1.6）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、飽和NH4Cl、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10-75% 酢酸エチル/ヘキサン)the fractions with Rf = 0.66（1:1 酢酸エチル/ヘキサン）により単離して標題の化合物を得た(0.55 g, 33%); 1H NMR（DMSO−d6): δ2.34−2.41（m，2H）、3.64（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.84（t, 2H, J = 6.4 Hz）、7.41（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.57（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.88（dd, 1H, J = 8.4 and 1.2 Hz）、8.05（dd, 1H, J = 8.4 and 1.2 Hz);
MS for C9H10ClN3
m/z 196.01 (M+H)+.
実施例56 化合物89
3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.15 g, 0.252 mmol）および4M 塩酸の1,4−ジオキサン/1% トリエチルシラン（8 mL）を室温で４時間攪拌した。反応物を留去し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物をギ酸塩として得た; NMR（DMSO−d6); δ1.67（d, J = 13.6 Hz, 2H); 1.82（t, J = 7.2 Hz, 2H); 2.57（m，4H); 2.91（m，4H); 3.55（s，2H); 3.74（t, J= 6.8 Hz, 2H); 4.60（s，2H); 4.61（s，2H); 6.77（t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.86（d, J = 8 Hz, 2H); 6.99（t, J = 8 Hz, 1H); 7.08（d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.19−7.27（m，4H); 7.48−7.55（m，2H); 7.87−7.88（m，2H); 8.14（s，1H). このギ酸塩を4M 塩酸のジオキサン溶液に再溶解し、留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.10 g, 70%); HPLC rt 9.83 min; NMR（DMSO−d6); δ1.90（d, J = 14 Hz, 2H); 2.08（m，2H); 2.94（m，2H); 3.20（m，2H); 3.43（m，2H); 3.50-3.64（s，2H); 3.57（s，3H); 3.77（t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.64（s，2H); 4.65（s，2H); 6.80（t, J = 7.2 Hz, 1H); 7.01−7.04（m，3H); 7.13（d, J = 8 Hz, 1H); 7.21（t, J = 8.8 Hz, 2H); 7.28（m，2H); 7.51（t, J = 8 Hz, 1H); 7.56−7.57（m，1H); 7.87−7.89（m，2H); 10.7（br s, 1H); 13.0（br s, 1H);
MS for C32H34N4O4
m/z 539 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.30 g, 0.712 mmol）、1−（3−クロロプロピル）インドリン−2−オン（0.15 g, 0.712 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.032 g, 0.214 mmol）及び炭酸カリウム（0.15 g, 1.07 mmol）の2−ブタノン（8 mL）溶液を７８℃に４時間加熱した。反応物を１０% メタノール/ジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を油として得た(0.15 g, 35%); NMR（DMSO−d6); δ1.52（s，9H); 1.55−1.70（m，2H); 1.70−1.83（m，2H); 2.33−2.45（m，2H); 2.51−2.63（m，2H); 2.63−2.80（m，4H); 3.55（s，2H); 3.74（t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.59（s，2H); 4.61（s，2H); 6.78（t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.86（d, J = 8 Hz, 2H); 6.99（t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.09（d, J = 8 Hz, 1H); 7.21−7.27（m，4H); 7.48−7.55（m，2H); 7.79（s，1H); 7.82−7.85（m，1H);
MS for C36H42N4O4
m/z 595 (M+H)+.
1−（3−クロロプロピル）インドリン−2−オンの調製
Figure 2013528660
 オキシインドール（2.00 g, 0.0150 mol）、1−ブロモ−3−クロロプロパン（2.97 mL, 0.03 mol）及び炭酸カリウム（4.15 g, 0.03 mol）のアセトニトリル（40 mL）溶液を２０時間加熱還流した。この混合物を留去し、酢酸エチルで希釈し、２Ｍ塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（30% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、生成物を、静置すると固化する油として得た（1.57 g, 50%);
MS for C11H12ClNO
m/z 210 (M+H)+.
実施例57 化合物91
3−（（8−（4−（4−メトキシフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（4−（4−メトキシフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（100 mg, 0.496 mmol, 1当量）の４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液を室温で４時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、粗製の残留物を分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た（67 mg, 74%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.78（bs，2H); 1.95（bs，2H); 2.52−2.54（m，3H); 2.76（bs，4H); 3.08（bs，3H); 3.84（s，3H); 4.62（s，2H); 4.63（s，2H); 6.78（d, 1H, J = 7.2 Hz); 6.93（bs，2H); 7.05（d, 2H, J = 9.2 Hz); 7.20（t, 2H, J = 7.6 and 7.2 Hz); 7.49−7.57（m，2H); 7.87−7.89（m，2H); 7.96−7.98（m，2H); 12.45（s，1H);
MS for C32H35N3O5
m/z 542.02 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（4−（4−メトキシフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（300 mg, 0.71 mmol, 1当量）、4−ヨード−1−（4−メトキシフェニル)ブタン−1−オン（216.5 mg, 0.71 mmol, 1当量）及び炭酸カリウム（285.2 mg, 2.136 mmol, 3当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６８℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 10 g カートリッジ, Rf= 0.4, グラジェント：1％〜8% メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、標題の化合物を油として得た(100 mg, 25%);
MS for C36H43N3O5
m/z 598.3 (M+H)+.
4−クロロ−1−（4−メトキシフェニル)ブタン−1−オンの調製
Figure 2013528660
 ヨウ化ナトリウムを4−クロロ−1−（4−メトキシフェニル)ブタン−1−オン（1 g, 4.7 mmol, 1当量）のアセトン溶液に加え、反応混合物を１６時間還流した。冷却後、反応物を減圧濃縮し、粗製の混合物をジクロロメタン及び水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50 g カートリッジ, Rf = 0.7, グラジェント：5%-25% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標題の化合物を茶色がかった緑色の固体（1.13 g, 79%）として得た;
MS for C11H13ClO2
m/z 214.1 (M+H)+.
実施例58 化合物92
tert−ブチル 3−（（8−（3−（3,3−ジフルオロ−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（300 mg, 0.71 mmol, 1当量）、1−（3−クロロプロピル）−3,3−ジフルオロインドリン−2−オン（206.5 mg, 0.71 mmol, 1当量）、ヨウ化ナトリウム（42.7 mg, 0.285 mmol, 0.4当量）及び炭酸カリウム（295.2 mg, 2.136 mmol, 3当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の5% メタノール）を用いて精製し、標題の化合物をクリーム色の結晶として得た（210 mg, 46.8%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.52（s，9H); 1.60（d, 2H, J = 13.2 Hz); 1.84（t, 2H, J = 6.8 and 6.4 Hz); 2.38（t, 2H, J = 6.4 Hz); 2.51（bs，2H); 2.71（bs，4H); 3.80（t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.58（s，2H); 4.60（s，2H); 6.78（t, 1H, J = 7.2 Hz); 6.83（d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.21−7.25（m，3H); 7.36（d, 1H, J = 8 Hz); 7.48−7.59（m，3H); 7.70（d, 1H, J = 6.8 Hz); 7.79（s，1H); 7.82−7.84（m，2H);
MS for C36H40F2N4O4
m/z 631.11 (M+H)+.
1−（3−クロロプロピル）−3,3−ジフルオロインドリン−2−オンの調製
Figure 2013528660
 3,3−ジフルオロインドリン−2−オン（836.6 mg, 4.95 mmol, 1当量）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（60％分散）（217.6 mg, 5.44 mmol, 1.1当量）をゆっくりと加え、反応物を気泡が生じなくなるまで攪拌した。1−ブロモ−3−クロロプロパン（1.46 ml, 14.85 mmol, 3当量）を反応混合物に一度に加えた。反応物の温度を室温まで上昇させ、１６時間攪拌した。粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50 g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：5%-30% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標題の化合物を黄色の油として得た（1.22 g, 定量的）;
MS for C11H10ClF2NO
m/z 247.01 (M+H)+.
実施例59 化合物93
tert−ブチル 3−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（300 mg, 0.71 mmol, 1当量）、1−（3−クロロプロピル）−3,3−ジメチルインドリン−2−オン（200.8 mg, 0.71 mmol, 1当量）、ヨウ化ナトリウム（42.7 mg, 0.285 mmol, 0.4当量）及び炭酸カリウム（295.2 mg, 2.136 mmol, 3当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の5% メタノール）を用いて精製し、標題の化合物をクリーム色の結晶として得た（210 mg, 47.4%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.27（s，6H); 1.52（s，9H); 1.63（d, 2H, J = 12.4 Hz); 1.79（bs，2H); 2.36（bs,2H); 2.52−2.59（m，2H); 2.66−2.73（m，4H); 3.75（t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.59（s，2H); 4.61（s，2H); 6.77（t, 1H, J = 6.8 and 7.2 Hz); 6.85（d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.03（t, 1H, J = 7.6 and 6.8 Hz); 7.13（d, 1H, J = 7.6 Hz); 7.23（t, 3H, J = 8 and 7.6 Hz); 7.35（d, 1H, J = 7.2 Hz); 7.48−7.55（m，2H); 7.79（s，1H); 7.82−7.84（m，1H);
MS for C38H46N4O4
m/z 623.18 (M+H)+.
1−（3−クロロプロピル）−3,3−ジメチルインドリン−2−オンの調製
Figure 2013528660
 3,3−ジメチルインドリン−2−オン（1.843 g, 11.43 mmol, 1当量）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（60％分散）（503 mg, 12.58 mmol, 1.1当量）をゆっくりと加え、反応物を気泡が生じなくなるまで攪拌した。1−ブロモ−3−クロロプロパン（3.37 ml, 34.3 mmol, 3当量）を反応混合物に一度に加えた。反応物の温度を室温まで上昇させ、１６時間攪拌した。粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50 g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：5%-30% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標題の化合物を明橙色の油として得た（2.38 g, 87%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.26（s，6H); 1.98−2.14（m，2H); 3.65（t, 2H, J = 6 and 6.8 Hz); 3.77−3.81（m，2H); 7.02−7.07（m，2H); 7.24−7.28（m，1H); 7.33−7.35（m，1H);
MS for C13H16ClNO
m/z 237.99 (M+H)+.
実施例60 化合物94
3−（（8−（3−（3,3−ジフルオロ−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（3−（3,3−ジフルオロ−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（210 mg, 0.333 mmol, 1当量）の4M塩酸ジオキサン溶液を室温で４時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、粗製の残留物を分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た（80 mg, 42%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.64（d, 2H, J = 12.8 Hz); 1.87（d, 2H, J = 6 Hz); 2.40（t, 2H, J = 6.4 Hz); 2.51（bs，2H); 2.81（bs，4H); 3.80（t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.59（s，2H); 4.61（s，2H); 6.78（t, 1H, J = 7.2 and 7.6 Hz); 6.85（d, 2H, J = 8 Hz); 7.20-7.24（m，3H); 7.36（d, 1H, J = 8 Hz); 7.48−7.53（m，2H); 7.59（t, 1H, J = 8 and 7.6 Hz); 7.71（d, 1H, J = 7.6 Hz); 7.87（d, 1H, J = 2 Hz); 7.88（d, 2H, J = 2 Hz); 12.45（bs，1H);
MS for C32H32F2N4O4
m/z 575.03 (M+H)+.
実施例61 化合物100
3−（（8−（3−（6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（3−（6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（100 mg, 0.16 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で４時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、粗製の残留物を分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た（22 mg, 24%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): 1.61（d, 2H, J = 13.2 Hz); 1.83（t, 2H, J = 6.8 Hz); 2.37（t, 2H, J = 7.2 and 6.8 Hz); 2.54−2.58（m，2H); 2.67−2.72（m，4H); 3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.58（s，2H); 4.61（s，2H); 6.77（t, 1H, J = 7.6 and 7.2 Hz); 6.85（d, 2H, J = 7.2 Hz); 6.98−7.01（m，2H); 7.20-7.24（m，3H); 7.47−7.53（m，2H); 7.86−7.88（m，2H); 11.01（bs，1H);
MS for C31H32ClN5O4
m/z 574 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（3−（6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（329 mg, 0.7807 mmol, 1当量）、6−クロロ−1−（3−クロロプロピル）−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オン（219 mg, 0.7807 mmol, 1当量）、ヨウ化ナトリウム（46.81 mg, 0.312 mmol, 0.4当量）及び炭酸カリウム（323.7 mg, 2.34 mmol, 3当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０%メタノール）を用いて精製し、標題の化合物を白色の粉末として得た（100 mg, ~20%);
MS for C35H40ClN5O4
m/z 630.15 (M+H)+.
6−クロロ−1−（3−クロロプロピル）−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オンの調製
Figure 2013528660
 水素化ナトリウム（60％分散）（521.8 mg, 13.04 mmol, 1.1当量）を5−クロロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オン（2 g, 11.86 mmol, 1当量）のN,N−ジメチルホルムアミド（50 ml)溶液に加え、窒素雰囲気下、室温で攪拌した。７５分後、ジ−tert−ブチル ジカルボネート（2.59 g, 11.86 mmol, 1当量）のN,N−ジメチルホルムアミド（10ml)溶液を滴加し、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残留物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50 g カートリッジ, Rf = 0.3, グラジェント：5%-30% 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、tert−ブチル 5−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−カルボキシレートをクリーム色の粉末として得た（1.41 g, 45%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.57（s，9H); 7.01（d, 1H, J = 2 Hz); 7.09（dd, 1H, J = 2 Hz); 7.61（d, 1H, J = 9.2 Hz); 11.40（s，1H);
MS for C12H13ClN2O3
m/z 268.94 (M+H)+.
水素化ナトリウム（60％分散）（169.4 mg, 4.24 mmol, 1.2当量）をtert−ブチル 6−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−カルボキシレート（948 mg, 3.53 mmol, 1当量）のN,N−ジメチルホルムアミド溶液に加えた。1−ブロモ−3−クロロプロパン（1.04 ml, 10.59 mmol, 3当量）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50 g カートリッジ, Rf =0.45, 5%-25% 酢酸エチル／ヘキサン）に付し、tert−ブチル 5−クロロ−3−（3−クロロプロピル）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−カルボキシレートをシロップ状の物質として得た（528 mg, 43.5%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.59（s，9H); 2.09（d, 2H, J = 6.4 Hz, J = 7.2 Hz); 3.68（t, 2H, J = 6.4 Hz, J = 6.8 Hz); 3.92（t, 2H, J = 7.2 Hz, J = 6.8 Hz); 7.29（m，2H); 7.71（d, 1H, J = 1.2 Hz);
MS for C15H18Cl2N2O3
m/z 346.1 (M+H)+.
tert−ブチル 5−クロロ−3−（3−クロロプロピル）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−カルボキシレート（528 mg, 1.53 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して標題化合物の塩酸塩をクリーム色の粉末として得た（507 mg, 定量的）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ2.03−2.12（m，2H); 3.63−3.72（m，2H); 3.90（t, 2H, J = 7.2 and 6.8 Hz); 7.00（d, 1H, J = 2 Hz); 7.02（dd, 1H, J = 2 Hz); 7.15（d, 1H, J = 8 Hz);
MS for C10H10Cl2N2O
m/z 244.93 (M+H)+.
実施例62 化合物102
2−メチル−2−（4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）フェノキシ)プロパン酸
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−メチル−2−（4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）フェノキシ)プロパノエート(0.2 g, 0.3 mmol）に４M HClのジオキサン（3 mL）溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル／水（1:1）にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.19g, 99%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.49（s，6H）、1.90（d, 2H, J = 14.4 Hz）、2.12−2.15（m，2H）、2.87−2.93（m，2H）、3.19−3.22（m，2H）、3.44−3.72（m，4H）、3.90（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.48（s，2H）、4.60（s，2H）、6.77−6.81（m，3H）、6.97−7.05（m，5H）、7.19−7.23（m，5H）、10.39（br, 1H）、10.90（s，1H）、13.01（br, 1H);
MS for C34H39N5O5
m/z 598.21 (M+H)+.
tert−ブチル 2−メチル−2−（4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）フェノキシ)プロパノエートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 3−（4−（1−tert−ブトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルオキシ）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.69 g, 1.12 mmol）の酢酸エチル／メタノール（１：１）（20 mL）溶液に、10 wt% パラジウム炭素（0.2 g）を加えた。水素下、常温常圧にて２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してtert−ブチル 2−メチル−2−（4−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）フェノキシ)プロパノエート(0.5 g, 93%）を得た。
tert−ブチル 2−メチル−2−（4−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）フェノキシ)プロパノエート(0.22 g, 0.46 mmol）および炭酸カリウム（0.095 g, 0.69 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（4 mL）溶液に、1−（3−ヨードプロピル）−1,3−ジヒドロ−2H−ベンズイミダゾール−2−オン（0.139 g, 0.46 mmol）を加えた。５５℃にて１６時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.26 g, 86%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.35（s，9H）、1.49（s，6H）、1.56（d, 2H, J = 13.6 Hz）、1.82（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.32−2.34（m，2H）、2.45−2.50（m，2H）、2.66−2.72（m，4H）、3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.45（s，2H）、4.53（s，2H）、6.77−6.84（m，5H）、6.96（d, 3H, J = 3.2 Hz）、7.17−7.24（m，5H）、10.79（s，1H);
MS for C38H47N5O5
m/z 654.18 (M+H)+.
ベンジル 3−（4−（1−tert−ブトキシ−2−メチル−1−オキソプロパン−2−イルオキシ）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 冷却した（０℃）、tert−ブチル 2−（4−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−2−メチルプロパノエート(0.5 g, 2.58 mmol）およびトリエチルアミン（0.72 mL, 5.16 mmol, d = 0.726）のジクロロメタン（10 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.22 mL, 2.84 mmol, d = 1.474）を加えた。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物を希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮してtert−ブチル 2−メチル−2−（4−（（メチルスルホニルオキシ)メチル）フェノキシ)プロパノエートを得た。
ベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.5 g, 1.37 mmol）および炭酸カリウム（0.28 g, 2.06 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液に、tert−ブチル 2−メチル−2−（4−（（メチルスルホニルオキシ)メチル）フェノキシ)プロパノエート(0.48 g, 1.37 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10-75% 酢酸エチル/ヘキサン）により単離して標題の化合物を得た(0.7 g, 83%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.35（s，9H）、1.48（s，6H）、1.67（d, 2H, J = 13.6 Hz）、2.32−2.38（m，2H）、3.56（br, 2H）、3.98−4.01（m，2H）、4.48（s，2H）、4.56（s，2H）、5.15（br, 2H）、6.67（d, 2H, J = 8 Hz）、6.75−6.80（m，3H）、7.15−7.22（m，4H）、7.32−7.38（m，5H);
MS for C36H43N3O6
m/z 614.15 (M+H)+.
実施例63 化合物108
tert−ブチル 3−（（8−（3−（1H−インダゾール−3−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−3−（（8−（3−（1H−インダゾール−3−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.047 g, 0.08 mmol）に4M HClのジオキサン（1 mL）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル／水（1:1）にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.045g, 99%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.90（d, 2H, J = 14 Hz）、2.26（br, 2H）、3.01（t, 2H, J = 7.6 Hz）、3.24（br, 2H）、3.45−3.70（m，6H）、4.64（d, 4H, J = 4 Hz）、6.79（t, 1H, J = 6.8 Hz）、7.03−7.11（m，3H）、7.20（t, 2H, J = 7.2 Hz）、7.33（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.47−7.58（m，3H）、7.79（d, 1H, J = 8 Hz）、7.88（d, 2H, J = 9.2 Hz）、10.73（br, 1H）、12.77（br, 1H);
MS for C31H33N5O3
m/z 524.07 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（3−（1H−インダゾール−3−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.2 g, 0.47 mmol）、炭酸カリウム（0.097 g, 0.7 mmol）およびヨウ化ナトリウム（0.021 g, 0.14 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、3−（3−クロロプロピル）−1H-インダゾール（0.092 g, 0.47 mmol）を加えた。７８℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.06 g, 22%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.52（s，9H）、1.64（d, 2H, J = 14 Hz）、1.95（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.59−2.85（m，8H）、2.96（t, 2H, J = 7.6 Hz）、4.60（d, 4H, J = 9.6 Hz）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.85（d, 2H, J = 8 Hz）、7.06（t, 1H, J = 6.8 Hz）、7.21（t, 2H, J = 7.6 Hz）、7.31（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.44−7.53（m，3H）、7.74−7.84（m，3H）、12.63（s，1H);
MS for C35H41N5O3
m/z 580.13 (M+H)+.
実施例64 化合物110
3−（（8−（3−（2−（tert−ブトキシカルボニル）−1H−インドール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 1−（3−（3−（3−（ベンジルオキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル）プロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（0.27 g, 0.32 mmol）のMeOH（5 mL）溶液に、10%/wt パラジウム炭素（0.080 g）を加えた。反応混合物を50 psiにて４８時間水素化した。これをセライトで濾過し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０%メタノール）により単離し、標題の化合物を得た(0.060 g, 30%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.56（s，9H）、1.66（d, 2H, J = 14 Hz）、1.95（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.50-2.66（m，4H）、2.88（bs，4H）、4.59−4.64（m，6H）、6.78（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.88（d, 2H, J = 8.4 Hz）、7.10（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.19−7.31（m，3H）、7.48−7.54（m，2H）、7.67（t, 2H, J = 8.4 Hz）、7.87（d, 2H, J = 6.4 Hz）、8.13（s，1H）、12.75（bs，1H);
MS for C37H42N4O5
m/z 623.16 (M+H)+.
tert−ブチル 1−（3−（3−（3−（ベンジルオキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−イル）プロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（807 mg, 1.65 mmol, 1当量）、tert−ブチル 1−（3−クロロプロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレート（507 mg, 1.65 mmol, 1当量）、ヨウ化ナトリウム（123.3 mg, 0.823 mmol, 0.5当量）および炭酸カリウム（684.1 mg, 4.95 mmol, 3当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50g カートリッジ, Rf= 0.2, グラジェント：ヘキサン中10%-50% 酢酸エチル）を用いて精製し、標題の化合物を油として得た(230 mg, 19%);
MS for C44H48N4O5
m/z 713.37 (M+H)+.
ベンジル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−（5−クロロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）ピペリジン−1−カルボキシレート（637 mg, 1.923 mmol, 1当量）、ベンジル 3−（クロロメチル）ベンゾエート（500 mg, 1.923 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（797.3 mg, 5.769 mmol, 3当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６５℃に１６時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP, 50g カートリッジ, Rf = 0.4, グラジェント：5%-30% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製しtert−ブチル 3−（3−（ベンジルオキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを油として得た(913 mg, 85.6%)。
MS for C33H37N3O5
m/z 556.27 (M+H)+.

tert−ブチル 3−（3−（ベンジルオキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（913 mg, 1.646 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で４．５時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、残留物を凍結乾燥して標題化合物の塩酸塩をクリーム色の固形物として得た（747 mg, 定量的）;
MS for C28H29N3O3
m/z 456.04 (M+H)+.
tert−ブチル 1−（3−クロロプロピル）−1H−インドール−2−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 インドール−2−カルボン酸（1 g, 3.71 mmol, 1当量）をトルエンに懸濁し、混合物を還流温度に加熱した。N,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチル アセタール（5.476 ml, 22.84 mmol, 4当量）を３０分以内に還流化合物に滴加した。さらに、還流を30〜45分間継続した後、冷却し、室温で１６時間攪拌した。反応物をエーテルで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和）、水およびブラインで洗浄した。エーテル層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50g カートリッジ, Rf = 0.4, グラジェント：ヘキサン中1%−10% 酢酸エチル）を用いて精製し、tert−ブチル 1H−インドール−2−カルボキシレートを白色の粉末として得た（1.15 g, 86.8%);
MS for C13H15NO2
m/z 217.99 (M+H)+.
冷却した、tert−ブチル 1H−インドール−2−カルボキシレート（1.15 g, 4.94 mmol, 1当量）のジメチルホルムアミド溶液に、水素化ナトリウム（60％分散）（237 mg, 5.92 mmol, 1.2当量）を加え、水素化ナトリウムがすべて消費されるまで反応物を攪拌した。1−ブロモ−3−クロロプロパン（1.46 ml, 14.88 mmol, 3当量）を加え、反応物を６０℃で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP, 50g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：5%-25% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標題の化合物を油として得た(1.52 g, 定量的）;
MS for C16H20ClNO2
m/z 293.12 (M+H)+.
実施例65 化合物120
3−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.27 g, 0.42 mmol）に4M HClのジオキサン（4 mL）およびトリエチルシラン（0.1 mL）を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル／水（1:1）にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.215g, 83%); 1H NMR（DMSO−d6): δ0.88−0.90（m，2H）、1.01−1.06（m，2H）、1.90（d, 2H, J = 14.4 Hz）、2.12（br, 2H）、2.87−2.91（m，3H）、3.21（br, 2H）、3.45−3.69（m，4H）、3.90（t, 2H, J = 7.2 Hz）、4.64（d, 4H, J = 4.4 Hz）、6.80（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.00（d, 2H, J = 8.4 Hz）、7.07−7.09（m，2H）、7.19−7.28（m，4H）、7.48−7.57（m，2H）、7.88（d, 2H, J = 7.2 Hz）、10.33（br, 1H）、13.02（br, 1H);
MS for C34H37N5O4
m/z 580.13 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.2 g, 0.47 mmol）、炭酸カリウム（0.097 g, 0.7 mmol）およびヨウ化ナトリウム（0.021 g, 0.14 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）−3−シクロプロピル−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オン（0.119 g, 0.47 mmol）を加えた。７８℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.27 g, 90%); 1H NMR（DMSO−d6): δ0.84−0.88（m，2H）、1.01（d, 2H, J = 5.6 Hz）、1.51（s，9H）、1.61（d, 2H, J = 14.4 Hz）、1.81（br, 2H）、2.34（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.48−2.55（m，2H）、2.67−2.71（m，4H）、2.85−2.88（m，1H）、3.86（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.59（d, 4H, J = 10 Hz）、6.77（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.85（d, 2H, J = 8 Hz）、7.03−7.05（m，2H）、7.18−7.24（m，4H）、7.48−7.54（m，2H）、7.79（s，1H）、7.83（d, 1H, J = 7.2 Hz);
MS for C38H45N5O4
m/z 636.26 (M+H)+.
1−（3−クロロプロピル）−3−シクロプロピル−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オンの調製
Figure 2013528660
 1−シクロプロピル−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オン（J.Med.Chem. 1997, 40(4）、586−593）（1.0 g, 5.75 mmol）および炭酸カリウム（2.4 g, 17.2 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン（1.7 mL, 17.2 mmol, d = 1.6). ６０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10−100% 酢酸エチル/ヘキサン）により単離して標題の化合物を得た(0.93 g, 65%); 1H NMR（DMSO−d6): δ0.84−0.88（m，2H）、0.99−1.03（m，2H）、2.03−2.10（m，2H）、2.85−2.90（m，1H）、3.65（t, 2H, J = 6.4 Hz）、3.88−3.92（m，2H）、7.04−7.09（m，2H）、7.14−7.22（m，2H);
MS for C13H15ClN2O
m/z 251.02 (M+H)+.
実施例66 化合物123
3−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert− ブチル 3−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.16 g, 0.25 mmol）に4M HClのジオキサン（2.5 mL）とトリエチルシラン（0.05 mL）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル／水（1:1）にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.14g, 90%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.28（s，6H）、1.91（d, 2H, J = 14 Hz）、2.07（br, 2H）、2.71（t, 2H, J = 10 Hz）、3.17（br, 2H）、3.45−3.71（m，4H）、3.76（t, 2H, J = 7.2Hz）、4.62（s，4H）、7.04−7.07（m，5H）、7.15（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.27（t, 1H, J = 8 Hz）、7.36（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.50（t, 1H, J = 8 Hz）、7.55（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.87（dd, 2H, J = 6.8 and 1.6 Hz）、10.39（br, 1H）、13.03（br, 1H);
MS for C34H37FN4O4
m/z 585.23 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 3−（3−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.82 g, 1.43 mmol）のメタノール（10 mL）溶液に、10 wt% パラジウム炭素（0.2 g）を加えた。水素下、常温常圧にて４時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してtert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.62 g, 99%）を得た。
tert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（1.2 g, 2.84 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.015 g, 0.1 mmol）および炭酸カリウム（0.07 g, 0.51 mmol）の2−ブタノン（3 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）−3,3−ジメチルインドリン−2−オン（0.081 g, 0.34 mmol）を加えた。７８℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.17 g, 78%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.26（s，6H）、1.51（s，9H）、1.63（d, 2H, J = 12.4 Hz）、1.75−1.76（m，2H）、2.29−2.32（m，4H）、2.66−2.67（m，4H）、3.72（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.57（d, 2H, J = 14.8 Hz）、6.91（s，2H）、7.02（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.07−7.09（m，3H）、7.22（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.34（d, 1H, J = 7.2 Hz）、7.47−7.54（m，2H）、7.78（s，1H）、7.82（d, 1H, J = 6.8 Hz).
ベンジル 3−（3−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 1−（4−フルオロフェニル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン（2 g, 8.02 mmol）のジクロロメタン（30 mL）とピリジン（1.3 mL, 16.04 mmol, d = 0.978)中の溶液に、クロロぎ酸ベンジル（1.17 mL, 8.18 mmol, d = 1.195）を加えた。室温で２４時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタン（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮してベンジル 1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2.12 g）を得た。
ベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1 g, 2.61 mmol）および炭酸カリウム（0.54 g, 3.91 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、tert−ブチル−3−（ブロモメチル）ベンゾエート（0.74 g, 2.74 mmol）を加えた。５５℃で６０時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10-75% 酢酸エチル/ヘキサン）により単離して標題の化合物を得た(0.82 g, 55%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.54（s，9H）、1.74（d, 2H, J = 14 Hz）、2.08−2.13（m，2H）、3.56（br, 2H）、3.95（d, 2H, J = 8.8 Hz）、4.60（d, 2H, J = 13.2 Hz）、5.10（s，2H）、6.80-6.83（m，2H）、7.05（t, 2H, J = 8.8 Hz）、7.32−7.37（m，5H）、7.48−7.55（m，2H）、7.80（s，1H）、7.83（d, 1H, J = 7.6 Hz);
MS for C33H36FN3O5
m/z 574.11 (M+H)+.
実施例67 化合物126
3−（（8−（3−（3−（3−メトキシ−3−オキソプロピル）−1H−インドール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−（3−メトキシ−3−オキソプロピル）−1H−インドール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（400 mg, 0.637 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で３時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、粗製の残留物を分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た（130 mg, 35.7%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.62（d, 2H, J = 13.2 Hz); 1.89−1.93（m，2H); 2.27（t, 2H, J = 6.8 Hz); 2.59−2.72（m，8H); 2.95（t, 2H, J = 7.6 and 8 Hz); 3.57（s，3H); 4.19（t, 2H, J = 6.8 and 6.4 Hz); 4.59（s，2H); 4.61（s，2H); 6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz); 6.87（d, 2H, J = 8 Hz); 6.97−7.01（m，1H); 7.07−7.11（m，1H); 7.17（s，1H); 7.20-7.24（m，2H); 7.46−7.54（m，4H); 7.86−7.88（m，2H); 13.01（bs，1H);
MS for C36H40N4O5
m/z 609 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−（3−メトキシ−3−オキソプロピル）−1H−インドール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（500 mg, 1.186 mmol, 1当量）およびメチル3−（1−（3−クロロプロピル）−1H−インドール−3−イル）プロパノエート(384.4 mg, 1.186 mmol, 1当量）、ヨウ化ナトリウム（88.88 mg, 0.593 mmol, 0.5当量）および炭酸カリウム（492 mg, 3.56 mmol, 3当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の5% メタノール）を用いて精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（442 mg, 56%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.52（s，9H); 1.63（d, 2H, J = 12 Hz); 1.90−1.96（m，2H); 2.24（bs，2H); 2.61−2.70（m，8H); 2.96（t, 2H, J = 7.6 Hz); 3.57（s，3H); 4.20（t, 2H, J = 6.4 and 6.8 Hz); 4.59（s，2H); 4.61（s，2H); 6.77（t, 1H, J = 7.2 and 7.6 Hz); 6.87（d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.99（t, 1H, J = 7.6 Hz); 7.10（t, 1H, J = 7.6 and 6.8 Hz); 7.17（s，1H); 7.24（t, 2H, J = 7.2 and 8.4 Hz); 7.46−7.53（m，4H); 7.79−7.84（m，2H);
MS for C40H48N4O5
m/z 665 (M+H)+.
メチル3−（1−（3−クロロプロピル）−1H−インドール−3−イル）プロパノエートの調製
Figure 2013528660
 水素化ナトリウム（60％分散）（236 mg, 5.91 mmol, 1.2当量）を、メチル3−（1H−インドール−3−イル）プロパノエート(2 g, 4.92 mmol, 1当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物にゆっくりと加えた。水素化ナトリウムがすべて反応したら、1−ブロモ−3−クロロプロパン（1.94 ml, 19.68 mmol, 4当量）を加え、反応物を５５℃にて１６時間攪拌した。反応物を冷却後、水と酢酸エチルの相に分けた。有機層をさらに1N塩化水素、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：ヘキサン中1%−10% 酢酸エチル）を用いて精製し、標題の化合物を黄色の油として得た（1.154 g, 83%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ2.12−2.27（m，2H); 2.65−2.70（m，2H); 2.93−2.98（m，2H); 3.38−3.54（m，2H); 3.58（s，3H); 4.08−4.12（m，2H); 4.21−4.25（m，2H); 7.02（t, 1H, J = 7.6 Hz); 7.12−7.15（m，2H); 7.43（dd, 1H, J = 3.2 and 2.8 Hz); 7.52−7.55（m，1H);
MS for C15H18ClNO2
m/z 280 (M+H)+.
実施例68 化合物130
3−（（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.27 g, 0.435 mmol）およびギ酸（4 mL）を室温で２０時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を油として得た; 1H NMR（DMSO−d6); δ1.52（m，2H); 1.59（m，2H); 1.68（d, J = 13.6 Hz, 2H); 1.87（m，2H); 2.57−2.62（m，4H); 2.91（m，4H); 3.82（t, J = 6.4 Hz, 2H); 4.60（s，2H); 4.62（s，2H); 6.76（t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.86（d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.96−7.03（m，2H); 7.17−7.23（m，4H); 7.48−7.55（m，2H); 7.87−7.89（m，2H); 8.15（s，1H). このギ酸塩を1,4−ジオキサン（5 mL）中の4M 塩酸溶液に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.17 g, 65%); HPLC rt 10.65 min; 1H NMR（DMSO−d6); δ1.54（m，2H); 1.62（m，2H); 1.90（d, J = 14.4 hz, 2H); 2.11（m，2H); 2.92−2.98（m，2H); 3.22（m，2H); 3.46−3.70（m，4H); 3.85（t, J = 7.2 hz, 2H); 4.64（s，2H); 4.65（s，2H); 6.79（t, J = 7.6 hz, 1H); 7.00-7.06（m，4H); 7.19−7.29（m，4H); 7.49−7.58（m，2H); 7.87−7.89（m，2H); 10.6（br s, 1H); 13.1（br s, 1H);
MS for C34H36N4O4
m/z 565 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート）（0.25 g, 0.593 mmol）、1'−（3−クロロプロピル）スピロ［シクロプロパン−1,3'-インドリン］−2'−オン）（0.14 g, 0.593 mol）、ヨウ化ナトリウム（0.027 g, 0.178 mmol）及び炭酸カリウム（0.12 g, 0.890 mmol）の2−ブタノン（8 mL）溶液を７８℃に４時間加熱した。反応物を１０% メタノール/ジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を白色の固体として得た（0.27 g, 72%); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.51（s，9H); 1.53−1.63（m，6H); 1.80（m，2H); 2.37（m，2H); 2.51−2.63（m，2H); 2.63−2.76（m，4H); 3.82（t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.58（s，2H); 4.61（s，2H); 6.76（t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.85（d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.98−7.00（m，2H); 7.19−7.24（m，4H); 7.49−7.56（m，2H); 7.79（s，1H); 7.82−7.84 9M, 1H);
MS for C38H44N4O4
m/z 621 (M+H)+.
実施例69 化合物131
3−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.1 g, 0.18 mmol）に４M HClのジオキサン（2 mL）およびトリエチルシラン（0.1 mL）中の溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を酢酸塩として得た（0.044g, 43%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.58（d, 2H, J = 13.6 Hz）、1.84（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.42−2.53（m，4H）、2.74−2.78（m，4H）、3.05（t, 2H, J = 7.2 Hz）、4.58（d, 4H, J = 13.2 Hz）、6.70-6.75（m，3H）、7.12（t, 2H, J = 7.2 Hz）、7.48−7.54（m，3H）、7.63（t, 2H, J = 7.6 Hz）、7.85（d, 2H, J = 2 Hz）、7.98（dd, 2H, J = 8 and 1.6 Hz);
MS for C31H33N3O4
m/z 512.07 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.2 g, 0.47 mmol）、炭酸カリウム（0.097 g, 0.7 mmol）およびヨウ化ナトリウム（0.021 g, 0.14 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、4−クロロブチロフェノン（0.076 mL, 0.47 mmol, d = 1.138）を加えた。７８℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）にて単離して標題の化合物を得た(0.11 g, 41%);
MS for C35H41N3O4
m/z 568.16 (M+H)+.
実施例70 化合物137
2−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.17 g, 0.27 mmol）に、ジオキサン（3 mL）とトリエチルシラン（0.1 mL）中の４M HCl溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して、アセトニトリルで洗浄し、アセトニトリル／水（1:1）にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.8g); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.28（s，6H）、1.98（d, 2H, J = 10.4 Hz）、2.07（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.90-2.96（m，2H）、3.27（br, 2H）、3.54−3.61（m，4H）、3.77（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.66（s，2H）、4.92（s，2H）、6.80（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.98（d, 2H, J = 8 Hz）、7.06（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.16（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.20-7.32（m，4H）、7.37（d, 1H, J = 7.2 Hz）、7.42（t, 1H, J = 8 Hz）、7.57（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.92（d, 1H, J = 8 Hz）、10.21（br, 1H）、13.19（br, 1H);
MS for C34H38N4O4
m/z 567.22 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 3−（2−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.59 g, 1.06 mmol）のメタノール（20 mL）溶液に、10 wt% パラジウム炭素（0.1 g）を加えた。水素下、常温常圧にて２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してtert−ブチル 2−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.4 g, 90%）を得た。
tert−ブチル 2−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.175 g, 0.42 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.019 g, 0.13 mmol）および炭酸カリウム（0.087 g, 0.63 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）−3,3−ジメチルインドリン−2−オン（0.098 g, 0.42 mmol）を加えた。７８℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.18 g, 69%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.26（s，6H）、1.57（s，9H）、1.67（d, 2H, J = 12.4 Hz）、1.75−1.76（m，2H）、2.32−2.33（m，2H）、2.50-2.72（m，6H）、3.74（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.61（s，2H）、4.84（s，2H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.84（d, 2H, J = 8 Hz）、7.02（t, 1H, J = 6.8 Hz）、7.13（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.23−7.31（m，4H）、7.34（d, 1H, J = 6.8 Hz）、7.41（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.57（t, 1H, J = 8.8 Hz）、7.82（d, 1H, J = 7.2 Hz);
MS for C38H46N4O4
m/z 623.28 (M+H)+.
ベンジル 3−（2−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1 g, 2.91 mmol）および炭酸カリウム（0.6 g, 4.37 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、tert−ブチル−2−（ブロモメチル）ベンゾエート（0.79 g, 2.91 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーにより単離し（10-60% 酢酸エチル/ヘキサン)標題の化合物を得た(0.59 g, 36%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.57（s，9H）、1.77（d, 2H, J = 13.6 Hz）、2.40-2.49（m，2H）、3.57（br, 2H）、4.00-4.03（m，2H）、4.64（s，2H）、4.87（s，2H）、5.15（br, 2H）、6.68（d, 2H, J = 8 Hz）、6.78（t, 1H, J = 6.8 Hz）、7.18（t, 2H, J = 7.6 Hz）、7.27−7.43（m，7H）、7.58（t, 1H, J = 8.4 Hz）、7.83（dd, 1H, J = 8 and 1.6 Hz);
MS for C33H37N3O5
m/z 556.12 (M+H)+.
1−（3−クロロプロピル）−3,3−ジメチルインドリン−2−オンの調製
Figure 2013528660
 冷却した（０℃）、3,3−ジメチルインドリン−2−オン（2.15 g, 13.2 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（15 mL）溶液に、水素化ナトリウム（0.332 g, 13.85 mmol）、次いで1−ブロモ−3−クロロプロパン（2.6 mL, 26.4 mmol, d = 1.6）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10-75% 酢酸エチル／ヘキサン）により単離して標題の化合物を得た(2.6 g, 83%);
MS for C13H16ClNO
m/z 237.99 (M+H)+.
実施例71 化合物138
3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert− ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（2.84 g, 0.31 mmol, 1当量）に濃ギ酸を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：1%−1ジクロロメタン中の5% メタノール）を用いて精製した。純粋な画分を減圧下で蒸発乾固した。純粋な残留物をジオキサン中の４Ｍ塩化水素溶液を用いて塩酸塩に変換した。得られた残留物をアセトニトリル／水（1:1）にて凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（1.8 g, 70%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.50（t, 2H, J = 7.6 Hz）、1.57（t, 2H, J = 7.6 Hz）、1.70（d, 2H, J = 14 Hz）、1.83（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.29−2.37（m，2H）、2.54（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.87−2.89（m，4H）、3.80（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.57（d, 4H, J = 12 Hz）、6.91−7.23（m，8H）、7.48−7.51（m，2H）、7.86−7.88（m，2H）、8.14（s，1H);
MS for C34H35FN4O4
m/z 583.16 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（3 g, 6.81 mmol, 1当量）、ヨウ化ナトリウム（0.408 g, 2.72 mmol, 0.4当量）および炭酸カリウム（2.35 g, 13.62 mmol, 2当量）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、1'−（3−クロロプロピル）スピロ［シクロプロパン−1,3'-インドリン］−2'−オン（1.61 g, 6.81 mmol, 1当量）を加えた。７８℃で１６時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：50% −100% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて単離して標題の化合物を得た(2.84 g, 63%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.52（s，9H）、1.57−1.65（m，6H）、1.77（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.25−2.37（m，4H）、2.64−2.68（m，4H）、3.79（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.57（d, 4H, J = 13.2 Hz）、6.91−7.20（m，8H）、7.48−7.51（m，2H）、7.78（s，1H）、7.83（d, 1H, J = 7.2 Hz);
MS for C38H43FN4O4
m/z 639.14 (M+H)+.
1'−（3−クロロプロピル）スピロ［シクロプロパン−1,3'-インドリン］−2'−オンの調製
Figure 2013528660
 冷却した（０℃）、スピロ［シクロプロパン−1,3'-インドリン］−2'−オン（J. Med. Chem. 1987, 824−829; J. Med. Chem. 1992, 163−172; 米国特許第5,182,397に記載の方法に従い調製）（1.0 g, 6.21 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、水素化ナトリウム（0.149 g, 6.21 mmol）、次いで1−ブロモ−3−クロロプロパン（0.733 mL, 7.45 mmol, d = 1.6）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（100 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10-40% 酢酸エチル/ヘキサン）により単離して標題の化合物を得た(1.1 g, 68%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.50−1.54（m，2H）、1.56−1.61（m，2H）、2.01−2.15（m，2H）、3.67（t, 2H, J = 6.4 Hz）、3.86（t, 2H, J = 6.8 Hz）、6.97−7.03（m，2H）、7.11（d, 1H, J = 8 Hz）、7.22−7.27（m，1H);
MS for C13H14ClNO
m/z 236.04 (M+H)+.
実施例72 化合物142
3−（（4−オキソ−1−フェニル−8−（4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, ホルメート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−8−（4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.30 g, 0.542 mmol）およびギ酸（8 mL）を室温で２０時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製した。生成物をギ酸（5 mL）に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.22 g, 80%); NMR（DMSO−d6); δ1.54−1.63（m，4H); 1.67（d, J = 14 Hz, 2H); 2.57−2.69（m，6H); 2.97（m，4H); 4.59（s，2H); 4.62（s，2H); 6.72（t, J= 7.2 Hz, 1H); 6.84（d, J= 8.4 Hz, 2H); 7.12−7.21（m，5H）、7.25−7.28（m，2H); 7.47−7.51（m，2H); 7.88−7.89（m，2H); 8.21（s，1H). HPLC rt 11.66 min;
MS for C31H35N3O3
m/z 498 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−8−（4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.25 g, 0.593 mmol）、1−ヨード−4−ブチルベンゼン（0.15 g, 0.593 mmol）及び炭酸カリウム（0.12 g, 0.890 mmol）のN, N−ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液を６５℃で２時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を油として得た(0.30 g, 90%);
MS for C35H43N3O3
m/z 554 (M+H)+.
実施例73 化合物143
3−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−（チオフェン−2−イル）ブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−（チオフェン−2−イル）ブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.29 g, 0.505 mmol）およびギ酸（6 mL）を室温で２０時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物をギ酸塩として得た; NMR（DMSO−d6); δ1.63（d, J = 14 Hz, 2H); 1.87（t, J = 6.8 Hz, 2H); 2.52（m，4H); 2.88（m，4H); 3.01（t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.58（s，2H); 4.61（s，2H); 6.75（t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.80（d, J = 8 Hz, 2H); 7.17（t, J = 8.4 Hz, 2H); 7.24（dd, J= 3.6 Hz and 4.8 Hz, 1H); 7.48−7.54（m，2H); 7.87−7.89（m，2H); 7.95−7.99（m，2H); 8.18（s，1H). このギ酸塩をジオキサン（5 mL）中の４Ｍ塩酸溶液に溶解し、た後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.22 g, 72%); HPLC rt 9.92 min; NMR（DMSO−d6); δ1.90（d, J = 14.4 Hz, 2H); 2.10（m，2H); 3.03（m，2H); 3.17（t, J = 7.2 Hz, 4H); 3.58−3.69（m，4H); 4.65（s，2H); 4.66（s，2H); 6.80（t, J = 7.2 Hz, 1H); 7.07（d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.21（dd, J = 7.2 Hz and 8.4 Hz, 2H); 7.27（dd, J = 3.6 Hz and 4.8 Hz, 1H); 7.52（t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.57（d, J = 8Hz, 1H); 7.88−7.90（m，2H); 7.99（dd, J = 1.6 Hz and 4 Hz, 1H); 8.02（dd, J = 1.2 Hz and 4.8 Hz, 1H);
MS for C29H31N3O4S
m/z 518 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−（チオフェン−2−イル）ブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.25 g, 0.593 mmol）、4−ヨード−1−（チオフェン−2−イル）ブタン−1−オン（0.17 g, 0.593 mmol）及び炭酸カリウム（0.12 g, 0.890 mmol）のN, N−ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液を６５℃に４時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を油として得た(0.29 g, 84%); NMR（DMSO−d6); δ1.52（s，9H); 1.57（m，2H); 1.85（m，2H); 2.33−2.49（m，4H); 2.73（m，4H); 3.00（m，2H); 4.58（s，2H); 4.61（m，2H); 6.78（m，2H); 7.18−7.26（m，4H); 7.48−7.55（m，2H); 7.80-7.84（m，2H); 7.96−8.00（m，2H);
MS for C33H39N3O4S
m/z 574 (M+H)+.
4−ヨード−1−（チオフェン−2−イル）ブタン−1−オンの調製
Figure 2013528660
 4−クロロ−2−ブチロチエノン（2.00 g, 0.0106 mol）およびヨウ化ナトリウム（2.38 g, 0.0159 mol）のアセトン（30 mL）溶液を一晩還流した。溶媒を留去し、残留物をエーテルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（5% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製して生成物を油として得た(2.84 g, 96%);
MS for C8H9IOS
m/z 281 (M+H)+.
実施例74 化合物145
3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.2 g, 0.46 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.021 g, 0.14 mmol）および炭酸水素カリウム（0.069 g, 0.69 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）インドリン−2−オン（0.096 g, 0.46 mmol）を加えた。７８℃で２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離してtert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.075 g, 27%).
tert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.07 g, 0.11 mmol）に、トリエチルシラン（0.05 mL）とジオキサン（1.5 mL）中の濃４Ｍ HCl溶液を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、逆相HPLCにより単離して標題の化合物を酢酸塩として得た（0.035g, 52%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.62（d, 2H, J = 13.6 Hz）、1.74（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.24−2.28（m，2H）、2.36（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.68（d, 4H, J = 6.8 Hz）、3.52（s，2H）、3.70（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.56（d, 4H, J = 14 Hz）、6.89−6.92（m，2H）、6.98（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.04−7.10（m，3H）、7.19−7.24（m，2H）、7.48−7.51（m，2H）、7.86（d, 2H, J = 3.2 Hz);
MS for C32H33FN4O4
m/z 557.09 (M+H)+.
1−（3−クロロプロピル）インドリン−2−オンの調製
Figure 2013528660
 オキシインドール（9.2 g, 69.1 mmol）および炭酸カリウム（19.0 g, 138.2 mmol）のアセトニトリル（100 mL）溶液に、1−ブロモ−3−クロロプロパン（13.6 mL, 138.2 mmol, d = 1.6).を加えた。８０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（200 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10-40% 酢酸エチル/ヘキサン）により単離して標題の化合物を得た(6.2 g, 43%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.98−2.05（m，2H）、3.54（s，2H）、3.67（t, 2H, J = 6.4 Hz）、3.77（t, 2H, J = 6.4 Hz）、6.98−7.03（m，2H）、7.24−7.28（m，2H);
MS for C11H12ClNO
m/z 210.03 (M+H)+.
実施例75 化合物146
3−（（8−（3−（3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（100 mg, 0.164 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、減圧下で乾燥して標題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た（12 mg, 14%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.34（d, 3H, J = 7.6 Hz); 1.63（d, 2H, J = 12.8 Hz); 1.79（t, 2H, J = 6.8 Hz); 2.49（bs，2H); 2.56（bs，2H); 2.67−2.77（m，4H); 3.45−3.51（m，1H); 3.7−3.75（m，2H); 4.59（s，2H); 4.61（s，2H); 6.77（t, 1H, J = 7.2 and 7.6 Hz); 6.86（d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.01（t, 1H, J = 7.2 and 7.6 Hz); 7.10（d, 1H, J = 8 Hz); 7.19−7.25（m，3H); 7.31（d, 1H, J = 7.2 Hz); 7.48−7.52（m，2H); 7.86−7.88（m，1H); 13.01（bs，1H);
MS for C33H36N4O4
m/z 553.11 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（200 mg, 0.475 mmol, 1当量）、1−（3−クロロプロピル）−3−メチルインドリン−2−オン（155 mg, 0.665 mmol, 1.4当量）、ヨウ化ナトリウム（28.5 mg, 0.19 mmol, 0.4当量）および炭酸カリウム（71.4 mg, 0.7125 mmol, 1.5当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の7% メタノール）を用いて精製し、標題の化合物を（100 mg, ~30%);
MS for C37H44N4O4
m/z 609.3 (M+H)+.
1−（3−クロロプロピル）−3−メチルインドリン−2−オンの調製
Figure 2013528660
 アセトニトリル中の3−メチルインドリン−2−オン（1g, 6.79 mmol, 1当量）の混合物に、炭酸カリウム（1.877 g, 13.58 mmol, 2.5当量）、次いで1−ブロモ−3−クロロプロパン（2.01 ml, 20.38 mmol, 3当量）を加えた。反応物を１６時間還流した。冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルに抽出した。有機層をさらにブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：2%-20% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標題の化合物を黄色の油として得た（230 mg, 15%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.31（d, 3H, J = 7.6 Hz); 1.99−2.05（m，2H); 3.47−3.53（m，1H); 3.66（t, 2H, J = 6.4 Hz); 3.74−3.82（m，2H); 7.04（d, 2H; J = 7.6 Hz); 7.24−7.27（m，1H); 7.3−7.32（m，1H);
MS for C12H14ClNO
m/z 211.06 (M+H)+.
実施例76 化合物148
2−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（1.9 g, 4.5 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.27 g, 1.8 mmol）および炭酸カリウム（1.24 g, 9.0 mmol）の2−ブタノン（20 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）インドリン−2−オン（0.945 g, 4.5 mmol）を加えた。７８℃で４時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（50−100% 酢酸エチル／ヘキサン）により単離してtert−ブチル 2−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.45 g, 17%）を得た。
tert−ブチル 2−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.45 g, 0.76 mmol）に、ジオキサン（10 mL）中の濃４Ｍ HCl溶液を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、1% メタノール/ジクロロメタンで洗浄して標題の化合物を塩酸塩として得た（0.22 g, 50%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.97−2.06（m，4H）、2.92（t, 2H, J = 10 Hz）、3.20（br, 2H）、3.53−3.57（m，6H）、3.76（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.66（s，2H）、4.92（s，2H）、6.80（t, 1H, J = 7.6 Hz）、6.98−7.04（m，3H）、7.12（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.20-7.32（m，5H）、7.42（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.57（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.92（dd, 1H, J = 7.6 and 1.2 Hz）、10.27（br, 1H）、13.21（s，1H);
MS for C32H34N4O4
m/z 539.15 (M+H)+.
実施例77 化合物149
2−（（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.18 g, 0.29 mmol）に濃ギ酸（3 mL）とトリエチルシラン（0.05 mL）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、ジオキサン中の４ＭＨＣlに溶解し、凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.165g, 95%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.52−1.63（m，4H）、1.98（d, 2H, J = 14.8 Hz）、2.08−2.10（m，2H）、2.92（t, 2H, J = 7.6 Hz）、3.21（br, 2H）、3.45−3.71（m，4H）、3.84（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.68（s，2H）、4.92（s，2H）、6.80（t, 1H, J = 7.6 Hz）、6.98−7.05（m，4H）、7.20-7.32（m，5H）、7.42（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.57（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.92（dd, 1H, J = 8 and 1.6 Hz）、10.32（br, 1H）、13.19（s，1H);
MS for C34H36N4O4
m/z 565.14 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.2 g, 0.47 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.021 g, 0.14 mmol）および炭酸カリウム（0.097 g, 0.7 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、1'−（3−クロロプロピル）スピロ［シクロプロパン−1,3'-インドリン］−2'−オン（0.112 g, 0.47 mmol）を加えた。７８℃で２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（1−10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.18 g, 62%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.51（t, 4H, J = 7.2 Hz）、1.57（s，9H）、1.67（d, 2H, J = 12.4 Hz）、1.79（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.36（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.54−2.74（m，6H）、3.81（t, 2H, J = 7.2 Hz）、4.62（s，2H）、4.84（s，2H）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.84（d, 2H, J = 8 Hz）、6.96−7.02（m，2H）、7.17−7.27（m，5H）、7.41（t, 1H, J = 6.8 Hz）、7.57（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.83（dd, 1H, J = 8 and 1.2 Hz);
MS for C38H44N4O4
m/z 621.12 (M+H)+.
実施例78 化合物150
3−（（1−シクロヘキシル−8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−シクロヘキシル−8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.39 g, 0.659 mmol）および4M 塩酸/1% トリエチルシランの1,4−ジオキサン（6 mL）溶液を室温で４時間攪拌した。反応物を留去し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製した。PTLCから得た生成物をジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液に再溶解し、留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.28 g, 75%); HPLC rt 10.92 min; NMR（DMSO−d6); δ1.02−1.08（m，1H); 1.18−1.28（m，4H); 1.28−1.40（m，1H); 1.45−1.65（m，2H); 1.65−1.78（m，3H); 1.85−2.10（m，3H); 2.33−2.50（m，2H); 3.10（m，2H); 3.22（t, J = 6.8 Hz, 2H); 3.49−3.56（m，5H); 4.52（s，2H); 7.35−7.40（m，2H); 7.50（m，2H); 7.85−7.86（m，2H); 8.05−8.09（m，2H); 10.6（br s, 1H); 13.0（br s, 1H);
MS for C31H38FN3O4
m/z 536 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（1−シクロヘキシル−8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.353 g, 0.826 mmol）、4−ヨード−4'−フルオロブチロフェノン（0.27 g, 0.826 mmol）及び炭酸カリウム（0.17 g, 1.24 mmol）のN, N−ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液を６５℃に２時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を油として得た(0.39 g, 80%);
MS for C35H46FN3O4
m/z 592 (M+H)+.
実施例79 化合物153
2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.062 g, 0.1 mmol）にジオキサン（1.0 mL）とトリエチルシラン（0.05 mL）中の濃４Ｍ HCl溶液を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル:水（1:1)中で凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.035g, 52%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.99−2.08（m，4H）、2.66（t, 2H, J = 12.4 Hz）、3.17−3.20（m，2H）、3.45−3.56（m，4H）、3.66−3.70（m，2H）、3.75(t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.64（s，2H）、4.91（s，2H）、7.00-7.12（m，6H）、7.26−7.32（m，3H）、7.42（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.57（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.91（dd, 1H, J = 8 and 1.2 Hz）、10.05（br, 1H）、13.18（s，1H);
MS for C32H33FN4O4
m/z 557.06 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 ベンジル 3−（2−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1.5 g, 2.61 mmol）のメタノール（25 mL）溶液に、10 wt% パラジウム炭素（0.25 g）を加えた。水素下、常温常圧にて２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してtert−ブチル 2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（1.1 g, 96%）を得た。
tert− ブチル 2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.175 g, 0.4 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.018 g, 0.12 mmol）および炭酸カリウム（0.083 g, 0.6 mmol）の2−ブタノン（4 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）インドリン−2−オン（0.095 g, 0.4 mmol）を加えた。７８℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（1−10% メタノール/ジクロロメタン)及び分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.077 g, 31%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.56（s，9H）、1.67（d, 2H, J = 12.4 Hz）、2.02（br, 2H）、2.28−2.34（m，2H）、2.62−2.67（m，2H）、3.17−3.23（m，2H）、3.52−3.56（m，4H）、3.72（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.61（s，2H）、4.82（s，2H）、6.11−7.14（m，6H）、7.23−7.27（m，3H）、7.41（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.57（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.82（d, 1H, J = 8 Hz);
MS for C36H41FN4O4
m/z 613.15 (M+H)+.
ベンジル 3−（2−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1.6 g, 4.17 mmol）および炭酸カリウム（0.86 g, 6.3 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液に、tert−ブチル−2−（ブロモメチル）ベンゾエート（1.13 g, 4.17 mmol）を加えた。６０℃で２４時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（200 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10−100% 酢酸エチル/ヘキサン）で単離して標題の化合物を得た(1.5 g, 63%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.56（s，9H）、1.80（d, 2H, J = 14 Hz）、2.12（t, 2H, J = 10.8 Hz）、3.57（br, 2H）、4.02（d, 2H, J = 6.8 Hz）、4.61（s，2H）、4.85（s，2H）、5.10（s，2H）、6.79−6.82（m，2H）、7.06（t, 2H, J = 9.2 Hz）、7.28−7.43（m，7H）、7.58（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.82（dd, 1H, J = 8 and 1.2 Hz);
MS for C33H36FN3O5
m/z 596.12（M+Na)+.
実施例80 化合物153
2−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert− ブチル 2−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.175 g, 0.27 mmol）にジオキサン（3.0 mL）およびトリエチルシラン（0.02 mL）中の濃４Ｍ HCl溶液を加えた。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮し、アセトニトリル:水(1:1)中で凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.16g, 96%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.28（s，6H）、1.99−2.02（m，4H）、2.53−2.67（m，2H）、3.17（br, 2H）、3.44−3.72（m，4H）、3.75(t, 2H, J = 7.2 Hz）、4.64（s，2H）、4.91（s，2H）、7.01−7.15（m，6H）、7.27（dd, 1H, J = 8 and 1.2 Hz）、7.31（d, 1H, J = 7.2 Hz）、7.36（d, 1H, J = 7.2 Hz）、7.42（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.57（t, 1H, J = 6.4 Hz）、7.92（dd, 1H, J = 8 and 1.2 Hz）、9.93（br, 1H）、13.18（s，1H);
MS for C34H37FN4O4
m/z 585.11 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert− ブチル 2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.15 g, 0.34 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.015 g, 0.1 mmol）および炭酸カリウム（0.081 g, 0.51 mmol）の2−ブタノン（4 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）−3,3−ジメチルインドリン−2−オン（0.081 g, 0.34 mmol）を加えた。７８℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（1−10% メタノール/ジクロロメタン)および分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.18 g, 83%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.25（s，6H）、1.56（s，9H）、1.67−1.75（m，4H）、2.31（br, 4H）、2.64−2.66（m，4H）、3.72（t, 2H, J = 7.2 Hz）、4.58（s，2H）、4.82（s，2H）、6.90-6.91（m，2H）、7.02（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.08−7.12（m，3H）、7.19−7.27（m，2H）、7.33（d, 1H, J = 6.8 Hz）、7.40（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.57（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.82（dd, 1H, J = 7.2 and 1.2 Hz);
MS for C38H45FN4O4
m/z 641.17 (M+H)+.
実施例81 化合物154
2−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（268 mg, 0.472 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で４時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の7% メタノール）を用いて精製した。純粋な画分をジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液で処理して標題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た（80 mg, 30%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ2.01（d, 2H, J = 14.4 Hz); 2.09（t, 2H, J = 7.2 and 7.6 Hz); 3.02（t, 2H, J = 12.4 and 10.4 Hz); 3.18（bs，2H); 3.23（t, 2H, J = 7.2 and 6.8 Hz); 3.65−3.7（m，4H); 4.69（s，2H); 4.94（s，2H); 6.81（t, 1H, J = 7.2 and 7.6 Hz); 7.04（d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.24（t, 2H, J = 7.6 and 8 Hz); 7.33（d, 1H, J = 8 Hz); 7.43（t, 2H, J = 7.6 Hz); 7.53−7.61（m，3H); 7.66（t, 1H, J = 7.6 Hz); 7.93（dd, 1H, J = 1.2 and 1.6 Hz); 7.99−8.01（m，2H); 10.5（bs，1H); 13.2（bs，1H);
MS for C31H33N3O4
m/z 512.4 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（300 mg, 0.72 mmol, 1当量）、4−ヨード−1−フェニルブタン−1−オン（198.5 mg, 0.72 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（199 mg, 1.44 mmol, 2当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を６８℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィー（8% メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、標題の化合物を得た（268 mg, 65.5%);
MS for C35H41N3O4
m/z 568.31 (M+H)+.
4−ヨード−1−フェニルブタン−1−オンの調製
Figure 2013528660
 ヨウ化ナトリウム（1.64 g, 10.95 mmol, 2当量）を4−クロロ−1−フェニルブタン−1−オン（1 g, 5.475 mmol, 1当量）のアセトン溶液に加えた。反応混合物を１６時間還流した。室温まで冷却後、減圧留去してアセトンをすべて留去した。残留物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムを用いて処理し、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50g カートリッジ, Rf = 0.4, 5%-30% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（880 mg, 59%). この化合物が入ったボトルをアルミ箔で包み、フリーザー内で保存して混合物のさらなる褐変を防止した; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ2.06−2.16（m，2H); 3.14（t, 2H, J = 3.2 and 4 Hz); 3.34（t, 2H, J = 6.8 and 7.2 Hz); 7.51−7.55（m，2H); 7.62−7.67（m，2H); 7.95−7.98（m，2H);
MS for C10H11IO
m/z 274.99 (M+H)+.
実施例82 化合物155
2−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（230 mg, 0.362 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０%メタノール）を用いて精製した。純粋な画分をジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液で処理して標題化合物の塩酸塩をクリーム色の結晶として得た（60 mg, 28.8%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ0.86−0.90（m，2H); 1.01−1.06（m，2H); 1.98（d, 2H, J = 14.4 Hz); 2.13（bs，2H); 2.88−2.99（m，3H); 3.2（bs，2H); 3.65−3.73（m，4H); 3.91（t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.67（s，2H); 4.93（s，2H); 6.80（t, 1H, J = 7.2 Hz); 7.01（d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.08−7.10（m，2H); 7.19−7.24（m，2H); 7.26−7.28（m，1H); 7.31（d, 1H, J = 7.6 Hz); 7.43（t, 1H, J = 6.8 and 7.6 Hz); 7.55−7.59（m，1H); 7.92（dd, 1H, J = 1.2 Hz); 10.50（bs，1H); 13.2（bs，1H);
MS for C34H37N5O4
m/z 580.12 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（200 mg, 0.475 mmol, 1当量）、1−（3−クロロプロピル）−3−シクロプロピル−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オン（118.75 mg, 0.475 mmol, 1当量）、ヨウ化ナトリウム（28.5 mg, 0.19 mmol, 0.4当量）および炭酸カリウム（131.3 mg, 0.95 mmol, 2当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 10g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：1%−10% メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、標題の化合物を得た（230 mg, 76%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ0.85−0.89（m，2H); 0.95−1.04（m，2H); 1.57（s，9H); 1.67（d, 2H, J = 12.4 Hz); 1.81（t, 2H, J = 6.4 and 6.8 Hz); 2.32−2.35（t, 2H, J = 6.8 Hz); 2.54−2.72（m，6H); 2.86−2.89（m，1H); 3.84−3.88（t, 2H, J = 6.8 and 6.4 Hz); 4.62（s，2H); 4.84（s，2H); 6.76−6.79（t, 1H, J = 7.2 Hz); 6.84−6.86（d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.03−7.06（t, 2H, J = 5.6 and 6.8 Hz); 7.19−7.27（m，5H); 7.39−7.43（t, 1H, J = 7.6 and 7.2 Hz); 7.56−7.59（t, 1H, J = 8 and 6.4 Hz); 7.82−7.84（d, 1H, J = 7.6 Hz);
MS for C38H45N5O4
m/z 636.12 (M+H)+.
実施例83 化合物156
3−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（166 mg, 0.254 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０%メタノール）を用いて精製した。純粋な画分をジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液で処理して標題化合物の塩酸塩をクリーム色の結晶として得た（55 mg, 36.4%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ0.86−0.90（m，2H); 1.01−1.06（m，2H); 1.93（d, 2H, J = 14 Hz); 2.06−2.11（m，2H); 2.58−2.73（m，2H); 2.88−2.89（m，1H); 3.19（bs，2H); 3.67−3.73（m，4H); 3.89（t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.62（s，4H); 7.05−7.12（m，6H); 7.22−7.27（m，2H); 7.48−7.57（m，2H); 7.87−7.89（m，2H); 10.05（bs，1H); 13.03（bs，1H);
MS for C34H36FN5O4
m/z 598.28 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（163.5 mg, 0.372 mmol, 1当量）、1−（3−クロロプロピル）−3−シクロプロピル−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オン（93 mg, 0.372 mmol, 1当量）、ヨウ化ナトリウム（22.3 mg, 0.15 mmol, 0.4当量）および炭酸カリウム（102.8 mg, 0.74 mmol, 2当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 10g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：1%−10% メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、標題の化合物を得た（166 mg, 68%);
MS for C38H44FN5O4
m/z 654.24 (M+H)+.
実施例84 化合物157
3−（（8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−（メトキシイミノ）ブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−（メトキシイミノ）ブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.28 g, 0.455 mmol）およびギ酸（6 mL）を室温で２０時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物をギ酸塩として得た; NMR（DMSO−d6); δ1.62−1.69（m，4H); 2.51−2.62（m，4H); 2.73−2.84（m，6H); 3.73 and 3.81（E & Z isomers, s, 3H); 4.59（s，2H); 4.61（s，2H); 6.75（t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.83（d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.16−7.22（m，4H); 7.48−7.54（m，2H); 7.73−7.76（m，2H); 7.87−7.88（m，2H); 8.17（s，1H). このギ酸塩をジオキサン（5 mL）中の４Ｍ塩酸溶液に溶解し、た後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.22 g, 82%); HPLC rt 11.89 min; NMR（DMSO−d6); δ1.90（t, J = 14.8 Hz, 2H); 2.07−2.12（m，1H); 2.78（t, J = 8 Hz, 1H); 2.97−3.07（m，2H); 3.17−3.24（m，2H); 3.52−3.70（m，6H); 3.76 and 3.94（E & Z isomers, 3H); 4.64−4.66（m，4H); 6.79（m，1H); 7.03−7.09（m，2H); 7.18−7.29（m，3H); 7.38（t, J = 8.8 Hz, 1H); 7.49−7.53（m，1H); 7.56−7.59（m，1H); 7.75−7.79（m，1H); 7.88−7.90（m，2H); 8.06−8.10（m，1H); 10.9（br s, 1H); 13.3（br s, 1H);
MS for C32H35FN4O4
m/z 559 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−（メトキシイミノ）ブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート(0.25 g, 0.593 mmol）、1−（4−フルオロフェニル）−4−ヨードブタン−1−オンO−メチル オキシム（0.19 g, 0.593 mmol）及び炭酸カリウム（0.12 g, 0.890 mmol）のN, N−ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液を６５℃で２時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を油として得た(0.28 g, 78%);
MS for C36H43FN4O4
m/z 615 (M+H)+.
1−（4−フルオロフェニル）−4−ヨードブタン−1−オンO−メチルオキシムの調製
Figure 2013528660
 4−クロロ−1−（4−フルオロフェニル)ブタン−1−オンO−メチル オキシム（0.78 g, 3.40 mmol）およびヨウ化ナトリウム（0.76 g, 5.09 mmol）のアセトン（10 mL）溶液を一晩加熱還流した。この混合物を留去し、残留物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジェント：10% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、生成物を油として得た(1.09 g, 定量的）;
MS for C11H13FNO
m/z 322 (M+H)+.
4−クロロ−1−（4−フルオロフェニル)ブタン−1−オンO−メチルオキシムの調製
Figure 2013528660
 メトキシアミン 塩酸塩（0.833 g, 9.97 mmol）を4−クロロ−4'−フルオロブチロフェノン（2.00 g, 9.97 mmol）のピリジン（10 mL）溶液に滴加し、混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で留去した。残留物を酢酸エチルで希釈し、２Ｎ 塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去し、生成物を油として得た(2.29 g, 定量的）;
MS for C11H13ClFNO
m/z 230 (M+H)+.
実施例85 化合物158
3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（100 mg, 0.171 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０%メタノール）を用いて精製し、標題の化合物を白色の粉末として得た（25 mg, 23%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.62（d, 2H, J = 14 Hz); 1.83（t, 2H, J = 6.8 and 7.2 Hz); 2.19−2.28（m，2H); 2.44（t, 2H, J = 6.8 Hz); 2.78（bs，4H); 3.03（t, 2H, J = 7.2 and 6.8 Hz); 4.54（s，2H); 4.59（s，2H); 6.81−6.85（m，2H); 6.99（t, 2H, J = 8.8 and 9.6 Hz); 7.49−7.53（m，4H); 7.62（t, 1H, J = 7.6 Hz); 7.86（bs，2H); 7.95−7.97（m，2H); 13.1（bs，1H);
MS for C31H32FN3O4
m/z 530.4 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（250 mg, 0.57 mmol, 1当量）、4−クロロ−1−フェニルブタン−1−オン（91.3μl, 0.57 mmol, 1当量）、ヨウ化ナトリウム（34 mg, 0.23 mmol, 0.4当量）および炭酸カリウム（158 mg, 1.14 mmol, 2当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 10g カートリッジ, Rf= 0.45, グラジェント：1%−10% メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、標題の化合物を（100 mg, 46%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.53（s，9H); 1.59−1.63（m，2H); 1.82（t, 2H, J = 7.2 and 6.4 Hz); 2.19−2.23（m，2H); 2.37−2.39（m，2H); 2.70（d, 4H, J = 7.2 Hz); 3.02（t, 2H, J = 6.8 and 6.4 Hz); 4.54（s，2H); 4.59（s，2H); 6.84（bs，2H); 7.02（t, 2H, J = 9.6 and 8.8 Hz); 7.48−7.54（m，2H); 7.63（t, 1H, J = 8 Hz); 7.79−7.84（m，2H); 7.95−7.98（m，2H);
MS for C35H40FN3O4
m/z 586.5 (M+H)+.
実施例86 化合物159
2−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（240 mg, 0.367 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０%メタノール）を用いて精製し、標題の化合物を白色の粉末として得た（72 mg, 33%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ0.84−0.88（m，2H); 0.99−1.04（m，2H); 1.76（d, 2H, J = 13.6 Hz); 1.87（bs，2H); 2.41（bs，2H); 2.84−2.88（m，1H); 3.85（t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.60（s，2H);4.89（s，2H); 6.92−6.95（m，2H); 7.01−7.11（m，4H); 7.18−7.22（m，2H); 7.28（d, 1H, J = 7.6 Hz); 7.40（t, 1H, J = 7.6 Hz); 7.57（t, 1H, J = 8 and 7.2 Hz); 7.90（d, 1H, J = 6.8 Hz); 12.9（bs，1H);
MS for C34H36FN5O4
m/z 598.4 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（（8−（3−（3−シクロプロピル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（163.5 mg, 0.372 mmol, 1当量）、1−（3−クロロプロピル）−3−シクロプロピル−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−2(3H）−オン（93 mg, 0.372 mmol, 1当量）、ヨウ化ナトリウム（22.3 mg, 0.15 mmol, 0.4当量）および炭酸カリウム（102.8 mg, 0.74 mmol, 2当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィーを用いて精製し、標題の化合物をクリーム色の粉末として得た（240 mg, 65%);
MS for C38H44FN5O4
m/z 654.34 (M+H)+.
実施例87 化合物160
3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−3−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−3−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.29 g, 0.488 mmol）および4M 塩酸/1% トリエチルシランの1,4−ジオキサン（6 mL）溶液を室温で４時間攪拌した。反応物を留去し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製した。PTLCから得られた生成物をジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液に再溶解し、留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.25 g, 90%); HPLC rt 9.32 min; NMR（DMSO−d6); δ1.82（m，4H); 1.89（d, J = 14 Hz, 2H); 2.94（m，2H); 3.16（m，2H); 3.44−3.54（m，5H); 4.64（s，4H); 6.79（t, J = 7.2 Hz, 1H); 6.84（d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.97（m，1H); 7.01（d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.17−7.23（m，3H); 7.32（d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.49−7.58（m，2H); 7.87−7.89（m，2H); 10.38（br s, 1H); 10.44（s，1H); 13.0（br s, 1H);
MS for C32H34N4O4
m/z 539 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−3−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート(0.25 g, 0.593 mmol）、3−（2−オキソインドリン−3−イル）プロピル メタンスルホネート（0.16 g, 0.593 mmolmmol）、ヨウ化ナトリウム（0.027 g, 0.178 mmol）および炭酸カリウム（0.12 g, 0.890 mmol）の2−ブタノン（8 mL）溶液を７８℃で２時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を油として得た(0.29 g, 82%);
MS for C36H42N4O4
m/z 595 (M+H)+.
3−（2−オキソインドリン−3−イル）プロピル メタンスルホネート
Figure 2013528660
 メタンスルホニルクロリド（0.42 mL, 5.39 mmol）を０℃にて3−（3−ヒドロキシプロピル）インドリン−2−オン（1.03 g, 5.39 mmol）およびトリエチルアミン（1.13 mL, 8.09 mmol）のジクロロメタン（20 mL）溶液に滴加した。この混合物を室温にまで温度を上昇させ、２時間攪拌した。反応物を２Ｍ塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（30% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、生成物を油として得た(1.45 g, 定量的）; 1H NMR（DMSO−d6); δ1.66−1.70（m，2H); 1.85−1.94（m，2H); 3.15（s，3H); 3.48（t, J = 6.4 Hz, 1H); 4.19（t, J = 6.4 Hz, 2H); 6.82（d, J = 8 Hz, 1H); 6.96（m，1H); 7.18（m，1H); 7.25（d, J = 7.6 Hz, 1H); 10.4（s，1H);
MS for C12H15NO4S
m/z 270 (M+H)+.
3−（3−ヒドロキシプロピル）インドリン−2−オンの調製
Figure 2013528660
 水素化アルミニウムリチウム（ジグリム中０．５Ｍ溶液, 13.8 mL, 6.9 mmol）を、０℃にてメチル3−（2−オキソインドリン−3−イル）プロパノエート(1.51 g, 6.90 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（30 mL）滴加した。この混合物を室温にまで温度を上昇させた後、2N 塩酸水溶液でクエンチした。反応物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（50% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製して生成物を白色の固体として得た（1.13 g, 86%); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.38（m，2H); 1.85（m，2H); 3.32−3.38（t, J = 6.4 Hz, 1H); 4.38（t, J = 5.2 Hz, 1H); 6.80（d, J = 8 Hz, 1H); 6.94（m，1H); 7.16（m，1H); 7.22（d , J = 7.2 Hz, 1H); 10.3（s，2H)
メチル3−（2−オキソインドリン−3−イル）プロパノエートの調製
メチル3−インドールプロピオネート（5.00 g, 0.0246 mol）、酢酸（10 mL）、ジメチルスルホキシド（26 mL, 0.369 mol, 15 eq.)および濃塩酸（37%）（22 mL, 0.738 mol, 30 eq.）の混合物を室温で２．５時間攪拌した。水を混合物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（30% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標題の化合物を油として得た(5.28 g, 98%); 1H NMR（DMSO−d6); δ2.03−2.10（m，2H); 2.32−2.39（m，2H); 3.46（t, J = 6.4 Hz, 1H); 3.54（s，3H); 6.81（d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.93−6.97（m，1H); 7.15−7.17（m，1H); 7.24（d, J = 7.6 Hz, 1H);

実施例88 化合物161
2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.12 g, 0.19 mmol）に濃ギ酸（2 mL）およびトリエチルシラン（0.05 mL）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、pTLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離し、ジオキサン（0.5 mL）中の４ＭＨＣlで凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.038 g, 33%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.53（t, 2H, J = 3.6 Hz）、1.61（t, 2H, J = 3.6 Hz）、2.00（d, 2H, J = 14.4 Hz）、2.08（t, 2H, J = 8 Hz）、2.70（t, 2H, J = 13.6 Hz）、3.20（br, 2H）、3.45−3.72（m，4H）、3.83（t, 2H, J = 7.2 Hz）、4.64（s，2H）、4.91（s，2H）、6.99−7.10（m，6H）、7.20-7.28（m，2H）、7.31（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.42（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.59（t, 1H, J = 6.8 Hz）、7.91（dd, 1H, J = 7.6 and 1.2 Hz）、10.26（br, 1H）、13.18（s，1H);
MS for C34H35FN4O4
m/z 583.3 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert− ブチル 2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.2 g, 0.46 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.021 g, 0.14 mmol）および炭酸カリウム（0.095 g, 0.7 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、1'−（3−クロロプロピル）スピロ［シクロプロパン−1,3'-インドリン］−2'−オン（0.107 g, 0.46 mmol）を加えた。７８℃で５時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（1−10% メタノール/ジクロロメタン)および分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.13 g, 44%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.50（t, 2H, J = 6.4 Hz）、1.56−1.60（m，11H）、1.69（d, 2H, J = 9.2 Hz）、1.75（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.32−2.34（m，4H）、2.64−2.67（m，4H）、3.79（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.58（s，2H）、4.82（s，2H）、6.91−6.92（m，2H）、6.97−6.99（m，2H）、7.08−7.15（m，3H）、7.19（d, 1H, J = 6.8 Hz）、7.25−7.31（m，1H）、7.41（t, 1H, J = 8 Hz）、7.57（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.82（dd, 1H, J = 8 and 1.2 Hz);
MS for C38H43FN4O4
m/z 639.4 (M+H)+.
実施例89 化合物162
2−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert− ブチル 2−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.1 g, 0.16 mmol）を、ジオキサン（1.6 mL）およびトリエチルシラン（0.02 mL）中の４ＭＨＣl溶液に加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離し、ジオキサン（1 mL）中の４ＭＨＣlで凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.039 g, 40%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.72（d, 3H, J = 23.2 Hz）、1.97（d, 2H, J = 14 Hz）、2.07（br, 2H）、2.93（t, 2H, J = 10 Hz）、3.17（br, 2H）、3.44−3.79（m，8H）、4.64（s，2H）、4.92（s，2H）、6.80（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.99（d, 1H, J = 8.4 Hz）、7.07（d, 1H, J = 8 Hz）、7.15（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.20-7.26（m，2H）、7.31（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.40-7.48（m，2H）、7.57（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.92（dd, 1H, J = 8 and 1.2 Hz）、10.27（br, 1H）、13.21（s，1H);
MS for C33H35FN4O4
m/z 571.3 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.17 g, 0.4 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.018 g, 0.12 mmol）および炭酸カリウム（0.083 g, 0.6 mmol）の2−ブタノン（4 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）−3−フルオロ−3−メチルインドリン−2−オン（0.097 g, 0.4 mmol）を加えた。７８℃で５時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（1−10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.11 g, 44%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.57（s，9H）、1.65−1.72（m，5H）、1.79（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.35（t, 2H, J = 6.4 Hz）、2.56−2.71（m，6H）、3.75（t, 2H, J = 6.4 Hz）、4.61（s，2H）、4.84（s，2H）、6.76（t, 1H, J = 7.6 Hz）、6.84（d, 2H, J = 8 Hz）、7.12（（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.21−7.26（m，4H）、7.38−7.42（m，2H）、7.57（t, 2H, J = 6.4 Hz）、7.82（dd, 1H, J = 7.6 and 1.2 Hz);
MS for C37H43FN4O4
m/z 627.4 (M+H)+.
実施例90 化合物163
2−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert− ブチル 2−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.2 g, 0.31 mmol）を、ジオキサン（3 mL）and トリエチルシラン（0.05 mL）中の濃４Ｍ HCl溶液に加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離してジオキサン（1 mL）中の４ＭＨＣlで凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.073 g, 38%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.72（d, 3H, J = 23.2 Hz）、1.98−2.07（m，4H）、2.72（t, 2H, J = 10 Hz）、3.18（br, 2H）、3.45−3.72（m，4H）、3.76（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.64（s，2H）、4.91（s，2H）、7.06−7.08（m，4H）、7.15（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.24（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.31（d, 1H, J = 7.2 Hz）、7.40-7.46（m，2H）、7.57（t, 2H, J = 7.6 Hz）、7.92（d, 1H, J = 8 Hz）、10.27（br, 1H）、13.21（s，1H);
MS for C33H34F2N4O4
m/z 589.3 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert− ブチル 2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.15 g, 0.34 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.015 g, 0.1 mmol）および炭酸カリウム（0.070 g, 0.51 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）−3−フルオロ−3−メチルインドリン−2−オン（0.083 g, 0.34 mmol）を加えた。７８℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（1−10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.2 g, 91%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.56（s，9H）、1.65−1.71（m，5H）、1.77（t, 2H, J = 7.2 Hz）、2.31−2.33（m，4H）、2.50-2.66（m，4H）、3.72（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.58（s，2H）、4.82（s，2H）、6.88−6.91（m，2H）、7.08−7.12（m，3H）、7.18（d, 1H, J = 8.4 Hz）、7.26（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.37−7.42（m，2H）、7.55−7.59（m，2H）、7.82（d, 1H, J = 6.4 Hz);
MS for C37H42F2N4O4
m/z 645.3 (M+H)+.
実施例91 化合物164
3−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.26 g, 0.4 mmol）に、ジオキサン（4 mL）およびトリエチルシラン（0.05 mL）中の濃４Ｍ HCl溶液を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC(10% メタノール／ジクロロメタン）により単離し、ジオキサン（1 mL）中の４ＭＨＣlで凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.16 g, 64%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.72（d, 3H, J = 22.4 Hz）、1.92（d, 2H, J = 13.6 Hz）、2.06（br, 2H）、2.67（t, 2H, J = 10 Hz）、3.19（br, 2H）、3.45−3.71（m，4H）、3.76（t, 2H, J = 7.2 Hz）、4.62（s，4H）、7.07（d, 4H, J = 6.4 Hz）、7.15（t, 1H, J = 8 Hz）、7.24（d, 1H, J = 8 Hz）、7.44−7.59（m，4H）、7.87（dd, 2H, J = 6.8 and 2 Hz）、10.27（br, 1H）、13.03（s，1H);
MS for C33H34F2N4O4
m/z 589.3 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.2 g, 0.46 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.021 g, 0.14 mmol）および炭酸水素カリウム（0.095 g, 0.69 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）−3−フルオロ−3−メチルインドリン−2−オン（0.11 g, 0.46 mmol）を加えた。７８℃で２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（1−10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.27 g, 91%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.52（s，9H）、1.65−1.71（m，5H）、1.77（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.32−2.34（m，4H）、2.66−2.68（m，4H）、3.72（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.57（d, 4H, J = 15.6 Hz）、6.88−6.91（m，2H）、7.07−7.13（m，3H）、7.18（d, 1H, J = 8 Hz）、7.39（t, 1H, J = 8 Hz）、7.47−7.56（m，3H）、7.78（s，1H）、7.82（dt, 1H, J = 6.8 and 2 Hz);
MS for C37H42F2N4O4
m/z 645.5 (M+H)+.
実施例92 化合物166
(R）−2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
Figure 2013528660
 （R）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（257 mg, 0.453 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０%メタノール）を用いて精製した。精製した混合物を、ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液で処理し、標題化合物の塩酸塩をクリーム色の粉末として得た（100 mg, 28%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.94（m，2H); 2.07（m，2H); 2.85（m，2H); 3.14（m，2H); 3.49−3.52（m，4H); 3.76（t, 2H, J = 6.8 Hz); 4.17（d, 1H, J = 5.2 Hz); 4.87（d, 1H, J = 4.8 Hz); 5.79（s，1H); 6.85（m，1H); 6.97−7.04（m，3H); 7.12(d, 1H, J = 7.6 Hz); 7.21（t, 1H, J = 7.6 and 8.4 Hz); 7.28（dd, 2H, J = 5.6 and 6 Hz); 7.42−7.45（m，6H)10.6（bs，1H); 13.4（bs，1H);
MS for C32H34N4O4
m/z 539 (M+H)+.
(R）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテートの調製
Figure 2013528660
 （R）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（250 mg, 0.60 mmol, 1当量）、1−（3−クロロプロピル）−3−メチルインドリン−2−オン（125.8 mg, 0.60 mmol, 1当量）、ヨウ化ナトリウム（36 mg, 0.24 mmol, 0.4当量）及び炭酸カリウム（166 mg, 1.2 mmol, 2当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０%メタノール）を用いて精製し、標題の化合物をクリーム色の固形物（100 mg, 28%）として得た;
MS for C36H42N4O4
m/z 595.32 (M+H)+.
実施例93 化合物167
(R）−2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
Figure 2013528660
 （R）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（0.26 g, 0.4 mmol）に、ジオキサン（4 mL）中の濃４ＭＨＣl溶液を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.17 g, 78%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.88（t, 2H, J = 13.6 Hz）、2.06−2.10（m，2H）、2.92（br, 2H）、3.18−3.24（m，4H）、3.58（br, 4H）、4.19（d, 1H, J = 4.8 Hz）、4.87（d, 1H, J = 4.8 Hz）、5.81（s，1H）、6.83（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.00（d, 2H, J = 8 Hz）、7.22（t, 2H, J = 8.4 Hz）、7.42−7.45（m，5H）、7.55（t, 2H, J = 7.6 Hz）、7.66（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.99（d, 2H, J = 7.2 Hz）、10.47（br, 1H）、13.54（s，1H);
MS for C31H33N3O4
m/z 512.3 (M+H)+.
(R）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル（R）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（0.33 g, 0.78 mmol）および炭酸カリウム（0.22 g, 1.56 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（7.5 mL）溶液に、4−ヨード−1−フェニルブタン−1−オン（0.22 g, 0.78 mmol）を加えた。６０℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、分取TLC(8% メタノール/ジクロロメタン）により単離し、標題の化合物を得た(0.23 g, 52%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.42（s，9H）、1.55（t, 2H, J = 13.6 Hz）、1.82（t, 2H, J = 7.2 Hz）、2.31−2.40（m，4H）、2.50-2.72（m，4H）、3.32（t, 2H, J = 7.6 Hz）、4.08（d, 1H, J = 4.8 Hz）、4.74（d, 1H, J = 4.8 Hz）、5.75（s，1H）、6.72−6.79（m，3H）、7.14（t, 2H, J = 7.6 Hz）、7.34−7.47（m，5H）、7.52（t, 2H, J = 7.6 Hz）、7.63（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.97（d, 2H, J = 7.2 Hz);
MS for C35H41N3O4
m/z 568.4 (M+H)+.
実施例94 化合物168
(S）−2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
Figure 2013528660
 （R）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（257 mg, 0.453 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０%メタノール）を用いて精製した。純粋な画分をジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液で処理して標題化合物の塩酸塩をクリーム色の粉末として得た（100 mg, 28%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.88（m，2H); 2.05−2.09（m，2H); 2.85（m，2H); 3.15−3.24（m，2H); 3.56−3.59（m，4H); 4.19（d, 1H, J = 4.4 Hz); 4.89（d, 1H, J = 4.8 Hz); 5.81（s，1H); 6.84（m，1H); 6.99（d, 2H, J = 8.4 Hz); 7.23（t, 2H, J = 7.6 and 8.4 Hz); 7.45−7.47（m，5H); 7.55（t, 2H, J = 7.6 and 8 Hz); 7.64−7.68（m，1H); 7.98−8.01（m，2H); 10.4（bs，1H); 13.5（bs，1H);
MS for C31H33N3O4
m/z 512.4 (M+H)+.
(S）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテートの調製
Figure 2013528660
 （S）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（300 mg, 0.71 mmol, 1当量）、4−クロロ−1−フェニルブタン−1−オン（130 mg, 0.71 mmol, 1当量）、ヨウ化ナトリウム（42.6 mg, 0.28 mmol, 0.4当量）及び炭酸カリウム（196.3 mg, 1.42 mmol, 2当量）の2−ブタノン中の混合物を８１℃に１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 10g カートリッジ, Rf= 0.5, グラジェント：1％〜10% メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、標題の化合物を油として得た(200 mg, 50%);
MS for C35H41N3O4
m/z 568.4 (M+H)+.
(S）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテートの調製
Figure 2013528660
 （R）−メチル 2−アミノ−2−フェニルアセテート（5g, 24.8 mmol, 1当量）を、48% 臭化水素（13 ml, 198 mmol, 8当量）及び水（19 ml）の混合物に溶解した。硝酸ナトリウム水溶液（5.48g, 79.36 mmol, 3.2当量）をゆっくりと加え、混合物を０℃で１．５時間攪拌した。反応物を減圧下で脱気し、エーテルで抽出した。有機層をさらに水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムを用いて精製し（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：10% 酢酸エチル/ヘキサン）（S）−メチル 2−ブロモ−2−フェニルアセテートを淡黄色の油として得た（2.3 g, 40% 収率）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ3.72（s，3H); 5.95（s，1H); 7.36−7.42（m，3H); 7.53（d, 2H, J = 1.2 Hz); 7.56（d, 1H, J = 2 Hz)。
MS for C9H9BrO2
m/z 229.98 (M+H)+.
ベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2.4 g, 6.55 mmol, 1当量）、テトラヒドロフラン（7.86 ml, 7.86 mmol, 1.2当量）中の1 M リチウム ビス（トリメチルシリル)アミドおよびN,N−ジメチルホルムアミド中の(S）−メチル 2−ブロモ−2−フェニルアセテート（1.5 g, 6.55 mmol, 1当量）の混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。集めた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧濃縮した。粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.4, グラジェント：ヘキサン中10%-50% 酢酸エチル）を用いて精製し、(S）−ベンジル 3−（2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートを橙色の固体として得た(2.11 g, 63%);
MS for C30H31N3O5
m/z 514.23 (M+H)+.
（S）−ベンジル 3−（2−メトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2.16 g, 4.21 mmol, 1 equiv.）と水酸化リチウム（353 mg, 8.41 mmol, 2当量）のメタノール及び水（４：１混合物）（20 ml t/v)中の溶液を室温で１６時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、混合物を酢酸エチルと10% クエン酸の相に分けた。有機層をさらに水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を十分乾燥して（S）−2−（8−（ベンジルオキシカルボニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸を白色の固体として得た（2.05 g, 定量的）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.67（t, 2H, J = 12.4 and 10.4 Hz); 2.25−2.33（m，2H); 3.56（m，2H); 3.98−4.05（m，2H); 4.14（d, 1H, J = 4.4 Hz); 4.86（d, 1H, J = 5.2 Hz); 5.14（m，2H); 5.81（s，1H); 6.67（d, 2H, J = 7.6 Hz); 6.81（t, 1H, J = 6.8 and 7.6 Hz); 7.17（dd, 2H, J = 7.6 and 7.2 Hz); 7.32−7.45（m，10H); 13.5（s，1H);
MS for C29H29N3O5
m/z 500.21 (M+H)+.
（S）−2−（8−（ベンジルオキシカルボニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸（2.05 g, 4.1 mmol, 1当量）をトルエンに懸濁し、混合物を還流温度に加熱した。N,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチル アセタール（3.94 ml, 16.44 mmol, 4当量）を還流混合物に３０分以内に滴加した。還流をさらに30- 45分間継続した後、冷却し、室温で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和）、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：5%-30% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、(S）−ベンジル 3−（2−tert−ブトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1.75 g, 77%）を得た; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.43（s，9H); 1.60（m，2H); 2.24−2.32（m，2H); 3.53（bs，2H); 3.96−4.05（m，2H); 4.11（d, 1H, J = 5.2 Hz); 4.77（d, 1H, J = 5.2 Hz); 5.13（bs，2H); 5.69（s，1H); 6.68（d, 2H, J = 8.4 Hz); 6.82（t, 1H, J = 7.2 Hz); 7.22（dd, 2H, J = 7.6 Hz); 7.32−7.46（m，10H);
MS for C33H37N3O5
m/z 556.28 (M+H)+.
酢酸エチルとエタノールの混合物中の、(S）−ベンジル 3−（2−tert−ブトキシ−2−オキソ−1−フェニルエチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1.88 g, 3.39 mmol, 1当量）の溶液に、１０％ パラジウム炭素（1 g, 20%/wt）を加え、得られた混合物を大気圧にて２時間水素化した。反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、減圧乾燥し、標題の化合物をダークグレーの泡状物として得た（1.24 g, 93%);
MS for C25H31N3O3
m/z 422.24 (M+H)+.
実施例95 化合物170
(S）−2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
Figure 2013528660
 ベンジル（S）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（0.2 g, 0.48 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.022 g, 0.14 mmol）および炭酸カリウム（0.1 g, 0.72 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）インドリン−2−オン（0.101 g, 0.48 mmol）を加えた。７８℃で２時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（1−10% メタノール／ジクロロメタン)および分取TLC(10% メタノール／ジクロロメタン）により単離して(S）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（0.07 g, 25%）を得た。
（S）−tert−ブチル 2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニルアセテート（0.07 g, 0.12 mmol）に、ジオキサン（1.5 mL）およびトリエチルシラン（0.015 mL）中の濃４Ｍ HCl溶液を加えた。室温で５時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、逆相HPLC（ジオキサン（1 mL）中の４ＭＨＣl）により精製し、凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.015 g, 22%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.86（t, 2H, J = 12 Hz）、2.09（br, 2H）、2.77（br, 2H）、3.19（br, 2H）、3.45−3.57（m，6H）、3.76（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.17（d, 1H, J = 4.8 Hz）、4.86（d, 1H, J = 4.8 Hz）、5.78（s，1H）、6.83（t, 1H, J = 7.6 Hz）、6.94（d, 2H, J = 8.4 Hz）、7.02（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.11（d, 1H, J = 8.4 Hz）、7.22（t, 2H, J = 8 Hz）、7.28（t, 2H, J = 6.8 Hz）、7.40-7.46（m，5H）、10.08（br, 1H）、13.50（s，1H);
MS for C32H34N4O4
m/z 539.4 (M+H)+.
実施例96 化合物171
4−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.30 g, 0.482 mmol）およびギ酸（6 mL）を室温で２０時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製した。生成物を、1,4−ジオキサン（5 mL）中の4M 塩酸溶液に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.21, 72%); HPLC rt 11.01 min; 1H NMR（DMSO−d6); δ1.29（s，6H); 1.93（d, J = 14 Hz, 2H); 2.08−2.13（m，2H); 2.93−3.02（m，2H); 3.16−3.20（m，2H); 3.46−3.71（m，4H); 3.77（t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.64（s，2H); 4.65（s，2H); 6.79（t, J = 7.2 Hz, 1H); 7.03−7.08（m，3H); 7.17−7.22（m，3H); 7.26−7.30（m，1H); 7.36−7.38（m，1H); 7.43（d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.94（m，2H); 10.7（br s, 1H);
MS for C34H38N4O4
m/z 567 (M+H)+.
tert−ブチル 4−（（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.25 g, 0.593 mmol）、1−（3−クロロプロピル）−3,3−ジメチルインドリン−2−オン（0.14 g, 0.593 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.026 g, 0.18 mmol）及び炭酸カリウム（0.12 g, 0.890 mmol）の2−ブタノン（8 mL）溶液を７８℃に４時間加熱した。反応物を１０% メタノール/ジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を油として得た(0.31 g, 85%);
MS for C38H46N4O4
m/z 623 (M+H)+.
tert−ブチル 4−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 酢酸エチル（50 mL）およびメタノール（50 mL）中の、ベンジル 3−（4−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（4.90 g, 8.82 mmol）およびパラジウム炭素（10 wt. %, wet, Degussa type E101 NE/W,）の溶液を水素下（バルーン）、室温で３時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を留去し、減圧乾燥して、生成物を泡状物として得た（3.70 g, 99%); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.53（s，9H); 2.35−2.48（m，2H); 2.85−2.92（m，2H); 3.17−3.23（m，2H); 3.23−3.43（m，2H); 4.58（s，2H）、4.62（s，2H); 6.74（t, J = 6.8 Hz, 1H); 6.87（d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.20（dd, J = 7.6 Hz and 8.8 Hz, 2H); 7.40（d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.90（m，2H);
MS for C25H31N3O3
m/z 422 (M+H)+.
ベンジル 3−（4−（tert−ブトキシカルボニル）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 水素化ナトリウム（油中60％分散, 0.46 g, 0.0114 mol）を０℃にてベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（4.00 g, 0.0109 mol）のN,N−ジメチルホルムアミド（40 mL）溶液に滴加し、混合物を０℃にて１０分間攪拌した。tert−ブチル 4−（ブロモメチル）ベンゾエート（3.27 g, 0.0120 mol）を０℃にて滴加し、次いで、混合物を室温にまで温度を上昇させ、２時間攪拌した。反応物を２Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をBiotageフラッシュカラムクロマトグラフィー（グラジェント 0〜30% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製し、生成物を油として得た(4.97 g, 82%); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.53（s，9H); 1.72（d, J = 13.6 Hz, 2H); 2.34−2.42（m，2H); 3.57（m，2H); 3.99−4.03（m，2H); 4.61（s，2H); 4.63（s，2H); 6.69（d, J = 8Hz, 2H); 6.78（t, J = 7.2 Hz, 1H); 7.18（dd, J = 7.2 Hz and 8.8 Hz, 2H); 7.32−7.39（m，5H); 7.42（d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.90（d, J = 8.4 Hz, 2H);
tert−ブチル 3−（ブロモメチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 四塩化炭素（200 mL）中の、tert−ブチル 4−メチルベンゾエート（31 g, 0.161 mol）、N−ブロモサクシンイミド（31.5 g, 0.177 mol）、ベンゾイルペルオキシド（0.39 g, 0.00161 mol）を２０時間加熱還流した。この混合物を室温に冷まし、サクシンイミドを濾過した。濾液を留去し、残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィー（グラジェント：5% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製して生成物を油として得た(27 g, 62%); NMR（DMSO−d6); δ1.55（s，9H); 4.78（s，2H); 7.47−7.51（m，1H); 7.68−7.71（m，1H); 7.82−7.85（m，1H); 7.97（t, J = 1.6 Hz, 1H).
tert−ブチル 4−メチルベンゾエートの調製
リチウム tert−ブトキシド（ヘキサン中１Ｍ, 178 mL, 0.178 mol）を室温で p-トルオイルクロリド（25 g, 0.162 mol）のテトラヒドロフラン溶液（150 mL）に滴加した。この混合物を室温で一晩攪拌した後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去し、生成物を、静置すると結晶化する油として得た（31 g, 98%)
実施例97 化合物172
4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.088 g, 0.148 mmol）およびギ酸（6 mL）を室温で２０時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製した。生成物を1,4−ジオキサン（5 mL）中の４Ｍ塩酸溶液に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.051 g, 60 %); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.92（d, J = 15.2 Hz, 2H); 2.05−2.15（m，2H); 2.95−3.01（m，2H); 3.15−3.25（m，2H); 3.46−3.70（m，4H); 3.57（s，2H); 3.77（t, J = 7.2 Hz, 2H); 4.64（s，2H); 4.65（s，2H); 6.79（t, J = 7.6 Hz, 1H); 7.01−7.05（m，3H); 7.12−7.14（m，1H); 7.18−7.22（m，2H); 7.26−7.30（m，2H); 7.43（d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.93（m，2H); 10.8（br s, 1H);
MS for C32H34N4O4
m/z 539 (M+H)+.
tert−ブチル 4−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.25 g, 0.593 mmol）、1−（3−クロロプロピル）インドリン−2−オン（0.12 g, 0.593 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.026 g, 0.18 mmol）及び炭酸カリウム（0.12 g, 0.890 mmol）の2−ブタノン（8 mL）溶液を７８℃に４時間加熱した。反応物を１０% メタノール/ジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を油として得た(0.088 g, 25%);
MS for C36H42N4O4
m/z 595 (M+H)+.
実施例98 化合物173
3−（（8−（4−ヒドロキシ−4−フェニルブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（8−（4−ヒドロキシ−4−フェニルブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（300 mg, 0.527 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィーを用いて精製して標題化合物の酢酸塩を白色の固体として得た（120 mg, 44.4%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.38−1.52（m. 2H); 1.60（d, 2H, J = 13.2 Hz); 1.84−1.94（m，2H); 2.41（t, 2H, J = 7.2 and 7.6 Hz); 2.53−2.59（m，2H); 2.69−2.75（m，4H); 4.58（s，2H); 4.61（s，2H); 5.84（t, 1H, J = 6.8 and 6.4 Hz); 6.74（t, 1H, J = 7.6 and 7.2 Hz ); 6.81（s，1H); 6.83（s，1H); 7.16−7.20（m，2H); 7.31−7.38（m，5H); 7.48−754（m，2H); 7.86−7.88（m，2H); 8.30（S, 1H); 12.8（bs，1H);
MS for C31H35N3O4
m/z 514.4 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（8−（4−ヒドロキシ−4−フェニルブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（1.45 g, 2.56 mmol, 1当量）のエタノール中の混合物を４１℃に加温した。水素化ホウ素ナトリウム（194 mg, 5.13 mmol, 2当量）をゆっくりと加え、反応物を３０分間攪拌した。室温で１６時間攪拌した。反応物を減圧濃縮し、混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 50g カートリッジ, Rf= 0.45, グラジェント：1%−10% メタノール／ジクロロメタン）を用いて精製し、標題の化合物をクリーム色の固形物として得た(1.2 g, 83%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.52（s，9H); 1.59−1.66（m. 5H); 2.33−2.34（m，2H); 2.51−2.52（m，2H); 2.68−2.73（m，4H); 4.57−4.61（m，5H); 5.51（d, 1H, J = 3.6 Hz); 6.74−6.77（m，1H); 6.82（s，2H); 6.85（s，1H); 7.18−7.23（m，3H); 7.29−7.36（m，4H); 7.5−7.53（m，2H); 7.79（bs，1H); 7.82−7.84（m，1H);
MS for C35H43N3O4
m/z 570.33 (M+H)+.
実施例99 化合物176
3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート(0.28 g, 0.488 mmol）およびギ酸（6 mL）を室温で２０時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製した。生成物を1,4−ジオキサン（5 mL）中の４Ｍ塩酸溶液に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.18 g, 65%); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.05（t, J = 14.4 Hz, 2H); 1.20−1.40（m，4H); 1.45−1.63（m，2H); 1.63−1.78（m，3H); 1.83−1.98（m，2H); 1.98−2.10（m，3H); 2.20-2.40（m，2H); 3.12−3.17（m，2H); 3.19−3.24（m，2H); 3.45−3.55（m，2H); 4.19（s，2H); 4.52（s，2H); 7.48−7.57（m，4H); 7.64−7.68（m，1H); 7.85−7.89（m，2H); 7.98（d, J = 1.2 Hz, 1H); 8.00（m，1H); 10.9（br s, 1H);
MS for C31H39N3O4
m/z 518 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.30 g, 0.585 mmol）、4−ヨードブチロフェノン（0.17 g, 0.585 mmol）及び炭酸カリウム（0.12 g, 0.878 mmol）のN, N−ジメチルホルムアミド(8 mL）溶液を６５℃で２時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を油として得た(0.28 g, 82%);
MS for C35H47N3O4
m/z 574 (M+H)+.
実施例100 化合物177
3−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 メチル3−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート（0.08 g, 0.16 mmol）のメタノール（3 mL）溶液に、水酸化リチウム一水和物（0.013 g, 0.32 mmol）の水(1 mL）溶液を加えた。５５℃にて１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮して、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン／0.1% 酢酸）により単離し、４M HCl/ジオキサン（0.5 mL）で凍結乾燥し、標題の化合物を塩酸塩として得た（0.011 g, 13%); 1H NMR（DMSO−d6): δ2.07−2.16（m，4H）、2.91（br, 2H）、3.21−3.24（m，4H）、3.56−3.62（m，4H）、5.25（s，2H）、6.90（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.24−7.34（m，4H）、7.53−7.68（m，4H）、7.81（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.92（dd, 1H, J = 8 and 1.6 Hz）、8.00（d, 2H, J = 8 Hz）、8.69（s，1H）、10.29（br, 1H）、13.18（br, 1H);
MS for C30H31N3O4
m/z 498 (M+H)+.
実施例101 化合物179
メチル 3−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 ベンジル 3−（3−（メトキシカルボニル)フェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.18 g, 0.36 mmol）のメタノール（4 mL）溶液に、10 wt% パラジウム炭素（0.036 g）を加えた。水素下、常温常圧にて１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してメチル3−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート（0.12 g）を得た。
メチル3−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート（0.12 g, 0.33 mmol）および炭酸カリウム（0.091 g, 0.66 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（3 mL）溶液に、4−ヨード−1−フェニルブタン−1−オン（0.09 g, 0.33 mmol）を加えた。５５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（1−8% メタノール/ジクロロメタン）により単離し、標題の化合物を得た(0.11 g, 65%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.75（d, 2H, J = 10.8 Hz）、1.83（t, 2H, J = 7.2 Hz）、2.35−2.41（m，4H）、2.67−2.74（m，4H）、3.04（t, 2H, J = 7.2 Hz）、3.88（s，3H）、5.19（s，2H）、6.87（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.02（d, 2H, J = 8 Hz）、7.24（t, 2H, J = 8.4 Hz）、7.52(t, 2H, J = 7.2 Hz）、7.57−7.65（m，2H）、7.79（dt, 1H, J = 8 and 1.2 Hz）、7.90-7.99（m，3H）、8.58（t, 1H, J = 1.6 Hz);
MS for C31H33N3O4
m/z 512.3 (M+H)+.
ベンジル 3−（3−（メトキシカルボニル)フェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.2 g, 0.55 mmol）、ヨウ化銅（0.01g, 0.055 mmol）、N−N'-ジメチルエチレンジアミン（0.012 mL, 0.11 mmol, d = 0.819）および炭酸カリウム（0.15 g, 1.1 mmol）のアセトニトリル（5 mL）溶液に、メチル3−ヨードベンゾエート（0.143 g, 0.55 mmol）を加えた。７５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（50 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10-75% 酢酸エチル/ヘキサン）により単離して標題の化合物を得た(0.15 g, 55%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.90（d, 2H, J = 14 Hz）、2.26−2.34（m，2H）、3.56（br, 2H）、3.88（s，3H）、4.00（d, 2H, J = 12.8 Hz）、5.14−5.15（m，2H）、5.23（s，2H）、6.90（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.96（d, 2H, J = 8 Hz）、7.27（t, 2H, J = 8 Hz）、7.30-7.38（m，5H）、7.61（t, 1H, J = 8 Hz）、7.81（dt, 1H, J = 8.4 and 1.6 Hz）、7.93（d, 1H, J = 8.4 Hz）、8.58（t, 1H, J = 2 Hz).
実施例102 化合物180
2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート（410 mg, 0.741 mmol, 1当量）の４Ｍ塩酸ジオキサン溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０%メタノール）を用いて精製した。単離した混合物を、ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液で処理して標題化合物の塩酸塩を白色の粉末として得た（160 mg, 43.5%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ2.05−2.08（m，4H); 3.04（m，2H); 3.16（m，2H); 3.22（t, 2H, J = 6.8 and 7.4 Hz); 3.56−3.71（m，4H); 5.10（s，2H); 6.84（t, 1H, J = 7.2 Hz); 7.14（s，1H); 7.16（s，1H); 7.25−7.29（m，2H); 7.52−7.57（m，3H); 7.63−7.68（m，2H); 7.71−7.75（m，1H); 7.94（dd, 1H, J = 1.2 Hz); 7.98−8.00（m，2H); 10.61（bs，1H); 13.22（bs，1H);
MS for C30H31N3O4
m/z 498.3 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート（370 mg, 0.909 mmol, 1当量）、4−ヨード−1−フェニルブタン−1−オン（250 mg, 0.909 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（251 mg, 1.82 mmol, 2当量）のN,N−ジメチルホルムアミド中の混合物を、６８℃にて１６時間攪拌した。反応混合物を冷却後、粗製の混合物を酢酸エチルと水の相に分けた。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製の残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステムを用いて精製し(SNAP 50g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：1%−10% メタノール／ジクロロメタン)、標題の化合物を白色の粉末として得た（410 mg, 82%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.49（s，9H); 1.74−1.83（m，4H); 2.37（t, 2H, J = 7.2 Hz); 2.61（t, 2H, J = 10 and 11.2 Hz); 2.726−2.73（m，4H); 3.05（t, 2H, J = 6.8 and 7.2 Hz); 5.06（s，2H); 6.79（t, 1H, J = 7.2 and 7.6 Hz); 6.87（s，1H); 6.89（s，1H); 7.20（m，2H); 7.46−7.69（m，6H); 7.76−7.78（m，1H); 7.95−7.99（m，2H);
MS for C34H39N3O4
m/z 554.3 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 3−（2−（tert−ブトキシカルボニル)フェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1.86 g, 3.44 mmol, 1当量）の酢酸エチルとエタノールの混合物中の溶液に10% パラジウム炭素（360 mg, 20%/wt）を添加し、得られた混合物を大気圧にて１６時間水素化した。反応物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、減圧乾燥し、標題の化合物を白色の泡状物として得た（1.44 g, 96.4%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.49（s，9H); 1.71（d, 2H, J = 13.2 Hz); 2.41−2.49（m，2H); 2.84−2.88（m，2H); 3.08−3.13（m，2H); 5.07（s，2H); 6.78（t, 1H, J = 7.2 and 7.6 Hz); 6.98（s，1H); 7.00（s，1H); 7.23−7.27（m，2H); 7.46−7.49（m，1H); 7.60（dd, 1H, J = 1.2 and 1.6 Hz); 7.65−7.69（m，1H); 7.77（dd, 1H, J = 1.2 and 1.6 Hz);
MS for C24H29N3O3
m/z 408.22 (M+H)+.
ベンジル 3−（2−（tert−ブトキシカルボニル)フェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 2−（8−（ベンジルオキシカルボニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート（2.28 g, 4.69 mmol, 1当量）をトルエンに懸濁し、混合物を還流温度に加熱した。N,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチル アセタール（4.5 ml, 18.76 mmol, 4当量）を還流混合物に３０分以内に滴加した。還流をさらに３０〜４５分間継続した後、冷却し、室温で１６時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和）、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチル層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、Biotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.5, グラジェント：5%-25% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標題の化合物を白色の固体として得た（1.86 g, 73.3%);
MS for C32H35N3O5
m/z 542.26 (M+H)+.
2−（8−（ベンジルオキシカルボニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 3−（2−（メトキシカルボニル)フェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2.35 g, 4.7 mmol, 1 equiv.）と水酸化リチウム（394.4 mg, 9.4 mmol, 2当量）の、メタノール及び水（３：１混合物）（20 ml t/v)中の溶液を６０℃で１６時間攪拌した。ジオキサンを加えて反応混合物の濁りを除き、攪拌をさらに２０時間継続した。反応物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルと10% クエン酸の相に分けた。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、減圧乾燥し、標題の化合物をクリーム色の固形物として得た（2.28 g, 定量的）; 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.88（d, 2H, J = 14 Hz); 2.38−2.45（m，2H); 3.52（bs，2H); 3.97−4.05（m，2H); 5.08（s，2H); 5.15（d, 2H, J = 16.4 Hz); 6.79−6.84（m，3H); 7.20-7.24（m，2H); 7.33−7.39（m，5H); 7.49−7.53（m，1H); 7.61（dd, 1H, J = 0.8 Hz); 7.68−7.72（m，1H); 791（dd, 1H, J = 1.6 Hz); 13.1（bs，1H);
MS for C28H27N3O5
m/z 486.3 (M+H)+.
ベンジル 3−（2−（メトキシカルボニル)フェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2.79 g, 7.63 mmol, 1当量）、メチル2−ヨードベンゾエート（2 g, 7.63 mmol, 1当量）炭酸カリウム（2.11 g, 15.26 mmol, 2当量）、ヨウ化銅（II）（145.32 mg, 0.763 mmol, 0.1当量）およびN,N'-ジメチル エチレンジアミン（164.25μl, 1.526 mmol, 0.2当量）の、アセトニトリル中の混合物を75℃に１６時間加熱した。冷却後、10% クエン酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィーシステム（SNAP 100g カートリッジ, Rf = 0.3, グラジェント：5%-30% 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製し、標題の化合物を白色の粉末として得た（2.35 g, 61.57%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.85（d, 2H, J = 14 Hz); 2.35−2.51（m，2H); 3.49（bs，2H); 3.98−4.03（m，2H); 5.14（s，2H); 6.84−6.87（m，3H); 7.22−7.26（m，2H); 7.32−7.39（m，5H); 7.49−7.53（m，1H); 7.65（dd, 1H, J = 1.6 and 1.2 Hz); 7.70-7.75（m，1H); 7.86（dd, 1H, J = 1.2 and 1.6 Hz);
MS for C29H29N3O5
m/z 500.21 (M+H)+.
実施例103 化合物182
4−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート, 塩酸塩
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート（0.30 g, 0.542 mmol）およびギ酸（6 mL）を室温で２０時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製した。生成物を1,4−ジオキサン（5 mL）中の４Ｍ塩酸溶液に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.19 g, 65%); HPLC rt 10.37 min; 1H NMR（DMSO−d6); δ2.11−2.15（m，4H); 3.01（m，2H); 3.15−3.20（m，2H); 3.24（t, J = 7.2 hz, 2H); 3.46−3.49（m，2H); 3.56−3.71（m，2H); 5.26（s，2H); 6.90（m，1H); 7.29−7.31（m，4H); 7.55（t, J = 8 hz, 2H); 7.65（t, J = 7.2 hz, 1H); 7.99−8.04（m，6H); 10.83（br s, 1H); 12.98（br s, 1H);
MS for C30H31N3O4
m/z 498 (M+H)+.
tert−ブチル 4−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート（0.274 g, 0.672 mmol）、4−ヨードブチロフェノン（0.18 g, 0.672 mmol）及び炭酸カリウム（0.14 g, 1.01 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液を６５℃に３時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を油として得た(0.30 g, 80%);
MS for C34H39N3O4
m/z 554 (M+H)+.
tert−ブチル 4−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 酢酸エチル（5 mL）とメタノール（5 mL）中の、ベンジル 3−（4−（tert−ブトキシカルボニル)フェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.62 g, 1.14 mmol）およびパラジウム炭素（10 wt. %, wet, Degussa type E101 NE/W,）（0.12 g）を、水素下（バルーン）、室温で３時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を留去し、減圧乾燥して生成物を泡状物として得た（0.46 g, 定量的）;
MS for C24H29N3O3
m/z 408 (M+H)+.
ベンジル 3−（4−（tert−ブトキシカルボニル)フェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 N,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert−ブチル アセタール（1.39 mL, 5.79 mmol）を、還流温度で、4−（8−（ベンジルオキシカルボニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート（0.703 g, 1.45 mmol）のトルエン（10 mL）溶液にゆっくりと滴加した。反応物を３０分間加熱還流した後、減圧留去した。残留物をPTLC（30% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製して生成物を油として得た(0.62 g, 79%); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.55（s，9H); 1.90（d, 14.4 Hz, 2H); 2.24−2.32（m，2H); 3.55（m，2H); 3.98−4.03（m，2H); 5.14（m，2H); 5.22（s，2H); 6.92（t, J = 7.2 Hz, 1H）、6.97（d, J = 7.6 Hz, 2H); 7.28（m，2H); 7.33−7.38（m，5H); 7.96（s，4H);
MS for C32H35N3O5
m/z 542 (M+H)+.
4−（8−（ベンジルオキシカルボニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 メタノール（10 mL）及び水（1 mL）中のベンジル 3−（4−（メトキシカルボニル)フェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1.16 g, 2.32 mmol）および水酸化リチウム（0.15 g, 3.48 mmol）を４５℃で２０時間攪拌した。反応物を減圧下で部分的に留去し、残留物を６M 塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去し、生成物を白色の固体として得た（1.13 g, 定量的）; 1H NMR（DMSO−d6); δ1.89（d, J = 14 Hz, 2H); 2.27−2.33（m，2H); 3.56（m，2H); 3.98−4.01（m，2H); 5.14（d, 13.6 Hz, 2H); 5.23（s，2H); 6.91（t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.96（d, J = 8 Hz, 2H); 7.27（dd, J = 7.6 Hz and 8.8 Hz, 2H); 7.32−7.38（m，5H); 7.96−8.02（m，4H); 12.9（br s, 1H);
MS for C28H27N3O5
m/z 486 (M+H)+.
ベンジル 3−（4−（メトキシカルボニル)フェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 ジメチル スルホキシド中のベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.50 g, 1.37 mmol）、メチル4−フルオロベンゾエート（0.21 g, 1.37 mmol）及び炭酸カリウム（0.38 g, 2.74 mmol）を１００℃にて３日間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をBiotageフラッシュクロマトグラフィー（グラジェント：０〜３０％ 酢酸エチル/ヘキサン）により精製して生成物を油として得た(0.68 g, 21%); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.90（d, 15.6 hz, 2H); 2.25−2.34（m，2H); 3.56（m，2H); 3.98−4.02（m，2H); 5.13（m，2H); 5.24（s，2H); 6.92（t, J = 8.4 hz, 1H); 6.98（d, J = 8.8 hz, 2H); 7.26−7.39（m，7H); 8.02（dd, J = 10 Hz and 17.6 Hz, 4H);
MS for C29H29N3O5
m/z 500 (M+H)+.
実施例104 化合物186
N−（4−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル)フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2013528660
 N−（4−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカニル）メチル)フェニル)メタンスルホンアミド, 塩酸塩（0.35 g, 0.776 mmol）、4−ヨードブチロフェノン（0.21 g, 0.776 mmol）及び炭酸カリウム（0.21 g, 1.55 mmol）のN, N−ジメチルホルムアミド（10 mL）溶液を６５℃で２時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を白色の固体として得た（0.36 g, 82%); HPLC rt 12.97 min; 1H NMR（DMSO−d6); δ1.58（d, J= 11.2 Hz, 2H); 1.85（t, J = 6 Hz, 2H); 2.44（m，4H); 2.73−2.76（m，4H); 2.97（s，3H); 3.06（t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.49（s，2H); 4.55（s，2H); 6.72−6.77（m，3H); 7.13−7.26（m，6H); 7.51−7.55（m，2H); 7.62−7.66（m，1H); 7.98−8.00（m，2H); 9.75（br s, 1H);
MS for C31H36N4O4S
m/z 561 (M+H)+.
N−（4−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル)フェニル）メタンスルホンアミド, 塩酸塩の調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（4−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2.30 g, 4.47 mmol）および1,4−ジオキサン中の4M 塩酸溶液 （25 mL）を室温で２時間攪拌した。反応物を留去し、減圧下で乾燥して生成物を明黄色の固体として得た（2.02 g, 定量的）;
MS for C21H26N4O3S
m/z 415 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（4−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 メタンスルホニルクロリド（0.39 mL, 5.02 mmol）を０℃にてtert−ブチル 3−（4−アミノベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2.19 g, 5.02 mmol）およびピリジン（0.61 mL, 7.53 mmol）のジクロロメタン（10 mL）溶液に滴加した。反応物を室温にまで温度を上昇させ、３０分間攪拌した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、２Ｍ塩酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（50% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製して生成物を油として得た(2.38 g, 92%); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.45（s，9H); 1.63（d, J = 14 Hz, 2H); 2.18−2.23（m，2H); 2.98（s，3H); 3.30-3.55（m，2H); 3.80-3.95（m，2H); 4.52（s，2H); 4.59（s，2H); 6.67（d, J = 8 Hz, 2H); 6.76（t, J = 7.2 Hz, 2H); 7.15−7.21（m，4H); 7.26−7.28（m，2H);
MS for C26H34N4O5S
m/z 515 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（4−アミノベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（4−ニトロベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2.59 g, 5.55 mmol）およびパラジウム炭素（10 wt. %, wet, Degussa type E101 NE/W）（0.52 g）の酢酸エチル（30 mL）溶液を、水素下（バルーン）、室温で３時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を留去し、減圧下で乾燥して生成物を油として得た(2.42 g, 定量的）; 1H NMR（DMSO−d6); δ1.45（s，9H); 1.57（d, J = 14 Hz, 2H); 2.39（m，2H); 3.45（m，2H); 3.88（m，2H); 4.36（s，2H); 4.52（s，2H); 5.09（s，2H); 6.53（m，2H); 6.64（d, J = 8 Hz, 2H); 6.75（t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.96（d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.16（dd, J = 7.2 Hz and 8.8 Hz, 2H);
MS for C25H32N4O3
m/z 437 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（4−ニトロベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（2.00 g, 6.03 mmol）、4−ニトロベンジル ブロミド（1.30 g, 6.03 mmol）及び炭酸カリウム（1.25 g, 9.05 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（20 mL）溶液を６５℃に４時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（50% 酢酸エチル/ヘキサン）により精製して生成物を明黄色の固体として得た（2.59, 92%); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.46（s，9H); 1.68（d, J = 13.6 Hz, 2H); 2.42（m，2H); 3.42（m，2H); 3.89（m，2H); 4.66（s，2H); 4.71（s，2H); 6.69（d, J = 8.4 Hz, 2H); 6.78（t, J = 6.8 Hz, 1H); 7.19（dd, J = 7.2 Hz and 8.8 Hz, 2H); 7.58（d, J = 8.8 Hz, 2H); 8.24（m，2H);
MS for C25H30N4O5
m/z 467 (M+H)+.
実施例105 化合物211
N−（3−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル)フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2013528660
 ０℃に維持した、3−（3−アミノフェニル）−8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−4−オン（200 mg, 0.416 mmol, 1当量）のジクロロメタンの溶液に、ピリジン（66.6μl, 0.823 mmol, 2当量）、次いでメタンスルホニルクロリド（28.7μl, 0.3704 mmol, 0.9当量）を加えた。反応物を室温にゆっくりと温め、１６時間攪拌した。これをジクロロメタンで希釈し、有機層を10% クエン酸、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中の7% メタノール）を用いて精製し、標題の化合物を白色の粉末として得た（40 mg, 17%); 1H NMR（400 MHz, DMSO−d6): δ1.77（bs，2H); 1.85（bs，2H); 2.32−2.33（m，4H); 2.67−2.73（m，4H); 3.02（s，3H); 3.04（m，2H); 5.12（s，2H); 6.89（dd, 1H, J = 7.6 and 7.2 Hz); 7.02（bs，2H); 7.06−708（m，1H); 7.25−7.29（m，2H); 7.32−7.41（m，4H); 7.90-7.91（m，1H); 8.04−8.07（m，2H); 9.83（s，1H);
MS for C30H33FN4O4S
m/z 565.3 (M+H)+.
実施例106 化合物212
N−（3−（（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル)フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2013528660
 ベンジル 3−（3−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.82 g, 1.49 mmol）メタノール（15 mL）溶液に、10 wt% パラジウム炭素（0.15 g）を加えた。水素下、常温常圧にて１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮してN−（3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル)フェニル）メタンスルホンアミド（0.62 g, 99%）を得た。
N−（3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル)フェニル）メタンスルホンアミド（0.2 g, 0.48 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.029 g, 0.19 mmol）および炭酸カリウム（0.133 g, 0.96 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、1'−（3−クロロプロピル）スピロ［シクロプロパン−1,3'-インドリン］−2'−オン（0.114 g, 0.48 mmol）を加えた。７８℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.09 g, 31%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.51（t, 2H, J = 3.6 Hz）、1.58（t, 2H, J = 3.6 Hz）、1.64（d, 2H, J = 13.2 Hz）、1.80（br, 2H）、2.37（br, 2H）、2.51−2.57（m，2H）、2.68−2.73（m，4H）、2.96（s，3H）、3.82（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.52（s，2H）、4.58（s，2H）、6.76（t, 1H, J = 7.6 Hz）、6.84（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.96−7.02（m，3H）、7.09（s，1H）、7.12（d, 1H, J = 8 Hz）、7.17−7.24（m，4H）、7.32（t, 1H, J = 8 Hz）、9.81（s，1H);
MS for C34H39N5O4S
m/z 614.4 (M+H)+.
ベンジル 3−（3−（メチルスルホンアミド）ベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 エタノール／水（18 mL）の２：１混合物中のベンジル 3−（3−ニトロベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.77 g, 1.53 mmol）および塩化アンモニウム（0.96 g, 18.0 mmol）の環流溶液に、鉄粉（0.3 g, 5.4 mmol）を４５分間かけて加えた。さらに１時間還流した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮してベンジル 3−（3−アミノベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.80 g, 95%）を得た。
冷却した（０℃）、ベンジル 3−（3−ニトロベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.8 g, 1.7 mmol）およびピリジン（0.275 mL, 3.4 mmol, d = 0.978）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.12 mL, 1.53 mmol, d = 1.48）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10−100% 酢酸エチル/ヘキサン）で単離して標題の化合物を得た(0.83 g, 89%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.73（d, 2H, J = 13.6 Hz）、2.35−2.43（m，2H）、2.97（s，3H）、3.57（br, 2H）、4.00-4.05（m，2H）、4.55（s，2H）、4.61（s，2H）、5.13（br, 2H）、6.88（d, 2H, J = 8 Hz）、6.76（t, 1H, J = 7.6 Hz）、7.03（d, 1H, J = 7.6 Hz）、7.10-7.20（m，4H）、7.31−7.39（m，6H）、9.80（s，1H);
MS for C29H32N4O5S
m/z 549.3 (M+H)+.
ベンジル 3−（3−ニトロベンジル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 ベンジル 4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1 g, 2.74 mmol）および炭酸カリウム（0.76 g, 5.48 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（25 mL）溶液に、3−ニトロベンジル ブロミド（0.59 g, 2.74 mmol）を加えた。６５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（200 mL）で希釈し、希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10−100% 酢酸エチル/ヘキサン）で単離して標題の化合物を得た(0.9 g, 66%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.73（d, 2H, J = 14 Hz）、2.35−2.40（m，2H）、3.57（br, 2H）、4.02（dd, 2H, J = 8 and 3.6 Hz）、4.65（s，2H）、4.71（s，2H）、5.12−5.15（m，2H）、6.70（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.76（t, 1H, J = 7.2 Hz）、7.17（t, 2H, J = 8 Hz）、7.32−7.35（m，5H）、7.66−7.70（m，1H）、7.76（d, 1H, J = 8 Hz）、8.16−8.18（m，2H)。
MS for C28H28N4O5
m/z 501.3 (M+H)+.
実施例107 化合物213
N−（3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル)フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2013528660
 N−（3−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル)フェニル）メタンスルホンアミド（0.22 g, 0.53 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.032 g, 0.21 mmol）および炭酸カリウム（0.146 g, 1.06 mmol）の2−ブタノン（5 mL）溶液に、1−（3−クロロプロピル）インドリン−2−オン（0.11 g, 0.53 mmol）を加えた。７８℃で３時間攪拌した後、反応混合物を濾過し、分取TLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して標題の化合物を得た(0.041 g, 13%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.66（d, 2H, J = 13.6 Hz）、1.78（t, 2H, J = 6.8 Hz）、2.33−2.47（m，2H）、2.50-2.56（m，2H）、2.76（br, 4H）、2.96（s，3H）、3.54（s，2H）、3.73（t, 2H, J = 6.8 Hz）、4.52（s，2H）、4.58（s，2H）、6.77（t, 1H, J = 7.2 Hz）、6.85（d, 2H, J = 8.4 Hz）、6.97−7.02（m，2H）、7.08−7.13（m，3H）、7.20-7.26（m，4H）、7.32（t, 1H, J = 8 Hz）、9.80（s，1H);
MS for C32H37N5O4S
m/z 588.3 (M+H)+.
実施例108 化合物214
N−（4−（8−（4−（4−フルオロフェニル）−4−オキソブチル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2013528660
 tert−ブチル 3−（4−（メチルスルホンアミド)フェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.91 g, 1.82 mmol）に4M HClのジオキサン溶液（10 mL）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を減圧濃縮してN−（4−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを塩酸塩として得た（0.7 g).
N−（4−（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（0.2 g, 0.46 mmol）および炭酸カリウム（0.191 g, 1.38 mmol）のN,N−ジメチルホルムアミド（5 mL）溶液に、1−（4−フルオロフェニル）−4−ヨードブタン−1−オン（0.134 g, 0.46 mmol）を加えた。６５℃で１８時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（25 mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、pTLC(10% メタノール/ジクロロメタン）により単離して生成物を得た(0.03 g, 12%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.70−1.90（m，4H）、2.40-2.49（m，2H）、2.66−2.84（m，6H）、2.97（s，3H）、3.05（br, 2H）、5.12（s，2H）、6.88（t, 1H, J = 7.6 Hz)6.99−7.03（m，2H）、7.26（d, 4H, J = 9.2 Hz）、7.34（t, 2H, J = 8.4 Hz）、7.76（d, 2H, J = 8.8 Hz）、8.04−8.07（m，2H）、9.73（s，1H);
MS for C30H33FN4O4S
m/z 565.3 (M+H)+.
tert−ブチル 3−（4−（メチルスルホンアミド)フェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートの調製
Figure 2013528660
 エタノール／水（21 mL）２：１混合物中のtert−ブチル 3−（4−ニトロフェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（1.0 g, 2.2 mmol）および塩化アンモニウム（1.18 g, 22.0 mmol）の還流溶液に、鉄粉（0.37 g, 6.6 mmol）を４５分間かけて加えた。さらに１時間還流した後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮してtert−ブチル 3−（4−アミノフェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.9 g, 97%）を得た。
冷却した（０℃）、tert−ブチル 3−（4−アミノフェニル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート（0.9 g, 1.99 mmol）およびピリジン（0.322 mL, 3.98 mmol, d = 0.978）のジクロロメタン（20 mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.138 mL, 1.79 mmol, d = 1.48）を加えた。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物を希クエン酸、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、Biotageフラッシュクロマトグラフィー（10−100% 酢酸エチル/ヘキサン）で単離して標題の化合物を得た(0.92 g, 92%); 1H NMR（DMSO−d6): δ1.45（s，9H）、1.78（d, 2H, J = 14 Hz）、2.32（t, 2H, J = 12.4 Hz）、2.97（s，3H）、3.44（br, 2H）、3.87（br, 2H）、5.15（s，2H）、6.87−6.91（m，3H）、7.24−7.28（m，4H）、7.78（d, 2H, J = 8.8 Hz）、9.73（s，1H);
MS for C25H32N4O5S
m/z 501.3 (M+H)+.
実施例109 化合物215
N−（4−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2013528660
 N−（4−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカニル）メチル)フェニル)メタンスルホンアミド, 塩酸塩（0.30 g, 0.665 mmol）、1−（3−クロロプロピル）インドリン−2−オン（0.14 g, 0.665 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.030 g, 0.2 mmol）及び炭酸カリウム（0.14 g, 0.998 mmol）の2−ブタノン（10 mL）溶液を７８℃に４時間加熱した。反応物を１０% メタノール/ジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を白色の固体として得た（0.095 g, 25%); HPLC rt 11.99 min; 1H NMR（DMSO−d6); δ1.95（d, J = 14.8 hz, 2H); 2.03（m，2H); 2.73（m，2H); 2.97（s，3H); 3.24（m，2H); 3.53−3.62（m，4H); 3.58（s，2H); 3.77（t, J = 6.8 hz, 2H); 4.51（s，2H); 4.61（s，2H); 6.83（t, J = 7.6 hz, 1H); 6.91（d, J = 8.4 hz, 2H); 7.04（t, J = 7.6 hz, 1H); 7.11（d, J = 8 hz, 1H); 7.18−7.29（m，8H); 9.78（s，1H);
MS for C31H35N5O4S
m/z 574 (M+H)+.
実施例110 化合物216
N−（4−（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2013528660
 N−（4−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカニル）メチル)フェニル)メタンスルホンアミド, 塩酸塩（0.30 g, 0.665 mmol）、1'−（3−クロロプロピル）スピロ［シクロプロパン−1,3'-インドリン］−2'−オン）（0.16 g, 0.665 mol）、ヨウ化ナトリウム（0.030 g, 0.2 mmol）及び炭酸カリウム（0.14 g, 0.998 mmol）の2−ブタノン（10 mL）溶液を７８℃に４時間加熱した。反応物を１０% メタノール/ジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を白色の固体として得た（0.32 g, 80%); HPLC rt 13.43 min; 1H NMR（DMSO−d6); δ1.54（m，2H); 1.63（m，2H); 1.95（d, J = 14.8 hz, 2H); 2.07（m，2H); 2.74（m，2H); 2.97（s，3H); 3.25（m，2H); 3.56−3.66（m，4H); 3.85（t, J = 6.8 hz, 2H); 4.52（s，2H); 4.61（s，2H); 6.83（t, J = 7.2 hz, 1H); 6.91（d, J = 8 hz, 2H); 7.01−7.06（m，2H); 7.18−7.29（m，8H); 9.78（s，1H);
MS for C33H37N5O4S
m/z 600 (M+H)+.
実施例111 化合物217
N−（4−（8−（3−（3,3−ジメチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2013528660
 N−（4−（（4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカニル）メチル)フェニル)メタンスルホンアミド, 塩酸塩（0.30 g, 0.665 mmol）、1−（3−クロロプロピル）−3,3−ジメチルインドリン−2−オン（0.16 g, 0.665 mmol）、ヨウ化ナトリウム（0.030 g, 0.2 mmol）及び炭酸カリウム（0.14 g, 0.998 mmol）の2−ブタノン（10 mL）溶液を７８℃に４時間加熱した。反応物を１０% メタノール/ジクロロメタンで希釈し、濾過し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製し、生成物を白色の固体として得た（0.31 g, 78%); HPLC rt 14.12 min; 1H NMR（DMSO−d6); δ1.27（s，6H）
MS for C33H39N5O4S
m/z 602 (M+H)+.
実施例112 化合物218
2−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.22 g, 0.383 mmol）およびギ酸（6 mL）を室温で２０時間攪拌した。反応物を蒸発乾固し、残留物をPTLC（10% メタノール/ジクロロメタン）により精製した。生成物を1,4−ジオキサン（5 mL）中の４Ｍ塩酸溶液に溶解した後、減圧留去した。残留物をアセトニトリル（５ｍL）及び水（5 mL）に溶解し、凍結乾燥し、生成物を白色の固体として得た（0.15 g, 70%); 1H NMR（DMSO−d6); δ1.08（t, J = 14.4 Hz, 2H); 1.20−1.30（m，2H); 1.33−1.68（m，5H); 1.74（d, J = 12.4 Hz, 2H); 2.07（m，3H); 2.54（m，2H); 3.11−3.16（m，3H); 3.23（t, J = 6.8 Hz, 2H); 4.59（s，2H); 4.84（s，2H); 7.42（m，2H); 7.52−7.59（m，3H); 7.65（m，1H); 7.92（d, J = 7.2 Hz, 1H); 7.99（dd, J = 1.2 and 8 Hz, 2H); 11.0（br s, 1H); 13.2（br s, 1H);
MS for C31H39N3O4
m/z 518 (M+H)+.
tert−ブチル 2−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエートの調製
Figure 2013528660
 tert−ブチル 2−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート（0.30 g, 0.585 mmol）、4−ヨードブチロフェノン（0.17 g, 0.585 mmol）及び炭酸カリウム（0.12 g, 0.878 mmol）のN, N−ジメチルホルムアミド（8 mL）溶液を６５℃で２時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、留去した。残留物をPTLC（5% メタノール/ジクロロメタン）により精製して生成物を油として得た(0.22 g, 65%);
MS for C35H47N3O4
m/z 574 (M+H)+.

Claims (19)

  1. 式Ｉ
    Figure 2013528660
     （I)
    ［式中、
    R1は以下からなる群：
    場合により３位がシクロプロピルで置換されている、または６位が塩素で置換されている(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）（C2−C4アルキル）、
    (2−オキソベンゾ[d]オキサゾール−3(2H）−イル）（C2−C4アルキル）、
    (2−オキソベンゾ[d]チアゾール−3(2H）−イル）（C2−C4アルキル）、
    場合により３位がメチルまたはフルオロから選択される１または２つで置換されている(2−オキソインドリン−1−イル）（C2−C4アルキル）、
    (3−スピロシクロプロパン−（2−オキソインドリン−1−イル））（C2−C4アルキル）、
    (2−オキソインドリン−3−イル））（C2−C4アルキル）、
    フェニル（C1−C6アルキル）、
    1−ヒドロキシ−1−フェニルメチル（C2−C6 アルキル）、
    1−アセトキシオキシ−1−フェニルメチル（C2−C6 アルキル）、
    ビス（4−フルオロフェニル)メチル−（C1−C6アルキル）、
    (1H−ベンゾ［d][1,2,3]トリアゾール−1−イル）（C2−C4アルキル）、
    場合によりフェニルの４位がハロで置換されている1−フェニル−1−オキソ−（C2−C6アルキル）、
    2,3−ジヒドロベンゾ［b][1,4]ジオキサン−2−（C2−C4アルキル）、
    1−（チオフェン−2−イル）−1−オキソ−（C1−C6アルキル）、
    3−オキソ−2H−ベンゾ［b][1,4］オキサジン−4−イル−（C2−C4アルキル）、
    (2−（シクロアルキル）−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）（C2−C4アルキル）、
    （（3−（（C1−C6アルキル）カルボニルオキシ(メチル)）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル））（C2−C4アルキル）、
    （（3−（メトキシカルボニルエチル）−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル））（C2−C4アルキル）、
    （（2−（t-ブトキシカルボニル）−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル））（C2−C4アルキル）、
    1H−インダゾール−3−イル（C2−C4アルキル）、
    (1−（インドリン−1−イル）−1−オキソ）（C2−C4アルキル）、
    （（3−（C1−C6アルキル）オキシカルボニル（C1−C6アルキル））−1H−インドール−1−イル）（C2−C4アルキル）、または
    (2−（C1−C6アルキル）オキシカルボニル−1H−インドール−1−イル）（C2−C4アルキル）から選択され；
    R2は、クロロ、フルオロまたはメトキシで場合によりパラ置換されているフェニル、直鎖または分岐鎖のC2−C6アルキル、場合により１〜６のハロゲンで置換されている３〜７炭素原子シクロアルキルであり；および
    R3は、
    Figure 2013528660
     (A）、
    Figure 2013528660
     (B）、
    Figure 2013528660
     (C）、
    Figure 2013528660
     (D）、
    Figure 2013528660
     (E）、
    Figure 2013528660
     (F）、
    Figure 2013528660
     (G）（ここでｎは3〜5である）、
    Figure 2013528660
     (H）、
    Figure 2013528660
     (I）、
    Figure 2013528660
     (J）、
    Figure 2013528660
     (L）であり、
    R10はHまたは１〜６炭素のアルキルである］
    で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩、またはその異性体。
  2. 式中R1が、場合により３位がメチルまたはフルオロから選択される１または２つで置換されている(2−オキソインドリン−1−イル）（C2−C4アルキル）、(3−スピロシクロプロパン−（2−オキソインドリン−1−イル））（C2−C4アルキル）、(2−オキソインドリン−3−イル））（C2−C4アルキル）、または場合によりフェニルの４位がハロで置換されている1−フェニル−1−オキソ−（C2−C6アルキル）である、請求項１記載の化合物。
  3. 式中R3が式A, C, D、またはFで示され、R10がHである、請求項１記載の化合物。
  4. 式中R3が式 AまたはDで示される、請求項３記載の化合物。
  5. 式中R2がフェニルまたはシクロヘキシルである、請求項１記載の化合物。
  6. 式中R2がシクロヘキシルである、請求項５記載の化合物。
  7. 式中R2がフェニルである、請求項５記載の化合物。
  8. 式中R1が、場合により３位がメチルまたはフルオロから選択される１または２つで置換されている(2−オキソインドリン−1−イル）プロピル、(3−スピロシクロプロパン−（2−オキソインドリン−1−イル））プロピル、(2−オキソインドリン−3−イル））プロピル、または場合によりフェニルの４位がハロで置換されている1−フェニル−1−オキソ−プロピルである、請求項１記載の化合物。
  9. R1が、場合により３位がメチルまたはフルオロから選択される１または２つで置換されている(2−オキソインドリン−1−イル）プロピル、(3−スピロシクロプロパン−（2−オキソインドリン−1−イル））プロピル、（2−オキソインドリン−3−イル））プロピル、または場合により４位がハロで置換されている1−フェニル−1−オキソ−プロピルであり；
    R2が、フェニルまたはシクロヘキシルであり；および
    R3が式 A, C, D、またはFで示され、R10がHである、請求項１記載の化合物。
  10. 式中R1が(2−オキソインドリン−1−イル）プロピルであり、R2がシクロヘキシルである、請求項９記載の化合物。
  11. 式中R3が式Aで示される、請求項１０記載の化合物。
  12. 以下からなる群：
    3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
    Figure 2013528660
     (R）−2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
    Figure 2013528660
     (S）−2−（4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
    Figure 2013528660
     3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
    Figure 2013528660
     3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（3−（2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ［d]イミダゾール−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, ホルメート
    Figure 2013528660
     3−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
    Figure 2013528660
     3−（（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
    Figure 2013528660
     3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
    Figure 2013528660
     3−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
    Figure 2013528660
     2−（（4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
    Figure 2013528660
     2−（（4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
    Figure 2013528660
     2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
    Figure 2013528660
     2−（（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
    Figure 2013528660
     2−（（1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−8−（3−（2'-オキソスピロ[シクロプロパン−1,3'−インドリン］−1'-イル）プロピル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
    Figure 2013528660
     2−（（8−（3−（3−フルオロ−3−メチル−2−オキソインドリン−1−イル）プロピル）−1−（4−フルオロフェニル）−4−オキソ−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート
    Figure 2013528660
     (R）−2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
    Figure 2013528660
     (S）−2−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）−2−フェニル酢酸
    Figure 2013528660
     3−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
    Figure 2013528660
     3−（4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1−フェニル−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）ベンゾエート
    Figure 2013528660
     2−（（1−シクロヘキシル−4−オキソ−8−（4−オキソ−4−フェニルブチル）−1,3,8−トリアザスピロ[4.5]デカン−3−イル）メチル）ベンゾエート, 塩酸塩
    Figure 2013528660
     から選択される請求項１記載の化合物。
  13. 請求項１記載の化合物および少なくとも１つの製薬的に許容し得る添加剤を含有する組成物。
  14. D2またはD3アンタゴニスト活性に応答する状態を有するヒトの患者を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
  15. 胃腸運動促進剤が共に投与される請求項１４記載の方法。
  16. 胃腸運動促進剤が、シサプリド、モサプリド、ベルセトラグまたはテガセロドである、請求項１５記載の方法。
  17. 前記状態が、胃不全まひ、胃のうっ滞、過敏性腸症候群、機能性消化不良、胃食道逆流性疾患、胸焼け、便秘、術後イレウス、オピオイド誘発性イレウス、内臓過敏、食後窮迫症候群、術後の悪心嘔吐、化学療法誘発性の悪心嘔吐、周期性嘔吐症候群、胃炎、胃腸炎誘発性の悪心嘔吐、妊娠悪阻、片頭痛に関連する悪心、特発性の悪心嘔吐、慢性特発性悪心嘔吐、機能的な胆嚢障害、機能性Oddi胆管括約筋障害、機能性Oddi膵臓括約筋障害、下痢、胃律動不整、消化不良、上腹部膨満（上腹部膨満感）、早期満腹感、膨満、食後の膨満、腹痛、上腹部痛（症候群）、薬物依存、逆流ならびに消化管運動に対する高血糖性の阻害活性からなる群から選択される、請求項１４記載の方法。
  18. 疼痛の処置方法であって、そのような処置を必要とする患者にオピオイド鎮痛薬とともに請求項１記載の化合物を投与することを含んでなる方法。
  19. オピオイド鎮痛薬が、モルヒネ、フェンタニル、トラマドール、スフェンタニル、アルフェンタニル、レミフェンタニル、カーフェンタニルおよびロフェンタニルからなる群から選択される、請求項１８記載の方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018519317A (ja) * 2015-07-03 2018-07-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｄｄｒ１阻害剤としてのトリアザ−スピロデカノン
JP2020519639A (ja) * 2017-05-12 2020-07-02 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． トリアザスピロ［４．５］デカノンによる胃不全麻痺の処置
US12005042B2 (en) 2017-02-10 2024-06-11 Acacia Pharma Ltd. Rescue treatment of post operative nausea and vomiting

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2016204605B2 (en) * 2009-06-25 2017-11-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
WO2010151711A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
NZ605431A (en) 2010-06-18 2015-06-26 Altos Therapeutics Llc D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use
AU2013370966A1 (en) 2012-12-24 2015-06-18 Neurogastrx, Inc. Methods for treating GI tract disorders
WO2015200369A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Neurogastrx, Inc. Prodrugs of metopimazine
WO2016100823A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 The Broad Institute, Inc. Dopamine d2 receptor ligands
EP3233077A4 (en) 2014-12-19 2018-08-08 The Broad Institute Inc. Dopamine d2 receptor ligands
CN108884096B (zh) 2016-02-08 2022-03-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为ddr1抑制剂的螺二氢吲哚酮
JP7384812B2 (ja) 2018-03-05 2023-11-21 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド アリピプラゾール投与戦略
US10836757B1 (en) 2020-04-02 2020-11-17 Neurogastrx, Inc. Polymorphic forms of metopimazine

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002515503A (ja) * 1998-05-18 2002-05-28 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ オピオイド受容体のサブタイプへの高い親和性を有する新規１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカノン

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155670A (en) 1962-06-22 1964-11-03 Res Lab Dr C Janssen N V 1-oxo-2, 4, 8, triaza-spiro (4, 5) decanes
BE633914A (ja) * 1962-06-22
US3238216A (en) 1963-06-20 1966-03-01 Res Lab Dr C Janssen N V Substituted 1, 3, 8-triaza-spiro (4, 5) decanes
US5182397A (en) 1990-05-31 1993-01-26 American Cyanamid Company Aryloxyspiroalkylindolinone herbicides
US6277991B1 (en) * 1998-05-18 2001-08-21 Novo Nordisk A/S 1,3,8-triazaspiro[4.5]decanones with high affinity for opioid receptor subtypes
HUP0700269A2 (en) * 2007-04-11 2009-04-28 Richter Gedeon Nyrt Pyrimidinyl-piperazines useful as d3/d2 receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them and their use
PL2185155T3 (pl) * 2007-08-03 2018-03-30 Richter Gedeon Nyrt. Kompozycje farmaceutyczne zawierające ligandy receptora dopaminy i sposoby leczenia z zastosowaniem ligandów receptora dopaminy
NZ605431A (en) 2010-06-18 2015-06-26 Altos Therapeutics Llc D2 antagonists, methods of synthesis and methods of use

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002515503A (ja) * 1998-05-18 2002-05-28 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ オピオイド受容体のサブタイプへの高い親和性を有する新規１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカノン

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5013007548; ＭＡＣＨ　Ｒ　Ｈ: 'ＥＦＦＥＣＴ　ＯＦ　Ｎ-ＡＬＫＹＬＡＴＩＯＮ　ＯＮ　ＴＨＥ　ＡＦＦＩＮＩＴＩＥＳ　ＯＦ　ＡＮＡＬＯＧＵＥＳ　ＯＦ　ＳＰＩＰＥＲＯＮＥ　以下備考' ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｖ３５　Ｎ３, 19920207, Ｐ４２３-４３０ *
JPN5013007549; ＢＡＫＴＨＡＶＡＣＨＡＬＡＭ　Ｖ: 'ＦＬＵＯＲＥＳＣＥＮＴ　ＰＲＯＢＥＳ　ＦＯＲ　ＤＯＰＡＭＩＮＥ　ＲＥＣＥＰＴＯＲＳ：　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ　ＡＮＤ　ＣＨＡＲＡＣＴＥＲＩＺＡＴＩＯＮ　ＯＦ　ＦＬＵＯＲＥＳＣＥＩＮ　以下備考' ＥＵＲＯＰＥＡＮ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｖ３４, 19910101, Ｐ３２３５-３２４１, ＥＤＩＴＩＯＮＳ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＱＵＥ　ＥＬＳＥＶＩＥＲ *
JPN6015021861; Ｔｈｏｍｓｅｎ，　Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ；　Ｈｏｈｌｗｅｇ，　Ｒｏｌｆ: '（８-Ｎａｐｈｔｈａｌｅｎ-１-ｙｌｍｅｔｈｙｌ-４-ｏｘｏ-１-ｐｈｅｎｙｌ-１，３，８-ｔｒｉａｚａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃ-３-ｙｌ）ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ　ｍｅｔｈｙｌ　ｅｓｔｅｒ　（ＮＮＣ' Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １３１（５）, 2000, ９０３-９０８ *
JPN6015021863; Ｍｅｔｗａｌｌｙ，　Ｋａｍｅｌ　Ａ．；　Ｄｕｋａｔ，　Ｍａｌｇｏｒｚａｔａ；　Ｅｇａｎ，　Ｃｈｒｉｓｔｉｎａ　Ｔ．；　Ｓｍｉｔｈ，　Ｃａｒｏｌ；　ＤｕＰｒｅ，　Ａｎｎ；　Ｇａｕｔｈｉｅｒ，　Ｃｏｌｌｅ: 'Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ：　Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　Ｓｐｉｒｏ　Ｒｉｎｇ　Ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔｓ　ｏｎ　５-ＨＴ２Ａ　Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｂｉｎｄｉｎｇ' Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４１（２５）, 1998, ５０８４-５０９３ *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018519317A (ja) * 2015-07-03 2018-07-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｄｄｒ１阻害剤としてのトリアザ−スピロデカノン
JP7002335B2 (ja) 2015-07-03 2022-01-20 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｄｄｒ１阻害剤としてのトリアザ－スピロデカノン
US12005042B2 (en) 2017-02-10 2024-06-11 Acacia Pharma Ltd. Rescue treatment of post operative nausea and vomiting
JP2020519639A (ja) * 2017-05-12 2020-07-02 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． トリアザスピロ［４．５］デカノンによる胃不全麻痺の処置

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