TW200836728A - Spiropiperidine glycinamide derivatives - Google Patents

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200836728 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為VIa受體拮抗劑之新穎螺哌啶甘胺醯 胺衍生物、其製造、含有其之醫藥組合物及其作為藥物之 用途。本發明之活性化合物適用於預防及/或治療焦慮症 及抑鬱症及其他疾病。 詳言之，本發明係關於通式（I)之化合物

其中 X及Y係選自以下之組合 X為CH2且Y為Ο， X為C = 0且Y為0， X為Ο且Y為CH2， X為NR7且Y為C = 0， X為NR7且Y為CH2，或 X-Y為-C=C-，或 127982.doc 200836728 Χ-Υ為-CH2CH2-，或 X為O且Y為〇〇; R、R2、R3及R4各自獨立地為氫、鹵基、C16烷基、Ci_6鹵 烧基、Ci_6烧氧基或（]1-6_烷氧基； R5及R5各自獨立地為氫或甲基； R6及R6各自獨立地為氫或甲基； R為氫、C!_6烷基、-qcOO-Cu烷基或-C(0)0-C2-6烯基； R、R8、R9、R9及r1g係各自獨立地選自 氫， 鹵素， 視情況經CN或OH取代之c1-4烧基， C 1 -4鹵烧基’

Cw烷氧基，

Cr4鹵烷氧基，或 羥基； R為氯， 視情況經CN、OH或鹵素取代之c1-6烧基， 其中R1及R11彼此獨立地為 Η， OH， 視情況經OH取代之CK4烷基， 或一 R1及一 R11連同其所結合之碳原子一起形成3至5 員環烷基， 127982.doc 200836728 其中m為0至4， 其中Rin為 苯基、萘基、5至6員單環或9至1〇員雙環雜芳義、 3至7員雜環烧基或3至7員環烧基， " 其視情況經一或多個A取代， _C(0)_Riv， 其中Ril 視情況經OH或CN取代之Ci6烷基，

Ci-6烷氧基， 羥基， 苯基、萘基、节基、-〇节基、5至6員單環或9 至1〇員雙環雜芳基、3至7員雜環烧基或3至 7貝環烧基， 其視情況經一或多個A取代， -C(0)_NRfRg 或 _NRhRj， 其中Rf、Rg、Rh及Rj係各自獨立地選自 氫， C 1-6烧基， 苯基或5至6員雜芳基， 其視情況經一或多個A取代， A為鹵基、硝基、羥基、氰基、=〇、Cle6烷基、〇1·6_烧 基、Cw羥烧基、Ci-6氰基烧基、氧基、齒 烧氧基、-(CI^x-SCCOgjCu 烧基、_(c1-6_ 伸烧基 127982.doc -9 - 200836728

Cu烷基、-(Cw伸烷基）-〇-Cl_6鹵烷基、-(Ch2)x- NRaRb、-(CH2)x-C(〇)NRaRb、-(CH2)x-S(0)2NRaRb、 -(CH2)x-Rc ^ -(CH2)x.〇.Rd > -(CH2)x-S(0)〇.2.Rd > -(CH2)X· NRaRd、 -(CH2)x-C(0)-NRaRd、-(CH2)x-C(0)Re、-(CH2)x· 皿aS(0)2Re或 _(CH2)x-NRa(CH2)xC(0)Re，其中 x為0至4 ;

Ra&Rb各自獨立地為氫或Cl_6烷基，

Re為苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至 7員環烷基，

Rd為苯基或5至6員雜芳基， 1^為（^·6烷基、Cw烷氧基、苯基或5至6員雜芳 基、3至7員雜環烷基或3至7員環烷基， 其中Rc、Rd4Re之苯基、5至6員雜芳基、3至 7員雜環燒基或3至7員環烷基視情況經一 個、兩個或三個鹵基、Cl-6鹵烷基、c1-6烷 基或Cw烷氧基取代，

情況與苯并稠合之5員碳環， 其中該苯并視情況經一個、兩個或三個選自鹵基、C 鹵烷基、Cw燒基、Cl_6院氧基、Ci6齒烷氧基、 基、羥基或氰基之取代基取代， 或其醫藥學上可接受之鹽。 s出之方法（藉由實例中所給出 ‘習此項技術者已知個別反應 式（I)化合物可藉由以下給出 之方法或類似方法）製造。熟$ 127982.doc -10- 200836728 步驟之適當反應條件。起始物暂 & °物質可在市面上購得或可藉由 與以下給出之方法類似之方法（鞋 乃古（精由本文或實例中所引用 之參考文獻中所描述之方法式益 4 &或稭由此項技術中已知之方 法）製備。 式⑴化合物具有醫藥活性，詳言之其為via受體活性之 調節劑。更特定言之，該等化合物為vu受體之拮抗劑。 【先前技術】

血管加壓素為主要由下丘腦之室旁核產生之9個胺基酸 之肽。已知三種血管加壓素受體，其全部屬於l|iG蛋白偶 合受體。Via受體表現於大腦、肝臟、血管平滑肌、肺、 子宮及睾丸中，Vlb或V3受體表現於大腦及垂體腺中，V2 受體表現於腎臟中，在腎臟中其調節水排泄且介導血管加 壓素之抗利尿效應。 在外周區域中，血管加壓素充當神經激素且刺激血管收 縮、肝糖分解及抗利尿作用。在大腦中，血管加壓素充當 神經調節物質且在扁桃體中在應激反應期間升高（Ebner， K·，C. Τ· Wotjak 等人（2002)。"Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress- coping strategies in rats·’’ Eur J Neurosci 15(2): 384-8)。

Via受體廣泛表現於大腦中且尤其表現於如在焦慮之調節 中起重要作用之扁桃體、側隔膜及海馬區之邊緣區域中。 實際上V1 a基因剔除小鼠展示在十字迷宮、開場及明暗箱 中焦慮行為之減少（Bielsky，I· F·，S. B· Hu等人（2003)。 ’’Profound Impairment in Social Recognition and Reduction 127982.doc •11- 200836728 in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice.” Neuropsychopharmacology)。在隔膜中 使用反義寡核苷酸注射下調VIa受體亦使得焦慮行為減少 (Landgraf，R·，R. Gerstberger 等人（1995)。’’VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats·’’ Regul Pept 59(2): 229-39) 〇 (、 Via受體亦藉由以中樞方式調節孤束核中之血壓及心率 來介導血管加壓素在大腦中之心血管效應（Michelini，L· C· 及 M. Morris (1999)。’’Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise·’’ Ann N Y Acad Sci 897: 198-21 1)。在外周區域中，其誘發血管平滑肌收 缩且Via受體之持續抑制改良心肌梗塞大鼠中之血液動力 學參數（Van Kerckhoven，R·，I· Lankhuizen，等人（2002)。 "Chronic vasopressin V( 1 A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats·" Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41) o 【發明内容】 因此本發明之目標為提供充當VIa受體調節劑且尤其充 當VIa受體拮抗劑之化合物。該等拮抗劑適用作對痛經、 高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌異常、肝硬化、 腎病症候群、強迫症、焦慮症及抑鬱症之病狀的治療劑。 關於本發明之較佳適應症為焦慮症及抑鬱症之治療。 127982.doc -12- 200836728 【實施方式】 在本說明書中，術語’’烧基”單獨或與其他基團組合時係 指支鏈或直鏈單價飽和烴基。術語”Ci·6烷基，，表示含有1至 6個碳原子之飽和直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基及 其類似基團。Cw烷基之較佳子群為Ci *烷基，亦即具有卜 4個碳原子之烷基。 在本發明中，術語”伸烷基”係指直鏈或支鏈飽和二價烴 基。詳言之’ ’’Cu伸烷基π意謂1至6個碳原子之直鏈飽和 一價煙基或3至6個碳原子之支鏈飽和二價烴基，例如亞曱 基、伸乙基、2,2_ 一甲基伸乙基、伸正丙基、2 -甲基伸丙 基、1-甲基-伸乙基、2-甲基-伸乙基及其類似基團。 在本說明書中，術語’’烷氧基”及"Cw烷氧基”係指基團 R’-O-，其中R，為如以上所定義之烷基或Cu烷基。烧氧基 之實例為曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、第三丁氧基、第二丁氧基及其類似基團。Cw烷氧基 之較佳子群及更佳烷氧基為甲氧基及/或乙氧基。 在本說明書中，術語”硫烷基”及’’Cw硫烷基”係指基團 R’-S_，其中R/為如以上所定義之烷基或Cw烷基。術 語’’-SCCOojCu烷基”因此係指殘基-S-Cu烷基、-SCCO-Cu 烷基及-SiOh-Cw烷基，其中Cw烷基係如以上所定義。 此外，術語"-(CHOx-SCCOodCu烷基”係關於殘基-(CH2)x-S-CV6烷基、-(CHOx-SCCO-Cu烷基及-(CHdx-SCOh-Cu烷 基，其中-(CH2)X·中之X為0、1、2、3或4。 127982.doc -13- 200836728 術浯’’經OH取代之Cu烷基”與”Ci 6羥烷基，，或，，輕基-Cu 烷基’’同義且意謂如以上所定義之Ci 6烷基，其中烷基之氫 原子中之至少一者經羥基、置換。 術浯"經CN取代之c1-0烷基，，與"Ci 6氰基烷基”或，，氰基_ Cu烷基”同義且意謂如以上所定義之ci 6烷基，其中烷基 之虱原子中之至少一者經CN基團置換。 術語’’鹵基"或” _素”係指氟、氯（cl)、溴及碘 (I) ’其中氟、氯及漠較佳。 術ΰ吾函基-Cu烧基”與"Cl·6鹵烷基，，或，，經鹵基取代之 烷基’’同義且意謂如以上所定義之C16烷基，其中烷基之氫 原子中之至少一者經鹵素原子、較佳氟或氯、最佳氟置 換。鹵基-Cw烷基之實例包括（但不限於）經一或多個C1、 F、Br或I原子取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁 基、第一丁基、第三丁基、戊基或正己基以及彼等尤其由 本文以下實例所說明之基團。其中較佳鹵基_〇16烷基為二 氟或三氟-甲基或-乙基。 術語”鹵基-Cu烷氧基，，與"Cl-0鹵烷氧基”或"經鹵基取代 之^^·6烷氧基，，同義且意謂如以上所定義之Gy烷氧基，其 中烷氧基之氫原子中之至少一者經鹵素原子、較佳氟或 乳、最佳氟置換。其中較佳鹵化烷氧基為二氟或三氟_甲 氧基或-乙氧基。 單獨或組合之術語”Cw烯基，，表示包含至少一個雙鍵之〕 至6個碳原子之直鏈或支鏈烴殘基。較佳烯基之實例為乙 烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基（烯丙基）、丁烯<·基、 J /vijj -127982.doc •14· 200836728 2-基、丁烯_3_基、戊烯-丨-基、戊烯_2_基、戊烯_3_基、戊 烯基、己烯 基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基及 己烯-5-基以及彼等尤其由本文以下實例所說明之基團。 術語”5或6員雜芳基"意謂含有一個、兩個、三個或四個 選自N、〇或8之環雜原子且其餘為碳原子的5或6個作為環 成員之環原子之單價芳環，藉此一個、兩個或三個雜原子 較佳且一或兩個雜原子甚至更佳。單價雜芳基之連接點應 為石反原子。雜芳基部分之實例包括（但不限於）吡咯基、吡 坐基、咪唑基、呋喃基（f^anyl)(與呋喃基（furyl)同義）、 噻吩基（thiophenyl)(與噻吩基（thienyl)同義）、噁唑基、異 心坐基噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唤基、 噠嗪基。5或6員雜芳基視情況經一或多個取代基取代。該 等可選取代基包括如本文中所述之取代基，尤其本文中如 A所定義之取代基。此外，較佳取代基為鹵基、6鹵烷 基、Cw烷基、Ci-6烷氧基、鹵烷氧基、氰基、氰 基烧基、-CH2〇CH3、烧基、Cu經烷基、 -cccoocu 烷基、_NHC(〇)_Ci 6 烷基、_nhs(〇)2Ci_6 烷 基、烧基）2、烧基）、-SCOhNCCu 烷基）2或-SCOhNHCCu烷基）。_基、-CH2〇HACi6烷基尤 其較佳。 術叩9至1 〇員雙環雜芳基”意謂含有一個、兩個、三個 或四個選自N、〇或S之環雜原子且其餘為碳原子的9或1〇 個作為環成員之環原子之單價芳雙環，藉此一個、兩個或 一個雜原子較佳且一或兩個雜原子甚至更佳。單價雜芳基 127982.doc •15- 200836728

之連接點應為碳原子。9至！ 〇員雙環雜芳基部分之實例包 括（但不限於）吲哚基、苯并咪嗤基、吲β坐基、苯并噁唾 基、1Η-吡咯幷[2,3-c]吡啶基、苯并噻吩基、苯并呋喃 基、0示呤基、嗤琳基、異喧淋基、喧嗤琳基、啥喏琳基、 4喏啉基、酞嗪基或喋啶基。較佳9至1〇員雙環雜芳基為 苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基 或苯并噁唑基。更佳為苯并呋喃基。9至1〇員雙環雜芳基 視情況經一或多個取代基取代。該等可選取代基包括如本 文中所述之取代基，尤其本文中如”A"所定義之取代基。 此外，較佳取代基為鹵基、Cw鹵烷基、Cn0烷基、Ci6烷 氧基、C!·6鹵烷氧基、氰基、Ci6氰基烷基、_CH2〇cH3、 SCOh-Cu烷基、CN6羥烷基、-(^(COOCu烷基、-NHC(O)-Cb6 烷基、_nhs(0)2c16 烷基、_c(〇)N(Cw 烷基 h、 烧基）、-SCOhNCCu 烷基）2 或·8(〇)2ΝΗ((^.6 燒 基）。鹵基、-CH2OH&C1-6烷基尤其較佳。 上述意義中之術語”芳族，，意謂根據Htickel規則在環中存 在電子六重峰。 較佳4至6個作為環成員 術語’’雜環烷基”意謂由3至7個 及4員雜環烷基較佳含有一個雜原子，5至7員雜環烷基較 佳含有-個、兩個或三個雜原子且甚至更佳—或兩個雜原 之原子之一個環組成之單價飽和環，該等環成員包括一 個、兩個、三個或四個選自氮、氧或硫之雜原子，其餘為 碳原子，藉此一個、兩個或三個雜原子較佳且一或兩個雜 原子甚至更佳。應瞭解雜原子數目視環大小而定，亦即3 127982.doc •16- 200836728 子。雜環部分之實例包括（但不限於）、環氧乙基、環硫乙 基、^丫σ定基、氧雜環丁基、吖丁 σ定基、四氫吱σ南基、四氫 σ塞吩基（tetrahydro-thiophenyl)(與四氫嗟吩基（tetrahydro-thienyl)同義）、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶 基、異嚼峻啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、哌嗪 咬基、嗎啉基或四氫哌喃基，其每一者視情況如本文中所 述I取代。3至7貝雜J展烧基視情況經一或多個如本文中所 定義（尤其如本文中’’A’’所定義）之取代基取代。此外，較 佳取代基為=0、羥基、鹵基、Cl-6鹵烷基、Cl-6烷基、Cw 烧氧基、Cu鹵烷氧基、氰基、c1-6氰基烷基、-CH2OCH3、 -SCOVCw烷基、Cw羥烷基、/(0)0(^-6烷基、_N(Cb6烷 基）2·、-SCOhNCCu烧基）2、-NHCCCO-Cu烷基、-NHSCOhCu 烧基、-C^CONCCu烧基)2、烧基）、烧 基）2或-SCOhNHCCw烷基）。尤其較佳為=〇、羥基、Cl 6烧 基、4(0)2-(^烧基、Cum 烧基、-(:(0)0(^烧基、_ν((^.6 烷基）2、·SODhNfw 烷基）烷基）2。 術語”一或多個取代基”表明原則上芳基（尤其苯基）、雜 芳基、雜環烧基及環烧基殘基中之每個位置可帶有該取代 基。五氟本基殘基可以實例方式提及。然而，在5至6員芳 環中’一個、兩個或三個取代基較佳。在9至1 〇員雙環雜 芳基環中，一個、兩個或三個取代基較佳。在5至6員飽和 環中，一個、兩個、三個或四個取代基較佳。在3至4員環 中，一或兩個取代基較佳。 術語”醫藥學上可接受之酸加成鹽，，或"醫藥學上可接受 127982.doc -17- 200836728 之鹽”包含與無機酸及有機酸所形成之鹽，所述酸諸如鹽 酸、硝酸、硫酸、磷酸、擰檬酸、甲酸、反丁烯二酸、順 丁烯一酸、乙酸、丁二酸' 酒石酸、甲炫石黃酸、對甲苯石黃 酸及其類似酸。 本發明進一步包含本文中化合物之個別光學異構體以及 其外消旋及非外消旋混合物。 詳言之’本發明係關於通式（I)之化合物

R8 R8. R$ R9. 其中 X及Υ係選自以下之組合 X為CH2且Υ為0， X為c=o且γ為0， X為0且Y為ch2， X為NR7且丫為〇〇， X為NR7且Y為CH2，或 X-Y為-c=c-，或 127982.doc • 18 - 200836728 Χ-Υ 為-CH2CH2-，或 X為O且Y為c=〇 ; R、R、R及R4各自獨立地為氫、齒基、Ci6烧基、函 烷基、烷氧基或€16_烷氧基； R及R5各自獨立地為氫或甲基； R6及R6各自獨立地為氫或甲基； R為氮、Cu烧基、_c(〇)〇_Ci6烷基或烯基； R、R 、R9、R9及Ri〇係各自獨立地選自 (] 氫， 鹵素， 視情況經CN或〇H取代之Cl.4烷基，

Cw鹵烷基， C 1-4烧氧基，

Ci-4鹵烧氧基，或 羥基； R11為氫， 1/ 、 視情況經CN、OH或鹵素取代之Cl-6烷基， 其中Ri及RU彼此獨立地為 Η， OH， 視情況經OH取代之C1-4烷基， 或一 R1及一 R11連同其所結合之碳原子一起形成3至5員 壤烧基5 127982.doc -19- 200836728 其中m為〇至4， 其中Rm為 苯基、萘基、5至6員單環或9至10員雙環雜芳基、3 至7員雜環烷基或3至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -C(0)-Riv， . 其中Riv為 視情況經OH或CN取代之C〗-6烷基， ' Cb6烷氧基， 羥基， 苯基、奈基、苄基、_〇苄基、5至6員單環或9 至1〇員雙環雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7 員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -C(0)_NRfRg4 NRhRj， 其中R、Rg、Rh及係各自獨立地選自 氫， C 1-6烧基， 苯基或5至6員雜芳基， 其視情況經一或多個A取代， A為鹵基、硝基、羥基、氰基、=〇、Cl-6烷基、鹵烷 基、Cw羥烷基、Ci-6氰基烷基、Cl6烷氧基、[Μ鹵 烧氧基、-(CHOx-scobCu烷基、_(Ci_6伸烷基）_〇· 127982.doc •20- 200836728 CV6 烷基、-(Cl.6 伸烷基）_〇>eCi_6 _ 烷基、_(CH2V NR Rb、-(CH2)x-C(〇)NRaRb、_(CH2)x_s⑼2NRaRb、 -(CH2)x.Rc > -(CH2)x-〇.r^ . -(CH2)x.S(0)〇.2-Rd ^ -(CH2)x. NR Rd > -(CH2)x-C(0)-NRaRd . -(CH2)x-C(0)Re ^ -(CH2)X- NR S(0)2R 或-(CH2)x-NRa(CH2)xC(0)Re，其中 x為0至4 ;

Ra& Rb各自獨立地為氫或Cu烷基， …為苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至 € 7員環烷基，

Rd為苯基或5至6員雜芳基， ^為心·6烷基、烷氧基、苯基或5至6員雜芳 基、3至7員雜環烷基或3至7員環烷基， 其中Rc、Rd或y之苯基、5至6員雜芳基、3至 7員雜環烷基或3至7員環烷基視情況經一 個、兩個或三個自基、Cl 6自烷基、Cw烷 ( 基或Ch6烷氧基取代， ’ 中之—者連同RU及其所結合之原子-起形成視 情況與苯并稠合之5員後環， 其中該苯并視情況經一個、兩個或三個選自鹵基、C16 ·· 齒烷基、Cl-6烧基、Cl-6烧氧基、Cw鹵烷氧基、硝 基、羥基或氰基之取代基取代， 或其醫藥學上可接受之鹽。 在下文中揭示本發明之某些實施例，藉此本發明亦涵蓋 該等實施例中之每一者與各其他實施例之組合。 127982.doc •21 - 200836728 在某些實施例中，Rl、 2、 A K R及以各自獨立地為氫、鹵 土广基、Cl-6_、Ci6烧氧基或Ci6南烧氧基。 =實施例中，⑷^及以自獨立地為氫^ :土、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧 基0 在某些實施例中，Rl、R2、R3及R4各自為氫。

在某些實施例中’ Rl、R2、R3及R4獨立地為氫或齒基。 在某些實施例中，R、氟且R丨、r、r4為氫。 在某些實施例中，Ri、R2及R4為氫且R3為氣或溴。 在某些實施例中，^、…獨立地為氫或甲基。 在某些實施例中，R5AR5.各自獨立地為氯或甲基；較佳 地，R5及R5’各自為氫。 在某些實施例中，r4R6.各自獨立地為氯或甲基；較佳 地，R6及R6’各自為氫。 在某些實施例中，R7為氫、Cn6烧基、·ε(〇)〇^_6燒基 或_c(o)〇-C2^烯基。在某些實施例中，R7為氫、Gy烷基 或-c(o)〇-C2_6烯基。較佳地，r7為氫或Ci 6烷基且更佳地 R7為氫。 在某些實施例中，R8、R8·、R9、R9,及RI0係各自獨立地 選自氫、鹵素、CN4烷基、CN4羥烷基、c：14氰基烷基、Cw 鹵烷基、Ci·4烷氧基、C^-4鹵烷氧基或羥基。 在某些實施例中，R8、V·、r9、^及系各自獨立地 選自氫、鹵素'Cw烷基'Cw鹵烷基、（^4烷氧基、C14 鹵燒氧基或經基。 •22· 127982.doc 200836728 在某些實施例中，R9、R9jRl。係各自獨立地選自氫、 鹵素、Cw烷基、Cl.4羥烷基、Cl·4氰基烷基、鹵烷 基、Ci_4烧氧基、C!·4鹵院氧基或羥基且R8及R8·為氫。 在某些實施例中’ R8、R8，、R9、R9,及Rl0係各自獨立地 選自氫、_素、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基或經基。 在某些實施例中，R W、R9、Rl。係各自獨立地 選自氫、鹵素、甲基、乙基或三氟甲基。

在某些實施例中，R9、R9,及Rio係各自獨立地選自氫、 函素、甲基、乙基或三氟甲基且R8及R8,為氫。 在某些實施例中，R11係如上所述。 在某些實施例中， R11為視情況經CN、OH或鹵素取代之c1-6烷基， -(CRiRi^-R 出， 其中R1及R11彼此獨立地為 Η， OH， 視情況經OH取代之Cw烷基， 其中m為〇至4， 其中RiH為 苯基、5至6員單環或9至1〇員雙環雜芳基或3至7員 雜環烷基， ' 其視情況經一或多個A取代， -C(0)-Riv， 其中Riv為 127982.doc -23- 200836728 視情況經OH或CN取代之烧基， C 1-6烧氧基， 羥基， 苯基、-0苄基、5至ό員單環雜芳基，或3至7 員雜環烷基， 其視情況經一或多個Α取代， _C(0)-NRfRg， 〇 其中R/及Rg係各自獨立地選自 氫， C 1.6烧基’ 苯基或5至6員雜芳基， 其視情況經一或多個A取代， A為

U 鹵基、硝基、羥基、氰基、=〇、Cl.6烷基、Cw鹵烷 基、Cw羥烷基、Cw氰基烷基、Cl-6烷氧基、Cw鹵烷 氧基、-(CHA-SCOhdCu 烷基、_(Cl-6 伸烷基 基、-(Cu伸烷基鹵烷*、_(CH2)x-NRaRb、-(CH2)x- C(0)NRaRb、-(CH2)x-S(0)2NRaRb、-(CH2)x-Re、-(CH2)x-O-Rd、-(CH2)x-S(O)0_2-Rd'-(CH2)x-NRaRd、-(CH2)x-C(O)-NRaRd、-(CH2)x-C(0)Re、_(CH2)x-NRaS(0)2Re 或-(CH2)x- NRa(CH2)xC(0)Re，其中 x為0至4 ;

Ra&Rb各自獨立地為氫或Cl_6烷基， 1^為苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員 環烷基， 127982.doc -24 - 200836728 “為苯基或5至6員雜芳基， R為C! ^烧基、Ci·6烧氧基、苯基或5至6員雜芳基、： 至7員雜環烷基或3至7員環烷基， 其中R、R或R之苯基、5至6員雜芳基、3至7員 雜環烧基或3至7員環烷基視情況經一個、兩 個或三個鹵基、Cw鹵烷基、Cl-6烷基或Ci 6烷 氧基取代。 ”ΑΠ可進一步如以下說明定義。 在-(CRlR")m-R111中，Ri及RU彼此獨立地為H、OH、C" 烧基或Cw經烷基；或一 Ri及一 Rii連同其所結合之碳原子 一起形成3至5員環烷基。 連接子-(CRR1^-之實例為：<1^2-、-(1；(011)11- 、-C(OH)CH3-、-C(CH2OH)CH3-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2- 、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch(ch3)ch2-、-ch2ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2-或-ch2ch2ch(ch3)- 。較佳連接子為-0：112-、-(：(〇11)11-、_(^(〇11)(^113-、-(：((]112〇11)(^113-、-(：11(0：113)_或_(：((：113)2-。 _(CRlRll)m_Rln中之變數m為0、1、2、3或4。較佳地，m 為0、1或2。更佳地，瓜為0或1。 倘若R111為苯基、萘基、5至6員單環或9至10員雙環雜芳 基或3至7員環烧基，則m係選自〇、1、2、3或4。較佳地， m為0、1或2 ;更佳為〇或1。 倘若R111為3至7員雜環烷基且m為〇，則3至7員雜環烷基 之連接點較佳為碳原子。較佳地，Riii之3至7員雜環烷基 127982.doc •25· 200836728 經由碳原子連接，與m之性質無關。較佳地，瓜為i。 當R111為苯基時，則苯基視情況經一或多個（較佳一或兩 個）如本文中所述之取代基取代。該等可選取代基包含如 本文中如”A”所定義之取代基。此外，該等取代基較佳為 鹵基、羥基、Cw鹵烷基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cl 6鹵 烷氧基、氰基、Cw氰基烷基、_ch2〇CH3、燒 基、Cb6羥烷基、-(:(0)0(^-6烷基、-Nfu 烷基）2、-ΝΗγκ 烷基）、NH2、-NHC^CO-Cu烷基、-NH(CH2C(0)0C1-6烷 1 ' 基）、_NHS(0)2Ci-6烷基、-NHS(0)2-苯基、_NHS(0)2-(對曱 苯甲醯基）、咪唑基、噻唑基、噁唑基、4-甲基哌嗪基_ k 甲基、4-甲基哌嗪-1-基、哌嗪小基、嗎啉_4_基、—c(〇)n(Ci_6 烷基)2、-CXCONI^Ck烧基）、_8(0)2Ν((^.6烧基 烷基）。尤其較佳為鹵基、羥基、Ci-6鹵烷基、Cw烷基、 Ci-6烧氧基、Cu鹵烧氧基、-Νβυ烧基）2、-NHCCu烷 基）、NH2、-NH(CH2C(0)0C2H5)、-nhs(o)2-(對甲苯甲醯 d 基）、2-咪唑基、4-曱基哌嗪基-1-甲基或嗎啉-4-基。 ϋ 當-(CRiRim-Rm中之尺⑴為5至6員雜芳基時，則5至6員 雜芳基係如以上所定義，亦即吼哈基、吼嗤基、味ϋ坐基、 吱σ南基、嗔吩基、嗯σ坐基、異°惡峻基、嗟嗤基、異嘧ϋ坐 : 基、π比σ定基、嘴咬基、σ比嗪基、璉嗪基。較佳5至6員雜芳 基為σ比吐基、咪嗤基、嗟吩基、噁唆基、嘆唑基、吼啶基 或嘧啶基，尤其為1，3-噁唑-2-基、2-噻吩基、吡啶-2_基、 2 -基或味11坐-2 _基。所有該等殘基視情況如本文中所述經取 127982.doc -26- 200836728 代。該等可選取代基包含本文中如”A”所定義之取代基。 此外，該等取代基較佳為鹵基、CN6鹵烷基、CN6烷基、 Ci-6烧氧》基、Ci_6鹵烧氧基、氣基、Ci-6氣基烧基、-CH2OCH3 、-SCOh-Cw烷基 ' Ci_6羥烷基、烷基、-NHC(O)-Ck烷基、-NHSCOhCw烷基、-CXCOIvKCw烷基)2、 烷基）、4(0)^((^-6 烷基）2 4-8(0)2^^((^-6烷基）。尤其較 佳為鹵基、-CH2OH及Ci-6烧基。 當-(CRiRlm-Riii中之RiU為9至10員雙環雜芳基時，則9 至10員雙環雜芳基係如以上所定義，亦即吲哚基、苯并咪 唑基、吲唑基、苯并噁唑基、1H-吡咯幷[2,3-c]吡啶基、 苯并噻吩基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、 喹唑啉基、喹喏啉基、砕喏啉基、酞嗪基或喋啶基。較佳 9至10貝雙環雜方基為苯并a夫喃基、苯并σ塞吩基、σ引嗓 基、苯并咪唑基、吲唑基或苯并噁唑基。更佳為苯并呋喃 基’尤其為1-苯并呋喃-2-基。所有該等殘基視情況如本文 中所述經取代。該等可選取代基包含本文中如”Α”所定義 之取代基。此外，該等取代基較佳為鹵基、鹵烷基、 Cu烷基、Cw烷氧基、Cw鹵烷氧基、氰基、Ci6氰基烷 基、·<：Η20(：Η3、-SCOh-Cu烧基、Ci 6經烧基…c⑼〇Ci 6 烧基、-NHC^CO-Cu烧基、-NHSCOhCu烧基、-(:⑼州^ 烷基)2、，(:⑼丽仏6烧基）、-SCCO^Ck烧基)2或-8(0)2ΝΗ((^6 烧基）。 虽-(CR R )m-Rlu中之R111為3至7員雜環烷基時，則3至7 員雜環烷基係如以上所定義，亦即環氧乙基、環硫乙基、 127982.doc -27- 200836728 °丫咬基、氧雜環丁基、ϋ丫丁咬基、四氫咬喃基、四氫嗟吩 基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁唑啶基、異噁唑 咬基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶基、哌嗪啶基、嗎啉 基或四氫哌喃基。當RHi為3至7員雜環烷基時，環氧乙基、 氧雜環丁基、吡咯啶基、派啶基、旅唤啶基、嗎琳基或四 氫旅喃基較佳。更佳為吡咯啶-2-基。所有該等殘基視情況 如本文中所述經取代。該等可選取代基包含本文中如”A”所 定義之取代基。此外，該等取代基較佳為=0、羥基、鹵 基、cle6鹵烷基、Cw烷基、Ci-6烷氧基、Cw鹵烷氧基、 氰基、Cu氰基烷基、-CH2OCH3、-SiOh-Cu烷基、Cw羥 燒基、-(:(0)0(^.6烧基、-N(CK6烷基）2_、-8(0)^((^6烷基）2、 -NHCCCO-Cu烧基、-NHSCOhC^烧基、-CCOWCu烧基）2、 C^CONHCCu烧基）、-SCOhNCCu烧基)2或-SODhNHCCw烷基）。 在某些實施例中，Riv係如上所述。 在某些實施例中，

Riv為Cw烷氧基， 羥基， 苯基、-0苄基、5至6員單環雜芳基或3至7員雜環烷基， 其視情況經一或多個如本文中所述之A取代。 在某些實施例中， 烷氧基， 羥基， -0苄基或3至7員雜環烷基，其視情況經一或多個如本文 中所述之A取代。 127982.doc -28- 200836728 較佳地，Riv為視情況如本文中所述經取代之3至7員雜 環烧基。 當尺為Cl·6烧氧基、羧基、苯基、-〇苄基、5至6員單環 或9至10員雙環雜芳基時，m較佳為〇、1或2。 當《^為3至7員雜環烷基時，m較佳為〇、1或2，更佳為 0 ° 當尺1¥為5至6員雜芳基時，則5至6員雜芳基係如以上所 定義，亦即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、 噁峻基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘴咬 基、吼嗪基、噠嗪基。苯基及5至6員雜芳基視情況如本文 中所述經取代。 當R1V為苯基、萘基、苄基、-〇苄基、5至6員單環或9至 10員雙環雜芳基時，則較佳可選取代基為齒基、經基、 Ci-6 _烧基、Cw烧基、C!-6烧氧基、Cw鹵烧氧基、氰 基、Cw氰基烷基、_CH2〇CH3、-s(0)2_Ci6烷基、羥 烷基、-◦(COOCu 烷基、-N(Cl_6 烷基）2、_NH(Ci6 烷基）、 NH2、-NHCCCO-Cw 烷基、-N^CH^WOCh-烷基）、 -NHSiOhCi·6烷基、_NHS(〇)r 苯基、_NHS(〇)2_(對甲苯甲 醯基）、咪唑基、噻唑基、噁唑基、4_甲基哌嗪基甲 基、4-甲基哌嗪_1_基、哌嗪小基、嗎啉-4_基、·c(〇)N(Ci_6 烷基)2、-CXCONHO^烧基）、_8(0)2Ν((：1-6烧基)2或-S(〇)2Nh(Ci_6 烷基）’或彼等如本文具體說明之取代基。 當Riv為3至7員雜環烷基時，則3至7員雜環烷基係如以 上所定義，亦即環氧乙基、環硫乙基、吖啶基、氧雜環丁 127982.doc •29- 200836728 基、吖丁咬基、四氫吱喃基、四氫嗟吩基、吼洛σ定基、口比 唑咬基、咪唾啶基、噁嗤淀基、異噁唑啶基、嗟嗤啶基、 異噻唑啶基、哌啶基、哌嗪啶基、嗎啉基或四氫哌喃基。 較佳3至7員雜環烷基為彼等包含至少一個氮原子並與Rin 之幾基連接之基團。較佳實例為吖丁咬基、旅σ秦基、α比略 啶基、哌啶基、嗎啉基或硫代嗎啉基。所有該等殘基視情 況如本文中所述經取代。該等可選取代基包含本文中如 ΠΑ"所定義之取代基。此外，該等取代基較佳為=〇、羥 基、鹵基、Cw鹵烧基、Ci-6烧基、Ci-6烧氧基、Cw鹵烧 氧基、氰基、C!-6氰基烷基、-CH2OCH3、-SCOh-Cw烷 基、Cw羥烷基、-CXCOOCw烷基、烷基)2-、AOhNfw 烷基）2、-NHC^CO-Ck烷基、-NHSCOhCu烷基、 烷基)2、/(CONI^Ck烧基）、-SCOhNCCK烧基)2 4-8(0)2^((^.6 烷基）。尤其較佳為=0、羥基、Cw烷基、4(0)2-(:^6烷 基、Ci_6羥烷基、-Νβυ烷基）2、烷基）2 或-(^(CON^Ci-6烧基）2或彼等如實例中具體說明之取代基。 當R111為-C(0)-NRfRg時，則m較佳為〇、；[或2，更佳為〇 或1 〇 當R111為-NRfRg時，則m較佳為1、2或3，更佳為1或2。 當Rf、Rg、Rh及/或Rj為5至ό員雜芳基時，則5至ό員雜芳 基係如以上所定義，亦即吼π各基、υ比嗤基、_嗤基、咬σ南 基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡 啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基。較佳5至6員雜芳基為異 噁唆基、吼啶基、嘧啶基或吡嗪基；尤其為吡啶基、吡 127982.doc -30- 200836728 嗪-2-基、異嚼唾_3·基或蛛2_基。所有該等殘基視情況 如本文中所述經取代。詳言之，該等可選取代基包含如 ΠΑ”所定義之取代基。 ’’Α”定義R1"之環狀基團之可選取代基，亦即苯基、萘 基、5至6員單環或9至1〇員雙環雜芳基、⑴員雜環烷： 或3至7員環燒基；定義以之環狀基團之可選取代基，亦即 笨基茗基苄基、-〇苄基、5至6員單環或9至1〇員雙環 雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員環烷基；且定義Rf、 Rg、R及Rj之可選取代基，亦即苯基或5至6員雜芳基。 "A"係定義為鹵基、硝基、羥基、氰基、=〇、〔Μ烷 基、烷基、Cl-6羥烷基、Ci 6氰基烷基、6烷氧 基、〇^6_烷氧基、_(CH2)x_s(0)g2Ci6烷基、-(Ci6伸烷 基焼基、-(Cl 6伸烷基）办Ci 6鹵烷基、-NRaRb > -(CH2)x-C(0)NRaRb . -(CH2)x-S(0)2NRaRb > -(CH2)X^ Rc ^ -(CH2)x-0-Rd ^ -(CH2)x-S(0)〇.2-Rd ^ -(CH2)x-NRaRd > -(CH2)x-C(0)-NRaRd . -(CH2)x-C(0)Re > -(CH2)x-NRaS(0)2Re 或-(CH2)x-NRa(CH2)xC(0)Re，其中 x為0、1、2、3或4;較佳為〇、1或2;

Ra&Rb各自獨立地為氫或C16烷基，

Re為苯基或5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員環 烧基， 其視情況經一個、兩個或三個鹵基、Ci-6鹵烷基、 C!-6烷基或Cw烷氧基取代，

Rd為苯基或5至6員雜芳基， 127982.doc • 31 - 200836728 其視情況經一個、兩個或三個鹵基、Ci 6鹵烷基、Ci-6 烷基或Cw烷氧基取代，

Re為Cw烷基，

Cw烷氧基， 苯基或5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員環 烷基， 其視情況經一個、兩個或三個鹵基、Cl-6鹵烷 基、Cw烷基或Ci_6烷氧基取代。 ΠΑ”較佳為鹵基、硝基、羥基、氰基、=〇、6烷基、 燒基、Cw羥烷基、Cl-6氰基烷基、Ci-6烷氧基、Cl-6 函烧氧基、-(CH^SCO^Ck-烷基、#!^-^"!^、#!^- C(0)NRaRb、-(CH2)x-S(0)2NRaRb、_(CH2)x-Re、-(CH2)x-S(〇)〇-2-Rd、-(CH2)x-C(0)Re 或 _(CH2)x-NRa(CH2)xC(0)Re， 其中 X為0、1、2、3或4 ;較佳X為Μ!，

Ra&Rb各自獨立地為氫或Ci 6烷基，

Re為苯基或5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員環 烷基， 其視情況經一個、兩個或三個鹵基、C1-6鹵烷基、 Cw烷基或CK6烷氧基取代，

Rd為苯基或5至6員雜芳基， 其視情況經一個、兩個或三個鹵基、Cl-6鹵烷基、c^6 烧基或C!·6烧氧基取代， R為C 1 _6烧基， 127982.doc -32- 200836728 C 1 -6烧氧基， 苯基或5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員環烷 基’ 其視情況經一個、兩個或三個鹵基、C 1 鹵烧基、 Cw烷基或Cw烷氧基取代。 芳環之較佳A為鹵基、硝基、羥基、氰基、Cl_6烷基、 Cu6鹵燒基、Cl_6羥烷基、Cl-6氰基烷基、Cw烷氧基、Cl_6 鹵烧氧基、-(CHOxAOVWw烷基、-(CH2)x-NRaRb、_(ch2)x-C(〇)NRaRb、-(CH2)x-S(0)2NRaRb、-(CH2)X-Re、-(Ch2)x_ S(〇)〇-2-Rd、-(CH2)x-C(0)Re 或-(CH2)x-NRa(CH2)xC(0)Re， 其中 X為0、1、2、3或4 ;較佳x為〇或1， R&Rb各自獨立地為氫或Cu烧基， ^為苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員環 烷基， …為苯基或5至6員雜芳基，

ReaCi_6烷基、C!·6烷氧基、苯基或5至6員雜芳基、3至7 員雜環烷基或3至7員環烷基， 、3至7員雜 、兩個或三 1 _6统氧基取 其中Re、Rd或Re之苯基、5至6員雜芳基 環烧基或3至7員環院基視情況經一個 個鹵基、Cw鹵烷基、Cl_6烷基或c 代。 飽和環之較佳A為彼等關於芳環所描述之A且另外為 127982.doc -33- 200836728 在本發明之某些實施例中，…或R8.中之一者連同r11及 其所結合之原子一起形成視情況與苯并稠合之5員碳環， 其中該苯并視情況經一個、兩個或三個選自_基、6鹵 烷基、Cw烷基、Cw烷氧基、c1-0鹵烷氧基、硝基、羥基 或氰基之取代基取代。較佳地，以8或R8·中之一者連同r11 一起形成視情況經一個、兩個或三個選自鹵基、ci 6鹵烷 基、Cw烷基、Cl_6烷氧基、Ci_6_烷氧基、硝基、羥基或 氰基之取代基取代的苐。 較佳地，R11為Cl_6烷基、Cl_6羥烷基、Ci6氰基烷基 或-(CR/iTVR⑴，其中Ri、Rii及Riii係如以上所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式…幻之化 合物，其中X為CH2且Y為〇,且…至尺"係如以上所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I_b)之化 合物，其中X為C=〇且γ為〇,且Ri至Ru係如以上所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（1<)之化 合物，其中X為Ο且Y為CH2,且Ri至Rn係如以上所定義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I_d)之化 合物，其中X為NR7且γ為〇〇,且Ri至Ru係如以上所定 義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式…幻之化 合物，其中X為NR7且γ為CH2，且R1至R"係如以上所定 義。 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（I_f)之化 a物其中X-Y為<=〇，且R1至R11係如以上所定義。 127982.doc -34- 200836728 在一特定實施例中，本發明之化合物為彼等式（i_g)之化 口物其中，且R1至R11係如以上所定義。 在特疋只施例中，本發明之化合物為彼等式（j-h)之化 口物其中X為〇且γ為c=〇，且RjRll係如以上所定義。 • 本發明之較佳實施例為彼等化合物I-a、I-b、I-c、I-e、 I-f或I_g之實施例，尤其較佳為彼等Η或U之實施例。 本發明進一步涵蓋式⑴之實施例

X及Y係選自以下之組合： X為CH2且Υ為〇， X為c=o且Y為〇， X為0且Y為CH2， X為NR7且丫為00， X為NR7且Y為CH2，或 127982.doc •35- 200836728 Χ-Υ為-c=c-，或 X-Y為-CH2CH2-，或 X為O且Y為c = o ;

Ri、R2、R3及R4各自獨立地為氫、鹵基、甲基、乙基、三 氟甲基、甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基； R5及R5’各自為氫； R6及V各自獨立地為氫或甲基； R7為氫、Cw烷基或-C(0)0-C2.6烯基； R8、R8’、R9、RV及R1G各自獨立地選自 氫， 鹵素， 視情況經CN或OH取代之Cb4烷基，

Cw鹵烷基， C 1-4烧氧基’ C 1 _4鹵烧氧基’ 經基； R11為視情況經CN、OH或鹵素取代之Ci-6烷基， -(CRiRii)m-Riii ^ 其中R1及Ru彼此獨立地為 Η， OH， 視情況經OH取代之Cm烷基， 其中m為0至4， 其中11^為 127982.doc -36- 200836728 苯基、5至6員單環或9至1〇員雙環雜芳基或3至7員 雜環烷基， 其視情況經一或多個A取代， _C(0)-Riv， 其中Riv為 視情況經OH或CN取代之Cu烷基，

Cw烷氧基， 經基， 本基、-0苄基、5至6員單環雜芳基，或3至7員 雜壤烧基， 其視情況經一或多個A取代， -C(0)_NRfRg， 其中K/及Rg係各自獨立地選自 氫， C 1-6烧基， 苯基或5至6員雜芳基， 其視情況經一或多個A取代， A為鹵基、硝基、羥基、氰基、=〇、Cw烷基、Cw鹵烷 基、Ci-6經烧基、Ci-6氰基烧基、Ci-6烧氧基、Ci.6鹵 烧乳基、-(CH2)x_S(0)〇.2Ci-6烧基、-(Ci.6伸烧基）_0_ Ci-6 烧基、-(Ci-6 伸烧基）-0_Ci-6 _ ^*、-(CH2)x-NRaRb、-(CH2)x-C(0)NRaRb、-(CH2)x-S(0)2NRaRb、 -(CH2)x-Rc、-(CH2)x-0-Rd、-(CH2)x-S(0)〇_2-Rd、-(CH2)x-NRaRd、-(CH2)x-C(0)-NRaRd、-(CH2)x-C(0)Re、-(CH2)x- 127982.doc -37- 200836728 NRaS(0)2Re或-(CH2)x-NRa(CH2)xC(0)Re，其中 x為0至4 ; R及R各自獨立地為氫或烧基，

Rc為苯基' 5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7 員環烷基， …為苯基或5至6員雜芳基， ^為匕·6烷基、Cl-0烷氧基、苯基或5至6員雜芳 基、3至7員雜環烷基或3至7員環烷基， 其中Re、Rd或Re之苯基、5至6員雜芳基、3至7 員雜環燒基或3至7員環烷基視情況經一個、 兩個或三個鹵基、Cu鹵烷基、c1-6烷基或 C 1-6烧氧基取代， 或R8或R8’中之一者連同Rn及其所結合之原子一起形成視 情況與苯并稠合之5員碳環， 其中該苯并視情況經一個、兩個或三個選自鹵基、Cw 鹵燒基、Ci.6烧基、Cw烧氧基、Ck鹵烧氧基、硝 基'羥基或氰基之取代基取代， 或其醫藥學上可接受之鹽。 本發明之較佳化合物為彼等明確展示於實例中之化合 物0 本發明之更佳化合物為 (RS)-N-[(4 -氣苯基）（苯基）甲基]側氧基·2_(1ή，3η•螺 [2-苯并呋喃_1，4’_哌啶]·丨，_基）乙胺、 Ν-[(+)-(4_氣苯基）（苯基）甲基]_2_側氧基.2_(1Ή，3Η螺[2_ 127982.doc -38- 200836728 苯并呋喃-1，4，·哌啶]-1，-基）乙胺、 N•(二苯基甲基）-2-側氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-U41·哌啶]-1，·基）乙胺、 (RS)-N-[(3-氯苯基）（苯基）甲基]-2-侧氧基-2-(1，Η，3Η-螺 [2 -本弁π夫喃·ι，4’·旅咬]_1’_基）乙胺、 (RS)-N_[(3,4-二氣苯基）（苯基）曱基]-2-側氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶]_1，_基）乙胺、 (RS)_N-[(2,4-二氣苯基）（苯基）甲基]-2-側氧基-2-(1Ή，3Η· 螺[2-苯并吱喃_1，4’-旅淀]-1’-基）乙胺、 (RS)-2-侧氧基-Ν]苯基[(3-(三氟甲基）（苯基）甲基}_2_ (1Ή，3Η·螺[2-苯并呋喃_1，4’_旅啶]_ι，_基）乙胺、 (RS)-N-{(4-氟苯基）[3-(三氟曱基）苯基]甲基}-2_側氧基_ 2-(1’11，311-螺[2_苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基）乙胺、 (RS)-2 -侧氧基[苯基（嘴唆-2-基）甲基]_2-(1Ή，3Η-螺 [2-苯并吱喃-1，4’-π辰σ定]_ι’_基）乙胺、 (RS)-2-側氧基_Ν]苯基[4气三氟甲基）苯基]甲基丨_2_ (1 Η，3Η·螺[2-苯并ϋ夫π南_ 1，4’_派咬卜1 ,_基）乙胺、 (RS)-N-[(4-氣苯基）(4·氟苯基）甲基卜2·側氧基_2_ (1 H，3H-螺[2_苯并ϋ夫喃_ι，4’_派咬]_ι’_基）乙胺、 (RS)-2_侧氧基苯基（2-噻吩基）曱基]_2_(ι，η，3Η-螺[2· 苯并吱0南-1，4’-旅咬]_1’_基）乙胺、 (RS)-2-側氧基[苯基（σ比啶·2_基）甲基]_2_(1Ή，3Η_螺 [2-苯并咬喃-1，4’-π^σ定]_丨，·基）乙胺、 (RS)-N-{[4-(二氟甲氧基）苯基](苯基）甲基卜2_側氧基_2_ 127982.doc -39- 200836728 (1Ή，3Η-螺[2-苯并吱喃-1，4’-旅咬]-1 基）乙胺、 (RS)-N-[(4-氟苯基）(2-噻吩基）甲基]·2_側氧基·2_(ιή，3η_ 螺[2-苯并呋喃-ΐ，4’_哌啶]-ι’_基）乙胺、 (RS)-N-[(3,5-二甲基-1Η-吼唑-4-基）（苯基）甲基卜2_側氧 基-2-(1 H，3H-螺[2-苯并吱喃-1，4’-α辰咬]_ 1，_基）乙胺、 (2R)-N-(4-氯苯基）_2-{[2-側氧基-2-(1Ή，3Η·螺[2-苯并呋 喃-1，4·-哌啶]-1，-基）乙基]胺基卜2_苯基乙醯胺、 (RS)-N-[(3-甲基苯基）（苯基）甲基卜2-側氧基_2_(1Ή，3Η_ 、 螺[2_苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基）乙胺、 (RS)-N-[(4-甲氧基苯基）（苯基）甲基]·2_側氧基_2_ (111，3^1-螺[2-苯并咬鳴-1，4’-旅咬]-1’-基）乙胺、 (RS)-4-氣·2-[{[2-侧氧基-2_(1Ή，3Η_ 螺[2-苯并呋喃-1，4，- 哌啶]-Γ-基）乙基]胺基}(苯基）甲基]苯酚、 (RS)-4_ 甲基 _Ν-{2-[{[2-側氧基·2-(1Ή，3Η-螺 〇 苯并呋 喃-1，4’-哌啶]-1’-基）乙基]胺基}(苯基）甲基]苯基}苯磺醯 胺、 :! (RS)-N-{[2-(lH-咪唑-2_基）苯基](苯基）甲基卜2-側氧基-2-(1Ή，3Η_螺[2-苯并呋喃-1，4·-哌啶]-Γ-基）乙胺、 (1 S，2R)-2-(4 -氣苯基）-1-(4 -嗎琳-4-基苯基）-2-{[2 -侧氧 基-2_(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃- l〆1-哌啶]-1’-基）乙基]胺基} 乙醇、 (1118,2118)-1-(4-氣苯基）-1-{[2-側氧基-2-(1’11，3仏螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1，-基）乙基]胺基}-2-吼啶-2-基-丙-2-醇、 127982.doc -40- 200836728 卜⑷氣苯基）_l-{[2-側氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃_ I4’-哌啶]-1，·基）乙基]胺基}-2-吡啶_3·基·丙-2-醇、 氯苯基）_1-{[2_側氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2·苯并呋喃_ l4’-哌啶]―1’-基）乙基]胺基}-2-吡啶-4-基丙-2-醇、 (RS>N-[(3_氯苯基）（吼啶-2-基）甲基]-2-侧氧基_2_ (1 H，3H-螺[2_苯并呋喃-1，4，-哌啶基）乙胺、 (RS)-N-[(3-氯苯基）（1，3_噻唑-2-基）甲基]-2_側氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃哌啶]_1’_基）乙胺、 (RS)_N-[(3-氯苯基）{3-[(4-甲基哌嗪小基）甲基]苯基}甲 基]-2-側氧基-2-(1，Η，3Η_螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基）乙 胺、 (RS)-N-[(3·氯苯基）（1，3_噁唑-2-基）甲基]_2_側氧基_2· (1Ή，3Η-螺[2-苯并咬喃- i，4’-娘咬]-Γ·基）乙胺、 1-[(2R)_2_{[2-側氧基-2-(1，Η，3Η-螺[2·苯并呋喃 _1，4，_ 派 啶]-1’_基）乙基]胺基卜2-苯基乙醯基]吖丁啶-3-醇、 (2R)-2-{[2-侧氧基-2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，-哌咬卜 Γ-基）乙基]胺基卜2-苯基-Ν-吼啶-2-基乙醯胺、 (2R)-2-{[2-側氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2_苯并呋喃旅咬卜 Γ-基）乙基]胺基}-2-苯基-Ν·°比唤-2-基乙醯胺、 Ν，Ν·二甲基 _4-[(2R)-2-{[2_側氧基-2-(1Ή，3Η-螺 〇 苯并 呋喃-Μ’-哌啶]·1’-基）乙基]胺基}-2-苯乙醯基]旅嗪_丨_確酿 胺、 (211)->^異噁嗤-3-基-2-{[2-側氧基-2-(1，11，311-螺[2-苯并 吱喃-1，4*-略淀]·Γ-基）乙基]胺基卜2-笨乙醯胺、 127982.doc -41- 200836728 [n (―苯基甲基）甘胺醯基]_311_螺[2_苯并呋喃_丨，4，-哌 啶]-3-|同，或 (笨基甲基）_N-甲基_2_側氧基·2_(1Ή，3Η-螺苯并 咬喃〈，4，-哌啶]-Γ-基）乙胺。 ^ &月亦涵蓋用於預防或治療痛經、高血壓、慢性心臟 ^ 血s加壓素分泌異常、肝硬化、腎病症候群、強迫 ’症、焦慮症及抑鬱症之式⑴、㈣、(以)、(i_c)、㈣、 (1 e)、（Lf)、（Lg)或（I_h)之化合物。 e本發明亦涵蓋包含式⑴、(Ι·α)、㈣)、(I_c)、(1，、(ι_ 人（f)(〗-g)或（Ieh)之化合物的醫藥組合物，該醫藥組 物適用於對抗痛經、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓 素刀/必異吊、肝硬化、腎病症候群、強迫症、焦慮症及抑 f症。該醫樂組合物可進一步包含至少一種醫藥學上可接 父之賊形劑。 本發明進-步涵蓋式⑴、㈣、（I b)、（i c)、（i d)、⑴ υ e)、(I_f)、(I_g)或㈣之化合物用於製備適用於對抗痛 經、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌異常、肝硬 化1病症候群、強迫症、焦慮症及抑#症之藥物的用 途。 ： 在—特定實施例中，可根據包含以下步驟之方法製造本 發明之式（I)化合物：使式（Π)之化合物： 127982.doc -42- 200836728

R0

II 與式（III)之化合物反應： f H H 〜N、/R11

R hi 以獲得式⑴之化合物，其中R1至R6’、R8至R11、X及Y係如 上文關於式（I)所定義且R7為氫或Ci-6烧基。 在另一實施例中，可根據包含以下步驟之方法製造本發 明之式（I)化合物：使式（V)之化合物

R

V 與式（VI)之化合物： n d 11

R° FT R 127982.doc -43 -

VI 200836728 或與式（VIII)之化合物反應·· LG^R11

κ VIII

其中LG為脫離基，較佳為鹵素、_〇s〇2Me、-0S02C6H4CH3， 以獲得式（I)之化合物，其中r1至r6,、R8至R"、χ及γ係 如上文關於式（I)所定義且R7為氫或Cl_6烷基。 在另一實施例中，可根據包含以下步驟之方法製造本發 明之式（I)化合物··使式（1-4)之化合物

N

與胺HNRfRg反應，接著鈀催化移除烯丙氧基羰基以獲得 式（I)化合物，其中R1至R6·、R8至R"、、Rg、χ&γ係如 上文關於式⑴所定義且R7為氫。 以下列一般流程及程序更詳細描述該等方法·· 可根據如上所述之方法變體且使用下列流程1至8製備如 本文中所述之式I化合物。在實例部分中所描述之起始物 127982.doc -44- 200836728 質及中間物可在市面上購得或由化學文獻得知或推導。 使用下列縮寫： HBTU ： 六氟磷酸Ν，Ν，Ν、Ν’-四甲基-鄰-(苯并三唑-1- 基）錁 HATU ： 六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四甲錁 THF : 四氫σ夫喃 DCM ： 二氣甲烷 DMF ： Ν，Ν-二甲基甲醯胺 BOC ： 第三丁氧羰基 TMS : 三甲基矽烷基 TEA ： 三乙胺 DIPEA ： N，N-二異丙基乙胺 LDA ： 二異丙基醯胺鋰 DME ： 二甲氧基乙烷 TPP ： 三苯膦 LG ·· 脫離基，例如 _ 素、〇S〇2Me、OS〇2C6H4CH3 MW ： 微波 127982.doc -45- 200836728

R9^y^R9 R10 I-9 合成方法（流程1 ):

(a)根據Maryanoff1之還原性胺化：NaBH(OAc)3(3當量）、 AcOH(0.1 當量）、DCM、16小時、20°C 127982.doc -46- 200836728 (b) 標準烷氧基或烯丙氧基羰基化：例如ClC〇2Allyl(l.i當 量）、DIPEA(1.1當量）、DCM、20°C、8小時 (c) 標準溫和酯水解：LiOH(5當量）、THF、MeOH、 H20、20°c、2小時

(d) 標準肽偶合：HBTU或HATU(1.3當量）、ΤΕΑ(3·3當 量）、DCM、3小時、20°C (e) 藉由將烯丙基把催化轉移至過量σ比洛咬來移除稀丙氧 基羰基。Ν-烯丙基吡咯啶及吡咯啶由於其揮發性而易 於隨後與產物分離：Pd(TPP)4、吡洛咬（5當量）、 DCM、20°C、3小時 流程2

合成方法（流程2): (f)使用過量氫化鈉及碘代甲烷進行標準甲基化：NaH(3 當量）、R7-LG(3當量）、DMF、2〇t、24 小 127982.doc -47- 200836728 流程3

(g) 在Huenig鹼存在下以氣乙醯氯進行氣乙醯化2: DIPEA、THF、0_20〇C、0.5小時 (h) 在無機驗或有機驗（诸如碳酸卸、碳酸絶、三乙胺、 乙基異丙基胺、1，1，3,3-四甲基胍等）存在下在適當溶 劑（諸如 THF、DCM、MeCN、DMF 等）中在 2〇-8〇°C 之溫

度下以α-氣醯胺對第一胺及第二胺進行烧基化：例如 ΤΕΑ(3 當量）、DMF、20〇C、48小時 127982.doc 48- 200836728 流程4

CJ

合成方法（流程4): ⑴標準BOC裂解。在以1〇% Na2C03或1 N NaOH中和且以 DCM萃取之後獲得游離胺：1 · TFA(5當量）、DCM、 20°C、1 小時；2. Na2C03 萃取 (j)根據適合於小規模早彡 、平仃化學處理之Mattson3在甲苯中 使用微波加熱至14()〇 —而 b進行還原性胺化以便在不良反應 127982.doc -49- 200836728 性二矣：I ^ 暴_與第一胺之間實現亞胺形成：1. Ti(OiPr)4 (2當旦、 木田里）、甲苯、MW 140〇C、10分鐘；2. NaBH3CN(1.2 田星）、Bt〇H、1小時；3· H20、20〇C、15分鐘 (k)使 _ I # ,

第一胺之鹽在DCM或MeCN中在環境溫度下反 應或與其游離鹼在20-80°C下反應，接著就地還原中間 物亞胺：L MeCN、80°C、1 小時；2· NaBH3CN、 20 C、24小時、MeCN

⑴使式（V)中間物與式⑴化合物偶合之較佳方法，其中兩 個取代基R6及R6’中之至少一者不為氫：DIPEA、 NMP、MW 200°C、15 分鐘或 Cs2C〇3、MeCN、80°C、 16小時 流程5

V

127982.doc -50- 200836728

合成方法（流程5): 法（h)之變體：TEA(4當量）、 (m)使用更高反應溫度之 DMF、80°C、16小時 流程6

r^2

R7為氫或ς_6烷基

127982.doc -51 - 200836728 合成方法（流程6): (n)根據Sansano5在純乙駿中使用催化量之TEA形成TMS_ 氰醇：TMSCN、催化量TEA、純、0-20°C、15分鐘 (〇)以 1^八在_70。(：下（Huenig Umpolung)6對 TMS氰醇進行 去質子化且以烷化劑（例如第一碘化物7)進行烷基化：

1. LDA、THF、-70°C、30分鐘；2·烷化劑、THF、_7〇°C : 、5小時、至20°C隔夜

(P)根據Mattson3進行還原性胺化。在純Ti(OiPr)4*形成亞 f ' 胺：1. Ti(OiPr)4、純；2. NaBH3CN、EtOH 流程7 ί.

R5’

R3 ⑺

XVII

合成方法（流程7): ⑷根據Sommer及Nielsen8但使用N_节基哌啶酮衍生物 (XV)替代N-乙氧羰基·哌啶酮進行格林納反應 127982.doc •52- 200836728 reaction) : 1· 2.8 M EtMgCl(l 當量）、THF ; 2· Mg^ (1 當量）、THF、66°C、2.5小時；3· N-苄基哌啶_衍生物 (1當量）、THF、66°C、2.5小時 (r)根據Sommer及Nielsen8以甲磺醯氯及TEA進行閉環反 應· 1· ΤΕΑ(2·1 當量）；2· MsCl(0.85 當量）、THF、 66〇C、4小時 (S)在氫解條件下進行N-脫节基作用。以阮尼錄（Raney nickel)預處理起始物質以移除可毒化彼鈀木炭催化劑 之雜質。可能必需過濾且添加新鮮催化劑以實現充分 轉化：丨·阮尼鎳（〇·1當量）、20°C、1小時；2· 10% Pd/C (〇·1 當量）、H2(5 bar) ; EtOH、40°C、43小時 127982.doc -53- 200836728 流程8

合成方法（流程8): ⑴與先前所報導方法類似向於乙醚或thf中之腈添加格 林納試劑或有機鋰，接著以MeOH或飽和ΝΗβΙ溶液中 止9’1G : Et2〇或THF、回流、2小時 Ο)與先前所報導方法9類似在Me〇H中以NaBH4或與先前 報導所方法10類似在THF中以LiAlH4或在甲苯/THF中以 Redal(NaA1H2(OCH2CH2OMe)2)進行亞胺還原 (V)與先前所報導方法11類似在化學計量之量之TiCl4存在 127982.doc -54- 200836728 下由酮及氣態無水氨形成亞胺：過量NH3(氣體）、1 Μ 於甲苯（2當量）中之TiCl4、0-40°C、3小時

(w) 形成肟：NH2OH HC卜 NaOAc 或 K2C03、MeOH、EtOH 或 DMF、20-100〇C (x) 與先前所報導方法類似12，13，在壓力下以催化氫化還 原肟（10% Pd/C、EtOH、HC1、H2、4 bar)或以 TiCl4-NaBH4(2當量-4當量）在DME中在0-20°C下或以辞在乙 酸中在室溫下還原肟

(y) 在甲酸中在高溫下與過量甲醯胺進行劉卡特反應 (Leuckart reaction) : HCONH2(4 當量）、HCOOH、 180°C (z) 利用熱濃鹽酸在100°C下經1小時裂解甲醯基 參考文獻 1. Abdel-Magid, A. F.; Carson, K. G.; Harris, B. D.; Maryanoff，C. A·; Shah，R. D. J· ORg· Chem· 1996，61， 3849-3862 。 2. Perregaard，J. Κ·; Stenberg, J· W·; Moltzen，Ε· Κ· Wo專 利 9325527, 1993; Chem· Abstr. 1993。 3. Mattson, R. J.; Pham, K. M.; Leuck, D. J.; Cowen, K. A. J· Org. Chem. 1990, 55, 2552-2554。 4. Lecointe，L·; Rolland，V·; Pappalardo，L·; Roumestant， M. L·; Viallefont，P·; Martinez，J· Journal of Peptide Research 2000, 55，300-307 o 5. Baeza, A·; Najera， C.; de Gracia Retamosa， M·; 127982.doc -55- 200836728

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Chim. Acta 1985, 68, 600-605 ° 本發明之化合物展現可如下所述偵測之VI a活性：

Via活性 材料及方法： 藉由11丁-?€11自總人類肝臟1^^人選殖人類¥1&受體。在定 序以確認所擴增序列本身之後將編碼序列次選殖於表現載 體中。為證明本發明之化合物對人類VI a受體之親和力， 執行結合研究。由以表現載體瞬時轉染且生長於20公升醱 酵槽之HEK293細胞使用下列方案製備細胞膜。 將50 g细胞再悬浮於30 ml新近製備之冰冷溶解缓冲液 (調节至 ρΗ=7·4之 50 mM HEPES、1 mM EDTA、10 mM MgCl2+蛋白酶抑制剂之完全混合物（Roche Diagnostics)) 中。使用Polytron均质化1分鐘且於冰中在80%强度下超音 波處理2x2分鐘（Vibracell超音波發生器）。將製劑在500 g 下在4°C下離心20分鐘，棄去離心塊且將上清液在43,000 g 在4°C下（19,000 rpm)離心1小時。將離心塊再懸浮於12.5 ml溶解缓衝液+ 12.5 ml蔗糖20%中且使用Polytron均質化1 -2分鐘。藉由Bradford法測定蛋白質濃度且將等分試樣在-80°C下儲存直至使用。為進行結合研究，將60 mg矽釔石 SPA珠粒（Amersham)與膜於結合緩衝液（50 mM Tris、120 mM NaCl、5 mM KC1、2 mM CaCl2、10 mM MgCl2)中之 等分試樣在混合作用下混合15分鐘。隨後將50 μΐ珠粒/膜 混合物添加至96孔板之各孔中，接著添加50 μΐ 4 nM3H- 127982.doc -58- 200836728 血管加麼素（American Radiolabeled Chemicals)。為進行總 體結合量測，將100 μ1結合緩衝液添加至相應孔中以便非 特異性結合1〇〇 μΐ 8.4 mM冷血管加壓素且以便化合物測試 1〇〇 μΐ各化合物於2% DMS0中之連續稀釋液。將該板在室 溫下培育1小時，在1〇〇〇 g下離心鐘且於Packar(i τ〇ρ_ Count上計數。自各孔中減去非特異性結合數且將正規化 • 為設定為1〇0%之最大特異性結合。為計算1C 50，使用非 、 線性回歸模型（XLfit)擬合曲線且使用cheng-Pruss〇ff方程 式計算Ki。 實例 pKi hVla 實例 pKi hVla 2 8.04 30 7.63 4 7.69 31_ 7.37 6 7.93 34 7.73 8 7^83 37 7.84 9 7^84 ' 46 7.62 12 7.52 49 7.73 13 7.53 52^~ 7.58 18 7.68 8.07 20 8.04 7 10 27 7.74 ~ 7.37 29 7.80 7.55 式⑴及㈣至（I-h)之化合*以及其醫藥學上可用之酸加

醫藥製劑可例如 成鹽可（例如以醫藥製劑形式）用作藥物。 及軟質明膠膠囊、溶 然而亦可例如以栓劑 以錠劑、包衣旋劑、糖衣藥丸、硬質 液、乳液或懸浮液之形式經口投與。 开》式實現經直腸投藥或例如以注射、、交 对岭液形式實現非經腸投 藥0 藥學上可用之酸加成 式（I)、（I-a)至（I-h)之化合物及其醫 127982.doc -59- 200836728 鹽可以醫藥學上惰性之無 劑、包衣錠劑、糖衣藥丸3有機賦形劑加工以便製造 粉或其衍生物、滑石、:及二質:膠膠囊， 劑，例如用於錠劑、糠衣筚丸座等可用作該等賦形 軟質明膠膠囊之適當：上及硬質明膠膠囊。 肪、半固體及液體多元醇劑為（例如）植物油、蠟、月旨 製:：液及糖漿之適當賦形劑為(例如 糖、轉化糖、葡萄糖等。 夕兀醇、蔗 注射溶液之適當賦形劑為 油、植物油等。 乙知夕兀醇、甘 栓劑之適當賦形劑為(例如)天然或硬化 … 半液體或液體多元醇等。 蠟脂肪、 此外，醫藥製射含有防腐劑、增溶劑、 劑、乳化劑、甜味劑、著 h濕潤 m , m ^ 味劑、改變滲透壓之

U |綾衝劑、掩蔽劑或抗氧化劑。其之 價值之物質。 3有其他有治療 劑量可在較寬限度内變化 個別需炎^ 、隹各特疋情況下根據 =而加以調整。一般而言，在經口投藥之情況下， 的^h_mg之通式⑴化合物之日劑量應為適當 的但必要時亦可超過上述上限。 ::實例說明本發明，而不對其進行限制 攝氏度提供。

實例A 以_用方式製造下列組合物之錠劑： 127982.doc 200836728 活性物質 毫克/錠劑 5 乳糖 45 玉米澱粉 15 微晶纖維素 34 硬脂酸鎂 1 錠劑重量 100

實例B 製造下列組合物之膠囊： 毫克/膠囊 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石 5 膠囊裝填重量 200 首先將活性物質、乳糖及玉米澱粉於混合機中混合且隨 後於粉碎機中混合。將混合物返回至混合機，添加滑石於 其中且充分混合。將混合物藉由機器填充至硬質明膠膠囊 中〇

實例C 製造下列組合物之栓劑： 毫克/栓劑 活性物質 15 栓劑塊 1285 總重量 1300 127982.doc -61 200836728 將栓劑塊於玻璃或鋼容器中 裔τ熔嘁，充分混合且冷卻至 45°C。隨即，將細粉狀活性物質添加至其中且攪拌直至直 完全分散。將混合物傾入適當尺寸之栓劑模具中，保持冷 郃’ Ik後將栓劑自杈具中移出且分別填充於蠟紙或金屬箔 中〇 實例： 製備中間物： 中間物1 : 3H-螺[2_苯并呋喃_M，_哌啶] 步驟1 : 1_苄基_4-(2-羥甲基-苯基）_哌啶_4-醇

將2-溴苄基醇（1〇〇 g，〇·535 m〇1)溶解於THF(6〇〇 mL)中 且缓t艾添加鼠化乙基鎮（191 mL，0.53 5 mol)之2·8 M溶液。 在添加期間’升高溫度且調節添加速率以確保溫和回流。 當完成EtMgCl添加時，以數份添加鎂屑（13 g，〇.535 mol)。施加足夠熱量以保持反應回流。當完成添加時，使 反應混合物溫和回流至少2小時。將1 -苄基哌咬酮 (101.2 mL，0·535 mol)於 THF(100 mL)中之溶液在約 65。〇下 添加至格林納試劑中。當完成溶液添加時，使反應回流至 少2小時。冷卻反應混合物至室溫。藉由蒸餾移除大部分 溶劑。添加水（500 mL)及AcOEt(500 mL)。將反應混合物 藉由緩慢添加37%發煙HC1酸化至pH 3。分離各層，棄去 具有許多雜質之有機層，以KOH調節水層至pH 1 〇且以 127982.doc -62- 200836728

AcOEt萃取。將有機層蒸發以獲得粗淡黃色固體（9〇 g， 56%)。MS: m/z=298 [M+H]+。 步驟2: 1，_苄基·3Η_螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]

ϋ 將粗1·苄基-4-(2-羥甲基苯基）_派啶-4-醇（180 g，0.605 mol)溶解於 THF( 1000 mL)中。添加三乙胺（176.18 mL，1.27 mol)。緩慢添加甲烷磺醯氯（33.03 mL，0.424 mol)於 THF(100 mL)中之溶液，此使得溫度自環境溫度升高至 53°C。隨後將反應回流4小時。將水（5〇〇 mL)及AcOEt(500 mL)添加至反應混合物中。將有機相分離，乾燥且蒸發以 獲得棕色油狀物（160 g)。將粗產物藉由矽膠層析使用庚烧/ AcOEt 100:0至60:40純化以獲得淡黃色固體（12〇 g，71%)。 MS: m/z=280 [M+H]、 步驟3 : 311_螺[2_苯并呋喃-1，4，_哌啶】 hC^ 在氬氣下將Γ-苄基-3H-螺[2-苯并呋喃-1,4，-哌咬](丨19 g 425.9 mmol)溶解於EtOH(l L)中且以阮尼鎳（12 g)在環境溫 度下處理1小時以吸收趨向於毒化催化劑之雜質。將阮尼 錄滤出且將濾、液於鋼製高壓爸中在1()% Pd/c(Degussa Nr· 1 835)(12 g)上在5 bar氫壓及4(TC下氫化19小眸拍成 J吁。根據 HPLC，仍存在2.7%之起始物質。因此濾出催化劑，將新 127982.doc -63- 200836728 鮮10% Pd/C(4 g)添加至濾液中，且在相同條件下繼續氫化 24小時。過遽催化劑且蒸發Et〇Ii以獲得淡黃色油狀物， 其在與庚烧（1 L) 一起攪拌後自發結晶獲得白色固體（65 g， 80%)。MS: m/z=190 [M+H]+。 中間物2 : 1’-(氣乙醯基>螺[異苯并呋喃-1(311)，4，_哌啶】

將3H-螺[2-苯并呋喃-；!，4，_哌啶](5 g，26 mmol)溶解於 THF(l〇〇 mL)中且於冰中冷卻。隨後添加乙基異丙基胺 (4.94 mL，29 mmol)及氣乙醯氣（2·31 mL，29 mmol)。將混 合物在20 C下授拌15分鐘。將固體濾出且以thf洗滌。將 慮液蒸發至乾燥且將殘餘物藉由石夕膠急驟層析使用庚烧

AcOEt 70:30純化。獲得淡黃色晶體（6.5 g，92%)。MS: m/z=266 [M+H]十。 中間物3 : 1，-(氯乙醯基）-3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，-旅啶]-3-酮

與中間物2類似使用3H-螺[2 -苯并咬喃-1，4’ -派咬]-3-酮製 備標題化合物。MS: m/z=280 [M+H]+。 中間物4 : (RS)_{烯丙氧基羰基-[(4-氣-苯基）-苯基-曱基】_ 胺基}-乙酸 步驟1 : (RS)-{【(4-氣-苯基）-苯基-甲基】-胺基卜乙酸乙酯 127982.doc -64- 200836728

將於DCM(100 mL)中之藉由以AcOiPr及10% NaHC03萃 取而獲自相應鹽酸鹽之4-氯二苯甲基胺（6.6 g，30.3 mmol)、乙醛酸乙酯（66 mL，33·3 mmol)、三乙醯氧基氫硼 化納（14.1 g，66.7 mmol)(發熱 38。〇及乙酸（0.173 mL，3 mmol)在氮氣下在20°C下攪拌24小時。以1〇。/〇 Na2C03(2x) 萃取反應混合物。將粗產物藉由矽膠層析以庚烷/乙酸異 丙酯10:1純化。獲得8.4 g(91%)無色油狀物。MS: m/z=304 [M+H]+ 〇 步驟2 : (RS)-{烯丙氧基羰基_[(4_氣_苯基）_苯基·甲基】-胺 基卜乙酸乙酯

在氮氣下將（RS)-{[(4 -氯-苯基）-苯基-甲基]_胺基卜乙酸 乙酯（18 g，59 mmol)溶解於DCM(1500 mL)中，添加乙基 異丙基胺（12.2 mL，71 mmol)，於冰中冷卻且以烯丙基氣 甲酸酯（6.4 mL，71 mmol)於DCM(50 mL)中之溶液處理。 在20°C下繼續攪拌16小時。將溶液以1 μ檸檬酸（2〇〇 mL) 及5 0% NaCl溶液萃取。將粗產物藉由石夕膠層析於庚院中以 乙酸乙酯之梯度0-50%純化60分鐘。獲得18.1 g(78%)無色 油狀物。MS: m/z=388 [M+H]+。 127982.doc •65- 200836728 步驟3 : (RS)-{烯丙氧基羰基-丨(4·氣-苯基）_苯基-甲基】-胺 基}-乙酸

將（RS)-{烯丙氧基羰基_[(4_氯-苯基）_苯基-甲基]-胺基}-乙酸乙酯（18 g，46.4 mmol)溶解於 THF(60 mL)、水（60 mL) f、 及Me〇H(60 mL)中且以氫氧化鋰單水合物（3·9 g，92 mm〇l) 在20°C下處理2小時。將混合物蒸發且以Ac〇Et、1 N HC1 及50% NaCl萃取。將粗產物自庚烷/乙酸乙酯1〇:1(1〇〇 mL) 中結晶。獲得11.08 g(660/〇)白色晶體。MS: m/z=358 [M+H]+ 〇 中間物5 : C-(3-氯-苯基）-C_苯基-甲胺 步驟1 : C-(3-氣-苯基）·<：_苯基·亞甲胺

在氬氣下將3·氯二苯甲酮（5 g，23 mmol)溶解於甲苯（1〇〇 mL)中且於冰中冷卻。將氣態氨鼓泡通過溶液3〇分鐘。此 產生κ色沈版。將所得衆液在4〇。〇下加熱3小時以便完成 反應。將黃色懸浮液傾入冰冷1〇% NaHC03溶液（400 mL) 中’以甲苯（2x400 mL)萃取且以50% NaCl溶液洗滌至中 性。獲知 4·8 g(96%)棕色油狀物。ms: m/z=2 1 5 [Μ] + · 127982.doc -66 - 200836728 步驟2 : C-(3 -氣-苯基）-C -苯基-甲胺

將C-(3-氣-苯基）-C-苯基-亞甲胺（4.58 g，21·2 mmol)溶解 於甲醇（40 mL)中且以氫硼化鈉（803 mg，21.2 mmol)以兩份 處理。存在氫氣之放熱析出（4〇°C )。在1小時之後，將甲醇 蒸發且以乙酸乙酯、10% Na2C03及50% NaCl萃取殘餘 物。獲得淡黃色油狀物（4.2 g，90%)。使用0-50% AcOEt於 庚烷中之梯度進行矽膠層析提供無色油狀物（3.8 g，81%)。 MS: m/z=217 [M]、 中間物6 : (RS)-C-(3,4-二氣_苯基^苯基-甲胺

標題化合物CAS [742107-55-7]係由文獻13已知 中間物7 : (RS)-C_(2,4-二氣-苯基）-C_苯基-甲胺 與已知方法

與已知方法9類似由2,4-二氣笨甲腈及a)漠化 於MeOH中之NaBH4製備標題化合物。中間物8 : (RS)-C-苯基-C-(3-三氧甲基苯基） 本基鎭、b) -甲胺 127982.doc -67- 200836728

標題化合物CAS [70428-92-1]係由文獻1G已知。 中間物9 : (RS)-C-(4-氟-苯基）-C-(3-三氟甲基-苯基）-甲胺

可與中間物8類似製備標題化合物1G。

中間物10 : (RS)-C-對甲苯基-C-(3-三氟甲基-苯基）-甲胺

可與中間物8類似製備標題化合物1G。 中間物11 : (RS)-C-(4-甲氧基-苯基）-C-(3-三氟甲基·苯基）-甲胺

可與中間物8類似製備標題化合物1G。 中間物12 : (RS)-[2-(胺基-苯基-甲基）-4-氣-苯基卜乙基-甲 基-胺

127982.doc -68 - 200836728 由（5氯-2-甲胺基_笨基苯基_甲酮藉由以於dmf中之 二aH及碘乙烷處理，接著形成肟且藉由先前所報導之方法 還原肟來製備標題化合物。 中間物13·· (RS)-c.苯基.cm备甲胺

標題化合物CAS [907594-98-3]係由文獻14已知。 中間物14 : (RS)_C-苯基-C-(4-三氟甲基-苯基）-曱胺

標題化合物CAS [154233-38-2]係由文獻10已知。 中間物15 : (RS)-[2-(1-胺基-2_丙稀基-戊-2,4-二稀）-4-氣· 苯基】_甲基_胺

由（5-氯-2-甲胺基-苯基）_苯基-甲酮藉由以先前所報導之 方法12形成肟並接著還原肟來製備由文獻已知之標題化合 物 CAS [22141-68-0] 0 中間物16 : (RS)-[C-(2-氣-5-三氟甲基苯基）_c•苯基·甲胺

127982.doc -69- 200836728 標題化合物CAS [802845-82-5]係由文獻15已知。 中間物17 : (RS)-[2-(胺基-苯基-甲基）-苯基]-二甲基_胺

由（2_二甲胺基-苯基）-苯基-曱酮藉由以先前所報導之方 法12形成肟並接著還原肟來製備標題化合物。 中間物18 : (2R)-2-胺基-N-(4-氣-苯基）-2_苯基-乙醯胺

CIITT 標題化合物CAS [672962-56-0]係由文獻16已知 中間物19 : (RS)-3-胺基-3-苯基-丙酸苄酯

0^ C, 標題化合物CAS [1 16794-78_6]係由文獻！7已知 中間物20 : (RS)_C·苯基_C-間甲苯基·甲胺

標題化合物CAS [55095_2〇·〇]係由文獻,2已知 中間物21 : (RS)_2_(胺基-苯基_甲基）4氯_苯酚

CI

nh2 127982.doc -70· 200836728 標題化合物CAS [26965-58-2]係由文獻18已知。 中間物22 : (RS)_[2-(胺基-苯基-甲基卜4•氣-苯基胺基卜乙 酸乙酯

標題化合物CAS [10456-62-9]係由文獻19已知。 中間物23 : (RS)-2-(胺基-苯基_甲基）_‘氣-苯胺

標題化合物CAS [1824-70-0]係由文獻2〇已知。 中間物24 : (RS)-庚_2,4·二烯-3·殘酸[2-(胺基-苯基_曱基） 苯基]-酿胺

由N-(2-苯曱醯基-苯基）-4-甲基-苯磺醯胺藉由以先前所 報導之方法12形成肟並接著還原肟來製備標題化合物。 中間物25 : (RS)_2-[胺基_(2_胺基_5_氣-苯基）_甲基卜苯紛

標題化合物CAS [55076-02-3]係由文獻21已知。 中間物26 : (RS)-C-[2-(lH-咪唑·2_基）_苯基]_c_笨 签-T胺 127982.doc -71- 200836728

標題化合物CAS [66079-72-9]係由文獻22已知。 中間物27 : (RS)-2_胺基-]>{-(4_氣-2_羥甲基·苯基）-2-苯基 乙醯胺

由BOC-苯基甘胺酸及2-胺基-5-氯苯甲酸甲酯藉由肽偶 合，接著酯還原及BOC裂解來製備標題化合物。 中間物28 : (lS，2R)-2-胺基-2_(4_氣-苯基）_1-(4·嗎啉-4-基· 本基）-乙醇

中間物29 : (lS，2R)-2-胺基-2-(4-氯-苯基）-1·(2-氣-苯基）_ 乙醇

中間物30: (RS)-4-胺基-4-(4-氯-苯基）_丁酸

由中間物19藉由水解酯基來製備標題化合物。 127982.doc -72- 200836728

中間物31 : (1RS，2RS)-1_胺基-1彳4-氣-苯基）-2-吡啶-2-基-丙-2-醇 可根據先前所報導之方法23 25製備標題化合物。 中間物32 ·· (2RS，3RS)-3-胺基-3_(4_氣-苯基）-2-甲基-2-吡 啶_3_基-丙-1_醇

中間物33 : (1RS，2RS)-1-胺基·1_(4·氯-苯基）-2_苯基-丙-2-酵

可根據先前所報導之方法23-25製備標題化合物。 中間物34 · (1RS，2RS)-1-胺基·1·(4-氣-苯基）_2“比咬_4-基- 丙_2_醇

可根據先前所報導之方法23_25製備標題化合物。 中間物35 : (2R)-1_側氧基-1-(1，11，311-螺[2_苯并呋喃_1，4匕 旅咬】-1’·基）丙_2_胺三氟乙酸鹽 步驟1 : [(1R)-1-甲基_2_側氧基-2_(1，11，311_螺[2_苯并呋喃_ I，4’-哌啶]·Γ·基）乙基】胺基甲酸第三丁酯 127982.doc -73- 200836728

將三乙胺（2.92 mL，21 mmol)在不超過27°C下緩慢添加至 BOC-D-丙胺酸（ι·2 g，6 mmol)及3H-螺[2-苯并呋喃_1，4，_旅 σ定](1.27 g，7 mmol)及六氟磷:酸N，N，N’，N’-四甲基-鄰_(笨并 三唑小基）錁（HBTU)於THF(2〇 mL)中之攪拌懸浮液中。將 白色懸浮液在20°C下攪拌12小時，過濾且蒸發。將粗油狀 物藉由層析以庚烷/AcOEt 1:2純化以獲得白色固體（21 、· g， 91%)。MS: m/z=361 [M+H]+。 步驟2 : (2R)-1-側氧基_1-(1，H，3H_螺[2·苯并呋喃]，4，_旅 唆】-1’-基）丙胺三氟乙酸璺

將[(1R)-1-甲基-2-侧氧基-2·(1，Η，3Η-螺[2_苯并呋喃Ά 哌啶]-Γ-基）乙基]胺基甲酸第三丁酯（2.1 g，6 mmol)溶解於 DCM(50 mL)中，添加三氟乙酸（2·23 mL，29 mmol)且在 3〇°C下攪拌1小時。蒸發且以DCM/MeOH 10:1進行;ε夕膠層 析獲得白色發泡體（2.1 g，96%)。MS: m/z=261 [M+H]+。 中間物36:2-甲基-1-側氧基-1-(1’11，311_螺[2-苯并咬味-1，4’-旅咬】-1’-基）丙-2-胺 步驟1 : [1，1-二甲基-2-側氧基-2-(1’Η，3Η-螺[2-苯并吱喃· 1，4’_哌啶卜1’_基）乙基]胺基甲酸第三丁酯

127982.doc -74- 200836728 將三乙胺（8.2 mL，59 mmol)緩慢添加至BOC-2-胺基異丁 酸（4 g，19.7 mmol)及 3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶](3.7 g， 19.7 mmol)及六氟磷酸n，N，N’，N’-四甲基-鄰-(苯并三唑-1-基）銶（HBTU)(11.2 g，29.5 mmol)於在冰中冷卻之THF(70 mL)中之攪拌懸浮液中且在不冷卻之情況下繼續攪拌24小 時。將混合物過濾，蒸發至乾燥且以AcOEt、1 Μ檸檬 酸、50% NaCl、10% Na2C03、5 0% NaCl萃取。將所得發 泡體溶解於庚烷/AcOEt 1:2(80 mL)中，此使得自發結晶。 獲得 5.54 g(75%)白色晶體。MS: m/z=375 [M+H]+。 步驟2 : 2-甲基-1-側氧基·1_(1，Η，3Η·螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌 啶]_Γ_基）丙-2-胺

在氮氣下將[1，1-二甲基-2-側氧基-2·(1Ή，3Η-螺[2-苯并 呋喃-1，4’-哌啶]-1’·基）乙基]胺基甲酸第三丁酯（5.5 g，14.7 mmol)溶解於DCM(50 mL)中且以 TFA(711 mL，147 mmol) 在20°C下處理2小時。萃取：DCM、10% Na2C03。蒸發至 乾燥且藉由矽膠層析以00^/1^01110:1純化。獲得3.48 g(86%)白色晶體。MS: m/z=275 [M+H]+。 中間物37 : (2R)-{[(烯丙氧基）羰基][2_側氧基-2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并咬喊-1,4’·旅咬]-1’-基）乙基]胺基}(苯基）乙酸 步驟1 : (2R)-{[2-側氧基-2·(1’Η，3Η-螺丨2·苯并呋喃-1，4，-哌 啶]-Γ-基）乙基]胺基}(苯基）乙酸甲酯

127982.doc -75- 200836728 將（R)-( + 2-本基甘胺酸甲酉旨（ι·5 g，7.5 mmol)及1匕（氯乙 醯基）-螺[異苯并咬喃-1(311)，4、旅咬](1.98§，7.5 111111〇1)溶 解於DMF(8 mL)中。隨後添加三乙胺（412 mL，3〇 mmol)且 將反應混合物在80°C下攪拌隔夜。蒸發且以AcOEt及水萃 取以獲得2.15 g(73%)粗黃色油狀物。ms: m/z=395 [M+H]+ ° 步驟2 : (2R)_{[(烯丙氧基）擬基H2-側氧基-2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃哌啶】-1，-基）乙基】胺基}(苯基）乙酸甲酯

將（2R)-{[2-側氧基-2_(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶]-1-基）乙基]胺基}(本基）乙酸甲S旨（1 g，2.53 mmol)溶解於 DCM(20 mL)中，添加N-乙基-二異丙胺（〇·47 mL，〇·28 mmol)，於冰中冷卻且以氣甲酸烯丙酯（〇·25 mL· 0.28 mmol)處理。繼續攪拌2小時。將反應混合物以〇(：]^、丨N HC1及50% NaCl萃取。將粗產物藉由石夕膠層析使用庚烧/ AcOEt 2:1純化以獲得無色油狀物（丨g，82%)。ms: m/z= 479 [M+H]+。 步驟3 : (2R)_{[(烯丙氧基）羰基】丨側氧基-2-(1，11311_螺[2-苯并呋喃_l，4f-哌啶】-1，-基）乙基】胺基μ苯基）乙酸

127982.doc •76· 200836728 將（2R)-{[(烯丙氧基）羰基][2-側氧基-2-(1’Η，3Η-螺[2-苯 并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基）乙基]胺基}(苯基）乙酸甲酯（1_1 g， 2.3 mmol)溶解於 THF(10 mL)、水（10 mL)及 MeOH(10 mL) 中且以氫氧化鋰單水合物（〇·3 86 g、9.2 mmol)在20°C下處 理2小時。將混合物蒸發且以1 n HC1及EtOAc萃取。獲得 白色發泡體（825 mg，77%)。MS: m/z=463 [M+H]+。 中間物38 : (2R)-{[(烯丙氧基）羰基】[2-側氧基_2-(ΓΗ，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】-1，-基）乙基】胺基}(4-氣苯基）乙酸 ( 步驟1 : (2R)-(4_氣苯基）{[2-側氧基-2·(1，Η，3Η·螺[2-苯并 呋喃-1，4，·哌啶】-1’-基）乙基】胺基}乙酸甲酯

將（R)-胺基-(4-氣-苯基）-乙酸甲酯（18 g，7.6 mm〇l)及1，-(氣乙醯基）-螺[異苯并呋喃_1(3H)，4，-哌啶](2.02 g，7·6 mmol)溶解於DMF(20 mL)中。隨後添加三乙胺（4.23 mL， 30 mmol)且在80°C下攪拌反應混合物隔夜。蒸發且以 AcOEt及水萃取以獲得粗黃色油狀物，將其藉由矽膠層析 以庚烷/AcOEt 1:2純化提供淺棕色油狀物（2 g，61%)。MS: m/z=429 [M+H]+。

步驟2 · (2R)_{[(烯丙氧基）羰基】[八側氧基螺[2_ 苯并呋喃哌啶]-1，_基）乙基】胺基}(4•氣苯基）乙酸甲酯 127982.doc -77- 200836728 將（2R)-(4-氯苯基）{[2-侧氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃_ 1，4·-哌啶]-1，-基）乙基]胺基}乙酸甲酯（1.8 g5 4·2 mmol)溶 解於DCM(20 mL)中，添加三乙胺（0.64 mL，4.6 mmol)，於 冰中冷卻且以氯甲酸烯丙酯（0.42 mL，4·6 mmol)處理。繼 續攪拌2小時。將反應溶液以DCM、1 N HC1及50% NaCl萃 取。將粗產物藉由矽膠層析使用庚烷/AcOEt 1:1純化以獲 得白色發泡體（1.2 g，46%)。MS: m/z=479 [M+H]+。 步驟3 : (2R)_{[(烯丙氧基）羰基][2-側氧基-2_(1，H，3H-螺[2_ 苯并呋喃-1，4’-哌啶】-1，-基）乙基】胺基}(4-氣苯基）乙酸

將（2R)-{[(烯丙氧基）羰基][2-侧氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2-苯 并呋喃- l，4f-哌啶]-1，-基）乙基]胺基}(4-氣苯基）乙酸甲酯 (〇·8 g、1.55 mmol)溶解於 THF(10 mL)、水（10 mL)及 MeOH(10 mL)中且以氫氧化鋰單水合物（0.262 g、6.2 mmol)在20°C下處理2小時。將混合物蒸發且以1 N HC1及 AcOEt萃取。獲得白色發泡體（825 mg，77%)。MS: m/z= 499 [M+H]、 中間物39 : (R)-2-[2-(3·氣-苯基）-2-側氧基-乙基】-吡咯啶-1-曱酸第三丁酯 步驟1 : (3_氣-苯基）-三甲基矽烷氧基-乙腈

127982.doc -78- 200836728 將3·氣苯甲趁（20 g，142 mmol)及三乙胺（1 mL，7 mmol) 在氮氣下攪拌且於冰中冷卻。隨後緩慢添加氰化三甲基矽 烷（17.8 mL，142 mmol)(發熱）。將混合物在20°C下攪拌15 分鐘且隨後直接於Kugelrohr中在100°C/0.2 mbar下蒸餾。 獲得31.3 g(91%)無色油狀物。MS: m/z=239 [M+]。 步驟2 : (R)-2-[2-(3 -氣·苯基）-2-側氧基-乙基】比洛咬·1_甲 酸第三丁酯

在氮氣下將二異丙胺（764 μί，5.4 mmol)溶解於THF(15 mL)中且冷卻至7〇°C。隨後添加丁基鋰於己烷（3.4 mL，5.4 mmol)中之ι·6 μ溶液且在·7(rc下繼續攪拌ι5分鐘。隨後 添加（3-氯-苯基）-三甲基矽烷氧基-乙腈（118 g，49 mm〇1) 於THF(5 mL)中之溶液且在_7(TC下繼續攪拌3〇分鐘以產生 頁色。隨後添加（S)-2-蛾甲基-η比洛咬-1 -甲酸第三丁醋 (1·53 g，4.9 mmol)於THF(5 mL)中之溶液且在_7〇t：下繼續 撥掉5小時且隨後使其溫至2〇t：且攪拌隔夜。將混合物以 AcOEt、1 Μ擰檬酸及50% NaCl萃取。將粗產物藉由矽膠 急驟層析以庚烷/八〇0^1梯度〇-15%純化。獲得50〇11^(31%) 黃色油狀物。MS: m/z=224 [M+]。 實例： 實例1 · (RS)-[(4_氣苯基）（苯基）甲基】【2_側氧基 螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶卜，-基）乙基】胺基甲酸烯丙酯 127982.doc •79- 200836728

將（RS)-{稀丙氧基幾基- [(4 -氣-苯基）-苯基-甲基]-胺基}-乙酸（500 mg，1.3 9 mmol)、3H-螺[2·苯并呋喃-1，4’-哌 啶](263 mg，1.39 mmol)及六氟磷酸N，N，N’，N’-四甲基-鄰-(苯并三唑 _1_ 基）錁（HBTU)(685 mg，1.8 mmol)懸浮於 THF(5 mL)中且以三乙胺（639 μΐ，4.59 mmol)在20°C下處理16小 時。將混合物以AcOEt、1 M HC1及50% NaCl萃取。將粗 產物藉由矽膠層析以DCM/AcOEt 5:1純化。獲得650 mg(88%)白色發泡體。MS: m/z=532 [M+H]+。 實例2 : (RS)-N-[(4-氣苯基）（苯基）甲基]-2-側氧基-2-(l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基）乙胺

在氮氣下將（RS)-[(4-氣苯基）（苯基）甲基Π2-侧氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-Γ-基）乙基]胺基甲酸烯 丙酉旨（550 mg，1.04 mmol)&D 比洛咬（0.856 mL，10.4 mmol) 溶解於DCM(5 mL)中且以肆（三苯膦）鈀（0)(48 mg，0·04 mmol)在20°C下處理5小時。將混合物蒸發至乾燥（HV)且將 殘餘物藉由矽膠層析以DCM/AcOEt 85:15純化。獲得390 mg(84%)白色發泡體。MS: m/z=447 [M+H]+ 〇 實例3及4 : Ν-[(-)-(4·氣苯基）（苯基）甲基】-2·側氧基-2-(1’11，311-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基）乙胺及]\-[(+)-(4- 127982.doc -80 - 200836728 氣苯基）（苯基）甲基】-2_側氧基-2-(1，11，311_螺【2_苯并呋喃-1，4’-哌啶]_1’_基）乙胺

將（RS)-N_[(4_氯苯基）（苯基）甲基]-2_側氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1，-基）乙胺（2〇〇 mg)藉由經 ChiRacel OD以庚烷/EtOH 95:5進行層析來分離成對映異構 物。按照溶離順序首先獲得（-)-對映異構物（57 mg)且隨後 獲得（+)-對映異構物（63 mg)。 實例5 : (RS)_N-[1_(4-氣苯基）乙基】_2_側氧基_2_(ι，η，3Η· 螺[2_苯并呋喃-I，4’·哌啶卜1’-基）乙胺

將1’·（氯乙醢基）-螺[異苯并吱喃-1(3Η)，4，-略咬](50 mg， 0.188 mmol)及（RS)-l-(4·氣-苯基）-乙胺（29.3 mg，0.188 mmol)溶解於無水DMF(0.8 mL)中。隨後添加三乙胺（0〇79 mL，0.564 mmol)且在25°C下振盪反應混合物2.5天。添加 水（0· 1 mL)且將所有混合物直接藉由製備型HPLC經YMC-AQ管柱以MeCN於水中0·90%之梯度純化15分鐘。MS· m/z=385 [M+H]+ 〇 實例6 : N-(二苯基甲基）-2_側氧基-2-(1’Η，3Η·螺[2-苯并吱 喃-1，4，-哌啶]-1，-基）乙胺 127982.doc •81- 200836728

與實例5類似使用二苯基甲胺替代-苯基乙 胺製備標題化合物。MS: m/z=413 [M+H]+。 實例7 : Ν-[_2·側氧基·2·(1，Η，3Η_螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌 咬基）乙基]_9Η·_ -9-胺

與實例5類似使用9Η·蕹-9-胺替代（RS)-l-(4-氣-苯基）-乙 胺製備標題化合物。MS: m/z=413 [M+H]+。 實例8 : (rS)-N-[(3_氣苯基）（苯基）甲基卜2_側氧基-2_ (l’H，3H-螺[2-苯并呋喃_；[，4，-哌啶】-1，-基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C_(3-氣-苯基）_C-苯基_甲胺（中間 物5)替代（RS)_i-(4-氯-苯基）-乙胺製備標題化合物。MS: m/z=447 [M+H]+。 實例9 : (RS)-N-[(3,4_二氣苯基）（苯基）甲基]-2-側氧基-2-(1’11，311_螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶】-1，·基）乙胺

與實例5類似使用（rS)-C_(3,4-二氯-苯基）-C_苯基_甲胺 (中間物6)替代氯-苯基）-乙胺製備標題化合物。 127982.doc -82- 200836728 MS: m/z=482 [Μ+Η]+ 〇 實例10 : (RS)-N-[(2,4-二氣苯基）（苯基）甲基]-2-側氧基-2-(lfH，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】·1，_基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-(2,4-二氣-苯基）-C-苯基-甲胺 (中間物7)替代（RS)-l-(4-氯-苯基）-乙胺製備標題化合物。 MS: m/z=482 [M+H]+。 實例11 : [雙（4-甲氧基苯基）甲基】-2-侧氧基_2-(1，Η，3Η- 螺[2-苯并呋喃-；[，4，-哌啶]4，-基）乙胺

與實例5類似使用c，C-雙-(4-甲氧基-苯基）-甲胺替代 (RS)-l-(4-氯-苯基）_乙胺製備標題化合物。MS: m/z=473 [M+H]+ 〇 實例12 : (RS)-2·側氧基·Ν·{苯基[(3-(三氟甲基）（苯基）甲 基卜2-(1’Η，3Η_螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶】-Γ-基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-苯基三氟甲基-苯基）_甲 胺（中間物8)替代^外丨—丨心氣-苯基卜乙胺製備標題化合 127982.doc -83- 200836728 物。MS: m/z=481 [M+H]+。 實例13 : (RS)_N-{(4·氟苯基）[3-(三氟甲基）苯基]甲基}-2-側氧基-2-(1，Η，3Η-螺丨2-苯并呋喃_1，4，_哌啶]-1，-基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-(4-氟-苯基）-C_(3_三氟甲基-苯 基）-甲胺（中間物9)替代（RS)-l-(4-氯-苯基）_乙胺製備標題 化合物。MS: m/z=499 [M+H]+。 實例14 : (RS)-N-{(4_甲基苯基）[3_(三氟甲基）苯基】甲基}_ 2-側氧基-2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶】n)乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-對甲苯基-C-(3-三氟甲基-苯 基）_甲胺（中間物10)替代（RS)-l-(4-氣-苯基）_乙胺製備標題 化合物。MS: m/z=495 [M+H]+。 實例15 ·· (RS)-N_{(4-甲氧基苯基）[3_(三氟曱基）苯基]甲 基}-2-側氧基-2_(1，11，311_螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】_1，-基） 乙胺

與實例5類似使用（rs)-C-(4-甲氧基_苯基三氟甲 基-苯基）_甲胺（中間物11)替代（RS)-l-(4-氯·苯基）_乙胺製 127982.doc -84- 200836728 備標題化合物。MS: m/z=5 11 [M+H]+。 實例16 : 4-氯·Ν-乙基-N_甲基-2-[{[2-側氧基_2-(1，11，311-螺 【2-苯并呋喃-1，4’-哌啶卜Γ-基）乙基】胺基}(苯基）甲基】苯胺

與實例5類似使用（RS)-[2-(胺基-苯基-甲基）-4-氯-苯基]-乙基-甲基-胺（中間物12)替代（RS)-1-(4-氣-苯基）-乙胺製備 標題化合物。MS: m/z=5 05 [M+H]+。 實例17 ·· (RS)_2-側氧基-N-[苯基（嘧啶-2_基）甲基】-2-(1 H，3H-螺【2-苯并ti夫喃·1，4’_旅唆]-1’-基）乙胺

與實例5類似使用（rs)-C-苯基嘧啶-2-基·甲胺（中間物 13)替代（RS)-1-(4-氣-苯基）-乙胺製備標題化合物。MS: m/z=415 [M+H]+。 實例18 : (RS)-2·侧氧基-N-{苯基[4-(三氟甲基）苯基]甲基卜 2·(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-I，4，-哌啶】-1，·基）乙胺

與實例5類似使用（RS)_C_苯基-C-(4-三氟甲基-苯基）-甲 胺（中間物14)替代氣-苯基）-乙胺製備標題化合 物。MS: m/z=481 [M+H]+ 〇 127982.doc -85- 200836728 實例19 · (RS)-N_[(4-氣苯基）(4_氟苯基）甲基卜側氧基_2_ (ΓΗ，3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶】-1，-基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-(4 -氣-苯基）-C-(4 -氟-苯基）-甲 胺替代（RS)-l-(4-氯-苯基）-乙胺製備標題化合物。MS: m/z=465 [M+H]+。 實例20 : (rS)_2_側氧基_N_[苯基（2_噻吩基）甲基】_2· (l’H，3H_螺[2-苯并咬喃- i，4’-n底唆】-1’-基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-苯基噻吩-2-基·甲胺替代 (RS)_l-(4-氣-苯基）_乙胺製備標題化合物。MS: m/z=419 [M+H]+ 〇 實例 21 : (RS)-N-[l-(3-氣苯基）乙基]-2_側氧基-2·(1，Η，3Η-螺[2_苯并呋喃·1，4，-哌啶】_1，_基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-l-(3-氯-苯基）-乙胺替代（RS)-l-(4-氯-苯基）_乙胺製備標題化合物。ms: m/z=385 [M+H]+。 實例22 : (RS)_2·侧氧基[苯基（吼啶·‘基）甲基】_2-(l’H，3H_螺[2-苯并呋喃n-哌啶】-1，-基）乙胺 127982.doc -86 - 200836728

與實例5類似使用（RS)_C-苯基-C-吡啶-4-基·甲胺替代 (RS)-l-(4-氣-苯基）·乙胺製備標題化合物。MS: m/z=414 [M+H]+ 〇 實例 23 : (RS)-4-氣-Ν-曱基-2-[{[2-側氧基-2_(1，Η，3Η-螺[2· 苯并呋喃_1，4，-哌啶]-1，_基）乙基】胺基}(苯基）甲基】苯胺

與實例5類似使用（RS)-[2-(l-胺基-丙烯基-戊_2,4-二烯）-4-氯·苯基]-乙基·胺（中間物15)替代氯-苯基）·乙 胺製備標題化合物。MS: m/z=477 [M+H]+。 實例24 : (RS)-N-{[2-氣-5-(三氟甲基）苯基](苯基）甲基卜2-側氧基-2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】-1，-基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-[C-(2-氣-5-三氟甲基-苯基）-C·苯 基-甲胺（中間物16)替代（RS)-l-(4-氣-苯基）-乙胺製備標題 化合物。MS: m/z=515 [M+H]+。 實例 25 : (RS)_N，N-二甲基-2·[{[2-側氧基-2_(ΓΗ，3Η-螺[2- 苯并吱喃_1，4，-哌啶】-1，-基）乙基】胺基}(苯基）甲基]苯胺

127982.doc -87· 200836728 與實例5類似使用（RS)-[2-(胺基-苯基-甲基）-苯基]-二甲 基-胺（中間物17)替代（RS)-l-(4-氯-苯基）-乙胺製備標題化 合物。MS: m/z=456 [M+H]+。 實例26 : (RS)-N_[(4-氯苯基）（”比啶·3_基）甲基】_2_側氧基-2-(ΓΗ，3Η-螺[2_苯并呋喃d，4匕哌啶】-1，-基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-(4-氯-苯基）-C-吡啶-3-基-甲胺 替代（RS)-l-(4-氣-苯基）-乙胺製備標題化合物。MS: m/z= 448 [M+H]+。 實例27 ·· (RS)_2-側氧基[苯基（吡啶-2-基）甲基]·2· (ΓΗ，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】-1，-基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-苯基-C-吡啶-2-基-甲胺替代 (RS)-l-(4_氣-苯基）-乙胺製備標題化合物。MS: m/z=4l4 [M+H]+。 實例28 : (RS)-N-{[4-(二氟甲氧基）苯基】（苯基）甲基}_2_側 氧基_2·(1，Η，3Η_螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基）乙胺

127982.doc -88- 200836728 與實例5類似使用（RS)-C-(4-二氟甲氧基-苯基）-C-苯基― 甲胺替代（RS)-l-(4_氯-苯基）_乙胺製備標題化合物。ms: m/z=479 [M+H]+。 實例29 : (RS)_N-[(4·氟苯基）(2_噻吩基）甲基】-2-側氧基-2- (1’11，311_螺[2-苯并呋喃-1，4，_哌啶]_1，-基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-(4-氟-苯基）-C-噻吩-2-基甲胺 替代（RS)-l-(4-氣-苯基）·乙胺製備標題化合物。MS: m/z= 437 [M+H]+。 實例30 : (RS)_N-[(3,5-二甲基-ΙΗ-啦唑-4-基）（苯基）甲基卜 2-侧氧基·2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，_哌啶M，-基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-(3,5-二甲基-1Η-吡唑-4-基）-C-苯基-甲胺替代（RS)-1-(4-氣-苯基）-乙胺製備標題化合物。 MS: m/z=43 1 [M+H]+ 〇 實例 31 : (2R)-N-(4-氣苯基）·2-{[2·側氧基-2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基）乙基】胺基}-2-苯基乙醯胺

與實例5類似使用（2R)-2-胺基-N-(4-氣·苯基）-2-苯基-乙 127982.doc -89 - 200836728 醯胺（中間物1 8)替代（RS)-1 -(4-氯··苯基）-乙胺製備標題化合 物。MS: m/z==491 [M+H]+ 〇 實例32 : (RS)-3-{[2-側氧基-2-(1，Η，3Η-螺[2·苯并呋味-1，4’-哌啶]-1’·基）乙基]胺基卜3-苯基丙酸苄酯

與實例5類似使用（RS)-3-胺基-3 -苯基-丙酸节g旨替代（中 間物19)(RS)-1-(4-氯-苯基）-乙胺製備標題化合物。ms: m/z=485 [M+H]+ 〇 實例33 : (RS)_3_{[2_側氧基-2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-I，4’-哌啶]-1，_基）乙基]胺基}_3_苯基丙酸乙酯

與實例5類似使用（RS)-3 -胺基-3 -苯基-丙酸乙酯替代 (RS)-l-(4_氯-苯基）_乙胺製備標題化合物。ms: m/z=423 [M+H]+ 〇 實例34 : (RS)_N-[(3_甲基苯基）（苯基）甲基]-2-側氧基-2_ (ΓΗ，3Η·螺[2·苯并呋喃_1，4，_哌啶]-1，_基）乙胺

與實例5類似使用（RS)_C_苯基-c_間甲苯基·甲胺（中間物 2〇)替代（RS)-1-(4·氯-苯基）·乙胺製備標題化合物。MS: m/z=427 [M+H]+ 〇 127982.doc 200836728 實例35 : (RS)-N-丨(4-甲氧基苯基）（苯基）甲基】-2-側氧基-2-(1，Η，3Η·螺[2-苯并呋喃-I，4，-哌啶】·Γ-基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-(4-甲氧基·苯基）-C-苯基-曱胺 替代（RS)-l-(4-氣-苯基）-乙胺製備標題化合物。MS: m/z=443 [M+H]+ 〇 實例36 : (RS )-N-[(4-氯苯基）（0比咬-4-基）甲基】-2-側氧基- 2-(ΓΗ，3Η-螺丨2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，_基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-(4-氯-苯基）-C-吡啶-4-基-甲胺 替代（RS)-l-(4-氯-苯基）-乙胺製備標題化合物。MS: m/z= 448 [M+H]+。 實例 37 : (RS)_4_ 氣-2-[{[2-側氧基-2_(1’11，311_螺[2·苯并呋 喃_1，4’·哌啶]-1’-基）乙基】胺基}(苯基）甲基】苯酚

與實例5類似使用（RS)-2-(胺基-苯基-甲基）-4-氣-苯酚（中 間物21)替代（RS)-l-(4-氯·苯基）-乙胺製備標題化合物。 MS: m/z=463 [M+H]+ 〇 實例 38 : (RS)-N-{4-氣-2-[{[2-側氧基·2-(1，Η，3Η·螺[2-苯并 127982.doc -91- 200836728 呋喃-1，4’-哌啶】-Γ-基）乙基】胺基}(苯基）甲基]苯基}甘胺酸 乙酯

與實例5類似使用（RS)-[2-(胺基-苯基-甲基）-4-氣-苯基胺 基]-乙酸乙酯（中間物22)替代（RS)-1-(4-氯-苯基乙胺製備 標題化合物。MS: m/z=549 [M+H]+。 實例 39 : (118)-4_氣_2-[{[2-側氧基-2-(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋 喃_1，4’_哌啶]-1’-基）乙基]胺基}(苯基）甲基]苯胺

與實例5類似使用（RS)-2-(胺基-苯基-甲基）-4-氣-苯胺（中 間物23)替代（RS)-1-(4-氣·苯基）_乙胺製備標題化合物。 MS: m/z=462 [M+H]+ 〇 實例 40 : (RS)_4-曱基-Ν-{2-[{【2·側氧基 _2-(1，Η，3Η-螺[2-苯 并吱喃―1，4，-哌啶卜1，_基）乙基]胺基}(苯基）甲基】苯基}苯磺 醯胺

與實例5類似使用（&8)_庚-2,4_二烯磺酸[2兴胺基-苯 基-甲基）-苯基]-醯胺（中間物24)替代^8)_1-(4-氯_苯基）-乙 胺製備標題化合物。MS: m/z=582 [M+H]+。 127982.doc -92- 200836728 實例 41 : (RS)_2_[(2_ 胺基-5_ 氯苯基）{[2-側氧基-2-(1，H，3H_ 螺【2_苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基）乙基】胺基}甲基]苯酚

與實例5類似使用（rs)-2-[胺基-(2-胺基-5-氯-苯基）·甲 基l·苯酚（中間物25)替代(‘氯-苯基）_乙胺製備標題 化合物。MS: m/z=478 [M+H]+。

實例42 : (rS)_N-{[2bb(1H-咪唑-2-基）苯基】（苯基）甲基卜 側氧基_2·(1，η，3Η-螺【2·苯并呋喃·1，4，_哌啶】-Γ-基）乙胺

與實例5類似使用（RS)-C-[2-(lH_咪唑-2-基）-苯基]-C·笨 基-甲胺（中間物26)替代（RS)-1-(4-氯-苯基）-乙胺製備標題 化合物。MS: m/z=479 [M+H]+。 實例43 : (rS)_n_[4_氯_2_(羥甲基）苯基卜2-{[2_側氧基·2· (1’Η，3Η-螺【2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】-1，-基）乙基]胺基}·2_苯 基乙醜胺

與實例5類似使用（RS)-2-胺基-Ν-(4-氯-2-羥甲基，苯基）-2-苯基-乙醯胺（中間物27)替代（RS)-1-(4-氣-苯基）-乙胺製 備標題化合物。MS: m/z=521 [Μ+Η]+。 127982.doc -93- 200836728 實例44 · (RS)-N-[4_氣_2-(經甲基）苯基]_2-{[2-側氧基-2- (1’H，3H-螺[2_苯并呋喃_1，4，-哌啶]-1，-基）乙基】胺基}-2-苯 基乙醯胺

與實例5類似使用（RS)_2_胺基-2_苯基·乙醇替代（RS)_ (4-氯-笨基）-乙胺製備標題化合物。MS: m/z=367 [Μ+Η]+。 實例4S : (RS)-N-[(4·氣苯基）(1·甲基-1Η-咪唑-2·基）甲基]-2·側氧基-2_(1，Η，3Η_螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶卜1，·基）乙胺

與實例5類似使用（RS)_C_(4-氣·苯基）·〇(1-甲基-1Η-咪 "坐·2_基）·甲胺替代（RS)-1-(4_氣-苯基）-乙胺製備標題化合 物。Ms: m/z=451 [Μ+Η]+。

實例 46 : (lS，2R)-2_(4·氣苯基）-1-(4-嗎啉-4-基苯基）-2-{[2-側氧基-2-(1，η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】-1，-基）乙基】 胺基}乙醇

與實例5類似使用（is，2R)-2-胺基-2·(4-氯-苯基）-1-(4-嗎 琳-4·基·苯基乙醇（中間物28)替代（RS)K4-氯-苯基）-乙 胺製備標題化合物。MS: m/z=563 [M+H]+。 實例47 : (1S，2R)-M2-氣苯基）-2-(4-氯苯基）_2-{[2-側氧基· 127982.doc -94- 200836728 2-(1Ή，3Η·螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶卜lf_基）乙基】胺基}乙醇

與實例5類似使用（1S，2R)_2-胺基-2-(4-氯-苯基）-1-(2-氣-苯基）-乙醇（中間物29)替代（RS)-1-(心氣-苯基）·乙胺製備標 題化合物。MS: m/z=512 [M+H]+。 實例 48 : (RS)-4_(4-氣苯基）·4-{[2-側氧基-2_(ΓΗ，3Η-螺[2-苯并0夫味- I，4’-旅咬卜1’-基）乙基]胺基}丁酸

與實例5類似使用（RS)-4-胺基-4-(4_氯·苯基）-丁酸（中間 物30)替代（RS)-l-(4-氯·苯基）-乙胺製備標題化合物。MS: m/z=443 [M+H]+。 實例 49 : (1RS，2RS)-1_(4_ 氣苯基）_l-{[2-側氧基-2_(1’Η，3Η· 螺[2-苯并呋喃·1，4’-哌啶】·1’_基）乙基】胺基}_2_吡啶-2-基-丙_2·醇

與實例5類似使用（1RS，2RS)-1-胺基-1-(4-氣-苯基）-2-吡 啶-2-基-丙-2-醇（中間物31)替代（RS)-l-(4-氯-苯基）_乙胺製 備標題化合物。MS: m/z=493 [M+H]+。 實例 50 : (lRS，2RS)-l-(4-氣苯基）-l-{[2-側氧基-2_(1，H，3H- 127982.doc -95- 200836728 螺[2-苯并吱喃·1，4，_略咬]-1’-基）乙基I胺基卜比咬1基-丙-2-醇

與實例5類似使用（2RS，3RS)-3-胺基-3-(4 -氣-苯基）-2-甲 基-2·σ比咬-3-基-丙-1-醇（中間物32)替代（RS)-l-(4-氣·苯 基）-乙胺製備標題化合物。MS: m/z=5〇7 [M+H]+。 實例51 ·· 1-(4-氣苯基）-l-{[2-側氧基-2-(ΓΗ，3Η-螺[2-笨并 呋喃_1，4，_哌啶]-1，-基）乙基】胺基}-2-吡啶-3-基-丙-2-醇

與實例5類似使用（1RS，2RS)-1-胺基-1-(4-氯-苯基）-2-苯 基-丙-2-醇（中間物33)替代（RS)-1-(4-氣-苯基）-乙胺製備標 題化合物。MS: m/z=492 [M+H]+。 實例52 : 1-(4-氣苯基）-l-{[2-側氧基-2-(1’Η，3Η-螺[2·苯并 呋喃-1，4’-哌啶】-1，-基）乙基]胺基卜2-吡啶-4-基丙-2-醇

與實例5類似使用（1RS，2RS)-1-胺基-1-(4-氯-苯基）-2-吡 啶-4-基-丙-2-醇（中間物34)替代（RS)-1-(4-氣·苯基）-乙胺製 備標題化合物。MS: m/z=493 [M+H]+。 實例53 : (1RS，2R)-N_{(4-氣苯基）[4·(三氟甲氧基）苯基]曱 127982.doc -96- 200836728 基}-1-側氧基-1-(1’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基） 丙-2-胺

將（2R)-卜側氧基_1-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃_1，4，_哌啶]-Γ-基）丙-2-胺（藉由以DCM及1 N NaOH萃取而獲自相應三 氟乙酸鹽）(0.1 g，〇·3 8 mmol)及4-(三氟甲氧基）-4’-氯二苯甲 酮（0.122 g，〇·38 mmol)溶解於甲苯（10 mL)中，添加正鈦酸 四異丙酯（0·24 mL，0.76 mmol)且將反應混合物回流18小 時。在蒸發之後，將殘餘物溶解於EtOH( 10 mL)中且以氰 基氫硼化鈉（〇·〇31 g，0.46 mmol)在20°C處理下1小時。蒸發 EtOH 且將殘餘物以 DCM(20 mL)、水（10 mL)及 3 N NaOH(3 mL)攪拌。過濾所得懸浮液，分離各層，將水層以DCM(20 mL)萃取且將有機層以3 N NaOH(10 mL)洗滌。將經組合 之有機層乾燥且蒸發以獲得黃色油狀物，將該黃色油狀物 藉由矽膠層析以庚烷/AcOEt 2:1純化提供白色發泡體（60 mg，27%) ° MS: m/z=545 [M+H]+。 實例54 : (RS，2R)-N_[1-苯并呋喃-2-基（4-氯苯基）甲基]_1-側氧基-1·(ΓΗ，3Η·螺[2-苯并呋喃·1，4，-哌啶】-Γ-基）丙_2·胺

與實例53類似使用4-(氯苯甲醯基）苯并呋喃替代4-(三氟 127982.doc •97- 200836728 甲氧基）-4’_氣二苯甲酮製備標題化合物。Ms: m/z=5〇2 [M+H]+ 〇 實例55 ·· (RS)-N-[(2-氣苯基）(4_氟苯基）甲基卜側氧基 (1’11，311-螺[2-苯并吱味_1，4’-旅咬卜1’-基）乙胺

將2-側氧基·2-(1，Η，3Η-螺[2_苯并呋喃·1，4，_哌啶]_；[，-基） 乙胺（50 mg，0.203 mmol)及（心氯-苯基）-(2-氣-苯基）_甲酮 (51 mg，0.203 mmol )溶解於甲苯（1 mL)中。添加正鈦酸四 異丙酯（0.12 mL，0.406 mmol)且將混合物於密封管中於微 波爐中在140C下加熱15分鐘。在冷卻之後，添加乙醇（1 mL)及氰基硼氫化鈉（15 mg)且使其在汕它下進行還原隔 仪。次曰，添加水（0.2 mL)且繼續振盪24小時以沈殿氧化 鈦。將懸浮液經矽藻土過濾且將固體以Et〇H(5 mL)沖洗。 將滤液回收且蒸發至乾燥。將殘餘物溶解於DMSO(l mL) 中且隨後直接藉由製備型HPLC經YMC-AQ管柱以乙腈酸 於0.05%甲酸水溶液中之梯度（在15分鐘内3〇_95%)純化。 將具有合適質量之溶離份收集且蒸發至乾燥以提供標題化 合物。MS: m/z=482 [M+H]+。 實例56 ·· (RS)_N_[(3,4_二氣苯基）（fl比啶_2_基）甲基】·2_側氧 基-2-(1’Η，3Η·螺[2_苯并呋喃-μ，-哌啶卜1匕基）乙胺

127982.doc •98· 200836728 與實例55類似使用（3,4_二氯-苯基）-吼啶-2-基-甲酮替代 (4-氣-本基）_(2_氣-苯基）_甲酮製備標題化合物。]viS: m/z= 483 [M+H]+ 〇 實例57 : (RS)-N-[(3_氣苯基）（n比咬_2_基）甲基】·2·側氧基-ΙΟ Η，3Η-螺 【2-笨并 吱喊 4,4，_派淀卜1’·基） 乙胺

與實例55類似使用（3_氣-苯基）_吡啶-2-基-曱酮替代（4-氣·苯基）-(2 -氣-苯基）_甲酮製備標題化合物。MS: m/z=448 [M+H]+ 〇 實例58 : (RS)-N-[(4_氣苯基）(1，3-嘍唑-2-基）甲基卜2_側氧 基- 2_(1’H，3H-螺[2 -苯并〇夫喃_1，4’-旅淀】-1’·基）乙胺

與實例55類似使用（4-氣-苯基）-噻唑-2-基-甲酮替代（4-氣-苯基）-(2-氣·苯基）-甲酮製備標題化合物。MS: m/z=454 [M+H]+ 〇 實例59 : (RS)-N-[(3-氣苯基）(ΐ，3-噻唑-2-基）甲基]_2·側氧 基-2_(1，11，311_螺[2-苯并呋喃_ι，4，·哌啶】-1，-基）乙胺

與實例55類似使用（3-氣-苯基）_噻唑-2-基-甲酮替代（4-氣-苯基Η2-氯-苯基）-甲酮製備標題化合物。MS: m/z=454 127982.doc ·99· 200836728 [M+H]+。 實例60 : (RS)-N-[(3,4-二氣苯基）（1，3-噻唑_2-基）甲基】-2-側氧基-2-(1’Η，3Η-螺[2_苯并呋喃_1，4，_哌啶】-1，·基）乙胺

與實例55類似使用（3,4_二氯-苯基）_噻唑-2-基-甲酮替代 (4 -氣·苯基）-(2 -氣-苯基）-甲酮製傭標題化合物。MS: m/z= 489 [M+H]+ 〇 實例61 : Ν_[雙（3_氱苯基）甲基卜2-側氧基-2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，_哌啶]_Γ-基）乙胺

與實例55類似使用雙-(3-氯-苯基）-甲酮替代（4-氯-苯基）-(2·氣-苯基）-甲酮製備標題化合物。MS: m/z=482 [Μ+Η]+。 實例62 : (RS)_N-[(4-氣苯基）{3-[(4_甲基哌嗪]-基）甲基】苯 基}甲基]_2_側氧基-2·(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶卜 lf-基）乙胺

與實例55類似使用（4 -氯-苯基）-[3-(4-甲基-旅唤-1-基甲 基）-苯基]-甲酮替代（4-氣-苯基）-(2-氯-苯基）-曱酮製備標題 化合物。MS: m/z=560 [M+H]+。 實例63 : (RS)-N-[(3-氣苯基）{2-[(4-甲基哌嗪-1-基）甲基】苯 127982.doc -100- 200836728 基}甲基卜2-側氧基-2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】· Γ-基）乙胺

與實例55類似使用（3-氯-苯基）-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基）-苯基]-甲酮替代（4-氯-苯基）-(2-氯-苯基）-甲酮製備標題 化合物。MS: m/z=560 [M+H]+。 實例64 : (RS)_N-[(3,4_二氣苯基）（，比啶-2-基）甲基卜2-側氧 基-2-(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶]-1，-基）乙胺

與實例55類似使用（4-氯-苯基）-吡啶-2-基-甲酮替代（4- 氣-苯基H2-氯-苯基）-甲酮製備標題化合物。MS: m/z=448 [M+H]+ 〇 實例65 : (RS)-N_[(3-氣苯基）{3_[(4·甲基哌嗪小基）甲基】苯 基}甲基卜2_側氧基-2-(1，Η，3Η-螺【2·苯并呋喃-n-哌啶卜 1’_基）乙胺

與實例55類似使用（3-氣-苯基）-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲 基）-苯基]-甲酮替代（4-氯-苯基H2-氯-苯基）_甲酮製備標題 化合物。MS: m/z=560 [M+H]+。 實例66 : (RS)-N-[(3,4·二氣苯基）{3_[(4-甲基哌嗪4-基）甲 127982.doc •101- 200836728 基]苯基}甲基】_2_側氧基·2_(1，Η，3Η_螺[2_苯并呋喃-Μ’-哌 啶】-Γ-基）乙胺

與實例55類似使用（3,4-二氣-苯基）-[3-(4-甲基·哌嗪-1-基 甲基）-苯基]-甲酮替代（4-氯-苯基）-(2-氣-苯基）·甲酮製備標 題化合物。MS: m/z=594 [M+H]+。 實例67 : (RS)_N_[(4-氯苯基）(1，3-噁唑-2-基）甲基]-2-側氧 基_2_(1’11，311·螺[2_苯并呋喃-I，4’-哌啶]-1’基）乙胺

與實例55類似使用（4-氣-苯基）-噁唑-2-基-甲酮替代（4-氣-苯基）-(2-氣-笨基）_甲酮製備標題化合物。MS: m/z=438 [M+H]+。 實例68 : (RS)-N-[(3_氣苯基）（1,3-噁唑-2·基）甲基]_2側氧 基-2-(1’11，311_螺[2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】-1，-基）乙胺

與實例55類似使用（3 -氯-苯基）-β惡咬-2-基-甲_替代（4_ 氣-苯基）-(2 -氣-苯基）-甲_製備標題化合物。MS: m/z=4 3 8 [M+H]+ 〇 實例69 : (2R)_N-(二苯基甲基）-1·側氧基-1_(1，Η，3Η_螺[2- 苯并11 夫味-1，4’-旅唆]-1’-基）丙_2-胺 127982.doc -102- 200836728

將（2R)小側氧基小（1Ή，3Η，[2_苯并呋喃·丨，4，-哌啶]_ 1基）丙2-胺二氣乙酸鹽（〇1 g，〇·26 mm〇i)溶解於MeCN(3 mL)中，添加溴二苯基甲烷（〇〇66 g，〇26㈤㈤“）及碳酸鉋 (169 mg，〇·52 mmol)且在回流下攪拌隔夜。過濾，蒸發且 以庚烷/AcOEt 2:1進行矽膠層析獲得白色發泡體（3〇 mg， 26%)。MS: m/z=427 [M+H]+。 實例70 · N-(二苯基甲基）-2-甲基_ι-側氧基-1_(1，11，311-螺 [2-苯并咬味-1，4’-旅唆]-1’-基）丙-2-胺

將於NMP(lmL)中之2_甲基-l-侧氧基-1_(1，H，3H-螺[2-苯 并呋喃 _1，4’_ 哌啶]-1’-基）丙-2-胺（1〇〇 mg, 〇·36 mmol)、溴 二苯基曱烷（99 mg，0·4 mmol)及N-乙基異丙基胺（0·069 mL，0.4 mmol)於微波爐中在200。〇下加熱1 〇分鐘。將νμρ 在10(TC/〇.5 mbar下蒸餾出。將殘餘物以庚烷、1 n NaOH 萃取。層析·庚烧/AcOEt 4:1。獲得68 mg(42%)白色發泡 體。MS: m/z=441 [M+H]+。 實例 71 : l-[(2R)-2-{[2·側氧基 _2-(1，11，311_螺[2-苯并吱味_ 1，4’·痕咬】-I，-基）乙基]胺基}-2·苯乙酿基]π丫丁咬_3·酵

在螺口封口之小瓶中將（2R)-{[(烯丙氧基）羰基][2_侧氧 127982.doc -103- 200836728 基-2-(1’Η，3Η-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶;μι，_基）乙基]胺 基}(苯基）乙酸（40 mg，0.086 mmol)、吖丁唆·3_ 醇（6 mg， 〇·〇86 mmol)及六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑小基）_ N，N，N’，N，-四曱錁（HATU)(49 mg，0.13 mmol)懸浮於 DCM(2 mL)中且以三乙胺（〇·〇4 mL，0·3 mmol)在20°C下處理5小 時。添加°比洛咬（0.07 mL，0·86 mmol)及肆（三苯膦）把（1 mg，0.001 mm〇l)於DCM(0.2 mL)中之溶液且在2〇°C下繼續 振盪14小時。蒸發DCM，將殘餘物溶解於DMF(0.8 mL) 中，以水（0.1 mL)稀釋且隨後直接藉由製備型hplc經 Zorbax XDB管柱以MeCN/水10_90%之梯度純化。獲得8 mg(21%)無色油狀物。MS: m/z=436 [M+H]+。 實例 72 : (2R)_N-(5-氣吡啶-2·基）_2·{[2-側氧基·2_(ι，Η，3Η_ 螺[2-苯并咬鳴-1，4’-旅咬】-1’-基）乙基】胺基}_2_苯基乙醜胺

與實例71類似使用2_胺基-5-氯°比咬替代吖丁咬-3-醇製 備標題化合物。MS: m/z=491 [Μ+Η]+。 實例73 : (lR)-2-側氧基_Ν_[2·側氧基-2-(lfH，3H·螺[2-苯并 11 夫味-1，4’·旅咬】基）乙基卜1·苯基-2-11比洛咬-1-基乙胺

與實例71類似使用吡咯啶替代吖丁啶-3-醇製備標題化 合物。MS: m/z=434 [M+H]+。 127982.doc -104- 200836728 實例 74 : {(2R)-l-[(2R)-2-{[2_ 側氧基 _2_(1，11，311_螺[2_苯并 呋喃-1，4’-哌啶]-1，-基）乙基】胺基}·2_苯乙醯基]吡略唆_2_ 基}甲醇

與實例71類似使用（S)-(+)-2-(羥甲基）π比σ各咬替代^丫 ] 咬-3-醇製備標題化合物。MS: m/z=464 [Μ+Η]+。 實例 75 : l-[(2R)-2-{[2-側氧基-2·(1，Η，3Η-螺[2·苯并，夫味 1，4’-哌啶】-1，-基）乙基】胺基}-2-苯基乙醯基】咬咯唆_3醇

與實例71類似使用3-吡咯啶醇替代吖丁啶-3-醇製備桿題 化合物。MS: m/z=450 [Μ+Η]+。 實例 76 : Ν，Ν-二曱基-l-[(2R)-2-{[2-側氧基 [2-苯并呋喃-i，4，-哌啶]-1’·基）乙基】胺基}-2·笨基乙醜基] 吼咯啶_3-胺

與實例71類似使用3-(二甲胺基）吡咯啶替代吖丁咬 製備標題化合物。MS: m/z=477 [M+H]+。 實例77 : (lR)-2-嗎琳-4-基-2-側氧基·Ν·[2-側氧基2 (l’H，3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶】-1’-基）乙基卜1苯基乙胺

127982.doc -105- 200836728 與實例71類似使用嗎啉替代吖丁啶-3-醇製備標題化合 物。MS: m/z=450 [Μ+Η]+。 實例78 : l-[(2R)-2-{[2-側氧基-2-(1’Η，3Η-螺丨2_苯并咦鳴· l，4f_旅咬]-1’-基）乙基]胺基}-2 -苯基乙酿基】旅咬_4·醇

與實例71類似使用4-羥基哌啶替代吖丁啶-3-醇製備標題 化合物。MS: m/z=464 [M+H]+。 實例79 : (1R)_2_(4·甲基哌嗪-1-基）-2-側氧基-N_[2_侧氧基_ 2-(1’Η，3Η·螺[2-苯并呋喃_1，4’_哌啶】_1’·基）乙基卜h苯基 乙胺

與實例71類似使用1-甲基哌嗪替代吖丁啶-3-醇製備標題 化合物。MS: m/z=463 [M+H]+。 實例 80 : 2-{4_[(2R)-2-{[2-側氧基-2_(1，Η，3Η·螺[2-笨并咬 味_1，4’-哌啶】-1，-基）乙基]胺基卜苯基乙醯基]哌嗪q-基} 乙醇

與實例71類似使用Ν-(2-羥乙基）哌嗪替代吖丁啶-3-醇製 備標題化合物。MS: m/z=493 [M+H]+ 〇 實例81 : (lR)-2-[4·(甲磺醯基）哌嗪-1-基卜2-側氧基 側氧基-2_(1，Η，3Ηβ[2·苯并呋喃·Μ，_哌啶卜i，·基）乙基卜 127982.doc 200836728 i-苯基乙胺

與實例71類似使用1-甲烷磺醯基-哌嗪替代吖丁啶-3-醇 製備標題化合物。MS: m/z=493 [M+H]+。 實例82 : (2R)-2-{[2-側氧基·2-(1’Η，3Η-螺[2-苯并咬喊-1，4、哌啶】-1，-基）乙基】胺基}-2-苯基-Ν-吡啶-2-基乙醯胺

與實例71類似使用2-胺基吡啶替代吖丁啶-3-醇製備標題 化合物。MS: m/z=457 [Μ+Η]+。 實例83 : (2R)-2_{[2_側氧基-2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并咬鳴· 1，4’-哌啶】·1，_基）乙基】胺基}-2-苯基-Ν-嘧啶-2-基乙醯胺

與實例71類似使用2-胺基嘧啶替代吖丁啶醇製備標題 化合物。MS: m/z=458 [Μ+Η]+。 實例84 : (2R)-2-{[2-側氧基·2-(1，Η，3Η-螺[2-笨并呋喃· 1，4··哌啶】-1，·基）乙基]胺基}_2_苯基-Ν-吡嗪基乙釀胺

與實例71類似使用2-胺基吡嗪替代吖丁啶_3_醇努傷^ 化合物。MS: m/z=458 [Μ+Η]+。 、 127982.doc •107· 200836728 實例85 : (1R)_2-(1，1-二氧離子基硫代嗎啉基）_2-側氧 基_Ν·[2-側氧基_2_(1’Η，3Η_螺[2_苯并呋喃_ι，4，·娘啶】-Γ-基）乙基]-1-苯基乙胺

與實例71類似使用硫代嗎琳1，1-二氧化物替代吖丁唆-3-醇製備標題化合物。MS: m/z=498 [Μ+Η]+。 實例 86 : Ν，Ν-二甲基 _4-[(2R)-2-{[2-側氧基-2-(1，Η，3Η-螺 [2·苯并呋喃-l，4，-哌啶】·1，_基）乙基]胺基卜2-苯基乙醯基I 哌嗪_1_甲醯胺

與實例71類似使用哌嗪-1-甲酸二甲基醯胺替代吖丁啶-3-醇製備標題化合物。MS: m/z=520 [Μ+Η]+。 實例 87 : Ν，Ν-二甲基-4_[(2R)-2-{[2-側氧基-2-(1，Η，3Η-螺 【2-苯并呋喃-1，4，-哌啶】-Γ-基）乙基】胺基}-2_苯基乙醯基】 哌嗪_1_磺醯胺

與實例71類似使用哌嗪_1-磺酸二甲基醯胺替代吖丁啶· 3_醇製備標題化合物。MS: m/z=55 6 [Μ+Η]+。 實例 88 : (2R)-N-異噁唑-3-基·2-{[2_側氧基·2-(1，Η，3Η-螺 【2·笨并呋喃-1，4，-哌啶】-1，-基）乙基]胺基}·2-苯基乙醯胺 127982.doc -108- 200836728

與實例71類似使用3-胺基異噁唑替代吖丁啶_3_醇製備標 題化合物。MS: πχ/ζ=447 [M+H]+。 實例 89 : {(2R)-l-[(2R)-2-(4-氣苯基）·2-{[2-側氧基-2· (l’H，3H_螺[2_苯并呋喃-I，4’-哌啶】·基）乙基】胺基}乙酿 基】吼咯啶_2_基}甲酵

將（2R)-{[(烯丙氧基）羰基][2-侧氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2-苯 并呋喃哌啶]-1’-基）乙基]胺基} (4-氣苯基）乙酸（5〇 mg， 0.1 mmol)、（S)-(+)-2-^l 甲基）口比洛咬（1〇 mg，0·1 mmol)及 六氟填酸0-(7-氮雜苯弁三峻-1-基）·ν，Ν，Ν’，Ν’_四甲錁 (HATU)(57 mg，0.15 mmol)懸浮於DCM(3 mL)中且以三乙 胺（0.05 mL，0.35 mmol)在20C下處理5小時。添加β比洛咬 (0.09 mL，1 mmol)及肆（三苯膦）把 u mg，0.01 mm〇l)且在 20°C下繼續攪拌隔夜。以水萃取獲得黃色油狀物，將該黃 色油狀物藉由矽膠層析以AcOEt/MeOH 10:0至1〇:1純化而 提供淡黃色發泡體（20 mg，40%)。MS: m/z=499 [M+H]+。 實例 90 : (2S)-2_【(2S)-2_(3·氣苯基）-2·{[2_ 側氧基-2-(ΓΗ，3Η-螺[2·苯并呋喃哌啶】-1，-基）乙基】胺基}乙基】 吡咯啶-1-甲酸第三丁酯

127982.doc -109- 200836728 將（R)-2-[2-(3-氯-苯基）_2·侧氧基_乙基]-吡咯啶甲酸 第二丁酯（1.67 g，5.2 mmol)及 2-側氧基 _2_(ι，η，3Η-螺[2-苯 并呋喃-1，4-哌啶]-Γ-基）乙胺（127 g，51 mm〇1)以dcm轉 移至50 mL燒瓶中且蒸發至乾燥。將所得油狀物之純混合 物以正鈦酸四異丙酯（2 mL，6.5 mmol)在20°C下處理3小 時。將所得懸浮液以乙醇（5 mL)稀釋且以氰基硼氫化鈉 (117 mg，3.5 mmol)在20°C下處理14小時。將黃色懸浮液於 冰中冷卻，以水（1 mL)中止且攪拌丨5分鐘。且隨後經矽藻 土過濾且以EtOH充分洗滌。將粗產物（2·8 g)藉由矽膠層析 以庚烷/AcOEt 33:67純化。按照溶離順序獲得兩種差向異 構體：首先獲得550 mg( 19%)標題化合物及其次獲得h2 g(41%)其差向異構體，兩者皆呈白色發泡體形式。MS: m/z=554 [M+H]+ 〇 實例 91 : (lS)-l-(3-氯苯基）_N-[2-側氧基·2-(1，Η，3Η-螺[2-苯并呋喃·1，4，_哌啶】-1’-基）乙基】-2-[(2S)-吡咯啶-2-基】乙 胺三氟乙酸鹽

將（2S)-2_[(2S)-2-(3-氯苯基丨冬似-側氧基士丨^^士螺 [2-苯并呋喃- i，4，-哌啶l·1’-基）乙基]胺基}乙基]吡咯啶-1-甲 酸第三丁酯（20 mg，〇·036 mmo1)在 20°C 下 KDC]V^TFA 之 混合物中攪拌2小時。將溶劑蒸發至乾燥。獲得22 mg(89%)無色油狀物。MS: m/z=455 [M+H]。 實例92 : 1，-【N-(二苯基甲基）甘胺酿基】-3H-螺[2_苯并呋 127982.doc -110- 200836728 喃-l，4f-旅咬】-3-酮

將Γ-(氯乙醯基）·3Η-螺[2-笨并呋喃哌啶]_3_酮（5〇 mg，0.179 mmol)及一本基甲胺（33 mg，0· 179 mmol)溶解於 無水DMF(0.8 mL)中。隨後添加三乙胺（〇〇74 mL，〇536 mmol)且在25°C下振盪反應混合物2.5天。添加水（0.1 mL) 且將所有混合物直接藉由製備型HPLC經YMC-AQ管柱以 MeCN於水中之0-90%梯度純化15分鐘。MS: m/z=427 [M+H]+。 實例93 : N-(二苯基甲基）_N-甲基-2-側氧基-2_(1，H，3H-螺 [2_苯并呋喃-I，4’·哌啶】-1，_基）乙胺

在氮氣下將N-(二苯基甲基）-2-側氧基-2-( 1Ή，3Η-螺[2-苯 ϋ 并呋喃-Μ’-哌啶]-Γ-基）乙胺（實例6)(90 mg，0.218 mmol) 溶解於DMF(1 mL)中，於冰中冷卻且以55%氫化鈉（31 mg， 0.72 mmol)及碘甲烷（〇·〇45 mL，0·72 mmol)處理 24小時。 萃取：DCM、10〇/〇 Na2C03。層析：矽膠，庚烷/AcOEt梯 度 0-33%。獲得白色固體（5〇 mg，53%)。MS: m/z=427 [M+H]+。 127982.doc -111-

Claims (1)

1. 200836728 十、申請專利範圍： 1. 一種具有通式（I)之化合物

   其中 X及Y係選自以下之組合： X為CH2且Y為0，或 X為C=0且Y為0，或 X為Ο且Y為CH2，或 X為NR7且丫為00，或 X為NR7且Y為CH2，或 X-Y為-C = C-，或 X-Y為-CH2CH2-，或 X為Ο且Y為c = o ; R1、R2、R3及R4各自獨立地為氫、鹵基、Cu烷基、C 鹵烧基、Ci_6烧氧基或Ci_6鹵烧氧基； R5及R5’各自獨立地為氫或曱基； 127982.doc 200836728 R及R各自獨立地為氫或甲基； -C(〇)〇-Cl-6 烷基或-c(o)o-c2_6 烯 R為鼠、Ci_6烧基、 基； R、R 、R9、R9及rig係各自獨立地選自 氫， 鹵素， 視情況經CN或OH取代之Cl-4烷基， Cm鹵烷基，

   Cw烷氧基， C 1_4鹵烧氧基， 羥基； R11為氫， 視情況經CN或OH取代之c1-6烷基， -(CRiRiiVRiii， 其中R1及R11彼此獨立地為 Η， OH， 視情況經OH取代之Cw烷基， 或一 Ri及一 Rii連同其所結合之碳原子一起形成3至5 員環烷基， 其中m為0至4， 其中RiH為 苯基、萘基、5至6員單環或9至1〇員雙環雜芳 基' 3至7員雜環烷基或3至7員環烷基， 127982.doc 200836728 其視情況經一或多個A取代， _C(0)-Riv， 其中Riv為 視情況經OH或CN取代之Cu烷基， C 1 -6烧氣基， 經基， 本基、萘基、苄基、_〇苄基、5至6員單環戈 9至1〇員雙環雜芳基、3至7員雜環烷基或3 至7員環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -C(0)_NRfRg，或 -NRhRj， 其中Rf、Rg、Rh及Rj係各自獨立地選自 氫， C 1-6烧基， 苯基或5至6員雜芳基， 其視情況經一或多個A取代， A為鹵基、硝基、羥基、氰基、=0、Cl-6烷基、Cl_6鹵烷 基、Cw羥烷基、Cw氰基烷基、Cw烷氧基、Cw 鹵烧氧基、-(CH2)x-S(0)〇-2Ci_6烧基、_(Ci_6 伸烧基）_ O-Cw 烷基、-(Cw 伸烷基 VO-Cu 鹵烷*、-(CH2)x-NRaRb、-(CH2)x-C(0)NRaRb、-(CH2)x-S(0)2NRaRb、 -(CH2)x-Rc ^ -(CH2)x-0-Rd > -(CH2)x-S(O)0.2-Rd ^ -(CH2)X-NRaRd、-(CH2)x-C(0)-NRaRd、-(CH2)x-C(0)Re、-(CH2)x- 127982.doc 200836728 NRas(〇)2RuCH2)x_NRa(CH2)xC⑼Re，其中 X為0至4 ; Ra及Rb各自獨立地為氫或Ci6烷基， ^為苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3 至7員環烷基， R為苯基或5至6員雜芳基， ^為Cm烷基、Gy烷氧基、苯基或5至6員雜芳 基、3至7員雜環烷基或3至7員環烷基，

   其中Rc、Rd或V之苯基、5至6員雜芳基、3 至7員雜環烷基或3至7員環烷基視情況經 一個、兩個或三個鹵基' Ci6鹵烷基、ci6 烷基或Cw烷氧基取代， 或R8或R8’中之—者連同Rn及其所結合之原子—起形成 視情況與苯并稠合之5員碳環， 其中該苯并視情況經一個、兩個或三個選自鹵基、c

   Cl·6卤烧氧基、硝 鹵烧基、Ci-6烷基、烷氧基 基、經基或氰基之取代基取代， 或其醫藥學上可接受之鹽。 2.如請求項1之通式⑴化合物，其中Rl、R2、…及汉4各自 獨立地為氫、鹵基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、 乙氧基或三氟甲氧基。 3·如印求項1或2之通式⑴化合物，其中R5&R5,各自為氫 4·如請求項1或2之通式⑴化合物，其中 R9、R9_及R10係各自獨立地選自氫、鹵素、Cm烧基、C 127982.doc -4 · 200836728 經烧基、Cw氰基烷基' cle4_烷基、Cl_4烷氧基、Cw 鹵烷氧基或羥基，且R8及R8·為氫。 5·如請求項1或2之通式（I)化合物，其中R7為η或Cw烷基。 6·如請求項1或2之通式（I)化合物，其中 R"為視情況經CN、OH或鹵素取代之c1-6烷基， 3 其中Ri及RH彼此獨立地為 Η， ( OH， 視情況經OH取代之Cw烷基， 其中m為0至4， 其中RiU為 苯基、5至6員單環或9至10員雙環雜芳基或3至7 員雜環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -C(0)-Riv， C ·; 其中Rlv為 視情況經OH或CN取代之Ck6烷基， Ci-6烧氧基， 羥基， 苯基、_0苄基、5至6員單環雜芳基或3至7員 雜環烷基， 其視情況經一或多個A取代， -C(0)-NRfRg， 127982.doc 其中R/及Rg係各自獨立地選自 氫， C 1.6烧基， 苯基或5至6員雜芳基， 其視情況經一或多個A取代， 鹵基、硝基、羥基、氰基、=〇、Ci-6烷基、Ci-6鹵烷 基、Cw羥烷基、Cw氰基烷基、Ci_6烷氧基、Cw 鹵烧氧基、·(CHdx-SCC^ojCu院基、-((^-6伸烧基）-O-Cu烷基、-(Cu 伸烷基）_〇_Cl-6鹵烷基、-(CH2)x_ NRaRb、-(CH2)x-C(0)NRaRb、-(CH2)x-S(0)2NRaRb、 -(CH2)x-Rc > -(CH2)x-0-Rd . -(CH2)x-S(0)〇.2-Rd ' -(CH2)X-NRaRd - -(CH2)x-C(0)-NRaRd > -(CH2)x-C(0)Re - -(CH2)X-NRaS(0)2RUCH2)x-NRa(CH2)xC(〇)Re，其中 x為0至4 ; R及Rb各自獨立地為氫或Ci_6烷基， 1^為苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3 至7員環烷基， Rd為苯基或5至6員雜芳基， R、Cl·6烷&、Cl·6烷氧基、苯基或5至6員雜芳 基3至7員雜環烧基或3至7員環烧基， 其中RC、Rd或Re # 乂尺之本基、5至6員雜芳基、3 至7員雜環燒基或3至7員環烧基視情況經 一個、兩個或三個齒基、c160基、Cli 烧基或Ci_6燒氧基取代。 200836728 7·如請求項1或2之通式（I)化合物，其中該化合物為 (RS)_N_[(4-氣苯基）（苯基）甲基]-2-側氧基-2-(i，H，3h. 螺[2 -苯弁咬喃-1，4、派变]基）乙胺、 Ν-[(+)-(4-氣苯基）（苯基）甲基]-2-側氧基-2-(i，H，3H4f [2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]·Γ-基）乙胺、 — Ν_(二苯基甲基）-2-側氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2-笨并吱喃_ • 1，4·-哌啶]-1’·基）乙胺、 (RS)-N-[(3-氣苯基）（苯基）甲基]-2-側氧基Κΐ，Η，3Η_ ( 螺[2-苯并吱喃-1，4’-旅啶]-1，-基）乙胺、 (RS)-N-[(3,4_ 一氣苯基）（苯基）甲基卜2-側氧基 (1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃- i，4，_哌啶]-1，-基）乙胺、 (RS)-2-側氧基·Ν-{苯基[(3-(三氟甲基）（苯基）甲基}_2_ (1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃·ι，4，_旅啶]-1，-基）乙胺、 (RS)-N-{(4-氟苯基）[3_(三氟甲基）苯基]甲基卜2•側氧 基-2-(1Ή，3Η-螺[2_苯并呋喃_ι，4，·哌啶]-1，-基）乙胺、 (RS)-2·侧氧基_Ν·{苯基[4-(三氟甲基）苯基]甲基卜2_ (1Ή，3Η-螺[2_苯并呋喃β1，4，·旅啶卜丨，-基）乙胺、 (RS)-2·側氧基[笨基（2_噻吩基）甲基]_2_(1,11，3士螺 _ [2-苯并呋喃哌啶]_1，_基）乙胺、 (RS)-2-侧氧基[苯基（π比淀基）甲基卜2_(ιή，瓜螺 [2-苯并呋喃_1，4’_哌啶]_丨，·基）乙胺、 (RS)-N-[(4-氟笨基）(2-噻吩基）甲基]_2_側氧基_2_ (1Ή，3Η·螺[2_苯并呋喃_1，4，-哌啶]-Γ•基）乙胺、 (RS)善[(3,5-二甲基比唑-4-基）（苯基）甲基]-2-侧 127982.doc 200836728 氧基-2-(厂11，311-螺[2-苯并呋喃_1，4’-哌啶]-1’-基）乙胺、 (2R)-N-(4-氯苯基）-2-{[2-侧氧基 _2-(1Ή，3Η-螺[2_ 笨并 呋喃-1，4’-哌啶]-1’·基）乙基]胺基卜2-苯基乙醯胺、 (RS)-N-[(3-甲基苯基）（苯基）甲基]_2_側氧基·2_ (1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃旅啶]-Γ-基）乙胺、 (RS)-4-氣-2_[{[2-側氧基-2-(1Ή，3Η·螺[2-苯并呋喃 _ 1,4’-哌啶]-Γ-基）乙基]胺基}(苯基）曱基]苯酚、 (lS，2R)-2-(4-氣苯基）-1-(4-嗎啉-4-基苯基）-2-{[2-侧氧 基-2-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋鳴_1，4，·旅啶]-1，_基）乙基]胺基} 乙醇、 (1 RS，2RS)-1-(4-氣苯基）-1-{[2-側氧基-2-(1 Ή，3Η·螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]基）乙基]胺基}_2·吡啶-2-基-丙-2-醇、 1-(4-氯苯基）-1-{[2-侧氧基-2-(1，^1，311-螺|>苯并呋喃-1，4 _旅咬]-1 -基）乙基]胺基卜2 - 〇比°定-4 -基丙-2 -醇、 (RS)-N-[(3 -氣苯基）{3-[(4-甲基娘唤-1-基）甲基]苯基} 甲基]-2-側乳基- 2-(1Ή，3Η-螺[2 -苯并吱喃-1，4’_旅咬]-Γ_ 基）乙胺、 (118)-：^-[(3-氣苯基）（1，3_噁唑_2-基）曱基]_2_側氧基-2-(1Ή，3Η-螺[2-苯并呋喃— Μ，·哌啶]-1，·基）乙胺、 l-[(2R)-2-{[2-側氧基·2·(1，Η，3Η_ 螺[2_苯并呋喃·Μ，·旅 啶]-1’-基）乙基]胺基卜2-苯基乙醯基]吖丁啶-3-醇、 Γ-[Ν-(二苯基甲基）甘胺醯基]_3Η·螺[2-苯并呋喃十心 旅咬]-3-嗣’或 127982.doc 200836728 叫二笨基甲基）_N-甲基-2-侧氧基_2_(1，h,3h-螺[2_苯 并呋喃-U41-哌啶]-1·-基）乙胺。 8· —種製備如請求項1之式（I)化合物之方、本 甘—人 乃/耷，其包含以下 步驟：使式（II)化合物：

   與式（III)化合物反應：

   以獲得式⑴化合物，其中R1至R6，、R8至RU、乂及丫係如 請求項1中所定義且R7為氫或c! - 6烷基。 9· 一種製備如請求項i之式⑴化合物之方法，其包含以下 步驟：使式（V)化合物：

   R3 127982.doc V -9- 200836728 與式（VI)化合物

   或與式（VIII)化合物反應

   其中L<^脫離基，較佳為_素、-0S02Me、-0S02C6H4CH3， 以獲仔式⑴化合物’其中Rl至R6’、R8至Ri丨、χ及γ係如 上文關於式⑴所定義且R7為氫或Ci6烷基。 10· —種製備如請求項1之式⑴化合物之方法，其包含以下 步驟：使式（1-4)化合物：

   與胺HNRfRg反應，接著鈀催化移除烯丙氧基羰基以獲得 式（I)化合物，其中R1至R6’、R8至R11、Rf、Rg、X及Y係 127982.doc -10- 200836728 如請求項1中所定義且R7為氫。 11.-種式(I)化合物’其可藉由如請求項8至 方法獲得。 W —項之 12·如請求項1或2之式⑴化合 姊古〇 八係用於預防或治療痛 、，工、，血壓、慢性心臟衰竭、㈣加壓素分泌異常、肝 硬化、腎病症候群、強迫症、焦慮症及抑鬱症。 13. -種醫藥組合物’其包含如請求項⑴中任一項之式⑴ 化合物及至少—種醫藥學上可接受之賦形劑。、 14·如請求項13之醫攀组合物 酉樂、、且。物其中其適用於對抗痛經、高 血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素分泌異常、肝硬化、 腎病症候群、強迫症、焦慮症及抑鬱症。 15· -種如請求項⑴中任—項之式⑴化合物的用途，其係 用於製備藥物。 16.如請求項15之用途’其中該藥物適用於對抗痛經、高血 壓、慢性心臟衰竭、i管加壓素分泌異常、肝硬化、腎 病症候群、強迫症、焦慮症及抑鬱症。 127982.doc -11 · 200836728 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   127982.doc