ES2375520T3

ES2375520T3 - Derivados de indol-3-il-carbonil-piperidina para el tratamiento de ansiedad y trastornos depresivos por antagonismo del receptor de la v1a.

Info

Publication number: ES2375520T3
Application number: ES07857799T
Authority: ES
Inventors: Caterina Bissantz; Christophe Grundschober; Raffaello Masciadri; Hasane Ratni; Mark Rogers-Evans; Patrick Schnider
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-12-28
Filing date: 2007-12-19
Publication date: 2012-03-01
Anticipated expiration: 2027-12-19
Also published as: WO2008080842A1; EP2125785B1; JP2010514726A; AR064546A1; TW200835491A; MX2009006920A; US20080167344A1; PE20081401A1; TWI345468B; ATE533760T1; AU2007341377B2; KR101134255B1; BRPI0720968A2; KR20090094395A; US20080161316A1; US20080161315A1; CN101583609A; CL2007003831A1; US8143281B2; RU2009124111A

Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I) en la que X es CH2 e Y es C=O, o X es O e Y es C=O, o X-Y es N=N; R1 es H, alquilo C1-12, opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-12, -(CRiRii)m-Ra, en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que m es un número de 0 a 4; en el que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc son con independencia entre sí: hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo C1-6, -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv con independencia entre sí son H, metilo o etilo; en el que n es un número de 0 a 4; en el que Rd es: alcoxi C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf con independencia son: hidrógeno, alquilo C1-6, o -(alquileno C2-6)-NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia son: hidrógeno, alquilo C1-6, o -C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -S(O)2-fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi o ciano; -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2-N(alquilo C1-6)2, -S(O)2-NH(alquilo C1-6); A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2- alquilo C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OR'''''', -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OR'''''', -C(O)R'''''', -C(O)NR''R'''', -S(O)2NR''R'''', -(CH2)x-NR''R'''', -(CH2)x-NR''C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR''S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R'''''', en los que x es un número de 0 a 4, R'' y R'''' con independencia entre sí son H o alquilo C1-6, o R'' y R'''' junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y R'''''' es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6, R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Rn, en el que Rn es: alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, o -S(O)2-alquilo C1-6, NRjRk, en el que Rj y Rk con independencia son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C2-6)-NRlRm; en el que Rl y Rm con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6 o -C(O)O-alquilo C1-6; o R1 junto con R2 forma un resto heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones fusionado sobre un núcleo indol, que lleva uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, S y O, y que están opcionalmente sustituidos por uno o más A; R3, R4, R5, R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o halo10 alcoxi C1-6; R7, R8, R9, R10 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que se excluyan aquellos compuestos en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son todos hidrógeno simultáneamente.

Description

Derivados de indol-3-il-carbonil-piperidina para el tratamiento de ansiedad y trastornos depresivos por antagonismo del receptor de la V1A

5 La presente invención se refiere a nuevos derivados de indol-3-il-carbonil-piperidina-benzopirrolona, -benzoxazolona y -benzotriazol como antagonistas del receptor de la V1a, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para la prevención y/o el tratamiento de la ansiedad, trastornos depresivos y otras enfermedades.

10 En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)

YX R7NO

R3 N R4

R10 R8 R2

R9 R5

N R1 R6

en la que X es CH2 e Y es C=O, o

15 X es O e Y es C=O, o X-Y es N=N; R1 es H,

alquilo C1-12, opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-6, 20 alquenilo C2-12,

-: (CRiRii)m-Ra, en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que m es un número de 0 a 4; en el que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o

25 cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A,

-NRbRc, en el que Rb y Rc son con independencia entre sí: hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6,

30 -S(O)2-alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo C1-6,

-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv con independencia entre sí son H, metilo o etilo; en el que n es un número de 0 a 4;

35 en el que Rdes: alcoxi C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf con independencia son:

hidrógeno, alquilo C1-6, o 40 -(alquileno C2-6)-NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia son: hidrógeno, alquilo C1-6, o –C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -S(O)2-fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo 45 C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi o

ciano; -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2-N(alquilo C1-6)2, -S(O)2-NH(alquilo C1-6);

50 A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)02-alquilo C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6,

-: (alquileno C1-6)-OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es un número de 0 a 4,

R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6, o

R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que

contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones,

opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6, R2 es hidrógeno,

alquilo C1-6,

-: C(O)Rn, en el que Rn es:

alquilo C1-6,

heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres alquilo C1-6,

-: C(O)O-alquilo C1-6, o -S(O)2-alquilo C1-6,

NRjRk, en el que Rj y Rk con independencia son:

hidrógeno,

alquilo C1-6,

-: (alquileno C2-6)-NRlRm; en el que Rl y Rm con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo

C1-6 o –C(O)O-alquilo C1-6; o R1 junto con R2 forma un resto heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones fusionado sobre un núcleo indol, que lleva uno

: o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, S y O, y que están opcionalmente sustituidos por uno o más A; R3, R4, R5, R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6;

R7, R8, R9, R10 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6;

: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que se excluyan aquellos compuestos en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son todos hidrógeno simultáneamente.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse por los métodos que se describen a continuación, por métodos que se describen en los ejemplos o por métodos similares. Las condiciones apropiadas de reacción para los pasos individuales ya son conocidas de los expertos en química orgánica. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los que se describen a continuación, por métodos descritos en las referencias citadas en el texto o en los ejemplos o por métodos ya conocidos de la técnica.

Los compuestos de la fórmula (I) poseen actividad farmacéutica, en particular son moduladores de la actividad del receptor de la V1a. De modo más especial, los compuestos son antagonistas del receptor de la V1a.

La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos, producido principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos ellos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor de la V1a se expresa en el cerebro, el hígado, el músculo liso vascular, el pulmón, el útero y los testículos; el receptor de la V1b o V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria; el receptor de la V2 se expresa en los riñones, en los que regula la excreción de agua y media en los efectos antidiuréticos de la vasopresina.

En la periferia, la vasopresina actúa como neurohormona y estimula con vasoconstricción, la glucogenólisis y la antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulador y tiene una concentración elevada en la amígdala durante el estrés (Ebner, K., C.T. Wotjak y col., “Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping stragegies in rats”, Eur. J. Neurosci. 15(2), 384-8, 2002). El receptor V1a se expresa extensamente en el cerebro y en especial en las zonas de limbo, por ejemplo la amígdala, el septo lateral y el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. En efecto, el ratón knock-out V1a muestra una reducción del comportamiento de ansiedad en la ensayo “plus-maze”, en campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky, I.F., S.B. Hu y col., “Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice”, Neuropsychopharmacology, 2003. La regulación hacia valores bajos del receptor de la V1a aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo puede producirse además una reducción del comportamiento de ansiedad (Landgraf, R., R. Gerstberger y col., “V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities and anxiety-related behavior in rats”, Regul. Pept. 59(2), 229-39, 1995). El receptor de la V1a media también los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro, regulando centralmente la presión sanguínea y las pulsaciones cardíacas en el núcleo del tracto solitario (Michelini, L.C. y M. Morris, “Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise”, Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999). En la periferia induce la contracción de los músculos lisos vasculares y la inhibición crónica del receptor V1a mejora los parámetros hemodinámicos en ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen y col., “Chronic vasopressin V(1a) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats”, Eur. J. Pharmacol. 449(1-2), 135-41, 2002).

Es, pues, un objeto de la presente invención el proporcionar compuestos que actúen como moduladores del receptor de la V1a y en particular como antagonistas del receptor de la V1a. Tales antagonistas son útiles como agentes terapéuticos en los estados de dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. Las indicaciones preferidas en lo que respecta a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad y los trastornos depresivos.

En la presente descripción, el término “alquilo”, solo o en combinación con otros grupos, denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada. El término “alquilo C1-6” denota un resto hidrocarburo saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, los isómeros del pentilo y similares. Un subgrupo preferido de alquilo C1-6 es el alquilo C1-4, es decir, los que tienen 1-4 átomos de carbono.

En la presente invención, el término “alquileno” indica un resto hidrocarburo saturado divalente, de cadena lineal o ramificada. En concreto, “alquileno C1-6” denota un resto hidrocarburo saturado divalente, de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, p.ej. metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilpropileno y similares.

En la presente descripción, el término “alcoxi” o “alcoxi C1-6” denota un grupo R’-O-, en el que R’ es alquilo C1-6, ya definido antes. Los ejemplos de grupos alcoxi son el metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, tert-butoxi, secbutoxi y similares. Un subgrupo preferido de alcoxi C1-6 y los grupos alcoxi todavía más preferidos son el metoxi y/o el etoxi.

En la presente descripción, el término “tioalquilo” y “tioalquilo C1-6” indican el grupo R’-S-, en el que R’ es alquilo C1-6 ya definido antes. El término “-S(O)0-2-alquilo C1-6” indica los restos –S-alquilo C1-6, –S(O)-alquilo C1-6 y –S(O)2alquilo C1-6, en los que alquilo C1-6 tiene el significado definido anteriormente.

El término “alquilo C1-6 sustituido por OH” es sinónimo de “hidroxialquilo C1-6” y de “hidroxil-alquilo C1-6” y significa un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxilo.

El término “alquilo C1-6 sustituido por CN” o “ciano-alquilo C1-6” y significa un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos un átomo de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo CN.

El término “halógeno” o “halo” indica flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I), siendo preferidos el flúor, el cloro y el bromo.

El término “halo-alquilo C1-6” que es sinónimo de “alquilo C1-6 sustituido por halógeno” denota un grupo alquilo C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Los halo-alquilo C1-6 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los grupos halo-alquilo C1-6 preferidos son el difluor-o trifluor-metilo o -etilo.

El término “halo-alcoxi C1-6” que es sinónimo de “alcoxi C1-6 sustituido por halógeno” significa un grupo alcoxi C1-6 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Entre los grupos alcoxi halogenados preferidos cabe mencionar al difluor-o trifluor-metoxi o -etoxi.

El término “alquenilo C2-12” solo o en combinación, indica un resto hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 12 átomos de carbono y contiene por lo menos un doble enlace. Un subgrupo preferido de alquenilo C212 es el alquenilo C2-6. Los ejemplos de grupos alquenilo preferidos son el etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo (alilo), buten-1-ilo, buten-2-ilo, buten-3-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, penten-3-ilo, penten-4-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, hexen-4-ilo y hexen-5-ilo, así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen.

El término “heteroarilo de 5 ó 6 eslabones” significa un anillo aromático monovalente, de 5 ó 6 átomos en el anillo, los eslabones que forman el anillo contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos elegidos entre N, O y S, los demás eslabones son átomos de carbono; son preferidos para ello uno, dos o tres heteroátomos y son más preferidos todavía uno o dos heteroátomos. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinónimo de furilo), tiofenilo (sinónimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. Los heteroarilos de 5 ó 6 eslabones están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes. Estos sustituyentes opcionales incluyen al halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OR’’’,

-: C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)xNR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es un número de 0 a 4, R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6, o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6. Los sustituyentes preferidos son halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, -CH2CN, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -NR’C(O)-alquilo C1-4, -C(O)N(alquil C1-4)2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -S(O)2N(alquilo C1-4)2 o -S(O)2NH(alquilo C1-4), o aquellos sustituyentes que se indican específicamente en esta solicitud.

El término “heterocicloalquilo” significa un anillo saturado monovalente, que consta de un anillo formado por 3-7 átomos, con preferencia 4-6 átomos como eslabones del anillo, que incluyen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre, los demás son átomos de carbono, son preferidos uno, dos o tres heteroátomos y son especialmente preferidos uno o dos heteroátomos. Se da por supuesto que el número de heteroátomos depende del tipo de anillo, es decir, un heterocicloalquilo de 3-4 eslabones contiene con preferencia un heteroátomo; un heterocicloalquilo de 5-7 eslabones contiene con preferencia uno, dos o tres heteroátomos y con preferencia especial uno o dos heteroátomos. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo (sinónimo de tetrahidrotienilo), pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazidinilo, isoxazidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido del modo que aquí se indica. Los heterocicloalquilos de 3 a 7 eslabones están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes. Estos sustituyentes opcionales incluyen al halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C16, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C16)-O-haloalquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)xNR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es un número de 0 a 4, R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6, o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6. Los sustituyentes preferidos son halógeno, haloalquilo C1-6,alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, ciano, -CH2CN, -CH2OCH3, -S(O)2-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, -NR’C(O)-alquilo C1-4,C(O)N(alquilo C1-4)2, -C(O)NH(alquilo C1-4), -S(O)2N(alquilo C1-4)2, o -S(O)2NH(alquilo C1-4), o aquellos sustituyentes que se indican específicamente en esta solicitud.

El término “uno o más sustituyentes” indica que, en principio, cualquier posición del resto arilo (en particular del fenilo), heteroarilo, heterocicloalquilo y cicloalquilo puede llevar un sustituyente de este tipo. El resto pentafluorfenilo puede mencionarse como ejemplo preferido. Sin embargo, en los anillos aromáticos de 5-6 eslabones son preferidos uno, dos o tres sustituyentes. En los anillos saturados de 5-6 eslabones son preferidos uno, dos, tres o cuatro sustituyentes. En los anillos de 3-4 eslabones son preferidos uno o dos sustituyentes.

El término “heterociclo” de la definición “R’ y R’’, junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de cinco o seis eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y azufre” significa un heterocicloalquilo o un heterocicloalquilo parcialmente insaturado (sinónimo de heterocicloalquenilo), que puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro y ciano. Los heterociclos preferidos son la piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, piperidina y pirrolidina.

El término “sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable” o "sal farmacéuticamente aceptable" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metanosulfónico, el ácido p-toluenosulfónico y similares.

La invención abarca además a los isómeros ópticos individuales de los compuestos presentes así como las mezclas racémicas y no racémicas de los mismos.

En concreto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I)

YX R7NO

R3 N R4

R10 R8 R2

R9 R5

N R1 R6

en la que X es CH2, e Y es C=O, o X es O, e Y es C=O, o

5 X-Y es N=N;

R1 es H, alquilo C1-12, opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-12,

10 -(CRiRii)m-Ra, en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que m es un número de 0 a 4; en el que Ra es:

fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 15 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc con independencia entre sí son:

hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6,

20 -S(O)2-alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo C1-6,

-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que n es un número de 0 a 4;

25 en el que Rdes: alcoxi C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf con independencia entre sí son:

hidrógeno, alquilo C1-6, o

30 -(alquileno C2-6)NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, o –C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo

de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -S(O)2-fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo

35 C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi o ciano; -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2N(alquilo C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-6); A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6,

40 -S(O)0-2-alquilo C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)xcicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es un número de 0 a 4,

45 R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6, o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6,

50 R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Rn, en el que Rn es:

alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres alquilo C1-6, 55 -C(O)O-alquilo C1-6, o -S(O)2-alquilo C1-6,

NRjRk, en el que Rj y Rk con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C2-6)-NRlRm; en el que Rl y Rm con independencia entre sí son hidrógeno,

alquilo C1-6, o –C(O)O-alquilo C1-6; o

R1 junto con R2 forman un resto heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones fusionado sobre el núcleo de indol, que lleva uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, S y O, y que está opcionalmente sustituido por uno o más A;

R3, R4, R5, R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; R7, R8, R9, R10 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que se excluyan los compuestos, en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son todos simultáneamente hidrógeno.

A continuación se describen ciertas formas de ejecución de la invención, recordando que la combinación de estas formas de ejecución entre sí está también contemplada dentro de la presente invención.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R1 es hidrógeno. Sin embargo, no todos los restos de R1 a R6 deberán ser hidrógeno simultáneamente.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R1 es alquilo C1-12, opcionalmente sustituido por CN u OH; o R1 es alquilo C2-12, opcionalmente sustituido por CN u OH. Con preferencia, R1 es alquilo C1-6, opcionalmente sustituido por CN u OH; o R1 es alquilo C2-6, opcionalmente sustituido por CN u OH.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R1 es haloalquilo C1-6 o alquenilo C2-12. En el caso de que R1 sea alquenilo, entonces es preferido el alquenilo C2-6.

En ciertas formas de ejecución de la invención,

R1 es -(CRiRii)m-Ra, en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que m es un número de 0 a 4; en el que Ra es:

fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2alquilo C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2alquilo C1-6,-(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es un número de 0 a 4, R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6, o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6,

-NRbRc, en el que Rb y Rc con independencia entre sí son: hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo C1-6.

En -(CRiRii)m-Ra, con preferencia, todos los restos Ri y Rii son hidrógeno, o un Ri es metilo y el otro Ri y Rii son hidrógeno. Son preferidos los eslabones -(CRiRii)m– siguientes: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-o-CH2CH2CH(CH3)-. La variable m de -(CRiRii)m-Ra es el número 0, 1, 2, 3 ó 4. En el caso de que Ra sea –NRbRc, entonces m es con preferencia 1, 2, 3 ó 4.

Si Ra de -(CRiRii)m-Ra es un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, entonces el heteroarilo de 5 ó 6 eslabones tiene el significado definido anteriormente, a saber: pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinónimo de furilo), tiofenilo (sinónimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. En el caso de que m sea 0, entonces es preferido el piridinilo, en el caso de que m sea 1, 2, 3 ó 4, entonces son preferidos

el piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o tiazolilo. Estos restos pueden estar opcionalmente sustituidos del modo que se ha descrito antes.

Si Ra de -(CRiRii)m-Ra es un heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, entonces el heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones tiene el significado definido antes, a saber: oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo (sinónimo de tetrahidrotienilo), pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazidinilo, isoxazidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo. Si Ra es heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, entonces son preferidos el oxiranilo, oxetanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo. Estos restos están opcionalmente sustituidos del modo que se ha descrito antes.

Si R’’’ es un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, entonces el heteroarilo de 5 ó 6 eslabones tiene el significado definido anteriormente, a saber: pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinónimo de furilo), tiofenilo (sinónimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. Son preferidos el piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o tiazolilo.

En ciertas formas de ejecución de la invención,

R1 es -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd,

en el que Riii y Riv con independencia entre sí son H, metilo, o etilo;

en el que n es un número de 0 a 4;

en el que Rd es:

alcoxi C1-6,

-: NReRf, en el que Re y Rf con independencia entre sí son

hidrógeno,

alquilo C1-6, o

-: (alquileno C2-6)NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6 o–

C(O)O-alquilo C1-6,

fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7

eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo

C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2-alquilo C1-6, nitro,

hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-

OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’,

-: C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo

C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’,

en los que x es un número de 0 a 4,

R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6, o

R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 esla

bones que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y

R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres

halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.

En -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, todos los restos Riii y Riv son con preferencia hidrógeno, o un Riii es metilo y el otro Riii y Riv son hidrógeno. Son preferidos los eslabones -(CRiRii)n– siguientes: -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-o -CH2CH2CH(CH3)-.

La variable n de -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd es 0, 1, 2, 3 ó 4.

Si Rd de -( CRiiiRiv)n-C(O)Rd es un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, entonces el heteroarilo de 5 ó 6 eslabones tiene el significado definido antes, a saber: pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinónimo de furilo), tiofenilo (sinónimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. Si Rd es heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, entonces es preferido el piridinilo opcionalmente sustituido. Estos restos están opcionalmente sustituidos del modo definido anteriormente.

Si Rd de -( CRiiiRiv)n-C(O)Rd es un heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, entonces este heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones tiene el significado definido anteriormente, a saber: oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo (sinónimo de tetrahidro-tienilo), pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazidinilo, isoxazidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo, o tetrahidropiranilo. Si Rd es heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, entonces son preferidos el piperidinilo, piperazidinilo o morfolinilo opcionalmente sustituidos. Estos restos están opcionalmente sustituidos del modo descrito antes.

Si R’’’ es un heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, entonces este heteroarilo de 5 ó 6 eslabones tiene el significado definido antes, a saber: pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo (sinónimo de furilo), tiofenilo (sinónimo de tienilo), oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo. Son preferidos el piridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo o tiazolilo.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R1 es -S(O)2-fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, haloalquilo C1-6,alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi o ciano. Los sustituyentes preferidos son el halógeno, CF3, alquilo C1-4, alcoxi C1-6, OCF3 y ciano.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R1 es -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2N(alquilo C1-6)2 o -S(O)2NH(alquilo C1-6).

Se da por supuesto que todos los anteriores restos R1 están comprendidos dentro de la presente invención en todas sus combinaciones posibles. A continuación se dan algunos ejemplos.

En ciertas formas de ejecución de la invención,

A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2alquilo C1-6, nitro, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6,-(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es un número de 0 a 4, R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6, o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y R’’’ es fenilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.

En ciertas formas de ejecución de la fórmula (I) de la invención,

A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, ciano, -CH2OCH3, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -NR’C(O)-alquilo C1-6, -NR’S(O)2-alquilo C1-6, bencilo, o fenilo, en los que R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6.

En ciertas formas de ejecución de la fórmula (I) de la invención,

R1 es H, alquilo C2-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-6, -(CRiRii)m-Ra,

en los que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en los que m es un número de 0 a 4; en los que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7

eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo C1-6,

-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que n es un número de 0 a 4; en el que Rd es

alcoxi C1-6,

-: NReRf, en el que Re y Rf con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, o -(alquileno C2-6)NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno, al

quilo C1-6, o –C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3

a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2N(alquilo C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-6);

A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2alquilo C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’,

-: S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es un número de 0 a 4, R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6,

o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y

R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.

En ciertas formas de ejecución de la fórmula (I) de la invención,

R1 es H, alquilo C2-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-6, -(CRiRii)m-Ra, en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que m es un número de 1 a 4; en el que Ra es

fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo C1-6,

-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que n es un número de 0 a 4; en el que Rd es:

alcoxi C1-6,

-: NReRf, en el que Re yRf con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, o -(alquileno C2-6)NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, o –C(O)O-alquilo C1-6,

fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a

7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2N(alquilo C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-6);

A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2alquilo C1-6, nitro, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6,-(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo

C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es un número de 0 a 4, R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6,

o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones,

que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y R’’’ es fenilo, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1

6.

A se elige con preferencia entre: halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, tioalquilo C16, -S(O)2-alquilo C1-6, ciano, -CH2OCH3, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -NR’C(O)-alquilo C1-6, -NR’S(O)2-alquilo C1-6, bencilo, o fenilo, en los que R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6.

En ciertas formas de ejecución de la fórmula (I) de la invención, R1 junto con R2 forman un resto heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones fusionado sobre el núcleo del indol, que lleva uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, S y O, y está opcionalmente sustituido por uno o más A. En tal caso, A tiene el significado definido antes. Los sustituyentes opcionales se elige con preferencia entre alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6. Con preferencia hay un sustituyente opcional.

En ciertas formas de ejecución de la fórmula (I) de la invención,

R1 es H, -(CRiRii)m-Ra, en el que Ri y Rii son H, y m es 1 ó 2; en el que Ra es

fenilo, opcionalmente sustituido por uno o más A, con preferencia por halógeno, -NRbRc, en el que Rb y Rc con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo C1-6,

-: (CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv son H, n es 1 y Rd es -NReRf, en el que Re y Rf con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C1-6, o

R1 junto con R2 forman un resto hetercicloalquilo de 6 eslabones, fusionado sobre el núcleo del indol, que lleva dos heteroátomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6,

A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, 5 tioalquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, ciano, -CH2OCH3,

-: C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -NR’C(O)-alquilo C1-6, -NR’S(O)2-alquilo C1-6, bencilo, o fenilo, en los que R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6.

10 Si Rn en –C(O)Rn de R2 es un heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, entonces el heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones tiene el significado definido antes, a saber: oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tiofenilo (sinónimo de tetrahidro-tienilo), pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazidinilo, isoxazidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazidinilo, morfolinilo o tetrahidropiranilo. Si Rn es heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, entonces son preferidos el piperidinilo, piperazidinilo o morfolinilo,

15 opcionalmente sustituidos por un metilo.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R2 de los compuestos de la fórmula (I) es hidrógeno o alquilo C1-6.

20 En ciertas formas de ejecución de la invención, R1 junto con R2 de la fórmula (I) forman un resto heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones fusionado con el núcleo del indol, que lleva uno o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, S y O, y está opcionalmente sustituido por uno o más A. Los sustituyentes opcionales son con preferencia alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6. Con preferencia, R1 junto con R2 de la fórmula (I) forman un resto hetercicloalquilo de 6 eslabones fusionado sobre el núcleo del indol, que lleva dos heteroátomos de nitrógeno

25 en el anillo y está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo C1-6, halógeno, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R3, R4, R5, R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6. 30 En ciertas formas de ejecución de la invención, R3 y R6 de la fórmula (I) son hidrógeno.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R4 de la fórmula (I) es hidrógeno, Cl, F o metilo.

35 En ciertas formas de ejecución de la invención, R5 de la fórmula (I) es hidrógeno, halógeno, CF3, metoxi o –OCF3. Si R5 es hidrógeno, R1 tiene con preferencia el significado definido anteriormente, pero con exclusión del hidrógeno. en otras formas de ejecución, R5 es halógeno, CF3, metoxi o -OCF3. En otras formas de ejecución, R5 es Cl, F o metoxi; en otras formas de ejecución, R5 es Cl.

40 En ciertas formas de ejecución de la invención, R3 y R6 son hidrógeno, R4 es hidrógeno, F, Cl o metilo, y R5 es halógeno, CF3, metoxi o OCF3.

En ciertas formas de ejecución de la invención, R7, R8, R9, R10 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6. Con preferencia, R7, R8, R9, R10 son en cada caso 45 hidrógeno.

En cierta forma de ejecución, los compuestos de la invención son compuestos de la fórmula (I-a):

O R7NO

R3 N R4

R10 R8 R2

R9 R5

N R1 R6

(I-a). En cierta forma de ejecución, los compuestos de la invención son compuestos de la fórmula (I-b):

O O R7

NO

R3 N R4

R10 R8 R2

R9 R5

N R1 R6

(I-b). En cierta forma de ejecución, los compuestos de la invención son compuestos de la fórmula (I-c):

NN R7NO

R3 N R4

R10 R8 R2

R9 R5

N R1 R6

(I-c). Una forma de ejecución de la invención abarca a los compuestos de la fórmula (I)

YX R7N

O

R3 N R4

R10 R8 R2

R9 R5

N R1 R6

5 en la que X es CH2, e Y es C=O, o X es O, e Y es C=O, o X-Y es N=N; 10 R1es H, alquilo C1-12, opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-12, -(CRiRii)m-Ra, 15 en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que m es un número de 0 a 4; en el que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc son con independencia entre sí: 20 hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo C1-6, 25 -(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv con independencia entre sí son H, metilo o etilo; en el que n es un número de 0 a 4; en el que Rd es: alcoxi C1-6, 30 -NReRf, en el que Re y Rf con independencia son: hidrógeno, alquilo C1-6, o -(alquileno C2-6)-NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia son: hidrógeno, alquilo

C1-6, o –C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -S(O)2-fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi o

ciano; -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2-N(alquilo C1-6)2, -S(O)2-NH(alquilo C1-6);

A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2alquilo C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo

C1-6, -(alquileno C1-6)-OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es un número de 0 a 4, R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6, o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno, dos o halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6,

R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Rn, en el que Rn es:

alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, o -S(O)2-alquilo C1-6,

NRjRk, en el que Rj y Rk con independencia son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C2-6)-NRlRm; en el que Rl y Rm con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo

C1-6 o –C(O)O-alquilo C1-6; o R3, R4, R5, R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; R7, R8, R9, R10 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que se excluyan aquellos compuestos en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son todos hidrógeno simultáneamente.

La invención abarca además una forma de ejecución de la fórmula (I), en la que X es CH2, e Y es C=O, o X es O, e Y es C=O, o X-Y es N=N;

R1 es H, alquilo C2-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-6, -(CRiRii)m-Ra, en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que m es un número de 0 a 4; en el que Ra es

alcoxi C1-6,

-: NReRf, en el que Re y Rf con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, o -(alquileno C2-6)NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, o –C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a

7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -S(O)2-fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2N(alquilo C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-6);

A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6,

tioalquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)-alquilo C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo C1-6,

en los que x es un número de 0 a 4 y R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6, o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S,

-: (CH2)y-cicloalquilo C3-6, -(CH2)y-bencilo o -(CH2)y-fenilo, en los que y es un número de 0 a 4, y en los que el bencilo o fenilo están opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halógeno,

haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6; R2 es hidrógeno, o alquilo C1-6; R3, R4, R5, R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; R7, R8, R9, R10 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que se excluyan los compuestos en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son todos simultáneamente hidrógeno.

La invención abarca además una forma de ejecución de la fórmula (I), en la que: X es CH2, e Y es C=O, o X es O, e Y es C=O, o X-Y es N=N; R1 es H,

alquilo C2-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-6, -(CRiRii)m-Ra, en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que m es un número de 1 a 4; en el que Ra es

alcoxi C1-6,

-: NReRf, en el que Re y Rf con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, o -(alquileno C2-6)NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, o –C(O)O-alquilo C1-6,

A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, tioalquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, ciano, -CH2OCH3, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -NR’C(O)-alquilo C1-6, -NR’S(O)2-alquilo C1-6, bencilo o fenilo,

en los que R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno o alquilo C1-6; R3, R4, R5, R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; R7, R8, R9, R10 con independencia entre sí son hidrógeno o halógeno,

5 Los compuestos preferidos de la fórmula (I-a) son: 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona, 1-{1-[6-cloro-1-(3,5-difluor-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona, 2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N-metil-acetamida, 2-(6-cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol-1-il)-N,N-dimetilacetamida,

10 2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dietil-acetamida, N-[2-(6-cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol-1-il)etil]metanosulfonamida, N-[2-(6-cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol-1-il)etil]acetamida o 1-[1-(6-cloro-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona, clorhidrato de la 1-{1-[6-cloro-1-(2-metilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona o

15 1-{1-[6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona.

Los compuestos preferidos de la fórmula (I-b) son: 3-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3H-benzooxazol-2-ona o 2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N-metil-acetamida.

20 Los compuestos preferidos de la fórmula (I-c) son: 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona, 2-(3-{[4-(1H-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-6-cloro-1H-indol-1-il)-N-metilacetamida, 2-(3-{[4-(1H-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-6-cloro-1H-indol-1-il)-N,N-dimetilacetamida,

25 clorhidrato de la (4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-[6-cloro-1-(2-metilamino-etil)-1H-indol-3-il]-metanona, (4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-[6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-il]-metanona, o (4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-(7-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-10-il)-metanona.

La invención abarca también los compuestos de la fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic), para el uso en la prevención o 30 tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.

La invención abarca también una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic). La composición farmacéutica puede contener también por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

35 En cierta forma de ejecución, el compuesto de la invención de la fórmula general (I) puede obtenerse con arreglo a un proceso que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):

con un compuesto de la fórmula (III):

HN

40 para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen los significados definidos antes para la fórmula (I).

En otra forma de ejecución, los compuestos de la fórmula (I) de la invención pueden obtenerse con arreglo a un 45 proceso que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (I-1), en la que R1 es igual a H:

YX R7NO

R3 N R4

R10 R8 R2

R9 R5 N

R6 H I-1

con un compuesto de la fórmula R1-Z (en la que R1 es diferente de H), para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen los significados definidos anteriormente para la fórmula 5 (I) y Z es halógeno.

Estos procesos se describen con mayor detalle en los siguientes esquemas generales y procedimientos de A a C.

O

R3 YX

OH

R7N

R4

R2 + HN

R10 R8

N R6 R1 II III R9

R5

10 Esquema general A Los compuestos de la fórmula (I) pueden obtenerse mediante la formación de amida entre un ácido indol 3carboxílico (II) y un compuesto de la fórmula (III). Para realizar la formación de amida se pueden emplear los reactivos habituales y aplicar los métodos ya conocidos de la técnica. Los ácidos indol 3-carboxílicos (II) son

15 productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente aplicando el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 34, 140, 1991. Como alternativa, pueden obtenerse con arreglo al esquema general C del modo que se describe a continuación. Los compuestos de la fórmula (III) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse aplicando métodos ya conocidos de la técnica partiendo de materiales que son productos comerciales. El esquema general A se ilustra a continuación con los procedimientos generalesI y II.

YX R7NO

R3 N R4

R10 R8 R2

R9 R5

N

R6 H

I-1

YX R7NO

R3 N R4

R10 R8

1) NaH, DMF or

Cs2CO3, MeCN

R2

R9 R5 N

2) R1 Z

R1

R6

I

Procedimiento general B Los compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es diferente de H, pueden obtenerse aplicando métodos ya conocidos de la técnica, p.ej. por N-desprotonación de un compuesto de la fórmula (I-1) (compuestos de la fórmula (I) en la que R1 es H) y posterior tratamiento con un reactivo electrófilo R1-Z (en el que Z es un grupo saliente, p.ej. halógeno), que es un producto comercial o un compuesto que puede obtenerse fácilmente por métodos bien conocidos de la técnica partiendo de materiales que son productos comerciales. El esquema general B se ilustra a continuación con el procedimiento general III.

F3C HO

R3 R3

R3 OO

H R4R4 R4 TFAA aq.NaOH

R2R2

R2 R5 N

N R5

N R6H R6H R5 R6 H

IV-1 V II-1

NaH or Cs 2CO3 / R1-Z

F3C HO

R3R3 R3

O OH NaH / H2O

R4 TFAA R4R4 DMF R2R2R2

N R1

N R5R5 N o R5 R1R1 NaOSiMe3

R6R6 R6 DCE

IV-2 VI II

10 Procedimiento general C Por tratamiento de un derivado indol (IV-1) con anhídrido trifluoracético en DMF se obtiene el compuesto intermedio (V), que puede hidrolizarse con una solución acuosa de hidróxido sódico, formándose el derivado ácido indol-3carboxílico (II-1). Como alternativa, el compuesto (V) puede hacerse reaccionar con un reactivo electrófilo R1-Z para obtener el compuesto (VI), que después se convierte en el correspondiente derivado ácido carboxílico (II) con

15 NaH/H2O en DMF (véase J. Org. Chem. 10, 2862, 1993). Como alternativa puede obtenerse el compuesto intermedio (VI) por tratamiento de un derivado de indol (IV-2) con anhídrido trifluoracético en un disolvente apropiado, p.ej. DMF, diclorometano o 1,2-dicloroetano. Puede ser ventajosa la adición de una base adecuada.

Los compuestos de la presente invención poseen actividad sobre la V1a, que puede detectarse del modo que se 20 describe seguidamente.

Actividad sobre la V1a Material & método Se clona el receptor V1a humano mediante RT-PCR a partir de RNA total de hígado humano. Se subclona la secuencia codificadora en un vector de expresión después de una secuenciación para confirmar la identidad de la

5 secuencia amplificada. Se realizan estudios de fijación para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención con el receptor de la V1a humana. Se preparan membranas celulares de células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de expresión y se cultivan en fermentadores de 20 litros con arreglo al método siguiente.

10 Se suspenden de nuevo 50 g de células en 30 ml de un tampón de lisis recién preparado y enfriado con hielo (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, ajustado a pH = 7,4 + cóctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics)). Se homogeneíza en el Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo durante 2x 2 minutos con una intensidad del 80% (aparato de ultrasonidos de tipo Vibracell). Se centrifuga la mezcla resultante a 500 rpm y 4ºC durante 20 min, se rechaza el culote y se centrifuga el líquido sobrenadante a 4ºC y 43.000 rpm

15 durante 1 hora (19.000 rpm). Se suspende de nuevo el culote en 12,5 ml de tampón de lisis + 12,5ml de sucrosa del 20% y se homogeneíza en un Polytron durante 1-2 min. Se determina la concentración de proteína por el método de Bradford y se guardan partes alícuotas a -80°C hasta el momento del uso. Para los estudios de fijación se mezclan 60 mg de esferillas SPA de silicato de itrio (Amersham) con una parte alícuota de membrana en el tampón de fijación (50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2) durante 15 minutos con agitación. Se añaden a

20 cada hoyo de una placa de 96 hoyos 50 µl de la mezcla de esferillas/membrana, después se añaden 50 µl de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled Chemicals). Para medir la fijación total se añaden 100 µl de tampón de fijación a los hoyos en cuestión, para la fijación no específica se añaden 100 µl de vasopresina 8,4 mM fría y para el compuesto a ensayar 100 µl de una serie de diluciones de cada compuesto en DMSO del 2 %. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 h, se centrifuga a 1000 rpm durante 1 min y se hace el recuento en un aparato

25 Packard Top-Count. Se restan las cuentas de fijación no específica de cada hoy y se normalizan los datos a la fijación específica máxima, que se establece en el 100%. Para calcular los valores de la IC50 se ajusta la curva empleando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y se calcula el valor Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff.

Ejemplo nº: pKi hV1a Ejemplo nº pKi hV1a

1: 8,05 8 7,9

2: 8,59 10 8,17

3: 8,74 13 7,85

4: 8,89 14 8,18

5: 7,93 15 8,68

6: 8,5 17 7,71

7: 7,93 18 7,68

Los compuestos de la fórmula (I) y de las fórmulas de (Ia) a (Ic) así como sus sales de adición de ácido farmacéu

30 ticamente utilizables pueden emplearse como medicamentos, p.ej. en forma de preparados farmacéuticos. Los preparados farmacéuticos pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, o parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables.

35 Los compuestos de la fórmula (I) y de las fórmulas de (Ia) a (Ic) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., p.ej. para

40 tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.

Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son p.ej. los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc.

45 Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son p.ej. agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.

Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son p.ej. el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc.

Los excipientes idóneos para supositorios son p.ej. los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles similíquidos y líquidos, etc.

Los preparados farmacéuticos pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas.

La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, para el caso de la administración puede ser apropiada una dosis diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de general formula (I) por persona, aunque el límite superior podrá rebasarse si fuera necesario.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados.

Ejemplo A Con el método habitual pueden fabricarse tabletas de la siguiente composición:

mg/tableta sustancia activa 5 lactosa 45 almidón de maíz 15 celulosa microcristalina 34 estearato magnésico 1

peso de la tableta 100 Ejemplo B Se fabrican cápsulas de la composición siguiente:

mg/cápsula sustancia activa 10 lactosa 155 almidón de maíz 30 talco 5

peso envasado en la cápsula 200

En primer lugar se mezclan en una mezcladora la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después en una máquina trituradora. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se le añade talco y se mezcla a fondo. Con una máquina se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina dura.

Ejemplo C Se fabrican supositorios de la composición siguiente:

mg/sup. sustancia activa 15 masa de supositorio 1285

total 1300

En un reactor de vidrio o de acero se funde la masa de supositorio, se mezcla a fondo y se enfría a 45°C. A continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se haya dispersado por completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño apropiado y se deja enfriar; después se extraen los supositorios de los moldes y se envasan en papel encerado o en láminas de aluminio.

A continuación se ejemplifica con mayor detalle la síntesis de los compuestos de la fórmula (I):

Ejemplos

Compuestos intermedios ácidos de la fórmula II y II-1�?cido 1 ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico a) 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona

A una solución de 1,0 g (6,6 mmoles) de 6-cloroindol en 13 ml de DMF se le añaden por goteo a 0ºC 2,75 ml (19,8 mmoles) de anhídrido trifluoracético. Después de agitar a esta temperatura durante 90 min. se interrumpe la reacción con 30 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico, se diluye con 50 ml agua y se extrae con tres

porciones de 100 ml de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran, obteniéndose 1,3 g (80%) del compuesto epigrafiado en bruto, en forma de sólido blanco mate. EM-ES m/e (%) = 246 (M-H+).

5 b) ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico

O

H Se calienta a reflujo durante 4,5 h una mezcla de 1,3 g (5,3 mmoles) de la 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2trifluoretanona y 26,5 ml de una solución acuosa 4 M de hidróxido sódico. Se enfría la mezcla a temperatura

10 ambiente y se lava con dos porciones de 100 ml de éter de metilo y tert-butilo. Se acidifica la fase acuosa a pH 2-3 por adición a 0ºC de una solución concentrada de ácido clorhídrico. Por extracción con tres porciones de 100 ml de éter de metilo y tert-butilo, secado con sulfato sódico, filtración y concentración con vacío se obtienen 0,80 g (78%) del compuesto epigrafiado en bruto, en forma de sólido marrón. EM-ES m/e (%) = 194 (M-H+).

15 �?cido 2 ácido 6-cloro-1-(3,5-difluor-bencil)-1H-indol-3-carboxílico

a) 1-[6-cloro-1-(3,5-difluor-bencil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona

20 Se calienta a 80ºC durante 3 h una mezcla de 2,0 g (9,4 mmoles) de la 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona, 4,59 g (14,1 mmoles) de carbonato de cesio y 2,14 g (10,4 mmoles) de bromuro de 3,5-difluorbencilo en 90 ml de acetonitrilo. Después de enfriar a temperatura ambiente se añaden 150 ml de agua y se extrae con tres porciones de 150 ml de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se tritura el residuo con 30 ml de ciclohexano caliente. Por filtración se obtienen 2,2 g (64%)

25 del compuesto epigrafiado en bruto en forma de sólido ligeramente marrón. EM-ES m/e (%) = 372 (M-H+).

b) ácido 6-cloro-1-(3,5-difluor-bencil)-1H-indol-3-carboxílico O

F

30 A una solución de 2,2 g (6,5 mmoles) de la 1-[6-cloro-1-(3,5-difluor-bencil)-1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluor-etanona en 65 ml de DMF se le añaden a temperatura ambiente 1,7 g (36 mmoles) de hidruro sódico (al 50% en aceite). Después de agitar durante 5 min. se añaden por goteo 0,59 ml (33 mmoles) de agua. Se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 45 min. Se diluye la mezcla reaccionante con 150 ml de éter de metilo y tert-butilo y se extrae con dos porciones de 150 ml de una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico. Se reúnen las fases acuosas, se

35 acidifican a pH 1 con una solución concentrada de ácido clorhídrico y se extraen con tres porciones de 150 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato sódico, se filtran y se concentran con vacío. Se seca el residuo con alto vacío a 80ºC, obteniéndose 2,0 g (95%) del compuesto epigrafiado en bruto en forma de sólido marrón. EM-ES m/e (%) = 320 (M-H+).

40 �?cido 3 ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico

O

a) 2-[6-cloro-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-indol-1-il]-N-metil-acetamida

Aplicando el procedimiento general II, por alquilación de la 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona con la 2cloro-N-metil-acetamida (producto comercial) se obtiene el compuesto epigrafiado. 5 EM-ES m/e (%) = 319,3 (M+H+).

b) ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico Se suspenden la 2-[6-cloro-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-indol-1-il]-N-metil-acetamida en DCE y se trata con 2,2 eq. de trimetilsilanolato sódico. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 min, se concentra la mezcla con

10 vacío y se purifica por HPLC prep., obteniéndose el compuesto epigrafiado en un rendimiento del 27%. EM-ES m/e (%) = 265,0 (M-H+).

�?cido 4 ácido 6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico

Cl

15 a) 2-[6-cloro-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida A una solución agitada de la 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona (0,75 g) en 20 ml de DMF se le añaden a 0ºC 128 mg (1,1 eq.) de NaH (al 60% en aceite). Se agita la mezcla durante 30 min. y después se le añaden 0,32 ml (1,1 eq.) de cloruro de dimetilamino-acetilo. Se agita la mezcla una hora más, se vierte sobre agua y se extrae con 20 acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío, obteniéndose 598 mg (61%) de la 2-[6-cloro-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida en forma de sólido blanco.

b) ácido 6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico Usando el procedimiento descrito para la obtención del ácido 6-cloro-1-(3,5-difluor-bencil)-1H-indol-3-carboxílico, a 25 partir de 0,50 g de la 2-[6-cloro-5-metil-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-indol-1-il]-N,N-dimetil-acetamida se obtienen 0,38 g (76%) del ácido 6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico en forma de sólido blanco.

�?cido 5 ácido 6-cloro-2-metil-1H-indol-3-carboxílico

30 a) (6-cloro-1H-indol-2-il)-metanol A una solución de 2,00 g (8,94 mmoles) 6-cloroindol-2-carboxilato de etilo en 50 ml de éter de dietilo se le añaden a 0ºC 0,475 g (12,5 mmoles) de hidruro de litio y aluminio. Se calienta la mezcla reaccionante a reflujo durante 45 min y se interrumpe la reacción por adición sucesiva a 0ºC de 10 ml de agua, 10 ml de una solución acuosa 2 M de hidróxido sódico y 10 ml de agua. Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo (3 x 100 ml). Se reúnen las

35 fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto (1,64 g; 100%) en forma de sólido blanco. EM m/e (%) = 180 (M-H+, 100).

b) 6-cloro-2-metil-1H-indol

40 Se añade una solución de 1,60 g (8,81 mmoles) del (6-cloro-1H-indol-2-il)-metanol en 5 ml de 1,2-dicloroetano a 65ºC a una mezcla de 80,0 ml de ácido trifluoracético y 32,0 ml de trietilsilano. Después de 5 min se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se interrumpe la reacción con agua. Se ajusta el pH a 14 por adición de una solución acuosa de hidróxido sódico (32 %). Se extrae la fase acuosa con éter de metilo y tert-butilo (3 x 200 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por

45 cromatografía flash (gel de sílice modificado con aminopropilo, n-heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,39 g; 27%) en forma de sólido blanco. EM m/e (%) = 164 (M-H+, 100).

c) 1-(6-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona

50 A una solución de 0,38 g (2,3 mmoles) del 6-cloro-2-metil-1H-indol en 20 ml de 1,2-dicloroetano se le añaden a 0ºC 0,35 ml (2,5 mmoles) de anhídrido trifluoracético. Después de 30 min se interrumpe la reacción con una solución acuosa 2 M de carbonato sódico y se extrae con diclorometano (3 x 100 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,57 g; 95%) en forma de sólido blanco mate.

55 EM m/e (%) = 260 (M-H+, 100).

d) ácido 6-cloro-2-metil-1H-indol-3-carboxílico

Se calienta a reflujo durante 45 min una solución de 0,57 g (2,2 mmoles) de la 1-(6-cloro-2-metil-1H-indol-3-il)-2,2,2trifluor-etanona en 21,7 ml (86,8 mmoles) de una solución acuosa 4 M de hidróxido sódico. Después de enfriar a

5 temperatura ambiente se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con éter de metilo y tert-butilo (2 x 50 ml). Se enfría la fase acuosa a 0-5ºC, se acidifica (pH 1-2) con una solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico y se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se reúnen las fases de acetato de etilo, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado (0,14 g, 31%) en forma de sólido blanco mate. EM m/e (%) = 208 (M-H+, 100).

10 �?cido 6 ácido 1-[2-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico a) {2-[6-cloro-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-indol-1-il]-etil}-carbamato de tert-butilo A una solución de 11,5 g (46,4 mmoles) de la 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona en 150 ml de N,N

15 dimetilformamida se le añaden lentamente 6,25 g (55,7 mmoles) de tert-butilato potásico. Se mantiene la temperatura por debajo de 32ºC. Se deja enfriar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 20 min. A la suspensión resultante, de color marrón, se le añaden lentamente 12,4 g (55,7 mmoles) del 2,2-dioxo2A6-[1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo. Se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente hasta que se haya consumido por completo la 1-(6-cloro-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluor-etanona, para ello se hace un

20 seguimiento por cromatografía de capa fina. Se diluye con 300 ml de éter de metilo y tert-butilo y se lava con 250 ml de una solución acuosa 0,2 M de ácido clorhídrico. Se extrae la fase acuosa con dos porciones de 200 ml de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Se tritura el residuo, 19,5 g de un sólido ligeramente marrón, con 300 ml de éter de metilo y tert-butilo caliente. Después de enfriar a temperatura ambiente se recoge el precipitado por filtración, se lava con

25 éter de metilo y tert-butilo frío y se seca con vacío, obteniéndose 11,1 g (61 %) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. Se concentra el líquido filtrado a sequedad. Se tritura el residuo con 50 ml de éter de metilo y tert-butilo caliente. Después de enfriar a temperatura ambiente se recoge el precipitado por filtración, se lava con éter de metilo y tert-butilo frío y se seca con vacío, obteniéndose otros 3,5 g (19%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate.

30 EM m/e (%) = 387 (M-H+, 87).

b) {2-[6-cloro-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-indol-1-il]-etil}-metil-carbamato de tert-butilo A una solución de 14,1 g (36,1 mmoles) del {2-[6-cloro-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-indol-1-il]-etil}-carbamato de tert-butilo en 360 ml de tetrahidrofurano seco se le añaden lentamente a -78ºC 44 ml (40 mmoles) de una solución 0,91 M de

35 hexametildisilazida potásica en tetrahidrofurano. Después de agitar durante 20 min. se añaden a -78ºC 2,5 ml (40 mmoles) de yodometano. Se continúa la agitación durante 15 min. a -78ºC. Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h más. Se interrumpe la reacción con agua y se elimina el disolvente por evaporación en un evaporador rotatorio. Se diluye el residuo con una mezcla de 200 ml de agua y 100 ml de una solución acuosa saturada de cloruro amónico. Se extrae con tres porciones de 250 ml de éter de metilo y

40 tert-butilo, se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con 200 ml de una solución acuosa 0,2 M de ácido clorhídrico enfriada con hielo y 100 ml de salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose 14,9 g del producto en bruto, en forma de aceite marrón. EM m/e (%) = 349 ((M-C4H8)+H+, 100).

45 c) ácido 1-[2-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-6-cloro-1H-indol-3-carboxílico

O

A una solución de 15,4 g (38,0 mmoles) del {2-[6-cloro-3-(2,2,2-trifluor-acetil)-indol-1-il]-etil}-metil-carbamato de tertbutilo en bruto en 380 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden lentamente a 15-22ºC 11,0 g (228 mmoles) de hidruro sódico (al 50 %, dispersión en aceite) y después 3,40 ml (190 mmoles) de agua. Se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se añaden lentamente 500 ml de agua. Se lava la mezcla con dos porciones de 300 ml de éter de metilo y tert-butilo. Se reúnen las fases orgánicas, se extraen con 300 ml de una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico. Se reúnen las fases acuosas, se acidifican a pH 2 con una solución acuosa 4 M de ácido clorhídrico enfriada con hielo a 0-5ºC y se extrae con dos porciones de 400 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos con sulfato sódico y se concentran con vacío, obteniéndose 11,3 g (84,3%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM m/e (%) = 351 (M-H+, 100).

Ejemplos

Formación de amidas

Procedimiento general I: A una solución agitada de un derivado ácido indol-3-carboxílico (1 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 se le añaden (1,3 mmoles) del EDC, (1,3 mmoles) de HOBt, (1,3 mmoles) de trietilamina y (1 mmol) del derivado amina. Se agita la mezcla a t.amb. durante una noche, se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por cromatografía flash o HPLC preparativa se obtiene el derivado amida de la fórmula (I).

Procedimiento general II: A una solución de un derivado ácido indol-3-carboxílico (0,13 mmoles), N-etil-diisopropil-amina (0,14 mmoles) y TBTU o HATU (0,14 mmoles) en 2 ml de N,N-dimetilformamida seca se le añade a t.amb. el derivado amina (0,14 mmoles). Después de 2 h se interrumpe la reacción con una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico (20 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (2 x 30 ml) y salmuera (1 x 30 ml), se secan con sulfato sódico y se concentran a sequedad. Por cromatografía flash o HPLC preparativa se obtiene el derivado amida de la fórmula (I).

N-alquilación del indol: Procedimiento general III: A una solución agitada de un indol de la fórmula (I-1), en la que R1 es H, en DMF se le añaden 2,1 eq. de NaH (al 60% en aceite). Se agita la mezcla a t.amb. durante 30 min. y después se le añade el reactivo electrófilo R1-Z (1,1 eq.). Se agita la mezcla a 60ºC durante 14 horas más, se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2SO4 y se concentran con vacío. Por purificación mediante HPLC preparativa se obtienen los compuestos de la fórmula (I), en la que R1 es diferente de H.

Ejemplo 1 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona

Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona, -ácido: ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 393,9 (M+H+).

Ejemplo 2 1-{1-[6-cloro-1-(3,5-difluor-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona

F

A una suspensión de 0,10 g (0,31 mmoles) del ácido 6-cloro-1-(3,5-difluor-bencil)-1H-indol-3-carboxílico y una gota de DMF en 2 ml de diclorometano se le añaden por goteo a 0ºC 0,032 ml (0,37 mmoles) de cloruro de oxalilo. Se deja calentar la mezcla a temperatura ambiente, se agita durante 1 h y después se añade sucesivamente a

5 temperatura ambiente a una solución de 74 mg (0,34 mmoles) de 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona y 63 mg (0,62 mmoles) de trietilamina en 1 ml diclorometano a temperatura ambiente. Se agita la mezcla reaccionante durante una noche y se purifica el residuo por cromatografía flash, obteniéndose 78 mg (48%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM-ES m/e (%) = 521 (M+H+).

10 Ejemplo 3 2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N-metil-acetamida

Formación de amida según el procedimiento general II: -amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, -ácido: ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 465 (M+H+, 100).

Ejemplo 4 2-(6-cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol-1-il)-N,N-dimetilacetamida

20 Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-indol-2-ona (CAS: 16223-25-9), -ácido: ácido 6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%):479,2 (M+H+). 25 Ejemplo 5 2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dietil-acetamida

¡Error!

Se trata a t.amb. durante 15 min una solución de la 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidroindol2-ona (1 eq.) en DMF seca con NaH (1,1 eq) y después se añade una solución de 2-cloro-N,N-dietil-acetamida (3,3

10 eq.) y trietilamina (3,3 eq.) en tres porciones y se calienta la mezcla a 60ºC durante 6 h. Por concentración y purificación mediante HPLC prep. se obtiene el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 507,5 (M+H+).

Ejemplo 6 15 N-[2-(6-cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol-1-il)etil]metanosulfonamida

a) 1-{1-[1-(2-amino-etil)-6-cloro-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona Se trata a 0ºC durante 60 min una solución de la 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2ona (1 eq.) en DMF seca con NaH (1,1 eq.) durante 60 min. y después se le añade una solución del 2,2-dioxo-2A6

20 [1,2,3]oxatiazolidina-3-carboxilato de tert-butilo (1,1 eq.) y trietilamina (1,1 eq.) en DMF seca y se agita la mezcla a t.amb. durante 2 h. Se concentra la mezcla, se trata a 50ºC durante 1 h con HCl 4M en dioxano (5 eq.), se concentra a sequedad y se reparte entre acetato de etilo y NaHCO3 1 N. Se lava la fase orgánica con salmuera, se separa, se concentra y se cromatografía el producto en bruto a través de gel de sílice (CH2Cl2-MeOH), obteniéndose el compuesto epigrafiado.

25 EM-ES m/e (%) = 437,0 (M+H+).

b) N-[2-(6-cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol-1-il)etil]metanosulfonamida Se trata a t.amb. durante 15 h una solución de la 1-{1-[1-(2-amino-etil)-6-cloro-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3dihidro-indol-2-ona (1 eq.) en CH2Cl2 seco con cloruro de metanosulfonilo (1,1 eq.) y trietilamina. Se interrumpe la

30 reacción con H2O y se extrae la mezcla con CH2Cl2, después se concentra y se purifica por HPLC prep., obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 515,2 (M+H+).

Ejemplo 7 35 N-[2-(6-cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol-1-il)etil]acetamida Se trata a t.amb. durante 15 h una solución de la 1-{1-[1-(2-amino-etil)-6-cloro-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3dihidro-indol-2-ona (1 eq.) en CH2Cl2 seco con cloruro de acetilo (1,1 eq.) y trietilamina. Se interrumpe la reacción con H2O, se extrae la mezcla con CH2Cl2, después se concentra y se purifica por HPLC prep., obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 479,2 (M+H+).

Ejemplo 8 1-[1-(6-cloro-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona

Cl

10 Formación de amida según el procedimiento general II: -amina: 1-piperidin-4-il-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona, -ácido: ácido 6-cloro-2-metil-1H-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 406 (M-H+, 100). 15 Ejemplo 9 3-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3H-benzooxazol-2-ona

20 Formación de amida según el procedimiento general II: -amina: 3-piperidin-4-il-3H-benzooxazol-2-ona (obtención descrita en WO 95/28397), -ácido: ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 394 (M-H+, 100).

25 Ejemplo 10 2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N-metil-acetamida Formación de amida según el procedimiento general II: -amina: 3-piperidin-4-il-3H-benzooxazol-2-ona (obtención descrita en WO 95/28397), -ácido: ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico,

5 EM-ES m/e (%) = 467 (M+H+, 100).

Ejemplo 11 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona

Formación de amida según el procedimiento general I:

-: amina: (4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-(6-cloro-1H-indol-3-il)-metanona, 20 -ácido: ácido 6-cloro-1H-indol-3-carboxílico,

EM-ES m/e (%) = 380,4 (M+H+).

Ejemplo 12 2-(3-{[4-(1H-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-6-cloro-1H-indol-1-il)-N-metilacetamida

25 Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona, -ácido: ácido 6-cloro-1-metilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico, EM-ES m/e (%) = 451,2 (M+H+). 30 Ejemplo 13 2-(3-{[4-(1H-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-6-cloro-1H-indol-1-il)-N,N-dimetilacetamida

Formación de amida según el procedimiento general I: -amina: 1-piperidin-4-il-1H-benzotriazol, -ácido: ácido 6-cloro-1-dimetilcarbamoilmetil-1H-indol-3-carboxílico,

5 EM-ES m/e (%) = 465,1 (M+H+).

Ejemplo 14 clorhidrato de la 1-{1-[6-cloro-1-(2-metilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona a) (2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-etil)-metil-carbamato de tert-butilo

10 A una solución de 0,20 g (0,57 mmoles) del ácido 1-[2-(tert-butoxicarbonil-metil-amino)-etil]-6-cloro-1H-indol-3carboxílico, 0,11 ml (0,63 mmoles) de la N,N-diisopropiletilamina y 2 gotas de N,N-dimetilformamida en 4 ml de diclorometano se le añaden a 0-5ºC 0,060 ml (0,74 mmoles) de cloruro de oxalilo. Una vez finalizada la adición se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 3 h. Se le añade una solución de 0,15 g (0,68 mmoles) de la 1,3-dihidro-1-(piperidin-4-il)-(2H)-indol-2-ona y 0,11 ml (0,63 mmoles) de la N,N

15 diisopropiletilamina en 2 ml de diclorometano. Se agita a temperatura ambiente durante 15 min, se añade gel de sílice a la mezcla reaccionante y se evapora el disolvente con vacío. Se introduce el residuo en una columna de gel de sílice. Por elución se obtienen 0,26 g (82%) del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM-ES m/e (%) = 551 (M+H+, 39).

20 b) clorhidrato de la 1-{1-[6-cloro-1-(2-metilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona

N O

N

O

Cl

N

NH HCl

Se agita a 50ºC durante 20 min una solución de 0,25 g (0,45 mmoles) del (2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-etil)-metil-carbamato de tert-butilo en 3,6 ml (4,5 mmoles) de una solución 1,25 M de ácido clorhídrico en metanol. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, obteniéndose 0,21 g del

25 compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM-ES m/e (%) = 451 (M+H+, 100).

Ejemplo 15 1-{1-[6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona

N O

N

O

Cl

N

Se calienta a 50ºC durante una noche una suspensión de 0,40 g (1,0 mmoles) de la 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona, 0,16 g (1,1 mmoles) del clorhidrato del 1-cloro-2-dimetilaminoetano y 0,69 g (2,1 mmoles) de carbonato de cesio en 10 ml acetonitrilo. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con una solución acuosa 0,5 M de hidróxido sódico y se extrae con tres porciones de acetato de

5 etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan con salmuera, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash se obtienen 0,18 g (39%) del compuesto epigrafiado. EM-ES m/e (%) = 466 (M+H+, 100).

Ejemplo 16 10 clorhidrato de la (4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-[6-cloro-1-(2-metilamino-etil)-1H-indol-3-il]-metanona

Se obtiene el compuesto epigrafiado con arreglo a los procedimientos descritos para la obtención del clorhidrato de la 1-{1-[6-cloro-1-(2-metilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona, utilizando el clorhidrato del 1-(4-piperidil)-1H-1,2,3-benzotriazol en lugar de la 1,3-dihidro-1-(piperidin-4-il)-(2H)-indol-2-ona y un total

15 de 3,2 equivalentes molares de N,N-diisopropiletilamina en lugar de 2,2 equivalentes molares en el paso a). EM-ES m/e (%) = 437 (M+H+, 100).

Ejemplo 17

(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-[6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-il]-metanona

Cl

y Ejemplo 18 (4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-(7-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-10-il)-metanona

Se mantiene en ebullición a reflujo durante 7 h una mezcla de 0,20 g (0,41 mmoles) del clorhidrato de la (4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-[6-cloro-1-(2-metilamino-etil)-1H-indol-3-il]-metanona, 0,057 ml (0,41 mmoles) de trietilamina y 0,10 g (3,3 mmoles) de paraformaldehído en 4 ml de metanol. Se enfría la mezcla a 0ºC y se le añaden 052 g (0,82 mmoles) de cianoborhidruro sódico. Se retira el baño de enfriamiento y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 16 h. Se interrumpe la reacción con una solución acuosa 1 M de hidróxido sódico y se extrae la mezcla con dos porciones de acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato

5 sódico y se concentran con vacío. Por cromatografía flash se obtienen 0,040 g (22%) de la (4-benzotriazol-1-ilpiperidin-1-il)-[6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-il]-metanona en forma de sólido blanco (EM-ES m/e (%) = 451 (M+H+, 100)) y 0,11 g (60%) de la (4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-(7-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidropirazino[1,2-a]indol-10-il)-metanona en forma de sólido blanco (EM-ES m/e (%) = 449 (M+H+, 100)).

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la fórmula general (I)

YX R7NO

R3 N R4

R10 R8 R2

R9 R5

N R1 R6

en la que

5 X es CH2e Y es C=O, o X es O e Y es C=O, o X-Y es N=N; R1 es H,

alquilo C1-12, opcionalmente sustituido por CN u OH,

10 haloalquilo C1-6, alquenilo C2-12, -(CRiRii)m-Ra,

en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que m es un número de 0 a 4; 15 en el que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A,

-

NRbRc, en el que Rb y Rc son con independencia entre sí: hidrógeno, hidroxi,

20 alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo C1-6,

-

(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv con independencia entre sí son H, metilo o etilo; 25 en el que n es un número de 0 a 4;

en el que Rd es: alcoxi C1-6, -NReRf, en el que Re y Rf con independencia son:

hidrógeno, 30 alquilo C1-6, o -(alquileno C2-6)-NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia son: hidrógeno, alquilo C1-6, o –C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, 35 -S(O)2-fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo

C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi o ciano; -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2-N(alquilo C1-6)2, -S(O)2-NH(alquilo C1-6);

40 A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2alquilo C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’,

45 en los que x es un número de 0 a 4, R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6, o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6,

50 R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Rn, en el que Rn es:

alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres alquilo C1-6, 55 -C(O)O-alquilo C1-6, o -S(O)2-alquilo C1-6, 31

NRjRk, en el que Rj y Rk con independencia son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C2-6)-NRlRm; en el que Rl y Rm con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo

C1-6 o –C(O)O-alquilo C1-6; o R1 junto con R2 forma un resto heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones fusionado sobre un núcleo indol, que lleva uno

o dos heteroátomos en el anillo elegidos entre N, S y O, y que están opcionalmente sustituidos por uno o más A; R3, R4, R5, R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6;

R7, R8, R9, R10 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que se excluyan aquellos compuestos en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son todos hidrógeno simultáneamente.
2. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que X es CH2, e Y es C=O, o X es O, e Y es C=O, o X-Y es N=N; R1 es H,

alquilo C1-12, opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-12, -(CRiRii)m-Ra,

en el que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que m es un número de 0 a 4; en el que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o

cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A,

-NRbRc, en el que Rb y Rc son con independencia entre sí: hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo C1-6,

-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv con independencia entre sí son H, metilo o etilo; en el que n es un número de 0 a 4; en el que Rd es:

alcoxi C1-6,

-NReRf, en el que Re y Rf con independencia son: hidrógeno, alquilo C1-6, o

-

(alquileno C2-6)-NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia son: hidrógeno, alquilo C1-6, o –C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -S(O)2-fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo

C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, nitro, hidroxi o ciano; -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2-N(alquilo C1-6)2, -S(O)2-NH(alquilo C1-6);

A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2alquilo C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es un número de 0 a 4, R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6, o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno, dos o halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6,

R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, -C(O)Rn, en el que Rn es:

alquilo C1-6, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituido por uno, dos o tres alquilo C1-6, -C(O)O-alquilo C1-6, o -S(O)2-alquilo C1-6,

NRjRk, en el que Rj y Rk con independencia son: hidrógeno, alquilo C1-6, -(alquileno C2-6)-NRlRm; en el que Rl y Rm con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo

C1-6 o –C(O)O-alquilo C1-6; R3, R4, R5, R6 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6; R7, R8, R9, R10 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, halo-alquilo C1-6, alcoxi C1-6 o haloalcoxi C1-6;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con la condición de que se excluyan aquellos compuestos en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son todos hidrógeno simultáneamente.
3. Un compuesto de la fórmula general (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que

R1 es H, alquilo C2-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-6, -(CRiRii)m-Ra,

en los que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en los que m es un número de 0 a 4; en los que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7

eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo C1-6,

-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que n es un número de 0 a 4; en el que Rd es

alcoxi C1-6,

-

NReRf, en el que Re y Rf con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, o -(alquileno C2-6)NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno, al

quilo C1-6, o –C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3

a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2N(alquilo C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-6);

A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2alquilo C1-6, nitro, hidroxi, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-O-haloalquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-alquilo C1-6, -C(O)OR’’’, -C(O)R’’’, -C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)xNR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)x-cicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es un número de 0 a 4, R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6,

o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y

R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6, o alcoxi C1-6.
4. El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que

R1 es H, alquilo C2-6, opcionalmente sustituido por CN u OH, haloalquilo C1-6, -(CRiRii)m-Ra,

en los que Ri y Rii con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en los que m es un número de 1 a 4;

en los que Ra es fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3 a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -NRbRc, en el que Rb y Rc con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, o -C(O)-alquilo C1-6,

-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd, en el que Riii y Riv con independencia entre sí son H, metilo, o etilo; en el que n es un número de 0 a 4; en el que Rd es

alcoxi C1-6,

-

NReRf, en el que Re y Rf con independencia entre sí son: hidrógeno, alquilo C1-6, o -(alquileno C2-6)NRgRh; en el que Rg y Rh con independencia entre sí son hidrógeno, al

quilo C1-6, o –C(O)O-alquilo C1-6, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, heterocicloalquilo de 3 a 7 eslabones o cicloalquilo de 3

a 7 eslabones, que están opcionalmente sustituidos por uno o más A, -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2N(alquilo C1-6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-6);

A es halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, -S(O)0-2alquilo C1-6, nitro, ciano, -(alquileno C1-6)-O-alquilo C1-6, -(alquileno C1-6)-OR’’’, -C(O)O-alquilo C1-6,-C(O)NR’R’’, -S(O)2NR’R’’, -(CH2)x-NR’R’’, -(CH2)x-NR’C(O)-alquilo C1-6, -(CH2)x-NR’S(O)2-alquilo C1-6, -(CH2)xcicloalquilo C3-6, -(CH2)x-R’’’, en los que x es un número de 0 a 4, R’ y R’’ con independencia entre sí son H o alquilo C1-6,

o R’ y R’’ junto con el átomo de nitrógeno, al que están unidos, forman un heterociclo de 5 ó 6 eslabones, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre N, O y S, y

R’’’ es fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituidos por uno, dos o tres halógeno, haloalquilo C1-6, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6.
5.

El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R2 es hidrógeno o alquilo C1-6.
6.

El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que R3 y R6 son hidrógeno.
7.

El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que cuando X es CH2, entonces Y es C=O, y que se elige entre el grupo formado por: 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona, 1-{1-[6-cloro-1-(3,5-difluor-bencil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona, 2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N-metil-acetamida, 2-(6-cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol-1-il)-N,N-dimetilacetamida, 2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-indol-1-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N-dietil-acetamida, N-[2-(6-cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol-1-il)etil]metanosulfonamida, N-[2-(6-cloro-3-{[4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-1H-indol-1-il)etil]acetamida, 1-[1-(6-cloro-2-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona, clorhidrato de la 1-{1-[6-cloro-1-(2-metilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona o 1-{1-[6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il}-1,3-dihidro-indol-2-ona.
8.

El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que cuando X es O, entonces Y es C=O, y que se elige entre el grupo formado por: 3-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-3H-benzooxazol-2-ona y 2-{6-cloro-3-[4-(2-oxo-benzooxazol-3-il)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N-metil-acetamida.
9.

El compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6, en el que X-Y es N=N, y dicho compuesto se elige entre el grupo formado por: 1-[1-(6-cloro-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-1,3-dihidro-indol-2-ona, 2-(3-{[4-(1H-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-6-cloro-1H-indol-1-il)-N-metilacetamida, 2-(3-{[4-(1H-benzotriazol-1-il)piperidin-1-il]carbonil}-6-cloro-1H-indol-1-il)-N,N-dimetilacetamida, clorhidrato de la (4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-[6-cloro-1-(2-metilamino-etil)-1H-indol-3-il]-metanona, (4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-[6-cloro-1-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-3-il]-metanona o (4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il)-(7-cloro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-pirazino[1,2-a]indol-10-il)-metanona.
10.

Un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (II):

con un compuesto de la fórmula (III):

HN

5 para obtener un compuesto de la fórmula (I), en la que X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
11. Un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que consiste en el 10 paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (I-1):

YX R7NO

R3 N R4

R10 R8 R2

R9 R5

N

R6 H I-1

con un electrófilo de la fórmula R1-Z, en la que Z es halógeno, para obtener un compuesto de la fórmula general (I), en la que de R1 a R10, X e Y tienen los significados definidos en la reivindicación 1, con la condición de que R1 no sea H.
12. Un compuesto de la fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9 para el uso en la prevención o el tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, fallo cardíaco crónico, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.

20 13. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9.