CN101583609A - 吲哚类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的吲哚－3－基－羰基－哌啶－苯并吡咯酮、－苯并噁唑酮和－苯并三唑衍生物、其制备、包含其的药物组合物以及其作为药物的用途。本发明的活性化合物在预防和/或治疗焦虑症和抑郁症及其他疾病中是有用的。具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物，其中X、Y和R1到R10如说明书中所定义。

Description

吲哚类化合物
本发明涉及作为V1a受体拮抗剂的新的吲哚-3-基-羰基-哌啶-苯并吡咯酮、-苯并噁唑酮和-苯并三唑衍生物、其制备、包含其的药物组合物以及其作为药物的用途。本发明的活性化合物在预防和/或治疗焦虑症和抑郁症及其他疾病中是有用的。
具体而言，本发明涉及通式(I)的化合物或其可药用盐：
其中
X是CH2，且Y是C＝O，或者
X是O，且Y是C＝O，或者
X-Y是N＝N；
R1是H，
C1-12-烷基，其任选地被CN或OH取代，
C1-6-卤代烷基，
C2-12-链烯基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0-4；
其中Ra是
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
氢，
羟基，
C1-6-烷基，
-S(O)2-C1-6-烷基，或者
-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0-4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或
-(C2-6-亚烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-S(O)2-苯基，其中苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、硝基、羟基或氰基取代；
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤代烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0-4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且
R”’是苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个卤素、
C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代，
R2是氢，
C1-6-烷基，
-C(O)Rn，其中Rn是
C1-6-烷基，
3-7元杂环烷基，其任选地被一个、两个或三个C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基或-S(O)2-C1-6-烷基所取代，
NRjRk，其中Rj和Rk各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，
-(C2-6-亚烷基)-NRlRm；其中Rl和Rm各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基；或者
R1与R2一起形成与吲哚核稠合的5-6元杂环烷基部分，其具有一个或两个选自N、S或O的环杂原子，并且任选地被一个或多个A所取代；
R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
R7、R8、R9、R10各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
条件是排除R1、R2、R3、R4、R5和R6都同时是氢的化合物。
式(I)化合物可以通过下文提供的方法、通过实施例中提供的方法或者类似的方法来制备。各个反应步骤合适的反应条件是本领域技术人员所公知的。起始原料是市售的或可以通过与下文提供的方法类似的方法、本文中所引用的参考文献中或实施例中所述的方法或者通过本领域已知的方法来制备。
式(I)化合物具有药物活性，具体而言它们是V1a受体活性的调节剂。更加具体而言，所述化合物是V1a受体拮抗剂。
加压素是九个氨基酸的肽段，主要是由丘脑下部室旁核产生。已知三种加压素受体，都属于I型G-蛋白偶联受体。V1a受体是在脑、肝脏、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体是在脑和脑垂体中表达，V2受体是在肾脏中表达，在那里它调控水排泄和介导加压素的抗利尿作用。
在外周系统中，加压素作为神经激素并刺激血管收缩、糖原分解和抗利尿。在脑部，加压素作为神经调质并在应激过程中在杏仁核中增加(Ebner，K.，C.T.Wotjak，等人，(2002).“受迫游泳触发了杏仁核内加压素的释放以调节大鼠的应激应对策略(Forced swimming triggers vasopressin releasewithin the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats.)”，Eur JNeurosci 15(2)：384-8)。V1a受体在脑部广泛表达，特别是在边缘区域如杏仁核、侧间隔和海马中表达，所述区域在调控焦虑中起重要作用。事实上，V1a敲除的小鼠在十字迷宫、开放区域和光暗盒子中表现出焦虑行为减少(Bielsky，I.F.，S.B.Hu，等人，(2003).“在加压素V1a受体敲除的小鼠中社会认知的深度损伤和焦虑类行为的减少(Profound Impairment in SocialRecognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1aReceptor Knockout Mice.)”，Neuropsychopharmacology)。通过在隔膜中注射反义寡核苷酸来下调V1a受体同样可造成焦虑行为减少(Landgraf，R.，R.Gerstberger等人，(1995).“V1加压素受体反义寡聚脱氧核苷酸在隔膜中减少大鼠的加压素的结合、社会歧视和焦虑相关的行为(V1 vasopressinreceptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressinbinding，social discrimination abilities，and anxiety-related behavior inrats.)”，Regul Pept 59(2)：229-39)。
V1a受体还通过在孤束核中中枢性地调节血压和心率来介导加压素在脑中对心血管的作用(Michelini，L.C.和M.Morris(1999).“内源性的加压素调节对体育锻炼的心血管应答(Endogenous vasopressin modulates thecardiovascular responses to exercise.)”，Ann N Y Acad Sci 897：198-211)。在外周系统，它可以诱导血管平滑肌收缩，并且V1a受体的慢性抑制改善了心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven，R.，I.Lankhuizen，等人，(2002).“长期的加压素V(1A)而非V(2)受体的拮抗作用预防了慢性梗塞大鼠的心力衰竭(Chronic vasopressin V(1A)but not V(2)receptorantagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats.)”，Eur JPharmacol 449(1-2)：135-41)。
因此，本发明的目的是提供用作V1a受体调节剂的化合物，并且特别是用作V1a受体拮抗剂的化合物。这类拮抗剂可以有效地用作痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症的治疗剂。本发明优选的适应症是治疗焦虑症和抑郁症。
在本文中，单独的或与其他基团组合的术语“烷基”表示支链或直链的单价饱和烃基团。术语“C1-6-烷基”表示含有1-6个碳原子的饱和直链或支链的烃基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、异构的戊基等。优选的C1-6-烷基的亚组是C1-4-烷基，即，含有1-4个碳原子的烷基。
在本发明中，术语“亚烷基”表示支链或直链的饱和二价烃基团。具体而言，“C1-6-亚烷基”是指1-6个碳原子的直链饱和二价烃基团或3-6个碳原子的支链饱和二价烃基团，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、正-亚丙基、2-甲基亚丙基、1-甲基-亚乙基、2-甲基-亚乙基等。
在本文中，术语“烷氧基”和“C1-6-烷氧基”表示基团R’-O-，其中R’为上文所定义的烷基或C1-6-烷基。烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基等。优选的C1-6-烷氧基的亚组和更优选的烷氧基是甲氧基和/或乙氧基。
在本文中，术语“烷硫基”和“C1-6-烷硫基”表示基团R’-S-，其中R’为上文所定义的烷基或C1-6-烷基。因此术语“-S(O)0-2C1-6-烷基”是指-S-C1-6-烷基、-S(O)-C1-6-烷基和-S(O)2-C1-6-烷基，其中C1-6-烷基如上文所定义。
术语“被OH取代的C1-6-烷基”与“C1-6-羟基烷基”或“羟基-C1-6-烷基”同义，表示如上文所定义的C1-6-烷基，其中烷基的至少一个氢原子被羟基基团所替换。
术语“被CN取代的C1-6-烷基”与“C1-6-氰基烷基”或“氰基-C1-6-烷基”同义，表示如上文所定义的C1-6-烷基，其中烷基的至少一个氢原子被CN基团所替换。
术语“卤素”或“卤代”表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，优选氟、氯和溴。
术语“C1-6-卤代烷基”与“卤代-C1-6-烷基”或“被卤素取代的C1-6-烷基”同义，表示其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟所替换的如上所定义的C1-6-烷基基团。C1-6-卤代烷基的例子包括但不限于被一个或多个Cl、F、Br或I原子所取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及下文的实施例中具体说明的那些基团。优选的C1-6-卤代烷基是二氟或三氟-甲基或乙基。
术语““C1-6-卤代烷氧基”与“卤代-C1-6-烷氧基”或“被卤素取代的C1-6-烷氧基”同义，表示其中烷基的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟所替换的如上所定义的C1-6-烷氧基基团。优选的卤代烷氧基是二氟或三氟-甲氧基或乙氧基。
单独的或与其他基团组合的术语“C2-12-链烯基”表示包含至少一个双键的2-12个碳原子的直链或支链的烃基团。优选的C2-12-链烯基的亚组是C2-6-链烯基。优选的链烯基的例子是乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基，以及下文的实施例中具体说明的那些基团。
术语“5或6元杂芳基”是指5或6个环原子的单价的芳香环，其包含一个、两个、三个或四个选自N、O或S的杂原子，其余原子为碳原子，其中优选包含一个、两个或三个杂原子，甚至更加优选包含一个或两个杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。5或6元杂芳基任选地被一个或多个取代基所取代。这些任选的取代基包括卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤代烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，其中x是0-4，R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且R”’是苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代。优选的取代基是卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、-CH2CN、-CH2OCH3、-S(O)2-C1-6-烷基、C1-6-羟基烷基、-NR’C(O)-C1-4-烷基、-C(O)N(C1-4-烷基)2、-C(O)NH(C1-4-烷基)、-S(O)2N(C1-4-烷基)2或-S(O)2NH(C1-4-烷基)，或者那些在本文中特别指出的取代基。
术语“杂环烷基”是指由3-7个、优选4-6个原子作为环原子的单价饱和环，其包括一个、两个、三个或四个选自氮、氧、硫的杂原子，其余原子为碳原子，其中优选包含一个、两个或三个杂原子，并且甚至更加优选包含一个或两个杂原子。应当理解，杂原子的个数取决于环的大小，即3和4元杂环烷基优选包含一个杂原子，5-7元杂环烷基优选包含一个、两个或三个杂原子，并且甚至更加优选包含一个或两个杂原子。杂环基团的实例包括但不限于：氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基，其如本文所述各自任选地被取代。3-7元杂环烷基任选地被一个或多个取代基所取代。这些任选的取代基包括卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤代烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，其中x是0-4，R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且R”’是苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代。优选的取代基是卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、氰基、-CH2CN、-CH2OCH3、-S(O)2-C1-6-烷基、C1-6-羟基烷基、-NR’C(O)-C1-4-烷基、-C(O)N(C1-4-烷基)2、-C(O)NH(C1-4-烷基)、-S(O)2N(C1-4-烷基)2或-S(O)2NH(C1-4-烷基)，或者本文特别指出的那些取代基。
术语“一个或多个取代基”是指基本上在芳基(特别是苯基)、杂芳基，杂环烷基和环烷基基团的每个位置上都可以带有该取代基。五氟苯基是可以提及的优选的实例。然而，在5-6元芳香环上，优选一个、两个或三个取代基。在5-6元饱和环上，优选一个、两个、三个或四个取代基。在3-4元环上，优选一个或两个取代基。
在定义“R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环”中的术语“杂环”是指杂环烷基或部分不饱和的杂环烷基(与杂环烯基同义)，其可以任选地如上所述的被取代。优选地，“杂环“可以任选地被一、二或三个选自卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、硝基和氰基的取代基取代。优选的杂环是哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、哌啶和吡咯烷。
术语“可药用的酸加成盐”或“可药用盐”包括无机酸和有机酸的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、醋酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
本发明还包含本文所述的化合物的单个光学异构体以及其外消旋或非外消旋的混合物。
详细说来，本发明涉及通式(I)的化合物或其可药用盐，
其中
X是CH2，且Y是C＝O，或者
X是O，且Y是C＝O，或者
X-Y是N＝N；
R1是H，
C1-12-烷基，其任选地被CN或OH取代，
C1-6-卤代烷基，
C2-12-链烯基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0-4；
其中Ra是
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
氢，
羟基，
C1-6-烷基，
-S(O)2-C1-6-烷基，或者
-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0-4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或
-(C2-6-亚烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-S(O)2-苯基，其中苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、硝基、羟基或氰基取代；
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤代烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0-4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且
R”’是苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代，
R2是氢，
C1-6-烷基，
-C(O)Rn，其中Rn是
C1-6-烷基，
3-7元杂环烷基，其任选地被一个、两个或三个C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基或-S(O)2-C1-6-烷基所取代，
NRjRk，其中Rj和Rk各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，
-(C2-6-亚烷基)-NRlRm；其中Rl和Rm各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基；或者
R1与R2一起形成与吲哚核稠合的5-6元杂环烷基部分，其具有一个或两个选自N、S或O的环杂原子，并且任选地被一个或多个A所取代；
R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
R7、R8、R9、R10各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
条件是排除R1、R2、R3、R4、R5和R6都同时是氢的化合物。
在下文中，公开了本发明的某些实施方案，其中这些实施方案彼此的组合也包含在本发明中。
在本发明的某些实施方案中，R1是氢。然而，并非所有R1至R6的基团同时是氢。
在本发明的某些实施方案中，R1是C1-12-烷基，其任选地被CN或OH所取代；或者R1是C2-12-烷基，其任选地被CN或OH所取代。优选地，R1是C1-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代；或者R1是C2-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代。
在本发明的某些实施方案中，R1是C1-6-卤代烷基或C2-12-链烯基。当R1是链烯基时，优选C2-6-链烯基。
在本发明的某些实施方案中，
R1是-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0-4；
其中Ra是
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，
其任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤代烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0-4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且
R”’是苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
氢，
羟基，
C1-6-烷基，
-S(O)2-C1-6-烷基，或
-C(O)-C1-6-烷基。
在-(CRiRii)m-Ra中，优选全部Ri和Rii都是氢，或者一个Ri是甲基且其它Ri和Rii都是氢。优选以下的-(CRiRii)m-连接部分：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-。
-(CRiRii)m-Ra中的变量m是0、1、2、3或4。当Ra是-NRbRc时，m优选1、2、3或4。
当-(CRiRii)m-Ra中的Ra是5-6元杂芳基时，那么5-6元杂芳基如上文所定义，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。当m是0时，优选吡啶基，当m是1、2、3或4时，优选吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。所有这些基团都如本文所述的任选地被取代。
当-(CRiRii)m-Ra中的Ra是3-7元杂环烷基时，那么3-7元杂环烷基如上文所定义，即氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基。当Ra是3-7元杂环烷基时，优选氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基。所有这些基团都如本文所述的任选地被取代。
当R”’是5-6元杂芳基时，那么5-6元杂芳基如上文所定义，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。优选吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。
在本发明的某些实施方案中，
R1是-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0-4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或
-(C2-6-亚烷基)NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，
其任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤代烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0-4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且
R”’是苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代。
在-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd中，优选全部Riii和Riv都是氢，或者一个Riii是甲基且其它Riii和Riv都是氢。优选以下的-(CRiRii)n-连接：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-或-CH2CH2CH(CH3)-。
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd中的变量n是0、1、2、3或4。
当-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd中的Rd是5-6元杂芳基时，那么5-6元杂芳基如上文所定义，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。当Rd是5-6元杂芳基时，优选任选地被取代的吡啶基。所有这些基团都如本文所述的任选地被取代。
当-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd中的Rd是3-7元杂环烷基时，那么3-7元杂环烷基如上文所定义，即氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基。当Rd是3-7元杂环烷基时，优选任选地被取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基。所有这些基团都如本文所述的任选地被取代。
当R”’是5-6元杂芳基时，那么5-6元杂芳基如上文所定义，即吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。优选吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基或噻唑基。
在本发明的某些实施方案中，R1是-S(O)2-苯基，其中苯基任选地被一个或多个以下基团取代：卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、硝基、羟基或氰基。卤素、CF3、C1-4-烷基、C1-6-烷氧基、OCF3和氰基是优选的取代基。
在本发明的某些实施方案中，R1是-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2N(C1-6-烷基)2或-S(O)2NH(C1-6-烷基)。
应当理解，本发明包含所有上述R1基团的全部可能的组合。一些实例在下文中给出。
在本发明的某些实施方案中，
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0-4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且
R”’是苯基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代。
在本发明的式(I)的某些实施方案中，
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷硫基、-S(O)2C1-6-烷基、氰基、-CH2OCH3、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-NR’C(O)-C1-6-烷基、-NR’S(O)2-C1-6-烷基、苄基或苯基，
其中R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基。
在本发明的式(I)的某些实施方案中，
R1是H，
C2-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，
C1-6-卤代烷基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0-4；
其中Ra是
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢、C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0-4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或
-(C2-6-亚烷基)NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤代烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0-4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且
R”’是苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代。
在本发明的式(I)的某些实施方案中，
R1是H，
C2-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，
C1-6-卤代烷基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是1-4；
其中Ra是
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢、C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0-4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或
-(C2-6-亚烷基)NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0-4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且
R”’是苯基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代。
优选地，A选自：
卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷硫基、-S(O)2C1-6-烷基、氰基、-CH2OCH3、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-NR’C(O)-C1-6-烷基、-NR’S(O)2-C1-6-烷基、苄基或苯基，
其中R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基。
在本发明的式(I)的某些实施方案中，R1与R2一起形成与吲哚核稠合的5-6元杂环烷基部分，其具有一个或两个选自N、S或O的环杂原子，并且任选地被一个或多个A所取代。其中，A如上文所定义。优选地，所述任选的取代基选自C1-6-烷基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基。优选地，它是一个任选的取代基。
在本发明的式(I)的某些实施方案中，
R1是H，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii是H，且m是1或2；
其中Ra是
苯基，其任选地被一个或多个A所取代，优选被卤素取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢、C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv是H，且n是1，且Rd是-NReRf，
其中Re和Rf各自独立地是氢或C1-6-烷基，或者
R1与R2一起形成与吲哚核稠合的具有两个环氮杂原子的6-元杂环烷基，并且任选地被一个或多个下述基团所取代：C1-6-烷基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基，
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷硫基、-S(O)2C1-6-烷基、氰基、-CH2OCH3、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-NR’C(O)-C1-6-烷基、-NR’S(O)2-C1-6-烷基、苄基或苯基，
其中R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基。
当R2的-C(O)Rn中的Rn是3-7元杂环烷基时，则3-7元杂环烷基为如上所定义，即氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、吖丁啶基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或四氢吡喃基。当Rn是3-7元杂环烷基时，优选任选地被一个甲基所取代的哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物的R2是氢或C1-6-烷基。
在本发明的某些实施方案中，式(I)的R1与R2一起形成与吲哚核稠合的具有一个或两个选自N、S或O的环杂原子的5-6元杂环烷基，并且任选地被一个或多个A所取代。优选地，所述任选的取代基是C1-6-烷基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基。优选地，式(I)的R1与R2一起形成与吲哚核稠合的具有两个环氮杂原子的6-元杂环烷基，并且任选地被一个或多个下述基团所取代：C1-6-烷基、卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基。
在本发明的某些实施方案中，R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基。
在本发明的某些实施方案中，式(I)的R3和R6是氢。
在本发明的某些实施方案中，式(I)的R4是氢、Cl、F或甲基。
在本发明的某些实施方案中，式(I)的R5是氢、卤素、CF3、甲氧基或-OCF3。如果R5是氢，R1优选地如上文所定义，但是氢除外。在另外的实施方案中，R5是卤素、CF3、甲氧基或-OCF3。在另外的实施方案中，R5是Cl、F或甲氧基；在另外的实施方案中，R5是Cl。
在本发明的某些实施方案中，R3和R6是氢，R4是氢、F、Cl或甲基，且R5是卤素、CF3、甲氧基或OCF3。
在本发明的某些实施方案中，R7、R8、R9、R10各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基。优选地，R7、R8、R9、R10各自是氢。
在某项实施方案中，本发明化合物是式(I-a)的那些化合物：
Figure A20078004883800331
在某项实施方案中，本发明化合物是式(I-b)的那些化合物：
在某项实施方案中，本发明化合物是式(I-c)的那些化合物：
Figure A20078004883800341
本发明的一项实施方案包括式(I)的化合物或其可药用盐，
其中
X是CH2，且Y是C＝O，或者
X是O，且Y是C＝O，或者
X-Y是N＝N；
R1是H，
C1-12-烷基，其任选地被CN或OH取代，
C1-6-卤代烷基，
C2-12-链烯基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0-4；
其中Ra是
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基，或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
氢，
羟基，
C1-6-烷基，
-S(O)2-C1-6-烷基，或者
-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0-4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或者
-(C2-6-亚烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-S(O)2-苯基，其中苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、硝基、羟基或氰基取代；
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤代烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0-4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且
R”’是苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代，
R2是氢，
C1-6-烷基，
-C(O)Rn，其中Rn是
C1-6-烷基，
3-7元杂环烷基，其任选地被一个、两个或三个C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基或-S(O)2-C1-6-烷基所取代，
NRjRk，其中Rj和Rk各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，
-(C2-6-亚烷基)-NRlRm；其中Rl和Rm各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基；
R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
R7、R8、R9、R10各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
条件是排除R1、R2、R3、R4、R5和R6都同时是氢的化合物。
本发明还包括式(I)或其可药用盐的实施方案，其中
X是CH2，且Y是C＝O，或
X是O且Y是C＝O，或
X-Y是N＝N；
R1是H，
C2-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，
C1-6-卤代烷基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0-4；
其中Ra是
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢、C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0-4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或
-(C2-6-亚烷基)NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-S(O)2-苯基，其任选地被卤素取代，
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷硫基、-S(O)2C1-6-烷基、-S(O)-C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤代烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基，
其中x是0-4且R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，
-(CH2)y-C3-6-环烷基、-(CH2)y-苄基或-(CH2)y-苯基，
其中y是0-4，且
其中苄基或苯基任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代；
R2是氢或C1-6-烷基；
R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
R7、R8、R9、R10各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
条件是排除R1、R2、R3、R4、R5和R6都同时是氢的化合物。
本发明还包括式(I)或其可药用盐的实施方案，其中
X是CH2且Y是C＝O，或
X是O且Y是C＝O，或
X-Y是N＝N；
R1是H，
C2-6-烷基，其任选地被CN或OH所取代，
C1-6-卤代烷基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是1-4；
其中Ra是
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢、C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0-4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或
-(C2-6-亚烷基)NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C1-6-烷硫基、-S(O)2C1-6-烷基、氰基、-CH2OCH3、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-NR’C(O)-C1-6-烷基、-NR’S(O)2-C1-6-烷基、苄基或苯基，
其中R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基。
R2是氢或C1-6-烷基；
R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
R7、R8、R9、R10各自独立地是氢或卤素；
条件是排除R1、R2、R3、R4、R5和R6都同时是氢的化合物。
优选的式(I-a)的化合物是：
1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺，
2-(6-氯-3-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺，
2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二乙基-乙酰胺，
N-[2-(6-氯-3-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-1-基)乙基]甲磺酰胺，
N-[2-(6-氯-3-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-1-基)乙基]乙酰胺，或
1-[1-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
1-{1-[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸化物，或
1-{1-[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
优选的式(I-b)的化合物是：
3-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-3H-苯并噁唑-2-酮，或
2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺。
优选的式(I-c)的化合物是：
1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
2-(3-{[4-(1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}-6-氯-1H-吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(3-{[4-(1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}-6-氯-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺，
(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸化物，
(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮，或
(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-(7-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢吡嗪并[1，2-a]吲哚-10-基)-甲酮。
本发明还包括用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症的式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物。
本发明还包括含有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物的药物组合物，该药物组合物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。该药物组合物还包含至少一种可药用赋形剂。
本发明还包括式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。
在某个实施方案中，本发明的式(I)化合物可以按照包括将式(II)的化合物：
Figure A20078004883800411
与式(III)的化合物：
Figure A20078004883800421
反应得到式(I)化合物的步骤的方法来制备，其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文对于式(I)所定义。
在另一项实施方案中，本发明的式(I)化合物可以按照包括将式(I-1)的化合物，其中R1是H：
与式R1-Z(其中R1不是H)化合物反应得到式(I)化合物的步骤的方法来制备，其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如上文对于式(I)所定义且Z是卤素。
这些方法用下述的一般流程和方法A-C来更加详细的描述。
Figure A20078004883800423
一般流程A
式(I)化合物可以通过在吲哚3-甲酸(II)和式(III)的化合物之间进行酰胺偶联来制备。本领域已知的常规试剂和方案可以用以完成酰胺偶联。吲哚3-甲酸(II)是市售的或使用如J.Med.Chem.1991，34，140中所述方法容易地制备。或者，其可以按照如本文所述的一般方法C进行制备。式(III)化合物是市售的或使用本领域已知的方法从市售材料开始制备。一般流程A在下文中用通用方法I和II做进一步解释。
一般方法B
R1不是H的式(I)化合物可以使用本领域已知的方法进行制备，例如通过将式(I-1)化合物(其中R1是H的式(I)化合物)的N-去质子化，然后用亲电反应物R1-Z(其中Z是离去基团，例如卤素)处理，该亲电反应物是市售的或按照本领域熟知的方法从市售材料开始容易地制备。一般方法B在下文中用通用方法III做进一步解释。
Figure A20078004883800441
一般方法C
用三氟乙酸酐在DMF中的溶液处理吲哚衍生物(IV-1)得到中间体(V)，其可用氢氧化钠水溶液水解得到3-甲酸吲哚衍生物(II-1)。或者，可将(V)与亲电反应物R1-Z反应得到(VI)，然后用NaH/H2O在DMF中的溶液将其转化为对应的羧酸衍生物(II)(参见J.Org Chem.，1993，10，2862)。或者，可以用三氟乙酸酐在合适溶剂(例如DMF、二氯甲烷或1，2-二氯乙烷)中的溶液处理吲哚衍生物(IV-2)得到中间体(VI)。加入适当的碱可能是有利的。
本发明的化合物具有V1a活性，其可以按下述进行检测：
V1a活性
材料及方法：
人的V1a受体通过RT-PCR从人肝脏的总RNA中克隆。在对所扩增序列进行测序验证后，将编码序列亚克隆到表达载体。为了证明本发明的化合物对人V1a受体的亲和性，进行结合实验研究。按照下述方法从瞬时转染了表达载体然后在20升发酵罐中培养的HEK293细胞中制备细胞膜。
将50g细胞是悬浮在30ml新鲜配制的冰冷的裂解缓冲液(50mMHEPES、1mM EDTA、10mM MgCl2，调节到pH＝7.4，以及蛋白酶抑制剂的完全的鸡尾酒合剂(罗氏诊断学公司))中。用Polytron匀浆1分钟，在冰上用80％的强度超声处理(Vibracell超声处理仪)两次，每次2分钟。将制备物在4℃、500g下离心20分钟，弃去沉淀物，将上清液在4℃、43,000g(19,000rpm)下离心1小时。将沉淀物重悬浮于12.5ml裂解缓冲液和12.5ml20％的蔗糖溶液，用Polytron匀浆1-2分钟。通过Bradford法测定蛋白质浓度，将试样分成小份，储存于-80℃备用。对于结合研究，将60mg的硅酸钇SPA珠(Amersham公司)与一份细胞膜样品在结合缓冲液(50mMTris、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、10mM MgCl2)中混合15分钟。将50μl珠/细胞膜混合液加入96孔板各孔，然后加入50μl的4nM 3H-加压素(美国放射标记化学品公司(American Radiolabeled Chemicals))。为测定总结合量，将100μl结合缓冲液加入各孔，对于非特异性结合加入100μl的8.4mM冷的加压素，对于化合物测定则加入100μl系列稀释的各化合物在2％DMSO中的溶液。将板子在室温孵育1小时，在1000g离心1分钟，用Packard Top-Count进行计数。从各孔的计数值中减去非特异性结合的计数值，然后将数据标准化，最大特异性结合为100％。用非线性回归模型(XLfit)拟合曲线来计算IC50，然后用Cheng-Prussoff方程计算Ki。
  实施例编号   pKi hV1a
  1   8.05
  2   8.59
  3   8.74
  4   8.89
  5   7.93
  6   8.5
  7   7.93
  8   7.9
  10   8.17
  13   7.85
  14   8.18
  15   8.68
  17   7.71
  18   7.68
式(I)和(Ia)到(Ie)的化合物及其可药用的酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式用作药物。所述药物制剂可以以例如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式进行口服给药。然而，也可以以例如栓剂形式进行直肠给药，或者采用例如注射溶液的形式进行胃肠外给药。
式(I)、(Ia)到(Ie)的化合物和及其可药用的酸加成盐可以与药学上惰性的无机或有机的赋形剂一起加工，用于制备片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为赋形剂，用于例如片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。
对于软明胶胶囊，合适的赋形剂是例如植物油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇等。
对于制备溶液剂及糖浆剂，合适的赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
对于注射溶液，合适的赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
对于栓剂，合适的赋形剂是例如天然的或硬化的油、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇等。
此外，所述药物制剂可以包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐类、缓冲液、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包括其他治疗上有价值的物质。
剂量可以在较宽的范围内变化，当然，其应当适合每个具体案例中的个体需求。一般来说，在口服给药中，通式(I)的化合物的日剂量为每人约10-1000mg应当是适宜的，但在必要时也可以超出所述的上限。
以下实施例用来诠释本发明，但不限制本发明的范围。所有温度都以摄氏度的形式给出。
实施例A
采用通常方法制备下列成分的片剂：
                mg/片
活性成分        5
乳糖            45
玉米淀粉        15
微晶纤维素      34
硬脂酸镁        1
片剂总重        100
实施例B
制备下列成分的胶囊：
                mg/胶囊
活性成分        10
乳糖            155
玉米淀粉        30
滑石            5
胶囊填充重量    200
将活性成分、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，然后放入粉碎机。将混合物重新放回混合机中，加入滑石粉并充分混合。将所述混合物用机器填入硬明胶胶囊。
实施例C
制备下列成分的栓剂：
                mg/栓剂
活性成分        15
栓剂块          1285
总质量          1300
将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混匀并冷却到45℃。之后，将精细粉碎的活性成分加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适尺寸的栓剂模中，静置冷却；然后将栓剂从模中取出并用蜡纸或金属箔单个包装。
在下文中进一步举例说明式(I)化合物的合成：
实施例
式II和II-1的酸中间体
酸1：
6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
a)1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
在0℃下向1.0g(6.6mmol)6-氯吲哚在13ml DMF的溶液中逐滴加入2.75ml(19.8mmol)三氟乙酸酐。在此温度下搅拌90分钟，然后用30ml的2M碳酸钠水溶液猝灭反应，用50ml水稀释，并用三批100ml叔丁基甲基醚萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到1.3g(80％)粗的标题化合物，为灰白色固体。
ES-MS m/e(％)：246(M-H+)。
b)6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
Figure A20078004883800481
将1.3g(5.3mmol)的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮和26.5ml的4M氢氧化钠水溶液混合物回流加热4.5小时。将该混合物冷却至室温并用两批100ml的叔丁基甲基醚洗涤。在0℃下通过加入浓盐酸溶液将水层酸化至pH 2-3。用三批100ml叔丁基甲基醚萃取，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到0.80g(78％)粗的标题化合物，为棕色固体。
ES-MS m/e(％)：194(M-H+)。
酸2：
6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
a)1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
将2.0g(9.4mmol)的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮、4.59g(14.1mmol)碳酸铯和2.14g(10.4mmol)的3，5-二氟苄基溴化物在90ml乙腈中的混合物在80℃下加热3小时。冷却至室温后加入150ml水，然后用三批150ml叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在30ml热环己烷中研磨。过滤得到2.2g(64％)粗的标题化合物，为淡棕色固体。
ES-MS m/e(％)：372(M-H+)。
b)6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-甲酸
Figure A20078004883800491
在室温下向2.2g(6.5mmol)的1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮在65ml的DMF的溶液中加入1.7g(36mmol)氢化钠(50％，在油中)。搅拌5分钟后逐滴加入0.59ml(33mmol)水。在室温下连续搅拌45分钟。用150ml叔丁基甲基醚稀释该反应混合物，并用两批150ml的1M氢氧化钠溶液萃取。用浓盐酸溶液将合并的水层酸化至pH 1，并用三批150ml的乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物在80℃于高真空下干燥，得到2.0g(95％)粗的标题化合物，为棕色固体。
ES-MS m/e(％)：320(M-H+)。
酸3：
6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
a)2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺
按照通用方法II，用2-氯-N-甲基-乙酰胺(市售)将1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮烷基化得到标题化合物。
ES-MS m/e(％)：319.3(M+H+)。
b)6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
将2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N-甲基-乙酰胺悬浮于DCE中，并用(2.2当量)三甲基硅烷氧基钠处理。在室温下振荡20分钟后，将该混合物真空浓缩并用制备型HPLC纯化，得到标题化合物，产率27％。
ES-MS m/e(％)：265.0(M-H+)。
酸4：
6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
Figure A20078004883800502
a)2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺
在0℃下向搅拌过的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.75g)在20ml的DMF的溶液中加入128mg(1.1当量)的NaH(60％，在油中)。搅拌该混合物30分钟，然后加入0.32ml(1.1当量)二甲基氨基-乙酰氯。再搅拌该混合物一小时，然后倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩，得到598mg(61％)的2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体。
b)6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸
采用制备6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-甲酸所述的方法，从0.50g的2-[6-氯-5-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺制备0.38g(76％)的6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，为白色固体。
酸5：
6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
a)(6-氯-1H-吲哚-2-基)-甲醇
在0℃下向2.00g(8.94mmol)的6-氯吲哚-2-甲酸乙酯在50ml乙醚的溶液中加入0.475g(12.5mmol)氢化铝锂。将该反应混合物回流加热45分钟，并通过在0℃下连续加入10ml水、10ml 2M氢氧化钠水溶液和10ml水来猝灭反应。水层用叔丁基甲基醚(3×100ml)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗的标题化合物(1.64g；100％)，为白色固体。
MS m/e(％)：180(M-H+，100)。
b)6-氯-2-甲基-1H-吲哚
在65℃下将1.60g(8.81mmol)的(6-氯-1H-吲哚-2-基)-甲醇在5ml的1，2-二氯乙烷中的溶液加入80.0ml三氟乙酸和32.0ml三乙基硅烷的混合物中。5分钟后，将该反应混合物冷却至室温并用水猝灭反应。通过加入氢氧化钠水溶液(32％)将pH调至14。用叔丁基甲基醚(3×200ml)萃取水层。合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物经快速色谱法(氨基丙基修饰后的硅胶，正庚烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.39g；27％)，为白色固体。
MS m/e(％)：164(M-H+，100)。
c)1-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
在0℃下向0.38g(2.3mmol)的6-氯-2-甲基-1H-吲哚在20ml的1，2-二氯乙烷的溶液中加入0.35ml(2.5mmol)三氟乙酸酐。30分钟后用2M的碳酸钠水溶液猝灭该反应混合物，并用二氯甲烷萃取(3×100ml)。合并的有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物(0.57g；95％)，为灰白色固体。
MS m/e(％)：260(M-H+，100)。
d)6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸
Figure A20078004883800521
将0.57g(2.2mmol)的1-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在21.7ml(86.8mmol)的4M氢氧化钠水溶液中的溶液回流加热45分钟。冷却至室温后，用水稀释该反应混合物，并用叔丁基甲基醚(2×50ml)萃取。将水层冷却至0-5℃，用浓盐酸水溶液酸化(pH 1-2)，并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的乙酸乙酯层用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到标题化合物(0.14g，31％)，为灰白色固体。
MS m/e(％)：208(M-H+，100)。
酸6：
1-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
a){2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
向11.5g(46.4mmol)的1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮在150mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液中缓慢加入6.25g(55.7mmol)叔丁醇钾。将温度保持在32℃以下。将该反应混合物冷却至室温并搅拌20分钟。向所得棕色混悬液中缓慢加入12.4g(55.7mmol)的2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯。将该反应混合物在室温下搅拌直至1-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮全部消耗，其通过薄层色谱法进行监控。用300ml叔丁基甲基醚稀释，然后用250ml的0.2M盐酸水溶液洗涤。水层用两批200ml叔丁基甲基醚萃取。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物(19.5g淡棕色固体)用300ml温热的叔丁基甲基醚研磨。冷却至室温后经过滤收集沉淀，用冷的叔丁基甲基醚洗涤并真空干燥，得到11.1g(61％)标题化合物，为灰白色固体。将滤液浓缩至干。残余物用50ml温热的叔丁基甲基醚研磨。冷却至室温后经过滤收集沉淀，用冷的叔丁基甲基醚洗涤并真空干燥，得到另外的3.5g(19％)标题化合物，为灰白色固体。
MS m/e(％)：387(M-H+，87)。
b){2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔 丁酯
在-78℃下向14.1g(36.1mmol)的{2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在360ml无水四氢呋喃的溶液中缓慢加入44ml(40mmol)的0.91M六甲基二硅烷基氨基钾在四氢呋喃中的溶液。搅拌20分钟后，在-78℃下加入2.5ml(40mmol)碘甲烷。在-78℃下继续搅拌15分钟。移去冷却浴并将该混合物在室温下再搅拌3小时。用水猝灭反应，然后在旋转蒸发仪上蒸发溶剂。用200ml水和100ml饱和氯化铵水溶液的混合物稀释该残余物。用三批250ml叔丁基甲基醚萃取后，合并的有机萃取物用200ml冰冷却的0.2M盐酸水溶液和100ml盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到14.9g粗产物，为棕色油。
MS m/e(％)：349((M-C4H8)+H+，100)。
c)1-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸
Figure A20078004883800531
在15-22℃下向15.4g(38.0mmol)粗的{2-[6-氯-3-(2，2，2-三氟-乙酰基)-吲哚-1-基]-乙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯在380ml的N，N-二甲基甲酰胺的溶液中缓慢加入11.0g(228mmol)氢化钠(50％，在油中的分散体系)，然后加入3.40ml(190mmol)水。在室温下搅拌1小时后，缓慢加入500ml水。用两批300ml的叔丁基甲基醚洗涤该混合物。合并的有机层用300ml的0.5M氢氧化钠水溶液萃取。在0-5℃下用冰冷却的4M盐酸水溶液将合并的水层酸化至pH 2，并用两批400ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到11.3g(84.3％)标题化合物，为淡黄色固体。
MS m/e(％)：351(M-H+，100)。
实施例
酰胺偶联：
通用方法I：
向搅拌的吲哚-3-甲酸衍生物(1mmol)在10ml CH2Cl2的溶液中加入EDC(1.3mmol)、HOBt(1.3mmol)、三乙胺(1.3mmol)和胺衍生物(1mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入水中，并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。用快速色谱或制备型HPLC得到式(I)的酰胺衍生物。
通用方法II：
在室温下向吲哚-3-甲酸衍生物(0.13mmol)、N-乙基二异丙基胺(0.14mmol)和TBTU或HATU(0.14mmol)在2ml无水N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入胺衍生物(0.14mmol)。2小时后用0.5M氢氧化钠水溶液(20ml)猝灭该反应混合物，并用乙酸乙酯(2×30ml)萃取。合并的有机层用水(2×30ml)和盐水(1×30ml)洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩至干。经快速色谱法或制备型HPLC纯化，得到式(I)的酰胺衍生物。
吲哚-N-烷基化：
通用方法III：
向其中R1是H的式(I-1)的吲哚在DMF的溶液中加入2.1当量NaH(60％，在油中)。将混合物在室温下搅拌30分钟后，加入亲电试剂R1-Z(1.1当量)。将混合物在60℃下再搅拌14小时，然后倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过制备型HPLC纯化，得到R1不是H的式(I)化合物。
实施例1
1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A20078004883800551
根据通用方法I的酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：393.9(M+H+)。
实施例2
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
在0℃下向0.10g(0.31mmol)的6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-甲酸和一滴DMF在2ml二氯甲烷的混悬液中逐滴加入0.032ml(0.37mmol)草酰氯。将该混合物加温至室温，搅拌1小时并随后在室温下逐滴加入74mg(0.34mmol)的1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮和63mg(0.62mmol)三乙胺在1ml二氯甲烷中的溶液。搅拌过夜后浓缩该反应混合物，并将残余物经快速色谱法纯化，得到78mg(48％)标题化合物，为淡黄色固体。
ES-MS m/e(％)：521(M+H+)。
实施例3
2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
Figure A20078004883800561
根据通用方法II的酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，
-酸：6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：465(M+H+，100)。
实施例4
2-(6-氯-3-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
Figure A20078004883800571
根据通用方法I的酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮(CAS：16223-25-9)，
-酸：6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：479.2(M+H+)。
实施例5
2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二乙基-乙酰胺
Figure A20078004883800572
在室温下用NaH(1.1当量)处理1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢吲哚-2-酮(1当量)在无水DMF中的溶液持续15分钟，然后分三批加入2-氯-N，N-二乙基-乙酰胺(3.3当量)和三乙胺(3.3当量)的溶液，并将该混合物加热至60℃持续6小时。浓缩并经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
ES-MS m/e(％)：507.5(M+H+)。
实施例6
N-[2-(6-氯-3-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-1-基)乙基]甲磺酰胺
Figure A20078004883800581
a)1-{1-[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲 哚-2-酮
在0℃下用NaH(1.1当量)处理1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1当量)在无水DMF中的溶液持续60分钟，然后加入2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噁噻唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.1当量)和三乙胺(1.1当量)在无水DMF中的溶液，并在室温下搅拌该混合物2小时。浓缩后在50℃用4M的HCl在二噁烷中的溶液(5当量)处理该混合物持续1小时，蒸发至干，在乙酸乙酯和1N的NaHCO3之间分配。用盐水洗涤有机层，分离，蒸发并将粗产物经硅胶色谱(CH2Cl2-MeOH)纯化，得到标题化合物。
ES-MS m/e(％)：437.0(M+H+)。
b)N-[2-(6-氯-3-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰 基}-1H-吲哚-1-基)乙基]甲磺酰胺
在室温下用甲磺酰氯(1.1当量)和三乙胺处理1-{1-[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1当量)在无水CH2Cl2中的溶液持续15小时。用H2O猝灭反应并用CH2Cl2萃取，然后浓缩并经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
ES-MS m/e(％)：515.2(M+H+)。
实施例7
N-[2-(6-氯-3-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-1-基)乙基]乙酰胺
Figure A20078004883800591
在室温下用乙酰氯(1.1当量)和三乙胺处理1-{1-[1-(2-氨基-乙基)-6-氯-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1当量)在无水CH2Cl2中的溶液持续15小时。用H2O猝灭反应并用CH2Cl2萃取，然后浓缩并经制备型HPLC纯化，得到标题化合物。
ES-MS m/e(％)：479.2(M+H+)。
实施例8
1-[1-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A20078004883800592
根据通用方法II的酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮，
-酸：6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：406(M-H+，100)。
实施例9
3-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-3H-苯并噁唑-2-酮
Figure A20078004883800601
根据通用方法II的酰胺偶联：
-胺：3-哌啶-4-基-3H-苯并噁唑-2-酮(按WO 95/28397所述制备)，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：394(M-H+，100)。
实施例10
2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺
根据通用方法II的酰胺偶联：
-胺：3-哌啶-4-基-3H-苯并噁唑-2-酮(按WO 95/28397所述制备)，
-酸：6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：467(M+H+，100)。
实施例11
1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮
Figure A20078004883800611
根据通用方法I的酰胺偶联：
-胺：(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-甲酮，
-酸：6-氯-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：380.4(M+H+)。
实施例12
2-(3-{[4-(1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}-6-氯-1H-吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺
Figure A20078004883800612
根据通用方法I的酰胺偶联：
-胺：1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
-酸：6-氯-1-甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：451.2(M+H+)。
实施例13
2-(3-{[4-(1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}-6-氯-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺
Figure A20078004883800621
根据通用方法I的酰胺偶联：
-胺：1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑，
-酸：6-氯-1-二甲基氨基甲酰基甲基-1H-吲哚-3-甲酸，
ES-MS m/e(％)：465.1(M+H+)。
实施例14
1-{1-[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸化物
a)(2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}- 乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯
在0-5℃下向0.20g(0.57mmol)的1-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-6-氯-1H-吲哚-3-甲酸、0.11ml(0.63mmol)的N，N-二异丙基乙胺和2滴N，N-二甲基甲酰胺在4ml二氯甲烷的溶液中加入0.060ml(0.74mmol)草酰氯。加完后将该反应混合物加温至室温并搅拌3小时。加入0.15g(0.68mmol)的1，3-二氢-1-(哌啶-4-基)-(2H)-吲哚-2-酮和0.11ml(0.63mmol)的N，N-二异丙基乙胺在2ml二氯甲烷中的溶液。在室温下搅拌15分钟后将硅胶加入该反应混合物，并在真空中蒸发溶剂。将残余物转移至硅胶柱。洗脱得到0.26g(82％)标题化合物，为灰白色固体。
ES-MS m/e(％)：551(M+H+，39)。
b)1-{1-[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二 氢-吲哚-2-酮盐酸化物
Figure A20078004883800631
在50℃下将0.25g(0.45mmol)的(2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯在3.6ml(4.5mmol)的1.25M盐酸的甲醇溶液中的溶液搅拌20分钟。将该反应混合物浓缩至干，得到0.21g标题化合物，为灰白色固体。
ES-MS m/e(％)：451(M+H+，100)。
实施例15
1-{1-[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮
将0.40g(1.0mmol)的1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮、0.16g(1.1mmol)的1-氯-2-二甲基氨基乙烷盐酸化物和0.69g(2.1mmol)碳酸铯在10ml乙腈中的混悬液在50℃下加热过夜。冷却至室温后，用0.5M氢氧化钠水溶液稀释该反应混合物，并用三批乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱法纯化得到0.18g(39％)标题化合物。
ES-MS m/e(％)：466(M+H+，100)。
实施例16
(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸化物
Figure A20078004883800641
标题化合物根据制备1-{1-[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸化物所述的方法进行制备，在步骤a)中使用1-(4-吡啶基)-1H-1，2，3-苯并三唑盐酸化物代替1，3-二氢-1-(哌啶-4-基)-(2H)-吲哚-2-酮，并且使用总共3.2mol当量的N，N-二异丙基乙胺代替2.2mol当量。
ES-MS m/e(％)：437(M+H+，100)。
实施例17
(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮
和
实施例18
(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-(7-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-10-基)-甲酮
Figure A20078004883800652
将0.20g(0.41mmol)的(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸化物、0.057ml(0.41mmol)三乙胺和0.10g(3.3mmol)低聚甲醛在4ml甲醇中的混合物回流加热7小时。冷却至0℃后加入0.052g(0.82mmol)氰基硼氢化钠。移去冷却浴并将该反应混合物在室温下搅拌16小时。用1M氢氧化钠水溶液猝灭反应，然后用两批乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱法纯化得到0.040g(22％)的(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮，为白色固体(ES-MS m/e(％)：451(M+H+，100))，和0.11g(60％)的(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-(7-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-10-基)-甲酮，为白色固体(ES-MS m/e(％)：449(M+H+，100))。

Claims (18)

1.通式(I)的化合物或其可药用盐：
Figure A2007800488380002C1
其中
X是CH2，且Y是C＝O，或者
X是O，且Y是C＝O，或者
X-Y是N＝N；
R1是H，
C1-12-烷基，其任选地被CN或OH取代，
C1-6-卤代烷基，
C2-12-链烯基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0-4；
其中Ra是
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
氢，
羟基，
C1-6-烷基，
-S(O)2-C1-6-烷基，或者
-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0-4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或
-(C2-6-亚烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-S(O)2-苯基，其中苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、硝基、羟基或氰基取代；
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤代烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0-4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且
R”’是苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代，
R2是氢，
C1-6-烷基，
-C(O)Rn，其中Rn是
C1-6-烷基，
3-7元杂环烷基，其任选地被一个、两个或三个C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基或-S(O)2-C1-6-烷基所取代，
NRjRk，其中Rj和Rk各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，
-(C2-6-亚烷基)-NRlRm；其中Rl和Rm各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基；或者
R1与R2一起形成与吲哚核稠合的5-6元杂环烷基部分，其具有一个或两个选自N、S或O的环杂原子，并且任选地被一个或多个A所取代；
R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
R7、R8、R9、R10各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
条件是排除R1、R2、R3、R4、R5和R6都同时是氢的化合物。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物或其可药用盐，其中
X是CH2，且Y是C＝O，或者
X是O，且Y是C＝O，或者
X-Y是N＝N；
R1是H，
C1-12-烷基，其任选地被CN或OH取代，
C1-6-卤代烷基，
C2-12-链烯基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0-4；
其中Ra是
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是
氢，
羟基，
C1-6-烷基，
-S(O)2-C1-6-烷基，或者
-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0-4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或
-(C2-6-亚烷基)-NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-S(O)2-苯基，其中苯基任选地被一个或多个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、硝基、羟基或氰基取代；
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤代烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0-4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且
R”’是苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代，
R2是氢，
C1-6-烷基，
-C(O)Rn，其中Rn是
C1-6-烷基，
3-7元杂环烷基，其任选地被一个、两个或三个C1-6-烷基、-C(O)O-C1-6-烷基或-S(O)2-C1-6-烷基所取代，
NRjRk，其中Rj和Rk各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，
-(C2-6-亚烷基)-NRlRm；其中Rl和Rm各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基；
R3、R4、R5、R6各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
R7、R8、R9、R10各自独立地是氢、卤素、C1-6-烷基、卤代-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或C1-6-卤代烷氧基；
条件是排除R1、R2、R3、R4、R5和R6都同时是氢的化合物。
3.如权利要求1或2所述的通式(I)的化合物，其中
R1是H，
C2-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，
C1-6-卤代烷基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是0-4；
其中Ra是
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢、C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0-4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或
-(C2-6-亚烷基)NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、羟基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-卤代烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)C1-6-烷基、-C(O)OR”’、-C(O)R”’、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0-4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且
R”’是苯基或5-6元杂芳基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代。
4.如权利要求1-3中任一项所述的式(I)化合物，
R1是H，
C2-6-烷基，其任选地被CN或OH取代，
C1-6-卤代烷基，
-(CRiRii)m-Ra，
其中Ri和Rii各自独立地是H、甲基或乙基；
其中m是1-4；
其中Ra是
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-NRbRc，其中Rb和Rc各自独立地是氢、C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基或-C(O)-C1-6-烷基，
-(CRiiiRiv)n-C(O)Rd，
其中Riii和Riv各自独立地是H、甲基或乙基；
其中n是0-4；
其中Rd是
C1-6-烷氧基，
-NReRf，其中Re和Rf各自独立地是
氢，
C1-6-烷基，或
-(C2-6-亚烷基)NRgRh；其中Rg和Rh各自独立地是氢、C1-6-烷基或-C(O)O-C1-6-烷基，
苯基、5-6元杂芳基、3-7元杂环烷基或3-7元环烷基，其任选地被一个或多个A取代，
-S(O)2-C1-6-烷基，
-S(O)2N(C1-6-烷基)2，
-S(O)2NH(C1-6-烷基)；
A是卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-羟基烷基、C1-6-氰基烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、-S(O)0-2C1-6-烷基、硝基、氰基、-(C1-6-亚烷基)-O-C1-6-烷基、-(C1-6-亚烷基)-OR”’、-C(O)OC1-6-烷基、-C(O)NR’R”、-S(O)2NR’R”、-(CH2)x-NR’R”、-(CH2)x-NR’C(O)-C1-6-烷基、-(CH2)x-NR’S(O)2-C1-6-烷基、-(CH2)x-C3-6-环烷基、-(CH2)x-R”’，
其中x是0-4，
R’和R”各自独立地是H或C1-6-烷基，或者
R’和R”与它们所连接的氮一起形成包含一个或两个选自N、O或S的杂原子的5或6元杂环，且
R”’是苯基，其任选地被一个、两个或三个卤素、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷基或C1-6-烷氧基所取代。
5.如权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物，其中R2是氢或C1-6-烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物，其中R3和R6是氢。
7.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物，其中当X是CH2时，Y是C＝O，并且其选自：
1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基[-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
1-{1-[6-氯-1-(3，5-二氟-苄基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺，
2-(6-氯-3-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺，
2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-2，3-二氢-吲哚-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N，N-二乙基-乙酰胺，
N-[2-(6-氯-3-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-1-基)乙基]甲磺酰胺，
N-[2-(6-氯-3-{[4-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚-1-基)乙基]乙酰胺，
1-[1-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
1-{1-[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮盐酸化物，或
1-{1-[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮。
8.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物，其中当X是O时，Y是C＝O，并且其选自：
3-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-3H-苯并噁唑-2-酮，和
2-{6-氯-3-[4-(2-氧代-苯并噁唑-3-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-N-甲基-乙酰胺。
9.如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物，其中X-Y是N＝N，并且其中所述化合物选自：
1-[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，
2-(3-{[4-(1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}-6-氯-1H-吲哚-1-基)-N-甲基乙酰胺，
2-(3-{[4-(1H-苯并三唑-1-基)哌啶-1-基]羰基}-6-氯-1H-吲哚-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺，
(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-[6-氯-1-(2-甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸化物，
(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-[6-氯-1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮，或
(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-(7-氯-2-甲基-1，2，3，4-四氢-吡嗪并[1，2-a]吲哚-10-基)-甲酮。
10.制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(II)的化合物：
与式(III)的化合物：
Figure A2007800488380011C2
反应得到式(I)化合物的步骤，其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10如权利要求1所定义。
11.制备如权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(I-1)的化合物：
Figure A2007800488380012C1
与式R1-Z的亲电体反应，其中Z是卤素，
以得到通式(I)化合物的步骤，其中R1到R10、X和Y如权利要求1所定义，条件是R1不是H。
12.根据权利要求10或11中任一项的方法获得的式(I)化合物。
13.如权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物，其用于预防或治疗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。
14.药物组合物，其包含如权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其中该组合物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。
16.如权利要求1-9中任一项所述的式(I)化合物在制备药物中的用途。
17.如权利要求16所述的用途，其中该药物用于对抗痛经、高血压、慢性心力衰竭、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。
18.如上文所述的本发明。
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