KR20140138654A - 트리아지논 화합물 및 t형 칼슘채널 저해제 - Google Patents
트리아지논 화합물 및 t형 칼슘채널 저해제 Download PDFInfo
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Abstract
[과제] T형 전위의존성 칼슘채널 저해활성을 가지며, 특히 동통의 치료에 유용한, 신규 트리아지논 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
[해결수단] 식(I)
(식 중 각 치환기는 본문에서 상세하게 정의되지만, R1은 수소원자 또는 C1 - 6알콕시기 등, L1 및 L2는 각각 독립적으로 단결합 또는 NR2 등, L3은 C1 - 6알킬렌기 등, A는 치환될 수도 있는 C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기 등, B는 C3 - 11시클로알킬렌기 등, D는 치환될 수도 있는 C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기 등을 의미한다.)로 표시되는 신규 트리아지논 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물을 제공하는 것이다.
[해결수단] 식(I)
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Description
본 발명은, T형 전위의존성 칼슘채널 저해작용을 갖는 신규 트리아지논 화합물에 관한 것이다.
전위의존성 칼슘채널은, 세포 밖에서부터 세포 안으로의 칼슘이온의 유입을 제어하는 막관통 멀티 서브유닛 단백질이다. 이 전위의존성 칼슘채널은, 포유류 세포에 있어서 다시 다수의 타입으로 분류되어 있다. 그 주요 타입으로는, L형, T형, N형, P/Q형 및 R형이 알려져 있으며, 골격근, 심근, 폐, 평활근 및 뇌를 포함한 각종 조직에 있어서 각각의 역할을 하고 있다. 이들 타입 중, 「T형」(또는 「저임계값 활성화형」) 칼슘채널은, 이들이 L형 칼슘채널의 보다 긴(L=오래가는(long-lasting)) 개구시간에 비해, 보다 단시간(T=일시적인(transient))에 개구하는 특성을 갖기 때문에 이와 같이 명명되어 있다[비특허문헌 1].
T형 칼슘채널은 그 채널특성으로부터, L형 칼슘채널의 개구나, 나트륨채널의 활동전위 변동의 요인이 되어 있는 것이 알려져 있다. 여기서, 나트륨채널의 활동전위 변동의 이상(이상발화)에 의한 신경의 과잉 흥분은, 신경장애성 동통의 발생기서(機序; mechanism)라고 여겨지며, 그 이상발화에 T형 칼슘채널이 관여하고, T형 칼슘채널을 저해함으로써 이상발화 자체를 억제하여 동통을 억제한다고 여겨진다[비특허문헌 2].
보다 상세하게 설명하면, 사람을 포함한 각종 포유동물로부터 특정되어 있는 T형 칼슘채널에는, α1G(Cav3.1), α1H(Cav3.2), 및 α1I(Cav3.3)이라 불리는 3가지 서브타입이 있다. T형 칼슘채널의 3개의 서브타입 중 α1H가, 동통의 전달에 관여하는 후근신경절(DRG)이나 척수후각에 발현하고 있다[비특허문헌 2, 비특허문헌 12]. α1H를 결손시킨 넉아웃마우스에 있어서 급성 동통 모델(테일클립(tail clip), 테일플립(tail flip), 핫플레이트 시험), 염증성 동통 모델(캡사이신, 포르말린 유발 시험), 내장통 모델(아세트산, 황산마그네슘 유발)에서의 진통작용이 보고되어 있다. 또한, 이때 일반행동에 이상은 인정되어 있지 않다[비특허문헌 3].
또한, α1H의 안티센스를 투여하여 척수에서 발현을 억제함으로써, 신경장애성 동통 모델래트(モデルラット)(CCD)에서 진통작용이 확인되어 있다[비특허문헌 4]. 또한, DRG에서의 발현억제를 행한 경우에도, 신경장애성 동통 모델래트(CCI)에서 진통작용이 보고되어 있다[비특허문헌 5].
당뇨병성 신경장애를 수반하는 동통에 대한 작용으로서, 스트렙토조신을 투여함으로써 작성한 당뇨병성 신경장애를 수반하는 동통 모델래트의 DRG에 있어서, α1H의 유전자 발현이 상승되고 있다는 보고[비특허문헌 6] 및 T형 칼슘채널 전류가 증강하고 있다는 보고가 있으며[비특허문헌 7], 이것에 α1H의 안티센스를 수강(髓腔)내 투여한 경우에도, 동통 억제작용이 확인되어 있다[비특허문헌 8]. 또한 α1H의 넉아웃마우스에 대하여 스트렙토조신을 투여한 경우에는 동통발증이 완전히 억제되고, 당뇨병성 모델마우스인 ob/ob마우스에 있어서, DRG에서의 α1H의 발현이 상승되고, T형 칼슘채널 저해제에 의해, 진통작용이 얻어지고 있는 것이 보고되어 있다[비특허문헌 9]. 이상의 사실로부터, T형 칼슘채널의 저해작용을 갖는 화합물은, 동통치료약으로서의 이용을 생각할 수 있다.
또한, T형 칼슘채널은, 신경장애성 동통, 염증성 동통, 암성 동통 등의 동통 이외에, 전간(てんかん), 본태성 진전, 통합실조증, 파킨슨병, 울병, 불안, 수면장애(sleep disorder), 수면장애(sleep disturbance), 정신병, 통합실조증, 심부정맥, 고혈압증, 동통, 암, 당뇨병, 과활동성 방광, 만성신장병, 불임 및 성적부전을 포함한 각종 질환 및 장애에 관련된 병리에 관계가 있다고 여겨지고 있다[비특허문헌 2, 비특허문헌 3, 비특허문헌 10, 비특허문헌 11, 비특허문헌 13, 비특허문헌 14].
이러한 질환의 치료법에는 다수의 문제가 있어, 신규한 의약품의 개발이 요망되고 있다. T형 칼슘채널 저해작용을 갖는 화합물에 대해서도, 이미 몇 가지 보고가 이루어져 있으나(예를 들어 특허문헌 1 내지 3 참조), 추가적인 약제의 개발이 요망되고 있다.
뉴런의 생리학 교토대학학술출판회 (2009년)
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Pharmacological Review 83권, 117-161페이지 (2003년)
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BJU International 99권(2호) 436-441페이지 (2007년)
본 발명은, T형 전위의존성 칼슘채널 저해제인 신규 트리아지논 화합물을 제공한다. 나아가 본 발명은, 본 발명의 화합물을 함유하는 의약 조성물도 제공한다.
본 발명자들은 T형 전위의존성 칼슘채널의 저해약을 찾아내기 위하여, 예의 검토한 결과 본 발명 화합물이, 높은 T형 전위의존성 칼슘채널의 저해작용을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은 이하의 것을 특징으로 한다.
(1)
식(I):
[화학식 1]
[식 중,
R1은,
수소원자,
할로겐원자,
C1 - 6알킬기,
C1 - 6알콕시기,
C1 - 6알킬티오기,
모노C1 - 6알킬아미노기,
디C1 - 6알킬아미노기
(이 C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, 모노C1 - 6알킬아미노기 및 디C1 - 6알킬아미노기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)
또는 C3 - 11시클로알킬기
(이 C3 - 11시클로알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)
를 의미하고,
L1 및 L2는, 각각 독립적으로
단결합,
NR2,
O,
S,
SO,
SO2
또는 C1 - 6알킬렌기
(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3으로 치환되어 있을 수도 있다.)
중 어느 하나를 의미하고,
B는,
C3 - 11시클로알킬렌기,
C3 - 11시클로알케닐렌기,
3-11원 헤테로사이클릴렌기,
C6 - 14아릴렌기,
5-10원 헤테로아릴렌기
(이 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기, C6 - 14아릴렌기 및 5-10원 헤테로아릴렌기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있으며,
또한 이 C3 - 11시클로알킬렌기 및 C3 - 11시클로알케닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.),
C1 - 6알킬렌기,
C2 - 6알케닐렌기
또는 C2 - 6알키닐렌기
(이 C1 - 6알킬렌기, C2 - 6알케닐렌기 및 C2 - 6알키닐렌기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있으며,
또한 이 C1 - 6알킬렌기, C2 - 6알케닐렌기 및 C2 - 6알키닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)
를 의미하고, 단, L1이 단결합, O 또는 C1 - 6알킬렌기로서, L2가 단결합 또는 C1 - 6알킬렌기일 때, B는 C1 - 6알킬렌기, C2 - 6알케닐렌기, C2 - 6알키닐렌기 또는 C6 - 14아릴렌기가 아니며, L1이 단결합, O 또는 C1 - 6알킬렌기로서, L2가 NR2, O, S, SO, SO2일 때, B는 C1 - 6알킬렌기, C2-6알케닐렌기 또는 C2 - 6알키닐렌기가 아니며
A는,
C1 - 6알킬기,
C2 - 6알케닐기
(이 C1 - 6알킬기 및 C2 - 6알케닐기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 11시클로알킬기,
C3 - 11시클로알케닐기,
3-11원 헤테로사이클릴기,
C6 - 14아릴기
또는 5-10원 헤테로아릴기
(이 C3 - 11시클로알킬기, C3 - 11시클로알케닐기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)
를 의미하고,
L3은,
C1 - 6알킬렌기
(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는 C=O 또는 C=S에 의해 치환되어 있을 수도 있다.)를 의미하고,
D는,
C3 - 11시클로알킬기,
C3 - 11시클로알케닐기,
3-11원 헤테로사이클릴기,
C6 - 14아릴기
또는 5-10원 헤테로아릴기
(이 C3 - 11시클로알킬기, C3 - 11시클로알케닐기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)를 의미하고,
R2 및 R3은, 각각 독립적으로
수소원자,
C1 - 6알킬기,
C2 - 6알케닐기
(이 C1 - 6알킬기 및 C2 - 6알케닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.),
C3 - 11시클로알킬기,
3-11원 헤테로사이클릴기,
C6 - 14아릴기
또는 5-10원 헤테로아릴기
(이 C3 - 11시클로알킬기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)
를 의미하고,
치환기군 V6은, 치환기군 V8을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기 및 C2 -6알키닐기(이 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기 및 C2 - 6알키닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V8은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬카르보닐기, C1 - 6알킬설포닐기, C1 - 6알콕시카르보닐기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 모노C1 - 6알킬아미노설포닐기, 디C1 - 6알킬아미노설포닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬카르보닐옥시기, C1 - 6알킬설포닐아미노기, C1 -6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬카르보닐기, C1 - 6알킬설포닐기, C1 - 6알콕시카르보닐기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1- 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 모노C1-6알킬아미노설포닐기, 디C1 - 6알킬아미노설포닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬카르보닐옥시기, C1 - 6알킬설포닐아미노기 및 C1 - 6알킬설포닐옥시기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3-6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐아미노기, C3 - 6시클로알킬설포닐옥시기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 11시클로알킬기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐아미노기, C3 - 6시클로알킬설포닐옥시기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 11시클로알킬기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V2로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 Va는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포르메이트기 및 포밀기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V1은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3- 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 포스피노일기, 설포기, 설피노기, 테트라졸릴기, 포밀기, C1-6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 -6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V2는, 치환기군 V1을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기 및 C1 - 3할로알킬기에 의해 구성되는 치환기군을 의미한다.]
로 표시되는 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물(溶媒和物).
(2)
L3이, C1 - 3알킬렌기인 (1)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(3)
R1이 수소원자 또는 C1 - 6알콕시기(이 C1 - 6알콕시기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
치환기군 V7은, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1-6알콕시카르보닐기(이 C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기 및 C1 - 6알콕시카르보닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3-6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3-6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V2로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V1은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3- 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 포스피노일기, 설포기, 설피노기, 테트라졸릴기, 포밀기, C1-6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 -6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V2는, 치환기군 V1을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기 및 C1 - 3할로알킬기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 Va는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포르메이트기 및 포밀기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하는 (1) 또는 (2)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(4)
R1이 수소원자인 (3)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(5)
R1이 C1 - 6알킬기(이 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V9로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
치환기군 V9는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1-6알킬카르보닐옥시기, C1 -6알콕시카르보닐기(이 C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬카르보닐옥시기 및 C1 - 6알콕시카르보닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V2로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고, 치환기군 V1은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1-6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3- 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 포스피노일기, 설포기, 설피노기, 테트라졸릴기, 포밀기, C1-6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 -6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V2는, 치환기군 V1을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기 및 C1 - 3할로알킬기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 Va는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포르메이트기 및 포밀기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하는 (1) 또는 (2)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(6)
R1이 C1 - 6알킬기(이 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 할로겐원자로 치환되어 있다.)인 (5)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(7)
L1이 단결합, NR2a, O, S, SO, SO2 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3a로 치환되어 있을 수도 있다.)이고,
L2와 B가,
L2가 단결합이고, 또한 B가, 3-11원 헤테로사이클릴렌기 또는 5-10원 헤테로아릴렌기(이 3-11원 헤테로사이클릴렌기 및 5-10원 헤테로아릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)이거나,
또는, L2가 NR2b, O, S, SO, SO2 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3b로 치환되어 있을 수도 있다.)이고, 또한 B가, C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기 또는 5-10원 헤테로아릴렌기(이 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기 및 5-10원 헤테로아릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 11시클로알킬렌기 및 C3 - 11시클로알케닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이고,
치환기군 V5는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 -6알콕시카르보닐기(이 C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기 및 C1 - 6알콕시카르보닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V2로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V1은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3- 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 포스피노일기, 설포기, 설피노기, 테트라졸릴기, 포밀기, C1-6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 -6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V2는, 치환기군 V1을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기 및 C1 - 3할로알킬기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 Va는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포르메이트기 및 포밀기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
R2a, R2b, R3a 및 R3b는, 각각 독립적으로 수소원자, C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3할로알킬기인 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(8)
L1이 단결합이고,
L2와 B가,
L2가 단결합이고, 또한 B가, 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이거나,
또는, L2가 NR2c, O 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O 또는 NR3c로 치환되어 있을 수도 있다.)이고, 또한 B가, C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 또는 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3-7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이고,
치환기군 V3은, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C3 -6시클로알킬기, C1 - 6알콕시기 및 C1 - 6할로알콕시기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
R2c 및 R3c는, 각각 독립적으로 수소원자, C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3할로알킬기인 (7)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(9)
L1이 단결합이고,
L2와 B가,
L2가 단결합이고, 또한 B가, 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 또는 C1 - 6알킬설포닐아미노기로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이거나,
또는, L2가 NR2c, O 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O 또는 NR3c로 치환되어 있을 수도 있다.)이고, 또한 B가, C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 또는 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 또는 C1 - 6알킬설포닐아미노기로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이고,
치환기군 V3은, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C3 -6시클로알킬기, C1 - 6알콕시기 및 C1 - 6할로알콕시기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
R2c 및 R3c는, 각각 독립적으로 수소원자, C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3할로알킬기인 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(10)
D가, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
치환기군 V5는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 -6알콕시카르보닐기(이 C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기 및 C1 - 6알콕시카르보닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V2로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V1은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3- 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 포스피노일기, 설포기, 설피노기, 테트라졸릴기, 포밀기, C1-6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 -6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V2는, 치환기군 V1을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기 및 C1 - 3할로알킬기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 Va는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포르메이트기 및 포밀기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하는 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(11)
D가, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기(이 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
치환기군 V4는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C1 -6알콕시기, C1 - 6할로알콕시기, C3 - 6시클로알킬기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기 및 C3 -6시클로알킬티오기(이 C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알킬기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기 및 C3 - 6시클로알킬티오기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포밀기, 니트로기, 시아노기, 할로겐원자, 수산기, 아미노기, C1 - 6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1-3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하는 (10)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(12)
D가, 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기(이 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 할로겐원자, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6할로알콕시기로 치환되어 있다.)인 (11)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(13)
D가, 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기(이 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기는, 1개 이상의 C1 - 6알킬설포닐아미노기 또는 C1 -6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알킬설포닐아미노기 및 C1-6알킬설포닐옥시기는 비치환이거나, 또는 할로겐원자, 니트로기, C1 - 6알콕시기 또는 C1-6할로알콕시기로 치환되어 있다.)로 치환되어 있으며, 할로겐원자, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6할로알콕시기로 치환되어 있을 수도 있다.)인 (1) 내지 (9) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(14)
D가, 5-6원 헤테로아릴기(이 5-6원 헤테로아릴기는, C1 -6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알킬설포닐옥시기는 비치환이거나, 또는 할로겐원자, 니트로기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6할로알콕시기로 치환되어 있다.)로 치환되어 있다.)인 (13)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(15)
A가, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
치환기군 V5는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 -6알콕시카르보닐기(이 C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기 및 C1 - 6알콕시카르보닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V2로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V1은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3- 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 포스피노일기, 설포기, 설피노기, 테트라졸릴기, 포밀기, C1-6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 -6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V2는, 치환기군 V1을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기 및 C1 - 3할로알킬기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 Va는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포르메이트기 및 포밀기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하는 (1) 내지 (14) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(16)
A가, 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기(이 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
치환기군 V3은, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C3 -6시클로알킬기, C1 - 6알콕시기 및 C1 - 6할로알콕시기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하는 (15)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
(17)
(1) 내지 (16) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로서 함유하는 T형 칼슘채널 저해제.
(18)
(17)에 기재된 T형 칼슘채널 저해제를 유효성분으로서 함유하는 T형 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 예방, 치료 및/또는 개선약.
(19)
(18)에 기재된 T형 칼슘채널 저해제를 유효성분으로서 함유하는 신경장애성 동통치료약.
(20)
(1) 내지 (19) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로서 함유하는 의약.
본 발명에 따라, 우수한 T형 칼슘채널 저해작용을 가지며, 특히 신경장애성 동통의 예방 또는 치료에 유용한, 신규 트리아지논 화합물을 제공할 수 있었다.
이하, 더욱 상세하게 본 발명을 설명한다.
한편, 본 발명 중 「n-」는 노르말, 「i-」는 이소, 「s-」 및 「sec-」는 세컨더리, 「t-」 및 「tert-」는 터셔리, 「o-」는 오르토, 「m-」는 메타, 「p-」는 파라, 「Ph」는 페닐, 「Bu」는 부틸, 「Boc」는 터셔리부톡시카르보닐, 「Z」는 벤질옥시카르보닐, 「Ts」는 p-톨루엔설포닐, 「Bn」은 벤질을 의미한다.
우선, 본 명세서에서의 화학구조의 기재에 이용하는 용어를 설명한다.
「할로겐원자」란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 의미한다.
「C1 - 3알킬기」란, 메틸기, 에틸기, 프로필기 및 이소프로필기를 의미한다.
「C1 - 6알킬기」란, 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하고, 구체예로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있다.
「C1 - 3알킬렌기」란, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로판-1,3-디일기 및 프로판-1,2-디일기를 의미한다.
「C1 - 6알킬렌기」란, 상기 정의 「C1 - 6알킬기」에서 임의의 위치의 수소원자를 1개 제거한 2가의 치환기를 의미하고, 구체예로는, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로판-1,3-디일기, 프로판-1,2-디일기, 2,2-디메틸-프로판-1,3-디일기, 헥산-1,6-디일기, 3-메틸부탄-1,2-디일기 등을 들 수 있다.
「C1 - 3할로알킬기」란, 상기 정의 「C1 - 3알킬기」의 임의의 위치의 수소원자가, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로 이루어진 치환군으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 할로겐원자로 치환된 치환기를 의미하고, 구체예로는, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 3-클로로-n-프로필기 등을 들 수 있다.
「C1 - 6할로알킬기」란, 상기 정의 「C1 - 6알킬기」의 임의의 위치의 수소원자가, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로 이루어진 치환군으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 할로겐원자로 치환된 치환기를 의미하고, 구체예로는, 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸기, 3-클로로-n-프로필기, 4-클로로-n-부틸기 등을 들 수 있다.
「C3 - 11시클로알칸」이란, 환을 구성하는 탄소수가 3 내지 11개인, 단환계, 축합환계, 가교환(橋架け環)계 또는 스피로환계의 지방족 탄화수소환을 의미하고, 구체예로는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 아다만탄, 비시클로[3.1.0]옥탄, 비시클로[2.2.1]헵탄, 스피로[5.5]운데칸 등을 들 수 있다.
「C3 - 11시클로알킬기」란, 상기 정의 「C3 - 11시클로알칸」에서 임의의 위치의 수소원자를 1개 제거한 1가의 치환기를 의미한다.
「C3 - 11시클로알킬렌기」란, 상기 정의 「C3 - 11시클로알칸」에서 상이한 탄소 상의 임의의 위치의 수소원자를 2개 제거한 2가의 치환기를 의미한다.
「C3 - 6시클로알칸」이란, 상기 정의 「C3 - 11시클로알칸」 중, 환을 구성하는 탄소수가 3 내지 6개인 것을 의미하고, 구체예로는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산 등을 들 수 있다.
「C3 - 6시클로알킬기」란, 상기 정의 「C3 - 6시클로알칸」에서 임의의 위치의 수소원자를 1개 제거한 1가의 치환기를 의미한다.
「C3 - 6시클로알킬렌기」란, 상기 정의 「C3 - 6시클로알칸」에서 상이한 탄소 상의 임의의 위치의 수소원자를 2개 제거한 2가의 치환기를 의미한다.
「C3 - 7시클로알칸」이란, 상기 정의 「C3 - 11시클로알칸」 중, 환을 구성하는 탄소수가 3 내지 7개인 것을 의미하고, 구체예로는, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등을 들 수 있다.
「1,1-C3 - 7시클로알킬렌기」란, 상기 정의 「C3 - 7시클로알칸」에서 동일한 탄소 상의 수소원자를 2개 제거한 2가의 치환기를 의미한다. 그 구체예로는, 이하의 도면으로 나타나는 구조 등을 들 수 있다.
[화학식 2]
「C4 - 7시클로알칸」이란, 상기 정의 「C3 - 11시클로알칸」 중, 환을 구성하는 탄소원자수가 4 내지 7개인 것을 의미하고, 구체예로는, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 등을 들 수 있다.
「C4 - 7시클로알킬렌기」란, 상기 정의 「C4 - 7시클로알칸」에서 상이한 탄소 상의 임의의 위치의 수소원자를 2개 제거한 2가의 치환기를 의미한다.
「C3 - 11시클로알켄」이란, 상기 정의 「C3 - 11시클로알칸」의 임의의 결합 중, 1개 이상의 결합이 이중결합인 비방향족성 환을 의미하고, 구체예로는, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헥사-1,3-디엔, 시클로헥사-1,4-디엔, 비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔, 스피로[2.5]옥트-4-엔, 1,2,5,6-테트라하이드로나프탈렌 등을 들 수 있다.
「C3 - 11시클로알케닐기」란, 상기 정의 「C3 - 11시클로알켄」에서 임의의 위치의 수소원자를 1개 제거한 1가의 치환기를 의미한다.
「C3 - 11시클로알케닐렌기」란, 상기 정의 「C3 - 11시클로알켄」에서 상이한 탄소 상의 임의의 위치의 수소원자를 2개 제거한 2가의 치환기를 의미한다.
「C4 - 7시클로알켄」이란, 상기 정의 「C3 - 11시클로알켄」 중, 환을 구성하는 탄소원자수가 4 내지 7개인 것을 의미한다.
「C4 - 7시클로알케닐렌기」란, 상기 정의 「C4 - 7시클로알켄」에서 상이한 탄소 상의 임의의 위치의 수소원자를 2개 제거한 2가의 치환기를 의미한다.
「C3 - 6시클로알켄」이란, 상기 정의 「C3 - 11시클로알켄」 중, 환을 구성하는 탄소수가 3 내지 6개인 것을 의미하고, 구체예로는, 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센 등을 들 수 있다.
「C3 - 6시클로알케닐렌기」란, 상기 정의 「C3 - 6시클로알켄」에서 상이한 탄소 상의 임의의 위치의 수소원자를 2개 제거한 2가의 치환기를 의미한다.
「C2 - 6알케닐기」란, 적어도 1개의 이중결합을 가지며, 탄소수가 2 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄상의 알케닐기를 의미하고, 구체예로는, 에테닐(비닐)기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐(알릴)기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐(호모알릴)기, 4-펜테닐기, 5-헥세닐기 등을 들 수 있다.
「C2 - 6알케닐렌기」란, 상기 정의 「C2 - 6알케닐기」에서 임의의 위치의 수소원자를 1개 제거한 2가의 치환기를 의미하고, 구체예로는, 에테닐기, 프로파-1-엔-1-일기, 프로파-2-엔-1-일기, 프로파-1-엔-2-일기, 부타-1-엔-1-일기, 부타-2-엔-1-일기, 부타-3-엔-1-일기, 펜타-1-엔-1-일기, 펜타-4-엔-1-일기, 헥사-1-엔-1-일기, 헥사-5-엔-1-일기, 4-메틸펜타-3-엔-1-일기, 펜타-2,4-디엔-1-일기 등을 들 수 있다.
「C2 - 6할로알케닐기」란, 상기 정의 「C2 - 6알케닐기」의 임의의 위치의 수소원자가 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자로 이루어진 치환군으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 할로겐원자로 치환된 치환기를 의미한다.
「C2 - 6알키닐기」란, 적어도 1개의 삼중결합을 가지며, 탄소수가 2 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄상의 알키닐기를 의미하고, 구체예로는, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 4-펜티닐기, 5-헥시닐기 등을 들 수 있다.
「C2 - 6알키닐렌기」란, 상기 정의 「C2 - 6알키닐기」에서 임의의 위치의 수소원자를 1개 제거한 2가의 치환기를 의미한다. 구체예로는, 에티닐렌기, 1-프로피닐렌기, 2-프로피닐렌기, 1-부티닐렌기, 2-부티닐렌기, 3-부티닐렌기, 4-펜티닐렌기, 5-헥시닐렌기 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알콕시기」란, 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄 또는 분지쇄상의 알콕시기를 의미하고, 구체예로는, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, n-헥실옥시기 등을 들 수 있다.
「C3 - 6시클로알콕시기」란, 1개의 상기 「C3 - 6시클로알킬기」가 -O-에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
「C1 - 3알콕시기」란, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기를 의미한다.
「C1 - 6할로알콕시기」란, 상기 정의 「C1 - 6알콕시기」의 임의의 위치의 수소원자가, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로 이루어진 치환군으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 할로겐원자로 치환된 치환기를 의미하고, 트리플루오로메톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시기, 3-클로로-n-프로필옥시기, 4-클로로-n-부톡시기 등을 들 수 있다.
「C1 - 3할로알콕시기」란, 상기 정의 「C1 - 3알콕시기」의 임의의 위치의 수소원자가, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로 이루어진 치환군으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 할로겐원자로 치환된 치환기를 의미하고, 구체예로는 트리플루오로메톡시기, 2,2,2-트리플루오로에톡시기, 펜타플루오로에톡시기, 3-클로로-n-프로필옥시기 등을 들 수 있다.
「C6 - 14방향족 탄화수소환」이란, 환을 구성하는 원자가 모두 탄소원자이고, 탄소수가 6 내지 14개이고, 단환식 또는 다환식의 방향족 탄화수소환을 의미하고, 단환식의 방향족 탄화수소환과, 단환식의 시클로알칸 또는 시클로알켄으로 이루어진 이환식 축합환도 포함된다. 구체예로는, 벤젠, 펜탈렌, 나프탈렌, 아줄렌, 안트라센, 페난트렌, 인덴, 인단, 디하이드로나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌 등을 들 수 있다.
「C6 - 14아릴기」란, 상기 정의 「C6 - 14방향족 탄화수소환」에서 방향환 상의 임의의 위치의 수소원자를 1개 제거한 1가의 치환기를 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합해 있을 수도 있다.
「C6 - 14아릴렌기」란, 상기 정의 「C6 - 14방향족 탄화수소환」에서 방향환 상의 임의의 위치의 수소원자를 2개 제거한 2가의 치환기를 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합해 있을 수도 있다.
「5-10원 방향족 복소환」이란, 환을 구성하는 원자의 수가 5 내지 10개이고, 환을 구성하는 원자 중에 1 내지 5개의 헤테로원자(이 헤테로원자는, 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 의미한다.)를 함유하는 단환계 또는 축합환계의 방향족 복소환을 의미하고, 구체예로는, 퓨란, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아졸, 피라졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 트리아진, 퓨린, 프테리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 퀴녹살린, 시놀린, 퀴나졸린, 프탈라진, 이미다조피리딘, 이미다조티아졸, 이미다조옥사졸, 벤조티아졸, 벤조옥사졸, 벤즈이미다졸, 인돌린, 이소인돌린, 인다졸린, 피롤로피리딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 벤조티아디아졸, 벤조옥사디아졸, 피리도피리미딘, 벤조퓨란, 벤조티오펜, 티에노퓨란 등을 들 수 있다.
또한, 이 「5-10원 방향족 복소환」이 C=N 이중결합을 갖는 경우에는 그 N-옥사이드체도 포함한다.
「NH를 포함하는 5-10원 방향족 복소환」이란 상술 정의 「5-10원 방향족 복소환」 중 NH를 갖는 것을 의미하고, 구체예로는, 피롤, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 퓨린, 프테리딘, 벤즈이미다졸, 인돌린, 이소인돌린, 인다졸린, 피롤로피리딘 등을 들 수 있다.
「5-10원 헤테로아릴기」란, 상기 정의 「5-10원 방향족 복소환」에서 임의의 위치의 수소원자를 1개 제거한 1가의 치환기를 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합해 있을 수도 있다.
「NH를 포함하는 5-10원 헤테로아릴기」란, 상기 정의 「5-10원 헤테로아릴기」 중 NH를 갖는 것을 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합해 있을 수도 있다.
「5-10원 헤테로아릴렌기」란, 상기 정의 「5-10원 방향족 복소환」에서 임의의 위치의 수소원자를 2개 제거한 2가의 치환기를 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합해 있을 수도 있다.
「NH를 포함하는 5-10원 헤테로아릴렌기」란, 상기 정의 「5-10원 헤테로아릴렌기」 중 NH를 갖는 것을 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합해 있을 수도 있다.
「5-6원 방향족 복소환」이란, 상기 정의 「5-10원 방향족 복소환」 중, 환을 구성하는 원자수가 5 내지 6개이고, 단환식인 것을 의미하고, 구체예로는, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 퓨란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 등을 들 수 있다.
「5-6원 헤테로아릴기」란, 상기 정의 「5-6원 방향족 복소환」에서 임의의 위치의 수소원자를 1개 제거한 1가의 치환기를 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합해 있을 수도 있다.
「3-11원 비방향족 복소환」이란,
1) 환을 구성하는 원자수가 3 내지 11개이고,
2) 환을 구성하는 원자 중에 1 내지 5개의 헤테로원자(이 헤테로원자는, 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 의미한다.)를 함유하고,
3) 환 중에 카르보닐기, 티오카르보닐기, 이중결합 또는 삼중결합을 포함하고 있을 수도 있고,
4) 환을 구성하는 원자 중에 황원자가 포함되는 경우, 그 황원자는 설피닐기 또는 설포닐기일 수도 있고,
5) 단환계, 축합환계(축합환계는, 비방향족환끼리 축합되어 있을 수도 있고, 1개의 비방향족환에 방향족환이 축합되어 있을 수도 있다.), 가교환계 또는 스피로환계의 비방향족성 복소환을 의미하고,
구체예로는, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 티아조리딘, 1,4-디옥산, 이미다졸린, 티아졸린, 1,2-벤조피란, 이소크로만, 크로만, 인돌린, 이소인돌린, 아자인단, 아자테트라하이드로나프탈렌, 아자크로만, 테트라하이드로벤조퓨란, 테트라하이드로벤조티오펜, 2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]티오펜, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세판, 인단-1-온, 6,7-디하이드로-5H-시클로펜타피라진, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리딘, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리딘, 5,6-디하이드로-4H-시클로펜타[b]티오펜, 4,5,6,7-테트라하이드로-벤조[b]티오펜, 3,4-디하이드로-2H-나프탈렌-1-온, 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온, 3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온, 피리돈, 1-H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-티온 등을 들 수 있다.
「NH를 포함하는 3-11원 비방향족 복소환」이란, 상기 정의 「3-11원 비방향족 복소환」 중 NH를 갖는 것을 의미하고, 구체예로는, 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 티아조리딘, 이미다졸린, 티아졸린, 인돌린, 이소인돌린, 아자인단, 아자테트라하이드로나프탈렌, 아자크로만, 6,7-디하이드로-5H-시클로펜타피라진, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리딘, 6,7-디하이드로-5H-[1]피리딘, 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온, 3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온, 피리돈, 1-H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-티온 등을 들 수 있다.
「3-11원 헤테로사이클릴기」란, 상기 정의 「3-11원 비방향족 복소환」에서 임의의 위치의 수소원자를 1개 제거한 1가의 치환기를 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합해 있을 수도 있다.
「NH를 포함하는 3-11원 헤테로사이클릴기」란, 상기 정의 「3-11원 헤테로사이클릴기」 중 NH를 갖는 것을 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합해 있을 수도 있다.
「3-11원 헤테로사이클릴렌기」란, 상기 정의 「3-11원 비방향족 복소환」에서 동일원자 상이 아닌 임의의 위치의 수소원자를 2개 제거한 2가의 치환기를 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합하고 있어도 되나, 비방향족환에 방향족환이 축합한 축합환계인 경우에는, 비방향족환측에서 치환된다.
「NH를 포함하는 3-11원 헤테로사이클릴렌기」란, 상기 정의 「3-11원 헤테로사이클렌기」 중 NH를 갖는 것을 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합해 있을 수도 있다.
「4-7원 비방향족 복소환」이란,
1) 환을 구성하는 원자수가 4 내지 7개이고,
2) 환을 구성하는 원자 중에 1 내지 3개의 헤테로원자(이 헤테로원자는, 질소원자, 산소원자 또는 황원자를 의미한다.)를 함유하고,
3) 환 중에 카르보닐기, 이중결합 또는 삼중결합을 포함하고 있을 수도 있고,
4) 환을 구성하는 원자 중에 황원자가 포함되는 경우, 그 황원자는 설피닐기 또는 설포닐기일 수도 있고,
단환의 비방향족성 복소환을 의미하고, 구체예로는, 아제티딘, 피롤리딘, 피롤리디논, 옥사조리딘, 이소옥사조리딘, 티아조리딘, 이소티아조리딘, 피페라진, 피페라지논, 피페리딘, 피페리디논, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀, 디아제핀, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로피란, 1,4-디옥산, 옥세판, 호모모르폴린 등을 들 수 있다.
「4-7원 헤테로사이클릴기」란, 상기 정의 「4-7원 비방향족 복소환」에서 임의의 위치의 수소원자를 1개 제거한 1가의 치환기를 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합해 있을 수도 있다.
「4-7원 헤테로사이클릴렌기」란, 상기 정의 「4-7원 비방향족 복소환」에서 동일원자 상이 아닌 임의의 위치의 수소원자를 2개 제거한 2가의 치환기를 의미한다. 한편, 이들의 결합위치는 특별히 한정되지 않으며, 원하는 위치에서 결합해 있을 수도 있다.
「C1 - 6알킬티오기」란, 1개의 상기 「C1 - 6알킬기」가 -S-에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, 이소프로필티오기, n-부틸티오기, 이소부틸티오기, t-부틸티오기, n-펜틸티오기, n-헥실티오기 등을 들 수 있다.
「C3 - 6시클로알킬티오기」란, 1개의 상기 「C3 - 6시클로알킬기」가 -S-에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기 등을 들 수 있다.
「C1 - 6할로알킬티오기」란, 상기 정의 「C1 - 6알킬티오기」의 임의의 위치의 수소원자가, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로 이루어진 치환군으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 할로겐원자로 치환된 치환기를 의미한다.
「C1 - 6알킬설포닐기」란, 1개의 상기 「C1 - 6알킬기」가 설포닐기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, 이소프로필설포닐기, n-부틸설포닐기, 이소부틸설포닐기, t-부틸설포닐기, n-펜틸설포닐기, n-헥실설포닐기 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알킬설포닐아미노기」란, 1개의 상기 「C1 - 6알킬설포닐기」가 아미노기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, n-프로필설포닐아미노기, 이소프로필설포닐아미노기, n-부틸설포닐아미노기, 이소부틸설포닐아미노기, t-부틸설포닐아미노기, n-펜틸설포닐아미노기, n-헥실설포닐아미노기 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알킬설포닐옥시기」란, 1개의 상기 「C1 - 6알킬설포닐기」가 옥시기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸설포닐옥시기, 에틸설포닐옥시기, n-프로필설포닐옥시기, 이소프로필설포닐옥시기, n-부틸설포닐옥시기, 이소부틸설포닐옥시기, t-부틸설포닐옥시기, n-펜틸설포닐옥시기, n-헥실설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C3 - 6시클로알킬설포닐기」란, 1개의 상기 「C3 - 6시클로알킬기」가 설포닐기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 시클로프로필설포닐기, 시클로부틸설포닐기, 시클로펜틸설포닐기, 시클로헥실설포닐기 등을 들 수 있다.
「C3 - 6시클로알킬설포닐아미노기」란, 1개의 상기 「C3 - 6시클로알킬설포닐기」가 아미노기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 시클로프로필설포닐아미노기, 시클로부틸설포닐아미노기, 시클로펜틸설포닐아미노기, 시클로헥실설포닐아미노기 등을 들 수 있다.
「C3 - 6시클로알킬설포닐옥시기」란, 1개의 상기 「C3 - 6시클로알킬설포닐기」가 옥시기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 시클로프로필설포닐옥시기, 시클로부틸설포닐옥시기, 시클로펜틸설포닐옥시기, 시클로헥실설포닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C1 - 6할로알킬설포닐기」란, 상기 정의 「C1 - 6알킬설포닐기」의 임의의 위치의 수소원자가, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로 이루어진 치환군으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 할로겐원자로 치환된 치환기를 의미한다.
「C1 - 6알콕시카르보닐기」란, 1개의 상기 「C1 - 6알콕시기」가 카르보닐기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, n-펜틸옥시카르보닐기, n-헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「모노C1 - 6알킬아미노기」란, 1개의 상기 「C1 - 6알킬기」가 아미노기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기, n-프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 이소부틸아미노기, t-부틸아미노기, n-펜틸아미노기, n-헥실아미노기 등을 들 수 있다.
「디C1 - 6알킬아미노기」란, 동일 또는 상이한 2개의 상기 「C1 - 6알킬기」가 아미노기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디-n-프로필아미노기, 디이소프로필아미노기, 디-n-부틸아미노기, 디이소부틸아미노기, 디-t-부틸아미노기, 디-n-펜틸아미노기, 디-n-헥실아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-메틸-N-n-프로필아미노기, N-이소프로필-N-메틸아미노기, N-n-부틸-N-메틸아미노기, N-이소부틸-N-메틸아미노기, N-t-부틸-N-메틸아미노기, N-메틸-N-n-펜틸아미노기, N-n-헥실-N-메틸아미노기, N-에틸-N-n-프로필아미노기, N-에틸-N-이소프로필아미노기, N-n-부틸-N-에틸아미노기, N-에틸-N-이소부틸아미노기, N-t-부틸-N-에틸아미노기, N-에틸-N-n-펜틸아미노기, N-에틸-N-n-헥실아미노기 등을 들 수 있다.
「모노C3 - 6시클로알킬아미노기」란, 1개의 상기 「C3 - 6시클로알킬기」가 아미노기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기 등을 들 수 있다.
「디C3 - 6시클로알킬아미노기」란, 동일 또는 상이한 2개의 상기 「C3 - 6시클로알킬기」가 아미노기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 디시클로프로필아미노기, 디시클로부틸아미노기, 디시클로펜틸아미노기, 디시클로헥실아미노기 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알킬카르보닐기」란, 1개의 상기 「C1 - 6알킬기」가 카르보닐기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 펜타노일기, 3-메틸부타노일기, 피발로일기, 헥사노일기, 헵타노일기를 들 수 있다.
「C3 - 6시클로알킬카르보닐기」란, 1개의 상기 「C3 - 6시클로알킬기」가 카르보닐기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기, 시클로헵틸카르보닐기를 들 수 있다.
「C1 - 6할로알킬카르보닐기」란, 상기 정의 「C1 - 6알킬카르보닐기」의 임의의 위치의 수소원자가, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자로 이루어진 치환군으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 할로겐원자로 치환된 치환기를 의미한다.
「모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기」란, 1개의 상기 「모노C1 - 6알킬아미노기」가 카르보닐기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸아미노카르보닐기, 에틸아미노카르보닐기, n-프로필아미노카르보닐기, 이소프로필아미노카르보닐기, n-부틸아미노카르보닐기, 이소부틸아미노카르보닐기, t-부틸아미노카르보닐기, n-펜틸아미노카르보닐기, n-헥실아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
「디C1 - 6알킬아미노카르보닐기」란, 1개의 상기 「디C1 - 6알킬아미노기」가 카르보닐기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 디메틸아미노카르보닐기, 디에틸아미노카르보닐기, 디-n-프로필아미노카르보닐기, 디이소프로필아미노카르보닐기, 디-n-부틸아미노카르보닐기, 디이소부틸아미노카르보닐기, 디-t-부틸아미노카르보닐기, 디-n-펜틸아미노카르보닐기, 디-n-헥실아미노카르보닐기, N-에틸-N-메틸아미노카르보닐기, N-메틸-N-n-프로필아미노카르보닐기, N-이소프로필-N-메틸아미노카르보닐기, N-n-부틸-N-메틸아미노카르보닐기, N-이소부틸-N-메틸아미노카르보닐기, N-t-부틸-N-메틸아미노카르보닐기, N-메틸-N-n-펜틸아미노카르보닐기, N-n-헥실-N-메틸아미노카르보닐기, N-에틸-N-n-프로필아미노카르보닐기, N-에틸-N-이소프로필아미노카르보닐기, N-n-부틸-N-에틸아미노카르보닐기, N-에틸-N-이소부틸아미노카르보닐기, N-t-부틸-N-에틸아미노카르보닐기, N-에틸-N-n-펜틸아미노카르보닐기, N-에틸-N-n-헥실아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알킬카르보닐아미노기」란, 1개의 상기 「C1 - 6알킬카르보닐기」가 아미노기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸카르보닐아미노기, 에틸카르보닐아미노기, n-프로필카르보닐아미노기, 이소프로필카르보닐아미노기, n-부틸카르보닐아미노기, 이소부틸카르보닐아미노기, t-부틸카르보닐아미노기, n-펜틸카르보닐아미노기, n-헥실카르보닐아미노기 등을 들 수 있다.
「C1 - 6알킬카르보닐옥시기」란, 1개의 상기 「C1 - 6알킬카르보닐기」가 옥시기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸카르보닐옥시기, 에틸카르보닐옥시기, n-프로필카르보닐옥시기, 이소프로필카르보닐옥시기, n-부틸카르보닐옥시기, 이소부틸카르보닐옥시기, t-부틸카르보닐옥시기, n-펜틸카르보닐옥시기, n-헥실카르보닐옥시기 등을 들 수 있다.
「모노C1 - 6알킬아미노설포닐기」란, 1개의 상기 「모노C1 - 6알킬아미노기」가 설포닐기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 메틸아미노설포닐기, 에틸아미노설포닐기, n-프로필아미노설포닐기, 이소프로필아미노설포닐기, n-부틸아미노설포닐기, 이소부틸아미노설포닐기, t-부틸아미노설포닐기, n-펜틸아미노설포닐기, n-헥실아미노설포닐기 등을 들 수 있다.
「디C1 - 6알킬아미노설포닐기」란, 1개의 상기 「디C1 - 6알킬아미노기」가 설포닐기에 결합한 기를 의미하고, 구체예로는, 디메틸아미노설포닐기, 디에틸아미노설포닐기, 디-n-프로필아미노설포닐기, 디이소프로필아미노설포닐기, 디-n-부틸아미노설포닐기, 디이소부틸아미노설포닐기, 디-t-부틸아미노설포닐기, 디-n-펜틸아미노설포닐기, 디-n-헥실아미노설포닐기, N-에틸-N-메틸아미노설포닐기, N-메틸-N-n-프로필아미노설포닐기, N-이소프로필-N-메틸아미노설포닐기, N-n-부틸-N-메틸아미노설포닐기, N-이소부틸-N-메틸아미노설포닐기, N-t-부틸-N-메틸아미노설포닐기, N-메틸-N-n-펜틸아미노설포닐기, N-n-헥실-N-메틸아미노설포닐기, N-에틸-N-n-프로필아미노설포닐기, N-에틸-N-이소프로필아미노설포닐기, N-n-부틸-N-에틸아미노설포닐기, N-에틸-N-이소부틸아미노설포닐기, N-t-부틸-N-에틸아미노설포닐기, N-에틸-N-n-펜틸아미노설포닐기, N-에틸-N-n-헥실아미노설포닐기 등을 들 수 있다.
본 발명 중, B의 결합형식에 대하여 설명한다.
식(I)에 있어서 명백하게 나타나 있는데, 본 발명 중, B를 나타내는 식에 있어서, 지면 좌측은 L1과, 우측은 L2와, 각각 결합해 있는 것을 의미한다.
다음에 본 발명에 있어서의 각 치환기의 바람직한 구조를 열거한다.
치환기R1은, 바람직하게는 수소원자, 할로겐원자, C1 - 6알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1- 6알킬아미노기 또는 C1 -6알킬기(이 C1 - 6알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 및 C1 - 6알킬기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이다.
치환기R1은, 보다 바람직하게는 수소원자 또는 C1 - 6알콕시기이다.
치환기R1은, 보다 더 바람직하게는 수소원자이다.
기타 양태로서, 치환기R1은, 보다 바람직하게는 C1 -6알킬기(이 C1 - 6알킬기는 비치환이거나, 또는 할로겐원자로 치환되어 있다.)이다. 이 치환기R1에 있어서의 C1 - 6알킬기는, 보다 더 바람직하게는 메틸기이다.
다음에, L1, L2 및 B의 조합에 있어서의 바람직한 구조를 설명한다.
L1, L2 및 B의 조합에 대하여, 바람직하게는,
L1 및 L2가 단결합이면서, 또한 B가 C4 - 7시클로알킬렌기 또는 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 C4 - 7시클로알킬렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C4 - 7시클로알킬렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이거나,
L1 또는 L2 중 어느 하나가 단결합이고, 또한 L1 또는 L2 중 다른 하나가NR2d(식 중 R2d는, 수소원자 또는 C1 - 6알킬기(이 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)를 의미한다.), O, S, SO, SO2 또는 C1 -3알킬렌기(이 C1 - 3알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3d(식 중 R3d는 R2d와 동일한 정의를 의미한다.)로 치환되어 있을 수도 있다.)이고, 또한 B가 C4 - 7시클로알킬렌기 또는 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 C4 - 7시클로알킬렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이거나,
L1 및 L2가 각각 독립적으로 NR2e(식 중 R2e는 수소원자, C1 -6알킬기(이 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)를 의미한다.), O, S, SO, SO2 또는 C1 -3알킬렌기(이 C1 - 3알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3e(식 중 R3e는 R2e와 동일한 정의를 의미한다.)로 치환되어 있을 수도 있다.)이고, 또한 B가 C4 - 7시클로알킬렌기 또는 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 C4 - 7시클로알킬렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C4 - 7시클로알킬렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이거나,
L1 및 L2가 각각 독립적으로 NR2f(식 중 R2f는 수소원자 또는 C1 -6알킬기(이 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)를 의미한다.), O, S, SO 또는 SO2이고(단, L1이 O일 때, L2는 NR2f가 아니다.),
B가 C1 - 6알킬렌기, (이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이다.
L1, L2 및 B의 조합에 대하여, 보다 바람직하게는,
L1 및 L2가 단결합이면서, 또한 B가 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)이거나,
L1 또는 L2 중 어느 하나가 단결합이고, 또한 L1 또는 L2 중 다른 하나가 NR2e(식 중 R2e는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다.) 또는 O이고, 또한 B가 C4 - 7시클로알킬렌기 또는 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 C4 - 7시클로알킬렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)이거나,
L1 및 L2가 각각 독립적으로 NR2g(식 중 R2g는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다.)이고, 또한 B가 C4 - 7시클로알킬렌기 또는 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 C4 - 7시클로알킬렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)이거나,
L1이 NR2h(식 중 R2h는 수소원자나 메틸기를 나타낸다.)이고, 또한 L2가 NR2i(식 중 R2i는 수소원자나 메틸기를 나타낸다.) 또는 산소원자이고, 또한 B가 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)이다.
L1, L2 및 B의 조합에 대하여, 보다 더 바람직하게는,
L1 및 L2가 단결합이면서, B가 도(II)에 기재된 식(II-1)으로부터 식
(II-3)
[화학식 3]
(식 중 m은 0 또는 1이고, Rb는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미한다.) 중 어느 하나이거나,
L1 또는 L2 중 어느 하나가 단결합이고, 또한 L1 또는 L2 중 다른 하나가 NR2j(식 중 R2j는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다.) 또는 산소원자이고, 또한 B가 도(III)에 기재된 식(III-1)으로부터 식
(III-9)
[화학식 4]
(식 중 m이 0 또는 1이고, Rb는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미한다.) 중 어느 하나이거나,
L1 및 L2가 각각 독립적으로 NR2k(식 중 R2k는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다.)이고, 또한 B가 도(IV)에 기재된 식(IV-1)
[화학식 5]
(식 중 m이 0 또는 1이고, Rb는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미한다.)이거나,
L1이 NR2l(식 중 R2l은 수소원자 또는 메틸기를 나타낸다.)이고,
또한 L2가 NR2m(식 중 R2m은 R2k와 동일한 정의를 의미한다.) 또는 산소원자이고, 또한 B가 에틸렌기이다.
기타 양태로서, L1, L2 및 B의 조합에 대하여, 바람직하게는, L1 및 L2가 단결합이고,
B가, 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 또는 C1 - 6알킬설포닐아미노기로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이거나,
L1이 단결합이고, L2가 NR2c, O 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O 또는 NR3c로 치환되어 있을 수도 있다.)이고,
B가, C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 또는 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 아미노기, 모노C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 또는 C1 - 6알킬설포닐아미노기로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이고,
R2c 및 R3c는, 각각 독립적으로 수소원자, C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3할로알킬기이다.
L1, L2 및 B의 조합에 대하여, 보다 바람직하게는, L1 및 L2가 단결합이면서, 또한 B가 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 또는 C1 - 6알킬설포닐아미노기로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)이다.
L1, L2 및 B의 조합에 대하여, 보다 더 바람직하게는, L1 및 L2가 단결합이면서, B가 도(II)에 기재된 식(II-1)로부터 식
(II-3)
[화학식 6]
(식 중 m은 1이고, Rb는 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 또는 C1 - 6알킬설포닐아미노기이다.) 중 어느 하나이다.
A는, 바람직하게는 3-11원 헤테로사이클릴기, C3 - 11시클로알킬기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 3-11원 헤테로사이클릴기, C3 - 11시클로알킬기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는, 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이다.
A는 보다 바람직하게는 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기(이 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이다.
A는 보다 바람직하게는, 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기(이 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이다.
A는, 보다 더 바람직하게는 도(V)에 기재된 식(V-1) 내지 식(V-3)
[화학식 7]
(식 중 l가 0 내지 3이고, Ra는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미하고, l가 2 또는 3일 때, Ra는 동일할 수도 상이할 수도 있다.) 중 어느 하나이다.
기타 양태로서, A는, 보다 더 바람직하게는 도(V-I)에 기재된 식(V-I-1) 내지 식(V-I-3)
[화학식 8]
(식 중 l가 0 내지 3이고, Ra는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미하고, l가 2 또는 3일 때, Ra는 동일할 수도 상이할 수도 있다.) 중 어느 하나이다.
L3은, 바람직하게는 C1 - 3알킬렌기(이 C1 - 3알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 3알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는 C=O 또는 C=S에 의해 치환되어 있을 수도 있다.)이다.
L3은, 보다 바람직하게는 메틸렌기이다.
D는, 바람직하게는 3-11원 헤테로사이클릴기, C3 - 11시클로알킬기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 3-11원 헤테로사이클릴기, C3 - 11시클로알킬기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이다.
D는, 보다 바람직하게는 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이다.
D는, 보다 더 바람직하게는 페닐기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 페닐기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이다.
D는, 특히 바람직하게는 도(VI)에 기재된 식(VI-1) 내지 식(VI-9)
[화학식 9]
(식 중 n은 0 내지 3이고, Rc는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미하고, n이 2 또는 3일 때, Rc는 동일할 수도 상이할 수도 있다.) 중 어느 하나이다.
기타 양태로서, D는, 바람직하게는 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 1개 이상의 C1 - 6알킬설포닐아미노기 또는 C1 -6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알킬설포닐아미노기 및 C1 - 6알킬설포닐옥시기는 비치환이거나, 또는 할로겐원자, 니트로기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6할로알콕시기로 치환되어 있다.)로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있다.)이다.
D는, 보다 바람직하게는 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 1개 이상의 C1 - 6알킬설포닐아미노기 또는 C1 - 6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알킬설포닐아미노기 및 C1 - 6알킬설포닐옥시기는 비치환이거나, 또는 할로겐원자, 니트로기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6할로알콕시기로 치환되어 있다.)로 치환되어 있으며, 또한 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있다.)이다.
D는, 보다 더 바람직하게는 5-6원 헤테로아릴기(이 5-6원 헤테로아릴기는, 1개 이상의 C1-6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알킬설포닐옥시기는 비치환이거나, 할로겐원자로 치환되어 있다.)로 치환되어 있다.)이다.
D는 특히 바람직하게는 도(VI)에 기재된 식(VI-1)
[화학식 10]
(식 중 n은 1이고, Rc는 C1 - 6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알킬설포닐옥시기는 할로겐원자로 치환되어 있다.)이다.) 중 어느 하나이다.
본 발명의, T형 칼슘채널 저해제, T형 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 예방, 치료 또는/및 개선약에 이용하는 바람직한 화합물로는 이하에 나타내는 것을 들 수 있다.
1) 식(I)
[화학식 11]
[식 중,
R1은 수소원자, 할로겐원자, C1 - 6알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 또는 C1 -6알킬기(이 C1 - 6알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 및 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
L1 및 L2는 각각 독립적으로 단결합, NR2n(식 중 R2n은 수소원자, C1 - 6알킬기 또는 C3 -11시클로알킬기(이 C1 - 6알킬기 및 C3 - 11시클로알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)를 의미한다.), O, S, SO, SO2 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있으며,, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3n(식 중 R3n은 R2n과 동일한 정의를 의미한다.)로 치환되어 있을 수도 있다.) 중 어느 하나를 의미하고,
L1, L2와 B는,
L1 및 L2가 각각 독립적으로 단결합, NR2o(식 중 R2o은 R2n과 동일한 정의를 의미한다.), O, S, SO, SO2 또는 C1 - 6알킬렌기로서, B가, C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기 또는 5-10원 헤테로아릴렌기(이 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기 및 5-10원 헤테로아릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 11시클로알킬렌기 및 C3 - 11시클로알케닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이거나,
L1이 NR2p(식 중 R2p는 R2n와 동일한 정의를 의미한다.), S, SO 또는 SO2로서,
L2가 NR2q(식 중 R2q는 R2n와 동일한 정의를 의미한다.), O, S, SO 또는 SO2 중 어느 하나로서, B가 C1 - 6알킬렌기, C2 - 6알케닐렌기 또는 C2 -6알키닐렌기(이 C1 - 6알킬렌기, C2 - 6알케닐렌기 및 C2 - 6알키닐렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기, C2-6알케닐렌기 및 C2 - 6알키닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이고,
L3은, C1 - 6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는 C=O 또는 C=S에 의해 치환되어 있을 수도 있다.)를 의미하고,
A는, C1 - 6알킬기, C2 -6알케닐기(이 C1 - 6알킬기 및 C2 - 6알케닐기는, 비치환이거나, 또는, 치환기군 V7에 의해 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 11시클로알킬기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 11시클로알킬기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
D는, C3 - 11시클로알킬기, C3 - 11시클로알케닐기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 11시클로알킬기, C3 - 11시클로알케닐기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는, 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)]
로 표시되는 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
2) L3이 메틸렌기인 상기 1)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
3) R1이 수소원자 또는 C1 -3알콕시기(이 C1 - 3알콕시기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)인 상기 1) 또는 2)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
4) R1이 수소원자인 상기 3)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
5) R1이 C1 - 6알킬기(이 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V9로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)인 상기 1) 또는 2)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
6) R1이 C1 - 3알킬기(이 C1 - 3알킬기는 비치환이거나, 또는 할로겐원자로 치환되어 있다.)인 상기 5)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
7) R1이 메틸기인 상기 6)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
8) D가, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는, 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)인 상기 1) 내지 7) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
9) D가, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는, 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)인 상기 8)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
10) D가 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기(이 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)인 상기 9)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
11) D가 식(VI)에 나타내는 구조 중 어느 하나이고, n이 0 내지 3이고, Rc는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미하고, n이 2 또는 3일 때, Rc는 동일할 수도 상이할 수도 있는 상기 1) 내지 9) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 12]
12) n이 1 또는 2이고, Rc는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미하고, n이 2일 때, Rc는 동일할 수도 상이할 수도 있는 상기 11)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
13) D가, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 1개 이상의 C1 - 6알킬설포닐아미노기 또는 C1 -6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알킬설포닐아미노기 및 C1 - 6알킬설포닐옥시기는 비치환이거나, 또는 할로겐원자, 니트로기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6할로알콕시기로 치환되어 있다.)로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있다.)인 상기 8)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
14) D가, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 1개 이상의 C1 - 6알킬설포닐아미노기 또는 C1 -6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알킬설포닐아미노기 및 C1 - 6알킬설포닐옥시기는 비치환이거나, 또는 할로겐원자, 니트로기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6할로알콕시기로 치환되어 있다.)로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있다.)인 상기 13)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
15) D가, 5-6원 헤테로아릴기(이 5-6원 헤테로아릴기는, 1개 이상의 C1 -6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알킬설포닐옥시기는 비치환이거나, 또는 할로겐원자로 치환되어 있다.)로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환될 수도 있다.)인 상기 14)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
16) D가 식(VI-I)에 나타내는 구조이고, n이 1이고, Rc는 C1 -6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알킬설포닐옥시기는 할로겐원자로 치환되어 있다.)인, 상기 15)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 13]
17) A가, 3-11원 헤테로사이클릴기, C3 - 11시클로알킬기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 3-11원 헤테로사이클릴기, C3 - 11시클로알킬기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5에 의해 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)인 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
18) A가, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기(이 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)인 상기 17)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
19) A가, 페닐기(이 페닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)인 상기 18)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
20) A가, 5-6원 헤테로아릴기(이 5-6원 헤테로아릴기는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)인 상기 18)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
21) A가, C1 - 6알킬기, C3 - 11시클로알킬기 또는 C2 -6알케닐기(이 C1 - 6알킬기, C3 - 11시클로알킬기 및 C2 - 6알케닐기는, 비치환이거나, 또는, 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)인 상기 1) 내지 16) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
22) A가 식(V)의 구조 중 어느 하나이고, l가 0 내지 2이고, Ra는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미하고, n이 2일 때, Ra는 동일할 수도 상이할 수도 있다. 상기 1) 내지 18) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 14]
23) l가 1 또는 2이고, Ra는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미하고, n이 2일 때, 동일할 수도 상이할 수도 있는 상기 22)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
24) A가 식(V-I)의 구조 중 어느 하나이고, l가 0 내지 2이고, Ra는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미하고, n이 2일 때, Ra는 동일할 수도 상이할 수도 있다. 상기 1) 내지 18) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 15]
25)
L1 및 L2가 단결합이고, B가 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기, C6 - 14아릴렌기 또는 5-10원 헤테로아릴렌기(이 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기, C6 - 14아릴렌기 및 5-10원 헤테로아릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 11시클로알킬렌기 및 C3 - 11시클로알케닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)인, 상기 1) 내지 24) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
26) B가 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 4-7원 헤테로사이클릴렌기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)인, 상기 25)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
27) B가 식(II)에 나타내는 구조 중 어느 하나이고, m이 0 내지 3이고, Rb는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미하고, m이 2 또는 3일 때, Rb는 동일할 수도 상이할 수도 있는 상기 1) 내지 26) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 16]
28) m이 0 또는 1인 상기 27)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
29)
L1 및 L2가 단결합이고, B가 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기 또는 5-10원 헤테로아릴렌기(이 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기 및 5-10원 헤테로아릴렌기는, 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 또는 C1 - 6알킬설포닐아미노기로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)인, 상기 1) 내지 24) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
30)
B가 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 또는 C1 - 6알킬설포닐아미노기로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)인, 상기 29)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
31)
B가 식(II)에 나타내는 구조 중 어느 하나이고, m이 1이고, Rb는, 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 또는 C1 - 6알킬설포닐아미노기인, 상기 30)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 17]
32)
L1이 단결합이고,
L2가 NR2r(식 중 R2r은 수소원자 또는 C1 -6알킬기(이 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)을 의미한다.), O, S, SO, SO2 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3r(식 중 R3r은 R2r과 동일한 정의를 의미한다.)로 치환되어 있을 수도 있다.)이고,
B가 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기 또는 3-11원 헤테로사이클릴렌기(이 C3-11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기 및 3-11원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 11시클로알킬렌기 및 C3 -11시클로알케닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)인, 상기 1) 내지 24) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
33) L2가 NR2s(식 중 R2s는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다.), O 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1-6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3s(식 중 R3s는 R2s와 동일한 정의를 의미한다.)로 치환되어 있을 수도 있다.)이고,
B가 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 4-7원 헤테로사이클릴렌기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)인, 상기 32)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
34) L2가 NR2t(식 중 R2t는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다.), O 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3t(식 중 R3t는 R2t와 동일한 정의를 의미한다.)로 치환되어 있을 수도 있다.)이고,
B가 C4 - 7시클로알킬렌기 또는 C4 -7시클로알케닐렌기(이 C4 - 7시클로알킬렌기 및 C4 - 7시클로알케닐렌기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)인, 상기 32)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
35) B가 식(VII)에 나타내는 구조 중 어느 하나이고, m이 0 내지 3이고, Rb는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미하고, m이 2 또는 3일 때, Rb는 동일할 수도 상이할 수도 있는 상기 1) 내지 24) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 18]
36) m이 0 또는 1인 상기 35)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
37) L1이 NR2u(식 중 R2u는 수소원자, C1 -6알킬기(이 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)를 의미한다.), O, S, SO, SO2 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3u(식 중 R3u는 R2u와 동일한 정의를 의미한다.)로 치환되어 있을 수도 있다.)이고,
L2가 단결합이고,
B가 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기 또는 3-11원 헤테로사이클릴렌기(이 C3-11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기 및 3-11원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 11시클로알킬렌기 및 C3 - 11시클로알케닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)인 상기 1) 내지 24) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
38) L1이 NR2v(식 중 R2v는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다.), O 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3v(식 중 R3v는 R2v와 동일한 정의를 의미한다.)로 치환되어 있을 수도 있다.)이고,
B가 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 4-7원 헤테로사이클릴렌기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)인, 상기 37)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
39) B가 식(VIII)의 구조 중 어느 하나이고, m이 0 내지 3이고, Rb는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미하고, m이 2 또는 3일 때, Rb는 동일할 수도 상이할 수도 있는 상기 37)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 19]
40) m이 0 또는 1인 상기 39)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
41) L1 및 L2는 각각 독립적으로 NR2w(식 중 Rw는 수소원자 또는 C1 -6알킬기(이 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)를 의미한다.), O, S, SO, SO2 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3w(식 중 R3w는 R2w와 동일한 정의를 의미한다.)로 치환되어 있을 수도 있다.) 중 어느 하나이고,
B는 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기, C6 - 14아릴렌기 또는 5-10원 헤테로아릴렌기(이 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기, C6 - 14아릴렌기 및 5-10원 헤테로아릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 11시클로알킬렌기 및 C3 - 11시클로알케닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)인, 상기 1) 내지 24) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
42) L1 및 L2가 각각 독립적으로 NR2x(식 중 R2x는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다.), O 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3x(식 중 R3x는 R2x와 동일한 정의를 의미한다.)로 치환되어 있을 수도 있다.)이고,
B가 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기 또는 3-11원 헤테로사이클릴렌기(이 C3-11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기 및 3-11원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 11시클로알킬렌기 및 C3 - 11시클로알케닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)인, 상기 41)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
43) B가 식(IV)에 나타내는 구조이고, m이 0 내지 3이고, Rb는 치환기군 V3으로부터 선택되는 치환기를 의미하고, m이 2 또는 3일 때, Rb는 동일할 수도 상이할 수도 있는 상기 41)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 20]
44) m이 0 또는 1인 상기 43)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
45) L1이 NR2x(식 중 R2x는 수소원자, C1 -6알킬기(이 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)를 의미한다.), S, SO 또는 SO2 중 어느 하나이고,
L2가 NR2y(식 중 R2y는 R2x와 동일한 정의를 의미한다.), O, S, SO 또는 SO2 중 어느 하나이고,
B는 C1 - 6알킬렌기, C2 - 6알케닐렌기 또는 C2 - 6알키닐렌기, (이 C1 - 6알킬렌기, C2 - 6알케닐렌기 및 C2 - 6알키닐렌기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)인, 상기 1) 내지 24) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
46) L1이 NR2z(식 중 R2z는 수소원자 또는 메틸기를 의미한다.)이고,
L2가 NR2aa(식 중 Raa는 Rz와 동일한 정의를 의미한다.) 또는 O이고,
B가 C1 - 6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)인, 상기 45)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
47) B가 에틸렌기인 상기 46)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
48) 식(I)
[화학식 21]
로 표시되고,
R1이 수소원자이고, L1 및 L2가 단결합이고, L3이 메틸렌기이고, A, B 및 D가 이하에 나타내는 (표 1)에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
한편 (표 1)에 있어서의 기호는 이하의 치환기를 나타낸다.
[화학식 22]
(표 1)
49) R1이 수소원자이고, L1 및 L2가 단결합이고, L3이 메틸렌기이고,
A, B 및 D가 상기 (표 1)에 기재(단, 49)된 경우, 표 중의 A1~A3, B1~B3 및 D1~D16은 하기의 치환기를 나타낸다.)의 조합으로 이루어진 식(I)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 23]
50) R1이 수소원자이고, L1 및 L2가 단결합이고, L3이 메틸렌기이고,
A, B 및 D가 상기 (표 1)에 기재(단, 50)된 경우, 표 중의 A1~A3, B1~B3 및 D1~D16은 하기의 치환기를 나타낸다.)의 조합으로 이루어진 식(I)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 24]
51) R1이 수소원자이고, L1 및 L2가 단결합이고, L3이 메틸렌기이고,
A, B 및 D가 상기 (표 1)에 기재(단, 51)된 경우, 표 중의 A1~A3, B1~B3 및 D1~D16은 하기의 치환기를 나타낸다.)의 조합으로 이루어진 식(I)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 25]
52) R1이 수소원자이고, L1 및 L2가 단결합이고, L3이 메틸렌기이고,
A, B 및 D가 상기 (표 1)에 기재(단, 52)된 경우, 표 중의 A1~A3, B1~B3 및 D1~D16은 하기의 치환기를 나타낸다.)의 조합으로 이루어진 식(I)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 26]
53) R1이 수소원자이고, L1 및 L2가 단결합이고, L3이 메틸렌기이고,
A, B 및 D가 하기의 (표 2)에 기재된 조합으로 이루어진 식(I)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 27]
(표 2)
54) R1이 수소원자이고, L1 및 L2가 단결합이고, L3이 메틸렌기이고,
A, B 및 D가 상기 (표 2)에 기재(단, 54)된 경우, 표 중의 A1~A6, B1~B6 및 D1~D8은 하기의 치환기를 나타낸다.)의 조합으로 이루어진 식(I)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 28]
55) R1이 수소원자이고, L1 및 L2가 단결합이고, L3이 메틸렌기이고,
A, B 및 D가 상기 (표 2)에 기재(단, 55)된 경우, 표 중의 A1~A6, B1~B6 및 D1~D8은 하기의 치환기를 나타낸다.)의 조합으로 이루어진 식(I)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 29]
56) L1이 SO2인, 상기 48) 내지 55)에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
57) L1이 CO인, 상기 48) 내지 55)에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
58) R1이 수소원자이고, L1 및 L2가 단결합이고, L3이 메틸렌기이고,
A, B 및 D가 상기 (표 1)에 기재(단, 58)된 경우, 표 중의 A1~A3, B1~B3 및 D1~D16은 하기의 치환기를 나타낸다.)의 조합으로 이루어진 식(I)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 30]
59) L1이 NH인, 상기 58)에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
60) L1이 O인, 상기 58)에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
61) R1이 수소원자이고, L1 및 L2가 단결합이고, L3이 메틸렌기이고,
A, B 및 D가 상기 (표 1)에 기재(단, 61)된 경우, 표 중의 A1~A3, B1~B3 및 D1~D16은 하기의 치환기를 나타낸다.)의 조합으로 이루어진 식(I)에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
[화학식 31]
62) L2가 NH인, 상기 61)에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
63) L2가 O인, 상기 61)에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
64) L2가 NHCH2인, 상기 61)에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
65) R1이 메톡시기인 상기 48) 내지 64) 중 어느 하나에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
66) R1이 n-부톡시기인 상기 48) 내지 64) 중 어느 하나에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
67) R1이 트리플루오로메톡시기인 상기 48) 내지 64) 중 어느 하나에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
68) R1이 트리플루오로메틸기인 상기 48) 내지 64) 중 어느 하나에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
69) R1이 메틸기인 상기 48) 내지 64) 중 어느 하나에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
70) L3이 1,2-에틸렌인 상기 48) 내지 69)에 기재된 조합으로 이루어진 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
71)
1) 내지 70) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로서 함유하는 T형 칼슘채널 저해제.
72)
71)에 기재된 T형 칼슘채널 저해제를 유효성분으로서 함유하는 T형 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 예방, 치료 및/또는 개선약.
73)
71)에 기재된 T형 칼슘채널 저해제를 유효성분으로서 함유하는 신경장애성 동통치료약.
74)
1) 내지 70) 중 어느 하나에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로서 함유하는 의약.
본 발명에는, 본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물이, 예를 들어 환내, 환외를 불문하고 이들의 호변이성, 기하이성을 경유하여 존재하는 것에 더하여, 그 혼합물 혹은 각각의 이성체의 혼합물로서 존재하는 것도 포함한다. 또한, 비대칭(不齊) 중심이 존재하는 경우, 혹은 이성화의 결과, 비대칭 중심이 생기는 경우에는 각각의 광학이성체 및 임의의 비율의 혼합물로서 존재하는 것도 포함한다. 또한, 비대칭 중심을 2개 이상 갖는 화합물의 경우에는, 추가로 각각의 광학이성에 의한 디아스테레오머도 존재한다. 본 발명의 화합물은, 이들 모든 형(型)을, 임의의 비율로 포함한 것도 포함한다. 예를 들어, 디아스테레오머는 당업자에게 잘 알려진 방법, 예를 들어 분별결정법이나 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있고, 또한, 광학활성체는 이 목적을 위해 잘 알려진 유기화학적 수법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그 제약상 허용되는 염은, 제조조건에 따라 임의의 결정형으로서 존재할 수 있으며, 임의의 수화물로서 존재할 수 있으나, 이들 결정형이나 수화물 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범위에 함유된다. 또한 아세톤, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 등의 유기용매를 포함하는 용매화물로서 존재할 수도 있으나, 이들 형태는 모두 본 발명의 범위에 함유된다.
본 발명에는, 본 발명의 식(I)의 의약적으로 허용될 수 있는 염도 포함한다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물은, 필요에 따라 의약적으로 허용될 수 있는 염으로 변환할 수도 있고, 또는 생성된 염으로부터 유리시킬 수도 있다. 본 발명의 의약적으로 허용될 수 있는 염으로는, 예를 들어,
알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨 등),
알칼리토류 금속(마그네슘, 칼슘 등),
암모늄,
유기염기,
아미노산,
무기산(염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 등) 또는
유기산(아세트산, 구연산, 말레산, 푸말산, 주석산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등)과의 염을 들 수 있다.
본 발명에는, 본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물의 프로드러그도 포함한다.
프로드러그란, 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 갖는 의약품 화합물의 유도체이고, 가용매분해에 의해 또는 생리적 조건하의 인비보(in vivo)에 있어서 분해되어 약리학적으로 활성화된 의약품 화합물로 유도되는 화합물이다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들어 Design of Prodrugs(Elsevier, Amsterdam 1985)에 기재되어 있다. 본 발명의 경우, 수산기를 갖는 경우에는, 그 화합물과 적당한 아실할라이드, 적당한 산무수물 또는 적당한 할로겐화알킬옥시카르보닐 화합물을 반응시킴으로써 제조되는 아실옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 구조로는 -O-COC2H5, -O-CO(t-Bu), -O-COC15H31, -O-CO(m-CO2Na-Ph), -O-COCH2CH2CO2Na-OCOCH(NH2)CH3, -O-COCH2N(CH3)2 또는 -O-CH2OC(=O)CH3 등을 들 수 있다. 본 발명을 형성하는 화합물이 아미노기를 갖는 경우에는, 아미노기를 갖는 화합물과 적당한 산할로겐화물, 적당한 혼합산 무수물 또는 적당한 할로겐화알킬옥시카르보닐 화합물을 반응시킴으로써 제조되는 프로드러그가 예시된다. 프로드러그로서 특히 바람직한 구조로는, -N-CO(CH2)20OCH3, -N-COCH(NH2)CH3, -N-CH2OC(=O)CH3 등을 들 수 있다.
본 발명의 T형 칼슘채널 저해제를 유효성분으로서 함유하는 T형 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 예방·치료·개선약은, 통상정제, 캡슐제, 산제(散劑; 가루약), 과립제, 환제, 시럽제 등의 경구투여제, 직장투여제, 경피흡수제 또는 주사제로서 투여할 수 있다. 본 제는 1개의 치료제로서, 또는 다른 치료제와의 혼합물로서 투여할 수 있다. 이들은 단체로 투여할 수도 있으나, 일반적으로는 의약 조성물의 형태로 투여된다. 이들 제제는, 약리적, 제제학적으로 허용 가능한 첨가물을 첨가하고, 상법에 의해 제조할 수 있다. 즉, 경구제에는 통상의 부형제, 활택제(滑澤劑), 결합제, 붕괴제, 습윤제, 가소제, 코팅제 등의 첨가물을 사용할 수 있다. 경구용 약제는, 수성 혹은 유성 현탁액, 용액, 유탁액, 시럽, 엘릭시르 등의 형태일 수도 있고, 또는 사용 전에 물 혹은 다른 적당한 용매로 조제하는 드라이 시럽으로서 제공될 수도 있다. 상기 액제는, 현탁화제, 향료, 희석제 혹은 유화제와 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 직장내 투여하는 경우에는 좌제로서 투여할 수 있다. 좌제는 카카오지, 라우린지, 마크로골, 글리세로젤라틴, 위텝졸, 스테아린산나트륨 또는 이들의 혼합물 등, 적당한 물질을 기제로 하여, 필요에 따라 유화제, 현탁화제, 보존제 등을 첨가할 수 있다. 주사제는, 수성 혹은 용시용해형 제형을 구성할 수 있는 주사용 증류수, 생리식염수, 5% 포도당 용액, 프로필렌글리콜 등의 용해제 또는 용해보조제, pH조절제, 등장화제, 안정화제 등의 제제성분이 사용된다.
본 발명의 의약 조성물은, 활성성분으로서의 본 발명의 화합물(또는 약학적으로 허용되는 이들 염), 약학적으로 허용되는 담체, 및 경우에 따라 1종 또는 복수의 추가적인 치료약 또는 아쥬반트(アジュバント)를 포함한다. 이러한 추가적인 치료약은, 예를 들어, i) 카나비노이드 수용체 작동약 또는 길항약, ii) 마약성 진통약(오피오이드계 진통약), iii) 세로토닌(5-HT) 수용체 작동약 또는 길항약, iv) 나트륨채널차단약, v) NMDA 수용체 작동약 또는 길항약, vi) COX-2 선택적 저해약, vii) NK1길항약, viii) 비스테로이드성 항염증약(「NSAID」), ix) 선택적 세로토닌 재흡수 저해약(「SSRI」) 및/또는 선택적 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해약(「SSNRI」), x) 삼환계 항우울약, xi) GABA 수용체 작동약, xii) 리튬, xiii) 발프로산염, xiv) 뉴로틴(가바펜틴), xv) 프레가발린, xvi) 아드레날린 수용체 작동약 또는 길항약, xvii)뉴로트로핀, xviii) 캡사이신(TRPV1) 수용체 작동약 또는 길항약, xix) CGRP수용체 길항약, xx) 스테로이드, xxi) 비스포스폰산염 및 xxii) 히스타민 수용체 길항약을 포함할 수 있다. 해당 조성물에는, 경구, 직장, 국소, 및 비경구(피하, 근내, 및 정맥내를 포함하여) 투여에 호적한 조성물이 포함되지만, 임의의 주어진 경우에 가장 호적한 경로는, 특정 숙주, 및 이에 대하여 활성성분이 투여되는 상태의 성질 및 중독성에 따라 결정된다. 의약 조성물은, 단위 제형으로 좋게 부여할 수 있으며, 약제학의 기술분야에서 잘 알려진 방법 중 하나에 의해 조제할 수 있다.
본 발명의 약제를 사람에게 투여하는 경우에는, 그 투여량을 환자의 연령, 상태에 따라 결정하지만 통상 성인의 경우, 경구제 또는 직장내 투여에서는 0.1~1000mg/사람/일 정도, 주사제로 0.05mg~500mg/사람/일 정도이다. 이들 수치는 어디까지나 예시일 뿐으로, 투여량은 환자의 증상에 따라 결정된다.
본 발명의 화합물 또는 의약 조성물을 사용하는 대상 질환으로는, T형 칼슘채널이 관여하는 질환 전반을 생각할 수 있다.
대상 질환으로는, 첫째로 동통을 들 수 있다.
보다 한정한 대상 질환으로는, 만성동통을 들 수 있으며,
더욱 한정한 대상 질환으로는, 신경장애성 동통을 들 수 있다.
보다 상세하게 설명하면, 동통은 신경장애성, 염증성, 암성 및 내장통을 포함한 만성 및 급성 동통 등으로 분류되며, 그 원인질환으로는, 당뇨병성 신경장애, 외상성 신경장애, 신경압박, 교액, 척수손상, 뇌졸중, 선유근통증, 수근관증후군, 변형성 관절증, 관절 류마티즘 및 다발성 경화증, 대상포진, 단순 헤르페스, 매독, 암화학요법, HIV 및 HIV치료에 의해 유발되는 신경장애, 만성관절통, 대상포진 후 신경통, 신경종동통, 삼차신경통, 환지통(幻肢痛), 술후통(術後痛), 단단통(斷端痛), 치통, 신경총 뉴로퍼시(神經叢ニュ―ロパチ―), 설인신경통(舌咽神經痛), 후두신경통, 편두통, 암성 뉴로퍼시, 다발성 뉴로퍼시, 카우살지아(カウザルギ―), 요배부통(腰背部痛), 복합성 국소 동통증후군(複合性局所疼痛症候群; CRPS) 그리고 시상통(視床痛)을 들 수 있다. 그러나, 여기서 언급한 원인 이외에서 유래하는 동통도 본원발명의 대상 질환에 포함된다.
또한, 동통 이외의 질환으로는, 중추신경계(CNS)의 장애에 수반하는 질환, 방광기능의 장애에 수반하는 질환, 뇌졸중, 소양, 아토피성피부염, 고혈압증, 허혈성 심질환, 심방세동, 가령 황반변성증, 암, 당뇨병, 만성신장병, 불임 및 성적부전을 들 수 있고, 중추신경계(CNS)의 장애에 수반하는 질환으로는 전간, 본태성 진전, 통합실조증, 파킨슨병, 조울병, 쌍극성 장애, 울병, 불안, 인지증, 약물의존, 헌팅턴병 및 수면장애 등을 들 수 있으며, 방광기능의 장애에 수반하는 질환으로는 과활동성 방광 등을 들 수 있다.
해당 화합물은, 전간, 그리고 부분 및 전신성 강직발작의 치료를 위한 임상용도도 갖는다. 이들은, 뇌졸중 또는 신경외상에 의해 야기된 허혈성 상태하의 신경보호에도 유용하고, 다발성 경화증을 치료하기 위해서도 유용하다. 본 화합물은, 빈맥성 부정맥의 치료에 유용하다. 나아가, 해당 화합물은, 울병 또는 더 상세하게는 억울장애, 예를 들어, 돌발성 또는 재발성 대울병성 장애 및 기분변조성 장애 또는 쌍극성 장애, 예를 들어, 쌍극I형 장애, 쌍극II형 장애 및 기분순환성 장애 등의 기분장애; 광장공포를 수반하는 또는 이를 수반하지 않는 패닉장애, 패닉장애의 병력을 갖지 않는 광장공포, 특정공포증, 예를 들어, 특정동물공포, 대인공포, 강박성 장애, 심적외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애를 포함한 스트레스 장애, 및 전반성 불안장애 등의 불안장애를 포함하는 정신신경장애의 치료에 유용하다.
사람 등의 영장류에 더하여, 여러 가지 다른 포유류를 본 발명의 방법에 의해 치료할 수 있다. 예를 들어, 이것으로만 한정되지 않으나, 설치류(예를 들어, 쥐 등), 소, 양, 염소, 말, 개, 또는 고양이 등을 포함한 포유류의 종을 치료할 수 있다. 또한, 본 방법은, 조류(예를 들어, 닭) 등의 다른 종에 있어서도 실행할 수 있다.
특히 울병 또는 불안의 치료에 이용하는 경우, 본 발명의 화합물은, 노르에피네프린 재섭취저해제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해약(SSRI), 모노아민산화효소저해약(MAOI), 모노아민산화효소의 가역적 저해약(RIMA), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해약(SNRI), α-아드레날린 수용체 길항약, 비정형 항우울약, 벤조디아제핀, 5-HT1A작동약 또는 길항약, 특히 5-HT1A부분적 작동약, 뉴로키닌-1수용체 길항약, 부신피질자극 호르몬 방출인자(CRF) 길항약, 및 약학적으로 허용되는 이들 염 등의 다른 항우울약 또는 항불안약과 함께 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명의 화합물은, 상기에 인용된 상태 및 장애를 예방, 그리고 칼슘채널 활성에 관련한 다른 상태 및 장애를 예방하기 위하여, 예방적으로 유효한 용량 레벨로 투여할 수 있다.
해당 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤리, 용액, 또는 현탁액은, 국소사용에 이용할 수 있다. 세구제(洗口劑) 및 함수제(含嗽劑)는, 본 발명의 목적을 위한 국소사용의 범위 내에 포함된다.
본 발명 화합물은, 이하에 나타내는 방법에 의해 합성할 수 있으나, 하기 제조법은 일반적 제조법예를 나타내는 것이며, 제조법을 한정하는 것은 아니다.
본 발명 화합물의 일반적인 제조방법에 있어서는, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서, 산 또는 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 유효한 경우가 있으며, 또한, 마이크로웨이브 조사하에서 반응을 행하는 것이 유효한 경우가 있다.
이하에 나타내는 일반적 제조방법 중, 스킴(1) 내지 (3), (6) 내지 (8), (11) 내지 (15), (18) 내지 (20)에 있어서는, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서, 특히 산칼륨, 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 유효한 경우가 있다.
이하에 나타내는 일반적 제조방법 중, 스킴(4), (10), (15), (16)에 있어서는, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서, 특히 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 tert-부톡사이드, 나트륨 tert-부톡사이드, 탄산세슘, 탄산칼륨이나 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 유효한 경우가 있다.
이하에 나타내는 일반적 제조방법 중, 식(5), (12)에 있어서는, 반응을 원활하게 진행시키는데 있어서, 특히 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산 혹은 p-톨루엔설폰산 등의 브뢴스테드산 촉매나, 티탄테트라클로라이드, 트리플루오로붕소디에틸에테르 착체 또는 스칸튬트리플레이트 등의 루이스산을 이용하여 반응을 행하는 것이 유효한 경우가 있다.
이하에 나타내는 일반적 제조방법에 있어서, 각 시약 및 각 원료화합물은, 원료화합물 중 1개의 화합물을 기준으로 하여, 등몰량 또는 과잉몰량을 적당히 이용할 수 있다.
이하에 나타내는 본 발명 화합물의 일반적 제조법 중에서는, 각 공정에서의 중간체 및 최종생성물의 일반식이 나타나는데, 이들의 중간체 및 최종생성물의 일반식의 개념에는, 보호기로 보호된 유도체도 포함된다. 여기에서 보호기로 보호된 유도체란, 필요에 따라, 가수분해, 환원, 산화, 탈수, 할로겐화, 알킬화 등을 행함으로써 목적물로 유도할 수 있는 화합물을 의미하고, 예를 들어 화합물을 유기합성화학상 허용된 보호기로 보호한 것이 포함된다.
보호 및 탈보호는, 일반적으로 알려져 있는 보호기를 이용하여, 보호·탈보호반응(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition, T.W.Greene저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등 참조)을 행함으로써 실시할 수 있다.
가수분해, 환원, 산화, 탈수, 할로겐화는, 일반적으로 알려져 있는 관능기 변환법(예를 들어, Comprehensive Organic Transformations, Second Edition, R.C.Larock저, Wiley-VCH)(1999년) 등 참조)을 행함으로써 실시할 할 수 있다.
(일반적 제조방법에 있어서의 기호에 대하여)
이하에 나타내는 일반적 제조방법에 있어서는, 특별한 언급이 없는 경우, 도면 중의 각 기호는 이하의 의미를 나타낸다.
식 중 R1, L1, L2, L3, A, B 및 D는, 일반식(I)과 같은 의미를 나타낸다.
RL은, 할로겐원자, 메탄설포닐옥시기 또는 p-톨루엔설포닐옥시기 등의 탈리기를 나타낸다.
X는 할로겐원자를 나타낸다.
RPR은 수소원자 또는 Boc기나 Z기 등의 보호기를 나타낸다.
식(I)로 표시되는 화합물 중 화합물(1)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(1)의 제조법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 32]
화합물(1)-3은, 화합물(1)-1과 화합물(1)-2를 이용하여, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 합성할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물 중 화합물(2)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(2)의 제조법에 의해 제조할 수 있다. (스킴 중, D는 NH를 포함하는 3-11원 비방향족 복소환 또는 NH를 포함하는 5-10원 방향족 복소환을 나타낸다.)
[화학식 33]
화합물(2)-3은 화합물(2)-1과 화합물(2)-2를 이용하여, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 합성할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물 중 화합물(3)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(3)의 제조법에 의해 제조할 수 있다. (스킴 중, L1은 단결합, S, NR2 또는 O를 나타내고, L1이 단결합일 때에는 B는 NH를 포함하는 3-11원 헤테로사이클릴렌기 또는 NH를 포함하는 5-10원 헤테로아릴렌기를 나타낸다.)
[화학식 34]
화합물(3)-3은, 화합물(3)-1과 등량 혹은 과잉량의 할로겐 유도체(3)-2를 이용하여, 구리가루 또는 구리염의 존재하, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 합성할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물 중 화합물(4)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(4)의 제조법에 의해 제조할 수 있다. (스킴 중, L1은 단결합, S, NR2 또는 O를 나타내고, L1이 단결합일 때에는 B는 NH를 포함하는 3-11원 헤테로사이클릴렌기 또는 NH를 포함하는 5-10원 헤테로아릴렌기를 나타낸다.)
[화학식 35]
화합물(4)-3은 화합물(4)-1과 화합물(4)-2를 이용하여, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 또는 비스(아세토니트릴)팔라듐(II)디클로라이드 등의 팔라듐 촉매존재하, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 합성할 수 있다. 또한, Buchwald·Hartwig 반응에서 이용되는 반응조건(예를 들어, 어드밴스드·신세시스·앤드·캐탈리시스, 제 346권, 1599-1626 페이지, 2004년(Advanced Synthesis & Catalysis, 2000, 346, pp.1599-1626) 등 참조)을 행함으로써 실시할 수도 있다. 특별히 한정되지 않으나, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II) 등과 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(SPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos) 등을 적당조합하여 이용할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물 중 화합물(5)-2는, 예를 들어 이하의 스킴(5)의 제조법에 의해 제조할 수 있다. (스킴 중 A는 C3 - 11시클로알킬기, C3 - 11시클로알케닐기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C3 - 11시클로알킬기, C2 - 6알케닐기 또는 C2 - 6할로알케닐기를 나타내고, L1은 단결합 또는 NR2를 나타내고, L1이 단결합일 때에는 B는 NH를 포함하는 3-11원 헤테로사이클릴렌기 또는 NH를 포함하는 5-10원 헤테로아릴렌기를 나타낸다.)
[화학식 36]
화합물(5)-2는 화합물(5)-1과 케톤 또는 알데히드를 이용하여, 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시보로하이드라이드 등의 환원제 존재하, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 합성할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물 중 화합물(6)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(6)의 제조법에 의해 제조할 수 있다. (스킴 중, L2는 단결합 또는 S, NR2, O를 나타내고, L2가 단결합일 때에는 B는 NH를 포함하는 3-11원 헤테로사이클릴렌기 또는 NH를 포함하는 5-10원 헤테로아릴렌기를 나타내고, RA는 C1 -6알킬기(이 C1 - 6알킬기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.) 또는 도데실기를 나타낸다.)
[화학식 37]
화합물(6)-3은 화합물(6)-1, (6)-4 또는 (6)-5와 화합물(6)-2를 이용하여, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 합성할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물 중 화합물(7)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(7)의 제조법에 의해 제조할 수 있다. (스킴 중, B는 NH를 포함하는 3-11원 헤테로사이클릴렌기 또는 NH를 포함하는 5-10원 헤테로아릴렌기를 나타낸다.)
[화학식 38]
화합물(7)-3은 화합물(7)-1과 화합물(7)-2를 이용하여, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 합성할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물 중 화합물(8)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(8)의 제조법에 의해 제조할 수 있다. (스킴 중, R1은 C1 - 6알콕시기를 나타내고, 그 밖의 기호는 상기 정의와 같다.)
[화학식 39]
화합물(8)-3은 화합물(8)-1에 대하여, 알킬할라이드(8)-2를 이용하여, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 합성할 수 있다.
원료합성 1
화합물(9)-2는, 예를 들어 이하의 스킴(9)의 제조법에 의해 제조할 수 있다. (스킴 중, X는 할로겐원자를 나타낸다.)
[화학식 40]
화합물(9)-2는 화합물(9)-1을, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 팔라듐 등을 이용한 접촉 수소첨가반응함으로써 합성할 수 있다.
원료합성 2
화합물(10)-2는, 예를 들어 이하의 스킴(10)의 제조법에 의해 제조할 수 있다. (스킴 중, X는 할로겐원자를 나타낸다.)
[화학식 41]
화합물(10)-2는 화합물(10)-1을 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서, 수산화나트륨 등의 염기를 이용하여 가수분해반응함으로써 합성할 수 있다.
원료합성 3
화합물(11)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(11)의 제조법에 의해 제조할 수 있다. (스킴 중, X는 할로겐원자를 나타내고, L2는 단결합, NR2, O, S, SO 또는 SO2를 나타내고, L2가 단결합일 때, B는 NH를 포함하는 3-11원 헤테로사이클릴렌기 또는 NH를 포함하는 5-10원 헤테로아릴렌기를 나타낸다.)
[화학식 42]
화합물(11)-3은 화합물(11)-1과 화합물(11)-2를, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 합성할 수 있다.
원료합성 4
화합물(12)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(12)의 제조법에 의해 제조할 수 있다. (스킴 중, L3은 CH2를 나타낸다.)
[화학식 43]
화합물(12)-2는 화합물(12)-1과, 포름알데히드 또는 파라포름알데히드를 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
화합물(12)-3은, 화합물(12)-2를 염화티오닐 등으로 할로겐화하거나, 또는 p-톨루엔설폰산클로라이드나 메탄설폰산클로라이드 등으로 설폰산에스테르화함으로써 합성할 수 있다.
원료합성 5
화합물(13)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(13)의 제조법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 44]
화합물(13)-3은, 화합물(13)-1과 화합물(13)-2를 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 반응함으로써 얻을 수 있다.
화합물(13)-3에 있어서, RPR이 보호기인 경우에는, 추가로 탈보호반응을 행함으로써 RPR이 수소원자인 화합물을 얻을 수 있다.
원료합성 6
화합물(14)-4는, 예를 들어 이하의 스킴(14)의 제조법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 45]
화합물(14)-3은, 화합물(14)-1과 화합물(14)-2를 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 반응을 행함으로써 합성할 수 있다.
화합물(14)-4는 화합물(14)-3을 등량 혹은 과잉량의 옥시염화인과 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 반응을 행함으로써 합성할 수 있다.
원료합성 7
화합물(15)-4는, 예를 들어 이하의 스킴(15)의 제조법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 46]
화합물(15)-4는, 화합물(15)-1의 가수분해반응과, 이에 이어지는 화합물(15)-3의 반응에 의해 얻을 수 있다.
화합물(15)-2는, 화합물(15)-1을 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 수산화나트륨이나 수산화칼륨 등의 염기를 이용하여 가수분해반응을 행함으로써 합성할 수 있다.
화합물(15)-4는, 화합물(15)-2와 화합물(15)-3을 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 반응을 행함으로써 합성할 수 있다.
원료합성 8
화합물(16)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(16)의 제조법에 의해 제조할 수 있다.
[화학식 47]
화합물(16)-1과 화합물(16)-2를 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드 또는 비스(아세토니트릴)팔라듐(II)디클로라이드 등의 팔라듐 촉매존재하, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 반응을 행함으로써 얻을 수 있다. 또한, Buchwald·Hartwig 반응에서 이용되는 반응조건(예를 들어, 어드밴스드·신세시스·앤드·캐탈리시스, 제 346권, 1599-1626 페이지, 2004년(Advanced Synthesis & Catalysis, 2000, 346, pp.1599-1626) 등 참조)을 행함으로써 실시할 할 수도 있다. 특별히 한정되지 않으나, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II) 등과 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(Xantphos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(SPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(XPhos) 등을 적당조합하여 이용할 수 있다.
화합물(16)-3에 있어서, RPR이 보호기인 경우에는, 추가로 탈보호반응을 행함으로써 RPR이 수소원자인 화합물을 얻을 수 있다.
원료합성 9
화합물(17)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(17)의 제조법에 의해 제조할 수 있다(스킴 중, A는 NH를 포함하는 3-11원 비방향족 복소환 또는 NH를 포함하는 5-10원 방향족 복소환을 나타낸다.).
[화학식 48]
화합물(17)-3은, 화합물(17)-1과 화합물(17)-2, 광연(光延) 시약 및 포스핀 시약을 이용하여, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, -78℃에서부터 가열환류하에서 반응을 행함으로써 합성할 수 있다. 광연 시약의 예로는, 아조디카르본산디에틸 또는 아조디카르본산디이소프로필 등을 들 수 있으며, 포스핀 시약의 예로는, 트리페닐포스핀 또는 트리부틸포스핀 등을 들 수 있다.
화합물(17)-3에 있어서, RPR이 보호기인 경우에는, 추가로 탈보호반응을 행함으로써 RPR이 수소원자인 화합물을 얻을 수 있다.
원료합성 10
화합물(18)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(18)의 제조법에 의해 제조할 수 있다(스킴 중, L1은 S, NR2, O를 나타낸다.).
[화학식 49]
화합물(18)-1과 화합물(18)-2를, 등량 혹은 과잉량의 수소화나트륨이나 수소화리튬 등의 염기와 함께, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 반응을 행함으로써 합성할 수 있다.
화합물(18)-3에 있어서, RPR이 보호기인 경우에는, 추가로 탈보호반응을 행함으로써 RPR이 수소원자인 화합물을 얻을 수 있다.
원료합성 11
화합물(19)-3은, 예를 들어 이하의 스킴(19)의 제조법에 의해 제조할 수 있다(스킴 중, L1은 S, NR2, O를 나타낸다.).
[화학식 50]
화합물(19)-3은, 화합물(19)-1과 화합물(19)-2의 반응에 의해 얻을 수 있다.
화합물(19)-1과 화합물(19)-2를 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 반응을 행함으로써 합성할 수 있다.
화합물(19)-3에 있어서, RPR이 보호기인 경우에는, 추가로 탈보호반응을 행함으로써 RPR이 수소원자인 화합물을 얻을 수 있다.
원료합성 12
화합물(20)-3은 예를 들어 이하의 스킴(20)의 제조법에 의해 제조할 수 있다(스킴 중, E는 C1 - 6알콕시카르보닐기, 또는 카르복시기를 나타낸다.).
[화학식 51]
화합물(20)-2는 화합물(20)-1과 등량 혹은 과잉량의 보란-THF착체, 수소화붕소나트륨 또는 수소화알루미늄리튬 등의 환원제를 이용하여, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 합성할 수 있다.
화합물(20)-3은 화합물(20)-2를 등량 혹은 과잉량의 염화티오닐 등의 염소화제를 이용하여, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류 하에서 합성하거나, 또는, p-톨루엔설폰산클로라이드나 메탄설폰산클로라이드 등의 설폰산클로라이드를 이용하여, 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 합성할 수 있다.
원료합성 13
화합물(21)-8 및 (21)-9는, 예를 들어 이하의 스킴(21)의 제조법에 의해 제조할 수 있다. (스킴 중, RA는 C1 -6알킬기(이 C1 - 6알킬기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.) 또는 도데실기를 나타낸다.).
[화학식 52]
화합물(21)-2는, 화합물(21)-1과 1,1'-카르보닐디이미다졸을 이용하여 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 반응을 행함으로써 합성할 수 있다.
화합물(21)-4는 화합물(21)-2와 (21)-3을 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 반응을 행함으로써 합성할 수 있다.
화합물(21)-8은 화합물(21)-4와 화합물(21)-5에 나타내는 바와 같은 오르토에스테르를 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 반응을 행함으로써 또는 (21)-4와 화합물(21)-6 및 (21)-7에 나타내는 바와 같은 산클로라이드 또는 산무수물을 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 필요에 따라, 옥시염화인 등의 탈수시약을 이용하여, 0도에서부터 가열환류하에서 반응을 행함으로써 합성할 수 있다.
화합물(21)-9은 화합물(21)-8과 메타클로로과안식향산, 과요오드산나트륨 또는 옥손 등의 산화제를 적절한 용매 중, 또는 무용매하, 0도에서부터 가열환류하에서 반응을 행함으로써 합성할 수 있다.
식(1)로 표시되는 화합물은 상기 방법뿐만 아니라, 트리아진 화합물의 일반합성법을 이용하여 합성할 수 있다. 트리아진 화합물의 일반적 합성법으로는 이하의 문헌이 알려져 있다. 신편 헤테로환 화합물 응용편(Kodansha Ltd. 2004년) 167~195페이지.
합성의 방법:
본 발명의 화합물은, 이하에 제공하는 스킴 및 실시예에 제공하는 순서에 따라 조제할 수 있다. 치환기는, 별도로 정의되는, 또는 당업자에게 별도로 명백한 경우를 제외하고 상술한 식에 있어서의 것과 동일하다.
본 발명의 신규한 화합물은, 예를 들어, Advanced Organic Chemistry, March, 제5판, John Wiley and Sons, New York, NY, 2001년; Advanced Organic Chemistry, Carey 및 Sundberg, A권 및 B권, 제3판, Plenum Press, Inc., New York, NY, 1990년; Protective groups in Organic Synthesis, Green 및 Wuts, 제2판, John Wiley and Sons, New York, NY, 1991년; Comprehensive Organic Transformations, Larock, VCH Publishers, Inc., New York, NY, 1988년; Handbook of Heterocyclic Chemistry, Katritzky 및 Pozharskii, 제2판, Pergamon, New York, NY, 2000년 및 이들에 이용된 참고문헌에 기재된 것 등의 당업자에게 알려진 기술을 이용하여 용이하게 합성할 수 있다. 본 발명에 있어서의 신규한 화합물의 합성에 사용되는 다른 참고문헌에는, Buckwald 등, Tetrahedron, 2004년, 60권, 7397-7403페이지; Li 등, Tetrahedron Lett., 2004년, 45권, 4257-4260페이지; Jean 등, J.Org.Chem., 2004년, 69권, 8893-8902페이지가 포함된다. 본 화합물을 위한 출발원료는, Aldrich Chemical Co.(Milwaukee, WI); Sigma Chemical Co.(St.Louis, MO); Lancaster Synthesis(Windham, N.H.); Ryan Scientific(Columbia, S.C.); Maybridge(Cornwall, UK); Matrix Scientific(Columbia, S.C.); Arcos, (Pittsburgh, PA) 및 Trans World Chemicals(Rockville, MD)을 포함한 상업적 공급원으로부터 용이하게 조달할 수 있는 화학 전구물질의 표준 합성변환을 이용하여 조제할 수 있다.
화합물을 합성하기 위한 본 명세서에 기재되는 순서에는, 관능기의 보호, 탈보호의 조작 및 (재결정화, 증류, 칼럼 크로마토그래피, 플래시 크로마토그래피, 중압 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피(TLC), 원형 크로마토그래피 및 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 등의) 정제 중 1개 또는 복수의 스텝이 포함될 수 있다. 생성물은, 프로톤 및 탄소13핵자기 공명(1H 및 13C NMR), 적외 및 자외분광법(IR 및 UV), X선 결정구조 해석, 원소분석 그리고 HPLC 및 질량분석법(HPLC-MS)을 포함한 화학분야에서 주지된 각종 기술을 이용하여 특징을 부여할 수 있다. 관능기의 보호, 탈보호의 조작, 정제, 구조동정 및 정량화의 방법은, 화학합성의 당업자에게 주지된 것이다.
본 반응의 화합물의 합성에 이용하는 호적한 용매는, 반응물 중 1개 또는 모두를 적어도 부분적으로 용해하고, 반응물 또는 생성물 중 어느 하나와 불리하게 반응하지 않는 것이다. 호적한 용매의 구체예는, 방향족 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 자일렌), 할로겐화용매(예를 들어, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠), 에테르(예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, tert-부틸메틸에테르, 디글림, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 아니솔), 니트릴(예를 들어, 아세토니트릴, 프로피오니트릴), 케톤(예를 들어, 2-부타논, 디에틸케톤, tert-부틸메틸케톤), 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 물이다. 2종 이상의 용매의 혼합물도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 합성에 이용하는 호적한 염기는, 일반적으로,
알칼리 금속 수소화물 및 알칼리토류 금속 수소화물(예를 들어, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화칼슘 등),
알칼리 금속 아미드(예를 들어, 리튬디이소프로필아미드(LDA), 리튬헥사메틸디실라지드(LHMDS), 칼륨헥사메틸디실라지드(KHMDS), 리튬아미드, 나트륨아미드 및 칼륨아미드 등), 알칼리 금속 탄산염 및 알칼리토류 금속 탄산염(탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 및 탄산수소세슘 등),
알칼리 금속 알콕사이드 및 알칼리토류 금속 알콕사이드(나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨tert-부톡사이드 및 마그네슘에톡사이드 등),
알칼리 금속 알킬(메틸리튬, n-부틸리튬, sec-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬 등), 알킬마그네슘할로겐화물, 유기염기(예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리이소프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피페리딘, N-메틸피페리딘, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 피리딘, 콜리딘, 루티딘, 4-디메틸아미노피리딘 등),
및 이환식 아민(1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등)이다.
이하의 스킴에 기재된 화합물에 존재하는 관능기는, 적절한 경우, 당업자에게 있어 이용 가능한 표준의 관능기 변환기술을 이용하여 추가로 조작하여, 본 발명에 기재된 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
다른 변형 또는 개변은, 당업자에게는 명백하지만, 본 발명의 범위 및 교시에 포함된다. 본 발명은, 이하의 특허청구의 범위에 기재된 것 이외에 한정되는 것은 아니다.
실시예
이하에 참고합성예, 합성예, 시험예, 제제예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
한편, 실시예 중, NMR은 핵자기 공명스펙트럼을, LC/MS는 액체 크로마토그래피/질량분석을, (v/v)는 (체적/체적)을, 도면 중 Rf라는 기재는 참고합성예를, Ex라는 기재는 합성예를 의미한다.
Morphology는 형상을 의미한다.
1H-NMR데이터가 기재되어 있는 경우에는, 300MHz로 측정하고, 테트라메틸실란을 내부표준으로 한 시그널의 화학시프트 δ(단위: ppm)(분열패턴, 적분값)를 나타낸다. 「s」는 싱글렛, 「d」는 더블릿, 「t」는 트리플렛, 「q」는 콰르텟, 「quint」는 퀸텟, 「sextet」는 섹스텟, 「septet」는 셉텟, 「dd」는 더블더블릿(double doublet), 「ddd」는 더블더블더블릿(double double doublet), 「m」은 멀티플렛, 「br」은 broad, 「J」는 커플링상수, 「CDCl3」은 중클로로포름, 「DMSO-d6」은 중디메틸설폭사이드를 의미한다.
마이크로웨이브 반응장치는 biotage제 Initiator sixty를 이용하였다.
실리카겔 칼럼 크로마토그래피에서의 정제는, 특별한 기술(記述)이 없는 경우에는, Yamazen제 Hi-Flash칼럼, Merck제 실리카겔 60 또는 Fuji SilysiaChemical Ltd.제 PSQ60B 중 어느 하나를 이용하였다.
실리카겔(아미노계) 칼럼 크로마토그래피에서의 정제는, 특별한 기술이 없는 경우에는, Yamazen제 Hi-Flash아미노 칼럼 또는 Fuji SilysiaChemical Ltd.제 DM1020을 이용하였다.
실리카겔 박층 크로마토그래피에서의 정제는, 특별한 기술이 없는 경우에는, Merck제 PLC플레이트를 이용하였다.
아미노계 박층 크로마토그래피에서의 정제는, 특별한 기술이 없는 경우에는, Fuji SilysiaChemical Ltd.제 PLCP5 Plates NH를 이용하였다.
분취 고속액체 크로마토그래피에서의 정제는, 특별한 기재가 없는 경우에는, SHIMADZU 6A분취 고속액체 크로마토그래피 시스템을 이용하였다.
LC/MS는 이하의 조건으로, ESI(일렉트로스프레이 이온화; Electrospray ionization)법을 이용하여 측정하고, 「ESI+」는 ESI 양이온모드, 「ESI-」는 ESI 음이온모드, 「LC/MS:cond.」는 LC/MS의 분석조건, 「RT」는 유지시간을 의미한다.
LC/MS 조건 1:
장치: Waters micromass ZQ
칼럼: Waters SunFire C18(3.5μm, 4.6×20mm)
칼럼온도: 40℃
사용한 용매
A액: 0.1%포름산 수용액
B액: 0.1%포름산-아세토니트릴 용액
사용한 용리조건:
유속 0.4mL/min, A액과 B액의 혼합비를 90/10(v/v)으로 측정개시하고, 3분간 A액과 B액의 혼합비를 15/85(v/v)로 직선적으로 변경하였다.
그 후 2분간A액과 B액의 혼합비를 15/85(v/v)로 고정하고, 그 후 0.5분간 A액과 B액의 혼합비를 90/10(v/v), 유속 0.5mL/min로 직선적으로 변경하고, 그 후 2.5분간 고정하였다.
LC/MS 조건 2
장치: Thermo LTQ XL
칼럼: Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm, 2.1×50mm)
칼럼온도: 40℃
사용한 용매
A액: 0.1%포름산 수용액
B액: 0.1%포름산-아세토니트릴 용액
사용한 용리조건:
유속 0.6mL/min, A액과 B액의 혼합비를 90/10(v/v)로 고정하여 측정개시하고, 0.5분 후에 2.5분간 A액과 B액의 혼합비를 10/90(v/v)으로 직선적으로 변경하였다.
그 후 0.7분간A액과 B액의 혼합비를 10/90(v/v)로 고정하고, 그 후 0.1분간 A액과 B액의 혼합비를 90/10(v/v), 유속 0.8mL/min로 직선적으로 변경하고, 그 후 1분간 고정하였다.
그 후 0.1분간 A액과 B액의 혼합비를 90/10(v/v), 유속 0.6mL/min로 직선적으로 변경하였다.
LC/MS 조건 3
장치: Waters Aquity SQD
칼럼: Waters AQUITY UPLC BEH C18(1.7μm, 2.1×50mm)
칼럼온도: 40℃
사용한 용매
A액: 0.1%포름산 수용액
B액: 0.1%포름산-아세토니트릴 용액
사용한 용리조건:
유속 0.6mL/min, A액과 B액의 혼합비를 90/10(v/v)로 고정하여 측정개시하고, 0.5분 후에 1.5분간 A액과 B액의 혼합비를 10/90(v/v)으로 직선적으로 변경하였다.
그 후 0.3분간 A액과 B액의 혼합비를 10/90(v/v)로 고정하고, 그 후 0.1분간 A액과 B액의 혼합비를 90/10(v/v), 유속 0.8mL/min로 직선적으로 변경하고, 그 후 1분간 고정하였다.
그 후 0.1분간 A액과 B액의 혼합비를 90/10(v/v), 유속 0.6mL/min로 직선적으로 변경하였다.
참고합성예 1
2,4-
디클로로
-6-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
1,3,5-트리클로로트리아진(19.6g, 107mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(150mL)에 0℃에서 탄산나트륨(24.5g, 232mmol)을 첨가하여 0℃에서 5분간 교반하였다. 반응액에 1-(4-플루오로페닐)피페라진2염산염(15.8g, 62.6mmol)을 2회로 나누어 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 종료 후, 물(20mL)을 첨가하고, 1M염산으로 pH 7로 하였다. 얻어진 고체를 여취(ろ取), 물로 세정하고, 감압건조함으로써 표제(表題) 화합물(20.8g, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 2
6-
클로로
-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 1에서 합성한 2,4-디클로로-6-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진(21.0g, 63mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(200mL)에 실온에서 1M수산화나트륨 수용액(128mL, 128mmol)을 첨가하고, 1일 교반하였다. 반응액에 1M수산화나트륨 수용액(32mL, 32mmol)을 첨가하고, 6시간 교반하고, 다시 반응액에 1M수산화나트륨 수용액(19mL, 19mmol)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1M염산을 첨가하여 pH 4로 하였다. 불용물을 제거한 후, 감압농축하여 얻어진 고체를 여취, 물로 세정, 감압건조함으로써 표제 화합물(15.2g, 79%수율)을 얻었다.
참고합성예 3
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 2에서 합성한 6-클로로-4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(1.00g, 3.23mmol)과 수산화팔라듐활성탄 촉매(100mg)의 아세트산(15mL)/물(35mL) 혼합액을 수소분위기하, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과, 메탄올 세정하고, 얻어진 용액을 감압농축하였다. 잔사에 톨루엔을 첨가하여 4회 공비 탈수하고, 감압건조함으로써 표제 화합물(876mg, 99%수율)을 얻었다.
참고합성예 4
4-
메틸벤젠설폰산
{4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
참고합성예 3에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(94mg, 0.34mmol)의 에탄올/물(2/1(v/v)) 용액에 포름알데히드 수용액(42mg, 0.51mmol)을 첨가하고, 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응액에 포름알데히드 수용액(83mg, 1.02mmol)을 첨가하고, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압농축하고, 4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1-(하이드록시메틸)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온의 조(粗)생성물을 얻었다. 이어서, 4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1-(하이드록시메틸)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온의 디클로로메탄 용액(2mL)에 트리에틸아민(57mg, 0.41mmol)과 p-톨루엔설폰산 무수물(123mg, 0.38mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 이용하였다.
참고합성예 5
4-(4,6-
디클로로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페라진-1-카르본산
tert
-부틸
피페라진-1-카르본산 tert-부틸(9.09g, 48.8mmol), 1,3,5-트리클로로트리아진(10.0g, 54.2mmol), 탄산나트륨(11.4g, 108mmol)을 이용하고, 참고합성예 1과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(14.9g, 91%수율)을 얻었다.
참고합성예 6
4-(6-
클로로
-4-옥소-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페라진-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 5에서 합성한 4-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-카르본산 tert-부틸(14.9g, 44.5mmol), 1M수산화나트륨 수용액(111mL, 111mmol)을 이용하고, 참고합성예 2와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(14.2g, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 7
4-(4-옥소-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페라진-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 6에서 합성한 4-(6-클로로-4-옥소-4,5-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-카르본산 tert-부틸(14.2g, 45.0mmol)과 수산화팔라듐활성탄 촉매(142mg)를 이용하고, 참고합성예 3과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 이용하였다.
참고합성예 8
4-[5-(4-
클로로벤질
)-4-옥소-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일]피페라진-1-카르본산 tert-부틸
참고합성예 7에서 합성한 4-(4-옥소-4,5-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-카르본산 tert-부틸의 조생성물과 탄산칼륨(7.46g, 54.0mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(200mL)에 실온에서 4-클로로벤질브로마이드(10.2g, 49.5mmol)를 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하여 석출한 고체를 여취하였다. 여취물을 아세트산에틸에 현탁하고, 여취, 감압건조하여 표제 화합물(12.4g, 2단계 68%수율)을 얻었다.
참고합성예 9
1-(4-
클로로벤질
)-4-(피페라진-1-일)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 8에서 합성한 4-[5-(4-클로로벤질)-4-옥소-4,5-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진-1-카르본산 tert-부틸(9.20g, 22.7mmol)의 디클로로메탄 용액(92mL)에 실온에서 트리플루오로아세트산(40mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고 물 및 포화중조수(飽和重曹水)를 첨가하여 pH 7로 하였다. 반응액을 아세트산에틸로 3회 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하였다. 석출한 고체를 여취하고, 물 및 아세트산에틸로 세정, 감압건조하여 표제 화합물(3.18g, 46%수율)을 얻었다.
참고합성예 10
1-(4-
클로로벤질
)-4-
하이드록시
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
1,3,5-트리아진-2,4-디올(5.00g, 44.2mmol, Angew.Chem., 74, 354; 1962의 방법에 따라 합성)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(200mL)에 0℃에서 수소화나트륨(2.12g, 48.6mmol, 55% 순도)을 첨가하고, 1시간 교반하였다. 0℃에서 4-클로로벤질브로마이드(9.99g, 48.6mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화염화암모늄 수용액으로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 톨루엔을 첨가하고, 고체를 여취, 톨루엔으로 세정하고, 감압건조함으로써 표제 화합물(1.50g, 14%수율)을 얻었다.
참고합성예 11
4-
클로로
-1-(4-
클로로벤질
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 10에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(600mg, 2.52mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.52mL, 4.63mmol) 및 옥시염화인(0.94mL)의 톨루엔 용액(25mL)을 70℃에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 톨루엔을 첨가하여 재차 감압농축하고, 얻어진 4-클로로-1-(4-클로로벤질)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온의 조생성물에 클로로포름을 첨가하고, 클로로포름 용액으로서 다름 반응에 이용하였다.
참고합성예 12
1-(4,6-
디클로로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)-4-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-4-올
4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올(195mg, 1.00mmol), 1,3,5-트리클로로트리아진(313mg, 1.70mmol) 및 탄산나트륨(530mg, 5.00mmol)을 이용하고, 참고합성예 1과 동일하게 합성하여, 표제 화합물(304mg, 89%수율)을 얻었다.
참고합성예 13
6-
클로로
-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-4-
하이드록시피페리딘
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 12에서 합성한 1-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-올(304mg, 0.89mmol) 및 1M수산화나트륨 수용액(1.80mL, 1.80mmol)을 이용하고 참고합성예 2와 동일하게 합성하여, 표제 화합물(169mg, 59%수율)을 얻었다.
참고합성예 14
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-4-
하이드록시피페리딘
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 13에서 합성한 6-클로로-4-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(239mg, 0.74mmol)과 수산화팔라듐활성탄 촉매(24mg)를 이용하고, 참고합성예 3과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(264mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 15
4-
메틸벤젠설폰산
[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메탄올(6.23g, 37.5mmol), p-톨루엔설폰산 무수물(14.7g, 45.0mmol) 및 트리에틸아민(7.84mL, 56.2mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(50mL)을 실온에서 19시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출, 얻어진 유기층을 포화중조수 및 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 표제 화합물의 조생성물(12.8g)을 얻었다.
참고합성예 16
4-(4-옥소-5-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페라진-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 7에서 합성한 4-(4-옥소-4,5-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-카르본산 tert-부틸(862mg, 3.07mmol), 탄산칼륨(1.02g, 7.37mmol), 요오드화나트륨(46mg, 0.31mmol), 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(536mg, 2.90mmol) 및 4-메틸벤젠설폰산 [3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸(1.03g, 3.23mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(16mL)을 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 실온으로 강온하고, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(228mg, 15%수율)을 얻었다.
참고합성예 17
4-(피페라진-1-일)-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
참고합성예 16에서 합성한 4-(4-옥소-5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}-4,5-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-카르본산 tert-부틸(1.77g, 4.12mmol)을 이용하고, 참고합성예 9와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(601mg)을 얻었다.
참고합성예 18
6-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2,4(1H,3H)-
디온
참고합성예 1에서 합성한 2,4-디클로로-6-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진(2.40g, 7.31mmol)과 아세트산나트륨(1.80g)의 아세트산 용액을 80℃에서 8시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고, 얻어진 고체를 여취하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하고 감압농축하였다. 잔사와 여취한 고체를 합하여, 아세트산에틸에 현탁시키고, 여취, 아세트산에틸로 세정, 감압건조하여, 표제 화합물(1.82g, 86%수율)을 얻었다.
참고합성예 19
3-(4-
클로로벤질
)-6-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2,4(1H,3H)-디온
참고합성예 18에서 합성한 6-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온(1.20g, 4.12mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 실온에서 수소화리튬(75mg, 4.94mmol), 4-클로로벤질클로라이드(0.70g, 4.12mmol) 및 요오드화나트륨(촉매량)을 첨가하고, 50℃에서 8시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 물에 붓고 아세트산에틸로 세정하였다. 수층에 희염산(希鹽酸)을 첨가하여 pH 3으로 하고, 얻어진 고체를 여취하였다. 여액을 아세트산에틸 및 테트라하이드로퓨란 혼합용액으로 추출하고, 유기층을 감압농축하였다. 잔사와 여취한 고체를 합하여, 표제 화합물(280mg, 15%수율)을 얻었다.
참고합성예 20
4-(4-
클로로페닐
)-1-(4,6-
디클로로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올(2.12g, 10.0mmol), 1,3,5-트리클로로트리아진(2.77g, 15.0mmol) 및 탄산나트륨(2.12g, 20.0mmol)을 이용하고, 참고합성예 1과 동일하게 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 21
6-
클로로
-4-[4-(4-
클로로페닐
)-4-
하이드록시피페리딘
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 20에서 합성한 4-(4-클로로페닐)-1-(4,6-디클로로-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-올의 조생성물(10.0mmol) 및 1M수산화나트륨 수용액(120.0mL, 120mmol)을 이용하고 참고합성예 2와 동일하게 합성하여, 표제 화합물(3.19g, 93%수율)을 얻었다.
참고합성예 22a
4-[4-(4-
클로로페닐
)-4-
하이드록시피페리딘
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 22b
4-(4-
하이드록시
-4-
페닐피페리딘
-1-일)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 21에서 합성한 6-클로로-4-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(341mg, 1.00mmol)과 수산화팔라듐활성탄 촉매(34.1mg)를 이용하고, 참고합성예 3과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물인 참고합성예 22a와 참고합성예 22b의 혼합물(424mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 23
4-[(4-
플루오로페닐
)아미노]피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
질소분위기하, 4-아미노피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.00g, 5.00mmol), 4-브로모-1-플루오로벤젠(0.500mL, 4.57mmol), 2'-(디시클로헥실포스피노)-N,N-디메틸-[1,1'-비페닐]-2-아민(360mg, 1.00mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(209mg, 0.250mmol)의 자일렌 용액(65mL)을 140℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→70/30(v/v))로 정제하여, 표제 화합물(980mg, 66%수율)을 얻었다.
참고합성예 24
N-(4-
플루오로페닐
)-N-
메틸피페리딘
-4-아민
참고합성예 23에서 합성한, 4-[(4-플루오로페닐)아미노]피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(250mg, 0.850mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(5mL)에 실온에서 수소화나트륨(37mg, 0.93mmol, 60% 순도) 및 요오드화메틸(58μL, 0.93mmol)를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여, 4-[(4-플루오로페닐)(메틸)아미노]피페리딘-1-카르본산 tert-부틸의 조생성물(286mg)을 얻었다. 이어서, 얻어진 4-[(4-플루오로페닐)(메틸)아미노]피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(130mg, 0.420mmol)에 4M염화수소/1,4-디옥산 용액(2mL)을 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 고체를 여취하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 얻어진 고체에 물을 첨가하고, 1M수산화나트륨 수용액으로 pH 9로 하고, 아세트산에틸 및 클로로포름으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여, 표제 화합물(62mg, 72%수율)을 얻었다.
참고합성예 25
(R)-[1-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-3-일]
카르밤산
tert
-부틸
질소분위기하, (R)-피페리딘-3-일카르밤산 tert-부틸(500mg, 2.50mmol), 4-브로모-1-플루오로벤젠(0.250mL, 2.28mmol), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐(136mg, 0.500mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(104mg, 0.130mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(307mg, 3.50mmol)의 톨루엔 용액(4mL)을 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=100/0→70/30(v/v))로 정제하여, 표제 화합물(550mg, 82%수율)을 얻었다.
참고합성예 26
(R)-1-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-3-아민 염산염
참고합성예 25에서 합성한, (R)-[1-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일]카르밤산 tert-부틸(250mg, 0.85mmol)에 4M염화수소/1,4-디옥산 용액(2.5mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후, 고체를 여취하고, 표제 화합물(220mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 27
(S)-[1-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-3-일]
카르밤산
tert
-부틸
(S)-피페리딘-3-일카르밤산-tert-부틸(500mg, 2.50mmol)을 이용하고 참고합성예 25와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(484mg, 72%수율)을 얻었다.
참고합성예 28
(S)-1-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-3-아민 염산염
참고합성예 27에서 합성한, (S)-[1-(4-플루오로페닐)피페리딘-3-일]카르밤산 tert-부틸(250mg, 0.85mmol)을 이용하고 참고합성예 26과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(220mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 29
(R)-[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일]
카르밤산
tert
-부틸
(R)-피롤리딘-3-일카르밤산 tert-부틸(1.00g, 5.36mmol)을 이용하고, 참고합성예 25와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.20g, 80%수율)을 얻었다.
참고합성예 30
(R)-1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-아민 염산염
참고합성예 29에서 합성한 (R)-(1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일)카르밤산 tert-부틸(250mg, 0.89mmol)을 이용하고 참고합성예 26과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(220mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 31
(S)-[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일]
카르밤산
tert
-부틸
(S)-피롤리딘-3-일카르밤산 tert-부틸(1.00g, 5.36mmol)을 이용하고, 참고합성예 25와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(669mg, 45%수율)을 얻었다.
참고합성예 32
(S)-1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-아민 염산염
참고합성예 31에서 합성한 (S)-[1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카르밤산 tert-부틸(250mg, 0.89mmol)을 이용하고 참고합성예 26과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(208mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 33
4-[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(272mg, 2.00mmol), 4-하이드록시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(402mg, 2.00mmol) 및 트리페닐포스핀(629mg, 2.40mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(1.0mL)에 실온에서 아조디카르본산디이소프로필(1.36mL, 2.60mmol, 톨루엔 용액)을 첨가하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 감압농축하고 분취 액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(289mg, 45%수율)을 얻었다.
참고합성예 34
4-[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]피페리딘
참고합성예 33에서 합성한, 4-[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(150mg, 0.50mmol)의 디클로로메탄 용액(1.5mL)에 실온에서 트리플루오로아세트산(0.7mL)을 첨가하고, 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여, 표제 화합물(140mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 35
3-[(4-
플루오로벤질
)
옥시
]
아제티딘
-1-카르본산
tert
-부틸
3-하이드록시아제티딘-1-카르본산 tert-부틸(87mg, 0.50mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(2.0mL)에 0℃에서 수소화나트륨(33mg, 0.75mmol, 55% 순도)을 첨가하고 30분간 교반하였다. 이어서, 4-플루오로벤질브로마이드(62.3μL, 0.50mmol)를 첨가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(68.5mg, 49%수율)을 얻었다.
참고합성예 36
3-[(4-
플루오로벤질
)
옥시
]
아제티딘
참고합성예 35에서 합성한, 3-[(4-플루오로벤질)옥시]아제티딘-1-카르본산 tert-부틸(68.5mg, 0.24mmol)을 이용하고, 참고합성예 34와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(53.3mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 37
3-(4-
플루오로페녹시
)
아제티딘
-1-카르본산
tert
-부틸
3-(토실옥시)아제티딘-1-카르본산 tert-부틸(164mg, 0.50mmol), 4-플루오로페놀(67.3mg, 0.60mmol) 및 탄산세슘(116mg, 0.60mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.5mL)을 80℃에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(97.4mg, 73%수율)을 얻었다.
참고합성예 38
3-(4-
플루오로페녹시
)
아제티딘
참고합성예 37에서 합성한 3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-카르본산 tert-부틸(97.4mg, 0.36mmol)을 이용하고, 참고합성예 34와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(84.6mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 39
4-(4-
플루오로페닐
)-3,4-
디하이드록시피페리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
마이크로 캡슐화 산화오스뮴(753mg, 0.30mmol, 10중량% Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제) 및 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(1.58g, 13.5mmol)의 아세톤-물 혼합용액에 4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(2.50g, 9.01mmol)를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후 여과하고, 여액에 포화티오황산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(2.45g, 87%수율)을 얻었다.
참고합성예 40a
4-(4-플루오로페닐)피페리딘-3,4-디올
참고합성예 40b
4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-올
참고합성예 39에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.45g, 4.66mmol)의 디클로로메탄 용액(14mL)에 트리플루오로아세트산(14mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 4 mL 감압농축하고, 포화중조수를 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔(아미노계) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물인 참고합성예 40a(189mg, 48%수율)을 얻었다.
참고합성예 40a의 반응용액을 6 mL 감압농축하고, p-톨루엔설폰산수화물(420mg), 톨루엔(5mL)을 첨가하고 100℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 감압농축하고, 포화중조수를 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔(아미노계) 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물인 참고합성예 40b(82.6mg, 15%수율)을 얻었다.
참고합성예 41
1-아미노-3-(4-
플루오로페닐
)프로판-2-올 염산염
1-알릴-4-플루오로벤젠(1.00g, 7.34mmol)의 디클로로메탄 용액(20mL)에 0℃에서 메타클로로과안식향산(1.80g, 7.71mmol)을 첨가하고 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 생성물의 클로로포름 용액을 암모니아수-메탄올 혼합용액에 적하하고, 마이크로웨이브 반응장치로 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 농염산을 첨가하여 감압농축하고, 얻어진 잔사를 디에틸에테르-메탄올 혼합용액으로 재결정함으로써 표제 화합물(0.75g, 50%수율)을 얻었다.
참고합성예 42
2-
브로모
-N-[3-(4-
플루오로페닐
)-2-
하이드록시프로필
]
아세트아미드
참고합성예 41에서 합성한 1-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판-2-올 염산염(0.75g, 3.64mmol)의 디클로로메탄 현탁액(16mL)에 0℃에서 트리에틸아민(0.92g, 9.10mmol) 및 브로모아세틸브로마이드(0.88g, 4.37mmol)를 첨가하고 0.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하여 표제 화합물(1.03g, 97%수율)을 얻었다.
참고합성예 43
6-(4-
플루오로벤질
)모르폴린-3-온
참고합성예 42에서 합성한 2-브로모-N-[3-(4-플루오로페닐)-2-하이드록시프로필]아세트아미드(1.00g, 3.45mmol)의 에탄올 용액(16mL)에 탄산칼륨(715mg, 5.17mmol)을 첨가하고 80℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 셀라이트 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여액을 감압농축하고, 클로로포름을 첨가하여 여과하고, 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/20→아세트산에틸/메탄올=20/1(v/v))로 정제하여, 표제 화합물(100mg, 14%수율)을 얻었다.
참고합성예 44
2-(4-
플루오로벤질
)모르폴린
참고합성예 43에서 합성한 6-(4-플루오로벤질)모르폴린-3-온(100mg, 0.48mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(4mL)에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(21.8mg, 0.57mmol)을 첨가하고, 4시간 교반하였다. 반응액에 수소화알루미늄리튬(20.0mg)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 0℃에서 포화황산나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액에 무수황산마그네슘을 첨가하여 건조하고, 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물(84.9mg)을 얻었다.
참고합성예 45
(R)-1-(4-
플루오로벤질
)
피롤리딘
-3-아민 염산염
(R)-피롤리딘-3-일카르밤산 tert-부틸(500mg, 2.68mmol)의 클로로포름 용액(2mL)에 4-플루오로벤질브로마이드(329μL, 2.68mmol)을 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 이어서 반응액에 4M염화수소/1,4-디옥산 용액(2mL)을 첨가하고, 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 고형물을 여취하고, 감압건조함으로써 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 46
1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-올
질소분위기하, 1-플루오로-4-요오드벤젠(2.00g, 9.01mmol), 피롤리딘-3-올(785mg, 9.01mmol), 인산칼륨(3.83g, 18.0mmol), 요오드화구리(I)(343mg, 1.80mmol), 구리(114mg, 1.80mmol) 및 N,N-디메틸아미노에탄올(100mg)의 1,4-디옥산 현탁액을 90℃에서 1일, 110℃에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압농축하였다. 잔사에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 47
(S)-1-(4-
플루오로벤질
)
피롤리딘
-3-아민 염산염
(S)-피롤리딘-3-일카르밤산 tert-부틸(500mg, 2.68mmol)을 이용하고, 참고합성예 45와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 48
3-
메틸
-1-{[(1,1,1-
트리플루오로
-2-
메틸프로판
-2-일)
옥시
]카르보닐}-1H-
이미다졸
-3-
이움요오드화물
1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-올(500mg, 3.90mmol)의 클로로포름 용액(10mL)에 실온에서 1,1'-카르보닐디이미다졸(696mg, 4.29mmol)을 첨가하고 1일 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사의 아세토니트릴 용액에 요오드화메틸(2.21g, 15.6mmol)을 첨가하고, 1주간 교반하였다. 감압농축하여 표제 화합물의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 이용하였다.
참고합성예 49
1-(4-
플루오로페닐
)-3-
하이드록시피롤리딘
-2-온
3-하이드록시디하이드로퓨란-2(3H)-온(5.00g, 49.0mmol)과 4-플루오로아닐린(6.53g, 59.0mmol)의 혼합물을 150℃에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 디클로로메탄 및 10M수산화나트륨 수용액을 첨가하여 여과하였다. 여액에 디클로로메탄 및 농염산을 첨가하여 pH1로 하고, 얻어진 고체를 여취, 물로 세정, 감압건조함으로써 표제 화합물(6.78g, 71%수율)을 얻었다.
참고합성예 50
3-아미노-1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-2-온
참고합성예 49에서 얻어진 1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시피롤리딘-2-온(500mg, 2.56mmol), 트리페닐포스핀(805mg, 3.07mmol) 및 디-tert-부틸-이미노디카르본산(667mg, 3.07mmol)의 디클로로메탄(10mL)-아세토니트릴(2mL) 혼합용액에 실온에서 아조디카르본산디에틸(1.34g, 3.07mmol, 톨루엔 용액)을 첨가하고 1일 교반하였다. 디-tert-부틸-이미노디카르본산(667mg, 3.07mmol) 및 아조디카르본산디에틸(1.34g, 3.07mmol, 톨루엔 용액)을 첨가하고 다시 3시간 교반하였다. 반응 종료 후 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔사에 4M염화수소디옥산(15mL)을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 아세트산에틸을 첨가하고 물로 2회 추출하였다. 수층에 포화중조수 및 1M수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 13으로 하고, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물(145mg, 25%수율)을 얻었다.
참고합성예 51
4-
메틸벤젠설폰산
[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르본산(196mg, 1.00mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(4mL)에 실온에서 수소화알루미늄리튬(49.5mg, 1.20mmol)를 첨가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 종료 후, 물, 아세트산에틸 및 1M염산을 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여, [5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메탄올의 조생성물(411mg, 황색유상물)을 얻었다. 이어서, [5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메탄올의 조생성물(411mg, 1.00mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(4mL)에 실온에서 트리에틸아민(279μL, 2.00mmol) 및 p-톨루엔설폰산 무수물(392mg, 1.20mmol)를 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여, 표제 화합물(828mg)의 조생성물을 얻었다. 그대로 다음 반응에 이용하였다.
참고합성예 52
4-
메틸벤젠설폰산
[4-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
4-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸의 테트라하이드로퓨란 용액(2mL)에 실온에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(10.9μL, 0.07mmol) 및 파라포름알데히드(43.8mg, 1.46mmol)를 첨가하고, 60℃에서 12시간 교반, 실온에서 1일 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여액에 0℃에서 트리에틸아민(153μL, 1.10mmol) 및 p-톨루엔설폰산 무수물(286mg, 0.88mmol)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 여과, 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물(232mg)을 얻었다.
참고합성예 53
2-〔3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일〕아세트산 에틸
3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(68mg, 0.50mmol)의 클로로포름 용액(2mL)에 탄산칼륨(104mg, 0.75mmol) 및 브로모아세트산에틸(100mg, 0.60mmol)을 첨가하고 70℃에서 2시간 교반하였다. 요오드화나트륨을 적량 첨가하고, 다시 1일 교반하였다. 반응액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(147mg, 0.77mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸(촉매량) 및 에탄올(500μL)을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 이용하였다.
참고합성예 54
4-
메틸벤젠설폰산
2-[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]에틸
참고합성예 53에서 합성한 2-〔3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일〕아세트산에틸의 조생성물의 테트라하이드로퓨란 용액(4mL)에 0℃에서 수소화알루미늄리튬(40mg, 1.05mmol)을 첨가하고, 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화황산나트륨 수용액을 첨가하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과하고, 얻어진 여액을 감압농축하였다. 이어서 얻어진 잔사의 디클로로메탄 용액(2mL)에 트리에틸아민(80μL, 0.57mmol) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(300mg, 1.57mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 다음 반응에 이용하였다.
참고합성예 55
5-(
클로로메틸
)-3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카르본산에틸(104mg, 0.50mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(4mL)에 0℃에서 수소화디이소부틸알루미늄(1.75mL, 1.75mmol, 톨루엔 용액)을 첨가하고, 2시간 교반하였다. 반응액에 포화황산나트륨 수용액을 첨가하고, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하였다. 이어서 얻어진 잔사(28mg)의 디클로로메탄 용액에 염화티오닐(39.4mg, 0.33mmol)를 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 이용하였다.
참고합성예 56
1-(
클로로메틸
)-5-
페닐
-3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
5-페닐-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(500mg, 2.36mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(10mL)에 실온에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(35.2μL, 0.24mmol) 및 파라포름알데히드(142mg, 4.71mmol)를 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여액에 실온에서 염화티오닐(1.26mL, 17.2mmol)을 첨가하고, 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여, 표제 화합물의 혼합액을 얻고, 그대로 다음 반응에 이용하였다.
참고합성예 57
4-
메틸벤젠설폰산
[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(100mg, 0.73mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2mL)에 실온에서 수소화나트륨(35.3mg, 0.88mmol,55% 순도)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 파라포름알데히드(26.4mg, 0.88mmol)를 첨가하고, 1일 교반하였다. 이어서, 반응액에 0℃에서 트리에틸아민(204μL, 1.46mmol) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(230mg, 1.21mmol)를 첨가하고, 40분간 교반하였다. 반응 종료 후 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여, 표제 화합물(181mg, 78%수율)을 얻었다.
참고합성예 58
메탄설폰산
[5-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)피리딘-2-일]
메틸
[5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-일]메탄올(138mg, 0.67mmol)의 디클로로메탄 용액(2.8mL)에 0℃에서 트리에틸아민(468μL, 3.33mmol) 및 메탄설포닐클로라이드(77.4μL, 1.00mmol)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화염화암모늄 수용액 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여 표제 화합물의 조생성물(129mg)을 얻었다.
참고합성예 59
3-(
tert
-부틸)-5-(
클로로메틸
)-1H-
피라졸
[3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올(617mg, 4.00mmol)의 클로로포름(20mL)-디클로로메탄(10mL) 혼합용액에 실온에서 염화티오닐(577μL, 8.01mmol)를 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물(931mg)을 얻었다.
참고합성예 60
4-
메틸벤젠설폰산
[2-(
트리플루오로메틸
)티아졸-4-일]
메틸
[2-(트리플루오로메틸)티아졸-4-일]메탄올(42.0mg, 0.23mmol)의 디클로로메탄 용액(1.7mL)에 0℃에서 트리에틸아민(47.9μL, 0.34mmol) 및 p-톨루엔설폰산 무수물(89.8mg, 0.28mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여, 표제 화합물의 조생성물(191mg)을 얻었다.
참고합성예 61
3-(
tert
-부틸)-5-(
클로로메틸
)-1-
메틸
-1H-
피라졸
[3-(tert-부틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일]메탄올(120mg, 0.71mmol)을 이용하고, 참고합성예 59와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(50mg)을 얻었다.
참고합성예 62
4-
메틸벤젠설폰산
[2-(
트리플루오로메틸
)티아졸-5-일]
메틸
[2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일]메탄올(49.7mg, 0.27mmol)을 이용하고, 참고합성예 60과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 63
1-(
클로로메틸
)-4-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2(1H)-온
4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(100mg, 0.61mmol)을 이용하고, 참고합성예 56과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(134mg)을 얻었다.
참고합성예 64
3-[(4-
플루오로페닐
)
티오
]
아제티딘
-1-카르본산
tert
-부틸
4-플루오로티오페놀(94.0mg, 0.73mmol)을 이용하고, 참고합성예 37과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(139mg, 80%수율)을 얻었다.
참고합성예 65
3-[(4-
플루오로페닐
)
티오
]
아제티딘염산염
참고합성예 64에서 합성한 3-[(4-플루오로페닐)티오]아제티딘-1-카르본산 tert-부틸(139mg, 0.49mmol)에 4M염화수소/1,4-디옥산 용액(1.0mL)을 첨가하고, 0℃에서 30분간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여, 표제 화합물의 조생성물(119mg)을 얻었다.
참고합성예 66
3-[(4-
플루오로벤질
)
티오
]
아제티딘
-1-카르본산
tert
-부틸
4-플루오로벤질메르캅탄(68.8μL, 0.56mmol)을 이용하고, 참고합성예 35와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(57.4mg, 41%수율)을 얻었다.
참고합성예 67
3-[(4-
플루오로벤질
)
티오
]
아제티딘염산염
참고합성예 66에서 합성한 3-[(4-플루오로벤질)티오]아제티딘-1-카르본산 tert-부틸(57.4mg, 0.19mmol)을 이용하고, 참고합성예 65와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물의 조생성물(51.2mg)을 얻었다.
참고합성예 68
6-(
클로로메틸
)
벤조
[d]티아졸
벤조[d]티아졸-6-일메탄올(60mg, 0.36mmol)의 디클로로메탄 용액(1.2mL)에 실온에서 염화티오닐(53μL)을 첨가하고, 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 69
(5-
클로로벤조퓨란
-2-일)메탄올
5-클로로벤조퓨란-2-카르본산(620mg, 3.15mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(12mL)에 0℃에서 보란·테트라하이드로퓨란 착체(7.88mL, 7.88mmol, 테트라하이드로퓨란 용액)를 첨가하고, 실온에서 3시간, 60℃에서 1일, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올을 첨가하여 감압농축을 3회 행하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1→1/1(v/v))로 정제하여, 표제 화합물(268mg, 47%수율)을 얻었다.
참고합성예 70
5-
클로로
-2-(
클로로메틸
)
벤조퓨란
참고합성예 69에서 합성한 (5-클로로벤조퓨란-2-일)메탄올(60mg, 0.33mmol)을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 71
(3R,4R)-3-(
디벤질아미노
)-4-
하이드록시피롤리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
(3R,4R)-3-(벤질아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르본산 tert-부틸(500mg, 1.70mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2.5mL)에 실온에서 벤질브로마이드(203μL, 1.70mmol)를 첨가하고, 1일 교반하였다. 반응액에 테트라부틸암모늄요오드(188mg, 0.51mmol) 및 탄산칼륨(470mg, 3.40mmol)을 첨가하고 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0→1/1(v/v))로 정제하여, 표제 화합물(698mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 72
(3R,4R)-4-(
디벤질아미노
)
피롤리딘
-3-올
참고합성예 71에서 합성한 (3R,4R)-3-(디벤질아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르본산 tert-부틸(350mg, 0.91mmol)에 4M염화수소/1,4-디옥산 용액(3mL)을 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하고, 포화중조수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물(258mg)을 얻었다.
참고합성예 73
(3R,4R)-4-(
디벤질아미노
)-1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-올
참고합성예 72에서 합성한 (3R,4R)-4-(디벤질아미노)피롤리딘-3-올(461mg, 1.63mmol)을 이용하고, 참고합성예 25와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(380mg, 47%수율)을 얻었다.
참고합성예 74
(3R,4R)-4-아미노-1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-올
참고합성예 73에서 합성한 (3R,4R)-4-(디벤질아미노)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(230mg, 0.61mmol)과 수산화팔라듐활성탄 촉매(23mg)의 메탄올 현탁액(4.6mL)을 수소분위기하, 50℃에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하여 여액을 감압농축하여, 표제 화합물의 조생성물(146mg)을 얻었다.
참고합성예 75
(3R,4R)-3-(
디벤질아미노
)-4-
플루오로피롤리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 71에서 합성한 (3R,4R)-3-(디벤질아미노)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르본산 tert-부틸(320mg, 0.92mmol)의 디클로로메탄 용액(8.7mL)에 0℃에서 (디에틸아미노)설퍼트리플루오라이드(295mg, 1.84mmol)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 물 및 포화중조수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물(240mg)을 얻어, 다음 반응에 그대로 이용하였다.
참고합성예 76
(3R,4R)-N,N-
디벤질
-4-
플루오로피롤리딘
-3-아민
참고합성예 75에서 합성한 (3R,4R)-3-(디벤질아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르본산 tert-부틸(240mg)을 이용하고, 참고합성예 72와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻어, 다음 공정에 그대로 이용하였다.
참고합성예 77
(3R,4R)-N,N-
디벤질
-4-
플루오로
-1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-아민
참고합성예 76에서 합성한 (3R,4R)-N,N-디벤질-4-플루오로피롤리딘-3-아민(177mg, 0.62mmol)을 이용하고 참고합성예 25와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(190mg, 97%수율)을 얻었다.
참고합성예 78
(3R,4R)-4-
플루오로
-1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-아민
참고합성예 77에서 합성한 (3R,4R)-N,N-디벤질-4-플루오로-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-아민(190mg)을 이용하고 참고합성예 74와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(57mg, 57%수율)을 얻었다.
참고합성예 79
[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일]
카르밤산
tert
-부틸
피롤리딘-3-일카르밤산 tert-부틸(254mg, 1.37mmol)을 이용하고, 참고합성예 25와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(217mg, 68%수율)을 얻었다.
참고합성예 80
[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일](
메틸
)
카르밤산
tert
-부틸
참고합성예 79에서 합성한 [1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]카르밤산 tert-부틸(195mg, 0.70mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(3.9mL)에 0℃에서 수소화나트륨(28mg, 0.70mmol, 60% 순도) 및 요오드화메틸(44μL, 0.70mmol)을 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 다시 동량의 수소화나트륨 및 요오드화메틸을 첨가하고, 1일 교반하였다. 반응 종료 후 아세트산에틸을 첨가하고, 물 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔(아미노계) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1)로 정제하여, 표제 화합물(181mg, 88%수율)을 얻었다.
참고합성예 81
1-(4-
플루오로페닐
)-N-
메틸피롤리딘
-3-아민
참고합성예 80에서 합성한 [1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일](메틸)카르밤산 tert-부틸(84mg, 0.28mmol)을 이용하고 참고합성예 72와 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 82
[1-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-4-일]
카르밤산
tert
-부틸
피페리딘-4-일카르밤산-tert-부틸(1.00g, 5.00mmol)을 이용하고 참고합성예 25와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(495mg, 37%수율)을 얻었다.
참고합성예 83
1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-아민
참고합성예 82에서 합성한 [1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-일]카르밤산 tert-부틸(130mg, 0.440mmol)을 이용하고 참고합성예 72와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(67mg, 78%수율)을 얻었다.
참고합성예 84
2,4-
디클로로
-6-[4-(2,4-
디플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
1,3,5-트리클로로트리아진(1.25g, 6.80mmol)과 1-(2,4-디플루오로페닐)피페라진(0.40g, 2.00mmol)을 이용하고, 참고합성예 1과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(1.00g)을 얻었다.
참고합성예 85
6-
클로로
-4-[4-(2,4-
디플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 84에서 합성한 2,4-디클로로-6-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진의 조생성물(1.00g, 2.00mmol)을 이용하고, 참고합성예 2와 동일하게 합성하여, 표제 화합물(0.59g, 2단계90%수율)을 얻었다.
참고합성예 86
4-[4-(2,4-
디플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 85에서 합성한 6-클로로-4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(0.59g, 1.81mmol)을 이용하고, 참고합성예 3과 동일하게 합성하여, 표제 화합물(0.19g, 36%수율)을 얻었다.
참고합성예 87
4-[5-(4-
클로로벤질
)-4-옥소-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일]피페라진-1,3-
디카르본산
1-
tert
-부틸 3-
메틸
피페라진-1,3-디카르본산 1-tert-부틸 3-메틸(43mg, 0.17mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(2.3mL)에 탄산나트륨(37mg, 0.35mmol)과 참고합성예 11에서 합성한 4-클로로-1-(4-클로로벤질)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(45mg, 0.17mmol)를 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 얻어진 고체를 여취, 감압건조함으로써 표제 화합물(34mg, 42%수율)을 얻었다.
참고합성예 88
1-[5-(4-
클로로벤질
)-4-옥소-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일]피페라진-2-카르본산 메틸
참고합성예 87에서 합성한 4-[5-(4-클로로벤질)-4-옥소-4,5-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진-1,3-디카르본산 1-tert-부틸 3-메틸(34mg, 0.07mmol)을 이용하고, 참고합성예 9와 동일하게 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(42mg)을 얻고, 그대로 다음 반응에 이용하였다.
참고합성예 89
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-4-
하이드록시피페리딘
-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 14에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(426mg, 1.18mmol)과 1-(클로로메틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(219mg, 1.18mmol)을 이용하고, 참고합성예 8과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(158mg, 30%수율)을 얻었다.
참고합성예 90
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-4-
하이드록시피페리딘
-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 14에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(100mg, 0.34mmol)과 참고합성예 51에서 합성한 4-메틸벤젠설폰산 [5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸(558mg, 0.67mmol)을 이용하고, 참고합성예 8과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(20mg, 13%수율)을 얻었다.
참고합성예 91a
4-[4-(4-
클로로페닐
)-4-
하이드록시피페리딘
-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 91b
4-(4-
하이드록시
-4-
페닐피페리딘
-1-일)-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 22a에서 합성한 4-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 4-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온의 혼합물(140mg), 참고합성예 15에서 합성한 4-메틸벤젠설폰산 [3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸(282mg, 0.91mmol) 및 탄산칼륨(252mg, 1.83mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액(1.4mL)을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/4(v/v)) 및 분취 고속액체 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 참고합성예 91a(14mg, 6.8%수율) 및 참고합성예 91b(7.4mg, 3.9%수율)을 얻었다.
참고합성예 92a
4-(4-
하이드록시
-4-
페닐피페리딘
-1-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
참고합성예 92b
4-[4-(4-
클로로페닐
)-4-
하이드록시피페리딘
-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 22a에서 합성한 4-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 4-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온의 혼합물(100mg), 참고합성예 51에서 합성한 4-메틸벤젠설폰산 [5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸(558mg, 0.65mmol) 및 탄산칼륨(180mg, 1.30mmol)을 이용하고, 참고합성예 91과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물인 참고합성예 92a 및 92b의 혼합물(21mg)을 얻었다.
참고합성예 93
트리플루오로메탄설폰산
5-(
하이드록시메틸
)피리딘-2-일
수소화알루미늄리튬(19.0mg, 0.450mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(2.0mL)에 6-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}니코틴산에틸(112mg, 0.375mmol)를 첨가하고, 0℃에서 5분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1M수산화나트륨 수용액, 셀라이트, 아세트산에틸을 첨가하여 교반하고, 셀라이트 여과 후, 여액을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여, 표제 화합물을 조생성물(62.9mg)로서 얻었다.
참고합성예 94
트리플루오로메탄설폰산
5-(
클로로메틸
)피리딘-2-일
참고합성예 93에서 합성한 트리플루오로메탄설폰산 5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일(62.9mg, 0.245mmol)을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물(64.4mg)로서 얻었다.
참고합성예 95
2-(
트리플루오로메틸
)
벤조퓨란
-5-
카르발데히드
5-브로모-2-(트리플루오로메틸)벤조퓨란(587mg, 2.21mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(12mL)에 -78℃에서 n-부틸리튬(헥산 용액, 1.59 mol/L)(1.70mL, 2.66mmol)을 첨가하고 40분간 교반하였다. 반응액에 N,N-디메틸포름아미드(257μL, 3.32mmol)를 첨가하고 실온까지 승온하면서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(180mg, 39%수율)을 얻었다.
참고합성예 96
[2-(
트리플루오로메틸
)
벤조퓨란
-5-일]메탄올
참고합성예 95에서 합성한 2-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-카르발데히드(220mg, 1.03mmol)의 에탄올 용액(2.0mL)에 수소화붕소나트륨(115mg, 3.05mmol)을 첨가하고 70℃에서 1시간30분 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 아세트산을 첨가하여 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축함으로써, 표제 화합물(219mg, 99%수율)을 얻었다.
참고합성예 97
5-(
클로로메틸
)-2-(
트리플루오로메틸
)
벤조퓨란
참고합성예 96에서 합성한 [2-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일]메탄올(30.0mg, 0.139mmol)을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 98
[2-(
트리플루오로메틸
)-2,3-
디하이드로벤조퓨란
-5-일]메탄올
참고합성예 96에서 합성한 [2-(트리플루오로메틸)벤조퓨란-5-일]메탄올(30.0mg, 0.139mmol)의 에탄올 용액(1.0mL)에 팔라듐-활성탄(15.0mg)을 첨가하고, 수소분위기하 실온에서 30시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물을 조생성물(15.9mg)로서 얻었다.
참고합성예 99
5-(
클로로메틸
)-2-(
트리플루오로메틸
)-2,3-
디하이드로벤조퓨란
참고합성예 98에서 합성한 [2-(트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로벤조퓨란-5-일]메탄올(15.9mg)의 조생성물을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물(15.8mg)로서 얻었다.
참고합성예 100
(5-
브로모
-4-
메틸티오펜
-2-일)메탄올
5-브로모-4-메틸티오펜-2-카르본산메틸(100mg, 0.425mmol)을 이용하고, 참고합성예 96과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(33.7mg, 38%수율)을 얻었다.
참고합성예 101
2-
브로모
-5-(
브로모메틸
)-3-
메틸티오펜
참고합성예 100에서 합성한 (5-브로모-4-메틸티오펜-2-일)메탄올(33.7mg, 0.163mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(1.0mL)에 사브롬화탄소(59.4mg, 0.179mmol), 트리페닐포스핀(47.0mg, 0.179mmol)를 첨가하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 얻어진 여액을 감압농축함으로써 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 102
[4-
브로모
-5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]메탄올
3-브로모-2-(트리플루오로메틸)티오펜(500μL, 2.08mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(5.0mL)에 질소분위기하 -40℃에서 리튬디이소프로필아미드(2.06mL, 2.29mmol)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응액에 파라포름알데히드(68.8mg, 2.29mmol)를 첨가하고 30분간 교반한 후, -10℃로 승온하여 4시간, 0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1M염산을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(106mg, 20%수율)을 얻었다.
참고합성예 103
3-
브로모
-5-(
브로모메틸
)-2-(
트리플루오로메틸
)티오펜
참고합성예 102에서 합성한 [4-브로모-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메탄올(106mg, 0.407mmol)을 이용하고, 참고합성예 101과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 104
2-(
브로모메틸
)-5-
플루오로티오펜
(5-플루오로티오펜-2-일)메탄올(29.8mg, 0.225mmol)을 이용하고 참고합성예 101과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 105
[5-(
테트라하이드로퓨란
-2-일)티오펜-2-일]메탄올
5-(테트라하이드로퓨란-2-일)티오펜-2-카르발데히드(50.0mg, 0.274mmol)를 이용하고, 참고합성예 96과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 106
2-[5-(
클로로메틸
)티오펜-2-일]
테트라하이드로퓨란
참고합성예 105에서 합성한 [5-(테트라하이드로퓨란-2-일)티오펜-2-일]메탄올을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 얻고, 그대로 다음 반응에 이용하였다.
참고합성예 107
5-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)티오펜-2-
카르본산에틸
2,2,2-트리플루오로에탄올(1.50g, 15.0mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(30mL)에 수소화나트륨(655mg, 15.0mmol)과 5-클로로티오펜-2-카르본산에틸(1.91g, 10.0mmol)을 첨가하고 65℃에서 6시간, 실온에서 15시간반, 65℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물, 1M염산을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제함으로서 표제 화합물(464mg, 18%수율)을 얻었다.
참고합성예 108
[5-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)티오펜-2-일]메탄올
참고합성예 107에서 합성한 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티오펜-2-카르본산에틸(254mg, 1.00mmol)을 이용하고, 참고합성예 93과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(95.2mg, 45%수율)을 얻었다.
참고합성예 109
2-(
브로모메틸
)-5-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)티오펜
참고합성예 108에서 합성한 [5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티오펜-2-일]메탄올(95.0mg, 0.448mmol)을 이용하고, 참고합성예 101과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 110
[5-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)피라진-2-일]메탄올
5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르본산메틸(582mg, 2.46mmol)을 이용하고, 참고합성예 93과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(73.9mg, 14%수율)을 얻었다.
참고합성예 111
2-(
클로로메틸
)-5-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)피라진
참고합성예 110에서 합성한 [5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-일]메탄올(66.3mg, 0.319mmol)을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(39.5mg, 55%수율)을 얻었다.
참고합성예 112
2-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)티아졸-5-
카르본산메틸
수소화나트륨(465mg, 11.6mmol)과 2,2,2-트리플루오로에탄올(1.70mL, 23.3mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(5.0mL)에 2-브로모티아졸-5-카르본산메틸(517mg, 2.33mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1M수산화나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물을 조생성물(444mg)로서 얻었다.
참고합성예 113
[2-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)티아졸-5-일]메탄올
참고합성예 112에서 합성한 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티아졸-5-카르본산메틸(413mg, 1.71mmol)을 이용하고, 참고합성예 93과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(405mg)을 얻었다.
참고합성예 114
5-(
클로로메틸
)-2-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)티아졸
참고합성예 113에서 합성한 [2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)티아졸-5-일]메탄올(50.0mg, 0.235mmol)을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(50.3mg)을 얻었다.
참고합성예 115
6-[(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)
메틸
]
니코틴산메틸
6-(하이드록시메틸)니코틴산메틸(500mg, 2.99mmol)과 트리플루오로메탄설폰산2,2,2-트리플루오로에틸(518μL, 3.59mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(10mL)에 0℃에서 수소화나트륨(179mg, 4.49mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제함으로써 표제 화합물(171mg, 23%수율)을 얻었다.
참고합성예 116
{6-[(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)
메틸
]피리딘-3-일}메탄올
참고합성예 115에서 합성한 6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코틴산메틸(171mg, 0.685mmol)을 이용하고, 참고합성예 93과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(134mg, 88%수율)을 얻었다.
참고합성예 117
5-(
클로로메틸
)-2-[(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)
메틸
]피리딘
참고합성예 116에서 합성한 {6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]피리딘-3-일}메탄올(134mg, 0.604mmol)을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 118
3-(1,1-
디플루오로에틸
)-1H-
피라졸
1-(1H-피라졸-3-일)에탄온(300mg, 2.73mmol), 비스(2-메톡시에틸)아미노황 삼불화물(1.11mL, 5.99mmol)의 디클로로에탄 용액(6.0mL)에 0℃에서 에탄올을 한방울 첨가하고, 실온에서 1시간30분 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액 내에 0℃에서 적하하고, 디클로로메탄을 첨가한 후에 포화염화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여, 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제함으로써 표제 화합물(145mg, 41%수율)을 얻었다.
참고합성예 119
[3-(1,1-
디플루오로에틸
)-1H-
피라졸
-1-일]메탄올
참고합성예 118에서 합성한 3-(1,1-디플루오로에틸)-1H-피라졸(145mg, 1.09mmol)의 에탄올 용액(1.0mL)에 포르말린 수용액(1.0mL)을 첨가하고 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축함으로써 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 120
1-(
클로로메틸
)-3-(1,1-
디플루오로에틸
)-1H-
피라졸
참고합성예 119에서 합성한 [3-(1,1-디플루오로에틸)-1H-피라졸-1-일]메탄올의 조생성물을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 121
1-[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]에탄올
5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-카르발데히드(80.0mg, 0.444mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(2.0mL)에 0℃에서 브롬화마그네슘메틸(533μL, 0.444mmol)를 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산을 첨가하여 감압농축하고, 얻어진 잔사에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 122
2-(1-
클로로에틸
)-5-(
트리플루오로메틸
)티오펜
참고합성예 121에서 합성한 1-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]에탄올의 조생성물(30.0mg)을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 123
5-(1,1-
디플루오로에틸
)티오펜-2-카르본산 에틸
5-아세틸티오펜-2-카르본산에틸(74.1mg, 0.374mmol)의 톨루엔(630μL)-에탄올(150μL) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노황 삼불화물(689μL, 3.74mmol)을 첨가하고, 70℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액 내에 0℃에서 적하하고, 디클로로메탄을 추출하였다. 유기층을 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 공정에 이용하였다.
참고합성예 124
5-(1,1-
디플루오로에틸
)티오펜-2-카르본산
참고합성예 123에서 합성한 5-(1,1-디플루오로에틸)티오펜-2-카르본산에틸(28.6mg, 0.130mmol)의 메탄올 용액(1.0mL)에 1M수산화나트륨 수용액(312μL, 0.312mmol)을 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 톨루엔-물로 분액하였다. 수층에 12M염산을 pH2가 될 때까지 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 공정에 이용하였다.
참고합성예 125
[5-(1,1-
디플루오로에틸
)티오펜-2-일]메탄올
참고합성예 124에서 합성한 5-(1,1-디플루오로에틸)티오펜-2-카르본산을 이용하고, 참고합성예 217과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 126
2-(
클로로메틸
)-5-(1,1-
디플루오로에틸
)티오펜
참고합성예 125에서 합성한 [5-(1,1-디플루오로에틸)티오펜-2-일]메탄올(100mg, 0.561mmol)을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 127
트리플루오로메탄설폰산
4-(
클로로메틸
)
페닐
트리플루오로메탄설폰산 4-(하이드록시메틸)페닐(843mg, 3.34mmol)을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(1.50g)을 얻었다.
참고합성예 128
[(2-
브로모
-5-
플루오로벤질
)
옥시
] (
tert
-부틸)
디메틸실란
(2-브로모-5-플루오로페닐)메탄올(820mg, 4.00mmol)의 아세토니트릴 용액(2.0mL)에 트리에틸아민(835μL, 6.00mmol)과 트리플루오로메탄설폰산 tert-부틸디메틸실릴(1.27g, 4.80mmol)을 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=95/5→85/15)로 정제함으로써 표제 화합물(1.01g, 79%수율)을 얻었다.
참고합성예 129
(3S,4S)-4-(4-
플루오로페닐
)-3,4-
디하이드록시피페리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
AD-mix-α(8.10g, Aldrich사제)와 메탄설폰아미드(522mg, 5.49mmol)의 tert-부탄올(29mL)-물(29mL) 용액에 0℃에서 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(1.50g, 5.49mmol)을 첨가하고, 0℃에서 30분간, 실온에서 2시간30분 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 1M수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→1/1)로 정제함으로써 표제 화합물(1.66g, 97%수율)을 얻었다.
참고합성예 130
(3S,4S)-4-(4-
플루오로페닐
)-4-
하이드록시
-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 129에서 합성한 (3S,4S)-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.66g, 5.33mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(33.0mg, 0.270mmol)의 디클로로메탄 용액(17mL)에 피발산무수물(1.29g, 6.93mmol)과 트리에틸아민(1.49mL, 10.7mmol)을 첨가하고 실온에서 18시간30분 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화염화암모늄 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 각각 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1→3/1)로 정제함으로써 표제 화합물(2.07g, 98%수율)을 얻었다.
참고합성예 131
(R)-4-(4-
플루오로페닐
)-5-(
피발로일옥시
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 130에서 합성한 (3S,4S)-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(2.07g, 5.23mmol)의 톨루엔 용액(40mL)에 N-(트리에틸암모니오설포닐)카르밤산 메틸(1.74g, 7.32mmol)을 첨가하고 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 각각 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1→3/1)로 정제함으로써 표제 화합물(1.47g, 75%수율)을 얻었다.
참고합성예 132
피발산
(R)-4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일
참고합성예 131에서 합성한 (R)-4-(4-플루오로페닐)-5-(피발로일옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(1.69g, 4.48mmol)의 디클로로메탄 용액(3.0mL)에 트리플루오로아세트산(1.4mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 133
(R)-4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-올
참고합성예 132에서 합성한 피발산 (R)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일의 조생성물의 1,4-디옥산(4.5mL)-물(2.5mL) 용액에 수산화리튬일수화물(229mg, 5.45mmol)을 첨가하고 115℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=49/1→7/3)로 정제함으로써 표제 화합물(640mg, 2단계 74%수율)을 얻었다.
참고합성예 134
(3R,4R)-4-(4-
플루오로페닐
)-3,4-
디하이드록시피페리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
AD-mix-β(8.10g, Aldrich사제)와 메탄설폰아미드(515mg, 5.41mmol)의 tert-부탄올(29mL)-물(29mL) 용액에 0℃에서 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(1.50g, 5.49mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간30분 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 1M수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1→1/1)로 정제함으로써 표제 화합물(1.69g, 100%수율)을 얻었다.
참고합성예 135
(3R,4R)-4-(4-
플루오로페닐
)-4-
하이드록시
-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 134에서 합성한 (3R,4R)-4-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.69g, 5.43mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(33.0mg, 0.270mmol)의 디클로로메탄 용액(17mL)에 피발산무수물(1.31g, 7L감압.06mmol)과 트리에틸아민(1.52mL, 10.9mmol)을 첨가하고 실온에서 22시간30분 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화염화암모늄 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 각각 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1→3/1)로 정제함으로써 표제 화합물(2.04g, 95%수율)을 얻었다.
참고합성예 136
(S)-4-(4-
플루오로페닐
)-5-(
피발로일옥시
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 135에서 합성한 (3R,4R)-4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(2.04g, 5.16mmol)의 톨루엔 용액(40mL)에 N-(트리에틸암모니오설포닐)카르밤산메틸(1.72g, 7.22mmol)을 첨가하고 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 각각 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=9/1→3/1)로 정제함으로써 표제 화합물(1.82g, 93%수율)을 얻었다.
참고합성예 137
피발산
(S)-4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일
참고합성예 136에서 합성한 (S)-4-(4-플루오로페닐)-5-(피발로일옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(1.62g, 4.29mmol)의 디클로로메탄 용액(32mL)에 트리플루오로아세트산(6.5mL)을 첨가하고 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 138
(S)-4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-올
참고합성예 137에서 합성한 피발산 (S)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일의 조생성물의 1,4-디옥산(11mL)-물(6.5mL) 용액에 수산화리튬일수화물(1.54g, 36.7mmol)을 첨가하고 115℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=32/1→13/7)로 정제함으로써 표제 화합물(383mg, 2단계 46%수율)을 얻었다.
참고합성예 139
5-
클로로
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-카르본산
tert
-부틸
6-브로모-3-클로로-2-메톡시피리딘(1.98g, 8.90mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(2.50g, 8.09mmol), 탄산나트륨(1.71g, 16.1mmol)의 1,4-디옥산(50mL)-물(10mL) 용액에 아르곤분위기하에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(467mg, 0.400mmol)을 첨가하고 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제함으로써 표제 화합물(2.55g, 97%수율)을 얻었다.
참고합성예 140
(3S,4S)-4-(5-
클로로
-6-
메톡시피리딘
-2-일)-3,4-
디하이드록시피페리딘
-1-카르본산 tert-부틸
참고합성예 139에서 합성한 5-클로로-6-메톡시-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(2.10g, 6.47mmol)을 이용하고, 참고합성예 129와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(2.19g, 94%수율)을 얻었다.
참고합성예 141
(3S,4S)-4-(5-
클로로
-6-
메톡시피리딘
-2-일)-4-
하이드록시
-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 140에서 합성한 (3S,4S)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(2.19g, 6.10mmol)을 이용하고, 참고합성예 130과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(2.98g, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 142
(R)-5-
클로로
-6-
메톡시
-
5'
-(
피발로일옥시
)-
5'
,
6'
-디하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-카르본산 tert-부틸
참고합성예 141에서 합성한 (3S,4S)-4-(5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일)-4-하이드록시-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(2.80g, 6.10mmol)을 이용하고, 참고합성예 131과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.35g, 52%수율)을 얻었다.
참고합성예 143
피발산
(R)-5-
클로로
-6-
메톡시
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
3'
-일
참고합성예 142에서 합성한 (R)-5-클로로-6-메톡시-5'-(피발로일옥시)-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(1.35g, 3.18mmol)의 메탄올 용액(1.0mL)에 4M염화수소/1,4-디옥산(15mL)을 첨가하고 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 포화탄산수소나트륨 수용액과 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 표제 화합물을 조생성물(1.32g)로서 얻었다.
참고합성예 144
(R)-5-
클로로
-6-
메톡시
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-테트라하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
3'
-올
참고합성예 143에서 합성한 피발산 (R)-5-클로로-6-메톡시-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-3'-일의 조생성물(1.32g)을 이용하고 참고합성예 133과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(160mg, 2단계 21%수율)을 얻었다.
참고합성예 145
5-
플루오로
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-카르본산
tert
-부틸
6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘(1.40g, 7.37mmol)을 이용하고, 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.89g, 97%수율)을 얻었다.
참고합성예 146
(3S,4S)-4-(5-
플루오로
-6-
메틸피리딘
-2-일)-3,4-
디하이드록시피페리딘
-1-카르본산 tert-부틸
참고합성예 145에서 합성한 5-플루오로-6-메틸-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(1.38g, 4.72mmol)을 이용하고, 참고합성예 129와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.08g, 70%수율)을 얻었다.
참고합성예 147
(3S,4S)-4-(5-
플루오로
-6-
메틸피리딘
-2-일)-4-
하이드록시
-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 146에서 합성한 (3S,4S)-4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.08g, 3.31mmol)을 이용하고, 참고합성예 130과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.26g, 93%수율)을 얻었다.
참고합성예 148
(R)-5-
플루오로
-6-
메틸
-
5'
-(
피발로일옥시
)-
5'
,
6'
-디하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-카르본산 tert-부틸
참고합성예 147에서 합성한 (3S,4S)-4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-4-하이드록시-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.26g, 3.07mmol)을 이용하고, 참고합성예 131과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(488mg, 40%수율)을 얻었다.
참고합성예 149
피발산
(R)-5-
플루오로
-6-
메틸
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
3'
-일
참고합성예 148에서 합성한 (R)-5-플루오로-6-메틸-5'-(피발로일옥시)-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(488mg, 1.24mmol)을 이용하고, 참고합성예 143과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(390mg)을 얻었다.
참고합성예 150
(R)-5-
플루오로
-6-
메틸
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-테트라하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
3'
-올
참고합성예 149에서 합성한 피발산 (R)-5-플루오로-6-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-3'-일의 조생성물(390mg)을 이용하고, 참고합성예 133과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(208mg, 2단계 80%수율)을 얻었다.
참고합성예 151
(3S,4S)-4-(6-
클로로피리딘
-2-일)-3,4-
디하이드록시피페리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
6-클로로-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(918mg, 3.11mmol)을 이용하고, 참고합성예 129와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(933mg, 93%수율)을 얻었다.
참고합성예 152
(3S,4S)-4-(6-
클로로피리딘
-2-일)-4-
하이드록시
-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸
참고합성예 151에서 합성한 (3S,4S)-4-(6-클로로피리딘-2-일)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(930mg, 2.83mmol)을 이용하고, 참고합성예 130과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.14g, 99%수율)을 얻었다.
참고합성예 153
(R)-6-
클로로
-
5'
-(
피발로일옥시
)-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 152에서 합성한 (3S,4S)-4-(6-클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.14g, 2.76mmol)을 이용하고, 참고합성예 131과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(340mg, 31%수율)을 얻었다.
참고합성예 154
피발산
(R)-6-
클로로
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
3'
-일
참고합성예 153에서 합성한 (R)-6-클로로-5'-(피발로일옥시)-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(340mg, 0.861mmol)을 이용하고 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(248mg)을 얻었다.
참고합성예 155
(R)-6-
클로로
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
3'
-올
참고합성예 154에서 합성한 피발산 (R)-6-클로로-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-3'-일의 조생성물(248mg)을 이용하고 참고합성예 133과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(68.0mg, 2단계 38%수율)을 얻었다.
참고합성예 156
(3S,4S)-4-
하이드록시
-4-(6-
메틸피리딘
-2-일)-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸
참고합성예 152에서 합성한 (3S,4S)-4-(6-클로로피리딘-2-일)-4-하이드록시-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(2.30g, 5.57mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난(1.2mL, 13.4mmol), 1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드-디클로로메탄착체(915mg, 1.12mmol), 탄산나트륨(1.20g, 11.3mmol)의 1,4-디옥산(46mL)-물(12mL) 용액을 아르곤 분위기하 88℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제함으로써 표제 화합물(1.50g, 69%수율)을 얻었다.
참고합성예 157
(R)-6-
메틸
-
5'
-(
피발로일옥시
)-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,4'-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 156에서 합성한 (3S,4S)-4-하이드록시-4-(6-메틸피리딘-2-일)-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.50g, 3.82mmol)을 이용하고, 참고합성예 131과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(790mg, 56%수율)을 얻었다.
참고합성예 158
피발산
(R)-6-
메틸
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
3'
-일
참고합성예 157에서 합성한 (R)-6-메틸-5'-(피발로일옥시)-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(790mg, 2.11mmol)을 이용하고, 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(576mg)을 얻었다.
참고합성예 159
(R)-6-
메틸
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
3'
-올
참고합성예 158에서 합성한 피발산 (R)-6-메틸-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-3'-일의 조생성물(576mg)을 이용하고, 참고합성예 133과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(226mg, 2단계 56%수율)을 얻었다.
참고합성예 160
4-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
1-브로모-4-플루오로-2-메틸벤젠(1.20mL, 9.70mmol)을 이용하고, 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.95g, 83%수율)을 얻었다.
참고합성예 161
(3S,4S)-4-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-3,4-
디하이드록시피페리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 160에서 합성한 4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(1.48g, 5.08mmol)을 이용하고, 참고합성예 129와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(695mg, 42%수율)을 얻었다.
참고합성예 162
(3S,4S)-4-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-4-
하이드록시
-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 161에서 합성한 (3S,4S)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(695mg, 2.14mmol)을 이용하고, 참고합성예 130과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(856mg, 98%수율)을 얻었다.
참고합성예 163
(R)-4-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-5-(
피발로일옥시
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 162에서 합성한 (3S,4S)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-하이드록시-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(856mg, 2.09mmol)을 이용하고, 참고합성예 131과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(649mg, 79%수율)을 얻었다.
참고합성예 164
피발산
(R)-4-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일
참고합성예 163에서 합성한 (R)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-5-(피발로일옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(649mg, 1.66mmol)을 이용하고 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(455mg, 94%수율)을 얻었다.
참고합성예 165
(R)-4-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-올
참고합성예 164에서 합성한 피발산 (R)-4-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일(455mg, 1.56mmol)을 이용하고 참고합성예 133과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(295mg, 91%수율)을 얻었다.
참고합성예 166
6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-카르본산
tert
-부틸
2-브로모-6-메톡시피리딘(1.34g, 7.12mmol)을 이용하고, 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.86g, 99%수율)을 얻었다.
참고합성예 167
(3S,4S)-3,4-
디하이드록시
-4-(6-
메톡시피리딘
-2-일)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 166에서 합성한 6-메톡시-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(1.20g, 4.13mmol)을 이용하고, 참고합성예 129와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.13g, 84%수율)을 얻었다.
참고합성예 168
(3S,4S)-4-
하이드록시
-4-(6-
메톡시피리딘
-2-일)-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸
참고합성예 167에서 합성한 (3S,4S)-3,4-디하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.12g, 3.45mmol)을 이용하고, 참고합성예 130과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.12g, 79%수율)을 얻었다.
참고합성예 169
(R)-6-
메톡시
-
5'
-(
피발로일옥시
)-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성 168에서 합성한 (3S,4S)-4-하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.12g, 2.74mmol)을 이용하고, 참고합성예 131과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(616mg, 58%수율)을 얻었다.
참고합성예 170
피발산
(R)-6-
메톡시
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
3'
-일
참고합성예 169에서 합성한 (R)-6-메톡시-5'-(피발로일옥시)-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(615mg, 1.57mmol)을 이용하고 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(530mg)을 얻었다.
참고합성예 171
(R)-6-
메톡시
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
3'
-올
참고합성예 170에서 합성한 피발산 (R)-6-메톡시-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-3'-일의 조생성물(530mg)을 이용하고 참고합성예 133과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(217mg, 2단계 66%수율)을 얻었다.
참고합성예 172
4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
4-브로모-2-플루오로-1-메틸벤젠(1.35g, 7.12mmol)을 이용하고, 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.91g, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 173
(3S,4S)-4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-3,4-
디하이드록시피페리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 172에서 합성한 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(1.20g, 4.12mmol)을 이용하고, 참고합성예 129와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.06g, 79%수율)을 얻었다.
참고합성예 174
(3S,4S)-4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-4-
하이드록시
-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 173에서 합성한 (3S,4S)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.05g, 3.23mmol)을 이용하고, 참고합성예 130과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.27g, 96%수율)을 얻었다.
참고합성예 175
(R)-4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5-(
피발로일옥시
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 174에서 합성한 (3S,4S)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-4-하이드록시-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.26g, 3.08mmol)을 이용하고, 참고합성예 131과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(861mg, 71%수율)을 얻었다.
참고합성예 176
피발산
(R)-4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일
참고합성예 175에서 합성한 (R)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5-(피발로일옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(850mg, 2.17mmol)을 이용하고 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(643mg)을 얻었다.
참고합성예 177
(R)-4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-올
참고합성예 176에서 합성한 피발산 (R)-4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일의 조생성물(643mg)을 이용하고 참고합성예 133과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(398mg, 2단계 88%수율)을 얻었다.
참고합성예 178
4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
4-브로모-2-클로로-1-플루오로벤젠(1.49g, 7.12mmol)을 이용하고, 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(2.14g, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 179
(3S,4S)-4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-3,4-
디하이드록시피페리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 178에서 합성한 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(1.20g, 3.85mmol)을 이용하고, 참고합성예 129와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.25g, 94%수율)을 얻었다.
참고합성예 180
(3S,4S)-4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-4-
하이드록시
-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 179에서 합성한 (3S,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.24g, 3.59mmol)을 이용하고, 참고합성예 130과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.31g, 85%수율)을 얻었다.
참고합성예 181
(R)-4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5-(
피발로일옥시
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 180에서 합성한 (3S,4S)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.30g, 3.02mmol)을 이용하고, 참고합성예 131과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(845mg, 68%수율)을 얻었다.
참고합성예 182
피발산
(R)-4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일
참고합성예 181에서 합성한 (R)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(피발로일옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(830mg, 2.02mmol)을 이용하고 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(649mg)을 얻었다.
참고합성예 183
(R)-4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-올
참고합성예 182에서 합성한 피발산 (R)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일의 조생성물(649mg)을 이용하고 참고합성예 133과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(370mg, 2단계 78%수율)을 얻었다.
참고합성예 184
6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-카르본산
tert
-부틸
2-브로모-6-메톡시피리딘(1.34g, 7.12mmol)을 이용하고, 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.89g, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 185
3,4-
디하이드록시
-4-(6-
메톡시피리딘
-2-일)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 184에서 합성한 6-메톡시-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(1.00g, 3.44mmol)의 아세톤(10mL)-물(1.0mL) 용액에 고정화 사산화오스뮴(276mg, 0.102mmol, 오스뮴 함량 9.4%, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.제)과 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(1.20g, 10.3mmol)를 첨가하고, 실온에서 6일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 여액에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화염화암모늄 수용액, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물(1.01g, 91%수율)을 얻었다.
참고합성예 186
4-
하이드록시
-4-(6-
메톡시피리딘
-2-일)-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 185에서 합성한 3,4-디하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.01g, 3.11mmol)을 이용하고, 참고합성예 130과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(950mg, 75%수율)을 얻었다.
참고합성예 187
6-
메톡시
-
5'
-(
피발로일옥시
)-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,4'-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 186에서 합성한 4-하이드록시-4-(6-메톡시피리딘-2-일)-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(844mg, 2.06mmol)을 이용하고, 참고합성예 131과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(538mg, 67%수율)을 얻었다.
참고합성예 188
피발산
6-
메톡시
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
3'
-일
참고합성예 187에서 합성한 6-메톡시-5'-(피발로일옥시)-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(50.0mg, 0.128mmol)을 이용하고, 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 이용하였다.
참고합성예 189
6-
메톡시
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,4'-
비피리딘
]-
3'
-올
참고합성예 188에서 합성한 피발산 6-메톡시-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-3'-일의 조생성물을 이용하고, 참고합성예 133과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(20.0mg, 2단계 76%수율)을 얻었다.
참고합성예 190
(3S,4R)-3,4-
디하이드록시
-4-(4-
메틸티오펜
-2-일)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
4-(4-메틸티오펜-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(700mg, 2.51mmol)을 이용하고, 참고합성예 129와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(570mg, 73%수율)을 얻었다.
참고합성예 191
(3S,4R)-4-
하이드록시
-4-(4-
메틸티오펜
-2-일)-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 190에서 합성한 (3S,4R)-3,4-디하이드록시-4-(4-메틸티오펜-2-일)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(570mg, 1.81mmol)을 이용하고, 참고합성예 130과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(615mg, 85%수율)을 얻었다.
참고합성예 192
(R)-4-(4-
메틸티오펜
-2-일)-5-(
피발로일옥시
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산 tert-부틸
참고합성예 191에서 합성한 (3S,4R)-4-하이드록시-4-(4-메틸티오펜-2-일)-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(615mg, 1.54mmol)을 이용하고, 참고합성예 131과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(338mg, 58%수율)을 얻었다.
참고합성예 193
피발산
(R)-4-(4-
메틸티오펜
-2-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일
참고합성예 192에서 합성한 (R)-4-(4-메틸티오펜-2-일)-5-(피발로일옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(338mg, 0.891mmol)을 이용하고 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(219mg)을 얻었다.
참고합성예 194
(R)-4-(4-
메틸티오펜
-2-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-올
참고합성예 193에서 합성한 피발산 (R)-4-(4-메틸티오펜-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일의 조생성물(219mg)을 이용하고 참고합성예 133과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(112mg, 2단계 64%수율)을 얻었다.
참고합성예 195
4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(1.66g, 5.00mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(5-메틸티오펜-3-일)-1,3,2-디옥사보로란의 조생성물(3.40g)을 이용하고, 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(970mg)을 얻었다.
참고합성예 196
(3S,4S)-3,4-
디하이드록시
-4-(5-
메틸티오펜
-3-일)피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 195에서 합성한 4-(5-메틸티오펜-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸의 조생성물(970mg)을 이용하고, 참고합성예 129와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(415mg)을 얻었다.
참고합성예 197
(3S,4S)-4-
하이드록시
-4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-3-(
피발로일옥시
)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸
참고합성예 196에서 합성한 (3S,4S)-3,4-디하이드록시-4-(5-메틸티오펜-3-일)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸의 조생성물(415mg)을 이용하고, 참고합성예 130과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(310mg)을 얻었다.
참고합성예 198
(R)-4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-5-(
피발로일옥시
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산 tert-부틸
참고합성예 197에서 합성한 (3S,4S)-4-하이드록시-4-(5-메틸티오펜-3-일)-3-(피발로일옥시)피페리딘-1-카르본산 tert-부틸의 조생성물(310mg)을 이용하고, 참고합성예 131과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(233mg)을 얻었다.
참고합성예 199
피발산
(R)-4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일
참고합성예 198에서 합성한 (R)-4-(5-메틸티오펜-3-일)-5-(피발로일옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸의 조생성물(233mg)을 이용하고 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(185mg)을 얻었다.
참고합성예 200
(R)-4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-올
참고합성예 199에서 합성한 피발산 (R)-4-(5-메틸티오펜-3-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일의 조생성물(185mg)을 이용하고 참고합성예 133과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(101mg, 5단계 10%수율)을 얻었다.
참고합성예 201
5-(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 354에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(1.00g, 3.41mmol), 트리페닐포스핀(0.894g, 3.41mmol), 프탈이미드(0.501g, 3.41mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(10mL)에 아조디카르본산디이소프로필(1.9M 톨루엔 용액)(1.97mL, 3.75mmol)을 적하하고 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.21g, 84%수율)을 얻었다.
참고합성예 202
5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 201에서 합성한 5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(500mg, 2.36mmol)의 에탄올 용액(5.0mL)에 히드라진일수화물(177mg, 7.08mmol)를 첨가하고, 가열환류하 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 여액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 클로로포름을 첨가하여 재차 여과, 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(150mg, 22%수율)을 얻었다.
참고합성예 203
4-(4-
플루오로페닐
)-5-(
메틸설폰아미드
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 202에서 합성한 5-아미노-4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(100mg, 0.342mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(2.0mL)에 트리에틸아민(52.0μL, 0.374mmol), N,N-디메틸-4-아미노피리딘(2.00mg, 0.0170mmol)을 첨가하고 0℃에서 교반하면서 메탄설포닐클로라이드(29.0μL, 0.374mmol)를 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 204
N-[4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일]
메탄설폰아미드
참고합성예 203에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-5-(메틸설폰아미드)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(140mg, 0.378mmol)을 이용하고 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 205
2-[4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일]
이소인돌린
-1,3-
디온
참고합성예 201에서 합성한 5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(350mg, 0.829mmol)을 이용하고, 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(90.0mg, 34%수율)을 얻었다.
참고합성예 206
4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-아민
참고합성예 205에서 합성한 2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일]이소인돌린-1,3-디온(90.0 mg., 0.278mmol)을 이용하고, 참고합성예 202와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(60.0mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 207
5-
아세트아미드
-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 202에서 합성한 5-아미노-4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(100mg, 0.342mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(2.0 ml)에 트리에틸아민(52.0μL, 0.374mmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.08mg, 0.0170mmol)을 첨가하고 0℃에서 교반하면서, 무수아세트산(26.0μL, 0.374mmol)을 첨가하고 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(119mg, 87%수율)을 얻었다.
참고합성예 208
N-[4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일]
아세트아미드
참고합성예 207에서 합성한 5-아세트아미드-4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(119mg, 0.356mmol)을 이용하고 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 209
(S)-5-(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 364에서 합성한 (R)-4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(387mg, 1.32mmol)을 이용하고, 참고합성예 201과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(250mg, 45%수율)을 얻었다.
참고합성예 210
(S)-2-[4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일]
이소인돌린
-1,3-
디온
참고합성예 209에서 합성한 (S)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(0.250g, 0.592mmol)을 이용하고, 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 211
(S)-4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-아민
참고합성예 210에서 합성한 (S)-2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일]이소인돌린-1,3-디온(170mg, 0.402mmol)의 에탄올(1.0mL) 용액에 히드라진일수화물(150mg, 3.00mmol)를 첨가하고, 가열환류하 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 여액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고 재차 여과, 감압농축함으로써 표제 화합물(46.0mg, 59%수율)을 얻었다.
참고합성예 212
(R)-5-(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 365에서 합성한 (S)-4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(387mg, 1.32mmol)을 이용하고, 참고합성예 201과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(100mg, 20%수율)을 얻었다.
참고합성예 213
(R)-2-[4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일]
이소인돌린
-1,3-
디온
참고합성예 212에서 합성한 (R)-5-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(100mg, 0.237mmol)을 이용하고, 참고합성예 132와 동일하게 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 214
(R)-4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-아민
참고합성예 213에서 합성한 (R)-2-[4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일]이소인돌린-1,3-디온(72.0mg, 0.224mmol)을 이용하고, 참고합성예 211과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(23.0mg, 53%수율)을 얻었다.
참고합성예 215
(R)-1-(4-
플루오로페닐
)-5-(
하이드록시메틸
)
피롤리딘
-2-온
(S)-5-(하이드록시메틸)디하이드로퓨란-2(3H)-온(500mg, 4.31mmol)에 4-플루오로아닐린(574mg, 5.17mmol)을 첨가하고, 150℃에서 3일간 교반하였다. 반응 종료 후, 클로로포름과 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 표제 화합물(990mg)을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 216
(R)-5-(
아미노메틸
)-1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-2-온
참고합성예 215에서 합성한 (R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(500mg, 2.39mmol)의 디클로로메탄(10mL)-아세토니트릴(2.0mL) 용액에 실온에서 트리페닐포스핀(753mg, 2.87mmol), 이미노디카르본산디-tert-부틸(626mg, 2.87mmol), 아조디카르본산디에틸(40% 톨루엔 용액)(1.25g, 2.87mmol)을 첨가하고 1시간30분 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사에, 4M염화수소/1,4-디옥산 용액(7.5mL)을 첨가하고 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 물, 아세트산에틸을 첨가하여 아세트산에틸로 세정 후, 수층에 1M수산화나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물(120mg)을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 217
(R)-[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-2-일]
메탄아민
참고합성예 216에서 합성한 (R)-5-(아미노메틸)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온(50.0mg, 0.240mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(1.0mL)에 보란-테트라하이드로퓨란 착체(8.5%테트라하이드로퓨란 용액)(0.760mL, 0.720mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간30분 교반한 후, 보란-테트라하이드로퓨란 착체(1.0mL)를 추가하여 70℃에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 메탄올을 첨가하고 70℃에서 3시간 교반, 감압농축하여 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 218
(S)-1-(4-
플루오로페닐
)-5-(
하이드록시메틸
)
피롤리딘
-2-온
(R)-5-(하이드록시메틸)디하이드로퓨란-2(3H)-온(500mg, 4.31mmol)을 이용하고, 참고합성예 215와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(1.15g)로서 얻었다.
참고합성예 219
(S)-5-(
아미노메틸
)-1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-2-온
참고합성예 218에서 합성한 (S)-1-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)피롤리딘-2-온(500mg, 2.39mmol)을 이용하고, 참고합성예 216과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(114mg)을 얻었다.
참고합성예 220
(S)-[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-2-일]
메탄아민
참고합성예 219에서 합성한 (S)-5-(아미노메틸)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-2-온(50.0mg, 0.240mmol)을 이용하고, 참고합성예 217과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 221
트리플루오로메탄설폰산
3-(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)
시클로펜타
-1-엔-1-일
2-(3-옥소시클로펜틸)이소인돌린-1,3-디온(1.08g, 4.71mmol)의 디클로로메탄 용액(30mL)에 0℃에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.16mL, 7.06mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(1.16mL, 9.42mmol)을 첨가하고 0℃에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)를 이용하여 정제해서 표제 화합물(780mg, 46%수율)을 얻었다.
참고합성예 222
2-[3-(4-
플루오로페닐
)
시클로펜타
-2-엔-1-일]
이소인돌린
-1,3-
디온
참고합성예 221에서 얻어진 트리플루오로메탄설폰산 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)시클로펜타-1-엔-1-일(100mg, 2.77mmol)의 디메톡시에탄(2.0mL)-물(1.0mL) 용액에 4-플루오로페닐보론산(46.5mg, 3.32mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(16.0mg, 1.38mmol), 불화세슘(84.1mg, 5.54mmol)을 첨가하고 70℃에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여 표제 화합물(64.0mg, 75%수율)을 얻었다.
참고합성예 223
3-(4-
플루오로페닐
)
시클로펜타
-2-
에나민
참고합성예 222에서 합성한 2-[3-(4-플루오로페닐)시클로펜타-2-엔-1-일]이소인돌린-1,3-디온(10.0mg, 0.0325mmol)의 에탄올 용액(0.50mL)에 히드라진일수화물(3.16μL, 0.0651mmol)을 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 다시, 반응액을 70℃에서 6시간 교반한 후, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축, 클로로포름으로 세정하여 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 224
5-(4-
플루오로페닐
)
비시클로
[3.1.0]
헥산
-2-아민
참고합성예 223에서 합성한 3-(4-플루오로페닐)시클로펜타-2-에나민(55.8mg, 0.315mmol)의 디클로로메탄 용액(0.28mL)에 디에틸아연(15% 톨루엔 용액)(162μL, 1.78mmol)을 첨가하고 0℃에서 교반하면서 디요오드메탄(127μL, 1.58mmol)을 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 225
2-벤질-5-(4-
플루오로페닐
)
옥타하이드로피롤로
[3,4-c]피롤
2-벤질옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(50.0mg, 0.247mmol)과 1-브로모-4-플루오로벤젠(33.0μL, 0.303mmol)과 나트륨 tert-부톡사이드(144mg, 1.50mmol)를 이용하고, 참고합성예 23과 동일한 방법으로 합성함으로써 표제 화합물(52.0mg, 70%수율)을 얻었다.
참고합성예 226
2-(4-
플루오로페닐
)
옥타하이드로피롤로
[3,4-c]피롤
참고합성예 225에서 합성한 2-벤질-5-(4-플루오로페닐)옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(52.0mg, 0.175mmol)의 에탄올 용액(3.0mL)에 수산화팔라듐활성탄 촉매(촉매량)를 첨가하고, 수소분위기 하에서 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고 얻어진 여액을 감압농축함으로써, 표제 화합물의 조생성물(25.0mg)을 얻었다.
참고합성예 227
아세트산
rac
-(3S,5S)-5-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로퓨란
-3-일
참고합성예 228
아세트산
rac
-(3R,5S)-5-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로퓨란
-3-일
1-(4-플루오로페닐)부타-3-엔-1-올(1.66g, 10.0mmol)에 요오드벤젠디아세테이트(4.18g, 13.0mmol), 아세트산(2.0mL), 트리플루오로메탄설폰산(44.2μL, 0.500mmol)을 첨가하여 50℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고, 잔사에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제하여, 표제 화합물인 참고합성예 227(645mg, 29%수율) 및 참고합성예 228(503mg, 22%수율)을 얻었다.
참고합성예 229
2-[
rac
-(3R,5S)-5-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로퓨란
-3-일]
이소인돌린
-1,3-
디온
참고합성예 227에서 합성한 아세트산 rac-(3S,5S)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일(645mg, 2.88mmol)의 1,4-디옥산 용액(2.0mL)에 1M 수산화나트륨 수용액(5.76mL)을 첨가하여 가열환류하, 8시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 이용하고 참고합성예 201과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(623mg, 70%수율)을 얻었다.
참고합성예 230
rac
-(3R,5S)-5-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로퓨란
-3-아민
참고합성예 229에서 합성한 2-[rac-(3R,5S)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]이소인돌린-1,3-디온(611mg, 1.96mmol)을 이용하고, 참고합성예 202와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(344mg, 97%수율)을 얻었다.
참고합성예 231
2-[
rac
-(3S,5S)-5-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로퓨란
-3-일]
이소인돌린
-1,3-
디온
참고합성예 228에서 합성한 아세트산 rac-(3R,5S)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일(593mg, 2.24mmol)을 이용하고, 참고합성예 229와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(404mg, 58%수율)을 얻었다.
참고합성예 232
rac
-(3S,5S)-5-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로퓨란
-3-아민
참고합성예 231에서 합성한 2-[rac-(3S,5S)-5-(4-플루오로페닐)테트라하이드로퓨란-3-일]이소인돌린-1,3-디온(393mg, 1.26mmol)을 이용하고, 참고합성예 202와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(212mg, 93%수율)을 얻었다.
참고합성예 233
2-[
rac
-(2S,4S)-2-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로
-2H-피란-4-일]
이소인돌린
-1,3-
디온
rac-(2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-올(1.96g, 10.0mmol)을 이용하고, 참고합성예 201과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(2.63g, 81%수율)을 얻었다.
참고합성예 234
rac
-(2S,4S)-2-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로
-2H-피란-4-아민
참고합성예 233에서 합성한 2-[rac-(2S,4S)-2-(4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]이소인돌린-1,3-디온(2.62g, 8.08mmol)을 이용하고, 참고합성예 202와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.55g, 99%수율)을 얻었다.
참고합성예 235
N-[
rac
-(2S,4R)-2-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로
-2H-피란-4-일]
아세트아미드
4-플루오로벤즈알데히드(421μL, 4.00mmol)와 3-부텐-1-올(679μL, 8.00mmol)의 아세토니트릴 용액(4.0mL)에 황산(427μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸, 1M수산화나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(382mg, 40%수율)을 얻었다.
참고합성예 236
[
rac
-(2S,4R)-2-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로
-2H-피란-4-일]
카르밤산
tert
-부틸
참고합성예 235에서 합성한 N-[rac-(2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]아세트아미드(382mg, 1.61mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(2.0mL)에 이탄산디-tert-부틸(703mg, 3.22mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(7.80mg, 80.0μmol)을 첨가하고, 가열환류하 2시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 메탄올(5.0mL)과 히드라진일수화물(403mg, 8.05mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=6/1)로 정제하여, 표제 화합물(408mg, 86%수율)을 얻었다.
참고합성예 237
rac
-(2S,4R)-2-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로
-2H-피란-4-아민
참고합성예 236에서 합성한 [rac-(2S,4R)-2-(4-플루오로페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-일]카르밤산 tert-부틸(408mg, 1.38mmol)을 이용하고 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(260mg, 96%수율)을 얻었다.
참고합성예 238
3-벤질-6-(4-
플루오로페닐
)-3-
아자비시클로[3.1.0]헥산
-2-온
(E)-1-(3-클로로프로파-1-엔-1-일)-4-플루오로벤젠(2.40g, 14.0mmol)의 디클로로메탄 용액(40mL)에 로듐(II)아세테이트(57.7mg, 0.140mmol)를 첨가하고, 실온에서 교반하면서 디아조아세트산에틸(1.92g, 16.8mmol)의 디클로로메탄 용액(20mL)을 18시간에 걸쳐 적하하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고, N,N-디메틸포름아미드(20mL), 벤질아민(1.50g, 14.0mmol), 탄산수소나트륨(1.18g, 14.0mmol)을 첨가하고, 150℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸을 첨가하고, 1M염산, 포화염화나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하여 여과하고, 여액을 감압농축하여, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/1)로 정제함으로써 표제 화합물(956mg, 24%수율)을 얻었다.
참고합성예 239
3-벤질-6-(4-
플루오로페닐
)-3-
아자비시클로[3.1.0]헥산
참고합성예 238에서 합성한 3-벤질-6-(4-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-2-온(956mg, 3.40mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(40mL)에 0℃에서 수소화리튬알루미늄(258mg, 6.80mmol)을 첨가하고 가열환류하 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 0℃에서 1M수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 실리카겔(아미노계) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=15/1→10/1)로 정제하여, 표제 화합물(593mg, 66%수율)을 얻었다.
참고합성예 240
6-(4-
플루오로페닐
)-3-
아자비시클로[3.1.0]헥산
참고합성예 239에서 합성한 3-벤질-6-(4-플루오로페닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산(593mg, 2.26mmol)을 이용하고, 참고합성예 226과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(331mg, 83%수율)을 얻었다.
참고합성예 241
2-{[
trans
-1-벤질-4-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일]
메틸
}
이소인돌린
-1,3-
디온
[trans-1-벤질-4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메탄올을 이용하고, 참고합성예 201과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(4.83g, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 242
trans
-3-[(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)
메틸
]-4-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-1-카르본산 tert-부틸
참고합성예 241에서 합성한 2-{[trans-1-벤질-4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸}이소인돌린-1,3-디온의 에탄올 용액(50mL)에 이탄산디-tert-부틸(5.06g, 23.2mmol)과 팔라듐-활성탄(1.00g)을 첨가하고, 실온, 수소분위기 하에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하고, 이소프로필에테르를 이용하고 재결정함으로써 표제 화합물(1.31g, 43%수율)을 얻었다.
참고합성예 243
trans
-3-(
아미노메틸
)-4-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 242에서 합성한 trans-3-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]-4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-카르본산 tert-부틸(849mg, 2.00mmol)을 이용하고, 참고합성예 223과 동일한 방법으로 합성함으로써, 표제 화합물(648mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 244
2-
브로모
-4-니트로-1H-피롤
3-니트로-1H-피롤(520mg, 4.64mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(10mL)에 -78℃에서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인(730mg, 2.55mmol)을 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압농축함으로써 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 245
2-(4-
플루오로페닐
)-4-니트로-1H-피롤
참고합성예 244에서 합성한 2-브로모-4-니트로-1H-피롤(886mg, 4.64mmol), 4-플루오로페닐보론산(779mg, 5.57mmol)을 이용하고, 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성함으로써 표제 화합물(383mg, 40%)을 얻었다.
참고합성예 246
2-(4-
플루오로페닐
)-1-
메틸
-4-니트로-1H-피롤
참고합성예 245에서 합성한 2-(4-플루오로페닐)-4-니트로-1H-피롤(10.0mg, 0.0485mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(0.50mL)에 0℃에서 수소화나트륨(2.50mg, 0.0582mmol)을 첨가하고 1시간 교반한 후, 요오드화메틸(18.8μL, 0.0582mmol)을 첨가하고 실온에서 7시간30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 톨루엔으로 추출하였다. 유기층을 감압농축함으로써, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 247
5-(4-
플루오로페닐
)-1-
메틸피롤리딘
-3-아민
참고합성예 246에서 합성한 2-(4-플루오로페닐)-1-메틸-4-니트로-1H-피롤(200mg, 1.03mmol)에 아세트산(2.0mL), 산화백금(20.0mg)을 첨가하고, 수소분위기하 실온에서 3일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔(아미노계) 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=1/0→1/1)로 정제함으로써 표제 화합물(15.0mg, 7%수율)을 얻었다.
참고합성예 248
1-(4-
플루오로페닐
)-3-니트로-1H-피롤
3-니트로피롤(200mg, 1.78mmol), 4-플루오로페닐보론산(499mg, 3.57mmol), 아세트산구리II)(486mg, 2.68mmol)의 디클로로메탄 용액(4.0mL)에 N,N-디이소프로필에틸아민(606μL, 3.57mmol)을 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(131mg, 36%수율)을 얻었다.
참고합성예 249
1-(4-
플루오로페닐
)-1H-피롤-3-아민
참고합성예 248에서 합성한 1-(4-플루오로페닐)-3-니트로-1H-피롤(131mg, 0.635mmol)의 에탄올 용액(2.6mL)에 팔라듐-활성탄(13.1mg)을 첨가하고, 수소분위기하 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과, 감압농축하여 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 250
2-[
cis
-3-(4-
플루오로페닐
)
시클로부틸
]
이소인돌린
-1,3-
디온
trans-3-(4-플루오로페닐)시클로부탄올(239mg, 1.44mmol)을 이용하고, 참고합성예 201과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(266mg, 62%수율)을 얻었다.
참고합성예 251
cis
-3-(4-
플루오로페닐
)
시클로부탄아민
참고합성예 250에서 합성한 2-[cis-3-(4-플루오로페닐)시클로부틸]이소인돌린-1,3-디온(266mg, 0.899mmol)을 이용하고, 참고합성예 223과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(51.3mg, 35%수율)을 얻었다.
참고합성예 252
2-[
trans
-3-(4-
플루오로페닐
)
시클로부틸
]
이소인돌린
-1,3-
디온
cis-3-(4-플루오로페닐)시클로부탄올(166mg, 1.00mmol)을 이용하고, 참고합성예 201과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(140mg, 48%수율)을 얻었다.
참고합성예 253
trans
-3-(4-
플루오로페닐
)
시클로부탄아민
참고합성예 252에서 합성한 2-[trans-3-(4-플루오로페닐)시클로부틸]이소인돌린-1,3-디온(140mg, 0.475mmol)을 이용하고, 참고합성예 223과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(59.2mg, 75%수율)을 얻었다.
참고합성예 254
cis
-1-(4-
플루오로페닐
)-3-
하이드록시시클로부탄카르본산
메틸
2-(4-플루오로페닐)아세트산(1.90g, 12.3mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(5.5mL)에 실온에서 2M이소프로필마그네슘클로라이드(13.5mL, 27.1mmol)를 첨가하고, 40℃에서 70분 교반한 후, 2-(클로로메틸)옥시란(1.74mL, 22.1mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간30분 교반하였다. 다시, 2M이소프로필마그네슘클로라이드-테트라하이드로퓨란 용액(12.3mmol, 24.6mmol)을 첨가하고 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1M염산을 첨가하고, 액성을 산성으로 하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 얻어진 잔사에, 메탄올(30mL), 농황산(2.0mL)을 첨가하고, 가열환류하 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 빙수를 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/2)로 정제함으로써 표제 화합물(1.83g, 66%수율)을 얻었다.
참고합성예 255
trans
-3-(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)-1-(4-
플루오로페닐
)
시클로부탄카르본산
메틸
참고합성예 254에서 합성한 cis-1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시시클로부탄카르본산 메틸(1.83g, 8.16mmol)을 이용하고, 참고합성예 201과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(2.21g, 77%수율)을 얻었다.
참고합성예 256
trans
-3-(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)-1-(4-
플루오로페닐
)
시클로부탄카르본산
참고합성예 255에서 합성한 trans-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-(4-플루오로페닐)시클로부탄카르본산 메틸(353mg, 1.00mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(5.0mL)에 칼륨트리메틸실라놀레이트(257mg, 2.00mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 4M염화수소/1,4-디옥산(10mL)을 첨가하여 실온에서 1일, 가열환류하에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화염화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 257
trans
-3-(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)-1-(4-
플루오로페닐
)
시클로부탄카르복스아미드
참고합성예 256에서 합성한 trans-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-(4-플루오로페닐)시클로부탄카르본산의 조생성물의 디클로로메탄 용액(5.0mL)에 염화옥살릴(171μL, 2.00mmol)과 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 포화암모늄 수용액(3.0mL)을 첨가하여, 30분 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1M염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/3)로 정제함으로써 표제 화합물(234mg, 69%수율)을 얻었다.
참고합성예 258
trans
-3-(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)-1-(4-
플루오로페닐
)
시클로부탄카르보니트릴
참고합성예 257에서 합성한 trans-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-(4-플루오로페닐)시클로부탄카르복스아미드(102mg, 0.300mmol)에 염화티오닐(2.0mL)을 첨가하고, 가열환류 하에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 톨루엔을 첨가하여 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제함으로써 표제 화합물(86.0mg, 89%수율)을 얻었다.
참고합성예 259
trans
-3-아미노-1-(4-
플루오로페닐
)
시클로부탄카르보니트릴
참고합성예 258에서 합성한 trans-3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-1-(4-플루오로페닐)시클로부탄카르보니트릴(86.0mg, 0.268mol)을 이용하고, 참고합성예 223과 동일한 방법으로 합성하여 표제 화합물(50.3mg, 99%수율)을 얻었다.
참고합성예 260
6,6-
디플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)-1,4-
디아제판
-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 261
6,6-
디플루오로
-4-
페닐
-1,4-
디아제판
-1-카르본산
tert
-부틸
1-플루오로-4-요오드벤젠(62.6mg, 0.282mmol)의 톨루엔 용액(2.0mL)에 6,6-디플루오로-1,4-디아제판-1-카르본산 tert-부틸(100mg, 0.423mmol), 탄산세슘(184mg, 0.564mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(23.3mg, 0.0423mmol), 아세트산팔라듐II)(6.30mg, 0.0282mmol)를 첨가하고, 질소분위기하110℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제함으로써 표제 화합물인 참고합성예 260(10.2mg, 11%수율) 및 참고합성예 261(6.30mg, 7%수율)을 얻었다.
참고합성예 262
6,6-
디플루오로
-1-(4-
플루오로페닐
)-1,4-
디아제판트리플루오로아세트산염
참고합성예 260에서 합성한 6,6-디플루오로-4-(4-플루오로페닐)-1,4-디아제판-1-카르본산 tert-부틸(10.2mg, 0.0309mmol)을 이용하고, 참고합성예 359와 동일한 방법으로 합성함으로써, 표제 화합물의 조생성물(6.60mg)을 얻었다.
참고합성예 263
6,6-
디플루오로
-1-
페닐
-1,4-
디아제판트리플루오로아세트산염
참고합성예 261에서 합성한 6,6-디플루오로-4-페닐-1,4-디아제판-1-카르본산 tert-부틸(6.30mg, 0.0202mmol)을 이용하고, 참고합성예 359와 동일한 방법으로 합성함으로써, 표제 화합물의 조생성물(6.40mg)을 얻었다.
참고합성예 264
4-(4-
플루오로페닐
)-4,7-
디아자스피로[2.5]옥탄
-7-카르본산
tert
-부틸
4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르본산 tert-부틸염산염(100mg, 0.402mmol)의 톨루엔 용액(2.0mL)에 1-플루오로-4-요오드벤젠(446mg, 2.01mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(77.3mg, 0.804mmol), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(41.1mg, 0.0804mmol)을 첨가하여, 110℃에서 1시간30분 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0→4/1)로 정제함으로써 표제 화합물(116mg, 94%수율)을 얻었다.
참고합성예 265
4-(4-
플루오로페닐
)-4,7-
디아자스피로[2.5]옥탄
참고합성예 264에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-카르본산 tert-부틸(20.0mg, 65.3μmol)을 이용하고, 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(13.3mg)을 얻었다.
참고합성예 266
6-
메톡시
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-2,4'-
비피리딘염산염
참고합성예 184에서 합성한 6-메톡시-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(100mg, 0.344mmol)을 이용하고, 참고합성예 26과 동일한 방법으로 합성함으로써 표제 화합물의 조생성물(49.3mg)을 얻었다.
참고합성예 267
5-
클로로
-6-
메톡시
-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-2,
4'
-
비피리딘염산염
참고합성예 139에서 합성한 5-클로로-6-메톡시-5',6'-디하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르본산 tert-부틸(100mg, 0.308mmol)을 이용하고, 참고합성예 26과 동일한 방법으로 합성함으로써 표제 화합물의 조생성물(70.4mg)을 얻었다.
참고합성예 268
4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘염산염
참고합성예 172에서 합성한 4-(3-플루오로-4-메틸페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(100mg, 0.343mmol)을 이용하고, 참고합성예 26과 동일한 방법으로 합성함으로써 표제 화합물의 조생성물(57.9mg)을 얻었다.
참고합성예 269
4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘염산염
참고합성예 178에서 합성한 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(100mg, 0.321mmol)을 이용하고, 참고합성예 26과 동일한 방법으로 합성함으로써 표제 화합물의 조생성물(77.5mg)을 얻었다.
참고합성예 270
4-(4-
메틸티오펜
-2-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
4-(4-메틸티오펜-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(10.0mg, 0.358mmol)을 이용하고, 참고합성예 26과 동일한 방법으로 합성한 조생성물에, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 271
4-(2-{[(
tert
-
부틸디메틸실릴
)
옥시
]
메틸
}-4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 128에서 합성한 [(2-브로모-5-플루오로벤질)옥시] (tert-부틸)디메틸실란(115mg, 0.360mmol)을 이용하고 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(68.0mg, 54%수율)을 얻었다.
참고합성예 272
[5-
플루오로
-2-(1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-4-일)
페닐
]메탄올
참고합성예 271에서 합성한 4-(2-{[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸}-4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(68.0mg, 0.161mmol)을 이용하고 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여 얻어진 조생성물에 에탄올(2.0mL)과 1M수산화나트륨 수용액(1.0mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1M염산(1.0mL)을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 273
3-
메틸
-4-{[(
트리플루오로메틸
)
설포닐
]
옥시
}-2,3-
디하이드로피리딘
-1,3(6H)-
디카르본산
3-메틸 1-
tert
-부틸
리튬디이소프로필아미드의 테트라하이드로퓨란 용액(6.47mL, 7.19mmol)에 질소분위기하 -78℃에서 3-메틸-4-옥소피페리딘-1,3-디카르본산 3-메틸 1-tert-부틸(1.63g, 5.99mmol)를 첨가하고, 30분간 교반하였다. 반응액에 트리플루오로메탄설폰산 무수물(1.28mL, 7.78mmol)을 첨가하고 30분간 교반한 후, 실온으로 승온하여 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여, 표제 화합물(714mg, 30%수율)을 얻었다.
참고합성예 274
4-(4-
플루오로페닐
)-3-
메틸
-2,3-
디하이드로피리딘
-1,3(6H)-
디카르본산
3-
메틸
1-
tert
-부틸
참고합성예 273에서 얻어진 3-메틸-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-2,3-디하이드로피리딘-1,3(6H)-디카르본산 3-메틸 1-tert-부틸(300mg, 0.743mmol)의 디메톡시에탄 용액(6.0mL)에 4-플루오로페닐보론산(347mg, 2.14mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(102mg, 0.0880mmol), 염화리튬(321mg, 7.57mmol), 2M탄산나트륨 수용액(2.5mL)을 첨가하고 90℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제하여, 표제 화합물(207mg, 80%수율)을 얻었다.
참고합성예 275
1-(
tert
-
부톡시카르보닐
)-4-(4-
플루오로페닐
)-3-
메틸
-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-카르본산
참고합성예 274에서 얻어진 4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2,3-디하이드로피리딘-1,3(6H)-디카르본산 3-메틸 1-tert-부틸(207mg, 0.590mmol)의 1,4-디옥산 용액(2.0mL)에 수산화리튬(75.0mg, 1.77mmol), 물(0.50mL)을 첨가하고 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물(130mg, 66%수율)을 얻었다.
참고합성예 276
4-(4-
플루오로페닐
)-5-[(
메톡시카르보닐
)아미노]-5-
메틸
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 275에서 얻어진 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-카르본산(130mg, 0.387mmol)의 톨루엔 용액(15mL)에 포스포르아지드산디페닐(500μL, 2.32mmol), 트리에틸아민(809 μL 5.80mmol)을 첨가하고 100℃에서 30분 교반하였다. 반응액에 메탄올(15mL)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1)로 정제하여, 표제 화합물(120mg, 85%수율)을 얻었다.
참고합성예 277
[4-(4-
플루오로페닐
)-3-
메틸
-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일]
카르밤산
메틸
참고합성예 276에서 얻어진 4-(4-플루오로페닐)-5-[(메톡시카르보닐)아미노]-5-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(120mg, 0.329mmol)을 이용하고, 참고합성예 132와 동일하게 합성하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=4/1)로 정제하여, 표제 화합물의 조생성물(120mg)을 얻었다.
참고합성예 278
4-(4-
플루오로페닐
)-3-
메틸
-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-아민
참고합성예 277에서 얻어진 [4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-일]카르밤산 메틸의 조생성물(120mg)에 이소프로필알코올(10mL), 수산화칼륨(0.38g, 6.70mmol)을 첨가하고 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 염화나트륨 수용액을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여, 표제 화합물(10.0mg, 11%수율)을 얻었다.
참고합성예 279
4-(4-
플루오로페닐
)-4-
하이드록시
-2-
메틸피페리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
1-브로모-4-플루오로벤젠(492mg, 2.81mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(10mL)에 -78℃에서 n-부틸리튬(1.62M 헥산 용액)(1.73mL, 2.81mmol)을 첨가하고, 40분간 교반하였다. 반응액에 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(500mg, 2.34mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액을 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 표제 화합물의 조생성물(729mg)을 얻었다.
참고합성예 280
4-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸
-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
트리플루오로아세트산염
4-(4-
플루오로페닐
)-6-
메틸
-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
트리플루오로아세트산염
참고합성예 279에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(50.0mg, 0.162mmol)을 이용하고, 참고합성예 359와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물인 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 트리플루오로아세트산염 및 4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 트리플루오로아세트산염의 혼합물을 얻었다.
참고합성예 281
4-
플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸피페리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 279에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(60.0mg, 0.194mmol)의 디클로로메탄 용액(2.0mL)에 -78℃에서 비스(2-메톡시에틸)아미노황 삼불화물(46.9mg, 0.291mmol)을 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 표제 화합물의 조생성물(54.4mg)을 얻었다.
참고합성예 282
4-
플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸피페리딘
참고합성예 281에서 합성한 4-플루오로-4-(4-플루오로페닐)-2-메틸피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(54.4mg, 0.175mmol)을 이용하고, 참고합성예 143과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 283
4-(4-
플루오로페닐
)-4-
하이드록시
-3-
메틸피페리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
3-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(100mg, 0.469mmol)을 이용하고, 참고합성예 279와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(148mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 284
4-(4-
플루오로페닐
)-3-
메틸
-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘염산염
4-(4-
플루오로페닐
)-5-
메틸
-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘염산염
참고합성예 283에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(37.6mg, 0.122mmol)의 4M염화수소/1,4-디옥산 용액(2.0mL)을 실온에서 1시간 교반한 후, 12M염산(0.60mL)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 다시, 12M염산(1.0mL)을 첨가하여 2일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 표제 화합물인 4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘염산염 및 4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘염산염의 혼합물을 얻었다.
참고합성예 285
4-(4-
플루오로페닐
)-3-
메틸피페리딘
-4-올
참고합성예 283에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-메틸피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(30.0mg, 0.0970mmol)을 이용하고, 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 286
1-(5-
메틸티오펜
-3-일)피페라진
피페라진-1-카르본산 tert-부틸(559mg, 3.00mmol), 4-브로모-2-메틸티오펜(354mg, 2.00mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(37.4mg, 0.0600mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(36.6mg, 0.0400mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(481mg, 5.00mmol)의 톨루엔 용액(3.0mL)을 마이크로웨이브로 120℃에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=10/1)로 정제하였다. 얻어진 조생성물에 트리플루오로아세트산(2.0mL)을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 1M수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물(111mg, 30%수율)을 얻었다.
참고합성예 287
1-(5-
클로로
-6-
메톡시피리딘
-2-일)피페라진
6-브로모-3-클로로-2-메톡시피리딘(134mg, 0.600mmol)을 이용하고 참고합성예 286과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(113mg, 83%수율)을 얻었다.
참고합성예 288
1-(5-
플루오로
-6-
메틸피리딘
-2-일)피페라진
6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘(38.0mg, 0.200mmol)을 이용하고 참고합성예 286과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(41.5mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 289
1H-
이미다졸
-1-
카르보닐카르밤이미도티오산메틸
S-메틸이소티오요소설페이트(8.35g, 30.0mmol)에 1M수산화나트륨 수용액(60mL)을 첨가하고 0℃ 이하에서 교반하면서 1,1'-카르보닐디이미다졸(9.73g, 60.0mmol)을 서서히 첨가하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 석출한 고체를 여취하고, 얻어진 고체를 빙수로 세정, 건조함으로써, 표제 화합물(7.89g, 72%수율)을 얻었다.
참고합성예 290
N-[({[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}아미노)카르보닐]-
카르밤이미도티오산메틸
참고합성예 289에서 합성한 1H-이미다졸-1-카르보닐카르밤이미도티오산메틸(5.70g, 31.0mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(30mL)을 환류하고, [5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메탄아민(2.81g, 15.5mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(26mL)을 적하하여 30분간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써 표제 화합물(3.28g, 71%수율)을 얻었다.
참고합성예 291
4-(
메틸티오
)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 290에서 합성한 N-[({[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-카르밤이미도티오산메틸(2.68g, 9.03mmol)에 오르토포름산트리에틸(10mL)을 첨가하고, 150℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 에탄올(20mL)을 첨가하여 0℃까지 냉각하였다. 석출한 고체를 여취하고, 에탄올로 세정하여 표제 화합물(1.69g, 61%수율)을 얻었다.
참고합성예 292
6-
메틸
-4-(
메틸티오
)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 290에서 합성한 N-[({[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-카르밤이미도티오산메틸(59.5mg, 0.200mmol)에, 오르토아세트산트리에틸(0.60mL)을 첨가하고, 150℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=3/2)로 정제함으로써 표제 화합물(45.8mg, 71%수율)을 얻었다.
참고합성예 293
6-에틸-4-(
메틸티오
)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일)
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
오르토프로피온산트리에틸을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(27.0mg, 81%수율)을 얻었다.
참고합성예 294
4-(
메틸티오
)-6-프로필-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
오르토부티르산트리에틸을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(24.8mg, 71%수율)을 얻었다.
참고합성예 295
N-({[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]아미노}카르보닐)-
카르밤이미도티오산메틸
(5-브로모티오펜-2-일)메탄아민(1.12g, 5.64mmol)을 이용하고, 참고합성예 290과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.45g, 83%수율)을 얻었다.
참고합성예 296
1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-(
메틸티오
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 295에서 합성한 N-({[(5-브로모티오펜-2-일)메틸]아미노}카르보닐)-카르밤이미도티오산메틸(700mg, 2.27mmol)과 오르토포름산트리에틸을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(547mg, 76%수율)을 얻었다.
참고합성예 297
1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-6-
메틸
-4-(
메틸티오
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 295에서 합성한 N-({[(5-브로모티오펜-2-일)메틸]아미노}카르보닐)-카르밤이미도티오산메틸(749mg, 2.43mmol)을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(576mg, 71%수율)을 얻었다.
참고합성예 298
N-({[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]아미노}카르보닐)-
카르밤이미도티오산메틸
(5-클로로티오펜-2-일)메탄아민(1.37g, 9.32mmol)을 이용하고, 참고합성예 290과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(2.34g, 95%수율)을 얻었다.
참고합성예 299
1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-4-(
메틸티오
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 298에서 합성한 (N-({[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노}카르보닐)-카르밤이미도티오산메틸(1.00g, 3.79mmol)을 이용하고, 참고합성예 296과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(662mg, 64%수율)을 얻었다.
참고합성예 300
1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-6-
메틸
-4-(
메틸티오
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 298에서 합성한 N-({[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]아미노}카르보닐)-카르밤이미도티오산메틸(1.34g, 5.07mmol)을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.20g, 82%수율)을 얻었다.
참고합성예 301
N-[({[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}아미노)카르보닐]-
카르밤이미도티오산메틸
[5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일]메탄아민(628mg, 3.80mmol)을 이용하고, 참고합성예 290과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(870mg, 81%수율)을 얻었다.
참고합성예 302
6-
메틸
-4-(
메틸티오
)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 301에서 합성한 N-[({[5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-카르밤이미도티오산메틸(300mg, 1.07mmol)을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(204mg, 63%수율)을 얻었다.
참고합성예 303
4-(
메틸티오
)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 301에서 합성한 N-[({[5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-카르밤이미도티오산메틸(569mg, 2.02mmol)을 이용하고, 참고합성예 296과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(268mg, 42%수율)을 얻었다.
참고합성예 304
N-[({[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}아미노)카르보닐]-
카르밤이미도티오산메틸
[5-(tert-부틸)티오펜-2-일]메탄아민(327mg, 1.94mmol)을 이용하고, 참고합성예 290과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(547mg, 99%수율)을 얻었다.
참고합성예 305
1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-6-
메틸
-4-(
메틸티오
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 304에서 합성한 N-[({[5-(tert-부틸)티오펜-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-카르밤이미도티오산메틸(191mg, 0.67mmol)을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(109mg, 55%수율)을 얻었다.
참고합성예 306
1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-(
메틸티오
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 304에서 합성한 N-[({[5-(tert-부틸)티오펜-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-카르밤이미도티오산메틸(348mg, 1.22mmol)을 이용하고, 참고합성예 296과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(275mg, 73%수율)을 얻었다.
참고합성예 307
트리플루오로메탄설폰산
5-[(1,3-
디옥소이소인돌린
-2-일)
메틸
]피리딘-2-일
트리플루오로메탄설폰산 5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일(1.68g, 6.55mmol)을 이용하고 참고합성예 201과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(3.39g)을 얻었다.
참고합성예 308
트리플루오로메탄설폰산
5-(
아미노메틸
)피리딘-2-일
참고합성예 307에서 합성한 트리플루오로메탄설폰산 5-[(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸]피리딘-2-일(3.39g, 6.55mmol)을 이용하고, 참고합성예 202와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(2.84g)을 얻었다.
참고합성예 309
트리플루오로메탄설폰산
5-({3-[이미노(
메틸티오
)
메틸
]
우레이도
}
메틸
)피리딘-2-일
참고합성예 308에서 합성한 트리플루오로메탄설폰산 5-(아미노메틸)피리딘-2-일(1.81g, 9.83mmol)을 이용하고, 참고합성예 290과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(2.55g, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 310
트리플루오로메탄설폰산
5-{[6-
메틸
-4-(
메틸티오
)-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일]
메틸
}피리딘-2-일
참고합성예 309에서 합성한 트리플루오로메탄설폰산 5-({3-[이미노(메틸티오)메틸]우레이도}메틸)피리딘-2-일(1.00g, 2.69mmol)을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(568mg, 53%수율)을 얻었다.
참고합성예 311
트리플루오로메탄설폰산
5-{[4-(
메틸티오
)-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일]
메틸
}피리딘-2-일
참고합성예 309에서 합성한 트리플루오로메탄설폰산 5-({3-[이미노(메틸티오)메틸]우레이도}메틸)피리딘-2-일(1.00g, 2.69mmol)을 이용하고, 참고합성예 296과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(431mg, 42%수율)을 얻었다.
참고합성예 312
N-[({1-[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]에틸}아미노)카르보닐]-
카르밤이미도티오산메틸
1-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]에탄아민(50.0mg, 0.256mmol)을 이용하고, 참고합성예 290과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(93.2mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 313
6-
메틸
-4-(
메틸티오
)-1-{1-[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]에틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 312에서 합성한 N-[({1-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]에틸}아미노)카르보닐]-카르밤이미도티오산메틸(93.2mg, 0.299mmol)을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(54.4mg, 41%수율)을 얻었다.
참고합성예 314
1-(4-메톡시벤질)-4-(
메틸티오
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 289에서 합성한 1H-이미다졸-1-카르보닐카르밤이미도티오산메틸(921mg, 5.00mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(5.0mL)을 환류하고, 4-메톡시벤질아민(343mg, 2.50mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(5.0mL)을 적하하여 30분간 환류하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하고, 얻어진 화합물을 이용하고 참고합성예 291과 동일하게 합성하여 표제 화합물(355mg, 2단계 48%수율)을 얻었다.
참고합성예 315
1-(4-메톡시벤질)-6-
메틸
-4-(
메틸티오
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
N-[({[4-메톡시페닐]메틸}아미노)카르보닐]-카르밤이미도티오산메틸의 조생성물을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(631mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 316
[5-(
퍼플루오로에틸
)티오펜-2-일]메탄올
5-(퍼플루오로에틸)티오펜-2-카르본산의 조생성물을 이용하고, 참고합성예 217과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 317
2-{[5-(
퍼플루오로에틸
)티오펜-2-일]
메틸
}
이소인돌린
-1,3-
디온
참고합성예 316에서 합성한 [5-(퍼플루오로에틸)티오펜-2-일]메탄올의 조생성물을 이용하고, 참고합성예 201과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 318
[5-(
퍼플루오로에틸
)티오펜-2-일]
메탄아민
참고합성예 317에서 합성한 2-{[5-(퍼플루오로에틸)티오펜-2-일]메틸}이소인돌린-1,3-디온의 조생성물을 이용하고, 참고합성예 202와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 319
N-[({[5-(
퍼플루오로에틸
)티오펜-2-일]
메틸
}아미노)카르보닐]-
카르밤이미도티오산메틸
참고합성예 318에서 합성한 [5-(퍼플루오로에틸)티오펜-2-일]메탄아민의 조생성물을 이용하고, 참고합성예 290과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(5.00mg, 5단계 7%수율)을 얻었다.
참고합성예 320
6-
메틸
-4-(
메틸티오
)-1-{[5-(
퍼플루오로에틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 319에서 합성한 N-[({[5-(퍼플루오로에틸)티오펜-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-카르밤이미도티오산메틸(5.00mg, 0.0144mmol)을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(20.0mg, 37%수율)을 얻었다.
참고합성예 321
N-({[(4,5,6,7-
테트라하이드로벤조[b]티오펜
-2-일)
메틸
]아미노}카르보닐)-
카르밤이미도티오산메틸
(4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-일)메탄아민(355mg, 2.12mmol)을 이용하고, 참고합성예 290과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(410mg, 68%수율)을 얻었다.
참고합성예 322
4-(
메틸티오
)-1-[(4,5,6,7-
테트라하이드로벤조[b]티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 321에서 합성한 N-({[(4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-일)메틸]아미노}카르보닐)-카르밤이미도티오산메틸(200mg, 0.706mmol)을 이용하고, 참고합성예 296과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(130mg, 63%수율)을 얻었다.
참고합성예 323
6-
메틸
-4-(
메틸티오
)-1-[(4,5,6,7-
테트라하이드로벤조[b]티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 321에서 합성한 N-({[(4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-일)메틸]아미노}카르보닐)-카르밤이미도티오산메틸(210mg, 0.741mmol)을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(100mg, 44%수율)을 얻었다.
참고합성예 324
N-({[(
아다만탄
-1-일)
메틸
]아미노}카르보닐)-
카르밤이미도티오산메틸
아다만탄-1-일메탄아민(118μL, 0.666mmol)을 이용하고, 참고합성예 290과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물(250mg)을 얻었다.
참고합성예 325
1-(
아다만탄
-1-
일메틸
)-6-
메틸
-4-(
메틸티오
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 324에서 합성한 N-({[(아다만탄-1-일)메틸]아미노}카르보닐)-카르밤이미도티오산메틸의 조생성물(250mg)을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(103mg, 2단계 51%수율)을 얻었다.
참고합성예 326
N-({[(4-클로로벤젠-1-일)
메틸
]아미노}카르보닐)-
카르밤이미도티오산메틸
4-클로로벤질아민(142mg, 1.00mmol)을 이용하고, 참고합성예 290과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(232mg, 90%수율)을 얻었다.
참고합성예 327
아세트산 2-({[3-(4-
클로로벤질
)
우레이도
](
메틸티오
)메틸렌}아미노)-2-
옥소에틸
참고합성예 326에서 합성한 N-({[(4-클로로벤젠-1-일)메틸]아미노}카르보닐)-카르밤이미도티오산메틸(257mg, 1.00mmol)의 디클로로메탄 용액(2.0mL)에 트리에틸아민(279μL, 2.00mmol)과 아세트산 2-클로로-2-옥소에틸(162μL, 1.50mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제함으로써 표제 화합물(221mg, 62%수율)을 얻었다.
참고합성예 328
아세트산 [1-(4-
클로로벤질
)-4-(
메틸티오
)-6-옥소-1,6-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일]
메틸
참고합성예 327에서 합성한 아세트산 2-({[3-(4-클로로벤질)우레이도](메틸티오)메틸렌}아미노)-2-옥소에틸(201mg, 0.616mmol)의 옥시염화인 용액(3.0mL)을 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 클로로포름-포화탄산수소나트륨 수용액에 반응액을 적하하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=2/1→0/1)로 정제함으로써 표제 화합물(219mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 329
아세트산 2-[{(
메틸티오
)(3-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}
우레이도
)메틸렌}아미노]-2-
옥소에틸
참고합성예 290에서 합성한 N-[({[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-카르밤이미도티오산메틸(500mg, 1.68mmol)을 이용하고, 참고합성예 327과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(382mg, 57%수율)을 얻었다.
참고합성예 330
아세트산 [4-(
메틸티오
)-6-옥소-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,6-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일]
메틸
참고합성예 329에서 합성한 아세트산 2-[{(메틸티오)(3-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}우레이도)메틸렌}아미노]-2-옥소에틸(382mg, 0.961mmol)을 이용하고, 참고합성예 328과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(276mg, 76%수율)을 얻었다.
참고합성예 331
6-
메톡시
-4-(
메틸티오
)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
테트라메톡시메탄을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(64.4mg, 95%수율)을 얻었다.
참고합성예 332a
(R)-1-(4-
클로로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)-4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-올
참고합성예 332b
(S)-1-(4-
클로로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)-4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-올
참고합성예 133에서 합성한 (R)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올(158mg, 0.817mmol)의 테트라하이드로퓨란(1.2mL)-물(2.0mL) 용액에 0℃에서 탄산나트륨(104mg, 0.981mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 물로 세정 후, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=7/3→1/1)로 정제함으로써 표제 화합물인 참고합성예 332a(156mg, 62%수율)을 얻었다.
또는 참고합성예 138에서 합성한 (S)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올(188mg, 0.972mmol)을 이용하고 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물인 332b(189mg, 63%수율)을 얻었다.
참고합성예 333a
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 333b
(S)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 332a에서 합성한 (R)-1-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올(155mg, 0.505mmol)의 아세트산(1.6mL)-물(0.30mL) 용액에 아세트산나트륨(155mg, 1.89mmol)을 첨가하고 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고 0℃까지 냉각하였다. 석출한 고체를 여취하고, 물로 세정하여 표제 화합물인 참고합성예 333a(122mg, 77%수율)을 얻었다.
또는 참고합성예 332b에서 합성한 (S)-1-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올(189mg, 0.616mmol)을 이용하고 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물인 333b(108mg, 61%수율)을 얻었다.
참고합성예 334
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
참고합성예 315에서 합성한 1-(4-메톡시벤질)-6-메틸-4-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(1.39g, 5.0mmol)에 트리플루오로아세트산(10mL)을 첨가하고, 1시간환류하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 1,4-디옥산(10mL), 참고합성예 133에서 합성한 (R)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올(966mg, 5.00mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.92g, 10.0mmol)을 첨가하여 2시간환류하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=10/1)로 정제함으로써 표제 화합물(1.41g, 94%수율)을 얻었다.
참고합성예 335
1-(4-
클로로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)-4-(4-
플루오로페닐
)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-올
참고합성예 40b에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올(300mg, 1.55mmol)을 이용하고, 참고합성예 341과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(445mg, 94%수율)을 얻었다.
참고합성예 336
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 335에서 합성한 1-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올(235mg, 0.766mmol)을 이용하고, 참고합성예 342와 동일한 합성법으로 합성하여, 표제 화합물(127mg, 58%수율)을 얻었다.
참고합성예 337
(R)-4-
클로로
-N-[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일]-1,3,5-
트리아진
-2-아민
2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(166mg, 1.11mmol)과 탄산나트륨(141mg, 1.33mmol)의 테트라하이드로퓨란(2.0mL)-물(0.80mL) 용액에 0℃에서 참고합성예 30에서 합성한 (R)-1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-아민 염산염(200mg, 1.11mmol)을 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축함으로써 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 338
(R)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 337에서 합성한 (R)-4-클로로-N-[1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]-1,3,5-트리아진-2-아민에 아세트산나트륨(153mg, 1.11mmol), 아세트산(2.0mL), 물(0.40mL)을 첨가하고 90℃에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 포화탄산수소나트륨 수용액에 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정함으로써, 표제 화합물(65.0mg, 2단계 15%수율)을 얻었다.
참고합성예 339
6-
메틸
-4-[4-(p-
톨릴
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
(R)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올 대신, 1-(p-톨릴)피페라진(250mg, 1.42mmol)을 이용하고, 참고합성예 334와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(312mg, 77%수율)을 얻었다.
참고합성예 340
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
(R)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올 대신, 1-(4-플루오로페닐)피페라진(1.25g, 6.94mmol)을 이용하고, 참고합성예 334와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.50g, 82%수율)을 얻었다.
참고합성예 341
2-
클로로
-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘염산염(1.43g, 6.67mmol)과 탄산나트륨(1.56g, 14.7mol)의 테트라하이드로퓨란(10mL)-물(4.0mL) 용액에 0℃에서 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진(1.00g, 6.67mmol)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 포화염화암모늄 수용액, 포화염화나트륨 수용액으로 각각 세정 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써 표제 화합물(1.64g, 85%수율)을 얻었다.
참고합성예 342
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 341에서 합성한 2-클로로-4-[4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진(900mg, 3.10mmol)의 아세트산(9.0mL)-물(1.8mL) 용액에 아세트산나트륨(900mg, 11.0mmol)을 첨가하여 90℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 0℃에서 교반하고, 석출한 고체를 여취하고, 감압건조함으로써 표제 화합물(750mg, 89%수율)을 얻었다.
참고합성예 343
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
(R)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올 대신, 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘염산염(250mg, 1.42mmol)을 이용하고, 참고합성예 334와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(85.0mg, 2단계 60%수율)을 얻었다.
참고합성예 344
2-
클로로
-4-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 2,2,2-트리플루오로아세트산염(5.94g, 19.4mmol)을 이용하고, 참고합성예 341과 동일한 합성법으로 합성하여, 표제 화합물(4.21g, 96%수율)을 얻었다.
참고합성예 345
4-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2-올
참고합성예 344에서 합성한 2-클로로-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진(4.21g, 13.1mmol)을 이용하고, 참고합성예 342와 동일한 합성법으로 합성하여, 표제 화합물(5.17g, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 346
4-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(트
리플루오
로메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 345에서 합성한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2-올(3.32g, 10.9mmol)과 2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)티오펜을 이용하고, 참고합성예 16과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(2.36g, 46%수율)을 얻었다.
참고합성예 347
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 11에서 합성한 4-클로로-1-(4-클로로벤질)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(128mg, 0.500mmol)의 클로로포름 용액(3.0mL)에 트리에틸아민(70.0μL, 0.500mmol)과 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(156mg, 0.750mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0→4/1)로 정제함으로써 표제 화합물(86.0mg, 40%수율)을 얻었다.
참고합성예 348
4-(4-
하이드록시피페리딘
-1-일)-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
참고합성예 292에서 합성한 6-메틸-4-(메틸티오)-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(321mg, 1.00mmol)의 1,4-디옥산 용액(1.0mL)에 4-피페리디놀(202mg, 2.00mmol)을 첨가하여 가열환류하에서 10시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=1/0→10/1)로 정제함으로써 표제 화합물(374mg, 100%수율)을 얻었다.
참고합성예 349
메탄설폰산
1-(6-
메틸
-4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페리딘-4-일
참고합성예 348에서 합성한 4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-6-메틸-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(374mg, 1.00mmol)과 트리에틸아민(557μL, 4.00mmol)의 디클로로메탄 용액(2.0mL)에 0℃에서 메탄설포닐클로라이드(155μL, 2.00mmol)를 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 후, 반응액에 물을 첨가하고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축함으로써, 표제 화합물(453mg, 100%수율)을 얻었다.
참고합성예 350
4-(6-
메틸
-4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페라진-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 292에서 합성한 6-메틸-4-(메틸티오)-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(309mg, 0.962mmol)과 피페라진-1-카르본산 tert-부틸(269mg, 1.44mmol)을 이용하고, 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(429mg, 97%수율)을 얻었다.
참고합성예 351
6-
메틸
-4-(피페라진-1-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 350에서 합성한 4-(6-메틸-4-옥소-5-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-4,5-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-카르본산 tert-부틸(429mg, 0.933mmol)을 이용하고, 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(335mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 352
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-(4-메톡시벤질)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 342에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(294mg, 1.08mmol)과 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(162μL, 1.19mmol)을 이용하고, 참고합성예 16과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(346mg, 82%수율)을 얻었다.
참고합성예 353
4-[5-
클로로
-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 190에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(10.0mg, 0.0212mmol)을 이용하고, 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
참고합성예 354
4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 131 및 참고합성예 136에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-5-(피발로일옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸 양(兩) 경상체(鏡像體)의 등량 혼합물(700mg, 1.85mmol)을 이용하고, 참고합성예 133과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(500mg, 92%수율)을 얻었다.
참고합성예 355
3,3-
비스
(
하이드록시메틸
)-4-
옥소피페리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
4-옥소피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(1.00g, 5.02mmol)에 실온에서 물(2.0mL)과 탄산칼륨(10.4mg, 0.0750mmol)을 첨가한 후에 40℃까지 가열하고, 포름알데히드(36% 수용액)(0.795mg, 9.54mmol)를 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/2)로 정제함으로써 표제 화합물(52.0mg, 4%수율)을 얻었다.
참고합성예 356
3,3-비스[(
메톡시메톡시
)
메틸
]-4-
옥소피페리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 355에서 합성한 3,3-비스(하이드록시메틸)-4-옥소피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(376mg, 1.45mmol)의 디클로로메탄 용액(7.0mL)에 N,N-디이소프로필프로필 에틸아민(469mg, 3.63mmol)과 클로로(메톡시)메탄(245mg, 3.05mmol)을 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1→1/2)로 정제함으로써 표제 화합물(233mg, 46%수율)을 얻었다.
참고합성예 357
5,5-비스[(
메톡시메톡시
)
메틸
]-4-{[(
트리플루오로메틸
)
설포닐
]
옥시
}-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 356에서 합성한 3,3-비스[(메톡시메톡시)메틸]-4-옥소피페리딘-1-카르본산 tert-부틸(233mg, 0.671mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(6.0mL)에 0℃에서 나트륨비스(트리메틸실릴)아미드(1.0M테트라하이드로퓨란 용액)(740μL, 0.740mmol)를 첨가하여 5분 교반한 후, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-[(트리플루오로메틸)설포닐]메탄설폰아미드(287mg, 0.804mmol)를 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/0→1/1)로 정제함으로써 표제 화합물(211mg, 66%수율)을 얻었다.
참고합성예 358
4-(4-
플루오로페닐
)-5,5-비스[(
메톡시메톡시
)
메틸
]-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 357에서 합성한 5,5-비스[(메톡시메톡시)메틸]-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(211mg, 0.439mmol)을 이용하고 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(104mg, 56%수율)을 얻었다.
참고합성예 359
4-(4-
플루오로페닐
)-3,3-비스[(
메톡시메톡시
)
메틸
]-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
트리플루오로아세트산염
참고합성예 358에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-5,5-비스[(메톡시메톡시)메틸]-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(40.0mg, 0.0940mmol)의 디클로로메탄 용액(0.80mL)에 실온에서 트리플루오로아세트산(40.0μL, 0.538mmol)을 첨가하여 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 감압농축하여 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 360
4-(4-
플루오로페닐
)-3,3-비스[(
메톡시메톡시
)
메틸
]피페리딘-1-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 358에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-5,5-비스[(메톡시메톡시)메틸]-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(50.0mg, 0.118mmol)을 이용하고, 참고합성예 98과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 공정에 이용하였다.
참고합성예 361
4-(4-
플루오로페닐
)-3,3-비스[(
메톡시메톡시
)
메틸
]피페리딘
참고합성예 360에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-3,3-비스[(메톡시메톡시)메틸]피페리딘-1-카르본산 tert-부틸의 조생성물을 이용하고, 참고합성예 132와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(58.8mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 362
4-{4-(4-
플루오로페닐
)-3,3-비스[(
메톡시메톡시
)
메틸
]피페리딘-1-일}-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 361에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-3,3-비스[(메톡시메톡시)메틸]피페리딘(58.8mg, 0.180mmol)을 이용하고, 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(14.0mg, 16%수율)을 얻었다.
참고합성예 363
4-[11-(4-
플루오로페닐
)-2,4-
디옥사
-8-
아자스피로[5.5]운데칸
-8-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 362에서 합성한 4-{4-(4-플루오로페닐)-3,3-비스[(메톡시메톡시)메틸]피페리딘-1-일}-6-메틸-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(10.0mg, 16.6μmol)의 1,4-디옥산 용액(600μL)에 12M염산(200μL)을 첨가하고, 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화탄산나트륨-클로로포름 용액에 적하하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/4→0/1)로 정제함으로써 표제 화합물(6.60mg, 76%수율)을 얻었다.
참고합성예 364
(R)-4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 131에서 합성한 (R)-4-(4-플루오로페닐)-5-(피발로일옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(50.0mg, 0.132mmol)의 1,4-디옥산(500μL)-물(100μL) 용액에 수산화리튬일수화물(17.0mg, 0.405mmol)을 첨가하고 115℃에서 10시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 키랄칼럼(キラルカラム)으로 분석하고, 광학순도를 측정하였다.
참고합성예 365
(S)-4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-카르본산
tert
-부틸
참고합성예 136에서 합성한 (S)-4-(4-플루오로페닐)-5-(피발로일옥시)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(50.0mg, 0.132mmol)의 1,4-디옥산(500μL)-물(100μL) 용액에 수산화리튬일수화물(17.0mg, 0.405mmol)을 첨가하고 115℃에서 10시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 키랄칼럼으로 분석하고, 광학순도를 측정하였다.
참고합성예 366
1-(4-
클로로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)-4-(4-
클로로페닐
)피페리딘-4-올
4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올(705mg, 3.33mmol)을 이용하고, 참고합성예 341과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(370mg, 34%수율)을 얻었다.
참고합성예 367
4-[4-(4-
클로로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 366에서 합성한 1-(4-클로로-1,3,5-트리아진-2-일)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-4-올(200mg, 0.615mmol)을 이용하고, 참고합성예 342와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(400mg)을 조물(粗物)로서 얻었다.
참고합성예 368
7-벤질-9-(4-
플루오로페닐
)-3-옥사-7-
아자비시클로[3.3.1]노난
-9-올
4-플루오로벤젠 브롬화마그네슘(2M디에틸에테르용액)(5.0mL, 10.0mmol)에 0℃에서 (1R,5S)-7-벤질-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-온(462mg, 2.00mmol)을 적하하고, 실온에서 1분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물과 1M수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축함으로써 얻어진 잔사를 실리카겔(아미노계) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=5/1)로 정제함으로써 표제 화합물(156mg, 24%수율)을 얻었다.
참고합성예 369
9-(4-
플루오로페닐
)-3-옥사-7-
아자비시클로[3.3.1]노난
-9-올
참고합성예 368에서 합성한 7-벤질-9-(4-플루오로페닐)-3-옥사-7-아자비시클로[3.3.1]노난-9-올(72.5mg, 0.231mmol)을 이용하고, 참고합성예 226과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(35.6mg, 65%수율)을 얻었다.
참고합성예 370
[
trans
-3-아미노-1-(4-
플루오로페닐
)
시클로부틸
]메탄올
참고합성예 255에서 합성한 trans-1-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시시클로부탄카르본산 메틸(177mg, 5.00mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(5.0mL)에 수소화리튬알루미늄(38.0mg, 1.00mmol)를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 1M수산화나트륨 수용액과 테트라하이드로퓨란을 첨가하여 셀라이트 여과하고, 여액을 감압농축하였다. 얻어진 조생성물에 디클로로메탄을 첨가하고 무수황산나트륨으로 건조, 감압함으로써 표제 화합물(95.3mg, 98%수율)을 얻었다.
참고합성예 371
N-(
트리플루오로아세틸
)-N'-({[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}
카바모일
)
카르밤이미도티오산메틸
참고합성예 290에서 합성한 N-[({[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}아미노)카르보닐]-카르밤이미도티오산메틸(29.7mg, 0.100mmol)과 트리플루오로과아세트산(1.0mL)을 이용하고, 참고합성예 327과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 조생성물을 얻었다.
참고합성예 372
4-(
메틸티오
)-6-(
트리플루오로메틸
)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일}
메틸
]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
참고합성예 371에서 합성한 N-(트리플루오로아세틸)-N'-({[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}카바모일)카르밤이미도티오산메틸의 조생성물을 이용하고, 참고합성예 328과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(21.3mg, 57%수율)을 얻었다.
참고합성예 373
N-[({[2-(
트리플루오로메틸
)티아졸-5-일]
메틸
}아미노)카르보닐]-
카르밤이미도티오산메틸
[2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일]메탄아민(370mg, 2.03mmol)을 이용하고, 참고합성예 289와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(607mg, 정량적)을 얻었다.
참고합성예 374
6-
메틸
-4-(
메틸티오
)-1-{[2-(
트리플루오로메틸
)티아졸-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 373에서 합성한 N-[({[2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일]메틸}아미노)카르보닐]-카르밤이미도티오산메틸(607mg, 2.03mmol)을 이용하고, 참고합성예 292와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(630mg, 97%수율)을 얻었다.
합성예 1
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 3에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(8.48g, 30.8mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(170mL)에 4-클로로벤질브로마이드(6.32g, 30.9mmol) 및 탄산칼륨(5.11g, 37.0mmol)을 첨가하고, 50℃에서 1시간, 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응액에 4-클로로벤질브로마이드(1.90g, 9.25mmol) 및 탄산칼륨(2.13g, 15.4mmol)를 첨가하고, 70℃에서 다시 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 얻어진 고체를 여취, 감압건조하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁하고, 실온에서 10분간 교반하였다. 고체를 여취하고, 감압건조하였다. 이 조작을 2회 행하여, 표제 화합물(6.49g, 53%수율)을 얻었다.
합성예 2 내지 10에서는, 각각의 표제 화합물을 합성예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 2
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-(4-
니트로벤질
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
18%수율
합성예 3
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-[4-(
트리플루오로메틸
)벤질]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
23%수율
합성예 4
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-(4-
메틸벤질
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
24%수율
합성예 5
1-[4-(
tert
-부틸)벤질]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
25%수율
합성예 6
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-[4-(
트리플루오로메톡시
)벤질]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
12%수율
합성예 7
1-(3-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
30%수율
합성예 8
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-[3-(
트리플루오로메틸
)벤질]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
8.5%수율
합성예 9
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-(3-
메틸벤질
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
37%수율
합성예 10
1-(3-
플루오로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
23%수율
합성예 11
1-{[3-(
tert
-부틸)-1-
메틸
-1H-
피라졸
-5-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
참고합성예 3에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(50.0mg, 0.18mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(2mL)에 참고합성예 61에서 합성한 3-(tert-부틸)-5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸(50mg, 0.21mmol), 탄산칼륨(75.3mg, 0.54mmol) 및 요오드화나트륨(2.7mg, 0.02mmol)을 첨가하고, 80℃에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(아세트산에틸/클로로포름=1/1)로 정제, 클로로포름/헥산으로 재결정하여 표제 화합물(8.3mg, 11%수율)을 얻었다.
합성예 12 내지 24에서는, 각각의 표제 화합물을 합성예 11과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 12
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-(4-메톡시벤질)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
25%수율
합성예 13
1-(2-
플루오로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
21%수율
합성예 14
5-({4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)
퓨란
-2-카
르본산에
틸
4.7%수율
합성예 15
1-{[3-(
tert
-부틸)-1H-
피라졸
-5-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
13%수율
합성예 16
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[2-옥소-4-(
트리플루오로메틸
)피리딘-1(2H)-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
19%수율
합성예 17
1-(
벤조[d]티아졸
-6-
일메틸
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
10%수율
합성예 18
1-[(5-
클로로벤조퓨란
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
26%수율
합성예 19
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
36%수율
합성예 20
1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
26%수율
합성예 21
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
29%수율
합성예 22
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[6-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
2.3%수율
합성예 23
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-5-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
2.1%수율
합성예 24
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[5-
페닐
-3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
40%수율
합성예 25
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
참고합성예 3에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(50.0mg, 0.18mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1mL)에 참고합성예 51에서 합성한 4-메틸벤젠설폰산 [5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸(121mg, 0.36mmol) 및 탄산칼륨(99mg, 0.72mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 4-메틸벤젠설폰산 [5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸(500mg, 0.48mmol)을 첨가하고, 다시 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=4/1)로 정제하여, 표제 화합물(9.4mg, 12%수율)을 얻었다.
합성예 26 내지 30 및 32 내지 33에서는, 각각의 표제 화합물을 합성예 25와 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 26
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
4.4%수율
합성예 27
1-[(3-시클로헥실-1H-피라졸-1-일)메틸]-4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
2.0%수율
합성예 28
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[5-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)피리딘-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
8.3%수율
합성예 29
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[2-(
트리플루오로메틸
)티아졸-4-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
8.9%수율
합성예 30
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[2-(
트리플루오로메틸
)티아졸-5-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
3.0%수율
합성예 31
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-
메톡시
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 19에서 합성한 3-(4-클로로벤질)-6-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온(1.11g, 2.67mmol)을 이용하고 합성예 66과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(180mg, 16%수율)을 얻었다.
합성예 32
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[4-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
16%수율
합성예 33
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{2-[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]에틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
9.0%수율
합성예 34
5-(tert-부틸)-1-({4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-옥소-1,3,5-트리아진-1(2H)-일}메틸)-1H-피라졸-3-카르본산 에틸
합성예 35
3-(tert-부틸)-1-({4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-옥소-1,3,5-트리아진-1(2H)-일}메틸)-1H-피라졸-5-카르본산 에틸
3-(tert-부틸)-1H-피라졸-5-카르본산 에틸(196mg, 1.00mmol), 파라포름알데히드(36mg, 1.20mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데카-7-엔(15μL, 0.1mmol)의 테트라하이드로퓨란 용액(1mL)을 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 여액에 트리에틸아민(209μL, 1.50mmol) 및 p-톨루엔설포닐클로라이드(229mg, 1.20mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 감압농축하였다. 얻어진 잔사와 참고합성예 3에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(138mg, 0.50mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1mL)에 탄산칼륨(138mg, 1.00mmol) 및 요오드화나트륨(7.5mg, 0.05mmol)를 첨가하고, 90℃에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 분취 고속액체 크로마토그래피로 정제하여, 합성예 화합물34(2%수율) 및 35(2%수율)을 얻었다.
합성예 36
1-(4-
클로로벤질
)-6-(디메틸아미노)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 3에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(100mg, 0.36mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(5mL)에 4-클로로벤질클로라이드(69mg, 0.43mmol), 탄산칼륨(59mg, 0.43mmol) 및 요오드화나트륨(54mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 90℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1mg, 1%수율)을 얻었다.
합성예 37
4-[4-(3-
메톡시페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
참고합성예 17에서 합성한 4-(피페라진-1-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(50mg, 0.07mmol), 1-브로모-3-메톡시벤젠(8.6μL, 0.07mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6.2mg, 0.007mmol), 디시클로헥실(2',4',6'-트리이소프로필-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(6.5mg, 0.01mmol) 및 탄산세슘(44mg, 0.14mmol)의 1,4-디옥산 용액(1.0mL)을 질소분위기하, 80℃에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1(v/v))로 정제하여 표제 화합물(9.4mg, 32%수율)을 얻었다.
합성예 38 내지 63에서는, 각각의 표제 화합물을 합성예 37과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 38
4-[4-(4-
클로로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
6.8%수율
합성예 39
4-[4-(m-
톨릴
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
4.5%수율
합성예 40
4-[4-(3-
시클로프로필페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]메틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
36%수율
합성예 41
1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4-{4-[3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]피페라진-1-일}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
36%수율
합성예 42
1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4-{4-[4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]피페라진-1-일}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
15%수율
합성예 43
1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4-(4-{4-[(
트리플루오로메틸
)
티오
]
페닐
}피페라진-1-일)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
14%수율
합성예 44
4-[4-(p-
톨릴
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
19%수율
합성예 45
4-{4-[4-(
트리플루오로메톡시
)
페닐
]피페라진-1-일}-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
7.5%수율
합성예 46
4-[4-(4-
에틸페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
5.6%수율
합성예 47
4-{4-[4-(1,1,2,2-
테트라플루오로에톡시
)
페닐
]피페라진-1-일}-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-피라졸-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
5.5%수율
합성예 48
4-[4-(4-
플루오로
-3-
메틸페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
6.0%수율
합성예 49
4-[4-(4-옥소-5-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페라진-1-일]
벤조니트릴
17%수율
합성예 50
3-[4-(4-옥소-5-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페라진-1-일]
안식향산메틸
12%수율
합성예 51
2-
플루오로
-5-[4-(4-옥소-5-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페라진-1-일]
벤조니트릴
6.9%수율
합성예 52
4-{4-[4-
플루오로
-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]피페라진-1-일}-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-피라졸-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
12%수율
합성예 53
4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
9.2%수율
합성예 54
3-[4-(4-옥소-5-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페라진-1-일]
벤조니트릴
17%수율
합성예 55
4-[4-(3-
클로로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
16%수율
합성예 56
4-{4-[4-
클로로
-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]피페라진-1-일}-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-피라졸-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
17%수율
합성예 57
4-[4-(4-
플루오로
-3-
니트로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
24%수율
합성예 58
1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4-[4-(3,4,5-
트리플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
20%수율
합성예 59
4-[4-(o-
톨릴
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
3.9%수율
합성예 60
4-[4-(4-
클로로
-2-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
7.0%수율
합성예 61
2-
클로로
-5-[4-(4-옥소-5-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페라진-1-일]
안식향산에틸
15%수율
합성예 62
2-
클로로
-5-[4-(4-옥소-5-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)피페라진-1-일]
벤조니트릴
12%수율
합성예 63
4-[4-(2-
메틸
-4-
니트로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]메틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
18%수율
합성예 64
4-[4-(2,4-
디플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]메틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 86에서 합성한 4-[4-(2,4-디플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(189mg, 0.65mmol)과 참고합성예 15에서 합성한 4-메틸벤젠설폰산 [3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸(413mg, 1.29mmol)을 이용하고, 합성예 1과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(21mg, 7.4%수율)을 얻었다.
합성예 65
6-
부톡시
-1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 2에서 합성한 6-클로로-4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(50mg, 0.16mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1mL)-1,2-디메톡시에탄(1mL)의 혼합용액에 0℃에서 수소화리튬(1.3mg, 0.16mmol)을 첨가하고 실온에서 15분간 교반하였다. 4-클로로벤질브로마이드(40mg, 0.19mmol)를 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한 후, 60℃에서 2시간 교반하였다. 이어서 실온에서 1-부탄올(30μL, 0.32mmol) 및 수소화리튬(2.6mg, 0.32mmol)을 첨가하고, 30시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 아미노계 박층 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1(v/v))로 정제하여, 표제 화합물(18mg, 21%수율)을 얻었다.
합성예 66
1-{4-[(4-
클로로벤질
)
옥시
]벤질}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-
메톡시
-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
3-{4-[(4-클로로벤질)옥시]벤질}-6-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온
아르곤분위기하, 참고합성예 18에서 합성한 6-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온(200mg, 0.69mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(5mL)에 0℃에서 수소화리튬(12mg, 1.51mmol)을 첨가하고 1시간 교반하였다. 1-클로로-4-{[4-(클로로메틸)페녹시]메틸}벤젠(183mg, 0.69mmol)을 첨가하고, 50℃에서 2시간, 70℃에서 3일간 교반하였다. 반응 종료 후, 물 및 에탄올을 첨가하고, 얻어진 고체를 여취하여 표제 화합물의 전구체(66St)의 조생성물을 얻고, 그대로 다음 반응에 이용하였다.
1-{4-[(4-클로로벤질)옥시]벤질}-4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-6-메톡시-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
3-{4-[(4-클로로벤질)옥시]벤질}-6-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2,4(1H,3H)-디온의 조생성물(0.69mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(4mL)에 실온에서 탄산칼륨(332mg, 2.40mmol) 및 요오드화메틸(137μL, 2.20mmol)을 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(26mg, 2단계 7%수율)을 얻었다.
합성예 67
1-[(2H-
인다졸
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 4에서 합성한 4-메틸벤젠설폰산{4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-2-옥소-1,3,5-트리아진-1(2H)-일}메틸(165mg, 0.36mmol)의 디클로로메탄 용액에 실온에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0] 운데카-7-엔(65μL, 0.44mmol)과 1H-인다졸(43mg, 0.40mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(8.5mg, 5.2%수율)을 얻었다.
합성예 68
4-[4-(4-
클로로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 91a에서 합성한 4-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(14mg, 0.03mmol)의 디클로로메탄 용액(1.0mL)에 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 물 및 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 물로 세정, 감압건조하여, 표제 화합물(7.4mg, 55%수율)을 얻었다.
합성예 69
4-(4-
페닐
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일)-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]메틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 91b에서 합성한 4-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(7.4mg, 0.02mmol)을 이용하고, 합성예 68과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(6.9mg, 98%수율)을 얻었다.
합성예 70
4-(4-
페닐
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 71
4-[4-(4-
클로로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 91에서 합성한 4-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온 및 4-[4-(4-클로로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온의 혼합물(21mg)을 이용하고, 합성예 68과 동일한 방법에 의해 합성하였다. 얻어진 잔사를 분취용 고속크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물인 합성예 70(3.0mg, 16%수율) 및 합성예 71(7.5mg, 37%수율)을 얻었다.
합성예 72
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(3,3-
디메틸부틸
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 9에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(31mg, 0.10mmol)과 3,3-디메틸부탄알(13μL, 0.10mmol)의 디클로로메탄 용액(1mL)에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(42mg, 0.20mmol)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 포화중조수를 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압농축하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 얻어진 고체를 여취, 감압건조함으로써 표제 화합물(11mg, 28%수율)을 얻었다.
합성예 73
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-일)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 9에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(31mg, 0.10mmol)과 디하이드로-2H-피란-4(3H)-온(10mg, 0.10mmol)을 이용하고, 합성예 72와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(2.6mg, 6.6%수율)을 얻었다.
합성예 74
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로벤조일
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 9에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(31mg, 0.10mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1mL)에 실온에서 트리에틸아민(28μL, 0.20mmol)과 4-플루오로벤조일클로라이드(18μL, 0.15mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/4→0/1(v/v))로 정제하여 표제 화합물(27mg, 63%수율)을 얻었다.
합성예 75
4-[5-(4-
클로로벤질
)-4-옥소-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일]피페라진-1-카르본산 1,1,1-
트리플루오로
-2-
메틸프로판
-2-일
참고합성예 9에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(50mg, 0.16mmol)과 참고합성예 48에서 합성한 3-메틸-1-{[(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)옥시]카르보닐}-1H-이미다졸-3-이움요오드화물(89mg, 0.25mmol)을 이용하고, 합성예 74와 동일하게 합성하여, 표제 화합물(42mg, 56%수율)을 얻었다.
합성예 76
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(5-
니트로피리딘
-2-일)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 9에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(31mg, 0.10mmol), 2-클로로-5-니트로피리딘(16mg, 0.10mmol) 및 탄산칼륨(18mg, 0.20mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 현탁액(1mL)을 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.1mg, 4.9%수율)을 얻었다.
합성예 77
1-(4-
클로로벤질
)-4-{4-[5-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일]피페라진-1-일}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 9에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(31mg, 0.10mmol) 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘(18mg, 0.10mmol)을 이용하고, 합성예 76과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.7mg, 3.7%수율)을 얻었다.
합성예 78
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(5-
클로로티오펜
-2-일)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 9에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(30mg, 0.10mmol), 2-브로모-5-클로로티오펜(110μL, 0.10mmol), 구리(3.0mg, 0.05mmol), 요오드화구리(I)(9mg, 0.05mmol) 및 인산칼륨(43mg, 0.20mmol)의 N,N-디메틸아미노에탄올 현탁액(1mL)을 80℃에서 3일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 에테르 및 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올)로 정제하여 표제 화합물(0.5mg, 1.2%수율)을 얻었다.
합성예 79
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-4-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 11에서 합성한 4-클로로-1-(4-클로로벤질)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(59mg, 0.23mmol)의 클로로포름 용액(1.1mL)에 탄산칼륨(80mg, 0.58mmol)과 참고합성예 83에서 합성한 1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-아민(66mg, 0.34mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/5→0/1 이어서 아세트산에틸/메탄올=19/1(v/v))로 정제하여, 표제 화합물(50mg, 52%수율)을 얻었다.
합성예 80 내지 83, 85 내지 97 및 100 내지 106에서는, 각각의 표제 화합물을 합성예 79와 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 80
1-(4-
클로로벤질
)-4-{4-[(4-
플루오로페닐
]아미노}피페리딘-1-일)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
47%수율
합성예 81
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-4-일][
메틸
]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
34%수율
합성예 82
(R)-1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-3-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
47%수율
합성예 83
(S)-1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-3-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
42%수율
합성예 84
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(5-
플루오로
-2-
티옥소
-2,3-
디하이드로
-1H-
벤조[d]이미다졸
-1-일)피페리딘-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 10에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(20mg, 0.08mmol)의 아세토니트릴 용액(1mL)에 실온에서 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄(47mg, 0.10mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔(15μL, 0.10mmol)을 첨가하고 20분간 교반하였다. 반응액에 5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-티온(25mg, 0.10mmol)을 첨가하고 80℃에서 10분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸=1/1(v/v))로 정제하여 표제 화합물(0.8mg, 2.0%수율)을 얻었다.
합성예 85
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[3-(4-
플루오로페닐
)
시클로펜틸
]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
31%수율
합성예 86
(R)-1-(4-
클로로벤질
)-4-({[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일]
메틸
}아미노)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
3.4%수율
합성예 87
1-(4-
클로로벤질
)-4-{3-[(4-
플루오로벤질
)
옥시
]
아제티딘
-1-일}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
11%수율
합성예 88
1-(4-
클로로벤질
)-4-{4-[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]피페리딘-1-일}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
3.1%수율
합성예 89
1-(4-
클로로벤질
)-4-[3-(4-
플루오로페녹시
)
아제티딘
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
4.9%수율
합성예 90
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
18%수율
합성예 91
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-3,4-
디하이드록시피페리딘
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
36%수율
합성예 92
(R)-1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
37%수율
합성예 93
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일][
메틸
]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
38%수율
합성예 94
(3R,4R)-1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)-4-
하이드록시피롤리딘
-3-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
2.4%수율
합성예 95
(3R)-1-(4-
클로로벤질
)-4-{[4-
플루오로
-1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
8.2%수율
합성예 96
(R)-1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸피페라진
-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
19%수율
합성예 97
1-(4-
클로로벤질
)-4-({2-[(4-
플루오로페닐
)아미노]에틸}아미노)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
8.9%수율
합성예 98
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-피라졸-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 89에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(76mg, 0.17mmol)을 이용하고 합성예 114와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(70mg, 84%수율)을 얻었다.
합성예 99
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 90에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(20mg, 0.04mmol)을 이용하고 합성예 114와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(18mg, 97%수율)을 얻었다.
합성예 100
1-(4-
클로로벤질
)-4-{3-[(4-
플루오로페닐
)졔)
아제티딘
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
28%수율
합성예 101
1-(4-
클로로벤질
)-4-{3-[(4-
플루오로벤질
)
티오
]
아제티딘
-1-일}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
54%수율
합성예 102
(S)-1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-3-
메틸피페라진
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
7.5%수율
합성예 103
1-(4-
클로로벤질
)-4-[2-(4-
플루오로벤질
)
모폴리노
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
0.6%수율
합성예 104
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)-2-
옥소피롤리딘
-3-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
4.0%수율
합성예 105
(R)-1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로벤질
)
피롤리딘
-3-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
5.0%수율
합성예 106
(S)-1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로벤질
)
피롤리딘
-3-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
9.0%수율
합성예 107
1-(4-
클로로벤질
)-4-[5-
플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
합성예 90에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(15mg, 0.04mmol)의 디클로로메탄 용액(1.0mL)에 0℃에서 (디에틸아미노)설퍼트리플루오라이드(10μL, 0.04mmol)를 첨가하고 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 디클로로메탄을 첨가하고, 포화중조수 및 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사에, 실리카겔을 첨가하여 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여액을 감압농축함으로써, 표제 화합물(7mg, 46%수율)을 얻었다.
합성예 108
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-3-
하이드록시피페리딘
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 90에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(10mg, 0.03mmol)과 팔라듐-활성탄(3mg)의 메탄올(5mL)-디클로로메탄(5mL) 혼합용액을 수소분위기하, 3일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압농축함으로써, 표제 화합물(8.9mg, 90%수율)을 얻었다.
합성예 109
1-[5-(4-
클로로벤질
)-4-옥소-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일]-4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-2-
카르본산메틸
참고합성예 88에서 합성한 1-[5-(4-클로로벤질)-4-옥소-4,5-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일]피페라진-2-카르본산메틸(26mg, 0.07mmol)을 이용하고 합성예 37과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(12mg, 37%수율)을 얻었다.
합성예 110
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일]
옥시
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 11에서 합성한 4-클로로-1-(4-클로로벤질)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(67mg, 0.26mmol)의 클로로포름 용액(2mL)과 참고합성예 46에서 합성한 1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-올(71mg, 0.39mmol)을 이용하고, 합성예 79와 동일하게 합성하여, 표제 화합물(4.0mg, 4%수율)을 얻었다.
합성예 111
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-4-
하이드록시피페리딘
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 14에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(273mg, 0.94mmol)을 이용하고, 합성예 1과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(83mg, 21%수율)을 얻었다.
합성예 112
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 111에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(240mg, 0.58mmol)에 트리플루오로아세트산(2.3mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔(아미노계) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(44mg, 19%수율)을 얻었다.
합성예 113
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-
플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
합성예 111에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(62mg, 0.15mmol)을 이용하고 합성예 107과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(35mg, 57%수율)을 얻었다.
합성예 114
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 112에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(30mg, 0.08mmol)과 팔라듐-활성탄(3mg)의 메탄올(1mL) 용액을 수소분위기하, 실온에서 1일, 80℃에서 7시간 교반하였다. 클로로포름을 첨가하고 다시 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 감압농축함으로써, 표제 화합물(28mg, 92%수율)을 얻었다.
합성예 115
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
클로로벤질
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 9에서 얻어진 여액을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔(아미노계) 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다.
합성예 116
(1R
*
,3S
*
)-1-(4-
클로로벤질
)-4-{[3-(4-
플루오로페닐
)
시클로펜틸
]아미노}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
합성예 85에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-{[3-(4-플루오로페닐)시클로펜틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온의 입체이성체의 혼합물을 분취 고속액체 크로마토그래피(그레디언트: 헥산/에탄올 80/20→71/29→50/50, Chiralpak IA)로 분리하고, 유지시간 7.00분으로 용출한 단일 디아스테레오머를 포함하는 획분(fractionation, 劃分)을 농축함으로써 표제 화합물을 얻었다.
합성예 117
(1S
*
,3S
*
)-1-(4-
클로로벤질
)-4-{[3-(4-
플루오로페닐
)
시클로펜틸
]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 116과 동일하게 하고, 유지시간 7.72분으로 용출한 단일 디아스테레오머를 포함하는 획분을 농축함으로써 표제 화합물을 얻었다.
합성예 118
(1R
*
,3R
*
)-1-(4-
클로로벤질
)-4-{[3-(4-
플루오로페닐
)
시클로펜틸
]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 116과 동일하게 하고, 유지시간 8.75분으로 용출한 단일 디아스테레오머를 포함하는 획분을 농축함으로써 표제 화합물을 얻었다.
합성예 119
(1S
*
,3R
*
)1-(4-
클로로벤질
)-4-{[-3-(4-
플루오로페닐
)
시클로펜틸
]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 116과 동일하게 하고, 유지시간 9.30분으로 용출한 단일 디아스테레오머를 포함하는 획분을 농축함으로써 표제 화합물을 얻었다.
합성예 120
1-(4-
클로로벤질
)-4-{4-[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]피페라진-1-일}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
2-브로모-5-(트리플루오로메틸)티오펜을 이용하고, 합성예 78과 동일한 방법으로 합성하였다(수율0.2%).
합성예 121 내지 139는, 각각의 표제 화합물을 합성예 79와 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 121
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[3-(4-
플루오로페닐
)
시클로펜타
-2-엔-1-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
3%수율
합성예 122
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[5-(4-
플루오로페닐
)-1-
메틸피롤리딘
-3-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
10%수율
합성예 123
1-(4-
클로로벤질
)-4-[3-
플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
22%수율
합성예 124
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로벤질
)
아제티딘
-3-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
17%수율
합성예 125
1-(4-
클로로벤질
)-4-[(
4'
-
플루오로
-[1,
1'
-비페닐]-4-일)아미노]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
41%수율
합성예 126
1-(4-
클로로벤질
)-4-[(
4'
-
플루오로
-[1,
1'
-비페닐]-3-일)아미노]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
26%수율
합성예 127
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[5-(4-
플루오로페닐
)
비시클로
[3.1.0]
헥산
-2-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
10%수율
합성예 128
(S)-1-(4-
클로로벤질
)-4-({[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-2-일]
메틸
}아미노)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
13%수율
합성예 129
(R)-1-(4-
클로로벤질
)-4-({[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-2-일]
메틸
}아미노)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
11%수율
합성예 130
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[4-(3,4-
디플루오로페닐
)티아졸-2-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
2%수율
합성예 131
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)-1H-피롤-3-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
1%수율
합성예 132
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-3-
메틸
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
메틸
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
참고합성예 284에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘염산염과 4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘염산염의 혼합물을 이용하여, 표제 화합물인 1-(4-클로로벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)-3-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 1-(4-클로로벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)-5-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온의 혼합물을 얻었다.
26%수율
합성예 133
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-6-
메틸
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
참고합성예 280에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘 트리플루오로아세트산염과 4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘트리플루오로아세트산염의 혼합물을 이용하여, 표제 화합물인 1-(4-클로로벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)-2-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 1-(4-클로로벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온의 혼합물을 얻었다.
40%수율
합성예 134
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-
플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸피페리딘
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
19%수율
합성예 135
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-4-
하이드록시
-3-
메틸피페리딘
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
5%수율
합성예 136
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)-3-
메틸피롤리딘
-3-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
5%수율
합성예 137
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)-4-
메틸피롤리딘
-3-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
3%수율
합성예 138
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(2,4-
디플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
33%수율
합성예 139
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)-1H-
피라졸
-4-일]아미노}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
22%수율
합성예 140 내지 142는, 각각의 표제 화합물을 합성예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 140
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-[4-(
헥실옥시
)벤질]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
30%수율
합성예 141
1-(4-
클로로
-3-메톡시벤질)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
55%수율
합성예 142
1-[4-(
시클로프로필메톡시
)벤질]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
42%수율
합성예 143 내지 158은, 각각의 표제 화합물을 합성예 11과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 143
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)피리딘-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
50%수율
합성예 144
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[6-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)피리딘-3-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
27%수율
합성예 145
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[5-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)피라진-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
20%수율
합성예 146
5-({4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)티오펜-2-카
르보니트
릴
31%수율
합성예 147
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-[3-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)벤질]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
50%수율
합성예 148
1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
26%수율
합성예 149
1-[(4,5-
디브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
30%수율
합성예 150
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[1-
메틸
-5-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-3-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
49%수율
합성예 151
1-[(3,5-
디브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
38%수율
합성예 152
1-[(4-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
23%수율
합성예 153
1-[(5-
브로모
-4-
메틸티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
13%수율
합성예 154
1-{[4-
브로모
-5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
11%수율
합성예 155
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-[(5-
메틸티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
10%수율
합성예 156
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[3-(
퍼플루오로에틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
30%수율
합성예 157
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-[(5-
플루오로티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
27%수율
합성예 158
1-{[5-(
디플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
28%수율
합성예 159 내지 187은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 342에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 합성예 11과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 159
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
56%수율
합성예 160
1-[(4-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
56%수율
합성예 161
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[2-(
트리플루오로메틸
)피리미딘-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
60%수율
합성예 162
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[6-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)
피리다진
-3-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
99%수율
합성예 163
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[2-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)티아졸-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
68%수율
합성예 164
1-{[5-(
디플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
57%수율
합성예 165
1-{[4-
브로모
-5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
12%수율
합성예 166
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[6-(
헥실옥시
)피리딘-3-일]메틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
13%수율
합성예 167
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{(5-
메틸티오펜
-2-일)
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
22%수율
합성예 168
1-{[6-(
디플루오로메톡시
)피리딘-3-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
29%수율
합성예 169
트리플루오로메탄설폰산
5-({4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)피리딘-2-일
42%수율
합성예 170
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-3-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
39%수율
합성예 171
1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
41%수율
합성예 172
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[6-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)피리딘-3-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
30%수율
합성예 173
1-[(5-
클로로벤조퓨란
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
35%수율
합성예 174
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1,2,4-
옥사디아졸
-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
29%수율
합성예 175
1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
1%수율
합성예 176
1-[(2,2-
디메틸크로만
-6-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
72%수율
합성예 177
1-[(2,3-
디하이드로벤조퓨란
-5-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
86%수율
합성예 178
1-(
크로만
-6-
일메틸
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
9%수율
합성예 179
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
2%수율
합성예 180
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(5-
플루오로티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
47%수율
합성예 181
1-[(2,3-
디하이드로벤조[b][1,4]다이옥신
-6-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
63%수율
합성예 182
1-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-
일메틸
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
53%수율
합성예 183
1-[4-(
tert
-부틸)벤질]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
92%수율
합성예 184
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[2-(
트리플루오로메틸
)
벤조퓨란
-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
76%수율
합성예 185
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(4,5,6,7-
테트라하이드로벤조[b]티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
44%수율
합성예 186
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[3-(
퍼플루오로에틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
29%수율
합성예 187
1-[(5-
아세틸티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
2%수율
합성예 188 및 합성예 189는, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 336에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 합성예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 188
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
55%수율
합성예 189
트리플루오로메탄설폰산
5-({4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)피리딘-2-일
47%수율
합성예 190 내지 202는, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 336에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 합성예 11과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 190
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
28%수율
합성예 191
1-[4-(
tert
-부틸)벤질]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
62%수율
합성예 192
1-{[6-(
디플루오로메톡시
)피리딘-3-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
77%수율
합성예 193
4-{4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일}-1-[{5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일}
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
31%수율
합성예 194
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[3-(
퍼플루오로에틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
32%수율
합성예 195
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[2-(
트리플루오로메틸
)-2,3-
디하이드로벤조퓨란
-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
28%수율
합성예 196
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
테트라하이드로퓨란
-2-일)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
20%수율
합성예 197
1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
57%수율
합성예 198
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(5-
플루오로티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
12%수율
합성예 199
1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
50%수율
합성예 200
1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
9%수율
합성예 201
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(4,5,6,7-테
트라하이드로벤조
[b]티오펜-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
30%수율
합성예 202
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{1-[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]에틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
21%수율
합성예 203 및 합성예 205는, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 333a에서 합성한 (R)-4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 합성예 1과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 203
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일)]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
3%수율
합성예 204
(S)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 333b에서 합성한 (S)-4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 합성예 1과 동일한 방법으로 합성하였다.
4%수율
합성예 205
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(4,5,6,7-테트라하이드로벤조[
b]티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
27%수율
합성예 206 내지 212는, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 333a에서 합성한 (R)-4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 합성예 11과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 206
(R)-1-{[3-(1,1-
디플루오로에틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
10%수율
합성예 207
(R)-1-{[5-(1,1-
디플루오로에틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-디
하이드로피
리딘-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
70%수율
합성예 208
트리플루오로메탄설폰산
(R)-5-({4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)피리딘-2-일
47%수율
합성예 209
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
테트라하이드로퓨란
-2-일)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
7%수율
합성예 210
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
16%수율
합성예 211
트리플루오로메탄설폰산
(R)-4-({4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)
페닐
50%수율
합성예 212
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-({6-[(2,2,2-트
리플루오
로에톡시)
메틸
]피리딘-3-일}
메틸
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
57%수율
합성예 213
트리플루오로메탄설폰산
(R)-4-({4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)
페닐
참고합성예 334에서 합성한 (R)-4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-6-메틸-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 참고합성예 127에서 합성한 트리플루오로메탄설폰산 4-(클로로메틸)페닐을 이용하고 합성예 1과 동일한 방법으로 합성하였다(22%수율).
합성예 214 내지 219는, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 334에서 합성한 (R)-4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-6-메틸-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 합성예 11과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 214
(R)-1-{[6-(
디플루오로메톡시
)피리딘-3-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-디
하이드로피
리딘-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
55%수율
합성예 215
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[3-(퍼
플루오로
에틸)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
16%수율
합성예 216
트리플루오로메탄설폰산
(R)-5-({4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)피리딘-2-일
44%수율
합성예 217
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-({6-[(2,2,2-트
리플
루오로에톡시)
메틸
]피리딘-3-일}
메틸
)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
31%수율
합성예 218
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[3-(트
리플루오로
메틸)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
11%수율
합성예 219
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[2-(트
리플루오로
메틸)티아졸-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
6%수율
합성예 220
4-[4-(4-
클로로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 367에서 합성한 4-[4-(4-클로로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)퓨란을 이용하고 합성예 1과 동일한 방법으로 합성하였다(33%수율).
합성예 221
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[2-(
트리플루오로메틸
)티아졸-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 340에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-6-메틸-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 5-(클로로메틸)-2-(트리플루오로메틸)티아졸을 이용하고, 합성예 11과 동일한 방법으로 합성하였다(22%수율).
합성예 222
1-({3-[1-(4-
플루오로페닐
)
시클로프로필
]-1,2,4-
옥사디아졸
-5-일}
메틸
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 340에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-6-메틸-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 5-(클로로메틸)-3-[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸을 이용하고, 합성예 11과 동일한 방법으로 합성하였다(36%수율).
합성예 223
6-
메틸
-1-{[3-(
퍼플루오로에틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-4-[4-(p-
톨릴
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 339에서 합성한 6-메틸-4-[4-(p-톨릴)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 1-(클로로메틸)-3-(퍼플루오로에틸)-1H-피라졸을 이용하고, 합성예 11과 동일한 방법으로 합성하였다(25%수율).
합성예 224
(R)-4-{[1-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-3-일]아미노}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 338에서 합성한 (R)-4-{[1-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 2-(브로모메틸)-5-(트리플루오로메틸)티오펜을 이용하고, 합성예 1과 동일한 방법으로 합성하였다(24%수율).
합성예 225
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 343에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-6-메틸-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 참고합성예 57에서 합성한 4-메틸벤젠설폰산 [3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸을 이용하고, 합성예 25와 동일한 방법으로 합성하였다(23%수율).
합성예 226 및 합성예 227은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 347에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 226
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(티오펜-3-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
30%수율
합성예 227
1-(4-
클로로벤질
)-4-(6-
플루오로
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[3,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
54%수율
합성예 228 내지 302는, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 346에서 합성한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 228
4-[4-(3-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
80%수율
합성예 229
4-[4-(4-
플루오로
-2-
메톡시페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
64%수율
합성예 230
4-[4-(티오펜-3-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
50%수율
합성예 231
4-[4-(2-
클로로피리미딘
-5-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
68%수율
합성예 232
4-(5,6-
디하이드로
-[4,
4'
-
비피리딘
]-1(2H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
76%수율
합성예 233
4-[4-(5-
클로로티오펜
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
26%수율
합성예 234
4-[4-(2-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
44%수율
합성예 235
4-[4-(5-
클로로피라진
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
61%수율
합성예 236
4-(4-{4-[(
트리플루오로메틸
)
티오
]
페닐
}-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
64%수율
합성예 237
4-[4-(m-
톨릴
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
74%수율
합성예 238
3-[1-(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-4-일]
안식향산에틸
39%수율
합성예 239
4-{4-[4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
82%수율
합성예 240
4-(6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
98%수율
합성예 241
4-(6-
플루오로
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[3,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
64%수율
합성예 242
4-[4-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
89%수율
합성예 243
4-[4-(3-
시클로프로필페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
96%수율
합성예 244
4-(
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
80%수율
합성예 245
4-(
5'
,
6'
-
디하이드로
-[3,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
67%수율
합성예 246
4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
63%수율
합성예 247
4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
61%수율
합성예 248
4-[4-(4-
모폴리노페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
42%수율
합성예 249
4-[5-(
트리플루오로메틸
)-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-비피리딘]-
1'
(
2'
H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
45%수율
합성예 250
4-[4-(티아졸-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
28%수율
합성예 251
4-[4-(4-
플루오로
-3-
메톡시페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
94%수율
합성예 252
4-(6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[3,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
93%수율
합성예 253
4-[4-(3-
클로로
-2-
메틸페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
69%수율
합성예 254
4-[4-(3-
클로로
-5-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
30%수율
합성예 255
4-{4-[4-
플루오로
-3-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)
페닐
]-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일}-1-{[5-(트
리플루
오로메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
64%수율
합성예 256
4-(5-
클로로
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
11%수율
합성예 257
4-[6-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
66%수율
합성예 258
4-(6-
클로로
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
57%수율
합성예 259
4-{4-[1-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)-1H-
피라졸
-4-일]-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일}-1-{[5-(트
리플루오
로메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
29%수율
합성예 260
4-[4-(
벤조퓨란
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
43%수율
합성예 261
4-(5-
플루오로
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[3,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
38%수율
합성예 262
4-(
2'
-
플루오로
-5,6-
디하이드로
-[4,
4'
-
비피리딘
]-1(2H)-일)-1-{[5-(트
리플루오로
메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
34%수율
합성예 263
4-(5-
플루오로
-5',6'-
디하이드로
-[2,4'-
비피리딘
]-1'(2'H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
36%수율
합성예 264
4-[4-(3,4-
디플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
57%수율
합성예 265
4-[4-(티아졸-5-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
17%수율
합성예 266
4-{4-[3-
클로로
-5-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
28%수율
합성예 267
4-{4-[4-
플루오로
-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일}-1-{[5-(트
리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
96%수율
합성예 268
4-(4-
플루오로
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
48%수율
합성예 269
4-[4-(1-옥소-2,3-
디하이드로
-1H-
인덴
-5-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(트
리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
55%수율
합성예 270
4-(6-
플루오로
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
37%수율
합성예 271
4-(4-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
20%수율
합성예 272
4-[4-(6-
메톡시피라진
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
49%수율
합성예 273
4-(5-
클로로
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
70%수율
합성예 274
4-[6-(
트리플루오로메틸
)-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-비피리딘]-
1'
(
2'
H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
33%수율
합성예 275
4-[4-(3-
메틸이소티아졸
-5-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
82%수율
합성예 276
4-[4-(4-
플루오로
-3-
메틸페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
77%수율
합성예 277
4-[4-(5-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
80%수율
합성예 278
2-
플루오로
-5-[1-(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-트리아진-2-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-4-일]
벤조니트릴
72%수율
합성예 279
4-[4-(3-
메톡시페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
77%수율
합성예 280
4-(3-
클로로
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
36%수율
합성예 281
4-[4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
15%수율
합성예 282
4-[4-(5-
메틸티아졸
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
39%수율
합성예 283
4-[4-(6,7-
디하이드로
-5H-
피롤로[1,2-a]이미다졸
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
80%수율
합성예 284
4-(6-
메틸
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
86%수율
합성예 285
4-[4-(3,5-
디플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
79%수율
합성예 286
4-(5-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
17%수율
합성예 287
4-[4-(3-
플루오로
-4-
메톡시페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]에틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
66%수율
합성예 288
4-[6- 메톡시 -5-( 프로파 -1-엔-2-일)-5',6'- 디하이드로 -[2,4'- 비피리딘 ]-1'(2'H)-일]-1-{[5-( 트리플루오로메틸 )티오펜-2-일] 메틸 }-1,3,5- 트리아진 -2(1H)-온
63%수율
합성예 289
4-(
2'
-
메톡시
-5,6-
디하이드로
-[4,
4'
-
비피리딘
]-1(2H)-일)-1-{[5-(트
리플루오로
메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
68%수율
합성예 290
4-(5-
메틸
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
28%수율
합성예 291
4-{4-[4-(
디플루오로메틸
)
페닐
]-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
57%수율
합성예 292
2-
플루오로
-4-[1-(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-트리아진-2-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-4-일]
벤조니트릴
6%수율
합성예 293
4-[6-(
디플루오로메톡시
)-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-비피리딘]-
1'
(
2'
H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
74%수율
합성예 294
4-[4-(p-
톨릴
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
52%수율
합성예 295
4-[4-(
벤조[d]옥사졸
-5-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
35%수율
합성예 296
1'
-(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-트리아진-2-일)-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-5-
카르보니트릴
45%수율
합성예 297
6-
클로로
-
1'
-(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-5-
카르보니트릴
33%수율
합성예 298
1'
-(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-트리아진-2-일)-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-6-
카르보니트릴
36%수율
합성예 299
4-(5-
플루오로
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
39%수율
합성예 300
4-[4-(5-
메톡시티오펜
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
46%수율
합성예 301
1'
-(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-트리아진-2-일)-
1'
,
2'
,
3'
,
6'
-
테트라하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-6-
카르발데히드
89%수율
합성예 302
5-
플루오로
-2-[1-(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-트리아진-2-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-4-일]
벤즈알데히드
80%수율
합성예 303
4-[4-(3-
플루오로
-4-
하이드록시페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 346에서 합성한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 아세트산 4-브로모-2-플루오로페닐을 이용하고, 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하여 얻어진 조생성물을 이용하고, 참고합성예 2와 동일한 방법으로 합성하였다(2단계 41%수율).
합성예 304
4-[4-(4-
플루오로
-3-
하이드록시페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(트
리플루오로
메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 346에서 합성한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 아세트산 5-브로모-2-플루오로페닐을 이용하고, 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하여 얻어진 조생성물을 이용하고, 참고합성예 2와 동일한 방법으로 합성하였다(2단계 35%수율).
합성예 305
4-{4-[4-
플루오로
-2-(
하이드록시메틸
)
페닐
]-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 346에서 합성한 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 참고합성예 128에서 합성한 [(2-브로모-5-플루오로벤질)옥시] (tert-부틸)디메틸실란을 이용하고, 참고합성예 139와 동일한 방법으로 합성하여 얻어진 조생성물을 이용하고, 참고합성예 272와 동일한 방법으로 합성하였다(2단계 40%수율).
합성예 306 내지 338은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 291에서 합성한 4-(메틸티오)-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 306
4-{[
rac
-(2S,4S)-2-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로
-2H-피란-4-일]아미노}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
62%수율
합성예 307
4-{[
rac
-(2S,4R)-2-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로
-2H-피란-4-일]아미노}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
79%수율
합성예 308
4-{[
rac
-(3R,5S)-5-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로퓨란
-3-일]아미노}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
63%수율
합성예 309
4-{[
rac
-(3S,5S)-5-(4-
플루오로페닐
)
테트라하이드로퓨란
-3-일]아미노}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
73%수율
합성예 310
4-({[
rac
-(1S,2S)-2-(4-
플루오로페닐
)
시클로프로필
]
메틸
}아미노)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
56%수율
합성예 311
4-[6-(4-
플루오로페닐
)-3-
아자비시클로[3.1.0]헥산
-3-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
80%수율
합성예 312
trans
-3-(4-
플루오로페닐
)-4-{[(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-디하이드로-1,3,5-
트리아진
-2-일)아미노]
메틸
}
피롤리딘
-1-카르본산
tert
-부틸
89%수율
합성예 313
4-[5-(4-
플루오로페닐
)
헥사하이드로피롤로
[3,4-c]피롤-2(1H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
58%수율
합성예 314
N-[4-(4-
플루오로페닐
)-1-(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일]
메탄설폰아미드
12%수율
합성예 315
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
31%수율
합성예 316
(S)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
20%수율
합성예 317
N-[4-(4-
플루오로페닐
)-1-(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일]
아세트아미드
35%수율
합성예 318
cis
-4-{[3-(4-
플루오로페닐
)
시클로부틸
]아미노}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
58%수율
합성예 319
trans
-4-{[3-(4-
플루오로페닐
)
시클로부틸
]아미노}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
정량적
합성예 320
trans
-1-(4-
플루오로페닐
)-3-[(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-디하이드로-1,3,5-
트리아진
-2-일)아미노]
시클로부탄카르보니트릴
43%수율
합성예 321
4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
42%수율
합성예 322
4-(
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,4'-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
20%수율
합성예 323
(S)-4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
15%수율
합성예 324
(R)-4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
32%수율
합성예 325
(R)-4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
76%수율
합성예 326
(R)-4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(트
리플루오로
메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
76%수율
합성예 327
(R)-4-[5-
하이드록시
-4-(4-
메틸티오펜
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
50%수율
합성예 328
(R)-4-(
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,4'-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
31%수율
합성예 329
(R)-4-(5-
클로로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-디하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-{[5-(트
리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
15%수율
합성예 330
(R)-4-(6-
클로로
-
5'
-
하이드록시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,4'-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
19%수율
합성예 331
(R)-4-[4-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(트
리플루오로
메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
51%수율
합성예 332
(R)-4-(
5'
-
하이드록시
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,4'-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
73%수율
합성예 333
(R)-4-[5-
하이드록시
-4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
37%수율
합성예 334
4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5-
메틸
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
40%수율
합성예 335
(R)-4-(5-
플루오로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-디하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-{[5-(트
리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
77%수율
합성예 336
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-(
하이드록시메틸
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
60%수율
합성예 337
4-{[(1r,3r)-3-(4-
플루오로페닐
)-3-(
하이드록시메틸
)
시클로부틸
]아미노}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
73%수율
합성예 338
4-[(1R,5S,9s)-9-(4-
플루오로페닐
)-9-
하이드록시
-3-옥사-7-
아자비시클로[3.3.1]노난
-7-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
88%수율
합성예 339
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-(
트리플루오로메틸
)-1-{[5-(트
리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 372에서 합성한 4-(메틸티오)-6-(트리플루오로메틸)-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일}메틸]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 이용하고, 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다(40%수율).
합성예 340 내지 383은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 292에서 합성한 6-메틸-4-(메틸티오)-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 340
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
31%수율
합성예 341
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(트
리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
93%수율
합성예 342
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(트
리플루오로
메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
88%수율
합성예 343
(S)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(트
리플루오로
메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
75%수율
합성예 344
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
94%수율
합성예 345
4-[4-(6-
메톡시피리딘
-2-일)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
95%수율
합성예 346
4-[4-(5-
클로로
-6-
메톡시피리딘
-2-일)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
90%수율
합성예 347
(S)-4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
66%수율
합성예 348
(R)-4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
76%수율
합성예 349
(R)-4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
87%수율
합성예 350
(R)-4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-메틸-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
71%수율
합성예 351
4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
67%수율
합성예 352
4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
64%수율
합성예 353
4-(6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
87%수율
합성예 354
4-(5-
클로로
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
62%수율
합성예 355
6-
메틸
-4-[4-(4-
메틸티오펜
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
73%수율
합성예 356
(R)-4-(5'-
하이드록시
-6-
메톡시
-5',6'-
디하이드로
-[2,4'-
비피리딘
]-1'(2'H)-일)-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
37%수율
합성예 357
6-
메틸
-4-[4-(5-
메틸티오펜
-3-일)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
88%수율
합성예 358
4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
94%수율
합성예 359
4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
89%수율
합성예 360
cis
-4-{[3-(4-
플루오로페닐
)
시클로부틸
]아미노}-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
94%수율
합성예 361a
(R)-4-(5-
클로로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-디하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1-{[5-(트
리플루오
로메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 361b
4-[(
3'
R)-5-
클로로
-
3'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
3'
,
4'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 144에서 합성한 (R)-5-클로로-6-메톡시-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-3'-올을 이용해 합성하여, 표제 화합물인 합성예 361a(수율30%) 및 합성예 361b(수율48%)를 얻었다.
합성예 362
(R)-4-[5-
하이드록시
-4-(4-
메틸티오펜
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(트
리플루오
로메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
99%수율
합성예 363
6-
메틸
-4-[4-(p-
톨릴
)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
89%수율
합성예 364
6-
메틸
-4-[4-(6-
메틸피리딘
-2-일)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
99%수율
합성예 365
4-[4-(5-
플루오로
-6-
메틸피리딘
-2-일)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
92%수율
합성예 366
4-[4-(6-
클로로피리딘
-2-일)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
90%수율
합성예 367
4-[4-(3,5-
디플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
94%수율
합성예 368
6-
메틸
-4-[4-(5-
메틸피리딘
-2-일)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
95%수율
합성예 369
(R)-4-[4-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
56%수율
합성예 370
4-[2-(4-
플루오로페닐
)-2,8-
디아자스피로[4.5]데칸
-8-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
95%수율
합성예 371
(R)-4-(
5'
-
하이드록시
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,4'-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
79%수율
합성예 372
(R)-4-[5-
하이드록시
-4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(트
리플루오
로메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
59%수율
합성예 373
4-{4-[4-
플루오로
-2-(
하이드록시메틸
)
페닐
]-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일}-6-
메틸
-1-{[5-(트
리플루오로
메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
25%수율
합성예 374
4-{4-[4-
플루오로
-2-(
하이드록시메틸
)
페닐
]피페라진-1-일}-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
80%수율
합성예 375
(R)-4-(5-
플루오로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-디하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1-{[5-(트
리플루오
로메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
56%수율
합성예 376
4-[6,6-
디플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)-1,4-
디아제판
-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
85%수율
합성예 377
4-(6,6-
디플루오로
-4-
페닐
-1,4-
디아제판
-1-일)-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
99%수율
합성예 378
4-[4-(6-
메틸
-4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-
디하이드로
-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일]
벤조니트릴
69%수율
합성예 379
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-(
하이드록시메틸
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(트
리플루오로
메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
60%수율
합성예 380
4-[8-(4-
플루오로페닐
)-3,8-
디아자비시클로[3.2.1]옥탄
-3-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
40%수율
합성예 381
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-4,7-
디아자스피로[2.5]옥탄
-7-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
49%수율
합성예 382
4-[4-(
아다만탄
-1-일)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
86%수율
합성예 383
4-{[4-(3,4-
디플루오로페닐
)티아졸-2-일]아미노}-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
25%수율
합성예 384 내지 389는, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 296에서 합성한 1-[(5-브로모티오펜-2-일)메틸]-4-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 384
(R)-4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
58%수율
합성예 385
(R)-1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
86%수율
합성예 386
(R)-1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
36%수율
합성예 387
(R)-1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
93%수율
합성예 388
(R)-1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-(
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
59%수율
합성예 389
(R)-1-[(5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 ]-4-(5- 클로로 - 5' - 하이드록시 -6- 메톡시 -5', 6' - 디하이드로 -[2, 4' - 비피리딘 ]-1'( 2' H)-일)-1,3,5- 트리아진 -2(1H)-온
13%수율
합성예 390 내지 396은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 297에서 합성한 1-[(5-브로모티오펜-2-일)메틸]-6-메틸-4-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 390
(R)-4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
63%수율
합성예 391
(R)-1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
96%수율
합성예 392
(R)-1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
95%수율
합성예 393
(R)-1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
99%수율
합성예 394
(R)-1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-(
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
22%수율
합성예 395
(R)-1-[(5- 브로모티오펜 -2-일) 메틸 ]-4-(5- 클로로 - 5' - 하이드록시 -6- 메톡시 -5', 6' - 디하이드로 -[2, 4' - 비피리딘 ]-1'( 2' H)-일)-6- 메틸 -1,3,5- 트리아진 -2(1H)-온
13%수율
합성예 396
(R)-1-[(5-
브로모티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[5-
하이드록시
-4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
정량적
합성예 397 내지 402는, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 299에서 합성한 1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-4-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 397
(R)-1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
98%수율
합성예 398
(R)-4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
73%수율
합성예 399
(R)-1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
34%수율
합성예 400
(R)-4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(5-클
로로티
오펜-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
62%수율
합성예 401
(R)-1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-4-(
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
41%수율
합성예 402
(R)-4-(5-
클로로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-디하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
22%수율
합성예 403 내지 410은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 300에서 합성한 1-[(5-클로로티오펜-2-일)메틸]-6-메틸-4-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 403
(R)-1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
정량적
합성예 404
(R)-1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
85%수율
합성예 405
(R)-4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(5-클
로로티
오펜-2-일)
메틸
]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
70%수율
합성예 406
(R)-1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-4-(
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
36%수율
합성예 407
(R)-4-(5-
클로로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-디하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
13%수율
합성예 408
(R)-1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[5-
하이드록시
-4-(4-
메틸티오펜
-2-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
88%수율
합성예 409
(R)-4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
77%수율
합성예 410
(S)-1-[(5-
클로로티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
93%수율
합성예 411 내지 415는, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 306에서 합성한 1-{[5-(tert-부틸)티오펜-2-일]메틸}-4-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 411
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-디
하이드로피
리딘-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
88%수율
합성예 412
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-디
하이드로피
리딘-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
96%수율
합성예 413
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-(5-
클로로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
69%수율
합성예 414
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-디
하이드로피
리딘-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
90%수율
합성예 415
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-(5-
플루오로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
91%수율
합성예 416 내지 426은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 305에서 합성한 1-{[5-(tert-부틸)티오펜-2-일]메틸}-6-메틸-4-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 416
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-디
하이드로피
리딘-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
82%수율
합성예 417
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-디
하이드로피
리딘-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
97%수율
합성예 418
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-(5-
클로로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
64%수율
합성예 419
1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
84%수율
합성예 420
1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-메틸-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
93%수율
합성예 421
1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-6-
메틸
-4-[4-(5-
메틸티오펜
-3-일)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
74%수율
합성예 422
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
97%수율
합성예 423
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[4-(4-
플루오로
-2-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-디
하이드로피
리딘-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
81%수율
합성예 424
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-(
5'
-
하이드록시
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
67%수율
합성예 425
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-[5-
하이드록시
-4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
46%수율
합성예 426
(R)-1-{[5-(
tert
-부틸)티오펜-2-일]
메틸
}-4-(5-
플루오로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
49%수율
합성예 427 내지 431은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 322에서 합성한 4-(메틸티오)-1-[(4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-일)메틸]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 427
(R)-4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(4,5,6,7-테
트라하이드로벤조
[b]티오펜-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
90%수율
합성예 428
(R)-4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[(4,5,6,7-테
트라하이드로벤조
[b]티오펜-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
88%수율
합성예 429a
(R)-4-(5-
클로로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
5'
,
6'
-디하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-[(4,5,6,7-테
트라하이드로벤조
[b]티오펜-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 429b
4-[(
3'
R)-5-
클로로
-
3'
-
하이드록시
-6-
메톡시
-
3'
,
4'
-
디하이드로
-[2,
4'
-
비피리딘
]-1'(
2'
H)-일]-1-[(4,5,6,7-
테트라하이드로벤조[b]티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 144에서 합성한 (R)-5-클로로-6-메톡시-1',2',3',6'-테트라하이드로-[2,4'-비피리딘]-3'-올을 이용해 합성하여, 표제 화합물인 합성예 429a(45%수율) 및 합성예 429b(29%수율)을 얻었다.
합성예 430
(R)-4-(
5'
-
하이드록시
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,4'-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-[(4,5,6,7-
테트라하이드로벤조[b]티오펜
-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
91%수율
합성예 431
(R)-4-(5-
플루오로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-디하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-1-[(4,5,6,7-테
트라하이드로벤조
[b]티오펜-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
76%수율
합성예 432 및 합성예 433은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 323에서 합성한 6-메틸-4-(메틸티오)-1-[(4,5,6,7-테트라하이드로벤조[b]티오펜-2-일)메틸]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 432
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-[(4,5,6,7-테
트라하이드로벤조
[b]티오펜-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
80%수율
합성예 433
(R)-4-(5-
플루오로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-디하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1-[(4,5,6,7-테
트라하이드로벤
조[b]티오펜-2-일)
메틸
]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
44%수율
합성예 434 내지 438은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 303에서 합성한 4-(메틸티오)-1-{[5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 434
4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
46%수율
합성예 435
4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
71%수율
합성예 436
4-[4-(5-
메틸티오펜
-3-일)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
92%수율
합성예 437
4-[4-(5-
클로로
-6-
메톡시피리딘
-2-일)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
100%수율
합성예 438
(R)-4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
69%수율
합성예 439 내지 444는, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 302에서 합성한 6-메틸-4-(메틸티오)-1-{[5-(트리플루오로메틸)퓨란-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 439
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-메틸-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
48%수율
합성예 440
(R)-4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
72%수율
합성예 441
4-[4-(6-
메톡시피리딘
-2-일)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
62%수율
합성예 442
4-[4-(5-
클로로
-6-
메톡시피리딘
-2-일)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)퓨란-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
71%수율
합성예 443
4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
96%수율
합성예 444
6-
메틸
-4-[4-(5-
메틸티오펜
-3-일)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)
퓨란
-2-일]메틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
정량적
합성예 445 내지 447은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 311에서 합성한 트리플루오로메탄설폰산 5-{[4-(메틸티오)-2-옥소-1,3,5-트리아진-1(2H)-일]메틸}피리딘-2-일을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 445
트리플루오로메탄설폰산
(R)-5-({4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)피리딘-2-일
16%수율
합성예 446
트리플루오로메탄설폰산
(R)-5-({4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)피리딘-2-일
14%수율
합성예 447
트리플루오로메탄설폰산
(R)-5-({4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)피리딘-2-일
71%수율
합성예 448 내지 451은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 310에서 합성한 트리플루오로메탄설폰산 5-{[6-메틸-4-(메틸티오)-2-옥소-1,3,5-트리아진-1(2H)-일]메틸}피리딘-2-일을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 448
트리플루오로메탄설폰산
(R)-5-({4-[4-(3-
플루오로
-4-
메틸페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)피리딘-2-일
71%수율
합성예 449
트리플루오로메탄설폰산
(R)-5-({4-[4-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)피리딘-2-일
74%수율
합성예 450
트리플루오로메탄설폰산 (R)-5-{[4-(5- 클로로 - 5' - 하이드록시 -6- 메톡시 - 5' , 6'- 디하이드로 -[2, 4' - 비피리딘 ]-1'( 2' H)-일)-6- 메틸 -2-옥소-1,3,5- 트리아진 -1(2H)-일] 메틸 }피리딘-2-일
22%수율
합성예 451
트리플루오로메탄설폰산
(R)-5-({4-[5-아미노-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)피리딘-2-일
19%수율
합성예 452
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메톡시
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 331에서 합성한 6-메톡시-4-(메틸티오)-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 이용하고, 참고참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다(38%수율).
합성예 453
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{1-[5-(트
리플루오
로메틸)티오펜-2-일]에틸}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 313에서 합성한 6-메틸-4-(메틸티오)-1-{1-[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]에틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 참고합성예 133에서 합성한 (R)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올을 이용하고, 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다(64%수율).
합성예 454
(R)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(퍼
플루오로
에틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 320에서 합성한 6-메틸-4-(메틸티오)-1-{[5-(퍼플루오로에틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 참고합성예 133에서 합성한 (R)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올을 이용하고, 합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다(73%수율).
합성예 455
아세트산 (R)-{1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-옥소-1,6-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일}
메틸
참고합성예 328에서 합성한 아세트산 [1-(4-클로로벤질)-4-(메틸티오)-6-옥소-1,6-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일]메틸과 참고합성예 133에서 합성한 (R)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올을 이용하고, 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다(17%수율).
합성예 456
아세트산 {4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-옥소-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,6-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일}
메틸
참고합성예 330에서 합성한 아세트산 [4-(메틸티오)-6-옥소-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,6-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일]메틸과 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 이용하고, 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다(59%수율).
합성예 457
아세트산 (R)-{4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
하이드록시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-옥소-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,6-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일}
메틸
참고합성예 330에서 합성한 아세트산 [4-(메틸티오)-6-옥소-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,6-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일]메틸과 참고합성예 133에서 합성한 (R)-4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-3-올을 이용하고, 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다(46%수율).
합성예 458a
아세트산 (4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-옥소-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,6-
디하이드로
-1,3,5-
트리아진
-2-일)
메틸
합성예 458b
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-(
하이드록시메틸
)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 330에서 합성한 아세트산 [4-(메틸티오)-6-옥소-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,6-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일]메틸과 1-(4-플루오로페닐)피페라진을 이용하고, 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물인 합성예 458a(15%수율)와 합성예 458b(65%수율)을 얻었다.
합성예 459
6-에틸-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 293에서 합성한 6-에틸-4-(메틸티오)-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일)메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 이용하고, 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다(84%수율).
합성예 460
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-프로필-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 294에서 합성한 4-(메틸티오)-6-프로필-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 이용하고, 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다(84%수율).
합성예 461
1-(
아다만탄
-1-
일메틸
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 325에서 합성한 1-(아다만탄-1-일메틸)-6-메틸-4-(메틸티오)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 1-(4-플루오로페닐)피페라진을 이용하고, 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다(95%수율).
합성예 462
6-[(디메틸아미노)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 458b에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-6-(하이드록시메틸)-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(10.0mg, 21.3μmol)의 디클로로메탄 용액(1.5mL)에 트리에틸아민(6.0μL, 42.6μmol)과 염화메탄설포닐(2.4μL, 32.0μmol)을 첨가하여 실온에서 1시간30분 교반하였다. 반응액을 반량으로 나누어, 한쪽 반응액에 디메틸아민(20μL)과 1,4-디옥산(4.0mL)을 첨가하여 90℃에서 20분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(1.05mg, 20%수율)을 얻었다.
합성예 463
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-6-(
모폴리노메틸
)-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
모르폴린(20μL)을 이용하고, 합성예 462와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(0.960mg, 17%수율)을 얻었다.
합성예 464
1-(4-
클로로벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-3-
옥소피페리딘
-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 91에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)-3,4-디하이드록시피페리딘-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(202mg, 0.468mmol), p-톨루엔설폰산일수화물(341mg, 1.99mmol)의 톨루엔 용액(10mL)을 가열환류하에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 얻어진 잔사를 역상칼럼 크로마토그래피(물/아세토니트릴)로 정제함으로써 표제 화합물(15.0mg, 8%수율)을 얻었다.
합성예 465
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[3-(4-
플루오로페닐
)-2,3-
디하이드록시시클로펜틸
]아미노}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
합성예 121에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-{[3-(4-플루오로페닐)시클로펜타-2-엔-1-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(100mg, 0.252mmol)의 아세톤(2.0mL)-물(0.20mL) 용액에 고정화 사산화오스뮴(32.0mg, 0.0126mmol, 오스뮴 함량 9.4%)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반한 후, 반응액에 4-메틸모르폴린 N-산화물(44.3mg, 0.378mmol)을 첨가하여 다시 3일간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화티오황산나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-아세트산에틸)로 정제함으로써 표제 화합물(15.8mg, 12%수율)을 얻었다.
합성예 466a
1-(4-
클로로벤질
)-4-[3-
플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
합성예 466b
1-(4-
클로로벤질
)-4-[3,3-
디플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)피페리딘-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 464에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)-3-옥소피페리딘-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 75와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물인 합성예 466a(2.40mg, 6%수율) 및 합성예 466b(9.00mg, 6%수율)을 얻었다.
합성예 467
1-(4-
클로로
-3-
하이드록시벤질
)-4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 141에서 합성한 1-(4-클로로-3-메톡시벤질)-4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(10.0mg, 0.0232mmol)의 디클로로메탄 용액(1.0mL)에 -78℃에서 1 M삼브롬화붕소(1.00mL, 1.00mmol)를 첨가하고, 서서히 실온으로 상승시키면서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 넣고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조, 감압농축하여 얻어진 고체를 아세트산에틸로 세정함으로써 표제 화합물(6.00mg, 62%수율)을 얻었다.
합성예 468
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-[4-(2,2,2-
트리플루오로에톡시
)벤질]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 483a에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-(4-하이드록시벤질)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(10.0mg, 0.0260mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 탄산세슘(10.3mg, 0.0320mmol), 트리플루오로메탄설폰산 2,2,2-트리플루오로에틸(4.57μL, 0.0320mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간반 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸=1/1)로 정제하여, 표제 화합물(2.43mg, 14%수율)을 얻었다.
합성예 469
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피페라진-1-일]-1-{[4-
메틸
-5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 154에서 합성한 1-{[4-브로모-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-4-[4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(50.9mg, 0.0982mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(11.6mg, 0.0100mmol), 붕산트리메틸(41μL, 0.295mmol), 탄산나트륨(20.8mg, 0.196mmol)의 1,4-디옥산(2.0mL)-물(0.25mL) 용액을 질소분위기하, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고 석출한 고체를 실리카겔에 묻혀 아세트산에틸로 용출하고, 감압농축하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(5.82mg, 13%수율)을 얻었다.
합성예 470
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[4-
메틸
-5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 165에서 합성한 1-{[4-브로모-5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-4-[4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(74.8mg, 0.150mmol)을 이용하고 합성예 469와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(1.50mg, 2%수율)을 얻었다.
합성예 471
1-(4-
클로로벤질
)-4-{[3-(4-
플루오로페닐
)-2-
하이드록시시클로펜타
-3-엔-1-일]아미노}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
합성예 465에서 합성한 1-(4-클로로벤질)-4-{[3-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드록시시클로펜틸]아미노}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(14.0mg, 0.0325mmol), p-톨루엔설폰산일수화물(6.18mg, 0.0325mmol)의 톨루엔 용액(200μL)을 100℃에서 8시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 트리에틸아민을 첨가하고, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸=1/2)로 정제함으로써 표제 화합물(7.00mg, 52%수율)로 얻었다.
합성예 472
1-[4-(
디플루오로메톡시
)벤질]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
합성예 483a에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-(4-하이드록시벤질)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(15.0mg, 0.0396mmol)의 아세토니트릴(1.0mL)-물(1.0mL) 용액에 수산화칼륨(44.5mg, 0.793mmol)을 첨가하고 -78℃에서 교반하면서, (브로모디플루오로메틸)포스폰산디에틸(14.1μL, 0.0794mmol)을 첨가한 후, 실온에서 2시간반 교반하였다. 반응 종료 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을, 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.10mg, 11%수율)을 얻었다.
합성예 473
트리플루오로메탄설폰산
4-({4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-2-옥소-1,3,5-
트리아진
-1(2H)-일}
메틸
)
페닐
합성예 483a에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-(4-하이드록시벤질)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(50.0mg, 0.132mmol)의 디클로로메탄 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(27.0μL, 0.158mmol)를 첨가하고, 0℃에서 교반하면서 트리플루오로메탄설폰산 무수물(23.8μL, 0.145mmol)을 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸=2/1)로 정제하여, 표제 화합물(2.47mg, 4%수율)을 얻었다.
합성예 474
4-[5-
플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 190에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(44.0mg, 0.973mmol)을 이용하고 합성예 107과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(28.0mg, 63%수율)을 얻었다.
합성예 475
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-
메톡시
-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 190에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(50.0mg, 0.111mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0mL)-디클로로메탄(2.0mL) 용액에 실온에서 트리에틸아민(23.2μL, 0.167mmol), 요오드화메틸(20.6μL, 0.332mmol)을 첨가하고 실온에서 1일 교반하였다. 이어서, 반응액에 탄산칼륨(50.0mg, 0.362mmol), 요오드화메틸(40.0μL, 0.643mmol)을 첨가하고 50℃에서 1시간 교반 후, 수소화나트륨(12.0mg, 0.500mmol), 요오드화메틸(40.0μM, 0.643mmol)을 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하고 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(7.80mg, 15%수율)을 얻었다.
합성예 476
아세트산 4-(4-
플루오로페닐
)-1-(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-디
하이
드로-1,3,5-
트리아진
-2-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일
합성예 190에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(20.0mg, 0.0442mmol)에 실온에서 무수아세트산(2.0mL), 아세트산나트륨(9.00mg, 0.110mmol)을 실온에서 첨가하고, 100℃에서 40분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하고 물을 첨가하고 석출한 무색고체를 여취하여 건조함으로써 표제 화합물(20.6mg, 94%수율)을 얻었다.
합성예 477
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5-옥소-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 190에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(20.0mg, 0.0442mmol)에 디클로로메탄(1.0mL), 탄산수소나트륨(11.1mg, 0.132mmol), 디스마틴 퍼아이오디난(28.1mg, 0.0663mmol, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.제)을 첨가하고, 실온에서 1일 교반 후, 디클로로메탄(4.0mL), 디스마틴 퍼아이오디난(30.0mg, 0.0707mmol)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(19.4mg, 98%수율)을 얻었다.
합성예 478
포름산 4-(4-
플루오로페닐
)-1-(4-옥소-5-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-4,5-디하이드로-1,3,5-
트리아진
-2-일)-1,2,3,6-
테트라하이드로피리딘
-3-일
합성예 190에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(50.0mg, 0.111mmol)을 이용하고 참고합성예 68과 동일한 방법으로 합성한 조생성물에, N,N-디메틸포름아미드(1.0mL)와 시아노구리(49.3mg, 0.550mmol)를 첨가하고, 100℃에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화염화나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1→0/1)로 정제함으로써 표제 화합물(0.8mg, 2%수율)을 얻었다.
합성예 479
1-[(5-
시클로프로필티오펜
-2-일)
메틸
]-4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 175에서 합성한 1-[(5-브로모티오펜-2-일)메틸]-4-[4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(120mg, 0.268mmol)을 이용하고 합성예 469와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(2.92mg, 3%수율)을 얻었다.
합성예 480a
4-[3,5-
디플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 480b
4-[5,5-
디플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 477에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(60.0mg, 0.133mmol)에 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼트리플루오라이드(1.5mL)를 첨가하고 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 빙랭(氷冷)하고, 탄산나트륨 수용액에 적하한 후 클로로포름으로 2회 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 혼합물을 분취용 역상 고속액체 크로마토그래피(그레디언트:아세토니트릴/물(0.1%포름산)=40/60→60/40→100/0, 칼럼:Waters XBridge C18 5μm Φ19×100 mm)로 정제함으로써, 표제 화합물인 합성예 480a(6.80mg, 11%수율) 및 합성예 480b(7.30mg, 12%수율)을 얻었다.
합성예 481
4-[5-(디메틸아미노)-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[5-(트
리플루오
로메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 321에서 합성한 4-[5-아미노-4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(10.0mg, 0.0222mmol)에 포르말린 수용액(37%)(0.80mL)과 포름산(1.2mL)을 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 헥산으로 세정함으로써 표제 화합물(7.44mg, 70%수율)을 얻었다.
합성예 482
4-[5-
플루오로
-4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 342에서 합성한 (R)-4-[4-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-6-메틸-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(44.0mg, 0.0943mmol)을 이용하고 참고합성예 75와 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물의 광학이성체 혼합물(22.4mg, 43%수율)을 얻었다.
합성예 483a
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-(4-
하이드록시벤질
)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
합성예 483b
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{4-[(4-
하이드록시벤질
)
옥시
]벤질}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 352에서 합성한 4-[4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-(4-메톡시벤질)-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(200mg, 0.510mmol)의 디클로로메탄 용액(8.0mL)에 0℃에서 삼브롬화붕소(1.53mL, 1.53mmol)를 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압농축하고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/아세트산에틸→메탄올/아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물인 합성예 483a(35.0mg, 18%수율) 및 합성예 483b(7.15mg, 3%수율)를 얻었다.
합성예 484
4-[4-(4-
플루오로페닐
)피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온
참고합성예 353에서 합성한 4-[5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(10.0mg, 0.0212mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.0mL)에 트리에틸아민(10.0μL, 0.0717mmol), 시안화칼륨(10.0mg, 0.154mmol)을 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반한 후, 80℃에서 40분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1→0/1)로 정제하여 표제 화합물(0.7mg, 8%수율)을 얻었다.
합성예 485
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-3,3-
비스(하이드록시메틸)피페리딘
-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(트
리플루오로
메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 363에서 합성한 4-[11-(4-플루오로페닐)-2,4-디옥사-8-아자스피로[5.5]운데칸-8-일]-6-메틸-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(5.00mg, 9.53μmol)의 1,4-디옥산 용액(500μL)에 12M염산(500μL)을 첨가하고, 110℃에서 2시간 교반하였다. 12M염산(500μL)을 첨가하고, 110℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화탄산나트륨 수용액을 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸/메탄올=1/0→20/1)로 정제하여 표제 화합물(1.59mg, 33%수율)을 얻었다.
합성예 486
4-[11-(4-
플루오로페닐
)-2,4-
디옥사
-8-
아자스피로[5.5]운데카
-10-엔-8-일]-6-
메틸
-1-{[5-(트
리플루오로
메틸)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 292에서 합성한 6-메틸-4-(메틸티오)-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온과 참고합성예 359에서 합성한 4-(4-플루오로페닐)-3,3-비스[(메톡시메톡시)메틸]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 이용하고, 참고합성예 348과 동일하게 합성하여 얻어진 생성물을 이용하고, 합성예 485와 동일한 방법으로 합성하였다(37%수율).
합성예 487
4-{4-[2-(
아다만탄
-1-일)-2-
옥소에틸
]피페라진-1-일}-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 351에서 합성한 6-메틸-4-(피페라진-1-일)-1-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(28.7mg, 80.0μmol)의 아세토니트릴 용액(4.0mL)에 1-(아다만탄-1-일)-2-브로모에탄온(23.1mg, 90.0μmol), 탄산칼륨(13.8mg, 100μmol), 요오드화나트륨(15.0mg, 100μmol)을 첨가하여 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올=10/0→9/1)로 정제함으로써 표제 화합물(20.8mg, 49%수율)을 얻었다.
합성예 488
4-[4-({3-[1-(4-
플루오로페닐
)
시클로프로필
]-1,2,4-
옥사디아졸
-5-일}
메틸
)피페라진-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
5-(클로로메틸)-3-[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]-1,2,4-옥사디아졸(22.7mg, 90.0μmol)을 이용하고, 합성예 487과 동일한 방법으로 합성하여, 표제 화합물(27.2mg, 59%수율)을 얻었다.
합성예 489
4-[4-(4-
브로모
-1H-
피라졸
-1-일)피페리딘-1-일]-6-
메틸
-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 349에서 합성한 메탄설폰산 1-(6-메틸-4-옥소-5-{[5-(트리플루오로메틸)티오펜-2-일]메틸}-4,5-디하이드로-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-일(45.2mg, 0.100mmol)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(1.0mL)에 4-브로모-1H-피라졸(29.4mg, 0.200mmol)과 탄산칼륨(27.6mg, 0.200mmol)을 첨가하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 첨가하고 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조 후, 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제함으로써, 표제 화합물(24.4mg, 48%수율)을 얻었다.
합성예 490
6-
메틸
-4-{4-[4-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]피페리딘-1-일}-1-{[5-(
트리플루오로메틸
)티오펜-2-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
4-트리플루오로메틸-1H-피라졸(27.2mg, 0.200mmol)을 이용하고, 합성예 489와 동일한 방법으로 합성함으로써, 표제 화합물(23.9mg, 49%수율)을 얻었다.
합성예 491 내지 493은, 각각의 표제 화합물을 참고합성예 374에서 합성한 6-메틸-4-(메틸티오)-1-{[2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온을 이용하고 참고합성예 348과 동일한 방법으로 합성하였다. 이하에 합성한 화합물명 및 합성수율을 기록한다.
합성예 491
(R)-4-(
5'
-
하이드록시
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-
디하이드로
-[2,4'-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1-{[2-(
트리플루오로메틸
)티아졸-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
69%수율
합성예 492
(R)-4-(5-
플루오로
-
5'
-
하이드록시
-6-
메틸
-
5'
,
6'
-디하이드로-[2,
4'
-
비피리딘
]-
1'
(
2'
H)-일)-6-
메틸
-1-{[2-(트
리플루오
로메틸)티아졸-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
78%수율
합성예 493
(R)-4-[5-
하이드록시
-4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[2-(트
리플루오
로메틸)티아졸-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
59%수율
합성예 494
4-[4-(4-
플루오로페닐
)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[2-(
트리플루오로메틸
)티아졸-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 374에서 합성한 6-메틸-4-(메틸티오)-1-{[2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(38.7mg, 0.120mmol)의 1,4-디옥산 용액(500μL)에 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘염산염(30.8mg, 0.144mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(41.1μL, 0.240mmol)을 첨가하고, 가열환류하에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/아세트산에틸=1/1→0/1)로 정제함으로써 표제 화합물(33.3mg, 61%수율)을 얻었다.
합성예 495
6-
메틸
-4-[4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-1-{[2-(
트리플루오로메틸
)티아졸-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
4-(5-메틸티오펜-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르본산 tert-부틸(50.0mg, 0.179mmol)에 4M염화수소/1,4-디옥산(500μL)을 첨가하고, 실온에서 1일 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 농축하여 얻어진 조생성물을 이용하고, 합성예 494와 동일한 방법으로 합성함으로써 표제 화합물(30.0mg, 44%수율)을 얻었다.
합성예 496
4-[4-(5-
메틸티오펜
-3-일)피페라진-1-일]-1-{[3-(
트리플루오로메틸
)-1H-
피라졸
-1-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
참고합성예 286에서 합성한 1-(5-메틸티오펜-3-일)피페라진(401mg, 2.20mmol)을 이용하고 참고합성예 341 및 참고합성예 342와 동일한 방법으로 4-[4-(5-메틸티오펜-3-일)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온의 조생성물을 얻었다. 얻어진 4-[4-(5-메틸티오펜-3-일)피페라진-1-일]-1,3,5-트리아진-2(1H)-온의 조생성물(50.0mg)과 참고합성예 57에서 합성한 4-메틸벤젠설폰산 [3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일]메틸(70.0mg, 0.219mmol)을 이용하고, 합성예 1과 동일한 방법으로 합성함으로써 표제 화합물(32.8mg, 43%수율)을 얻었다.
합성예 497
4-[5-
플루오로
-4-(5-
메틸티오펜
-3-일)-5,6-
디하이드로피리딘
-1(2H)-일]-6-
메틸
-1-{[2-(트
리플루오로메틸
)티아졸-5-일]
메틸
}-1,3,5-
트리아진
-2(1H)-온
합성예 493에서 합성한 (R)-4-[5-하이드록시-4-(5-메틸티오펜-3-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]-6-메틸-1-{[2-(트리플루오로메틸)티아졸-5-일]메틸}-1,3,5-트리아진-2(1H)-온(15.8mg, 0.0337mmol)을 이용하고, 참고합성예 75와 동일한 방법으로 합성함으로써 표제 화합물(4.80mg, 30%수율)을 광학이성체 혼합물로서 얻었다.
이하에 각 참고합성예 또는 각 합성예에서 합성한 화합물의 화학구조식을 나타낸다. 또한, 이하의 표 2~6에 각 참고합성예에서 합성한 화합물의 물성 데이터를, 표 7~13에 각 합성예에서 합성한 화합물의 물성 데이터를 나타낸다. 한편, 앞에서도 언급한 바와 같이, 도면 중 Rf라는 기재는 참고합성예를, Ex라는 기재는 합성예를 의미한다.
[화학식 53]
[화학식 54]
[화학식 55]
[화학식 56]
[화학식 57]
[화학식 58]
[화학식 59]
[화학식 60]
[화학식 61]
[화학식 62]
[화학식 63]
[화학식 64]
[화학식 65]
[화학식 66]
[화학식 67]
[화학식 68]
[화학식 69]
[화학식 70]
[화학식 71]
[화학식 72]
[화학식 73]
[화학식 74]
[화학식 75]
[화학식 76]
[화학식 77]
[화학식 78]
[화학식 79]
[화학식 80]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
[표 24]
[표 25]
[표 26]
[표 27]
[표 28]
[표 29]
[표 30]
[표 31]
[표 32]
[표 33]
[표 34]
[표 35]
[표 36]
[표 37]
[표 38]
[표 39]
[표 40]
[표 41]
[표 42]
약리학적 해석
이하에, 본 발명 화합물의 약리학적 해석에 대하여 기재한다.
1. 칼슘유입저해 어세이(assay)
사람 T형 칼슘채널(Cav3.2) 발현HEK293세포는 미국 버지니아 대학 Edward Perez Reyes교수로부터 도입하였다. 칼슘 감수성 형광색소는 FLIPR Calcium 4 Assay Kit(Molecular Devices사)를 사용하였다. I형 콜라겐을 코팅한 흑색·저부 투명 96 웰플레이트에, 사람 T형 칼슘채널(Cav3.2)발현HEK293세포를 파종하고, 하룻밤 배양 후, 배지를 제거하고, 칼슘 감수성 형광색소 용액을 첨가하여 37℃, 5% 이산화탄소하에서 30분간 인큐베이션하였다. 여기에 화합물 희석 용액을 첨가 후, 다시 37℃, 5%이산화탄소하에서 30분간 인큐베이션하였다. FlexStation 3(Molecular Devices사)에 의해 저부로부터 형광을 연속적으로 측정하면서, 칼슘용액을 첨가하고, 그 자극에 의해 발생한 칼슘유입에 의한 형광 상승을 70초간 측정하였다. 베이스라인으로부터의 형광 상승값으로부터 저해 백분율을 산출하고, 다시 화합물 농도의 대수값과 저해활성을 플롯트함으로써 IC50값을 산출하였다.
합성예 화합물IC50값은 모두 10μm 이하를 나타내었다.
(표 43)에, 합성예 화합물의 T형 칼슘채널 저해농도의 결과를 나타낸다.
(표 43)
─────────────────────
합성예 IC50(μM)
번호
─────────────────────
1 0.17
3 0.10
5 0.056
6 0.019
8 0.14
15 0.28
16 0.58
18 0.050
21 0.061
25 0.025
27 0.15
29 0.32
31 0.23
34 0.52
38 0.075
39 0.21
43 0.44
49 0.86
58 0.17
59 0.80
60 0.42
65 0.61
66 0.088
70 0.019
71 0.024
82 0.12
85 0.057
90 0.019
92 0.047
96 0.11
107 0.076
114 0.13
127 0.030
129 0.06
130 0.077
131 0.20
134 0.32
140 0.055
144 0.096
153 0.051
162 0.60
178 0.060
182 0.10
183 0.041
184 0.043
188 0.042
189 0.012
190 0.0033
194 0.0099
195 0.0036
196 0.020
201 0.0057
202 0.047
207 0.0075
208 0.0062
211 0.0020
213 0.0034
219 0.0055
224 0.057
230 0.022
256 0.042
259 0.60
260 0.14
264 0.028
265 0.57
269 0.075
272 0.35
275 0.030
278 0.045
283 0.51
285 0.056
295 0.18
300 0.16
304 0.064
307 0.27
309 0.52
310 0.17
311 0.16
312 0.55
314 0.046
315 0.00046
316 0.0023
317 0.056
318 0.033
321 0.0036
326 0.0019
327 0.0040
329 0.0048
333 0.0018
340 0.013
342 0.00094
344 0.012
348 0.0045
349 0.0011
350 0.0011
357 0.013
360 0.083
362 0.0015
363 0.0087
365 0.013
370 0.63
377 0.41
379 0.054
380 0.31
382 0.86
383 0.089
392 0.0013
395 0.0017
400 0.0044
403 0.0020
413 0.0069
415 0.016
423 0.040
428 0.0055
430 0.16
436 0.33
439 0.0069
448 0.016
450 0.046
453 0.024
454 0.0019
457 0.013
458b 0.053
460 0.061
461 0.40
462 0.61
465 0.28
466b 0.57
468 0.068
475 0.039
476 0.061
479 0.066
481 0.47
484 0.24
485 0.41
486 0.41
487 0.50
489 0.51
493 0.0037
─────────────────────
제제예 1
이하의 성분을 함유하는 과립제를 제조한다.
성분 식(I)로 표시되는 화합물 10mg
유당 700mg
콘스타치 274mg
HPC-L 16mg
------------------------------------------------
계 1000mg
식(I)로 표시되는 화합물과 유당을 60메쉬 체에 통과시킨다. 콘스타치(コ―ンスタ―チ)를 120메쉬 체에 통과시킨다. 이들을 V형 혼합기로 혼합한다. 혼합말(混合末)에 저점도하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 수용액을 첨가하고, 반죽(練合), 조립(造粒)(압출조립 구멍직경 0.5~1mm)한 후, 건조한다. 얻어진 건조과립을 진동 체(振動ふるい)(12/60메쉬)로 걸러내어 과립제를 얻는다.
제제예 2
이하의 성분을 함유하는 캡슐충전용 산제(散劑)를 제조한다.
성분 식(I)로 표시되는 화합물 10mg
유당 79mg
콘스타치 10mg
스테아린산마그네슘 1mg
----------------------------------------------------
계 100mg
식(I)로 표시되는 화합물과 유당을 60메쉬 체에 통과시킨다. 콘스타치를 120메쉬 체에 통과시킨다. 이것과 스테아린산마그네슘을 V형 혼합기로 혼합한다. 10배 산(散) 100mg을 5호 경(硬)젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 3
이하의 성분을 함유하는 캡슐충전용 과립제를 제조한다.
성분 식(I)로 표시되는 화합물 15mg
유당 90mg
콘스타치 42mg
HPC-L 3mg
-------------------------------------------------
계 150mg
식(I)로 표시되는 화합물과 유당을 60메쉬 체에 통과시킨다. 콘스타치를 120메쉬 체에 통과시킨다. 이들을 V형 혼합기로 혼합한다. 혼합말에 저점도하이드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 수용액을 첨가하고, 반죽, 조립한 후, 건조한다. 얻어진 건조과립을 진동 체(12/60메쉬)로 걸러내어 정립(整粒)하고, 그 150mg을 4호 경젤라틴 캡슐에 충전한다.
제제예 4
이하의 성분을 함유하는 정제를 제조한다.
성분 식(I)로 표시되는 화합물 10mg
유당 90mg
미결정 셀룰로오스 30mg
스테아린산마그네슘 5mg
CMC-Na 15mg
------------------------------------------------------
계 150mg
식(I)로 표시되는 화합물과 유당과 미결정 셀룰로오스, CMC-Na(카르복시메틸셀룰로오스 나트륨염)을 60메쉬 체에 통과시키고, 혼합한다. 혼합말에 스테아린산마그네슘을 첨가하고, 제제용 혼합말을 얻는다. 본 혼합말을 직타(直打)하여 150mg의 정제를 얻는다.
제제예 5
정맥용 제제는 다음과 같이 제조한다.
식(I)로 표시되는 화합물 100mg
포화지방산글리세리드 1000mL
상기 성분의 용액은 통상, 1분간 1mL의 속도로 환자에게 정맥내 투여된다.
산업상 이용가능성
본 발명 화합물은, 우수한 T형 칼슘채널 저해활성을 가지며, 특히 신경장애성, 염증성, 암성, 및 내장통을 포함한 만성 및 급성 동통의 원인질환인 당뇨병성 신경장애, 대상포진 후 신경통, 삼차신경통, 환지통, 술후통, 단단통, 외상성 신경장애, 수근관증후군, 신경총 뉴로퍼시, 설인신경통, 후두신경통, 편두통, 선유근통증, 관절 류마티즘, 다발성 경화증, HIV, 단순 헤르페스, 매독, 암성 뉴로퍼시, 다발성 뉴로퍼시, 카우살지아, 요배부통, 복합성 국소 동통증후군(CRPS), 시상통, 변형성 관절증, 척수손상 및 뇌졸중에서의 동통예방 또는 치료에 유용한 화합물을 제공할 수 있다.
Claims (20)
- 식(I):
[화학식 1]
[식 중,
R1은,
수소원자,
할로겐원자,
C1 - 6알킬기,
C1 - 6알콕시기,
C1 - 6알킬티오기,
모노C1 - 6알킬아미노기,
디C1 - 6알킬아미노기
(이 C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, 모노C1 - 6알킬아미노기 및 디C1 - 6알킬아미노기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)
또는 C3 - 11시클로알킬기
(이 C3 - 11시클로알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)
를 의미하고,
L1 및 L2는, 각각 독립적으로
단결합,
NR2,
O,
S,
SO,
SO2
또는 C1 - 6알킬렌기
(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3으로 치환되어 있을 수도 있다.)
중 어느 하나를 의미하고,
B는,
C3 - 11시클로알킬렌기,
C3 - 11시클로알케닐렌기,
3-11원 헤테로사이클릴렌기,
C6 - 14아릴렌기,
5-10원 헤테로아릴렌기
(이 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기, C6-14아릴렌기 및 5-10원 헤테로아릴렌기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있으며,
또한 이 C3 - 11시클로알킬렌기 및 C3 - 11시클로알케닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.),
C1 - 6알킬렌기,
C2 - 6알케닐렌기
또는 C2 - 6알키닐렌기
(이 C1 - 6알킬렌기, C2 - 6알케닐렌기 및 C2 - 6알키닐렌기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있으며,
또한 이 C1 - 6알킬렌기, C2 - 6알케닐렌기 및 C2 - 6알키닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)
를 의미하고, 단, L1이 단결합, O 또는 C1 - 6알킬렌기로서, L2가 단결합 또는 C1 - 6알킬렌기일 때, B는 C1 - 6알킬렌기, C2 - 6알케닐렌기, C2 - 6알키닐렌기 또는 C6 - 14아릴렌기가 아니며, L1이 단결합, O 또는 C1 - 6알킬렌기로서, L2가 NR2, O, S, SO, SO2일 때, B는 C1 - 6알킬렌기, C2-6알케닐렌기 또는 C2 - 6알키닐렌기가 아니며
A는,
C1 - 6알킬기,
C2 - 6알케닐기
(이 C1 - 6알킬기 및 C2 - 6알케닐기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 11시클로알킬기,
C3 - 11시클로알케닐기,
3-11원 헤테로사이클릴기,
C6 - 14아릴기
또는 5-10원 헤테로아릴기
(이 C3 - 11시클로알킬기, C3 - 11시클로알케닐기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)
를 의미하고,
L3은,
C1 - 6알킬렌기
(이 C1 - 6알킬렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있고, 또한 이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는 C=O 또는 C=S에 의해 치환되어 있을 수도 있다.)를 의미하고,
D는,
C3 - 11시클로알킬기,
C3 - 11시클로알케닐기,
3-11원 헤테로사이클릴기,
C6 - 14아릴기
또는 5-10원 헤테로아릴기
(이 C3 - 11시클로알킬기, C3 - 11시클로알케닐기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)를 의미하고,
R2 및 R3은, 각각 독립적으로
수소원자,
C1 - 6알킬기,
C2 - 6알케닐기
(이 C1 - 6알킬기 및 C2 - 6알케닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V8로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.),
C3 - 11시클로알킬기,
3-11원 헤테로사이클릴기,
C6 - 14아릴기
또는 5-10원 헤테로아릴기
(이 C3 - 11시클로알킬기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V6으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)
를 의미하고,
치환기군 V6은, 치환기군 V8을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기 및 C2 -6알키닐기(이 C1 - 6알킬기, C2 - 6알케닐기 및 C2 - 6알키닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V8은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬카르보닐기, C1 - 6알킬설포닐기, C1 - 6알콕시카르보닐기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 모노C1 - 6알킬아미노설포닐기, 디C1 - 6알킬아미노설포닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬카르보닐옥시기, C1 - 6알킬설포닐아미노기, C1 -6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬카르보닐기, C1 - 6알킬설포닐기, C1 - 6알콕시카르보닐기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1- 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 모노C1-6알킬아미노설포닐기, 디C1 - 6알킬아미노설포닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬카르보닐옥시기, C1 - 6알킬설포닐아미노기 및 C1 - 6알킬설포닐옥시기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3-6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐아미노기, C3 - 6시클로알킬설포닐옥시기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 11시클로알킬기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐아미노기, C3 - 6시클로알킬설포닐옥시기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 11시클로알킬기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V2로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 Va는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포르메이트기 및 포밀기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V1은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3- 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 포스피노일기, 설포기, 설피노기, 테트라졸릴기, 포밀기, C1 - 6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1-3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1-6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V2는, 치환기군 V1을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기 및 C1 - 3할로알킬기에 의해 구성되는 치환기군을 의미한다.]
로 표시되는 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항에 있어서,
L3이, C1 - 3알킬렌기인 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 수소원자 또는 C1 -6알콕시기(이 C1 - 6알콕시기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V7로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
치환기군 V7은, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1-6알콕시카르보닐기(이 C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기 및 C1 - 6알콕시카르보닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3-6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V2로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V1은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3- 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 포스피노일기, 설포기, 설피노기, 테트라졸릴기, 포밀기, C1-6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 -6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V2는, 치환기군 V1을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기 및 C1 - 3할로알킬기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 Va는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포르메이트기 및 포밀기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하는 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제3항에 있어서,
R1이 수소원자인 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 C1 - 6알킬기(이 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V9로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
치환기군 V9는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1-6알킬카르보닐옥시기, C1 -6알콕시카르보닐기(이 C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬카르보닐옥시기 및 C1 - 6알콕시카르보닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V2로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을
의미하고,
치환기군 V1은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3- 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 포스피노일기, 설포기, 설피노기, 테트라졸릴기, 포밀기, C1-6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 -6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V2는, 치환기군 V1을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기 및 C1 - 3할로알킬기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 Va는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포르메이트기 및 포밀기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하는 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제5항에 있어서,
R1이 C1 - 6알킬기(이 C1 - 6알킬기는, 비치환이거나, 또는 할로겐원자로 치환되어 있다.)인 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
L1이 단결합, NR2a, O, S, SO, SO2 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3a로 치환되어 있을 수도 있다.)이고,
L2와 B가,
L2가 단결합이고, 또한 B가, 3-11원 헤테로사이클릴렌기 또는 5-10원 헤테로아릴렌기(이 3-11원 헤테로사이클릴렌기 및 5-10원 헤테로아릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.)이거나,
또는, L2가 NR2b, O, S, SO, SO2 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O, S, SO2, C=O, C=S 또는 NR3b로 치환되어 있을 수도 있다.)이고, 또한 B가, C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기 또는 5-10원 헤테로아릴렌기(이 C3 - 11시클로알킬렌기, C3 - 11시클로알케닐렌기, 3-11원 헤테로사이클릴렌기 및 5-10원 헤테로아릴렌기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 11시클로알킬렌기 및 C3 - 11시클로알케닐렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이고,
치환기군 V5는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 -6알콕시카르보닐기(이 C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기 및 C1 - 6알콕시카르보닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V2로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V1은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3- 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 포스피노일기, 설포기, 설피노기, 테트라졸릴기, 포밀기, C1-6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 -6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V2는, 치환기군 V1을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기 및 C1 - 3할로알킬기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 Va는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포르메이트기 및 포밀기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
R2a, R2b, R3a 및 R3b는, 각각 독립적으로 수소원자, C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3할로알킬기인 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제7항에 있어서,
L1이 단결합이고,
L2와 B가,
L2가 단결합이고, 또한 B가, 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이거나,
또는, L2가 NR2c, O 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O 또는 NR3c로 치환되어 있을 수도 있다.)이고, 또한 B가, C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 또는 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 비치환이거나, 또는, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3-7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이고,
치환기군 V3는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C3 -6시클로알킬기, C1 - 6알콕시기 및 C1 - 6할로알콕시기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
R2c 및 R3c는, 각각 독립적으로 수소원자, C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3할로알킬기인 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
L1이 단결합이고,
L2와 B가,
L2가 단결합이고, 또한 B가, 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 또는 C1 - 6알킬설포닐아미노기로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이거나,
또는, L2가 NR2c, O 또는 C1 -6알킬렌기(이 C1 - 6알킬렌기 중 1개의 메틸렌기는, O 또는 NR3c로 치환되어 있을 수도 있다.)이고, 또한 B가, C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 또는 4-7원 헤테로사이클릴렌기(이 C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기는, 아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기 또는 C1 - 6알킬설포닐아미노기로부터 선택되는 치환기로 치환되어 있으며, 또한, 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있을 수도 있고, 또한 이 C3 - 6시클로알킬렌기, C3 - 6시클로알케닐렌기 및 4-7원 헤테로사이클릴렌기 중 1개의 메틸렌기는, 1,1-C3 - 7시클로알킬렌기로 치환될 수도 있다.)이고,
치환기군 V3은, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C1 - 6알콕시기 및 C1 - 6할로알콕시기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
R2c 및 R3c는, 각각 독립적으로 수소원자, C1 - 3알킬기 또는 C1 - 3할로알킬기인 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
D가, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
치환기군 V5는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 -6알콕시카르보닐기(이 C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기 및 C1 - 6알콕시카르보닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V2로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V1은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3- 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 포스피노일기, 설포기, 설피노기, 테트라졸릴기, 포밀기, C1-6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 -6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V2는, 치환기군 V1을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기 및 C1 - 3할로알킬기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 Va는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포르메이트기 및 포밀기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하는 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제10항에 있어서,
D가, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기(이 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V4로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
치환기군 V4는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6할로알콕시기, C3 - 6시클로알킬기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3- 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기 및 C3 -6시클로알킬티오기(이 C1 -6알킬기, C1 - 6알콕시기, C3 - 6시클로알킬기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기 및 C3 - 6시클로알킬티오기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포밀기, 니트로기, 시아노기, 할로겐원자, 수산기, 아미노기, C1-6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1- 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하는 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제11항에 있어서,
D가, 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기(이 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 할로겐원자, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6할로알콕시기로 치환되어 있다.)인 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
D가, 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기(이 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기는, 1개 이상의 C1 - 6알킬설포닐아미노기 또는 C1 -6알킬설포닐옥시기(이 C1 - 6알킬설포닐아미노기 및 C1-6알킬설포닐옥시기는 비치환이거나, 또는 할로겐원자, 니트로기, C1 - 6알콕시기 또는 C1-6할로알콕시기로 치환되어 있다.)로 치환되어 있으며, 할로겐원자, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6할로알콕시기로 치환되어 있을 수도 있다.)인 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제13항에 있어서,
D가, 5-6원 헤테로아릴기(이 5-6원 헤테로아릴기는, C1 -6알킬설포닐옥시기(이 C1-6알킬설포닐옥시기는 비치환이거나, 또는 할로겐원자, 니트로기, C1 - 6알콕시기 또는 C1 - 6할로알콕시기로 치환되어 있다.)로 치환되어 있다.)인 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
A가, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는 비치환이거나, 또는 치환기군 V5로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
치환기군 V5는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기, C1 -6알콕시카르보닐기(이 C1 - 6알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 6알킬티오기 및 C1 - 6알콕시카르보닐기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V1로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.), C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, C3 - 6시클로알킬기, 4-7원 헤테로사이클릴기, 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V2로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V1은, 치환기군 Va를 구성하는 각 치환기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1- 6알킬아미노기, 디C1 - 6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기, C1 - 6알킬설포닐기, C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3 - 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 또는 5-10원 헤테로아릴기(이 C3 - 6시클로알콕시기, 모노C3 - 6시클로알킬아미노기, 디C3- 6시클로알킬아미노기, C3 - 6시클로알킬카르보닐기, C3 - 6시클로알킬설포닐기, C3 - 6시클로알킬티오기, 3-11원 헤테로사이클릴기, C6 - 14아릴기 및 5-10원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 포스피노일기, 설포기, 설피노기, 테트라졸릴기, 포밀기, C1-6알킬기, C1 - 3할로알킬기, C1 - 6알콕시기, C1 - 3할로알콕시기, 모노C1 - 6알킬아미노기, 디C1 -6알킬아미노기, 모노C1 - 6알킬아미노카르보닐기, 디C1 - 6알킬아미노카르보닐기, C1 - 6알킬카르보닐아미노기, C1 - 6알킬티오기 또는 C1 - 6알킬설포닐기로 치환되어 있다.)에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 V2는, 치환기군 V1을 구성하는 각 치환기, C1 - 6알킬기 및 C1 - 3할로알킬기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하고,
치환기군 Va는, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 카르복시기, 카바모일기, 설파모일기, 포스포노기, 설포기, 테트라졸릴기, 포르메이트기 및 포밀기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하는 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제15항에 있어서,
A가, 페닐기 또는 5-6원 헤테로아릴기(이 페닐기 및 5-6원 헤테로아릴기는, 비치환이거나, 또는 치환기군 V3으로부터 단독으로 혹은 상이하게 선택되는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있다.)이고,
치환기군 V3은, 수산기, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, C1 - 6알킬기, C1 - 6할로알킬기, C3 - 6시클로알킬기, C1 - 6알콕시기 및 C1 - 6할로알콕시기에 의해 구성되는 치환기군을 의미하는 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로서 함유하는 T형 칼슘채널 저해제.
- 제17항에 기재된 T형 칼슘채널 저해제를 유효성분으로서 함유하는 T형 칼슘채널 저해작용이 유효한 질환의 예방, 치료 및/또는 개선약.
- 제18항에 기재된 T형 칼슘채널 저해제를 유효성분으로서 함유하는 신경장애성 동통치료약.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 이 화합물의 호변이성체 혹은 그 의약적으로 허용될 수 있는 염 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로서 함유하는 의약.
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