JP2016540820A - CaV2.2カルシウムチャネルブロッカーとしてのフルオロメチル置換ピロールカルボキサミド - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、電位依存性Caチャネル(CaV)ブロッカーとしての5位にフッ化メチル部分を有する置換ピロール−2−イル−カルボキサミド、これらの化合物を含む医薬組成物、さらには、疼痛の、さらにはその他の疾患および/または障害の治療および/または予防に使用するためのこれらの化合物に関する。
nは、0、1または2を表し;
mは、0または1を表し、
但し、n≧mであり;
Xは、O、S、NHおよびN−C1〜6アルキルからなる群から選択され;
R1、R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;CF2Cl;CFCl2;C(=O)−H;C(=O)−C1〜6アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;C(=N−OH)−H;C(=N−OH)−C1〜6アルキル;C(=N−O−C1〜6アルキル)−H;C(=N−O−C1〜6アルキル)−C1〜6アルキル;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−C1〜6アルキル;O−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−(C=O)−N(H)(C1〜6アルキル);O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;O−S(=O)2−C1〜6アルキル;O−S(=O)2−OH;O−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;O−S(=O)2−NH2;O−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);O−S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;NH2;N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−NH2;N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−NH2;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;N(H)−S(=O)2OH;N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル;N(H)−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;N(H)−S(=O)2−NH2;N(H)−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);N(H)−S(=O)2N(C1〜6アルキル)2;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−OH;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−NH2;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;SH;SCF3;SCF2H;SCFH2;SCF2Cl;SCFCl2;S−C1〜6アルキル;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;C3〜6シクロアルキル;3〜7員ヘテロシクリル;O−C3〜6シクロアルキルまたはO−(3〜7員ヘテロシクリル)からなる群から選択され;
R4は、CH2F;CHF2またはCF3を表し;
R5は、H、分岐もしくは非分岐の置換されていないもしくは単置換もしくは多置換されているC1〜6アルキル、それぞれの場合において置換されていないもしくは単置換もしくは多置換されているC3〜6シクロアルキルもしくは3〜7員ヘテロシクリル、OH;O−C1〜6アルキル;NH2;N(H)−C1〜6アルキル;N(−C1〜6アルキル)2またはSO2(−C1〜6アルキル)を表し;
Hetは、R6、R7およびR8からなる群の0、1、2または3個の置換基でそれぞれ置換されている5−、6−、8−、9−または10員ヘテロアリールを表し;
ここで、R6、R7およびR8は、それぞれ互いに独立してF;Cl;Br;I;NO2;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;CF2Cl;CFCl2;C(=O)−H;C(=O)−C1〜6アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;C(=N−OH)−H;C(=N−OH)−C1〜6アルキル;C(=N−O−C1〜6アルキル)−H;C(=N−O−C1〜6アルキル)−C1〜6アルキル;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−C1〜6アルキル;O−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−(C=O)−N(H)(C1〜6アルキル);O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;O−S(=O)2−C1〜6アルキル;O−S(=O)2−OH;O−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;O−S(=O)2−NH2;O−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);O−S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;NH2;N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−NH2;N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−NH2;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;N(H)−S(=O)2OH;N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル;N(H)−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;N(H)−S(=O)2−NH2;N(H)−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);N(H)−S(=O)2N(C1〜6アルキル)2;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−OH;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−NH2;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;SH;SCF3;SCF2H;SCFH2;SCF2Cl;SCFCl2;S−C1〜6アルキル;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);またはS(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;C3〜6シクロアルキル;3〜7員ヘテロシクリル;O−C3〜6シクロアルキルまたはO−(3〜7員ヘテロシクリル)からなる群から選択され;
R9は、H、分岐または非分岐の置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているC1〜10アルキル;それぞれの場合において置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているC3〜10シクロアルキルまたは3〜10員ヘテロシクリルであって、それぞれの場合において場合により、それ自体が置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい分岐または非分岐のC1〜8アルキレン基を介して連結されているC3〜10シクロアルキルまたは3〜10員ヘテロシクリルを表し;
R10は、H、C1〜10アルキル;場合により、分岐または非分岐であり、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよいC1〜8アルキレン基を介して連結されているC3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを表す;あるいは
R9およびR10は、それらを連結している窒素原子と一緒に、3〜10員ヘテロシクリルを形成し;
ここで、それぞれの場合において前記C1〜6アルキルおよび前記C1〜10アルキルは、分岐であっても非分岐であってもよく;置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく;
ここで前記C3〜6シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、それぞれの場合において、置換されていなくても、単置換もしくは多置換されていてもよい)であって、
場合により単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、遊離化合物ならびに/またはその生理学的に許容可能な塩および/もしくは生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である化合物に関する。
R1、R2およびR3が、それぞれ独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;CF2Cl;CFCl2;C(=O)−H;C(=O)−C1〜6アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;C(=N−OH)−H;C(=N−OH)−C1〜6アルキル;C(=N−O−C1〜6アルキル)−H;C(=N−O−C1〜6アルキル)−C1〜6アルキル;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−C1〜6アルキル;O−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−(C=O)−N(H)(C1〜6アルキル);O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;O−S(=O)2−C1〜6アルキル;O−S(=O)2−OH;O−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;O−S(=O)2−NH2;O−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);O−S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;NH2;N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−NH2;N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−NH2;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;N(H)−S(=O)2OH;N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル;N(H)−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;N(H)−S(=O)2−NH2;N(H)−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);N(H)−S(=O)2N(C1〜6アルキル)2;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−OH;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−NH2;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;SH;SCF3;SCF2H;SCFH2;SCF2Cl;SCFCl2;S−C1〜6アルキル;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、C3〜6シクロアルキルまたは3〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ここで、前記C1〜6アルキルは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく、
前記C3〜6シクロアルキルまたは3〜7員ヘテロシクリルは、それぞれの場合において、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよいことを特徴とする。
nが、1を表し、mが、0を表し;
R1、R2およびR3が、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;CN;CF3;CF2H;CFH2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−C1〜6アルキル;NH2;N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)2;SCF3;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル)またはS(=O)2−N(C1〜6アルキル)2からなる群から選択され、ここでそれぞれの場合においてC1〜6アルキルは、分岐であっても非分岐であってもよいことを特徴とする。
ここで、R6、R7およびR8は、それぞれ互いに独立してF;Cl;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−C1〜6アルキル;NH2;N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)2;SCF3;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;C3〜6シクロアルキルまたはO−C3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、前記C1〜6アルキルは、それぞれの場合において分岐であっても非分岐であってもよく、前記C3〜6シクロアルキルは、それぞれの場合において置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよい。
ここで、R6、R7およびR8は、それぞれ互いに独立して、F;Cl;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6アルキル;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;シクロプロピルおよびO−シクロプロピルからなる群から選択される。
R9が、H、あるいは
分岐または非分岐であり、置換されていないまたはOH、=O、O−C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているC1〜6アルキル;あるいは
置換されていないまたはF、Cl、CF3、=O、OCF3;C1〜8アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されいるC3〜6シクロアルキルであって、前記C3〜6シクロアルキル残基が場合により、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくてもF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキルおよびC1〜8アルキレン−OHからなる群から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよいC1〜8アルキレン基を介して連結されている、C3〜6シクロアルキル;あるいは
置換されていないまたはF、Cl、CF3、=O、OCF3;C1〜8アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されており、場合により、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくてもF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキルおよびC1〜8アルキレン−OHからなる群から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよいC1〜8アルキレン基で連結されている3〜7員ヘテロシクリル
を表すことを特徴とする。
R9は、H、あるいは
分岐または非分岐であり、置換されていないまたはOH、=O、O−C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているC1〜6アルキルを表す。
R10は、
前記C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、それぞれの場合において、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく、前記C3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、それぞれの場合において、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいC1〜8アルキレン基を介して連結されていてもよいことを特徴とする。
H、あるいは
分岐または非分岐であり、置換されていないまたはF、Cl、CF3、CN、OH、=O、OCF3、O−C1〜6アルキル、O−(C=O)C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−NH2、O−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているC1〜6アルキル;あるいは
置換されていない、またはF、Cl、CN、CF3、=O、OCF3、C1〜8アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、O−(C=O)C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−NH2、O−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているC3〜6シクロアルキルであって、場合により、それ自体が分岐であっても非分岐であってよく置換されていなくてもF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキルおよびC1〜8アルキレン−OHからなる群から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよいC1〜8アルキレン基を介して連結されているC3〜6シクロアルキル;あるいは
置換されていない、またはF、Cl、CN、CF3、=O、OCF3、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、O−(C=O)C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−NH2、O−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、(C=O)C1〜6アルキル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されている3〜7員ヘテロシクリルであって、場合により、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくてもF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキルおよびC1〜8アルキレン−OHからなる群から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよいC1〜8アルキレン基で連結されている3〜7員ヘテロシクリル;あるいは
置換されていない、またはF、Cl、CN、CF3、OCF3、C1〜8アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、O−(C=O)C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−NH2、O−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているヘテロアリールであって、場合により、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくてもF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキルおよびC1〜8アルキレン−OHからなる群から独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよいC1〜8アルキレン基で連結されているヘテロアリール残渣
を表す。
R10が、
置換されていない、またはF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜8アルキレン−OHおよびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているC3〜6シクロアルキル;あるいは
O、S、S(=O)、S(=O)2、NHおよびN−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する3〜7員ヘテロシクリルであって、置換されていないまたはF、Cl、CF3、OCF3、CN、C1〜6アルキル、C1〜8アルキレン−OHおよびO−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されている3〜7員ヘテロシクリル;あるいは
置換されていない、またはF、Cl、CN、CF3、OCF3、C1〜8アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、O−C(=O)−NH2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている少なくとも1個の窒素原子を含有しているヘテロアリール;あるいは
一般式SF−IIIの部分構造
xは、0、1または2を表し;yは、0、1または2を表し;zは、0、1または2を表し;但し、x、yおよびzの合計は、1、2、3、4、5または6であり;
R11およびR12は、互いに独立して、HもしくはC1〜6アルキルから選択されるか;または
R11およびR12は、それらを連結している炭素原子と一緒に、O、S、S(=O)、S(=O)2、NHおよびN−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有するC3〜6シクロアルキルもしくは3〜7員ヘテロシクリルであって、置換されていなくてもF、Cl、CF3、OCF3、CN、C1〜6アルキルおよびO−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルもしくは3〜7員ヘテロシクリルを形成し;
R13は、H、F、Cl、CN、CF3、OCF3、C1〜8アルキレン−OH、OH、O−C1〜6アルキル、O−(C=O)C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−NH2、O−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2
からなる群から選択されるか、あるいは
置換されていないもしくはF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜8アルキレン−OHおよびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているC3〜6シクロアルキル;または
O、S、S(=O)、S(=O)2、NHおよびN−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3〜7員ヘテロシクリルであって、置換されていないもしくはF、Cl、CF3、OCF3、CN、C1〜6アルキルおよびO−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されている3〜7員ヘテロシクリル;または
置換されていないもしくはF、Cl、CN、CF3、OCF3、C1〜8アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、O−C(=O)−NH2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている少なくとも1個の窒素原子を含有しているヘテロアリールを表す)を表すことを特徴とする。
ここで、R13は、H、F、Cl、CN、CF3、OCF3、O−C1〜6アルキレン−OH、C1〜8アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキルおよびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から選択される。
ここでR13は、H、OH、F、Cl、CN、S(=O)2−C1〜6アルキル、NH2、N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、O−C1〜6アルキル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)およびC(=O)−O−C1〜6アルキルからなる群から選択される。
R10が、メチル、エチル、2−プロピル(イソ−プロピル)、1−プロピル(n−プロピル)、1−ブチル、2−ブチル、2−メチル−プロピル、1,1−ジメチル−エチル(tert−ブチル)、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、2−メチル−ブチル、2,2−ジメチル−プロピル(ネオ−ペンチル)、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3,3−ジメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−シクロプロピル−エチル、1−シクロプロピル−エチル
ならびに
R16は、C1〜6アルキル、CF3、F、Cl、CN、OH、OCF3、O−C1〜6アルキル、NH2、N(H)C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)2、1−ピロリジニル、1−ピペリジニル、4−メチル−ピペリジン−1−イルまたは1−モルホリニルから選択される1、2または3個の置換基を表し、
R17は、HまたはC1〜6アルキルを表す)からなる群から選択されることを特徴とする。
R9は、HまたはC1〜6アルキルを表し、
R10は、
置換されていない、またはF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜8アルキレン−OHおよびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているC3〜6シクロアルキル;あるいは
O、S、S(=O)、S(=O)2、NHおよびN−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する3〜7員ヘテロシクリルであって、置換されていないまたはF、Cl、CF3、OCF3、CN、C1〜6アルキル、C1〜8アルキレン−OHおよびO−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されている3〜7員ヘテロシクリル;あるいは
置換されていない、またはF、Cl、CN、CF3、OCF3、C1〜8アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、O−C(=O)−NH2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている少なくとも1個の窒素原子を含有するヘテロアリール;あるいは
一般式SF−IIIの部分構造
xは、0、1または2を表し;yは、0、1または2を表し;zは、0、1または2を表し、但し、x、yおよびzの合計は、1、2、3、4、5または6であり;
R11およびR12は、互いに独立して、HもしくはC1〜6アルキルから選択されるか;または
R11およびR12は、それらを連結している炭素原子と一緒に、O、S、S(=O)、S(=O)2、NHおよびN−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有し、置換されていなくてもF、Cl、CF3、OCF3、CN、C1〜6アルキル、およびO−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルもしくは3〜7員ヘテロシクリルを形成し;
R13は、H、F、Cl、CN、CF3、OCF3、C1〜8アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキルおよびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から選択されるか、あるいは
置換されていないもしくはF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜8アルキレン−OHおよびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているC3〜6シクロアルキル;または
O、S、S(=O)、S(=O)2、NHおよびN−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3〜7員ヘテロシクリルであって、置換されていないもしくはF、Cl、CF3、OCF3、CN、C1〜6アルキルおよびO−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されている3〜7員ヘテロシクリル;または
置換されていないもしくはF、Cl、CN、CF3、OCF3、C1〜8アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、O−C(=O)−NH2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている少なくとも1個の窒素原子を含有するヘテロアリールを表す)を表す。
R14は、それぞれの場合においてF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜8アルキレン−OH、SO2(C1〜6アルキル)、C1〜8アルキレン−SO2(C1〜6アルキル)およびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される0、1、2、3または4個の置換基を示し;あるいは
R14は、少なくとも2個の置換基を示し、ここで2個の置換基R14は一緒に、置換されているまたは置換されていないC1〜8アルキレン基を表し、ここで場合により該C1〜8アルキレン基の1個または複数のC原子は、O、N−R15、S、S(O)およびS(O)2から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの2個の置換基R14は、該ヘテロシクリル残基の異なる炭素原子に位置しており、したがってC1〜8アルキレン基は二環式ヘテロシクリル残基を形成する架橋を表す;あるいは
R14は、少なくとも2個の置換基を示し、ここで2個の置換基R14は一緒に、置換されているまたは置換されていないC2〜6アルキレン基を表し、ここで場合により該C2〜6アルキレン基の1個または複数のC原子は、O、N−R15、S、S(O)およびS(O)2から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの2個の置換基R14は、ヘテロシクリル残基の同じ炭素原子に位置しており、したがってC2〜6アルキレン基はスピロヘテロシクリル残基を形成し;
R15は、H、C1〜6アルキルまたは(C=O)C1〜6アルキルを表す)からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する。
R9およびR10は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
R14は、それぞれの場合において、F、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−SO2(C1〜6アルキル)、SO2(C1〜6アルキル)およびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される0、1、2、3または4個の置換基を示し;あるいは
R14は、少なくとも2個の置換基を示し、ここで2個の置換基R14は一緒に、置換されているまたは置換されていないC1〜6アルキレン基を表し、ここで場合によりC1〜6アルキレン基の1個もまたは複数のC原子は、O、N−R15、S、S(O)およびS(O)2から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの2個の置換基R14は、該ヘテロシクリルの異なる炭素原子に位置しており、したがってC1〜6アルキレン基は二環式ヘテロシクリルを形成する架橋を表す;
あるいは
R14は、少なくとも2個の置換基を示し、ここで2個の置換基R14は一緒に、置換されているまたは置換されていないC2〜6アルキレン基を表し、ここで場合によりC2〜6アルキレン基の1個または複数のC原子は、O、N−R15、S、S(O)およびS(O)2から選択されるヘテロ原子またはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの2個の置換基R14は、ヘテロシクリルの同じ炭素原子に位置しており、したがってC2〜6アルキレン基はスピロヘテロシクリルを形成し;
R15は、H、C1〜6アルキルまたは(C=O)C1〜6アルキルを表す)からなる群から選択されるヘテロ脂環式残基を形成する。
R9およびR10は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
Hetは、ピロール、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、R6およびR7からなる群の0、1または2個の置換基によってそれぞれ置換されており、
ここで、R6およびR7は、それぞれ互いに独立して、F;Cl;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6アルキル;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;シクロプロピルまたはO−シクロプロピルからなる群から選択され;
R9は、HまたはC1〜6アルキルを表し;
R10は、
置換されていない、もしくはF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OHおよびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されているC3〜6シクロアルキルを表す、または
一般式SF−IIIの部分構造
xは、0、1または2を表し;yは、0、1または2を表し;zは、0、1または2を表し;但し、x、yおよびzの合計は、1、2、3、4、5または6であり;
R11およびR12は、互いに独立して、HまたはC1〜6アルキルから選択され;
R13は、
H、F、Cl、CN、OH、O−C1〜6アルキル、O−(C=O)C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2からなる群から選択される)を表す;
あるいは、
R9およびR10は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
R14は、それぞれの場合において、F、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−SO2(C1〜6アルキル)、SO2(C1〜6アルキル)およびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される0、1または2個の置換基を示し、
R15は、H、C1〜6アルキルまたは(C=O)C1〜6アルキルを表す)からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する)であることを特徴とする。
ここで、
Hetは、R6およびR7からなる群の0、1または2個の置換基によってそれぞれ置換されているピロール、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
ここで、R6およびR7は、それぞれ互いに独立してF;Cl;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6アルキル;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;シクロプロピルまたはO−シクロプロピルからなる群から選択され、
R9は、Hもしくはメチルを表し;
R10は、
エチル、2−プロピル(イソ−プロピル)、1−プロピル(n−プロピル)、1−ブチル、2−ブチル、2−メチル−プロピル、1,1−ジメチル−エチル(tert−ブチル)、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、2−メチル−ブチル、2,2−ジメチル−プロピル(ネオ−ペンチル)、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3,3−ジメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−シクロプロピル−エチル、1−シクロプロピル−エチルならびに
一般式(I)の化合物が、一般式(Ia)または(Ib)による化合物であることを特徴とし、
ここで、Hetは、R6およびR7からなる群の0、1または2個の置換基でそれぞれ置換されているピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、ピラジン−2−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリダジン−3−イル、ピリダジン−4−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、ピラゾール−3−イル、ピラゾール−4−イル、ピラゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イルからなる群から選択され、
ここで、R6およびR7は、それぞれ互いに独立して、F;Cl;CN;CF3;CH3;OH;OCF3およびOCH3からなる群から選択され、
R9は、Hもしくはメチルを表し;
R10は、エチル、2−プロピル(イソ−プロピル)、1−プロピル(n−プロピル)、1−ブチル、2−ブチル、2−メチル−プロピル、1,1−ジメチル−エチル(tert−ブチル)、1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、2−メチル−ブチル、2,2−ジメチル−プロピル(ネオ−ペンチル)、1−ヘキシル、2−ヘキシル、3−ヘキシル、3,3−ジメチル−ブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2−シクロプロピル−エチル、1−シクロプロピル−エチル、ならびに
MeCN=アセトニトリル;NBS=N−ブロモスクシンイミド;EtOAc=酢酸エチル;THF=テトラヒドロフラン;MeOH=メタノール;EtOH=エタノール;HATU=(1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシドヘキサフルオロホスフェート);DIPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン;n−BuLi=n−ブチルリチウム;dppf=1,1’−ビス(ジフェニルホスファニル)フェロセン;HBPin=4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン;DMF=N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO=ジメチルスルホキシド;h=時間;min=分;tert=ターシャリ;RT=室温;DCM=ジクロロメタン;TMSCl=トリメチルシリルクロリド;dba=ジベンジリデンアセトン;Boc=tert−ブチルオキシカルボニル;BOP−Cl=ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニッククロリド;CDI=カルボニルジイミダゾール;DME=1,2−ジメトキシエタン;EDCI=N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−カルボジイミドヒドロクロリド;HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール;XPhos=2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル;TLC=薄層クロマトグラフィー;CC=カラムクロマトグラフィー。
一般合成経路1:
例01:1−ベンジル−3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド
1a):エチル4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート
トリフルオロメタンスルホニルクロリド(15.4ml、137.2mmol、1.05eq)を、アセトニトリル(200ml)中のエチル−4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(20g、130.7mmol、1eq)、K2HPO4(68.2g、392.1mmol、3eq)、ジクロロトリス(1,10−フェナントロリン)ルテニウム(II)水和物(1.8g、2.6mmol、0.02eq)のAr脱気溶液に加えた。反応混合物を、6日間RTで、蛍光電球(23W)に隣接させて撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよびH2Oで希釈した。水性層をEtOAc(300ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、次いでこれをCCにより精製して、エチル4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(11.5g、40%)を白色の固体として得た。
NBS(7.2g、40.7mmol、1eq)を、MeCN(90ml)中のエチル4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(9g、40.7mmol、1eq)およびK2CO3(5.9g、42.7mmol、1.05eq)の氷冷溶液に少しずつ加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよびH2Oで希釈した。水性層をEtOAc(100ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、12.5gのエチル3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレートを得、これはさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ベンジルブロミド(6.5ml、55.0mmol、1.1eq)を、MeCN(150ml)中のエチル3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(15g、50.0mmol、1eq)およびK2CO3(13.8g、100.0mmol、2eq)の溶液に加えた。反応混合物を80℃で13時間撹拌した。次いで、反応混合物をRTまで冷却し、EtOAcおよびH2Oで希釈した。水性層をEtOAc(150ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗物質塊(crude mass)を得、これを次いでカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(18g、92%)を薄黄色の油状物として得た。
水酸化リチウム一水和物(5.3g、128.6mmol、5eq)を、THF(100ml)、MeOH(20ml)およびH2O(50ml)中のエチル1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(10g、25.6mmol、1eq)の氷冷溶液に加えた。混合物をRTまで温め、次いで、100℃まで14時間加熱し、RTまで冷却し、次いでH2Oで希釈し、6NのHClで酸性化した(pH約2)。水性層をEtOAc(100ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(7.7g、83%)を白色の固体として得た。
HATU(6.2g、16.5mmol、1.2eq)およびDIPEA(6.1ml、34.5mmol、2.5eq)を、DMF(50ml)中の1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(5g、13.8、1eq)の氷冷溶液に加え、これを10分間、同じ温度で撹拌した。次いで、2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(1.4g、16.5mmol、1.2eq)を加え、反応混合物をRTまで温め、次いで15時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよびH2Oで希釈した。水性層をEtOAc(80ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(5.1g、86%)を白色の固体として得、これはさらに精製することなく、次の工程で直接使用した。
メチルヨージド(1.4ml、23.2mmol、2eq)を、THF(50ml)中の1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(5g、11.6mmol、1eq)、NaH(0.5g、23.2mmol、2eq)の氷冷溶液に加え、RTで2時間撹拌した。反応塊(reaction mass)を、粉砕した氷に注ぎ、EtOAc(75ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製し、1−ベンジル−3−ブロモ−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(4.5g、87%)を白色の固体として得た。
2.4Mのn−BuLi(2.2ml、5.3mmol、1.2eq)を、無水THF(40ml)中の1−ベンジル−3−ブロモ−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(2g、4.4mmol、1eq)の冷却(−78℃)溶液に加え、これを同じ温度で30分間撹拌した。HBPin(3.5ml、22.4mmol、5eq)を反応混合物に加え、−78℃で45分間撹拌した。反応塊を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製して、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(1g、46%)を白色の固体として得た。
DMF(10ml)中の1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.2g、0.40mmol、1eq.)の溶液に、2MのNa2CO3(0.6ml)溶液および2−ブロモ−5−メトキシピラジン(0.09g、0.48mmol、1.2eq)を加えた。溶液をアルゴンで5分間脱気し、続けてPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.02g、0.028mmol、0.07eq.)を加えた。反応混合物を110℃で16時間還流した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、EtOAc(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これをCCにより精製して、1−ベンジル−3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.12g、62%)を白色の固体として得た。
DMF(15ml)中の1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.6g、1.21mmol、1eq.)の溶液に、2MのNa2CO3(1.8ml、3.65mmol、3eq)溶液および5−ブロモ−2−メトキシピリジン(0.19ml、1.46mmol、1.2eq)を加えた。溶液をArで5分間脱気し、続けてPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.069g、0.082mmol、0.07eq)を加えた。反応混合物を、110℃で16時間撹拌した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、EtOAc(75ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製して、1−ベンジル−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.31g、54%)を白色の固体として得た。
TMSCl(0.27ml、2.11mmol、4eq)を、MeCN中の1−ベンジル−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.25g、0.52mmol、1eq)およびKI(0.35g、2.11mmol、4eq)の溶液に加え、反応混合物を、80℃で16時間反応させた。反応混合物を、RTまで冷却し、H2Oで希釈し、EtOAc(75ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製して、1−ベンジル−3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.15g、62%)を白色の固体として得た。
DMF(15ml)中の1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.3g、0.60mmol、1eq)の溶液に、2MのNa2CO3(0.9ml、1.82mmol、3eq)溶液および4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール(0.11g、0.73mmol、1.2eq)を加えた。溶液をArで5分間脱気し、続けてPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.034g、0.042mmol、0.07eq.)を加えた。反応混合物を、110℃で16時間撹拌した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、EtOAc(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製して、1−ベンジル−N,4−ジメチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.08g、29%)を白色の固体として得た。
5a):(1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン
HATU(11.34g、29.83mmol、1.2eq)およびDIPEA(11.1ml、62.15mmol、2.5eq)を、DMF(100ml)中の1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(9g、24.86mmol、1eq)の氷冷溶液に加え、これを10分間、同じ温度で撹拌し、次いで、モルホリン(2.59g、29.83mmol、1.2eq)を加えた。反応混合物をRTまで温め、次いで14時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcおよびH2Oで希釈した。水性層をEtOAc(300ml×2)で抽出し、合わせた有機層を、水(300ml×2)およびブライン(300ml×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製して、(1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(10.1g、94%)を白色の固体として得た。
−78℃で、2.4Mのn−BuLi(6.74ml、16.17mmol、1.2eq)を、無水THF(100ml)中の(1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(6g、13.4mmol、1eq)に加え、混合物を同じ温度で30分間撹拌した。HBPin(10.7ml、67.4mmol、5eq)を加え、反応混合物は−78℃で45分間撹拌した。反応塊を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、EtOAc(300ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製し、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(3.2g、50%)を白色の固体として得た。
DMF(15ml)中の(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.4g、0.836mmol、1eq)を、2MのNa2CO3(1.2ml、2.51mmol、3eq)溶液および2−ブロモ−5−メトキシピラジン(0.18mg、1.04mmol、1.2eq)に加えた。溶液をArで5分間脱気し、続けてPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.047g、0.058mmol、0.07eq)を加えた。反応混合物を、110℃で16時間撹拌した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、EtOAc(75ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製して、(1−ベンジル−3−(5−メトキシピラジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.18g、47%)を白色の固体として得た。
DMF(15ml)中の(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.6g、1.21mmol、1eq)を、2MのNa2CO3(1.75ml、3.51mmol、3eq)溶液および5−ブロモ−2−メトキシピラジン(0.2ml、1.50mmol、1.2eq)に加えた。溶液をArで5分間脱気し、続けてPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.071g、0.047mmol、0.07eq)を加えた。反応混合物を、110℃で16時間撹拌した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、EtOAc(80ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製して、(1−ベンジル−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.3g、52%)を白色の固体として得た。
TMSCl(0.22ml、1.74mmol、4eq)を、MeCN中の(1−ベンジル−3−(6−メトキシピリジン−3−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.20g、0.43mmol、1eq)およびKI(0.28g、1.74mmol、4eq)の溶液に加え、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応塊をRTまで冷却し、H2Oで希釈し、EtOAc(75ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製して、(1−ベンジル−3−(6−ヒドロキシピリジン−3−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.08g、41%)を白色の固体として得た。
DMF(15ml)中の(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.6g、1.21mmol、1eq)を、2MのNa2CO3(1.75ml、3.51mmol、3eq)溶液および4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール(0.1ml、1.04mmol、1.2eq)に加えた。溶液をArで5分間脱気し、続けてPd(dppf)Cl2・CH2Cl2(0.071g、0.047mmol、0.07eq)を加えた。反応混合物を、110℃で16時間撹拌した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、EtOAc(80ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製して、(1−ベンジル−4−メチル−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.12g、33%)を白色の固体として得た。
DMF(10ml)中の1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)1H−ピロール−2−カルボキサミド(1g、2.03mmol、1eq.)の溶液に、2MのNa2CO3(3ml、6.09mmol、3eq)溶液およびtert−ブチル4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(0.6g、2.43mmol、1.2eq)を加えた。溶液をArで5分間脱気し、続けて、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0.23g、0.023mmol、0.1eq)を加えた。反応混合物を110℃で16時間還流した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、EtOAc(50ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製して、ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.07g、8%)を白色の固体として得た。
DMF(15ml)中の(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(1g、2.09mmol、1eq)を、2MのNa2CO3(3.1ml、6.27mmol、3eq)溶液およびtert−ブチル4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−カルボキシレート(1.03g、4.18mmol、2eq)に加えた。溶液をArで5分間脱気し、続けて、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0.24g、0.209mmol、0.1eq)を加えた。反応混合物を、110℃で16時間撹拌した。反応塊を、粉砕した氷に注ぎ、EtOAc(100ml×2)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質塊を得、これを次いでCCにより精製し、(1−ベンジル−4−メチル−3−(1H−ピラゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.06g、7%)を白色の固体として得た。
Ar下、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)を、DMF(1.6mL)中の対応するピロロボロネート(pyrrolo boronate)(0.33mmol、1.1eq.)、ヘテロアリールブロミド(0.30mmol、1.0eq)およびLiOH(0.33mmol、1.1eq)に加えた。混合物をマイクロウェーブ照射下で80℃まで1時間加熱した。反応混合物をRTにし、2MのNaOH(2ml)を加え、粗生成物をEtOAc(2ml×2)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して粗物質塊を得、これを次いでフラッシュクロマトグラフィーまたは分取HPLCで精製して所望の化合物を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.31mmol、1.1eq)を、5−ブロモピリミジン(0.28mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−N,4−ジメチル−3−ピリミジン−5−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(47mg、38%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.22mmol、1.1eq)を、5−ブロモ−2−メトキシピリミジン(0.20mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(91mg、96%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.31mmol、1.1eq)を、2−ブロモ−5−クロロチオフェン(0.28mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−クロロ−チオフェン−2−イル)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(24mg、18%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.31mmol、1.1eq)を、5−ブロモ−2−メトキシピリミジン(0.28、1.0eq)で変換して、所望の[1−ベンジル−3−(2−メトキシ−ピリミジン−5−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(103mg、86%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.31mmol、1.1eq)を、5−ブロモピリミジン(0.28mmol、1.0eq)で変換して、所望の[1−ベンジル−4−メチル−3−ピリミジン−5−イル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(46mg、39%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、4−ブロモ−3,5−ジメチルイソオキサゾール(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(44mg、32%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.30mmol、1.1eq)で変換して、所望の1−ベンジル−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(28mg、18%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモ−5−クロロピリミジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(35mg、24%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、5−ブロモ−4−メチルピコリノニトリル(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(6−シアノ−4−メチルピリジン−3−イル)−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.061mg、42%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、5−ブロモ−2−クロロ−4−メチルピリジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(70mg、47%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−3−(6−メトキシ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(107mg、73%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、3−ブロモ−6−クロロピリダジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(36mg、25%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.33mmol、1.1eq)を、4−ブロモ−3,5−ジメチルイソオキサゾール(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の[1−ベンジル−3−(3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(43mg、32%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモ−3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の[1−ベンジル−3−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)−ピリジン−2−イル]−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(52mg、34%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモ−5−クロロピリミジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の[1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(74mg、53%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.33mmol、1.1eq)を、5−ブロモ−4−メチルピコリノニトリル(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の5−[1−ベンジル−4−メチル−2−(モルホリン−4−カルボニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−3−イル]−4−メチル−ピリジン−2−カルボニトリル(47mg、33%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.33mmol、1.1eq)を、5−ブロモ−2−クロロ−4−メチルピリジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の[1−ベンジル−3−(6−クロロ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(62mg、43%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.33mmol、1.1eq)を、5−ブロモ−2−メトキシ−4−メチルピリジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の[1−ベンジル−3−(6−メトキシ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(17mg、12%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.33mmol、1.1eq)を、3−ブロモ−6−クロロピリダジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の[1−ベンジル−3−(6−クロロ−ピリダジン−3−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(32mg、23%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモ−5−メトキシピリミジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−メトキシピリミジン−2−イル)−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(28mg、20%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(25mg、18%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、4−ブロモピリダジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(ピリダジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(18mg、13%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモ−5−フルオロピリミジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(7mg、5%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモピラジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望のベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(ピラジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(13mg、10%)を得た。
一般手順Aに従い、1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモピリミジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の1−ベンジル−N,4−ジメチル−N−ネオペンチル−3−(ピリミジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(14mg、10%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモ−5−フルオロピリジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の(1−ベンジル−3−(5−フルオロピリジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(42mg、31%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.33mmol、1.1eq)を、4−ブロモピリダジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の(1−ベンジル−4−メチル−3−(ピリダジン−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(15mg、12%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモ−5−フルオロピリミジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の(1−ベンジル−3−(5−フルオロピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(60mg、45%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモピラジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の(1−ベンジル−4−メチル−3−(ピラジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(55mg、43%)を得た。
一般手順Aに従い、(1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(0.33mmol、1.1eq)を、2−ブロモピリミジン(0.30mmol、1.0eq)で変換して、所望の(1−ベンジル−4−メチル−3−(ピリミジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル)(モルホリノ)メタノン(75mg、58%)を得た。
41a):エチル4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート
この反応は、1.2gの4バッチで同じ手順を使用して実施した。Ar脱気した無水MeCN(40mL)中のエチル4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(1.2g、7.8mmol)、K2HPO4(4.05g、23.3mmol)およびジクロロトリス(1,10−フェナントロリン)−ルテニウム(II)水和物(112mg、0.15mmol)の混合物に、CF3SO2Cl(1.24mL、11.6mmol)を加えた。反応混合物を、蛍光電球(E27−23W、4000K、165mA.)に隣接させて、RTで5日間撹拌した。全ての反応混合物を合わせ、EtOAcおよびH2Oで希釈した。水性層を、EtOAc(300mL)で抽出した。有機層を合わせ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュCC(シリカ、勾配ヘプタン/EtOAc、9:1→4:1)により精製して、所望の生成物(3.3g、48%)を得た。不純バッチをヘプタン(10mL)から再結晶化して、純粋な標題化合物(1.55g、23%)の別のバッチを得た。全収率:4.85g(70%)。
MeCN(12mL)中のエチル4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(1g、4.5mmol)の溶液に、K2CO3(0.656g、4.8mmol)を加えた。懸濁液を0℃まで冷却し、NBS(0.85g、4.8mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を数分間撹拌し、RTまで温め、H2O(24mL)を加えた。45分後、形成された固形物を濾過し、EtOH/H2O(1:2、30mL)で洗浄し、空気で乾燥させて、所望の生成物(1.18g、87%)を、けば立ちのある白色の固体として得た。
無水MeCN(10mL)中のエチル3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(600mg、2.00mmol)の溶液に、K2CO3(553mg、4.00mmol)およびベンジルブロミド(262μL、2.20mmol)を加えた。懸濁液を、80℃で一晩撹拌した。続けて、シリカ(約1g)を加え、得られた懸濁物を濾過した。残渣を、EtOAc(20mL)で洗浄し、合わせた濾液を洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン/DCM(1:1、数mL)に溶解し、フラッシュCC(シリカ、勾配ヘプタン/EtOAc、1:0→9:1)にかけて、798mg(97%、純度95%)の所望の生成物を透明な油状物として得た。
丸底フラスコに、エチル1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(309mg、0.752mmol)を入れ、グローブボックスに移した。ピロールを、無水の脱気したジオキサン(10mL)に溶解し、Pd2(dba)3(33mg、0.036mmol)およびXPhos(70mg、0.147mmol)を加えると紫色の溶液が生じた。90℃程度に温めると濃橙色の溶液が生じた。続けて、無水の脱気したEt3N(331μL、2.38mmol)およびHBPin(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン、345μL、2.38mmol)を加えた。反応混合物が入っているフラスコを、グローブボックスから取り出し、N2をフラッシュした凝縮器をフラスコ上に置いた。100℃で2時間加熱すると、多量の白色の沈殿および若干のパラジウム黒を含む無色の溶液が得られた。注意深く、飽和NH4Cl水溶液(40mL)を加え(ガス発生)、得られた混合物を10分間よく撹拌した。H2O(10mL)およびEtOAc(40mL)を加えると、パラジウム黒を含む透明な二相系が得られた。有機層をデカントし、残余の水性層を、別の新鮮なEtOAc(40mL)と合わせた。混合物をよく撹拌し、有機層をデカントした。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、フラッシュCC(シリカ、勾配ヘプタン/EtOAc、1:0→4:1)にかけて、279mg(76%、純度90%)の所望の生成物を無色の油状物として得た。
丸底フラスコに、エチル1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(232mg、0.478mmol)、2−ブロモ−5−クロロピリジン(153mg、0.796mmol)、PdCl2(dppf)(43mg、0.053mmol)およびK3PO4(338mg、1.59mmol)を入れ、グローブボックスに移した。無水の脱気したTHF(15mL)を加えると、わずかに橙色の懸濁液が得られた。反応混合物を含んだフラスコを、グローブボックスから取り出し、窒素をフラッシュした凝縮器をフラスコ上に置いた。70℃で20時間加熱し、続けて2−ブロモ−5−クロロピリジン(77mg、0.398mmol)およびPdCl2(dppf)(43mg、0.053mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2日間加熱し、続けて真空中で濃縮した。残渣をフラッシュCC(シリカ、勾配ヘプタン/EtOAc、1:0→9:1)にかけて、100mg(37%、純度75%)の不純な生成物を透明の油状物として得た。
DMSO(7mL)中の不純なエチル1−ベンジル−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(100mg、178mmol)の溶液に、粉砕したNaOHのペレット(28mg、0.71mmol)を加えた。反応混合物を、RTで一晩撹拌した。続けて、1MのKHSO4水溶液(100mL)、H2O(10mL)およびEtOAc(30mL)を加えると、透明な二相系が生じた。層を分離し、水性層をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機層を、H2O(20mL)で2回およびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、分取TLC(シリカ、ヘプタン/EtOAc、2:1)にかけて、78mg(100%)の所望の生成物を白色の固体として得た。
一般手順B[下記参照]に従い、1−ベンジル−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(40mg、0.091mmol)を、N,2,2−トリメチルプロパン−1−アミンヒドロクロリド[セクション(B)参照](16.7mg、0.122mmol)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−N−(2,2−ジメチル−プロピル)−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(41mg、94%)を得た。
対応するカルボン酸(1eq)および対応するアミン(1.0〜1.5eq)をDMEまたはDMFに溶解し、DIPEA(3〜5eq)、BOP−Cl(1.0〜2.5eq)を加えた。反応混合物をRTで撹拌するか、または必要に応じて60℃で1〜20時間撹拌し、次いでRTまで冷却した。反応混合物を、1MのKHSO4水溶液に注ぎ、生成物をEtOAcまたはDCM(3×)を使用して抽出した。合わせた有機層を、1MのKHSO4水溶液(2×)、飽和NaHCO3水溶液(3×)およびブライン(2×)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュCC(シリカ)を使用して精製した。
一般手順C[下記参照]に従い、1−ベンジル−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[41f)参照](38mg、0.086mmol)を、モルホリン(17μL、0.193mmol)で変換して、所望の[1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル]−モルホリン−4−イル−メタノン(29mg、72%)を得た。
対応するカルボン酸(1eq)を、無水DCMで懸濁した。対応するアミン(0.8〜2.5eq)をRTまたは0℃で加え、続けてEDCI(1.0〜1.5eq)およびHOAt(0.1〜0.3eq)を加えた。反応混合物を、RTで1〜3日間撹拌した。続けて、(A)シリカ上に置くか、または(B)H2OおよびDCMで希釈し、水性層をDCMで抽出し、有機物を合わせ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュCC(シリカ)により精製し、所望の生成物を得た。
一般手順B[41g)参照]に従い、1−ベンジル−3−(5−クロロピリジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[41f)参照](110mg、0.279mmol)を、2−(メチルアミノ)−1−(メチルスルホニル)エタン(46mg、0.334mmol)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−N,4−ジメチル−N−(2−メチルスルホニル−エチル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(62mg、42%)を得た。
44a):エチル1−ベンジル−3−(5−クロロピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート
フラスコに、エチル1−ベンジル−4−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート[41d)参照](947mg、2.1mmol)、Cs2CO3(2.14g、6.50mmol)、5−クロロ−2−ヨードピリミジン(781mg、3.2mmol)、DME(16mL)およびH2O(4mL)を入れた。懸濁液をArで50分間パージした後、PdCl2(dppf)(158mg、0.2mmol)を加えた。反応混合物を、95℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、セライト上で濾過し、DCM(30mL)で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、フラッシュCC(シリカ、勾配ヘプタン/EtOAc、1:0→9:1)により精製して、所望の生成物412mg(45%)を無色の油状物として得た。
44b):1−ベンジル−3−(5−クロロピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸
無水DMSO(10mL)のエチル1−ベンジル−3−(5−クロロピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(613mg、1.45mmol)に0℃でNaOH(191mg、4.8mmol)を加えた。反応混合物をRTで3日間撹拌した。0.5MのKHSO4水溶液をpH6に達するまで加え、EtOAc(20mL)を加えた。層を分離し、水性層をEtOAc(10mL)で抽出した。有機層を合わせたものを、ブライン(10mL)で4回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮した。残渣をEt2O(20mL)中に取り出し、有機層をブライン(10mL)で4回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して、600mg(‘105%’)の所望の生成物を黄色の固体として得た。
44c):[1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−[1,4]チアジナン−4−イル)−メタノン
一般手順C[例42参照]に従い、1−ベンジル−3−(5−クロロピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(100mg、0.25mmol)を、チオモルホリン1,1−ジオキシド(42.7mg、0.32mmol)で変換して、所望の[1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル]−(1,1−ジオキソ−[1,4]チアジナン−4−イル)−メタノン(76mg、59%)を得た。
一般手順C[例42参照]に従い、1−ベンジル−3−(5−クロロピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[44b)参照](100mg、0.25mmol)を、2,2−ジメチルモルホリン(27.9mg、0.24mmol)で変換して、所望の[1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−イル]−(2,2−ジメチル−モルホリン−4−イル)−メタノン(79mg、63%)を得た。
一般手順B[41g)参照]に従い、1−ベンジル−3−(5−クロロピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[44b)参照](100mg、0.25mmol)を、シクロプロパンアミン(0.02mL、0.30mmol)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−N−シクロプロピル−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(58mg、53%)を得た。
一般手順D[下記参照]に従い、1−ベンジル−3−(5−クロロピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[44b)参照](100mg、0.25mmol)を、2−オキソピペラジン(32mg、0.32mmol)で変換して、所望の4−[1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボニル]−ピペラジン−2−オン(34mg、28%)を得た。
DCM中の対応するカルボン酸(1eq)、Et3N(2.5eq)および対応する(1.0〜1.5eq)の溶液に、EDCI(1.2eq)およびHOAt(0.1−0.3eq)を0℃でN2下で加えた。DMFを加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。反応混合物をH2OおよびDCMで希釈し、15分間撹拌した。有機層を分離し、真空中で濃縮した。生成物を、フラッシュCC(シリカ)を使用して精製した。必要に応じて、生成物を逆相クロマトグラフィー(C18)によってさらに精製し、溶媒を凍結乾燥により除去した。
一般手順B[41g)参照]に従い、1−ベンジル−3−(5−クロロピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[44b)参照](60mg、0.152mmol)を、2,2−ジメチル−3−(メチルアミノ)プロパンアミドヒドロクロリド[セクション(B)参照](30.3mg、0.182mmol)で変換して、所望の1−ベンジル−N−(2−カルバモイル−2−メチル−プロピル)−3−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(71mg、85%)を得た。
一般手順B[41g)参照]に従い、1−ベンジル−3−(5−クロロピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[44b)参照](60mg、0.152mmol)を、2,2−ジメチル−3−(メチルアミノ)プロパンニトリルヒドロクロリド[セクション(B)参照](27.0mg、0.182mmol)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−N−(2−シアノ−2−メチル−プロピル)−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(41mg、51%)を得た。
所望の化合物を、一般合成経路2(41参照)に従って合成した。
所望の化合物を、一般合成経路1(01参照)に従って合成した。
所望の化合物を、一般合成経路1(01参照)に従って合成した。
所望の化合物を、一般合成経路1(01参照)に従って合成した。
一般手順B[41g)参照]に従い、1−ベンジル−3−(5−クロロピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[44b)参照](120mg、0.303mmol)を、N,2,2−トリメチル−3−(メチルアミノ)プロパンアミドヒドロクロリド[セクション(B)]参照(82mg、0.455mmol)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−N,4−ジメチル−N−[2−メチル−2−(メチルカルバモイル)−プロピル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(40mg、25%)を得た。
一般手順B[41g)参照]に従い、1−ベンジル−3−(5−クロロピリミジン−2−イル)−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸[44b)参照](120mg、0.303mmol)を、N,N,2,2−テトラメチル−3−(メチルアミノ)プロパンアミドヒドロクロリド[セクション(B)参照](89mg、0.455mmol)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−クロロ−ピリミジン−2−イル)−N−[2−(ジメチル−カルバモイル)−2−メチル−プロピル]−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(25mg、15%)を得た。
55a):エチル4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート
DMF(275mL)中のエチル4−メチル−1H−ピロール−2−カルボキシレート(9.42g、61.5mmol)、CF3SO2Cl(13.04mL、123mmol)およびFe2SO4・7H2O(10.26g、36.9mmol)を0℃へ冷却した。続けて、30%H2O2水溶液(12.56mL、123mmol)を滴下して加えた。発泡が止まったらすぐに溶液をRTで1時間撹拌した。反応混合物を撹拌しながら氷冷H2O(1L)に注いだ。固形物を濾過し、粗生成物を5℃で6日間保存した。混合物をDMF(275mL)に溶解した。Fe2SO4・7H2O(10.26g、36.9mmol)およびCF3SO2Cl(13.04mL、123mmol)を加え、反応混合物を5分間撹拌し、30%H2O2水溶液(12.56mL、123mmol)を溶液に滴下して加え、次いで、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷H2O(500mL)に注いだ。白色の沈殿物を濾過し、氷冷H2O(2×25mL)で洗浄した。残渣をEtOAc(200mL)に溶解し、ブライン(2×100mL)で洗浄した。有機物をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、6.33g(41%)の所望の生成物を得た。
K2CO3(3.96g、28.7mmol)を、MeCN(125mL)中のエチル4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(6.33g、25.2mmol)の溶液に加えた。反応混合物を0℃へ冷却した。NBS(5.09g、28.6mmol)を少しずつ加え、反応混合物を10分間撹拌した。反応混合物をRTまで温めた。およそ40mLのMeCNを減圧下で除去した。H2O(170mL)を加え、混合物を45分間撹拌した。沈殿物を濾過し、H2O(2×100mL)で洗浄し、ガラスフィルター上で1時間乾燥させた。固形物をEt2O(200mL)に溶解し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、6.26g(83%)の所望の生成物を得た。
MeCN(100mL)中のエチル3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(6.26g、20.86mmol)、K2CO3(5.77g、41.7mmol)およびベンジルブロミド(2.73mL、22.95mmol)の懸濁液を、80℃で2時間撹拌した。ベンジルブロミド(1.241mL、10.43mmol)を加え、混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAc(200mL)とH2O(200mL)との間で分配した。水性層をEtOAc(2×200mL)で抽出し、合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカ上へ被覆し、フラッシュcc(シリカ、勾配、ヘプタン/CH2Cl2、1:0→7:3)を使用して精製し、純粋なバッチおよび不純なバッチを得た。不純なバッチをシリカ上へ被覆し、フラッシュcc(シリカ、勾配、ヘプタン/CH2Cl2、1:0→7:3)を使用してさらに精製し、純粋なバッチおよび不純なバッチを得た。純粋なバッチを合わせて、6.03g(74%)の所望の生成物を得た。
NaOH(1.236g、30.9mmol)を、DMSO(60mL)中のエチル1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキシレート(6.03g、15.45mmol)の冷却(0℃)溶液に撹拌しながら加えた。5分後、反応混合物をRTまで温めた。フラスコを40℃で水浴中に数秒入れると、混合物がより良好に撹拌可能となった。反応混合物をRTで18時間撹拌した。1MのKHSO4水溶液(100mL)を加え、5分間撹拌した。混合物をブライン(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。水性層を、H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させて、5.43g(97%)の所望の生成物を得た。
BOP−Cl(2.81g、11.05mmol)を、DME(40mL)中の1−ベンジル−3−ブロモ−4−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸(2g、5.52mmol)およびDIPEA(2.89mL、16.57mmol)の溶液に加えた。懸濁液を5分間撹拌した。N−メチルプロパン−2−アミン(1.140mL、11.05mmol)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。DIPEA(2.89mL、16.57mmol)およびBOP−Cl(2.81g、11.05mmol)を加え、反応混合物を5分間撹拌した。N−メチルプロパン−2−アミン(1.140mL、11.05mmol))を加え、反応混合物を30分間撹拌した。BOP−Cl(1.406g、5.52mmol)およびDIPEA(0.965mL、5.52mmol)を加え、反応混合物を5分間撹拌し、続けてN−メチルプロパン−2−アミン(0.570mL、5.52mmol)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、数滴のH2Oでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を半飽和NaHCO3水溶液(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機層を、半飽和NaHCO3水溶液(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。生成物をシリカで被覆し、フラッシュcc(シリカ、勾配ヘプタン/i−Pr2O、1:0→3:1)を使用して精製し、2.27g(89%)の所望の生成物を得た。
Ar下の無水THF(5mL)中の1−ベンジル−3−ブロモ−N−イソプロピル−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(500mg、1.078mmol)の冷却(−78℃、アセトン/ドライアイス)溶液に、ヘキサン(0.9mL、1.440mmol)中1.6Mのn−BuLiを加えた。混合物を10分間撹拌し、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.9mL、6.20mmol)を加え、反応混合物を−78℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を半飽和NH4Cl水溶液(4mL)でクエンチし、−20℃で18時間保存した。反応混合物を、H2O(100mL)とEtOAc(100mL)との間で分配した。有機物をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、DMSO(2mL)で希釈した。生成物を逆相cc(C18、H2O/MeCN/HCO2H)を使用して精製して、238mg(47%)の所望の生成物を得た。
一般手順E[下記参照]に従い、1−ベンジル−N−イソプロピル−N,4−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド(88mg、0.190mmol)を、2−ブロモ−5−シクロプロピルピラジン(57mg、0.284mmol)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−シクロプロピル−ピラジン−2−イル)−N−イソプロピル−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(97mg、83%)を得た。
PdCl2(dppf)(0.1eq)を、DME:H2O(4:1)中の対応するボロン酸エステル(1eq)、対応するブロミド(1.5eq)およびCs2CO3(3eq)の30分Arで脱気した溶液に加えた。バイアルを100℃で予熱した油浴に入れ、Ar下で2〜3時間撹拌した。次いで、反応混合物をシリカで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、DCMで希釈した。粗生成物を、フラッシュCC(シリカ)を使用して精製した。
一般手順E[55g)参照]に従い、1−ベンジル−N−イソプロピル−N,4−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド[55f)参照](119mg、0.256mmol)を、2−クロロ−5−シクロプロピルピリミジン(59mg、0.384mmol)で変換して、所望の1−ベンジル−3−(5−シクロプロピル−ピリミジン−2−イル)−N−イソプロピル−N,4−ジメチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボン酸アミド(86mg、74%)を得た。
所望の化合物を、一般合成経路1(01参照)に従って合成した。
一般手順E[55g)参照]に従い、1−ベンジル−N−イソプロピル−N,4−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド[55f)参照](315mg、0.678mmol)を、2−ブロモ−5−クロロ−3−(メチルスルフィニル)ピリジン[セクションB参照](259mg、1.018mmol)で変換して、所望のSC−60(270mg、78%)を得た。
一般手順E[55g)参照]に従い、1−ベンジル−N−イソプロピル−N,4−ジメチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロール−2−カルボキサミド[55f)参照](80mg、0.172mmol)を、2−ブロモ−5−(メチルスルフィニル)ピリジン(57mg、0.258mmol)で変換して、所望のSC−61(68mg、66%)を得た。
N,2,2−トリメチルプロパン−1−アミンヒドロクロリド
DCM(150mL)中の2,2−ジメチルプロパン−1−アミン(17.90g、205mmol)溶液を、DCM(50mL)中のBoc2O溶液(44.8g、205mmol)に0℃で滴下して加えた。添加が終了した後、撹拌をRTで一晩続けた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をDCM(3×)で共蒸発させた。EtOAc(250mL)を加え、混合物をH2O(2×250mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で蒸発させて、36.98g(96%)の所望の生成物を得た。
無水DMF(100mL)中のtert−ブチルネオペンチルカルバメート(37.0g、198mmol)の溶液を、無水DMF(200mL)中の鉱油(15.8g、395mmol)中60%NaHの懸濁液にN2下で10分間加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物に、MeI(30.9mL、494mmol)を、氷浴で冷却しながら10分間加え、反応混合物をRTで一晩撹拌した。混合物を、氷/H2O(600mL)でクエンチし、Et2O(1L)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の生成物(45.6g、‘115%’)が生じた。
無水1,4−ジオキサン(200mL)中のtert−ブチルメチル(ネオペンチル)カルバメート(45.6g、最大198mmol)の溶液に、ジオキサン(200mL、800mmol)中の4MのHClを滴下して加え、反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、Et2O中で1日間撹拌した。生成物をN2流下で濾過し、少量のEt2O(2×)で洗浄し、フィルター上で10分間乾燥させて、所望の生成物(26.0g、2工程で95%)を得た。
0℃で、エチル3−アミノ−2,2−ジメチルプロパノエートヒドロクロリド(4.5g、24.77mmol)を、DCM(150mL)とペンタン(150mL)との混合物に溶解した。Et3N(4.14mL、29.7mmol)を加え、続けてBoc2O(5.41g、24.77mmol)を加え、白色の懸濁物をRTで20時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をH2O(100mL)とi−Pr2O(100mL)との間で分配した。水性層をi−Pr2O(100mL)で抽出し、合わせた有機層をH2O(2×50mL)とブライン(2×50mL)とで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(6.05g、100%)を黄色の油状物として得た。
無水DMF(40mL)中のエチル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,2−ジメチルプロパノエート(6.05g、24.66mmol)の冷却(0℃)溶液に、鉱油(1.085g、27.1mmol)中の60%NaHを加えた。混合物を5分間、0℃で撹拌し、次いでRTまで15分間かけて温めた。混合物を再び0℃まで冷却し、MeI(3.1mL、49.6mmol)をシリンジを介して2分間かけて加えた。混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を、1MのKHSO4水溶液(100mL)に激しく撹拌しながら注ぎ、生成物をi−Pr2O/EtOAc(1:1、v/v、250mL)で抽出した。有機層を、1MのKHSO4水溶液(2×50mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、および1MのNa2S2O3水溶液(2x50mL)で洗浄した後、ブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、所望の生成物(5.72g、89%)を無色の油状物として得た。
H2O(25mL)中のLiOH・H2O(9g、216mmol)懸濁液を、THF(25mL)とEtOH(25mL)の混合物中のエチル3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−2,2−ジメチルプロパノエート(5.6g、21.59mmol)の溶液に加えた。混合物を、60℃で3時間撹拌した。揮発物を真空中で除去し、水性混合物を氷浴中で冷却した。1MのKHSO4水溶液(250mL)を加えた。生成物をEtOAc(3×75mL)で抽出し、合わせた有機層を1MのKHSO4水溶液(2×50mL)とブライン(2×50mL)とで洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮し、所望の生成物(4.9g、98%)を黄色の油状物として得て、これを放置して結晶化した。
EtOAc(200mL)中の3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸(4.22g、18.25mmol)の溶液に、CDI(3.55g、21.89mmol)を加えた。混合物を、RTで1.5時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、25%のNH4OH水溶液(34mL、219mmol)を加え、得られた懸濁物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮しておよそ200mLにした。残渣を、飽和NaHCO3水溶液(3×50mL)、1MのKHSO4水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して白色の固体を得た。生成物を熱EtOHから結晶化し、空気乾燥させて、所望の生成物(2.8g、66%)を無色の結晶として得た。
DCM(40mL)中のtert−ブチル(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)(メチル)カルバメート(1.8g、7.82mmol)溶液に、ジオキサン(39mL、156mmol)中の4MのHClを加えた。混合物を、RTで3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、所望の生成物(1.27g、98%)を白色の固体として得た。
ピリジン(10mL)中のtert−ブチル(3−アミノ−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)(メチル)カルバメート[ステップd)2,2−ジメチル−3−(メチルアミノ)プロパンアミドヒドロクロリドの合成参照]](1g、4.34mmol)溶液を、氷浴中で冷却した。POCl3(405μL、4.34mmol)をシリンジを介して加え、得られた白色懸濁物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を5MのHCl水溶液(26mL)中に注ぎ、生成物をEtOAc(1×50mL、1×25mL)で抽出した。合わせた有機層を、1MのHCl水溶液(2x20mL)、飽和NaHCO3水溶液(2x20mL)およびブライン(2x20mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して所望の生成物(689mg、74%)を無色の油状物として得た。
DCM(16mL)中のtert−ブチル(2−シアノ−2−メチルプロピル)(メチル)カルバメート(0.689g、3.25mmol)溶液に、ジオキサン(16.2mL、64.9mmol)中4MのHClを加え、溶液をRTで1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、白色の固体を得た。生成物を、熱EtOHから結晶化し、所望の生成物(287mg、59%)を無色の結晶として得た。
DCM(200mL)中の3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸[上記参照](4.98g、27.4mmol)およびEt3N(4.59mL、32.9mmol)の冷却溶液に、Boc2O(5.98g、27.4mmol)をN2下で加えた。混合物を、RTで1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をi−Pr2O(100mL)で懸濁して濾過した。残渣を、i−Pr2O(2×25mL)で洗浄し、濾液をブライン/H2O(1:1、2×20mL)およびブライン(2×20mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(6.23g、93%)を得た。
無水DMF(40mL)中のエチル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,2−ジメチルプロパノエート(6.23g、25.4mmol)の冷却溶液に、NaHを鉱油(7g、175mmol)中60wt%で加えた。白色の懸濁液をRTまで45分間かけて温めた。混合物を0℃まで冷却し、MeI(3.16mL、50.8mmol)を加えた。混合物を、0℃で30分間撹拌した。混合物をRTまで温め、2時間撹拌した。混合物を、高速N2流下で、氷水(150mL)中の1MのKHSO4水溶液(150mL)の冷溶液に、非常に注意深く注いだ。生成物を、i−Pr2O(200mL)およびEtOAc(200mL)で抽出し、合わせた有機層を、1MのKHSO4水溶液(2×50mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。0℃で、生成物を無水DMF(40mL)中に溶解し、NaHを鉱油(0.508g、12.70mmol)中60wt%で加えた。混合物を30分間撹拌した。MeI(0.79mL、12.70mmol)を加え、撹拌をRTで3時間継続した。反応混合物を1MのKHSO4水溶液(15mL)に注ぎ、生成物を、i−Pr2O/EtOAc(1:1、2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、1MのKHSO4水溶液(2×20mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)およびブライン(2×20mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をフラッシュcc(シリカ、ヘプタン/EtOAc 1:0→6:4)を使用して精製し、所望の生成物の混合物(5.2g、80%)を得た。
THF/EtOH(1:1、50mL)中のエチル3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−2,2−ジメチルプロパノエート(5.21g、12.46mmol、62%)およびメチル3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−2,2−ジメチルプロパノエート(5.21g、8.07mmol、38%)の溶液に、LiOH・H2O(8.39g、200mmol)およびH2O(25mL)を加えた。溶液を60℃に1.5時間加熱した。加熱を70℃で1時間継続した。揮発物を真空中で除去した。残渣を氷浴中で冷却し、1MのKHSO4水溶液(200mL)を使用して酸性化した。生成物をEtOAc(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を1MのKHSO4水溶液(2×20mL)およびブライン(2×20mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(4.57g、96%)を得た。
無水DME(10mL)中の3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸(1.0g、4.32mmol)およびBOP−Cl(1.321g、5.19mmol)の溶液にDIPEA(0.995mL、5.62mmol)を加え、得られた白色の懸濁液をRTで5分間撹拌した。MeNH2・HCl(0.438g、6.49mmol)を加え、続けてDIiPEA(1.531mL、8.65mmol)を加え、懸濁液をRTで30分間撹拌した。さらなるMeNH2・HCl(0.584g、8.65mmol)およびDiPEA(1.53mL、8.65mmol)を加え、撹拌をRTで20時間継続した。さらなるDIPEA(1.15mL、6.49mmol)およびMeNH2・HCl(438mg、6.49mmol)を加え、撹拌をRTで1時間継続した。反応混合物を、1MのKHSO4水溶液(50mL)に注ぎ、生成物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、1MのKHSO4水溶液(2×20mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×20mL)およびブライン(2×20mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(823mg、78%)を得た。
RTで、ジオキサン(16.84mL、67.4mmol)中4MのHClを、DCM(17mL)中のtert−ブチル(2,2−ジメチル−3−(メチルアミノ)−3−オキソプロピル)(メチル)カルバメート(0.823g、3.37mmol)の溶液にゆっくりと加えた。混合物を、RTで3時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、所望の生成物(642mg、‘105%’)を得た。
無水DME(15mL)中の3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−2,2−ジメチルプロパン酸[上記参照](1.0g、4.32mmol)の溶液に、BOP−Cl(1.321g、5.19mmol)を加え、続けて、ジメチルアミンをTHF(7.8mL、15.60mmol)中2Mで加え、反応混合物をRTで3時間撹拌した。さらなるジメチルアミンをTHF(1mL、2mmol)中2Mで加え、撹拌を20時間継続した。反応混合物を、1MのKHSO4水溶液(20mL)に注ぎ、生成物を、i−Pr2O(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を、1MのKHSO4水溶液(2×25mL)、1MのNaOH水溶液(2×25mL)およびブライン(2×25mL)で洗浄した後、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、所望の生成物(764mg、68%)を得た。
b):N,2,2−トリメチル−3−(メチルアミノ)プロパンアミドヒドロクロリド
DCM(17mL)中のtert−ブチル(3−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチル−3−オキソプロピル)(メチル)カルバメート(0.764g、2.96mmol)の溶液に、ジオキサン(14.79mL、59.1mmol)中4MのHClを加え、反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮させて、所望の生成物(670mg、‘116%’)を得た。
30%H2O2水溶液(0.257mL、2.52mmol)を、1,1,1,3,3,3−ヘキサフルオロ−2−プロパノール(5mL)中の2−ブロモ−5−クロロ−3−(メチルチオ)ピリジン(500mg、2.096mmol)の溶液に加えた。反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応を1MのNa2S2O3水溶液(3mL、3mmol)でクエンチし、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、EtOH(30mL)と共蒸発させた。生成物をEtOAc(30mL)中に取り出し、コットンウールで濾過し、濾液を蒸発させた。生成物をシリカで被覆し、フラッシュcc(シリカ、勾配ヘプタン/EtOAc、1:0→1:1)を使用して精製し、481mg(90%)の所望の生成物を得た。
LC/MS解析についての材料および方法:ハードウェア:Coupled Agilent 1290 Infinity UHPLC−TOFシステム;LC−モジュール:MTP−ハンドラー:Agilent、型式BenchCel 2R;Themostatic Control Autoinjector:Agilent、型式G4226A;カラムオーブン:Agilent、型式G1316C;DAD:Agilent、型式G4212A;バイナリーポンプ:Agilent、型式G4220A;飛行時間型質量分析計:Agilent 6224;イオン源:Dual ESI;カラム:サプライヤー:Waters;型:Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(パーツ品番186003538);寸法:2.1×50mm;溶出液:溶出液A:Millipore Ultrapure水製造システムからの水:Milli−Q Integral 3+0.1%ギ酸;溶出液B:MeCN、Merck KGaA:LC−MSについてLiChrosolv Hypergrade(1.00029.9010)+0.1%ギ酸;ギ酸:Merck KGaA:Suprapure 98−100%(1.11670.1000);LC方法:流量:2.5mL/分;ランタイム:1.2分;勾配:開始 2%B、1分 100%B、1.09分 100%B、1.11分 2%B、1.2分 2%B 停止;カラム温度:80℃;UV:190〜400nm;MS方法:イオン極性:ポジティブ;ガス温度325℃;ガス流量:10mL/分
2.1 カリウム脱分極を利用してチャネル開口を誘導する、CaV2.2チャネルに対する蛍光アッセイ
ヒトCaV2.2チャネルを、HEK293細胞において、電位依存性カルシウムチャネルのα2−デルタおよびβサブユニットと共に、安定的に発現させた。さらに、内向き整流性カリウムチャネル(Kir2.3)をこれらの細胞で安定的に発現させ、細胞外カリウムイオンの濃度による細胞膜電位の調節を増強させた。細胞外カリウム濃度を上昇させると、膜電位の脱分極が生じることにより、CaV2.2チャネルの電位依存状態が制御される。準備として、細胞を、黒色のポリ−D−リジン被覆96ウェルプレート(Becton Dickinson、Biocoat 4640)にて、100μLの培地[500mLのDMEM/F−12と、Glutamax(Invitrogen 31331−093)と、5.5mLのMEM NEAA100x(Invitrogen 11140−035)と、50mLの補体除去されたFBS(Invitrogen 10270−106)と、200μg/mLのGeneticin(Invitrogen 10131−027)と、50μg/mLのHygromycin B(Invitrogen 10687−010)と、2μg/mLのBlasticidin(抗bl5b Invivo−Gen)と、0.2μg/mLのPuromycin(A11138−03)]中、ウェルあたり細胞30.000個の細胞密度で播種した。プレートを、37℃(5%CO2)で20〜23時間インキュベートした。実験当日に培地を捨て、細胞に、2μMのFluo4(Molecular Probes;F−14201)、0.01%のプルロニック酸(Molecular Probes;P−6866)および2.5mMのプロベネシド(Molecular Probes;P36400)を含有する100μLの基本アッセイバッファー(10mMのHEPES、1mMのKCl、149mMのNaCl、0.8mMのCaCl2、1.7mMのMgCl2、10mMのグルコース、0.1%のBSA、pH7.4)を添加することによってFluo4を与えた。細胞を暗室中、25℃で60分間インキュベートした。次いで、色素含有バッファーを捨て、100μLの基本(1mMのKCl)または代替(30mMのKCl)アッセイバッファーを加えた。代替アッセイバッファーは、異なる濃度のKCl(30mM)とNaCl(120mM)とを含んでおり、このバッファーを不活性なチャネル状態を促進させるために使用した。その後、25μLの基本または代替アッセイバッファーを試験化合物ありまたはなしで加え、細胞を、暗室中、25℃で15分間、再びインキュベートした。蛍光強度は、FLIPR3機器(Molecular Devices Corp.、Sunnyvale、CA)を用い、励起480nmおよび発光535nmで測定した。連続的に蛍光を30秒間読取った後、210mMのKCl(NaClは除外)を含有する50μLの基本アッセイバッファーを加えて脱分極した。ピークの蛍光シグナル強度を決定し、ベースラインへ標準化させたピークシグナルの大きさを使用して、試験化合物によるチャネル阻害を測定した。
パッチ−クランプ記録は、ヒトCav2.2を安定的に発現しているHEK293細胞を使用して実施した。細胞を、T150フラスコにプレーティングし、加湿インキュベータで、37℃で5%CO2下に約50〜60%のコンフルエンシーまで増殖させた。細胞は30℃で48時間保持してから記録した。実験当日に、細胞を、リン酸緩衝食塩水で25%に希釈したTrypLE細胞分離溶液(Invitrogen)を用いて回収し、50%細胞培地、50%のNaClベースの外部食塩水(external saline)(140mMのNaCl、4mMのKCl、1mMのMgCl2、2mMのCaCl2、5mMのグルコース、10mMのHEPES、pH7.4)内で最大数時間維持してから実験を行った。
Claims (15)
- 一般式(I)の化合物
nは、0、1または2を表し;
mは、0または1を表し、
但し、n≧mであり;
Xは、O、S、NHおよびN−C1〜6アルキルからなる群から選択され;
R1、R2およびR3は、それぞれ互いに独立して、H;F;Cl;Br;I;NO2;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;CF2Cl;CFCl2;C(=O)−H;C(=O)−C1〜6アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;C(=N−OH)−H;C(=N−OH)−C1〜6アルキル;C(=N−O−C1〜6アルキル)−H;C(=N−O−C1〜6アルキル)−C1〜6アルキル;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−C1〜6アルキル;O−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−(C=O)−N(H)(C1〜6アルキル);O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;O−S(=O)2−C1〜6アルキル;O−S(=O)2−OH;O−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;O−S(=O)2−NH2;O−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);O−S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;NH2;N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−NH2;N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−NH2;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;N(H)−S(=O)2OH;N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル;N(H)−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;N(H)−S(=O)2−NH2;N(H)−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);N(H)−S(=O)2N(C1〜6アルキル)2;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−OH;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−NH2;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;SH;SCF3;SCF2H;SCFH2;SCF2Cl;SCFCl2;S−C1〜6アルキル;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;C3〜10シクロアルキル;3〜7員ヘテロシクリル;O−C3〜10シクロアルキルおよびO−(3〜7員ヘテロシクリル)からなる群から選択され;
R4は、CH2F;CHF2またはCF3を表し;
R5は、H、分岐または非分岐の、置換されていないかまたは単置換もしくは多置換されているC1〜6アルキル、それぞれの場合において置換されていないかまたは単置換もしくは多置換されているC3〜10シクロアルキルまたは3〜7員ヘテロシクリル;OH;O−C1〜6アルキル;NH2;N(H)−C1〜6アルキル;N(−C1〜6アルキル)2あるいはSO2(−C1〜6アルキル)を表し;
Hetは、R6、R7およびR8からなる群の0、1、2または3個の置換基でそれぞれ置換されている5−、6−、8−、9−または10員ヘテロアリールを表し;
ここで、R6、R7およびR8は、それぞれ互いに独立してF;Cl;Br;I;NO2;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;CF2Cl;CFCl2;C(=O)−H;C(=O)−C1〜6アルキル;C(=O)−OH;C(=O)−O−C1〜6アルキル;C(=O)−N(H)(OH);C(=O)−NH2;C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;C(=N−OH)−H;C(=N−OH)−C1〜6アルキル;C(=N−O−C1〜6アルキル)−H;C(=N−O−C1〜6アルキル)−C1〜6アルキル;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;OCF2Cl;OCFCl2;O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−C1〜6アルキル;O−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−(C=O)−N(H)(C1〜6アルキル);O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;O−S(=O)2−C1〜6アルキル;O−S(=O)2−OH;O−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;O−S(=O)2−NH2;O−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);O−S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;NH2;N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)2;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−NH2;N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−NH2;N(C1〜6アルキル)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2;N(H)−S(=O)2OH;N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル;N(H)−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;N(H)−S(=O)2−NH2;N(H)−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);N(H)−S(=O)2N(C1〜6アルキル)2;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−OH;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−O−C1〜6アルキル;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−NH2;N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;SH;SCF3;SCF2H;SCFH2;SCF2Cl;SCFCl2;S−C1〜6アルキル;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);またはS(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;C3〜10シクロアルキル;3〜7員ヘテロシクリル;O−C3〜10シクロアルキルまたはO−(3〜7員ヘテロシクリル)からなる群から選択され;
R9は、H、分岐または非分岐の、置換されていないかまたは単置換もしくは多置換されているC1〜10アルキル;それぞれの場合において、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよいC3〜10シクロアルキルまたは3〜10員ヘテロシクリルであって、それぞれの場合において、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいC1〜8アルキレン基を介して連結されていてもよいC3〜10シクロアルキルまたは3〜10員ヘテロシクリルを表し;
R10は、H、C1〜10アルキル;それぞれの場合において、置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールであって、それぞれの場合において、それ自体が分岐であっても非分岐であってもよく置換されていなくても単置換または多置換されていてもよいC1〜8アルキレン基を介して連結されていてもよいC3〜10シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを表す;あるいは
R9およびR10は、それらを連結している窒素原子と一緒に、3〜10員ヘテロシクリルを形成し;
ここで前記C1〜6アルキルおよびC1〜10アルキルは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよく、置換されていなくても、単置換または多置換されていてもよく;
ここで前記C3〜10シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクリル、3〜10員ヘテロシクリルもしくはヘテロアリールは、それぞれの場合において、置換されていなくても単置換または多置換されていてもよい]
であって、
任意選択的に単一の立体異性体または立体異性体の混合物の形態であり、遊離化合物ならびに/またはその生理学的に許容可能な塩および/もしくは生理学的に許容可能な溶媒和物の形態である、化合物。 - nが、1を表し、mが、0を表し;
R1、R2およびR3が、それぞれ互いに独立してH;F;Cl;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−C1〜6アルキル;NH2;N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)2;SCF3;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);またはS(=O)2−N(C1〜6アルキル)2からなる群から選択され、ここでC1〜6アルキルは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよいことを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - R4が、CHF2またはCF3を表すことを特徴とする、請求項1または2に記載の化合物。
- R5が、H、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、2−オキセチル、3−オキセチル、2−テトラヒドロフラニルおよび3−テトラヒドロフラニルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物。
- Hetは、
ピロール、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、1,5−ナフチリジニル、1,6−ナフチリジニル、1,7−ナフチリジニル、1,8−ナフチリジニル、2,3−ナフチリジニル、2,6−ナフチリジニルおよび2,7−ナフチリジニル
から選択され、
好ましくは、Hetは、ピロール、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルから選択されることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一つに記載の化合物。 - R6、R7およびR8が、それぞれ互いに独立して、F;Cl;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−C1〜6アルキル;NH2;N(H)(C1〜6アルキル);N(C1〜6アルキル)2;SCF3;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;S(=O)2−OH;S(=O)2−O−C1〜6アルキル;S(=O)2−NH2;S(=O)2−N(H)(C1〜6アルキル);S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2;C3〜6シクロアルキルおよびO−C3〜6シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、前記C1〜6アルキルは、それぞれの場合において、分岐であっても非分岐であってもよく、前記C3〜6シクロアルキルは、それぞれの場合において、置換されていなくても単置換または多置換されていてもよく、
好ましくは、R6、R7およびR8は、それぞれ互いに独立して、F;Cl;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6アルキル;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;シクロプロピルおよびO−シクロプロピルからなる群から選択されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一つに記載の化合物。 - R9が、
H、または、
分岐もしくは非分岐の、置換されていないかもしくはOH、=O、O−C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているC1〜6アルキルを表し、
R10が、
H;あるいは
分岐または非分岐の、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、CN、OH、=O、OCF3、O−C1〜6アルキル、O−(C=O)C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−NH2、O−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているC1〜6アルキル;あるいは
置換されていないかまたはF、Cl、CN、CF3、=O、OCF3、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、O−(C=O)C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−NH2、O−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているC3〜6シクロアルキルであって、任意選択的に、それ自体が置換されていなくてもF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキルおよびC1〜6アルキレン−OHからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい分岐または非分岐のC1〜6アルキレンを介して連結されているC3〜6シクロアルキル;あるいは
置換されていないかまたはF、Cl、CN、CF3、=O、OCF3、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、O−(C=O)C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−NH2、O−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、(C=O)C1〜6アルキル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されている3〜7員ヘテロシクリルであって、任意選択的に、それ自体が置換されていなくてもF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキルおよびC1〜6アルキレン−OHからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい分岐または非分岐のC1〜6アルキレンを介して連結されている、3〜7員ヘテロシクリル;あるいは
置換されていないかまたはF、Cl、CN、CF3、OCF3、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、O−(C=O)C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−NH2、O−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル;N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、およびN(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基によって置換されているヘテロアリールであって、任意選択的に、それ自体が置換されていなくてもF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキルおよびC1〜6アルキレン−OHからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい分岐または非分岐のC1〜6アルキレンを介して連結されている、ヘテロアリール
を表すことを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一つに記載の化合物。 - R9およびR10が、それらを連結している窒素原子と一緒に、置換されていないかあるいはそれぞれの場合において置換されていないまたは単置換もしくは多置換されているF、Cl、CN、CF3、=O、OH、C1〜6アルキル、O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、OCF3、SO2(C1〜6アルキル)、SO2NH2、SO2N(H)C1〜6アルキル、SO2N(C1〜6アルキル)2、C1〜6アルキレン−SO2(C1〜6アルキル)、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、(C=O)C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキルまたは3〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されている、3〜7員ヘテロシクリルを形成することを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一つに記載の化合物。
- R9が、HまたはC1〜6アルキルを表し、
R10が、
置換されていないかまたはF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OHおよびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているC3〜6シクロアルキル;あるいは
O、S、S(=O)、S(=O)2、NHおよびN−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1または2個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含有する3〜7員ヘテロシクリルであって、置換されていないかまたはF、Cl、CF3、OCF3、CN、C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OHおよびO−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されている、3〜7員ヘテロシクリル;あるいは
置換されていないかまたはF、Cl、CN、CF3、OCF3、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、O−C(=O)−NH2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されている、少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロアリール;あるいは
一般式SF−IIIの部分構造
xは、0、1または2を表し;
yは、0、1または2を表し;
zは、0、1または2を表し;
但し、x、yおよびzの合計は、1、2、3、4、5または6であり;
R11およびR12は、互いに独立してHもしくはC1〜6アルキルから選択されるか;または
R11およびR12は、それらを連結している炭素原子と一緒に、C3〜6シクロアルキル、またはO、S、S(=O)、S(=O)2、NHおよびN−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3〜7員ヘテロシクリルであって、置換されていなくてもF、Cl、CF3、OCF3、CN、C1〜6アルキルおよびO−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルまたは3〜7員ヘテロシクリルを形成し;
R13は、H、F、Cl、CN、CF3、OCF3、C1〜8アルキレン−OH、OH、O−C1〜6アルキル、O−(C=O)C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−O−C1〜6アルキル;O−C(=O)−NH2、O−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、O−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2
からなる群から選択されるか、あるいは
置換されていないかもしくはF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OHおよびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されているC3〜6シクロアルキル;または
O、S、S(=O)、S(=O)2、NHおよびN−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1もしくは2個のヘテロ原子もしくはヘテロ原子基を含有する3〜7員ヘテロシクリルであって、置換されていないかもしくはF、Cl、CF3、OCF3、CN、C1〜6アルキルおよびO−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基で置換されている3〜7員ヘテロシクリル;または
置換されていないかもしくはF、Cl、CN、CF3、OCF3、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキル、OH、O−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、O−C(=O)−NH2、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されており、少なくとも1個の窒素原子を含有するヘテロアリールを表す]
を表す;
あるいは
R9およびR10は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
R14は、それぞれの場合においてF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−SO2(C1〜6アルキル)、SO2(C1〜6アルキル)およびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される0、1、2、3もしくは4個の置換基を示し;
または
R14は、少なくとも2個の置換基を示し、ここで2個の置換基R14は一緒に、置換されているかもしくは置換されていないC1〜6アルキレン基を表し、ここで任意選択的にC1〜6アルキレン基の1つもしくは複数のC原子は、O、N−R15、S、S(O)およびS(O)2から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの2個の置換基R14は、ヘテロシクリルの異なる炭素原子に位置しており、したがってC1〜6アルキレン基は二環式ヘテロシクリルを形成するための架橋を表す;
または
R14は、少なくとも2個の置換基を示し、ここで2個の置換基R14は一緒に、置換されているもしくは置換されていないC2〜6アルキレン基を表し、ここで任意選択的にC2〜6アルキレン基の1個もしくは複数のC原子は、O、N−R15、S、S(O)およびS(O)2から選択されるヘテロ原子もしくはヘテロ原子基で置き換えられており、これらの2個の置換基R14は、ヘテロシクリルの同じ炭素原子に位置しており、したがってC2〜6アルキレン基はスピロヘテロシクリルを形成し;
R15は、H、C1〜6アルキルまたは(C=O)C1〜6アルキルを表す]
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成することを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一つに記載の化合物。 - 一般式(I)の化合物が、一般式(Ia)または(Ib)による化合物
Hetは、R6およびR7からなる群の0、1または2個の置換基によってそれぞれ置換されている、ピロール、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルからなる群から選択され、
ここで、R6およびR7は、それぞれ互いに独立して、F;Cl;CN;C1〜6アルキル;CF3;CF2H;CFH2;OH;OCF3;OCF2H;OCFH2;O−C1〜6アルキル;S(=O)−C1〜6アルキル;S(=O)2−C1〜6アルキル;シクロプロピルまたはO−シクロプロピルからなる群から選択され、
R9は、HまたはC1〜6アルキルを表し;
R10は、
置換されていないかもしくはF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OHおよびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される1、2、もしくは3個の置換基によって置換されているC3〜6シクロアルキルを表す;または
一般式SF−IIIの部分構造
xは、0、1または2を表し;
yは、0、1または2を表し;
zは、0、1または2を表し;
但し、x、yおよびzの合計は、1、2、3、4、5または6であり、
R11およびR12は、互いに独立して、HまたはC1〜6アルキルから選択され;
R13は、
H、F、Cl、CN、OH、O−C1〜6アルキル、O−(C=O)C1〜6アルキル、S(=O)−C1〜6アルキル、S(=O)2−C1〜6アルキル、S(=O)2−NH2、S(=O)2−N(H)C1〜6アルキル、S(=O)2−N(C1〜6アルキル)2、NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(H)−C(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−C(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)−C1〜6アルキル、N(H)−S(=O)2−C1〜6アルキル、N(C1〜6アルキル)−S(=O)2−C1〜6アルキル、C(=O)−NH2、C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、C(=O)−N(C1〜6アルキル)2、C(=O)−O−C1〜6アルキル、N(H)−C(=O)−NH2、N(H)−C(=O)−N(H)(C1〜6アルキル)、N(H)−C(=O)−N(C1〜6アルキル)2
からなる群から選択される)を表す;
あるいは、
R9およびR10は、それらを連結している窒素原子と一緒に、
R14は、それぞれの場合においてF、Cl、CF3、=O、OCF3、OH、O−C1〜6アルキル、C1〜6アルキレン−OH、C1〜6アルキレン−SO2(C1〜6アルキル)、SO2(C1〜6アルキル)およびC1〜6アルキルからなる群から互いに独立して選択される0、1または2個の置換基を示し;
R15は、H、C1〜6アルキルまたは(C=O)C1〜6アルキルを表す)
からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する]
であることを特徴とする、請求項1〜10のいずれか一つに記載の化合物。 - 請求項1〜12のいずれか一つに記載の少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物。
- 疼痛、好ましくは、急性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、頭痛、炎症性疼痛および混合性疼痛からなる群から選択される疼痛;脳卒中;気分障害;てんかん;統合失調症、ならびに神経変性障害からなる群から選択される1つまたは複数の障害の治療および/または予防のための、請求項1〜12のいずれか一つに記載の少なくとも1つの化合物。
- 疼痛、特に、急性疼痛および/または慢性疼痛および/または内臓痛および/または頭痛および/または炎症性疼痛および/または混合性疼痛の治療および/または予防のための、請求項1〜12のいずれか一つに記載の少なくとも1つの化合物。
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