KR20100015827A - 동통 치료를 위한 새로운 ｎ-(８-헤테로아릴테트라히드로나프탈렌-２-일) 또는 ｎ-(５-헤테로아릴크로만-３-일) 카르복스아미드 유도체 - Google Patents

동통 치료를 위한 새로운 ｎ-(８-헤테로아릴테트라히드로나프탈렌-２-일) 또는 ｎ-(５-헤테로아릴크로만-３-일) 카르복스아미드 유도체 Download PDF

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예브게니 베시드스키
인게르 케르스
마르틴 니뢰프
라르스 산드베르크
카린 스코크홀름
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 새로운 하기 화학식 I의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 요법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 제조에서 유용한 새로운 중간체에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009064839733-PCT00475
전압-개폐 나트륨 채널, 세로토닌 수용체, 전기적 흥분도, 동통 치료

Description

동통 치료를 위한 새로운 Ｎ-(８-헤테로아릴테트라히드로나프탈렌-２-일) 또는 Ｎ-(５-헤테로아릴크로만-３-일) 카르복스아미드 유도체 {NOVEL N-(8-HETEROARYLTETRAHYDRONAPHTALENE-2-YL) OR N-(5-HETEROARYLCHROMANE-3-YL) CARBOXAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PAIN}
본 발명은 새로운 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 제조에 유용한 새로운 중간체에 관한 것이다.
전압-개폐 나트륨 채널은 근육 및 신경 세포를 포함하는 다양한 세포 유형의 전기적 흥분도 제어에 있어 중요한 요소이다. 근육 및 신경 세포에 있어, 전압-개폐 나트륨 채널은 활동전위 증가 단계의 주요 원인이 된다. 전압-개폐 나트륨 채널은 단일 알파 소단위 및 하나 또는 두 베타 소단위로 구성된다. 10종의 공지된 알파 소단위 단백질이 있고, 이 중 9종은 이온 채널로서 기능한다. 상이한 알파 소단위 단백질은 본원에서 Nav1.x (x는 1 내지 9 중 정수임)로서 참조로 인용되어 있다. 상기 표시는 국제약리협회 (REF)의 규정에 따랐다. 알파 소단위는 대략 260 kDA (약 2000개의 아미노산) 무게의 대형 단백질이고, 단량체 구조로 전압-개폐 나트륨 채널로서 기능한다. 4종의 베타 소단위가 현재 공지되어 있다. 베타 소단위는 대략 33-36 kDa 무게의 보다 소형의 단백질이다. 베타 소단위는 알파 소단위의 채널 개방 및 폐쇄 (개폐) 특성뿐만 아니라 기능적 발현을 조절할 수 있다.
하기 5개의 증거가 전압-개폐 나트륨 채널이 중요한 치료학적 목표라는 견해를 뒷받침한다:
a) 전압-개폐 나트륨 채널의 생물리학적 특성;
b) 전압-개폐 나트륨 채널의 조직 발현 패턴;
c) 전임상 연구로부터의 증거;
d) 전압-개폐 나트륨 채널의 여러 선천적 질환과 채널질환 간 관련성; 및
e) 전압-개폐 나트륨 채널에서 활성인 약리학적 제제의 클리닉에서의 사용으로부터의 증거.
전압-개폐 나트륨 채널의 주요 생물리학적 특성은 적절한 전압 자극에 대한 채널의 빠른 개방 및 폐쇄 (활성화 및 비활성화)이다. 상기 특징으로 인해 전압-개폐 나트륨 채널은 대부분의 신경 및 근육 세포에서 활동전위의 상승 유발에 있어서 절대적으로 중요하고, 따라서 그러한 조직의 기능에 중요하다. 그러므로, NaV 활성의 억제성 약리학적 간섭은 상기 조직의 흥분도에 대한 효과를 줄일 것으로 예상된다. 상기 작용제는 신경 또는 근육 조직의 과활성과 연관된 질환의 치료에 있어서 유용할 수 있다.
상기 약술된 것과 같이, 전압-개폐 나트륨 채널의 9종의 기능적 알파 소단위가 존재한다. 각각의 알파 소단위는 특징적인 조직 발현 패턴을 갖는다. 인간 질환 또는 동물에서의 전임상 질환 모델에서 다수의 전압-개폐 나트륨 채널 발현의 조직-특이적 상향- 또는 하향-조절은 별개의 질환에서 특이적 전압-개폐 나트륨 채널에 대한 중요한 역할을 강력하게 뒷받침한다.
Nav1.7은 팽창된 인간 신경종 및 만성 동통 상태에서 종종 나타나는 과민증 신경 및 신경 종말에서 발현된다 (문헌 [Acta Neurochirurgica (2002) 144(8) 803-810]). Nav1.7은 또한 배근신경절 뉴론에서 발현되고, 상기 세포에서 보여지는 소형의 테트로독신 (TTX) 민감성 성분에 기여한다. Nav1.7은 따라서 신경내분비 흥분도에서의 그의 역할에 추가하여 잠재적인 동통 대상일 수 있다 (문헌 [EMBO Journal (1995) 14(6) 1084-1090]).
본 발명은 NaV1.7 억제 활성을 나타내는 새로운 화합물 군에 관한 것이고, 따라서 상이한 급성 및 만성 동통 상태의 예방 및 치료에 유용할 것으로 예상된다.
WO 97/34883, WO 99/14212, WO 99/05135 및 WO 99/14213은 동통 치료에서 사용하기 위한 화합물을 기술한다. 상기 선행 문헌에 기술된 화합물들은 세로토닌 수용체에 결합한다. 본 발명의 화합물은 세로토닌 수용체에 대해서 활성이 거의 없다. 본 발명의 화합물은 또한 선행 기술의 화합물과 비교하여 더 높은 경구 생체이용률, 감소된 청소율 및 감소된 분포 용적을 포함하여 향상된 약동학적 프로필을 갖는 것으로 생각된다. 어떠한 이론에도 얽매이지 않고, 약동학적 프로필에서의 차이점은 공지된 화합물의 경우에는 그렇지 않은 반면, 본 발명의 화합물에서는 분자의 오른쪽 부분이 방향족인 것에 기인한 것으로 여겨진다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009064839733-PCT00001
식 중,
X는 O 또는 CH2이고;
R1은 R11, R12 및/또는 R13으로 독립적으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환될 수 있는 피리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다조피리디닐 또는 피라지닐이고;
여기서, R11, R12 및 R13은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C3 - 6시클로알킬옥시, C3 - 6시클로알킬C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, C1 -6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6할로알콕시C1 - 6알콕시, C1 -6할로알콕시C1- 6알킬, C1 - 6알킬술폰산-, C1 - 6할로알킬술폰산-, C3 - 6시클로알킬술폰산-, C3-6할로시클로알킬술폰산-, C3 - 6시클로알킬C1 - 6알킬술폰산-, C3 - 6할로시클로알킬C1 - 6알킬술폰산-, C1 - 6알킬술포닐-, C1-6할로알킬술포닐-, C3 - 6시클로알킬술포닐-, C3 - 6할로시클로알킬술포닐-, C3 - 6시클로알킬C1- 6알킬술포닐, C3 - 6할로시클로알킬C1 - 6알킬술포닐, 페닐, 페닐C1 - 6알킬-, 페녹시, C1-6알킬페닐-, C1 - 6알콕시페닐-, C1 - 6알킬아민, C1 - 6할로알킬아민, -C(O)NHC1- 6알킬, -C(O)N(C1-6알킬)2 및 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 R14, R15 및/또는 R16으로 독립적으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환될 수 있는 피라지닐, 페닐, 피리디닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 피리도닐, 나프티리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐이고;
여기서, R14, R15 및 R16은 할로겐, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐옥시, C3 - 6알키닐옥시, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬옥시, C3 - 6헤테로시클로알킬옥시, C3 - 6시클로알킬C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬-C3 - 6시클로알킬C1- 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬-C3 - 6헤테로시클로알킬C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6할로알콕시C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시C1 - 6알킬, 시아노, 히드록실, NR4R5, C1 - 6알킬술폰산-, C1 - 6할로알킬술폰산-, C3 - 6시클로알킬술폰산-, C3 - 6할로시클로알킬술폰산-, C3 - 6시클로알킬C1 - 6알킬술폰산-, C3 - 6할로시클로알킬C1- 6알킬술폰산-, C1 - 6알킬술포닐-, C1 - 6할로알킬술포닐-, C3 - 6시클로알킬술포닐-, C3-6할로시클로알킬술포닐-, C3 - 6시클로알킬C1 - 6알킬술포닐, C3 - 6할로시클로알킬-C1 - 6알킬술포닐, 페닐, 페닐C1 - 6알킬-, 페녹시, C1 - 6알킬페닐-, C1 - 6알콕시페닐-, -C(O)NR4R5, -C(O)C3- 6시클로알킬, -C(O)C3-6헤테로시클로알킬, -C(O)C3- 6시클로알킬C1 - 6알콕시, -C(O)C3- 6헤테로시클로알킬C1- 6알콕시, -C(O)C3- 6시클로알킬C1 - 6알킬 및 -C(O)C3- 6헤테로시클로알킬C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6할로시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬 및 C3 - 6헤테로시클로알킬C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태는,
X는 O 또는 CH2이고;
R1은 R11, R12 및/또는 R13으로 독립적으로 일-치환 또는 이-치환될 수 있는 피리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다조피리디닐 또는 피라지닐이고;
여기서, R11, R12 및 R13은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알킬, C1 - 6히드록시알킬, 시아노, C1 - 6알킬술포닐-, -C(O)NHC1- 6알킬 및 -C(O)N(C1- 6알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
R2는 R14, R15 및/또는 R16으로 독립적으로 일-치환 또는 이-치환될 수 있는 피라지닐, 페닐, 피리디닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 피리도닐, 나프티리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐이고;
여기서, R14, R15 및 R16은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6알키닐옥시, C3 - 6시클로알킬옥시, C3 - 6헤테로시클로알킬옥시, C3 - 6시클로알킬C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬C1- 6알콕시, C1 - 6알킬-C3 - 6헤테로시클로알킬C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알콕시, C1-6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6할로알콕시C1 - 6알콕시, NR4R5, C1 - 6할로알킬술폰산-, C1 - 6알킬술포닐-, C3 - 6시클로알킬술포닐-, 페닐, C1 - 6알콕시페닐-, -C(O)NR4R5 및 -C(O)C3-6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C3 - 6할로시클로알킬 및 C3 - 6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
일 실시양태에서 R1은 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피라졸-4-일, 이속사졸-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일 또는 피라진-2-일이다.
또다른 실시양태에서, 상기 정의된 것과 같은 임의의 한 R1은 R11, R12 및/또는 R13으로 독립적으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환될 수 있고, 여기서 R11, R12 및 R13은 시아노, 플루오로, 요오도, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프 로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 모든 이성질체 형태의 펜틸 및 헥실, 메톡시, 에톡시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, i-부톡시, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, i-프로필술포닐, n-부틸술포닐, i-부틸술포닐, s-부틸술포닐, t-부틸술포닐, 및 모든 이성질체 형태의 펜틸- 및 헥실-술포닐, 메틸아미드, 디메틸아미드, N-에틸-N-메틸아미드, 에틸아미드, 디에틸아미드, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, 상기 정의된 것과 같은 임의의 한 R1은 R11, R12 및/또는 R13으로 독립적으로 일-치환 또는 이-치환될 수 있고, 여기서 R11, R12 및 R13은 시아노, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시메틸, 메틸술포닐, 메틸아미드, 디메틸아미드 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, R1은 시아노, 플루오로, 메틸, 메톡시, 히드록시메틸 또는 메틸술포닐로 일-치환되는 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일이다.
또다른 실시양태에서, R1은 메톡시 및 플루오로, 또는 디메틸아미드 및 메톡시 또는 메틸아미드 및 메톡시 또는 메틸 및 플루오로로 이-치환되는 피리딘-4-일, 피리딘-3-일 또는 피리딘-2-일이다.
추가의 실시양태에서, R1은 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미드 또는 시클로프로필로 일-치환되는 피리미딘-5-일이다.
또다른 실시양태에서, R1은 메틸로 일-치환 또는 이-치환되거나, 또는 히드록시메틸로 일-치환되는 피라진-2-일이다.
또다른 추가의 실시양태에서, R1은 메톡시로 이-치환되는 피리다진-4-일이다.
일 실시양태에서, R1은 메틸로 치환된 피라졸-4-일이다.
추가의 실시양태에서, R1은 메틸로 이-치환되는 이속사졸-4-일이다.
또다른 추가의 실시양태에서, R1은 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일이다.
일 실시양태에서, R2는 피라진-2-일, 페닐, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 퀴녹살린-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 2-피리돈-4-일, 1,8-나프티리딘-2-일, 1,5-나프티리딘-2-일, 1,6-나프티리딘-3-일, 피리미딘-5-일 또는 퀴놀린-2-일이다.
추가의 실시양태에서, 상기 정의된 것과 같은 임의의 한 R2는 R14, R15 및/또는 R16으로 독립적으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환되고, 여기서 R14는 NR4R5이고, R4 및 R5는 수소 및 C1 - 6할로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 추가의 실시양태에서, R14는 NR4R5이고, R4 및 R5는 수소 및 트리플루오로프로필아민으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시양태에서, 상기 정의된 것과 같은 임의의 한 R2는 R14, R15 및/또는 R16으로 독립적으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환되고, 여기서 R14는 -C(O)NR4R5이고, R4 및 R5는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C3 - 6할로시클로알킬 및 C3 -6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 또다른 실시양태에서, R14는 -C(O)NR4R5이고, R4 및 R5는 펜틸아미드, 디프로필아미드, N-메틸-N-부틸아미드, N-프로폭시프로필아미드, N-디플루오로시클로헥실아미드, 테트라히드로피라닐아미드, 트리플루오로에틸아미드, 트리플루오로프로필아미드, 트리플루오로부틸아미드, N-트리플루오로에틸-N-메틸아미드 및 N-트리플루오로프로필-N-메틸아미드로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, 상기 정의된 것과 같은 임의의 한 R2는 R14, R15 및/또는 R16으로 독립적으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환되고, 여기서 R14, R15 및 R16은 플루오로, 요오도, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 모든 이성질체 형태의 펜틸 및 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, i-부톡시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시메톡시, 에톡시에톡시, 에톡시프로폭시, 프로폭시메톡시, 프로폭시에톡시, 프로폭시프로폭시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 플루오로부틸, 디플루오로부틸, 트리플루오로부틸, 브로모프로필, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로프로폭시, 디플루오로프로폭시, 트리플루오로프로폭시, 플루오로부톡시, 디플루오로부톡시, 트리플루오로부톡시, 플루오로펜톡시, 디플루오로펜톡시, 트리플루오로펜톡시, 트리플루오로메톡시메톡시, 트리플루오로메톡시에톡시, 트리플루오로에톡시메톡시, 트리플루오로에톡시에톡시, 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로메톡시에틸, 트리플루오로에톡시메틸, 트리플루오로에톡시에틸, 트리플루오로메틸아민, 트리플루오로에틸아민, 트리플루오로프로필아민, 트리플루오로메탄술폰산, 디플루오로메탄술폰산, 플루오로메탄술폰산, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 부탄술포닐, 페닐, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐, 메틸아미드, 에틸아미드, 프로필아미드, 부틸아미드, 펜틸아미드, 디메틸아미드, 디에틸아미드, 디프로필아미드, N-메틸-N-에틸아미드, N-메틸-N-프로필아미드, N-메틸-N-부틸아미드, N-메틸-N-펜틸아미드, N-에틸-N-프로필아미드, N-에틸-N-부틸아미드, N-에틸-N-펜틸아미드, N-프로필-N-메틸아미드, N-프로필-N-에틸아미드, N-프로필-N-부틸아미드, N-프로필-N-펜틸아미드, N-메톡시메틸아미드, N-메톡시에틸아미드, N-메톡시프로필아미드, N-메톡시부틸아미드, N-에톡시에틸아미드, N-에톡시프로필아미드, N-에톡시부틸아미드, N-프로폭시메틸아미드, N-프로폭시에틸아미드, N-프로폭시프로필아미드, N-프로폭시부틸아미드, N-디플루오로시클로프로필아미드, N-디플루오로시클로부틸 아미드, N-디플루오로시클로펜틸아미드, N-디플루오로시클로헥실아미드, 테트라히드로피라닐아미드, 옥세타닐아미드, 테트라히드로푸라닐아미드, 옥세파닐아미드, 디옥사닐아미드, 트리플루오로메틸아미드, 트리플루오로에틸아미드, 트리플루오로프로필아미드, 트리플루오로부틸아미드, N-트리플루오로메틸-N-메틸아미드, N-트리플루오로메틸-N-에틸아미드, N-트리플루오로메틸-N-프로필아미드, N-트리플루오로에틸-N-메틸아미드, N-트리플루오로에틸-N-에틸아미드, N-트리플루오로에틸-N-프로필아미드, N-트리플루오로프로필-N-메틸아미드, N-트리플루오로프로필-N-에틸아미드, N-트리플루오로프로필-N-프로필아미드, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥사닐, 옥세타닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 옥세파닐옥시, 디옥사닐옥시, 옥세타닐메톡시, 테트라히드로푸라닐메톡시, 테트라히드로피라닐메톡시, 옥세파닐메톡시, 디옥사닐메톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로프로필에톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로부틸에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 피롤리디닐, 피롤리디닐-카르보닐, 티아졸릴, 티아졸릴메톡시, 티아졸릴에톡시, 메틸-티아졸릴메톡시, 메틸-티아졸릴메틸, 이속사졸릴메톡시, 이속사졸릴에톡시, 메틸-이속사졸릴메톡시, 메틸-이속사졸릴메틸, 이미다졸릴, 이미다졸릴메톡시, 이미다졸릴에톡시, 메틸-이미다졸릴메톡시, 메틸-이미다졸릴메틸, 피리디닐, 피리디닐메톡시, 피리디닐에톡시, 메틸-피리디닐메톡시, 메틸-피리디닐메틸, 피라지닐, 피라지닐메톡시, 피라지닐에톡시, 메틸피라지닐메톡시 및 메틸피라지닐메틸로부터 독립적으로 선택된다.
또다른 실시양태에서, 상기 정의된 것과 같은 임의의 한 R2는 R14, R15 및/또는 R16으로 독립적으로 일-치환 또는 이-치환되고, 여기서 R14, R15 및 R16은 클로로, 메틸, n-부틸, i-부틸, 메톡시, 에톡시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 부티닐옥시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 프로폭시에톡시, 메톡시에틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로프로폭시, 디플루오로프로폭시, 트리플루오로프로폭시, 트리플루오로에톡시에톡시, 트리플루오로에톡시메틸, 트리플루오로프로필아민, 트리플루오로메탄술폰산, 부탄술포닐, 페닐, 시클로펜틸술포닐, 펜틸아미드, 디프로필아미드, N-메틸-N-부틸아미드, N-프로폭시프로필아미드, N-디플루오로시클로헥실아미드, 테트라히드로피라닐아미드, 트리플루오로에틸아미드, 트리플루오로프로필아미드, 트리플루오로부틸아미드, N-트리플루오로에틸-N-메틸아미드, N-트리플루오로프로필-N-메틸아미드, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 옥세타닐메톡시, 테트라히드로푸라닐메톡시, 테트라히드로피라닐메톡시, 디옥사닐메톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 피롤리디닐-카르보닐, 티아졸릴메톡시, 메틸-이속사졸릴메톡시, 메틸-이미다졸릴메톡시, 피리디닐메톡시 및 피라지닐메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1 및 R2는 모두 피리디닐이다.
본 발명의 일 실시양태에서, R1 및 R2는 모두 피리미디닐이다.
일 실시양태에서, R1은 피리디닐이고, R2는 피리미디닐이다.
추가의 실시양태에서, R1은 피리미디닐이고, R2는 피리디닐이다.
또다른 추가의 실시양태에서, R1은 피리디닐이고, R2는 페닐이다.
일 실시양태에서, R1은 피라졸릴이고, R2는 페닐이다.
추가의 일 실시양태는 X가 O인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
일 실시양태는 X가 CH2인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
명확하게 하기 위해서, 본 발명은 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 범위 내에 들어가는 임의의 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 하기 화학식 Ia의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112009064839733-PCT00002
식 중,
X는 O 또는 CH2이고;
R1은 피페라지닐 또는 피페리디닐 외의 방향족 또는 비-방향족 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 R11, R12 및/또는 R13으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환될 수 있고;
여기서, R11, R12 및/또는 R13은 C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬; C3 - 6시클로알콕시; 할로겐; (CH2)0-6CN; OH; C1 - 6알콕시; NR20R21; O0 -1(CH2)0-6CF3; O0 -1(CH2)0-6CHF2; O0 -1(CH2)0-6CH2F; O0 -1(CH2)0-6CH(CF3)2; O0 -1(CH2)0-6CH(CF3)2; O0 -1(CH2)0-6CH(CF3)2; SO2(CH2)0-6CH3; SO3(CH2)0-6CH3; SO3CF3; SO2NR20R21; 페닐; 페닐-C1 - 6알킬; 페녹시; C1 - 6알킬페닐; C1-6알콕시페닐; C1 - 6할로알콕시페닐; C1 - 6할로알킬페닐이고;
R2는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 방향족 또는 비-방향족 고리 A이고, 여기서 상기 고리는 1 또는 2개의 기타 방향족 또는 비-방향족 고리 B 및/또는 C에 융합된 수 있고, 상기 고리 B 및/또는 C는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 임의로 포함하고,
여기서, 고리 A, B, 및/또는 C는 R14, R15 및/또는 R16으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환될 수 있고;
여기서, R14, R15 및/또는 R16은 독립적으로 C1 - 6알킬; C3 - 6시클로알킬; C3 - 6시클로알콕시; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알콕시; 할로겐; (CH2)0-6CN; OH; C1 - 6알콕시; NR20R21; O0-1(CH2)0-6CF3; O0 -1(CH2)0-6CHF2; O0 -1(CH2)0-6CH2F; O0 -1(CH2)0-6CH(CF3)2; O0 -1(CH2)0-6CH(CF3)2; O0 -1(CH2)0-6CH(CF3)2; SO2(CH2)0-6CH3; SO3(CH2)0-6CH3; SO3CF3; SO2NR20R21; 페닐; 페닐-C1 - 6알킬; 페녹시; C1 - 6알킬페닐; C1 - 6알콕시페닐; C1 - 6할로알콕시페닐; C1 - 6할 로알킬페닐; N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리 (상기 치환기는 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, 페닐-C1-6알킬, (CH2)mOR23 및 COR22로부터 선택됨); N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로방향족 고리 (상기 치환기는 C1 - 6알킬, C3-6시클로알킬 및 페닐-C1 - 6알킬로부터 선택됨) 또는 COR22;
여기서, R20은 H, C1 - 6알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
R21은 H, C1 - 6알킬 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
R22는 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, CF3, NR20R21, 페닐, N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로방향족 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릭 고리이고;
R23은 H, C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬 또는 페닐-C1 - 6알킬이다.
명확하게 하기 위해서, 본 명세서에서 '앞서 정의된' 또는 '상기 정의된'에 의해 임의의 기에 자격을 부여하는 경우, 상기 기는 상기 기에 대한 각각의 및 모든 기타 정의뿐만 아니라 처음에 떠오르는 정의 및 최광의의 정의도 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
명확하게 하기 위해서, 본 명세서에서 'C1 -6'은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 탄소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서, 다르게 언급되지 않는 경우, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함하고, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, neo-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실일 수 있다. 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 용어 C1 - 4알킬은, 이들로 한정되지는 않지만 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필 또는 t-부틸일 수 있다. C0 - 4알킬 중 용어 "C0"은 탄소 원자가 존재하지 않는 위치를 가리킨다.
본 명세서에서, 다르게 언급되지 않는 경우, 용어 "알케닐"은 탄소간 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함하고, 이들로 한정되지는 않지만 프로페닐, 부테닐 또는 펜테닐일 수 있다.
본 명세서에서, 다르게 언급되지 않는 경우, 용어 "알키닐"은 탄소간 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 모두 포함하고, 이들로 한정되지는 않지만 프로피닐, 부티닐 또는 펜티닐일 수 있다.
용어 "C3 - 6알키닐옥시"는 부티닐옥시를 포함한다.
용어 "알콕시"는, 다르게 언급되지 않는 경우, 화학식 -O-R의 라디칼을 가리키고, 여기서 R은 탄화수소 라디칼로부터 선택된다. 용어 "알콕시"는, 이들로 한정되지는 않지만 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 또는 이소부톡시를 포함할 수 있다.
용어 "C1 - 4알콕시알콕시"는, 이들로 한정되지는 않지만, 메톡시메톡시, 메톡 시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시메톡시, 에톡시에톡시, 에톡시프로폭시, 프로폭시메톡시, 프로폭시에톡시 및 프로폭시프로폭시를 포함할 수 있다.
본 명세서에서, 다르게 언급되지 않는 경우, 용어 "시클로알킬"은 방향족일 수 있는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 가교 탄화수소 고리계를 가리킨다. 용어 "C1 - 6시클로알킬"은, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실일 수 있거나, 또는 방향족인 경우 페닐 또는 나프틸일 수 있다.
용어 "C1 - 6시클로알킬옥시"는, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시 또는 시클로헥실옥시일 수 있다.
용어 "C3 - 6시클로알킬C1 - 6알콕시-"는, 이들로 한정되지는 않지만, 시클로프로필메톡시, 시클로프로필에톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸프로폭시 또는 시클로헥실부톡시일 수 있다.
본 명세서에서, 다르게 언급되지 않는 경우, 용어 "헤테로시클로알킬"은 O, N 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 방향족일 수 있는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 가교 탄화수소 고리계를 가리킨다. 용어 "C1 - 6헤테로시클로알킬"은, 이들로 한정되지는 않지만, 피롤리디닐, 피페리디닐, 옥세타닐, 푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐 또는 디옥사닐일 수 있거나, 또는 방향족인 경우 옥사졸릴, 이속사졸, 푸릴, 티오페닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 인돌릴, 인다졸릴, 피리도닐 또는 벤조티에닐일 수 있다. 헤테로아릴은 또한 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리 디닐, 이소퀴놀리닐 또는 티아졸릴일 수 있다.
용어 "C1 - 6알킬-C3 - 6헤테로시클로알킬C1 - 6알콕시"는, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸-이미다졸릴메톡시 또는 에틸-피롤리디닐메톡시를 포함할 수 있다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 라디칼을 가리킨다.
본 명세서에서, 다르게 언급되지 않는 경우, 용어 "할로알킬"은 상기 정의된 것과 같은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의된 것과 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "C1 - 6할로알킬"은, 이들로 한정되지는 않지만, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸 또는 플루오로클로로메틸을 포함할 수 있다.
용어 "C1 - 3할로알콕시"는, 이들로 한정되지는 않지만, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 디플루오로프로폭시 또는 트리플루오로프로폭시를 포함할 수 있다.
명확하게 하기 위해서, 할로프로폭시 치환기 중 프로폭시는 플루오로로 치환된 n-프로폭시 또는 i-프로폭시일 수 있고, 여기서 상기 플루오로는 프로폭시 탄소 쇄 중 어디에도 위치할 수 있는데, 예를 들어 실시예 19에서와 같이 말단에서 트리플루오로로 치환된 n-프로폭시 또는 실시예 27에서와 같이 프로폭시 치환기의 두 말단에서 하나의 플루오로로 치환된 이소프로폭시이다.
용어 "히드록시알킬"은 상기 정의된 것과 같은, 하나 이상의 히드록실 원자 로 치환된 알킬기를 의미하고, 용어 "C3 - 6히드록시알킬"은, 이들로 한정되지는 않지만, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 디히드록시프로필, 히드록시부틸, 디히드록시부틸 또는 히드록시펜틸을 포함할 수 있다.
용어 "아민" 또는 "아미노"는 화학식 -NRR'의 라디칼을 가리키고, 여기서 R 및 R'는 수소 또는 히드로카르빌 라디칼로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서, 다르게 언급되지 않는 경우, 용어 "알킬아민"은 상기 정의된 것과 같은, 질소 원자에 부착된 1개 또는 2개의 알킬기를 갖는 치환기를 의미한다. 용어 "C1 - 3알킬아민"은, 이들로 한정되지는 않지만, 메틸아민, 디메틸아민을 포함할 수 있다.
용어 "C1 - 3할로알킬아민"은, 이들로 한정되지는 않지만, 트리플루오로프로필아민을 포함할 수 있다.
명확하게 하기 위해서, 알킬아미드기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄소쇄로 치환된 아미드를 포함하고, 상기 알킬기의 모든 이성질체, 예컨대 실시예 111에서와 같은 이소펜틸 또는 실시예 112에서와 같은 이소부틸, 실시예 186에서와 같은 이소프로폭시 및 n-프로필을 포함한다.
명확하게 하기 위해서, C1 - 6할로알킬술폰산기로 치환된 R2 기는 실시예 3에서와 같은 트리플루오로메틸술폰산기를 포함한다.
본 명세서에서 본 발명의 화합물의 고리상 치환기의 수 및 특징은 입체적으로 바람직하지 않은 조합을 피하도록 선택될 것이라는 점을 이해할 것이다.
또다른 본 발명의 실시양태는
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
4-부톡시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]벤즈아미드,
4-{[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]카르바모일}페닐 트리플루오로메탄술포네이트,
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-2-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
N-[(2R)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
4-{[(2R)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]카르바모일}페닐 트리플루오로메탄술포네이트,
5-메틸-N-[(2R)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[(2R)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
N-[(2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
4-{[(2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]카르바모일}페닐 트리플루오로메탄술포네이트,
N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
6-이소프로폭시-N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
6-(시클로펜틸옥시)-N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
2,4-디메톡시-N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]벤즈아미드,
5-메틸-2-페닐-N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-(시클로펜틸옥시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
2,4-디메톡시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]벤즈아미드,
5-메틸-2-페닐-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
6-이소부톡시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-에톡시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
2-(시클로펜틸옥시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피리미딘-5-카르복스아미드,
6-(시클로부틸옥시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-(시클로프로필메톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-이소프로폭시니코틴아미드,
6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-[(2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
2-(시클로펜틸옥시)-N-[(2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]피리미딘-5-카르복스아미드,
6-(부틸술포닐)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-클로로-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
2-이소프로폭시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피리미딘-5-카르복스아미드,
5-메톡시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피라진-2-카르복스아미드,
5-이소프로폭시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피라진-2-카르복스아미드,
N-[(2R)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-이소프로폭시니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]퀴녹살린-2-카르복스아미드,
5-이소프로폭시-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피라진-2-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피라진-2-카르복스아미드,
5-메톡시-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피라진-2-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-1,8-나프티리딘-2-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-1,5-나프티리딘-2-카르복스아미드,
2-메틸-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피라진-2-카르복스아미드,
5-메톡시-N-[(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피라진-2-카르복스아미드,
6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
2-이소부틸-5-메틸-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-피리미딘-5-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-피리미딘-5-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-이소프로폭시니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]퀴녹살린-2-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]퀴놀린-2-카르복스아미드,
6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(3-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-이소프로폭시니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(3-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
6-(2,4-디메톡시페닐)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
6-이소프로폭시-N-[(2S)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-이소프로폭시니코틴아미드,
N-[(2R)-8-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
6-이소프로폭시-N-[(2R)-8-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-5-메톡시피라진-2-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-피리다진-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-피리다진-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
6-이소프로폭시-N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
5-메톡시-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피라진-2-카르복스아미드,
N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카르복스아미드,
N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
2-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-4-메틸피리미딘-5-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
6-(시클로부틸옥시)-N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3-플루오로프로폭시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(6-메틸피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
6-(3-플루오로프로폭시)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-(3-플루오로프로폭시)-N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
2-이소프로폭시-N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]이소니코틴아미드,
2-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]이소니코틴아미드,
6-(시클로부틸옥시)-N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-(시클로부틸옥시)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
2-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]이소니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(3,5-디메틸피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3-플루오로프로폭시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2,N2-디 프로필피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3-메틸부틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N2-이소부틸-N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-메틸피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(피롤리딘-1-일카르보닐)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일메톡시)니코틴아미드,
6-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-(시클로펜틸술포닐)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(피리딘-2-일메톡시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(피리딘-3-일메톡시)니코틴아미드,
6-(피라진-2-일메톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일메톡시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)니코틴아미드,
6-(부트-2-인-1-일옥시)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
6-(2-메톡시에톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-(옥세탄-2-일메톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-{[(2R)-2-메톡시프로필]옥시}-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H- 피란-4-일옥시)니코틴아미드,
N5-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N5-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N5-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피라진-2-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴아미드,
6-(2-메톡시에톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
2-(2-메톡시에틸)-5-메틸-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
6-(옥세탄-2-일메톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-(2-메톡시에톡시)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-(2-메톡시에톡시)-N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-(2-메톡시에톡시)-N-[(3S)-5-(3-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
N-[(2R)-8-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)피리미딘-5-카르복스아미드,
1-부틸-N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리미딘-5-카르복스아미드,
1-부틸-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴아미드,
1-부틸-N-[(3S)-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)피리미딘-5-카르복스아미드,
N-[(2S)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-N-[(2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N5-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
6-(부트-2-인-1-일옥시)-N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라 히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
N2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(4,4,4-트리플루오로부틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]이소니코틴아미드,
N2-메틸-N5-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N5-[(3S)-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N-{(3S)-5-[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일}-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(6-시아노피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6- [2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
N5-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
6-(시클로펜틸술포닐)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(6-메틸피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
N5-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
6-(2-이소프로폭시에톡시)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
6-(2-이소프로폭시에톡시)-N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
N2-(3-이소프로폭시프로필)-N5-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로 -2H-크로멘-3-일]피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N2-(3-이소프로폭시프로필)-N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N5-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(4,4,4-트리플루오로부틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]이소니코틴아미드,
N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N5-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피리미딘-5-카르복스아미드,
N5-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N5-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N5-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-메틸-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피리미딘-5-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피리미딘-5-카르복스아미드,
N-[(3S)-5-(3,5-디메틸피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[(2,2,2- 트리플루오로에톡시)메틸]니코틴아미드,
2-메톡시-N,N-디메틸-5-[(3S)-3-({[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]니코틴아미드,
5-[(3S)-3-{[(6-이소프로폭시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드,
2-메톡시-N-메틸-5-[(3S)-3-({[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]니코틴아미드,
5-[(3S)-3-{[(6-이소프로폭시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드,
2-메톡시-N,N-디메틸-5-[(3S)-3-({[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]니코틴아미드,
N,N-디메틸-5-{(3S)-3-[({6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일}피리미딘-2-카르복스아미드,
N-{(3S)-5-[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일}-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
6-(3-플루오로프로폭시)-N-{(3S)-5-[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일}니코틴아미드,
N-{(3S)-5-[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드 및
N-{(3S)-5-[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일}-6- [2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드
로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다.
명확하게 하기 위하여, 본 발명은 상기 언급된 임의의 특이적 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 앞서 정의된 것과 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물뿐만 아니라 그의 제약상 허용가능한 염에 관한 것이다. 제약 조성물에서 사용하기 위한 염은 제약상 허용가능한 염일 것이나, 기타 염도 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 제조에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은, 예를 들어, 산 부가염, 예컨대 무기 또는 유기산과의 염이다. 또한, 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 유기 염기와의 염이다.
기타 제약상 허용가능한 염 및 상기 염의 제조 방법은, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (18th Edition, Mack Publishing Co.)]에서 찾을 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 용매, 용매화된 수화물 또는 공-결정으로서 존재할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 호변이성질체로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있고, 따라서 광학 및/또는 부분입체이성질체를 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 사용하여 단리할 수 있다. 다양한 입체이성질체는 통상의 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 사용하여 라세미 화합물 또는 화합물의 기타 혼합물을 분리하여 단리할 수 있다. 별법으로, 목적 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않을 조건 하에서 광학적으로 활성인 적절한 출발 물질을 반응시키거나, 또는 유도체화, 예를 들어 호모키랄 산으로 유도체화한 후 통상의 수단 (예를 들어, HPLC, 실리카상 크로마토그래피)에 의한 부분입체이성질체 에스테르의 분리를 통해 제조할 수 있다. 모든 입체이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 컴퓨터 소프트웨어 (ACDLabs 8.0 또는 9.0/Name(IUPAC))를 사용하여 명명하였다.
과정
본 발명의 또다른 목적은 화학식 I 또는 Ia의 화합물 및 그의 염의 제조를 위한 (a), (b), (c), (d) 또는 (e) 과정에 관한 것이다.
(a) 화학식 III의 화합물과 같은 아실화 시약을 이용한 화학식 II의 화합물의 아실화 (식 중, 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이고, R1, R2 및 X는 화학식 I 또는 Ia에 정의된 것과 같음).
Figure 112009064839733-PCT00003
상기 반응은 적합한 아실화 시약, 예컨대 아실 클로라이드를 사용하여, -20 ℃ 내지 환류 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔 또는 아세토니트릴에서 실시할 수 있다. 반응은 염기의 존재에 의해 유리하게 영향받는다. 적합한 염기는 유기 아민 염기, 예컨대 피리딘, 2,6-루티딘, 콜리딘, 트리에틸아민, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 또는 테트라메틸구아니딘 또는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 수산화물, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다. 상기 반응은 4-디메틸아미노피리딘의 존재에 의해 도움을 받는다.
(b) 적합한 카르복실산 IV을 이용한 화학식 II의 화합물의 아실화 (식 중, R1, R2 및 X는 화학식 I 또는 Ia에 정의된 것과 같음).
Figure 112009064839733-PCT00004
상기 변환은 적합한 활성화 시약, 예컨대 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 N,N'-카르보닐디이미다졸을 적합한 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 함께 사용하여 실시할 수 있다. 상기 반응은 -20 ℃ 내지 환류 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 디클로로메탄에서 실시할 수 있다.
(c) 적합한 카르복실산 에스테르 V를 이용한 화학식 II의 화합물의 아실화 (식 중, R1, R2 및 X는 화학식 I 또는 Ia에 정의된 것과 같음).
Figure 112009064839733-PCT00005
상기 변환은 적합한 용매, 예컨대 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄에서, 0 내지 80 ℃의 온도에서 적합한 활성화 시약, 예컨대 트리메틸알루미늄을 사용하여 실시할 수 있다.
d) 강염기의 존재 하에 적합한 알코올 VII을 이용한 화학식 VI의 염소화 헤테로사이클의 알콕시화 (식 중, A는 피리미딘 또는 피라진 고리이고, R1, R2, R14 및 X는 화학식 I 또는 Ia에서 정의된 것과 같음).
Figure 112009064839733-PCT00006
상기 변환은 적합한 극성 비양자성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드에서, 0 내지 65 ℃의 온도에서 적합한 강염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡시드 또는 수소화나트륨을 사용하여 실시할 수 있다.
e) 적합한 할로피리딘, 할로피리미딘 또는 할로피라진 IX을 이용한 크로만- 또는 테트랄린 보레이트 VIII의 아릴화 (스즈끼 (Suzuki) 교차 커플링 반응) (식 중, 할로는 브로모 또는 클로로이고, R1, R2 및 X는 화학식 I 또는 Ia에서 정의된 것과 같음).
Figure 112009064839733-PCT00007
상기 변환은 적합한 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 또는 디클로로[1,1'비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 및 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 인산칼륨을 사용하여 실시할 수 있다. 상기 반응은 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올 또는 디옥산에서 (용매가 물을 포함할 수 있음), 80 내지 150 ℃의 온도에서, 임의로 마이크로웨이브 합성기에서 실시할 수 있다.
관능기의 보호 및 탈보호는 앞서 기술된 임의의 반응 단계의 전 또는 후에 일어날 수 있다.
보호기는 당업자에게 공지되고 앞서 기술된 것과 같은 기술에 따라 제거할 수 있다.
보호기의 사용은 문헌 ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)]에 상세히 기술되어 있다.
당업자는 본 발명의 화합물을 별법으로 및 일부 경우 보다 편리한 방식으로 수득하기 위해서, 본원에 언급된 개별 제조 단계를 상이한 순서로 실시할 수 있고/거나 개별 반응을 전체 경로 중 상이한 단계에서 실시할 수 있다는 것을 인식할 것 이다 (즉, 특정 반응과 앞서 연관된 것에 대한 상이한 중간체에 치환기를 첨가하고/거나 그에 대해 화학적 변환을 실시할 수 있음). 이는 특히 인자, 예컨대 특정 기질에 존재하는 기타 관능기의 본질, 주요 중간체의 이용가능성 및 채택할 보호기 전략 (있는 경우)에 좌우될 것이다. 분명히, 관련된 화학적 성질의 유형은 상기 합성 단계에서 사용되는 시약의 선택, 사용되는 보호기의 필요성 및 유형, 및 상기 합성의 실시 순서에 영향을 미칠 것이다.
비록 최종 탈보호 단계에 앞서 제조될 수 있는, 일부 보호된 화학식 I의 화합물의 유도체가 그 자체로는 약리 활성을 갖지 않을 수 있으나, 비경구로 또는 경구로 투여하여 신체 내에서 대사하여 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있을 것이라는 사실을 당업자는 또한 인식할 것이다. 따라서, 상기 유도체는 "전구약물"로서 기술할 수 있다. 또한, 일부 화학식 I의 화합물은 기타 화학식 I의 화합물의 전구약물로서 작용할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 모든 전구약물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
중간체
본 발명의 추가의 실시양태는
(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트,
(3S)-N,N-디벤질-5-피리딘-4-일크로만-3-아민,
(3S)-5-피리딘-4-일크로만-3-아민,
(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-피리딘-3-일크로만-3-아민,
(3S)-5-피리딘-3-일크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-피리딘-2-일크로만-3-아민,
(3S)-5-피리딘-2-일크로만-3-아민,
(2R)-N,N-디벤질-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-N,N-디벤질-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민,
[(7R)-7-(디벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]보론산,
(2R)-N,N-디벤질-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(2-플루오로피리딘-4-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(2-메톡시피리딘-4-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(3-메틸피리딘-4-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(3-메틸피리딘-4-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(6-플루오로피리딘-3-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)크로만-3-아민,
{5-[(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]피리딘-2-일}메탄올,
{5-[(3S)-3-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]피리딘-2-일}메탄올,
(3S)-N,N-디벤질-5-(2-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)크로만-3-아민,
5-브로모-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드,
5-[(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드,
5-[(3S)-3-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴 아미드,
5-브로모-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드,
5-[(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드,
5-[(3S)-3-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드,
(3S)-N,N-디벤질-5-피리미딘-5-일크로만-3-아민,
(3S)-5-피리미딘-5-일크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(2-메틸피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(2-에틸피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(2-에틸피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
5-[(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-N,N-디메틸피리미딘-2-카르복스아미드,
5-[(3S)-3-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-N,N-디메틸피리미딘-2-카르복스아미드,
(3S)-N,N-디벤질-5-피리다진-4-일크로만-3-아민,
(3S)-5-피리다진-4-일크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(6-메틸피라진-2-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(6-메틸피라진-2-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-(3,5-디메틸피라진-2-일)크로만-3-아민,
(3S)-5-(3,5-디메틸피라진-2-일)크로만-3-아민,
(3S)-N,N-디벤질-5-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일크로만-3-아민,
(3S)-5-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일크로만-3-아민,
(2R)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-N,N-디벤질-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-N,N-디벤질-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-N,N-디벤질-8-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-8-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2S)-N,N-디벤질-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2S)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-N,N-디벤질-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-N,N-디벤질-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(2R)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
(5-클로로피라진-2-일)메탄올,
6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산,
6-(부틸티오)니코틴산,
메틸 6-(부틸술포닐)니코티네이트,
6-이소부톡시니코틴산,
6-(2,2-디플루오로에톡시)니코틴산,
6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]니코틴산,
2-(시클로펜틸옥시)피리미딘-5-카르복실산,
6-(시클로부틸옥시)니코틴산,
6-(시클로프로필메톡시)니코틴산,
2-이소프로폭시피리미딘-5-카르복실산,
6-(3-플루오로프로폭시)니코틴산,
5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피라진-2-카르복실산,
6-(디프로필카르바모일)니코틴산,
6-[(3-메틸부틸)카르바모일]니코틴산,
6-[이소부틸(메틸)카르바모일]니코틴산,
메틸 6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바모일]니코티네이트,
6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바모일]니코틴산,
6-[메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바모일]니코틴산,
메틸 6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]니코티네이트,
메틸 6-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]니코티네이트,
6-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]니코틴산,
6-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일]니코틴산,
6-[(4,4,4-트리플루오로부틸)카르바모일]니코틴산,
6-(1,3-티아졸-2-일메톡시)니코틴산,
6-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]니코틴산,
6-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]니코틴산,
6-(피리딘-2-일메톡시)니코틴산,
6-(피리딘-3-일메톡시)니코틴산,
6-(피라진-2-일메톡시)니코틴산,
6-(시클로펜틸술포닐)니코틴산,
6-(테트라히드로-2H-피란-2-일메톡시)니코틴산,
6-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)니코틴산,
6-(옥세탄-2-일메톡시)니코틴산,
6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴산,
6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)니코틴산,
6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)니코틴산,
6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)니코틴산,
6-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}니코틴산,
6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴산,
6-(2-이소프로폭시에톡시)니코틴산,
5-브로모-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-2-아민,
2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피리미딘-5-카르복실산,
6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코틴산,
2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]이소니코틴산,
1-부틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산,
2-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산,
에틸 2-이소부틸-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트,
에틸 2-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 및
메틸 6-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)니코티네이트
로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 본 발명의 화합물의 제조에서 중간체로서의 이들 화합물의 사용에 관한 것이다.
의학적 용도
본 발명의 화합물은 전압-개폐 나트륨 채널 억제 활성, 특히 하기 기술된 시험에서 증명된 것과 같은 Nav1.7 차단 활성을 나타낸다.
본 발명은 임의의 나트륨 채널을 억제하는 화학식 I 또는 Ia의 화합물에 관한 것이다.
약리학적 또는 유전학적 방법에 의한 전압-개폐 나트륨 채널의 조절은 다수의 질환 모델에서 별개의 전압-개폐 나트륨 채널에 대한 중심적인 역할을 가리킨다.
고급 분자생물학 기술을 통해 Nav1.8을 발현시키는 DRG 뉴론에서의 Nav1.7의 기능적 발현을 제거하는 마우스 종을 발생시켰다 (문헌 [Proceedings of the National Academy of Sciences USA (2004) 101(34) 12706-12711]). 상기 마우스 종은 여러 동통 행동 모델에서 크게 감소된 동통 반응을 보인다. 마찬가지로, 야생 마우스의 제1 구심성 신경에서 Nav1.7의 헤르페스-벡터 매개 녹다운 (knockdown)은 염증성 통각과민증의 감소로 나타난다 (문헌 [Human Gene Therapy (2005) 16(2) 271-277]).
NaV 채널의 길항제는 급성 및 만성 침해수용성 동통, 내장, 염증성, 중추 및 말초 신경병 동통을 포함하는 다양한 상태의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌다. 보다 구체적으로는, NaV 활성의 조절제는 현재 국소 마취제를 포함하는 마취제 (문헌 [Pain (2000) 87(1) 7-17]), 신경병 동통 완화제 (문헌 [European Journal of Pain (2002) 6 (Supplement 1) 61-68]), 급성 동통 완화제 (문헌 [The Cochrane Database of Systematic Reviews (2005) 3]), 만성 동통 완화제 (문헌 [Pharmacotherapy (2001) 21(9) 1070-1081]), 염증성 동통 완화제 (문헌 [Proceedings of the National Academy of Sciences USA (1999) 96(14) 7645-7649]), 두통 완화제 (문헌 [Headache (2001) 41 (Supplement 1) S25-S32])로서 진료소에서 사용되거나 또는 시험되고 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 전압-개폐 나트륨 채널의 억제에 의해 영향을 받거나 또는 촉진되는 상태, 특히 동통, 예컨대, 이들로 한정되지는 않지만 광범위한 동통, 국소 동통, 침해수용성 동통, 염증성 동통, 중추성 동통, 중추 및 말초 신경병 동통, 중추 및 말초 신경원성 동통, 중추 및 말초 신경통, 요통, 수술후 동통, 내장 동통, 골반 동통, 이질통, 무감각동통, 작열통, 이상감각, 섬유조직염, 통각과민증, 감각과민, 통각과민, 허혈성 동통, 좌골 동통, 방광염 (이들로 한정되지는 않지만, 간질성 방광염을 포함함)과 연관된 동통, 다발성 경화증과 연관된 동통, 관절염과 연관된 동통, 골관절염과 연관된 동통, 류마티스성 관절염과 연관된 동통 및 암과 연관된 동통을 포함하는 급성 및 만성 동통 장애의 예방 및 치료 모두에 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물로 치료할 수 있는 기타 징후들은, 이들로 한정되지는 않지만, 편두통, 가려움증, 섬유조직염, 이명 및 간질이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 기타 화합물, 특히 치료적으로 활성인 화합물과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 치료적으로 활성인 하나 이상의 하기 화합물과 조합될 수 있다: 양성자 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 텐토프라졸, 판토프라졸, 에소메프라졸, 레바프라잔 또는 소르프라잔.
따라서, 본 발명의 한 실시양태는 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 생체 내 가수분해가능한 에스테르, 그의 용매화물, 수화된 용매화물, 수화물 또는 공-결정, 또는 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 하기로부터 선택되는 기타 제약 활성 화합물(들)과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 조합에 관한 것이다:
(i) 아고멜라틴, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 이프사피론, 마프로틸린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 라멜테온, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신, 및 이의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)과 같은 항우울제;
(ii) 예를 들어, 쿠에티아핀 및 그의 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 비정형 항정신병제;
(iii) 예를 들어, 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비 페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틸피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항정신병제;
(iv) 예를 들어, 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투르염, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항불안제;
(v) 예를 들어, 카르밤아제핀, 발프로에이트, 라모트로진, 가바펜틴, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 항경련제;
(vi) 예를 들어, 도네페질, 메만틴, 타크린, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 알츠하이머병 치료제;
(vii) 예를 들어, 데프레닐, L-도파, 레큅 (Requip), 미라펙스 (Mirapex), MAOB 억제제, 예컨대 셀레긴 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르 (Tasmar), A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 신경세포성 산화질소 합성효소 억제제, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 파킨슨병 치료제;
(viii) 예를 들어, 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 편두통 치료제;
(ix) 예를 들어, 압식시맙, 악티바세, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라세, 레피노탄, 트락소프로딜, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 뇌졸중 치료제;
(x) 예를 들어, 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 요실금 치료제;
(xi) 예를 들어, 가바펜틴, 리도데름, 프레가블린, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 신경병증성 통증 치료제;
(xii) 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)과 같은 침해성 통증 치료제;
(xiii) 바클로펜, 그의 등가물 및 제약 활성 염 및 대사산물(들)과 같은 GABAb 조절제:
(xiv) 글루타메이트 수용체 길항제, 및 그의 등가물 및 제약 활성 염 및 대사산물(들):
(xv) 예를 들어, 아고멜라틴, 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레타트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로콸론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타콸론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 라멜테온, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 불면증 치료제; 및
(xvi) 예를 들어, 카르밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 쿠에티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀, 및 그의 등가물 및 제약 활성 이성질체(들) 및 대사산물(들)을 비롯한 기분 안정화제.
상기 조합 생성물은 본원에 기재된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 치료적으로 활성인 투여량 범위 및/또는 공개 문헌에 기재된 투여량 범위 내의 기타 제약 활성 화합물(들)을 사용한다.
본 발명의 한 실시양태는 요법에서 사용하기 위한 상기 정의된 것과 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 상기 언급된 임의의 특정 화합물, 또는 그의 제약 상 허용가능한 염, 또는 이들 화합물의 임의의 특정 염에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 동통 치료를 위한 의약 제조에 있어서 상기 정의된 것과 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 상기 언급된 임의의 특정 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 이들 화합물의 임의의 특정 염에 관한 것이다.
추가 실시양태는 급성 또는 만성 침해수용성 동통, 내장 동통, 염증성 동통 및/또는 중추 또는 말초 신경병 동통의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 상기 정의된 것과 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 상기 언급된 임의의 특정 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 이들 화합물의 임의의 특정 염의 용도에 관한 것이다.
한 실시양태는 동통, 또는 급성 또는 만성 침해수용성 동통, 내장 동통, 염증성 동통 및/또는 중추 또는 말초 신경병 동통을 겪고 있는 또는 겪을 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 상기 정의된 것과 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 상기 언급된 임의의 특정 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 이들 화합물의 임의의 특정 염 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
동통, 또는 급성 또는 만성 침해수용성 동통, 내장 동통, 염증성 동통 및/또는 중추 또는 말초 신경병 동통의 치료제는 상기 정의된 것과 같은 화학식 I 또는 Ia의 화합물, 또는 상기 언급된 임의의 특정 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 또는 이들 화합물의 임의의 특정 염 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물을 활성 성분으로서 포함한다.
제약 조성물
본 발명의 화합물은 일반적으로 제약상 허용가능한 제형에 활성 성분을 유리 염기 또는 비독성 유기 또는 무기산 부가염으로서 포함하는 제약 제제의 형태로, 경구로, 피하로, 정맥내로, 동맥내로, 경피로, 비강내로, 흡입에 의해, 또는 임의의 기타 비경구 경로로 투여될 것이다. 투여 경로뿐만 아니라 치료 대상 장애 및 환자에 따라, 상기 조성물은 다양한 용량으로 투여될 것이다.
한 실시양태는 활성 성분으로서의 상기 정의된 것과 같은 치료 유효량의 화학식 I 또는 Ia의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 비활성 담체와 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 동통 또는 급성 또는 만성 침해수용성 동통, 내장 동통, 염증성 동통 및/또는 중추 또는 말초 신경병 동통의 치료에서 사용하기 위한 상기 제약 조성물에 관한 것이다.
인간 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 적합한 일일 투여량은 경구 투여에서 약 0.005 내지 25.0 mg/kg 체중 및 비경구 투여에서 약 0.005 내지 10.0 mg/kg 체중이다. 인간 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 일일 투여량 범위의 예는 경구 투여에서 약 0.005 내지 10.0 mg/kg 체중 및 비경구 투여에서 약 0.005 내지 5.0 mg/kg 체중이다.
본 발명의 화합물은 또한 선행기술에서 공지된 화합물보다 더 효능이 있고, 독성이 낮고, 더 광범위한 활성을 갖고, 더욱 강력하며, 더 오랫동안 작용하고, 부작용이 적으며, 더욱 쉽게 흡수되거나, 또는 기타 유용한 약리학적 특성을 가질 수 있다.
본 발명을 하기의 실시예로 설명하였다.
일반적인 방법
사용된 출발 물질은 상업적으로 구입하거나 또는 문헌 방법에 따라 제조하였다. 질량 스펙트럼을 하기 기기들 중 하나에 기록하였다:
A) 워터스 얼라이언스 (Waters Alliance) 2795 HPLC, 워터스 PDA 2996 다이오드 어레이 검출기, 세덱스 (Sedex) 85 ELS 검출기 및 ZQ 단일 4중극 질량 분광계로 구성되는 LC-MS 시스템:
상기 질량 분광계는 양이온 또는 음이온 방식으로 작동되는 전자분무 이온 공급원 (ES)을 갖추고 있다. 모세관 전압을 3.2 kV로, 콘 (cone) 전압을 30 V로 각각 맞추었다. 질량 분광계를 m/z 100 내지 700으로, 0.3초의 스캔 시간으로 스캐닝하였다. 다이오드 어레이 검출기를 200 내지 400 nm로 스캐닝하였다. ELS 검출기의 온도를 40 ℃로 조절하고, 압력을 1.9 바 (bar)로 설정하였다. 1 mL/분의 유속으로 유동되는 X-Terra MS C8, 3.0 mm×50 mm, 3.5 μm (워터스) 상에서 분리를 실시하였다. 100% A (A: 5% 아세토니트릴 중 10 mM 암모늄 아세테이트, 또는 5% 아세토니트릴 중 8 mM 포름산)로 출발해서 100% B (B: 아세토니트릴)로 종결되는 선형 구배를 적용하였다. 컬럼 오븐 온도를 40 ℃로 설정하였다.
B) 워터스 샘플 매니저 2777C, 워터스 1525μ 2원 펌프, 워터스 1500 컬럼 오븐, 워터스 ZQ 단일 4중극 질량 분광계, 워터스 PDA 2996 다이오드 어레이 검출 기 및 세덱스 85 ELS 검출기로 구성되는 LC-MS 시스템:
상기 질량 분광계를 대기압 광이온화 (APPI) 기기를 추가로 갖춘 대기압 화학이온화 (APCI) 이온 공급원으로 설정하였다. 상기 질량 분광계를 APCI와 APPI 방식 간에 스위칭하면서 양성 방식으로 스캐닝하였다. 질량 범위는 0.3초의 스캔 시간을 사용하여 m/z 120 내지 800으로 설정하였다. APPI 반발판 및 APCI 코로나를 0.86 kV 및 0.80 μA로 각각 설정하였다. 또한, 탈용매화 온도 (300 ℃), 탈용매화 가스 (400 L/Hr) 및 콘 가스 (5 L/Hr)는 APCI 및 APPI 방식 모두에 대해서 일정하였다. 제미니 (Gemini) 컬럼 C18, 3.0 mm×50 mm, 3 μm (페노메넥스 (Phenomenex))을 사용하여 분리를 수행하고 1 mL/분의 유속으로 유동하였다. 100% A (A: 5% 메탄올 중 10 mM 암모늄 아세테이트)로 출발해서 100% B (메탄올)로 종결되는 선형 구배를 사용하였다. 컬럼 오븐 온도를 40 ℃로 설정하였다.
C) 120 ℃에서 작동하는 워터스 얼라이언스 2795 HPLC 및 워터스 마이크로매스 ZQ 검출기로 구성되는 LC-MS 시스템:
상기 질량 분광계는 양이온 또는 음이온 방식으로 작동되는 전자분무 이온 공급원 (ESI)을 갖추고 있다. 상기 질량 분광계를 0.3초의 스캔 시간으로 m/z 100 내지 1000으로 스캐닝하였다. 상기 사용된 LC 시스템은 75% 아세토니트릴 및 25% 물 중 0.1% 포름산 용액이다.
D) G1322A 마이크로 진공탈기기, G1312A 2원 펌프, G1367A 웰-플레이트 오토샘플러, G1316A 컬럼 온도 조절기, G1315C 다이오드 어레이 검출기 및 6120, G1978B 질량 분광계로 구성된 애질런트 (Agilent) HP1100 시스템:
상기 질량 분광계는 양이온 및 음이온 방식으로 작동되는 대기압 화학이온화 (APCI) 이온 공급원을 갖추고 있다. APCI 코로나를 5.0 μA로 설정하였다. 모세관 전압을 2.0 kV로 설정하였다. 또한, 탈용매화 온도 (350 ℃), 탈용매화 가스 (5 L/min)도 설정하였다. 상기 질량 분광계를 m/z 100 내지 1000으로 스캐닝하였다. 사용된 컬럼은 1 mL/분의 유속으로 유동한 제미니 C18 3.0×50, 3 μm (페노메넥스)이다. 컬럼 오븐 온도를 40 ℃로 설정하였다. 다이오드 어레이 검출기를 200 내지 400 nm로 스캐닝하였다. 정제 방법은 2 또는 3개 부분으로 구성된다: 우선, 3분 컬럼을 사용하고 (이 부분은 임의적임), 두번째로 블랭크 유동을 하고, 최종적으로 샘플을 분석하였다. 블랭크 및 샘플 모두에 대해 100% A (A: 5% 아세토니트릴 중 10 mM 암모늄 아세테이트)로 출발해서 3.0분 후 95% B (B: 아세토니트릴)로 종결되고, 1분간 95% B 후 4.0분에 중단되는 선형 구배를 사용하였다. 0 내지 4.0분에서 적분하였다. 블랭크 유동을 220 nm, 254 nm, 290 nm 파장에서의 샘플 유동 및 양성 및 음성 방식의 질량 분광계의 크로마토그램으로부터 제하였다.
정제용 HPLC를 하기 시스템들 중 하나에서 유동하였다:
A) 자동화 분획 수집기와 합쳐진 오토샘플러 (워터스 2767), 구배 펌프 (워터스 2525), 컬럼 스위치 (워터스 CFO) 및 PDA (워터스 2996)가 있는 워터스 FractionLynx 시스템:
컬럼; 보호 컬럼 XTerra® Prep MS C8 10 μm 19×10 mm 카트리지가 있는 XTerra® Prep MS C8 10 μm OBD™ 19×300 mm 또는 XTerra® Prep MS C8 10 μm OBD ™ 30×150 mm. 100% A (MilliQ 물 및 5% 아세토니트릴 중 95% 0.1 M 암모늄 아세테이트) 내지 100% B (100% 아세토니트릴)의 구배를 적용하여 20 mL/분의 유속으로 LC-분리하였다. 상기 PDA를 210 내지 350 nm에서 스캐닝하였다. UV 트리거링으로 분획 수집을 측정하였다.
B) 워터스 시메트리 (Waters Symmetry)® 컬럼 (C18, 5 mm, 100 mm×19 mm)을 갖춘 시마즈 (Shimadzu) SPD-10A UV-vis.-검출기가 있는 반-정제용 시마즈 LC-8A HPLC:
전형적으로 20분간 35% 내지 60% 아세토니트릴 (유량: 10 mL/분)로 유동한 MilliQ 물 중 아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산의 구배. 별법으로, 또다른 컬럼인 아틀란티스 (Atlantis) C18 19×100 mm, 5 μm 컬럼을 사용하였다. 15분간 0% 내지 35-50% 아세토니트릴 (유속: 15 mL/분)로 유동한 MilliQ 물 중 5% 아세토니트릴 중 아세토니트릴/0.1 M 암모늄 아세테이트의 구배.
NMR 스펙트럼을 400 MHz에서 작동하고 배리언 400 ATB PFG 프로브를 갖춘 배리언 머큐리 플러스 (Varian Mercury Plus) 400 NMR 분광계; 또는 양성자에 대해서 400 MHz에서 작동하고 탄소-13에 대해서 100 MHz에서 작동하는 Z-구배의 5 mm BBO 프로브를 갖춘 배리언 유너티 (Unity)+ 400 NMR 분광계; 또는 양성자에 대해서 400 MHz에서 작동하고 탄소-13에 대해서 100 MHz에서 작동하는, Z-구배의 3 mm 유량 주입 SEI 1H/D-13C 프로브헤드를 갖춘, 샘플 주입을 위한 BEST 215 액체 조절기를 사용하는 브루커 (Bruker) av400 NMR 분광계; 또는 양성자에 대해서 400 MHz에서 작 동하고 탄소-13에 대해서 100 MHz에서 작동하고, Z-구배의 4-핵 프로브를 갖춘 브루커 DPX400 NMR 분광계 상에 기록하였다. 하기 기준 신호들을 사용하였다: TMS δ0.00, 또는 잔류 용매 신호 DMSO-d6 δ2.49, CD3OD δ3.31 또는 CDCl3 δ7.25 (달리 언급하지 않는 한). 공명 다중성은 s, d, t, q, m 및 br이 각각 단일선, 2중선, 3중선, 4중선, 다중선 및 넓은 선을 나타낸다.
마이크로웨이브 조사는 크리에이터 (Creator)™, 이니시에이터 (Initiator)™ 또는 스미스 신써사이저 (Smith Synthesizer)™에서 실시하였다.
2450 MHz에서 연속 조사를 생산하는 단일-방식 마이크로웨이브 공동.
컬럼 크로마토그래피를 머크 (Merck) 실리카겔 60 (0.040-0.063 mm)을 사용하거나, 또는 RediSep™ 보통-상 플래쉬 컬럼을 사용하는 콤비 플래쉬® 컴패니온™ 시스템을 사용하여 실시하였다.
화합물은 어드밴스트 케미스트리 디벨롭먼트 인크. (Advanced Chemistry Development, Inc.) (ACD/Labs) (캐나다 온타리오주 토론토 소재; www.acdlabs.com, 2004)로부터의 ACD/Name 소프트웨어 (버전 8.0 또는 9.0)을 사용하여 명명하였다.
회전이성질체는 스펙트럼 해석의 용이도에 따라 스펙트럼에 나타나거나 나타나지 않을 수 있다. 다르게 언급되지 않는 한, 화학적 이동은 내부적 기준으로서 용매와 함께 ppm으로 주어진다.
반응물
새로운 (하기 기술된 합성 과정 참조), 상업적으로 이용가능한 또는 문헌에 기술된 하기 반응물을 목적 화합물 (실시예 1 내지 213)의 제조에 사용하였다.
아민:
아민 1: (3S)-5-피리딘-4-일크로만-3-아민
아민 2: (2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
아민 3: (3S)-5-피리딘-3-일크로만-3-아민
아민 4: (3S)-5-피리딘-2-일크로만-3-아민
아민 5: (2R)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
아민 6: (2R)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
아민 7: (2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
아민 8: (3S)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)크로만-3-아민
아민 9: (3S)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)크로만-3-아민
아민 10: (3S)-5-(3-메틸피리딘-4-일)크로만-3-아민
아민 11: (3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민
아민 12: (3S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)크로만-3-아민
아민 13: {5-[(3S)-3-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]피리딘-2-일}메탄올
아민 14: (3S)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민
아민 15: (3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민
아민 16: (3S)-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)크로만-3-아민
아민 17: 5-[(3S)-3-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드
아민 18: 5-[(3S)-3-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드
아민 19: (3S)-5-피리미딘-5-일크로만-3-아민
아민 20: (3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민
아민 21: (3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)크로만-3-아민
아민 22: (3S)-5-(2-에틸피리미딘-5-일)크로만-3-아민
아민 23: (3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)크로만-3-아민
아민 24: (3S)-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민
아민 25: 5-[(3S)-3-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-N,N-디메틸피리미딘-2-카르복스아미드
아민 26: (3S)-5-피리다진-4-일크로만-3-아민
아민 27: (3S)-5-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)크로만-3-아민
아민 28: (3S)-5-(6-메틸피라진-2-일)크로만-3-아민
아민 29: (3S)-5-(3,5-디메틸피라진-2-일)크로만-3-아민
아민 30: (3S)-5-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일크로만-3-아민
아민 31: (2R)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
아민 32: (2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
아민 33: (2R)-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
아민 34: (2R)-8-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
아민 35: (2S)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
아민 36: (2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
아민 37: (2R)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민
카르복실산 :
산 1: 5-메틸-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산
산 2: 4-부톡시벤조산
산 3: 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}벤조산
산 4: 6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴산
산 5: 6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산
산 6: 6-이소프로폭시니코틴산
산 7: 6-(시클로펜틸옥시)니코틴산
산 8: 2,4-디메톡시벤조산
산 9: 6-이소부톡시니코틴산
산 10: 6-에톡시니코틴산
산 11: 6-(2,2-디플루오로에톡시)니코틴산
산 12: 6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]니코틴산
산 13: 2-(시클로펜틸옥시)피리미딘-5-카르복실산
산 14: 6-(시클로부틸옥시)니코틴산
산 15: 6-(시클로프로필메톡시)니코틴산
산 16: 6-클로로니코틴산
산 17: 2-이소프로폭시피리미딘-5-카르복실산
산 18: 5-메톡시피라진-2-카르복실산
산 19: 6-(3-플루오로프로폭시)니코틴산
산 20: 5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피라진-2-카르복실산
산 21: 1,8-나프티리딘-2-카르복실산
산 22: 1,5-나프티리딘-2-카르복실산
산 23: 2-메틸-1,6-나프티리딘-3-카르복실산
산 24: 퀴놀린-2-카르복실산
산 25: 4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카르복실산
산 26: 2-이소프로폭시이소니코틴산
산 27: 6-(디프로필카르바모일)니코틴산
산 28: 6-[(3-메틸부틸)카르바모일]니코틴산
산 29: 6-[이소부틸(메틸)카르바모일]니코틴산
산 30: 6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바모일]니코틴산
산 31: 6-[메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바모일]니코틴산
산 32: 6-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]니코틴산
산 33: 6-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일]니코틴산
산 34: 6-[(4,4,4-트리플루오로부틸)카르바모일]니코틴산
산 35: 6-[(3-이소프로폭시프로필)카르바모일]니코틴산
산 36: 6-(1,3-티아졸-2-일메톡시)니코틴산
산 37: 6-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]니코틴산
산 38: 6-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]니코틴산
산 39: 6-(피리딘-2-일메톡시)니코틴산
산 40: 6-(피리딘-3-일메톡시)니코틴산
산 41: 6-(피라진-2-일메톡시)니코틴산
산 42: 6-(시클로펜틸술포닐)니코틴산
산 43: 6-(테트라히드로-2H-피란-2-일메톡시)니코틴산
산 44: 6-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)니코틴산
산 45: 6-(옥세탄-2-일메톡시)니코틴산
산 46: 6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴산
산 47: 6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)니코틴산
산 48: 6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)니코틴산
산 49: 6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)니코틴산
산 50: 6-(2-메톡시에톡시)니코틴산
산 51: 6-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}니코틴산
산 52: 6-(부트-2-인-1-일옥시)니코틴산
산 53: 6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴산
산 54: 6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴산
산 55: 6-(2-이소프로폭시에톡시)니코틴산
산 56: 2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피리미딘-5-카르복실산
산 57: 6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코틴산
산 58: 2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]이소니코틴산
산 59: 1-부틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산
산 60: 2-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산
산 61: 2-클로로피리미딘-5-카르복실산
산 62: 6-(2,4-디메톡시페닐)피리딘-3-카르복실산
아실 클로라이드:
4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드
퀴녹살린-2-카르보닐 클로라이드
카르복실산 에스테르:
메틸 6-(부틸술포닐)니코티네이트
에틸 2-이소부틸-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
에틸 2-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트
메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트
메틸 2-이소프로폭시-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트
메틸 6-(피롤리딘-1-일카르보닐)니코티네이트
메틸 6-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)니코티네이트
메틸 6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바모일]니코티네이트
메틸 6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]니코티네이트
일반적인 합성 방법
방법 A:
건식 디클로로메탄 중 아민 (1 mole 당량) 및 트리에틸아민 (1.2 mole 당량)의 용액에 산 클로라이드 (1.2 mole 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5 내지 30분간 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 역정지상에서 정제용 HPLC 기술로 정제하여 목적 생성물을 수득하였다.
방법 B1:
트리에틸아민 (3 mole 당량) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (1.5 mole 당량)를 무수 아세토니트릴 중 카르복실산 (1 mole 당량)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 무수 아세토니트릴 중 아민 (1 mole 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1 내지 20 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 조질의 잔류물을 정제용 HPLC로 정제하였다.
방법 B2:
N,N-디메틸포름아미드 중 카르복실산 (1 mole 당량) 및 N,N'-카르보닐디이미다졸 (1 mole 당량)의 혼합물을 30분간 50 ℃로 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드 중 아민 (1 mole 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 상온에서 밤새 교반하였다. 조질의 물질을 정제용 HPLC로 정제하였다.
방법 C:
헥산 (3 mole 당량) 중 트리메틸알루미늄의 2 M 용액을 건식 디클로로메탄 또는 톨루엔 중 아민 (1 mole 당량)의 용액에 질소 분위기 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반한 후, 카르복실 에스테르 (1 mole 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 내지 20 시간 동안 40 내지 80 ℃로 가열하였다. 가스 발생이 중단될 때까지 물 또는 1 M 염산을 조심스럽게 첨가하였다. 1 M 수산화나트륨을 첨가하여 염기성 pH에 도달하도록 하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 정제용 HPLC로 정제하였다.
방법 D:
염소화 헤테로사이클을 방법 A 내지 C에 따라 합성하였다. 알코올 (1.1 mole 당량)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 중 칼륨 tert-부톡시드 (1.1 mole 당량)의 1 M 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 5분간 교반하였다. 염소화 헤테로사이클을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 염수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 정제용 HPLC로 정제하였다.
방법 E:
크로만- 또는 테트랄린 보레이트를 방법 A 내지 C에 따라 합성하였다. 이소프로판올 중 크로만- 또는 테트랄린 보레이트 (1 mole 당량), 2 M 탄산칼륨 (3 mole 당량), 치환된 할로피리딘, 할로피리미딘 또는 할로피라진 (1.2 내지 1.4 mole 당량) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (0.1 mole 당량)의 혼합물을 140 ℃에서 20분간 마이크로웨이브 합성기에서 조사시켰다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 용액을 셀라이트 패드로 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
하기 화합물들은 방법 A, B, C, D 또는 E에 따라 제조하였다:
실시예 1
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-4-( 트리플루오로메톡시 )- 벤즈아미드
표제 화합물을 아민 1 및 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 출발하여 방법 A에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00008
실시예 2
4- 부톡시 -N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일] 벤즈아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 2로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00009
실시예 3
4-{[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일] 카르바모일 } 페닐 트리플루오로메탄술포네이트
표제 화합물을 아민 2 및 산 3으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00010
실시예 4
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드
표제 화합물을 아민 3 및 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 출발하여 방법 A에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00011
실시예 5
N-[(3S)-5-피리딘-2-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드
표제 화합물을 아민 4 및 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 출발하여 방법 A에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00012
실시예 6
N-[(2R)-8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-4-(트 리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드
표제 화합물을 아민 5 및 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 출발하여 방법 A에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00013
실시예 7
4-{[(2R)-8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일] 카 르바모일 } 페닐 트리플루오로메탄술포네이트
표제 화합물을 아민 5 및 산 3으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00014
실시예 8
5- 메틸 -N-[(2R)-8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-2- 페닐 -2H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 5 및 산 1로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00015
실시예 9
N-[(2R)-8-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-4-( 트리플루오로메톡시 ) 벤즈아미드
표제 화합물을 아민 6 및 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 출발하여 방법 A에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00016
실시예 10
N-[(2R)-8-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-4-(트 리플루오로메톡 시) 벤즈아미드
표제 화합물을 아민 7 및 4-(트리플루오로메톡시)벤조일 클로라이드로부터 출발하여 방법 A에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00017
실시예 11
4-{[(2R)-8-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]카르바모일} 페닐 트리플루오로메탄술포네이트
표제 화합물을 아민 7 및 산 3으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00018
실시예 12
N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 2 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00019
실시예 13
N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 2 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00020
실시예 14
6- 이소프로폭시 -N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]니코틴아미드
표제 화합물을 아민 2 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00021
실시예 15
6-( 시클로펜틸옥시 )-N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 - 2-일]니코틴아미드
표제 화합물을 아민 2 및 산 7로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00022
실시예 16
2,4- 디메톡시 -N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일] 벤즈아미드
표제 화합물을 아민 2 및 산 8로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00023
실시예 17
5- 메틸 -2- 페닐 -N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-2H-1,2,3-트리아졸-4- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 2 및 산 1로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00024
실시예 18
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00025
실시예 19
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00026
실시예 20
6- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00027
실시예 21
6-( 시클로펜틸옥시 )-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 7로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00028
실시예 22
2,4- 디메톡시 -N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 벤즈아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 8로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00029
실시예 23
5- 메틸 -2- 페닐 -N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-2H-1,2,3-트리아졸-4- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 1로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00030
실시예 24
6-이소부톡시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 9로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00031
실시예 25
6- 에톡시 -N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 10으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00032
실시예 26
6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 11로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00033
실시예 27
6-[2- 플루오로 -1-( 플루오로메틸 ) 에톡시 ]-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 12로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00034
실시예 28
2-( 시클로펜틸옥시 )-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 13으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00035
실시예 29
6-( 시클로부틸옥시 )-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일] 니 코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 14로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00036
실시예 30
6-( 시클로프로필메톡시 )-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 15로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00037
실시예 31
N-[(2R)-8-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-이 소프로폭 시- 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 7 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00038
실시예 32
6-(2,2- 디플루오로에톡시 )-N-[(2R)-8-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 7 및 산 11로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00039
실시예 33
2-( 시클로펜틸옥시 )-N-[(2R)-8-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 7 및 산 13으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00040
실시예 34
6-( 부틸술포닐 )-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 메틸 6-(부틸술포닐)니코티네이트로부터 출발하여 방법 C에 따라 합성하였다.
Figure 112009064839733-PCT00041
실시예 35
6- 클로로 -N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 16으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00042
실시예 36
2- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]피리미딘-5- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 17로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00043
실시예 37
5- 메톡시 -N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]피라진-2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 18로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00044
실시예 38
5- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]피라진-2-카 르복스아미 드
표제 화합물을 상응하는 염소화 헤테로사이클 (아민 1 및 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트로부터 방법 C에 따라 합성함) 및 이소프로판올로부터 방법 D에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00045
실시예 39
N-[(2R)-8-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-이소프로폭시니코틴아미드
표제 화합물을 아민 31 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00046
실시예 40
N-[(2R)-8-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 31 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00047
실시예 41
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 퀴녹살린 -2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 1 및 퀴녹살린-2-카르보닐 클로라이드로부터 출발하여 방법 A에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00048
실시예 42
5- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]피라진 -2-카 르복스아미 드
표제 화합물을 상응하는 염소화 헤테로사이클 (아민 3 및 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트로부터 방법 C에 따라 합성함) 및 이소프로판올로부터 방법 D에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00049
실시예 43
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피라진-2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 3 및 산 20으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00050
실시예 44
5- 메톡시 -N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]피라진-2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 3 및 산 18로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00051
실시예 45
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-1,8- 나프티리딘 -2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 3 및 산 21로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00052
실시예 46
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-1,5- 나프티리딘 -2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 3 및 산 22로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00053
실시예 47
2- 메틸 -N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-1,6- 나프티리딘 -3- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 3 및 산 23으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00054
실시예 48
N-[(3S)-5-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피라진-2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 11 및 산 20으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00055
실시예 49
5- 메톡시 -N-[(3S)-5-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]피라진-2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 11 및 산 18로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00056
실시예 50
6- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 3 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00057
실시예 51
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 3 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00058
실시예 52
2-이소부틸-5- 메틸 -N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-2H-1,2,3-트리아졸-4- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 3 및 에틸 2-이소부틸-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트로부터 출발하여 방법 C에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00059
실시예 53
6- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-피리미딘-5-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 19 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00060
실시예 54
N-[(3S)-5-피리미딘-5-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 19 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00061
실시예 55
6- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘 -3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00062
실시예 56
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트 리플루오로프 로폭시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00063
실시예 57
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 3 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00064
실시예 58
6- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 9 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00065
실시예 59
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 9 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00066
실시예 60
6- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00067
실시예 61
N-[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00068
실시예 62
N-[(3S)-5-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6- 이소프로폭시니코틴아미드
표제 화합물을 아민 8 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00069
실시예 63
N-[(3S)-5-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트 리플루오로프 로폭시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 8 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00070
실시예 64
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 퀴녹살린 -2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 3 및 퀴녹살린-2-카르보닐 클로라이드로부터 출발하여 방법 A에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00071
실시예 65
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]퀴놀린-2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 3 및 산 24로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00072
실시예 66
6- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-(3- 메틸피리딘 -4-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 10 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00073
실시예 67
N-[(3S)-5-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6- 이소프로폭시니코틴아미드
표제 화합물을 아민 12 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00074
실시예 68
N-[(3S)-5-(3- 메틸피리딘 -4-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 10 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00075
실시예 69
N-[(3S)-5-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(3,3,3-트 리플루오로프 로폭시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 12 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00076
실시예 70
6-(2,4- 디메톡시페닐 )-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 62로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00077
실시예 71
6- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 - 3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 14 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00078
실시예 72
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 14 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00079
실시예 73
6- 이소프로폭시 -N-[(2S)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 35 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00080
실시예 74
N-[(2R)-8-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-이소프로폭시니코틴아미드
표제 화합물을 아민 32 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00081
실시예 75
N-[(2R)-8- 피리다진 -4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 34 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00082
실시예 76
6- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 11 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00083
실시예 77
N-[(3S)-5-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 11 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00084
실시예 78
6- 이소프로폭시 -N-[(2R)-8- 피리다진 -4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 34 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00085
실시예 79
N-[(3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-5- 메톡시피라진 -2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 15 및 산 18로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00086
실시예 80
N-[(3S)-5- 피리다진 -4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 26 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00087
실시예 81
N-[(3S)-5- 피리다진 -4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 26 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00088
실시예 82
6- 이소프로폭시 -N-[(2R)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나 프탈렌 -2-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 36 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00089
실시예 83
5- 메톡시 -N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]피라진-2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 18로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00090
실시예 84
N-[(2R)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(3,3,3-트 리플루오로프 로폭시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 36 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00091
실시예 85
N-[(2R)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 36 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00092
실시예 86
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00093
실시예 87
N-[(2R)-8-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 32 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00094
실시예 88
N-[(3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(2,2,2-트 리플루 오로에톡시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 15 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00095
실시예 89
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-4- 메틸 -2-(2,2,2-트 리플루오 로에톡시)피리미딘-5- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 25로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00096
실시예 90
N-[(2R)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-4-메틸-2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리미딘-5- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 36 및 산 25로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00097
실시예 91
N-[(3S)-5- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 30 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00098
실시예 92
2- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-4- 메틸피리미딘 -5- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 메틸 2-이소프로폭시-4-메틸피리미딘-5-카르복실레이트로부터 출발하여 방법 C에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00099
실시예 93
N-[(3S)-5-(2- 에톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 24 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00100
실시예 94
6-( 시클로부틸옥시 )-N-[(3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 15 및 산 14로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00101
실시예 95
N-[(3S)-5-(2- 에틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 22 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00102
실시예 96
N-[(3S)-5-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6- (3-플 루오로프로 폭시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 23 및 산 19로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00103
실시예 97
N-[(3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(3,3,3-트 리플루오 로프로폭시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 15 및 산 5로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00104
실시예 98
N-[(3S)-5-(3,6- 디메톡시피리다진 -4-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 27 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00105
실시예 99
N-[(3S)-5-(6- 메틸피라진 -2-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 28 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00106
실시예 100
6-(3- 플루오로프로폭시 )-N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 19로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00107
실시예 101
6-(3- 플루오로프로폭시 )-N-[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 19로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00108
실시예 102
N-[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00109
실시예 103
2- 이소프로폭시 -N-[(2R)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일] 이소니코틴아미드
표제 화합물을 아민 36 및 산 26으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00110
실시예 104
2- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 이소니코틴아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 26으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00111
실시예 105
6-( 시클로부틸옥시 )-N-[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 14로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00112
실시예 106
6-( 시클로부틸옥시 )-N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 14로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00113
실시예 107
2- 이소프로폭시 -N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 이소니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 26으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00114
실시예 108
N-[(3S)-5-(3,5- 디메틸피라진 -2-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(3- 플루오로프로폭시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 29 및 산 19로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00115
실시예 109
N-[(3S)-5-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트 리플루오 로에톡시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 23 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00116
실시예 110
N 5 -[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 , N 2 - 디프로필피리딘 -2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 27로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00117
실시예 111
N 5 -[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 -(3-메틸부틸)피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 28로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00118
실시예 112
N 2 -이소부틸- N 5 -[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 - 메틸피리딘 -2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 29로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00119
실시예 113
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 메틸 6-(피롤리딘-1-일카르보닐)니코티네이트로부터 출발하여 방법 C에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00120
실시예 114
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(1,3-티아졸-2- 일메톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 36으로부터 출발하여 방법 B2에 따라 합성하였다;
실시예 115
6-[(5- 메틸이속사졸 -3-일) 메톡시 ]-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 37로부터 출발하여 방법 B2에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00122
실시예 116
6-[(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메톡시 ]-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 38로부터 출발하여 방법 B2에 따라 합성하였다;
실시예 117
6-( 시클로펜틸술포닐 )-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 42로부터 출발하여 방법 B2에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00124
실시예 118
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(피리딘-2- 일메톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 39로부터 출발하여 방법 B2에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00125
실시예 119
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-(피리딘-3- 일메톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 40으로부터 출발하여 방법 B2에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00126
실시예 120
6-(피라진-2- 일메톡시 )-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 41로부터 출발하여 방법 B2에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00127
실시예 121
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로푸란-2- 일메톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 44로부터 출발하여 방법 B2에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00128
실시예 122
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-( 테트 라히드로 -2H-피란-2- 일메톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 43으로부터 출발하여 방법 B2에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00129
실시예 123
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일메톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 49로부터 출발하여 방법 B2에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00130
실시예 124
6-( 부트 -2- 인 -1- 일옥시 )-N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 52로부터 출발하여 방법 B2에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00131
실시예 125
N 5 -[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 -(3,3,3-트 리플루오로 프로필)피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 30으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00132
실시예 126
6-(2- 메톡시에톡시 )-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 50으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00133
실시예 127
6-( 옥세탄 -2- 일메톡시 )-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3- 일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 45로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00134
실시예 128
6-{[(2R)-2- 메톡시프로필 ] 옥시 }-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 51로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00135
실시예 129
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 53으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00136
실시예 130
N 5 -[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 -( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 1 및 메틸 6-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)니코티네이트로부터 출발하여 방법 C에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00137
실시예 131
N 5 -[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 -(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 1 및 메틸 6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]니코티네이트로부터 출발하여 방법 C에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00138
실시예 132
N 5 -[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 -(3,3,3- 트리플루 오로프로필 )피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 3 및 메틸 6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바모일]니코티네이트로부터 출발하여 방법 C에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00139
실시예 133
N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-5-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )피라진-2- 카르복스아미드
표제 화합물을 상응하는 염소화 헤테로사이클 (아민 3 및 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트로부터 방법 C에 따라 합성함) 및 테트라히드로-2H-피란-4-올로부터 출발하여 방법 D에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00140
실시예 134
N-[(3S)-5-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 11 및 산 53으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였 다;
Figure 112009064839733-PCT00141
실시예 135
N-[(3S)-5-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-( 테트라히드로 -2H-피란-3- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 11 및 산 46으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00142
실시예 136
N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-( 테트라히드로 -2H-피란-3- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 1 및 산 46으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00143
실시예 137
6-(2- 메톡시에톡시 )-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]니코틴아미드
표제 화합물을 아민 3 및 산 50으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00144
실시예 138
2-(2- 메톡시에틸 )-5- 메틸 -N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-2H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 3 및 에틸 2-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트로부터 출발하여 방법 C에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00145
실시예 139
6-( 옥세탄 -2- 일메톡시 )-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 3 및 산 45로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00146
실시예 140
6-(2- 메톡시에톡시 )-N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 9 및 산 50으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00147
실시예 141
6-(2- 메톡시에톡시 )-N-[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 50으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00148
실시예 142
6-(2- 메톡시에톡시 )-N-[(3S)-5-(3- 메틸피리딘 -4-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 10 및 산 50으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00149
실시예 143
N-[(3S)-5-(6- 플루오로피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(2- 메톡시에톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 12 및 산 50으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00150
실시예 144
N-[(2R)-8-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(2-메 톡시에톡 시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 32 및 산 50으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00151
실시예 145
N-[(2R)-8-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(테 트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 32 및 산 53으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00152
실시예 146
N-[(2R)-8- 피리다진 -4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-( 테트라히드로 -2H-피란-3- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 34 및 산 46으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00153
실시예 147
N-[(2R)-8-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-2-( 테트라히드로 -2H-피란-3- 일옥시 )피리미딘-5- 카르복스아미드
표제 화합물을 상응하는 염소화 헤테로사이클 (아민 33 및 산 61로부터 방법 B에 따라 합성함) 및 테트라히드로-2H-피란-3-올로부터 출발하여 방법 D에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00154
실시예 148
1-부틸-N-[(3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 15 및 산 59로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00155
실시예 149
N-[(3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-2-(테트라히드로푸란-3- 일옥시 )피리미딘-5- 카르복스아미드
표제 화합물을 상응하는 염소화 헤테로사이클 (아민 15 및 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트로부터 방법 C에 따라 합성함) 및 테트라히드로푸란-3-올로부터 출발하여 방법 D에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00156
실시예 150
1-부틸-N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 59로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00157
실시예 151
N-[(3S)-5-(6- 플루오로 -5- 메틸피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]- 6-(테 트라히드 로-2H-피란-3- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 16 및 산 46으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00158
실시예 152
1-부틸-N-[(3S)-5-(6- 플루오로 -5- 메틸피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 16 및 산 59로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00159
실시예 153
N-[(3S)-5-(6- 플루오로 -5- 메틸피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-2-(테 트라히드 로-2H-피란-3- 일옥시 )피리미딘-5- 카르복스아미드
표제 화합물을 상응하는 염소화 헤테로사이클 (아민 16 및 산 61로부터 방법 B에 따라 합성함) 및 테트라히드로-2H-피란-3-올로부터 출발하여 방법 D에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00160
실시예 154
N-[(2S)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(테 트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 35 및 산 53으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00161
실시예 155
N-[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 53으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00162
실시예 156
N-[(2R)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(테 트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 36 및 산 53으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00163
실시예 157
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-( 테트라히드로 -2H-피란-3- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 46으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00164
실시예 158
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로푸란-3- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 47로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00165
실시예 159
N-[(2R)-8-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(테트라히드로푸란-3- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 37 및 산 47로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00166
실시예 160
N-[(2R)-8-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(테 트라히드로 -2H-피란-3- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 37 및 산 46으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00167
실시예 161
N-[(2R)-8-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-(테트라히드로푸란-2- 일메톡시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 37 및 산 44로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00168
실시예 162
N-[(2R)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-6-[2-(2,2,2-트 리플루 오로에톡시) 에톡시 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 36 및 산 54로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00169
실시예 163
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 에톡시 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 54로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00170
실시예 164
6-(1,4-디옥산-2- 일메톡시 )-N-[(2R)-8-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 32 및 산 48로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00171
실시예 165
6-(1,4-디옥산-2- 일메톡시 )-N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리딘 -4-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 9 및 산 48로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00172
실시예 166
6-(1,4-디옥산-2- 일메톡시 )-N-[(3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)- 3,4-디 히 드로-2H- 크로멘 -3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 15 및 산 48로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00173
실시예 167
N 5 -[(2R)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-N 2 -(3,3,3-트 리플루 오로프로필)피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 36 및 산 30으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00174
실시예 168
6-( 부트 -2- 인 -1- 일옥시 )-N-[(2R)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 36 및 산 52로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00175
실시예 169
N-[(3S)-5- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-(테 트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 ) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 30 및 산 53으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00176
실시예 170
N 2 -(4,4- 디플루오로시클로헥실 )- N 5 -[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 33으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00177
실시예 171
N 5 -[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 -(4,4,4-트 리플루오 로부틸)피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 34로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00178
실시예 172
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-2-[2-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 에톡시 ] 이소니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 58로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00179
실시예 173
N 2 - 메틸 - N 5 -[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-N 2 -(2,2,2-트 리플 루오로에틸)피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 32로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였 다;
Figure 112009064839733-PCT00180
실시예 174
N 5 -[(3S)-5-(2- 에틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 -(3,3,3-트 리플루오로 프로필)피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 22 및 산 30으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00181
실시예 175
N-{(3S)-5-[6-( 메틸술포닐 )피리딘-3-일]-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일}-6-[2-(2,2,2-트 리플루 오로에톡시) 에톡시 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 상응하는 크로만 보레이트 (중간체 실시예 I-15 및 산 54로부터 방법 B에 따라 합성함) 및 5-브로모-2-(메틸술포닐)피리딘으로부터 출발하여 방법 E에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00182
실시예 176
N-[(3S)-5-(6- 시아노피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-[2-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 에톡시 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 상응하는 크로만 보레이트 (중간체 실시예 I-15 및 산 54로부터 방법 B에 따라 합성함) 및 5-브로모피리딘-2-카르보니트릴로부터 출발하여 방법 E에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00183
실시예 177
N-[(3S)-5-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-[2-(2,2,2-트 리플루 오로에톡시) 에톡시 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 23 및 산 54로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00184
실시예 178
N-[(3S)-5-(2- 에틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-[2-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 에톡시 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 22 및 산 54로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00185
실시예 179
N 5 -[(3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 -(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 15 및 산 30으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00186
실시예 180
N-[(3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 에톡시 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 15 및 산 54로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였 다;
Figure 112009064839733-PCT00187
실시예 181
6-( 시클로펜틸술포닐 )-N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 42로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00188
실시예 182
N-[(3S)-5-(6- 메틸피라진 -2-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 에톡시 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 28 및 산 54로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00189
실시예 183
N 5 -[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 -(3,3,3-트 리플루오로 프로필)피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 30으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00190
실시예 184
6-(2- 이소프로폭시에톡시 )-N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 55로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00191
실시예 185
6-(2- 이소프로폭시에톡시 )-N-[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 55로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00192
실시예 186
N 2 -(3- 이소프로폭시프로필 )- N 5 -[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 35로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00193
실시예 187
N 2 -(3- 이소프로폭시프로필 )- N 5 -[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 35로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00194
실시예 188
N 5 -[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 -(4,4,4-트 리플루오 로부틸)피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 34로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00195
실시예 189
N-[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 에톡시 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 54로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00196
실시예 190
N-[(2R)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-일]-2-[2-(2,2,2-트 리플루 오로에톡시) 에톡시 ] 이소니코틴아미드
표제 화합물을 아민 36 및 산 58로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였 다;
Figure 112009064839733-PCT00197
실시예 191
N 5 -[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 - 메틸 -N 2 -(2,2,2-트 리플 루오로에틸)피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 32로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00198
실시예 192
N 5 -[(3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]- N 2 - 메틸 - N 2 -(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 15 및 산 32로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00199
실시예 193
N-[(3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-[(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 메틸 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 15 및 산 57로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00200
실시예 194
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-[(2,2,2-트 리플루오 로에톡시) 메틸 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 57로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00201
실시예 195
N-[(3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-2- [(3,3,3-트 리플루오 로프로필)아미노]피리미딘-5- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 20 및 산 56으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00202
실시예 196
N 5 -[(3S)-5-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-N 2 -메틸- N 2 -(2,2,2- 트리플루오로에틸 )피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 23 및 산 32로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00203
실시예 197
N 5 -[(3S)-5-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-N 2 -(3,3,3-트 리플루 오로프로필)피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 23 및 산 30으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00204
실시예 198
N 5 -[(3S)-5-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-N 2 -메틸- N 2 -(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리딘-2,5- 디카르복스아미드
표제 화합물을 아민 23 및 산 31로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00205
실시예 199
N-[(3S)-5-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-2-옥소-1-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )-1,2- 디히드로피리딘 -4- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 23 및 산 60으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00206
실시예 200
N-[(3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-2-[(3,3,3- 트리플루오로프로필 )아미노]피리미딘-5- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 15 및 산 56으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00207
실시예 201
N-[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -3-일]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피리미딘-5- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 56으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00208
실시예 202
N-[(3S)-5-(3,5- 디메틸피라진 -2-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트 리플루오로 에톡시) 에톡시 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 29 및 산 54로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00209
실시예 203
N-[(3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일]-6-[(2,2,2-트 리플루오 로에톡시) 메틸 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 21 및 산 57로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00210
실시예 204
2- 메톡시 -N,N-디메틸-5-[(3S)-3-({[6-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-5-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 17 및 산 53으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00211
실시예 205
5-[(3S)-3-{[(6- 이소프로폭시피리딘 -3-일)카르보닐]아미노}-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-5-일]-2- 메톡시 -N- 메틸니코틴아미드
표제 화합물을 아민 18 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00212
실시예 206
2- 메톡시 -N- 메틸 -5-[(3S)-3-({[6-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일옥시 )피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-5-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 18 및 산 53으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00213
실시예 207
5-[(3S)-3-{[(6- 이소프로폭시피리딘 -3-일)카르보닐]아미노}-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-5-일]-2- 메톡시 -N,N- 디메틸니코틴아미드
표제 화합물을 아민 17 및 산 6으로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00214
실시예 208
2- 메톡시 -N,N-디메틸-5-[(3S)-3-({[6-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-5-일] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 17 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00215
실시예 209
N,N-디메틸-5-{(3S)-3-[({6-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 에톡시 ]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-5-일}피리미딘-2- 카르복스아미드
표제 화합물을 아민 25 및 산 54로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00216
실시예 210
N-{(3S)-5-[6-( 히드록시메틸 )피리딘-3-일]-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일}-6-[2-(2,2,2-트 리플 루오로에톡시) 에톡시 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 13 및 산 54로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00217
실시예 211
6-(3- 플루오로프로폭시 )-N-{(3S)-5-[6-( 히드록시메틸 )피리딘-3-일]-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일} 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 13 및 산 19로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00218
실시예 212
N-{(3S)-5-[6-( 히드록시메틸 )피리딘-3-일]-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일}-6-(2,2,2-트 리플루오 로에톡시) 니코틴아미드
표제 화합물을 아민 13 및 산 4로부터 출발하여 방법 B1에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00219
실시예 213
N-{(3S)-5-[5-( 히드록시메틸 )피라진-2-일]-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-3-일}-6-[2-(2,2,2-트 리플 루오로에톡시) 에톡시 ] 니코틴아미드
표제 화합물을 상응하는 크로만 보레이트 (중간체 실시예 I-15 및 산 54로부터 방법 B에 따라 합성함) 및 (5-클로로피라진-2-일)메탄올 (중간체 실시예 I-79에 기술됨)로부터 출발하여 방법 E에 따라 합성하였다;
Figure 112009064839733-PCT00220
중간체의 합성
중간체 실시예 I-1
Figure 112009064839733-PCT00221
(3S)-3-( 디벤질아미노 )-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -5-일 트리플루오로메탄술포네이트
트리에틸아민 (8.8 mL, 63.2 mmol)을 질소 분위기 하에 무수 디클로로메탄 (250 mL) 중 (3S)-3-(디벤질아미노)크로만-5-올 (15.6 g, 45.2 mmol, WO9914212A1에 기술됨)의 냉각 (-40 ℃) 용액에 첨가하였다. 무수 디클로로메탄 (70 mL) 중 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (9.4 mL, 56.5 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 25분에 걸쳐 적가하였다. 냉각을 중단하고, 상온이 될 때까지 반응 혼합물을 교반하 고, 다시 0 ℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 20.0 g (93%)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112009064839733-PCT00222
중간체 실시예 I-2
Figure 112009064839733-PCT00223
(3S)-N,N- 디벤질 -5-피리딘-4-일크로만-3-아민
디옥산 (15 mL) 중 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1.00 g, 2.1 mmol), 피리딘-4-보론산 (644 mg, 5.2 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드 (256 mg, 0.3 mmol) 및 인산칼륨 (1.34 g, 6.3 mmol)의 혼합물을 150 ℃에서 2.5 시간 동안 마이크로웨이브에서 조사하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 진공에서 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 707 mg (83%)의 표제 화합물을 수득하였다: MS (ESI) m/z 407 [M+H+].
중간체 실시예 I-3
Figure 112009064839733-PCT00224
아민 1: (3S)-5-피리딘-4-일크로만-3-아민
차콜 상 10% 팔라듐 (212 mg, 30 w%) 및 암모늄 포르메이트 (1.100 g, 17.4 mmol)를 무수 메탄올 중 (3S)-N,N-디벤질-5-피리딘-4-일크로만-3-아민 (707 mg, 1.74 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 20 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 수성 암모니아 및 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켜 280 mg (71%)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112009064839733-PCT00225
중간체 실시예 I-4
Figure 112009064839733-PCT00226
아민 2: (2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
디옥산 (0.8 mL) 중 피리딘-4-보론산 (54 mg, 0.44 mmol), 디클로로[1,1'-비 스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) (14 mg, 0.022 mmol), (2R)-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (50 mg, 0.22 mmol) 및 수성 탄산칼륨 (2 M, 0.19 mL, 0.37 mmol)의 혼합물을 140℃에서 10분간 마이크로웨이브에서 조사하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 진공에서 농축시켰다. 1% 트리에틸아민을 포함하는 메탄올 중 디클로로메탄의 구배를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 48 mg (97%)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112009064839733-PCT00227
중간체 실시예 I-5
Figure 112009064839733-PCT00228
(3S)-N,N- 디벤질 -5-피리딘-3- 일크로만 -3-아민
디옥산 (4 mL) 중 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (48 mg, 0.042 mmol) 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (200 mg, 0.42 mmol)를 아르곤 분위기 하에 3-(트리-N-부틸스타닐)피리딘 (232 mg, 0.63 mmol)에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 120 내지 140 ℃에서 1.5 시간 동안 마이크로웨이브에서 조사하였다. 팔라듐-테트라키스(트리페닐포스핀) (48 mg, 0.042 mmol)을 추가로 첨가하고, 140 ℃에서 1 시간 동안 조사를 계속하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 용리액으로서 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 63 mg (74%)의 표제 화합물을 수득하였다: MS (ES) m/z 407 [M+H+].
중간체 실시예 I-6
Figure 112009064839733-PCT00229
아민 3: (3S)-5-피리딘-3-일크로만-3-아민
암모늄 포르메이트 (195 mg, 3 mmol) 및 차콜 상 10% 팔라듐 (13 mg)을 메탄올 (10 mL) 중 (3S)-N,N-디벤질-5-피리딘-3-일크로만-3-아민 (63 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 가열하고, 추가량의 암모늄 포르메이트 (195 mg, 3 mmol) 및 차콜 상 10% 팔라듐 (13 mg)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 2.5 시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드로 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 염화나트륨 (20 mL)으로 포화된 2 M 수성 암모니아와 에틸 아세테이트 (20 mL) 사이에 분배하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켜 35 mg (정랑적 수율)의 표제 화합물을 수득하였다:
Figure 112009064839733-PCT00230
중간체 실시예 I-7
Figure 112009064839733-PCT00231
(3S)-N,N- 디벤질 -5-피리딘-2- 일크로만 -3-아민
표제 화합물을 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 및 2-(트리-N-부틸스타닐)피리딘으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-5에 대해 기술된 것과 같이 합성하였으나 (수율: 23%), 마이크로웨이브에서 총 3 시간 동안 140 ℃에서 조사하였다; MS (ES) m/z 407 [M+H+].
중간체 실시예 I-8
Figure 112009064839733-PCT00232
아민 4: (3S)-5-피리딘-2- 일크로만 -3-아민
표제 화합물을 (3S)-N,N-디벤질-5-피리딘-2-일크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-6에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 86%):
Figure 112009064839733-PCT00233
중간체 실시예 I-9
Figure 112009064839733-PCT00234
(2R)-N,N- 디벤질 -8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 (2R)-N,N-디벤질-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 96%): MS (ESI) m/z 408 [M+H+].
중간체 실시예 I-10
Figure 112009064839733-PCT00235
아민 5: (2R)-8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 (2R)-N,N-디벤질-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라 히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 71%):
Figure 112009064839733-PCT00236
중간체 실시예 I-11
Figure 112009064839733-PCT00237
(2R)-N,N- 디벤질 -8-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 3,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 및 (2R)-N,N-디벤질-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (WO9905134A1에 기술됨)으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-4에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 58%): MS (ESI) m/z 422 [M+H+].
중간체 실시예 I-12
Figure 112009064839733-PCT00238
아민 6: (2R)-8-(3,5-디메틸-1H- 피라졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 (2R)-N,N-디벤질-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 82%):
Figure 112009064839733-PCT00239
중간체 실시예 I-13
Figure 112009064839733-PCT00240
아민 7: (2R)-8-(3,5- 디메틸이속사졸 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 3,5-디메틸이속사졸-4-보론산 및 (2R)-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-4에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 80%):
Figure 112009064839733-PCT00241
중간체 실시예 I-14
Figure 112009064839733-PCT00242
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일) 크로만 -3-아민
디옥산 (3 mL) 중 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1500 mg, 3.14 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1595 mg, 6.28 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드 (128 mg, 0.16 mmol) 및 아세트산 칼륨 (925 mg, 9.42 mmol)의 혼합물을 질소 분위기 하에 마이크로웨이브에서 150 ℃에서 1 시간 동안 조사하였다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한 후, 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 조질의 물질을 에틸 아세테이트와 1 M 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1182 mg (83%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다:
Figure 112009064839733-PCT00243
중간체 실시예 I-15
Figure 112009064839733-PCT00244
(3S)-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 47 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하고 (3S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 67%). 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 55 ℃로 가열하였다;
Figure 112009064839733-PCT00245
중간체 실시예 I-16
Figure 112009064839733-PCT00246
[(7R)-7-( 디벤질아미노 )-5,6,7,8- 테트라히드로나프탈렌 -1-일] 보론산
건식 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 (2R)-N,N-디벤질-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 (1000 mg, 2.46 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 n-부틸리튬 (1.6 M, 2.3 mL, 3.69 mmol)을 -70 ℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분간 교반한 후, 트리에틸 보레이트 (0.50 mL, 2.95 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 5분간 0 ℃에서 교반한 후, 상온에 도달하도록 두고, 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 (수성)으로 켄칭하고, 백색 침전물을 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 612 mg (67%)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다:
Figure 112009064839733-PCT00247
중간체 실시예 I-17
Figure 112009064839733-PCT00248
(2R)-N,N- 디벤질 -8-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1,2,3,4-테 트라히드로 나프탈렌-2-아민
표제 화합물을 2 M 탄산칼륨을 염기로서 및 이소프로판올을 용매로서 사용하여 (2R)-N,N-디벤질-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 및 비스(피나콜라토)디보론으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-14에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 56%). 반응 혼합물을 140 ℃에서 30분간 마이크로웨이브에서 조사하였다; MS (APPI/APCI) m/z 454, 455 [M+H+].
중간체 실시예 I-18
Figure 112009064839733-PCT00249
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(2- 플루오로피리딘 -4-일) 크로만 -3-아민
표제 화합물을 2-플루오로-4-피리디닐보론산 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 68%). 반응물을 150 ℃에서 3 시간 동안 마이크로웨이브에서 조사하였다;
Figure 112009064839733-PCT00250
중간체 실시예 I-19
Figure 112009064839733-PCT00251
아민 8: (3S)-5-(2- 플루오로피리딘 -4-일) 크로만 -3-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(2-플루오로피리딘-4-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 79%);
Figure 112009064839733-PCT00252
중간체 실시예 I-20
Figure 112009064839733-PCT00253
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(2- 메톡시피리딘 -4-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 2-메톡시피리딘-4-보론산 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 100%);
Figure 112009064839733-PCT00254
중간체 실시예 I-21
Figure 112009064839733-PCT00255
아민 9: (3S)-5-(2- 메톡시피리딘 -4-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(2-메톡시피리딘-4-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 70%);
Figure 112009064839733-PCT00256
중간체 실시예 I-22
Figure 112009064839733-PCT00257
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(3- 메틸피리딘 -4-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 3-메틸피리딘-4-보론산 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 76%);
Figure 112009064839733-PCT00258
중간체 실시예 I-23
Figure 112009064839733-PCT00259
아민 10: (3S)-5-(3- 메틸피리딘 -4-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐 을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(3-메틸피리딘-4-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 90%);
Figure 112009064839733-PCT00260
중간체 실시예 I-24
Figure 112009064839733-PCT00261
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(6- 메톡시피리딘 -3-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 2-메톡시-5-피리딘보론산 (1.7 당량) 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 84%); MS (ESI) m/z 437 [M+H+].
중간체 실시예 I-25
Figure 112009064839733-PCT00262
아민 11: (3S)-5-(6- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -3-아민
표제 화합물을 10 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 89%):
Figure 112009064839733-PCT00263
중간체 실시예 I-26
Figure 112009064839733-PCT00264
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 크로만 -3-아민
표제 화합물을 2-플루오로-5-피리딜보론산 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 64%);
Figure 112009064839733-PCT00265
중간체 실시예 I-27
Figure 112009064839733-PCT00266
아민 12: (3S)-5-(6- 플루오로피리딘 -3-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(6-플루오로피리딘-3-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 94%);
Figure 112009064839733-PCT00267
중간체 실시예 I-28
Figure 112009064839733-PCT00268
{5-[(3S)-3-( 디벤질아미노 )-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-5-일]피리딘-2-일}메탄올
(5-브로모피리딘-2-일)메탄올 (0.205 g, 1.09 mmol), (3S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민 (이소프로판올 중 0.13 M, 8.4 mL, 1.09 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(ii)디클로 라이드 디클로로메탄 착체 (0.045 g, 0.05 mmol) 및 2 M 탄산칼륨 (1.64 mL, 3.28 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 합성기에서 140 ℃에서 20분간 조사하였다. 용액을 셀라이트 패드로 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 조질의 물질을 클로로포름에 용해시키고, 불용물을 제거하였다. 용매를 진공에서 증발시켜 오일 (0.360 g, 76%)을 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00269
중간체 실시예 I-29
Figure 112009064839733-PCT00270
아민 13: {5-[(3S)-3-아미노-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -5-일]피리딘-2-일}메탄올
표제 화합물을 15 당량의 암모늄 포르메이트 및 37 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 {5-[(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]피리딘-2-일}메탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 73%);
Figure 112009064839733-PCT00271
중간체 실시예 I-30
Figure 112009064839733-PCT00272
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(2- 메톡시피리딘 -3-일) 크로만 -3-아민
표제 화합물을 2-메톡시피리딘-3-보론산 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 93%). 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150 ℃에서 1 시간 동안 조사하였다;
Figure 112009064839733-PCT00273
중간체 실시예 I-31
Figure 112009064839733-PCT00274
아민 14: (3S)-5-(2- 메톡시피리딘 -3-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐 을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(2-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 98%);
Figure 112009064839733-PCT00275
중간체 실시예 I-32
Figure 112009064839733-PCT00276
(3S)-N,N-디벤질-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일보론산 (1.7 당량) 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (1 당량)로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 71%):
Figure 112009064839733-PCT00277
중간체 실시예 I-33
Figure 112009064839733-PCT00278
아민 15: (3S)-5-(5- 플루오로 -6- 메톡시피리딘 -3-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 75%):
Figure 112009064839733-PCT00279
중간체 실시예 I-34
Figure 112009064839733-PCT00280
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(6- 플루오로 -5- 메틸피리딘 -3-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일보론산 (1.7 당량) 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 79%):
Figure 112009064839733-PCT00281
중간체 실시예 I-35
Figure 112009064839733-PCT00282
아민 16: (3S)-5-(6- 플루오로 -5- 메틸피리딘 -3-일) 크로만 -3-아민
표제 화합물을 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 73%):
Figure 112009064839733-PCT00283
중간체 실시예 I-36
Figure 112009064839733-PCT00284
5- 브로모 -2- 메톡시 -N,N- 디메틸니코틴아미드
아세토니트릴 (1 mL) 중 5-브로모-2-메톡시니코틴산 (80 mg, 0.34 mmol), 트리에틸아민 (192 μL, 1.38 mmol) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메 틸우로늄 헥사플루오로포스페이트의 혼합물에 디메틸아민 (테트라히드로푸란 중 2 M) (172 μL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 질소 분위기 하에 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 54 mg (60%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure 112009064839733-PCT00285
중간체 실시예 I-37
Figure 112009064839733-PCT00286
5-[(3S)-3-( 디벤질아미노 )-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-5-일]-2- 메톡시 -N,N- 디메틸니코틴아미드
표제 화합물을 (3S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민 및 5-브로모-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드로부터 출발하여 중간체 실시예 I-28에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 38%). 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 140 ℃에서 45분간 조사하였다:
Figure 112009064839733-PCT00287
중간체 실시예 I-38
Figure 112009064839733-PCT00288
아민 17: 5-[(3S)-3-아미노-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-5-일]-2- 메톡시 -N,N- 디메틸니코틴아미드
표제 화합물을 55 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 5-[(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 93%);
Figure 112009064839733-PCT00289
중간체 실시예 I-39
Figure 112009064839733-PCT00290
5- 브로모 -2- 메톡시 -N- 메틸니코틴아미드
표제 화합물을 5-브로모-2-메톡시니코틴산 및 메틸아민 히드로클로라이드 (4.3 당량)로부터 출발하여 중간체 실시예 I-36에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 43%);
Figure 112009064839733-PCT00291
중간체 실시예 I-40
Figure 112009064839733-PCT00292
5-[(3S)-3-( 디벤질아미노 )-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-5-일]-2- 메톡시 -N- 메틸니코틴아미드
표제 화합물을 (3S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민 및 5-브로모-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드로부터 출발하여 중간체 실시예 I-28에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 66%);
Figure 112009064839733-PCT00293
중간체 실시예 I-41
Figure 112009064839733-PCT00294
아민 18: 5-[(3S)-3-아미노-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -5-일]-2- 메톡시 -N- 메틸니코틴아미드
표제 화합물을 55 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 5-[(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 91%);
Figure 112009064839733-PCT00295
중간체 실시예 I-42
Figure 112009064839733-PCT00296
(3S)-N,N- 디벤질 -5-피리미딘-5- 일크로만 -3-아민
표제 화합물을 5-피리미디닐보론산 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 78%);
Figure 112009064839733-PCT00297
중간체 실시예 I-43
Figure 112009064839733-PCT00298
아민 19: (3S)-5-피리미딘-5-일크로만-3-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-피리미딘-5-일크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 79%);
Figure 112009064839733-PCT00299
중간체 실시예 I-44
Figure 112009064839733-PCT00300
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일) 크로만 -3-아민
표제 화합물을 2-메톡시-5-피리미딘보론산 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 93%);
Figure 112009064839733-PCT00301
중간체 실시예 I-45
Figure 112009064839733-PCT00302
아민 20: (3S)-5-(2- 메톡시피리미딘 -5-일) 크로만 -3-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 98%);
Figure 112009064839733-PCT00303
중간체 실시예 I-46
Figure 112009064839733-PCT00304
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 (2-메틸피리미딘-5-일)보론산 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4- 디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 79%);
Figure 112009064839733-PCT00305
중간체 실시예 I-47
Figure 112009064839733-PCT00306
아민 21: (3S)-5-(2- 메틸피리미딘 -5-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(2-메틸피리미딘-5-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 81%);
Figure 112009064839733-PCT00307
중간체 실시예 I-48
Figure 112009064839733-PCT00308
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(2- 에틸피리미딘 -5-일) 크로만 -3-아민
디옥산 (6 mL) 중 (3S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민 (278 mg, 0.61 mmol), 5-브로모-2-에틸피리미딘 (114 mg, 0.61 mmol), 디클로로[1,1'비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) (24 mg, 0.04 mmol) 및 2 M 탄산칼륨 (0.64 mL, 1.28 mmol)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에 140 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브에서 조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 상기 패드를 메탄올로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기층을 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 145 mg (55%)의 목적 화합물을 수득하였다.
Figure 112009064839733-PCT00309
중간체 실시예 I-49
Figure 112009064839733-PCT00310
아민 22: (3S)-5-(2- 에틸피리미딘 -5-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(2-에틸피리미딘-5-일)크로만-3-아민으로부터 출 발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 93%);
Figure 112009064839733-PCT00311
중간체 실시예 I-50
Figure 112009064839733-PCT00312
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일) 크로만 -3-아민
표제 화합물을 (3S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민 및 5-브로모-2-시클로프로필피리미딘 (1.1 당량)으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-28에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 53%);
Figure 112009064839733-PCT00313
중간체 실시예 I-51
Figure 112009064839733-PCT00314
아민 23: (3S)-5-(2- 시클로프로필피리미딘 -5-일)크로만-3-아민
2개의 마이크로웨이브 바이알 (20 mL)에, 에탄올 (4 mL) 중 차콜 상 10% 팔라듐 (100 mg) 및 암모늄 포르메이트 (265 mg, 4.20 mmol)의 현탁액을 아르곤 분위기 하에 2분간 교반하였다. 에탄올 (6 mL)에 용해시킨 (3S)-N,N-디벤질-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)크로만-3-아민 (235 mg, 0.525 mmol)을 각각의 바이알에 첨가하고 마개를 하였다. 반응 혼합물 110 ℃에서 10분간 마이크로웨이브에서 조사하였다. 조질의 혼합물을 상온까지 냉각하도록 두고, 셀라이트 패드로 여과하고, 상기 패드를 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고, 클로로포름/메탄올/암모니아 (메탄올 중 7 M) (900/90/10)의 시스템을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물을 포함하는 분획을 모으고, 진공에서 함께 농축시켜 189 mg (67%)의 목적 생성물을 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00315
중간체 실시예 I-52
Figure 112009064839733-PCT00316
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(2- 에톡시피리미딘 -5-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 (3S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민 및 5-브로모-2-에톡시피리미딘으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-28에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 62%). 반응 혼합물을 140 ℃에서 20분간 마이크로웨이브에서 조사하였다; MS (ESI) m/z 452 [M+H+].
중간체 실시예 I-53
Figure 112009064839733-PCT00317
아민 24: (3S)-5-(2- 에톡시피리미딘 -5-일) 크로만 -3-아민
표제 화합물을 47 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 86%); MS (ESI) m/z 272 [M+H+].
중간체 실시예 I-54
Figure 112009064839733-PCT00318
5-[(3S)-3-( 디벤질아미노 )-3,4- 디히드로 -2H-크로멘-5-일]-N,N-디메틸피리미딘-2- 카르복스아미드
표제 화합물을 (3S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민 및 5-브로모-N,N-디메틸피리미딘-2-카르복스아미드로부터 출발하여 중간체 실시예 I-28에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 61%). 반응 혼합물을 140 ℃에서 20분간 마이크로웨이브에서 조사하였다;
Figure 112009064839733-PCT00319
중간체 실시예 I-55
Figure 112009064839733-PCT00320
아민 25: 5-[(3S)-3-아미노-3,4- 디히드로 -2H- 크로멘 -5-일]-N,N-디메틸피리미딘-2- 카르복스아미드
표제 화합물을 15 당량의 암모늄 포르메이트 및 35 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 5-[(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-N,N-디메틸피리미딘-2-카르복스아미드로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 99%);
Figure 112009064839733-PCT00321
중간체 실시예 I-56
Figure 112009064839733-PCT00322
(3S)-N,N- 디벤질 -5- 피리다진 -4-일크로만-3-아민
표제 화합물을 (3S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민 및 4-브로모피리다진 (1.2 당량)으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-48에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 62%). 반응물을 140 ℃에서 45분간 마이크로웨이브에서 조사하였다:
Figure 112009064839733-PCT00323
중간체 실시예 I-57
Figure 112009064839733-PCT00324
아민 26: (3S)-5- 피리다진 -4- 일크로만 -3-아민
표제 화합물을 30 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-피리다진-4-일크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 89%):
Figure 112009064839733-PCT00325
중간체 실시예 I-58
Figure 112009064839733-PCT00326
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(3,6- 디메톡시피리다진 -4-일)크로만-3-아민
-20 ℃로 냉각시킨 테트라히드로푸란 (2.0 mL)에 헥산 중 n-부틸리튬의 용액 (2.5 M, 0.644 mL, 1.61 mmol)을 주사기로 첨가하였다. 5분 후, 디이소프로필아민 (0.227 mL, 1.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 같은 온도에서 교반한 후, -78 ℃로 냉각시켰다. 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 3,6-디메톡시피리다진 (0.098 g, 0.7 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반하였다. 디에틸에테르 중 염화아연의 용액 (1.0 M, 1.610 mL, 1.61 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물이 상온으로 데워지도록 두었다. 테트라히드로푸란 (2.0 mL) 중 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트 (0.368 g, 0.77 mmol)의 용액 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.032 g, 0.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 0.235 g (72%)의 목 적 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00327
중간체 실시예 I-59
Figure 112009064839733-PCT00328
아민 27: (3S)-5-(3,6- 디메톡시피리다진 -4-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 86%);
Figure 112009064839733-PCT00329
중간체 실시예 I-60
Figure 112009064839733-PCT00330
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(6- 메틸피라진 -2-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 (S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란- 2-일)크로만-3-아민 및 2-클로로-6-메틸피라진 (1.1 당량)으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-28에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 83%);
Figure 112009064839733-PCT00331
중간체 실시예 I-61
Figure 112009064839733-PCT00332
아민 28: (3S)-5-(6- 메틸피라진 -2-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 50 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(6-메틸피라진-2-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 73%);
Figure 112009064839733-PCT00333
중간체 실시예 I-62
Figure 112009064839733-PCT00334
(3S)-N,N- 디벤질 -5-(3,5- 디메틸피라진 -2-일)크로만-3-아민
표제 화합물을 (S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민 및 2-클로로-3,5-디메틸피라진 (1.2 당량)으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-28에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 72%);
Figure 112009064839733-PCT00335
중간체 실시예 I-63
Figure 112009064839733-PCT00336
아민 29: (3S)-5-(3,5- 디메틸피라진 -2-일) 크로만 -3-아민
표제 화합물을 15 당량의 암모늄 포르메이트 및 30 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질-5-(3,5-디메틸피라진-2-일)크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 89%); MS (ESI) m/z 256 [M+H+].
중간체 실시예 I-64
Figure 112009064839733-PCT00337
(3S)-N,N- 디벤질 -5- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6- 일크로만 -3-아민
표제 화합물을 2 M 탄산칼륨을 염기로서 사용하면서 이미다조[1,2-a]피리딘-6-보론산 (1.5 당량) 및 (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 76%) (그러나, 이소프로판올 (10 mL)에서 유동함). 반응 혼합물을 140 ℃에서 15분간 마이크로웨이브에서 조사하였다:
Figure 112009064839733-PCT00338
중간체 실시예 I-65
Figure 112009064839733-PCT00339
아민 30: (3S)-5- 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일크로만-3-아민
표제 화합물을 68 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (3S)-N,N-디벤질- 5-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일크로만-3-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 86%):
Figure 112009064839733-PCT00340
중간체 실시예 I-66
Figure 112009064839733-PCT00341
아민 31: (2R)-8-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 3 당량의 2 M 탄산칼륨을 사용하면서 3-플루오로피리딘-4-보론산 및 (2R)-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-4에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 71%):
Figure 112009064839733-PCT00342
중간체 실시예 I-67
Figure 112009064839733-PCT00343
(2R)-N,N- 디벤질 -8-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 (2R)-N,N-디벤질-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 및 2-플루오로피리딘-3-보론산으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-4에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 75%);
Figure 112009064839733-PCT00344
중간체 실시예 I-68
Figure 112009064839733-PCT00345
아민 32: (2R)-8-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (2R)-N,N-디벤질-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 91%);
Figure 112009064839733-PCT00346
중간체 실시예 I-69
Figure 112009064839733-PCT00347
(2R)-N,N- 디벤질 -8-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 [(7R)-7-(디벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]보론산 및 5-브로모-2-메틸피리딘 (1.6 당량)으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-48에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 63%):
Figure 112009064839733-PCT00348
중간체 실시예 I-70
아민 33: (2R)-8-(6- 메틸피리딘 -3-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (2R)-N,N-디벤질-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 95%):
Figure 112009064839733-PCT00350
중간체 실시예 I-71
Figure 112009064839733-PCT00351
(2R)-N,N- 디벤질 -8- 피리다진 -4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 [(7R)-7-(디벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]보론산 및 4-브로모피리다진 (1 당량)으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-48에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 45%):
Figure 112009064839733-PCT00352
중간체 실시예 I-72
Figure 112009064839733-PCT00353
아민 34: (2R)-8- 피리다진 -4-일-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 10 당량의 암모늄 포르메이트를 사용하면서 (2R)-N,N-디벤질-8-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-6에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 47%). 20 시간 동안 환류한 후, 10 당량의 암모늄 포르메이트 및 5 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 추가로 첨가하였다:
Figure 112009064839733-PCT00354
중간체 실시예 I-73
Figure 112009064839733-PCT00355
(2S)-N,N- 디벤질 -8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 (S)-N,N-디벤질-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민 및 2-메톡시피리미딘-5-보론산 (1.9 당량)으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-4에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 80%). 반응 혼합물을 아르곤 분위기 하에 140 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브에서 조사하였다;
Figure 112009064839733-PCT00356
중간체 실시예 I-74
Figure 112009064839733-PCT00357
아민 35: (2S)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (2S)-N,N-디벤질-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 88%);
Figure 112009064839733-PCT00358
중간체 실시예 I-75
Figure 112009064839733-PCT00359
(2R)-N,N- 디벤질 -8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 2-메톡시피리미딘-5-보론산 및 (2R)-N,N-디벤질-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 63%). 반응 혼합물을 150 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브에서 조사하였다;
Figure 112009064839733-PCT00360
중간체 실시예 I-76
Figure 112009064839733-PCT00361
아민 36: (2R)-8-(2- 메톡시피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐 을 사용하면서 (2R)-N,N-디벤질-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 81%);
Figure 112009064839733-PCT00362
중간체 실시예 I-77
Figure 112009064839733-PCT00363
(2R)-N,N- 디벤질 -8-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 (2-메틸피리미딘-5-일)보론산 및 (2R)-N,N-디벤질-8-브로모-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-2에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 58%);
Figure 112009064839733-PCT00364
중간체 실시예 I-78
Figure 112009064839733-PCT00365
아민 37: (2R)-8-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1,2,3,4- 테트라히드로나프탈렌 -2-아민
표제 화합물을 20 당량의 암모늄 포르메이트 및 20 w%의 차콜 상 10% 팔라듐을 사용하면서 (2R)-N,N-디벤질-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-3에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 55%);
Figure 112009064839733-PCT00366
중간체 실시예 I-79
Figure 112009064839733-PCT00367
(5- 클로로피라진 -2-일)메탄올
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (4.29 mL, 4.29 mmol)를 -70 ℃에서 질소 분위기 하에 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (185 mg, 1.07 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -70 ℃에서 5분간 교반한 후, 상온에 도달하도록 두고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 상에서 냉각시키고, 약 2 mL의 1 M 수산화나트륨을 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석시키고, 45분간 상온에서 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 43 mg (28%)의 표제 생성물을 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00368
중간체 실시예 I-80
Figure 112009064839733-PCT00369
산 3: 4-{[( 트리플루오로메틸 ) 술포닐 ] 옥시 }벤조산
황산 (30%, 47 mL) 중 4-(트리플루오로메탄술포닐옥시)벤즈알데히드 (5.2 g, 20.5 mmol, 문헌 [JACS, 1987, 109, 5478]에 기술됨) 및 이크롬산 칼륨 (2.5 g)의 현탁액을 65 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물이 상온으로 냉각하도록 둔 후, 얼음 상에 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 수회 세척하였다. 조 생성물을 물/에탄올 (1:1)로부터 재결정화하여 2.63 g (수율 47%)의 표제 화합물을 수득하였다: mp 178-180 ℃;
Figure 112009064839733-PCT00370
중간체 실시예 I-81
Figure 112009064839733-PCT00371
산 5: 6-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )니코틴산
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.864 g, 7.7 mmol)의 용액에 0 ℃에서 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (0.878 g, 7.7 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 6-클로로니코티네이트 (1.3 g, 7.0 mmol)를 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물이 상온에 도달하도록 두고, 2시간 동안 추가로 교반하였다. 염수를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 황색 오일로서의 잔류물 (1.26 g, 4.8 mmol)을 테트라히드로푸란 (4 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물에 용해시키고, 수산화 리튬 (0.126 g, 3.0 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 (5 mL)로 희석하고, 4 M 염산으로 pH를 2로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 생성물을 백색 고체 (0.913 g, 81%)로서 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00372
중간체 실시예 1-82
Figure 112009064839733-PCT00373
산 6: 6- 이소프로폭시니코틴산
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 칼륨 tert-부톡시드 (0.891 g, 7.94 mmol)의 용액에 0 ℃에서 이소프로판올 (0.608 mL, 7.94 mmol)을 첨가하였다. 5분간 교반한 후, 6-클로로니코티노니트릴 (1.0 g, 7.22 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물이 상온에 도달하도록 두었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 조질의 물질을 4 M 수산화나트륨 (30 mL)에 현탁시키고, 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 산성 pH에 도달할 때까지 1 M 염산을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 1.140 g (85%)의 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00374
중간체 실시예 I-83
Figure 112009064839733-PCT00375
6-( 부틸티오 )니코틴산
1 M 수산화나트륨 (0.7 mL) 중 부탄티올 (150 mg, 1.68 mmol)의 현탁액을 1 M 수산화나트륨 (2 mL) 중 6-클로로니코틴산 (265 mg, 1.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 테트라히드로푸란 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 150 mg의 부탄티올 및 2 mL의 에탄올을 추가로 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 염산 용액 (1 M)을 첨가하여 수성상의 pH를 5로 조정하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 조 생성물을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 74 mg (21%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다: MS (ESI) m/z 212 [M+H+].
중간체 실시예 I-84
Figure 112009064839733-PCT00376
메틸 6-( 부틸술포닐 ) 니코티네이트
N,N-디메틸포름아미드 (1.5 mL) 중 6-(부틸티오)니코틴산 (61 mg, 0.29 mmol) 및 m-클로로퍼벤조산 (60%, 175 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 메탄올에 용해시켰다. 진한 황산 (0.15 mL)을 첨가하고, 용액을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 용해시키고, 수산화나트륨 용액 (1 M)으로 세 척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배 (50 내지 100%)를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 36 mg (48%)의 백색 고체를 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00377
중간체 실시예 I-85
Figure 112009064839733-PCT00378
산 9: 6- 이소부톡시니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 2-메틸프로판-1-올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-81에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 25%). 3 당량의 수산화리튬을 사용하여 환원시키고, 반응 혼합물을 35 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 생성물은 58%의 6-에톡시니코틴산을 포함하였다; MS (ESI) m/z 194 [M-H+].
중간체 실시예 1-86
Figure 112009064839733-PCT00379
산 11: 6-(2,2- 디플루오로에톡시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 2,2,2-트리플루오로에탄올로부 터 출발하여 중간체 실시예 I-81에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 79%). 3 당량의 수산화리튬을 사용하여 환원시키고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다;
Figure 112009064839733-PCT00380
중간체 실시예 I-87
Figure 112009064839733-PCT00381
산 12: 6-[2- 플루오로 -1-( 플루오로메틸 ) 에톡시 ]니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 1,3-디플루오로-2-프로판올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-81에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 47%). 3 당량의 수산화리튬을 사용하여 환원시키고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다;
Figure 112009064839733-PCT00382
중간체 실시예 I-88
Figure 112009064839733-PCT00383
산 13: 2-( 시클로펜틸옥시 )피리미딘-5- 카르복실산
표제 화합물을 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 및 시클로펜탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-81에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 32%). 3 당량의 수산화리튬을 사용하여 환원시키고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다;
Figure 112009064839733-PCT00384
중간체 실시예 I-89
Figure 112009064839733-PCT00385
산 14: 6-( 시클로부틸옥시 )니코틴산
표제 화합물을 6-클로로니코티노니트릴 및 시클로부탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-82에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 62%). 최종 산성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 수집하였다;
Figure 112009064839733-PCT00386
중간체 실시예 I-90
Figure 112009064839733-PCT00387
산 15: 6-( 시클로프로필메톡시 )니코틴산
표제 화합물을 6-클로로니코티노니트릴 및 시클로프로판메탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-89에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 57%);
Figure 112009064839733-PCT00388
중간체 실시예 I-91
Figure 112009064839733-PCT00389
산 17: 2- 이소프로폭시피리미딘 -5- 카르복실산
표제 화합물을 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트 및 이소프로판올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-81에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 14%). 2시간 동안 75 ℃로 가열하고, 40 ℃에서 12 시간 동안 추가로 가열하면서 가수분해를 실시하고, 산성의 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 수집하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00390
중간체 실시예 I-92
Figure 112009064839733-PCT00391
산 19: 6-(3- 플루오로프로폭시 )니코틴산
수소화나트륨 (0.220 g, 5.50 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 3-플루오로프로판-1-올 (0.390 g, 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 25분간 교반하고, N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 에틸 6-클로로니코티네이트 (0.928 g, 5.00 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35분간 교반한 후, 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 증발시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 오일을 수득하였다. 조질의 물질을 1 M 수산화나트륨 (16.50 mL, 16.50 mmol) 및 에탄올 (20 mL)에 용해시키고, 1.5 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 유기 용매를 진공에서 제거하고, 잔류 수용액을 얼음 상에서 냉각시켰다. 산성 pH에 도달할 때까지 2 M 염산을 첨가하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 얼음-물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (0.53 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00392
중간체 실시예 I-93
Figure 112009064839733-PCT00393
산 20: 5-(3,3,3- 트리플루오로프로폭시 )피라진-2- 카르복실산
표제 화합물을 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 및 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-81에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 53%). 1 시간 동안 상온에서 교반한 후, 칼륨 tert-부톡시드로 탈양성자화된 3,3,3-트리플루오로프로판-1-올 (추가로 1 당량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 수산화리튬 및 물을 첨가하지 않고 에스테르를 가수분해하였기 때문에 물은 반드시 존재하여야 했다. 산성의 물 층을 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 수집하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 상기 반응에서 또한 형성된 5-메톡시피라진-2-카르복실산과의 74:26 혼합물로 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00394
중간체 실시예 I-94
Figure 112009064839733-PCT00395
산 27: 6-( 디프로필카르바모일 )니코틴산
N,N'-카르보닐디이미다졸 (145 mg, 0.89 mmol)을 60 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 mL) 중 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 (162 mg, 0.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 10분간 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 디프로필아민 (90 mg, 0.89 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물 을 상온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 절반 분량의 조질의 중간체 (83 mg, 0.31 mmol)를 에탄올 (3 mL) 및 1 M 수산화나트륨 (3 mL, 3 mmol)에 용해시키고, 30분간 50 ℃로 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 (3 mL)에 용해시키고, 얼음 상에서 냉각시켰다. 6 M 염산 용액을 적가하고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴에 첨가한 후, 진공에서 증발시켜 남은 물을 제거하였다. 상기 과정을 2회 반복하였다. 상기 물질을 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시키고, 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 80 mg (총 수율: 64%)을 수득하였다; MS (APPI/APCI) m/z 251 [M+H+].
중간체 실시예 I-95
Figure 112009064839733-PCT00396
산 28: 6-[(3- 메틸부틸 ) 카르바모일 ]니코틴산
표제 화합물을 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 및 3-메틸부탄-1-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-94에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 58%); MS (APPI/APCI) m/z 237 [M+H+].
중간체 실시예 I-96
Figure 112009064839733-PCT00397
산 29: 6-[이소부틸( 메틸 ) 카르바모일 ]니코틴산
표제 화합물을 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 및 n-메틸이소부틸아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-94에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 75%); MS (APPI/APCI) m/z 237 [M+H+].
중간체 실시예 I-97
Figure 112009064839733-PCT00398
메틸 6-[(3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 카르바모일 ]니코티네이트
5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.55 mmol)을 아세토니트릴 (1 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.230 mL, 1.66 mmol) 및 O-벤조트리아졸-1-일-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (314 mg, 0.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 3,3,3-트리플루오로프로필아민 히드로클로라이드 (83 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 물질을 에틸 아세테이트와 1 M 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공 에서 농축시켰다. 조질의 물질을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 38 mg (25%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00399
중간체 실시예 I-98
Figure 112009064839733-PCT00400
산 30: 6-[(3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 카르바모일 ]니코틴산
메틸 6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바모일]니코티네이트 (0.265 g, 0.96 mmol), 수산화나트륨 (9.60 mL, 9.60 mmol) 및 에탄올 (10 mL)의 용액을 3.5 시간 동안 50 ℃로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 (20 mL)에 현탁시키고, 불용물을 여과하였다. 여과액을 얼음 상에서 냉각시키고, 산성 pH에 도달할 때까지 교반하면서 6 M 염산을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 얼음-물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 78 mg (31%)을 수득하였다; MS (APPI/APCI) m/z 263 [M+H+].
중간체 실시예 I-99
Figure 112009064839733-PCT00401
산 31: 6-[메틸(3,3,3- 트리플루오로프로필 ) 카르바모일 ]니코틴산
N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 메틸 6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바모일]니코티네이트 (2.4 g, 8.6 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 현탁액) (1.3 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 요오드화메틸 (3.42 g, 5.0 mL, 24.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 (20 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 30분간 교반한 후, 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추출하였다. 수성층을 시트르산으로 산성화시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 1.12 g (47%)의 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00402
중간체 실시예 I-100
Figure 112009064839733-PCT00403
메틸 6-[(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 카르바모일 ]니코티네이트
5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.55 mmol)을 염화티오닐 (2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 상온에서 5분간 교반하고, 몇 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 추가로 3회 증발시킨 톨루엔에 조질의 물질을 첨가하여염화티오닐을 모두 제거하였다. 조질의 물질을 건식 디클로로메탄 (5 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (2 mL) 중 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (176 μL, 2.21 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 물질을 에틸 아세테이트와 1 M 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 89 mg (62%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00404
중간체 실시예 I-101
Figure 112009064839733-PCT00405
메틸 6-[메틸(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 카르바모일 ]니코티네이트
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 메틸 6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]니코티네이트 (3.0 g, 11.5 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 현탁액) (1.4 g)을 상온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 요오드화메틸 (1.5 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 1.72 g (61%)의 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00406
중간체 실시예 I-102
Figure 112009064839733-PCT00407
산 32: 6-[메틸(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 카르바모일 ]니코틴산
테트라히드로푸란 (17 mL) 및 물 (8.5 mL) 중 메틸 6-(메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일)니코티네이트 (425 mg, 1.54 mmol)에 수산화리튬 일수화물 (193 mg, 4.60 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 산성 pH에 도달할 때까지 1 M 염산을 첨가한 후, 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켜 366 mg (91%)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다; MS (APPI/APCI) m/z 263 [M+H+].
중간체 실시예 I-103
Figure 112009064839733-PCT00408
산 33: 6-[(4,4- 디플루오로시클로헥실 ) 카르바모일 ]니코틴산
표제 화합물을 두 단계로 합성하였다. 제1 단계는 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 및 4,4-디플루오로시클로헥실아민 히드로클로라이드로부터 출발하여 중간체 실시예 I-97에 대해 기술된 것과 같고, 제2 단계는 제1 단계에서 수득하여 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 우선 정제한 생성물로부터 출발하여 55 ℃에서 중간체 실시예 I-98에 대해 기술된 것과 같다 (총 수율 (두 단계): 65%);
Figure 112009064839733-PCT00409
중간체 실시예 I-104
Figure 112009064839733-PCT00410
산 34: 6-[(4,4,4- 트리플루오로부틸 ) 카르바모일 ]니코틴산
표제 화합물을 두 단계로 합성하였다. 제1 단계는 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 및 4,4,4-트리플루오로부탄-1-아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-97에 대해 기술된 것과 같고, 제2 단계는 제1 단계에서 수득하여 헵탄 중 에 틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 우선 정제한 생성물로부터 출발하여 55 ℃에서 중간체 실시예 I-98에 대해 기술된 것과 같다 (총 수율 (두 단계): 34%);
Figure 112009064839733-PCT00411
중간체 실시예 I-105
Figure 112009064839733-PCT00412
산 35: 6-[(3- 이소프로폭시프로필 ) 카르바모일 ]니코틴산
표제 화합물을 두 단계로 합성하였다. 제1 단계는 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 및 3-이소프로폭시프로필아민으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-97에 대해 기술된 것과 같고, 제2 단계는 제1 단계에서 수득하여 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 우선 정제한 생성물로부터 출발하여 중간체 실시예 I-98에 대해 기술된 것과 같다 (총 수율 (두 단계): 22%);
Figure 112009064839733-PCT00413
중간체 실시예 I-106
Figure 112009064839733-PCT00414
산 36: 6-(1,3-티아졸-2- 일메톡시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 1,3-티아졸-2-일메탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-81에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 21%). 탈양성자화 단계를 상온에서 실시하고, 중간체 생성물을 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 환원 단계를 1.5 시간 동안 50 ℃로 가열한 수산화나트륨:에탄올 (50/50)에서 실시하였다;
Figure 112009064839733-PCT00415
중간체 실시예 I-107
Figure 112009064839733-PCT00416
산 37: 6-[(5- 메틸이속사졸 -3-일) 메톡시 ]니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 1,3-티아졸-2-일메탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-106에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 10%);
Figure 112009064839733-PCT00417
중간체 실시예 I-108
Figure 112009064839733-PCT00418
산 38: 6-[(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 메톡시 ]니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-92에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 46%);
Figure 112009064839733-PCT00419
중간체 실시예 I-109
Figure 112009064839733-PCT00420
산 39: 6-(피리딘-2- 일메톡시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 (1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-92에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 56%);
Figure 112009064839733-PCT00421
중간체 실시예 I-110
Figure 112009064839733-PCT00422
산 40: 6-(피리딘-3- 일메톡시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 피리딘-3-메탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-92에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 66%);
Figure 112009064839733-PCT00423
중간체 실시예 I-111
Figure 112009064839733-PCT00424
산 41: 6-(피라진-2- 일메톡시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 피리딘-3-메탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-92에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 66%);
Figure 112009064839733-PCT00425
중간체 실시예 I-112
Figure 112009064839733-PCT00426
산 42: 6-( 시클로펜틸술포닐 )니코틴산
수소화나트륨 (0.022 g, 0.55 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (0.7 mL) 중 시클로펜탄티올 (0.053 mL, 0.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 5분간 교반하였다. 에틸 6-클로로니코티네이트 (0.093 g, 0.5 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 조질의 물질을 N,N-디메틸포름아미드 (1.7 mL)에 용해시키고, m-클로로퍼벤조산 (60%, 171 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 1 M 수산화나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 형성된 중간체를 중간체 실시예 I-97에 기술된 것과 같이 표제 화합물로 환원시켜 58 mg (46%)을 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00427
중간체 실시예 I-113
Figure 112009064839733-PCT00428
산 43: 6-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일메톡시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 테트라히드로-2H-피란-2-일메탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-92에 대해 기술된 것과 같이 합성하고 (수율: 34%), 최종 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하였다;
Figure 112009064839733-PCT00429
중간체 실시예 I-114
Figure 112009064839733-PCT00430
산 44: 6-(테트라히드로푸란-2- 일메톡시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 테트라히드로푸란-2-일메탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-92에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 24%);
Figure 112009064839733-PCT00431
중간체 실시예 I-115
Figure 112009064839733-PCT00432
산 45: 6-( 옥세탄 -2- 일메톡시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 옥세탄-2-일메탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-81에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 42%). 75 ℃로 3.5 시간 동안 가열하면서 3 당량의 수산화리튬을 사용하여 환원을 실시하였 다. 최종 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 수집하였다;
Figure 112009064839733-PCT00433
중간체 실시예 I-116
Figure 112009064839733-PCT00434
산 46: 6-( 테트라히드로 -2H-피란-3- 일옥시 )니코틴산
표제 화합물을 6-클로로니코티노니트릴 및 테트라히드로-피란-3-올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-89에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 65%);
Figure 112009064839733-PCT00435
중간체 실시예 I-117
Figure 112009064839733-PCT00436
산 47: 6-(테트라히드로푸란-3- 일옥시 )니코틴산
표제 화합물을 6-클로로니코티노니트릴 및 3-히드록시테트라히드로푸란으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-89에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 65%);
Figure 112009064839733-PCT00437
중간체 실시예 I-118
Figure 112009064839733-PCT00438
산 48: 6-(1,4-디옥산-2- 일메톡시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 1,4-디옥산-2-일메탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-81에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 58%). 3 당량의 수산화리튬을 사용하여 환원을 실시하였다. 최종 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 수집하였다;
Figure 112009064839733-PCT00439
중간체 실시예 I-119
Figure 112009064839733-PCT00440
산 49: 6-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일메톡시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 테트라히드로-2H-피란-4-일메 탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-92에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 60%);
Figure 112009064839733-PCT00441
중간체 실시예 I-120
Figure 112009064839733-PCT00442
산 50: 6-(2- 메톡시에톡시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 2-메톡시에탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-81에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 67%). 주말 내내 40 ℃로 가열하면서 3 당량의 수산화리튬으로 환원을 실시하였다. 최종 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 수집하였다;
Figure 112009064839733-PCT00443
중간체 실시예 I-121
Figure 112009064839733-PCT00444
산 51: 6-{[(2S)-2- 메톡시프로필 ] 옥시 }니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 (s)-(+)-2-메톡시프로판올로부 터 출발하여 중간체 실시예 I-81에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 67%). 75 ℃로 3 시간 동안 가열하면서 3 당량의 수산화리튬으로 환원을 실시하였다. 최종 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하여 생성물을 수집하였다;
Figure 112009064839733-PCT00445
중간체 실시예 I-122
Figure 112009064839733-PCT00446
산 52: 6-( 부트 -2- 인 -1- 일옥시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 2-부틴-1-올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-92에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 38%);
Figure 112009064839733-PCT00447
중간체 실시예 I-123
Figure 112009064839733-PCT00448
산 54: 6-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 에톡시 ]니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시) 에탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-92에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 71%). 수소화나트륨 및 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에탄올간 반응을 0 ℃에서 3분간 실시한 후, 상온에서 15분간 실시하고, 0 ℃로 냉각시키고 에틸 6-클로로니코티네이트를 첨가하였다;
Figure 112009064839733-PCT00449
중간체 실시예 I-124
Figure 112009064839733-PCT00450
산 55: 6-(2- 이소프로폭시에톡시 )니코틴산
표제 화합물을 에틸 6-클로로니코티네이트 및 2-이소프로폭시에탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-92에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 51%);
Figure 112009064839733-PCT00451
중간체 실시예 I-125
Figure 112009064839733-PCT00452
5- 브로모 -N-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피리미딘-2-아민
수소화나트륨 (560 mg, 14.0 mmol)을 상온에서 건식 테트라히드로푸란 중 3,3,3-트리플루오로프로필아민 (1.59 g, 14.0 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 테트라히드로푸란 중 5-브로모-2-요오도피리미딘 (2.0 g, 7.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 후, 물 (10 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 950 mg (48%)의 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00453
중간체 실시예 I-126
Figure 112009064839733-PCT00454
산 56: 2-[(3,3,3- 트리플루오로프로필 )아미노]피리미딘-5- 카르복실산
N,N-디메틸포름아미드/메탄올 (3:1) (6 mL) 및 트리에틸아민 (1 mL, 7.2 mmol) 중 5-브로모-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-2-아민 (500 mg, 1.8 mmol)의 용액에서 1 시간 동안 가스를 제거하였다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (0.1 당량)을 첨가하고, 일산화탄소를 상기 혼합물에 6 시간 동안 계속 버블링하면서 반응 혼합물을 80 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
중간체 생성물을 테트라히드로푸란/물 (4:1) (8 mL)에 용해시키고, 수산화리튬 (25.4 mg, 1 mmol)을 첨가하고, 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 시트르산으로 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 200 mg (88%)을 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00455
중간체 실시예 I-127
Figure 112009064839733-PCT00456
산 57: 6-[(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 메틸 ]니코틴산
테트라히드로푸란 (30 mL) 중 메틸 6-(히드록시메틸)니코티네이트 (500 mg, 2.99 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (광유 중 60% 분산액) (126 mg, 3.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 5분간 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (729 mg, 3.14 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 추가로 수소화나트륨 (42 mg, 1.05 mmol)을 첨가하고, 5분 후 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (243 mg, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 물 (20 mL)을 조심스럽게 첨가한 후, 수산화리튬 일수화물 (0.376 g, 8.97 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 상온에서 5.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 부분적으로 제거하고, 산성 pH에 도달할 때까지 1 M 염산을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×25 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 디클로로메탄 중 메탄올의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 171 mg (24%)의 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00457
중간체 실시예 I-128
Figure 112009064839733-PCT00458
산 58: 2-[2-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 ) 에톡시 ]이소니 코틴산
표제 화합물을 2-클로로이소니코티노니트릴 및 2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에탄올로부터 출발하여 중간체 실시예 I-89에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 62%);
Figure 112009064839733-PCT00459
중간체 실시예 I-129
Figure 112009064839733-PCT00460
산 59: 1-부틸-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -4- 카르복실산
건식 아세톤 (5 mL) 중 메틸 이소니코티네이트 (540 mg, 3.94 mmol)의 용액에 1-요오도부탄 (1.35 mL, 11.8 mmol)을 첨가한 후, 톨루엔 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3 시간 동안 교반한 후, 밤새 50 ℃로 가열하였다. 아세토니트릴 (5 mL)을 첨가하고, 5 시간 동안 온도를 80 ℃로 높였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하도록 두고, 주말 내내 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 물질을 1% 아세트산과 디클로로메탄 중 메탄올의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 615 mg의 중간체 생성물을 물 (6 mL)에 용해시키고, 2 시간에 걸쳐 뜨거운 물 중 수산화나트륨 (1.149 mL, 11.49 mmol)의 10 M 용액 및 페리시안화(III) 칼륨 (3.06 mL, 3.83 mmol)의 1.25 M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 산성 pH에 도달할 때까지 3 M 염산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 235 mg (총 수율: 40%)의 표제 화합물을 고체로서 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00461
중간체 실시예 I-130
Figure 112009064839733-PCT00462
산 60: 2-옥소-1-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )-1,2- 디히드로피리딘 -4- 카르복실산
메틸 이소니코티네이트 (1.02 g, 0.88 mL, 7.44 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-3-요오도-프로판 (5 g, 2.6 mL, 22.3 mmol)을 아세토니트릴 (12 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 10 시간 동안 마이크로웨이브에서 조사하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에테르와 수회 공동-증발시켰다. 중간체 생성물 (210 mg, 0.58 mmol)의 일부를 물 (1 mL)에 용해시켰다. 물 (1 mL) 중 수산화나트륨 (139 mg, 3.49 mmol) 및 물 (1 mL) 중 페리시안화(III) 칼륨 (490 mg, 1.16 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고 6 M 염산으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 물질을 디클로로메탄 중 메탄올의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 87 mg (총 수율: 29%)을 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00463
중간체 실시예 I-131
Figure 112009064839733-PCT00464
에틸 2-이소부틸-5- 메틸 -2H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실레이트
아세토니트릴 (40 mL) 중 에틸 5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.5 g, 3.2 mmol)의 용액에 1-브로모-2-메틸프로판 (1.25 mL, 11.5 mmol), 탄산칼륨 (2.66 g, 19.2 mmol) 및 촉매량의 요오드화칼륨을 첨가하였다.
반응 혼합물을 22 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하도록 두고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 293 mg (43%)의 표제 화합물을 수득하였다; MS (APPI/APCI) m/z 212 [M+H+].
중간체 실시예 I-132
Figure 112009064839733-PCT00465
에틸 2-(2- 메톡시에틸 )-5- 메틸 -2H-1,2,3- 트리아졸 -4- 카르복실레이트
표제 화합물을 에틸 5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 및 2-브로모에틸메틸 에테르로부터 출발하여 중간체 실시예 I-131에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 54%);
중간체 실시예 I-133
Figure 112009064839733-PCT00467
메틸 6-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 ) 니코티네이트
표제 화합물을 5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 및 피롤리딘으로부터 출발하여 중간체 실시예 I-97에 대해 기술된 것과 같이 합성하였다 (수율: 36%). 헵탄 중 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다;
Figure 112009064839733-PCT00468
중간체 실시예 I-134
Figure 112009064839733-PCT00469
메틸 6-( 테트라히드로 -2H-피란-4- 일카르바모일 )니코티네이트
5-(메톡시카르보닐)피리딘-2-카르복실산 (100 mg, 0.55 mmol)을 건식 디클로로메탄 (3 mL)에 현탁시키고, 옥살릴 클로라이드 (0.190 mL, 2.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공에서 증발시키고, 조질의 물질을 건식 디클로로메탄 (3 mL)에 현탁시 키고, 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (112 mg, 1.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, 조질의 물질을 에틸 아세테이트와 1 M 수산화나트륨 사이에 분배하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 30 mg (21%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112009064839733-PCT00470
생물학적 시험
세포주에서의 전압-개폐 나트륨 채널의 발현:
관심 전압-개폐 나트륨 채널의 전장 단백질을 코딩하는 유전자(들)을 당업계에 공지되고 적합한 세포주에서 적합한 프로모터 하에 클로닝하고 발현시켰다. 이와 같이 구축한 안정한 세포주를 전압-개폐 나트륨 채널상 활성인 적합한 화합물을 확인하기 위한 스크리닝 분석에서 사용하였다. 적합한 스크리닝 분석은 다음과 같다.
Li + 유입 분석
관심 전압-개폐 나트륨 채널을 발현시키는 세포주를 통상의 96 또는 384-웰 조직 플레이트에 적합한 세포 밀도 (예를 들어, 96-웰 플레이트에 40000 세포/웰, 또는 384-웰 플레이트에 20000 세포/웰)로 플레이팅하였다. 이후, 모든 조직 배양 매질이 웰에서 제거될 때까지 상업적으로 이용가능한 적합한 세척기 (예를 들어, EL-405 세척기)를 사용하여 적합한 Na-무함유 완충액으로 반복해서 세포를 세척하였다. 적합한 Na-무함유 완충액은 pH 7.4에서 염화콜린 137, KCl 5.4, MgSO4 0.81, CaCl2 0.95, 글루코스 5.55 및 HEPES 25의 조성 (mM)을 취할 수 있으나, 또한 다른 적합한 조성도 가능하다. 모든 세척 단계를 완료한 후, 세포를 적합한 Na-무함유 완충액에서 15분간 인큐베이션하였다. 이후, Na-무함유 완충액을 제거하고, 세포를 LiCl가 풍부한 완충액으로 37 ℃에서 60분간 인큐베이션하였다. LiCl 완충액은 또한 칼륨 이온이 풍부하여, 세포에 탈편극화 자극을 유발한다. 이와 같은 완충액은 pH 7.4에서 LiCl 100, KCl 50, MgSO4 0.81, CaCl2 0.95, 글루코스 5.55 및 HEPES 25의 조성 (mM)을 취할 수 있으나, 또한 다른 적합한 조성도 가능하다. 신호-대-잡음 비율을 향상시키기 위해서, 효과적인 농도 (예를 들어, 100 μM)의 전압-개폐 나트륨 채널 개방제인 베라트리딘, 또는 임의의 기타 적합한 전압-개폐 나트륨 채널 개방제를 배지에 첨가하여 신호 감지를 향상시킬 수 있다. 또한, 신호-대-잡음 비율을 향상시키기 위해서, 효과적인 농도 (예를 들어 10 μg/mL)의 적합한 전갈 독을 또한 배지에 첨가하여 채널 비활성화를 지연시킬 수 있다. 관심 전압-개폐 나트륨 채널의 조절제를 발견하기 위해서, 화합물 라이브러리로부터의 화합물로 상기 분석을 보완할 수 있다. 관심 화합물들을 각각의 웰에서 Li이 풍부한 용액에 첨가하였다. 인큐베이션 기간 마지막에, 모든 세포외 LiCl이 제거될 때까지 세포를 Na-무함유 완충액으로 반복해서 세척하였다. 트리톤 (1%)으로 15분간 세포를 인큐베이션하여, 또는 임의의 기타 적합한 방법으로 세포를 용해시켰다. 이후, 생 성된 세포 용해물을 원자흡광광도계에 주입하여, 상기 기술된 과정 중 Li-유입량을 정량화하였다.
상기 기술된 분석은 96-웰 형식, 384-웰 형식, 또는 임의의 기타 통상적인 형식의 플레이트를 사용하는 임의의 원자흡광광도계로 실시할 수 있다. 상기 기술된 분석은 임의의 주어진 하나 이상의 전압-개폐 나트륨 채널 알파 소단위뿐만 아니라 전압-개폐 알파 소단위와 임의의 하나 이상의 베타 소단위의 임의의 조합을 발현시키는 세포주에 적용할 수 있다.
필요한 경우, 선택 세포주를 TREK-1와 같은 적합한 칼륨 이온 누출 채널을 일시적인 공동-형질감염에 의해, 또는 안정적인 공동-형질감염된 세포주의 확립을 통해서 발현시켜 추가로 과분극시킬 수 있다. 누출 K 유동의 성공적인 발현은 통상의 세포내 전기생리학을 사용하여 전-세포 패치-클램프, 천공성 패치-클램프 또는 통상의 2-전극 전압-클램프에서 확인할 수 있다. 이후, 형질감염된 적합한 칼륨 이온 누출 채널과 함께 관심 전압-개폐 나트륨 채널을 성공적으로 발현시키기 위해 변형시킨 선택 세포주를 사용하여 상기 기술된 것과 같은 원자흡광광도계로 스크리닝하는데 사용할 수 있다.
전-세포 전압 클램프 전기생리학 분석
관심 전압-개폐 나트륨 채널을 안정적으로 발현시키는 세포에서 나트륨 유동의 전기생리학상 기록은 상기 채널을 특이적으로 억제하는 화합물의 활성을 확인하고 상기 화합물의 효능의 기능적 척도을 제공한다.
전기생리학상 연구는 자동화된 패치-클램프 전기생리학 플랫폼, 예를 들어 IonWorks HT, IonWorks Quattro, PatchXpress, QPatch 또는 임의의 기타 적합한 플랫폼을 사용하여 실시할 수 있다. 관심 전압-개폐 나트륨 채널을 발현시키는 세포주를 자동화된 패치-클램프 플랫폼의 제조사에 의해 제안된 것과 같이 적절하게 준비하였다. 자동화된 패치-클램프 플랫폼의 제조사가 제공한 지시 사항에 따라 상기 실험을 위한 적합한 세포외 및 세포내 완충액을 적용하였다. 관심 전압-개폐 나트륨 채널 단백질을 발현시키는 세포를 상기 플랫폼에 갖추어진 피펫 시스템을 통해 약물에 노출시켰다. 적합한 전압 자극 프로토콜을 사용하여 정의된 기본 전위로부터의 탈극화를 통해 관심 전압-개폐 나트륨 채널 단백질을 활성화시켰다.
전기생리학상 연구는 또한 표준 패치-클램프 기술의 전-세포 배열을 사용하여 실시할 수 있다. 상기 분석에서, 관심 전압-개폐 나트륨 채널 단백질을 발현시키는 세포를 통상의 마이크로관류 시스템에 의해 약물에 노출시키고, 적합한 전압 자극 프로토콜을 사용하여 전압-개폐 나트륨 채널을 활성화시켰다.
예
상기 실시예의 표제 화합물들을 상기 기술된 전-세포 전압 클램프 전기생리학 분석에서 시험하여, 하기 표에 나타난 것과 같이 IC50 값을 구하였다.
Figure 112009064839733-PCT00471
Figure 112009064839733-PCT00472
Figure 112009064839733-PCT00473

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009064839733-PCT00474
    식 중,
    X는 O 또는 CH2이고;
    R1은 R11, R12 및/또는 R13으로 독립적으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환될 수 있는 피리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다조피리디닐 또는 피라지닐이고;
    여기서, R11, R12 및 R13은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C3 - 6시클로알킬옥시, C3 - 6시클로알킬C1 - 6알콕시, 시아노, 히드록시, C1 - 6할로알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6할로알콕시C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6알킬술폰산-, C1 - 6할로알킬술폰산-, C3 - 6시클로알킬술폰산-, C3 - 6할로시클로알킬술폰산-, C3-6시클로알킬C1 - 6알킬술폰산-, C3 - 6할로시클로알킬C1 - 6알킬술폰산-, C1 - 6알킬술포닐-, C1-6할로알킬술포닐-, C3 - 6시클로알킬술포닐-, C3 - 6할로시클로알킬술포닐-, C3 - 6시클로 알킬C1- 6알킬술포닐, C3 - 6할로시클로알킬C1 - 6알킬술포닐, 페닐, 페닐C1 - 6알킬-, 페녹시, C1-6알킬페닐-, C1 - 6알콕시페닐-, C1 - 6알킬아민, C1 - 6할로알킬아민, -C(O)NHC1- 6알킬, -C(O)N(C1-6알킬)2 및 -C(O)NH2로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 R14, R15 및/또는 R16으로 독립적으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환될 수 있는 피라지닐, 페닐, 피리디닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 피리도닐, 나프티리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐이고;
    여기서, R14, R15 및 R16은 할로겐, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 6알키닐, C1 - 6알콕시, C2 - 6알케닐옥시, C3 - 6알키닐옥시, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬옥시, C3 - 6헤테로시클로알킬옥시, C3 - 6시클로알킬C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬-C3 - 6시클로알킬C1- 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬-C3 - 6헤테로시클로알킬C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6할로알킬, C1 -6할로알콕시, C1 - 6할로알콕시C1 - 6알콕시, C1 - 6할로알콕시C1 - 6알킬, 시아노, 히드록실, NR4R5, C1 - 6알킬술폰산-, C1 - 6할로알킬술폰산-, C3 - 6시클로알킬술폰산-, C3 - 6할로시클로알킬술폰산-, C3 - 6시클로알킬C1 - 6알킬술폰산-, C3 - 6할로시클로알킬C1 - 6알킬술폰산-, C1 - 6알킬술포닐-, C1 - 6할로알킬술포닐-, C3 - 6시클로알킬술포닐-, C3 - 6할로시클로알킬술포닐-, C3 - 6시클로알킬C1 - 6알킬술포닐, C3 - 6할로시클로알킬-C1 - 6알킬술포닐, 페닐, 페닐C1 - 6 알킬-, 페녹시, C1 - 6알킬페닐-, C1 - 6알콕시페닐-, -C(O)NR4R5, -C(O)C3- 6시클로알킬, -C(O)C3-6헤테로시클로알킬, -C(O)C3- 6시클로알킬C1 - 6알콕시, -C(O)C3- 6헤테로시클로알킬C1- 6알콕시, -C(O)C3- 6시클로알킬C1 - 6알킬 및 -C(O)C3- 6헤테로시클로알킬C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6할로시클로알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬 및 C3 - 6헤테로시클로알킬C1- 6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X는 O 또는 CH2이고;
    R1은 R11, R12 및/또는 R13으로 독립적으로 일-치환 또는 이-치환될 수 있는 피리디닐, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다조피리디닐 또는 피라지닐이고;
    여기서, R11, R12 및 R13은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6시클로알킬, C1 - 6히드록시알킬, 시아노, C1 - 6알킬술포닐-, -C(O)NHC1- 6알킬 및 -C(O)N(C1- 6알킬)2로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 R14, R15 및/또는 R16으로 독립적으로 일-치환 또는 이-치환될 수 있는 피라지닐, 페닐, 피리디닐, 퀴녹살리닐, 트리아졸릴, 피리도닐, 나프티리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐이고;
    여기서, R14, R15 및 R16은 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C3 - 6알키닐옥시, C3 - 6시클로알킬옥시, C3 - 6헤테로시클로알킬옥시, C3 - 6시클로알킬C1 - 6알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬C1- 6알콕시, C1 - 6알킬-C3 - 6헤테로시클로알킬C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시C1 - 6알콕시, C1 -6알콕시C1 - 6알킬, C1 - 6할로알콕시, C1 - 6할로알콕시C1 - 6알콕시, NR4R5, C1 - 6할로알킬술폰산-, C1-6알킬술포닐-, C3-6시클로알킬술포닐-, 페닐, C1-6알콕시페닐-, -C(O)NR4R5 및 -C(O)C3-6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    R4 및 R5는 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6할로알킬, C1 - 6알콕시C1 - 6알킬, C3 - 6할로시클로알킬 및 C3-6헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 피라졸-4-일, 이속사졸-4-일, 피리미딘-5-일, 피리다진-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일 또는 피라진-2-일인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 R11, R12 및/또는 R13으로 독립적으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환되고, 여기서 R11, R12 및 R13은 시아노, 플루오로, 요오도, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 모든 이성질체 형태의 펜틸 및 헥실, 메톡시, 에톡시, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, i-부톡시, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, i-프로필술포닐, n-부틸술포닐, i-부틸술포닐, s-부틸술포닐, t-부틸술포닐, 및 모든 이성질체 형태의 펜틸- 및 헥실-술포닐, 메틸아미드, 디메틸아미드, N-에틸-N-메틸아미드, 에틸아미드, 디에틸아미드, 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 R11, R12 및/또는 R13으로 독립적으로 일-치환 또는 이-치환되고, 여기서 R11, R12 및 R13은 시아노, 플루오로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 히드록시메틸, 메틸술포닐, 메틸아미드, 디메틸아미드 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 피라진-2-일, 페닐, 피리딘 -4-일, 피리딘-3-일, 퀴녹살린-2-일, 1,2,3-트리아졸-4-일, 2-피리돈-4-일, 1,8-나프티리딘-2-일, 1,5-나프티리딘-2-일, 1,6-나프티리딘-3-일, 피리미딘-5-일 또는 퀴놀린-2-일인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 R14, R15 및/또는 R16으로 독립적으로 일-치환, 이-치환 또는 삼-치환되고, 여기서 R14, R15 및 R16는 플루오로, 요오도, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 및 모든 이성질체 형태의 펜틸 및 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, i-부톡시, 프로피닐옥시, 부티닐옥시, 펜티닐옥시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시메톡시, 에톡시에톡시, 에톡시프로폭시, 프로폭시메톡시, 프로폭시에톡시, 프로폭시프로폭시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시메틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸, 플루오로프로필, 디플루오로프로필, 트리플루오로프로필, 플루오로부틸, 디플루오로부틸, 트리플루오로부틸, 브로모프로필, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로프로폭시, 디플루오로프로폭시, 트리플루오로프로폭시, 플루오로부톡시, 디플루오로부톡시, 트리플루오로부톡시, 플루오로펜톡시, 디플루오로펜톡시, 트리플루오로펜톡시, 트리플루오로메톡시메톡시, 트리 플루오로메톡시에톡시, 트리플루오로에톡시메톡시, 트리플루오로에톡시에톡시, 트리플루오로메톡시메틸, 트리플루오로메톡시에틸, 트리플루오로에톡시메틸, 트리플루오로에톡시에틸, 트리플루오로메틸아민, 트리플루오로에틸아민, 트리플루오로프로필아민, 트리플루오로메탄술폰산, 디플루오로메탄술폰산, 플루오로메탄술폰산, 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 부탄술포닐, 페닐, 시클로프로필술포닐, 시클로부틸술포닐, 시클로펜틸술포닐, 메틸아미드, 에틸아미드, 프로필아미드, 부틸아미드, 펜틸아미드, 디메틸아미드, 디에틸아미드, 디프로필아미드, N-메틸-N-에틸아미드, N-메틸-N-프로필아미드, N-메틸-N-부틸아미드, N-메틸-N-펜틸아미드, N-에틸-N-프로필아미드, N-에틸-N-부틸아미드, N-에틸-N-펜틸아미드, N-프로필-N-메틸아미드, N-프로필-N-에틸아미드, N-프로필-N-부틸아미드, N-프로필-N-펜틸아미드, N-메톡시메틸아미드, N-메톡시에틸아미드, N-메톡시프로필아미드, N-메톡시부틸아미드, N-에톡시에틸아미드, N-에톡시프로필아미드, N-에톡시부틸아미드, N-프로폭시메틸아미드, N-프로폭시에틸아미드, N-프로폭시프로필아미드, N-프로폭시부틸아미드, N-디플루오로시클로프로필아미드, N-디플루오로시클로부틸아미드, N-디플루오로시클로펜틸아미드, N-디플루오로시클로헥실아미드, 테트라히드로피라닐아미드, 옥세타닐아미드, 테트라히드로푸라닐아미드, 옥세파닐아미드, 디옥사닐아미드, 트리플루오로메틸아미드, 트리플루오로에틸아미드, 트리플루오로프로필아미드, 트리플루오로부틸아미드, N-트리플루오로메틸-N-메틸아미드, N-트리플루오로메틸-N-에틸아미드, N-트리플루오로메틸-N-프로필아미드, N-트리플루오로에틸-N-메틸아미드, N-트리플루오로에틸-N-에틸아미드, N-트리플루오로에틸-N-프로필아미드, N- 트리플루오로프로필-N-메틸아미드, N-트리플루오로프로필-N-에틸아미드, N-트리플루오로프로필-N-프로필아미드, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 옥세파닐, 디옥사닐, 옥세타닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 옥세파닐옥시, 디옥사닐옥시, 옥세타닐메톡시, 테트라히드로푸라닐메톡시, 테트라히드로피라닐메톡시, 옥세파닐메톡시, 디옥사닐메톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로프로필에톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로부틸에톡시, 시클로프로필옥시, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 피롤리디닐, 피롤리디닐-카르보닐, 티아졸릴, 티아졸릴메톡시, 티아졸릴에톡시, 메틸-티아졸릴메톡시, 메틸-티아졸릴메틸, 이속사졸릴메톡시, 이속사졸릴에톡시, 메틸-이속사졸릴메톡시, 메틸-이속사졸릴메틸, 이미다졸릴, 이미다졸릴메톡시, 이미다졸릴에톡시, 메틸-이미다졸릴메톡시, 메틸-이미다졸릴메틸, 피리디닐, 피리디닐메톡시, 피리디닐에톡시, 메틸-피리디닐메톡시, 메틸-피리디닐메틸, 피라지닐, 피라지닐메톡시, 피라지닐에톡시, 메틸피라지닐메톡시 및 메틸피라지닐메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 R14, R15 및/또는 R16으로 독립적으로 일-치환 또는 이-치환되고, 여기서 R14, R15 및 R16은 클로로, 메틸, n-부틸, i-부틸, 메톡시, 에톡시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 부티닐옥시, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 프로폭시에톡시, 메톡시에틸, 트리플루오로메톡시, 디 플루오로에톡시, 트리플루오로에톡시, 플루오로프로폭시, 디플루오로프로폭시, 트리플루오로프로폭시, 트리플루오로에톡시에톡시, 트리플루오로에톡시메틸, 트리플루오로프로필아민, 트리플루오로메탄술폰산, 부탄술포닐, 페닐, 시클로펜틸술포닐, 펜틸아미드, 디프로필아미드, N-메틸-N-부틸아미드, N-프로폭시프로필아미드, N-디플루오로시클로헥실아미드, 테트라히드로피라닐아미드, 트리플루오로에틸아미드, 트리플루오로프로필아미드, 트리플루오로부틸아미드, N-트리플루오로에틸-N-메틸아미드, N-트리플루오로프로필-N-메틸아미드, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시, 옥세타닐메톡시, 테트라히드로푸라닐메톡시, 테트라히드로피라닐메톡시, 디옥사닐메톡시, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 피롤리디닐-카르보닐, 티아졸릴메톡시, 메틸-이속사졸릴메톡시, 메틸-이미다졸릴메톡시, 피리디닐메톡시 및 피라지닐메톡시로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  9. N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    4-부톡시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]벤즈아미드,
    4-{[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]카르바모일}페닐 트리플루오로메탄술포네이트,
    N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-2-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-4-(트리플루오로메톡 시)벤즈아미드,
    N-[(2R)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    4-{[(2R)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]카르바모일}페닐 트리플루오로메탄술포네이트,
    5-메틸-N-[(2R)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-2-페닐-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[(2R)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    N-[(2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-4-(트리플루오로메톡시)벤즈아미드,
    4-{[(2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]카르바모일}페닐 트리플루오로메탄술포네이트,
    N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
    6-(시클로펜틸옥시)-N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌- 2-일]니코틴아미드,
    2,4-디메톡시-N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]벤즈아미드,
    5-메틸-2-페닐-N-[(2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-(시클로펜틸옥시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    2,4-디메톡시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]벤즈아미드,
    5-메틸-2-페닐-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    6-이소부톡시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-에톡시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미 드,
    6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    2-(시클로펜틸옥시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피리미딘-5-카르복스아미드,
    6-(시클로부틸옥시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-(시클로프로필메톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-이소프로폭시니코틴아미드,
    6-(2,2-디플루오로에톡시)-N-[(2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
    2-(시클로펜틸옥시)-N-[(2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]피리미딘-5-카르복스아미드 및
    6-(부틸술포닐)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  10. 6-클로로-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    2-이소프로폭시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피리미딘-5-카르복스아미드,
    5-메톡시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피라진-2-카르복스아미드,
    5-이소프로폭시-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피라진-2-카르복스아미드,
    N-[(2R)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-이소프로폭시니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]퀴녹살린-2-카르복스아미드,
    5-이소프로폭시-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피라진-2-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피라진-2-카르복스아미드,
    5-메톡시-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피라진-2-카 르복스아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-1,8-나프티리딘-2-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-1,5-나프티리딘-2-카르복스아미드,
    2-메틸-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-1,6-나프티리딘-3-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피라진-2-카르복스아미드,
    5-메톡시-N-[(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피라진-2-카르복스아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    2-이소부틸-5-메틸-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-피리미딘-5-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-피리미딘-5-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루 오로프로폭시)니코틴아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-이소프로폭시니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]퀴녹살린-2-카르복스아 미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]퀴놀린-2-카르복스아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(3-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-이소프로폭시니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(3-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    6-(2,4-디메톡시페닐)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(2S)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6- 이소프로폭시니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(2R)-8-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-5-메톡시피라진-2-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-피리다진-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-피리다진-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    6-이소프로폭시-N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
    5-메톡시-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피라진-2-카르복스아미드,
    N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6- (3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카르복스아미드,
    N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    2-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-4-메틸피리미딘-5-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    6-(시클로부틸옥시)-N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히 드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3-플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(6-메틸피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    6-(3-플루오로프로폭시)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-(3-플루오로프로폭시)-N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    2-이소프로폭시-N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]이소니코틴아미드,
    2-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘- 3-일]이소니코틴아미드,
    6-(시클로부틸옥시)-N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-(시클로부틸옥시)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    2-이소프로폭시-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]이소니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(3,5-디메틸피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(3-플루오로프로폭시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드,
    N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2,N2-디프로필피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3-메틸부틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N2-이소부틸-N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-메틸피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(피롤리딘-1-일카르 보닐)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(1,3-티아졸-2-일메톡시)니코틴아미드,
    6-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-(시클로펜틸술포닐)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(피리딘-2-일메톡시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(피리딘-3-일메톡시)니코틴아미드,
    6-(피라진-2-일메톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-2-일메톡시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트 라히드로-2H-피란-4-일메톡시)니코틴아미드,
    6-(부트-2-인-1-일옥시)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    6-(2-메톡시에톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-(옥세탄-2-일메톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-{[(2R)-2-메톡시프로필]옥시}-N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
    N5-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N5-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N5-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3,3,3-트리플루 오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-5-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피라진-2-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-피리딘-4-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴아미드,
    6-(2-메톡시에톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    2-(2-메톡시에틸)-5-메틸-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드,
    6-(옥세탄-2-일메톡시)-N-[(3S)-5-피리딘-3-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-(2-메톡시에톡시)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-(2-메톡시에톡시)-N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-(2-메톡시에톡시)-N-[(3S)-5-(3-메틸피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘 -3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(2-메톡시에톡시)니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)피리미딘-5-카르복스아미드,
    1-부틸-N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-(테트라히드로푸란-3-일옥시)피리미딘-5-카르복스아미드,
    1-부틸-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴아미드,
    1-부틸-N-[(3S)-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘- 3-일]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)피리미딘-5-카르복스아미드,
    N-[(2S)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-6- [2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
    6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-N-[(2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
    6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)-N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N5-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    6-(부트-2-인-1-일옥시)-N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)니코틴아미드,
    N2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2- (4,4,4-트리플루오로부틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]이소니코틴아미드,
    N2-메틸-N5-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N5-[(3S)-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N-{(3S)-5-[6-(메틸술포닐)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일}-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(6-시아노피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-에틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
    N5-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일] -6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
    6-(시클로펜틸술포닐)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(6-메틸피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
    N5-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    6-(2-이소프로폭시에톡시)-N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    6-(2-이소프로폭시에톡시)-N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]니코틴아미드,
    N2-(3-이소프로폭시프로필)-N5-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N2-(3-이소프로폭시프로필)-N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N5-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(4,4,4-트리플루오로부틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2- (2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
    N-[(2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일]-2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]이소니코틴아미드,
    N5-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N5-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피리미딘-5-카르복스아미드,
    N5-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-메틸-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N5-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N5-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-N2-메틸-N2-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-2,5-디카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2-디히드로피리딘-4-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피리미딘-5-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피리미딘-5-카르복스아미드,
    N-[(3S)-5-(3,5-디메틸피라진-2-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
    N-[(3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일]-6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코틴아미드,
    2-메톡시-N,N-디메틸-5-[(3S)-3-({[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]니코틴아미드,
    5-[(3S)-3-{[(6-이소프로폭시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드,
    2-메톡시-N-메틸-5-[(3S)-3-({[6-(테트라히드로-2H-피란-4-일옥시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]니코틴아미드,
    5-[(3S)-3-{[(6-이소프로폭시피리딘-3-일)카르보닐]아미노}-3,4-디히드로- 2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드,
    2-메톡시-N,N-디메틸-5-[(3S)-3-({[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]니코틴아미드,
    N,N-디메틸-5-{(3S)-3-[({6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]피리딘-3-일}카르보닐)아미노]-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일}피리미딘-2-카르복스아미드,
    N-{(3S)-5-[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일}-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드,
    6-(3-플루오로프로폭시)-N-{(3S)-5-[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일}니코틴아미드,
    N-{(3S)-5-[6-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일}-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코틴아미드 및
    N-{(3S)-5-[5-(히드록시메틸)피라진-2-일]-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일}-6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴아미드
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.
  12. 급성 또는 만성 침해수용성 동통, 내장 동통, 염증성 동통 및/또는 중추 또는 말초 신경병 동통의 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  13. 활성 성분으로서의 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 하나 이상의 제약상 허용가능한 희석제, 부형제 및/또는 비활성 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  14. 동통 장애 또는 급성 또는 만성 침해수용성 동통, 내장 동통, 염증성 동통 및/또는 중추 또는 말초 신경병 동통의 치료를 필요로 하는, 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 동통 장애 또는 급성 또는 만성 침해수용성 동통, 내장 동통, 염증성 동통 및/또는 중추 또는 말초 신경병 동통의 치료 방법.
  15. (3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일 트리플루오로메탄술포네이트,
    (3S)-N,N-디벤질-5-피리딘-4-일크로만-3-아민,
    (3S)-5-피리딘-4-일크로만-3-아민,
    (2R)-8-피리딘-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-피리딘-3-일크로만-3-아민,
    (3S)-5-피리딘-3-일크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-피리딘-2-일크로만-3-아민,
    (3S)-5-피리딘-2-일크로만-3-아민,
    (2R)-N,N-디벤질-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-8-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-N,N-디벤질-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-8-(3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-8-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)크로만-3-아민,
    [(7R)-7-(디벤질아미노)-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]보론산,
    (2R)-N,N-디벤질-8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(2-플루오로피리딘-4-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(2-메톡시피리딘-4-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(3-메틸피리딘-4-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(3-메틸피리딘-4-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(6-플루오로피리딘-3-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(6-플루오로피리딘-3-일)크로만-3-아민,
    {5-[(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]피리딘-2-일}메탄올,
    {5-[(3S)-3-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]피리딘-2-일}메탄올,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(2-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(2-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(6-플루오로-5-메틸피리딘-3-일)크로만-3-아민,
    5-브로모-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드,
    5-[(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드,
    5-[(3S)-3-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N,N-디메틸니코틴아미드,
    5-브로모-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드,
    5-[(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드,
    5-[(3S)-3-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-2-메톡시-N-메틸니코틴아미드,
    (3S)-N,N-디벤질-5-피리미딘-5-일크로만-3-아민,
    (3S)-5-피리미딘-5-일크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(2-메톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(2-메틸피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(2-메틸피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(2-에틸피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(2-에틸피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(2-시클로프로필피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(2-에톡시피리미딘-5-일)크로만-3-아민,
    5-[(3S)-3-(디벤질아미노)-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-N,N-디메틸피리미딘-2-카르복스아미드,
    5-[(3S)-3-아미노-3,4-디히드로-2H-크로멘-5-일]-N,N-디메틸피리미딘-2-카르복스아미드,
    (3S)-N,N-디벤질-5-피리다진-4-일크로만-3-아민,
    (3S)-5-피리다진-4-일크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(3,6-디메톡시피리다진-4-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(6-메틸피라진-2-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(6-메틸피라진-2-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-(3,5-디메틸피라진-2-일)크로만-3-아민,
    (3S)-5-(3,5-디메틸피라진-2-일)크로만-3-아민,
    (3S)-N,N-디벤질-5-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일크로만-3-아민,
    (3S)-5-이미다조[1,2-a]피리딘-6-일크로만-3-아민,
    (2R)-8-(3-플루오로피리딘-4-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-N,N-디벤질-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-8-(2-플루오로피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-N,N-디벤질-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-8-(6-메틸피리딘-3-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-N,N-디벤질-8-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-8-피리다진-4-일-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2S)-N,N-디벤질-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌- 2-아민,
    (2S)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-N,N-디벤질-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-8-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-N,N-디벤질-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (2R)-8-(2-메틸피리미딘-5-일)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-아민,
    (5-클로로피라진-2-일)메탄올,
    6-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)니코틴산,
    6-(부틸티오)니코틴산,
    메틸 6-(부틸술포닐)니코티네이트,
    6-이소부톡시니코틴산,
    6-(2,2-디플루오로에톡시)니코틴산,
    6-[2-플루오로-1-(플루오로메틸)에톡시]니코틴산,
    2-(시클로펜틸옥시)피리미딘-5-카르복실산,
    6-(시클로부틸옥시)니코틴산,
    6-(시클로프로필메톡시)니코틴산,
    2-이소프로폭시피리미딘-5-카르복실산,
    6-(3-플루오로프로폭시)니코틴산,
    5-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)피라진-2-카르복실산,
    6-(디프로필카르바모일)니코틴산,
    6-[(3-메틸부틸)카르바모일]니코틴산,
    6-[이소부틸(메틸)카르바모일]니코틴산,
    메틸 6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바모일]니코티네이트,
    6-[(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바모일]니코틴산,
    6-[메틸(3,3,3-트리플루오로프로필)카르바모일]니코틴산,
    메틸 6-[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]니코티네이트,
    메틸 6-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]니코티네이트,
    6-[메틸(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]니코틴산,
    6-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르바모일]니코틴산,
    6-[(4,4,4-트리플루오로부틸)카르바모일]니코틴산,
    6-(1,3-티아졸-2-일메톡시)니코틴산,
    6-[(5-메틸이속사졸-3-일)메톡시]니코틴산,
    6-[(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메톡시]니코틴산,
    6-(피리딘-2-일메톡시)니코틴산,
    6-(피리딘-3-일메톡시)니코틴산,
    6-(피라진-2-일메톡시)니코틴산,
    6-(시클로펜틸술포닐)니코틴산,
    6-(테트라히드로-2H-피란-2-일메톡시)니코틴산,
    6-(테트라히드로푸란-2-일메톡시)니코틴산,
    6-(옥세탄-2-일메톡시)니코틴산,
    6-(테트라히드로-2H-피란-3-일옥시)니코틴산,
    6-(테트라히드로푸란-3-일옥시)니코틴산,
    6-(1,4-디옥산-2-일메톡시)니코틴산,
    6-(테트라히드로-2H-피란-4-일메톡시)니코틴산,
    6-{[(2S)-2-메톡시프로필]옥시}니코틴산,
    6-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]니코틴산,
    6-(2-이소프로폭시에톡시)니코틴산,
    5-브로모-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리미딘-2-아민,
    2-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]피리미딘-5-카르복실산,
    6-[(2,2,2-트리플루오로에톡시)메틸]니코틴산,
    2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)에톡시]이소니코틴산,
    1-부틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산,
    2-옥소-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2-디히드로피리딘-4-카르복실산,
    에틸 2-이소부틸-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트
    에틸 2-(2-메톡시에틸)-5-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실레이트 및
    메틸 6-(테트라히드로-2H-피란-4-일카르바모일)니코티네이트
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
KR1020097022164A 2007-04-23 2008-04-22 동통 치료를 위한 새로운 ｎ-(８-헤테로아릴테트라히드로나프탈렌-２-일) 또는 ｎ-(５-헤테로아릴크로만-３-일) 카르복스아미드 유도체 KR20100015827A (ko)

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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم
AR074760A1 (es) * 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
EP2942346B1 (en) 2009-02-17 2020-05-06 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridinecarboxamides as cxcr2 modulators
NZ599549A (en) * 2009-10-26 2013-11-29 Signal Pharm Llc Methods of synthesis and purification of heteroaryl compounds
UA103272C2 (uk) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
WO2011093501A1 (ja) 2010-02-01 2011-08-04 日本ケミファ株式会社 Ｇｐｒ１１９作動薬
CA2811990C (en) 2010-08-23 2023-03-21 Dean Y. Maeda Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
WO2012039657A1 (en) * 2010-09-22 2012-03-29 Astrazeneca Ab Novel chromane compound for the treatment of pain disorders
CN102408385B (zh) * 2011-06-20 2014-06-18 雅本化学股份有限公司 一种2-取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法
CN102408386B (zh) * 2011-07-27 2014-05-07 雅本化学股份有限公司 2,4-二取代-2h-1,2,3-三氮唑衍生物的制备方法
CN102603659B (zh) * 2012-03-01 2014-03-26 雅本化学股份有限公司 1-取代-4-溴-1h-1,2,3-三氮唑-5-羧酸及其制备方法
US9139529B2 (en) * 2013-01-31 2015-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted quinoxalines as sodium channel modulators
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
CN106458985B (zh) * 2014-02-06 2019-05-03 艾伯维公司 6-杂芳氧基-和6-芳氧基-喹啉-2-甲酰胺及其用途
KR102412146B1 (ko) 2015-02-11 2022-06-22 주식회사 아이엔테라퓨틱스 소디움 채널 차단제
CN108349963B (zh) 2015-11-13 2021-03-30 株式会社大熊制药 钠通道阻断剂
CN105541774B (zh) * 2016-01-13 2018-06-15 华中师范大学 3,4-二氢香豆素类化合物及其制备方法和用途
WO2019002132A1 (en) * 2017-06-30 2019-01-03 Bayer Animal Health Gmbh NEW AZAQUINOLINE DERIVATIVES
WO2019144041A1 (en) 2018-01-19 2019-07-25 Cytokinetics, Inc. Dihydrobenzofuran and inden analogs as cardiac sarcomere inhibitors
EP3762379A1 (en) 2018-03-07 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
CA3108792A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heteroaromatic amide derivative and medicament containing the same
EP3972963A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of kras inhibitors
AU2022229390A1 (en) 2021-03-04 2023-09-21 Cytokinetics, Inc. Cardiac sarcomere inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
WO1994012493A1 (en) * 1992-11-25 1994-06-09 Sandoz, Ltd. 2,2-dialkyl- and 2,2-dialkyl-3,4-dihydro-3-hydroxy-2h-1-benzopyr ans, their use as pharmaceuticals
JPH0827153A (ja) * 1994-07-12 1996-01-30 Nippon Kayaku Co Ltd アザクロマン誘導体及びその用途
SE9601110D0 (sv) 1996-03-22 1996-03-22 Astra Ab Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
GB9713804D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Novo Nordisk As Particulate polymeric materials and their use
JPH1135569A (ja) 1997-07-22 1999-02-09 Meiji Milk Prod Co Ltd ポリフェノール化合物及びこれを含有する医薬
SE9702799D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
SE9703378D0 (sv) 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
SE9703377D0 (sv) * 1997-09-18 1997-09-18 Astra Ab New compounds
US7615563B2 (en) * 2003-08-08 2009-11-10 Gonzalez Iii Jesus E Compositions useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
PE20050358A1 (es) * 2003-08-08 2005-05-16 Vertex Pharma Composiciones referidas a inhibidores de canales ionicos regulados por voltaje
EP1877385A1 (en) * 2005-05-04 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyrazines useful as modulators of ion channels
US20090291983A1 (en) * 2006-07-12 2009-11-26 Astrazeneca Ab 3-Oxoisoindoline-1-Carboxamide Derivatives as Analgesic Agents
SA08290245B1 (ar) * 2007-04-23 2012-02-12 استرازينيكا ايه بي مشتقات كربو كساميد جديدة من -n (8-اريل رباعي هيدرو نفثالين غير متجانس- 2- يل) أو -n (5-اريل كرومان غير متجانس -3-يل) لعلاج الألم

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