CN101541786A

CN101541786A - 作为V1a受体拮抗剂的吲哚类化合物

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Publication number: CN101541786A
Application number: CNA2007800421348A
Authority: CN
Inventors: C·比桑茨; C·格兰德绍伯; R·马斯埃德里; H·拉特尼; M·罗格斯-艾温斯; P·施奈德
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-12-08
Filing date: 2007-11-29
Publication date: 2009-09-23
Also published as: AR064137A1; TW200829570A; EP2089381B1; JP2010511660A; ZA200903499B; US20080139548A1; US8071622B2; IL198683A0; PE20081380A1; KR101050558B1; WO2008068184A1; MX2009005541A; CA2671324A1; KR20090078368A; CL2007003503A1; DE602007007512D1; RU2009120443A; NO20091832L; US20080269290A1; ES2345132T3

Abstract

本发明涉及新的作为V1a受体拮抗剂的吲哚－2－基－羰基－哌啶－苯并咪唑酮和吲哚－2－基－羰基－哌啶－苯并噁唑酮衍生物，涉及它们的生产方法、含有它们的药用组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物可以用于预防和/或治疗焦虑和抑郁疾病以及其它疾病。本发明包括通式(I)化合物，在式(I)中，R¹－R¹¹、X和Y如说明书中所定义。

Description

作为V1a受体拮抗剂的吲哚类化合物

本发明涉及新的作为V1a受体拮抗剂的吲哚-2-基-羰基-哌啶-苯并咪唑酮(benzoimidazolon)和吲哚-2-基-羰基-哌啶-苯并噁唑酮(benzoxazolon)衍生物，涉及它们的生产方法、含有它们的药用组合物以及它们作为药物的用途。本发明的活性化合物用于预防和/或治疗焦虑和抑郁疾病及其它疾病。

具体而言，本发明涉及通式(I)化合物或其可药用盐：

其中：

X和Y选自下列组合：

X为NR⁷并且Y为C＝O，

X为CH₂并且Y为C＝O，

X-Y为N＝N，或

X为O并且Y为C＝O；

R¹为氢；C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代；或-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NR^aR^b；

R²为氢；C_1-6-烷基；C_1-6-烷氧基；-(C_1-6-亚烷基)-NR^cR^d；-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f；苄基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；或苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

R³为氢、卤素或C_1-6-烷基；

R⁴为氢；卤素；C_1-6-烷基；卤代-C_1-6-烷基；C_1-6-烷氧基；卤代-C_1-6-烷氧基，或-O-C_2-10-链烯基；

R⁵为氢、卤素、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

或者R⁴和R⁵与苯并部分一起结合形成环，其中-R⁴-R⁵-为-O-(CH₂)_n-O-，其中n为1或2；

R⁶为氢；C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代；-(C_1-6-亚烷基)-NR^gR^h；-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NRⁱR^j；-O-苄基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基，C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；硝基；卤素；氰基；C_1-6-烷氧基；卤代-C_1-6-烷氧基；卤代-C_1-6-烷基；-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f；苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；-(C_1-3-亚烷基)-R^m，其中R^m为苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或3-6元环烷基，各自任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

或者R⁵和R⁶与苯并部分一起结合形成环，其中：-R⁵-R⁶-为-O-(CH₂)_n-C(O)-、-C(O)-(CH₂)_n-O-，或-O-(CH₂)_n-O-，其中n为1或2；

R⁷为氢或C_1-6-烷基；

R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立为氢、卤素、C_1-6-烷基、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基或卤代-C_1-6烷氧基；

R^a、R^b、Rⁱ和R^j各自独立为：氢；C_1-6-烷基；-(C_1-6-亚烷基)-NR^kR^l，其中R^k和R^l各自独立为氢或C_1-6-烷基，

或者R^a和R^b或Rⁱ和R^j与它们所结合的氮一起形成含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

R^c、R^d、R^g和R^h各自独立为：氢；C_1-6-烷基；-C(O)R^e或-S(O)₂R^e，其中R^e为选自下列基团：氢、C_1-6-烷基和苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

或者R^c和R^d或R^g和R^h与它们所结合的氮一起形成含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

或者R^c和R^d或R^g和R^h与它们所结合的氮一起形成异吲哚-1，3-二酮；

R^f选自：氢；C_1-6-烷基；C_1-6-烷氧基；或苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基。

式(I)化合物可以通过下面所示方法、通过实施例中所示方法或类似方法生产。各个反应步骤的适当的反应条件是本领域技术人员所熟知的。原料可以得自商业，或根据下面所示方法的类似方法制备，或根据正文或实施例所引用的文献中所述方法制备，或者根据本领域中已知的方法制备。

式(I)化合物具有药物活性，特别是它们为V1a受体活性的调节剂。更特别的是，所述化合物为V1a受体拮抗剂。

加压素(Vasopressin)为9氨基酸肽，主要由丘脑下部的室旁核产生。已知三种加压素受体，它们都属于I类G蛋白偶联受体。V1a受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和脑下垂体中表达，V2受体在肾中表达，它可以调节水的分泌并介导加压素的抑制尿分泌作用。

在外周，加压素作为神经激素，可以刺激血管收缩、肝糖分解和抑制尿分泌。在脑中，加压素作为神经调节剂，在应急过程中它在扁桃体中的水平提高(Ebner，K.，C.T.Wotjak，等(2002)。“受迫游泳引发加压素在扁桃体中的释放从而调整大鼠的应急应对策略”(″Forced swimming triggersVasopressin release within the amygdala to modulate stress-copingstrategies in rats.″)Eur J Neurosci 15(2)：384-8)。V1a受体在脑内广泛表达，特别是在边缘系如扁桃体、侧间隔和海马中的表达尤为普遍，这些区域在焦虑的调节中非常重要。的确，V1a剔除小鼠在十字迷宫、开放区域(open field)和明暗箱中焦虑行为减少(Bielsky，I.F.，S.B.Hu，等(2003)。“加压素V1a受体剔除小鼠社会认知深度受损并且焦虑样行为减少”(″Profound Impairment in Social Recognition and Reduction inAnxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor KnockoutMice.″)Neuropsychopharmacology)。采用反义寡核苷酸向隔膜中注射导致V1a受体下调也引起焦虑行为的减少(Landgraf，R.，R.Gerstberger，等(1995)。“V1加压素受体反义寡核苷酸进入隔膜使得大鼠的加压素结合减少、交际分辨能力降低以及焦虑相关行为减少”(″V1 Vasopressin Receptorantisense oligodeoxynucleotide into septum reduces Vasopressin binding，social discrimination abilities，and Anxiety-related behavior inrats.″)Regul Pept 59(2)：229-39).

通过孤束核中的中枢血压和心率调节，V1a受体也能够调节加压素的心血管作用(Michelini，L.C.和M.Morris(1999)。“内源性加压素调节心血管对运动的响应”(″Endogenous Vasopressin modulates the Cardiovascularresponses to exercise.″)Ann N Y Acad Sci 897：198-211)。在外周，它能够诱导血管平滑肌收缩，V1a受体的长期抑制提高了心肌梗塞大鼠的血液动力学参数(Van Kerckhoven，R.，I.Lankhuizen，等(2002)。“长期加压素V(1A)而非V(2)受体拮抗预防长期梗塞大鼠的心衰”(″Chronic VasopressinV(1A)but not V(2)Receptor antagonism prevents heart failure inChronically infarcted rats.″)Eur J Pharmacol 449(1-2)：135-41)。

因此，本发明的目的是提供作为V1a受体调节剂(特别是V1a受体拮抗剂)的化合物。此类拮抗剂用于治疗下列疾病：痛经、高血压、慢性心衰、加压素分泌失调、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁疾病。本发明的优选的适应症为焦虑和抑郁疾病的治疗。

在本说明书中，当单独使用或者与其它基团组合使用时，术语“烷基”是指支链或直链单价饱和烃基。术语“C_1-6-烷基”代表具有1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔-丁基、异戊基等。C_1-6-烷基的优选的亚组为C_1-4-烷基，即具有1-4个碳原子。

在本发明中，术语“亚烷基”是指直链或支链饱和的二价烃基。特别的是，“C_1-6-亚烷基”是指具有1-6个碳原子的线性饱和二价烃基，或具有3-6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、亚正丙基、2-甲基亚丙基等。

在本说明书中，术语“烷氧基”和“C_1-6-烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’为如上文所定义的C_1-6-烷基。烷氧基的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基等。C_1-6-烷氧基的优选的亚组以及更优选的烷氧基为甲氧基和/或乙氧基。

在本说明书中，术语“硫烷基”和“C_1-6-硫烷基”是指基团R’-S-，其中R’为如上文所定义的C_1-6-烷基。

术语“C_1-6-羟基烷基”或“被OH取代的C_1-6-烷基”是指如上文所定义的C_1-6-烷基中至少一个氢原子被羟基所代替。

术语“C_1-6-氰基烷基”或“被CN取代的C_1-6-烷基”是指如上文所定义的C_1-6-烷基中至少一个氢原子被CN基团所代替。

术语“卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)，其中优选氟、氯和溴。

术语“卤代-C_1-6-烷基”是指如上文所定义的C_1-6-烷基中至少一个氢原子被卤素原子所代替，优选氟代或氯代，最优选氟代。卤代-C_1-6-烷基的实例包括但不限于被一或多个Cl、F、Br或l原子取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或正己基以及本文下面实施例所特别指定的基团。优选的卤代-C_1-6-烷基为二氟-或三氟-甲基或-乙基。

术语“卤代-C_1-6-烷氧基”是指如上文所定义的C_1-6-烷氧基中烷基的至少一个氢原子被卤素原子代替，优选氟代或氯代，最优选氟代。优选的卤代烷氧基为二氟-或三氟-甲氧基或-乙氧基。

术语“C_2-12-链烯基”单独使用或者组合使用均代表具有2-12个碳原子并包含至少一个双键的直链或支链烃基。C_2-12-链烯基的优选的亚组为C_2-6-链烯基。优选的链烯基的实例为乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基(烯丙基)、丁烯-1-基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、己烯-4-基和己烯-5-基以及本文下面实施例所特别指定基团。

术语“5或6元杂芳基”是指5或6个环原子的芳族环，它具有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子。5或6元杂芳基可以任选被1、2、3或4个取代基取代，除非另外特别说明，其中每一个取代基可以独立选自下列基团：羟基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-硫烷基、卤素、氰基、硝基、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、C_1-6-烷氧基羰基、氨基、C_1-6-烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。优选的取代基为卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基。杂芳基的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、任选取代的噁唑基、任选取代的噻唑基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡咯基、任选取代的吡嗪基、任选取代的吡啶基、任选取代的嘧啶基、任选取代的呋喃基以及本文中所特别举例说明的那些基团。

术语“杂环烷基”是指单价饱和基团，由作为环成员的3-7个(优选4-6个)原子的一个环组成，上述环成员包括1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，其它的环成员为碳原子。3-7元杂环烷基可以任选被1、2、3或4个取代基取代，除非另外特别说明，其中每一个取代基独立为羟基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、C_1-6-硫烷基、卤素、氰基、硝基、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-羟基烷基、C_1-6-烷氧基羰基、氨基、C_1-6-烷基氨基、二(C_1-6)烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基。优选的取代基为卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基。杂环基团的实例包括但不限于任选取代的四氢呋喃基、任选取代的哌啶基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基、任选取代的哌嗪基等或本文中所特别举例说明的那些基团。

在“R^a和R^b、R^c和R^d、R^g和R^h、Rⁱ和R^j与它们所结合的氮一起形成含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环”定义中的术语“杂环”是指上述意义的杂环烷基或杂芳基，它们可以任选如上所述被取代。优选“杂环”可以任选被1、2或3个选自下列的取代基取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基。优选的杂环为哌嗪、N-甲基哌嗪、、吗啉、哌啶和吡咯烷。

术语“一或多个”取代基优选是指每个环上的1、2或3个取代基。

术语“可药用的酸加成盐”包含与无机酸和有机酸形成的盐，所述酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。

详细地讲，本发明涉及通式(I)化合物或其可药用盐：

其中：

X和Y选自下列组合：

X为NR⁷并且Y为C＝O，

X为CH₂并且Y为C＝O，

X-Y为N＝N，或

X为O并且Y为C＝O；

R¹为氢；C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代，或-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NR^aR^b；

R³为氢、卤素或C_1-6-烷基；

R⁵为氢、卤素、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

R⁶为氢；C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代；-(C_1-6-亚烷基)-NR^gR^h，-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NRⁱR^j；-O-苄基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；硝基；卤素；氰基；C_1-6-烷氧基；卤代-C_1-6-烷氧基；卤代-C_1-6-烷基；-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f；苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；-(C_1-3-亚烷基)-R^m，其中R^m为苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或3-6元环烷基，每一个任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

或者R⁵和R⁶与苯并部分一起结合形成环，其中-R⁵-R⁶-为-O-(CH₂)_n-C(O)-；-C(O)-(CH₂)_n-O-，或-O-(CH₂)_n-O-，其中n为1或2；

R⁷为氢或C_1-6-烷基；

R^a、R^b、Rⁱ和R^j各自独立为氢；C_1-6-烷基；-(C_1-6-亚烷基)-NR^kR^l，其中R^k和R^l各自独立为氢或C_1-6-烷基；

R^c、R^d、R^g和R^h各自独立为氢；C_1-6-烷基；-C(O)R^e或-S(O)₂R^e，其中R^e选自下列基团：氢；C_1-6-烷基；和苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

在本发明的某些实施方案中，R^a和R^b、R^c和R^d、Rⁱ和R^j或R^g和R^h与它们所结合的氮一起可以形成哌嗪、4-(C_1-6-烷基)-哌嗪、4-甲基哌嗪、吗啉、哌啶或吡咯烷。

在本发明的某些实施方案中，R^a和R^b、R^c和R^d、Rⁱ和R^j或R^g和R^h与它们所结合的氮一起可以形成4-甲基哌嗪或吗啉。

在本发明的某些实施方案中，其中R^m为5-6元杂芳基，优选的杂芳基选自吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、咪唑、吡唑、噁唑和异噁唑。

在本发明的实施方案中，其中R^m为4-6元杂环烷基，优选的杂环烷基选自下列基团：吡咯烷、oxethane、四氢吡喃、哌啶、吗啉和哌嗪。

在本发明的某些实施方案中，R¹为氢或C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代。

在本发明的某些实施方案中，

R²为氢；

C_1-6-烷基；

C_1-6-烷氧基；

-(C_1-6-亚烷基)-NR^cR^d，其中R^c和R^d各自独立为：氢、-C(O)R^e或-S(O)₂R^e，其中R^e选自下列基团：氢、C_1-6-烷基，或苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；或者R^c和R^d与它们所结合的氮一起形成异吲哚-1，3-二酮，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，其中R^f选自：氢；C_1-6-烷基；C_1-6-烷氧基，或苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

苄基，任选被下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基，

苯基，任选被下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基。

在本发明的某些实施方案中，R³为氢或卤素。

在本发明的某些实施方案中，R⁴为氢、卤素、C_1-6-烷基，或C_1-6-烷氧基；或者R⁴和R⁵与苯并部分一起结合形成环，其中-R⁴-R⁵-为-O-(CH₂)_n-O-，其中n为1或2。

在本发明的某些实施方案中，R⁵为氢、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；或者R⁴和R⁵与苯并部分一起结合形成环，其中-R⁴-R⁵-为-O-(CH₂)_n-O-，其中n为1或2。

在本发明的某些实施方案中，

R⁶为氢；

C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代；

-(C_1-6-亚烷基)-NR^gR^h，其中R^g和R^h各自独立为选自氢或C_1-6-烷基，或者其中R^g和R^h与它们所结合的氮一起形成含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-N RⁱR^j，其中Rⁱ和R^j各自独立为氢、C_1-6-烷基、-(C_1-6-亚烷基)-NR^kR^l，其中R^k和R^l各自独立为氢或C_1-6-烷基；或者Rⁱ和R^j与它们所结合的氮一起形成含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

-O-苄基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C-_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

硝基；

卤素；

氰基；

C_1-6-烷氧基；

卤代-C_1-6-烷氧基；

卤代-C_1-6-烷基；

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，其中R^f选自氢；C_1-6-烷基；C_1-6-烷氧基；或苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基，

苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

-(C_1-3-亚烷基)-R^m，其中R^m为苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或3-6元环烷基，每一个任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；或

或者R⁵和R⁶与苯并部分一起结合形成环，其中-R⁵-R⁶-为-O-(CH₂)_n-C(O)-，-C(O)-(CH₂)_n-O-，或-O-(CH₂)_n-O-，其中n为1或2。

在本发明的某些实施方案中，

R⁶为氢；

C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代；

-O-苄基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

硝基；

或者R⁵和R⁶与苯并部分一起结合形成环，其中-R⁵-R⁶-为-O-(CH₂)_n-C(O)-或-C(O)-(CH₂)_n-O-，其中n为1或2。

在某些实施方案中，R⁷为氢。

在某些实施方案中，R⁸-R¹¹均为氢。

在某些实施方案中，R⁸-R¹¹独立为氢或卤素。

在某些实施方案中，R⁹为氟，R⁸、R¹⁰和R¹¹为氢。

在某些实施方案中，R⁸、R⁹和R¹¹为氢，R¹⁰为溴。

在某些实施方案中，R⁸-R¹¹独立为氢或甲基。

在某些实施方案中，R⁸-R¹⁰为氢，R¹¹为甲基。

在本发明的某些实施方案中，X为NR⁷，Y为C＝O，即式(Ia)化合物：

其中R¹-R¹¹如本文中上面所定义。

在本发明的某些实施方案中，X为CH₂，Y为C＝O，即式(Ib)化合物：

其中R¹-R⁶和R⁸-R¹¹如本文中上面所定义。

在本发明的某些实施方案中，X-Y为N＝N，即式(Ic)化合物：

其中R¹-R⁶和R⁸-R¹¹如本文中上面所定义。

在本发明的某些实施方案中，X为O，Y为C＝O，即式(Id)化合物：

其中R¹-R⁶和R⁸-R¹¹如本文中上面所定义。

在本发明的某些实施方案中，R¹-R⁶不全为氢。

在本发明的某些实施方案中，R¹-R¹¹不全为氢。

本发明还包含式(I)化合物的实施方案，其中：

X为NR⁷并且Y为C＝O；或

X为CH₂并且Y为C＝O；或

X-Y为N＝N；

R¹为氢；C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代；-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NR^aR^b，其中R^a和R^b各自独立为氢或C_1-6-烷基；

R²为氢；

C_1-6-烷基；

C_1-6-烷氧基；

-(C_1-6-亚烷基)-NR^cR^d，其中R^c和R^d各自独立为氢、-C(O)R^e或-S(O)₂R^e，其中R^e选自氢、C_1-6-烷基，或苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；或者R^c和R^d与它们所结合的氮一起形成异吲哚-1，3-二酮，

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，其中R^f选自氢；C_1-6-烷基；C_1-6-烷氧基；或苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

苄基，任选被下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基，或

苯基，任选被下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

R³为氢、卤素或C_1-6-烷基；

R⁵为氢、卤素、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

R⁶为氢；

C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代；

-(C_1-6-亚烷基)-NR^gR^h，其中R^g和R^h各自独立为选自氢或C_1-6-烷基；或者其中R^g和R^h与它们所结合的氮一起形成含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NRⁱR^j，其中Rⁱ和R^j各自独立为氢；C_1-6-烷基；-(C_1-6-亚烷基)-NR^kR^l，其中R^k和R^l各自独立为氢或C_1-6-烷基；或者Rⁱ和R^j与它们所结合的氮一起形成含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环，

硝基；

卤素；

氰基；

C_1-6-烷氧基；

卤代-C_1-6-烷氧基；

卤代-C_1-6-烷基；

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f；

-(C_1-3-亚烷基)-R^m，其中R^m为苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或3-6元环烷基，每一个任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

或者R⁵和R⁶与苯并部分一起结合形成环，其中-R⁵-R⁶-为-O-(CH₂)_n-C(O)-、-C(O)-(CH₂)_n-O-或-O-(CH₂)_n-O-，其中n为1或2；

R⁷为氢或C_1-6-烷基；

R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立为氢、卤素、C_1-6-烷基或卤代-C_1-6-烷基。

本发明还包含式(I)的实施方案，其中：

X为NR⁷并且Y为C＝O；

X为CH₂并且Y为C＝O；

X-Y为N＝N；

X为O并且Y为C＝O；

R¹为氢或C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代；

R²为氢；

C_1-6-烷基；

C_1-6-烷氧基；

-(C_1-6-亚烷基)-NR^cR^d，其中R^c和R^d各自独立为：氢、-C(O)R^e或-S(O)₂R^e，其中R^e选自氢、C_1-6-烷基或苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；或者R^c和R^d与它们所结合的氮一起形成异吲哚-1，3-二酮；

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，其中R^f为选自：氢、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基，或苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

苯基，任选被下列基团取代：卤素。卤代-C_1-6-烷基。C_1-6-烷基。C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

R³为氢、卤素或C_1-6-烷基；

R⁴为氢、卤素、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

R⁵为氢、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

R⁶为氢；

C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代；

-O-苄基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；或

硝基；

或者R⁵和R⁶与苯并部分一起结合形成环，其中-R⁵-R⁶-为-O-(CH₂)_n-C(O)-或-C(O)-(CH₂)_n-O-，n为1或2；

R⁷为氢；

R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹均为氢。

优选的本发明化合物为上面实例中所示的那些化合物。

更优选的式Ia化合物：

{5-溴-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈，

N-{5-甲氧基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-3-基}-2-硝基-苯甲酰胺，

4-氟-N-{5-甲基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-3-基}-苯甲酰胺，

{2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸乙酯，

1-[1-(7-苄基氧基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

{5-氯代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈，或

{5-氯代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-7-基}-乙腈。

优选的式Ib化合物为：

1-[1-(5-氯代-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮。

优选的式Ic化合物为：

(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-(5-氯代-1H-吲哚-2-基)-甲酮。

本发明也包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物在预防或治疗下列疾病中的用途：痛经、高血压、慢性心衰、加压素分泌失调、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁疾病。

本发明还包括含有式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物的药用组合物，该药用组合物用于治疗痛经、高血压、慢性心衰、加压素分泌失调、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁疾病。所述药用组合物还含有至少一种可药用的赋形剂。

本发明也包括式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)化合物在在制备药物中的用途，所述药物用于治疗痛经、高血压、慢性心衰、加压素分泌失调、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁疾病。

在一个实施方案中，本发明化合物可以根据包括下列步骤的方法生产：

使式(II)化合物：

与式1的胺反应：

其中R¹-R⁶和R⁸-R¹¹以及X和Y如上文所定义。

使式(I-1)化合物：

与式R¹-hal的亲电子试剂反应，获得如本文上面所定义的通式(I)化合物。

通式(I)化合物的合成在下面以及实施例中进行了更详细地描述。

通用流程A

其中A为：

其中：

X和Y选自下列组合：

X为NR⁷并且Y为C＝O，

X为CH₂并且Y为C＝O，

X-Y为N＝N，或

X为O并且Y为C＝O。

式(I)化合物可以通过吲哚2-甲酸(II)和式(A-H)化合物的酰胺偶合反应进行制备，其中A如上所定义。可以采用常规试剂和方案以有效进行酰胺偶合反应。吲哚2-甲酸(II)可以得自商业，或者采用下文中所述方法容易地制备。式(A-H)化合物可以得自商业，或根据本领域已知的方法采用获自商业的原料制备。通用流程A在下文中通过通用方法I进一步阐述。

通用方法I：酰胺偶合反应：

向吲哚-2-甲酸衍生物(1mmol)的10ml CH₂Cl₂的搅拌溶液中加入(1.3mmol)EDC、(1.3mmol)HOBt、(1.3mmol)Et₃N和(1mmol)胺衍生物A-H。将混合物于室温下搅拌过夜，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱或制备性HPLC获得目标化合物。

通用流程B

式(I-2)化合物(其中R¹不为H的式(I)化合物)可以如下制备：根据标准方法，采用式R¹-hal的亲电子试剂(获自商业，其中hal为卤素，优选Cl或Br)，通过式(I-1)的吲哚衍生物的烷基化制备。衍生物(I-1)采用通用流程A中所述的酰胺偶合反应制备。

通用流程C：酸II的制备

取代的吲哚2-甲酸可以根据通用流程C制备。吲哚V可以通过Fischer吲哚合成反应由芳基肼III和α-酮酯IV获得。通过皂化反应获得式II-a的酸。或者，通过吲哚氮的Boc保护反应获得VI。采用NBS，通过吲哚7位上的甲基的选择性溴化反应获得VII。随后，采用NaCN或仲胺对7-溴甲基吲哚中间体VII进行亲核取代反应分别获得中间体VIII和IX。N-去保护并将酯部分皂化后获得相应的羧酸II-b和II-c。

采用的缩写：

NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺

Boc＝叔-丁氧基羰基

V1a活性

材料和方法

人类V1a受体采用全人肝RNA通过RT-PCR进行克隆。测序确定扩增序列的身份后，在表达载体中对编码序列进行亚克隆。为证明本发明化合物对人类V1a受体的亲和性，进行结合研究。采用表达载体瞬时转染的HEK293细胞并使其根据下列方案在20升发酵槽中生长来制备细胞膜。

将50g细胞再悬浮于30ml新鲜制备的冰冷的裂解缓冲液中(50mMHEPES，1mM EDTA，10mM MgCl₂(调节至pH＝7.4)+蛋白酶抑制剂的完全混合液(complete cocktail)(Roche Diagnostics))。采用Polytron均化1min，在冰上以80％的强度超声2×2分钟(Vibracell超声仪)。将制备物于4℃以500g离心20min，丢弃沉淀物，将上清液于4℃以43’000g(19’000rpm)离心1小时。将沉淀物再悬浮于12.5ml裂解缓冲液+12.5ml蔗糖20％中，采用Polytron均化1-2min。通过Bradford方法测定蛋白浓度，于80℃等份储存待用。为了进行结合实验，将60mg硅酸钇SPA珠(Amersham)与一份的膜在结合缓冲液(50mM Tris，120mM NaCl，5mMKCl，2mM CaCl₂，10mM MgCl₂)中混合15分钟。然后向96孔板的每一个孔中加入50μl珠/膜混合物，随后加入50μl的4nM 3H-加压素(AmericanRadiolabeled Chemicals)。为了总结合测定，向各孔中加入100ul结合缓冲液，测定100μl的8.4mM冷的加压素的非特异性结合，对于实验化合物而言，测定100μl的每一个化合物在2％DMSO中的系列稀释液。将板于室温下温育1h，以1000g离心1min，在Packard Top-Count上计数。自每一个孔的结合中减去非特异性结合的计数，将数据对设定为100％的最大特异性结合进行归一化。为了计算IC₅₀，将曲线采用非线性回归模型(XLfit)拟合，采用Cheng-Prussoff方程计算Ki。

实施例	pKi	实施例	pKi
实施例	pKi	实施例	pKi	3	7.92	45	7.495
10	7.7	46	7.45	3	7.92	45	7.495
10	7.7	46	7.45	11	7.4	47	7.19
14	7.38	48	6.415	11	7.4	47	7.19
14	7.38	48	6.415	37	7.66

式(I)和(Ia)-(Id)化合物及其可药用酸加成盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式使用。该药物制剂可以例如以下列形式口服给药：片剂、包衣片剂、锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液剂。给药也可以通过直肠进行，例如以栓剂的形式给药，或者通过胃肠外进行，例如以注射溶液的形式给药。

式(I)和(Ia)-(Id)化合物及其可药用酸加成盐可以与可药用惰性无机或有机赋形剂一起加工，用于生产片剂、包衣片剂、锭剂和硬明胶胶囊。可以采用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸酸或其盐等用作片剂、锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。

软明胶胶囊的适当的赋形剂为例如植物油、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等、

生产溶液剂和糖浆剂的适当的赋形剂为例如水、多元醇类、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

注射溶液的适当的赋形剂为例如水、醇类、多元醇类、甘油、植物油等。

栓剂的适当的赋形剂为例如天然或硬化油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。

另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。

剂量可以在较宽的范围内变化，当然应当与每一个特定个体的具体要求相适应。通常，在口服给药的情况下，每个人的日剂量约10-1000mg的通式(I)化合物应该是适当的，必要时，也可以超过上述上限。

下列实施例用于阐明本发明而非对其加以限定。所有的温度均为摄氏度。

实施例A

根据常规方法生产具有下列组成的片剂：

mg/片

活性物质 5

乳糖 45

玉米淀粉 15

微晶纤维素 34

硬脂酸镁 1

片剂重量 100

实施例B

生产具有下列组成的胶囊：

mg/胶囊

活性物质 10

乳糖 155

玉米淀粉 30

滑石粉 5

胶囊填充重量 200

首先将活性物质、乳糖和玉米淀粉在混合机中混合，然后在粉碎机中混合。将混合物再置于混合机中，向其中加入滑石粉并混合均匀。通过机器将混合物填充到硬明胶胶囊中。

实施例C

生产具有下列组成的栓剂：

mg/栓剂

活性物质 15

栓剂基质 1285

总重 1300

将栓剂基质在玻璃或钢制容器中熔融，混合均匀并冷却至45℃。随即向其中加入微粉化的活性物质并搅拌直到其均匀分散。将混合物倒入适当大小的栓剂模具中，放置冷却；然后将栓剂自模具中移出，在蜡纸或金属箔中分别包装。

下面进一步举例说明了式(I)化合物的合成：

实施例

通用方法I-酰胺偶合反应：

向0.1M式(II)的吲哚-2-甲酸衍生物的CH₂Cl₂搅拌溶液中加入EDC(1.3eq)、HOBt(1.3eq)、Et₃N(1.3eq)和胺衍生物(A-H，如上文所定义，1eq)。将混合物于室温下搅拌过夜，然后倒入水中，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱或制备性HPLC纯化获得式(I)化合物。

通用方法II-烷基化反应：

向0.1M通式(I-1)衍生物的DMF搅拌溶液中加入NaH(60％的油溶液，2.1eq.)。将混合物于室温下搅拌30min后，加入亲电子反应物R¹-hal(1.1eq.)。将混合物于60℃再搅拌14小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。经制备性HPLC纯化获得通式(I-2)的衍生物。

实施例1

1-[1-(6-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：391.5(M+H⁺)。

实施例2

1-[1-(5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-6-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5H-[1，3]间二氧杂环戊烯并[4，5-f]吲哚-6-甲酸，

ES-MS m/e(％)：405.5(M+H⁺)。

实施例3

{5-溴-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-溴-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(如下所述)，

ES-MS m/e(％)：478.0(M+H⁺)。

5-溴-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

向1.0eq.的5-溴-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(根据US 5854245制备)的THF/H₂O((9/1)混合液溶液中加入LiOH.H₂O(1.0eq.)，将反应混合物于室温下搅拌6h，酸化至pH 2，然后部分浓缩直到粗品产物沉淀，将其过滤，用Et₂O洗涤，然后干燥，获得为米色固体的目标产物(86％)。

ES-MS m/e(％)：＝279.0(M-H⁺)。

实施例4

2-(2-{5-甲氧基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-3-基}-乙基)-异吲哚-1，3-二酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：564.5(M+H⁺)。

实施例5

N-(1-甲基-2-{2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3-(2-乙酰基氨基-丙基)-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：458.6(M-H⁺)。

实施例6

N-(2-{5-甲氧基-7-硝基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-3-基}-乙基)-乙酰胺

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3-(2-乙酰基氨基-丙基)-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：519.6(M-H⁺)。

实施例7

5-甲氧基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-7，8-二氢-1H-吡喃并[2，3-g]吲哚-9-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-甲氧基-9-氧代-1，7，8，9-四氢-吡喃并[2，3-g]吲哚-2-甲酸

ES-MS m/e(％)：461.5(M+H⁺)。

实施例8

4-氟-N-{2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-3-基}-苯甲酰胺

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：498.5(M+H⁺)。

实施例9

2，4，5-三甲基-N-{2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-3-基}-苯甲酰胺

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3-(2，4，5-三甲基-苯甲酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：522.6(M+H⁺)。

实施例10

N-{5-甲氧基-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-3-基}-2-硝基-苯甲酰胺

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-甲氧基-3-(2-硝基-苯甲酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：555.5(M+H⁺)。

实施例11

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：512.5(M+H⁺)。

实施例12

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-甲基-3-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：560.6(M-H⁺)。

实施例13

1-[1-(5-溴-3-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-溴-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：453.4(M+H⁺)。

实施例14

{2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-3-基}-乙酸乙酯

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3-乙氧基羰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：447.5(M+H⁺)。

实施例15

1-[1-(5-氟-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-氟-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：379.4(M+H⁺)。

实施例16

1-[1-(4-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：4-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(根据DE 2203542制备)，

ES-MS m/e(％)：403.5(M+H⁺)。

实施例17

1-[1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：391.5(M+H⁺)。

实施例18

1-[1-(5-氯代-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-氯代-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：393.5(M+H⁺)。

实施例19

1-[1-(1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：359.1(M-H⁺)。

实施例20

1-[1-(4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：375.5(M+H⁺)。

实施例21

1-[1-(3-苯基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：437.5(M+H⁺)。

实施例22

1-[1-(1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：375.5(M+H⁺)。

实施例23

1-[1-(4，5-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：4，5-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸(根据DE 2203542制备)，

ES-MS m/e(％)：389.5(M+H⁺)。

实施例24

1-[1-(5-氯代-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-氯代-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(根据DE 2203542制备)，

ES-MS m/e(％)：407.5(M-H⁺)。

实施例25

1-[1-(5-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-氟-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(根据DE 2203542制备)，

ES-MS m/e(％)：393.5(M+H⁺)。

实施例26

1-[1-(6，7-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：6，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：389.5(M+H⁺)。

实施例27

1-[1-(3-乙基-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3-乙基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：403.5(M+H⁺)。

实施例28

1-[1-(3-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3-乙基-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：403.5(M+H⁺)。

实施例29

1-[1-(3-乙基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3-乙基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：389.5(M+H⁺)。

实施例30

1-[1-(3，7-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：389.5(M+H⁺)。

实施例31

1-[1-(3，5，7-三甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3二氢苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3，5，7-三甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：403.5(M+H⁺)。

实施例32

1-[1-(5-溴-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-溴-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：439.0(M+H⁺)。

实施例33

1-[1-(3-苄基-5-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：3-苄基-5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(根据下列文献制备：Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1969)，3(7)，10-15)，

ES-MS m/e(％)：463.6(M-H⁺)。

实施例34

1-[1-(5-甲基-3-苯基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-甲基-3-苯基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：449.5(M-H⁺)。

实施例35

1-[1-(6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸6-甲氧基-3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(根据下列文献制备：Journal ofOrganic Chemistry(有机化学杂志)(1997)，62(26)，9298-9304)，

ES-MS m/e(％)：405.5(M+H⁺)。

实施例36

1-[1-(4，7-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：4，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：389.5(M+H⁺)。

实施例37

1-[1-(7-苄基氧基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：7-苄基氧基-1H-吲哚-2-甲酸(根据WO 2004018428所述制备)，

ES-MS m/e(％)：467.6(M+H⁺)。

实施例38

1-[1-(4-氯代-5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：4-氯代-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(根据DE 2203542所述)制备，

ES-MS m/e(％)：425.4(M+H⁺)。

实施例39

1-[1-(5，7-二甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5，7-二甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：389.5(M+H⁺)。

实施例40

1-[1-(4，5-二氯代-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：4，5-二氯代-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：429.4(M+H⁺)。

实施例41

1-[1-(5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-甲氧基-6-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：405.5(M+H⁺)。

实施例42

1-[1-(5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(描述于US 2004053979)，

ES-MS m/e(％)：451.5(M-H⁺)。

实施例43

1-[1-(5-氯代-1-甲基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-氯代-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：409.1(M+H⁺)。

实施例44

{2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：400.4(M+H⁺)。

氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

向1.0eq.的1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯在混合物THF/H₂O((9/1)的溶液中加入LiOH.H₂O(1.0eq.)，将反应混合物于室温下搅拌6h，酸化至pH 2，然后部分浓缩直到粗品产物沉淀，将其过滤并用Et₂O洗涤，然后干燥，获得为浅黄色固体的目标产物(70％)。

ES-MS m/e(％)：199.0(M-H⁺)。

实施例45

{5-氯代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-氯代-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：434.1(M+H⁺)。

5-氯代-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

向1.0eq.的5-氯代-1-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯(根据下列文献制备：Indian Journal of Chemistry(印度化学杂志)，Section B：OrganicChemistry Including Medicinal Chemistry(包括医用化学在内的有机化学)(1989)，28B(12)，1065-8)在混合物THF/H₂O((9/1)的溶液中加入LiOH.H₂O(1.0eq.)，将反应混合物于室温下搅拌6h，酸化至pH 2，然后部分浓缩直到粗品产物沉淀，将其过滤并用Et₂O洗涤，然后干燥，获得为浅黄色固体的目标产物(84％)。

ES-MS m/e(％)：232.9(M-H⁺)。

实施例46

{5-氯代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-7-基}-乙腈

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，

-酸：5-氯代-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸(如下所述)，

ES-MS m/e(％)：434.3(M+H⁺)。

a)2-[(4-氯代-2-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯

向0.55g(2.85mmol)(4-氯代-2-甲基-苯基)-肼的乙酸(5ml)搅拌溶液中加入0.34g(2.91mmol)丙酮酸乙酯。将混合物于35℃搅拌2小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得0.702g(97％)2-[(4-氯代-2-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯，为浅橙色固体。

b)5-氯代-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

向密封试管中的0.70g(2.75mmol)2-[(4-氯代-2-甲基-苯基)-亚肼基]-丙酸乙酯溶液中加入甲苯(10ml)和大孔树脂15(1.60g)。将反应混合物于120℃加热过夜。真空浓缩反应混合物，经快速色谱纯化(SiO₂，EtOAc/Hex1/6)获得0.22g(34％)5-氯代-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为白色固体。ES-MS m/e(％)：238.1(M+H⁺)。

c)5-氯代-7-甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯

向0.22g(0.9mmol)5-氯代-7-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的CH₂Cl₂(10ml)溶液中加入0.21g的二碳酸二-叔-丁基酯、0.13ml的Et₃N和23mg的DMAP。将反应混合物于室温下搅拌2小时，倒入HCl 1M水溶液中，用CH₂Cl₂萃取。真空浓缩反应混合物，经快速色谱纯化(SiO₂，EtOAc/Hex 1/9)获得0.30g(97％)5-氯代-7-甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙基酯，为浅黄色固体。

d)7-溴甲基-5-氯代-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯

向0.30g(0.9mmol)5-氯代-7-甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙基酯的CCl₄(10ml)溶液中加入016g的N-溴琥珀酰亚胺(NBS)和11mg的过氧化苯甲酰。将反应混合物于回流下加热1小时，冷却至室温。滤出琥珀酰亚胺，减压除去溶剂，获得0.35g(95％)7-溴甲基-5-氯代-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙基酯，为浅棕色固体。该产物可以直接用于下一步骤(不稳定)。

e)5-氯代-7-氰基甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙酯

于室温下，向1.00g(2.4mmol)7-溴甲基-5-氯代-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙基酯的DMSO(10ml)溶液中加入012g氰化钠。将反应混合物于室温下搅拌1小时，倒入饱和的氯化铵水溶液中，将产物用EtOAc萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。经快速色谱(SiO₂，EtOAc/Hex9/1)获得0.31g(36％)5-氯代-7-氰基甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙基酯，为浅黄色油状物。

f)5-氯代-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯

于室温下，向0.30g(0.8mmol)5-氯代-7-氰基甲基-吲哚-1，2-二甲酸1-叔-丁基酯2-乙基酯的CH₂Cl₂(8ml)溶液中加入2ml的TFA。将反应混合物于室温下搅拌1小时并真空浓缩。将粗品溶于EtOAc，采用NaHCO₃中和。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。经制备性HPLC(30％CH₃CN/H₂O)获得81mg(35％)5-氯代-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯，为白色固体。

g)5-氯代-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

于室温下，向81mg(0.3mmol)5-氯代-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙基酯的THF/EtOH/H₂O(5ml)溶液中加入39mg的LiOH.H₂O。将反应混合物于40℃搅拌3小时，然后采用HCl 1M水溶液酸化。产物用EtOAc萃取并真空浓缩，获得71mg(98％)5-氯代-7-氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸，为白色固体。ES-MS m/e(％)：232.9(M-H⁺)。

实施例47

1-[1-(5-氯代-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氢-吲哚-2-酮，

-酸：5-氯代-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：394.4(M+H⁺)。

实施例48

(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-(5-氯代-1H-吲哚-2-基)-甲酮

根据通用方法I的酰胺偶合反应：

-胺：1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑，

-酸：5-氯代-1H-吲哚-2-甲酸，

ES-MS m/e(％)：380.4(M+H⁺)。

Claims

1.通式(I)化合物或其可药用盐：

其中：

X和Y选自下列组合：

X为NR⁷并且Y为C＝O，

X为CH₂并且Y为C＝O，

X-Y为N＝N，或者

X为O且Y为C＝O；

R³为氢、卤素或C_1-6-烷基；

R⁵为氢、卤素、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

R⁶为氢；C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代；-(C_1-6-亚烷基)-NR^gR^h；-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NRⁱR^j；-O-苄基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；硝基；卤素；氰基；C_1-6-烷氧基；卤代-C_1-6-烷氧基；卤代-C_1-6-烷基；-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f；苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；-(C_1-3-亚烷基)-R^m，其中R^m为苯基、5-6元杂芳基、4-6元杂环烷基或3-6元环烷基，每一个任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

R⁷为氢或C_1-6-烷基；

R^c、R^d、R^g和R^h各自独立为氢；C_1-6-烷基；-C(O)R^e或-S(O)₂R^e，其中R^c选自下列基团：氢；C_1-6-烷基；和苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

2.权利要求1的式(I)化合物，其中R¹为氢或C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代。

3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中：

R²为氢；

C_1-6-烷基；

C_1-6-烷氧基；

-(C_1-6-亚烷基)-NR^cR^d，其中R^c和R^d各自独立为氢；-C(O)R^e或-S(O)₂R^e，其中R^e选自下列基团：氢、C_1-6-烷基或苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基，或者R^c和R^d与它们所结合的氮一起形成异吲哚-1，3-二酮；

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，其中R^f选自：氢；C_1-6-烷基；C_1-6-烷氧基；或苯基，任选被一或多个下列基团取代：卤素、卤代-C_1-6-烷基、C_1-6-烷基、C_1-6-烷氧基、卤代-C_1-6-烷氧基、硝基或氰基；

4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中：

R⁴为氢、卤代、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基；

或者R⁴和R⁵与苯并部分一起结合形成环，其中-R⁴-R⁵-为-O-(CH₂)_n-O-，其中n为1或2。

5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其中R⁵为氢、C_1-6-烷基或C_1-6-烷氧基，

6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其中

R⁶为氢；

C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代；

-(C_1-6-亚烷基)-NR^gR^h，其中R^g和R^h各自独立为选自氢或C_1-6-烷基，或者R^g和R^h与它们所结合的氮一起形成含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)-NRⁱR^j，其中Rⁱ和R^j各自独立为：氢；C_1-6-烷基；-(C_1-6-亚烷基)-NR^kR^l，其中R^k和R^l各自独立为氢或C_1-6-烷基；或者Rⁱ和R^j与它们所结合的氮一起形成含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂环；

硝基；

卤代；

氰基；

C_1-6-烷氧基；

卤代-C_1-6-烷氧基；

卤代-C_1-6-烷基；

-(C_1-6-亚烷基)-C(O)R^f，其中R^f选自氢；C_1-6-烷基；C_1-6-烷氧基；或

或者R⁵和R⁶与苯并部分一起结合形成环，其中-R⁵-R⁶-为-O-(CH₂)_n-C(O)-、-C(O)-(CH₂)_n-O-或-O-(CH₂)_n-O-，其中n为1或2。

7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，其中：

R⁶为氢；

C_1-6-烷基，任选被CN或OH取代；

硝基；

或者R⁵和R⁶与苯并部分一起结合形成环，其中-R⁵-R⁶-为-O-(CH₂)_n-C(O)-、-C(O)-(CH₂)_n-O-，其中n为1或2。

8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，其中X为NR⁷并且Y为C＝O。

9.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，其中X为CH₂并且Y为C＝O。

10.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，其中X-Y为N＝N。

11.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物，其中X为O并且Y为C＝O。

12.式(I)化合物，所述化合物选自：

{5-氯代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-吲哚-1-基}-乙腈，

{5-氯代-2-[4-(2-氧代-2，3-二氢-苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-1H-吲哚-7-基}-乙腈，

1-[1-(5-氯代-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮，或

(4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基)-(5-氯代-1H-吲哚-2-基)-甲酮。

13.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤：

使式(II)化合物：

与式1的胺反应：

获得式(I)化合物，其中R¹-R⁶、R⁸-R¹¹、X和Y如权利要求1所定义。

14.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法包括下列步骤：

使(I-1)化合物：

与式R¹-hal的亲电子试剂反应，获得通式(I)化合物，其中R¹-R⁶、R⁸-R¹¹、X和Y如权利要求1所定义，前提是R¹不为H。

15.通过权利要求13-14中任一项的方法可获得的式(I)化合物。

16.权利要求1-12中任一项的式(I)化合物在预防或治疗下列疾病中的用途：痛经、高血压、慢性心衰、加压素分泌失调、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁疾病。

17.药用组合物，所述药用组合物含有权利要求1-12中任一项的式(I)化合物。

18.权利要求17的药用组合物，其中所述药用组合物用于对抗痛经、高血压、慢性心衰、加压素分泌失调、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁疾病。

19.权利要求1-12中任一项的式(I)化合物在制备药物中的用途。

20.权利要求19的用途，其中所述药物用于对抗痛经、高血压、慢性心衰、加压素分泌失调、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁疾病。

21.如上所述的本发明。