BRPI0720440A2 - Indóis - Google Patents

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BRPI0720440A2
BRPI0720440A2 BRPI0720440-0A BRPI0720440A BRPI0720440A2 BR PI0720440 A2 BRPI0720440 A2 BR PI0720440A2 BR PI0720440 A BRPI0720440 A BR PI0720440A BR PI0720440 A2 BRPI0720440 A2 BR PI0720440A2
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BR
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alkyl
halo
alkoxy
hydrogen
formula
Prior art date
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BRPI0720440-0A
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Bissantz Caterina
Grundschober Christophe
Masciadri Raffaello
Ratni Hasane
Rogers-Evans Mark
Schnider Patrick
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F. Hoffmann-La Roche Ag
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Publication date
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Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INDÓIS". A presente invenção refere-se a novos derivados de indol-2-il- carbonil-piperidina como antagonistas de receptor V1a, sua manufatura, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso como medica- mentos. Os compostos ativos da presente invenção são úteis na prevenção e/ou tratamento de ansiedade e distúrbios depressivos, e outras doenças.
Em particular, a presente invenção é dirigida a compostos da fórmula geral (I)
A:
(a)
(b)
'N'
(c)
em que
10
15
X é C=O e Y é NR7, ou X é CH2 e Y é 0, ou X é CH2 e Y é CH2,
R1 é hidrogênio,
Ci-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, ou -(C1.6-alquileno)-C(0)-NRaRb;
R2 é hidrogênio,
Ci_6-alquila,
C-i-e-alcóxi,
-(Ci-6-alquileno)-NRcRd, -(C^e-alquileno^CíO)^,
benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i. 6-alquila, C1^alquilal C^-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou ciano, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6- alquila, Ci.6-alquila, C^-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano;
R3 é hidrogênio, halo, ou Cí-6-alquila;
R4 é hidrogênio,
halo,
Ci_6-alquila,
halo-C1.6-alquila,
Ci.6-alcóxi, halo-C^e-alcoxi, ou -0-C2-io-alquenila;
R5 é hidrogênio, halo,
C-i-6-alquila, ou Ci-6-alcóxi;
ou R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O-, em que n é 1 ou 2;
R6 é hidrogênio,
Ci_6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH,
-(C1^aIquiIeno)-NR9Rh
-(Ci^aIquiIeno)-C(O)-NRlRi
-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- C1^alquila, C^e-alquila, C^e-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou ciano, nitro,
halo,
ciano,
C^-alcóxi, halo-C-|.6-alcóxi,
halo-C-i-6-alquila,
-(Ci-6-alquileno)-C(0)Rf,
fenila, ou heteroarila 5 a 6-membrada, opcionalmente substituída por halo, halo-C-i-6-alquila, C-i-6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou ciano,
-(Ci-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila 5- a 6- membrada, heterocicloalquila 4- a 6-membrada ou cicloalquila 3 a 6- ^ membrada, cada opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^-
10 alquila, C1^alquila, C^-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou ciano;
ou R5 e R6 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que
-R6-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;
15 R7 é hidrogênio ou C1^alquila;
R8 é hidrogênio,
Ci-6-alcóxi,
CN,
OH,
φ 20 .. COORn, ou
C(O)NR0Rp;
R9, R10, e R11 são cada independentemente hidrogênio, halo, C1. 6-alquila, halo-C^-alquila,
C1^alcoxi ou halo-C-i-6alcóxi;
R12, R121 R13, R13, e R14 são cada independentemente hidrogê-
nio, C-i-6-alcóxi, C1^alquila, halo,
halo-C^e-alcoxi, halo-C^e-alquila, ou nitro;
Ra, Rb, R1 e Rj são cada independentemente hidrogênio,
30 C-i-6-alquila,
-(Ci-6-alquileno)-NRkR',
em que Rk e Rl são cada independentemente hidrogênio ou C-i-6- alquila,
ou
)3 _ nb , oi
Ra e R , ou R1 e Ri juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
Rc, Rd1 R9 e Rh são cada independentemente hidrogênio,
Ci_6-alquila,
-C(O)Re1OU-S(O)2Re,
em que Re é selecionado de hidrogênio,
Ci-6-alquila, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6- alquila, C1^alquila, Ci-6-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou ciano, ou
Rc e Rd1 ou R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou
Rc e Rd, ou R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão
ligados formam isoindole-1,3-diona;
Rf é selecionado a partir do grupo de hidrogênio,
C1^alquila,
Ci_6-alcóxi, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6- alquila, C1^alquila, C1^alcoxi, halo-C^e-alcóxi, nitro, ou ciano;
Rn, R0 e Rp são cada independentemente selecionados a partir do grupo de hidrogênio e C1^alquila,
bem como um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser produzidos pelos méto- dos dados abaixo, pelos métodos dados nos exemplos, ou por métodos aná- logos. Condições de reação apropriadas para as etapas de reação individu- ais são conhecidas de um versado na técnica. Os materiais de partida são, ou comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados por métodos aná- logos aos métodos dados abaixo, por métodos descritos nas referências ci- 5 tadas no texto ou nos exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula (I) possuem atividade farmacêutica, em particular eles são moduladores de atividade de receptor V1a. Mais par- ticular, os compostos são antagonistas do receptor V1a.
Vasopressina é um peptídeo de 9 aminoácidos principalmente 10 produzido pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Três receptores de va- sopressina, todos pertencendo à classe I de receptores acoplados a G- proteína, são conhecidos. O receptor V1a é expresso no cérebro, fígado, músculo liso vascular, pulmão, útero e testículos, o receptor V1b ou V3 é expresso no cérebro e glândula pituitária, o receptor V2 é expresso no rim 15 onde ele regula a excreção de água e intermedia os efeitos antidiuréticos de vasopressina.
Na periferia, o vasopressina age como um neuro-hormônio e estimula a vasoconstrição, glicogenólises e antidiurese. No cérebro, o vaso- pressina age como um neuromodulador, e é elevado na amídala durante 20 estresse (Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002)_"Forced swimming triggers vasopressina release within the amygdala to modulate stress-coping strate- gies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). O receptor V1a é extensivamente expresso no cérebro e, particularmente, nas áreas límbicas similares à amí- dala, septo lateral e hipocampo que estão desempenhando um papel impor- 25 tante na regulação de ansiedade. De fato, o camundongo eliminado V1a mostra uma redução no comportamento ansioso na caixa de Iuz escura a- berta mais confusa (Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impair- ment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vaso- pressina V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology). A re- 30 gulação inferior do receptor V1a usando injeção de oligonucleotideo de an- tissentido no septo também causa uma redução no comportamento ansioso (Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressina receptor anti- sense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressina binding, soci- al discrimination abilities, e anxiety-related behavior in rats." Requl Pept 59(2): 229-39).
O receptor V1a está também mediando os efeitos cardiovascula- 5 res de vasopressina no cérebro por regulação centralmente da pressão san- guínea e taxa do coração no núcleo de trato solitário (Michelini, L. C. e M. Morris (1999). "Endogenous vasopressina modulates the cardiovascular res- ponses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). Na periferia, ele induz a contração dos músculos lisos vasculares e a inibição crônica do receptor 10 V1a aperfeiçoa os parâmetros hemodinâmicos em ratos infartados miocardi- ais (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen1 et al. (2002). "Chronic vasopressina V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41).
É, portanto, um objetivo da presente invenção proporcionar 15 compostos que agem como moduladores de receptor V1a, e, em particular, como antagonistas de receptor V1a. Tais antagonistas são úteis como tera- pêuticos nas condições de dismenorréia, hipertensão, falha crônica do cora- ção, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome ne- frótica, distúrbio obsessivo compulsivo, ansiedade e distúrbios depressivos. 20 As indicações preferidas,c.oxn relação a presente invenção são o tratamento de ansiedade e distúrbios depressivos.
Na presente descrição, o termo "alquila", sozinho ou em combi- nação com outros grupos, se refere a um radical hidrocarboneto ramificado ou de cadeia reta monovalente saturado. O termo "Ci-6-alquila" denota um 25 grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, ferc-butila, as pentilas isoméricos, e similares. Um subgrupo prefe- rido de Ci-6-alquila é C-M-alquila, isto é, com 1 - 4 átomos de carbono.
Na presente invenção, o termo "alquileno" se refere a um radical hidrocarboneto linear ou ramificado saturado divalente. Em particular, "Ci_6- alquileno" significa um radical hidrocarboneto linear saturado divalente de um a seis átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto ramificado satu- ■ 7
rado divalente de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, eti- leno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilapropileno, e similares.
Na presente descrição, o termo "alcóxi" e "C-i.6-alcóxi" se refe- rem ao grupo R'-0-, em que R1 é Ci.6-alquila conforme definido acima, e- xemplos de grupos alcóxi são are metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, e similares. Um subgrupo preferido de Ci.6- alcóxi, e grupos alcóxi ainda mais preferidos são metóxi e/ou etóxi.
Na presente descrição, o termo "tioalquila" e "Ci-6-tioalquila" se referem ao grupo R'-S-, em que R' é C-i.6-alquila são conforme definidos a- cima.
O termo "Cve-hidroxialquila" ou "Ci_6-alquila substituída por OH" denota um grupo C-i_6-alquila conforme definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo hidroxila.
O termo "Ci.6-cianoalquila" ou "Ci_6-alquila substituída por CN"
denota um grupo Ci.6-alquila conforme definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo CN.
O termo "halo" ou "halogênio" se refere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I) com flúor, cloro e bromo sendo preferidos.
O termo "halo-C-i-6-alquila" denota um grupo Ci-6-alquila confor- me definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente, flúor, exemplos de halo-Ci-6-alquila incluem, 25 mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituídas por um ou mais átomo(s) de Cl, F, Br ou I, bem como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo. Entre os grupos halo-Ci-6-alquila preferidos estão di- flúor- ou triflúor-metila ou -etila.
O termo "halo-C^e-alcóxi" denota um grupo Ci.6-alcóxi conforme
definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Entre os grupos alcóxi halogenados preferidos estão diflúor- ou triflúor-metóxi ou -etóxi.
O termo "C2-i2-alquenila", sozinho ou em combinação, denota um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada de 2 a 12 átomos 5 de carbono compreendendo pelo menos uma dupla ligação. Um subgrupo preferido de C2-i2-alquenila é C2-6-alquienila. exemplos dos grupos alquenila preferidos são etenila, propen-1-ila, propen-2-ila (alila), buten-1-ila, buten-2- ila, buten-3-ila, penten-1-ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten-4-ila, hexen-1- ila, hexen-2-ila, hexen-3-ila, hexen-4-ila e hexen-5-ila, bem como aqueles 10 especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "heteroarila 5 ou 6 membrada" significa um anel aromá-
«
tico de 5 ou 6 átomos de anel como membros de anel contendo um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, o restante sendo á- tomos de carbono. Heteroarila 5 ou 6 membrada pode opcionalmente ser 15 substituída com um, dois, três ou quatro substituintes, em que cada substitu- inte pode independentemente ser selecionado a partir do grupo consistindo em hidróxi, Ci_6-alquila, C^-alcóxi, Ci.6-tioalquila, halo, ciano, nitro, Iialo-C1- 6-alquila, Ci.6-hidroxialquila, Ci„6-alcoxicarbonila, amino, C1^alquilamino, d^C^alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que de outro 20 modo especificamente indicado. Substituintes preferidos são halo, halo-C-;-6- alquila, C1^alquila, C^-alcóxi, halo-C^e-alcóxi, nitro, ou ciano. exemplos de porções de heteroarila incluem, mas não estão limitados a, imidazolila op- cionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, tiazolila opcio- nalmente substituída, pirazilina opcionalmente substituída, pirrolila opcional- 25 mente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, piridinila opcional- mente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, furanila opcional- mente substituída, e aquelas que são especificamente aqui exemplificadas.
O termo "heterocicloalquila" significa uma porção monovalente saturada, consistindo em um anel de 3 a 7, preferivelmente de 4 a 6 átomos como membros de anel, incluindo um, dois ou três heteroátomos escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, o restante sendo átomos de carbono. He- terocicloalquila 3 a 7 membrada pode opcionalmente ser substituída com um, dois, três ou quatro substituintes, em que cada substituinte é indepen- dentemente hidróxi, C1^alquiia, Ci_6-alcóxi, C-i-6-tioalquila, halo, ciano, nitro, halo-Ci_6-alquila, Ci_6-hidroxialquila, Ci-6-alcoxicarbonila, amino, Ci.6- alquilamino, di(Ci-6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos 5 que de outro modo especificamente indicado. Substituintes preferidos são halo, halo-C^e-alquila, C1^alquila, C^-alcoxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou cia- no. exemplos de porções heterocíclicas incluem, mas não estão limitados a, tetra-hidrofuranila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, morfolinila opcionalmente 10 substituída, piperazinila opcionalmente substituída, e similares, ou aquelas que são especificamente aqui exemplificadas.
O termo "heterociclo" na definição "Ra e Rb1 Rc e Rd, R9 e Rh, Rl e Rj, junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados forma um heterociclo cinco- ou seis-membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecio- 15 nados a partir do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre” significa ou hete- rocicloalquila ou heteroarila no sentido dado acima que pode opcionalmente ser substituído conforme descrito acima. Preferivelmente, o "heterociclo" po- de opcionalmente ser substituído com um, dois ou três substituintes selecio- nados de halo, halo-Ci-6-alquila, Ci.6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, ni- 20 tro, ou ciano. Heterociclos preferidos são piperazina, N-metilpiperazina, mor- folin, piperidina e pirrolidina.
O termo "um ou mais" substituintes preferivelmente significa um, dois ou três substituintes por anel.
O termo "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" envolve sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci- do fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico. ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e similares.
Em detalhe, a presente invenção se refere a compostos da fór- mula geral (I) A:
(a)
(b)
(c)
em que
X é C=O e Y é NR71 ou X é CH2 e Y é O1 ou X é CH2 e Y é CH2,
R1 é hidrogênio,
Ci-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, ou -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRb;
R2 é hidrogênio,
Ci-6-alquila,
C-i-6-alcóxi,
-(Ci-6-alquileno)-NRcRd,
-(Ci-6-alquileno)-C(0)Rf,
benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, Iialo-C1. 6-alquila, C^-alquila, C^-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^-
alquila, C^e-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano;
R3 é hidrogênio, halo, ou C1^alquila; R4 é hidrogênio, halo,
C1^alquila,
halo-C-i-6-alquila,
C1^alcoxi,
halo-C^-alcoxi, ou -O-C2 .10-alquenila;
R5 é hidrogênio, halo,
Ci-6-alquila, ou
C^-alcóxi;
ou R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O-, em que n é 1 ou 2;
R6 é hidrogênio,
C1^alquilal opcionalmente substituída por CN ou OH,
-(C1^aIquiIeno)-NR9Rh
-(C1^aIquiIeno)-C(O)-NR1Rj
-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- Ci-e-alquila, Cj.6-alquila, C^-alcóxi, halo-C-i-e-alcóxi, nitro, ou ciano, nitro, halo, ciano,
Ci-6-alcóxi,
Iialo-C1.6-alcóxi,
halo-C^-alquila,
-(C1^aIquiIeno)-C(O)Rfl
fenila, ou heteroarila 5 a 6-membrada, opcionalmente substituída por halo, halo-C^-alquila, C1^alquila, C^-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou ciano,
-(C1^aIquiIeno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila 5- a 6- membrada, heterocicloalquila 4- a 6-membrada ou cicloalquila 3 a 6- membrada, cada opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6- alquila, Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano;
ou R5 e R6 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que
-R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O-
em que n é 1 ou 2;
R7 é hidrogênio ou Ci-6-alquila;
R8 é hidrogênio,
Ci-6-alcóxi,
CN,
OH,
COORn, ou C(O)NR0Rp;
R9, R10, e R11 são cada independentemente hidrogênio, halo, Ci_ 6-alquila, halo-Ci-6-alquila,
Ci-6-alcóxi ou halo-C-i-6alcóxi;
R12, R12 , R13, R13, e R14 são cada independentemente hidrogê- nio, Ci-6-alcóxi, Ci.6-alquila, halo,
halo-Ci„6-alcóxi, halo-Ci.6-alquila, ou nitro;
Ra, Rb, R1 e Rj são cada independentemente
hidrogênio,
C1-6-alquila,
-(Ci^aIquiIeno)-NRkRl,
em que Rk e R1 são cada independentemente hidrogênio ou C1-6-
alquila,
ou
Ra e Rb, ou R1 e Rj juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre;
Rc, Rd, R9 e Rh são cada independentemente hidrogênio, Ci.6-alquila,
-C(O)Re1 ou -S(O)2Re1 em que Re é selecionado de hidrogênio,
C-i_6-alquila, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-6- alquila, C-i.6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-C-|.6-alcóxi, nitro, ou ciano, ou
Rc e Rd, ou R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou
Rc e Rd1 ou R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam isoindol-1,3-diona;
Rf é selecionado a partir do grupo de hidrogênio,
C1^alquila,
Ci_6-alcóxi, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-6- alquila, C-i-6-alquila, C1^alcoxil halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano;
Rn1 R0 e Rp são cada independentemente selecionados a partir
do grupo de hidrogênio e Ci.6-alquila, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Em certas concretizações da invenção, Ra e Rb1 Rc e Rd1 Rl e Rj, ou R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar piperazina, 4-(C1_6-alquila)-piperazinal 4-metilpiperazina, morfolina, piperidi- na ou pirrolidina.
Em certas concretizações da invenção, Ra e Rb1 Rc e Rd, R' e Rj1 ou R9 e Rh junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados podem formar 4-metilpiperazina, ou morfolina.
Em certas concretizações da invenção, em que Rm é uma hete-
roarila 5- a 6- membrada, a heteroarila preferida é selecionada a partir do grupo consistindo em piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, pira- zol, oxazol, e isoxazol.
Em concretizações da invenção, em que Rm é uma heterociclo- alquila 4- a 6- membrada, a heterocicloalquila preferida é selecionada a par- tir do grupo consistindo em pirrolidina, oxetano, tetra-hidropirano, piperidina, morfolina, e piperazina.
Preferivelmente, compostos de fórmula (I) de acordo com a in- venção são aqueles em que R11 R21 R3, R4, R5 e R6 não são todos hidrogênio ao mesmo tempo.
Em certas concretizações da invenção, R12 e R12 são cada inde- pendentemente hidrogênio, Ci.6-alcóxi, Ci_6-alquila, halo, halo-C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alquila, ou nitro; R131 R13, e R14 são cada independentemente hi- drogênio, Ci-6-alcóxi, C-i-6-alquila, halo, halo-Ci-6-alcóxi, ou nitro.
Em certas concretizações da invenção,
R1 é hidrogênio,
C1^alquila opcionalmente substituída por CN ou OH, ou
-(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRb,
em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio ou C1-
6-alquila.
Em certas concretizações da invenção,
R2 é hidrogênio,
C-i-6-alquila,
C-i-6-alcóxi,
-(C-i-6-alquileno)-NRcRd, em que Rc e Rd são cada independentemente hidrogênio,
-C(O)Re, ou -S(O)2Re em que Re é selecionado de hidrogênio,
C-i-6-alquila, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo,
halo-C-i-6-alquila, C1^alquila, C-i-6-alcóxi, halo-Ci.6- alcóxi, nitro, ou ciano, ou Rc e Rd junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam isoindol-1,3-diona,
-(Ci_6-alquileno)-C(0)Rf, em que Rf é selecionado de hidrogênio,
C-i-6-alquila,
C^-alcóxi, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i_6-
alquila,
Ci_6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-C-i_6-alcóxi, nitro, ou ciano,
benzila, opcionalmente substituída por halo, halo-C-i-6-alquila, Ci- 6-alquila, Ci.6-alcóxi,
halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano, ou
fenila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci.6-alquila, Ci_6- alquila, C-i-6-alcóxi,
halo-Ci_6-alcóxi, nitro, ou ciano.
Em certas concretizações da invenção, R2 é hidrogênio, ou C1-6-
alquila.
Em certas concretizações da invenção, R3 é hidrogênio.
Em certas concretizações da invenção, R4 é hidrogênio, halo, Ci_
6-alquila, halo-Ci.6-alquila ou C-|.6-alcóxi, preferivelmente, R4 é hidrogênio ou halo, mais preferivelmente, R4 é hidrogênio ou cloro.
Em certas concretizações, R5 é hidrogênio, halo, C-i-6-alquila, halo-C^-alquila ou Ci_6-alcóxi; preferivelmente, R5 é hidrogênio.
Em certas concretizações da invenção,
R6 é hidrogênio,
Ci-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(Ci-6-alquileno)-NR9Rh
em que R9 e Rh são cada independentemente selecionados de hidrogênio, ou
C-i-6-alquila, ou em que
R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, -(Ci-6-alquileno)-C(0)-NR'Rj em que Rl e Rj are cada independentemente hidrogênio,
C-i-6-alquila,
-(CT-e-alquilenoJ-NRV,
em que Rk e Rl são cada independentemente hidrogênio ou C-i-6-
alquila,
ou Rl e Ri juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados
formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre,
-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-
Ci_6-alquila, Ci-6-alquila,
Ci-6-alcóxi, halo-C-|.6-alcóxi, nitro, ou ciano,
nitro,
halo,
ciano,
Ci-6-alcóxi,
halo-Ci-6-alcóxi, halo-C-ι-6-alquila,
-(C1^aIquiIeno)-C(O)Rf,
Rf é selecionado de
hidrogênio,
Ci-6-alquila,
Ci-6-alcóxi,
fenila ou heteroarila 5- a 6- membrada, opcionalmente substituí- da por um ou
mais halo, halo-Ci-e-alquila, C1^alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C^e-
alcóxi,
nitro, ou ciano, I 17
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^- alquila, Ci.6-alquila,
Ci-6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano,
-(C1-S-BlquiIeno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila 5- a 6- membrada, heterocicloalquila
4- a 6-membrada, ou cicloalquila 3 a 6-membrada,
cada opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^-
alquila,
C^-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou ciano.
Em certas concretizações da invenção,
R6 é hidrogênio,
Ci.6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -(C1^aIquiIeno)-NR9Rh
em que R9 e Rh são cada independentemente selecionados de hidrogênio, ou
Ci_6-alquila, ou em que
R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio,
-(Ci-6-alquileno)-C(0)-NR'Rj
em que R1 e Rj são cada independentemente hidrogênio,
C1^alquila, ou -(C1^aIquiIeno)-NRkR1,
em que Rk e R1 são cada independentemente hidrogênio ou C^6-
alquila,
ou R1 e Ri juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio e oxigênio,
-(C1^aIquiIeno)-Rm em que
Rm é fenila, uma heteroarila 5- a 6- membrada, heterocicloalquila I 18
4- a 6-membrada, ou cicloalquila 3 a 6-membrada,
cada opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^-
alquila,
Ci.6-alquila Cve-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano. Em certas concretizações da invenção,
R6 é hidrogênio.
Ci-6-alquila, opcionalmente substituída por CN1 -(C1.6-alquileno)-NR9Rh
em que R9 e Rh são cada independentemente selecionados de hidrogênio, ou
C-i_6-alquila ou em que
R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois hete- roátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio,
-(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRiRj
em que R' e Rj são cada independentemente hidrogênio, ou C1^alquila.
Em certas concretizações da invenção,
A é (a);
X é C=O e Y é NR7; ou
X é CH2 e Y é O, ou X é CH2 e Y é CH2,
R1 é hidrogênio,
C1^alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRb,
em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio ou C1.
6-alquila;
R2 é hidrogênio, ou C1^alquila;
R3 é hidrogênio, halo ou Ci-6-alquila;
R4 é hidrogênio,
halo,
C1^alquila, halo-Ci-6-alquila,
Ci-6-alcóxi, ou halo-Ci_6-alcóxi;
R5 é hidrogênio,
halo,
Ci-6-alquila, ou C-i-6-alcóxi;
ou R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2,
R6 é hidrogênio,
C-i-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -(Ci-6-alquileno)-NR9Rh
em que R9 e Rh são cada independentemente selecionados de hidrogênio, ou
C-i-6-alquila, ou em que
R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio e oxigênio,
-(C-i-6-alquileno)-C(0)-NR'Rj
em que Rl e Ri são cada independentemente
hidrogênio,
CT-6-alquila,
-(Ci-6-alquileno)-NRkR',
em que Rk e Rl são cada independentemente hidrogênio ou C1-6-
alquila,
ou R' e Rj juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio e oxigênio;
R7 é hidrogênio ou C1^alquila; R91 R101 e R11 são cada independentemente hidrogênio, halo, Ci- 6-alquila, halo-C-|.6-alquila, C^e-alcoxi ou halo-Ci-6alkoxy.
Preferivelmente, na concretização acima, onde A é (a), X é C=O e Y é NR7, isto é, um composto de fórmula (l-a'):
R3 R N \ R6 R (l-a’)
em que R1 a R11 são cada conforme definidos aqui acima.
Em uma certa concretização, A é (a), X é CH2 e Y é O, isto é, um composto de fórmula (l-a"):
Γ°ν r9
-R
10
10
(l-a")
em que R1 a R11 são conforme definidos aqui acima.
Em uma certa concretização, A é (a), X é CH2 e Y é CH2, isto é, um composto de fórmula (l-a'"): ίΛ em que R1 a R11 são conforme definidos aqui acima.
Em uma outra concretização da invenção,
A é (b); isto é, um composto de fórmula (l-b)
.13
(l-a"')
R3 R N \ R6 R (l-b)
em que R1 a R14 são conforme definidos aqui acima.
Uma certa concretização da invenção envolve o composto de fórmula (l-b), em que
R1 é hidrogênio,
Ci_6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou -(Ci-6-alquileno)-C(0)-NRaRb,
em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio ou Ci_
6-alquila;
R2 é hidrogênio, ou Ci.6-alquila;
R3 é hidrogênio, halo ou Ci-6-alquila;
R4 é hidrogênio,
halo,
C-i_6-alquila, halo-C^-alquila,
Ci-6-alcóxi, ou halo-C-i-6-alcóxi;
R5 é hidrogênio, halo, C^-alquila, ou Ci.6-alcóxi;
ou R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com a porção
benzo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;
R6 é hidrogênio,
C-i-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH,
-(Ci-6-alquileno)-NR9Rh
em que R9 e Rh são cada independentemente selecionados de hidrogênio, ou
Ci-6-alquila, ou em que
R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos
selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio, -(Ci-6-alquileno)-C(0)-NR'Rj em que R1 e Rj são cada independentemente hidrogênio,
C-i-6-alquila, ou -(Ci-B-BlquiIeno)-NRkRl,
em que Rk e R1 são cada independentemente hidrogênio ou C1-6-
alquila,
ou Rl e Rj juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados
formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos
selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio;
R8 é hidrogênio,
Ci-6-alcóxi,
CN,
OH, COORn1 ou
C(O)NR0Rp;
R12 e R12 são cada independentemente hidrogênio, C1^alcoxi, C1^alquilal halo, halo-C^e-alcoxi, halo-Ci-6-alquila, ou nitro;
R131 R131 e R14 são cada independentemente hidrogênio, C-U6-
alcóxi, Ci.6-alquila, halo, halo-C^e-alcóxi, ou nitro.
Certas concretizações da invenção envolvem compostos de fór- mula (l-b) em que
R1 é hidrogênio,
C1^alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH1 ou
-(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRbl
em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio ou C1.
6-alquila;
R2 é hidrogênio, ou C-|.6-alquila;
R3 é hidrogênio;
R4 é hidrogênio ou halo;
R5 é hidrogênio;
R6 é hidrogênio,
Cí-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH1 -(C1^aIquiIeno)-NR9Rh
em que R9 e Rh são cada independentemente selecionados de hidrogênio, ou
C1^alquila, ou em que
R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos
selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio,
R8 é hidrogênio ou C1^alcoxi;
R12, R121 R131 R131 e R14 são cada independentemente hidrogê- nio, C-i-6-alcóxi, C-i-6-alquila, halo,
halo-C^e-alcóxi, halo-C^e-alquila, ou nitro.
Em uma outra concretização da invenção, A é (c); isto é a composto de fórmula (l-c)
10
15
20
R3 R N \ R6 R (l-c)
em que R1 a R14 são conforme definidos aqui acima.
Uma certa concretização da invenção envolve o composto de fórmula (l-c), em que R1 é hidrogênio,
C-i-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou -(Ci-6-alquileno: C(O)-NRaRb,
em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio ou C1.
6-alquila;
R2 é hidrogênio, ou Cue-alquila;
R3 é hidrogênio, halo ou C-|.6-alquila;
R4 é hidrogênio, halo,
C1^alquila,
halo-C-i-6-alquila,
C-i-6-alcóxi, ou halo-Cue-alcóxi;
R5 é hidrogênio, halo, C-i.6-alquila, ou C-|.6-alcóxi; ou R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;
R6 é hidrogênio,
Ci-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C1^aIquiIeno)-NR9Rh em que R9 e Rh são cada independentemente selecionado de hidrogênio, ou
C1^alquila, ou em que
R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos
selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio, -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRiRj em que R1 e Rj são cada independentemente hidrogênio,
C-i-6-alquila,
-Ci-6-alquileno)-NRkR',
em que Rk e Rl são cada independentemente hidrogênio ou C1-
6-alquila,
ou R1 e Rj juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos
selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio;
R8 é hidrogênio,
C^-alcóxi,
CN,
OH,
COORn, ou C(O)NR0Rp;
R12, R12 R13, R13, e R14 são cada independentemente hidrogê- nio, C^e-alcóxi, C1^alquila, halo, halo-Cue-alcóxi, halo-C^e-alquila ou nitro. Compostos preferidos da invenção são
{5-Cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzo-oxazol-7-il)-piperidina-1-
carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrila,
7-[1-(5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-
il]-3H-benzo-oxazol-2-ona,
(5-Cloro-1H-indol-2-il)-(4-metóxi-4-fen:l-piperidin-1-il)-metanona, (5-Cloro-1H-indol-2-il)-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona,
(5-Cloro-1H~indol-2-il)-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidin-1-il]-
metanona,
2-{5-Cloro-2-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1- il}-N,N-dimetil-acetamida,
{5-Cloro-2-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-
acetonitrila,
{2-[4-(2,6-Dimetóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-
acetonitrila,
{5-Cloro-2-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidina-1 -carbonil]-1 H-indol-
7-il}-acetonitrila,
{5-Cloro-2-[4-(2-metóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-
acetonitrila,
(5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-il)-[4-(2-metóxi-fenil)- piperidin-1-il]-metanona, ou
(3,7-dimetil-1H-indol-2-il)-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-1-il)-
metanona.
A invenção também envolve os compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib), ou (Ic), para um uso na prevenção ou tratamento de dismenorréia, hi- pertensão, falha crônica do coração, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo compulsivo, ansie- dade e distúrbios depressivos.
A invenção também envolve uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), ou (Ic), cuja composi- 25 çâo farmacêutica é útil contra dismenorréia, hipertensão, falha crônica do coração, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo compulsivo, ansiedade e distúrbios depressi- vos. A composição farmacêutica pode adicionalmente compreender pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A invenção adicionalmente envolve o uso de um composto de
fórmula (I), (Ia), (Ib), ou (Ic), para a preparação de um medicamento que é útil contra dismenorréia, hipertensão, falha crônica do coração, secreção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo compulsivo, ansiedade e distúrbios depressivos.
Em uma certa concretização, o composto da invenção pode ser produzido de acordo com um processo compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (II):
com uma amina da fórmula A-H em que A e R1 a R6 são conforme definidos acima.
Em outra concretização, os compostos da invenção podem ser produzidos de acordo com um processo compreendendo a etapa de reagir um composto de fórmula (1-1):
I-I
com um eletrófilo de fórmula R1-hal, para dar um composto de fórmula geral (I), conforme definido aqui acima.
A síntese de compostos de fórmula geral (I) será descrita em mais detalhes abaixo e nos exemplos.
EsquemageraIA
+
A
I
H
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados através de um acoplamento de amida entre um indol 2-ácido carboxílico (II) e um com- posto de fórmula (A-H)1 em que A é definido conforme aqui acima. Os rea- gentes usuais e protocolos conhecidos na técnica podem ser usados para efetuar o acoplamento de amida. Indol 2-ácidos carboxílicos (II) são ou co- mercialmente disponíveis ou prontamente preparados usando-se os proce- 5 dimentos descritos daqui por diante. Os compostos de fórmula (A-H) são ou comercialmente disponíveis ou preparados usando-se métodos conhecidos na técnica partindo-se de materiais comercialmente disponíveis. O Esquema geral A é daqui por diante adicionalmente ilustrado com o procedimento ge- ral I.
EsquemageraIB
15
+
R
I
hal
NaH, DMF
1-1
1-2
Os compostos de fórmula (1-2) (compostos de fórmula (I) em que R1 é diferente de H), podem ser preparados por alquilação do derivado de indol de fórmula (1-1), com um eletrófilo de fórmula R1-hal (comercialmente disponível, em que hal é halo, preferivelmente Cl ou Br) usando-se procedi- mento-padrão. Os derivados (1-1) são preparados usando-se o acoplamento de amida conforme descrito no Esquema geral A.
Esquema geral C: preparação de ácidos Il 10
VlI
H
^Nk
R R
1. TFA
2. LiOH
I. TFA
2. LiOH
R3 R2 R3 OEt RV •"^5· |í "N O Jl \ R5^· Μ-c
IX
15
Indol 2-ácidos carboxílicos substituídos podem ser preparados de acordo com o Esquema geral C. Indóis V são obtidos por uma síntese de índole de Fischer de uma arila hidrazina Ill e um α-cetoéster IV. A saponifi- cação dá um ácido de fórmula ll-a. Alternativamente, proteção Boc do indol nitrogênio dá VI. A brominação seletiva do grupo metila na posição 7 do in- dol usando NBS proporciona VII. Substituição nucleofílica subsequente de intermediário 7-bromometila indol Vll com NaCN1 ou uma amina secundária, produz intermediários Vlll e IX1 respectivamente. Após N-desproteção e sa- ponificação da porção de éster, os ácidos carboxílicos correspondentes I l-b e ll-c são obtidos.
Abreviações usadas:
NBS = N-Bromosuccinimida
Boc = terc-butoxicarboníla
Os compostos da presente invenção exibem atividade V1a, que pode ser detectada conforme descrito abaixo: Atividade V 1a
Material & Método:
O receptor humano V1a foi clonado por RT-PCR de RNA de fí- gado humano total. A seqüência de codificação foi subclonada em um vetor 5 de expressão após sequenciamento para confirmar a identidade da seqüên- cia amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da presente invenção, estudos de ligação de receptor humano V1a foram realizados. Membranas celulares foram preparadas de células HEK293 transientemente transfectadas com o vetor de expressão e crescidas em fermentadores de 10 20 litros com o seguinte protocolo.
50g de células são resuspensas em 30 ml de tampão Lysis res- friado em gelo recentemente preparado (50mM de HEPES, 1mM de EDTA, 10mM de MgCI2 ajustados para pH= 7,4 + coquetel completo de inibidor de protease (Roche Diagnostics)). Homogeneizadas com Polytron por 1 minuto 15 e sonicadas em gelo por 2 x 2 minutos a 80% de intensidade (sonicador Vi- bracell). A preparação é centrifugada 20 minutos a 500 g a 4°C, a pelota é descartada e o sobrenadante centrifugado 1 hora a 43O00g a 4°C (19'000rpm). A pelota é resuspensa em 12,5 ml de tampão Lysis + 12,5 ml de Sucrose 20%, e homogeneizada usando-se um Polytron por 1 a 2 minu- 20 tos. A concentração de proteína é determinada pelo método de Bradford e alíquotas são armazenadas a -80°C até uso. Para estudos de ligação, 60 mg de gotas SPA de Silicato de ítrio (Amersham) são misturados com uma alí- quota de membrana no tampão de ligação (50 mM de Tris, 120 mM de NaCI, 5 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 10 mM de MgCI2) por 15 minutos com mistu- 25 ra. 50ul de mistura de gota/membrana é, em seguida, adicionados a cada poço de uma placa de 96 poços, seguido por 50ul de 4 nM 3H-Vasopressina (American Radiolabeled Chemicals). Para medição de ligação total, 100 ul de tampão de ligação são adicionados aos respectivos poços, para ligação não-específica, 100 ul de 8,4 mM de vasopressina frio, e para teste de com- 30 posto, 100 ul de uma diluição em série de cada composto em 2% de DMSO. A placa é incubada 1 hora à temperatura ambiente, centrifugada 1 minuto a 1000 g e contada em um Packard Top-Count. As contagens de ligação não- específica são subtraídas de cada poço e o dado é normalizado ao ajuste de ligação específica máxima a 100%. Para calcular um IC 50, a curva é assen- tada usando-se um modelo de regressão não-linear (XLfit), e a Ki é calcula- da usando-se a equação de Cheng-Prussoff.__
exemplo pki (hV1a) exemplo pki (hV1a) 1 7,89 8 7,065 2 8,185 9 7,71 7,39 10 7,34 6 7,3 11 7,265 7 7,855 12 7,015 Os compostos de fórmula (I), e (Ia) a (Ic), bem como seis sais de adição ácidos farmaceuticamente utilizáveis podem ser usados como medi- camentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As prepa- rações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelati- na dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, contudo, também ser efetuada retalmente, por exemplo, na forma de suposi- tórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula (I), (Ia) a (Ic), e seus sais de adição ácidos farmaceuticamente utilizáveis, podem ser processados com excipien- tes inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente inertes para a produção de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura e macia. Lactose, amido de milho, derivados destes, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc, podem ser usados como tais excipientes, por exemplo, para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura e macia.
Excipientes adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, etc.
Excipientes adequados para produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar, glicose, etc.
Excipientes adequados para soluções de injeção são, por exem- plo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc. Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó- Ieos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líqui- dos, etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solubilizadores, estabilizadores, agentes de umedecimento, e- mulsificadores, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pres- são osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas podem também conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e será, natu-
ralmente, ajustada aos requerimentos individuais em cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral (I) deve ser a- propriada, embora o limite superior acima possa também ser excedido quando necessário.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitá-
la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius.
Exemplo A
Os comprimidos da seguinte composição são produzidos na maneira usual:
mg/comprimido
Substância ativa 5
Lactose 45
Amidodemilho 15
Celulose microcristalina 34
Estearato de magnésio 1
Peso do comprimido 100 exemplo B
Os comprimidos da seguinte composição são produzidos:
mg/cápsula
Substância ativa 10
Lactose 155
Amido de milho 30 Talco 5
Peso da cápsula cheia 200
A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramente misturados em um misturador e, em seguida, em uma máquina de cominui- ção. A mistura é retornada ao misturador, o talco é adicionado a esta e mis- turado completamente. A mistura é preenchida por máquina em cápsulas de gelatina dura.
Exemplo C
Os supositórios da seguinte composição são produzidos:
mq/sup.
Substância ativa 15
Massa de supositório 1285
Total 1300
A massa de supositório é fundida em um vaso de vidro ou aço, 15 misturada completamente e resfriada a 45°C. Em seguida, a substância ativa finamente em pó é adicionada à mesma e agitada até que ela tenha disper- sado completamente. A mistura é derramada em moldes de supositório de tamanho adequado, deixada resfriar; os supositórios são, em seguida, remo- vidos a partir dos moldes e acondicionados individualmente em papel de ce- 20 ra ou folha de metal.
Em seguida, a síntese dos compostos de fórmula (I) é adicio- nalmente exemplificada:
EXEMPLOS
Procedimento geral I - Acoplamento de amida:
A uma solução 0,1 M agitada de um derivado de indol-2-ácido
carboxílico de tipo (II) em CH2CI2 são adicionados EDC (1,3 eq), HOBt (1,3 eq), Et3N (1,3 eq), e o derivado de amina (A-H, conforme definido acima, 1 eq). A mistura é agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em se- guida, derramada em água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas com- 30 binadas são secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatogra- fia instantânea ou HPLC preparativa proporciona um composto de fórmula d)· Procedimento geral Il - alquilação:
A uma solução 0,1 M agitada de um derivado de fórmula geral (I- 1) em DMF é adicionado NaH (60% em óleo, 2.1 eq.)· Após agitação da mis- tura à temperatura ambiente por 30 minutos. The reagente eletrofílico R1-hal (1.1 eq.) é adicionado. A mistura é agitada 14 horas adicionais a 60°C, e em seguida derramada em água e extraída com acetato de etila. As fases orgâ- nicas combinadas são secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. Purificação por HPLC preparativa proporciona os derivados correspondentes de fórmula geral (I-2). Preparação de ácidos Il
Ácido 1: 5-Cloro-7-cianometila-1H-indol-2-ácido carboxílico
Ck ^^ o
N
a) etila éster ácido 2-[(4-Cloro-2-melila-fenil)-hidrazono1-propiônico
A uma solução agitada de 0,55 g (2,85 mmols) de (4-Cloro-2- metila-fenil)-hidrazina, em ácido acético (5 ml), foi adicionado 0,34 g (2,91 mmols) piruvato de etila. A mistura foi agitada 2 horas a 35 X, derramada em uma solução aquosa de NaHCO3 saturado e, em seguida, extraída com acetato de etiia. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo, para proporcionar 0,702 g (97%) de Etil ester de ácido 2-[(4-Cloro-2-metila-fenil)-hidrazono]-propiônico como um só- lido laranja-claro.
b) Etil éster de ácido 5-Cloro-7-metila-1H-indol-2- carboxílico
A uma solução de 0,70 g (2,75 mmols) de etil éster de ácido 2- [(4-Cloro-2-metila-fenil)-hidrazono]-propiônico em um tubo selado foi adicio- nado tolueno (10 ml) e amberlyst 15 (1,60 g). A mistura de reação foi aque- cida a 120 0C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vá- cuo e purificada por cromatografia instantânea. (Si02, EtOAc/Hex 1/6) para proporcionar 0,22 g (34%) Etil éster de ácido de 5-Cloro-7-metila-1H-indol-2- carboxílico como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 238.1 (M+H+).
c) 5-Cloro-7-metila-indol-1,2-diácido carboxílico 1-terc-butila éster 2-etila és- ter
A uma solução de 0,22 g (0,9 mmol) de etil éster de ácido 5- Cloro-7-metila-1H-indol-2-carboxílico em CH2CI2 (10 ml), 0,21 g de dicarbo- nato de diterc-butila, 0,13 ml de Et3N e 23 mg de DMAP foram adicionados.
A mistura de reação foi agitada a TA por 2 horas, derramada em uma solu- ção aquosa de HCI 1M e extraída com CH2CI2. A mistura de reação foi con- centrada sob vácuo e purificada por cromatografia instantânea (Si02, EtO- Ac/Hex 1/9) para proporcionar 0,30 g (97%) de éster de 2-etila de éster de 1- terc-butila de diácido 5-Cloro-7-metil-indol-1,2-carboxílico como um sólido amarelo-claro.
d) Éster de 2-etila de éster de 1-terc-butila de diácido 7-Bromometil-5-cloro- indol-1,2- carboxílico
A uma solução de 0,30 g (0,9 mmol) de éster de 2-etila de éster de 1-terc-butila de diácido 5-Cloro-7-metila-indol-1,2 carboxílico em CCI4 (10 ml), 0,16 g de N-bromosuccinimida (NBS) e 11 mg de peróxido de benzoila foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por uma hora e resfriada à TA. A succinimida foi filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para proporcionar 0,35 g (95%) de éster de 2-etila de éster de 1- terc-butila de diácido 7-bromometila-5-Cloro-indol-1,2-diácido carboxílico como um sólido marrom-claro. Este produto foi diretamente usado na próxi- ma etapa (instável).
e) Éster de 2-etila de éster de 1-terc-butila de diácido 5-Cloro-7-cianometila-
indol-1.2-carboxílico
A uma solução de 1,00 g (2,4 mmols) de 7-bromometila-5-Cloro- indol-1,2-carboxílico em DMSO (10 ml) à TA, 0,12 g de cianeto de sódio foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à TA por uma hora, derramada em uma solução de cloreto de amônia saturada aquosa e o produto foi extra- ído com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia instantânea (SiO2, EtO- Ac/Hex 9/1) proporcionou 0,31 g (36%) de éster de 2-etila de éster de 1 -terc- butila de diácido 5-Cloro-7-cianometila-indol-1,2-carboxílico como um óleo amarelo-claro. f) Etil éster de ácido 5-Cloro-7-cianometila-1H-indol- carboxilico
A uma solução de 0,30 g (0,8 mmol) de éster de 2-etila de éster de 1-terc-butila de diácido 5-Cloro-7-cianometil-indol-1,2 carboxilico 1-terc- butila em CH2CI2 (8 ml) à TA foi adicionado 2 ml de TFA. A mistura de rea- ção foi agitada à TA por uma hora e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi retirado em EtOAc e neutralizado com NaHCO3 aquoso. As fases orgâni- cas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo. HPLC preparativa (30% CH3CN / H2O) proporcionou 81 mg (35%) de etil és- ter de ácido 5-Cloro-7-cianometil-1H-indol-2 carboxilico como um sólido branco.
q) Ácido de 5-Cloro-7-cianometil-1H-indol-2- carboxilico
A uma solução de 81 mg (0,3 mmol) de etil éster de ácido 5- Cloro-7-cianometil-1 H-indol-2 carboxilico em THF/Et0H/H20 (5 ml) à TA foi adicionado 39 mg de LiOKH2O. A mistura de reação foi agitada a 40 0C por três horas e, em seguida, acidificada com HCI 1M aquoso. O produto foi ex- traído com EtOAc e concentrado sob vácuo para proporcionar 71 mg (98%) de Ácido de 5-Cloro-7-cianometil-1 H-indol-2 carboxilico como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 232,9 (M-H+).
Ácido 2: Cloro de 5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-ácido carboxilico
a) Etil éster de ácido 5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-ácido carboxilico A uma solução de 0,11 g (0,26 mmol) de éster de 2-etila de éster de 1-terc-butila de diácido 7-bromometil-5-Cloro-indol-1,2-diácido carboxilico in THF (1 ml) à TA, 40 μΙ de morfolina foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 40 0C por uma hora e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (1 m) e à TA, 0,2 ml de TFA foi adicionado e a agita- ção foi continuada durante a noite. HPLC preparativa (30% CH3CN / H2O) proporcionou 53 mg (62%) de etil éster de ácido 5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetil- 1 H-indol-2-carboxílico como um óleo incolor. b) Ácido 5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2- carboxílico
A uma solução de 53 mg (0,16 mmol) de etil éster de ácido 5- Cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2 carboxílico em THF/Et0H/H20 (2,5 ml) à TA foi adicionado 21 mg de Li0H.H20. A mistura de reação foi agitada a 45 0C por uma hora e, em seguida, acidificada HCI aquoso 1M. O produto foi extraído com EtOAc e concentrado sob vácuo para proporcionar 12 mg (25%) de ácido 5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetiMH-indol-2-carboxílico como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 293,1 (M-H+).
Ácido 3: Ácido 7-Cianometila-1H-indol-2-carboxílico
o
xM
OH
N
A uma solução de 100 mg (0,46 mmol) de etil éster de ácido7-
cianometila-1H-indol-2- carboxílico (a preparação da qual é descrita em Chem. Pharm. Buli. 1996, 44, 55) em THF/Et0H/H20 (5 ml) à TA foi adicio- nado 50 mg de Li0H.H20. A mistura de reação foi agitada a 45 0C por uma hora e, em seguida, acidificada com HCI 1M aquoso. O produto foi extraído com EtOAc e concentrado sob vácuo para proporcionar 80 mg (85%) de áci- do 7-Cianometil-1H-indol-2- carboxílico como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 199,S(M-H+).
Ácido 4: ácido 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico
O composto do título é preparado por saponificação de etil éster de ácido 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico (preparado por síntese de índol de Fischer conforme descrito em Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5665) usando- se o procedimento descrito acima par a síntese de ácido 5-Cloro-7- cianometil-1H-indol-2-ácido carboxílico (ácido 1, etapa g)). Exemplos Exemplo 1 {5-Cloro-2-[4-(2-oxo-2,3-di-hidro-benzo-oxazol-/-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-
indol-7-il}-acetonitrila
H
O ^r^
Acoplamento de amida de acordo com procedimento geral I:
- Amina: 7-piperidin-4il-3H-benzo-oxazol-2-ona (descrito em
W001/85725),
- Ácido: 5-Cloro-7-cianometila-1H-indol-2-ácido carboxílico, ES-MS m/e (%): 435,1 (M+H+).
Exemplo 2
7-[1-(5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4-
il]-3H-benzo-oxazol-2-ona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 7-piperidin-4ila-3H-benzo-oxazol-2-ona (descrito em
W001/85725),
- Ácido: ácido 5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxilico
ES-MS m/e (%): 495.1 (M+H+).
Exemplo 3
(5-Cloro-1H-indol-2-il)-(4-metóxi-4-fenil-piperidin-1-il)-metanona 10
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: Amina: 4-Metóxi-4-fenil-piperidina (descrito
2004035549),
- Ácido: ácido 5-Cloro-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 369,4 (M+H+).
Exemplo 4
(5-Cloro-1H-indol-2-il)-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona
em WO
Exemplo 5
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral - Amina: 4-(3-Cloro-fenil)-piperidina, -Ácido: ácido 5-Cloro-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 373,3 (M+H+).
(5-Cloro-1H-indol-2-il)-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidin-1-il]-
metanona Cl
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:
Amina: 4-(2,6-Dimetóxi-fenil)-piperidina (descrito em W02000/014067),
- Ácido: ácido 5-Cloro-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 399,2 (M+H+).
Exemplo 6
2-{5-Cloro-2-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-N,N- dimetil-acetamida
A uma solução agitada de 40 mg (0,10 mmol) de (5-Cloro-1H- indol-2-il)-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidin-1-il]-metanona em DMF (3 ml) à TA foi adicionado 5 mg (0,11 mmol) de NaH (em óleo, 55%). Após 20 minutos, 12 mg (0,10 mmol) de 2-Cloro-N,N-dimetil-acetamida foi adicionado e agita- ção foi continuada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificação por HPLC preparativa (30% CH3CN / H2O) proporcionou 35 mg (72%) de 2-{5-Cloro-2-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]- indol-1-il}-N,N-dimetil-acetamida como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 484,3 (M+H+).
Exemplo 7 {5-Cloro-2-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidina-1 -carbonil]-indol-1-il}-acetonitrila
indoi-2-il)-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)^iperidin-1-il]-metanoria em DMF (3 ml) à TA foi adicionado 5 mg (0,11 mmol) de NaH (em óleo, 55%). Após 20 minutos, 8 mg (0,10 mmol) de cloro-acetonitrila foi adicionado e agitação foi continuada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificação por HPLC preparativa (30% CH3CN / H2O) proporcionou 9 mg (18%) de {5- Cloro-2-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}-acetonitrila como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 438,1 (M+H+). Exemplo 8
{2-[4-(2,6-Dimetóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrila
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: Amina: 4-(2,6-Dimetóxi-fenil)-piperidina (descrito em W02000014067),
- Ácido: ácido 7-Cianometil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 404,4 (M+H+).
Exemplo 9
{5-Cloro-2-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-
A uma solução agitada de 40 mg (0,10 mmol) de (5-Cloro-1H-
o acetonitrila
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: Amina: 4-(2,6-Dimetóxi-fenil)-piperidina (descrito em W02000014067),
- Ácido: ácido 5-Cloro-7-cianometila-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 438,1 (M+H+).
Exemplo 10
{5-Cloro-2-[4-(2-metóxi-fenil)^iperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}-acetonitrila
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 4-(2-Metóxi-fenil)-piperidina, -Ácido: ácido 5-Cloro-7-cianometila-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 408,3 (M+H+).
Exemplo 11
(5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-il)-[4-(2-metóxi-fenil)-piperidin-1-il]- metanona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 4-(2-Metóxi-fenil)-piperidina,
- Ácido: ácido 5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico (ES-MS m/e (%): 468,4 (M+H+).
Exemplo 12
(37-dimetil-1H-indol-2-il)-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-1-il)-metanona
Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 4-fenil-1,2,3,6-tetra-hidro-piridina, -Ácido: ácido 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 331,4 (M+H+).

Claims (22)

1. Composto da fórmula (I) <formula>formula see original document page 45</formula> em que X é C=O e Y é NR7, ou X é CH2 e Y é O, ou X é CH2 e Y é CH2, R1 é hidrogênio, Ci-e-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, ou -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRb; R2 é hidrogênio, Ci-6-alquila, C-i-6-alcóxi, -(C1-6aIquiIeno)-NRcRd, -(Ci-6-alquileno)-C(0)Rf, benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, Iialo-C1 e-alquila, C^e-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C^e-alcóxi, nitro, ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^e alquila, C^e-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano; R3 é hidrogênio, halo, ou C1-6alquila; R4 é hidrogênio, halo, Ci_6-alquila, halo-Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, ou -0-C2-io-alquenila; R5 é hidrogênio, halo, Ci-6-alquila, ou C-i-6-alcóxi; ou R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que -R4-R5- é -O-(CH2)n-O-, em que η é 1 ou 2; R6 é hidrogênio, Ci-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C1^aIquiIeno)-NR9Rh -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRiRj -O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- Ci-6-alquila, Ci_6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano, nitro, halo, ciano, Ci-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, halo-C^-alquila, -(C1^aIquiIeno)-C(O)Rf, fenila, ou heteroarila 5 a 6-membrada, opcionalmente substituída por halo, halo-C^-alquila, C^-alquila, C^-alcóxi, halo-C^e-alcóxi, nitro, ou ciano, -(Ci-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila 5- a 6- membrada, heterocicloalquila 4- a 6-membrada ou cicloalquila 3 a 6- membrada, cada opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^- alquila, C-|.6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que -R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R7 é hidrogênio ou Ci.6-alquila; R8 é hidrogênio, C-|.6-alcóxi, CN, OH, COORn, ou C(O)NR0Rp; R9, R10, e R11 são cada independentemente hidrogênio, halo, C1-6-alquila, halo-Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi ou halo-Ci-6alcóxi; R121 R12, R13, R13', e R14 são cada independentemente hidrogê- nio, Ci.6-alcóxi, C1^alquila, halo, halo-Ci_6-alcóxi, halo-C^e-alquila, ou nitro; Ra, Rb, Rl e Rj são cada independentemente hidrogênio, C-i-6-alquila, -(Ci-6-alquileno)-NRkR', em que Rk e Rl são cada independentemente hidrogênio ou C-i. 6-alquila, ou Ra e Rb, ou R1 e Rj juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre; Rc, Rd1 R9 e Rh são cada independentemente hidrogênio, C1-6alquila, -C(O)Re, ou -S(O)2Re1 em que Re é selecionado de hidrogênio, Ci.6-alquila, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6- alquila, C1^alquila, C^-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano, ou Rc e Rd, ou R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou Rc e Rd, ou R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam isoindol-1,3-diona; Rf é selecionado a partir do grupo de hidrogênio, C-i-6-alquila, C1^alcoxi1 ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, Iialo-C1-B- alquila, C1^alquila, C^-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou ciano; Rn, R0 e Rp são cada independentemente selecionados a partir do grupo de hidrogênio e C1^alquila, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, com a condição que R1, R2, R31 R41 R5 e R6 não são Iodos hidrogênio.
3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou2, em que R12 e R12 são cada independentemente hidrogênio, Ci.6-alcóxi, C-i-6-alquila, halo, halo-C^e-alcóxi, halo-C^e-alquila, ou nitro; R13, R13, e R14 são cada independentemente hidrogênio, C1-B- alcóxi, C1^alquila, halo, halo-C^e-alcóxi, ou nitro.
4. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R1 é hidrogênio, Ci-e-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRbl em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio ou Ci- 6-alquila.
5. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 é hidrogênio, C-i-6-alquila, Ci-6-alcóxi, -(Ci-6-alquileno)-NRcRd, em que Rc e Rd são cada independentemente hidrogênio, -C(O)Re, ou -S(O)2Re em que Re é selecionado de hidrogênio, C-i_6-alquila, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-e-alquila, Ci_6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci-6- alcóxi, nitro, ou ciano, ou Rc e Rd juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam isoindol-1,3-diona, -(C1^aIquiIeno)-C(O)Rf, em que Rf é selecionado de hidrogênio, C1-6e-alquila, C1-6-alcóxi, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^e- alquila, C^e-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci_6-alcóxi, nitro, ou ciano, benzila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci-6-alquila, C-i_6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano, ou feniia, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci.6-alquila, Ci. 6-alquila, C^-alcoxi, halo-C^-alcoxi, nitro, ou ciano.
6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R2 é hidrogênio, ou Cn.6-alquila.
7. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R3 é hidrogênio.
8. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que R6 é hidrogênio, C1^alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C1^aIquiIeno)-NR9Rh em que R9 e Rh são cada independentemente selecionados de hidrogênio, ou C1^alquila, ou em que R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRiRj em que Ri e Rj são cada independentemente hidrogênio, C1^alquila, -(C1-6aIquiIeno)-NRkR1, em que Rk e R1 são cada independentemente hidrogênio ou C1^- alquila, ou Ri e Ri juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio, oxigênio e enxo- fre, -O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- Ci-6-alquila, Cve-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C^-alcóxi, nitro, ou ciano, nitro, halo, ciano, Ci_6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, halo-CT-6-alquila, -(Ci.6-alquileno)-C(0)Rf, Rf é selecionado de hidrogênio, Ci-6-aiquila, Ci-6-alcóxi, ou fenila ou heteroarila 5- a 6-membrada, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci.6-alquila, Ci.6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci_6- alcóxi, nitro, ou ciano, fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, Jialo-C-U6- alquila, Ci-6-alquila, C-|.6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano, -(C1-S-BlquiIeno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila 5- a 6-membrada, heterocicloalquila4- a 6-membrada, ou cicloalquila 3 a 6-membrada, cada opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6-alquila, Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano.
9. Composto de fórmula (I)1 de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que R6 é hidrogênio, Ci-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C1.6-alquíleno)-NR9Rh em que R9 e Rh são cada independentemente selecionados de hidrogênio, ou Ci-6-alquila, ou em que R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio, -(Ci^aIquiIeno)-C(O)-NRiRj em que R1 e Rj são cada independentemente hidrogênio, C1^alquiia, ou -(Ci.6-alquileno)-NRkR', em que Rk e Rl são cada independentemente hidrogênio ou Ci-6- alquila, ou R' e Ri juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos sele- cionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio, -(Ci-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila 5- a 6-membrada, heterocicloalquila 4- a 6-membrada, ou cicloalquila 3 a 6-membrada, cada opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6- alquila, C1^alquila, C-i.6-alcóxi, halo-Ci„6-alcóxi, nitro, ou ciano.
10. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que A é (a); X é C=O e Y é NR7; R1 é hidrogênio, C1^alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH1 ou -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRb, em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio ou C1-6-alquila; R2 é hidrogênio, ou C1^alquila; R3 é hidrogênio, halo ou C1^alquila; R4 é hidrogênio, halo, C1-6alquila, halo-C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, ou halo-CT-6-alcóxi; R5 é hidrogênio, halo, C1-6-alquila, ou C1-6-alcóxi; ou R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que -R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R6 é hidrogênio, C-i-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou QH, -(Ci.6-alquileno)-NR9Rh em que R9 e Rh são cada independentemente selecionados de hidrogênio, ou Ci-6-alquila, ou em que R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um ! Gterociclo cir co ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio, -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRiRj em que Rl e Rj são cada independentemente hidrogênio, Ci-6-aiquila, -(Ci-6-alquileno)-NRkR', em que Rk e Rl são cada independentemente hidrogênio ou C1-6-alquila, ou Rl e Rj juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio; R7 é hidrogênio ou Ci.6-alquila; R9, R10, e R11 são cada independentemente hidrogênio, halo, Ci. e-alquila, halo-Ci.6-alquila, C-i.6-alcóxi ou halo-Ci-6alkoxy.
11. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que Aé(b); R1 é hidrogênio, Ci.6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH1 ou -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRb, em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio ou C1- 6-alquila; R2 é hidrogênio, ou C^-alquila; R3 é hidrogênio, halo ou Ci.6-alquila; R4 é hidrogênio, halo, Ci_6-alquila, halo-C-ι-6-alquila, Ci-6-alcóxi, ou halo-Ci-6-alcóxi; R5 é hidrogênio, halo, Ci-6-alquila, ou Ci_6-alcóxi; ou R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que r4_r5. é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R6 é hidrogênio, Ci-e-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C1^aIquiIeno)-NR9Rh em que R9 e Rh são cada independentemente selecionados de hidrogênio, ou Ci-6-alquila, ou em que R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio, -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRiRj em que Ri e Rj são cada independentemente hidrogênio, Ci-6-alquila, ou -(C1^aIquiIeno)-NRkR1, em que Rk e Rl são cada independentemente hidrogênio ou C1-6- alquila, ou Rl e Rj juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio; R8 é hidrogênio, Ci_6-alcóxi, CN1 OH1 COORn1OU C(O)NR0Rp; R12 e R12 são cada independentemente hidrogênio, Ci-6-alcóxi, C-i-6-alquila, halo, halo-Ci_6-alcóxi, halo-C-|.6-alquila, ou nitro; R131 R13, e R14 são cada independentemente hidrogênio, Ci_6- alcóxi, C-i-6-alquila, halo, halo-Ci.6-alcóxi, ou nitro.
12. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que A é (c); R1 é hidrogênio, Ci-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou # -(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRb, em que Ra e Rb são cada independentemente hidrogênio ou C1_6-alquila; R2 é hidrogênio, ou Ci-6-alquila; R3 é hidrogênio, halo ou Ci_6-alquila; R4 é hidrogênio, halo, Ci-6-alquila, halo-Ci-6-alquila, Ci_6-alcóxi, ou halo-Ci-6-alcóxi; R5 é hidrogênio, halo, C1^alquila, ou Ci.6-alcóxi; ou R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que -R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R6 é hidrogênio, Ci-6-alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH1 -(C1^aIquiIeno)-NR9Rh em que R9 e Rh são cada independentemente selecionado de hidrogênio, ou C-i-6-alquila, ou em que R9 e Rh juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio, -(Ci^aIquiIeno)-C(O)-NRiRj em que R1 e Rj são cada independentemente hidrogênio, Ci-6-alquila, -Ci-6-alquileno)-NRkR', em que Rk e Rl são cada independentemente hidrogênio ou Ci_6-alquila, ou Ri e Rj juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo cinco ou seis membrado compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo de nitrogênio e oxigênio; R8 é hidrogênio, Ci-6-alcóxi, CN, OH, COORn, ou C(O)NR0Rp; R12, R12' R13, R131 e R14 são cada independentemente hidrogê- nio, Cve-alcóxi, Ci.6-alquila, halo, halo-C^e-alcoxi, halo-Ci.6-alquila ou nitro.
13. Composto de fórmula (I), que é selecionado de {5-Cloro-2-[4- (2-oxo-2,3-di-hidro-benzo-oxazol-7-il)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}- acetonitrila,7-[1-(5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carbonil)-piperidin-4- il]-3H-benzo-oxazol-2-ona, (5-Cloro-1H-indol-2-il)-(4-metóxi-4-fenil-piperidin-1-il)-metanona, (5-Cloro-1H-indol-2-il)-[4-(3-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-metanona, (5-Cloro-1 H-indol-2-il)-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidin-1-il]- metanona,2-{5-Cloro-2-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1- il}-N,N-dimetil-acetamida, {5-Cloro-2-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-indol-1-il}- acetonitrila, {2-[4-(2>6-Dimetóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}- acetonitrila, {5-Cloro-2-[4-(2,6-dimetóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol- 7-il}-acetonitrila, {5-Cloro-2-[4-(2-metóxi-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1H-indol-7-il}- acetonitrila, (5-Cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-il)-[4-(2-metóxi-fenil)- piperidin-1-il]-metanona, ou (3,7-dimetil-1 H-indol-2-il)-(4-fenil-3,6-di-hidro-2H-piridin-1-il)- metanona.
14. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a etapa de reagir um com- posto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 57</formula> Il com uma amina da fórmula A-H, em que A e R1 a R6 são como finidos na reivindicação 1.
15. Processo para a preparação de compostos de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a etapa de reagir um com- posto de fórmula (1-1): <formula>formula see original document page 58</formula> I-I com um eletrófilo de fórmula R1-hal, para dar um composto de fórmula geral (I), como definido na reivindicação 1, com a condição que R1 não é hidrogê- nio.
16. Composto de fórmula (I) obtido por um processo como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 14 e 15.
17. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para uso na prevenção ou tratamento de dismenorréi- a, hipertensão, falha crc, ca do coração, secreção inapiopriada de vaso- pressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo compulsi- vo, ansiedade e distúrbios depressivos.
18. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação18, em que a mesma é útil contra dismenorréia, hipertensão, falha crônica do coração, secreção inapropriada de vasopressinaa, cirrose hepática, sín- drome nefrótica, distúrbio obsessivo compulsivo, ansiedade e distúrbios de- pressivos.
20. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 13, para a preparação de um medicamento.
21. Uso de acordo com a reivindicação 20, em que o medica- mento é útil contra dismenorréia, hipertensão, falha crônica do coração, se- creção inapropriada de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio obsessivo compulsivo, ansiedade e distúrbios depressivos.
22. A invenção como descrita aqui acima.
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