JP2010511659A - インドール - Google Patents
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Abstract
本発明は、V1a受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−2−イル−カルボニル−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する薬剤組成物及び医薬としてのそれらの使用に関係している。本発明の活性化合物は、不安症及びうつ病5ならびに他の疾患の予防及び/又は治療において有用である。本発明は、一般式(I)、A:(a)、(b)、(c)[式中、R1〜R6、R8〜R14、R12′、R13′、X及びYは、本明細書と同義である]で示される化合物に関係している。
Description
本発明は、V1a受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−2−イル−カルボニル−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する薬剤組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安症及びうつ病ならびに他の疾患の予防及び/又は治療において有用である。
特には、本発明は一般式(I):
[式中、
Xは、C=Oであり、かつYは、NR7であるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、Oであるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、CH2であり;
R1は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRbであり;
R2は、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
−(C1−6−アルキレン)−NRcRd、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり;
R3は、
水素、
ハロ、又は
C1−6−アルキルであり;
R4は、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、又は
−O−C2−10−アルケニルであり;
R5は、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、又は
C1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R4とR5は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R6は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている、フェニル又は5員〜6員のヘテロアリール、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている)であるか;あるいは、
R5とR6は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R5−R6−は、−O−(CH2)n−C(O)−、−C(O)−(CH2)n−O−、又は
−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R7は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R8は、
水素、
C1−6−アルコキシ、
CN、
OH、
COORn、又は
C(O)NRoRpであり;
R9、R10、及びR11は、それぞれ独立に水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ又はハロ−C1−6アルコキシであり;
R12、R12′、R13、R13′、及びR14は、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、又はニトロであり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立に
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、
あるいは、
RaとRb、又はRiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成し;
Rc、Rd、Rg及びRhは、それぞれ独立に
水素、
C1−6−アルキル、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re(ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、又は場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)であるか、あるいは、
RcとRd、又はRgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成するか、あるいは、
RcとRd、又はRgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成し;
Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルからなる群より選択され;
Rn、Ro及びRpは、それぞれ独立に水素及びC1−6−アルキルからなる群より選択される]で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
式(I)で示される化合物は、以下に与えられる方法、実施例において与えられる方法又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者に既知である。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に与えられる方法と類似の方法、本文もしくは実施例において挙げられている参考文献に記載されている方法、又は当該技術分野において公知の方法によって調製することができる。
式(I)で示される化合物は、薬学的な活性を有し、具体的にはV1a受容体活性のモジュレーターである。更に具体的には、これらの化合物はV1a受容体のアンタゴニストである。
バソプレシンは、9アミノ酸からなるペプチドであり、主に視床下部の室傍核で産生される。3種のバソプレシン受容体(すべてがクラスIG−タンパク質共役型受容体である)が既知である。V1a受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣において発現しており、V1b又はV3受容体は、脳及び脳下垂体において発現しており、V2受容体は、水の排出を制御し、バソプレシンの抗利尿性効果を媒介する、腎臓において発現している。
末梢においてバソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。脳内においてバソプレシンは、神経調節物質として作用し、ストレス状態の間、扁桃体中で増加する(Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8)。V1a受容体は、脳内で、特には扁桃体、外側中隔及び海馬のような、不安の制御において重要な役割を果たす辺縁系の領域で広範に発現している。実際に、V1aノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱において不安性動作の減少を示す(Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology)。中隔内でアンチセンスオリゴヌクレオチドインジェクションを用いるV1a受容体のダウンレギュレーションも、不安行動の減少をもたらす(Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39)。
V1a受容体は、また、孤束核における血圧及び心拍数を中枢的に制御することにより脳内におけるバソプレシンの心血管系に対する作用を媒介している(Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211)。末梢において、それは血管平滑筋の収縮を誘発し、そしてV1a受容体の慢性的な阻害は、心筋梗塞のラットにおいて血行動態パラメータを向上させる(Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41)。
したがって、本発明の目的は、V1aモジュレーター、特にV1a受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。そのようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害の状態の治療方法として有用である。本発明における好ましい適応症は、不安症及びうつ病性障害の処置である。
本明細書における用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、分岐又は直鎖の一価飽和炭化水素基を指す。用語「C1−6−アルキル」は、1〜6個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチルなどである。C1−6−アルキルの好ましいサブグループは、C1−4−アルキル、すなわち1〜4個の炭素原子を有するものである。
本発明における用語「アルキレン」は、直鎖状又は分岐の飽和二価炭化水素基を指す。具体的には、「C1−6−アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状の飽和二価炭化水素基又は3〜6個の炭素原子を有する分岐の飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、2,2−ジメチルエチレン、n−プロピレン、2−メチルプロピレンなどである。
本明細書において、用語「アルコキシ」及び「C1−6−アルコキシ」は、基R′−O−を指し、ここでR′は、上記と同義のC1−6−アルキルである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシなどである。C1−6−アルコキシの好ましいサブグループ、そしてさらにより好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び/又はエトキシである。
本明細書における用語「チオアルキル」及び「C1−6−チオアルキル」は、基R′−S−を指し、ここでR′は、上記と同義のC1−6−アルキルである。
用語「C1−6−ヒドロキシアルキル」又は「OHにより置換されているC1−6−アルキル」は、上記と同義のC1−6−アルキル基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも1個がヒドロキシル基により置き換えられているものを示す。
用語「C1−6−シアノアルキル」又は「CNにより置換されているC1−6−アルキル」は、上記と同義のC1−6−アルキルであって、アルキル基の水素原子の少なくとも1個がCN基により置き換えられているものを示す。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)及びヨウ素(I)を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
用語「ハロ−C1−6−アルキル」は、上記と同義のC1−6−アルキル基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも1個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられているものを示す。ハロ−C1−6−アルキルの例には、1個以上のCl、F、Br又はI原子により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はn−ヘキシル、そして同様に、以下の実施例において具体的に説明されている基が含まれるが、これらに限定されない。好ましいハロ−C1−6−アルキル基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルがある。
用語「ハロ−C1−6−アルコキシ」は、上記と同義のC1−6−アルコキシ基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも1個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられているものを示す。好ましいハロゲン化されたアルコキシ基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又はエトキシがある。
用語「C2−12−アルケニル」は、単独で又は組み合わせで、少なくとも1個の二重結合を含む、2〜12個の炭素原子の直鎖又は分岐の炭化水素残基を示す。C2−12−アルケニルの好ましいサブグループは、C2−6−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−1−イル、プロペン−2−イル(アリル)、ブテン−1−イル、ブテン−2−イル、ブテン−3−イル、ペンテン−1−イル、ペンテン−2−イル、ペンテン−3−イル、ペンテン−4−イル、ヘキセン−1−イル、ヘキセン−2−イル、ヘキセン−3−イル、ヘキセン−4−イル及びヘキセン−5−イル、そして同様に、以下の実施例において具体的に説明されているものである。
用語「5員又は6員のヘテロアリール」は、環員として、N、O、又はSから選択される1、2、又は3個の環ヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、5個又は6個の環原子の芳香族環を意味する。5員又は6員のヘテロアリールは、場合により、1、2、3又は4個の置換基により置換されていることができ、ここで、各置換基は、他に具体的な指示のない限り、独立にヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6−アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノからなる群から選択されうる。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。ヘテロアリール部分の例には、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているフラニル、及び本明細書において具体的に例示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環員として、窒素、酸素又は硫黄から選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、3〜7個、好ましくは4〜6個の原子を有する1個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。3〜7員のヘテロシクロアルキルは、場合により、1、2、3又は4個の置換基により置換されていてもよく、ここで各置換基は、他に具体的な指示のない限り、独立にヒドロキシ、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、C1−6−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−ヒドロキシアルキル、C1−6−アルコキシカルボニル、アミノ、C1−6−アルキルアミノ、ジ(C1−6)アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。複素環部分の例には、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニルなど、又は本明細書において具体的に例示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
定義「RaとRb、RcとRd、RgとRh、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する」中の用語「複素環」は、上記に与えられた意味におけるヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールのいずれかであって、それは場合により、上記に記載したように置換されていてもよいものを意味する。好ましくは、「複素環」は、場合により、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される1、2又は3個の置換基により置換されていてもよい。好ましい複素環は、ピペラジン、N−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンである。
用語「1個以上」の置換基は、好ましくは環当たり1、2又は3個の置換基を意味する。
用語「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
詳細には、本発明は一般式(I)
[式中、
Xは、C=Oであり、かつYは、NR7であるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、Oであるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、CH2であり、
R1は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRbであり;
R2は、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
−(C1−6−アルキレン)−NRcRd、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり;
R3は、
水素、
ハロ、又は
C1−6−アルキルであり;
R4は、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、又は
−O−C2−10−アルケニルであり;
R5は、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、又は
C1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R4とR5は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R6は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている、フェニル又は5員〜6員のヘテロアリール、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている)であるか;あるいは、
R5とR6は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R5−R6−は、−O−(CH2)n−C(O)−、−C(O)−(CH2)n−O−、又は−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R7は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R8は、
水素、
C1−6−アルコキシ、
CN、
OH、
COORn、又は
C(O)NRoRpであり;
R9、R10、及びR11は、それぞれ独立に水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ又はハロ−C1−6アルコキシであり;
R12、R12′、R13、R13′、及びR14は、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、又はニトロであり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立に
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、
あるいは、
RaとRb、又はRiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成し;
Rc、Rd、Rg及びRhは、それぞれ独立に
水素、
C1−6−アルキル、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re(ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、又は場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)であるか、あるいは、
RcとRd、又はRgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成するか、あるいは、
RcとRd、又はRgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成し;
Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択され;
Rn、Ro及びRpは、それぞれ独立に水素及びC1−6−アルキルからなる群より選択される]で示される化合物及び薬剤学的に許容しるその塩に関する。
本発明の特定の実施態様において、RaとRb、RcとRd、RiとRj、又はRgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、4−(C1−6−アルキル)−ピペラジン、4−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンを形成しうる。
本発明の特定の実施態様において、RaとRb、RcとRd、RiとRj、又はRgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、4−メチルピペラジン又はモルホリンを形成しうる。
Rmが、5員〜6員のヘテロアリールである、本発明の特定の実施態様において、好ましいヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール及びイソオキサゾールからなる群より選択される。
Rmが、4員〜6員のヘテロシクロアルキルである、本発明の実施態様において、好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンからなる群より選択される。
好ましくは、本発明の式(I)で示される化合物は、R1、R2、R3、R4、R5及びR6のすべてが同時に、水素ではない。
本発明の特定の実施態様において、R12及びR12′は、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、又はニトロであり;R13、R13′、及びR14は、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、又はニトロである。
本発明の特定の実施態様において、
R1は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRbであり、
ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである。
R1は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRbであり、
ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである。
本発明の特定の実施態様において、
R2は、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
−(C1−6−アルキレン)−NRcRd
(ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立に
水素、−C(O)Re、又は−S(O)2Re(ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、又は場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)であるか、あるいは、
RcとRdは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf(ここで、Rfは、水素、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、又は場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)、
場合により、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、あるいは、
場合により、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルである。
R2は、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
−(C1−6−アルキレン)−NRcRd
(ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立に
水素、−C(O)Re、又は−S(O)2Re(ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、又は場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)であるか、あるいは、
RcとRdは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf(ここで、Rfは、水素、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、又は場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)、
場合により、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、あるいは、
場合により、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルである。
本発明の特定の実施態様において、R2は、水素又はC1−6−アルキルである。
本発明の特定の実施態様において、R3は、水素である。
本発明の特定の実施態様において、R4は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル又はC1−6−アルコキシであり、好ましくは、R4は、水素又はハロであり、更に好ましくは、R4は、水素又はクロロである。
特定の実施態様において、R5は、水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル又はC1−6−アルコキシであり;好ましくは、R5は、水素である。
本発明の特定の実施態様において、
R6は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf(ここで、Rfは、水素、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている)である。
R6は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf(ここで、Rfは、水素、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている)である。
本発明の特定の実施態様において、
R6は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、又は−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている)である。
R6は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、又は−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている)である。
本発明の特定の実施態様において、
R6は、
水素、
場合により、CNにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルである)である。
R6は、
水素、
場合により、CNにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルである)である。
本発明の特定の実施態様において、
Aは、(a)であり;
Xは、C=Oであり、かつYは、NR7であるか;又は
Xは、CH2であり、かつYは、Oであるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、CH2であり、
R1は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2は、水素、又はC1−6−アルキルであり;
R3は、水素、ハロ又はC1−6−アルキルであり;
R4は、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
ハロ−C1−6−アルコキシであり;
R5は、水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、又は
C1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R4とR5は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R6は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する);
R7は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R9、R10、及びR11は、それぞれ独立に水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ又はハロ−C1−6アルコキシである。
Aは、(a)であり;
Xは、C=Oであり、かつYは、NR7であるか;又は
Xは、CH2であり、かつYは、Oであるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、CH2であり、
R1は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2は、水素、又はC1−6−アルキルであり;
R3は、水素、ハロ又はC1−6−アルキルであり;
R4は、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
ハロ−C1−6−アルコキシであり;
R5は、水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、又は
C1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R4とR5は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R6は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する);
R7は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R9、R10、及びR11は、それぞれ独立に水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ又はハロ−C1−6アルコキシである。
好ましくは、Aが(a)であり、XがC=Oであり、かつYがNR7である、上記の実施態様において、すなわち、式(I−a′):
特定の実施態様において、Aは、(a)であり、Xは、CH2であり、かつYは、Oであり、すなわち、式(I−a″):
特定の実施態様において、Aは、(a)であり、Xは、CH2であり、かつYは、CH2であり、すなわち、式(I−a′″):
本発明のさらなる実施態様において、Aは、(b)であり;すなわち、式(I−b):
本発明の特定の実施態様は、
R1が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2が、水素、又はC1−6−アルキルであり;
R3が、水素、ハロ又はC1−6−アルキルであり;
R4が、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
ハロ−C1−6−アルコキシであり;
R5が、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R4とR5が、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R6が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に、水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、又は−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)であり;
R8が、
水素、
C1−6−アルコキシ、
CN、
OH、
COORn、又は
C(O)NRoRpであり;
R12及びR12′が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、又はニトロであり;
R13、R13′、及びR14が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、又はニトロである、
式(I−b)で示される化合物を包含する。
R1が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2が、水素、又はC1−6−アルキルであり;
R3が、水素、ハロ又はC1−6−アルキルであり;
R4が、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
ハロ−C1−6−アルコキシであり;
R5が、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R4とR5が、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R6が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に、水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、又は−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)であり;
R8が、
水素、
C1−6−アルコキシ、
CN、
OH、
COORn、又は
C(O)NRoRpであり;
R12及びR12′が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、又はニトロであり;
R13、R13′、及びR14が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、又はニトロである、
式(I−b)で示される化合物を包含する。
本発明の特定の実施態様は、
R1が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2が、水素、又はC1−6−アルキルであり;
R3が、水素であり;
R4が、水素又はハロであり;
R5が、水素であり;
R6が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に、水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)であり;
R8が、水素又はC1−6−アルコキシであり;
R12、R12′、R13、R13′、及びR14が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、又はニトロである、
式(I−b)で示される化合物を包含する。
R1が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2が、水素、又はC1−6−アルキルであり;
R3が、水素であり;
R4が、水素又はハロであり;
R5が、水素であり;
R6が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に、水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)であり;
R8が、水素又はC1−6−アルコキシであり;
R12、R12′、R13、R13′、及びR14が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、又はニトロである、
式(I−b)で示される化合物を包含する。
本発明のさらなる実施態様においては、Aは、(c)であり;すなわち、式(I−c):
本発明の特定の実施態様は、
R1が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2が、水素、又はC1−6−アルキルであり;
R3が、水素、ハロ又はC1−6−アルキルであり;
R4が、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
ハロ−C1−6−アルコキシであり;
R5が、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R4とR5は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R6が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に、水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、又は−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)であり;
R8が、
水素、
C1−6−アルコキシ、
CN、
OH、
COORn、又は
C(O)NRoRpであり;
R12、R12′、R13、R13′、及びR14が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル又はニトロである、
式(I−c)で示される化合物を包含する。
R1が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2が、水素、又はC1−6−アルキルであり;
R3が、水素、ハロ又はC1−6−アルキルであり;
R4が、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
ハロ−C1−6−アルコキシであり;
R5が、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R4とR5は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R6が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に、水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、又は−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)であり;
R8が、
水素、
C1−6−アルコキシ、
CN、
OH、
COORn、又は
C(O)NRoRpであり;
R12、R12′、R13、R13′、及びR14が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル又はニトロである、
式(I−c)で示される化合物を包含する。
本発明の好ましい化合物は、
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
7−[1−(5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン、
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−(4−メトキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、
2−{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド、
{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル、
{2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
(5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、又は
(3,7−ジメチル−1H−インドール−2−イル)−(4−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−メタノンである。
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
7−[1−(5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン、
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−(4−メトキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、
2−{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド、
{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル、
{2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
(5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、又は
(3,7−ジメチル−1H−インドール−2−イル)−(4−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−メタノンである。
本発明はまた、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害の予防又は治療において使用するための式(I)、(Ia)、(Ib)、又は(Ic)で示される化合物を包含する。
本発明はまた、式(I)、(Ia)、(Ib)、又は(Ic)で示される化合物を含む薬剤組成物であって、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害に対して有用な薬剤組成物を包含する。薬剤組成物は、さらに少なくとも1種の薬剤学的に許容しうる賦形剤を含有してもよい。
本発明はさらに、式(I)、(Ia)、(Ib)、又は(Ic)で示される化合物の、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害に対して有用な医薬の製造のための使用を包含する。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式(II):
別の実施態様において、本発明の化合物は、式(I−1):
一般式(I)で示される化合物の合成を、以下に、そして実施例においてより詳細に記載する。
式(I)で示される化合物は、インドール2−カルボン酸(II)と式(A−H)(ここで、Aは上記と同義である)で示される化合物との間のアミドカップリングを介して調製することができる。アミドカップリングを行うには、当該技術分野において公知である通常の試薬及び手順を使用することができる。インドール2−カルボン酸(II)は、市販されているか、あるいは下記に記載される工程を使用して容易に調製される。式(A−H)で示される化合物は、市販されているか、あるいは市販されている物質から出発して、当該技術分野において公知の方法を使用して調製される。一般スキームAを、以下において一般工程Iと共に説明する。
式(I−2)で示される化合物(R1がHとは異なる、式(I)で示される化合物)は、標準的な工程を使用して、式(I−1)で示されるインドール誘導体と、式R1−hal(市販されているものであって、halは、ハロであり、好ましくはCl又はBrである)で示される求電子試薬とのアルキル化により調製することができる。誘導体(I−1)は、一般スキームAにおいて記載されているようなアミドカップリングを使用して調製される。
置換インドール2−カルボン酸は、一般スキームCにしたがって調製することができる。インドールVは、フィッシャーインドール合成により、アリールヒドラジンIIIとα−ケトエステルIVとから得られる。けん化により、式II−aで示される酸が得られる。あるいは、インドール窒素のBoc保護によりVIを与える。インドールの7位にあるメチル基の、NBSを使用する選択的ブロモ化によりVIIが得られる。これに続く7−ブロモメチルインドール中間体VIIの、NaCN又は2級アミンによる求核置換により、中間体VIII及びIXがそれぞれ得られる。N−脱保護及びエステル部分のけん化の後、対応のカルボン酸II−b及びII−cが得られる。
使用される略号:
NBS=N−ブロモスクシンイミド
Boc=tert−ブトキシカルボニル
NBS=N−ブロモスクシンイミド
Boc=tert−ブトキシカルボニル
本発明の化合物は、V1a活性を示し、これは以下に記載されるようにして検出できる。
V1a活性
材料及び方法:
ヒトV1a受容体を、ヒト肝全RNAからRT−PCRによりクローニングした。増幅した配列の同一性を確認するために配列決定した後に、コード配列を発現ベクター中にサブクローニングした。本発明の化合物の、ヒトV1a受容体への親和性を実証するために、結合に関する研究を行った。細胞膜を、発現ベクターにより一過性にトランスフェクトしたHEK293細胞を、20L発酵槽中で増殖させ、以降のプロトコルにより調製した。
材料及び方法:
ヒトV1a受容体を、ヒト肝全RNAからRT−PCRによりクローニングした。増幅した配列の同一性を確認するために配列決定した後に、コード配列を発現ベクター中にサブクローニングした。本発明の化合物の、ヒトV1a受容体への親和性を実証するために、結合に関する研究を行った。細胞膜を、発現ベクターにより一過性にトランスフェクトしたHEK293細胞を、20L発酵槽中で増殖させ、以降のプロトコルにより調製した。
細胞50gを、用時調製した氷冷Lysis緩衝液(pH=7.4に調整した50mM HEPES、1mM EDTA、10mM MgCl2+コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル(Roche Diagnostics))30mlに再懸濁させた。Polytronにより1分間ホモジナイズし、氷上で2×2分間80%の強度で超音波処理した(Vibracell sonicator)。調製物を、500gで4℃において20分間遠心分離し、ペレットを廃棄して上澄みを43000gで4℃において1時間遠心分離した(19000rpm)。ペレットをLysis緩衝液12.5ml+20%スクロース溶液12.5ml中に再懸濁させ、Polytronを用いて1〜2分間ホモジナイズした。タンパク質濃度をBradford法により決定し、使用するまで画分を−80℃で保存した。結合に関する研究においては、イットリウムシリケートSPAビーズ(Amersham)60mgを、結合緩衝液(50mM トリス、120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、10mM MgCl2)中の膜の画分と、15分間混合することにより混合した。次に、ビーズ/膜混合物50ulを96ウェルプレートの各ウェルに加え、続けて4nM 3H−バソプレシン(American Radiolabeled Chemicals)50ulを加えた。全結合測定については結合緩衝液100ulを対応するウェルに加え、非特異的結合については8.4mM冷バソプレシン100ulを、そして試験化合物については2%DMSO中で各化合物を段階希釈したもの100ulを加えた。プレートを室温で1時間インキュベートし、1000gで1分間遠心分離し、そしてPackard Top-Count上でカウントした。非特異的結合カウントを、各ウェルから差し引き、データを100%に設定した最大特異的結合に基準化した。IC50を算出するために、カーブを非線形回帰モデル(XLfit)を用いて近似し、KiをCheng-Prussoff式を用いて算出した。
式(I)、及び(Ia)〜(Ic)で示される化合物及び薬剤学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式(I)、及び(Ia)〜(Ic)で示される化合物及び薬剤学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式(I)で示される化合物の、1人当たり約10〜1000mgの1日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。すべての温度は摂氏で示される。
実施例A
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した:
mg/錠剤
活性物質 5
乳糖 45
トウモロコシデンプン 15
微晶質セルロース 34
ステアリン酸マグネシウム 1
錠剤重量 100
実施例B
以下の組成のカプセル剤を製造した:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
以下の組成のカプセル剤を製造した:
mg/カプセル
活性物質 10
乳糖 155
トウモロコシデンプン 30
タルク 5
カプセル充填重量 200
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
実施例C
以下の組成の坐剤を製造した:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
以下の組成の坐剤を製造した:
mg/坐剤
活性物質 15
坐剤用錬剤 1285
合計 1300
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、45℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し;次に坐剤を成形型から取り外し、ろう紙又は金属箔で個別に包んだ。
下記において、式(I)で示される化合物の合成をさらに例示する。
実施例
一般手順I−アミドカップリング:
CH2Cl2中のタイプ(II)のインドール−2−カルボン酸誘導体の0.1Mの撹拌した溶液に、EDC(1.3当量)、HOBt(1.3当量)、Et3N(1.3当量)及びアミン誘導体(A−H、上述のとおり、1当量)を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCにより、式(I)の化合物を得る。
一般手順I−アミドカップリング:
CH2Cl2中のタイプ(II)のインドール−2−カルボン酸誘導体の0.1Mの撹拌した溶液に、EDC(1.3当量)、HOBt(1.3当量)、Et3N(1.3当量)及びアミン誘導体(A−H、上述のとおり、1当量)を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCにより、式(I)の化合物を得る。
一般手順II−アルキル化:
DMF中の一般式(I−1)の誘導体の0.1Mの撹拌した溶液に、NaH(油中60%、2.1当量)を加える。混合物を室温で30分間撹拌した後、求電子反応剤R1−hal(1.1当量)を加える。混合物を60℃でさらに14時間撹拌し、次に水に注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。分取HPLCにより精製して、一般式(I−2)の対応する誘導体を得る。
DMF中の一般式(I−1)の誘導体の0.1Mの撹拌した溶液に、NaH(油中60%、2.1当量)を加える。混合物を室温で30分間撹拌した後、求電子反応剤R1−hal(1.1当量)を加える。混合物を60℃でさらに14時間撹拌し、次に水に注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮する。分取HPLCにより精製して、一般式(I−2)の対応する誘導体を得る。
酸IIの調製
酸1: 5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
酸1: 5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
a) 2−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル
酢酸(5ml)中の(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラジン0.55g(2.85mmol)の撹拌した溶液に、ピルビン酸エチル0.34g(2.91mmol)を加えた。混合物を35℃で2時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液に注いで、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル0.702 g(97%)を明橙色の固体として得た。
酢酸(5ml)中の(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラジン0.55g(2.85mmol)の撹拌した溶液に、ピルビン酸エチル0.34g(2.91mmol)を加えた。混合物を35℃で2時間撹拌し、NaHCO3飽和水溶液に注いで、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル0.702 g(97%)を明橙色の固体として得た。
b) 5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル
封管中の2−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル0.70g(2.75mmol)の溶液に、トルエン(10ml)及びAmberlyst 15(1.60g)を加えた。反応混合物を120℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 1/6)により精製して、5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル0.22g(34%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):238.1(M+H+)。
封管中の2−[(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル0.70g(2.75mmol)の溶液に、トルエン(10ml)及びAmberlyst 15(1.60g)を加えた。反応混合物を120℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 1/6)により精製して、5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル0.22g(34%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):238.1(M+H+)。
c) 5−クロロ−7−メチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル
CH2Cl2(10ml)中の5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル0.22g(0.9mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル0.21g、Et3N 0.13ml及びDMAP 23mgを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、1M HCl水溶液に注いで、CH2Cl2で抽出した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 1/9)により精製して、5−クロロ−7−メチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(97%)を明黄色の固体として得た。
CH2Cl2(10ml)中の5−クロロ−7−メチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル0.22g(0.9mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル0.21g、Et3N 0.13ml及びDMAP 23mgを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、1M HCl水溶液に注いで、CH2Cl2で抽出した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 1/9)により精製して、5−クロロ−7−メチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(97%)を明黄色の固体として得た。
d) 7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル
CCl4(10ml)中の5−クロロ−7−メチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(0.9mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(NBS)0.16g及びベンゾイルペルオキシド11mgを加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、室温に冷ました。スクシンイミドを濾別し、溶媒を減圧下で除去して、7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.35g(95%)を明褐色の固体として得た。この生成物を次の工程に直接使用した(不安定)。
CCl4(10ml)中の5−クロロ−7−メチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(0.9mmol)の溶液に、N−ブロモスクシンイミド(NBS)0.16g及びベンゾイルペルオキシド11mgを加えた。反応混合物を1時間加熱還流し、室温に冷ました。スクシンイミドを濾別し、溶媒を減圧下で除去して、7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.35g(95%)を明褐色の固体として得た。この生成物を次の工程に直接使用した(不安定)。
e) 5−クロロ−7−シアノメチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル
DMSO(10ml)中の7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル1.00g(2.4mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム0.12gを室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液に注いで、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 9/1)により、5−クロロ−7−シアノメチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.31g(36%)を明黄色の油状物として得た。
DMSO(10ml)中の7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル1.00g(2.4mmol)の溶液に、シアン化ナトリウム0.12gを室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液に注いで、生成物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/Hex 9/1)により、5−クロロ−7−シアノメチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.31g(36%)を明黄色の油状物として得た。
f) 5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル
CH2Cl2(8ml)中の5−クロロ−7−シアノメチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(0.8mmol)の溶液に、TFA 2mlを室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに取り、NaHCO3水溶液で中和した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLC(30% CH3CN/H2O)により、5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル81mg(35%)を白色の固体として得た。
CH2Cl2(8ml)中の5−クロロ−7−シアノメチル−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.30g(0.8mmol)の溶液に、TFA 2mlを室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOAcに取り、NaHCO3水溶液で中和した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取HPLC(30% CH3CN/H2O)により、5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル81mg(35%)を白色の固体として得た。
g) 5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
THF/EtOH/H2O(5ml)中の5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル81mg(0.3mmol)の溶液に、LiOH・H2O 39mgを室温で加えた。反応混合物を40℃で3時間撹拌し、次に1M HCl水溶液で酸性化した。生成物をEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮して、5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸 71mg(98%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):232.9(M−H+)。
THF/EtOH/H2O(5ml)中の5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル81mg(0.3mmol)の溶液に、LiOH・H2O 39mgを室温で加えた。反応混合物を40℃で3時間撹拌し、次に1M HCl水溶液で酸性化した。生成物をEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮して、5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸 71mg(98%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):232.9(M−H+)。
酸2: 5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
a) 5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル
THF(1ml)中の7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.11g(0.26mmol)の溶液に、モルホリン40μLを室温で加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(1m)に溶解し、TFA 0.2mlを室温で加え、撹拌を一晩続けた。分取HPLC(30% CH3CN/H2O)により、5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル53mg(62%)を無色の油状物として得た。
THF(1ml)中の7−ブロモメチル−5−クロロ−インドール−1,2−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 2−エチルエステル0.11g(0.26mmol)の溶液に、モルホリン40μLを室温で加えた。反応混合物を40℃で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(1m)に溶解し、TFA 0.2mlを室温で加え、撹拌を一晩続けた。分取HPLC(30% CH3CN/H2O)により、5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル53mg(62%)を無色の油状物として得た。
b) 5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
THF/EtOH/H2O(2.5ml)中の5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル53mg(0.16mmol)の溶液に、LiOH・H2O 21mgを室温で加えた。反応混合物を45℃で1時間撹拌し、次にHCl 1M水溶液で酸性化した。生成物をEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮して、5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸12mg(25%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):293.1(M−H+)。
THF/EtOH/H2O(2.5ml)中の5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル53mg(0.16mmol)の溶液に、LiOH・H2O 21mgを室温で加えた。反応混合物を45℃で1時間撹拌し、次にHCl 1M水溶液で酸性化した。生成物をEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮して、5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸12mg(25%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):293.1(M−H+)。
酸3: 7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
THF/EtOH/H2O(5ml)中の7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(これの調製は、Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 55に記載されている)100mg(0.46mmol)の溶液に、LiOH・H2O 50mgを室温で加えた。反応混合物を45℃で1時間撹拌し、次に1M HCl水溶液で酸性化した。生成物をEtOAcで抽出し、減圧下で濃縮して、7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸80mg(85%)を白色の固体として得た。ES−MS m/e(%):199.6(M−H+)。
酸4: 3,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
標記化合物を、5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸(酸1、工程g)の合成に関する上述の手順を使用して、3,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5665に記載されているようにフィッシャー(Fischer)のインドール合成により調製)のけん化により調製した。
実施例
実施例1
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル
実施例1
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:7−ピペリジン−4−イル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(WO 01/85725に記載)
− 酸:5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):435.1(M+H+)。
− アミン:7−ピペリジン−4−イル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(WO 01/85725に記載)
− 酸:5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):435.1(M+H+)。
実施例2
7−[1−(5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン
7−[1−(5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:7−ピペリジン−4−イル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(WO 01/85725に記載)
− 酸:5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):495.1(M+H+)。
− アミン:7−ピペリジン−4−イル−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン(WO 01/85725に記載)
− 酸:5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):495.1(M+H+)。
実施例3
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−(4−メトキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−(4−メトキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:4−メトキシ−4−フェニル−ピペリジン(WO 2004035549に記載)
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):369.4(M+H+)。
− アミン:4−メトキシ−4−フェニル−ピペリジン(WO 2004035549に記載)
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):369.4(M+H+)。
実施例4
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:4−(3−クロロ−フェニル)−ピペリジン
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):373.3(M+H+)。
− アミン:4−(3−クロロ−フェニル)−ピペリジン
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):373.3(M+H+)。
実施例5
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン(WO 2000/014067に記載)
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):399.2(M+H+)。
− アミン:4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン(WO 2000/014067に記載)
− 酸:5−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):399.2(M+H+)。
実施例6
2−{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
2−{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド
DMF(3ml)中の(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン40mg(0.10mmol)の撹拌した溶液に、NaH(油中、55%)5mg(0.11mmol)を室温で加えた。20分後、2−クロロ−N,N−ジメチル−アセトアミド12mg(0.10mmol)を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC(30% CH3CN/H2O)により精製して、2−{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド 35mg(72%)を白色の固体として得た。
ES−MS m/e(%):484.3(M+H+).
ES−MS m/e(%):484.3(M+H+).
実施例7
{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル
{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル
DMF(3ml)中の(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン40mg(0.10mmol)の撹拌した溶液に、NaH(油中、55%)5mg(0.11mmol)を室温で加えた。20分後、クロロ−アセトニトリル8mg(0.10mmol)を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、分取HPLC(30% CH3CN/H2O)により精製して、{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル 9mg(18%)を白色の固体として得た。
ES−MS m/e(%):438.1(M+H+)。
ES−MS m/e(%):438.1(M+H+)。
実施例8
{2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル
{2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン(WO 2000014067に記載)
− 酸:7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):404.4(M+H+)。
− アミン:4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン(WO 2000014067に記載)
− 酸:7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):404.4(M+H+)。
実施例9
{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル
{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン(WO 2000014067に記載)
− 酸:5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):438.1(M+H+)。
− アミン:4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン(WO 2000014067に記載)
− 酸:5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):438.1(M+H+)。
実施例10
{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル
{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン
− 酸:5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):408.3(M+H+)。
− アミン:4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン
− 酸:5−クロロ−7−シアノメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):408.3(M+H+)。
実施例11
(5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
(5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン
− 酸:5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
(ES−MS m/e(%):468.4(M+H+)。
− アミン:4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン
− 酸:5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
(ES−MS m/e(%):468.4(M+H+)。
実施例12
(3,7−ジメチル−1H−インドール−2−イル)−(4−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−メタノン
(3,7−ジメチル−1H−インドール−2−イル)−(4−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−メタノン
一般手順Iによるアミドカップリング:
− アミン:4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン
− 酸:3,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):331.4(M+H+)。
− アミン:4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン
− 酸:3,7−ジメチル−1H−インドール−2−カルボン酸
ES−MS m/e(%):331.4(M+H+)。
Claims (22)
- 式(I):
[式中、
Xは、C=Oであり、かつYは、NR7であるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、Oであるか、又は
Xは、CH2であり、かつYは、CH2であり;
R1は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRbであり;
R2は、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
−(C1−6−アルキレン)−NRcRd、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり;
R3は、
水素、
ハロ、又は
C1−6−アルキルであり;
R4は、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、又は
−O−C2−10−アルケニルであり;
R5は、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、又は
C1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R4とR5は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R6は、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf、
場合により、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている、フェニル又は5員〜6員のヘテロアリール、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている)であるか;あるいは、
R5とR6は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R5−R6−は、−O−(CH2)n−C(O)−、−C(O)−(CH2)n−O−、又は
−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R7は、水素又はC1−6−アルキルであり;
R8は、
水素、
C1−6−アルコキシ、
CN、
OH、
COORn、又は
C(O)NRoRpであり;
R9、R10、及びR11は、それぞれ独立に水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ又はハロ−C1−6アルコキシであり;
R12、R12′、R13、R13′、及びR14は、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、又はニトロであり;
Ra、Rb、Ri及びRjは、それぞれ独立に
水素、
C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、
あるいは、
RaとRb、又はRiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成し;
Rc、Rd、Rg及びRhは、それぞれ独立に
水素、
C1−6−アルキル、
−C(O)Re、又は−S(O)2Re(ここで、Reは、水素、C1−6−アルキル、又は場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)であるか、あるいは、
RcとRd、又はRgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成するか、あるいは、
RcとRd、又はRgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成し;
Rfは、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルからなる群より選択され;
Rn、Ro及びRpは、それぞれ独立に水素及びC1−6−アルキルからなる群より選択される]で示される化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩。 - 但し、R1、R2、R3、R4、R5及びR6のすべてが水素ではない、請求項1記載の式(I)で示される化合物。
- R12及びR12′が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、又はニトロであり;
R13、R13′、及びR14が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、又はニトロである、
請求項1又は2記載の式(I)で示される化合物。 - R1が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)である、
請求項1〜3のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。 - R2が、
水素、
C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、
−(C1−6−アルキレン)−NRcRd(ここで、Rc及びRdは、それぞれ独立に
水素、−C(O)Re、又は−S(O)2Re(ここで、Reは、
水素、C1−6−アルキル、又は場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)であるか、あるいは、RcとRdは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−1,3−ジオンを形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf(ここで、Rfは、水素、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、又は場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される)、
場合により、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、ハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルである、
請求項1又は2記載の式(I)で示される化合物。 - R2が、水素、又はC1−6−アルキルである、請求項1〜5のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R3が水素である、請求項1〜6のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
- R6が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−O−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルコキシ、
ハロ−C1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)Rf(ここで、Rfは、水素、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、又は場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている、フェニル又は5員〜6員のヘテロアリールから選択される)、
場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている)である、
請求項1〜7のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。 - R6が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、又は−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−3−アルキレン)−Rm(ここで、Rmは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、4員〜6員のヘテロシクロアルキル又は3員〜6員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、1個以上のハロ、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている)である、
請求項1〜8のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。 - Aが、(a)であり;
Xが、C=Oであり、かつYが、NR7であり;
R1が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2が、水素、又はC1−6−アルキルであり;
R3が、水素、ハロ又はC1−6−アルキルであり;
R4が、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
ハロ−C1−6−アルコキシであり;
R5が、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、又は
C1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R4とR5が、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R6が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)であり;
R7が、水素又はC1−6−アルキルであり;
R9、R10、及びR11が、それぞれ独立に水素、ハロ、C1−6−アルキル、ハロ−C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシ又はハロ−C1−6アルコキシである、
請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。 - Aが、(b)であり;
R1が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2が、水素、又はC1−6−アルキルであり;
R3が、水素、ハロ又はC1−6−アルキルであり;
R4が、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
ハロ−C1−6−アルコキシであり;
R5が、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R4とR5が、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R6が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に、水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、又は−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)であり;
R8が、
水素、
C1−6−アルコキシ、
CN、
OH、
COORn、又は
C(O)NRoRpであり;
R12及びR12′が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル、又はニトロであり;
R13、R13′、及びR14が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、又はニトロである、
請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。 - Aが、(c)であり;
R1が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、又は
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRaRb(ここで、Ra及びRbは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であり;
R2が、水素、又はC1−6−アルキルであり;
R3が、水素、ハロ又はC1−6−アルキルであり;
R4が、
水素、
ハロ、
C1−6−アルキル、
ハロ−C1−6−アルキル、
C1−6−アルコキシ、又は
ハロ−C1−6−アルコキシであり;
R5が、水素、ハロ、C1−6−アルキル、又はC1−6−アルコキシであるか;あるいは、
R4とR5は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−R4−R5−は、−O−(CH2)n−O−(ここで、nは、1又は2である)であり;
R6が、
水素、
場合により、CNもしくはOHにより置換されているC1−6−アルキル、
−(C1−6−アルキレン)−NRgRh(ここで、Rg及びRhは、それぞれ独立に水素、又はC1−6−アルキルから選択されるか、あるいは、RgとRhは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)、
−(C1−6−アルキレン)−C(O)−NRiRj(ここで、Ri及びRjは、それぞれ独立に水素、C1−6−アルキル、又は−(C1−6−アルキレン)−NRkRl(ここで、Rk及びRlは、それぞれ独立に水素又はC1−6−アルキルである)であるか、あるいは、RiとRjは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環を形成する)であり;
R8が、
水素、
C1−6−アルコキシ、
CN、
OH、
COORn、又は
C(O)NRoRpであり;
R12、R12′、R13、R13′、及びR14が、それぞれ独立に水素、C1−6−アルコキシ、C1−6−アルキル、ハロ、ハロ−C1−6−アルコキシ、ハロ−C1−6−アルキル又はニトロである、
請求項1〜9のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。 - 下記:
{5−クロロ−2−[4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−7−イル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
7−[1−(5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペリジン−4−イル]−3H−ベンゾオキサゾール−2−オン、
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−(4−メトキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノン、
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−[4−(3−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、
(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、
2−{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−N,N−ジメチル−アセトアミド、
{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−インドール−1−イル}−アセトニトリル、
{2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
{5−クロロ−2−[4−(2,6−ジメトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
{5−クロロ−2−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボニル]−1H−インドール−7−イル}−アセトニトリル、
(5−クロロ−7−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−[4−(2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン、又は
(3,7−ジメチル−1H−インドール−2−イル)−(4−フェニル−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)−メタノンから選択される、式(I)で示される化合物。 - 請求項14及び15のいずれか一項の方法により得られる、式(I)で示される化合物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害の予防又は治療における使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物を含む、薬剤組成物。
- 月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害に対して有用である、請求項18記載の薬剤組成物。
- 請求項1〜13のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物の、医薬の製造のための使用。
- 医薬が、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害に対して有用である、請求項20記載の使用。
- 本明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP06125666 | 2006-12-08 | ||
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