BRPI0720246A2

BRPI0720246A2 - Derivados de espiro-piperidina

Info

Publication number: BRPI0720246A2
Application number: BRPI0720246-6A
Authority: BR
Inventors: Catarina Bissantz; Christophe Grundschober; Raffaello Masciadri; Hasane Ratni; Mark Rogers-Evans; Patrick Schnider
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2006-12-07
Filing date: 2007-11-27
Publication date: 2013-12-31
Also published as: US20080161298A1; ES2343286T3; DE602007006989D1; CL2007003483A1; ATE469899T1; JP2010511654A; US8022213B2; US20080161299A1; PE20081489A1; WO2008068159A1; RU2009119393A; KR20090080112A; KR101111022B1; EP2099799A1; ZA200903175B; US7432259B2; CA2670671A1; AU2007329066A1; NO20091766L; EP2099799B1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ESPIRO-PIPERIDINA".

A presente invenção refere-se a novos derivados de indol-2-il- carbonil-espiro-piperidina, como antagonistas do receptor V1a, sua fabrica- ção, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso como me- dicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são de utilidade na prevenção e/ou tratamento da ansiedade e distúrbios depressivos, além de outras doenças.

Em particular, a presente invenção concerne aos compostos de

em que:

- X é O ou CH2;

- R1 é hidrogênio, Ci-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH ou - (Ci.6-alquileno)-C(0)-NRaRb;

- R2 é hidrogênio, C-i-6-alquila, Ci.6-alcóxi, -(Ci-6-alquileno)-NRcRd, -(C-i-6- alquileno)-C(0)Rf, benzila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, Ci.6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou cia- no, ou

fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6- alquila, Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano;

- R3 é hidrogênio, halo, ou Ci-6-alquila;

- R4 é hidrogênio, halo, Ci-6-alquila, halo-C-i-6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-Ci-6- alcóxi, ou -0-C2-io-alquenila;

- R5 é hidrogênio, halo, C-|.6-alquila, ou Ci_6-alcóxi;

ou R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzila, em que -R4-R5- é -O-(CH2)n-O-, em que η é 1 ou 2;

- R6 é hidrogênio, Ci.6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, - (C1^aIquiIeno)-NR9Rh, -(Ci-e-alquilenoKXOJ-NRR, -O-benzila, opcional- mente substituído por um ou mais dentre halo, halo-Ci.6-alquila, Ci-6-alquila,

Ci-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano; nitro, halo, ciano, C-i-6-alcóxi, ha- lo-C-i-6-alcóxi, halo-Ci-6-alquila, -(Ci.6-alquileno)-C(0)Rf, fenila, opcionalmen- te substituído por um ou mais dentre halo, halo-Ci.6-alquila, Ci.6-alquila, C-i-6- alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano; -(Ci.3-alquileno)-Rm, em que Rm é fe- nila, um anel heteroarila de 5- a 6-membros, anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou anel cicloalquila de 3 a 6 membros,

cada qual opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6- alquila, Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados juntos para formar um anel com a porção benziia, em que

-R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O-, em que η é 1 ou 2;

- R7 é hidrogênio ou C-i-6-alquila;

- R8, R9, R10 e R11, cada qual independentemente, representamm, hidrogê- nio, halo, C-i-6-alquila, halo-Ci.6-alquila, C-|.6-alcóxi ou halo-Ci-6alcóxi;

- Ra, Rb, Rl e Rj, cada qual independentemente, representamm hidrogênio, C-i-6-alquila, -(Ci-^aIquiIeno)-IMRkRl;

em que Rk e R1, cada qual independentemente, representam hidrogênio ou Ci-6-alquila;

ou Ra e Rb, ou Rl e Rj juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encon- tram ligados formam um anel heterocíclico de cinco ou seis membros, com- preendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre;

- Rc, Rd, R9 e Rh, cada qual independentemente, representam hidrogênio, C-i. 6-alquila, -C(O)Re, ou -S(O)2Re, em que Re é selecionado do grupo que con-

siste em hidrogênio, Ci-6-alquila, ou fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-Ci.6-alquila, Ci.6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6- alcóxi, nitro, ou ciano, ou - Rc e Rd, ou R9 e Rh juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam um anel heterocíclico de cinco ou seis membros, compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou - Rc e Rd1 ou R9 e Rh juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam isoindol-1,3-diona;

-Rf é selecionado dentre hidrogênio, C-i-6-alquila, C-i-6-alcóxi; ou fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6- alquila, C-i-6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Os compostos de fórmula (I) podem ser fabricados pelos métodos apresentados abaixo, pelos métodos apresentados nos exemplos ou medi- ante métodos análogos. Condições reacionais apropriadas para as etapas individuais de reação são conhecidas por um especialista versado na técni- ca. Os materiais de partida são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos fornecidos abaixo, pelos métodos descritos nas referências citadas no texto ou nos exemplos ou me- diante os métodos conhecidos no segmento da técnica.

Os compostos de fórmula (I) possuem atividade farmacêutica, em particular, são moduladores da atividade do receptor V1a. Mais particu- larmente, os compostos são antagonistas do receptor V1 a.

A vasopressina é um peptídeo de 9 aminoácidos produzido prin- cipalmente pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. São conhecidos três receptores de vasopressina, todos pertencentes à classe dos receptores a- copiados à proteína IG. O receptor V1a é expresso no cérebro, fígado, mús- culo liso vascular, pulmão, útero e testículos, o receptor V1b ou V3 é expres- so no cérebro e glândula pituitária, o receptor V2 é expresso nos rins em que ele regula a excreção de água e faz a mediação dos efeitos antidiuréticos da vasopressina.

Na região periférica, a vasopressina atua como um neuro-

hormônio e estimula a vasoconstrição, a glicogenólise e a antidiurese. No cérebro, a vasopressina atua como um neuromodulador, sendo de atuação elevada na amígdala durante tensão (Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002); "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to mo- dulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). O re- ceptor V1 a é intensamente expresso no cérebro e, particularmente, nas á- reas límbicas, como a amígdala, o septo lateral e o hipocampo, que desem- penham um importante papel na regulação da ansiedade. De fato, um ca- mundongo administrado com o receptor mostra uma redução no comporta- mento ansioso na caixa de labirinto, de campo aberto e de claridade e escu- ridão (Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Re- ceptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology). A infrarregulação do receptor V1a usando injeção de oligonucleotídeo de antissentido no septo provoca uma redução no comportamento ansioso (Landgraf, R., R. Gerst- berger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antissense oligodeoxynucleo- tide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Requl Pept 59(2): 229-39).

O receptor V1a é também mediador dos efeitos cardiovasculares da vasopressina no cérebro, regulando centralmente a pressão sangüínea e o batimento cardíaco no núcleo do trato solitário (Michelini, L. C. and M. Mor- ris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular respon- ses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). Na região periférica, a vasopressina induz a contração dos músculos lisos vasculares e a inibição crônica do receptor V1a melhora os parâmetros hemodinâmicos em ratos infartados no miocárdio (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." EurJ Pharmacol 449(1-2): 135-41).

Portanto, constitui um objetivo da presente invenção proporcio- nar compostos que atuem como moduladores do receptor V1a, em particu- lar, como antagonistas do receptor V1a. Esses antagonistas são de utilidade como agentes terapêuticos em condicionamentos doentios de dismenorréia, hipertensão, deficiência cardíaca crônica, inapropriada secreção de vaso- pressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo obsessi- vo, ansiedade e distúrbios depressivos. As indicações preferidas com rela- ção à presente invenção incluem o tratamento da ansiedade e dos distúrbios depressivos.

Na presente descrição, o termo "alquila", isoladamente ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto saturado, monovalente, de cadeia reta ou ramificada. O termo "C-i-6-alquila" indica um grupo hidrocarboneto saturado, de cadeia reta ou ramificada, con- tendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso- propila, n-butila, isobutila, ferc-butila, pentila isomérica e similares. Um sub- grupo preferido de Ci.6-alquila é Ci-4-alquila, isto é, com 1 a 4 átomos de carbono.

Na presente descrição, o termo "alquileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto divalente saturado, linear ou ramificado. Em particular, "C-i-6-alquileno" significa um radical de hidrocarboneto divalente saturado linear, de 1 a 6 átomos de carbono, ou um radical de hidrocarboneto divalen- te saturado ramificado, de 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilpropileno, e similares.

Na presente descrição, os termos "alcóxi" e "Ci.6-alcóxi" refere- sem ao grupo R'-0-, em que R' é C-i-6-alquila, conforme definido acima. E- xemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n- butóxi, ferc-butóxi, sec-butóxi e similares. Um subgrupo preferido de C-i-6- alcóxi, e ainda mais preferido de grupos alcóxi incluem metóxi e/ou etóxi.

Na presente descrição, os termos "tioalquila" e "Ci-6-tioalquila" refere-sem ao grupo R'-S-, em que R' é C-i-6-alquila, conforme definido aci- ma.

O termo "Ci-6-hidroxialquila" ou "Ci.6-alquila substituído por OH" indica um grupo Ci.6-alquila, conforme definido acima, em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo hidroxila.

O termo "Ci.6-cianoalquila" ou "C-i-6-alquila substituído por CN"

indica um grupo Ci-6-alquila, conforme definido acima, em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo CN.

O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I), em que flúor, cloro e bromo sendo os preferidos.

O termo "halo-Ci.6-alquila" indica um grupo C-i-6-aIquiIa1 confor- me definido acima, em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente, flúor ou cloro, mais preferivelmente, flúor. Exemplos de halo-Ci-6-alquila incluem, sem que seja a isso limitado, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec- butila, terc-butila, pentila ou n-hexila substituído por um ou mais dentre os átomos de Cl, F, Br ou I, assim como, por aqueles grupos especificamente ilustrados pelos exemplos abaixo. Entre os grupos halo-C-i-6-alquila preferi- dos se incluem difluoro- ou trifluoro-metila ou -etila.

O termo "halo-Ci-e-alcóxi" indica um grupo Ci.6-alcóxi, conforme definido acima, em que, pelo menos, um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente, flúor ou cloro, mais preferivelmente, flúor. Entre os grupos halo-alcóxi preferidos se incluem difluoro- ou trifluoro-metóxi ou -etóxi.

O termo "C2-i2-alquenila", isoladamente ou em combinação, indi- ca um resíduo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada, de 2 a 12 átomos de carbono, compreendendo, pelo menos, uma dupla ligação. Um subgrupo preferido de C2-i2-alquenila é C2-6-alquenila. Exemplos de grupos alquenila preferidos incluem etenila, propen-1-ila, propen-2-ila (alila), buten- 1-ila, buten-2-ila, buten-3-ila, penten-1-ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten- 4-ila, hexen-1-ila, hexen-2-ila, hexen-3-ila, hexen-4-ila e hexen-5-ila, assim como, aqueles especificamente ilustrados pelos exemplos abaixo.

O termo "heteroarila de 5 ou 6 membros" significa um anel aro- mático de 5 ou 6 átomos de anel como membros de anel, contendo um, dois ou três heteroátomos de anel, selecionados de N, O, ou S, o restante sendo átomos de carbono. Heteroarila de 5 ou 6 membros pode, opcionalmente, ser substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, em que cada subs- tituinte pode ser independentemente selecionado do grupo que consiste em hidróxi, C-i-6-alquila, Ci.6-alcóxi, Ci.6-tioalquila, halo, ciano, nitro, halo-Ci.6- alquila, Ci-6-hidroxialquila, Ci.6-alcoxicarbonila, amino, C-i-6-alquilamino, di(Ci.6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que especifi- camente indicado em contrário. Os substituintes preferidos incluem halo, ha- lo-Ci-6-alquila, Ci.6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano. E- xemplos de porções de heteroarila incluem, sem que seja a isso limitado, imidazolila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, tiazolila opcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, pir- rolila opcionalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, piridini- Ia opcionalmente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, furanila opcionalmente substituída, e aqueles que são aqui especificamente ilustra- dos.

O termo "heterocicloalquila" significa uma porção saturada mo- novalente, consistindo em um anel de 3 a 7, preíeriveimente, de 4 a 6 áto- mos como membros de anel, incluindo um, dois ou três heteroátomos esco- Ihidos dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, o restante sendo átomos de carbono. Heterocicloalquila de 3 a 7 membros pode, opcionalmente, ser substituído por um, dois, três ou quatro substituintes, em que cada substitu- inte é independentemente hidróxi, Ci.6-alquila, Ci.6-alcóxi, C-i-6-tioalquila, ha- lo, ciano, nitro, halo-C-i-6-alquila, Ci.6-hidroxialquila, Ci.6-alcoxicarbonila, ami- no, Ci-6-alquilamino, di(C-i-6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que especificamente indicado em contrário. Os substituintes preferi- dos são halo, halo-Ci.6-alquila, Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano. Exemplos de porções de heterocíclicos incluem, sem que seja a isso limitado, tetra-hidro-furanila opcionalmente substituída, piperidinila op- cionalmente substituída, pirrolidinila opcionalmente substituída, morfolinila opcionalmente substituída, piperazinila opcionalmente substituída, e simila- res ou aqueles que são aqui especificamente ilustrados.

O termo "heterociclo" na definição "Ra e Rb, Rc e Rd, R9 e Rh, Ri e Rj, junto com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados, formam um anel heterocíclico de cinco ou seis membros, compreendendo urrrou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxi- gênio e enxofre" significa heterocicloalquila ou heteroarila no sentido dado acima, os quais, opcionalmente, podem ser substituídos conforme descrito acima. Preferivelmente, o "heterociclo" pode ser opcionalmente substituído por um, dois ou três substituintes selecionados dentre halo, halo-Ci.6-alquila, C-i-6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano. Heterociclos preferi- dos incluem piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, piperidina e pirrolidina.

O termo "um ou mais" substituintes, preferivelmente, significa um, dois ou três substituintes por anel.

O termo "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" inclui os sais com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, e ácidos simila- res.

Em detalhes, a presente invenção refere-se a compostos de fórmula geral (I):

R0 K em que:

- X é O ou CH2;

- R1 é hidrogênio, Ci.6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH ou - (C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRb;

- R2 é hidrogênio, C-i-6-alquila, Ci.6-alcóxi, -(Ci.6-alquileno)-NRcRd, -(C-|.6- alquileno)-C(0)Rf, benzila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, Ci.6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou cia- no; ou fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-Ci-6-

O R alquila, Ci.6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano;

- R3 é hidrogênio, halo, ou Ci.6-alquila;

- R4 é hidrogênio, halo, Ci.6-alquila, halo-Ci-6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-C-|.6- alcóxi, ou -0-C2-io-alquenila;

- R5 é hidrogênio, halo, Ci.6-alquila, ou Ci.6-alcóxi;

- R6 é hidrogênio, Ci-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, - (Ci-6-alquileno)-NR9Rh, -(Ci^aIquiIeno)-C(O)-NRiRj, -O-benzila, opcional-

mente substituído por um ou mais dentre halo, halo-Ci_6-alquila, C-|.6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano; nitro, halo, ciano, Ci.6-alcóxi, ha- lo-C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alquila, -(C-|.6-alquileno)-C(0)Rf, fenila, opcionalmen- te substituído por um ou mais dentre halo, haio-C-i-6-aiquiia, C-|.6-alquila, Ci-6- alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano; -(Ci-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fe- nila, um anel heteroarila de 5- a 6-membros, anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou anel cicloalquila de 3 a 6 membros,

cada qual opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-Ci-6- alquila, Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzila, em que

- R7 é hidrogênio ou C-|.6-alquila;

- R8, R9, R10 e R11, cada qual independentemente, representamm, hidrogê- nio, halo, Ci.6-alquila, halo-Ci.6-alquila, Ci.6-alcóxi ou halo-Ci.6alcóxi;

- Ra, Rb1 Rl e Rj, cada qual independentemente, representam hidrogênio, C-i. e-alquila, -(Ci^-alquileno)-NRkR';

em que Rk e Rl, cada qual independentemente, representam hidrogênio ou C-i-6-alquila;

- Rc1 Rd1 R9 e Rh, cada qual independentemente, representam hidrogênio, Ci- 6-alquila, -C(O)R61 ou -S(0)2Re, em que Re é selecionado do grupo que con- siste em hidrogênio, C-i-6-alquila, ou fenila, opcionalmente substituído por um

ou mais dentre halo, halo-Ci-6-alquila, Ci-6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-Ci-6- alcóxi, nitro, ou ciano, ou

- Rc e Rd, ou R9 e Rh juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam um anel heterocíclico de cinco ou seis membros, compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em

nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou

- Rc e Rd1 ou R9 e Rh juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam isoindol-1,3-diona;

-Rf é selecionado dentre hidrogênio, C-i-6-aiquiia, C-i-6-aÍcóxi; ou fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6- alquila, Ci.6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

Em determinadas modalidades da invenção, Ra e Rb, Rc e Rd1 Rl e Rj, ou R9 e Rh juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram li- gados podem formar piperazina, 4-(Ci.6-alquil)-piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, piperidina ou pirrolidina.

Em determinadas modalidades da invenção, em que Rm é um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, o heteroarila preferido é selecionado do grupo que consiste em piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, pirazol, oxazol, e isoxazol. Em algumas modalidades da invenção, em que Rm é um anel de

heterocicloalquila de 4 a 6 membros, o heterocicloalquila preferido é selecio- nado do grupo que consiste em pirrolidina, oxetano, tetraidropirano, piperidi- na, morfolina e piperazina.

Em determinadas modalidades da invenção, R1 é hidrogênio ou C-i-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH.

Em determinadas modalidades da invenção, R2 é hidrogênio, C^e-alquila, C^e-alcóxi, -(Ci.6-alquileno)-NRcRd, em que Rc e Rd1 cada qual independentemente representa hidrogênio, -C(O)Re1 ou - S(O)2Re1 em que Re é selecionado dentre hidrogênio, C-i-e-alquila, ou fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, C-i. 6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano; ou Rc e Rd juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados for- mam isoindol-1,3-diona; -(Ci.6-alquileno)-C(0)Rf, em que Rf é selecionado dentre hidrogênio, Ci.6-alquila, C-i-6-alcóxi; ou fenila, opcionalmente substitu- ído por um ou mais dentre halo, halo-Ci-6-alquila, Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano; benzila, opcionalmente substituído por halo, halo-C-i-6-alquila, Ci.6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano; ou fenila, opcionalmente substituído por halo, halo-Ci.6-alquila, C-i-e-alquila, C-i-6- alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano.

Em determinadas modalidades da invenção, R2 é hidrogênio ou

Ci-6-alquila.

Em determinadas modalidades da invenção, R3 é hidrogênio.

Em determinadas modalidades da invenção, R4 é hidrogênio, halo, C-i-6-alquila, ou C-i-6-alcóxi.

Em determinadas modalidades da invenção, R6 é hidrogênio, C-i-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -(C-i-6- alquileno)-NR9Rh, em que R9 e Rh, cada qual independentemente, são sele- cionados dentre hidrogênio, ou C-i-6-alquila; ou em que R9 e Rh juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam um anel heteroci- clo de cinco ou seis membros, compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, -(C-i-6- alquileno)-C(0)-NR'Rj, em que Rl e Rj, cada qual independentemente, repre- sentamm hidrogênio, Ci.6-alquila, -(Ci-6-alquileno)-NRkR', em que Rk e Rl, cada qual independentemente, representamm hidrogênio ou Ci.6-alquila, ou Rl e Rj juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam um anel heterociclo de cinco ou seis membros, compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, -O-benzila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-Ci-6-alquila, C-i-6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano; nitro, halo, ciano, Ci-6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, halo-C-i-6-alquila, - (Ci-6-alquileno)-C(0)Rf, em que Rf é selecionado dentre hidrogênio, C1-6- alquila,Ci-6-alcóxi, ou fenila, opcionalmente substituído por um ou mais den- tre halo, halo-C-i-6-alquila, C-|.6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano; fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i. 6-alquila, Ci-6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano, -(C1.3- alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, ou cicloalquila de 3 a 6 membros, cada qual, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6- alquila, Ci.6-alquila, C^e-alcoxi, halo-C-|.6-alcóxi, nitro, ou ciano.

Em determinadas modalidades da invenção, R6 é hidrogênio, C-i. 6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -(Ci-6-alquileno)-NR9Rh, em que R9 e Rh, cada qual independentemente, é selecionado ae hidrogênio ou Ci-6-alquila; ou em que R9 e Rh juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam um anel heterociclo de cinco ou seis mem- bros, compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre; -(Ci.6-alquileno)-C(0)-NR'Rj, em que Rl e Rj, cada qual independentemente, representam hidrogênio, Ci-6-alquila, -(C-i-6-alquileno)- NRkRl, em que Rk e Rl, cada qual independentemente, representam hidrogê- nio ou C-i-6-alquila, ou Rl e Rj juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam um anel heterociclo de cinco ou seis membros, compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo de nitro- gênio ou oxigênio.

Em determinadas modalidades da invenção, R6 é hidrogênio ou

C-i-6-alquila.

Em determinadas modalidades da invenção, R7 é hidrogênio.

Em determinadas modalidades da invenção, todos os R8 a R11 representam hidrogênio.

Em determinadas modalidades, R8 a R11 representam indepen- dentemente hidrogênio ou halo.

Em determinadas modalidades, R9 é flúor, e R8, R10 e R11 são

hidrogênio. Em determinadas modalidades, R81 R9 e R11 representam hidro- gênio e R10 é bromo.

Em determinadas modalidades, R8 a R11 representam indepen- dentemente hidrogênio ou metila.

Em determinadas modalidades, R8 a R10 representam hidrogênio e R11 é metila.

Em determinadas modalidades da invenção, X é O, isto é, com- postos de fórmula (Ia):

(Ia)

em que R1 a R11 são como definido acima.

Em determinadas modalidades da invenção, X é CH2, isto é, compostos de fórmula (Ib):

Rs

(Ib)

em que R1 a R11 são como definido acima.

Em determinadas modalidades da invenção, R1 a R6 não são

todos hidrogênio.

Em determinadas modalidades da invenção, R1 a R11 não são todos hidrogênio.

A invenção abrange ainda uma modalidade com o composto de fórmula (I), em que: - X é O ou CH2;

- R1 é hidrogênio, Ci.6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH; - (Ci-6-alquileno)-C(0)-NRaRb, em que Ra e Rb, cada qual independentemente, representam hidrogênio ou Ci.6-alquila;

- R2 ê hidrogênio, C-|.6-alquila, C-i-6-alcóxi, -(C-|.6-alquileno)-NRcRd, em que Rc e Rd, cada qual independentemente, representam hidrogênio, -C(O)Re, ou - S(O)2Re, em que Re é selecionado de hidrogênio, C-i-6-alquila, ou fenila, op- cionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-Ci.6-alquila, C-i-6- alquila, C^e-alcoxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ou ciano, ou Rc e Rd juntos com o 10 átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam isoindol-1,3- diona; -(Ci-6-alquíleno)-C(0)Rf, em que Rf é selecionado de hidrogênio, C-|.6- alquila, Ci-6-alcóxi, ou fenila, opcionalmente substituído por um mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila: Ci-s-alquüa, Ci-ô-alcóxi, halo-Ci-6-aicóxi, nitro, ou cia- no; benzila, opcionalmente substituído por halo, halo-C-i-6-alquila, Ci_6- 15 alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro,ou ciano; ou fenila, opcionalmente substituído por halo, halo-Ci.6-alquila, C-i-6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-Ci_6- alcóxi, nitro, ou ciano;

- R3 é hidrogênio, halo, ou C-i-6-alquila;

- R4 é hidrogênio, halo, C-i-6-alquila, halo-C-i-6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-Ci.6- alcóxi, ou -O-C2-IcraIqueniIa;

- R5 é hidrogênio, halo, Ci.6-alquila, ou C-i-6-alcóxi;

ou R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que -R4-R5- é -O-(CH2)n-O-, em que n é 1 ou 2;

-R6 é hidrogênio, Ci.6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, -(Ci- 25 6-alquileno)-NR9Rh, em que R9 e Rh, cada qual independentemente, é sele- cionado de hidrogênio, ou C-i-6-alquila, ou em que R9 e Rh juntos com o áto- mo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam um anel heterociclo de cinco ou seis membros, compreendendo um ou dois heteroátomos sele- cionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio ou enxofre, -(C-i-6- 30 alquileno)-C(0)-NR'Rj, em que Rl e Rj, cada qual independentemente, repre- sentam hidrogênio, Ci.6-alquila, -(Ci.6-alquileno)-NRkR', em que Rk e Rl, cada qual independentemente, representam hidrogênio ou Ci-6-alquila; ou R' e Rj juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam um anel heterociclo de cinco ou seis membros, compreendendo um ou dois he- teroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio ou enxofre, -O-benzila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, Ci.6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro ou ciano; nitro, halo, ciano, Ci.6-alcóxi, halo-C-|.6-alcóxi, halo-Ci-6-alquila, -(Ci.6- alquileno)-C(0)Rf, em que Rf é selecionado de hidrogênio, C-i-6-alquila, C1-6- alcóxi, ou fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, ha- lo-C-i-6-alquila, Ci-6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano, fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, C-i- 6-alquila, Ci-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano; -(C-i-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, um grupo heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, ou cicloalquüa ds 3 a 6 membros, cada quai, opcional- mente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, C-i-6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano;

- ou R5 e R6 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzo, em que -R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O-, em que n é 1ou 2,

- R7 é hidrogênio ou C-i-6-alquila;

- R8, R9, R10, e R11, cada qual independentemente, representam hidrogênio, halo, C-i-6-alquila ou halo-Ci-6-alquila.

A invenção inclui ainda uma modalidade com o composto de fórmula (I), em que:

- X é O ou CH2;

- R1 é hidrogênio, ou C-i-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH;

- R2 é hidrogênio ou C-|.6-alquila;

- R3 é hidrogênio;

-R4 é hidrogênio, halo, C-|.6-alquila, ou Ci.6-alcóxi;

- R5 é hidrogênio ou halo;

- R6 é hidrogênio ou Ci-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH; - R7 é hidrogênio ou Ci_6-alquila;

- R81 R9, R101 e R11, cada qual independentemente, representam hidrogênio ou halo.

A invenção inclui ainda uma modalidade com o composto de fórmula (Ia), em que:

-Xé O;

- R1 é hidrogênio, ou C-i-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH;

- R2 é hidrogênio ou Ci.6-alquila;

- R3 é hidrogênio;

-R4 é hidrogênio, halo, ou C-i-6-alquila;

- R5 é hidrogênio ou halo;

- R6 é hidrogênio ou C1^alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH;

- R7 é hidrogênio:

- R8, R9, R10, e R11, cada qual independentemente, representam hidrogênio. A invenção inclui ainda uma modalidade com o composto de

fórmula (Ib), em que:

- X é CH2;

- R1 é hidrogênio, ou Ci.6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH;

- R2 é hidrogênio ou Ci-6-alquila;

- R3 é hidrogênio;

-R4 é hidrogênio, halo ou Ci-6-alcóxi;

- R5 é hidrogênio;

- R6 é hidrogênio;

- R7 é hidrogênio;

- R8, R9, R10, e R11, cada qual independentemente, representam hidrogênio ou halo.

Os compostos preferidos da invenção são aqueles apresentados nos exemplos abaixo:

Compostos de fórmula (Ia) mais preferidos:

1 '-[(5-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-il)carbonil]espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'- piperidin]-2(1H)-ona;

{2-[(2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'- il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}acetonitrila, e

- {5-cloro-2-[(2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}acetonitrila.

Compostos de fórmula (Ib) mais preferido:

- {2-[(6,-bromo-2'-oxo-2',3'-di-hidro-1H,1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-1- il)carbonil]-5-cloro-1 H-indol-1 -il}acetonitrila.

A invenção também inclui os compostos de fórmula (I) para uso na prevenção ou tratamento de dismenorréia, hipertensão, deficiência cardí- aca crônica, inapropriada secreção de vasopressina, cirrose hepática, sín- drome nefrótica, distúrbio compulsivo obsessivo, ansiedade e distúrbios de- pressivos,

A invenção também inclui uma composição farmacêutica com- 15 preendendo um composto de fórmula (I), cuja composição farmacêutica é de utilidade contra dismenorréia, hipertensão, deficiência cardíaca crônica, ina- propriada secreção de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo obsessivo, ansiedade e distúrbios depressivos. A com- posição farmacêutica pode compreender ainda pelo menos um excipiente 20 farmaceuticamente aceitável.

A invenção inclui ainda o uso de um composto de fórmula (I) pa- ra a preparação de um medicamento que é de utilidade contra dismenorréia, hipertensão, deficiência cardíaca crônica, inapropriada secreção de vaso- pressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo obsessi- vo, ansiedade e distúrbios depressivos.

Em uma determinada modalidade, o composto da invenção pode ser fabricado de acordo com um processo que compreende a etapa de rea- gir um composto de fórmula (II): R3 R2 OH y O R6 II com uma amina de fórmula (1)

(1)

em que R1 a R11 e X são como definido acima.

Em uma determinada moaaiidade, o composto da invenção pode

ser fabricado de acordo com um processo que compreende a etapa de rea- gir um composto de fórmula (1-1):

R

(1-1)

com um eletrófilo de fórmula R1-hal, para proporcionar um composto de fór- mula geral (I), conforme definido acima.

A síntese dos compostos de fórmula geral (I) será descrita em maiores detalhes abaixo e nos exemplos.

Esquema Geral A

15 R2 OH A -i N \\ \ , R Π +

A

I

H

HOBt, EDC

Et3N, CH2Cl2

R3 R‘ cS N \ R6 R em que A é:

R

A

em que X é 0 ou CH3

3,

+

R

I

hal

NaH, DMF

i

O

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados através de

um acoplamento de amida, entre um ácido indol-2-carboxílico (II) e um com- posto de fórmula (A-H), em que A é definido conforme acima. Os reagentes e protocolos usuais conhecidos na técnica podem ser usados para efetuar o acoplamento de amida. Os ácidos indol-2-carboxílicos (II) são comercialmen- 10 te disponíveis ou facilmente preparados, usando os procedimentos descritos acima. Os compostos de fórmula (A-H) são comercialmente disponíveis ou preparados usando os métodos conhecidos na técnica, partindo de materiais comercialmente disponíveis. O Esquema Geral A é a seguir ilustrado com o procedimento geral I.

EsquemaGeraIB

Os compostos de fórmula (I-2) (compostos de fórmula (I) em que R1 é diferente de H), podem ser preparados mediante alquilação do derivado de indol de fórmula (1-1), com um eletrófilo de fórmula R1-hal (comercialmen- te disponível, em que Hal é halo, preferivelmente, Cl ou BR), usando proce- dimentos padrão. Os derivados (1-1) são preparados usando o acoplamento de amida conforme descrito no Esquema Geral A.

Esquema Geral C: Preparação de Ácidos Il

H

R R"

OH

Il-a

1. TFA

2. LiOH

II-C

Os ácidos indol-2-carboxílicos substituídos podem ser prepara- dos de acordo com o Esquema Geral C. Os indóis V são obtidos por uma síntese de indol de Fischer, a partir de um composto de aril-hidrazina Ill e 10 um α-cetoéster IV. O procedimento de saponificação proporciona um ácido de fórmula ll-a. Alternativamente, a proteção de Boc do nitrogênio do indol proporciona VI. O procedimento de bromação seletiva do grupo metila na posição 7 do indol usando NBS produz VII. A subseqüente substituição nu- cleofílica do intermediário de 7-bromometil-indol Vll com NaCN ou uma ami- 15 na secundária produz os intermediários Vlll e IX, respectivamente. Após a desproteção de N e saponificação da porção de éster, são obtidos os cor- respondentes ácidos carboxílicos ll-b e ll-c. Abreviações Usadas:

NBS = N-Bromossuccinimida;

Boc = terc-butoxicarbonila;

EDC = Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etil-carbodiimida;

HOBt = 1-hidroxibenzotriazol;

DMF = N,N-dimetilformamida;

DMSO = Sulfóxido de dimetila;

DMAP = 4-dimetilaminopiridina;

TFA = Ácido trifluoroacético;

Atividade do ReceptorVIa Material e Método:

O receptor V1a humano foi clonado mediante procedimento de RT-PCR1 a partir do RNA total do fígado humano. A seqüência de codifica- ção foi subclonada em um vetor de expressão após o seqüenciamento, para 15 confirmar a identidade da seqüência amplificada. Para demonstrar a afinida- de dos compostos da presente invenção ao receptor V1a humano, foram realizados diversos estudos. Membranas celulares foram preparadas a partir de células HEK293, transitoriamente transfectadas com o vetor de expres- são e cultivadas em dispositivos fermentadores de 20 litros, conforme o se- 20 guinte protocolo.

50 g de células são colocadas novamente em suspensão em um tampão de Lise resfriado em gelo recém-preparado (50mM de HEPES, 1mM de EDTA, 10mM de MgCh, ajustado para o pH = 7,4, mais completo coque- tel de inibidor de protease (Roche Diagnostics)). A preparação é homogenei- zada com Polytron durante 1 minuto e sonicada em gelo duas vezes durante

2 minutos, com intensidade de 80% (sonicador Vibracell). Depois, a prepara- ção é centrifugada por 20 minutos em 500 g à temperatura de 4°C, o materi- al em grânulo descartado e o sobrenadante centrifugado por 1 hora a 43,000 g, à temperatura de 4°C (19,000 rpm). O material em grânulo é novamente 30 colocado em suspensão em 12,5 ml_ de tampão de Lise + 12,5 mL de saca- rose a 20%, depois, homogeneizado usando um dispositivo Polytron durante 1-2 minutos. A concentração da proteína é determinada pelo método de Bradford e as frações são armazenadas à temperatura de -80°C até o uso. Para realização de estudos de ligação, 60mg de pérolas de SPA de silicato de ítrio (Amersham) são misturadas com uma fração da membrana no tam- pão de ligação (50 mM de Tris, 120 mM de NaCI1 5 mM de KCI, 2 mM de 5 CaCl2, 10 mM de MgCh) durante 15 minutos, sob mistura. Em seguida, 50ul da mistura de pérolas/membrana são adicionados a cada poço de uma placa de 96 poços, seguido de 50ül de 3H-vasopressina (4 nM) (American Radio- Iabeled Chemicals). Para medição da ligação total, 100ul do tampão de liga- ção são adicionados aos respectivos poços; para ligação não-específica, 10 100 ul de vasopressina fria (8,4 mM) e para teste do composto, 100 ul de uma diluição em série de cada composto em DMSO a 2%. A placa é incuba- da 1 hora à temperatura ambiente, centrifugada 1 minuto a 1000 g e contada em um dispositivo contador Packard Top. As contagens de ligação não- específica são subtraídas de cada poço e os dados são normalizados para o 15 ajuste máximo de ligação específica em 100%. Para calcular o IC5o, a curva é adequada usando um modelo de regressão não-linear (XLfit) e o Ki é cal- culado usando a equação de Cheng-Prussoff.

Ex. pKi (hV1a) 7 7,325 14 7,525 7,22 16 7,975 Os compostos de fórmula (I), assim como, seus sais de adição 20 de ácido farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados como medica- mentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As prepara- ções farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelati- na dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. Entretanto, a adminis- 25 tração pode também ser efetuada pela via retal, por exemplo, na forma de supositórios ou pela via parenteral, na forma de soluções de injeção. Os compostos de fórmula (I) e seus sais de adição de ácido far- maceuticamente aceitáveis podem ser processados com excipientes inorgâ- nicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes, para a produção de compri- midos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. A Iac- 5 tose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc., podem ser usados como excipientes, por exemplo, para os comprimi- dos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.

Excipientes adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, etc.

Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.

Excipientes adequados para soiuções de injeção são, por exem- plo, água, alcoóis, polióis, glicerol, óleos vegetais, etc.

Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó-

Ieos naturais ou óleos endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos, etc.

Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, agentes de solubilização, agentes de estabilização, agentes u- 20 mectantes, emulsificantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variação da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou oxi- dantes. As preparações podem também conter outras substâncias terapeuti- camente valiosas.

A dosagem pode variar dentro de amplos limites e, logicamente, 25 será adaptada para as exigências individuais de cada caso particular. Em geral, no caso de administração oral, pode ser apropriada uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa, de um composto de fórmula geral (I), embora o limite superior acima possa também ser excedido quando necessário.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem qual-

quer limitação para a mesma. Todas as temperaturas são fornecidas em graus Celsius. Exemplo A

Comprimidos tendo a seguinte composição são fabricados de uma maneira usual:

mg/comprimido

Substância Ativa 5

Lactose 45

Amidodemilho 15

Celulose Microcristalina 34

Estearato de Magnésio 1

PesodoComprimido 100

Exemplo B

Cápsulas tendo a seguinte composição são fabricadas:

ma/cápsula

Substância Ativa 10

Lactose 155

Amido de milho 30

Talco 5

Peso da Cápsula cheia 200

A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramente misturadas em um misturador e depois em uma máquina de trituração. A mistura é retornada ao misturador, se adiciona talco e, depois, se mistura intensamente. A mistura é enchida pela máquina dentro de cápsulas de ge- latina dura.

Exemplo C

Supositórios da seguinte composição são fabricados:

mq/supositório

Substância Ativa 15

Massa do supositório 1285

Total 1300

A massa de supositório é derretida em um vidro ou em um reci-

piente de aço, misturada intensamente e resfriada para à temperatura de 45°C. Após isso, a substância ativa finamente pulverizada é adicionada, sendo agitada até ser completamente dispersada. A mistura é derramada dentro de moldes de supositórios de tamanho adequado e deixada esfriar; os supositórios são então removidos dos moldes e embalados individual- mente em papel de cera ou folha de metal.

A seguir, a síntese dos compostos de fórmula (1) é ainda exem-

plificada.

EXEMPLOS

Procedimento Geral I - Acoplamento de Amida:

A uma solução agitada 0,1 M de um derivado de ácido indol-2- 10 carboxílico do tipo (II) em CH2CI2, são adicionados EDC (1,3 eq), HOBt (1,3 eq), EtsN (1,3 eq) e o derivado de amina (A-H, conforme definido acima, 1 eq). A mistura é agitada durante a noite sob à temperatura ambiente e de- pois derramada sobre água e extraída com CH2CI2, As fases orgânicas com- binadas são secas sobre Na2S04 e concentradas a vácuo. O procedimento 15 de cromatografia instantânea ou HPLC preparatória produz um composto de fórmula (I).

Procedimento Geral Il - Alquilação

A uma solução agitada 0,1 M de um derivado de fórmula (1-1) em DMF é adicionado NaH (60% em óleo, 2,1 eq.). Após agitação da mistura à 20 temperatura ambiente por 30 minutos, é adicionado o reagente eletrofílico R1-hal (1,1 eq.). A mistura é agitada por mais 14 horas à temperatura de 60°C e depois derramada sobre água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são secas sobre Na2SO4 e concentradas a vá- cuo. O procedimento de purificação por HPLC preparatória produz os cor- 25 respondentes derivados de fórmula geral (I-2).

Exemplo 1

6'-Bromo-1 -[(5-metóxi-3-metil-1 H-indol-2-il)carbonil]-1 'H-espiro[piperidina- 4,4'-quinolin]-2'(3'H)-ona Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: e^Bromo-VH-espirotpiperidina-^-quinolin^^l-O-ona (aqui pre- parada);

-Ácido: ácido 5-metóxi-3-metil-1H-indol-2-carboxílico;

ES-MS m/e (%): 482,4 (M+H+).

6'-Bromo-1 'H-espirorpiperidina-4.4'-quinolin1-2'(3'H)-ona (Esquema 1)

BOC

(tsquema i)

CO *

LiHMDS / THF

Cl'

Cl

57%

NaHCO3 (aq)

Boc2O

99%

NBOC IBX I EtOAc

Boc2O

95%

OH

N BOC

separação por coluna cromatografia

NBS/CH,CN -

64%

1 ’-(terc-Butiloxicarbonil)espiro(indeno-1,4’-piperidina); 3:

A uma solução de indeno 1 (34,6 g, 298 mmols) em THF seco (40 mL) mantida sob uma cobertura de nitrogênio foi adicionado lítio-bis- (trimetilsilil)amida (596 mL de uma solução 1,0 M em THF; 596 mmols) du- rante 30 minutos. A mistura foi agitada a frio durante 30 minutos e depois transferida por uma cânula para uma solução de N,N-bis-(2-cloroetil)-terc- 5 butil-carbamato 2 (68g, 281 mmols) em THF seco (40 mL), e agitada em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 2 horas a frio e durante 30 minutos à temperatura ambiente sob nitrogênio e depois evaporada a vácuo, produ- zindo uma espuma. Em seguida, cloreto de metileno foi adicionado e a mis- tura reacional resultante foi submetida à cromatografia em sílica (1:20, ace- 10 tato de etil-hexano). As frações do produto foram evaporadas à secura sob vácuo, para proporcionar (49g, 57%) de 1’-(terc-butiloxicar- bonil)espiro(indeno-1,4’-piperidina) 3, na forma de um sólido branco, ponto de fusão de 128°C.

IV (KBr) 3435, 2964, 2856, 1679, 1427, 1165 cm-1; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,26 (br d, J = 13,4 Hz1 2H), 1,43 (s, 9H), 1,93 (dt, J = 12,9, 4,5 Hz, 2H), 3,04 (dt, J = 13,0, 2,7 Hz, 2H), 4,11 (br d, J = 13,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J =

5,7 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 28,47, 33,39, 42,48, 52,03, 79,56, 121,45, 121,65, 125,30, 126,98, 130,25, 140,32, 142,73, 151,65, 155,01; GC MS (EI) m/z 285.

1 ’-(terc-Butiloxicarbonil)espiro(indan-1 -ol-4’-piperidina); 5:

A uma solução sob agitação de 3 (20g, 70,2 mmols) em cloreto de metileno (450 mL) foi passado HBr gasoso durante 12 horas. A mistura reacional foi cuidadosamente neutralizada com uma solução saturada de 25 bicarbonato de sódio (150 mL). A parte aquosa foi separada e a parte orgâ- nica novamente extraída com a solução saturada de bicarbonato de sódio (2x50 mL). Ao extrato aquoso e lavagens misturadas foram adicionadas 14,7 g de bicarbonato de sódio sólido, 400 mL de cloreto de metileno, seguido de 15,4 g (70,2 mmols) de di-terc-butil-pirocarbonato. A mistura reacional foi 30 agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A camada orgânica foi se- parada e a parte aquosa foi lavada sucessivamente com cloreto de metileno (3x 50 mL), seca e concentrada a vácuo, de modo a proporcionar um líquido espumante que foi submetido à cromatografia em sílica (3:7, acetato de etil- hexano, seguido de 1:1, acetato de etil-hexano) para proporcionar o compos- to de 1’-(terc-butiloxicarbonil)espiro(indan-1-ol-4’-piperidina) 5 (21 g , 99% ), na forma de um líquido viscoso.

5 IV (filme) 3401, 2925, 2347, 1691,1669, 1425, 1365, 1166 cm-1; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,37 (dd, J = 13,4, 2,0 Hz, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,62 (dd, J = 13,2, 1,9 Hz, 1H), 1,73 (dt, J = 13,0 , 4,4 Hz, 1 H), 1,87-1,96 (m, 2H), 2,49 (dd, J = 13,4, 7,1 Hz, 1H), 2,62 (br s, 1H), 2,92 (tt, J = 11,7, 2,9 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 11 Hz, 2H), 5,25 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25- 10 7,33 (m, 2H), 7,41 (d, J = 7,09 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 28,39, 37,04, 38,04, 41,21, 41,37, 44,70, 44,94, 73,98, 79,52, 122,59, 124,43, 127,48, 128,64, 143,96, 150,10, 154,90; MS (EI) m/z 303,

1 ’-(terc-Butiloxicarbonil)-espiro-(indan-1 -one- 4’-piperidina); 6:

üma solução sob agitação de 5 (20g, 66 mmols) em acetato de etila (300 mL) foi tratada com ácido o-iodoxibenzoico (IBX) (37g , 132 mmols) e foi aquecida à temperatura de 80°C durante 12 horas. A mistura reacional foi trazida para à temperatura ambiente e filtrada sob ação de bombeamento. O resíduo foi intensamente lavado com acetato de etila (3x100 mL). O filtrado com as lavagens misturadas foi concentrado a vácuo, proporcionando um resíduo sólido que foi submetido à cromatografia sobre sílica (1:10, acetato de etil-hexano, seguido de 1:3, acetato de etil-hexano), proporcionando 1 ’-(terc-butiloxicarbonil)-espiro-(indan-1 -ona-4’-piperidina) 6 (19,5g, 98%), na forma de um sólido branco, com ponto de fusão de 121°C. IV (KBr) 3388, 2980, 2917, 2847, 1704, 1688, 1603, 1418, 1364, 1278, 1160 cm-1; 1H RMN (CDCI3 , 400 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 1,49 (m, 2H), 1,95 (dt, J = 13,2, 4,6 Hz, 2H), 2,60 (s, 2H), 2,83 (dt, J = 13,3, 2,5 Hz, 2H), 4,19 (td, J = 13,7, 4,3 Hz, 2H), 7,38 (dt, J = 7,1, 0,8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,4, 0,9 Hz, 1H). 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 28,38, 37,52, 41,47, 41,58, 46,84, 79,73, 123,62, 123,87, 128,03, 135,09, 135,61, 154,75, 162,02; GC-MS (EI) m/z 301,

1’-(terc-Butiloxicarbonil)espiro(tetra-hidro-quinol-2-one)-4’-piperidina; 10 e 1’- (terc-butiloxicarbonil)espiro(tetra-hidro-isoquinol-1-one)-4’-piperidina; 9: A uma solução resfriada de 6 (10 g, 33 mmols) em benzeno se- co (40 mL), ácido sulfúrico concentrado foi adicionado sob agitação. Após isso, a mistura reacional foi mantida à temperatura de 40°C sob agitação, seguido da adição em gotas de uma solução recém-preparada de ácido hi- 5 drazoico (2,84g, 66 mmols) em benzeno [uma pasta é preparada de 4,26 g de azida de sódio, 4,26 mL de água e 56,8 mL de benzeno são adicionados. A mistura é resfriada para a O0C e adiciona-se 1,18 mL de ácido sulfúrico concentrado em gotas, com controle dá temperatura de 0-5°C. A camada orgânica (uma solução de ácido hidrazoico em benzeno) é separada, seca

sobre sulfato de sódio e usada na reação. Quando cessou a efervescência, a camada de benzeno foi cuidadosamente decantada e o resíduo lavado com benzeno (2x10 mL). Traços de benzeno foram removidos sob vácuo e

o resíduo foi dissolvido em 70 mL de água, seguido de neutralização com Ncor de amônia (10 mL). A mistura reacional foi depois tratada com 7 g de 15 bicarbonato de sódio sólido, di-terc-butil-pirocarbonato (7,2g) em 250 mL cloreto de metileno e agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e a parte aquosa foi lavada com cloreto de metileno (2 x 50 mL). O extrato orgânico combinado e as lavagens foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4 anidro), concentradas a vácuo, proporcionando um 20 material espumante que foi submetido à cromatografia sobre sílica (1:3, ace- tato de etila-hexano, seguido de 1:1, acetato de etil-hexano), para propor- cionar o composto de 1’-(terc-butiloxicarbonil)espiro(tetra-hidro-quinol-2- ona)-4’-piperidina, 10 (6,7g, 64%) na forma de um sólido branco cremoso, com ponto de fusão de 198 0C.

IV (KBr) 3205, 3080, 2978, 1681, 1591, 1487, 1432, 1381, 1252, 1174 cm-1; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 1,67 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,88 (br t, J = 10,1 Hz, 2H), 2,70 (s, 2H), 3,08 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 4,00 (br d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,06 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H), 8,75 (br s, 1H); 13C RMN 30 (CDCI3, 100 MHz) δ 28,39, 33,69, 35,32, 37,75, 39,31, 79,73, 116,38, 123,82, 124,00, 127,89, 131,25, 136,24, 154,76, 170,67; GC-MS (EI) m/z 316, I ’-(terc-Butiloxicarbonil)espiro(tetra-hidro-isoquinol-1 -ona)-4’-piperidina; 9

Esse composto foi eluído com acetato de etil-hexano, 1:1 (3,8g, 36%), ponto de fusão de 182°C;

IV (KBr) 3337, 3232, 2867, 1692, 1679, 1635, 1603, 1415, 1165 cm-1; 1H 5 RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,47(s, 9H), 1,78 (m, 2H), 1,94 (br s, 2H), 2,99 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 3,57 (br d, J = 1,7 Hz, 2H), 4,01 (br d, J = 15,6 Hz, 2H), 6,24 (br s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H); 13C RMN (CDCI3, 100 MHz) δ 28,35, 29,59, 32,59, 35,63, 44,79, 79,73, 122,99, 127,04, 127,83, 128,46, 132,83, 146,36, 154,74; GC-MS (EI) m/z: 10 (M-100).

6-Bromo-1’-(terc-butiloxicarbonil)-espiro(tetra-hidro-quinol-2-ona)-4’- piperidina; 11

Uma solução de 10 (10g, 31,6 mmols) em acetonitrila anidra (250 mL) foi resfriada para à temperatura de -10°C e foi adicionado N- bromossuccinimida (5,62g, 31,6 mmols) em porções, sob agitação. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora à temperatura de -10°C, 2 horas à tem- peratura de O0C e, finalmente, sob à temperatura ambiente durante 24 horas.

O solvente foi removido e o resíduo dissolvido em cloreto de metileno (500 mL), o extrato orgânico lavado com salmoura-água (1:1) (3x50 mL), seco 20 (Na2SO4 anidro), concentrado a vácuo, proporcionando um sólido branco cremoso, o qual foi cromatografado sobre sílica (1:3, acetato de etil-hexano, seguido de 1:1, acetato de etil-hexano), para proporcionar o composto de 6- bromo-1’-(terc-butiloxicarbonil)espiro(tetra-hidro-quinol-2-ona)-4’-piperidina,

II (11,8g, 94%) na forma de um sólido branco, com ponto de fusão de 226°C.

IV (KBr) 3178, 3083, 2923, 1686, 1586, 1491, 1432, 1380, 1255, 1171 cm-1; 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,46 (s, 9H), 1,65 (m, 2H), 1,85 (brt, 2H), 2,69 (br s, 2H), 3,05 (br t, 2H), 4,02 (br s, 2H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H); 13C RMN (100 30 MHz, CDCI3) δ 28,38, 33,56, 35,58, 37,31, 79,88, 116,46, 117,93, 127,31, 130,76, 133,33, 135,39, 154,62, 170,58; GC-MS (EI) m/z (M-100) 294. 6'-Bromo-1 ,H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2,(3'H)-ona; 12 A uma solução sob agitação de 11 (10g, 25,3 mmols) em 750 mL de metanol, foi passado HCI seco durante 10 horas e a agitação continu- ou durante a noite. A mistura reacional foi neutralizada com licor de amônia (75 mL) sob condição resfriada em gelo. Metanol e amônia em excesso fo- 5 ram removidos sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (500 mL), seguido da adição de 25 mL de licor de amônia para dissolver o sólido restante. A camada orgânica foi separada e a parte aquosa foi lavada e extraída com cloreto de metileno (3 x 150 mL), seca (Na2SO4 anidro), con- centrada a vácuo, para proporcionar o composto de 6-bromo-espiro(tetra- 10 hidro-quinol-2-one)-4’-piperidina, 12, na forma de um sólido branco cremoso (7,Og, 94%), de ponto de fusão de 218°C.

IV (KBr) 3434, 3318, 3180, 2823, 1668, 1600, 1483, 1389 cm-1; 1H RMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ 1,45 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,71 (dt, J = 12,3, 4,8 Hzl 2H); 2,57 (br s, 2H), 2,68-2,78 (m, 4H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (br d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,3 (br s, 1H); 1H RMN (D2O permuta, d6-DMSO, 400 MHz) δ 1,43 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 1,71 (dt, J = 12,2,

4,8 Hz, 2H), 2,55 (brs, 2H), 2,65-2,76 (m, 4H ), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (br d, J = 1,9 Hz, 1H); 13C RMN (100 MHz, d6-DMSO) δ 34,14, 35,58, 37,34, 41,06, 114,28, 117,57, 126,75, 129,89, 134,74, 136,56, 168,73; GC-MS (EI) m/z 294.

Exemplo 2

6'-Bromo-1 -(5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-ilcarbonil)-1 'H-espiro[piperidina-4,4'- quinolin]-2'(3'H)-ona

H

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 6,-Bromo-1,H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3,H)-ona (conforme preparado acima), 10

15

- Ácido: ácido 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-carboxílico;

ES-MS m/e (%): 482,3 (M+H+).

Exemplo 3

6'-Bromo-1 -[(5-metóxi-1 H-indol-2-il)carbonil]-1 'H-espiro[piperidina-4,4'- quinolin]-2'(3'H)-ona

H

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

preparado acima);

- Ácido: ácido 5-metóxi-1H-indol-2-carboxílico;

ES-MS m/e (%): 468,4 (M+H+).

Exemplo 4

6'-Bromo-1 -[(5-flúor-1 H-indol-2-il)carbonil]-1 ,H-espiro[piperidina-4,4'- quinolin]-2'(3'H)-ona

H

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: e^Bromo-VH-espirotpiperidina^^-quinolinJ^^HJ-ona (conforme preparado acima);

- Ácido: ácido 5-flúor-1H-indol-2-carboxílico;

ES-MS m/e (%): 456,4 (M+H+).

Exemplo 5

/ 6'-Bromo-1 -[(5-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-il)carbonil]-1 ,H-espiro[piperidina-4,4'- quinolin]-2'(3'H)-ona

H

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: e-Bromo-VH-espiroIpiperidina^^-quinolin^^l-O-ona (conforme preparado acima);

- Ácido: ácido 5-cloro-1-metil-1 H-indol-2-carboxíüco;

ES-MS m/e (%): 488,3 (M+H+).

Exemplo 6

{2-[(6'-Bromo-2,-oxo-2',3'-di-hidro-1 H,1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-1- il)carbonil]-1 H-indol-1 -iljacetonitrila

H

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 6,-Bromo-1'H-espiro[piperidina-4,4,-quinolin]-2'(3'H)-ona (conforme preparado acima);

- Ácido: ácido 1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (conforme preparado abai- xo);

ES-MS m/e (%): 477,4 (M+H+).

Ácido cianometil-1 H-indol-2-carboxílico A uma solução de 1,0 eq. de éster etílico de ácido 1-cianometil-

1 H-indol-2-carboxílico em uma mistura de THF/H2O ((9/1), foi adicionado LiOH-H2O (1,0 eq.) e a mistura reacional foi agitada por 6 horas à temperatu- 5 ra ambiente, acidificada para um pH 2 e, depois, parcialmente concentrada até precipitação do produto bruto, o qual foi filtrado e lavado com Et2O1 de- pois, seco, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido a- marelo-claro (70%).

ES-MS m/e (%): 199,0 (M-H+).

Exemplo 7

{2-[(6'-Bromo-2'-oxo-2',3,-di-hidro-1 H.VH-espirotpiperidina^^-quinolinj-l- il)carbonil]-5-cloro-1 H-indol-1 -il}acetonitrila

H

Cl

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: 6,-Bromo-1,H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3,H)-ona (conforme preparado acima);

- Ácido: ácido 5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (preparado confor- me abaixo);

ES-MS m/e (%): 511,0 (M+H+).

Ácido 5-cloro-1-cianometil-1 H-indol-2-carboxílico

Cl A uma solução de 1,0 eq. de éster etílico do ácido 5-cloro-1- cianometil-1 H-indol-2-carboxílico (preparado de acordo com o Indian Journal of Chemistry, Seção B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1989), 28B(12), 1065-8), em uma mistura de THF/H20 ((9/1), foi adicionado 5 LiOH-H2O (1,0 eq.) e a mistura reacional foi agitada por 6 horas à temperatu- ra ambiente, acidificada para um pH 2, e, depois, parcialmente concentrada até precipitação do produto bruto, o qual foi filtrado e lavado com Et2O, de- pois, seco, para proporcionar o produto desejado na forma de um sólido a- marelo-claro (84%).

Exemplo 8

1-[(5-Cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-1'H-espiro[piperidina-4,4'-quinolin]-2'(3'H)-

ona

H

Cl

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: Cloridrato de 1,H-espiro[piperidina-4,4,-quinolin]-2,(3,H)-ona (prepa- rado conforme acima);

- Ácido: ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico;

ES-MS m/e (%): 394,4 (M+H+).

Exemplo 9

6’-Bromo-1 -[(5-cloro-1 H-indol-2-il)carbonil]-1 'H-espiro[piperidina-4,4'- quinolin]-2'(3'H)-ona Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: e-Bromo-VI-l-espiroÍpiperidina-^-quinolin^^l-O-ona (preparado conforme acima);

- Ácido: ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico;

ES-MS m/e (%): 470,3 (M-H+).

Exemplo 10

l-KS-Metil-IH-indol^-iOcarbonÍIJespirotSJ-benzoxazina^^-piperidin]-

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: Espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona (descrito no Che- mical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129-39);

- Ácido: ácido 3-metil-1 H-indol-2-carboxílico;

ES-MS m/e (%): 374,4 (M-H+).

Exemplo 11

1'-[(7-Metil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-

2(1H)ona Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: Espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona (descrito no Che- mical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129-39);

- Ácido: ácido 7-metil-1 H-indol-2-carboxílico;

ES-MS m/e (%): 376,4 (M+H+).

Exemplo 12

l-Ke-Cloro-IH-indol^-iOcarboniljespiro^l-benzoxazina^^-piperidin]-

2(1H)-ona

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Ácido: ácido 6-cloro-1 H-indol-2-carboxílico;

ES-MS m/e (%): 396,4 (M+H+).

Exemplo 13

1'-[(5-Metil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-

2(1H)-ona Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Ácido: ácido 5-metil-1 H-indol-2-carboxílico;

ES-MS m/e (%): 376,4 (M+H+).

Exemeplo 14

1'-[(5-Cloro-1-metil-1 H-indol-2-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4:4'- piperidin]-2(1H)-ona

10

H

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Ácido: ácido 5-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-carboxílico;

ES-MS m/e (%): 410,4 (M+H+).

Exemplo 15

{2-[(2-Oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1’- il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}acetonitrila H

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Amina: Espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona (descrito no Che- mical & Pharmaceutical Bulietin (1985), 33(3), 1129-39);

- Ácido: ácido 1-cianometil-1H-indole-2-carboxílico (preparado conforme a- cima);

ES-MS m/e (%): 401,4 (M+H+).

Exemplo 16

{õ-Cloro^-^-oxo-l^-di-hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinl-l'- il)carbonil]-1 H-indol-1 -il}acetonitrila

H

Cl

Acoplamento de amida de acordo com o procedimento geral I:

- Ácido: ácido 5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (preparado confor- me acima);

ES-MS m/e (%): 435,4 (M+H+).

Claims

1. Composto de fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 41</formula> - X é O ou CH2; - R1 é hidrogênio, C-i-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH ou - (Ci-6-alquileno)-C(0)-NRaRb; - R2 é hidrogênio, C-j-e-alquüa, Ci.6-alcóxi, -(Ci-6-aiquiieno)-NRcRd, -(C1-6- alquileno)-C(0)Rf, benzila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, Ci.6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou cia- no; ou fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6- alquila, Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano; - R3 ê hidrogênio, halo, ou C-|.6-alquila; - R4 é hidrogênio, halo, Ci_6-alquila, halo-Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-Ci-6- alcóxi, ou -0-C2.io-alquenila; - R5 é hidrogênio, halo, Ci.6-alquila, ou C-i-6-alcóxi; ou R4 e R5 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzila, em que -R4-R5- é -O-(CH2)n-O-, em que n é 1 ou 2; - R6 é hidrogênio, Ci-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH, - (C-i-6-alquileno)-NR9Rh, -(Ci-e-alquilenoJ-CÍOJ-NRR, -O-benzila, opcional- mente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, Ci.6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano; nitro, halo, ciano, C-i-6-alcóxi, ha- lo-C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alquila, -(Ci.6-alquileno)-C(0)Rf, fenila, opcionalmen- te substituído por um ou mais dentre halo, halo-Ci.6-alquila, Ci.6-alquila, C-i-6- alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano; -(Ci.3-alquileno)-Rm, em que Rm é fe- nila, um anel heteroarila de 5- a 6-membros, anel heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou anel cicloalquila de 3 a 6 membros, cada qual opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, Ci-6-alquila, C1-6- alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados juntos para formar um anel com a porção benzila, em que -R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O-, em que n é 1 ou 2; - R7 é hidrogênio ou C-i-e-alquila; -R8, R9, R10 e R11, cada qual independentemente, representam, hidrogênio, halo, C-i-6-alquila, halo-C-|.6-alquila, C-i-6-alcóxi ou halo-Ci.6alcóxi; - Ra, Rb, Rl e Rj1 cada qual independentemente, representam hidrogênio, C-i- 6-alquila, -(Ci.6-alquileno)-NRkR'; em que Rk e R', cada qual independentemente, representam hidrogênio ou Ci-6-alquila; ou Ra e Rb, ou Rl e Rj juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encon- tram ligados formam um anel heterocíclico de cinco ou seis membros, com- preendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; - Rc, Rd, R9 e Rh, cada qual independentemente, representam hidrogênio, Ci_ 6-alquila, -C(O)Re, ou -S(O)2Re, em que Re é selecionado do grupo que con- siste em hidrogênio, C-i-6-alquila, ou fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, C-|.6-alquila, Ci.6-alcóxi, halo-C1-6 alcóxi, nitro, ou ciano, ou - Rc e Rd, ou R9 e Rh juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam um anel heterocíclico de cinco ou seis membros, compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou - Rc e Rd, ou R9 e Rh juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram Iigadosformam isoindol-1,3-diona; -Rf é selecionado dentre hidrogênio, C-i-6-alquila, Ci.6-alcóxi; ou fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6- alquila, Ci-6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-Ci-6-alcóxi, nitro, ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogênio ou C-i-6-alquila, opcionalmente substituído por CN ou OH.

3. Composto de fórmula (I), de acordo com as reivindicação 1 ou 2, em que: R2 é hidrogênio, Ci-6-alquila, Ci.6-alcóxi, -(Ci-6-alquileno)-NRcRd, em que Rc e Rd, cada qual independentemente representa hidrogênio, -C(O)Re1 ou - S(O)2Re1 em que Re é selecionado dentre hidrogênio, C-i-6-alquila, ou fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, C-i- .6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano; ou Rc e Rd juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam isoindol-1,3- diona; -(Ci.6-alquileno)-C(0)Rf, em que Rf é selecionado dentre hidrogênio, C-i-6-alquila, C-|.6-alcóxi; ou fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-Ci-6-alquila, Ci.6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano; benzila, opcionalmente substituído por halo, halo-C-i-6-alquila, C-i-.6-alquila, C-|.6-alcóxi, halo-Ci_6-alcóxi, nitro, ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituído por halo, halo-Ci.6-alquila, Ci-6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C-i-.6-alcóxi, nitro, ou ciano.

4. Composto de fórmula (I), de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 3, em que R2 é hidrogênio ou Ci.6-alquila.

5. Composto de fórmula (I), de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 4, em que R3 é hidrogênio.

6. Composto de fórmula (I), de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 5, em que R4 é hidrogênio, halo, C-i-6-alquila, ou Ci.6-alcóxi.

7. Composto de fórmula (I), de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 6, em que R6 é hidrogênio, Ci-6-alquila, opcionalmente substitu- ído por CN ou OH, -(C1.6-alquileno)-NR9Rh, em que R9 e Rh, cada qual inde- pendentemente, são selecionados dentre hidrogênio, ou Ci.6-alquila; ou em que R9 e Rh juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam um anel heterociclo de cinco ou seis membros, compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, -(Ci-6-alquileno)-C(0)-NR'Rj, em que Rl e Rj, cada qual independentemente, representam hidrogênio, Ci.6-alquila, -(C-i-6-alquileno)- NRkRl1 em que Rk e Rl, cada qual independentemente, representam hidrogê- nio ou C-i-6-alquila, ou R' e Rj juntos com o átomo de nitrogênio ao qual se encontram ligados formam um anel heterociclo de cinco ou seis membros, compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo que con- siste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, -O-benzila, opcionalmente substituí- do por um ou mais dentre halo, halo-C-|.6-alquila, C1^alquila, C-i-6-alcóxi, ha- lo-C-i-6-alcóxi, nitro, ou ciano; nitro, halo, ciano, C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alcóxi, halo-C-i-6-alquila, -(C-i-e-alquilenoJ-CÍO^, em que Rf é selecionado dentre hidrogênio, C1^alquila,C-i-6-alcóxi, fenila, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, C-i-6-alquila, C1^alcoxi, halo-C1-6- aicóxi, nitro, ou ciano; fenila, opcionalmente substituído por um ou mais den- tre halo, halo-C-i-6-alquila, C1^alquila, C-|.6-alcóxi, halo-Ci.6-alcóxi, nitro, ouciano; -(C1^aIquiIeno)-Rm, em que Rm é fenila, um anel de heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros, ou cicloalquila de 3 a 6 membros, cada qual, opcionalmente substituído por um ou mais dentre halo, halo-C-i-6-alquila, C-|.6-alquila, C-i-6-alcóxi, halo-C-|.6-alcóxi, nitro, ou ciano.

8. Composto de fórmula (I), de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 7, em que R6 é hidrogênio ou Ci.6-alquila, opcionalmente subs- tituído por CN ou OH.

9. Composto de fórmula (I), de acordo com quaisquer das reivin- dicações 1 a 8, em que R8, R9, R10 e R11, cada qual independentemente, representam hidrogênio ou halo.

10. Composto de fórmula (I), de acordo com quaisquer das rei- vindicações 1 a 7, em que X é O.

11. Composto de fórmula (I), de acordo com quaisquer das rei- vindicações 1 a 7, em que X é CH2.

12. Composto de fórmula (I), o qual é selecionado do grupo que consiste em:1'-[(5-cloro-1-metil-1 H-indol-2-il)carbonil]espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-2(1H)-ona; {2-[(2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '- il)carbonil]-1 H-indol-1 -i IJaceto n itri Ia; - {5-cloro-2-[(2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'- il)carbonil]-1 H-indol-1-iljacetonitrila; e - {2-[(6’-bromo-2,-oxo-2',3,-di-hidro-1H,1,H-espiro[piperidina-4,4,-quinolin]-1- il)carbonil]-5-cloro-1 H-indol-1 -iljacetonitrila.

13. Processo para preparação de compostos de fórmula (I), co- mo definido na reivindicação 1, compreendendo a etapa de reagir um com- posto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 45</formula> para se obter um composto de fórmula (I), em que R1 a R11 e X são como definido na reivindicação 1.

14. Processo para preparação de compostos de fórmula (I), co- mo definido na reivindicação 1, compreendendo a etapa de reagir um com- posto de fórmula (1-1): <formula>formula see original document page 46</formula> com um eletrófilo de fórmula R1-hal, para proporcionar um composto de fór- mula geral (I), em que R1 a R11 e X são como definido na reivindicação 1, com a condição de que R1 não seja H.

15. Composto de fórmula (I), o qual pode ser obtido por um pro- cesso como definido em qualquer uma das reivindicações 13 ou 14.

16. Composto de fórmula (I), de acordo com quaisquer das rei- vindicações 1 a 12, para uso na prevenção ou tratamento de dismenorréia, hipertensão, deficiência cardíaca crônica, inapropriada secreção de vaso- pressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo obsessi- vo, ansiedade e distúrbios depressivos.

17. Composição farmacêutica, compreendendo um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação17, em que a dita composição é de utilidade contra dismenorréia, hiperten- são, deficiência cardíaca crônica, inapropriada secreção de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo obsessivo, ansie- dade e distúrbios depressivos.

19. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 12, para preparação de um medicamento.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, em que o medica- mento é de utilidade contra dismenorréia, hipertensão, deficiência cardíaca crônica, inapropriada secreção de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, distúrbio compulsivo obsessivo, ansiedade e distúrbios depressi- vos.

21. Invenção, conforme descrita acima.