TW200843758A - Spiro-piperidine derivatives - Google Patents

Description

200843758 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於作為Vla受體拮抗劑之新穎吲哚_2_基_羰 基-螺-六氫吡啶衍生物、其製造、含該衍生物之醫藥組合 物及其作為醫藥之用途。本發明之活性化合物可用於預防 及/或治療焦慮及憂鬱症及其他疾病。 尤其，本發明係關於下列通式（I)之化合物：

其中 X為 〇或CH2 ; R1為氫，

Ci-6-烷基，視情況經CN或OH取代，或 -(Cw伸烷基）-C(0)-NRaRb ; R2為氫， C n烧基’ C 1 _ 6 β烧乳基’ -(Cw 伸烷基）-NReRd， -(Cw 伸烷基）-C(0)Rf， 苄基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-CL6-烷基、 126763.doc 200843758

Cl-6-燒基、Cw-烧氧基 或氰基取代，或 鹵基 -6· 烷氧基 硝基 苯基，視情況經一或多個鹵基、自基_Ci6_烷基、 ci-6·烷基、Ck-烷氧基、鹵基-Ci_6_烷氧基、硝基 或氰基取代； R3為氫，

鹵基，或 烷基； R4為氫， 1¾基， C 1 -6-燒基， 鹵基-Cw烧基， 烷氧基， 南基-C】-6·烷氧基，或 e〇_C2.1()-烯基； R為氫， 鹵基，

Ci-6_烧基，或 Ci-6-烷氧基； 或R4與R5—起結合形成具有苯并基團之環，其中_r4_rS 為-0-((ΙΉ2)η-0_，其中 n為 1 或 2 ; R6為氫， ci-6_烷基，視情況經CN或ΟΗ取代， -(CV6-伸烷基）-NRgRh， 126763.doc 200843758 -(Cw伸烷基VCCOO-NRiRj， -O-苄基，視其況經一或多個鹵基、鹵基-Cw-烷基、 Ci_6_烧基、Ci-6_烧氧基、鹵基烧氧基、硝基 或氰基取代， 瑞基， 鹵基9 氰基， C 1 烧氧基， 鹵基-Cw烷氧基， 鹵基-C n烧基， -(Cw伸烷基）-C(0)Rf， 本基’視情況經一或多個鹵基、_基-C1-6-烧基、 Ci-6-烧基、Ci_6-烧氧基、鹵基-Ci-6_烧氧基、硝基 或氰基取代， •(Cw伸烷基）-Rm， 其中Rma苯基、5-至6-員雜芳基， 4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烷基， 各基可視情況經一或多個鹵基、鹵基-Ci-6-烷 基、烷基、Cw烷氧基、鹵基烷氧 基、硝基或氰基取代； 或R與R結合在一起形成具有苯并基團之環，其中 -R5-R6-K>-(CH2)n-C(0)-， -C(0)-(CH2)n-〇-，或 -〇-(CH2)n-〇-，其中 4 !或 2 ; 126763.doc 200843758 R7為氫或Ci_6-烷基； H8、R9、R1G及R11各獨立為氫、鹵基、Ci_6-烷基、鹵 基- Ci_6-烧基、Ci_6-烧氧基或基烧氧基，

Ra、Rb、Ri及Rj獨立為 氫， C!_6-烧基， -(Cw伸烷基 ^NRkR1 ; 其中Rk及R1各獨立為氫或C^-烷基， 或Ra及Rb，或R1及Rj與其所鍵結之氮一起形成包括一 或二個選自氮、氧及硫之雜原子之五或六員雜 環；

Re、Rd、Rg&Rh各獨立為 氫， C 1 烧基’ -C(0)Re，或-S(0)2Re， 其中Re係選自 氫，

Cm-烷基，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-C^-烷 基、Ci_6 -烧基、Ci_6 -烧氧基、鹵基-Ci-6 -烧氧 基、硝基或氰基取代，或 11°及Rd，或Rg& Rh與其所鍵結之氮一起形成包括一 或二個選自氮、氧及硫之雜原子之五或六員雜 環，或 126763.doc -10- 200843758

Rc及Rd ’或Rg及R與其所鍵結之氮一起形成異吲 哚-1，3-二酮；

Rf係選自 氫，

Ci-6=烧基’

Cbp烷氧基；或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Cw-烷基、 Cn烧基、C!·6·烧氧基、鹵基-Cw烧氧基、硝基 或氰基取代； 或其醫藥可接受性鹽。 式（I)化合物可藉以下方法、藉實例中提供之方法、或藉 類似之方法製造。各反應步驟之適宜反應條件為熟悉本技 藝者已知。起始物質為外購或可藉與以下所述方法類似之 方法、本文中引述之參考文獻中所述或實例中所述之方 法、或藉技藝中已知之方法製備。 式（I)之化合物具有醫藥活性，尤其是作為VIa受體活性 之調節劑。更特別的是，該化合物為Vla受體之拮抗劑。 【發明内容】 血管加壓素（Vasopressin)為主要藉下腦丘室旁核產生之9 個胺基酉欠胜肽。已知有三種血管加壓素受體，均屬於第I 類G-蛋白質偶合之受體。乂1&受體表現於大腦、肝臟、血 管平滑肌、肺臟、子宮及睪丸中，Vlb或V3受體表現於大 腦及腦垂體腺體中，V2受體表現於腎臟中，其於該等處調 節水分泌且介導血管加壓素之抗利尿作用。 126763.doc -11 - 200843758

於末梢中，金管加壓素作用為神經贺爾蒙且刺激血管收 縮作用、肝醣分解及抗利尿作用。於大腦中，血管加壓素 作用為神經調節劑且在緊張過程中會在杏仁核中升高 (Ebner，K·，C· T· Wotjak，et al· (2002)· ’’Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 3 84-8)。VIa受體廣泛地表現於大腦中且特別是表現 於邊緣區域中如在調節焦慮上扮演重要角色之杏仁核、侧 隔（lateral septum)及海馬體中。確實，Via基因敲除小鼠 於十字迷宮、敞箱及明暗箱中顯示出焦慮行為減少 (Bielsky，I. F.，S· Β· Hu，et al· (2003)· "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice/1 Neuropsychopharmacology) 〇 使用反意 寡核苷注射於側隔中使VIa受體向下調節亦會引起焦慮行 為減少（Landgraf，R·，R. Gerstberger，et al· (1995)· "VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding，social discrimination abilities，and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39)。 該V1 a受體亦藉由於孤束核（solitary tract nucleus)中樞調 整血壓及心跳速率而介導血管加壓素於腦中之心血管效應 (Michelini, L. C. and M. Morris (1999). nEndogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to 126763.doc -12· 200843758 exercise·” Ann N Y Acad Sci 897: 198-211)。於末梢中， 其引發血管平滑肌收縮且慢性抑制V1 a受體可改善心肌梗 基大乳的血液力學參數（Van Kerckhoven，R.，I.

Lankhuizen, et al. (2002). ^Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats.H Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41) 〇 因此本發明之目的係提供一種可作為V1 a受體調節劑， 且尤其是作為V1 a受體拮抗劑之化合物。該等拮抗劑可作 為經痛、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素不當分泌、 肝硬化、腎病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症之症狀之治 療劑。本發明有關之較佳適應症為焦慮及憂鬱症之治療。 【實施方式】 本發明說明書中之名詞”烷基"，單獨或與其他基團組合 時’係指分支或直鏈單價飽和烴基。名詞，，Ci 6_烷基，，代表 含1至6個碳原子之飽和直鏈-或支鏈烴基，例如曱基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、異構 之戊基等。c^-烷基較佳之次基團為Ci·4—烷基，亦即具有 1-4個碳原子者。 本發明中之名詞”伸烷基”係指直鏈或分支飽和二價烴 基。尤其，"C〗·6·伸烷基”意指一至六個碳原子之直鏈飽和 二價烴基，或三至六個碳原子之分支飽和二價烴基，例如 亞曱基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、正_伸丙基、2_甲基

伸丙基等。 I 126763.doc -13- 200843758 本發明說明書中之名詞”烷氧基，，及，，Ci_6_烷氧基"係指基 團R -Ο-，#中R為上述定義之^^烧基。院氧基之實例為 曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、第 二丁氧基、第二丁氧基等。Ci_6_烷氧基之較佳次基團以及 , 又更佳之烷氧基為甲氧基及/或乙氧基。 . 本發明說明書中之名詞”硫烷基，，及"C〗-6-硫烷基”係指基 團R’-S-，其中R’為上述定義之烷基。 名詞”C〗-6_羥基烷基”或π·ΟΗ取代之Cy-烷基"代表上述 疋義之C〗·6-烷基，其中烷基之至少一個氫原子經羥基置 換。 名同nc】·6-氰基烷基”或，，經CN取代之Ci·6—烷基"代表上述 定義之c】·6-烷基，其中烷基之至少一個氫原子經CN基置 換。 名詞”齒基”或”鹵素，，係指a (F)、氯（cl)、漠（Br)及碘 (I) ’且較佳者為氟^、氣及演。 φ 名詞’’鹵基弋1-6-烷基’’代表上述定義之匸^烷基，其中烷 基之至少一個氫原子經鹵原子，較好經氟或氣，最好經氟 置換。鹵基-Cw烷基之實例包含（但不限於）經一或多個 C卜F、份或巧子取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異 丁基、第一丁基、第二丁基、戊基或正-己基以及以下實 例特別說明之基團。惟較佳之_基<16_烷基為二氟-或三 氟-甲基或二氟^ -或三氟-乙基。 名詞”鹵基-Cw烷氧基”代表上述定義之烷氧基，其 中烷基之至少一個氫原子經鹵原+，較好經氟或氯，最好 126763.doc -14- 200843758 經氣置換:_佳之自化院氧基為二1或三氟_甲氧基或 一氟或一氟_乙氧基。 個^ C2·12·婦基’’’單獨或組合使用時，代表包括至少一 ==2至12個碳原子之直鏈或支鏈烴基婦基之 又土人土 ϋ為c2.6烯基。較佳烯基之實例為乙烯基、丙 卸-卜基、丙烯_2_基(稀丙基)、丁烯+基、丁烤_2_基、丁 W·基、蛛i•基、终2_基、終3基、戊烯冬基、 I烯基己烯-2 —基、己烯_3_基、己烯_4_基及己烯巧_ 基，以及以下實例中特別說明者。 名詞"5或6員雜芳基"意指含有一、二或三個選自n、〇或 S之壞雜原子作為環組員，其餘為碳原子之…個環原子 之芳族環。5或6員雜芳基可視情況經一、二、三或四個取 =基取代其中各取代基可獨立選自由下列組成之群組： &基，Cl·6-烷基、Cl·6-烷氧基、C〗-6-硫烷基、鹵基、氰 $硝基、画基-Cl.6•院基、Ci6_經基烧基、烧氧基 叛基、胺基、Cl·6·烧基胺基、基胺基、胺基幾 基或幾基胺基，除非另有特別說明。較佳之取代基為幽 土产鹵基C丨_6·烷基、c卜6_烷基、c丨_6_烷氧基、鹵基 烧2基、硝基或氰基。雜芳基基團之實例包含（但不限於） 視情況取代之㈣基、視情況取代之。惡嗅基、視情況取代 之塞坐基、視情況取代之嗪基、視情況取代H各基、 H兄取代之対基、視情況取代之W、視情況取代 之*疋基、視情況取代之呋喃基，及本文特別舉例者。 名詞"雜環烷基"意指由一個3至7,較好4至6個原子作為 126763.doc 15 200843758 環組員，且包含一、二或三個 、 k目虱 虱或硫之雜原子， 其餘為石反原子之環組員之星僧激 X、— 之早仏飽和基團。3至7員雜環烷基 可視彳月况經一、二、三或四個取 想六n 调取代基取代，其中各取代基 獨立為經基、Ci-6_燒基、C w惊S I ri 甘斤* N6烷氧基、Cb6-硫烷基、鹵 基、氰基、硝基、鹵基_C j 烷基、羥基烷基、C] 6- 基、胺基、c…胺基、二I)院基胺基、 土极土或碳基胺基，除非另有特別說明。較佳之取代基 為鹵基、鹵基烷基、c # .^ 丨·6烷基、Cw烷氧基、鹵 基4-烧氧基“肖基或氰基。雜環基團之實例包含（但不 限於）視情況取代之四氫-。夫脅基、視情況取代之六氫吼。定 基 '視情況取代之㈣咬基、視情況取代之嗎琳基、視情 况取代之六氫吼嗪基等或本文特別舉例者。 定義”113及 Rb，Rl Rd，Rg h 及R，R及Rj與其所鍵結之氮 一起形成包括一或二個選自I、氧及硫之雜原子之五4 六-員雜環”中之名詞”音 衣心扣上述概念中之雜環烷基或 主方：’其可視情況如上述般經取代。較好，"雜環"可視 :况=、f或三個選自鹵基、•基-Cw烷基、CW烷 =w说乳基、齒基_Ci 6_烧氧基、確基或氮基之取代 :取代―。較佳之雜環為六氫吡嗪、N_甲基六氫吡嗪、嗎 啉、六氫吡啶及吡咯啶。 名詞"-或多個”取代基較好意指每一環有一、二或三個 取代基。 5 W藥可接文性酸加成鹽"涵蓋與無機及有機酸之 爲如鹽酸、確酸、硫酸、填酸、檸檬酸、甲酸、富馬 I26763.doc -16- 200843758 酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷-磺酸、對-甲 苯磺酸等之鹽。 詳言之，本發明係關於通式⑴之化合物： 〇 R7

其中 X為 〇或ch2; R1為氫， 烷基，視情況經CN或OH取代，或 -(Cw伸烷基）-C(0)_NRaRb ; R2為氫， CN6-烷基， • Ci_6-烧氧基’ -(Cw伸烷基）-NReRd， -(Cw伸烷基）-C(0)Rf， 苄基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Cl·6-院基、 * Cw-烷基、<^·6-烷氧基、鹵基-Cw烷氧基、硝基 或氰基取代，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-c】-6_烷基、 Cw-烷基、Cw烷氧基、鹵基-Ci_6_烷氧基、硝基 126763.doc -17- 200843758 或氰基取代； R3為氫， 鹵基，或 C 1 烧基， R4為氫， 鹵基，

Cm-烷基， 鹵基-Ci-6·烧基， C 1.6 -炫乳基’ 鹵基-Cn烧氧基，或 -Ο - C 2 - 1 0 -細基； R5為氫， 鹵基，

Cn烷基，或 C 1 -6-烧乳基， 或R4與R5—起結合形成具有苯并基團之環，其中-]^4-；^、 為-0-(CH2)n-0-，其中 η為 1 或 2 ; R6為氫， C!_6-烷基，視情況經CN或ΟΗ取代， -(Cw伸烷基）-NRgRh， -(Cw伸烷基 hCCCO-NRiRj， -Ο-苄基，視其況經一或多個鹵基、鹵基-Cbr烷基、 Cw-烷基、Ck-烷氧基、鹵基-Gw-烷氧基、硝基 或氰基取代， 126763.doc -18 - 200843758 瑣基’ 函基’ 氰基， 烷氧基， 鹵基-cN6-烷氧基 基-〇1-6-炫》基’ -(Cw伸烷基）-C(〇)Rf ’

苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-C!-6-烧基、 Cn烧基、C!·6-烧氧基、鹵基_c1-6-烧氧基、硝基 或氰基取代， -(C!_3_ 伸烧基）_R ’ 其中Rm為苯基、5-至6-員雜芳基， 4_至6-員雜環烧基或3至6-員環烧基， 各基可視情況經一或多個鹵基、鹵基烧

基、Cw烧基、Cl_6-烧氧基、_基々6•燒氧 基、确基或氰基取代； 或R5與R6結合在一起形成具有苯并基團之環 -R5-R6-為-0-(CH2)n-C(0)-， -C(〇HCH2)n-〇-，或 其中 •0-(CH2)n-〇-，其中 η為 1 或 2 ; R為鼠或Ci_6-烧基； R 、R 、R10及R11各獨立為氫、鹵基、 鹵 坡p 匕1个烷 暴-Cw烷基、cle6-烷氧基或鹵基 1^、如各獨立4 ·6戈氣基 126763.doc -19- 200843758 氫， C 1.6 -烧基’ -(Cw伸烷基 VNRkR1 ; 其中以及化1各獨立為氫或Cn烷基， 或Ra&Rb，或t及Rj與其所鍵結之氮一起形成包括一 或二個選自氮、氧及硫之雜原子之五或六員雜 環；

Re、Rd、Rg&Rh各獨立為 氫，

Cm-烷基， -C(0)Re，或-S(0)2Re， 其中Re係選自 氫， C 1 _ 6 -烧基’或 苯基’視情況經一或多個基、_基-C 1 _ 6 -烧 基、Cn烧基、Cn烧氧基、鹵基-Cn烧氧 基、确基或氰基取代’或

Re及Rd，或Rg及Rh與其所鍵結之氮一起形成包括一 或二個選自氮、氧及硫之雜原子之五或六員雜 環，或

Rd，或…及1^與其所鍵結之氮一起形成異吲 哚-1，3-二酮；

Rf係選自 氫， 126763.doc -20- 200843758 C 1 _ 6 *燒基，

Cw烧氧基；或 苯基’視情況經-或多個*基、画基-c〗_6-烷基、 1 6烷基、Cl·6-烷氧基、鹵基-Ck-烷氧基、硝基 或乱基取代； 或其醫藥可接受性鹽。 本匕發明之某些具體例中，…及…，RC&Rd，“及“或… 及Rh與其所鍵結之氮—起可形成六氫対、4U基） 六氫。比噪、"基六氫D比嗪、嗎琳、六氫吼m各咬。 树明某些具體例中，其中R、5•至6_員雜芳基，較佳 之雜芳基係選自由吡啶、嘧啶”比嗪、嗒嗪、咪唑、吡 唾、噁唑及異噁唑組成之群組。 本發明之具體例中，其中Rm為 T馮4_至6_貝雜環烷基，較佳 之雜環烷基係選自由吡咯啶、氧雜環丁烷(。x—)、四 虱吡喃、六氫吡啶、嗎啉及六氫吡嗪組成之群组。 、本發明之某些具體例中，Rl為氫或視情況經CN或OH取 代之Cn烧基。 本發明之某些具體例中， R2為氳， 烷基， C 1 _ 6 ·烧氧基’ -(Cw伸烷基）-NReRd， 其中Re及“各獨立為 氫， 126763.doc -21 . 200843758 -C(〇)Re，或-S(〇)2Re， 其中Re係選自 氫， C 1 _ 6 -烧基，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基 烧基、Cw烷基、Ci.6-烷氧基、鹵基-Cw 烧氧基、硝基或氰基取代，或 1^及Rd與其所鍵結之氮一起形成異吲哚β1，3-二 酮； -(Cw伸烷基）-C(0)Rf， 其中Rf係選自 氫，

Ci_6_烧基，

Ci-6-烧氧基，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基_Cl_6_ 烧基、Cn烧基、C1-6-烧氧基、鹵基-Ci-6-烧氧基、硝基或氰基取代； 节基，視情況經一或多個鹵基、鹵基_c16-烷 基、Cn烧基、C〗·6-烷氧基、鹵基-Cl-6_烷氧 基、頌基或氰基取代，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基_c1-6_烷 基、Cw烷基、Cw烷氧基、鹵基4卜6_烷氧 基、硝基或氰基取代。 本發明之某些具體例中，R2為氫或Ci6_烷基。 126763.doc -22- 200843758 本發明之某些具體例中，R3為氫。 本發明之某些具體例中，R4為氫、鹵基、Ci t燒基或 c 1 _ 6 -烧氧基。 本發明之某些具體例中， R6為氫，

Ci_6_烧基，視情況經CN或OH取代， -(Cw伸烷基）_NRgRh， 其中Rg&Rh各獨立選自氫或〇1 烷基；或其中 …及Rh與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個選 自氮、氧及硫之群組之雜原子之五或六員雜 環， •(C!-6·伸烷基）-C(0)-NRiRj， 其中Ri及Rj各獨立為 氫， C 1.6 -烧基， -(Cw伸烷基 hNRkR1， 其中Rk及R1各獨立為氫或Ci-6_烷基， 或R及R與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個選 自氮、氧或硫之群組之雜原子之五或六員雜 環， -〇-苄基，視其況經一或多個鹵基、鹵基烷基、 Cn烧基、Cw烷氧基、鹵基_Cl 6_烷氧基、硝基 或氰基取代， 硝基， 126763.doc -23- 200843758 鹵基， 氰基， C 1 炫*氧基’ 鹵基-Cu-烷氧基， 函基-Ci_6-炫》基’ -(Cu-伸烷基）-C(0)Rf，

Rf係選自 氫，

Ci_6_烧基，

Ci_6-烧氧基，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Cn烷 基、Cw垸基、Cl_6_烷氧基、鹵基-Ci 6-烷氧 基、硝基或氰基取代， 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基烷基、

Cw-烷基、烷氧基、鹵基-Ci6-烷氧基、硝基 或氰基取代， -(Cw伸烷基，其中Rm為笨基、5_至6_員雜芳 基、4-至6-員雜環烷基或3至6_員環烷基，各基可 視情況經一或多個鹵基、鹵基-Ci 6_烷基、烷 基、Cl-^燒氧基、鹵基-C〗_6-烷氧基、硝基或氰基 取代。 本發明之某些具體例中， R6為氫， cn烧基’視情況經CN或OH取代， 126763.doc -24- 200843758 -(Cw伸烷基）-NRgRh， ” 〇 "u /土、，气丹宁

Rg及Rh與其所鍵結之氮一 幵/成匕括一或二個選 自氮、氧及硫之群組之彳 ' 〈雜原子之五或六員雜 壞， -(Ci_6-伸烧基）-〇(0)-ΝΚ/ΐ^， 其中Ri及Rj各獨立為 氫，

c 1 _ 6 -烧基^ -(Ci_6-伸烧基 hNRkR1， 其中RlR1各獨立為氫或c“6_烷基， 或R|及其所鍵結之氮—起形成包括一或二個選自 氮、氧或硫之群組之雜原子之五或六員雜環。 本發明之某些具體例中，V為氫或Cl-6_烷基。 本發明之某些具體例中，R7為氯。

某些具體例中’所有R8至R11均為氫。 某些具體例中，R^Rn獨立為氫或画基。 某些具體例中’R9為氟，且R8、R，。及Rll均為氯。 某些具體例中，R8、R9及Ri!為氫且Rl0為溴。 某些具體例中，R8至R】i獨立為氫或曱基。 某些具體例中，R8至為氫且尺^為甲基。 本發明之某些具體例中，X為〇,亦即下式㈣之化合 物： 126763.doc 25- 200843758

其中R1至R11如本文上述之定義。 式（Ib)之化合 本發明之某些具體例中，X為CH2，亦即下 物：

R9 (lb) 其中R1至R"如本文上述之定義。 本發明之某些具體例中，R1至R6不全部為氣< 本發明之某些具體例中，R1至R11不全部為气 本發明又涵蓋式（I)化合物之具體例，其中 X為 Ο或CH2; R1為氫； 烷基，視情況經cn或OH取代； -(Cw伸烷基）_c(0)-NRaRb， 其中Ra&Rb各獨立為氫或Ci6_烷基， R2為氯， C 1 -6"* 烧基， 126763.doc •26- 200843758 C 1 - 6 -烧氧基^ -(Cw伸烷基）-NReRd， 其中Re及1^各獨立為 氫， -C(0)Re，或-S(0)2Re， 其中Re係選自 氫，

Cm-烷基，或

苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-C^-烧基、Cw烧基、Ci_6~烧氧基、_基<1_6-烧氧基、硝基或氰基取代，或 11°及Rd與其所鍵結之氮一起形成異吲哚-1，3-二 酮； -(Cw伸烷基）-C(0)Rf，

其中Rf係選自 氫，

Cm-烷基， C 1 _6_烧氧基’或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Cu-烷 基、C 1 -6·烧基、C 1 -6-烧乳基、鹵基-C 1 _6-烧氧 基、硝基或氰基取代， 苄基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Ci _6-烧基、 Ci_6_烧基、Ci-6-烧氧基、鹵基-Ci_6-烧氧基、硝基 或氰基取代，或 126763.doc -27- 200843758 笨基’視情況經一或多個鹵基、鹵基烷基、 h十烷基、（：丨-6-烷氧基、鹵基-Cw烷氧基、硝基 或氰基取代； 氫， 鹵基，或 烷基； 氩， δ基，

烷基， _基-cv6-烷基，

Cit烷氧基， _基烷氧基，或 一 C2-1(r烯基； R5為氫， 鹵基，

R3為 R4為

Cl-6-燒基，或 Cl-6-院氧基； 或R4與R5—起結合形成具有苯并基團之環，其中 -R -R5-為-〇-(CH2)n_〇-，其中 η為 1 或 2 ; R6為氫，

Cw烧基，視情況經CN或ΟΗ取代， -(Ci_6_伸烧基）-NRgRh， 其中Rg及R各獨立選自氫或匸】·6-烧基，或其中 Rg及R與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個選 126763.doc -28- 200843758 自氮、氧及硫之群組之雜原子之五或六員雜 環， -(Cw伸烷基）-C(0)-NRiRj， 其中各獨立為 氫，

Cn烧基， ^ -(Cw 伸烷基 hNRkR1， 其中Rk及Rj各獨立為氫或C!_6-烷基， • 或R1及Rj與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個選 自氮、氧或硫之群組之雜原子之五或六員雜 環， -0-苄基，視其況經一或多個鹵基、鹵基-Cw-烷基、 Ci_6 -烧基、Cn烧氧基、鹵基-Ci_6_烧氧基、硝基 或氰基取代， 硝基， 鹵基， β 氰基， C 1 _ 6 -烧氧基’ _基- Ci.6 -烧氧基^ • 鹵基- -烧基， -(Cw伸烷基）-C(Q)Rf，其中 Rf係選自 氫， C 1 烧基， 126763.doc -29- 200843758

Ci-6-院氧基，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-烷 基' CN6-烷基、（^_6-烷氧基、鹵基-C^-烷氧 基、硝基或氰基取代， 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Ci-6-烷基、 Cw-烷基、（^-6-烷氧基、鹵基-Cn烷氧基、硝基 或氰基取代， -(Cw伸烷基）-Rm，其中1^為苯基、5_至6·員雜芳 基、4-至6-員雜環烷基或3至6-員環烷基，各基可 視情況經一或多個鹵基、鹵基-Chf烷基、C!_6-烷 基、C!·6-烷氧基、鹵基-Cl-6_烷氧基、硝基或氰基 取代； 或R5與R6結合在一起形成具有苯并基團之環，其中 -R5-R6-為-〇-(CH2)n-C(0)-， <(0：Κ(：Η2)η-0-，或 -〇-(CH2)n-0-，其中 η為 1 或 2 ; R7為氫或烷基； R R 、R及R11各獨立為氫、鹵基、Cn烧基或鹵 基-Cn燒基。 本發明又涵蓋式（I)化合物之具體例，其中 X 為 〇 或 Cli2 ;

Rl為氫或視情況經CN或OH取代之Cl_6-烷基； R2為氫或CK6_烷基； R3為氫； 126763.doc -30- 200843758 R4為氫； _基，

Cl-6-烷基，或 Cw烷氧基； R5為氫或_基； 或R4及R5—起鍵結形成具有苯并基團之環，其中 -R5-為-〇-(CH2)n-〇-，其中 η為 1 或 2， R6為氫或視情況經CN或ΟΗ取代之Cl-6-烷基； R7為氫或CK6-烷基； r8、R9、R1G及R11各獨立為氫或鹵基。 本發明又涵蓋式（la)化合物之具體例，其中 X為 0 ; R1為氫或視情況經CN或OH取代之Cl_6-烷基； R2為氫或（^-6-烷基； R3為氫； R4為氫、鹵基或(^6-烷基； R5為氫或ii基； R為氫或視情況經CN或OH取代之c^-烷基； R7為氫； R8、R9、R1G及R11各獨立為氫。 本發明又涵蓋式（lb)化合物之具體例，其中 X為 CH2 ; 化】為氫或視情況經CN或OH取代之c^-烷基； R2為氫或烷基； 126763.doc -31 - 200843758 R3為氫； R4為氫、鹵基、或CK6-烷基； R5為氫； 或R4及R5—起鍵結形成具有苯并基團之環，其 -R4-R5-為-0-(CH2)n-〇-，其巾㈣ i 或 2，中 R6為氫； R7為氫； R8、R9、R1G&R"各獨立為氫或^基。

本發明較佳化合物為實例中所示之化合物。 更佳之式la化合物： r-[(5-氯-1-甲基-1H-吲哚_2·基)羰基]螺[3小苯并噁嗪·4,4，_ 六氫吼啶]-2(1Η)-酮， (2-[(2- _基山2·二氫·1Ή螺[3}苯并噁嗪_4,4,_六氫吡 口疋Η’-基）艘基]_1Η-吲哚小基）乙腈，及 {5_氣-2-[(2-酮基二氫·1Ή3累[^―笨并噁嗪_4,4，_六氫 吡啶卜Γ_基）羰基]-1Η-吲哚-i-基》乙腈。 更佳之式lb化合物·· {2_[(6’_漠-2’-酮基·2，，3，-二氫-1Η，1Ή-螺[六氫吡啶-4,4，-喹 啉卜1·基）羰基>5-氯-1Η-吲哚-l-基}乙腈。 本發明亦涵蓋式⑴化合物在預防或治療經痛、高血壓、 f艾性心臟衰竭、血管加壓素不當分泌、肝硬化、腎病症候 群強迫症、焦慮及憂鬱症之用途。 本發明亦涵蓋包括式（I)化合物之醫藥組合物，該醫藥組 a物可用於抗經痛、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素 126763.doc -32- 200843758 不當分泌、肝硬化、腎病症 症。該醫藥組合物又可包括 劑。 候群、強迫症、焦慮及憂鬱 至少一種醫藥可接受性賦形 本發明又涵蓋式（I)化合物用 可用於抗經痛、南血*壓、慢性 分泌、肝硬化、腎病症候群、 某些具體例中，本發明化合物 法製造：使式（II)之化合物： 於製備樂品之用途，該藥品 心臟衰竭、金管加壓素不當 強迫症、焦慮及憂鬱症。 可依據包括下列步驟之方

r%3

與式1之胺反應：

其中R至R11及X如上述定義。 某些具體例中，本發明化合物可依據包括下列步驟之方 法製造·使下式（M)之化合物： 126763.doc -33- 200843758

與式R!-hal之親電子劑反應，獲得本文上述定義之通式⑴ 化合物。 通式（I)化合物之合成將更詳細敘述於下文及實例中。

其中A為：

其中X為〇或CH3。 式⑴化合物可經由吲哚2·曱酸（11)及式化合物（其 中A如本文前述定義）間之醯胺偶合而製備。可使用本技藝 中已知之常用試劑及方法進行醯胺偶合。吲哚2-甲酸（II) 為外購或可使用後述程序輕易地製備。式（A-H)之化合物 126763.doc -34- 200843758 為外購或使用本技藝中已知方法，自外購之物質起始製 備。通用反應圖A隨後又以通用程序！加以說明。

通用反應圖B

式（Ϊ-2)之化合物（其中R1不為η之式（][)化合物）可使用標 準程序，以式R^hal之親電子劑（外購，其中hal為鹵基， 較好為C1或Br)使式（1-1)之吲哚衍生物烷化而製備。衍生 物（M)係使用如通用反應圖A中所述之醯胺偶合而製備。 通用反應圖C ··酸II之製備

經取代之吲哚2-甲酸可依據通用反應圖C製備。吲哚V係 126763.doc -35- 200843758 藉Fisher吲哚合成，自芳基聯胺III及α-酮酯IV獲得。經皂 化獲得式ΙΙ-a之酸。或者，使吲哚氮經Boc保護獲得VI。使 用NBS使吲哚之7-位置中之甲基經選擇性溴化獲得VII。以 NaCN或二級胺使7-溴甲基吲哚中間物VII經後續親核性取 代，分別獲得中間物VIII及IX。酯基團經N-去保護及皂化 後，獲得對應之羧酸H-b及II-c。 使用之簡寫： NBS=N-溴琥珀醯亞胺 _ Boc=第三丁氧基魏基 EDC=N-(3-二曱胺基丙基）-N’-乙基-碳二醯亞胺鹽酸鹽 HOBt=l-羥基苯并三唑 DMF=N，N-二曱基甲醯胺 D M[ S Ο =二甲基亞石風 DMAP=4-二甲胺基吡啶 TFA=三敦乙酸 ^ Via活性 材料及方法： 人類Via受體係藉RT_PCR自全人類肝臟RNA選殖。該編 ' 碼序列於定序後次選殖於表現載體中，以確認所擴增序列 " 的相同性。爲了證明本發明化合物對人類VI a受體之親和 性而進行結合研究。自以該表現載體暫時轉染之HEK293 細胞製備細胞膜並以下列方案於20公升發酵槽中生長。 使50克細胞再懸浮於30毫升新鮮製備之冰冷卻溶胞緩衝 液（50 mM HEPES、1 mM DETA、10 mM MgCl2調整至 126763.doc -36 - 200843758 ρΗ=7·4+蛋白酶抑制劑之完全混合液（Roche Diagnostics)) 中。以高速均質機（Polytron)均質化1分鐘並在冰上以80% 強度（Vibracell聲振器）經聲波處理2x2分鐘。使該製劑在 4°C下及500 g下離心20分鐘，丟棄粒狀物且使上層液在4°C 下於43,00〇8(19,000吓111)下離心1小時。使粒狀物再懸浮 於12.5毫升溶胞缓衝液+12.5毫升蔗糖20%中，並使用 Polytron均質化1-2分鐘。以Bradford方法測定蛋白質濃度 且在使用前將等分試樣儲存在-80°C下。針對結合研究， 在結合緩衝液（50 mM Tris、120 mM NaCl、5 mM KC1、2 mM CaCl2、10 mM MgCl2)中使60毫克石夕酸纪SPA珠粒 (Amer sham)與細胞膜之等分試樣混合15分鐘。接著將50微 升之珠粒/細胞膜混合物添加於96孔盤之各孔中，接著添 加 50微升之 4 nM 3H-血管加壓素（American Radiolabeled Chemicals)。就總結合測量而言，將100微升結合緩衝液添 加於各孔中，就非特異結合而言，添加100微升8.4 mM之 冷血管加壓素，且就化合物試驗而言，添加100微升各化 合物於2% DMSO中之連續稀釋液。使該盤在室溫下培養 lh，在1000 g下離心1分鐘且以Packard Top-Count計算數 量。自各孔減去非特異結合數且以該最大特異結合設定為 100%將該數據標準化。為了計算IC50，使用非線性回歸 模型（XLfit)擬合曲線且使用Cheng-Prussoff方程式計算 Ki ： 實例 pKi (hVla) 7 7.325 126763.doc -37- 200843758 式⑴化合物以及其醫藥可使用之酸加成鹽可以例如醫藥 製劑之形式作為醫藥使用。該醫藥製劑可以例如鍵劑、包 衣錠、糖衣錠、硬質及軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮 液之形式經口服投藥。然而，該投藥亦可以例如栓劑之形 式經直腸進行，或例如以注射溶液之形式非經腸胃進行。

式⑴化合物及其醫藥可使用之酸加成鹽可與用以製造錠 劑、包衣錠、糖衣錠及硬質明膠膠囊之醫藥上惰性之I機 或有機賦形劑加卫。可使用乳糖、玉米澱粉或其衍生物、 滑石、硬脂酸或其鹽等作為例如錠劑、糖衣鍵及硬質明膠 膠囊用之該等賦形劑。 、夕 用於軟質明膠膠囊之適官时 展m且Η形劑為例如植物油、躐 肪、半固態及液態多元醇等。 用於製造溶液及糖漿之適宜

14 7.525 15 7.22 16 7.975 ^ ^ 週且賦形劑為例如水、多元醇、 糖精、轉化糖、葡萄糖等。 用於注射溶液之適宜賦形 Μ為例如水、醇、多元醇、甘 油、植物油等。 甘 脂 用：栓劑之適宜賦形劑為例如 肪、半液態或液態多元醇等。 机 再者’醫藥製劑可含有保存 劑、乳化劑、增甜劑、調色：、：：安=、潤濕 ^ °其亦可含有另外其他之 126763.doc -38- 200843758 醫藥上有價值之物質。 劑量可在廣泛範圍内改變且當然需符合各特殊情況之個 別需求。大體而言，對於口服投藥之情況，每人每曰劑量 為約㈣〇〇毫克之通式⑴化合物應適宜，但若需要亦可 超過上述上限。 以下實例說明本發明，但並非㈣本發明。所有溫度均 以攝氏溫度提供。

實例A 下列組成之錠劑係依常用方式製造。 毫克/錠 5 45 15 34 活性物質 乳糖 玉米澱粉 微結晶纖維素 硬脂酸鎂

錠劑重量 100 實例B 製造下列組成之膠囊： 毫克/膠囊 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石 5 膠囊充填物重量2〇〇 126763.doc -39- 200843758 先於混合機中混合活性物質、謂播 j貝孔糖及玉米澱粉，且 於研碎機中混合。將混合物倒回混合 者 # ^ α ^ v A 瑪τ將，月石添加於 ::且充分混合。以機械將混合物充填於硬質明膠膠囊 實例c 製造下列組成之栓劑 毫克/栓劑 15 1285 1300 活性物質 栓劑基劑 總重 使栓劑基劑於玻璃或鋼槽中融化，充分混合且冷卻至 45 C。同時，將細微粉末之活性物質添加於其中且攪拌直 到完全分散為止。將混合物倒入適宜尺寸之栓劑模具中， 使之冷卻；接著自模具移出拴劑且各別包裝於蠟紙或金屬 箔中。 下列進一步列舉式（I)化合物之合成： 實例 通用程序I-醯胺偶合： 於含0· 1 Μ弟（II)類u引啤甲酸衍生物之ch2C12攪拌溶液 中添加 EDC(1.3 eq)、HOBt(l .3 eq)、Et3N(l .3 eq)及胺衍生 物（A-H ’定義如上，1 eq)。使混合物在室溫下攪拌隔夜且 接著倒入水中並以CHWl2萃取。合併之有機相以>^2804脫 水且真空濃縮。經快速層析或製備性HPLC，獲得式（I)化 合物。 126763.doc •40· 200843758 通用程序II-烷化作用 於含0.1 Μ通式（M)之衍生物之£^1?攪拌溶液中添加 ^坷60%於油中，eq)e使混合物在室溫下攪拌3〇分鐘 後，添加親電子性反應物Rl_haiai eq)。使混合物在6〇Ό 下再攪拌14小時且接著倒入水中並以乙酸乙酯萃取。合併 之有機相以NkSCU脫水且真空濃縮。藉製備性Ηριχ純 化，獲得通式（1-2)之相對應衍生物。 實例1 6’-溴甲氧基·3_甲基_1H-吲哚_2_基）羰基μι，Η螺[六 氫吡啶-4,4，_喹啉]-2，（3，Η)-鲖

_ 依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：6，-溴-1Ή-螺[六氫吡啶_4,4’-喹啉]-2，（3Ή)-酮（本文 . 製備）， -酸·· 5·曱氧基-3-曱基-1Η-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 482.4 (Μ+Η+)。 6，-溴-1，H-螺[六氫吡啶_4,4’_喹啉】_2，（3’H)_酮（反應圖1) 126763.doc -41 - 200843758 流程1

H+ ——

藉管柱 層析分離 64%

1’-(第三丁氧基羰基）螺（茚-I，4’-六氫吡啶）3 : 於維持在氮氣毯覆下之含茚1(34.6克，298毫莫耳）之無 水THF(40毫升）溶液中經30分鐘添加雙（三甲基矽烷基）醯 胺鋰（596毫升1.0 Μ之THF溶液，596毫莫耳）。使混合物在 冷卻下攪拌30分鐘且接著以移液管移到含胺基曱酸Ν，Ν-雙 (2-氯乙基）-第三丁酯2(68克，281毫莫耳）之無水THF(40毫 升）溶液中且在冰浴中攪拌。使混合物在氮氣中冷卻攪拌2 小時並在周圍溫度下攪拌30分鐘且接著真空蒸發成發泡 體。添加二氯曱烷且使所得反應混合物在矽膠上（1:20乙酸 乙酯-己烷）層析。使產物溶離份於真空中蒸發至乾，獲得 (49克，57%)之Γ-(第三丁基氧基羰基）螺（茚-1，-六氫吼 126763.doc -42- 200843758 啶）3之白色固體，mp 128°C。IR (KBr) 3435，2964，2856, 1679, 1427, 1165 cm-1 ; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1·26 (br d，J=13.4 Hz，2H)，1·43 (s，9H)，1.93 (dt，J=12.9，4.5 Hz，2H)，3·04 (dt，J=13.0, 2.7 Hz，2H)，4.11 (br d，J=13.5 Hz，2H)，6.71 (d，J=5.7 Hz, 1H)，6.77 (d，J=5.7 Hz，1H)， 7.11-7.19 (m，2H)，7·23·7·26 (m，2H) ; 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 28·47，33·39，42.48，52.03，79·56，121.45, 121.65，125.30，126.98，130.25，140.32，142.73，151·65, 155·01 ; GC MS (El) m/z 285。 1’·（第三丁基氧基羰基）螺(茚滿·]μ醇，4，_六氫吡啶）5 : 使氣態HBr通過含3(20克，70·2毫莫耳）之無水二氯甲烷 (450毫升）攪拌溶液歷時12小時。反應混合物以飽和碳酸氫 納溶液（150毫升）小心中和。分離水性部分且以飽和碳酸氫 納（2χ5〇毫升）逆萃取有機部分。於水性萃取液及合併之洗 滌液中添加14.7克固態碳酸氫鈉、400毫升二氣曱烷，接 著添加I5·4克（70 ·2毫莫耳）焦炭酸二-第三丁酯。使反應混 合物在周圍溫度下攪拌3小時。分離有機層且依序以二氯 甲烧（3x50毫升）洗滌水性部分，乾燥且真空濃縮，獲得發 泡液體’使其在矽膠:7乙酸乙酯-己烷，接著1:1乙酸乙 酉旨-己烧）上層析，獲得1，-(第三丁基氧基羰基）螺（茚滿-1-醇’ 六氩吡啶）5(21克，99%)之黏稠液體。IR(薄膜） 3401，2925, 2347, 1691，1669, 1425, 1365, 1166 cm-1 ; 1Η 丽R (CDC13，4GG MHz) δ 1.37 (dd，Ι=13·4，2·0 Hz，1H)， 1·49 (s，9Η)，ΐ·62 (dd，1=13·2，19 ΗΖ，1Η)，1.73 (dt， 126763.doc -43- 200843758 J-13·0，4·4 Ηζ，1Η)，1·87-1·96 (m5 2H)，2·49 (dd，J=13.4, 7.1 Hz，1H)，2.62 (bf s，1H)，2.92 (tt，Ρΐι·7, 2.9 Hz，2H)， 4·09 (d，J=ll Hz，2H)，5.25 (t，J=12.2 Hz，1H)，7.18 (d， J=7.4 Hz，1H)，7.25-7.33 (m，2H)，7.41 (d，卜7 〇9 Hz， 1H) ; 13C NMR (CDC13，100 MHz) δ 28.39, 37.04, 38·〇4, 41.21，41.37, 44.70, 44·94, 73·98, 79·52, 122·59, 124.43, 127.48，128.64，143.96，150.10，154·9〇 ; MS (ΕΙ) m/z 303 〇 1 _(第二丁基氧基叛基）螺（茚滿小酮，4，-六氫”比咬）6 : 以鄰-碘氧基苯甲酸（ΙΒΧ)(37克，132毫莫耳）處理含5(20 克’ 66毫莫耳）之乙酸乙酯（3 〇〇毫升）授拌溶液且在8〇。〇下 加熱12小時。使反應混合物到達室溫且再以泵過濾。殘留 物以乙酸乙酯（3 X 1 〇〇毫升）充分洗滌。濾液與洗液合併並 真空濃縮，獲得固態殘留物，使之在石夕膠（〗：J 〇乙酸乙酯_ 己烧’接著1:3乙酸乙酯-己烧）層析，獲得1’-(第三丁基氧 基魏基）螺（茚滿-1-酮，4，·六氫吡啶）6(19.5克，98%)之白色 固體，mp 121°C。IR (KBr) 3388, 2980, 2917, 2847, 1704, 1688，1603，1418，1364，1278，1160 cm-1 ; 1H NMR (CDC13，400 MHz) δ 1·46 (s，9H)，1·49 (m，2H)，1·95 (dt， J=13.2, 4·6 Hz，2H)，2.60 (s，2H)，2·83 (dt，J=13.3, 2.5 Hz， 2H)，4.19 (td，J=13.7, 4·3 Hz，2H)，7·38 (dt，J=7.1，0.8 Hz, 1H)，7·46 (d，J=7.8 Hz，1H)，7.61 (td，J=7.7，1·2 Hz，1H)， 7.70 (dt5 J-7.4, 0.9 Hz, 1H) ； 13C NMR (CDC13? 100 MHz) δ 28.38, 37.52, 41.47, 41.58, 46.84, 79.73，123.62，123.87, 126763.doc -44- 200843758 128.03，135.09，135.61，154.75，162.G2 ; GC-MS (EI) m/z 30卜 Γ-(第二丁基氧基羰基）螺（四氫喹啉_2_酮）_4，_六氫吡啶1〇 及Γ-(第三丁基氧基羰基)螺（四氫異喹啉β1_酮）-4，_六氫吡 啶9 : 攪拌下於含6(10克，33毫莫耳）之無水苯（4〇毫升)冷卻溶 液中添加濃硫酸。隨後使反應混合物在攪拌下維持在 40C，接著滴加新製備之含疊氮酸（2·84克，66毫莫耳）之 苯溶液[自4.26克疊氮化鈉、4·26毫升之水及56 8毫升之苯 製備之糊料]。使混合物冷卻至〇它且在溫度控制在之 下滴加1.18毫升濃硫酸。分離有機層（疊氮酸之苯溶液）， 以硫酸鈉脫水且用於反應。當停止冒泡後，小心的傾析掉 苯層且以苯（2x10毫升）洗滌殘留物。真空移除微量之苯且 使殘留物溶於70毫升水中，接著以液氨（1〇毫升）中和。再 以含7克碳酸氫鈉、焦碳酸二第三丁酯（7·2克）之25〇毫升二 氯曱烷處理反應混合物並在周圍溫度下攪拌2小時。分離 有機層，且以一氣甲烧（2 X 5 〇毫升）洗條水性部分。合併之 有機萃取液及洗液以鹽水洗滌，經脫水（無水Na2S〇4)，真 空濃縮獲得發泡狀物質，使之在矽膠（〗：3乙酸乙酯-己烷， 接著1:1乙酸乙酯-己烷）上層析，獲得(第三丁基氧基羰 基）螺（四氫喹啉-2-酮）-4’·六氫吡啶10(6.7克，64%)之乳白 色固體，mp 198°C。IR (KBr) 3205, 3080, 2978，1681， 1591，1487，1432，1381，1252，1174 cm-1 ; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1·46 (s，9H)，1·67 (d，K2.2 Hz，2H)， 126763.doc -45- 200843758 1.88 (br t，J=l〇.l Hz，2H)，2·70 (s，2H)，3·08 (t，J=12.2 Hz， 2H)，4.00 (br d，J=9.2 Hz，2H)，6·83 (dd，Ι=7·8，1·1 Hz， 1H)，7·06 (dt，J=7.6，1·2 Hz，1H)，7_20 (dt，J=7.6，1.2 Hz， 1H), 7.29 (dd，J=7.3，0·9 Hz，1H)，8.75 (br s5 1H) ; 13C NMR (CDC13，100 MHz) δ 28.39，33.69，35.32，37.75, 39.31，79.73，116·38，123,82，124.00，127.89，131.25, 136.24, 154.76, 170.67 ; GC-MS (El) m/z 316 ° Γ·(第三丁基氧基羰基）螺（四氫異喹啉-1-酮）-4，-六氫吡啶 9 ： 此化合物以1:1乙酸乙酯-己烷溶離（3.8克，36%)。mp 182°C ; IR (KBr) 3337，3232，2867，1692，1679，1635, 1603, 1415, 1165 cm-1 ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1，47 (s， 9H)，1.78 (m，2H)，1.94 (br s，2H)，2·99 (t，J=12.9 Hz，2H)， 3.57 (br d，J二 1·7 Hz，2H)，4.01 (br d，J=15.6 Hz，2H)，6.24 (br s，1H)，7.38 (m，2H)，7.53 (m，1H)，8·10 (dd，J=7.9, 1.6 Hz，1H) ; 13C NMR (CDC13，100 MHz) δ 28.35，29.59, 32·59, 35.63, 44.79, 79.73，122.99，127.04，127.83，128.46, 132.83, 146.36, 154.74 ; GC-MS (El) m/z: (M-100)。 6溪""I 第二丁基氧基幾基）螺（四氮異啥琳-1-嗣）-4’·六氮 吡啶11 : 使含10(10克，31·6毫莫耳）之乙腈（250毫升）溶液冷卻 至-lot：且攪拌下逐次添加Ν-溴琥珀醯亞胺（5·62克，31.6 晕莫耳）。使反應混合物在_1(rc下攪拌且最後在周圍溫 度下攪拌24 h。移除溶劑且使殘留物溶於二氯甲烷（500毫 126763.doc -46- 200843758 升）中’有機萃取液以鹽水-水（1:1)(3χ50毫升）洗滌，經脫 水（無水NazSO4)，真空濃縮獲得乳白色固體，使之在石夕膠 上層析（1:3乙酸乙酯-己烷，接著1:1乙酸乙酯-己燒），獲得 6-溴-Γ·(第三丁基氧基羰基）螺（四氫異喹啉-^酮）-^六氯 吡啶 11(11.8 克，94%)之白色固體，mp 226t。IR (KBr) 3178，3083，2923，1686，1586，1491，1432，1380，1255 1171 cm-1 ; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1·46 (s，9H)， 1·65 (m，2H)，1.85 (br t，2H)，2.69 (br s，2H)，3·〇5 (br t 2H)，4·02 (br s，2H)，6.72 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.32 (dd J=8.4，2·0 Hz，1H)，7.41 (d，J=2.〇 Hz，1H)，8.75 (s，1H); 13C NMR (100 MHz，CDC13) δ 28·38, 33·56, 35.58, 37·31， 79·88，116.46，117·93，127.31，13G.76，133.33，135·39, 154.62，170.58 ; GC-MS (El) m/z (Μ-100) 294。 6’-溴-ΓΗ-螺[六氫吡啶-4,4’_喹琳]-2，（3，Η)_酮12 : 使無水HC1通過含11(10克，25·3毫莫耳）之750毫升曱醇 攪拌溶液歷時10小時且持續攪拌隔夜。在冰冷條件下以液 氨（75耄升）中和反應混合物。真空移除曱醇及過量之氨， 且使殘留物溶於二氯曱烷（500毫升）中，接著添加25毫升液 氨使剩餘固體溶解。分離有機層且以二氯甲烧（3χ15〇毫 升）萃取洗滌之水性部分，經脫水（無水Na2s〇4)，真空濃 縮，獲得6-溴·螺（四氫-喧琳-2-顚])-4’-六氫σ比咬12之乳白色 固體（7.0克，94%)，mp 218°C ; IR (KBr) 3434, 3318, 3180, 2823，1668，1600，1483，1389 cm-1 ; 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 1.45 (d，J=12.7 Hz，2H)，1.71 (dt，J=12.3, 4.8 126763.doc -47- 200843758

Hz? 2H); 2.57 (br s? 2H)? 2.68-2.78 (m5 4H)5 6.83 (d5 J-8.4

Hz，1H)，7.33 (dd，J=8.4, 1.9 Hz，1H)，7.41 (br d,】=1·9 Hz， m)，1〇·3 (br S，m) ; m NMR (d2〇交換，d6 DMs〇, 4〇〇 MHz) δ L43 (d，J=12.9 Hz，2H)，i.71 (dt，j=12 2, 4 8 Hz， 2H)，2.55 (br s，2H)，2·65-2·76 (m，4H)，6·82 (d，卜8·4 Hz， 1H)，7·29 (dd，J=8.4, 1·9 Hz，1H)，7·39 (br d，J=1.9 Hz， 1H) ; 13C NMR (100 MHz，d6-DMS〇) § 34 14 35 58 37.34，41.06，114.28，117.57，126·75，129 89，i34 74, 136.56，168.73 ; GC-MS (El) m/z 294。 實例2 6’-溴-1-(5H-[1，3]二氧雜環戊烯并【4,5_b]吲哚_6基羰基） •1’11-螺【六氫吼咬_4,4’-啥琳卜2，（3，11)-酮

依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：6匕溴-1Ή-螺[六氫吡啶-4,4’-喹啉]-2’（3Ή)-酮（本文上 述製備）， -酸：5Η-[1，3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]吲哚-6-甲酸， ES-MS m/e (%)： 482.3 (M+H+) ° 實例3 126763.doc -48 - 200843758 氧基-1H-吲哚·2_基）羰基]·1，Η-螺【六氫吡啶 _4,4’-喹啉]-2’(3’Η> 酮

依據通用程序I進行醯胺偶合： 胺· 漠一1Ή-螺[六氫吡啶-4,4，-喹啉]-2，（3Ή)-酮（本文上 述製備）， -酸：5-甲氧基·1Η-吲哚冬曱酸， ES_MS m/e (%): 468·4 (Μ+Η+)。 實例4 6、溴-1_[(5_氟-111-吲哚-2-基）羰基]·1’Η-螺[六氫吡啶

-4,4，-喹啉]-2’（3fH)-酮

依據通用程序I進行醯胺偶合： 胺·· 6，-漠-1Ή-螺[六氫°比°定_4,4’_喧琳]-2’（3’Η)-酮（本文上 126763.doc -49- 200843758 述製備）， -酸：5-氟-1H-吲哚-2-曱酸， ES-MS m/e (%)、456.4 (M+H+)。 實例5 6’-溴-1-[(5=氣-1-甲基-1H-吲哚-2-基）羰基】-1’H-螺[六氫吡 啶-4,4’-喹啉】-2’（3’H)-酮

依據通用程序I進行醯胺偶合·· -胺：6’-溴-1Ή-螺[六氫吡啶-4,4，-喹啉]-2，（3Ή)-酮（本文上 述製備）， -酸：5-氣-1-曱基-1Η-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 488.3 (Μ+Η+)。 實例6 {2-丨（6，·溴-2，-酮基_2，，3，·二氫-1Η，2，Η·螺[六氫吡啶_4,4’-喹 啉】-1-基）羰基]-1Η-吲哚-l-基}乙腈 126763.doc -50· 200843758

依據通用程序i進行醯胺偶合： -胺：6’-溴-ΓΗ-螺[六氫吡啶_4,4’-喹啉]-2’（3Ή)-_(本文上 述製備）， -酸：1-氰基甲基_1只-吲哚-2-甲酸（本文下述製備）， ES-MS m/e (%): 477.4 (Μ+Η+) 〇 氰基甲基-1H-吲哚-2-甲酸

於含1.0 eq· 1-氰基曱基_川_吲哚-2-甲酸乙酯之THF/H20 (9/1)混合物之溶液中添加Li〇H · Η2Ο(1·0 eq·)，且使反應 混合物在RT下攪拌6 h，酸化至pH 2且再經部份濃縮直到 沉殿出粗製產物為止，使之經過濾並以Et2〇洗滌且再經乾 燥，獲得所需產物之淡黃色固體（7〇%)。 ES-MS m/e (%): ΐ99·〇 。 實例7

126763.doc -51 - 200843758

依據通用私序I進行酿胺偶合： -胺：6’-溴-1Ή-螺[六氫吡啶-4,4，-喹啉]-2，(3Ή)-酮（本文上 述製備）， -酸：5-氯-1-氰基甲基_1Η_吲哚_2_曱酸（本文下述製備）， ES-MS m/e (%): 511.0 (Μ+Η+) 〇 5-氯-1-氰基甲基_111-吲哚_2-甲酸

於含1.0 eq.5 -氣-1-氣基甲基弓|D朵-2-曱酸乙g旨（依據 Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1989)，28B(12)，1065-8製 備）之THF/H2〇(9/l)混合物之溶液中添加Li〇H.H20 (1.0 eq·)且使反應混合物在RT下揽拌6 h，酸化至pH 2，且再經 部份 >辰縮直到沉殿出粗製產物為止，使之經過慮並以Et2〇 洗滌且再經乾燥，獲得所需產物之淡黃色固體（84%)。 126763.doc -52- 200843758 實例8 l-【(5-氣-1H-吲哚-2-基)羰基]-ΓΗ-螺[六氫吡啶-4,4’_喹啉】-

依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：ΓΗ-螺[六氫吡啶-4,4’-喹啉]-2’（3Ή)-酮鹽酸鹽（本文 上述製備）， -酸：5-氣-1Η-。引哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%》394.4 (Μ+Η+)。 實例9 6’-溴-1-[(5_氯-111-吲哚-2·基）羰基]·1’Η-螺[六氫吡啶-4,4’- 喹啉】-2’（3’Η)-酮

依據通用程序I進行醯胺偶合： 126763.doc -53- 200843758 -胺：6，-溴-1Ή-螺[六氫吡啶_4,4’-喹啉]-2’（3Ή)-酮（本文上 述製備）， -酸：5-氣-1H-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 470.3 (M-H+)。 實例10 1-[(3-甲基-1H_吲哚-2-基）羰基】-螺【Μ-苯并噁嗪·4,4，_六氫 口比啶】-2(1Η)-酮

依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：螺[3，1-苯并噁嗪-4,4，-六氫吼啶]-2(1Η)-酮（敘述於 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1 129-39 中）， -酸：3-甲基-1H-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 374·4 (M-H+)。 實例11 1-【(7·曱基- 丨辞-2-基）幾►基】螺[3,1-苯并”惡嗓_4,4’ -六氣 口比淀]-2(1H)-網 I26763.doc -54- 200843758

依據通用程序i進行醯胺偶合： -胺：螺[3，1·苯并噁嗪-4,4’-六氩吡啶]-2(1H)-酮（敘述於 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129-39 中）， -酸：7-甲基-1H_吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 376.4 (M+H+)。 實例12 1-【(6-氣-1H-吲哚_2_基）羰基]螺丨3，1-苯并噁嗪-4,4’-六氫吡 啶]-2(1H)-酮

依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺·螺[3，1 -苯并鳴《 σ秦-4,4’-六氣°比咬]-2( 1H)-酮（欽述於

Chemical & pharmaceutical Bulletin (1985)，33(3)，1129-39 中）， -酸：6-氯_ih-吲哚-2-甲酸， 126763.doc -55- 200843758 ES-MS m/e (%): 396.4 (M+H+) 〇 實例13 l-[(5-甲基-1H-吲哚-2-基）羰基】螺【3，1-苯并噁嗪-4,4’-六氫 吡啶]>2(1H)-酮

依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺：螺[3，1-苯并噁嗪-4,4’-六氫吡啶]-2(1H)-酮（敘述於 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1 129-39 中）， -酸：5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸， ES-MS m/e (%): 376.4 (M+H+)。 φ 實例14 1-[(5-氣-1-甲基-1H-吲哚_2_基）羰基]螺【3，1-苯并噁嗪-4,4’- 六氮11比咬】_2(1H)_嗣

126763.doc -56- 200843758 依據通用程序i進行醯胺偶合： -胺：螺[3，1-苯并噁嗪_4,4，_六氫吡啶]-2(1H)-酮（敘述於

Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129-39 中）， -酸·· 5-氯-1-甲基-1H-吲哚-2-曱酸， ES_MS m/e (%): 410.4 (M+H+)。 實例15

{2-[(2_酮基-l，2-二氫-1，H-螺丨3，1_苯并噁嗪-4,4，·六氫吡 咬]-1’-基）叛基]-1Η-Π弓丨蜂- l-基}乙猜

依據通用程序I進行醯胺偶合： -胺··螺[3，1-苯并噁嗪-4,4’-六氫吡啶]-2(1Η)-酮（敘述於

Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985)，33(3)，1129-39 中）， -酸：1-氰基曱基-1H-吲哚-2-甲酸（本文上述製備）， ES-MS m/e (%): 401.4 (M+H+)。 實例16 {5 -氣- 2- [(2-嗣基-1，2-二風-1 H-螺[3，1 ·本并嚼噪-4，4’-六氣 吡啶]-1，-基）羰基】-1Η-吲哚-l-基}乙腈 126763.doc -57- 200843758

依據通用程序i進行醯胺偶合： -胺··嫘[3，1·笨并°惡°秦-4,4|-六氫°比咬]-2(111)-酮（敘述於 Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985)，33(3)，1129-39 中）， -酸：5 -氣-1-氣基甲基-1Η-σ引σ朵-2_曱酸（本文上述製備）， ES-MS m/e (%): 435·4 (M+H+)。

126763.doc 58-

Claims (1)

1. 200843758 十、申請專利範圍： I. 一種通式（I)之化合物，

   φ 其中 X為 或CH2 ; R1為氫， Ci-6-烷基，視情況經CN或OH取代，或 •(Cu-伸烷基）-C(0)-NRaRb ; R2為氫， Cw-烷基， -烷氧基， _ -(Cw伸烷基）-NRcRd， -(Cw 伸烷基）-C(0)Rf， . 苄基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-Cw-烷基、 Ci-6 -烧基、Ci_6_烧氧基、鹵基-Cw烧氧基、硝 基或氰基取代，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基烷基、 Ci_6 -烧基、Gw烧氧基、鹵基-Ci_6 -烧氧基、硝 基或氰基取代； 126763.doc 200843758 R3為氫， 鹵基，或 C 1 _ 6 -烧基 ; R4為氫， 鹵基， C 1 烧基’ 函基-C 烧基， Ci_6-烧氧基， 鹵基-C!_6-烧氧基’或 -〇-〇2-1〇-稀基； R5為氫， 鹵基， C^-烷基，或 C 烧氧基； 或R4與R5—起結合形成具有苯并基團之環，其中-R4-R5_ 為-0-(CH2)n-0-，其中 η為 1 或 2 ; R6為氫， -烷基，視情況經CN或ΟΗ取代， -(Cw伸烷基）-NRgRh， (Cu-伸烷基 hCCCO-NRiRj， -〇-苄基，視其況經一或多個鹵基、鹵基-Cw烷 基、Ci_6-烧基、Ci-6 -烧氧基、1¾基-C〗_6-烧氧 基、稍基或氰基取代， 硝基， 126763.doc -2- 200843758 鹵基， 氰基， Ci.6-烧氧基’ 鹵基-Cn院氧基’ 齒基-Cw烧基， -(Cw伸烷基）-C(0)Rf， 苯基’視情況經一或多個鹵基、鹵基_Ci 6_烷基、 C!_6·烷基、C〗_6·烷氧基、鹵基_Ci_6-烷氧基、硝 基或氰基取代， -(Cw-伸烷基）-Rm， 其中R為苯基、5 -至6 -員雜芳基， 4 -至6-貝雜ί哀烧基或3至6-員環烧基， 各基可視情況經一或多個鹵基、鹵基_Ci 6_烷 基、Ci·6·垸基、Cl·6·烷氧基、鹵基_Ci 6_烷氧 基、硝基或氰基取代； 或R與R結合在一起形成具有苯并基團之環，其中 -R5-R6-為-〇-(CH2)n-C(0)-， -C(〇HCH2)n-〇-，或 "°'(CH2)n-〇. , ^ t 1^2 ； R7為氫或CK6-烷基； R 、R、R10及r"各獨立為氫、鹵基、Ci6-烷基、鹵 基烧基、Ci6_烷氧基或鹵基-Ci_r烷氧基； Ra、Rb、Ri及Rj各獨立為 氫， 126763.doc 200843758 Ci_6-烧基’ -(Cw伸烷基 hNRkR1 ; 其中以及化1各獨立為氫或c16_烷基， 或R及R ’或R及Rj與其所鍵結之氮一起形成勹 一或二個選自氮、氧及硫之雜原子 4包括 义五或六昌 雜環； 貝 Rc、Rd、RWRh各獨立為 氫，

   Cl.6-烧基， -C(0)Re，或-S(0)2Re， 其中Re係選自 氫， C 1 _6_烧基，或 本基，視情況經一或多個鹵基、鹵義c 基、Cw-烷基、Cl_6_烷氧基、鹵 6烷

   氧基、硝基或氰基取代，或 Rc&Rd，或Rg&Rh與其所鍵結之氮一起形成包括 或一個選自氮、氧及硫之雜原子之五 環，或 六員雜 起形成異σ弓丨 1^及Rd，或Rg及Rh與其所鍵結之氮_ 哚-1，3-二酮； Rf係選自 氫， Cw-烷基， 126763.doc 200843758 c 1 - 6 -烧氧基；或 苯基，視情況經一或多個鹵基 Ci-6-燒基、Ci_6·燒氧基、卣 基或氰基取代； 或其醫藥可接受性鹽。 2·如請求項1之式⑴化合物，其中Ri為气 視情況經CN或OH取代。

   3·如請求項1或2之式（I)化合物，其中 R2為氯， c 1 -6-烧基， C!-6-烷氧基， •(Ci_6-伸烷基）-NReRd， 其中Re及1^各獨立為 氫，

   、鹵基烷基、 基烷氧基、硝 -C(0)Re，或-S(〇)2Re， 其中Re係選自 氫， C!_6-烧基，或 本基’視情況經一或多個鹵基、鹵基__c1-6-烷基、Cw烷基、C!_6-烷氧基、鹵 基-Cw-烷氧基、硝基或氰基取代，或 Re& Rd與其所鍵結之氮一起形成異吲哚-1，3-二酮； -(Cw 伸烷基）-C(0)Rf， 126763.doc 200843758 其中Rf係選自 氫， Ci.6-烧基’ Ci-6_烧氧基，或 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基 基、烷基、Cw烷氧基、鹵基-烷 氧基、硕基或氰基取代’ 苄基，視情況經鹵基、鹵基-C!-6-烷基、（^.6-烷 • 基、Cw烷氧基、鹵基-Ci-6-烷氧基、硝基或氰 基取代，或 苯基，視情況經鹵基、鹵基-C1-6-烧基、Ci_6"烧 基、Ci-6-烧氧基、鹵基-Ci-6_烧氧基、硝基或氰 基取代。 4·如請求項1或2之式（I)化合物，其中R2為氫或烷基。 5·如請求項1或2之式⑴化合物，其中R3為氫。 6. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中R4為氫、鹵基、C^6-烧基或C 1 - 6 -烧氧基。 7. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中 M R6為氫， ★ Cw烷基，視情況經CN或OH取代， -(Cw伸烷基）-NRgRh， 其中Rg&Rh各獨立選自氫或Cl-6_烷基；或其中 Rg&Rh與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個 選自氮、氧及硫之群組之雜原子之五或六員 126763.doc -6 - 200843758 雜環， -(Cw伸烷基）-〇(0)-ΝΪ^Ϊ^， 其中Ri及Rj各獨立為 氫， Cw烷基， -(Cw伸烷基 VNRkR1， ' 其中Rk及R1各獨立為氫或Cw烷基， 或Ri&Rj與其所鍵結之氮一起形成包括一或二個 _ 選自氮、氧或硫之群組之雜原子之五或六員 雜環， -Ο-苄基，視其況經一或多個鹵基、鹵基-Cw烷 基、Cn烧基、Ci_6·烧氧基、鹵基-Cn燒氧 基、硝基或氰基取代， 硝基， 鹵基’ 氰基， ® Cn烧氧基， 函基- Ci_6_烧氧基^ 函基- Ci.烧基’ t -(Cw伸烷基）-C(0)Rf， Rf係選自 氫， Ci.6_烧基， C ι_6-烧氧基，或 126763.doc 200843758 苯基，視情況經一或多個鹵基、鹵基-cK6_燒 基、Cn烧基、Ci-6-烧氧基、_基-(1；1-6_燒 氧基、硝基或氰基取代， 本基，視情況經一或多個鹵基、鹵基_c}·6-燒基、 Cn烧基、Cl_6_烷氧基、鹵基-Cl_6_烷氧基、確 基或氣基取代， -(Cw伸烷基）·Ε-，其中Rm為苯基、5_至6_員雜芳 基、4-至6-員雜環烷基或3至6_員環烷基，各基 可視情況經一或多個鹵基、鹵基烷基、 Cw烷基、c〗·6-烷氧基、鹵基_Ci·6-烷氧基、硝 基或氰基取代。 8.如請求項1或2之式⑴化合物，其中R6為氫，或Ci 6_烷 基，視情況經CN或OH取代。 9·如請求項1或2之式（I)化合物，其中、r9、Rio及Rll獨 立為氣或鹵基。 10·

   如請求項1或2之式（I)化合物，其中X為〇。 11. 12. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中X為ch2。 如請求項1之式（I)化合物，其係選自下列所組成之群 組： 1 氯-1-曱 嗪-4,4’-六氫吡啶]-2(1Η)-_， {2-[(2-_基-U2-二氫-1Ή-螺•苯并噪嘻_4,4,_六氯吼 啶]C基）羰基]_1Η-吲哚-l-基}乙腈， {%氯_2-[(2-酮基-1，2-二氫十11_螺[3，1-苯并噁嗪_4,4|_六 126763.doc 200843758 氫吨啶]-Γ-基)羰基]-1H-吲哚-l-基}乙腈，及 {2-[(6’_ 溴-2’-酮基-2’，3’-二氫-1Η，1Ή-螺[六氫吡啶-4,4’- 喧琳]-1-基）纟炭基]-5 -氯-1 Η-ϋ朵-1 -基}乙猜。 13· —種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其包括以下 步驟：使式（II)之化合物：

   與式1之胺反應 Ov R

   獲得式（I)之化合物，其中R1至R11及X係如請求項1之定 義。 14. 一種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其包括以下 步驟：使下式（1-1)之化合物： 〇、 R7

   126763.doc -9- 200843758 與式R^hal之親電子劑反應，獲得通式⑴之化合物，其 中R至Rn及X係如請求項！之定義，其限制條件為…不 為Η 〇 1 5· —種藉由如請求項13或14中任_項之方法所獲得之式⑴ 化合物。 16·如明求項i或2之式⑴化合物，其係用於預防或治療經 痛、高血壓、慢性心臟衰竭、血管加壓素不當分泌、肝 硬化、腎病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。 17. 一種醫藥組合物，包括如請求項1至12中任一項之式⑴ 化合物。 18. =請求項17之醫藥組合物，其可用於抗經痛、高血壓、 慢性心臟衰竭、血管加壓素不當分泌、肝硬化、腎病症 候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。 19· 一種如請求項}至12中任一項之式⑴化合物用於製備藥 品之用途。 2〇·如凊求項19之用途，其中該藥品可用於抗經痛、高血 及、k性心臟衰竭、血管加壓素不當分泌、肝硬化、腎 病症候群、強迫症、焦慮及憂鬱症。 126763.doc 200843758 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： Φ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   126763.doc