KR101111022B1 - 스피로-피페리딘 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 V1a 수용체 길항물질로서 신규한 인돌-2-일-카본일-스피로-피페리딘 유도체, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 불안 및 우울 장애 및 기타 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I을 가지며, 이때 R1 내지 R11 및 X는 본원 명세서에 정의된 바와 같다:
화학식 I

Description

스피로-피페리딘 유도체{SPIRO-PIPERIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 V1a 수용체 길항물질로서 신규한 인돌-2-일-카본일-스피로-피페리딘 유도체, 이의 제조, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 불안 및 우울 장애 및 기타 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112009034153391-pct00001
상기 식에서,
X는 O 또는 CH2이고;
R1은 수소; 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬; 또는 -(C1-6-알킬렌)- C(O)-NRaRb이고;
R2는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 벤질; 또는 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐이고;
R3은 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이고;
R4는 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시 또는 -O-C2-10-알켄일이고;
R5는 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 결합되어 벤조 부분을 가진 고리를 형성하고, 이때 -R4-R5-는 -O-(CH2)n-O-(이때 n은 1 또는 2임)이고;
R6은 수소; 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh; -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj; 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 -(O)-벤질; 나이트로; 할로; 시아노; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐; 또는 -(C1-3-알킬렌)-Rm(이때 Rm은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 사이클로알킬이고, 이들은 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 각각 치환됨)이거나; 또는
R5 및 R6은 함께 결합되어 벤조 부분을 가진 고리를 형성하고, 이때 -R5-R6-은 -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- 또는 -O-(CH2)n-O-(이때 n은 1 또는 2임)이고;
R7은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로-C1-6-알콕시이고;
Ra, Rb, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(이때 Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬임)이거나, 또는 Ra 및 Rb, 또는 Ri 및 Rj는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
Rc, Rd, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -C(O)Re 또는 S(O)2Re(이때 Re는 수소; C1-6-알킬; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택됨)이거나;
Rc 및 Rd, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
Rc 및 Rd, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 결합되는 질소와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성하고;
Rf는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 또는 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물은 실시예에 주어진 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 개별 반응 단계에 적합한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자 에게 공지되어 있다. 출발 물질은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 하기 제시된 방법과 유사한 방법에 의해, 본원 또는 실시예에 인용된 문헌에 기재된 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적 활성을 가지며, 특히 이들은 V1a 수용체 활성 조절물질이다. 더욱 구체적으로, 상기 화합물은 V1a 수용체 길항물질이다.
바소프레신은 시상하부의 뇌실주위신경핵에 의해 주로 생성되는 9개의 아미노산 펩타이드이다. IG-단백질 결합 수용체 부류에 속하는 세 가지 바소프레신 수용체가 공지되어 있다. V1a 수용체는 뇌, 간, 혈관 평활근, 폐, 자궁 및 고환에서 발현되고, V1b 또는 V3 수용체는 뇌 및 뇌하수체에서 발현되며, V2 수용체는 신장에서 발현되는데 이는 수분 방출을 조절하고 바소프레신의 항이뇨 효과를 매개한다.
말초 부위에서, 바소프레신은 신경 호르몬으로 작용하고 혈관 수축, 글리코겐 분해 및 항이뇨 작용을 촉진한다. 뇌에서, 바소프레신은 신경 조절물질로 작용하고 스트레스 중에 편도선에서 증가된다[Ebner, K., C. T. Wotjak et al. (2002), "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats", Eur. J. Neurosci. 15(2): 384-8]. V1a 수용체는 뇌, 특히 불안 조절에 중요한 역할을 하는 편도선, 중격 및 해마 같은 변연계 영역에서 광범위하게 발현된다. 실제로, V1a 녹아웃(knock-out) 마우스는 십자형 미로, 개방된 구역 및 명암 상자에서 불안 거동의 감소를 보인다[Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003), "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice", Neuropsychopharmacology]. 중격에서의 안티센스 올리고뉴클레오타이드 주입을 이용한 V1a 수용체의 하향 조절도 불안 거동의 감소를 야기한다[Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995), "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats", Regul. Pept. 59(2): 229-39].
V1a 수용체는 또한 고립핵에서 혈압 및 심박수를 중추 조절함으로써 뇌에서의 바소프레신의 심혈관 효과를 매개한다[Michelini, L. C. and M. Morris (1999), "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise", Ann. N. Y. Acad. Sci. 897: 198-211]. 말초 부위에서, 이는 혈관 평활근의 수축을 유도하고, V1a 수용체의 만성 억제는 심근경색을 갖는 래트에서 혈류역학적 파라미터를 개선시킨다[Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002), "Chronic vasopressin V(IA) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats", Eur. J. Pharmacol. 449(1-2): 135-41].
따라서, 본 발명의 목적은 V1a 수용체 조절물질, 특히 V1a 수용체 길항물질로 작용하는 화합물을 제공하는 것이다. 이러한 길항물질은 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경변, 신장증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애의 치료제로 유용하다. 본 발명과 관련하여 바람직한 조치는 불안 장애 및 우울 장애의 치료이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"(단독 또는 다른 기와 함께)은 직쇄 또는 분지쇄 1가 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 용어 "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, 이성체의 펜틸 등을 나타낸다. C1-6-알킬의 바람직한 하위 그룹은 C1-4-알킬(즉, 1 내지 4개의 탄소 원자를 가짐)이다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특히, "C1-6-알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸렌, 에틸렌, 2,2-다이메틸에틸렌, n-프로필렌, 2-메틸프로필렌 등을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시" 및 "C1-6-알콕시"는 R'-O- 기(이때 R'은 상기 정의된 바와 같은 C1-6-알킬임)를 지칭한다. 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-뷰톡시, 3급-뷰톡시, 2급-뷰톡시 등이 있다. C1-6-알콕시의 바람직한 하위 그룹 및 더욱더 바람직한 알콕시 기는 메톡시 및/또는 에톡시이다.
본원에 사용된 용어 "티오알킬" 및 "C1 -6-티오알킬"은 R'-S- 기(이때 R'은 상기 정의된 바와 같은 C1 -6-알킬임)를 지칭한다.
용어 "C1-6-하이드록시알킬" 또는 "OH에 의해 치환된 C1-6-알킬"은 상기 알킬 기 중 하나 이상의 수소 원자가 하이드록실 기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
용어 "C1-6-시아노알킬" 또는 "CN에 의해 치환되는 C1-6-알킬"은 상기 알킬 기 중 하나 이상의 수소 원자가 CN 기에 의해 치환되는 상기 정의된 바와 같은 C1-6-알킬 기를 나타낸다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 의미하며, 바람직하게는 플루오린, 염소 및 브롬이다.
용어 "할로-C1-6-알킬"은 상기 알킬 기 중 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환되는 상기 정의된 바와 같은 C1-6-알킬 기를 나타낸다. 할로-C1-6-알킬의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자(들)에 의해 치환되는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소뷰틸, 2급-뷰틸, 3급-뷰틸, 펜틸 또는 n-헥실, 및 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 기들을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다. 바람직한 할로-C1-6-알킬 기는 다이플루오로- 또는 트라이-플루오로-메틸 또는 -에틸이다.
용어 "할로-C1-6-알콕시"는 상기 알킬 기 중 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 치환되는 상기 정의된 바와 같은 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. 바람직한 할로겐화된 알콕시 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 -에톡시이다.
용어 "C2-12-알켄일"(단독으로 또는 조합하여)은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 2 내지 12개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. C2-12-알켄일의 바람직한 하위 그룹은 C2-6-알켄일이다. 바람직한 알켄일 기의 예는 에텐일, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일(알릴), 뷰텐-1-일, 뷰텐-2-일, 뷰텐-3-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 펜텐-3-일, 펜텐-4-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 헥센-4-일 및 헥센-5-일, 및 하기 본원의 실시예에 의해 구체적으로 예시되는 것들을 들 수 있다.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는(나머지는 탄소 원자임), 고리 일원으로서 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 방향족 고리를 의미한다. 5- 또는 6-원 헤테로아릴은 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 각각의 치환기는 달리 명시되지 않는 한 하이드록시, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C1-6-티오알킬, 할로, 시아노, 나이트로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-하이드록시알킬, C1-6-알콕시카본일, 아미노, C1-6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카본일 또는 카본일아미노로 구성된 군 중에서 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직한 치환기는 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노이다. 헤테로아릴 부분의 예는 임의 치환된 이미다졸릴, 임의 치환된 옥사졸릴, 임의 치환된 티아졸릴, 임의 치환된 피라진일, 임의 치환된 피롤릴, 임의 치환된 피라진일, 임의 치환된 피리딘일, 임의 치환된 피리미딘일, 임의 치환된 퓨란일, 및 본원에서 구체적으로 예시되는 것들을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는(나머지는 탄소 원자임), 고리 일원으로서 3 내지 7개, 바람직하게는 4 내지 6개의 원자를 갖는 하나의 고리로 이루어진 1가 포화 부분을 의미한다. 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬은 1 내지 4개의 치환기로 임의 치환될 수 있으며, 여기에서 각 치환기는 달리 명시되지 않는 한 독립적으로 하이드록시, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, C1 -6-티오알킬, 할로, 시아노, 나이트로, 할로-C1 -6-알킬, C1 -6-하이드록시알킬, C1 -6-알콕시카본일, 아미노, C1 -6-알킬아미노, 다이(C1-6)알킬아미노, 아미노카본일 또는 카본일아미노이다. 바람직한 치환기는 할로, 할로-C1 -6-알킬, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 할로-C1 -6-알콕시, 나이트로 또는 시아노이다. 헤테로환상 부분의 예는 임의 치환된 테트라하이드로-퓨란일, 임의 치환된 피페리딘일, 임의 치환된 피롤리딘일, 임의 치환된 모폴린일, 임의 치환된 피페라진일 등, 또는 본원에서 구체적으로 예시되는 것들을 포함하지만, 이들로 국한되지는 않는다.
정의 "Ra 및 Rb, Rc 및 Rd, Rg 및 Rh, Ri 및 Rj는, 이들이 결합되는 질소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성한다"에서 사용된 용어 "헤테로사이클"은 상기 기재된 바와 같이 임의 치환될 수 있는 상기 주어진 의미의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴을 의미한다. 바람직하게는, "헤테로사이클"은 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 및 시아노로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로사이클은 피페라진, N-메틸피페라진, 모폴린, 피페리딘 및 피롤리딘이다.
용어 "하나 이상의" 치환기는 바람직하게는 고리당 1개, 2개 또는 3개의 치환기를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 및 유기 산과의 염을 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009034153391-pct00002
상기 식에서,
X는 O 또는 CH2이고;
R1은 수소; 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬; 또는 -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRaRb이고;
R2는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 벤질; 또는 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐이고;
R3은 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이고;
R4는 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시 또는 -O-C2-10-알켄일이고;
R5는 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 결합되어 벤조 부분을 가진 고리를 형성하고, 이때 -R4-R5-는 -O-(CH2)n-O-(이때 n은 1 또는 2임)이고;
R6은 수소; 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh; -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj; 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 -(O)-벤질; 나이트로; 할로; 시아노; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐; 또는 -(C1-3-알킬렌)-Rm(이때 Rm은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 사이클로알킬이고, 이들은 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 각각 치환됨)이거나; 또는
R5 및 R6은 함께 결합되어 벤조 부분을 가진 고리를 형성하고, 이때 -R5-R6-은 -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- 또는 -O-(CH2)n-O-(이때 n은 1 또는 2임)이고;
R7은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로-C1-6-알콕시이고;
Ra, Rb, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(이때 Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬임)이거나, 또는 Ra 및 Rb, 또는 Ri 및 Rj는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
Rc, Rd, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -C(O)Re 또는 S(O)2Re(이때 Re는 수소; C1-6-알킬; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택됨)이거나;
Rc 및 Rd, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
Rc 및 Rd, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 결합되는 질소와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성하고;
Rf는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Ra 및 Rb, Rc 및 Rd, Rg 및 Rh, Ri 및 Rj는 이들이 결합되는 질소와 함께 피페라진, 4-(C1 -6-알킬)-피페라진, 4-메틸피페라진, 모폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘을 형성할 수 있다.
본 발명의 특정 실시양태에서, Rm은 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고, 그 바람직한 헤테로아릴은 피리딘, 피라미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸 및 아이소옥사졸로 구성된 군 중에서 선택된다.
본 발명의 실시양태에서, Rm은 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이고, 그 바람직한 헤테로사이클로알킬은 피롤리딘, 옥세테인, 테트라하이드로피레인, 피페리딘, 모폴린 및 피페라진으로 구성된 군 중에서 선택된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1은 수소, 또는 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C(O)Re 또는 S(O)2Re(이때 Re는 수소; C1-6-알킬; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택됨)이거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되는 질소와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성함); -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf(이때 Rf는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택됨); 임의로 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 벤질; 또는 임의로 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R2는 수소 또는 C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R3은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R4는 수소, 할로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 수소; 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh(이때 Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함); -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj(이때 Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(이때 Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬임)이거나, 또는 Ri 및 Rj는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함); 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 -(O)-벤질; 나이트로; 할로; 시아노; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf(이때, Rf는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택됨); 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐; 또는 -(C1-3-알킬렌)-Rm(이때 Rm은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 사이클로알킬이고, 이들은 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 각각 치환됨)이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 수소; 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh(이때 Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함); 또는 -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj(이때 Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(이때 Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬임)이거나, 또는 Ri 및 Rj는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소 및 산소로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함)이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R6은 수소 또는 C1 -6-알킬이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R7은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8 내지 R11은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8 내지 R11은 독립적으로 수소 또는 할로이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R9는 플루오로이고, R8, R10 및 R11은 수소이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8, R9 및 R11은 수소이고, R10은 브로모이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8 내지 R11은 독립적으로 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R8 내지 R10은 수소이고, R11은 메틸이다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X가 O인, 즉 하기 화학식 1a의 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure 112009034153391-pct00003
상기 식에서, R1 내지 R11은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, X가 CH2인, 즉 하기 화학식 1b의 화합물이다:
[화학식 Ib]
Figure 112009034153391-pct00004
상기 식에서, R1 내지 R11은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1 내지 R6은 모두 수소는 아니다.
본 발명의 특정 실시양태에서, R1 내지 R11은 모두 수소는 아니다.
본 발명은 화학식 I에서 하기 정의를 가진 화합물을 갖는 실시양태를 추가로 포함한다:
X는 O 또는 CH2이고;
R1은 수소, 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬, 또는 -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRaRb(이때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬임)이고;
R2는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd(Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C(O)Re 또는 -S(O)2Re(이때 Re는 수소; C1-6-알킬; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택됨)이거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되는 질소와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성함); -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf(이때 Rf는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택됨); 임의로 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 벤질; 또는 임의로 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐이고;
R3은 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이고;
R4는 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시 또는 O-C2-10-알켄일이고;
R5는 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 결합되어 벤조 부분을 가진 고리를 형성하고, 이때 -R4-R5-는 -O-(CH2)n-O-(이때 n은 1 또는 2임)이고;
R6은 수소; 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh(이때 Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함); -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj(이때 Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(이때 Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬임)이거나, 또는 Ri 및 Rj는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함); 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 -(O)-벤질; 나이트로; 할로; 시아노; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf(이때 Rf는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택됨); 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐; 또는 -(C1-3-알킬렌)-Rm(이때 Rm은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 사이클로알킬이고, 이들은 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 각각 치환됨)이거나; 또는
R5 및 R6은 함께 결합되어 벤조 부분을 가진 고리를 형성하고, 이때 -R5-R6-은 -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- 또는 -O-(CH2)n-O-(이때 n은 1 또는 2임)이고;
R7은 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1 -6-알킬 또는 할로-C1 -6-알킬이다.
본 발명은 또한 화학식 I에서 하기 정의를 가진 화합물을 갖는 실시양태를 추가로 포함한다:
X는 O 또는 CH2이고;
R1은 수소; 또는 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소, 할로, C1 -6-알킬 또는 C1 -6-알콕시이고;
R5는 수소 또는 할로이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 결합되어 벤조 부분을 가진 고리를 형성하고, 이때 -R4-R5-는 -O-(CH2)n-O-(이때 n은 1 또는 2임)이고;
R6은 수소; 또는 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬이고;
R7은 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이다.
본 발명은 화학식 Ia에서 하기 정의를 가진 화합물을 갖는 실시양태를 추가로 포함한다:
X는 O이고;
R1은 수소; 또는 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이고;
R5는 수소 또는 할로이고;
R6은 수소; 또는 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬이고;
R7은 수소이고;
R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소이다.
본 발명은 화학식 Ib에서 하기 정의를 가진 화합물을 갖는 실시양태를 추가로 포함한다:
X는 CH2이고;
R1은 수소, 또는 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1 -6-알킬이고;
R2는 수소 또는 C1 -6-알킬이고;
R3은 수소이고;
R4는 수소, 할로 또는 C1-6-알콕시이고;
R5는 수소이거나; 또는
R4 및 R5는 함께 결합되어 벤조 부분을 가진 고리를 형성하고, 이때 -R4-R5-는 O(CH2)n-O-(이때 n은 1 또는 2임)이고;
R6은 수소이고;
R7은 수소이고;
R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 또는 할로이다.
본 발명의 바람직한 화합물은 실시예에 나타낸 것들이다.
화학식 Ia의 더욱 바람직한 화합물은 하기와 같다:
1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
{2-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴; 및
{5-클로로-2-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴.
화학식 Ib의 더욱 바람직한 화합물은 하기와 같다:
{2-[(6'-브로모-2'-옥소-2',3'-다이하이드로-1H,1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1-일)카본일]-5-클로로-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴.
본 발명은 또한 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경변, 신장증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애를 예방 또는 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경변, 신장증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대해 유용한, 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 상기 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경변, 신장증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대해 유용한 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 본 발명의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 1의 아민과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112009034153391-pct00005
[화학식 1]
Figure 112009034153391-pct00006
상기 식에서, R1 내지 R11 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 I-1의 화합물을 화학식 R1-hal의 친전자체와 반응시켜 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조할 수 있다:
[화학식 I-1]
Figure 112009034153391-pct00007
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 합성은 하기 반응식 및 실시예에서 더욱 상세하게 기재된다.
[반응식 A]
Figure 112009034153391-pct00008
상기 식에서,
A는
Figure 112011017731218-pct00009
이고, 이때 X는 O 또는 CH3이다.
화학식 II의 인돌 2-카복실산과 화학식 A-H의 화합물 간의 아마이드 커플링을 통해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다(이때 A는 상기 정의된 바와 같다). 당해 분야에 공지된 통상의 시약 및 프로토콜을 사용하여 상기 아마이드 커플링을 실행할 수 있다. 화학식 II의 인돌 2-카복실산은 시판되고 있거나, 또는 이후 기재되는 절차를 이용하여 용이하게 제조된다. 화학식 A-H의 화합물은 시판되고 있거나, 또는 시판중인 출발 물질 및 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 반응식 A는 이후 일반 절차 I에 의해 추가로 예시된다.
[반응식 B]
Figure 112009034153391-pct00010
표준 절차를 이용하여 화학식 I-1의 인돌 유도체를 화학식 R1-hal(상업적으로 입수가능하고, 이때 hal은 할로, 바람직하게는 Cl 또는 Br임)의 친전자체에 의해 알킬화시킴으로써, 화학식 I-2의 화합물(R1이 H와는 상이한 화학식 I의 화합물)을 제조할 수 있다. 상기 유도체 I-1은 반응식 A에 기재된 바와 같은 아마이드 커플링을 이용하여 제조한다.
[반응식 C]
화학식 II의 산 제조
Figure 112009034153391-pct00011
반응식 C에 따라 치환된 인돌 2-카복실산을 제조할 수 있다. 화학식 III의 아릴 히드라진과 화학식 IV의 α-케토에스터로부터의 피셔(Fischer) 인돌 합성에 의해 화학식 V의 인돌을 수득한다. 비누화 반응을 통해 화학식 II-a의 산을 수득한다. 다르게는, 인돌 질소의 Boc 보호를 통해 화학식 VI를 수득한다. NBS를 사용하여 인돌의 7-번 위치의 메틸 기의 선택적 브롬화를 통해 화학식 VII를 제공한다. 이어서, 화학식 VII의 7-브로모메틸 인돌 중간체와 NaCN 또는 2급 아민의 친전자적 치환을 통해 각각 화학식 VIII 및 IX의 중간체를 수득한다. 에스터 부분의 N-탈보호 및 비누화 후, 각각 화학식 II-b 및 II-c의 그 대응 카복실산을 수득한다.
사용된 약어:
NBS = N-브로모석신이미드
Boc = 3급-뷰톡시카본일
EDC = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드
HOBt = 1-하이드록시벤조트라이아졸
DMF = N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO = 다이메틸설폭사이드
DMAP = 4-다이메틸아미노피리딘
TFA = 트라이플루오로아세트산
V1a 활성
물질 및 방법:
전체 인간 간 RNA로부터 RT-PCR에 의해 인간 V1a 수용체를 클로닝하였다. 서열 결정 후 코딩 서열을 발현 벡터에서 서브클로닝하여 증폭된 서열의 동일성(identity)을 확인하였다. 인간 V1a 수용체에 대한 본 발명으로부터의 화합물의 친화력을 입증하기 위하여 결합 연구를 수행하였다. 발현 벡터에 의해 일시적으로 형질전환시키고 하기 절차에 따라 20리터들이 배양기에서 생육시킨 HEK293 세포로부터 세포막을 준비하였다.
새로 제조된 빙냉 용해 완충액(pH 7.4로 조정된 50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2 + 단백질분해효소 억제제의 완전 칵테일(로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics)) 30 ㎖에 세포 50g을 재현탁시켰다. 폴리트론(Polytron)으로 1분간 균질화시키고 얼음 위에서 2×2분간 80% 세기로 초음파 처리하였다(바이브라셀 초음파 처리기(Vibracell sonicator)). 상기 제제를 4℃에서 500g에서 20분 동안 원심분리시키고, 펠렛을 폐기한 다음 상등액을 4℃에서 43,000 g에서 1시간 동안 원심분리시켰다(19,000 rpm). 펠렛을 용해 완충액 12.5 ㎖ + 슈크로즈 20% 12.5 ㎖에 재현탁시키고, 폴리트론을 사용하여 1 내지 2분간 균질화시켰다. 프래드포드(Bradford) 방법에 의해 단백질 농도를 결정하고 분취량을 사용할 때까지 -80℃에서 저장하였다. 결합 연구를 위해, 이트륨 실리케이트 SPA 비드(애머샴(Amersham)) 60 mg을 결합 완충액(50 mM Tris, 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 10 mM MgCl2)중 막의 분취량과 15분간 혼합하였다. 이어서, 비드/막 혼합물 50 μl를 96개 웰 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 4 nM 3H-바소프레신(어메리칸 레이디오라벨드 케미칼즈(American Radiolabeled Chemicals)) 50 μl를 첨가하였다. 전체 결합 측정을 위해 결합 완충액 100 μl를 각 웰에 첨가하고, 비특이적 결합을 위해 8.4 mM의 차가운 바소프레신 100 μl를 첨가하고, 화합물 시험을 위해 2% DMSO중 각 화합물의 연속 희석액 100 μl를 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하고 1000 g에서 1분간 원심분리시킨 후, 팩커드 탑-카운트(Packard Top-Count)에서 계수하였다. 비특이적 결합 계수를 각 웰로부터 빼고, 데이터를 100%의 최대 특이적 결합 세트에 대해 정규화하였다. IC50을 계산하기 위하여, 비선형 회귀 모델(XLfit)을 이용하여 곡선을 핏팅시키고, 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 사용하여 Ki를 계산하였다.
실시예 pKi(hV1a)
7 7.325
14 7.525
15 7.22
16 7.975
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 예컨대 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 상기 약학 제제는 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나 제제를 예컨대 좌약의 형태로 직장 투여할 수 있거나 또는 예컨대 주사액의 형태로 비경구 투여할 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 산 부가염은 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐 제조용의 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예컨대 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용의 상기 부형제로서 사용할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제는 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조에 적합한 부형제는 예컨대 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코즈 등이다.
주사액에 적합한 부형제는 예컨대 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.
좌약에 적합한 부형제는 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
더욱이, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충액, 마스킹제 또는 산화 방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 약학적으로 가치 있는 성분도 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 한도 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정의 경우에서 개별적인 요구에 맞춰진다. 일반적으로, 경구 투여의 경우, 1인당 약 10 내지 1000 mg의 화학식 I의 화합물의 1일 투여량이면 적절할 것이나, 필요한 경우 상기 상한을 초과할 수도 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며 한정하는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨 온도로 제시된다.
실시예 A
하기 조성의 정제를 통상의 방식으로 제조한다:
mg/정제
활성 성분 5
락토즈 45
옥수수 전분 15
미정질 셀룰로즈 34
스테아르산 마그네슘 1
정제 중량 100
실시예 B
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
mg/캡슐
활성 성분 10
락토즈 155
옥수수 전분 30
활석 5
캡슐 충전제 중량 200
먼저 활성 성분, 락토즈 및 옥수수 전분을 혼합기에서, 이어 분쇄기에서 혼합한다. 혼합물을 상기 혼합기로 되돌려보내 거기에 활석을 첨가하고 완전히 혼합한다. 기계에 의해 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킨다.
실시예 C
하기 조성의 좌약을 제조한다:
mg/좌약
활성 성분 15
좌약 매스(mass) 1285
총량 1300
좌약 매스를 유리 또는 스틸 용기에서 용융시키고 완전히 혼합한 다음 45℃로 냉각시킨다. 이때, 미분된 활성 성분을 여기에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 교반한다. 혼합물을 적절한 크기의 좌약 주형에 부어 넣고 냉각시킨 다음, 좌약을 주형으로부터 제거하고 왁스지 또는 금속 호일로 개별 포장한다.
이하는 화학식 I의 화합물의 추가의 합성예이다.
일반 절차 I - 아마이드 커플링:
CH2Cl2중 화학식 II 유형의 인돌-2-카복실산 유도체의 0.1 M 교반 용액에 EDC(1.3 당량), HOBt(1.3 당량), Et3N(1.3 당량) 및 아민 유도체(상기 정의된 바와 같은 화학식 A-H, 1 당량)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 물에 부어 넣고 CH2Cl2로 추출한다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
일반 절차 II - 알킬화:
DMF중 화학식 I-1의 유도체의 0.1 M 교반 용액에 NaH(오일중 60%, 2.1 당량)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 화학식 R1-hal의 친전자체 반응물(1.1 당량)을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 14시간 추가 교반한 다음 물에 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시킨다. 예비 HPLC에 의해 정제시켜 화학식 I-2의 그 대응 유도체를 수득한다.
실시예 1
6'-브로모-1-[(5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-일)카본일]-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온
Figure 112009034153391-pct00012
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (본원에서 제조된) 6'-브로모-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온,
- 산: 5-메톡시-3-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 482.4 (M+H+).
6'-브로모-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온 (반응식 1)
[반응식 1]
Figure 112009034153391-pct00013
화학식 3의 1'-(3급-뷰틸옥시카본일)스피로(인덴-1,4'-피페리딘):
질소 블랭킷 하에 방치된 건조 THF(40 ㎖)중 화학식 1(34.6 g, 298 mmol)의 인덴의 용액에 리튬 비스(트라이메틸실릴) 아마이드(THF중 1.0 M 용액 596 ㎖; 596 mmol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 차가운 상태에서 30분 동안 교반한 다음 캐뉼러로 건조 THF(40 ㎖)중 화학식 2(68 g, 281 mmol)의 N-N-비스(2-클로로에틸)-3급-뷰틸 카보네이트의 용액으로 옮기고 얼음 욕조에서 교반시켰다. 혼합물을 차가운 상태에서 2시간, 질소 하에 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음 진공에서 증발시켜 발포체를 형성하였다. 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 생성된 반응 혼합 물을 실리카(1:20 에틸 아세테이트-헥세인) 상에서 크로마토그래피 분석하였다. 생성물 분획을 진공에서 증발 건조시켜 화학식 3의 1'-(3급-뷰틸옥시카본일)스피로(인덴-1,4'-피페리딘)(49 g, 57%)을 mp 128℃의 백색 고체로서 수득하였다.
IR (KBr) 3435, 2964, 2856, 1679, 1427, 1165 cm-1; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.26 (br d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.93 (dt, J = 12.9, 4.5 Hz, 2H), 3.04 (dt, J = 13.0, 2.7 Hz, 2H), 4.11 (br d, J = 13.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.11-7.19 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 2H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 28.47, 33.39, 42.48, 52.03, 79.56, 121.45, 121.65, 125.30, 126.98, 130.25, 140.32, 142.73, 151.65, 155.01; GC MS (EI) m/z 285.
화학식 5의 1'-(3급- 뷰틸옥시카본일 ) 스피로 (인단-1-올,4'-피페리딘):
건조 메틸렌 클로라이드(450 ㎖)중 화학식 3(20g, 70.2 mmol)의 교반 용액에 기체 HBr을 12시간 동안 통과시켰다. 반응 혼합물을 포화 소듐 바이카보네이트 용액(150 ㎖)으로 조심스레 중화시켰다. 수성 부분은 분리해 내고 유기 부분은 포화 소듐 바이카보네이트(2×50 ㎖)로 역추출하였다. 상기 수성 추출물 및 합쳐진 세척물에 14.7 g의 고체 소듐 바이카보네이트, 400 ㎖의 메틸렌 클로라이드를 첨가함에 이어 15.4 g(70.2 mmol)의 다이-3급-뷰틸 파이로카보네이트를 첨가하였다. 반 응 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리해내고, 수성 부분을 메틸렌 클로라이드(3×50 ㎖)로 연속하여 세척하고 건조하고 진공에서 농축시켜 발포성 액체를 제공하고, 이를 실리카(3:7 에틸 아세테이트-헥세인 후 1:1 에틸 아세테이트-헥세인) 상에서 크로마토그래피 정제함으로써, 화학식 5의 1'-(3급-뷰틸옥시카본일)스피로(인단-1-올, 4'-피페리딘)(21 g, 99%)을 점성 액체로서 제공하였다.
IR (필름) 3401, 2925, 2347, 1691,1669, 1425, 1365, 1166 cm-1; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.37 (dd, J = 13.4, 2.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.62 (dd, J = 13.2, 1.9 Hz, 1H), 1.73 (dt, J = 13.0 , 4.4 Hz, 1H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.49 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 2.62 (br s, 1H), 2.92 (tt, J = 11.7, 2.9 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 11 Hz, 2H), 5.25 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.09 Hz, 1H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 28.39, 37.04, 38.04, 41.21, 41.37, 44.70, 44.94, 73.98, 79.52, 122.59, 124.43, 127.48, 128.64, 143.96, 150.10, 154.90; MS (EI) m/z 303.
화학식 6의 1'-(3급- 뷰틸옥시카본일 )- 스피로 -(인단-1-온,4'-피페리딘):
에틸 아세테이트(300 ㎖)중 화학식 5(20 g, 66 mmol)의 교반중인 용액을 o-요오도옥시벤조산(IBX)(37 g, 132 mmol)으로 처리하고 80℃에서 12시간 동안 가열 하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 펌프하에 여과시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(3×100 ㎖)로 완전히 세척하였다. 합쳐진 세척액을 갖는 여과액을 진공하에 농축시켜 고체 잔류물을 제공하고, 이를 실리카(1:10 에틸 아세테이트-헥세인 후 1:3 에틸 아세테이트-헥세인) 상에서 크로마토그래피 정제함으로써, 화학식 6의 1'-(3급-뷰틸옥시카본일)-스피로-(인단-1-온,4'-피페리딘)(19.5 g, 98%)을 백색 고체(mp 121℃)로서 제공하였다.
IR (KBr) 3388, 2980, 2917, 2847, 1704, 1688, 1603, 1418, 1364, 1278, 1160 cm-1; 1H NMR (CDC13 , 400 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.49 (m, 2H), 1.95 (dt, J = 13.2, 4.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 2H), 2.83 (dt, J = 13.3, 2.5 Hz, 2H), 4.19 (td, J = 13.7, 4.3 Hz, 2H), 7.38 (dt, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 28.38, 37.52, 41.47, 41.58, 46.84, 79.73, 123.62, 123.87, 128.03, 135.09, 135.61, 154.75, 162.02; GC-MS (EI) m/z 301.
화학식 10의 1'-(3급-뷰틸옥시카본일)스피로(테트라하이드로 퀴놀-2-온)-4'-피페리딘 및 화학식 9의 1'-(3급-뷰틸옥시카본일)스피로(테트라하이드로 이소퀴놀-1-온)-4'-피페리딘:
건조 벤젠(40 ㎖)중 화학식 6(10 g, 33 mmol)의 냉각된 용액에 진한 황산을 교반 중에 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 교반하에 40℃에 방치한 다음 벤젠 중 히드라조산(2.84 g, 66 mmol)의 새로 제조된 용액에 적가 방식으로 첨가하였다[4.26 g의 소듐 아자이드, 4.26 ㎖의 물 및 56.8 ㎖의 벤젠을 첨가하여 페이스트를 제조한다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1.18 ㎖의 진한 황산을 온도를 0 내지 5℃로 조절하면서 적가 방식으로 첨가한다. 유기층(벤젠중 히드라조산의 용액)을 분리하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하여 상기 반응에 사용한다]. 상기 발포가 종료되었을 때, 상기 벤젠 층을 조심스레 디캔팅하고, 잔류물을 벤젠(2×10 ㎖)으로 세척하였다. 소량의 벤젠을 진공하에 제거하고 그 잔류물을 70 ㎖의 물에 용해시킨 다음 액체 암모니아(10 ㎖)로 중화시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 7 g의 고체 소듐 바이카보네이트로 처리하고 250 ㎖의 메틸렌 클로라이드중 다이-3급-뷰틸 파이로카보네이트(7.2 g)로 처리하고 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리해 내고 수성 부분을 메틸렌 클로라이드(2×50 ㎖)로 세척하였다. 합쳐진 유기 추출물 및 세척물을 염수로 세척하고 (무수 Na2SO4) 건조시키고 진공하에 농축시켜 발포성 물질을 제공하고, 이를 실리카(1:3 에틸 아세테이트-헥세인 후 1:1 에틸 아세테이트-헥세인) 상에서 크로마토그래피 정제함으로써, 화학식 10의 1'-(3급-뷰틸옥시카본일)스피로(테트라하이드로 퀴놀-2-온)-4'-피페리딘(6.7 g, 64%)을 크림빛 백색 고체(mp 198℃)로서 제공하였다.
IR (KBr) 3205, 3080, 2978, 1681, 1591, 1487, 1432, 1381, 1252, 1174 cm-1; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.67 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.88 (br t, J = 10.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 2H), 3.08 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 4.00 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 8.75 (br s, 1H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 28.39, 33.69, 35.32, 37.75, 39.31, 79.73, 116.38, 123.82, 124.00, 127.89, 131.25, 136.24, 154.76, 170.67; GC-MS (EI) m/z 316.
화학식 9의 1'-(3급-뷰틸옥시카본일)스피로(테트라하이드로 이소퀴놀-1-온)-4'-피페리딘:
이는 1:1 에틸 아세테이트-헥세인으로 용리시킨 화합물(3.8 g, 36%)(mp 182℃)이다.
IR (KBr) 3337, 3232, 2867, 1692, 1679, 1635, 1603, 1415, 1165 cm-1; 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1.47(s, 9H), 1.78 (m, 2H), 1.94 (br s, 2H), 2.99 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.57 (br d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.01 (br d, J = 15.6 Hz, 2H), 6.24 (br s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.53 (m, 1H), 8.10 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDC13, 100 MHz) δ 28.35, 29.59, 32.59, 35.63, 44.79, 79.73, 122.99, 127.04, 127.83, 128.46, 132.83, 146.36, 154.74; GC-MS (EI) m/z: (M- 100).
화학식 11의 6-브로모-1'-(3급-뷰틸옥시카본일)스피로(테트라하이드로 퀴놀-2-온)-4'-피페리딘:
건조 아세토나이트릴(250 ㎖)중 화학식 10(10 g, 31.6 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시키고 N-브로모석신이미드(5.62 g, 31.6 mmol)를 교반 중에 배취식(portion wise)으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간, 0℃ 2시간 동안 교반하고 주위 온도에서 24시간 최종 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 메틸렌 클로라이드(500 ㎖)에 용해시키고 유기 추출물을 염수-물(1:1)로 세척(3×50 ㎖)하고 (무수 Na2SO4) 건조시키고 진공에서 농축시켜 크림빛 백색 고체를 제공하고, 이를 실리카(1:3 에틸 아세테이트-헥세인 후 1:1 에틸 아세테이트-헥세인) 상에서 크로마토그래피 정제함으로써, 화학식 11의 6-브로모-1'-(3급-뷰틸옥시카본일)스피로(테트라하이드로 퀴놀-2-온)-4'-피페리딘(11.8 g, 94%)을 mp 226℃의 백색 고체로서 제공하였다.
IR (KBr) 3178, 3083, 2923, 1686, 1586, 1491, 1432, 1380, 1255, 1171 cm-1; 1H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1.46 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (br t, 2H), 2.69 (br s, 2H), 3.05 (br t, 2H), 4.02 (br s, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 28.38, 33.56, 35.58, 37.31, 79.88, 116.46, 117.93, 127.31, 130.76, 133.33, 135.39, 154.62, 170.58; GC-MS (EI) m/z (M-IOO) 294.
화학식 12의 6'- 브로모 -1'H- 스피로 [피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온:
750 ㎖의 메탄올중 화학식 11(10 g, 25.3 mmol)의 교반중인 용액에 건조 HCl을 10시간 동안 통과시키고 밤새 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉 조건하에 액체 암모니아(75 ㎖)로 중화시켰다. 메탄올 및 과잉의 암모니아를 진공하에 제거하고 그 잔류물을 메틸렌 클로라이드(500 ㎖)에 용해시킨 다음 25 ㎖의 액체 암모니아를 첨가하여 잔류 고체를 용해시켰다. 유기층을 분리해내고, 수성 부분을 메틸렌 클로라이드(3×150 ㎖)로 연속하여 세척하고 (무수 Na2SO4) 건조하고 진공하에 농축시켜 화학식 12의 6-브로모-스피로(테트라하이드로 퀴놀-2-온)-4'-피페리딘을 mp 218℃의 크림빛 백색 고체(7.0 g, 94%)로서 제공하였다.
IR (KBr) 3434, 3318, 3180, 2823, 1668, 1600, 1483, 1389 cm-1; 1H NMR (d6-DMSO, 400 MHz) δ 1.45 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.71 (dt, J = 12.3, 4.8 Hz, 2H); 2.57 (br s, 2H), 2.68-2.78 (m, 4H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.41 (br d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.3 (br s, 1H); 1H NMR (D2O 교환, d6-DMSO, 400 MHz) 1.43 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.71 (dt, J = 12.2, 4.8 Hz, 2H), 2.55 (br s, 2H), 2.65-2.76 (m, 4H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (br d, J = 1.9 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, d6-DMSO) δ 34.14, 35.58, 37.34, 41.06, 114.28, 117.57, 126.75, 129.89, 134.74, 136.56, 168.73; GC-MS (EI) m/z 294.
실시예 2
6'-브로모-1-(5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-f']인돌-6-일카본일)-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온
Figure 112009034153391-pct00014
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (상기 본원에서 제조된) 6'-브로모-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온,
- 산: 5H-[1,3]다이옥솔로[4,5-f]인돌-6-카복실산,
ES-MS m/e (%): 482.3 (M+H+).
실시예 3
6'-브로모-1-[(5-메톡시-1H-인돌-2-일)카본일]-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온
Figure 112009034153391-pct00015
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (상기 본원에서 제조된) 6'-브로모-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온,
- 산: 5-메톡시-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 468.4 (M+H+).
실시예 4
6'-브로모-1-[(5-플루오로-1H-인돌-2-일)카본일]-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온
Figure 112009034153391-pct00016
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (상기 본원에서 제조된) 6'-브로모-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온,
- 산: 5-플루오로-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 456.4 (M+H+).
실시예 5
6'-브로모-1-[(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)카본일]-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온
Figure 112009034153391-pct00017
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (상기 본원에서 제조된) 6'-브로모-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온,
- 산: 5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 488.3 (M+H+).
실시예 6
{2-[(6'-브로모-2'-옥소-2',3'-다이하이드로-1H,1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴
Figure 112009034153391-pct00018
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (상기 본원에서 제조된) 6'-브로모-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온,
- 산: (하기 본원에서 제조된) 5-시아노메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 477.4 (M+H+).
시아노메틸-1H-인돌-2-카복실산
Figure 112009034153391-pct00019
THF/H2O(9/1)의 혼합물중 1-시아노메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 1.0 당량의 용액에 LiOH?H2O(1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 6시간 교반하고 pH 2로 산성화시킨 다음 조질 생성물이 침전될 때까지 부분 농축시키고, 이를 여과하고 Et2O로 세척한 다음 건조시켜 원하는 생성물을 연황색 고체(70%)로서 제공하였다.
ES-MS m/e (%): 199.0 (M-H+).
실시예 7
{2-[(6'-브로모-2'-옥소-2',3'-다이하이드로-1H,1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1-일)카본일]-5-클로로-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴
Figure 112009034153391-pct00020
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (상기 본원에서 제조된) 6'-브로모-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온,
- 산: (하기 본원에서 제조된) 5-클로로-1-시아노메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 511.0 (M+H+).
5-클로로-1-시아노메틸-1H-인돌-2-카복실산
Figure 112009034153391-pct00021
THF/H2O(9/1)의 혼합물중 (문헌[Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicine Chemistry (1989), 28B(12), 1065-8]에 따라 제조된) 5-클로로-1-시아노메틸-1H-인돌-2-카복실산 에틸 에스터 1.0 당량의 용액에 LiOH?H2O(1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT에서 6시간 교반하고 pH 2로 산성화시킨 다음 조질 생성물이 침전될 때까지 부분 농축시키고, 이를 여과하고 Et2O로 세척한 다음 건조하여 원하는 생성물을 연황색 고체(84%)로서 제공하였다.
실시예 8
1-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)카본일]-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온
Figure 112009034153391-pct00022
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (상기 본원에서 제조된) 1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온 하이드로클로라이드,
- 산: 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 394.4 (M+H+).
실시예 9
6'-브로모-1-[(5-클로로-1H-인돌-2-일)카본일]-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온
Figure 112009034153391-pct00023
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (상기 본원에서 제조된) 6'-브로모-1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-2'(3'H)-온,
- 산: 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 470.3 (M-H+).
실시예 10
1'-[(3-메틸-1H-인돌-2-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112009034153391-pct00024
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (문헌[Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129- 39]에 기재된) 스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
- 산: 3-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 374.4 (M-H+).
실시예 11
1'-[(7-메틸-1H-인돌-2-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112009034153391-pct00025
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (문헌[Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129-39]에 기재된) 스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
- 산: 7-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 376.4 (M+H+).
실시예 12
1'-[(6-클로로-1H-인돌-2-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112009034153391-pct00026
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (문헌[Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1985), 33(3), 1129-39]에 기재된) 스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
- 산: 6-클로로-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 396.4 (M+H+).
실시예 13
1'-[(5-메틸-1H-인돌-2-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112009034153391-pct00027
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (문헌[Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1985, 33(3), 1129-39]에 기재된) 스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
- 산: 5-메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 376.4 (M+H+).
실시예 14
1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온
Figure 112009034153391-pct00028
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (문헌[Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1985, 33(3), 1129-39]에 기재된) 스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
- 산: 5-클로로-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 410.4 (M+H+).
실시예 15
{2-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴
Figure 112009034153391-pct00029
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (문헌[Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1985, 33(3), 1129-39]에 기재된) 스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
- 산: (상기 본원에서 제조된) 1-시아노메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 401.4 (M+H+).
실시예 16
{5-클로로-2-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴
Figure 112009034153391-pct00030
일반 절차 I에 따른 아마이드 커플링:
- 아민: (문헌[Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1985, 33(3), 1129-39]에 기재된) 스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온,
- 산: (상기 본원에서 제조된) 5-클로로-1-시아노메틸-1H-인돌-2-카복실산,
ES-MS m/e (%): 435.4 (M+H+).

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112011017731218-pct00031
    상기 식에서,
    X는 O 또는 CH2이고;
    R1은 수소; 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬; 또는 -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRaRb이고;
    R2는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 벤질; 또는 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐이고;
    R3은 수소, 할로 또는 C1-6-알킬이고;
    R4는 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시 또는 -O-C2-10-알켄일이고;
    R5는 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시이거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 결합되어 벤조 부분을 가진 고리를 형성하고, 이때 -R4-R5-는 -O-(CH2)n-O-(이때 n은 1 또는 2임)이고;
    R6은 수소; 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh; -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj; 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 -(O)-벤질; 나이트로; 할로; 시아노; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf; 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐; 또는 -(C1-3-알킬렌)-Rm(이때 Rm은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 사이클로알킬이고, 이들은 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 각각 치환됨)이거나; 또는
    R5 및 R6은 함께 결합되어 벤조 부분을 가진 고리를 형성하고, 이때 -R5-R6-은 -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O- 또는 -O-(CH2)n-O-(이때 n은 1 또는 2임)이고;
    R7은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 할로, C1-6-알킬, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알콕시 또는 할로-C1-6-알콕시이고;
    Ra, Rb, Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬 또는 -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(이때 Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬임)이거나, 또는 Ra 및 Rb, 또는 Ri 및 Rj는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하고;
    Rc, Rd, Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -C(O)Re 또는 S(O)2Re(이때 Re는 수소; C1-6-알킬; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택됨)이거나;
    Rc 및 Rd, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성하거나; 또는
    Rc 및 Rd, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 결합되는 질소와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성하고;
    Rf는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 또는 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1 -6-알킬인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; -(C1-6-알킬렌)-NRcRd(이때 Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, -C(O)Re 또는 S(O)2Re(이때 Re는 수소; C1-6-알킬; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택됨)이거나, 또는 Rc 및 Rd는 이들이 결합되는 질소와 함께 아이소인돌-1,3-다이온을 형성함); -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf(이때 Rf는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택됨); 임의로 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 벤질; 또는 임의로 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소 또는 C1-6-알킬인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 할로, C1-6-알킬 또는 C1-6-알콕시인, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소; 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-NRgRh(이때 Rg 및 Rh는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬이거나, 또는 Rg 및 Rh는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함); -(C1-6-알킬렌)-C(O)-NRiRj(이때 Ri 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, C1-6-알킬, -(C1-6-알킬렌)-NRkRl(이때 Rk 및 Rl은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6-알킬임)이거나, 또는 Ri 및 Rj는 이들이 결합되는 질소와 함께 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 형성함); 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 -(O)-벤질; 나이트로; 할로; 시아노; C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알콕시; 할로-C1-6-알킬; -(C1-6-알킬렌)-C(O)Rf(이때 Rf는 수소; C1-6-알킬; C1-6-알콕시; 및 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐로부터 선택됨); 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 치환되는 페닐; 또는 -(C1-3-알킬렌)-Rm(이때 Rm은 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 3- 내지 6-원 사이클로알킬이고, 이들은 임의로 하나 이상의 할로, 할로-C1-6-알킬, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, 할로-C1-6-알콕시, 나이트로 또는 시아노에 의해 각각 치환됨)인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소, 또는 임의로 CN 또는 OH에 의해 치환되는 C1-6-알킬인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R8, R9, R10 및 R11이 독립적으로 수소 또는 할로인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X가 O인, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    X가 CH2인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    1'-[(5-클로로-1-메틸-1H-인돌-2-일)카본일]스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-2(1H)-온;
    {2-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴;
    {5-클로로-2-[(2-옥소-1,2-다이하이드로-1'H-스피로[3,1-벤즈옥사진-4,4'-피페리딘]-1'-일)카본일]-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴; 및
    {2-[(6'-브로모-2'-옥소-2',3'-다이하이드로-1H,1'H-스피로[피페리딘-4,4'-퀴놀린]-1-일)카본일]-5-클로로-1H-인돌-1-일}아세토나이트릴
    로 구성된 군 중에서 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  13. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 1의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112011017731218-pct00032
    화학식 1
    Figure 112011017731218-pct00033
    상기 식에서,
    R1 내지 R11 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  14. 하기 화학식 I-1의 화합물을 화학식 R1-hal의 친전자체와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I-1
    Figure 112011017731218-pct00034
    상기 식에서,
    R1 내지 R11 및 X는 제 1 항에서 정의된 바와 같되, R1은 H가 아니다.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 따른 방법에 의해 수득되는 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경변, 신장증후군, 강박 장애, 불안 및 우울 장애의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경변, 신장증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대해 유용한, 약학 조성물.
  18. 삭제
  19. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약제의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    약제가 월경통, 고혈압, 만성 심부전, 바소프레신의 부적절한 분비, 간경변, 신장증후군, 강박 장애, 불안 장애 및 우울 장애에 대해 유용한, 화학식 I의 화합물.
  21. 삭제
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