TWI345468B - Novel indol-3-yl-carbonyl-piperidine-benzopyrrolone,-benzoxazolone and -benzotriazole derivatives,their manufacture,pharmaceutical compositions containing them,and their use - Google Patents

Description

1345468 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】

本發明係關於作為Via受體拮抗劑之新穎吲哚·3·基-羰 基-哌啶-苯并吡咯酮、，嗓-3-基-羰基-哌啶_苯并噁唾^及 «-3-基-幾基底咬-苯并三唾衍生物，其製造，含有发 之醫藥組合物及其用作藥物之用途。本發明之活性3人八 適用於預防及/或治療焦慮及抑鬱症及其他疾病。化合物 詳言之，本發明係關於通式⑴之化合物：

R7 R8 其中： X為CH〗且Υ為C = 〇，或 # X為Ο且Y為c=o，或 X-Y為 N=N ; R1為 Η，

Cu烧基’視情況經CN或OH取代， C 1.6鹵炫•基’ c2_12烯基， -(CRiRii)m-Ra > 其中R及R各自獨立地為Η、甲基或乙基； 其中m為0至4 ; 127333.doc U4M68 其中Ra4

苯基’ 5至6員雜芳基， 烷基， •NRbRc， 其視情況經一或多個A取代， Re ’其中Rb及Rc各自獨立地為 氫， 羥基， C 1 -6燒基， 烷基，或 _C(0)-Ci.6 院基， -(CRmRiv)n-C(0)Rd， 其中R1·1及RIV各自獨立地為H、甲基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中…為

Ci-6烷氧基， -NReRf，其中Re及Rf各自獨立地為 氫， C 1 -6燒基，或 -(C2-6伸烷基）-NRgRh ;其中Rg及Rh各自獨立地為 氫、CN6烧基或-0(0)0-(^-6烧基， 苯基，5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環 烷基， 其視情況經一或多個A取代， -s(o)2·苯基，其中笨基視情況經一或多個鹵基、6函 I27333.doc -8 - 1345468 烧基、Ci-6烧基、Ci-6烧氧基、Ci-όέ烧氧基、墙基、 經基或氰基取代， -S(0)2_Ci.6 烧基， -8(0)21^((:,.6 烷基）2 ’ -S(0)2NH(Ci.6烷基）；

A為鹵基、Cw烷基、Cw鹵烷基、C〗-6羥基烷基、C〗·6氰基 烧基、Cj.6烧氧基、C!-6鹵烧氧基、_S(〇)〇-2Ci-6烧基、硝 基、經基、氰基、-(Ci.6伸烧基）-〇_Ci.6烧基、-(Ci-6伸 烷基 hO-Cui 烷基、-(Cu伸烷基）-OR"·、-(:(0)0(:,.6 烷基、-(：(0)(：】.6 烷基、-C(0)0R'M、-C(0)R"，、 -C(0)NR’R"、-S(0)2NR'R"、-(CH2)x-NR，R·，、-(CH2)x- -(CH2)X-C3_6環烷基、-(CH2)X-R，·，， 其中x為0至4，

R|及R"各自獨立地為11或（：1_6烷基，或 R及R連同與其所連接之氮一起形成包含一或兩個選 自N 〇或S之雜原子的5或6員雜環，且 RM’為苯基或5至6員雜芳基，其視情況經1、2或3個鹵 基、c,-d烷基、Cl.6烷基或Ci 6烷氧基取代， R為氮，

Ci_6烷基， _C(〇)Rn，其中 Rn為 Cl-6烷基， 3至7員雜環烷基 其視情況經—個、兩個或三個CN6 127333.doc •9- <5 1345468 炫基、-C(0)0-Ci_6院基或-SWh-Cw烧基取代， NRjRk，其中Rj基Rk各自獨立地為 氫， c 1.6烧基， -(C2-6伸燒基j-NRiR"1 ;其中R1基各自獨立地為 氫，Cw烧基或-(:(0)0-(:,-6烷基；或 R1連同R2—起形成與吲哚核心稠合之5至6員雜環烷基部分 基團’其具有一或兩個選自N、S或0之環雜原子，且視情 況經一或多個A取代； R、R、R5、R6各自獨立地為氫、鹵基、c丨·6烷基、鹵C】6 烷基，Cw烷氧基或Cl-6鹵烷氧基； R、R、R、R〇各自獨立地為氫、鹵基、Cu烷基、鹵^ 6 烧基’ C!·6烧軋基或CN6產烧氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽， 其限制條件為所有Rl、R2、R3、R4、尺5及V皆同時為氫之 化合物除外。 【先前技術】 式（I)化合物可藉由以下給出之方法、藉由實例中給出之 方法或藉由類似方法製備。熟習此項技術者已知個別反應 階段之適當反應條件。起始物質可購得或可藉由類似於以 下所給出之方法的方法、藉由本文所引用之參考文獻中或 實例中所述之方法，或藉由此項技術中已知之方法製備。 式⑴化合物具有醫藥活性，詳言之其係Vla受體活性之 調節劑。更待定言之，化合物係Vla受體拮抗劑。 127333.doc •10- 1345468 升壓素係主要藉由下丘腦室旁核產生之9個胺基酸肽。 已知三種升壓素受體皆屬於I級G蛋白偶合受體。Vla受體 於腦、肝臟、血管平滑肌、肺、子宮及睾丸中表現，Vlb 或V3受體於腦及腦下垂體中表現，V2受體於腎中表現， 其中其調節水排泄且媒介升壓素之抗利尿效應。 在末梢區域’升壓素用作神經激素且刺激血管收縮、肝 糖分解及抗利尿。在腦中，升壓素用作神經調節物質且在 壓力期間在扁桃中增加（Ebner，K.，C. T. Wotjak等人， (2002), Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats·" Eur J Neiirosci 15(2): 384-8)。Via受體廣泛地於腦中 表現且尤其於表現在對調節焦慮具有重要作用之如扁桃、 側隔膜及海馬區之邊緣領域中。當然，Vla基因剔除小鼠 在十字迷宮、開放場地及明暗箱中顯示減輕之焦慮行為 (Bielsky，I. F.，S. B. Hu 等人，（2003)，"Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology)。使用反義寡 核苷酸注射於隔膜中，向下調節VIa受體亦可減輕焦慮行 為（Landgraf，R·，R. Gerstberger 等人，（1995)，"VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept, 59(2): 229-39) » < 5 ^ 127333.doc 1345468

Via受體亦係藉由中福調節孤束核中之血壓及心率來調 節腦中升塵素之心臟血管效應（Micheiini，L c及M

Morris, (1999), "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897·· 198·211)β在末梢區域，其誘導血管平滑肌收縮，且 慢性抑制Via受體可改善心肌梗塞大鼠中之血液動力學參數 (Van Kerckhoven，R·，I. Lankhuizen等人，（2〇〇2)，"Chr〇nic # vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats.- Eur J Pharmacol, 449(1-2): 135-41)。 【發明内容】 因此本發明之目的為提供用作vu受體調節劑，且詳言 之用作Via觉體拮抗劑之化合物。該等拮抗劑適於用作痛 經、高血壓、慢性心力衰竭、升壓素之不當分泌、肝硬 化、腎病症候群、強迫症、焦慮及抑鬱症病狀之治療劑。 • 與本發明相關之較佳指示為治療焦慮及抑鬱症。 在本說明書中，單獨或與其他基團組合之術語,,烷基"係 指支鏈或直鏈單價飽和烴基。術語"Ci ό烷基，，表示含有工至 6個碳原子之飽和直鏈或支鏈烴基，例如曱基、乙基、正 ^基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、異構戊基及 其類似基團。較佳2Ci_6烷基子基團為CM烷基，亦即具有 1-4個碳原子。 本發月中’術語"伸烧基"係指直鍵或支鍵飽和二價烴 基。詳言之’ "Cl_6伸烷基，，意謂具有1至6個碳原子之直鏈 <5 127333.doc -12- 飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之支鏈飽和二價烴基， 例如亞甲基、伸乙基、2 2_二曱基伸乙基、正伸丙基、2_ 甲基伸丙基、1-甲基·伸乙基、2_甲基_伸乙基及其類似基 團。 在本說明書中，術語，，烷氧基"及,iCi0烷氧基，•係指基團 R-O- ’其中R’為如上所定義之烷基或c丨^烷基。烷氧基之 實例為曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 基、第三丁氧基、第二丁氧基及其類似基團。較佳之Cl-6 烷氧基子基團及更佳烷氧基為甲氧基及/或乙氧基。 在本說明書中，術語"硫烷基"及"Ci 0硫烷基，•係指基團 R -S- ’其中R’為如上所定義之烷基或。丨6烷基。術語 -S(〇)0.2Ci-6烷基"因此係指基團_s c〗6烷基、_s(〇)_Ci 6烷 基及-scol-c!·6烷基，其中Ci 6烷基係如上文所定義。 術浯經0H取代之C〗·6烷基”同義於"Ci6羥基烷基"或"羥 基-Cw烷基"且意謂如上文所定義之烷基，其中烷基之 氫原子中之至少一者經羥基置換。 術語"經CN取代之Cl，6烷基"同義於,,Ci6氰基烷基”或,,氛 基烷基"且意謂如上文所定義之c"烷基，纟中烷基之 氫原子中之至少一者gCN基團置換。 術語"鹵基"壶"卤去，，在, I A ®素係指氟（F)、氯（Cl)、溴（Br)及碘 ⑴，較佳係指氟、氣及溴。 術語” Cl.6齒院基”同義於”齒Α·6燒基"或”經齒基取代之 Ci-6烷基且意謂如上所定義之C"烷基，纟中烷基之氫原 子中之至；—者㈣素原子，較佳氟或氯，最佳氟置換。 127333.doc •13· CV6齒貌基之實例包括(但不限於)經一或多個C1、F 原子取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁 土第—丁基、戊基或正己基以及藉由下文實例特定說明 ^彼等基團。較佳C1.6齒院基為二氟甲基或三氟甲基，二 氟乙基或三氟乙基。 、術語"c,』貌氧基"同義m统氧基”或，，經齒基取 代之^.6貌氧基”且意謂如上所定義之氧基，其中燒 基之風原子令之至少-者經齒素原子，較佳氣或氣，最佳 敦置換。較佳齒化烧氧基為二氟甲氧基或三敗甲氧基’二 氟乙氧基或三氟乙氧基。 單獨或，’且Q之術6吾C2·〗2烯基"表示具有2至12個碳原子 包含至少一個雙鍵之直鏈或支鏈煙基。較佳之c2.12稀基子 基團為C2.6稀基。較佳稀基之實例為乙稀基、丙婦小某、 丙稀-2-基（稀丙基）、丁稀小基、丁稀·2_基、丁稀·3_基、 戊烯小基、戊烯-2·基、戊烯·3_基、戊烯_4基己烯小 ^己稀-2·基、己稀_3_基、己烯_4•基及己烤_5·基以及 藉由下文實例特定說明之彼等基團。 術語"5或6員雜芳基"意謂具有5或6個作為環成員之環原 子的單價芳環’該等原子包含卜㈠或彳個選自ν、〇Μ 之環雜原子’其餘為碳原子，藉此較佳為卜2或3個雜原 子’且更佳為1或2個雜原子。雜芳基部分基團之實例包括 (但不限於)吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基(如_丨)(同 於咬喃基（furyl))、嗟吩基⑽〇phenyl)(同彡於嗟吩基 (—))、&坐基、異喔唾基…塞唾基、異嗟唾基、㈣ 127333.doc •i. •14· 1345468 基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基。5或6員雜芳基視情況經一 或多個取代基取代。該等可選之取代基包括鹵基、Cm烷 基' CN6鹵烷基、C,·6羥基烷基、Ck氰基烷基、Cw烷氧 基、Cw鹵烷氧基、-8(0)0-2(^-6烷基、硝基、羥基、氰 基、-(C〗-6伸烷基烷基、-(〇γ6伸烷基）-0-(:,-6卤烷 基、-(Ck伸烷基）-OR’·’、-(:(0)0(:,-6烷基、-0(0)(^.6烷 基、-C(0)0RMI、-C(0)RM·、-C(0)NR'RM、-S(〇)2NR'Rn、

-(CH2)x-NR'Rm > _(ch2)x-NR’C(0)-CN6 烷基、-(CH2)x- NR’SCOL-Ck烷基、-(CH2)x-C3_6環烷基、-(ch2)x-R"'，其

中x為0至4，R’及R’·各自獨立地為11或Ci 6烷基，或R,及RM 連同其所連接之氮一起形成包含一或兩個選自N、〇或S之 雜原子的5或6員雜環，且R·"為視情況經i、2或3個鹵基、

Ci·6鹵烷基、c!_6烷基或Cw烷氧基取代之苯基或5至6員雜 芳基。較佳取代基為_基、Cl_6齒烷基、Ci6烷基、Ci_6烷 氧基、C,·6 鹵烷氧基、氰基、_CH2CN、_CH2〇CH3、_s(〇)r

CN6烷基、Cl.6羥基烷基、_NR，c(〇)_Ci 4烷基、_c(〇)N(Cw 烷基）2、烷基）、_S(〇)2N(Ci 4烷基）2 或 -S(0)2NH(CN4烷基），或如本文所特定指示之彼等取 基。 〆m雜级烷基意謂由具有3至7個，較佳4至6個作為 成員之原子的一個環組成之單價飽和環，該等原子色 ::2、3或4個選自a、氧或硫之雜原子，其餘為碳原子 精此較佳為1、2或3個雜原子’且甚至更佳為1或2個雜 子。應瞭解雜原子數目視環尺寸而定，亦即3及4員雜瑪 127333.doc 1345468 基較佳包含1個雜原子，5至7員雜環烷基較佳包含丨、2或3 個雜原子且甚至更佳1或2個雜原子。雜環部分基團之實 例包括（但不限於）環氧乙基、環硫乙基、氮丙啶基、氧雜 裱丁烷基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基 (tetrahydro-thiophenyl)(同義於四氫噻吩基（tetrahydr〇_ thienyl))、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、噁嗪啶基 (oxazidinyl)、異〇惡唤咬基（is〇xazidinyi)、嘆嗤咬基、異嗟 唑啶基、哌啶基、哌嗪啶基（piperazidinyl)、嗎啉基或四氫 哌喃基，其中之每一者如本文所述視情況經取代。3至7員 雜環烷基視情況經一或多個取代基取代。該等可選之取代 基包括齒基、Cl_6烷基、Cl-6i|烷基、Ci6羥基烷基、Ci6 氰基烷基、Cm烷氧基、Cl —鹵烷氧基、·s(〇)〇 6烷基、 硝基、羥基、氰基、-(Cw伸烷基）_〇_Ci6烷基、_(Ci 6伸烷 基）-0-CN6鹵烷基、_(Ci 6伸烷基）_〇Rm、 c⑼〇Ci 6烷 基、烷基、-C(〇)〇R，，，、_C(〇)Rm、<(〇)ΝΚ,κ·,、 -s(o)2nr’r"、_(Ch2)x.nr，r"、_(CH2)x_nr，c(〇) Ci 6 烷

基、-(CHA-NR’SiOVCu垸基、_(CH2)X-C3 6環烷基、 -(CH2)X-R’M ,其中\為〇至4，R，及RM各自獨立地為11或(：1 6 烷基，或R·及R"連同與其連接之氮一起形成包含一或兩個 選自N、0或S之雜原子的5或6員雜環，且R,〃為視情況經 1、2或3個鹵基、C,.6鹵烷基、Ci 6烷基或q 6烷氧基取代 之苯基或5至6員雜芳基。較佳取代基為鹵基、鹵烷 基、Cu烷基、Cm烷氧基、（:,6鹵烷氧基、氰基、_Ch2CN 、-CH2OCH3、-SCOh-Cu烷基、c〗.6羥基烷基、-NR，C(0)- 127333.doc •16-

Cu4 烷基、烷基）2、_c(〇)NH(Ci 4 烷 基）、烷基4烷基），或如本文 所特定指示之彼等取代基。 術語"一或多個取代基，，指示大體上芳基（尤其苯基）、雜 芳基、雜環烷基及環烷基上之每一位置可具有該取代基。 可將五氟苯基描述為較佳實例。然而，在5至6員芳環中， 較佳為1、2或3個取代基。在5至6員飽和環中，較佳、 2、3或4個取代基。在3至4員環中，較佳為丨或2個取代 基。 在” R’及R"連同與其所連接之氮一起形成包含個選 自氮' 氧及硫之群的5或6員雜環"中所定義之術語”雜環I， 意謂雜環烷基或部分不飽和雜環烷基（同義於雜環烯基）， 其可視情況經1、2或3個選自函基、Cl_6鹵烷基、Ci6烷 基、Ck烷氧基、Ci 6鹵烷氧基、硝基及氰基之取代基取 代。較佳雜環為娘嗓、N-甲基旅唤、嗎琳、旅咬及^比p各 咬。 術語"醫藥學上可接受之酸加成鹽"或"醫藥學上可接受 之鹽"包含與諸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲 酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乙酸、丁二酸、酒石酸、 甲績酸、對甲苯磺酸及其類似酸之無機酸及有機酸形成之 鹽。 本發明進一步包含本文所述化合物之個別光學異構體以 及其外消旋及非外消旋混合物。 詳言之’本發明係關於通式（I)之化合物： 127333.doc 1345468

其中：

X為CH2，且Y為c = o，或 X為0，且Y為c=o，或 X-Y為 N=N ; R1為 Η， 視情況經CN或OH取代之cN12烷基， C 1.6鹵炫> 基， C2-12稀基’ -(CRiRi^-R3， 其中R1及R11各自獨立地為Η、甲基或乙基；

其中m為0至4 ; 其中113為 苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員環 烧基， 其視情況經一或多個A取代， -NRbRe，其中妒及RC各自獨立地為 氫， 經基， 127333.doc -18- 1345468 C 1 -6院基， 烷基，或 _C(〇)-Cl-6 烷基， -(CRniRiv)n-C(〇)Rd， 其中以及W各自獨立地為H 其中η為0至4 ; 其中…為

Ci-6烷氧基， -NR R，其中尺^及Rf各自獨立地為 氫， ^ 1-6 基，或 •(Cw伸烧基）NRgRh ;其中…及Rh各自獨立地為 氫、CN6烷基或-C(0)0_C|.6烷基， 苯基’ 5至6員雜芳基’ 3至7員雜環烷基或3至7員環 烷基，

甲基或乙基； 其視情況經一或多個A取代， -S(0)2-苯基，其中苯基視情況經一或多個鹵基、C,.6鹵 烷基、C,_6烷基、Cw烷氧基、Cm鹵烷氧基、硝基、 羥基或氰基取代； -S(0)2-Ci.6 烧基， -S(0)2N(Ci.6 院基）2 * -SCO^Nt^Cu 烷基）； A為鹵基、Cw烷基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、Cw氰基 127333.doc • 19· 烷基、Cw烷氧基、Cl-6鹵烷氧基、-8(0)0-2(^-6烷基、硝 基、羥基、氰基、-(Cw伸烷基）-0-(:,-6烷基、-(Cw伸烷 基）-〇-〇,.6 鹵烷基、-(Cu伸烷基）-〇R，，·、-C(0)0Ci.6烷 基、-(:(0)(^.6烷基、_c(〇)〇R'·，、-C(0)R'n、-C(0)NR，Rn ' -S(0)2NR'R" > -(CH2)x-NR'R" ^ -(CH2)x-NR'C(〇)-C,.6 烷基、-(CH2)x-NR|S(0)2-Ci.6 烷基、-(CH2)x-C3-6 環烷 基、-(ch2)x-r"·， 其中x為0至4， R·及R"各自獨立地為Η或C丨·6烷基，或 R1及R"連同與其所連接之氮一起形成包含一或兩個選 自Ν、0或S之雜原子的5或6員雜環，且 R'M為苯基或5至6員雜芳基，其視情況經1、2或3個鹵 基、C!.6函院基、Cw炫:基或匕-6垸氧基取代， R2為氫， C 1 _6炫基’ -C(0)Rn，其中 1^為 Cw烷基， 3至7員雜環烧基’其視情況經1、2或3個C丨· 6烧 基、-(:(0)0-(:,-6烷基或-8(0)2-(^6烷基取代， NRjRk，其中“及Rk各自獨立地為 氫， C 1.6烧基’ -(C2.6伸院基hNI^Rm ;其中R1及Rm各自獨立地為 氫、烧基或-(^(0)0-(^-6燒基；或 127333.doc -20- 連同R-起形成與吲哚 基團，其具有選自N、_之環…基部分 個A取代； 如之^原子且視情況經-或多 烷'R各自獨立地為氫、齒基、c“烷基H 7凡土8、丨.6烷氧基或c丨-6鹵烷氧基； R7Γ、 R,8、 R'Rl° 各自 獨立地為氫、 齒基、 c,m 1 6烷基、Cl·6烷氧基或Cm鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽， 其限制條件為所有Rl、R2、R3、R4、R5mi^B^R 化合物除外。 彳在下文中’揭示本發明之某些實施例，藉此該等實施例 彼此之組合亦涵蓋於本發明中。 在本發明之某些實施例中，R1為氫。然而，並非所有基 團R1至R6應同時為氫。 在本發明之某些實施例中，R1為視情況經CN或0H取代 之Cm2烷基；或尺1為視情況經CN4〇H取代之烷基。 較佳地，R1為視情況經CN*〇H取代之Ci6烷基；或…為 視情況經CN或〇H取代之C2_6烷基。 在本發明之某些實施例中’ Ri為Cl 6卤烷基或C2-u烯 基。在R1為烯基之情況下，較佳為C2 6烯基。 在本發明之某些實施例中， R1 為-(CRiR’m-Ra， 其中R1及R11各自獨立地為Η、甲基或乙基； 其中m為0至4 ; 127333.doc •21 · 1345468 其中 苯基’ 5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環垸 基， 其視情況經一或多個以下基團取代：齒基、C, 1 · 6 院基、c,.6自烷基、Cl·6羥基烷基、Cl6氰基燒 基、Cw烷氧基、c〗_6鹵烷氧基、_S(0)〇 2C] 6烷 基、硝基、羥基、氰基、-(Ci.6伸烷基）-〇_Ci 1 · 6 院基、-(C!·6伸烷基）-0-(^.6鹵烷基、-(Cl_6伸貌 基）-0R"，、烷基、_C(0)Ci6 烷基、 -C(0)0R"’、_C(0)R"，、_c(〇)NR.R"、_s(〇)2NR，R，， 、-(CH2)x-NR，R，，、-(CH^-NR'QCO-Cw烷基、 -(CHJx-NR’SCOL-Cw 烷基、_(CH2)X-C3_6 環烷 基、-(CH2)X-R，，，， 其中x為0至4， R·及R"各自獨立地為Η或Ci-6烷基，或 R’及R"連同與其所連接之氮一起形成含有一或 兩個選自N、〇或S之雜原子之5或6員雜環，且 R···為苯基或5至6員雜芳基，其視情況經丨、2 或3個鹵基、Cw鹵烷基、Cl_6烷基或Ci6烷氧 基取代， -NRbRc’其中Rb及Re各自獨立地為 氫， 經基， C ι_6院基， 127333.doc -22- < 5 ^ 1345468 -8(0)2-(1^-6 烧基或 -C(0)-C 丨.6 烧基》 在-(CR'R'Jm-Ra中，較佳地，所有R1及R"皆為氫，或一個 K為甲基且其他1^及11“為氫。較佳為以下連接子_(CRiRii)m_: -CH2- ' -CH(CH3)- ' -CH2CH2- ' -CH2CH2CH2- ' -CH(CH3)CH2- 、-ch2ch(ch3)-、-ch(ch3)ch2ch2-、-ch2ch(ch3)ch2- 或-(：Η20：Η2(：Η((：Η3)-。 _(CRlR")m-Ra 中之變數 m為0、1、2、3或4。在 R% _NRbRc 之情況下’ m較佳為1、2、3或4。 當-(CRiR’m-Ra中之Ra為5至6員雜芳基時，則5至6員雜 芳基係如上文所定義，亦即吡咯基、吡唑基、咪唑基、吱 喃基（furanyl)(同義於呋喃基（furyi))、噻吩基 (thiophenyl)(同義於噻吩基（thienyl))、噁唑基、異噁唑 基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪 基。在m為0之情況下，較佳為吡啶基，在m為1、2、3或4 之情況下，較佳為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、建嗪基、味 唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基。所有該等基 團如本文所述視情況經取代。 當-(CWJm-R3中之113為3至7員雜環烧基時，則3至7員 雜環烷基係如上文所定義，亦即環氧乙基、環硫乙基、氮 丙啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、四氫 噻吩基（tetrahydro-thiophenyl)(同義於四氫噻吩基 (tetrahydro-thienyl))' d比洛咬基、α比唑咬基、咪0坐咬基、 噁嗪啶基、異噁嗪啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、派咬 127333.doc -23- 1345468 基、哌嗪啶基' 嗎啉基或四氫呱喃基。當Ra為3至7員雜環 烷基時，較佳為環氧乙基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、哌 啶基、哌嗪啶基、嗎啉基或四氫哌喃基。所有該等基團如 本文所述視情況經取代。 當R’’’為5至ό員雜芳基時，則5至6員雜芳基係如上文所 定義，亦即吡咯基、吡唑基 '咪唑基、呋喃基（furany以同 義於呋喃基（furyl))、噻吩基（thi〇phenyl)(同義於噻吩基 (thienyl))、噁唑基、異噁唑基、噻唑基異噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、吼嗪基、噠嗪基。較佳為吡啶基、嘧啶基、 咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基。 在本發明之某些實施例中， R丨為-(CRUiRiv)n_C(〇)Rd， 其中R 1及Rlv各自獨立地為Η、甲基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中Rd4

Cl-6烷氧基， -NW，其中各自獨立地為 氫， C 1 -6烧基或 •(匸2_6伸院基）NRgRh ;其中Rg及Rh各自獨立地為 氫、Cw烷基或-C(〇)〇-CN6烷基， 苯基，5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環烷 基， 其視情況經一或多個以下基團取代：鹵基、Cw 127333.doc •24· 1345468 烧基、Cw鹵烷基、Cl-6羥基烷基、cN6氰基烷 基、C,-6烷氧基、Cl.6鹵烷氧基、4(0)0-2(^-6烷 基、硝基、羥基、氰基、-(Cw伸烷基）-0-(:,.6烷 基、-(C,·6伸烷基）-〇_Cl 6鹵烷基、-(Cl_6伸烷基）· OR’"、-0:(0)0(^.6烷基、-(:(0)(^.6烷基、-C(0)〇R，" ' -C(〇)R'" > -C(0)NR'R" > -S(0)2NR,R,'， _(ch2)x-nr’r"、_(CH2)x_NR.c(0)_Cl 6烷基、 •(CHA-NRiSCOh-Cw 烧基、-(CH2)X-C3.6 環烷 基、_(CH2)X-R"，， 其中x為0至4， 及R"各自獨立地為Η或C丨·6烷基，或 R·及R"連同與其所連接之氮一起形成含有一或 兩個選自Ν、〇或s之雜原子之5或6員雜環，且 R'"為苯基或5至6員雜芳基，其視情況經1、2 或3個鹵基、Cw鹵烷基、Cl 6烷基或Ci 6烷氧 基取代。 在-(ClT'R'-CtCOR^ ’較佳地’所有尺⑴及Riv為氫， 或一個R⑴為甲基且其他Rni及Riv為氫。較佳為以下連接子 -(CRR )n-: -CH2- ' -CH(CH3)- ' -CH2CH2- ' -CH2CH2CH2-' -CH(CH3)CH2- ^ -CH2CH(CH3)- ^ -CH(CH3)CH2CH2-. _CH2CH(CH3)CH2-或-(：Η2ί：Η2(：Η(〇：Η3)-。 中之變數“❻、i、2、3或4。 當-(CR⑴I^)n_C(0)Rd中之…為5至6員雜芳基時則今至6 員雜芳基係如上文所定義，亦即吡咯基、吡唑基、咪唑 127333.doc •25· 1345468 基' 呋喃基（furanyl)(同義於呋喃基（fury⑴、噻吩基 (thiophenylX同義於噻吩基（thienyl))、噁唑基、異嗔唑 基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪 基。當Rd為5至6員雜芳基時，較佳為視情況經取代之n比啶 基。所有該等基團均如本文所述視情況經取代。 當-(匚111111^)11-(：(0)11£1中之1^為3至7員雜環烷基時，貝|!3 至7員雜環烷基係如上文所定義，亦即環氧乙基、環硫乙 基、氮丙啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁基、四氫呋喃 基四風售吩基（4〖1^)^1'0-1；11丨(^116町1)(同義於四氫嗟吩基 (tetrahydro-thienyl))、吡咯啶基、吡唾啶基、α米唑啶基、 噁°秦啶基、異噁嗪啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶 基、哌嗪啶基、嗎啉基或四氫哌喃基。當尺(1為3至7員雜環 烷基時，較佳為視情況經取代之哌啶基、哌嗪啶基或嗎啉 基。所有該專基團如本文所述視情況經取代。 當R為5至6員雜芳基時，則5至6員雜芳基係如上文所 定義，亦即吡咯基、吡唑基' 咪唑基、呋喃基（furanyl)(同 義於呋喃基（furyl))、噻吩基（thi〇phenyi)(同義於噻吩基 (thienyl))、噁唑基、異嗔唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶 基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基。較佳為吡啶基、嘧啶基、 。米唾基、吼嗤基、噁唑基、異噁唑基或噻唑基。 在本發明之某些實施例中’ |^為_8(〇)2_苯基，其中苯基 視情況經一或多個函基、Cl 6鹵烷基、c丨4烷基、Ci6烷氧 基、Ci·6鹵烷氧基、硝基、羥基或氰基取代。鹵基、cf3、 C〗-4烷基、C!_6烷氧基、OCI?3及氰基為較佳取代基。 127333.doc -26- 在本發明之某些實施例中，R1為·Seh-Cu烷基、 -8(0)21^((^.6烧基）2或 院基）。 應瞭解所有上述基團R1均以其所有可能組合涵蓋於本發 明中。以下給出一些實例。 在本發明之某些實施例中， Α為鹵基、C〗·6烷基、Cw鹵烷基、CV6羥基烷基、Ci_6氰基 烷基、Ck烷氧基、Cw鹵烷氧基、-3(0)0.2(^-6烷基、硝 基、氰基、-(Cu伸烷基）-0-(^6烷基、-(Cu伸烷基）-OR'"、-(:(0)0(:,.6烷基、-C(0)NR，R'，、-SCOhNR'R"、 -(CH2)x-NR'R" ^ -(CH2)x-NR'C(0)-C,.6 ^ ' -(ch2)x. nr，s(o)2-c丨-6烷基、-(CH2)x-C3.6環烷基、-(CH2)x-R，"， 其中x為0至4， R'及R'1各自獨立地為HSCu烷基，或 R·及R"連同其所連接之氮一起形成包含一或兩個選自 N、0或S之雜原子的5或6員雜環，且 R為本基’其視情況經1、2或3個齒基、Ci-6齒燒 基、Cm烷基或Ci.6烷氧基取代。 在本發明之某些式（I)之實施例中， A為齒基、Ci_6院基、院基、C!-6經基烧基、Cl-6氛基院 基、CN6烷氧基、Cw鹵烷氧基、CN6硫烷基、-SCOh-Cw 烷基、氰基、-CH2OCH3、-(:(0)0-(:,.6烷基、-C(0)NR，R" ' -S(0)2NR'R" ^ -NR'C(0)-C,.6^ 1- ' -NR'S(0)2-C,-6^ 基、苄基或苯基 其中R及R"各自獨立地為Η或Ci .6炫•基。 127333.doc -27· 在本發明之某些式σ)之實施例中， R1為 Η， 視情況經CN或OH取代之C26烷基，

Cl-6鹵烷基， •(CRiRi^-Ra， 其中R及R各自獨立地為Η'甲基或乙基； 其中m為0至4 ; 其中113為 苯基，5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環 烧基， 其視情況經一或多個A取代， •NRbRe，其中Rb&Rc各自獨立地為 氫、cN6烷基、-scoh-Cw烷基或_c(0)_Ci 6烷基， -(CRinRiv)n-C(0)Rd， 其中尺⑴及RIV各自獨立地為Η、曱基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中…為

Ci-6院氧基， -NReRf ’其中Re及Rf各自獨立地為 氫， C 1·6烧基，或 -(C2·6伸烷基）NRgRh ;其中Rg及Rh各自獨立地為 氫、Cw烧基或-0(0)0-(^-6院基， 苯基，5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環 127333.doc •28- 1345468 烧基， 其視情況經一或多個A取代， -5(0)2-(^.6 烷基， -SiOhlSKCw 烷基）2， -SfOhNHiCw烷基）； A為鹵基、Cu烷基、Cw函烷基、Cw羥基烧基、Ci-6氰基 烷基、C,.6烷氧基、Cw鹵烷氧基、-5(〇)ο-2<^·6烧基、硝 鲁 基、羥基、氰基、-(Cw伸烷基）-0-(^-6烷基、-(Cw伸烷 基）-0-(^ 鹵烷基、-(Cw 伸烷基）-0R"'、_C(0)0Ci-6 烷 基、-(^(COCw烷基、-C(0)0R"|、-C(0)R’"、-C(0)NR，R" ' -S(0)2NR'R" ^ -(CH2)x-NR'R" ^ .(CH2)x-NR'C(0)-C1.6 烷基、-(CHdx-NR-SCOh-Cu烷基、-(CH2)x-C3-6 環烷 基、-(CH2)X-R"’， 其中x為0至4，

RiRM各自獨立地為烷基，或 • R'及R"連同與其所連接之氮一起形成包含一或兩個選 自N、0或S之雜原子之5或6員雜環，且 R1"為苯基或5至6員雜芳基，其視情況經丨、2或3個齒 基、Cw齒烷基、Cl·6烷基或Ci·6烷氧基取代。 在本發明之某些式（I)之實施例中， R1為 Η， 視情況經CN或OH取代之C2-6烷基，

Cl-6鹵烧基， 127333.doc 29- 1345468 其中R1及R"各自獨立地為H、甲基或乙基： 其中m為1至4 ; 其中113為 苯基，5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環 烷基， 其視情況經一或多個A取代， _NRbRC，其中R1RC各自獨立地為氫、Cl.d 基、-S(〇)2-CN0 炫基或 _c(0)-Cl-6 炫基， -(CRmRiv)n-C(0)Rd , 其中R及R各自獨立地為Η、甲基或乙基； 其中η為0至4 ; 其中…為 C!-6烷氧基， -NReRf，其中Re及Rf各自獨立地為 氫， C 1 -6烧基，或 -(Cw伸烷基）NRgRh ;其中Rg及Rh各自獨立地為 氫、Ci.6烷基或-(:(0)0-(^6烷基， 苯基，5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環 烧基， 其視情況經一或多個A取代， -S(0)2-Ci.6 烧基， -S(0)2N(Cu 燒基）2， 烷基）； 127333.doc -30- <*s 1345468 八為_基、Cm烷基、cN6鹵烷基、cN6羥基烷基、Cw氰基 烧基、Cw烷氧基、cN6鹵烷氧基、-8(0)(^(:,-6烷基、硝 基、氰基、-(Cu伸烷基）_〇_Cl 6烷基、_(Cl6伸烷基） -OR"’、{(COOCu烷基、_c(〇)NR，RM、-S(0)2NR’R”、 -(CH2)x-NR，R，，、-(Ch2)x-NR，C(0)_Ci_6 炫基、.（(：Η2)χ· NR’S(0)2-C丨-6烷基 ' _(ch2)x-C3.6環烷基、-(CH2)x-R"'， 其中x為0至4， φ R’及R"各自獨立地為H或C1·6烷基，或 R’及R"連同其所連接之氮一起形成包含一或兩個選自 Ν、Ο或S之雜原子的5或6員雜環，且 R"'為苯基’其視情況經1、2或3個鹵基、C].6鹵烷 基、C!.6烧基或c,_6烧氧基取代。 較佳地，A係選自： i基、Cw烧基、Cl 蜾基、Cl 6羥基烷基、Cl.6氰基 烧基、c〗·6院氧基、Ci 6鹵烷氧基、Cl 6硫烷基、 φ _S(〇)2_C 丨 6 烷基、氰基、-CH2OCH3、-c(o)o-c丨.6 烷 基、_C⑼NR，R"、-S(0)2NR'R"、-NR'CW-Cu 烧 基、-nr’s(o)2-cK6烷基、苄基、或苯基， 其中R•及R’’各自獨立地為Η或（：丨_6烷基。 在本發明之某些式⑴之實施例中，R1連同R2 一起形成與 吲哚核心稠合之5至6員雜環烷基部分基團，其具有選自 N、S或Ο之環雜原子且視情況經一或多個a取代。藉此， A係如上文所定義。可選之取代基較佳係選自Ci 6烷基、 鹵基、C!-6齒烷基、C|_e烷氧基或q 6鹵烷氧基。較佳為—

人'S 127333.doc •31 - 個可選之取代基。 在本發明之某些式（I)之實施例中， R丨為Η， ~(ΟΚιΚιί)η.ΚΆ » 其中R及R為Η，且ηι為1或2; 其中Ra為 苯基’其視情況經一或多個A ’較佳經齒基取代， -NRbRC，其中 6 才玫 及11各自獨立地為氫、Cw院 基、-SODh-Cw 烧基或 _c(0)_Ci ‘基， -(CRiHRiv)n-C(0)Rd， 其中R及RIV^H’且η為1，且^為 -NReRf’其中Re及Rf各自獨立地為氮或烧基，或 R1連同R2-起形式與，嗓核心稠合之6員雜環烷基部分基 團，其具有兩個氮環雜原子且視情況經一或多個Cl —烷 基、鹵基、c〗_6鹵烷基、。16烷氧基或。丨_6鹵烷氧基取 代， A為鹵基、C〗·6烷基、C〗_6鹵烷基' Ci·6羥基烷基、^ 6氰基 烷基、Cw烷氧基、Cw鹵烷氧基、Ci 6硫烷基、_s(〇)2_ C!-6烷基、氰基、-CH20CH3' -C(0)0-Ci.6烷基、 -CKC^NR'R’'、_S(0)2NR'R·’、6烷基、 -NR'S(0)2_Ci-6院基、节基、或苯基 其中R’及R"各自獨立地為Η或Cb6烷基。 當R2之-C(0)Rn中之11"為3至7員雜環烷基時，則3至7員 雜環烷基係如上文所定義，亦即環氧乙基、環硫乙基、氮 127333.doc •32· 1345468 丙啶基、氧雜環丁烷基、氮雜環丁基'四氫呋味基、四氫 噻吩基（tetrahydro-thiophenyl)(同義於四氫噻吩基 (tetrahydr〇-thienyl))、吡咯啶基、吡唑啶基咪唑啶基: 噁嗪啶基、異噁嗪啶基 '噻唑啶基、異噻唑啶基、哌啶 基、11底嗪啶基、嗎琳基或四氫娘喃基。當尺„為3至7員雜環 烷基時，較佳為視情況經一個曱基取代之哌啶基、哌嗪啶 基或嗎琳基。 在本發明之某些實施例中，式⑴化合物之尺2為氫或Cm 烧基。 在本發明之某些實施例中，式⑴之尺1連同R2一起形成與 °引"朵核心稠合之5至ό員雜環烷基部分基團，其具有選自 Ν、S或〇之環雜原子且視情況經一或多個a取代。可選之 取代基較佳為Cw烷基、_基、Ck齒烷基、Cl_6烷氧基或 G-6鹵烷氧基。較佳地，式（I)iRi連同R2一起形式與吲哚 核心稠合之6員雜環烷基部分基團，其具有兩個氮環雜原 子且視情況經一或多個C1 —烧基、鹵基、c!·6鹵烧基、c j 院氧基或匚^齒燒氧基取代。 在本發明之某些實施例中，R3、R4、R5、R6各自獨立地 為氫、鹵基、c!_6烧基、c]_6鹵烧基、c,·6燒氧基或匸16鹵 炫*氧基。 在本發明之某些實施例中，式（I)之R3及R6為氫。 在本發明之某些實施例中，式（I)之R4為氫、C卜F或甲 基。 在本發明之某些實施例中，式（I)之R5為氫、齒基、

^7333.(10, •33· +1·.. 'S 1345468 T氧基或-OCF3。若尺5為氫則Rl較佳係如上文所定 然而氫除外。在進-步實施例中，R5為i基、CF3、 甲氧基或-〇CF3 〇在進一步實施例中，r、c丨、F或甲氧 基；在進一步實施例中，R5為C1。 在本發明之某些實施例中，R3及r6為氫，Μ為氫、F、 C1或甲基，且R5為i基、CF3、甲氧基或〇Cf3。 在本發明之某些實施例中，R7、R8、R9、Rl0各自獨立 地為氫、鹵基、Cw烷基、鹵·Ci 6烷基、Ci 6烷氧基或Ci 6 鹵烷氧基。R7、R8、R9、R10較佳各自為氫。 在某些實施例中’本發明之化合物為式（I_a)之彼等化合 物：

在某些實施例中，本發明之化合物為式（I-b)之彼等化合 物： 127333.doc -34· 1345468

在某些實施例中，本發明之化合物為式（I-c)之彼等化合 物：

R7 R8 (I-c)。 本發明之一實施例涵蓋式（I)之化合物：

Y-X

R10 其中： X為CH2，且Y為c = o，或 X為Ο，且Y為c = o，或 X-Y為 N=N ; 127333.doc -35 1345468 R1為 Η，

Cu2烷基，視情況經CN或OH取代， C 1.6 ί烧基， C2-12稀基5 -(CRiRim-Ra， 其中R1及R"各自獨立地為Η、曱基或乙基； 其中m為0至4 ; 其中R% 苯基’ 5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環 烷基， 其視情況經一或多個A取代， -NRbRe，其中妒及RC各自獨立地為 ' 氫， 羥基， C 1.6坑基， 籲 -S(〇)2-Ci.6院基，或 -C(o)- Cw烷基， -(CRinRiv)n-C(〇)Rd , 其中R及Rlv各自獨立地為H、曱基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中R% C 1 ·6炫氧基， -NReRf，其中Re&Rf各自獨立地為 氫，

(-S 127333.doc •36- 1345468 c 1.6院基’或 -(C2·6伸烷基）-NRgRh ;其中RgA Rh各自獨立地為 氫、Cw烷基或-(:(0)0-(^.6烷基， 笨基，5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環 烷基， 其視情況經一或多個A取代， -S(0)2·笨基，其中笨基視情況經一或多個鹵基、c16齒 ^ 烷基、C,·6烷基、Cw烷氧基、cN6鹵烷氧基、硝基、 羥基或氰基取代； -8(0)2-(^.6 院基， -S(0)2N(Ci.6 院基）2， -SCOhNI^C^ 烷基）； Λ為函基、Cw烷基、Cw鹵烷基、Cw羥基烷基、CU6氰基 烧基、Cu烷氧基、Cw鹵烷氧基、·δ(0)〇 2Cl 6烷基、硝 基、經基、氰基、-(C〗.6伸烷基）-〇_Cl_6烷基、_(Cl6伸烷 # 基）_0_Cl·6 鹵烷基、-(Ci-6 伸烷基）-0R|'，、-0(0)0(^6 烷 基、-C^COCu烧基、-C(0)〇R'n、_c(〇) "，、{(CONR'R" -S(0)2NR'R" ^ -(CH2)x-NR'R" > -(CH2)x-NR'C(0)-C1.6 烧基、-(CHA-NR’SCOh-Ci·6 烷基、_(Ch2)x-C3_6 環烷 基、_(CH2)X-R，"， 其中x為0至4， R及R"各自獨立地為1^或（：1 6烷基或 R及R連同其所連接之氮一起形成包含一或兩個選自 N 〇或S之雜原子的5或6員雜環，且 127333.doc -37· 1345468 R'M為笨基或5至6員雜芳基，其視情況經1、2或3個鹵 基、C!·6卣烷基、Gw烷基或cU6烷氧基取代， R2為氫， C!.6烷基， -C(〇)Rn，其中 Rn 為 c 1.6烧基， 3至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個Cl_6烷基、 -0(0)0-(^.6烷基或烷基取代， NRjRk，其中Rj及Rk各自獨立地為 氫， C 1.6烧基， -(C2.6伸烷基hNRjR"1 ;其中R1及Rm各自獨立地為 氫、Ci.6烷基或-(^(COO-Cw烷基； R、R、R、R各自獨立地為氫、鹵基、C1-6烧基 '鹵_cK6 烧基、Ck烷氧基或(^_6函烷氧基； R7、R8、R9、R10各自獨立地為氫、鹵基、Cl_6烷基、鹵. C〗·6烷基、CN6烷氧基或Cw鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽， 其限制條件為所有R1、R2、R3、R4、R5及R6皆同時為氫之 化合物除外。 本發明進一步涵蓋式（I)之實施例，其中： X為CH2，且Y為c=0，或 X為Ο，且Y為c=o，或 X-Y為 N=N ; 127333.doc -38- 1345468 R1為 Η， 視情況經CN或〇Η取代之c2.6烷基， C 1.6鹵烧基， -(CRiRi^-Ra , 其中R及R各自獨立地為H、甲基或乙基； 其中m為0至4 ; 其中113為 苯基，5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環 烧基， 其視情況經一或多個A取代， ，其中…及RC各自獨立地為氫、匚丨.6貌 基、院基或 _C(〇)_C|6 烧基， -(CRlilRiv)n.C(0)Kd , 其中R及Rlv各自獨立地為Η、甲基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中…為

Cw烷氧基， -NReRf，其中Re及Rf各自獨立地為 氫， C 1 -6燒基或 -(C2_6伸烷基）NRgRh ;其中…及Rh各自獨立地為 氫、Cb6烷基或-(:(0)0-(^4烷基， 苯基，5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環 烧基， 127333.doc -39- 1345468 其視情況經一或多個A取代， 視情況經鹵基取代之-S(0)2-苯基， -S(〇)2_Ci.6 貌基’ -SiOhNCCu 烷基）2， -8(0)2ΝΗ((^·6 烷基）；

八為鹵基、（31-6烧基、（1；1_6齒炫)基、（111-6經基炫>基、匚1-6氣基 烷基、Cw烷氧基、Cw鹵烷氧基、Cw硫烷基、-S(〇)2-Ci-6烧基、-S(0)-Ci_6炫基、石肖基、經基、氰基、-(Ci-6 伸烷基）-0-C!-6烷基、-(CN6伸烷基）-0-(：!.6鹵烷基、 NR'R" > -(CH2)x-NR'C(0)-C,.6^ ^ ^ -(CH2)x-NR'S(0)2-C 1 -6烧基， 其中X為〇至4且R'及R，|各自獨立地為 Η*。,·6烷基’或R’及Ri’連同與其所連接之氮一起形

成包含一或兩個選自Ν、〇或S之雜原子的5或6員雜 環， ’ (CH2)y-C3-0環烷基，-(CH2)y_苄基或_(CH2)y_笨基， 其中y為〇至4，且 其中节基或苯基視情況經1、2或3個鹵基、c占— 吻签 1丨-6鹵烷 基、Ci.6烷基或Cw烷氧基取代； R2為氫或cK6烷基； R3、R4、U 5 < R、R各自獨立地為氫、鹵基、 貌基、C1-6烷氧基或Cw鹵烷氧基； 7 8 R、R1()各自獨立地為氫、鹵基

Cl·6燒基、鹵-Ci.6 、Cl-6烷基、鹵_ 127333.doc -40-

( -S 1345468

Ci·6烧基、Ci-6烧氧基或Cw鹵院氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽， 其限制條件為所有R1、R2、R3、R4、以及厌6皆同時為氮之 化合物除外。 本發明進一步涵蓋式（I)之實施例，其中： X為CH2，且Y為C = 〇，或 X為Ο，且Y為C=0，或 X-Y為 N=N ; • R1為 Η， 視情況經CN或OH取代之c2_6烷基， C 1.6鹵烧基， -(CRiRinrRa， 其中R1及R11各自獨立地為H、甲基或乙基； 其中m為1至4 ; 其中Ra為 • 苯基，5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環 烷基， 其視情況經一或多個A取代， _NRbRC，其中…及Rc各自獨立地為氫、Cl.6烷 基、烷基或_c(0)_Ci 6烷基， -(CRinRiv)n-C(0)Rd， 其中RIU及以各自獨立地為Η、甲基或乙基； 其中η為〇至4 ; 其中Rd4 1 127333.doc 41 1345468 C I -6貌氧基’ -NReRf，其中Re&Rf各自獨立地為 氫，

Cw烷基或 -(C2·6伸烷基）NRgRh ;其中Rg及Rh各自獨立地為 氫、CN6烷基或-(:(0)0-(:,-6烷基， 苯基，5至6員雜芳基，3至7員雜環烷基或3至7員環 烧基， 其視情況經一或多個A取代， -S(0)2-C!.6 烧基， -S(0)2N(Ci.6 烧基）2， -SCOhNI^Cu 烧基）； A為鹵基、c!·6烷基、Cw鹵烷基、C!·6經基烧基、cN6氰基 烷基、C〗-6烷氧基、cN6鹵烷氧基' cN6硫烷基、_s(0)2-

Cw烧基、氰基、_Ch2〇Ch3、_C(0)0-Ci6烷基、_c(〇)NRIRn 、-S(0)2NR'R"、_NR’c(〇)_Ci 6 烷基、_NR，s(〇)2_c"烷 基、节基、或苯基其中R，及R，，各自獨立地為Η或Cl.6烷 基》 R2為氫或CU6烷基； R R、R、R6各自獨立地為氫、鹵基、（:丨_6烷基、鹵-Cw 烷基、Cm烷氡基或C16鹵烷氧基； R7、R8、R 9 ^ 1 Λ 'R各自獨立地為氫或鹵基； 或其醫藥學上可接受之鹽， 八限制條件為所有R丨、R2、R3、R4、R5及R6皆同時為氫之

(-S 127333.doc -42· 1345468 化合物除外。 較佳之式（I-a)化合物為： 1- [1-(6-氣-111-吲哚-3-羰基）_哌啶_4_基]_1，3_二氫_吲哚_2- 酮， ^{^[6-氣- l-(3,5-二氟-苄基）_1H吲哚·3_羰基]•哌啶_4_ 基}-1，3-二氫-吲哚-2-_， 2- {6-氣-3-[4-(2-侧氧基_2,3-二氫·吲哚·ι_基）-哌啶-1-羰基]-吲哚甲基-乙醯胺， 2-(6-氣-3-{[4-(2-側氧基_2,3-二氫_1^1-吲哚-1-基）哌啶-1- 基]幾基}-1Η-吲哚-1-基）·Ν，Ν_:甲基乙醯胺， 2- {6-氣-3·[4-(2-侧氧基-2,3-二氫-吲哚-1-基）-哌啶-1-羰基]-°引°朵· 1 -基} -Ν，Ν-二乙基-乙醯胺， 义[2-(6-氣-3-{[4-(2-側氧基_2,3_二氫-111-°引°朵-1-基）略°定· 1-基]幾基}-1Η-吲哚-1-基）乙基]甲磺醯胺， >^-[2-(6-氣-3-{[4-(2-側氧基_2,3-二氫-111-°引》朵-1-基）'1底啶- 卜基]幾基}-1Η-。引《朵-1-基）乙基；|乙醯胺或 1-[1-(6-氯-2-曱基-1Η-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1,3-二氫- 吲哚-2-酮， 1-{1-[6·氯-1-(2-甲基胺基-乙基）-1//-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽或 1 _{ 1-[6-氯-1-(2-二曱基胺基-乙基）-1//-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3·二氫·吲哚-2-酮。 較佳之式（I-b)化合物為： 3- [1-(6-氣-1H-吲哚-3-羰基）·哌啶-4·基]-3H-笨并噁唑·2-酮或

C -S 127333.doc • 43 - 2 {6-氯-3-[4-(2-側氧基-笨并 °朵-1-基}卞-甲基-乙醯胺。 較佳之式（I-c)化合物為： 。惡嗤-3-基）-。底咬-1-羰基引 咬-4-基]-1，3 -二氫-% ^朵 ^ Ί(6-氯-1Η-吲哚-3-羰基）_哌 詞， 2-(3-{[4-(1Η-笨并三唑_ι_基）哌啶·丨_基]羰基}·6氣吲 。朵-1-基）-Ν-甲基乙醯胺， 2·(3-{[4-(1Η-苯并三唑_丨·基）哌啶·基]羰基}·6氣n。弓丨 °朵-1-基）-Ν，Ν-二甲基乙醯胺， (4-苯并三唑-1-基-哌啶基）_[6_氯_1_(2_曱基胺基·乙基） 1 //· °弓丨。朵_ 3 -基]_甲酮鹽酸鹽， (4_苯并三唑-1-基-哌啶·1_基）·[6_氣_丨_(2_二甲基胺基-乙 基吲哚_3_基]-曱酮或 (4-苯并三唑-1-基-哌啶·丨-基卜口·氯_2_甲基·12,3,馭四氫吡 嗪[1，2·α]吲哚-10-基）-甲酮。 本發明亦涵蓋用於預防或治療痛經、高血壓、慢性心力 衰竭、升壓素之不當分泌、肝硬化、腎病症候群、強返 症 '焦慮及抑鬱症之式（I)、（la)、（lb)或（Ic)之化合物。 本發明亦涵蓋包含式（I)、（Ia)、（Ib)或（Ic)之化合物的醫 藥組合物’其醫藥組合物適用於抵抗痛經、高血壓、慢性 心力衰竭、升壓素之不當分泌、肝硬化、腎病症候群、強 迫症、焦慮及抑誊症。該醫藥組合物可進一步包含至少— 種醫藥學上可接受之赋形劑。 本發明進一步涵蓋式（I)、（la)、（lb)或（Ic)之化合物用於 127333.doc -44- <-s 1345468 慢性心力衰竭、升壓素之 '強迫症、焦慮及抑鬱症 製備適用於抵抗痛經、高血壓、 不當分泌、肝硬化、腎病症候群 之藥物的用途。 在某-實施例中，本發明之式⑴化合物可根據包含使式 (π)化合物：

與式（III)化合物：

Y-X

反應以獲得其中 X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、r7、 R8、R9及R1G係如上文式⑴所定義之式（I)化合物之步驟的 方法來製造。 在另一實施例中，本發明之式（I)化合物可根據包含使其 中R1等於Η之式（1-1)化合物：

127333.doc -45- j%468 與式Ri-Z化合物（其中R1不為H)反應以獲得其中χ、Υ、 、R2、R3、R4、r5、R6、R7、R8、尺9及 Rl0係如上文式 (1)所定義且z為鹵基之式（I)化合物之步驟的方法來製造。 由以下一般流程及程序A至C更詳細描述該等方法。

一般流程A 式⑴化合物可經由吲哚3-曱酸（II)與式（ΙΠ)化合物之間 的醯胺偶合來製備。在此項技術中已知之常用試劑及方案 可用以實現醯胺偶合。吲哚3-甲酸（II)可購得或易於使用 中乂 C/zem·，1991，34, HO所述之程序製備。或者，其 可按照下文所述之一般流程C來製備。式（ΙΠ)化合物可購 侍或使用在此項技術中已知之方法自可購得之物質起始來 製備。下文由一般程序1及11進一步說明一般流程Α ^ 127333.doc • 46· 1345468

一般流程B R1不為Η之式（I)化合物可使用在此項技術中已知之方法 製備，例如藉由N-去質子化式（1-1)化合物（其中R1為Η之式 (I)化合物），之後用市售或易於根據在此項技術中熟知之 方法及市售起始物質製備之親電子反應物W-Z(其中Ζ為離 去基，例如鹵基）處理。下文用一般程序III進一步說明一 般流程B。

127333.doc • 47- 1345468

NaH4c^2C03/R1-Z

一般流程C 用於DMF中之三氟乙酸酐處理吲哚衍生物（IV_ i)得到中 間體（V) ’其可用氫氧化鈉水溶液水解以得到3_甲酸呷哚 衍生物（II-1)。或者’（V)可與親電子反應物Rl_z反應以得 到（VI)，隨後用於DMF中之NaH/H2〇將其轉化為相應甲酸 衍生物（π)(參見乂 C；zew.，1993, 10, 2862)。或者中間 體（VI)可藉由用於例如DMF、二氯甲烷或1，2·二氣乙烷之 合適溶劑中之三氟乙酸酐處理吲哚衍生物（IV_2)獲得。添 加合適鹼可能有益。 本發明化合物展示v 1 a活性，其可如下所述偵測：

Via活性 材料&方法： 藉由RT-PCR自總體人類肝臟RNA中選殖人類Vla受體。 在定序證實擴增序列之一致性之後，在表現載體中次選殖 編碼序列。進行結合性試驗，以證實本發明化合物與人類 Vlas：體之親合力。自經過表現載體過渡轉染2Hek293細 胞製備細胞膜，且依以下方法在2〇公升醱酵槽中生長。 將50 g細胞再懸浮於30 ml新近製備之冰冷溶解緩衝液 127333.doc -48- 1345468 (50mMHEPES，lmMEDTA，調節至pH值為7.4之10 mM MgCl2+蛋白酶抑制劑之完全混合液（R0Che

Diagnostics))中。用 Polytron均質化 1 min，且在 80% 強度 超音波（Vibracell超聲發生器）下，在冰上處理2x2分鐘。 製劑在4°C與500 g下離心20 min，清除離心集結塊，且在 4°C與43,000 g下離心上清液1小時（μ,οοο rpm)。使離心 集結塊再懸浮於12.5 ml溶胞緩衝液+ 12.5 ml蔗糖20%中， 且使用Polytron均質化1-2 min。藉由布萊德福方法 (Bradford method)測定蛋白質濃度且分成等分試樣在_8〇。〇 下儲存直至使用。進行結合性試驗時，使6〇 mg矽酸釔 SPA珠粒（Amersham)與薄膜之等分試樣於結合緩衝液（5〇 mM Tris > 120 mM NaCl > 5 mM KC1 > 2 mM CaCl2 ' 10 mM MgCh)中混合，混合歷時15分鐘。隨後將5〇…珠粒/ 薄臈混合物添加至96孔分析板之各孔中，之後添加5ο μ1 4 ηΜ 3Η 升【素（American Radiolabeled Chemicals)。量 測總體結合性時，將100…結合緩衝液添加至相應孔中， 進行非專一結合性時，添加1〇〇 μ1 8 4 mM冷升壓素而 測試化合物時’添加100 μ丨各化合物於2% DMSO中之連 續稀釋液。將分析板在室溫下培養1 h，在1〇00 g下離心工 mm且在packard T〇p_c〇unt上計數。自各孔減去非專一結 合性計數，且以最大專一結合性定為1〇〇%，為數據進行 榇準化》汁算iC5〇時，使用非線性回歸模式（XLfit)擬合 曲線，且使用Cheng-Prussoff公式計算1。 <-s 127333.doc •49- 1345468 實例編號 pKihVla 1 8.05 一_2 8.59 一 3 8.74 — 4 8.89 _ 5 7.93 6 8.5 —7 7.93 8 7.9 10 8.17 一 13 7.85 _ 14 8.18 _ 15 8.68 -_ 17 7.71 L___18 7.68

可將式（i)、及（Ia)至（Ie)之化合物以及其醫藥學上可用之 酸加成鹽用作藥物，例如以醫藥製劑形式。可將醫藥製劑 經口投與、例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明 膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液形式。然而亦可直腸實現投 藥（例如U栓劑形式）’或非經腸實現投藥（例如以注射溶液 可二)遂1Γ)至(Ie)之化合物及其醫藥學上可用t酸加成鹽 鍵劑二=機或有機賦形劑加工以產生錠劑、包衣 衍生物、冰= ^ /囊。可將乳糖、玉米澱粉或其 '月石、硬脂酸或其瞄笨 於錠劑、嫱六一 现寺用作邊等賦形劑，例如用 J糖衣樂丸及硬明膠膠囊。 用於軟明膠膠囊之合適 肪、半固體及液體多元醇 劑為（例如）植物油、蠟、脂 127333.doc •50- 1345468 用於製備溶液及糖装之人 醇、薦糖、轉化糖、葡5適賦形劑為（例如）水、多元 同_糖等。 用於注射溶液之合垴 甘油、植物油等。碑开，為(例如)水、醇、多元醇' 用於拴劑之合適賦形劑 只匕狀^ ^ ^ 馮（例如）天然油或硬化油、蠟、 月曰肪、+液體或液體多元醇等。

此外’醫藥製劑可包含P Μ .. ^ + 腐劑、增溶劑、穩定劑、濕潤

劑、礼化劑、甜味劑、荽 色劑、調味料、改變滲透壓之 鹽、級衝液、掩蔽劑或抗氧 孔化劑。其亦可包含其他治療上 重要之物質。 劑量可在寬限制内變化且办妙 化且田然其將適於各特定情況下之 個別需要。一般而言，在蛵口 π命 在左口技與之情況下，每人約10至 1000 mg通式（I)化合物之每天 ΐ應為合適的，雖然必要 時亦可超過上述上限。 【實施方式】 以下實例說明本發明而不限制本發 令赞明。所有溫度均以攝 氏溫度給出。

實例A 以常用方式製備以下組合物之鍵劑： mg/錠劑 5 45 15 34 活性物質 乳糖 玉米澱粉 微晶纖維素 硬脂酸鎂 100 錠劑重量 127333.doc 1345468

實例B 製備以下組合物之膠囊： mg/膠囊 活性物質 10 乳糖 155 玉米澱粉 30 滑石 5 膠囊填充重量200 • 首先將活性物質、乳糖及玉米澱粉於混合器中混合且隨 後置於粉碎機中。使混合物返回混合器中，將滑石添加至 其中且充分混合。藉由機器將混合物填充至硬明膠膠囊 * 中〇

- 實例C 製備以下組合物之栓劑： mg/栓劑 活性物質 15 • 栓劑物質 1285 總計 1300 - 將栓劑物質熔融於玻璃或鋼容器中，充分混合且冷卻至 . 45°C。於是，將細粉狀活性物質添加至其中且攪拌直至完 全分散。將混合物傾入合適尺寸之栓劑模型中，放置至冷 卻；隨後自模型中移除栓劑且個別地用蠟紙或金屬箔包 裝。 在下文中，進一步例示式（I)化合物之合成： 127333.doc -52- 1345468 實例 式II及ιι-ι之酸中間物 酸1 6 -氣·1Η·β弓丨峰-3 -甲酸 a) 1_(6_氣-1丑_°5丨味-3-基）-2,2,2-三氟-乙網 在〇°C下將2.75 ml (19.8 mmol)三氟乙酸酐逐滴添加至 1.0 g (6.6 mmol) 6-氯吲哚於13 ml DMF中之溶液中。在此 溫度下攪拌90 min，之後用30 ml 2 Μ破酸鈉水溶液驟冷， 用50 ml水稀釋且用3份（1〇〇 ml)第三丁基甲醚萃取。使合 併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮以得到13 g (8〇%) 呈奶白色固體狀之粗標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 246 (M-H+)。 b) 6-氣-1Η-β弓丨蜂-3-甲酸

CI

在回流下將1·3 g (5.3 mm〇i)卜…氯-他吲哚_3基卜 2,2,2-三氟-乙酮與26.5 ml 4 M氫氧化鈉水溶液之混合物加 熱4.5 h。將混合物冷卻至室溫且用2份（1〇〇 第三丁基甲 醚洗滌。藉由在〇 c下添加濃鹽酸溶液將水層酸化至口1^值 為2-3。將其用3份（1〇〇 ml)第三丁基甲醚萃取，經硫酸納 乾燥，過遽且在真S中濃縮得到〇 8〇 g (78%)呈掠色固體 狀之粗標題化合物。 ES-MS m/e (%): 194 (M-H+)。 127333.doc •53- 1345468 6-氣_1-(3,5-二氟-苄基）-111-吲哚-3-甲酸 a) l-【6-氩·1-(3,5-二氣-节基）-1Η-»5丨哮-3-基】-2,2,2·三氟· 在 80C 下將 2.0 g (9.4 mmol) 1-(6-氯-1Η-吲哚 _3_ 基） 2,2,2-三氟-乙酮、4 59 g (14」mm〇1)碳酸鉋與 2 14 g (ι〇 4 mmol) 3,5-二氟苄基溴於90 ml乙腈中之混合物加熱3 h。冷 卻至至溫之後，添加15〇 ml水，之後用3份（150 ml)第三丁 基甲醚萃取。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真 空中濃縮。用30 mi熱環己烷濕磨殘餘物。過濾得到2 2 g (64%)呈淺棕色固體狀之粗標題化合物。 ES-MS m/e (%): 372 (M-H+)。 b) 6·氣-1-(3,5-二氟-苄基）_ιη·吲哚-3-甲睃

在室溫下將1.7 g (36 mmol)氫化鈉（於油中50%)添加至 2.2 g (6.5 mmol) 1-[6-氣-l-(3,5-二氟-苄基）-1Η-吲哚 基]-2,2,2-二氟-乙酿I於65 ml DMF中之溶液中。在攪掉$ min之後’逐滴添加0.59 ml (33 mmol)水。在室溫下持續 攪拌45 min。用150 ml第三丁基曱醚稀釋反應混合物且將 其用2份（150 ml) 1 Μ氫氧化鈉水溶液萃取。用濃鹽酸溶液 • 54- 127333.doc 1345468 將合併之水層酸化至pH值為1且用3份（15〇 mi)乙酸乙酯萃 取。使合併之有機萃取液經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中 濃縮。在80 C下在高度真空下乾燥殘餘物以得到2 〇 g (95°/〇)呈棕色固體狀之粗標題化合物。 ES-MS m/e (%): 320 (M-H+)。 酸3 6-氣-1-甲基胺甲酿基甲基引碎·3甲酸

a) 2-[6-氣-3-(2,2,2-二氟-乙酿基）·〇引嗓_ι_基卜甲基-乙 醯胺 按照一般程序II，用（市售）2·氣-N-甲基·乙醯胺烷基化卜 (6·氣-l/ί-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮得到標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 319.3 (Μ+Η+)。 b) 6-氣-1-甲基胺曱醢基甲基·1好-吲哚_3-曱後 將2-[6-氣-3-(2,2,2-三氟-乙醯基）·吲哚基]甲基_乙 醯胺懸浮於DCE中且用（2.2當量）鈉三甲基矽醇化鈉處理。 在室溫下振盪2〇 min之後’將混合物在真空中濃縮且藉由 製備型HPLC純化以得到產率為27%之標題化合物。 ES-MS m/e (%): 265.0 (M-H+) 〇 酸4 6-氯-1-二甲基胺甲醢基甲基_lir·吲哚-3_甲酸 127333.doc •55·

< -S 1345468

a) 2-[6-氣-3-(2,2,2-三氟-乙醢基）-吲哚-1-基】-]\，心二甲 基-乙酿胺 在〇C下將128 mg (1.1當量）NaH(於油中60%)添加至卜

鲁 （6·氯-1H-D弓卜朵-3-基）-2,2,2-三氟-乙 _ (0.75 g)於 20 ml DMF 中之經搜拌之溶液中。將混合物撥拌3〇 min且隨後添加 〇·32 ml (1.1當量）二甲胺基-乙醯氯。將混合物再攪拌一小 時且隨後傾入水中且用乙酸乙酯萃取。使合併之有機相經 • Na2S〇4乾燥且在真空中濃縮以得到598 mg (61%)呈白色固 體狀之2-[6-氯-3-(2,2,2-三氟-乙酿基）-吲哚-1-基]二甲 基-乙醯胺。 b) 6-氣-1-二曱基胺甲醯基甲基-1H-吲哚-3-曱酸 鲁 使用所述之製備6 -氣-1-(3,5-二敗-爷基）-11^-11引《1朵_3-甲酸 之程序，自〇·5〇 g 2-[6-氯-5-曱基-3-(2,2,2-三氟-乙醯基）_ 吲哚-卜基]-N，N-二甲基-乙醯胺中製備0.38 g (76%)呈白色 固體狀之6-氬-1-二甲基胺曱醯基甲基-1H-吲哚-3·甲酸。 酸5 6-氣-2·甲基-1Η-β弓丨鳴·3·甲酸 a) (6-氯-1H·吲哚-2-基）-甲酵 在0°C下將0·475 g (12.5 mmo1)氫化鋰鋁添加至2.00 g 127333.doc • 56· 1345468 (8.94 mmol) 6-氯吲哚-2·甲酸乙酯於5〇 ml乙醚中之溶液 中。在回々a下將反應混合物加熱45 min且藉由在〇°c下連 續添加10 ml水、1 〇 ml 2 Μ氫氧化鈉水溶液及丨〇 ml水來驟 冷。用弟二丁基甲醚（3xl〇〇 mi)萃取水層。使合併之有機 層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以得到呈白色固體狀之粗 標題化合物（1.64 g; 1〇〇%)。 MS m/e (%): 180 (M-H+，1〇〇) 〇 ^ b) 氯-2-甲基-1H-吲哚 在 65C 下將 1.60 g (8.81 mmol) (6-氣-1H-吲哚-2-基）-甲 醇於5 ml 1,2-二氣乙烷中之溶液添加至8〇 〇 mi三氟乙酸與 32.0爪1三乙基矽烷之混合物中。在5 min之後，將反應混 合物冷卻至室溫且用水驟冷。藉由添加氫氧化鈉水溶液 (32%)將pH值調節至14。用第三丁基甲醚（3χ2〇〇 ml)萃取 水層。使合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉 由急驟層析法（經胺基丙基改質之矽膠，正庚烷/乙酸乙酯） • 純化殘餘物以得到呈白色固體狀之標題化合物（0.39 g ; 27%) ° MS m/e (%): 164 (M-H+，100)。 c) 1-(6-氣-2-甲基-1H·吲哚基）_2,2,2_三氟_乙酮 在〇°C下將0.35 ml (2.5 mm〇i)三氟乙酸酐添加至〇38 g (2.3 mmol) 6-氯-2-曱基-1H-吲哚於20 ml 12_二氯乙烷中之 溶液中。在30 min之後用2 Μ碳酸鈉水溶液驟冷反應混合 物且將其用二氣甲烷（3x100 萃取。使合併之有機層經 硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到呈奶白色固體狀之標題化 127333.doc •57- <•5 1345468 合物（0.57 g ; 95%)。 MS m/e (%): 260 (M-H+，100) 〇 d) 6·氣-2-甲基-1Η-β5丨嘴-3_甲酸

〇,IX^OH Η 在回流下將0_57 g (2.2 mmol) 1-(6-氯-2-曱基-1Η-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮於2l_7 ml (86_8 mmol) 4 M氫氧化鈉 水溶液中之溶液加熱45 min。在冷卻至室溫之後，將反應 混合物用水稀釋且用第三丁基甲醚（2χ5〇 ml)萃取。將水層 冷卻至0-5 C ’用濃鹽酸水溶液酸化（pH值為ι_2)且用乙酸 乙醋（3x1 00 ml)萃取。使合併之乙酸乙酯層經硫酸鈉乾燥 且在真空中濃縮得到呈奶白色固體狀之標題化合物（〇. 14 g，31%) 〇 MS m/e (〇/〇): 208 (M-H+, 100) 〇 酸6 1-【2-(第二丁氧基羰基-甲基_胺基）_乙基卜 吲哚-3-甲酸 a) (2_[6_氣·3_(2,2,2·三氟-乙酿基）·吲哚_ι_基卜乙基卜胺 基甲酸第三丁酯 將6.25 g (55.7 mmol)第三丁酸鉀緩慢添加至115 g (46 4 mmol) 1-(6-氣基）_2,2,2·三氟 _ 乙酮於 15〇 ml N，N-二曱基曱醯胺中之溶液中。使溫度維持在32力以下。 可使反應混合物冷卻至室溫且攪拌2〇 min。將12 4 g (55 7 127333.doc -58- <'3 1345468

mmol) 2,2-二側氧基_2λ6-[1，2,3]氧雜噻唑啶_3_甲酸第三丁 酯緩慢添加至所得棕色懸浮液中。在室溫下將反應混合物 攪拌直至1·(6-氣-1H-吲哚-3-基）-2,2,2-三氟-乙酮完全消 耗，其藉由薄層層析法監測。將其用3〇〇 ml第三丁基甲醚 稀釋，之後用250 ml 0.2 Μ鹽酸水溶液洗滌。用2份（200 ml)第三丁基甲醚萃取水層。將合併之有機層用水及鹽水 洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。將殘餘物（195 §淺 棕色固體）用300 ml溫熱第三丁基曱醚濕磨。在冷卻至室溫 之後，將沈澱藉由過濾收集，用冷第三丁基甲醚洗滌且在 真工中乾燥以知到11.1 g (61%)呈奶白色固體狀之標題化 合物。將濾液濃縮至夾乾燥。將殘餘物用50…溫熱第三 丁基甲趟濕磨。在冷卻至室溫之後，將沈澱藉由過濾收 集，用冷第三丁基甲喊洗條且在真空中乾燥以得到另外 3.5 g (19%)呈奶白色固體狀之標題化合物。 MS m/e (%): 387 (M-H+, 87) 〇 b) {2-[6-|1-3·(2,2,2-三氟-乙酿基基】乙基卜甲 基-胺基甲酸第三丁輯 在-78C下將料ml (40 mm〇i) 〇91 _ (三曱基矽烷 基鉀於四氫呋喃中之溶液緩慢添 ·" ^ 1 g (36.1 mmol) {2-[6 -乳- 3-(2,2,2-二氟-乙酿基）_0引峰〗I， 土）5丨。木_1-基]乙基}•胺基甲 酸第二丁 S曰於360 ml無水四氫0夫喃中夕、丄 南中之溶液中。在攪拌20 min之後，在-78°C下添加2 5 ml 1 (40 mmol)碟代曱烷。在 -78°C下持續擾拌15 mine移除冷 僧且在室溫下將混合物 再攪拌3 h。用水驟冷，之德力#姑l 後在"疋轉式汽化器中蒸發溶 127333.doc -59- 1345468 劑。將殘餘物用200 ml水與1 〇〇 ml氯化銨飽和水溶液之混 合物稀釋。在用3份（2 50 ml)第三丁基甲醚萃取之後，將合 併之有機萃取液用200 ml冰冷0.2 Μ鹽酸水溶液及1〇〇 ml鹽 水洗務，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮以得到14.9 g呈棕 色油狀之粗產物。 MS m/e (%): 349 ((M-C4H8)+H+，100)。 c) 1-丨2-(東三7*輿差廣基-甲基·胺基）_乙基卜6-氮-1H-吲 哚-3-甲酸 ο,Λ/〇Η S /

xNT°>C ο ’ 在15-22。(：下將11_〇 g (228 mmol)氫化鈉（50%，分散於油 中）緩慢添加至 15.4 g (38_0 mmol)粗{2-[6-氣-3-(2,2,2-三 貌-乙酿基）-。引°朵-1-基]-乙基曱基-胺基甲酸第三丁酯於 380 ml ν，Ν·二曱基甲醯胺中之溶液中，之後添加3 4〇 ml (190 mmol)水。在室溫下攪拌1 h之後，緩慢添加5〇〇 ml 水。將混合物用2份（3〇〇 mi)第三丁基甲醚洗滌。將合併之 有機層用300 ml 0.5 M氫氧化鈉水溶液萃取。在〇_5<t下用 冰冷4 Μ鹽酸水溶液將合併之水層酸化至pH值為2且用2份 (400 ml)乙酸乙酯萃取。使有機萃取液經硫酸鈉乾燥且在 真空中濃縮以得到U.3 g (84 3%)呈淺黃色固體狀之標題化 合物。 127333.doc -60- 1345468 MS m/e (%): 351 (M-H+, 100) 〇 實例 醢胺偶合： 一般程序I : 將（1.3 mmol) EDC、（1.3 mmol) HOBt、（1.3 mmol)三乙 基胺及（1 mmol)胺衍生物添加至吲哚·3甲酸衍生物（1 mmol)於1〇 ml CH2C12中之經攪拌之溶液中。在室溫下將 混合物授拌隔夜且隨後傾入水中且用CH2C12萃取。使合併 之有機相經NaJO4乾燥且在真空中濃縮。由急驟層析或製 備型HPLC得到式（I)之醯胺衍生物。 一般程序II : 在室溫下將胺衍生物（〇. 14 mm〇i)添加至吲哚_3_甲酸衍 生物（0.13 mmol)、N-乙基二異丙基胺（〇 14 mmol)及TBTU 或HATU (0.14 mmol)於2 ml無水N，N-二甲基甲醢胺中之溶 液中。在2 h之後用0.5 Μ氫氧化鈉水溶液（2〇 ml)驟冷反應 混合物且將其用乙酸乙酯（2X3 〇 ml)萃取。將合併之有機層 用水（2x3 0 ml)及鹽水（lX3〇 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮 至乾燥。由急驟層析或製備型HPLC得到式（I)之酿胺衍生 物。 吲哚-N·烷基化作用： 一般程序III : 將2.1當量NaH(於油中60%)添加至其中R1為Η之式（1-1) 之吲哚於DMF中之經攪拌的溶液中。在室溫下將混合物攪 拌30 min且隨後添加親電子試劑尺1_2(當量）。在⑼力下將 •61 · 127333.doc 1345468 混合物再攪拌14小時且隨後傾入水中且用乙酸乙酯萃取。 使合併之有機相經Na2S04乾燥且在真空中濃縮。藉由製備 型HPLC純化得到R1不為Η之式（I)化合物。 實例1 1-[1-(6_氯-1Η-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1,3-二氫-吲嘴-2-網

根據一般程序I之醢胺偶合： -胺.1 -旅咬-4 -基-1，3 -二風-°引°朵-2 -酿J， -酸：6-氯-1H-叫丨哚-3-甲酸， ES-MS m/e (0/〇): 393.9 (M+H+)。 實例2 1-{1-[6-氣-1_(3,5-二氟-苄基）-111_吲哚-3-羰基】-略咬-4_ 基}-1，3-二氫-吲哚-2-酮

在〇°C下將0.032 ml (0.37 mmol)草醯氯逐滴添加至0.10 g (0.31 mmol) 6-氯-1-(3,5-二氟-苄基）-1Η-吲哚-3-甲酸及一 I27333.doc •62· 1345468 滴DMF於2 ml二氯曱烷中之懸浮浪中。可使得混合物溫至 室溫，攪拌1 h且隨後在室溫下遂滴添加至74 mg (0.34 mmol) 1-派咬-4-基-1，3·二氫-吲哚酮及 63 mg (0.62 mmol)三乙基胺於1 ml二氯甲烷中之溶液中。在攪拌隔夜 之後’將反應混合物濃縮且藉由急驟層析純化殘餘物以得 到78 mg (48%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。 ES-MS m/e (%): 521 (M+H+) 〇 實例3 2-{6 -氣·3-[4-(2-側氧基- 2,3_二氫丨噪-1-基）-旅咬-1-叛基】- 吲哚-1-*}-Ν-甲基-乙醯胺

根據一般程序II之醯胺偶合： -胺：1_略咬-4-基-1,3-二氮- 2Η-叫丨β朵-2 -嗣， -酸：6 -氣-1-曱基胺曱酿基甲基-1Η -°引η朵-3-甲酸， ES-MS m/e (%): 465 (M+H+, 100) 〇 實例4 2-(6 -氯- 3-{[4-(2-側氧基- 2,3-二氩- lH-e5 丨咕-1-基）派咬-1· 基]羰基}-1Η-吲哚-1-基）·Ν，Ν-二甲基乙醯胺 t Λ. \ ^ Vi 127333.doc -63 - 1345468

根據一般程序i之醯胺偶合： •胺：1-哌啶-4-基-1，3-二氫引哚-2-酮（化學文摘服務社： 16223-25-9)，

-酸：6-氣-1-二甲基胺甲醯基甲基-1H-吲哚-3-甲酸， ES-MS m/e (%)： 479.2 (M+H+) 〇

實例S 2-{6-氮-3-[4-(2-側氧基-2,3-二氫-»弓丨哚-1-基）-略咬-1-羰基卜 吲哚-1-*}-Ν，Ν-二乙基-乙醯胺

在室溫下將1-〇(6_氣_111_吲哚_3_羰基）哌啶_4基]13-一氫吲哚_2_酮（1當量）於無水DMF中之溶液用NaH (hl當 量）處理15 min，且隨後用3份2_氣_队：^_二乙基_乙醯胺（33 田。里）及二乙基胺（3_3當量）之溶液處理且將混合物加熱至 C歷時6h 缩且藉由製備型純化得到標題 ν：·5 127333.doc -64 - 1345468 化合物。 ES-MS m/e (%)： 507.5 (M+H+) ° 實例6 N-[2-(6-氣-3-{[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基）哌啶-1-基]羰基}-1Η-吲哚-1-基）乙基]甲磺醯胺

a) 胺基-乙基）-6-氣-1H-吲哚-3-羰基】-哌啶-4-基卜1，3-二氫引哚_2_酮 在Ot下將1-[1·(6-氣-1Η-吲哚-3-羰基）-哌啶·4_基]-1，3-二氫引哚-2-酮（1當量）於無水DMF中之溶液用NaII (1.1當 量）處理60 min，且隨後添加2,2_二側氧基雜 噻唑啶-3 -甲酸第三丁酯（M當量）及三乙基胺（11當量）於 無水DMF中之溶液且在室溫下將混合物攪拌2 h。在濃縮 之後，在50 C下將混合物用於二噁烷（5當量）中之4 M HC1 處理1 h，蒸發至乾燥且在乙酸乙酯與i N NaHc〇3之間分 溶。將有制用鹽水洗務，分離，蒸發且將粗產物在石夕膠 (C^Ch-MeOH)上層析以得到標題化合物。 ES-MS m/e (%): 437.0 (M+H+)。 b) N-[2-(6-氣-3-{f4-(2-側金 A 2 1 -起 U W调乳基-2,3-一氫_1H_吲哚基） 127333.doc -65- < 5 ) 1345468 哌啶-1-基】羰基卜1H-吲哚·ι·基）乙基]甲磺醯胺 在至’皿下將-胺基-乙基）·6·氯-1Η-0引嗓-3 -幾 基]-哌啶-4-基}-1，3_二氫_吲哚·2_酮（1當量）於無水CH2ci2 中之溶液用甲烷磺醯基氯（1丨當量）及三乙基胺處理15 h。 將其用Ηβ驟冷且萃取至CH2C12中，之後濃縮且藉由製備 型HPLC純化得到標題化合物。 ES-MS m/e (%): 515.2 (M+H+)。 實例7 N-[2-(6-氣-3-{[4·(2-側氧基 _2,3_二氫-1H-吲哚 4•基）哌啶_ 1-基]羰基卜1Η-吲哚-1-基）乙基】乙醢胺

在至溫下將1-{1-[1_(2·胺基-乙基）-6-氣·丨义吲哚_3羰 基]•哌啶-4-基}-l，3-二氫-吲哚-2-酮（1當量）於無水CH2Cl2 中之溶液用乙醯氣（1當量）及三乙基胺處理15 將其用 出0驟冷且萃取至CHwh中，之後濃縮且藉由製備型HpLc 純化得到標題化合物。 ES-MS m/e (%): 479.2 (M+H+) ° 實例8 1-(1-(6-氣-2-甲基-1H-吲哚-3-援基）-哌啶-4-基]]3_二氫- 127333.doc -66- 0弓丨嗓-2 -萌

1345468 根據一般程序Π之醯胺偶合： -胺：1-哌啶-4-基-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮， •酸：6-氣-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸’ ES-MS m/e (%): 406 (M-H+，1〇〇)。 實例9 3·[1-(6-氯-1H-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基】-3H-笨并嗔唾_2_鋼

根據一般程序Π之醯胺偶合： -胺：3-哌啶-4-基-3Η-苯并噁唑-2·嗣（如WO 95/28397中所 述製備）， -酸：6-氣-1Η-吲哚-3-曱酸’ ES-MS m/e (%): 394 (Μ-Η+，1〇〇)。 實例10 2-{6-氣-3-[4·(2-側氧基苯并噁唑_3_基）-哌啶-1-羰基]•吲 127333.doc -67- 1345468

根據一般程序II之醯胺偶合：

-胺：3-哌啶-4-基-3H-苯并噁唑-2-酮（如W0 95/28397中所 述製備）， ‘ •酸：6-氣-1-甲基胺甲醯基曱基-1H-吲哚-3-甲酸， ES-MS m/e (%): 467 (M+H+，100)。 實例11 1-[1-(6 -氣-1Η-β5丨嘴-3-幾基）-旅咬-4-基】-1，3-二氮-β弓丨鳴-2-嗣

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：（4 -苯并二°坐-1-基-0底咬-1 -基）-(6 -氣-1Η-η引D朵-3-基）· 甲酮， -酸：6-氣-1H-叫丨哚-3-甲酸， ES-MS m/e (%): 380.4 (M+H+)。 .5 ) 127333.doc -68- 1345468 實例12 2-(3-{[4-(1Η-苯并三唑-1-基）哌啶-1-基】羰基}·6-氣-1H-吲 哚-1-基）-N-甲基乙醢胺

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-[1_(6 -氯朵-3-叛基）-β底咬-4 -基]-1,3-二氮-n引 D朵-2 -酿J ’ -酸：6-氯-1-曱基胺甲醯基甲基-1H-吲哚-3-曱酸， ES-MS m/e (%): 451.2 (M+H+)。 實例13 2-(3-{[4-(1Η-苯并三唑-1-基）哌啶-1-基]羰基}-6-氣-1H-吲

哚-1-基）-N，N-二甲基乙醯胺

根據一般程序I之醯胺偶合： -胺：1-哌啶-4-基-1H-苯并三唑， 127333.doc -69- -酸：6-氯-1·二甲基胺甲醯基甲基-1H-吲哚-3-甲酸， ES-MS m/e (%): 465.1 (M+H+) ° 實例14 氣-1-(2-甲基胺基-乙基）-1Λ>吲哚-3-羰基】-哌啶-4-基}-1，3-二氫-吲哚_2_酮鹽酸鹽 a) (2-{6 -氣-3-[4-(2-側氧基- 2,3-—氮丨嗓-1-基）_旅咬·ΐ_ 羰基]•吲哚-l-基}-乙基）-甲基-胺基甲酸第三丁酯 在〇-5°C下將0.060 ml (0.74 mmol)草醢氯添加至0.20 g (0.57 mmol) 1-[2-(第三丁氧基羰基-甲基·胺基）-乙基]_6· 氯-1Η-0 引〇朵-3-甲酸、0.11 ml (0_63 mmol) Ν，Ν-二異丙基乙 胺及2滴Ν，Ν-二曱基甲醯胺於4 ml二氣甲烷中之溶液中。 在完成添加之後，可使得反應混合物溫至室溫且授拌3 h。添加 〇_15 g (0.68 mmol) 1，3-二氫-1-(派咬-4-基）·(2Η)- 。弓卜朵-2-iq及O.ll ml (0.63 mm〇1)队义二異丙基乙胺於2 mi 一氯甲烧中之溶液。在室溫下攪拌15 min之後，將石夕膠添 加至反應混合物中且使溶劑在真空中蒸發。將殘餘物轉移 至矽膠管柱中。將其溶離得到〇·26 g (82%)呈奶白色固體 狀之標題化合物。 ES-MS m/e (0/〇): 551 (M+H+，39)。 b) 1 氣甲基胺基-乙基）-1丑·吲哚_3_幾基]_〇展 咬_4_基}-1，3-二氫_吲哚_2_鲷鹽酸鹽 127333.doc •70· 1345468

在 50°C 下將 〇·25 g (0.45 mmo1) (2-{6_ 氯-3_[4-(2_ 側氧基-2,3-二氫-0引0朵-1-基）_略咬-1-獄基]-°弓丨0朵-卜基}-乙基）-甲基-胺基曱酸第三丁醋於3_6 ml (4.5 mmol) 1.25 Μ鹽酸於甲醇 • 中之溶液中之溶液攪拌20 min。將反應混合物濃縮至乾燥 以得到0.2 1 g呈奶白色固體狀之標題化合物。 ES-MS m/e (%): 451 (M+H+，100) 〇 實例15 1-{1-[6-氣-1-(2-二甲基胺基-乙基）-1丑-β弓丨咕·3-幾基]•旅咬_ 4-基}-1，3-二氫丨嗓·2-嗣

在 5〇C 下’將0·40 g (1.0 mmo1) 1·[1-(6-氣-1Η-吲哚-3-幾基）-略咬-4-基Η，3.二氫弓卜朵_2.酮、〇 ΐ6 ^ (ι」_〇ι) 1-氣-2-二曱基胺基乙烷鹽酸鹽及〇 69 g (2」匪〇。碳酸鉋 於10 ml乙腈中之懸浮液加熱隔夜。在冷卻至室溫之後， 將反應^ 口物用〇·5 M氫氧化納水溶液稀釋且用3份乙酸乙

127333.doc ( S -71 · 1345468 酿萃取。將合併之有機萃取液用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥 且在真空中濃縮。由急驟層析得到〇 18 g (39%)標題化合 物。 ES-MS m/e (%): 466 (M+H+，100)。 實例16 (4-苯并三峰-1-基-派啶小基）_[6_氱·1(2_甲基胺基乙基）· 1好·吲哚-3-基】-曱酮鹽酸鹽

根據所述之製備l-U-[6-氯-W2_甲基胺基-乙基）_i/f-吲 哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1，3-二氫-吲哚酮鹽酸鹽之程 序，在步驟a)中使用i-O-哌啶基苯并三唑鹽酸 鹽替代1，3-二氫-1-(哌啶-4-基H2H)-吲哚且總共3 2莫 耳當量之N，N二異丙基乙胺替代2.2莫耳當量之n，n二異丙 基乙胺來製備標題化合物。 ES_MS m/e (0/〇): 437 (M+H+，100)。 實例17 (4-苯并二唾_-1-基-旅咬_1_基）_[6·氣_1_(2_二甲基胺基-乙 基）-1丑-0弓丨嘴-3-基】-甲綱 127333.doc •72·

' .S 1345468

Cl

及 實例18 (4 -笨并三嗤-1-基-旅咬-1-基）-(7·氣·2_甲基-1，2,3,4·四氣 • 吡嗪[1，2-α]吲哚-10-基）-甲酮

在回流下將0.20 g (0.41 mmol) (4-苯并三唑_丨_基·娘咬· 1-基）-[6-氣-1·(2-曱基胺基-乙基）-1/ί-吲哚-3-基]_曱酮鹽酸 鹽、0.057 ml (0,41 mmol)三乙基胺及0.10 g (3 3 mm〇1) = 聚甲醛於4 ml甲醇中之混合物加熱7 h。在冷卻至〇〇c之 後’添加0.52 g (0.82 mmol)氰基硼氫化鈉。移除冷浴样且 在室溫下將反應混合物授摔丨6 h。用丨M氫氧化^水^液 驟冷，之後用2份乙酸乙自旨萃取。使合併之有機萃取液經 硫酸納乾燥且在真空中濃縮。由急驟層析得到〇〇4〇 g (22%)呈白色固體狀之（4-苯并三唑]•基_呢啶卜基）_[6•氣_ W2-二甲基胺基-乙基丨嗓-3_基]·甲_ (ES-MS _ 127333.doc -73 · 1345468

(%): 451 (M+H+，100))及 0.11 g (60%)呈白色固體狀之（4-苯 弁二唾-1-基-0辰淀-1-基）-(7 -氣-2-甲基-1，2,3,4 -四氮-σ比口秦 [1，2-α]吲哚-10-基）-曱酮（ES-MS m/e (%): 449 (Μ+Η+， 100))。 127333.doc 74- <5

Claims (1)

1345468 竹年Μ月yT日修(更)正本

第096150006號專利申請案 • 中文申請專利範圍替換本(99年1〇月） 十、申請專利範園： 1. 一種通式⑴化合物：

# X為CH2，且Y為c=〇，或 X為Ο，且Y為c = o，或 X-Y為 N=N ; R1為 Η， 視情況經CN或OH取代之Cm2烷基， Ci.6鹵烧基， C2-12婦基* -(CRiRim-Ra， 其中R及R彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中m為0至4 ; 其中1^為 苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員 環烷基， 其可視情況經一或多個A取代， -NRbRe，其中妒及RC各自獨立地為 氫， 127333-991025.doc 1345468 羥基， C 1 ·6烧基， -S(〇)2_Ci.6 院基，或 -C(〇)-Ci.6 烧基， -(CRiURiv)n-C(0)Rd， 其中R1"及R1V彼此獨立地為Η、甲基戍乙美. 其中η為0至4 ; 其中以為 Ci-6烧氧基， -NReRf，其中Re& Rf各自獨立地為 氫， C 1 -6烧基，或 -(C2-6伸烷基）NRgRh ;其t Rg&Rh各自獨立地 為氫、Ci-6烧基或/(0)0-(^-6烧基， 苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烧基或3至7員 壤统基， 其可視情況經一或多個A取代， -s(o)2-苯基，其中苯基視情況經一或多個鹵基、CN6 鹵院基、Cu烧基、C!-6烧氧基、C〗.6鹵烧氧基、 硝基、羥基或氰基取代； -S(0)2-Ci.6 烧基， 烷基）2， 4(0)2^1((^.6 烷基）； A為鹵基、Ci.6院基、Ci-6鹵炫基、Cl-6經基炫基、C】-6氰 127333-991025.doc 1345468 基烧基、C,-6烷氡基、鹵烷氧基、4(0)0-2(^-6烷 基、頌基、羥基、氰基、-(Ci_6伸烷基hO-Cu烷基、 -(匸1-6伸貌基）-0-(：1_6鹵：^基、-((：1.6伸烷基）-011，|·、 -0(0)0(^.6烷基、-(:(0)(^.6烷基、-C(〇)〇R,n、-C(0)R，，， -(CHA-NR'CCOVCu 烧基、-(CHA-NR'SCOh-Cu 烷 基、-(CH2)X-C3.6環烷基、-(CH2)X-R，，，， 其中X為0至4， R及R各自獨立地為Η或C!-6烧基，或 R'及R"連同其所連接之氮一起形成包含一或兩個選 自Ν、〇或S之雜原子的5或6員雜環，且 R…為視情況經1、2或3個鹵基、（:Ν6鹵烷基、Cl.6烷 基或Cw烷氧基取代之笨基或5至6員雜芳基， R2為氫， Ci.6烧基， -C(0)Rn，其中 Rn為 C 1 -6院基， 3至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個C1 -6炫 基、4(0)0-(^.6烷基或-SCOh-Cu烷基取代’ NRjRk，其中Rj及Rk各自獨立地為 氫， Ci-6烧基* _(C2-6伸烷基VNR1^ ;其中R丨及Rm各自獨立 地為氫、Cm烷基或-(:(0)0-(^-6烷基；或 127333-991025.doc 1345468 R、連同R2一起形成與吲哚核心稠合之5至6員雜環烷基部 分基團’纟具有—或兩個選自N' s或〇之環雜原子且視 情況經一或多個A取代； R3、R4、R5、R6各自獨立地為氫、齒基、Ci 6烷基、画· Cl-6烷基、C!-6烷氧基或(^-6鹵烷氧基； R R R、R各自獨立地為氫、函基、c】6院基齒_ C,-6烷基、Cw烷氧基或（^^自烷氧基； 其中： 雜芳基意謂具有5或6個作為環成員之環原子的單價芳 環，該等原子包含卜2、3或4個選自N、〇或3之環雜原 子’其餘為碳原子； 雜環烷基意謂由具有3至7個作為環成員之原子的一個環 組成之單價飽和環，該等原子包括i、2、3或4個選自 Ν' Ο或S之雜原子，其餘為碳原子； 或其醫藥學上可接受之鹽， 其限制條件為不包括Rl、R2、R3、R4HR6t^_ 風之化合物。 2.如請求項1之式（I)化合物，其中： X為CH2，且γ為c=〇，或 X為Ο，且Y為C=〇，或 X-Y為 N=N ; R1為 Η， 視情況經CN或OH取代之C,.12烷基， Cl-6鹵貌基， 127333-991025.doc 1345468 C2-12稀基， -(CRiR’m-Ra， 其中R及R11彼此獨立地為H、甲基或乙基； 其中m為0至4 ; 其中 苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員 環烷基， 其可視情況經一或多個A取代， -NRbRe，其中Rb&RC各自獨立地為 氫’ 羥基， C!-6烷基， -8(0)2-(^-6 烧基，或 /(ΟΧκ烷基， -(CRinRiv)n-C(0)Rd - 其中R111及R1V彼此獨立地為H、甲基或乙基； 其中η為0至4 ; 其中以為 Ci-6烧氧基， -NReRf，其中y及Rf各自獨立地為 氫， C!-6烷基，或 -(Cw伸烧基）NRgRh ;其中…及Rh各自獨立地 為氫、Cw烷基或4(0)04^烷基， 127333-991025.doc 苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員 環烷基， 其可視情況經一或多個a取代， -S(O)2·苯基，其中苯基視情況經一或多個鹵基、Ci 6 i烧基、Cw烷基、Cl.6烷氧基、d-6鹵烷氧基、硝 基、羥基或氰基取代； -S(〇)2_Ci.6 烧基， -SCOhNCCK 烷基）2， -SiOhNHKu院基）； A為鹵基、（^-6烷基、Cl 6鹵烷基、Ci6羥基烷基、Ci6氰 基烧基、Cw烷氧基、Cl_6函烷氧基、4(0)0-2(^-6烷 基、頌基、經基、氰基、-(Cl.6伸烷基）_〇_Cl-6烷基、 -(C!-6伸烷基）·〇_(：!-6鹵烷基、_(Cl_6伸烷基）_〇Rmi、 -(:(0)0(:,.6 烷基、_C(〇)Cl 6 烷基、_C(〇)〇Ri，，、 -C(0)R’’’、-C(0)NR’R"、-S(0)2NR'R"、-(CH2)x-NR'R" ' -(cmNRiC^-C^ 烷基、_(CH2)x-nr’s(o)2-c丨.6烷基、_(CH2)x_C3-6環烷基、_(Ch2)x- R，，，， 其中x為〇至4， R及R各自獨立地為η或Ci-6炫•基，或 R·及11''連同其所連接之氮一起形成包含一或兩個選 自N、〇或s之雜原子的5或6員雜環，且 R"·為視情況經1、2或3個鹵基、Cm鹵烷基、Cu烷 基或Cy烷氧基取代之苯基或5至6員雜芳基， 127333-991025.doc • 6 · 1345468 R2為氫， C l -6烧基， •C(〇)Rn，其中 Rn為 Cl-6烷基， 3至7員雜環烷基，其視情況經1、2或3個Cl-6炫 基 ' -0(0)0-(^-6烧基或 _S(〇)2_Ci-6 炫•基取代’ NRjRk，其中Rj&Rk各自獨立地為 氫， Cl-6烧基， _(C2-6伸烷基j-NRiR"1 ;其中R1及Rm各自獨立地 為氫、C〗_6烷基或-(:(0)0-(:,-6烷基； R3 ' R4、R5、R6各自獨立地為氫、鹵基、Cl 6烷基、函_ c!·6烧基、c〗_6烷氧基或Cl 6鹵烷氧基； R、R8、R9、R10各自獨立地為氫、鹵基、Ci 6烧基、齒_ C!-6烧基、Cw烷氧基或Cl 6鹵烷氧基； 或其醫藥學上可接受之鹽， 其限制條件為不包括Rl、R2、R3、R4、R5及r6皆同時為 氫之化合物。 3.如請求項1或2之通式（I)化合物，其中： R1為 Η， 視情況經CN或OH取代之C2.6烷基， C 1 -6齒烧基* -(CRiRim-Ra， 其中R1及R"彼此獨立地為η、甲基或乙基； 127333-991025.doc 1345468 其中m為0至4 ; 其中1^為 苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員 環院基， 其可視情況經一或多個人取代， -NRbRc，其中Rb&RC各自獨立地為氫、c丨6烷 基、-scovcm院基或-C⑼_c〗6烧基， -(CRmRiv)n-C(0)Rd , 其中R 1及R1V彼此獨立地為H、曱基或乙基； 其中η為0至4 ; 其中1^為 C!.6烷氧基， -NReRf，其中Re及Rf各自獨立地為 氫， C 1-6烧基，或 _(c2_6伸烧基）NRgRh ;其中Rg&Rh各自獨立地 為風、Ci.6烧基或- C(0)〇-C丨6院某， 苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員 環烷基， 其可視情況經一或多個A取代， -S(0)2_Ci.6 烧基’ -S(0)2N(Ci_6 烷基）2， -S(0)2NH(C丨·6烷基）； 八為鹵基、（^1.6烧基、匚1_6鹵炫基、（]；1.6經基炫基、01氛 127333-991025.doc 1345468 基烧基、Cm烷氧基、Cj-6鹵烷氧基、-8(0)0-2(^-6烷 基、硝基、羥基、氰基、-(Cu伸烷基烷基、 -(Cu伸烷基hO-Cu鹵烷基、-(Cu伸烷基）-〇R，·，、 •CCCOOCu烷基、-(^(COCw烷基、-C(0)0R'n、-C(0)R'n -C(0)NR'R" ^ -S(0)2NR'R" ^ -(CH2)x-NR'R" ^ -(CHA-NRKC^-Cu烧基、-(CHA-NR’SCOh-Cu烷 基、-(CH2)x-C3-6環烷基、-(CH2)X-R，·，， 其中x為0至4， R•及R"各自獨立地為Η或Cu烷基，或 R·及R"連同其所連接之氮一起形成包含一或兩個選 自N、〇或s之雜原子的5或6員雜環，且 R'，，為視情況經1、2或3個齒基、C〗.6i烷基、Ci6烷 基或Cw烷氧基取代之笨基或5至6員雜芳基。 4.如請求項1或2之式（I)化合物，其中： R1為 Η， 視情況經CN或OH取代之C2_6烷基， Ci-6鹵烧基， -(CRiR丨， 其中R1及R"彼此獨立地為H、甲基或乙基； 其中m為1至4 ; 其中 苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環院基或3至7員 環烷基， 其可視情況經一或多個A取代， 127333-991025.doc -9- 1345468 -NRbRe，其中R«^rC各自獨立地為氫、Ci 6烷 基、-S(0)2-C〗-6烧基或-0(0)-(^.6院基， -(CRniRiv)n-C(0)Rd， 其中RiU及Riv彼此獨立地為Η、甲基或乙基； 其中η為0至4 ; 其中…為 Ci-6院氧基， -NReRf，其中…及Rf各自獨立地為 氫， Ci_6烧基，或 -(C2—6伸烧基）NRgRh ;其中Rg及Rh各自獨立地 為氫、Cu烷基或-0:(0)0-(^6烷基， 苯基、5至6員雜芳基、3至7員雜環烷基或3至7員 環烷基， 其可視情況經一或多個A取代， -S(0)2-Ci.6 烧基， -SiOhNCCw烷基）2， •SiOhNI^Cw烷基）； A為鹵基、C〗-6烧基、C!-6鹵烷基、0^.6羥基烷基、Cw 氰基烷基、C】-6烷氧基、Cm南烷氧基、-8(0)0-2^.6 炫基、硝基、氰基、-(C卜6伸烧基）-〇-C丨·6烧基、 -(Cw伸烷基）-ORm、-(:(0)0(:,.6烷基、-C(0)NR，R"、 -S(0)2NR'R" ' -(CH2)x-NR,R,' ' -(CH2)x-NR'C(0)-C,.6 烷基、-(CHA-NR'SiOh-Ch 烷基、-(CH2)x-C3.6 環烷 127333-991025.doc •10- 基、-(CH2)X-R·"， 其中X為0至4， R·及R"各自獨立地為Cw烷基，或 R'及Rn連同其所連接之氮一起形成包含一或兩個選 自N、0或S之雜原子的5或6員雜環，且 R·"為苯基，其視情況經1、2或3個鹵基、C〗-6鹵烷 基、匚1_6烧基或匚1.6烧氧基取代。 5. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中： R2為氫或烷基。 6. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中： R3及R6為氫。 7. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中： 當X為CH2時，則Y為C = 0，且其係選自由以下組成之 群： 1-[1-(6-氣-1H-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮， 1- {1-[6-氣-1-(3,5-二氟-苄基）-111-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基} -1，3 -二鼠-α引D朵-2 -闕， 2- {6 -亂- 3- [4-(2-側乳基-2，3-二鼠-α引°朵-1 -基）-α底咬-1 -域 基]_ 〇引u朵-1 _基j· _Ν-甲基-乙酿胺’ 2-(6-氣-3-{[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1Η-吲哚-1-基）哌啶-1-基]羰基卜1Η-吲哚-1-基）-Ν,Ν-二曱基乙醯胺， 2-{6 -氣- 3- [4-(2-側氧基-2，3-二氣-D引D朵-1 -基）-派。定-1 -域 基]-吲哚-1-*}-Ν，Ν-二乙基-乙醯胺， 127333-991025.doc -11 - 1345468 N-[2-(6-氣-3-{[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基）哌 啶-1-基]羰基}-1Η-吲哚-1-基）乙基]甲磺醯胺， N-[2-(6-氯-3-{[4-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基）哌 啶-1-基]羰基}-1Η-吲哚-1-基）乙基]乙醯胺， 1-[1-(6-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮， 氯-1-(2-甲基胺基-乙基）-1Η-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-1,3-二氫-吲哚-2-酮鹽酸鹽，或 1- {1-[6-氯-1-(2-二曱基胺基-乙基）-1Η-吲哚-3-羰基]-哌 。定-4 -基}· -1，3 -.一 風-0引 β朵-2 -晒。 8. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中： 當X為0時，則Υ為C = 0，且其係選自由3-[1-(6-氯-1Η-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-3H-苯并噁唑-2-酮及 2- {6-氣-3-[4-(2-側氧基-苯并噁唑-3-基）-哌啶-1-羰基]-吲 0朵-1 -基} -N-曱基-乙蕴胺組成之群。 9. 如請求項1或2之式（I)化合物，其中： X-Y為N=N，且其中該化合物係選自由以下組成之 群： 1- [1-(6-氯-111-吲哚-3-羰基）-哌啶-4-基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮， 2- (3-{[4-(1Η-苯并三唑-1-基）哌啶-1-基]羰基}-6-氯-1H-吲哚-1-基）-N-甲基乙醯胺， 2-(3-{[4-(1Η-苯并三唑-1-基）哌啶-1-基]羰基}-6-氯-1H-°引哚-1-基）-Ν,Ν-二曱基乙醯胺， 127333-99I025.doc -12- 1345468 (4-苯弁二°坐-1 -基-略咬-1-基）-[6 -氣-1-(2-曱基胺基-乙 基）-1Η-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽， (4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基）-[6-氯-1-(2-二曱基胺基-乙 基）-1Η-吲哚-3-基]-甲酮，或 (4-苯并三唑-1-基-哌啶-1-基）-(7-氯-2-甲基-1，2,3,4-四氫-。比嗓并[l，2-a]。引0朵-10-基）-甲酮。 10. —種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其包含使式 (II)化合物：

與式（III)化合物

反應以得到式（I)化合物之步驟，其中X、Y、R1、R2、 R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10係如請求項1中所定 義。 11. 一種製備如請求項1之式（I)化合物之方法，其包含使式 (1-1)化合物： 127333-991025.doc -13- 1345468

R7 R8 與其中Z為齒素之式Ri-Z之親電子試劑反應以得到通式 ⑴化合物之步驟’其中至係如請求項⑴斤 定義，其限制條件為R1不為Η。 12. 13. 14. 15. 16. 如請求項1之式⑴化合物，其可藉由如請求項…或“中 任一項之方法獲得。 如請求項！或2之式⑴化合物’其係用於預防或治療痛 經、高血壓、慢性心力衰竭、升壓素之不當分泌、肝硬 化、腎病症候群、強迫症、焦慮及抑鬱症。 種醫藥組合物，其包含如請求項丨至9中任一項之 化合物。 （J 如請求们4之醫藥組合物，其中其適於抵抗痛經、高血 壓、慢性心力衰竭、升壓素之不當分泌、肝硬化、腎病 症候群、強迫症、焦慮及抑鬱症。 -種如請求項⑴中任一項之式⑴化合物之用途盆係 用於製備適於抵抗痛經、高血壓、慢性心力衰竭、升壓 素=不當分泌、肝硬化、f病症候群、強迫症、焦慮及 抑鬱症之藥物。 127333-991025.doc -14-