MX2008008661A - Derivados de indol-3-il-carbonil-espiro-piperidina - Google Patents
Derivados de indol-3-il-carbonil-espiro-piperidinaInfo
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Abstract
Esta invención se refiere a derivados de indol-3-il-carbonil-espiro-piperidina que actúan como antagonistas del receptor de la V1a y que se representan mediante la fórmula I:(ver fórmula (I)) en donde el grupo A principal de tipo espiropiperidina y los residuos R1, R2 y R3 tienen los significados definidos en esta solicitud. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, a su utilización en medicamentos contra la dismenorrea, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos y a métodos para la preparación de los compuestos.
Description
DERIVADOS DE INDOL-3-IL-CARBONIL-ESPIRO-PIPERIDINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere compuestos de la fórmula (I) :
en donde A se selecciona de los siguientes grupos ( a ) , (b) , (c) , (d) , (e) y (f) :
(a) (b) (c)
X puede ser igual o diferente y es CR1:L1R1V, NR111 Ref . 194276
u O, en donde (a) , solamente una X puede ser 0, la otra es CR11^ O NR111; R1 es H, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o sulfonilarilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o es -(CH2)m-Ra, en donde Ra es: OR1, NR^11, cicloalquilo de C3_6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o es - (CH2)n- (C0)-Rb o - (CH2)n- (S02)-Rb, en los que Rb es: alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6, cicloalquilo de C-6, -(CH2)m-NRiiiRivf ME^R*1, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que
puede estar sustituido por (CO) ,- R2 es uno o más de H, OH, halógeno, CN, nitro, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por -NR11:LR1V, alcoxi de C?-6, -0-CH2-alquenilo C2-6, benciloxi o haloalquilo de C?_6, o dos R2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos; R3 es H, o es halógeno, o es -(CO)-Rc, en donde Rc es: alquilo de C?-6, -(CHzín-NR^11, -(CH2)n-NR?:L1Rlv, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo de C?-6, o es alquilo de C?-6 o arilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, -O (CO) -alquilo de C?-6, o por -NH(CO)Rd, en donde Rd es alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido por halógeno o nitro o Rd es arilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, nitro, alquilo de C?-6 o haloalquilo de C?-6; R4 es uno o más de H, halógeno, alquilo de C?-6 o alcoxi de C?-6, CN o dos R4 pueden formar un puente oxo o
dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos, B es halógeno, CN, NR1R11, alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6, haloalcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3-ß, -C(0) O-alquilo de C?-6, -CÍOJN ^11, -C (0) -alquilo de C?-6, -S(0)2-alquilo de Ci-e, -S (0) 2-NRiRii, (CRUiRiv)n-fenilo o (CR111Rlv)n-heteroarilo de 5 ó 6 miembros, los restos fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por: halógeno, CN, NR^R11, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6, haloalcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3.6, -C (0) O-alquilo de C?-6, -C(0)- R^11, -C(0) -alquilo de C?-6, -S (0) 2-alquilo de C?_6, -S(0)2-
R1 y R11 son H, alquilo de C?_6 , alquileno de C?-6-NRÍÜRÍV Í _ (co) O-alquilo de C?_6 , -C (0 ) -NR^R^, -C (0 ) -alquilo de C?-6 , -S (0) 2-alquilo de C?-6 o -S (0) 2-NRii:LRiv; R111 es H, alquilo de C?_6 o alquileno de C?-6-N (R1V) 2 ; R1V es H o alquilo de CI-G; m es un número de 1 a 6 ; n es un número de 0 a 4 ; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener algunos átomos de carbono asimétricos. Por consiguiente, la presente invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la fórmula (I) , incluidos cada uno de los enantiómeros individuales y las mezclas de los mismos. Ahora se ha encontrado que los compuestos de la fórmula (I) tienen una buena actividad sobre el receptor Via. Por lo tanto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. La vasopresina es un péptido de 9 aminoácidos, producido principalmente en el núcleo paraventricular del hipotálamo. Se conocen tres receptores de vasopresina, todos pertenecientes al grupo I de receptores unidos a la proteína G. El receptor Via se expresa en el cerebro, el hígado, el músculo liso vascular, el pulmón, el útero y los testículos; el receptor Vlb o V3 se expresa en el cerebro y en la glándula pituitaria; el receptor V2 se expresa en los ríñones, en los que regula la excreción de agua y media en los efectos anti-diuréticos de la vasopresina. En la periferia, la vasopresina actúa como
neurohormona y estimula con vasoconstricción, la glucogenólisis y la antidiuresis. En el cerebro, la vasopresina actúa como neuromodulador y tiene una concentración elevada en la amígdala durante el estrés (Ebner, K., C.T. otjak y col., "Forced swimming triggers vasopressin reléase within the amygdala to modulate stress-coping stragegies in rats", Eur. J. Neurosci . 15_(2), 384-8, 2002). El receptor Via se expresa extensamente en el cerebro y en especial en las zonas de limbo, por ejemplo la amígdala, el septo lateral y el hipocampo, que desempeñan un papel importante en la regulación de la ansiedad. En efecto, el ratón genéticamente modificado Via muestra una reducción del comportamiento de ansiedad en la ensayo "laberinto-plus", en campo abierto y en la jaula de luz-oscuridad (Bielsky, I.F., S.B. Hu y col., "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice", Neuropsychopharmacology, 2003. La regulación hacia valores bajos del receptor Via aplicando una inyección de oligonucleótidos antisentido en el septo puede producirse además una reducción del comportamiento de ansiedad (Landgraf, R. , R. Gerstberger y col., "VI vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities and anxiety-related behavior in rats", Regul . Pept. 59(2) , 229-39, 1995) .
El receptor Via también media los efectos cardiovasculares de la vasopresina en el cerebro, regulando centralmente la presión sanguínea y las pulsaciones cardíacas en el núcleo del tracto solitario (Michelini, L.C. y M. Morris, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise", Ann. N. Y. Acad. Sci. 897, 198-211, 1999). En la periferia induce la contracción de los músculos lisos vasculares y la inhibición crónica del receptor Via mejora los parámetros hemodinámicos en ratas que sufren infarto de miocardio (Van Kerckhoven, R. , I. Lankhuizen y col., "Chronic vasopressin V(la) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats", Eur. J. Pharmacol. 449(1-2), 135-41, 2002). Los antagonistas de receptor de vasopresina son, pues, útiles como agentes terapéuticos en los estados de dismenorrea, hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos de ansiedad y depresión. Las indicaciones preferidas en lo que respecta a la presente invención son el tratamiento de la ansiedad y los trastornos depresivos. Tal como se emplea aquí, el término "arilo" significa un resto hidrocarburo aromático cíclico monovalente, que consta de un anillo aromático mono- bi- o
tricíclico. Los ejemplos de restos arilo incluyen, pero no se limitan a: fenilo opcionalmente sustituido, naftilo, fenantrilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo, azulenilo, oxidifenilo, bifenilo, metilendifenilo, aminodifenilo, difenilsulfidilo, difenilsulfonilo, difenilisopropilidenilo, así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los sustituyentes del arilo incluyen, pero no se limitan a: halógeno, alquilo de C?-6 y alcoxi de C?-6. Los grupos arilo preferidos son el fenilo y el naftilo y es preferido en especial el fenilo. Los restos arilo de la invención pueden estar además sustituidos en posición orto por dos sustituyentes, que junto con los carbonos del resto arilo forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, saturado o parcialmente saturado, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre O y N. El anillo adicional es con preferencia un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene dos átomos de oxígeno. Los ejemplos de tales restos arilo sustituidos incluyen, pero no se limitan a: benzodioxanilo, dihidrobenzofuranilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzoxazinilo, benzoxazinonilo, benzopiperidinilo, benzopiperazinilo", benzopirrolidinilo, benzomorfolinilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, así como los enumerados e ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. El término "alquilo de Ci-d" denota un grupo
saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo de C?-6 preferidos son los grupos alquilo de C?-4/ es decir, los que tienen 1 - 4 átomos de carbono. El término "alcoxi de Ci-ß" denota un grupo, en donde los restos alquilo tienen los significados definidos antes, que está unido a través de un átomo de oxígeno. Los grupos alcoxi de C?-6 preferidos son el metoxi y el etoxi así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. El término "alquenilo C2-6" denota una cadena carbonada de 2 a 6 átomos de carbono que contiene un doble enlace en la cadena. Los grupos alquenilo C2_6 incluyen al etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, buten-1-ilo, buten-3-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, penten-3-ilo, penten-4-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, hexen-4-ilo y hexen-5-ilo, así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. El término "benciloxi" denota un grupo bencilo que está unido a través de un átomo de oxígeno. El término "halógeno" o "halo" indica cloro (Cl) , yodo (I) , flúor (F) y bromo (Br) . El término "haloalquilo de Ci-e" denota un grupo
alquilo de C?-6 ya definido antes, que está sustituido por uno o varios halógenos. Los ejemplos de haloalquilo de C?-6 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los grupos haloalquilo de Ci-ß preferidos son el difluoro- o trifluoro-metilo o -etilo. "Haloalcoxi de Ci-ß" significa un grupo alcoxi de C?_ 6 ya definido antes que está sustituido por uno o varios halógenos. Los ejemplos de haloalcoxi de C?-6 incluyen, pero no se limitan a: metoxi o etoxi, sustituidos por uno o varios átomos de Cl, F, Br o I así como aquellos grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Los haloalcoxi de C?-6 preferidos son difluoro- o trifluoro-metoxi o -etoxi. El término "cicloalquilo de C3_6" significa un resto carbocíclico saturado, monovalente o divalente, formado por un anillo monocíclico. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, halógeno, amino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los ejemplos de restos cicloalquilo incluyen ciclopropilo opcionalmente sustituido, ciclobutilo opcionalmente sustituido, ciclopentilo opcionalmente sustituido y ciclohexilo
opcionalmente sustituido, así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. El término "heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros" significa un resto saturado monovalente, que contiene un anillo de 4 a 7 átomos como miembros del anillo, incluidos uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, los demás son átomos de carbono. El heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, tioalquilo de C?_6, halógeno, haloalquilo de C?_6, hidroxialquilo de C?-6, alcoxicarbonilo, amino, (alquil de Ci-e) amino, di (alquil Ci-ß)-amino, aminocarbonilo o carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los ejemplos de restos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a: oxetano opcionalmente sustituido, tetrahidro-furanilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido y similares o los que se ejemplifican específicamente en esta descripción. Los sustituyentes pueden elegirse entre alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, haloalquilo de C?-6, halógeno, CN, OH, NH2, así como aquellos sustituyentes que se ilustran específicamente en los ejemplos que siguen.
El término "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" significa un anillo aromático de 5 ó 6 átomos en el anillo, que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, seleccionados entre N, 0 y S, los demás son átomos de carbono. El heteroarilo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido por uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, cada sustituyente es independientemente hidroxi, alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, tioalquilo de Ci-ß, halógeno, haloalquilo de C?-6, hidroxialquilo de Ci-ß, alcoxicarbonilo, amino, (alquil de Ci-e) amino, di (alquil de C?-6) -amino, aminocarbonilo o carbonilamino, a menos que se indique específicamente otra cosa. Los ejemplos de restos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a: imidazolilo opcionalmente sustituido, oxazolilo opcionalmente sustituido, tiazolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirrolilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, furanilo opcionalmente sustituido y los que se ejemplifican específicamente en esta descripción. El término "sulfonilarilo" denota un grupo arilo, ya definido antes, que está unido a través de un grupo sulfonilo. La expresión "uno o más" referida a R2 y R4 significa de uno a cuatro restos que pueden seleccionarse
independientemente de los grupos que se indican a continuación. En este contexto, "uno o más" significa con preferencia uno o dos grupos R2 y R4, respectivamente, y el resto es hidrógeno. La expresión "dos R2 junto con el anillo indol, al que están unidos, pueden formar un puente oxo o dioxo" indica un puente oxo o dioxo de las fórmulas siguientes:
que une dos átomos de carbono adyacentes del anillo fenilo o indol del compuesto de la fórmula (I) , al que está unido cualquiera de los dos R2. Los ejemplos de grupo que ilustra la expresión "R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que está opcionalmente sustituido por =0" son:
El término "sales (de adición) de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-
toluensulfónico, así como los ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. En detalle, una cierta modalidad de la presente invención se refiere los compuestos de la fórmula general (I) :
en donde A se selecciona de los siguientes grupos (a) , (b), (c) , (d), (e) y (f) :
X puede ser igual o diferente y es CR111R1V, NR iii
u O, en donde en (a) , solamente una X puede ser 0, la otra es CR^R^ o NR111; R1 es H, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o sulfonilarilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o es -(CH2)m-Ra/ en donde Ra es: OR1, NR^11, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o es -(CH2)n-(C0)-Rb o -(CH2)n-(S02)-Rb, en los que Rb es: alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3-6, -(CH2)m-NRiiiRiv, NRiRii, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que
puede estar sustituido por (CO) ,- R2 es uno o más de H, OH, halógeno, CN, nitro, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por -NR111R1V, alcoxi de C?-6, -0-CH2-alquenilo C2-6? benciloxi, o dos R2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos; R3 es H, o es halógeno, o es -(CO)-Rc, en donde Rc es: alquilo de C?-6, -{CH2)n-NR1R11, -(CH2)n-NRiiiRiv, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo de C?-6, o es alquilo de C?-6 o arilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, -O (CO) -alquilo de C?-6, o por -NH(CO)Rd, en donde Rd es alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por halógeno o nitro o Rd es arilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, nitro, alquilo de C?-6 o haloalquilo de C?-6; R4 es uno o más de H, halógeno, alquilo de C?-6 o alcoxi de C?-6, CN o dos R4 pueden formar un puente oxo o
dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos, B es halógeno, CN, NR1R11, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi de C?-6, alcoxi de C?_6, haloalcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3-6, -C(0) O-alquilo de C?-6, -C (0) -NR^11, -C (0) -alquilo de C?-6, -S(0)2-alquilo de C?_6, -S (0) 2-NR1R11, (CR11^1 ; n-fenilo o (CR111Rlv)n-heteroarilo de 5 ó 6 miembros, los restos fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por: halógeno, CN, NR1R11, alquilo de C?_6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6, haloalcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3-6, -C (0) O-alquilo de C?_6, -C(0)- NR^11, -C(0)-alquilo de C?_6, -S (0) 2-alquilo de C?-6, -S(0)2-NR^11; R1 y R11 son H, alquilo de C?_6 , ( alquil C?_6 ) -NRiiiRlv, - (CO) O-alquilo de C?-6 , -C (0 ) -NR11^1 , -C (0) -alquilo de C?-6 , -S (0) 2-alquilo de C?_6 o -S (0) 2-NRillRlv; R111 y Rlv son H o alquilo de C?_6 ; m es un número de 1 a 6 ,- n es un número de 0 a 4 ; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En cierta modalidad de la invención, A, X, de R1 a R4, R, R , Rc, Rd, B, R1 , R11, m y n tienen los significados
definidos anteriormente, y R111 es H, alquilo de C?-6 o alquileno de C?-6-N(R1V)2; y R1V es H o alquilo de C?-6. En ciertas modalidades de la invención, R1 se selecciona del grupo formado por H, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN, o es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o es -(CH2)m-Ra, en donde Ra es: heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o arilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o es - (CH2)n- (CO) -Rb, en donde Rb es: alcoxi de C?-6/ NRXRX1 , heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B; B es halógeno, alquilo de C?-6 o fenilo; R1 y R11 son independientemente H o alquilo de C?-6. En ciertas modalidades de la invención, R2 es uno más restos seleccionados entre el grupo formado por H, halógeno, alquilo de C?-6 o alcoxi de Ci-ß- R2 ocupa con preferencia la posición 5 y/o 6 del indol. R2 es con mayor
preferencia -OMe en la posición 5; o F en la posición 5 y Cl en la posición 6; o Me en la posición 5 y Cl en la posición 6; o H en la posición 6; o Cl en la posición 6 del indol. Con mayor preferencia todavía, R2 es Cl en la posición 6 del indol; o H en la posición 6 del indol. Con preferencia especial, R2 es Cl en la posición 6 del indol. En ciertas modalidades de la invención, R3 es hidrógeno o alquilo de C?-6. Con preferencia, R4 es hidrógeno. Otra modalidad de la invención incluye a los compuestos de la fórmula (I) aquí descritos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que no todos los restos R1, R2 y R3 sean H al mismo tiempo. Otra modalidad de la invención incluye compuestos de la fórmula (I) aquí descritos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, con la condición de que no todos los restos R1, R2, R3 y R4 sean H al mismo tiempo. En ciertas modalidades de la invención, el resto (a) del compuesto de la fórmula (I) se selecciona de (a') y (a"):
(a")
en donde R111 es H, alquilo de C?-6 o alquileno de Ci-6-N(Rlv)2 y R1V es H o alquilo de C?-6,- R111 es con preferencia H o alquilo de Ci-e; R111 es con preferencia especial H. Como puede verse por la definición de A de los compuestos de la fórmula (I) , los compuestos de la fórmula (I) abarcan a los compuestos de las fórmulas (I-a), (I-b) , (I-c) , (I-d) , (I-e) y (I-f) siguientes:
(l-b)
en donde R1 a R4 y X tienen los significados definidos anteriormente en relación con la fórmula (I) . En cierta modalidad, los compuestos de la invención son aquellos compuestos de la fórmula (I-a) :
en donde : X puede ser igual o diferente y es CR11^^, NR111 u O, solamente una X puede ser 0, la otra es CR111R1V o NR111; R1 es H, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN, o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más B,
o es -(CH2)m-Ra, en donde Ra es: NRiRil, arilo opcionalmente sustituido por uno o más B, o es -(CH2)n- (CO) -Rb o - (CH2)n-(S02) -Rb, en donde Rb es alcoxi de C?-6, NR^11, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, R2 es uno o más de H o halógeno, por ejemplo, Cl, R3 es H, o es alquilo de C?-6, R4 es uno o más de H, halógeno, alquilo de C?_6 o alcoxi de C?-6 o CN; B es halógeno, CN, NRiR11, alquilo de CX-6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi de C?_6, alcoxi de C?-6, haloalcoxi de C?_6, cicloalquilo de C3-6,
-C (O) O-alquilo de C?_6, -C (O) -NR^11, -C (O) -alquilo de C?-6, -S(0)2-alquil? de C?_6, -S (O) 2-NRiR11, (CRi:liRlv) n-fenilo o
(CRl?:Rlv)n-heteroarilo de 5 ó 6 miembros, los restos fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por : halógeno, CN, NR1R11, alquilo de C?-6 opcionalmente
sustituido por CN o alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6, haloalcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3-6, -C (0) O-alquilo de C?-6, -C(0)-M^R11, -C(0)-alquilo de C?-6, -S (0) 2-alquilo de C?-6, -S(0)2-NRXR1X ; R1 y R11 son H, alquilo de C?-6, alquileno de C?.6- NRX11R1V, -(CO) O-alquilo de C?-6, -C (0) -NR11XR1V, -C (0) -alquilo de C?-6/ -S(0)2-alquilo de C?-5 o -S (0) 2-NR111Rlv; R111 es H, alquilo de C?-6 o alquileno de C?-6-N(R1V)2; R1V es H o alquilo de C?-6; m es un número de 1 a 6 ; n es un número de 0 a 4 ; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En esta modalidad, (a) se elige con preferencia entre (a' ) y (a" ) . En cierta modalidad, los compuestos de la fórmula (I-a) son aquellos compuestos, en los que R1 es H, por ejemplo los compuestos siguientes: 1' - [ (6-cloro-ÍH-indol-3-il) carbonil] espiro [3.1-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 6' -bromo-1- (lH-indol-3-ilcarbonil) -l'H-espiro [piperidina-4.4 ' -quinolin] -2 ' (3'H) -ona; 6-cloro-l ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) carbonil] -1 - [ 2 -(dimetilamino) etil] espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -
2(lH)-ona; y 6-cloro-1' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) carbonil] espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona. En cierta modalidad, los compuestos de la fórmula (I-a) son aquellos compuestos, en los que R1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más B y B tiene el significado definido antes para la fórmula (I-a) , por ejemplo el compuesto siguiente: la 1 ' -{ [6-cloro-l- (3 , 5-difluorofenil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3.1-benzoxazin-4.4 '-piperidin] -2 (ÍH) -ona. En cierta modalidad, los compuestos de la fórmula (I-a) son aquellos compuestos, en los que R1 es -(CH2)m-Ra, en donde Ra es CN, NR1R11 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más B y m, R1, R11 y B tienen los significados definidos para la anterior fórmula (I-a) , por ejemplo los compuestos siguientes : l'-{ [6-cloro-l- (3,5-difluorobencil) -lH-indol-3-il] carbonil}espiro [3. l-benzoxazin-4.4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; l'-{ [6-cloro-l- (3-fluorbencil) -lH-indol-3-il] carbonil}espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 3-{6-cloro-3-[ (2-oxo-l, 2-dihidro-l 'H-espiro [3.1-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-1-il}propanonitrilo; y 2-{6-cloro-3-[ (2-oxo-l , 2-dihidro-l 'H-espiro [3.1-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-1-
il }propanonitrilo . En cierta modalidad, los compuestos de la fórmula (I-a) son aquellos compuestos, en los que R1 es - (CH2)n- (CO) -Rb o - (CH2)n-(S02)-R , en los que Rb es alcoxi de C?-6, NR^11, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B y n, R1, R11 y B tienen los significados definidos para la anterior fórmula (I-a) , por ejemplo los compuestos siguientes : l'-{ [6-cloro-l- (3-fluorobenzoil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 1' -{ [6-cloro-l- (2-fluorobenzoil) -ÍH-indol-3-il] carbonil} espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 1' -{ [6-cloro-l- (2, 3-difluorobenzoil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 1 ' - ( { 6-cloro-l- t (3 , 5-difluorofenil ) sulfonil] -1H-indol-3-il}carbonil) espiro [3. l-benzoxazin-4.4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 1 ' - ( {6-cloro-l- [2- (3-fluorofenil ) -2-oxoetil] -1H-indol-3-il}carbonil) espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 1' - ( {6-cloro-l- [2- (3 , 4-difluorofenil) -2-oxoetil] -lH-indol-3-il} carbonil) espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -2 (lH)-ona; 1'-{[1- (bifenil-3-ilcarbonil) -6-cloro-lH-indol-3-
il] carbonil}espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; l'-{ [6-cloro-l- (2-oxo-2-piperidin-l-iletil) -1H-indol-3-il] carbonil} espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; l'-{ [6-cloro-l- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -1H-indol-3-il] carbonil} espiro [3. l-benzoxazin-4.4' -piperidin] -2 (lH)-ona; 2-{6-cloro-3-t (2-oxo-l, 2-dihidro-l 'H-espiro [3.1-benzoxazin-4.4' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -ÍH-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida; 2-{6-cloro-3- [ (2-oxo-l , 2-dihidro-l 'H-espiro [3.1-benzoxazin-4.4' -piperidin] -1' -il) carbonil] -lH-indol-1-il}-N,N-dietilacetamida; 1 ' - { [6-cloro-l- (piperidin-1-ilcarbonil) -lH-indol-3-il] carbonil}espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; {6-cloro-3- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-l 'H-espiro [3.1-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -1' -il) carbonil] -lH-indol-1-il}acetato de ter-butilo; 1 ' - { [6-cloro-l- (3 , 5-difluorobenzoil ) -lH-indol-3-il] carbonil}espiro [3. l-benzoxazin-4.4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 1'- ({6-cloro-l-[2- (3 , 5-difluorofenil) -2-oxoetil]-lH-indol-3-il}carbonil) espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] 2 (lH)-ona; 1 ' - ( {6-cloro-l- [2- (2-fluorofenil) -2-oxoetil] -1H-indol-3-il}carbonil) espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -
2 (lH)-ona; 1' -{ [6-cloro-l- (2-oxo-2-piridin-2-iletil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3. l-benzoxazin-4.4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; y l'-({6-cloro-l-[2- (5-metil-2-fenil-l .3-oxazol-4-il) -2-oxoetil] -lH-indol-3-il}carbonil) espiro [3.1-benzoxazin-4.4 '-piperidin] -2 (ÍH) -ona. En los compuestos de la fórmula (I-a) e independientemente de las definiciones de R1 a R4, una X puede ser NH y la otra puede ser O. En cierta modalidad de la invención, la fórmula (I) abarca a los compuestos de la fórmula (I-b) , en donde X y de R1 a R4 tienen los significados definidos anteriormente, con preferencia : X es NH; R1 es H, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN, o es arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o es -(CH2)m-R , en donde Ra es : heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros o arilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o es - (CH2)n- (CO) -Rb, en donde Rb es: alcoxi de C?-6, NR^11,
heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B; B es halógeno, alquilo de C?-6 o fenilo; R1 y R11 son independientemente H o alquilo de C?-6,- con mayor preferencia, R1 es - (CH2)n- (CO) -Rb, en donde Rb es NR^-R11 y R1 y R11 son independientemente H o alquilo de C?-6. R2 es H o halógeno; R3 es H; R4 es H. Un ejemplo de compuesto de la fórmula (I-B) es la 2-{6-cloro-3- [ (l-oxo-2, 3-dihidro-lH, l'H-espiro [isoquinolin-4.4 '-piperidin] -l'-il) carbonil ] -lH-indol-1-il }-N-metilacetamida. La invención abarca también los compuestos de la fórmula (I), (I-a), (I-b) , (I-c) , (I-d) , (I-e) o (I-f) para el uso en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. La invención abarca también una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la fórmula (I), (I-a) , (I-b) , (I-c) , (I-d) , (I-e) o (I-f) , la composición farma-
céutica es útil contra la dismenorrea, hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. La invención contempla además el uso de compuesto de la fórmula (I), (I-a), (I-b) , (I-c) , (i-d) , (I-e) o (I-f) para la fabricación de un medicamento que es útil contra la dismenorrea, hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos. En cierta modalidad, los compuestos de la fórmula
(I) de la invención, en donde R1 es H, pueden obtenerse de acuerdo a un proceso que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (Il-a) :
con un compuesto de la fórmula A-H para obtener el compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 es H y A, R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente. En otra modalidad, los compuestos de la fórmula (I) de la invención pueden obtenerse de acuerdo a un proceso que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la
fórmula (1-1)
con un compuesto electrófilo de la fórmula R1-Z para obtener el compuesto de la fórmula (I), en donde A, R1 , R2 y R3 tienen los significados definidos anteriormente y Z es halógeno, con preferencia Br o Cl . En otra modalidad más, los compuestos de la fórmula (I) de la invención pueden obtenerse de acuerdo a un proceso que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (Il-b) :
con un compuesto de la fórmula A-H para obtener el compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2, R3 y A tienen los significados definidos anteriormente. La preparación de los compuestos de la invención de las fórmulas (I), (I-a), (I-b) , (I-c) , (I-d) , (I-e) y (I-f) se describe con más detalles en los siguientes esquemas de reacción generales A, B y C, en los que R1, R2, R3 y A tienen los significados definidos anteriormente:
Esquema de Reacción General A
Procedimiento general A Los compuestos de la fórmula (1-1) (compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 es H) pueden obtener a través de la Acoplamiento de la amida entre un ácido indol-3-carboxílico (II-a) y una espiropiperidina (A-H) , véase por ejemplo, el procedimiento general de Acoplamiento de la amida que sigue. Los ácidos indol-3-carboxílicos (Il-a) son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse fácilmente aplicando el procedimiento descrito en J. Med. Chem. 3_4, 140, 1991. Como alternativa, el compuesto (Il-a) puede obtenerse de acuerdo a la secuencia del esquema de reacción C. Los derivados de espiropiperidina A-H son productos comerciales, o compuestos que pueden obtenerse aplicando procedimientos publicados o descritos en los ejemplos que siguen. Esquema de Reacción General B
Procedimiento general B Los compuestos de la fórmula (I) , en donde R1 es diferente de H, pueden obtenerse por alquilación de un derivado indol (1-1) con un electrófilo R1-Z, en donde Z es halógeno (producto comercial), aplicando procedimientos estándar. Los derivados (1-1) se obtienen aplicando el método descrito en el esquema de reacción general A. Esquema de Reacción General C
Procedimiento general C Por tratamiento del indol (III) con anhídrido trifluoroacético se obtiene el compuesto (IV) , que puede hidrolizarse para obtener el correspondiente ácido indol-3-carboxílico (Il-a) . Como alternativa, el compuesto (IV) puede transformarse en el (V) por reacción con el compuesto R1-Z, en donde Z es halógeno, aplicando un procedimiento bien conocido. La hidrólisis de (V) permite obtener el (Il-b) , que en condiciones estándar de Acoplamiento de la amida por
reacción con A-H permite obtener los derivados (I) . Los esquemas de reacción generales y los correspondientes procedimientos recién presentados se ilustran a continuación con la siguiente preparación de los compuestos de la invención. Resultados - Actividad de Via Materiales & método: Se clona el receptor Via humano mediante RT-PCR a partir de RNA total de hígado humano. Se sub-clona la secuencia codificadora en un vector de expresión después de una secuenciación para confirmar la identidad de la secuencia amplificada. Se realizan estudios de fijación para demostrar la afinidad de los compuestos de la presente invención con el receptor Via humano. Se preparan membranas celulares de células HEK293 transfectadas transitoriamente con el vector de expresión y se cultivan en fermentadores de 20 litros de acuerdo al método siguiente. Se suspenden de nuevo 50 g de células en 30 ml de un regulador de pH de lisis recién preparado helado (50 mM HEPES, 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2, ajustado a pH = 7.4 + cóctel completo de inhibidor de proteasa (Roche Diagnostics) ) . Se homogeneíza en el Polytron durante 1 min y se trata con ultrasonidos sobre hielo durante 2x 2 minutos con una intensidad del 80% (aparato de ultrasonidos de tipo Vibracell) . Se centrifuga la mezcla resultante a 500 rpm y
4aC durante 20 min, se rechaza el granulado y se centrifuga el líquido sobrenadante a 42C y 43.000 rpm durante 1 hora (19.000 rpm). Se suspende de nuevo el granulado en 12.5 ml de regulador de pH de lisis + 12.5ml de sacarosa del 20% y se homogeneíza en un Polytron durante 1-2 min. Se determina la concentración de proteína por el método de Bradford y se guardan partes alícuotas a -80°C hasta el momento del uso. Para los estudios de fijación se mezclan 60 mg de esférulas SPA de silicato de ytrio (Amersham) con una parte alícuota de membrana en el regulador de pH de fijación (50 mM de Tris, 120 mM de NaCl, 5 mM d KCl, 2 mM de CaC12, 10 mM de MgC12) durante 15 minutos con agitación. Se añaden a cada cavidad de una placa de 96 cavidades 50 µl de la mezcla de esférulas/membrana, después se añaden 50 µl de vasopresina-H3 4 nM (American Radiolabeled Chemicals) . Para medir la fijación total se añaden 100 µl de regulador de pH de fijación a los cavidades en cuestión, para la fijación no específica se añaden 100 µl de vasopresina 8.4 mM fría y para el compuesto a ensayar 100 µl de una serie de diluciones de cada compuesto en DMSO del 2%. Se incuba la placa a temperatura ambiente durante 1 h, se centrifuga a 1000 rpm durante 1 min y se hace el recuento en un aparato Packard Top-Count. Se restan las cuentas de fijación no específica de cada cavidad y se normalizan los datos a la fijación específica máxima, que se establece en el 100%. Para calcular
los valores de la IC50 se ajusta la curva empleando un modelo de regresión no lineal (XLfit) y se calcula el valor Ki con la ecuación de Cheng-Prussoff .
Los compuestos de la fórmula (I) así como sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas . Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo, en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina
dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede realizarse también por vía rectal, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la fabricación de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Como excipientes pueden utilizarse la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales, etc., por ejemplo, para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los excipientes idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos, etc. Los excipientes idóneos para la fabricación de soluciones y jarabes son por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Los excipientes idóneos para las soluciones inyectables son por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina, los aceites vegetales, etc. Los excipientes idóneos para supositorios son por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos y líquidos, etc.
Los preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes encubridores o antioxidantes . Pueden contener también otras sustancias terapéuticamente valiosas. La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, obviamente, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, para el caso de la administración puede ser apropiada una dosis diaria de 10 a 1000 mg de un compuesto de general formula (I) por persona, aunque el límite superior podrá rebasarse si fuera necesario. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero no la limitan. Todas las temperaturas se indican en grados centígrados . Ejemplo A Por el método habitual pueden fabricarse tabletas de la siguiente composición: mg/tableta Sustancia activa 5 Lactosa 45 Almidón de maíz 15 Celulosa microcristalina 34 Estearato magnésico 1
Peso de la tableta 100 Ejemplo B Se fabrican cápsulas de la composición siguiente: mg/cápsula Sustancia activa 10 Lactosa 155 Almidón de maíz 30 Talco 5 Peso envasado en la cápsula 200 En primer lugar se mezclan en una mezcladora la sustancia activa, la lactosa y el almidón de maíz y después en una máquina triturado. Se devuelve la mezcla a la mezcladora, se le añade talco y se mezcla a fondo. Con una máquina se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina dura. Ejemplo C Se fabrican supositorios de la composición siguiente: mg/sup. Sustancia activa 15 Masa de supositorio 1285 Total 1300 En un reactor de vidrio o de acero se funde la masa de supositorio, se mezcla a fondo y se enfría a 45°C. A continuación se le añade la sustancia activa finamente pulverizada y se agita hasta que se haya dispersado por
completo. Se vierte la mezcla en moldes de supositorio del tamaño apropiado y se deja enfriar; después se extraen los supositorios de los moldes y se envasan en papel encerado o en láminas de aluminio. EJEMPLOS Ejemplos de compuestos de la fórmula (1-1) Procedimiento general para la Acoplamiento de la amidas A una solución agitada de un derivado ácido indol-3-carboxílico (1 mmol) en 10 ml de CH2C12 se le añaden (1.3 mmoles) de EDC, (1.3 mmoles) de HOBt, (1.3 mmoles) de Et3N y
(1 mmol) del derivado amina. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, después se vierte sobre agua y se extrae con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S0 y se concentran con vacío. Por cromatografía de vaporización instantánea o CLAR preparativa se obtiene el compuesto del título. Si en los ejemplos se citan referencias, el ejemplo se lleva a cabo utilizando el material de partida que figura en la lista de reactivos y condiciones citados en la referencia. Todos los procedimientos de las referencias son bien conocidos de los expertos en síntesis química. Todas las referencias de revistas que se citan se incorporan como referencias.
Ejemplo 1 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) carbonil] espiro [3 , 1-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
Acoplamiento de la amida: - amina: espiro [3,1-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (J. Med. Chem. 26(5) , 657, 1983) - ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico EM-ES m/e (%) = 396.1 (M+H+) . Ácido 6-cloro-ÍH-indol-3-carboxílico Aplicando un procedimiento descrito en J. Med.
Chem. 34, 140, 1991, a partir de 7.0 g (0.046 mmoles) de 6-cloro-lH-indol se obtienen 5.80 g (64%) del ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico en forma de sólido ligeramente marrón. EM-ES m/e (%) = 194 (M-H+) .
Ejemplo 2 6'-bromo-l- (lH-indol-3-ilcarbonil) -1 'H-espiro [piperidina-4 , 4 ' -quinolin] -2 ' (3'H) -ona
Acoplamiento de la amida: - amina: 6' -bromo-1 'H-espiro [piperidina-4, 4 ' -quinolin] -2 ' (3'H)-ona - ácido: ácido lH-indol-3-carboxílico (comercial) EM-ES m/e (%) = 439.1 (M+H+) . 6 ' -bromo-1 'H-espiro [piperidina-4 , 4 ' -quinolin] -2 ' (3'H) -ona Se trata una solución agitada de l'H-espiro [piperidina-4, 4 ' -quinolin] -2 ' (3 ?) -ona (descrita en US6013652) con 7 g de bicarbonato sódico sólido, pirocarbonato de di-ter-butilo (7.2 g) en 250 ml de cloruro de metileno y se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separa la fase orgánica y se lava la parte acuosa con cloruro de metileno (2 x 50 ml) . El extracto orgánico combinado y los lavados, se lavan con salmuera, se secan (Na2S0 anhidro) y se concentran con vacío, obteniéndose un material de tipo espuma, que se cromatografía a través de gel de sílice (mezcla 1:3 de acetato de etilo-hexano y después
1:1 de acetato de etilo-hexano) , obteniéndose l'-(ter-butiloxicarbonil) espiro (tetrahidroquinol-2-ona) -4 ' -piperidina en forma de sólido blanco cremoso, de p.f. = 198°C; CG-EM (El) m/z = 316. Se enfría este compuesto (10 g, 31.6 mmoles) en solución en acetonitrilo seco (250 ml) a -10°C y se le añade en porciones y con agitación la N-bromosuccinimida (5.62 g, 31.6 mmoles). Se agita la mezcla de reacción a -10°C durante lh, a 0°C durante 2 h y finalmente a temperatura ambiente durante 24 h. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en cloruro de metileno (500 ml) , se lava el extracto orgánico con salmuera-agua (1:1) (3x50 ml) , se seca (Na2S04 anhidro) , se concentra con vacío, obteniéndose un sólido blanco cremoso, que se cromatografía a través de gel de sílice (mezcla 1:3 de acetato de etilo-hexano y después 1:1 acetato de etilo-hexano), obteniéndose la 6-bromo-l ' - (ter-butiloxicarbonil) -espiro- (tetrahidroquinol-2-ona) -4 ' -piperidina (11.8g, 94%) en forma de sólido blanco de p.f. = 226°C; CG-EM (El) m/z (M-100) = 294. Se hace burbujear a través de este compuesto (10 g,
.3 mmoles) en 750 ml de metanol el HCl seco durante 10 h y se continúa la agitación durante una noche. Se neutraliza la mezcla de reacción con amoníaco acuoso (75 ml) enfriando con hielo. Se elimina con vacío el exceso de metanol y de amoníaco y se disuelve el residuo en cloruro de metileno (500
ml) , después se le añaden 25 ml de amoníaco acuoso para disolver el sólido restante. Se separa la fase orgánica, se lava la parte acuosa y se extrae con cloruro de metileno (3 x 150 ml) , se seca (Na2S0 anhidro) y se concentra con vacío, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido blanco cremoso (7.0 g, 94%) de p.f. = 218 °C; CG-EM (El) m/z 294. Ejemplo 3 6-cloro-l'- [ ( 6-cloro-ÍH-indol-3-il) carbonil] -1- [2-(dimetilamino) etil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -
Acoplamiento de la amida: - amina: 6-cloro-l- [2-(dimetilamino) etil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] - 2(lH)-ona (descrita a continuación) ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico
(descrito en el ejemplo 2) EM-ES m/e (%) = 501.2 (M+H+) .
6-cloro-l- [2- (dimetilamino) etil] espiro [3 , 1-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 ( ÍH) -ona A una solución de 0.100 g (0.283 mmoles) 6-cloro-2-oxo-1 , 2-dihidro-l 'H-espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -1 ' -carboxilato de ter-butilo (descrito en WO0122919 A2 y obtenido también de acuerdo al procedimiento descrito en J. Med. Chem. 26(5), 657, 1983, partiendo de 4-cloro-anilina) en 7 ml de THF se le añaden 0.025 g (0.566 mmoles) de NaH. Después de 30 minutos a temperatura ambiente se añaden 0.063 g (0.566 mmoles) de la (2-cloro-etil) -dimetil-amina. Se agita la mezcla de reacción a 60 °C durante una noche, después se vierte sobre una solución acuosa de NHC1 y se extrae dos veces con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se concentran con vacío, obteniéndose 60 mg de un sólido blanco. Se disuelve este material en bruto en 5 ml de CH2Cl2 y se le añade 1 ml de TFA. Después de 2 horas a temperatura ambiente se elimina el disolvente con vacío, se recoge el aceite resultante en CH2C12 y se lava con una solución acuosa de NaHC03. Se seca la fase orgánica con Na2S0 y se concentra con vacío, obteniéndose la 6-cloro-l- [2-(dimetilamino) etil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2(lH)-ona en forma de sólido blanco.
Ejemplo 4 6-cloro-1' - [ ( 6-cloro-ÍH-indol-3-il) carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
Acoplamiento de la amida: - amina: 6-cloroespiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en O0122919 A2 u obtenida aplicando el mismo procedimiento descrito en J. Med. Chem. 2_6 (5) , 657, 1983, partiendo de la 4-cloro-anilina) - ácido: ácido 6-cloro-lH-indol-3-carboxílico
(descrito en ejemplo 2) EM-ES m/e (%) = 431.4 (M+H+) .
Ejemplo 5 l'-{ [6-cloro-l- (3, 5-difluorofenil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
Acoplamiento de la amida: - amina: espiro [3,1-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (J. Med. Chem. 26 (5) , 657, 1983) ácido: ácido 6-cloro-l- (3 , 5-difluoro-fenil) -1H-indol-3-carboxílico EM-ES m/e (%) = 508.0 (M+H+) . ácido 6-cloro-l- (3 , 5-difluoro-fenil) -lH-indol-3-carboxílico A una solución de 200 mg (0.807 mmoles) de la l-(6-cloro-lH-indol-3-il) -2, 2 , 2-trifluoro-etanona (obtenida a partir del 6-cloro-indol y anhídrido trifluoroacético, del modo descrito en US 2004067939 Al) en 8 ml de CH2C12 se le añaden 293 mg (1.615 mmoles) de Cu(OAc)2, 0.26 ml (3.23 mmoles) de piridina y 383 mg (2.42 mmoles) de ácido 3,5-difluorofenil-borónico . Se agita la mezcla de reacción a
temperatura ambiente durante una noche, se filtra a través de Dicalite y se concentra con vacío. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice (hexano y después una mezcla 1:9 de acetato de etilo-hexano) se obtienen 206 mg (71%) de la 1- [6-cloro-l- (3 , 5-difluoro-fenil) -lH-indol-3-il] -2, 2 , 2-trifluoro-etanona en forma de sólido ligeramente marrón. Se suspende este compuesto en 10 ml de H20 y se le añaden 1.2 g de NaOH. Se agita la mezcla de reacción a 70°C durante 2 días, se enfría a temperatura ambiente y se acidifica con HCl (ÍN) acuoso hasta pH = 1. Se extrae este producto con CH2Cl2 y se seca la fase orgánica con Na2S04. Por evaporación del disolvente con vacío se obtienen 120 mg (70%) del ácido 6-cloro-l- (3 , 5-difluoro-fenil) -lH-indol-3-carboxí- 0 lico en forma de sólido blanco. Ejemplo 6 1 ' - { [6-cloro-l- (3-fluorobenzoil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
A una solución de 100 mg (0.252 mmoles) de la 1' [ (6-cloro-ÍH-indol-3-il) carbonil] espiro [3, l-benzoxazin-4, 4' -
piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) en DMF seca (5 ml) se le añaden 10 mg de NaH (0.25 mmoles, al 60% en aceite) . Después de 15 minutos a temperatura ambiente se añaden 43.9 mg (0.277 mmoles) de cloruro de 3-fluoro-benzoilo y se continúa la agitación durante una noche. Se vierte la mezcla de reacción a una solución acuosa de cloruro amónico y se extrae el producto dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S0 y se evapora el disolvente a presión reducida. Por purificación mediante CLAR preparativa se obtiene la 1 '-{ [6-cloro-l- (3-fluorobenzoil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona. EM-ES m/e (%) = 518.4 (M+H+) . Ejemplo 7 1' -{ [6-cloro-l- (2-fluorobenzoil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
(descrita en el ejemplo 1) y cloruro de 2-fluoro-benzoilo se obtiene la 1 ' -{ [6-cloro-l- (2-fluorobenzoil) -lH-indol-3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona. EM-ES m/e (%) = 518.4 (M+H+) . Ejemplo 8 1 ' -{ [ 6-cloro-1- (2, 3-difluorobenzoil) -lH-indol-3-il] carbonil }espiro [3, l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y cloruro de 2, 3-difluoro-benzoilo Se obtiene la 1 ' -{ [6-cloro-l- (2, 3-difluorobenzoil) -lH-indol-3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona . EM-ES m/e (%) = 536.4 (M+H+) .
Ejemplo 9 1' - ( {6-cloro-l- [ (3 , 5-difluorofenil) sulfonil] -1H-indol-3-il} carbonil) espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y cloruro de 3 , 5-difluoro-bencensulfonilo se obtiene la 1 ' - ( {6-cloro-l- [ (3 , 5-difluorofenil) sulfonil] -lH-indol-3-il}carbonil) espiro [3 , 1-benzoxazin- , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona . EM-ES m/e (%) = 572.3 (M+H+) .
Ejemplo 10 l'-{ [6-cloro-l- (3, 5-difluorobencil )-lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y l-bromometil-3 , 5-difluoro-benceno se obtiene la 1 '-{ [6-cloro-l- (3 , 5-difluorobencil) -1H-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (lH)-ona. EM-ES m/e (%) = 522.4 (M+H+) . Ejemplo 11 l'-{ [6-cloro-l-(3-fluorbencil)-lH-indol-3-il] carbonil}espiro [3, l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3, l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y l-bromometil-3 , 5-difluoro-benceno se obtiene la 1 ' -{ [6-cloro-l- (3-fluorbencil) -1H-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona. EM-ES m/e (%) = 504.4 (M+H+) . Ejemplo 12 1'- ({6-cloro-l- [2- (3-fluorofenil) -2-oxoetil] -1H-indol-3-il} carbonil) espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (lH)-ona
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4,-4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
(descrita en el ejemplo 1) y 2-bromo-l- (3-fluoro-fenil) -etanona se obtiene la 1 '-( {6-cloro-l- [2- (3-fluorofenil) -2-oxoetil] -ÍH-indol-3-il}carbonil) espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -
piperidin] -2 (ÍH) -ona. EM-ES m/e (%) = 532.4 (M+H+). Ejemplo 13 1' - ( { 6 -cloro- 1- [2- (3 , 4 -dif luorofenil ) -2 oxoetil] -lH-indol-3-il}carbonil) espiro [3 , 1-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3 -il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (lH)-ona (descrita en el ejemplo 1) y 2-bromo-l-( 3 , -difluoro-fenil ) -etanona se obtiene la l'-({6-cloro-l-[2-(3, 4 -di fluorofenil ) -2 -oxoetil] -lH-indol-3-il}carbonil) espiro [3 , l-benzoxazin-4 ,4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona. EM-ES m/e (%) = 550.4 (M+H+).
Ejemplo 14 l'-{ [l-(bifenil-3-ilcarbonil)-6-cloro-lH-indol-3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
(descrita en el ejemplo 1) y cloruro de bifenil-3-carbonilo se obtiene la 1 ' -{ [1- (bifenil-3-ilcarbonil) -6-cloro-lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona. EM-ES m/e (%) = 576.4 (M+H+) . Ejemplo 15 l'-{ [6-cloro-l- (2-oxo-2-piperidin-l-iletil) -1H-indol-3-il] carbonil} espiro [3, l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] - 2 (ÍH) -ona
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y 2-cloro-l-piperidin-l-il-etanona se obtiene la 1' -{ [6-cloro-l- (2-oxo-2-piperidin-l-iletil) -1H-indol-3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona. EM-ES m/e (%) = 521.1 (M+H+) . Ejemplo 16 l'-{ [6-cloro-l- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -1H-indol-3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona se obtiene la 1 ' -{ [6-cloro-l- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -1H-indol-3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2(lH)-ona.
EM-ES m/e (%) = 523.2 (M+H+). Ej emplo 17 2- {6-cloro-3- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-l 'H-espiro[3, l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-l-il}-N,N-dimetilacetamida
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3 -il ) -carbonil ] espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] - 2(lH)-ona (descrita en el ejemplo 1) y 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida se obtiene la 2- { 6-cloro-3- [ ( 2-oxo-l,2-dihidro-l'H-espiro[3,l-benzoxazin-4,4'-piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-1-il} -N,N-dimetilacetamida. EM-ES m/e (%) = 481.0 (M+H+).
Ejemplo 18 2-{6-cloro-3- [ (2-oxo-l , 2-dihidro-l 'H-espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol etilacetamida
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ ( 6-cloro-lH-indol-3 -il ) -carbonil ] espiro [ 3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (lH)-ona (descrita en el ejemplo 1) y 2-cloro-N,N-dietil-acetamida se obtiene la 2- { 6-cloro-3- [ ( 2-oxo-l,2-dihidro-l'H-espiro[3,l- enzoxazin-4,4'-piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-l-il}-N,N-dietilacetamida . EM-ES m/e (%) = 509.1 (M+H+).
Ejemplo 19 1' -{ [ 6 -cloro- 1- (piperidin- 1-ilcarbonil) -lH-indol-3-il] carbonil } espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
Aplicando el
descrito en el ejemplo 6, a partir de la l'-[ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3,1-benzoxazin-4, 4 '-piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y cloruro de piperidina-1-carbonilo se obtiene la l'-{ [6-cloro-l-(piperidin-1-ilcarbonil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , 1-benzoxazin-4, 4 '-piperidin] -2 (ÍH) -ona. EM-ES m/e (%) = 507.1 (M+H") . Ejemplo 20 {6-cloro-3- [ (2-oxo-l, 2 -dihidro-1 'H-espiro [3 , 1-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-1-il}acetato de ter-butilo
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y bromo-acetato de ter-butilo se obtiene el {6-cloro-3- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-l 'H-espiro [3, 1-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-1-il}acetato de ter-butilo. EM-ES m/e (%) = 510.5 (M+H+) . Ejemplo 21 l'-{ [6-cloro-l- (3 , 5-difluorobenzoil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y cloruro de 3 , 5-difluoro-benzoilo se obtiene la 1 '-{ [6-cloro-l- (3 , 5-difluorobenzoil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona .
EM-ES m/e (%) = 536.3 (M+H+) . Ejemplo 22 l'-({6-cloro-l-[2-(3,5-difluorofenil)-2-oxoetil]-lH-indol-3-il} carbonil) espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin]
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil ] espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 ( ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y 2-bromo-l- (3 , 5-difluoro-fenil) -etanona se obtiene la 1 '-( {6-cloro-l- [2- (3 , 5-difluorofenil) -2-oxoetil] -lH-indol-3-il}carbonil) espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona. EM-ES m/e (%) = 550.3 (M+H+) . Ejemplo 23 1' - ( {6-cloro-l- [2- (2-fluorofenil) -2-oxoetil] -1H-indol-3-il} carbonil) espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2(lH)-ona
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y 2-bromo-l- (2-fluoro-fenil) -etanona se obtiene la 1 ' - ( {6-cloro-l- [2- (2-fluorofenil) -2-oxoetil] -lH-indol-3-il} carbonil) espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 ( ÍH) -ona . EM-ES m/e (%) = 532.3 (M+H+) . Ejemplo 24 3-{6-cloro-3-[ (2-oxo-l , 2-dihidro-l 'H-espiro [3 , 1-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-1-il}propanonitrilo
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3, l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
(descrita en el ejemplo 1) y 3-cloro-propionitrilo se obtiene el 3-{6-cloro-3- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-l 'H-espiro [3 , 1-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-1-il }propanonitrilo . EM-ES m/e (%) = 449.0 (M+H+) .
Ejemplo 25 2-{6-cloro-3-[ (2-oxo-l, 2-dihidro-l 'H-espiro [3 , 1-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) carbonil] -lH-indol-1-i1 }propanonitrilo
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3, l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y 2-cloro-propionitrilo se obtiene el 2-{6-cloro-3- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-l 'H-espiro [3 , 1-benzoxazin-4, ' -piperidin] -1' -il) carbonil] -lH-indol-1-il}propanonitrilo . EM-ES m/e (%) = 449.0 (M+H+) .
Ejemplo 26 l'-{ [6-cloro-l- (2-oxo-2-piridin-2-iletil)-lH-indol-3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona (descrita en el ejemplo 1) y 2-bromo-l-piridin-2-il-etanona se obtiene la 1' -{ [6-cloro-l- (2-oxo-2-piridin-2-iletil) -1H-indol-3-il] carbonil }espiro [3, l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (lH)-ona. EM-ES m/e (%) = 515.4 (M+H+) .
Ejemplo 27 1' - ( {6-cloro-l- [2- (5-metil-2-fenil-l, 3-oxazol-4-il) -2-oxoetil] -lH-indol-3-il} carbonil) espiro [3 , 1-benzoxazin-4, 4 '-piperidin] -2 (ÍH) -ona
Aplicando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 6, a partir de la 1 ' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) -carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona
(descrita en el ejemplo 1) y 2-bromo-l- (5-metil-2-fenil-oxazol-4-il) -etanona (descrita en J. Med. Chem. 35_(14) , 2617, 1992) se obtiene la 1 ' - ( {6-cloro-l- [2- (5-metil-2-fenil-l .3-oxazol-4-il) -2-oxoetil] -ÍH-indol-3-il}carbonil) espiro [3,1-benzo?azin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona. EM-ES m/e (%) = 595.0 (M+H+) .
Ejemplo 28 2-{6-cloro-3- [ (l-oxo-2 , 3-dihidro-lH, 1 'H-espiro[isoquinolin-4, 4' -piperidin] -1' -il) carbonil] -lH-indol-1-il} -N-metilacetamida
A una solución agitada del ácido 6-cloro-l-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico (descrito a continuación) (1 eq.) en DMF se le añade el HATU, (1.1 eq. ) , Et3N (2 eq.) y (2 eq. ) de la 2 , 3-dihidro-lH-espiro [isoquinolin-4 , 4 ' -piperidin] -1-ona (descrita previamente en WO9909984) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se vierte sobre agua y se extrae con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S0 y se concentran con vacío. Por CLAR preparativa se obtiene el compuesto del título. EM-ES m/e (%) = 465.3 (M+H+) . Ácido 6-cloro-l-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico a) 2- [6-cloro-3- (2,2, 2-trifluoro-acetil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida A una solución agitada de 1- (6-cloro-lH-indol-3-
il) -2, 2, 2-trifluoro-etanona (descrita previamente en US 2004067939) en DMF se le añaden 2.1 eq. de NaH (al 60% en aceite) . Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. y entonces se le añade la 2-cloro-N-metil-acetamida (1.1 eq. ) (producto comercial). Se agita la mezcla a 60SC durante 14 horas más, se vierte sobre agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secan con Na2S04 y se concentran con vacío. Por purificación mediante CLAR preparativa se obtiene el compuesto del título. EM-ES m/e (%) = 319.3 (M+H+) . b) ácido 6-cloro-l-metilcarbamoilmetil-lH-indol-3-carboxílico Se suspende la 2- [6-cloro-3- (2 , 2 , 2-trifluoro-acetil) -indol-1-il] -N-metil-acetamida en DCE y se trata con (2.2 eq.) de tri etilsilanolato sódico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 20 min, se concentra con vacío y se purifica por CLAR prep . , obteniéndose el compuesto del título. EM-ES m/e (%) = 265.0 (M-H+) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (28)
1.- Compuestos de la fórmula general (I) caracterizados porgue A se selecciona de los siguientes grupos (a) , (b), (c), (d) , (e) y (f) : (a) (b) (c) (d) (e) (f) X puede ser igual o diferente y es CR nitR, ?v, vNroRiil u O , en donde (a) , solamente una X puede ser 0, la otra es CR11^ o NR111 ; R1 es H, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN, o es arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros o sulfonilarilo, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o es -(CH2)m-Ra, en donde Ra es: OR1, NR^11, cicloalquilo de C-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o es - (CH2)n-(CO)-R o -(CH2)n-(S02)-Rb, en los que Rb es: alquilo de C?_6, alcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3_6, -(CH2)m-NRiiiRiv, NR^11, cicloalquilo de C3-6, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, o R1 y R3 junto con el anillo indol al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, que puede estar sustituido por (CO) ; R2 es uno o más de H, OH, halógeno, CN, nitro, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por -NR111R1V, alcoxí de C?-6, -0-CH2-alquenilo C2-6; benciloxi o haloalquilo de C?_6, o dos R2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos; R3 es H, o es halógeno, o es -(CO)-Rc, en donde Rc es: alquilo de C?-6, -(CH2)n- RiRii, -(CH2)n- Ri Riv, heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por alquilo de C?-6, o es alquilo de C?_6 o arilo, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, -O (CO) -alquilo de C?_6, o por -NH(CO)Rd, en donde Rd es alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por halógeno o nitro o Rd es arilo o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por halógeno, nitro, alquilo de C?-6 o haloalquilo de C?_6; R4 es uno o más de H, halógeno, alquilo de C?_6 o alcoxi de C?-6, CN o dos R4 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo fenilo al que están unidos, B es halógeno, CN, NR^-R11, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6, haloalcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3.g, -C(0) O-alquilo de C?_6, -CIOJNR^11, -C (0) -alquilo de C?-6, -S(0)2-alquilo de Ci-e, -S (0) 2-NR1R11, (CR11:iRiv)n-fenilo o (CR111R1V) n-heteroarilo de 5 ó 6 miembros, los restos fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por: halógeno, CN, NR^-R11, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6, haloalcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3-6, -C (O) O-alquilo de C?-6, -C(0)- NRiR11, -C(0) -alquilo de C?-6, -S (O) 2-alquilo de C?-6, -S(0)2-NR^11; R1 y R11 son H, alquilo de C?-6, alquileno de C?-6-NR11^^, - (CO) O-alquilo de C?-G, -C (0) -NR11^^, -C (0) -alquilo de C?-6, -S(0)2-alquil? de C?-6 o -S (0)2-NRiilRlv; R111 es H, alquilo de C?-6 o alquileno de C?_6-N(Rlv)2; R1V es H o alquilo de Ci-ß; m es un número de 1 a 6 ; n es un número de 0 a 4 ; así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es uno o más de H, OH, halógeno, CN, nitro, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por -NR111R1V, alcoxi de C?-6, -0-CH2-alquenílo C2-6, benciloxi, o dos R2 pueden formar un puente oxo o dioxo junto con el anillo indol al que están unidos; y RÍÜ y Riv son H Q alguJLlo de Cl 6> 3.- El compuesto de la fórmula (I-a) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2 : caracterizado porque X puede ser igual o diferente y es CR?:LlRlv, NR111 u O , solamente una X puede ser O , la otra es CR111R1V o NR111 ; R1 es H, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN, o es arilo opcionalmente sustituido por uno o más B, o es -(CH2)m-Ra, en donde Ra es:
NR1R11, arilo opcionalmente sustituido por uno o más B, o es - (CH2)n- (CO)-Rb o - (CH2)n- (S02)-Rb, en donde Rb es : alcoxi de C?_6, NR^11, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B, R2 es uno o más de H o halógeno, R3 es H, o es alquilo de C?-6, R4 es uno o más de H, halógeno, alquilo de C?-6 o alcoxi de C?-6 o CN; B es halógeno, CN, NR1R11, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN, halógeno o alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6, haloalcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3.6, C (O) O-alquilo de C?_6, -C (O) -NR^11, -C (O) -alquilo de C?-6, -S(0)2-alquilo de C?-6, -S (O) 2- RiRii, (CRli:LRiv) n-fenilo o (CRl?:LRlv)n-heteroarilo de 5 ó 6 miembros, los restos fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por : halógeno, CN, NR1R11, alquilo de C?-6 opcionalmente sustituido por CN o alcoxi de C?-6, alcoxi de C?_6, haloalcoxi de C?-6, cicloalquilo de C3_6, -C (O) O-alquilo de C?-6, -C(O)-NR'-R11, -C (O) -alquilo de C?_6, -S (O) 2-alquilo de C?-6, -S(0)2-NRXR1X ; R1 y R11 son H, alquilo de C?-6, alquileno de C?-6-NR11XR1V, -(CO) O-alquilo de d-6, -C (O) -NR1X1R1V, -C (O) -alquilo de C?-6, -S(0)2-alquilo de C?_6 o -S (O) 2-NRl?lRxv; R111 es H, alquilo de C?-6 o alquileno de C?_6-N(R1V)2; R1V es H o alquilo de C?-6; m es un número de 1 a 6 ,- n es un número de 0 a 4 ; así como las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
4.- El compuesto de la fórmula (I-a) de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R111 y R1V es H o alquilo de C?-6-
5.- El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque el grupo (a) del compuesto de la fórmula (I-a) se selecciona de (a') y (a") : ¡a' (a") en donde R111 es H, alquilo de C?-6 o alquileno de Ci-6-N(Riv)2 y Rlv es H o alquilo de C?-6.
6.- El compuesto de la fórmula (I-a) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 3 a 5, caracterizado porque R1 es H.
7.- Los compuestos de la fórmula (I-a) de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque se seleccionan entre el grupo formado por: 1' - [ ( 6-cloro-ÍH-indol-3-il) carbonil] espiro [3 , 1-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 6'-bromo-l- (lH-indol-3-ilcarbonil) -1 'H-espiro[piperidina-4, 4 ' -quinolin] -2 ' (3'H) -ona; 6-cloro-1' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) carbonil] -1- [2- (dimetilamino) etil] espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2(lH)-ona; y 6-cloro-1' - [ (6-cloro-lH-indol-3-il) carbonil] espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona.
8.- Los compuestos de la fórmula (I-a) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 3 a 5, caracterizados porque R1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más B y B tiene el significado definido de conformidad con la reivindicación 3.
9.- El compuesto de la fórmula (I-a) de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto es la 1 '-{ [6-cloro-l- (3 , 5-difluorofenil ) -lH-indol- 3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona.
10.- Los compuestos de la fórmula (I-a) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 3 a 5, caracterizados porque R1 es -(CH2)m-Ra, en donde Ra es CN, NR1R11 o arilo opcionalmente sustituido por uno o más B y m, R1, R11 y B tienen los significados definidos de conformidad con la reivindicación 3.
11.- Los compuestos de la fórmula (I-a) de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque los compuestos se seleccionan del grupo formado por: 1 ' - { [6-cloro-l- (3 , 5-difluorobencil) -lH-indol-3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; l'-{ [6-cloro-l-(3-fluorbencil)-lH-indol-3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 3-{6-cloro-3- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-l 'H-espiro [3,1-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-1-il}propanonitrilo; y 2-{6-cloro-3- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-1 'H-espiro [3 , 1-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-1-il }propanonitrilo .
12.- Los compuestos de la fórmula (I-a) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 3 a 5, caracterizados porque R1 es - (CH2) n- (CO) -Rb o - (CH2) n- (S02) -Rb, en donde R es alcoxi de C?-6, NR1R11, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que están opcionalmente sustituidos por uno o más B y n, R1, R11 y B tienen los significados definidos de conformidad con la reivindicación 3.
13.- Los compuestos de la fórmula (I-a) de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque se seleccionan del grupo formado por: 1' -{ [6-cloro-l- (3-fluorobenzoil) -ÍH-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 1' -{ [6-cloro-l- (2-fluorobenzoil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3, l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 1' -{ [6-cloro-l- (2, 3-difluorobenzoil) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 1 ' - ( {6-cloro-l- [ (3 , 5-difluorofenil) sulfonil] -1H-indol-3-il}carbonil) espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (lH)-ona; 1' - ( {6-cloro-l- [2- (3-fluorofenil) -2-oxoetil] -1H-indol-3-il }carbonil ) espiro [3 , l-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 1' - ( {6-cloro-l- [2- (3 , 4-difluorofenil) -2-oxoetil] - ÍH-indol-3-il}carbonil) espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (lH)-ona; l'-{ [1- (bifenil-3-ilcarbonil)-6-cloro-lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3, l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; l'-{ [6-cloro-l-(2-oxo-2-piperidin-l-iletil)-lH- indol-3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4, ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 1 ' -{ [6-cloro-l- (2-morfolin-4-il-2-oxoetil) -1H-indol-3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2(lH)-ona; 2-{6-cloro-3-[ (2-oxo-l, 2-dihidro-l 'H-espiro [3 , 1-benzoxazin-4 , 4 ' -piperidin] -1 ' -il ) carbonil] -lH-indol-1-il} -N,N-dimetilacetamida; 2-{6-cloro-3-[ (2-oxo-l, 2-dihidro-l 'H-espiro [3 , 1-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-1-il}-N,N-dietilacetamida; 1' -{ [6-cloro-1- (piperidin-1-ilcarbonil) -lH-indol-3-il] carbonil}espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; {6-cloro-3- [ (2-oxo-l, 2-dihidro-l 'H-espiro [3., 1-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-1-il}acetato de ter-butilo; 1' - { [6-cloro-l- (3 , 5-difluorobenzoil ) -lH-indol-3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; 1 ' - ( { 6-cloro-l- [2- (3 , 5-difluorofenil ) -2-oxoetil] -lH-indol-3-il}carbonil) espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4' -piperidin] 2 (ÍH) -ona; 1'- ({6-cloro-l- [2- (2-fluorofenil) -2-oxoetil] -1H-indol-3-il}carbonil) espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; l'-{ [6-cloro-1- (2-oxo-2-piridin-2-iletil) -lH-indol- r 3-il] carbonil} espiro [3 , l-benzoxazin-4, 4 ' -piperidin] -2 (ÍH) -ona; y 1 ' - ( {6-cloro-l- [2- (5-metil-2-fenil-l .3-oxazol-4-il) -2-oxoetil] -lH-indol-3-il}carbonil) espiro [3 , 1-benzoxazin-4, 4' -piperidin] -2 (ÍH) -ona.
14.- Los compuestos de la fórmula (I-b) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque se seleccionan de la fórmula (I-b) :
15.- El compuesto de la fórmula (I-b) de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque es 2-{6-cloro-3- [ (l-oxo-2, 3-dihidro-lH, 1 'H-espiro [isoquinolin-4,4' -piperidin] -1 ' -il) carbonil] -lH-indol-1-il} -N-metilacetamida.
16.- Los compuestos de la fórmula (I-c) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el compuesto se selecciona de la fórmula (I-c) :
17.- Los compuestos de la fórmula (I-d) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el compuesto se selecciona de la fórmula (I-d) :
18.- Los compuestos de la fórmula (I-e) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el compuesto se selecciona de la fórmula (I-e) : (I-e)
19. Los compuestos de la fórmula (I-f) de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el compuesto se selecciona de la fórmula (I-f) :
20.- Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) , caracterizado porque R1 es H de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, que consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (Il-a) : con un compuesto de la fórmula A-H para obtener el compuesto de la fórmula (I) , en donde R1 es H y A, R2 y R3 tienen los significados definidos de conformidad con la reivindicación 1 ó 2.
21.- Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) , de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque comprende el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (1-1) : con un compuesto electrófilo de la fórmula R1-Z para obtener el compuesto de la fórmula (I) , en donde A, R1, R2 y R3 tienen los significados definidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y Z es halógeno.
22.- Un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque consiste en el paso de la reacción de un compuesto de la fórmula (Il-b) : con un compuesto de la fórmula A-H para obtener el compuesto de la fórmula (I) , en donde R1, R2, R3 y A tienen los significados definidos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
23.- Un compuesto de las fórmulas (I), (I-a), (I-b) , (I-c) , (I-d) , (I-e) o (I-f ) , caracterizado porque se obtiene de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22.
24.- Un compuesto de las fórmulas (I), (I-a), (I-b) , (I-c) , (I-d) , (I-e) o (I-f ) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19, caracterizado porque es para el uso en la prevención o tratamiento de la dismenorrea, hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.
25.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque contiene un compuesto de las fórmulas (I), (I-a), (I-b) , (I-c) , (I-d) , (I-e) o (I-f ) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19.
26.- Una composición farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque es útil contra la dismenorrea, hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.
27.- Uso de un compuesto de las fórmulas (I), (I-a) , (I-b) , (I-c) , (I-d) , (I-e) o (I-f) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 19 para la fabricación de un medicamento.
28.- Uso de conformidad con la reivindicación 27, en donde el medicamento es útil contra la dismenorrea, hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica, secreción inapropiada de vasopresina, cirrosis hepática, síndrome nefrótico, trastorno obsesivo-compulsivo, ansiedad y trastornos depresivos.
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| EP06100118.6 | 2006-01-05 |
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