JP2010534670A - ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしてのピペリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
またはその立体異性体もしくはプロドラッグもしくは医薬的に許容される塩[式中、m、Q、T、W、Z、R1、R3、R4、R5、R5aおよびR5bは以下に定義するとおりである]が、MIP−1αおよびケモカイン活性の有効なモジュレーターであるという本発明者らの発見によって達成されている。
一実施形態では、本発明は、式(I)の新規化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態を提供する:
[式中、
Qは、CHまたはNであり;
Zは、OまたはSであり;
Wは、
Xは、C(R8)であり;
Yは、CH(R1a)、CH2、O、S、S(O)、S(O)2、N(R8)、C(=O)または
Z1は、CH(R7)、CH2、O、S、N(R8)、S(O)またはS(O)2であり;
Tは、結合、
R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべては0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよいが;ただし、Tが
R1aは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−C(=NR14)NR9R9、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよいか;または、同じ炭素原子に結合したいずれか2つのR1aは、3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子は、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子は、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R1bは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−C(=NR14)NR9R9、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3は、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4は、水素、F、OH、CNまたは−NH2であり;
R5は、水素、ハロ、−CNまたは−Oアルキルであり;
R5aは、水素、ハロ、−CNまたはアルキニルであり;
R5bは、水素、ハロ、−CNまたは−Oアルキルであり;
R6は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7は、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−C(=NR14)NR9R9、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8は、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルは、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるか;または、いずれか2つのR9は、一緒になって3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子は、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子は、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R9aは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−C(=NR14)NR14R14、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−C(=NR14)NR14R14、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mは、0〜2であり;
rは、0〜5であるが;
ただし:
(1)Tが結合であり、R4がHまたはOHである場合、R5、R5aおよびR5bは、すべてが同時にHではなく;
(2)Tが結合であり、R4がHである場合、R4は、ピペリジン−4−イル、ピリジン−4−イル、またはピリミジン−4−イルではない]。
Zが、OまたはSであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2、O、S、S(O)、S(O)2、N(R8)、C(=O)または
Z1が、CH(R7)、CH2、O、S、N(R8)、S(O)またはS(O)2であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよいが;ただし、Tが
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよいか;または、同じ炭素原子に結合したいずれか2つのR1aが、3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4が、水素、F、OH、CNまたは−NH2であり;
R5が、水素、ハロまたは−CNであり;
R5aが、ハロ、−CNまたはアルキニルであり;
R5bが、水素、ハロまたは−CNであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるか;または、いずれか2つのR9が、一緒になって3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜4であるものである。
Zが、OまたはSであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2、O、S、S(O)2、N(R8)、C(=O)または
Z1が、CH(R7)、CH2、O、S、N(R8)またはS(O)2であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよいか;または、同じ炭素原子に結合したいずれか2つのR1aが、3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4が、水素、F、OH、CNまたは−NH2であり;
R5が、水素、ハロまたは−CNであり;
R5aが、ハロ、−CNまたはアルキニルであり;
R5bが、水素、ハロまたは−CNであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるか;または、いずれか2つのR9が、一緒になって3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜3であるものである。
Zが、Oであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2、O、S、S(O)2、N(R8)またはC(=O)であり;
Z1が、CH(R7)、CH2、O、SまたはN(R8)であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよいか;または、同じ炭素原子に結合したいずれか2つのR1aが、3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4が、水素、F、OH、または−NH2であり;
R5が、水素、ハロまたは−CNであり;
R5aが、ハロ、−CNまたはアルキニルであり;
R5bが、水素、ハロまたは−CNであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるか;または、いずれか2つのR9が、一緒になって3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2であるものである。
Zが、Oであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2、O、S、S(O)2、N(R8)、またはC(=O)であり;
Z1が、CH(R7)、CH2、OまたはN(R8)であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよいか;または、同じ炭素原子に結合したいずれか2つのR1aが、3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4が、水素、F、OH、または−NH2であり;
R5が、水素、ハロまたは−CNであり;
R5aが、ハロまたは−CNであり;
R5bが、水素、ハロまたは−CNであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるか;または、いずれか2つのR9が、一緒になって3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2であるものである。
Zが、Oであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2、O、SまたはS(O)2であり;
Z1が、CH(R7)、CH2またはOであり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよいか;または、同じ炭素原子に結合したいずれか2つのR1aが、3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4が、F、OH、または−NH2であり;
R5が、水素、ハロまたは−CNであり;
R5aが、ハロまたは−CNであり;
R5bが、水素、ハロまたは−CNであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるか;または、いずれか2つのR9が、一緒になって3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2であるものである。
Zが、Oであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2、OまたはSであり;
Z1が、CH(R7)またはCH2であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよく;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4が、FまたはOHであり;
R5が、水素、ハロまたは−CNであり;
R5aが、ハロまたは−CNであり;
R5bが、水素、ハロまたは−CNであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2であるものである。
Zが、Oであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2またはOであり;
Z1が、CH(R7)またはCH2であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよく;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々アルキルであり;
R4が、OHであり;
R5が、水素またはハロであり;
R5aが、ハロまたは−CNであり;
R5bが、水素またはハロであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、アリールまたはヘテロシクリルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2であるものである。
Zが、Oであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)またはCH2であり;
Z1が、CH(R7)またはCH2であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、またはアリールオキシから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールオキシが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよく;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、またはアリールオキシから選択され;
R3が、各々アルキルであり;
R4が、OHであり;
R5が、水素またはハロであり;
R5aが、ハロであり;
R5bが、水素またはハロであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9またはアリールオキシから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールオキシが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6またはアリールオキシから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、またはアリールオキシから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、アリールまたはヘテロシクリルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14またはアリールオキシから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2であるものである。
Zが、Oであり;
Wが、
Xが、CHであり;
Yが、CH2であり;
Z1が、CH2であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、−OC(=O)NR9R9、またはアリールオキシから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールオキシが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよく;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、またはアリールオキシから選択され;
R3が、各々アルキルであり;
R4が、OHであり;
R5が、水素またはハロであり;
R5aが、クロロであり;
R5bが、水素またはハロであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、またはアリールオキシから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、アリールまたはヘテロシクリルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14またはアリールオキシから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2であるものである。
Zが、Oであり;
Wが、
Xが、CHであり;
Yが、CH2であり;
Z1が、CH2であり;
Tが、
R1が、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、または−OC(=O)NR9R9から選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよく;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、および−NR9S(O2)R6から選択され;
R3が、各々アルキルであり;
R4が、OHであり;
R5が、水素またはハロであり;
R5aが、クロロであり;
R5bが、水素またはハロであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、または−OC(=O)NR14R14から選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、アリールまたはヘテロシクリルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、または−OC(=O)NR14R14から選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0または2であり;
rが、0〜2であるものである。
Zが、Oであり;
Wが、
Xが、CHであり;
Yが、CH2であり;
Zが、CH2であり;
Tが、
R1が、アルキルまたはフェニルであり、それらはどちらも0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NH2、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−C(=NR14)NR9R9、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR8、−NR9S(O2)R8またはアリールオキシから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリールオキシが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよく;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NH2、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−C(=NR14)NR9R9、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR8、−NR9S(O2)R8、またはアリールオキシから選択され;
R3が、メチルであり;
R4が、OHであり;
R5が、水素またはハロであり;
R5aが、クロロであり;
R5bが、水素またはハロであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NH2、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−C(=NR14)NR14R14、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR8、−NR14S(O2)R8、またはアリールオキシから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、アリールまたはヘテロシクリルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−NH2、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−C(=NR14)NR14R14、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR8、−NR14S(O2)R8またはアリールオキシから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、2であり;
rが、0〜2であるものである。
本明細書で記載される化合物は、不斉中心を有してもよい。不斉に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態で単離され得る。光学活性形態を製造する方法(ラセミ形態の分割または光学活性出発物質からの合成によってなど)は当技術分野で知られている。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体も、本明細書で記載される化合物中に存在してもよく、このような安定な異性体はすべて本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体は、異性体の混合物としてまたは分離された異性体の形態として記載され、かつ単離され得る。具体的な立体化学または異性体の形態が具体的に示されない限り、構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミ形態のすべておよび幾何異性体形態のすべてが意図される。
が含まれ、これらのいずれの基も、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および/またはアルキルチオ、並びに/あるいはアルキルに関する任意の置換基などの1〜4個の置換基で適宜置換されてもよい。
を適宜含んでもよく、1、2、または3個の置換基、例えば、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ[ここで、アミノには1または2個の置換基(これらはアルキル、アリール、またはその定義において言及される任意の他のアリール化合物)が含まれる]、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノ、もしくはアリールスルホンアミノカルボニル、および/または本明細書で提示される任意のアルキル置換基で利用可能な炭素原子によって適宜置換されてもよい。
a)The Practice of Medicinal Chemistry, Camille G. Wermuth et al., Ch. 31 (Academic Press, 1996);
b)Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard (Elsevier, 1985);
c)A Textbook of Drug Design and Development, P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, eds. Ch. 5, pp. 113-191 (Harwood Academic Publishers, 1991); および
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Bernard Testa and Joachim M. Mayer (Wiley-VCH, 2003).
これらの引用文献は参照により本明細書に組み込まれる。
(a)疾患状態が哺乳動物に起こることから予防すること(特に、このような哺乳動物が疾患状態に罹患しやすいが、まだそれを有すると診断されていない場合);
(b)疾患状態を調節すること、すなわち、その進行を止めること;および/または
(c)疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態の退行を引き起こすこと
が含まれる。
本発明の化合物は、有機合成分野の技術者に周知のいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物は、以下に記載の方法を、合成有機化学分野で知られている合成方法、または当業者に認識されているその変形と一緒に用いて合成することができる。好ましい方法には、それだけには限定されないが、以下に記載のものが含まれる。本明細書中で引用するすべての参考文献は、その全体が本明細書中に参考として組み込まれている。
実施例で用いられる略語は以下で定義される:「1×」は1回、「2×」は2回、「3×」は3回、「5×」は5回、「Boc」はtert−ブチルオキシカルボニル、「BOP」はベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、「℃」はセルシウス度、「psi」はポンド・スクエア・インチ、「Et2O」はジエチルエーテル、「Cbz」はベンジルオキシカルボニル、「CH3MgBr」は臭化メチルマグネシウム、「DCM」はジクロロメタン、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミド、「DIPEA」はN,N−ジイソプロピルエチルアミン、「NaOH」は水酸化ナトリウム、「EDC」はN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩、「MgSO4」はステアリン酸マグネシウム、「Pt/C」は白金炭素、「Pd/C」はパラジウム炭素、「EtOAc」は酢酸エチル、「K2HPO4」はリン酸水素カリウム、「eq」または「equiv.」は当量、「aq.」は水性、「g」はグラム、「HOBt」は1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、「LC」は液体クロマトグラフィー、「mg」はミリグラム、「mL」はミリリットル、「μL」はマイクロリットル、「h」は時間、「mmol」はミリモル、「M」はモル「N」は規定濃度、「HCl」は塩酸、「MeCN」はアセトニトリル、「MeOH」はメタノール、「KOH」は水酸化カリウム、「min」は分、「MS」は質量分析、「rt.」または「RT」は室温、「TFA」はトリフルオロ酢酸、「THF」はテトラヒドロフラン、「LiOH」は水酸化リチウム、「NaBH4」は水素化ホウ素ナトリウム、「Pd(OH)2」は水酸化パラジウム、「HBr」は臭化水素、「NaNO2」は亜硝酸ナトリウム、「p−TsOH」はp−トルエンスルホン酸、「Pd(OAc)2」は酢酸パラジウム、「Pd2(dba)3」はトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、「S−Phos」は2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシ−1,1’−ビフェニル、「grad」はグラジエント、および「v/v」は体積比。「D」、「L」、「R」および「S」は、当業者によく知られた立体化学命名である。化学名はChemDraw Ultra, version 8.0.8により得られた。このプログラムから、問題となっている構造の名前が得られないときは、プログラムによって利用されているのと同一の方法論を用いて、適当な名前が付けられた。
tert−ブチル (1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバメート
工程1:(1S,2R)−エチル 2−((R)−1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート
2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(5.00mL、31.3mmol、1等量)、R−(+)−メチルベンジルアミン(4.77mL、37.5mmol、1.2等量)、氷酢酸(0.054mL、0.94mmol、0.03等量)およびエタノール(20mL)を混合し、室温で48時間攪拌した。全ての内容物をフラスコに流し込み、そのフラスコには前もって慎重に窒素下、エタノール(50mL)で濡らした5%Pt/C(1.05)が含まれる。次いでそれに氷酢酸(4.5mL)を加え、約16時間55psiでパール・シェイカー(Parr shaker)装置上、混合物全体を水素付加した。混合物を、窒素下でガラス繊維濾紙に通じて慎重に濾過した。濾液を濃縮し、残渣をEtOAc中に溶解した。混合物をpHが8になるまで5%K2HPO4(水)で洗浄した(合計で3回洗浄)。次いで有機層を食塩水(1×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。生じた残渣をシリカゲルでフラッシュ・クロマトグラフィーした(9:1ヘキサン/EtOAc溶液中〜7:3ヘキサン/EtOAc溶液中)。フラクションを回収し、溶媒を濃縮して、清澄で無色の油状物を得た(6.69g)。LCMSは2つのピークを82:8の割合で示した。MS (ESI+) = 276.29/278.32 (M+H)+.
(1S,2R)−エチル 2−(1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート(6.50g、23.60mmol)を、攪拌しながら25℃で酢酸エチル(40mL)中に溶解した。p−トルエンスルホン酸(4.49g、23.60mmol)を1回でそれに加えた。攪拌しながらEt2O(40mL)を加えて、固形物が1分以内に沈殿するのを助けた。混合物を20分間攪拌した。次いで固形物を濾過し、Et2O(40mL)ですすぎ、次いで高減圧下で汲み出して(pumped)、(1S,2R)−エチル2−(1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート、トシル酸を白色のふわふわの固形物として得た(8.5g、19.03mmol、収率81%)。MS (ESI+) = 276.20 (M+H)+.
10%Pd/C(デグサ、50%ウェット、0.87g)をアルゴン下、エタノールで慎重に濡らし、次いで(1S,2R)−エチル 2−((R)−1−フェニルエチルアミノ)シクロヘキサンカルボキシレート、トシル酸(8.7g、19.4mmol)のエタノール溶液(75mL)を加えた。次いで混合物を20時間50psi、パール・シェイカー装置で水素付加した。アルゴン下、触媒を濾去した。濾液を1.70gの10%Pd/C(デグサ、50%ウェット)で再び水素化した。6時間後に反応液をLCMSで分析したが、ほとんど変化を検出しなかった。アルゴン下、反応液を慎重にガラス繊維濾紙で濾過した。濾液を濃縮して、無色の油状物を得た。油状物を10%Pd/C(デグサ、50%ウェット、1.70g)のエタノール溶液(50mL)に再びさらし、20時間50psiで水素付加した。アルゴン下、反応液を慎重にガラス繊維濾紙で濾過した。濾液を濃縮して、(1S,2R)−エチル 2−アミノシクロヘキサンカルボキシレート、トシル酸を無色の油状物として得た(5.4g、15.7mmol、収率81%)。MS (ESI+) = 172.16 (M+H)+.
(1S,2R)−エチル 2−アミノシクロヘキサンカルボキシレート、トシル酸(5.4g、15.7mmol)を室温で攪拌しながらアセトニトリル(10mL)中に溶解し、次いでHCl(2N、40mL、80mmol)を加えた。次いで無色の溶液を60℃まで加温し、20時間攪拌した。反応液をイソプロパノールから3回濃縮した。沈殿固形物を濾過により回収し、イソプロパノールですすいだ。濾液を濃縮して体積を減少させている間に、より多くの固形物が沈殿した。これらを濾過し、イソプロパノールですすぎ、乾燥して、(1S,2R)−2−アミノシクロヘキサンカルボン酸、HCl塩を白色の固形物として得た(1.7g、9.46mmol、収率60.2%)。MS (ESI+) = 144.10 (M+H)+.
(1S,2R)−2−アミノシクロヘキサンカルボン酸、HCl塩(1.7g、9.46mmol)およびトリエチルアミン(1.319mL、9.46mmol)を5℃で攪拌しながら塩化メチレン(20mL)中で混合し、続いてBOC無水物(2.197mL、9.46mmol)を添加した。混合物を3時間攪拌した。反応液をHCl(1N)ですすいで(2×)、ワークアップした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(1S,2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸を白色のガラス状物として得た(2.2g、9.04mmol、収率96%)。MS (ESI+) = 188.11 (M + H- t-butyl)+.
(S)−4−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール(国際公開番号第WO04/043965号で記載されるのと同様の方法で製造、1.715g、7.15mmol)、(1S,2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(1.74g、7.15mmol)、HOBt(1.314g、8.58mmol)、EDC(1.645g、8.58mmol)およびトリエチルアミン(1.994mL、14.30mmol)を25℃の塩化メチレン中(25mL)で混合し、20時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸ナトリウムですすいで(1×)ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、琥珀色の油状物を得た。琥珀色の油状物は、粗製物質(10mLの塩化メチレン溶液中)を330gのプレパックされた(prepacked)シリカゲルカラムに乗せ、60分かけてプレパラティブLCで精製した(100%ヘキサン〜100%EtOAc溶液中)。早く溶離するフラクションを回収し、実施例1を白色のガラス状物として得た(2.85g、6.13mmol、86%)。MS (ESI+) = 465.23 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.50-7.45 (m, 2 H), 7.32-7.27 (m, 2H), 6.32-6.00 (m, 0.5H), 4.20-3.92 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.18-3.01 (m, 2H), 2.88-2.43 (m, 1H), 1.90-1.27 (m, 16H), 0.85-0.63 (m, 6H). [LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=5ml/分;波長=220;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire S5 C18 4.6×50mm(2分間グラジエント);保持時間=2.07分]
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)ベンズアミド
工程1:((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl塩
tert−ブチル (1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバメート(2.8g、6.02mmol)を、25℃で攪拌しながらジオキサン中(10mL)に溶解し、次いでHCl(4N)のジオキサン溶液(7.53mL、30.1mmol)を加えた。混合物を3時間攪拌した。反応液を塩化メチレンから濃縮する(5×)ことを伴ってワークアップして、((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl塩を白色の固形物として得た(2.40g、5.98mmol、収率99%)。MS (ESI+) = 365.27 (M + H- t-butyl)+.
((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl塩(25mg、0.062mmol)、安息香酸(7.61mg、0.062mmol)、HOBt(19.08mg、0.125mmol)、EDC(23.88mg、0.125mmol)およびトリエチルアミン(0.043mL、0.311mmol)を、25℃の塩化メチレン中(3mL)で混合し、20時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、続いて飽和炭酸ナトリウムですすいで(1×)ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物を得た。無色の油状物をプレパラティブHPLC/MSで精製して、実施例2を白色の固形物として得た(20mg、0.034mmol、収率55.1%)。MS (ESI+) = 469.26 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.79-7.75 (m, 2H), 7.58-7.44 (m, 4H), 7.38-7.22 (m, 3H), 4.55 (m, 0.5H), 4.39 (m, 0.5H), 4.19 (m, 0.5H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.67-3.58 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 1.5H), 3.13-2.98 (m, 1H), 2.73 (m, 0.5H), 2.52-2.41 (m, 1H), 2.20 (m, 0.5H), 2.04 (m, 0.5H), 1.92 (m, 0.5H), 1.81-1.65 (m, 3.5H), 1.58-1.43 (m, 3.5H), 0.79 (s, 0.5 x 3H), 0.77 (s, 0.5 x 3H), 0.74 (s, 0.5 x 3H), 0.65 (s, 0.5 x 3H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=5ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire S5 C18 4.6×50mm(2分間グラジエント);保持時間=2.01分]
3−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバモイル)安息香酸メチル
((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl塩(50mg、0.125mmol)、3−(メトキシカルボニル)安息香酸(22.44mg、0.125mmol)、HOBt(38.2mg、0.249mmol)、EDC(47.8mg、0.249mmol)およびトリエチルアミン(0.087mL、0.623mmol)を、25℃の塩化メチレン中(3mL)で混合し、20時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、続いて飽和炭酸ナトリウムですすいで(1×)ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物を得た。無色の油状物をシリカゲルで精製して(3:1〜1:1ヘキサン/EtOAc〜100%EtOAc)、実施例3を白色のガラス状物として得た(60mg、0.114mmol、収率91%)。MS (ESI+) = 525.55 (M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 8.39 (s, 1 H), 8.20 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 8.16 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 8.00 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.98 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.62 (app. t, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.58 (app. t, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.56 (m, 0.5H), 4.42 (m, 0.5H), 4.20 (m, 0.5H), 4.08-3.90 (m, 1H), 3.96 (s, 0.5 x 3H), 3.94 (s, 0.5 x 3H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 1H), 2.74 (m, 0.5H), 2.50 (m, 1H), 2.20 (m, 0.5H), 2.06 (m, 1H), 1.90 (m, 0.5H), 1.82-1.66 (m, 3.5H), 1.66-1.43 (m, 3.5H), 0.78 (s, 0.5 x 3H), 0.77 (s, 0.5 x 3H), 0.74 (s, 0.5 x 3H), 0.65 (s, 0.5 x 3H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=5ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire S5 C18 4.6×50mm(2分間グラジエント);保持時間=2.02分]
3−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバモイル)安息香酸
3−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバモイル)安息香酸メチル(55mg、0.104mmol)を、25℃で攪拌しながら、メタノール中(3mL)に溶解し、次いでNaOH(1.000N、0.209mL、0.209mmol)をそこに加えた。混合物を20時間攪拌し、水で希釈し、次いでMeOHを蒸発させた。塩基性の水性混合物をHCl(1N)でpH=3に酸性化した。生じた固形物を溶解し、塩化メチレン(2×)で抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、実施例4を白色のガラス状物として得た(50mg、0.097mmol、収率93%)。MS (ESI+) = 513.17(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 8.39 (m, 1 H), 8.20 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 8.16 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 8.05 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 8.03 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.98 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.96 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.60 (app. t, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.56 (app. t, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.29 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.57 (m, 0.5H), 4.42 (m, 0.5H), 4.20 (m, 0.5H), 4.04-3.96 (m, 1H), 3.67-3.55 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 2H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.73 (m, 0.5H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 0.5H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 0.5H), 1.85-1.61 (m, 3.5H), 1.61-1.41 (m, 3.5H), 0.77 (s, 0.5 x 3H), 0.76 (s, 0.5 x 3H), 0.73 (s, 0.5 x 3H), 0.65 (s, 0.5 x 3H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=5ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire S5 C18 4.6×50mm(2分間グラジエント);保持時間=2.06分]
(1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバミン酸フェニル
((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl塩(250mg、0.623mmol)(実施例2の工程1で記載されるとおり)およびトリエチルアミン(0.174mL、1.246mmol)を、室温で攪拌しながら塩化メチレン中(10mL)に溶解し、次いで0℃まで冷却した。それに、塩化メチレンおよびフェニルカルボノクロリダート(phenyl carbonochloridate)(98mg、0.623mmol)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を1時間攪拌し、次いでEtOAcを加えた。生じた混合物をHCl(1N)ですすぎ(1×)、飽和炭酸水素ナトリウムですすいだ(1×)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物を得た。無色の油状物をシリカゲルで精製して(3:1〜1:1ヘキサン/EtOAc〜100%EtOAc)、実施例5を白色のガラス状物として得た(280mg、0.577mmol、収率93%)。MS (ESI+) = 485.15 (M+H)+.
1−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)−3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ウレア
実施例5(30mg、0.062mmol)、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(5.51mg、0.062mmol)およびトリエチルアミン(0.017mL、0.124mmol)を室温、アセトニトリル(3mL)中で混合し、次いで150℃のマイクロ波で30分間加熱した。溶媒を蒸発させた。次いで、生じた残渣をシリカゲルで精製して(100%EtOAc〜4:1塩化メチレン/MeOH)、実施例6を白色のガラス状物として得た(25mg、0.052mmol、収率84%)。MS (ESI+) = 480.18(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.43-7.34 (m, 2 H), 7.22 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 6.15-5.95 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 0.5H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.90-3.75 (m, 1.5H), 3.66-3.44 (m, 1H), 3.15-3.02 (m, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.64 (m, 0.5H), 2.47 (m, 0.5H), 2.15-205 (m, 0.5H), 1.80-1.69 (m, 1.5H), 1.69-1.30 (m, 7H), 1.07 (s, 6H), 0.76-0.62 (m, 6H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=4分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=3.59分]
tert−ブチル (1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロペンチルカルバメート
工程1:(1S,2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸
(1S,2R)−2−アミノシクロペンタンカルボン酸、HCl(515mg、3.11mmol)を、25℃で攪拌しながら水中(5.00mL)に溶解し、次いでKOH(349mg、6.22mmol)を加えた。次いで、BOC無水物(0.722mL、3.11mmol)のジオキサン溶液(5mL)を加え、反応混合物を20時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残った水相をクロロホルムで抽出した(3×)。クロロホルム抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(1S,2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸を粘性の無色の油状物として得た(550mg、2.399mmol、収率77%)。MS (ESI+) = 230.30 (M+H)+.
(S)−4−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール(105mg、0.436mmol)、(1S,2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロペンタンカルボン酸(100mg、0.436mmol)、HOBt(134mg、0.872mmol)、EDC(167mg、0.872mmol)およびトリエチルアミン(0.304mL、2.181mmol)を25℃の塩化メチレン中(15mL)で混合し、20時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸ナトリウムですすいで(1×)ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物を得た。無色の油状物をシリカゲルで精製して(3:1〜1:1ヘキサン/EtOAc〜100%EtOAc)、実施例7(44mg、0.098mmol、収率22.37%)を白色のガラス状物として得た。MS (ESI+) = 451.27(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.49-7.43 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 4.55 (m, 0.5H), 4.35 (m, 0.5H), 4.24 (m, 0.5H), 4.17 (m, 0.5H), 4.10-3.99 (m, 1.5), 3.67-3.32 (m, 2H), 3.17-3.02 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 0.5H), 2.62-2.53 (m, 0.5H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.74-1.47 (m, 3.5H), 1.44 (s, 0.5 x 9H), 1.43 (s, 0.5 x 9H), 0.84-0.68 (m, 6H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=5ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire S5 C18 4.6×50mm(2分間グラジエント);保持時間=2.03分]
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロペンチル)ベンズアミド
工程1:((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン
tert−ブチル (1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロペンチルカルバメート(180mg、0.399mmol)を、25℃で攪拌しながら、ジオキサン中(2mL)に溶解し、次いでHCl(4N)のジオキサン溶液(0.499mL、1.996mmol)を加え、生じた混合物を3時間攪拌した。その後、反応混合物を塩化メチレンから濃縮して(5×)、((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl塩を白色のガラス状物として得た(150mg、0.387mmol、収率97%)。MS (ESI+) = 351.21(M+H)+.
((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl(35mg、0.090mmol)、安息香酸(11.03mg、0.090mmol)、HOBt(27.7mg、0.181mmol)、EDC(34.6mg、0.181mmol)およびトリエチルアミン(0.063mL、0.452mmol)を、25℃の塩化メチレン中(3mL)で混合し、3日間攪拌した。この期間の終わりで、反応液に塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸ナトリウムですすいで(1×)ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物を得た。無色の油状物をプレパラティブHPLC/MSで精製して、実施例8を白色の固形物として得た(22mg、0.039mmol、収率42.8%)。MS (ESI+) = 455.08(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.90 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.80 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.35-7.22 (m,2H), 7.19 (s, 1H), 4.84-4.48 (m, 1H), 4.13-3.98 (m, 1.5H), 3.63-3.50 (m, 3.5H), 3.17-2.97 (m, 0.5H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.70-2.37 (m, 1H), 2.26-2.01 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2.5H), 1.91-1.80 (m, 1H), 1.73-1.59 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 1H), 0.83-0.65 (m,6H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=5ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire S5 C18 4.6×50mm(2分間グラジエント);保持時間=1.96分]
実施例9
1−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロペンチル)−3−フェニルウレア
((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl塩(25mg、0.065mmol)を、25℃のTHF中(3mL)で攪拌した。それにトリエチルアミン(0.018mL、0.129mmol)を加え、続いてフェニルイソシアネート(7.05μl、0.065mmol)を加えた。混合物を1時間攪拌した。次いで反応液を濃縮し、プレパラティブHPLC/MSで精製して、実施例9を白色の固形物として得た(20mg、0.034mmol、収率53%)。MS (ESI+) = 470.26(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.37 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.28-7.09 (m, 7H), 6.92-6.84 (m, 1H), 4.47 (m, 0.5H), 4.37 (m, 1H), 4.23 (m, 0.5H), 3.97 (m, 1.5H), 3.54-3.33 (m, 2.5H), 3.09-2.91 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.09-1.98 (m, 1H), 1.98-1.71 (m, 4H), 1.66-1.48 (m, 2H), 1.46-1.33 (m, 1H), 0.71-0.63 (m,6H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=5ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire S5 C18 4.6×50mm(2分間グラジエント);保持時間=1.96分]
N−((7S,8R)−7−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)ベンズアミド
工程1:(7S,8R)−エチル 8−((R)−1−フェニルエチルアミノ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレート
5%Pt/C(シグマアルドリッチ・カタログ番号205931、0.80g、30.2mmol)をアルゴン下、エタノールで慎重に濡らした。それに酢酸(5.30mL、93mmol)を加え、続いて(R)−エチル 8−(1−フェニルエチルアミノ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−7−カルボキシレート(国際公開番号第WO2005/048932号で記載されるのと同様の方法で製造、10.0g、30.2mmol)のエタノール溶液(50mL)を加えた。次いで反応液をパールシェーカー装置内、50psi、約16時間で攪拌しながら、水素付加した。触媒をアルゴン下で慎重に濾過し、濾液を濃縮して、琥珀色の油状物を得た。油状物をEtOAcに溶解し、次いでpH=8〜9になるまで5%Na2HPO4ですすいだ(5回)。EtOAc層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(7S,8R)−エチル 8−((R)−1−フェニルエチルアミノ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレートを琥珀色の油状物として得た(5.40g、16.2mmol、収率54%)。MS (ESI+) = 334.25 (M+H)+.
(7S,8R)−エチル 8−((R)−1−フェニルエチルアミノ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレート(7.80g、23.39mmol)を、25℃で攪拌しながら、酢酸エチル中(40mL)に溶解した。次いでEt2O(40mL)を加え、続いてp−トルエンスルホン酸−一水和物(4.45g、23.39mmol)を1回で添加した。沈殿はすぐに生じた。混合物を1/2時間攪拌し、沈殿物を濾過して回収した。固形物をEt2Oですすぎ、次いで高減圧下で乾燥して、(7S,8R)−エチル 8−((R)−1−フェニルエチルアミノ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレート、p−トルエンスルホン酸をオフ・ホワイトの固形物として得た(10.3g、20.37mmol、収率87%)。MS (ESI+) = 334.30 (M+H)+.
10%Pd/C(デグサ、50%ウェット、1.0g、9.40mmol)をアルゴン下、エタノールで慎重に濡らし、次いで(7S,8R)−エチル 8−((R)−1−フェニルエチルアミノ)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレートp−トルエンスルホン酸塩(10.3g、20.37mmol)のエタノール溶液(75mL)を加えた。次いで混合物をパールシェーカー装置で、50psi、約16時間水素付加した。アルゴン下、反応液を慎重にガラス繊維濾紙で濾過した。濾液を濃縮して、(7S,8R)−エチル 8−アミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレートp−トルエンスルホン酸塩を粘着性の白色のガラス状物として得た(8.10g、20.18mmol、収率99%)。MS (ESI+) = 230.12 (M+H)+.
(7S,8R)−エチル 8−アミノ−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレート、p−トルエンスルホン酸塩(1.0g、2.491mmol)、安息香酸(0.304g、2.491mmol)、HOBt(0.458g、2.99mmol)、EDC(0.573g、2.99mmol)およびトリエチルアミン(0.694mL、4.98mmol)を、25℃のアセトニトリル中(20mL)で混合し、20時間攪拌した。アセトニトリルを濃縮して、明色の油状物を得た。油状物を塩化メチレン中に溶解し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄した(1×)。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物を得た。無色の油状物をシリカゲルで精製して(3:1〜1:1ヘキサン/EtOAc〜100%EtOAc)、(7S,8R)−エチル 8−ベンズアミド−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレートを得た(740mg、2.22mmol、収率99%)。MS (ESI+) = 334.25 (M+H)+.
(7S,8R)−エチル 8−ベンズアミド−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボキシレート(740mg、2.22mmol)を、25℃で攪拌しながら、THF中(10mL)に溶解した。次いでLiOH(0.5N、8.88mL、4.44mmol)をそれに加え、混合物を3時間攪拌した。反応液は、水を加え、次いで減圧下でTHFを除去してワークアップした。次いで、残った塩基性の水性混合物をHCl(1N)でpH=3に酸性化した。水性混合物を塩化メチレンで抽出した(2×)。塩化メチレン抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(7S,8R)−8−ベンズアミド−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸を白色のガラス状物として得た(678mg、2.22mmol、収率100%)。MS (ESI+) = 306.19 (M+H)+.
(S)−4−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール(25mg、0.104mmol)、(7S,8R)−8−ベンズアミド−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸(31.8mg、0.104mmol),HOBt(19.16mg、0.125mmol)、EDC(23.99mg、0.125mmol)およびトリエチルアミン(0.029mL、0.209mmol)を、25℃の塩化メチレン中(3mL)で混合し、20時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、続いて飽和炭酸ナトリウムですすいで(1×)ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物を得た。無色の油状物をシリカゲルで精製して(3:1〜1:1ヘキサン/EtOAc〜100%EtOAc〜9:1塩化メチレン/メタノール)、実施例10を白色の固形物として得た(28mg、0.053mmol、収率51%)。MS (ESI+) = 527.17(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.81 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.74 (d, 1.5H, J = 8.0 Hz), 7.60-7.40 (m, 5H), 7.33-7.25 (m,2H), 4.62-4.55 (m, 0.5H), 4.55-4.47 (m, 0.5H), 4.34-4.27 (m, 0.5H), 4.07-3.91 (m, 7H), 3.78-3.67 (m, 0.5H), 3.67-3.58 (m, 0.5H), 3.54-3.38 (m, 1.5H), 3.16-2.98 (m, 1H), 2.82-2.70 (m, 0.5H), 2.62-2.50 (m, 0.5H), 2.40-2.19 (m, 1.5H), 2.11-1.97 (m, 1.5H), 1.97-1.44(m, 5H), 0.86-0.71 (m, 6H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=5ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire S5 C18 4.6×50mm(2分間グラジエント);保持時間=1.93分]
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−4−オキソシクロヘキシル)ベンズアミド
工程1:(1S,2R)−2−ベンズアミド−5−オキソシクロヘキサンカルボン酸
(7S,8R)−8−ベンズアミド−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−7−カルボン酸(750mg、2.456mmol)を、25℃で攪拌しながら、アセトニトリル中(10mL)に溶解した。次いでHCl(1N、12.28mL、12.28mmol)をそれに加え、反応液を25℃で約16時間攪拌した。反応液を濃縮して、アセトニトリルを除去した。白色の固形物を沈殿させ、酢酸エチルおよびTHFを加えて、固形物を溶解した。生じた混合物を水ですすいだ(3×)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、(1S,2R)−2−ベンズアミド−5−オキソシクロヘキサンカルボン酸を白色の固形物として得た(430mg、1.646mmol、収率67.0%)。MS (ESI+) = 262.11 (M+H)+.
(S)−4−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール(262mg、1.091mmol)、(1S,2R)−2−ベンズアミド−5−オキソシクロヘキサンカルボン酸(285mg、1.091mmol)、HOBt(200mg、1.309mmol)、EDC(251mg、1.309mmol)およびトリエチルアミン(0.304mL、2.182mmol)を、25℃の塩化メチレン中(3mL)で混合し、3時間攪拌した。その後、反応液に塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸ナトリウムですすいで(1×)ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、オフ・ホワイトのガラス状物を得た。オフ・ホワイトのガラスをシリカゲルで精製して(1:1ヘキサン/EtOAc溶液中〜100%EtOAc)、実施例11を白色の固形物として得た(430mg、0.89mmol、収率82%)。MS (ESI+) = 483.15(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.84 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.59-7.39 (m, 6H), 7.39-7.30 (m, 1H), 7.27 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.21-4.14 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.94-3.85 (m, 1H), 3.58-3.34 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.75-2.60 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 3H), 2.41-2.31 (m, 0.5H), 2.10-2.01 (m, 0.5H), 1.51-1.36 (m, 1H), 1.28-1.20 (m, 0.5H), 0.75 (s, 3H), 0.72 (s, 3H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=5ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire S5 C18 4.6×50mm(2分間グラジエント);保持時間=1.76分]
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−4−(メチルアミノ)シクロヘキシル)ベンズアミド、TFA塩
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−4−オキソシクロヘキシル)ベンズアミド(30mg、0.062mmol)を25℃で攪拌しながら塩化メチレン(3mL)中に溶解し、次いでモノメチルアミン(2.0M)のTHF溶液(0.155mL、0.311mmol)をそれに加えた。混合物を3時間攪拌した。粉末モレキュラ・シーブス4Aおよびモノメチルアミン(2.0M)のTHF溶液(0.155mL、0.311mmol)をそれに加え、約16時間密封バイアル中で攪拌した。次いで三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(19.75mg、0.093mmol)を加え、その内容物をさらに20時間攪拌した。生成物をプレパラティブHPLC/MSで精製して、実施例12を得た(7.0mg、0.011mmol、収率18%)。MS (ESI+) = 498.17(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.75-7.65 (m, 2H), 7.52-7.31 (m, 6H), 7.23-7.10 (m 2H), 4.39-4.34 (m, 0.5H), 4.04-3.88 (m, 1H), 3.54.3.37 (m, 1H), 3.30-3.23 (m, 3H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 4H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.79-1.64 (m, 0.5H), 1.48-1.28 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 6H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=4分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=3.59分]
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)ベンズアミド
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−4−オキソシクロヘキシル)ベンズアミド(30mg、0.062mmol)を、25℃で攪拌しながらMeOH中(2mL)に溶解し、次いでNaBH4(2.350mg、0.062mmol)を加えた。混合物を20時間攪拌した。MeOH減圧下でを除去し、次いでHCl(1N)を加えた。水性混合物を塩化メチレンで抽出した(2×)。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、実施例13を白色の固形物として得た(28mg、0.058mmol、収率93%)。MS (ESI+) = 485.33(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 8.10-7.89 (m, 1H), 7.89-7.68 (m, 2H),7.64-7.39 (m, 5H), 7.39-7.22 (m, 2H), 4.60-4.37 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 0.5H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.83-3.43 (m, 3H), 3.18-2.99 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.62-2.44 (m, 0.5H), 2.42-2.30 (m, 0.5H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.04-1.38 (m, 5.5H), 1.33-1.05 (m, 1H), 0.90-0.65 (m, 6H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=2.08分]
5−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバモイル)ビフェニル−3−カルボン酸メチル
工程1:3−アミノ−5−(メトキシカルボニル)安息香酸の沈殿
20%Pd(OH)2(0.50g)を慎重にアルゴン下、メタノール(5mL)で濡らし、次いで3−(メトキシカルボニル)−5−ニトロ安息香酸(5.00g、22.2mmol)のメタノール溶液(20mL)を加えた。次いで混合物をパールシェーカー装置で、5時間50psiで水素付加した。アルゴン下、反応液を慎重にガラス繊維濾紙で濾過した。濾液を濃縮して、3−アミノ−5−(メトキシカルボニル)安息香酸のオフ・ホワイト固形物を生成物として得た(4.0g、20.5mmol、収率92%)。MS実測値: (M - H)+ = 194.
3−アミノ−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(1.0g、5.12mmol、1等量)を15%HBr(22.5mL)中に室温で溶解し、次いで攪拌しながら0℃まで冷却した。NaNO2水溶液(2.5M、2.3mL、5.64mmol、1.1等量)を滴下ロートでゆっくり加え、ジアゾニウム塩を生じさせた。別々のフラスコ内で、CuBrを部分的に15%HBr中(9mL)に溶解し、攪拌しながら0℃まで冷却し、続いてジアゾニウム塩溶液を加えた。わずかな発熱を観察した。反応液を室温で30分間攪拌し、次いで慎重に70℃で1時間加熱した。反応液を、粗生成物としての不溶性物質を濾去することによりワークアップした。固形物を水/EtOAc溶液中に溶解し、層を分離した。水層を再びEtOAcで抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、オフ・ホワイトの固形物を得た。生成物をシリカゲルで精製し(1:1ヘキサン/EtOAc溶液中〜100%EtOAc〜4:1塩化メチレン/MeOH)、3−ブロモ−5−(メトキシカルボニル)安息香酸を白色の固形物として得た(0.90g、3.47mmol、収率68%)。MS実測値: (M - H)+ = 257/259.
3−ブロモ−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(100mg、0.386mmol、1等量)、フェニルボロン酸(47mg、0.386mmol、1等量)、およびPd(OAc)2(3mg、0.0012mmol、0.03等量)をDMF中(2mL)、室温で攪拌しながら混合し、続いて炭酸セシウム(1.5M、0.77mL、1.16mmol、3等量)を混合した。混合物を40℃で3時間加熱した。反応液に水を加え、HCl(1N)でpH3に調整して、ワークアップした。水層をEtOAc/THFで抽出した(3×)。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、オフ・ホワイトの固形物を得た(140mg)。生成物をシリカゲルで精製して(3:1〜1:1ヘキサン/EtOAc〜100%EtOAc)、5−(メトキシカルボニル)ビフェニル−3−カルボン酸を白色の固形物として得た(40mg、0.156mmol、収率40%)。MS実測値: (M - H)+ = 255.
((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl(50mg、0.125mmol)、5−(メトキシカルボニル)ビフェニル−3−カルボン酸(31.9mg、0.125mmol)、HOBt(22.89mg、0.149mmol)、EDC(28.7mg、0.149mmol)およびトリエチルアミン(0.035mL、0.249mmol)を混合し、塩化メチレン中(3mL)、25℃で20時間攪拌した。反応混合物に塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸ナトリウムですすいで(1×)ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物を得た。無色の油状物をシリカゲルで精製して(3:1〜1:1ヘキサン/EtOAc〜100%EtOAc)、実施例14を白色のガラス状物として得た(48mg、0.080mmol、収率63.9%)。MS (ESI+) = 603.38(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 8.22 (s, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H,), 7.76 (app. t, 1H, J = 8 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.36 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.23 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.62-4.53 (m, 0.5H), 4.49-4.40 (m, 0.5H), 4.26-4.16 (m, 0.5H), 4.06-4.00 (m,1H), 3.97 (s, 0.5 x 3H), 3.95 (s, 0.5 x 3H), 3.70-3.52 (m, 1H), 3.50-3.34 (m, 1H), 3.16-2.97 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 0.5H), 2.58-2.40 (m, 1H), 2.33-2.01 (m, 0.5H), 1.98-1.86 (m, 0.5H), 1.86-1.61 (m, 4H), 1.61-1.37 (m, 6H), 1.33-1.15 (m, 2H), 0.79 (s, 0.5 x 3H), 0.77 (s, 0.5 x 3H), 0.74 (s, 0.5 x 3H), 0.66 (s, 0.5 x 3H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=2.46分]
5−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバモイル)ビフェニル−3−カルボン酸の沈殿
実施例14をメタノール(3mL)中に25℃で攪拌しながら溶解し、次いでNaOH(1.000N、0.133mL、0.133mmol)を加えた。混合物を20時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、次いでMeOHを減圧下で除去してワークアップした。塩基性の水性混合物をHCl(1N)でpH=3に酸性化した。生じた沈殿固形物を塩化メチレン中に溶解し、水層および有機層を分離した。水層を塩化メチレンでもう一回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、実施例15を白色の固形物として得た(35mg、0.059mmol、収率90%)。MS (ESI+) = 589.29(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 8.14 (t, 2H, J = 8 Hz), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.94-7.64 (m, 4H), 7.64-7.54 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.15 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.60-4.54 (m, 0.5H), 4.50-4.40 (m, 0.5H), 4.27-4.17 (m, 0.5H), 4.06-3.97 (m,1H), 3.70-3.55 (m, 1.5H), 3.50-3.34 (m, 1H), 3.16-2.97 (m, 1H), 2.80-2.68 (m, 0.5H), 2.58-2.30 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 0.5H), 2.12-2.00 (m, 0.5H), 1.86-1.64 (m, 3.5H), 1.64-1.33 (m, 3.5H), 1.35-1.24 (m, 1H), 0.77 (app. s, 3H), 0.74 (s, 0.5 x 3H), 0.64 (s, 0.5 x 3H).[LCMS方法: 注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=4ml/分;波長=220;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=2.45分]
3’−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバモイル)ビフェニル−3−カルボン酸メチルの沈殿
工程1:3’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−3−カルボン酸の沈殿
3−ヨード安息香酸(1.0g、4.03mmol、1等量)、3−(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(0.73g、4.03mmol、1等量)、およびPd(OAc)2(27mg、0.12mmol、0.03等量)を、室温で攪拌しながらDMF中(10mL)で混合し、続いて炭酸セシウム(1.5M、8.06mL、1.16mmol、3等量)を添加した。混合物を40℃で4時間加熱した。この期間の終わりで、反応液に水を加え、HCl(1N)でpH3に調整してワークアップした。水性混合物をEtOAc/THFで抽出した(3×)。有機層を水ですすいだ(3×)。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、オフ・ホワイトの固形物を得た。固形物をヘキサン中(10mL)で攪拌し、濾過し、高減圧下で乾燥して、3’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−3−カルボン酸を白色の固形物として得た(860mg、3.36mmol、収率83%)。MS (ESI+) = 257.23 (M+H)+.
((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl(50mg、0.125mmol)、3’−(メトキシカルボニル)ビフェニル−3−カルボン酸(31.9mg、0.125mmol)、HOBt(22.89mg、0.149mmol)、EDC(28.7mg、0.149mmol)およびトリエチルアミン(0.035mL、0.249mmol)を、25℃の塩化メチレン中(3mL)で混合し、20時間攪拌した。この期間の終わりで、反応液に塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸ナトリウムですすいで(1×)ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物を得た。油状物をシリカゲルで精製して(3:1〜1:1ヘキサン/EtOAc〜100%EtOAc)、実施例16を白色の固形物として得た(60mg、0.099mmol、収率80%)。MS (ESI+) = 603.33(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 8.36 (s, 0.5H), 8.32 (s, 0.5H), 8.15-7.75 (m, 5H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.62-4.53 (m, 0.5H), 4.50-4.41 (m, 0.5H), 4.27-4.17 (m, 0.5H), 4.14-3.98 (m,1H), 3.94 (s, 1.5H), 3.92 (s, 1.5H), 3.71-3.53 (m, 1H), 3.48-3.33 (m,1.5H), 3.16-2.96 (m,1H), 2.73 (m, 0.5H), 2.58-2.44 (m, 0.5H), 2.35 (m, 0.5H), 2.26-2.16 (m, 0.5H), 2.16-2.01 (m, 1H), 1.98-1.65 (m, 4H), 1.65-1.33 (m, 4H), 0.77 (app. s, 3H), 0.75 (s, 0.5 x 3H), 0.63 (s, 0.5 x 3H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=2.45分]
3’−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバモイル)ビフェニル−3−カルボン酸の沈殿
実施例16(55mg、0.091mmol)を、25℃で攪拌しながら、メタノール中(3mL)に溶解し、次いでNaOH(1.000N、0.182mL、0.182mmol)を加えた。混合物を20時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、次いでMeOHを減圧下で除去してワークアップした。塩基性の水性混合物をHCl(1N)でpH=3に酸性化した。沈殿固形物を塩化メチレン中に溶解し、水層および有機層を分離した。水層を塩化メチレンでもう一回抽出した。有機層を合わせて、乾燥し(硫酸ナトリウム)、濃縮して、実施例17を白色の固形物として得た(45mg、0.076mmol、収率84%)。MS (ESI+) = 589.36(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 8.38 (s, 0.5H), 8.33 (s, 0.5H), 8.17-7.74 (m, 6H), 7.67-7.54 (m, 2H), 7.47 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.0 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.13 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.62-4.54 (m, 0.5H), 4.50-4.41 (m, 0.5H), 4.27-4.17 (m, 0.5H), 4.09-3.97 (m,1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 2H), 3.12-2.98 (m,1H), 2.74 (m, 0.5H), 2.56-2.45 (m, 0.5H), 2.36 (m, 0.5H), 2.26-2.16 (m, 0.5H), 2.13-2.01 (m, 1H), 2.01-1.87 (m, 0.5H), 1.87-1.64 (m, 3.5H), 1.64-1.33 (m, 3.5H), 0.76 (app. s, 3H), 0.74 (s, 0.5 x 3H), 0.62 (s, 0.5 x 3H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=2.34分]
N−((3R,4R)−3−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミドおよびN−((3S,4S)−3−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ベンズアミドの混合物
工程1:(3R,4R)−メチル 4−ベンズアミドテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボキシレートおよび(3S,4S)−メチル 4−ベンズアミドテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボキシレートの混合物の沈殿
(3S,4S)−および(3R,4R)−メチル 4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボキシレート、HBr(国際特許出願番号第WO2003/024899号で記載されるのと同様の方法で製造、500mg、2.083mmol)、安息香酸(254mg、2.083mmol)、HOBt(383mg、2.499mmol)、EDC(479mg、2.499mmol)およびトリエチルアミン(0.581mL、4.17mmol)の混合物を、25℃の塩化メチレン中(10mL)で混合し、20時間攪拌した。この期間の終わりで、反応液に塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸ナトリウムで混合物をすすいで(1×)ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、オフ・ホワイトの固形物を得た。オフ・ホワイトの固形物をシリカゲルで精製して(3:1〜1:1ヘキサン/EtOAc〜100%EtOAc)、(3R,4R)−メチル 4−ベンズアミドテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボキシレートおよび(3S,4S)−メチル 4−ベンズアミドテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボキシレートの混合物を白色の固形物として得た(500mg、1.899mmol、収率91%)。MS (ESI+) = 264.24 (M+H)+.
(3R,4R)−メチル 4−ベンズアミドテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボキシレートおよび(3S,4S)−メチル 4−ベンズアミドテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボキシレートの混合物(500mg、1.899mmol)を、25℃でテトラヒドロフラン中(10mL)に溶解し、それにLiOH(0.5N、7.60mL、3.80mmol)を加えた。添加の完了後、反応液を20時間攪拌した。その後、反応液に水を加え、次いで減圧下でTHFを除去してワークアップした。塩基性の水性混合物をHCl(1N)でpH=3に酸性化した。生じた固形物を溶解し、塩化メチレンで2回抽出した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、白色の油状固形物を得た。固形物をEt2O中で攪拌し、濾過し、高減圧下で乾燥して、(3S,4S)−および(3R,4R)−4−ベンズアミドテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸を白色の固形物として得た(350mg、1.404mmol、収率73.9%)。MS (ESI+) = 250.23 (M+H)+.
(S)−4−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール(25mg、0.104mmol)、(3R,4R)−および(3S,4S)−4−ベンズアミドテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボン酸の混合物(26.0mg、0.104mmol)、HOBt(19.16mg、0.125mmol)、EDC(23.99mg、0.125mmol)およびトリエチルアミン(0.029mL、0.209mmol)を、25℃の塩化メチレン中(3mL)で混合し、4日間攪拌した。この期間の終わりで、反応液に塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸ナトリウムですすいで(1×)ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、無色の油状物を得た。無色の油状物をプレパラティブHPLCで精製して、実施例18を白色の固形物として得た(34mg、0.058mmol、収率55.7%)。MS (ESI+) = 471.09(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.79 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.62-7.43 (m, 4H), 7.38-7.23 (m, 3H), 4.65-4.53 (m, 1H), 4.42-4.34 (m, 0.5H), 4.19-4.10 (m, 0.5H), 4.10-3.89 (m, 2.5H), 3.89-3.82 (m, 0.5H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.68-3.58 (m,1.5H), 3.53-3.47 (m, 1H), 3.11 (m, 0.5H), 3.01 (d, 0.5H, J = 8 Hz), 2.76 (m, 0.5H), 2.66-2.54 (m, 0.5H), 2.54-2.41 (m, 0.5H), 2.26-2.14 (m, 0.5H), 2.00-1.85 (m, 0.5H), 1.82-1.72 (m, 0.5H), 1.58-1.43 (m, 1H), 0.79 (s, 0.5 x 3H), 0.77 (s, 0.5 x 3H), 0.75 (s, 0.5 x 3H), 0.65 (s, 0.5 x 3H).[LCMS方法: 注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=2.12分]
ベンジル (1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバメート
((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl塩(20mg、0.05mmol)をTHF溶液として、ベンジルカルボノクロリダート(18mg、0.11mmol)を含む容器に加えた。この混合物にTHF(250μL)およびN’,N’−ジイソプロピルエチルアミン(50μL)を加えた。添加の完了後、反応液を20時間振盪させ、次いでワークアップをせずにプレパラティブHPLC/MSで精製して、実施例19を得た(27mg、0.05mmol、収率100%)。MS (ESI+) = 499.13 (M+H)+.
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)プロピオンアミド
((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl塩(16mg、0.04mmol)、プロピオン酸(41mg、0.55mmol)、HOBt(6.8mg、0.05mmol)、EDC(6.8mg、0.05mmol)およびN’,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.035mL、0.2mmol)を、25℃のDMF中(0.6mL)で混合した。反応液を20時間振盪させ、次いでワークアップをせずにプレパラティブHPLC/MSで精製して、実施例20を得た(10.6mg、0.025mmol、収率63%)。MS (ESI+) = 421.08 (M+H)+.
3−(2−(ベンジルオキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)ベンズアミド
工程1:2−(ベンジルオキシメチル)−2H−テトラゾール
1−H−テトラゾール(2.0g、28.5mmol)および炭酸カリウム(5.9g、42.7mmol)のDMF懸濁液(30mL)をベンジルクロロメチルエーテル(5.36g、34.2mmol)で処理し、反応混合物を4時間攪拌した。その後、反応混合物をLC/MSで分析し、それは反応が未完了であることを示した。結果的に、反応液をベンジルクロロメチルエーテル(0.5g、3.19mmol)で処理し、さらに約16時間攪拌した。この期間の終わりで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をジエチルエーテル(200mL)で希釈し、水(50mL)で5回洗浄し、食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。生じた残渣を精製して(6×20mmシリカゲルカラム、溶離液;20%次いで30%酢酸エチル/ヘキサン)、2−(ベンジルオキシメチル)−2H−テトラゾール(2.39g、収率44%)および1−(ベンジルオキシメチル)−2H−テトラゾール(2.56g、収率47%)を得た。
火炎乾燥した(flame−dried)三口フラスコ内で、2−(ベンジルオキシメチル)−2H−テトラゾール(2.01g、10.57mmol)およびテトラメチルエチレンジアミン(3.16mL、21.4mmol)のジエチルエーテル溶液(30mL)を−78℃まで冷却した。いったん所定の温度になったら、混合物はn−ブチルリチウム(1.6Mのヘキサン溶液中、7.3mL、11.62mmol)を滴下して添加処理し、それにより溶液の色が暗赤色に変化した。添加の完了後、混合物を10分間攪拌し、次いでカニューレでトリブチルチンクロライド(2.9mL、10.57mmol)のジエチルエーテル溶液(20mL)(予め−78℃に冷却)に移した。移すのを完了した後、反応液を45分間攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。混合物を室温まで戻し、水層および有機層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し(3×)、有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルで精製して(溶離液;1%〜5%〜10%酢酸エチル/ヘキサン)、2−(ベンジルオキシメチル)−5−(トリブチルスタンニル)−2H−テトラゾールを無色の油状物として得た(3.0g、収率60%)。
エチル−3−ブロモベンゾアート(0.47g、2.05mmol)および2−(ベンジルオキシメチル)−5−(トリブチルスタンニル)−2H−テトラゾールのトルエン溶液(20mL)を減圧したアルゴン下で脱気した。この溶液に、ヨウ化銅(I)(20mg、0.20mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg、0.10mmol)を加えた。添加の完了後、混合物を再び、減圧したアルゴン下で脱気した。フラスコおよび冷却器をホイルで覆って光を排除し、反応液を還流温度で3時間加熱した。室温まで冷却し、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を精製して(3.5×12cmシリカゲルカラム、溶離液;5%〜10%〜15%酢酸エチル/ヘキサン)、3−(2−(ベンジルオキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)ベンゾアートを無色の油状物として得て、それはトリブチルチン不純物を5%含んだ。MS (ESI+) = 339.22, (M+H) +. 油状物を次の工程でそのまま用いた。
3−(2−(ベンジルオキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)安息香酸エチル(653mg、1.93mmol)のTHF溶液(10mL)を水酸化リチウム水溶液(0.5M、5.8mL、2.9mmol)で処理し、反応液を約16時間攪拌した。その後、LC/MSで分析して、反応が未完了であることを示した。その混合物をさらに水酸化リチウム水溶液(0.5M、5.8mL、2.9mmol)で処理し、反応液をさらに6時間攪拌した。その後、THFを減圧下で除去し、水溶液をHCl(1N、3.5mL、3.5mmol)で処理した。生じた混合物を酢酸エチルで抽出し(3×)、有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、3−(2−(ベンジルオキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)安息香酸を無色の粉末として得て、それを次の工程でそのまま用いた。
((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl(63mg、0.157mmol)、3−(2−(ベンジルオキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)安息香酸(53.6mg、0.173mmol)、HOBt(52.9mg、0.345mmol)、およびEDC(66.2mg、0.345mmol)の混合物の塩化メチレン溶液(2mL)を30分間攪拌し、次いでトリエチルアミン(0.109mL、0.785mmol)処理した。反応液を1時間室温で攪拌した。次いで、反応混合物を12gシリカゲルカラムで精製し(30mL/分で、0−40%酢酸エチル/ヘキサングラジエントを10分間、続いて40%酢酸エチル/ヘキサンを5分間、続いて40−100%酢酸エチル/ヘキサングラジエントを10分間して溶離)、実施例21を無色の粉末として得た(76mg、0.116mmol、収率73.7%)。MS (ESI+) = 657.0(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz,) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 8.52 (s, 0.5 H), 8.51 (s, 0.5 H), 8.33 (d, 0.5 H, J=7.8 Hz), 8.29 (d, 0.5 H, J=7.8 Hz), 7.91 (t, 1 H, J=8.7 Hz), 7.66 (m, 1 H), 7.47 (d, 1 H, J=8.7 Hz), 7.37 - 7.22 (m, 7 H), 7.15 (d, 1 H, J=8.7 Hz), 6.07 (s, 2 H), 4.75 (s, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.64 - 4.55 (m, 1 H), 4.48 - 4.40 (m, 0.25 H), 4.22 (ddd, J=9.9, 4.8, 4.6 Hz, 0.25 H), 4.08 - 3.97 (m, 0.75 H), 3.69 - 3.56 (m, 1 H), 3.51 - 3.35 (m, 1.5 H), 3.19 - 3.00 (m, 1 H), 2.74 (td, J=13.4, 4.4 Hz, 0.5 H), 2.61 - 2.43 (m,1 H,), 2.29 - 2.17 (m, 0.5 H), 2.12 - 2.02 (m, 0.5 H), 1.99 - 1.90 (m, 0.5 H), 1.87 - 1.65 (m, 3.5 H), 1.63 - 1.41 (m, 3.5 H,), 0.78 (s, 1.5H), 0.76 (s, 1.5H), 0.74 (s, 1.5H), 0.68 (s, 1.5H).
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンズアミド
実施例21(65mg、0.099mmol)のメタノール溶液(5mL)をHCl(6N、1mL、6.00mmol)で処理し、混合物を約16時間50℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をイソプロパノール(5mL)に取り込み、次いで濃縮して、残った水およびHClを除去した。生じた残渣を12gシリカゲルカラムで精製して(30mL/分で、0−10%メタノール/酢酸エチルグラジエントを25分間して溶離)、実施例22を無色のガラス状物として得た(33mg、0.061mmol、収率62.1%)。MS (ESI+) = 537.3 (M)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 8.43 (s, 0.5 H), 8.38 (s, 0.5 H), 8.21 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.94 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.70 (t, J=7.7 Hz, 0.5 H), 7.67 (t, J=7.7 Hz, 0.5 H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.57 (d, J=11.0 Hz, 0.5 H), 4.48 (br. S, 0.5 H,), 4.29 - 4.19 (m, 0.5 H), 4.06 - 3.97 (m, 1 H), 3.70 - 3.56 (m, 1 H), 3.46 - 3.36 (m, 1.5 H), 3.10 (t, J=12.8 Hz, 0.5 H), 3.03 (d, J=12.9 Hz 0.5 H), 2.80 - 2.70 (m, 0.5 H), 2.58 - 2.42 (m, 1 H), 2.23 - 2.13 (m, 0.5 H), 2.12 - 2.03 (m, 0.5 H), 1.99 - 1.90 (m, 0.5 H), 1.84 - 1.41 (m, 7 H), 1.34-1.21 (m, 0.5 H), ).91-0.86 (m, 0.5 H), 0.78 (s, 1.5H), 0.76 (s, 1.5H), 0.74 (s, 1.5H), 0.69 (s, 1.5 H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=4分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=3.65分]
3−(2−(ベンジルオキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロペンチル)ベンズアミド
実施例23を、実施例21で記載したのと同様の条件で、((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HClおよび3−(2−(ベンジルオキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)安息香酸から製造した。MS (ESI+) = 643.2 (M)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 8.49 (s, 0.3 H), 8.46 (s, 0.7 H), 8.28 (d, J=7.7 Hz, 0.3 H), 8.23 (d, J=7.7 Hz, 0.7 H), 7.87 (d, J=8.5 Hz, 0.3 H), 7.82 (d, J=7.7 Hz, 0.7 H), 7.64 (t, J=7.7 Hz, 0.3 H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 0.7 H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1.4 H), 7.30 - 7.16 (m, 7 H), 7.10 (d, J=8.8 Hz, 0.6 H), 6.01 (s, 2 H), 4.73 (q, J=7.4 Hz, 0.7 H), 4.68 (s, 1.4 H), 4.66 (s, 0.6 H), 4.62 - 4.55 (m, 0.3 H), 4.54 - 4.50 (q, J=7.4 Hz, 0.3 H), 4.08 - 3.96 (m, 1.4 H), 3.61 - 3.44 (m, 2.3 H), 3.11 - 3.02 (m, 0.3 H), 2.91 (d, J=12.9 Hz, 0.7 H), 2.64 (td, J=13.5, 4.5 Hz, 0.7 H), 2.45 (td, J=13.5, 4.5 Hz, 0.3 H), 2.23 - 1.74 (m, 5 H), 1.69 - 1.56 (m, 1 H), 1.50 - 1.36 (m, 1 H), 0.73 (s, 1H), 0.67 - 0.63 (m, 5 H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=4分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=4.15分]
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロペンチル)−3−(2H−テトラゾール−5−イル)ベンズアミド
実施例24を、実施例22で記載したのと同様の条件で、3−(2−(ベンジルオキシメチル)−2H−テトラゾール−5−イル)−N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロペンチル)ベンズアミドから製造した。MS (ESI+) = 523 (M)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) (NMR は0.5 等量 (mol) のベンジル アルコール混入を示した -混入に関する化学シフトは報告されていない) δ 8.46 (s, 0.3 H), 8.39 (s, 0.7 H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 0.3 H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 0.7 H), 7.97 (d, J=8.3 Hz, 0.3 H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 0.7 H), 7.73 (t, J=7.8 Hz, 0.3 H), 7.67 (t, J=7.7 Hz, 0.7 H), 7.45 d, J=8.8 Hz, 1.4 H), 7.33 d, J=8.8 Hz, 0.6 H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1.4 H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 0.6 H), 4.79 (q, J=7.4 Hz, 0.7 H), 4.62 - 4.54 (m, 0.6 H), 4.15 - 4.06 (m, 0.7 H), 4.02 (d, J=12.7 Hz, 0.7 H), 3.66 - 3.51 (m, 2.3 H), 3.18 - 3.06 (m, 0.3 H), 2.94 (d, J=12.4 Hz, 0.7 H), 2.71 (td, J=13.5, 4.7 Hz, 0.7 H), 2.49 (td, J=13.3, 4.4 Hz, 0.3 H), 2.29 - 1.80 (m, 5 H), 1.76 - 1.63 (m, 1 H), 1.53 (d, J=14.0 Hz, 0.7 H), 1.50 - 1.44 (m, 0.3 H), 0.80 (s, 0.8 H), 0.77 - 0.68 (m, 5.2 H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=5ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Sunfire S5 C18 4.6×30mm(2分間グラジエント);保持時間=1.90分]
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)−3−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド
工程1:3−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル
3−(メトキシカルボニル)安息香酸(1.05g、5.83mmol)のTHF溶液(25mL)を0℃まで冷却し、次いで2.0Mのボラン−メチルスルフィド複合体のTHF溶液(14.57mL、29.1mmol)を、温度が5℃を超えないような速度で滴下により添加処理した。混合物を0℃で15分間攪拌し、次いで室温まで加温し、4時間攪拌した。その後、反応液を0℃まで冷却し、次いで氷の小片を添加してクエンチし、激しいガス発生を起こした。ガス発生が終わったら、混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×)。有機相を合わせて、希漂白剤で洗浄して(3×)残ったメチルスルフィドを除去し、飽和炭酸ナトリウムで洗浄して(3×)未反応の酸を除去し、水で洗浄し(1×)、食塩水で洗浄し(1×)、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮して、3−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチルを無色の油状物として得た(845mg、5.09mmol、収率87%)。
3−(ヒドロキシメチル)安息香酸メチル(845mg、5.09mmol)のメタノール溶液(15mL)をNaOH水(1M、15.300mL、15.30mmol)で処理し、反応液を約16時間室温で攪拌した。この期間の終わりで、メタノールを減圧下で除去し、残った水溶液をジエチルエーテル(10mL)で洗浄した(3×)。水相を濃HClでpH1に酸性化し、次いで酢酸エチル(20mL)で抽出した(3×)。有機相を合わせて、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、3−(ヒドロキシメチル)安息香酸を無色の粉末として得た(680mg、4.47mmol、収率88%)。MS (ESI+) = 153.10, (M+H)+.
実施例25を、実施例21の工程5で記載したのと同様の条件で、((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HClおよび3−(ヒドロキシメチル)安息香酸から製造した。MS (ESI+) = 499.3 (M)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.76 (s, 0.5 H), 7.74 (s, 0.5 H), 7.66 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.57 - 7.50 (m, 1 H), 7.49 - 7.40 (m, 2 H), 7.35 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.66 (s, 1 H), 4.55 (m, 0.5 H), 4.42 - 4.35 (m, 0.5 H), 4.18 (ddd, J=9.4, 4.5, 4.3 Hz, 0.5 H), 4.04 - 3.96 (m, 1 H), 3.68 - 3.54 (m, 1 H), 3.45 - 3.35 (m, 1.5 H), 3.08 (td, J=12.9, 3.0 Hz, 0.5 H), 3.01 (d, J=12.7 Hz, 0.5 H), 2.73 (td, J=13.4, 4.5 Hz, 0.5 H,), 2.54 - 2.38 (m, 1 H), 2.25 - 2.14 (m, 0.5 H), 2.09 - 2.01 (m, 0.5 H), 1.96 - 1.87 (m, 0.5 H), 1.82 - 1.41 (m, 7 H), 0.78 (s, 1.5 H), 0.76 (s, 1.5 H), 0.74 (s, 1.5 H), 0.66 (s, 1.5 H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=4分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=3.70分]
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロペンチル)−3−(ヒドロキシメチル)ベンズアミド
実施例26を、実施例21の工程5で記載したのと同様の条件で、((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、 HCl および 3−(ヒドロキシメチル)安息香酸から製造した。MS (ESI+) = 485.3 (M)+. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.80 (s, 0.3 H), 7.73 (s, 0.7 H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 0.3 H), 7.63 (d, J=7.5 Hz, 0.7 H,), 7.59 - 7.50 (m, 1 H), 7.49 - 7.40 (m, 2.3 H), 7.36 - 7.27 (m, 2 H), 7.24 (d, J=8.6 Hz, 0.7 H), 4.80 - 4.71 (m, 0.7 H), 4.69 (s, 0.6 H), 4.66 (s, 1.4 H), 4.63 - 4.50 (m, 0.7 H), 4.14 - 3.97 (m, 1.4 H), 3.66 - 3.49 (m, 2.2 H), 3.13 (td, J=12.9, 3.0 Hz, 0.3 H), 2.93 (d, J=12.5 Hz, 0.7 H), 2.70 (td, J=13.5, 4.6 Hz, 0.7 H,), 2.46 (td, J=13.6, 4.7 Hz, 0.3 H), 2.27 - 1.78 (m, 5 H), 1.77 - 1.59 (m, 1 H), 1.56 - 1.44 (m, 1 H), 0.80 (s, 1 H), 0.74 (m, 4 H), 0.68 (s, 1 H).[LCMS方法: 注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=4分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=3.59分]
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシル)−シス−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
工程1:2−フェニルプロパン−2−イル 2,2,2−トリクロロアセトイミダート
鉱油中の60%水素化ナトリウム(0.42g、10.50mmol)のジエチルエーテル懸濁液(10mL)を、2−フェニルプロパン−2−オール溶液(12.02mL、86mmol)の滴下により、ジエチルエーテル溶液中(30mL)で、添加処理した。添加の完了後、混合物を30分間攪拌し、ほぼ清澄な溶液が観察された。その後、混合物を0℃まで冷却し、次いでトリクロロアセトニトリル(8.18mL、82mmol)を滴下により添加処理し、混合物が暗褐色に変化した。反応液を1時間かけて室温まで加温し、次いで減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣をヘキサン(10mL)に溶解し、メタノール(0.424mL、10.48mmol)で処理し、生じた混合物を5分間激しく攪拌した。生じた黒い懸濁液をガラス繊維濾紙で濾過し、固形物を回収し、ヘキサンですすいだ(3×)。濾液を合わせて、減圧下で濃縮し、2−フェニルプロパン−2−イル2,2,2−トリクロロアセトイミダートを琥珀色の油状物として得た(23.8g、85mmol、収率99%)。それを次の工程でそのまま用いた。
2−フェニルプロパン−2−イル2,2,2−トリクロロアセトイミダート(23.85g、85mmol)のシクロヘキサン溶液(85mL)を、シクロペント−3−エンカルボン酸(4.77g、42.5mmol)の塩化メチレン溶液(43mL)で処理し、混合物を約16時間室温で攪拌し、無色の固形物が沈殿した。沈殿物を濾過により回収し、ヘキサンですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を330gシリカゲルカラムで精製して(100mL/分で、0−5%酢酸エチル/ヘキサングラジエントを2カラム量、次いで5%酢酸エチル/ヘキサンを2カラム量、次いで5−40%酢酸エチル/ヘキサングラジエントを10カラム量かけて溶離)、2−フェニルプロパン−2−イルシクロペント−3−エンカルボキシレートを黄色の油状物として得た(8.84g、38.4mmol、収率90%)。
AD−Mix beta(1.3g)およびメタンスルホンアミド(83mg、0.868mmol)の、1:1のt−ブタノール/水の懸濁液(8mL)を0℃まで冷却し、2−フェニルプロパン−2−イルシクロペント−3−エンカルボキシレート(200mg、0.868mmol)で処理した。混合物を0℃で4時間攪拌し、次いで室温まで加温し、13日間攪拌した。生じた黄色い懸濁液を亜硫酸ナトリウム(3g)で処理し、混合物を30分間攪拌し、色が消失した。30分後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×)。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。生じた残渣を40gシリカゲルカラムで精製して(40mL/分で、0−50%酢酸エチル/ヘキサングラジエントを15分間かけて溶離)、2−フェニルプロパン−2−イル シス−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートを無色の油状物として得た(165mg、0.624mmol、収率71.9%)。
2−フェニルプロパン−2−イル 3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボキシレート(165mg、0.624mmol)のHCl懸濁液(6M、1mL、6.00mmol)を、数滴のTHFで処理して、エステルの溶解性を増加させた。混合物を約16時間室温で攪拌し、次いで水(5mL)で希釈し、エーテル(5mL)で洗浄した(3×)。水相を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をイソプロパノール中に取り込み、次いで濃縮して(3×)、残留水を除去し、シス−3,4−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸を粘性の琥珀色固形物として得た(89mg、0.609mmol、収率98%)。それを次の工程でそのまま用いた。
実施例27を、実施例21の工程5で記載したのと同様の条件で、((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HClおよび3,4−シス−ジヒドロキシシクロペンタンカルボン酸から製造した。MS (ESI+) = 493.3 (M)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.53 - 7.42 (m, 2 H), 7.35 - 7.27 (m, 2 H), 4.58 - 4.49 (m, 0.4 H), 4.36 - 4.25 (m, 0.6 H), 4.11 - 4.05 (m, 2 H), 4.01 - 3.90 (m, 1.6 H), 3.63 (td, J=13.0, 2.6 Hz, 0.6 H), 3.56 (d, J=13.2 Hz, 0.4 H), 3.26 (q, J=4.6 Hz, 0.4 H), 3.19 ddd, J=8.9, 4.4, 4.3 Hz, 0.6 H), 3.12 - 2.94 (m, 2 H), 2.71 (td, J=13.5, 4.7 Hz, 0.6 H), 2.56 (td, J=13.5, 4.8 Hz, 0.4 H), 2.37 - 2.20 (m, 0.4 H), 1.99 - 1.26 (m, 13 H), 0.69 - 0.83 (m, 6 H).
[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=4分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=3.48分]
((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)((1S,2R)−2−(m−トリルアミノ)シクロヘキシル)メタノン
((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン塩酸塩(38mg、0.095mmol)、m−トリルボロン酸(25.7mg、0.189mmol)、ジアセトキシ銅(17.2mg、0.095mmol)、ヒューニッヒ塩基(24.7mg、0.189mmol)およびジクロロメタン(2mL)を室温で3日間攪拌した。この期間の終わりで、反応液にシリカゲルプラグを通じて、濾液を蒸発させて、残渣を得た。残渣をプレパラティブHPLCで精製して、実施例28を白色の固形物として得た(8.2mg、収率19%)。MS (ESI+) = 455.29(M+H)+. 1H NMR ( CDCl3, 400 MHz)(NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.30-7.51 (m, 5 H), 7.21-7.28 ( m, 3 H), 4.68 (d, 0.5 H, J=16 Hz), 4.14 (d, 0.5 H, J = 16 Hz), 3.55-3.80 (m, 2 H), 3.04-3.38 (m, 2 H), 2.57-2.75 (m, 1H), 2.40 (s, 3 H), 2.06-2.30 (m, 2 H), 1.76-1.92 (2 m, 2 H), 1.32-1.76 (m, 6 H), 0.68, 0.76, 0.85, 0.86 (4 s, 6 H).[HPLC方法:カラム=Chromalith Speedrod 4.6×50mm;注入量=10μL;開始%B=0;最終%B=100;グラジエント時間=4分;流速=4ml/分;波長=254nm;溶媒A=10%MeOH/90%H2O/0.2%H3PO4;溶媒B=90% MeOH /10% H2O/0.2%H3PO4;保持時間=3.51分]
((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)((1S,2R)−2−(m−トリルアミノ)シクロペンチル)メタノン
((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン塩酸塩(35mg、0.090mmol)、m−トリルボロン酸(24.7mg、0.181mmol)、ジアセトキシ銅(16.4mg、0.091mmol)、ヒューニッヒ塩基(23.36mg、0.181mmol)およびジクロロメタン(2mL)を、室温で3日間攪拌した。
この期間の終わりで、反応液にシリカゲルプラグを通じて、濾液を蒸発させて、残渣を得た。残渣をプレパラティブHPLCで精製して、実施例29を白色の固形物として得た(14.9mg、収率21%)。MS (ESI+) = 441.18(M+H)+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)( NMR は複数の回転異性体を示す) δ 7.20-7.25 (m, 3 H), 7.30- 7.40 (m, 5 H), 4.65 (d, 0.5 H, J = 16 Hz ), 4.05-4.22 (m, 1 H) , 3.41-3.85 (m, 3 H), 3.17-3.23 (m, 2 H), 2.56 - 2.73 (m, 1 H) 2.39, 2.40 (2 s, 回転異性体, 3 H), 2.14-2.34 (m, 1 H), 1.98-2.14 (m, 1 H), 1.81-1.97 (m, 2 H), 1.62-1.79 (m, 1 H), 1.48-1.57 (m, 1 H), 0.82, 0.86 (2s, 3 H), 0.69, 0.78 (2 s, 3 H).[HPLC方法:カラム=Chromalith Speedrod 4.6×50mm;注入量=10μL;開始%B=0;最終%B=100;グラジエント時間=4分;流速=4ml/分;波長=254nm;溶媒A=10%MeOH/90%H2O/0.2%H3PO4;溶媒B=90% MeOH /10% H2O/0.2%H3PO4;保持時間=3.73分]
((1S,2R)−2−(ベンゾ[d]オキサゾール−2−イルアミノ)シクロペンチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン
((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン塩酸塩(38mg、0.098mmol)、2−クロロベンゾオキサゾール(22.6mg、0.147mmol)、ヒューニッヒ塩基(31.7mg、0.245mmol)、および1−ブタノール(0.5mL)を、密封管内、1時間150℃でマイクロ波加熱した。次いで反応液をプレパラティブHPLCで、続いてシリカゲルクロマトグラフィー(1:1=ヘプタン:酢酸エチル)で精製して、実施例30固形生成物として得た(14.2mg、収率35%)。MS (ESI+) = 468.26(M+H)+. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)(NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.21-7.38 (m, 6 H), 7.13 (t, 1H, J=8 Hz), 7.00 (t, 1 H, J=8 Hz), 6.62 (d, 0.5 H, J=8 Hz), 6.35 (d, 0.5 H, J=8 Hz), 4.70 (dm, 0.66 H, J=8Hz), 4.35-4.52 (2 m, 1 H), 4.19 (dd, 0.33 H, J=12 Hz), 3.90 (dm, 0.33 H, J=12 Hz), 3.31-3.58 (m, 3 H), 3.08 ( dt, 0.66 H, 12 Hz), 2.95 (d, 0.33 H, J=12 Hz, 2.50-2.69 (2 dt, 1 H, J = 16 Hz), 1.85-2.20 (m, 3 H), 1.63-1.77 (m, 1 H), 1.46-1.59 (3 s, 6H).[HPLC方法:カラム=Chromalith Speedrod 4.6×50mm;注入量=10μL;開始%B=0;最終%B=100;グラジエント時間=4分;流速=4ml/分;波長=254nm;溶媒A=10%MeOH/90%H2O/0.2%H3PO4;溶媒B=90%MeOH/10%H2O/0.2%H3PO4;保持時間=3.11分]
表1に記載されるように、実施例31〜95を、実施例1〜30の製造で記載したのと同様の方法で製造した。データ中の「MS」欄は、MS実験中の(M+H)+イオンに関して測定された値を示す。
N−((シス)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロブチル)ベンズアミド、異性体2
工程1:(±)−(シス)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸
(±)−(シス)−2−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(100mg、0.401mmol)、BOC無水物(0.102mL、0.441mmol)、水酸化カリウム水(1M、0.441mL、0.441mmol)、および10%パラジウム炭素(42.7mg、0.401mmol)の混合物を、45psiで3時間水素付加した。その後、触媒を濾過により除去し、メタノールですすいだ。濾液を合わせて、減圧下で濃縮してすすぎ、表題化合物を無色の膜状物として得た(83mg、0.386mmol、収率96%)。LCMS (ESI+) = 238.3 (M+Na)+.
(S)−4−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール(91mg、0.381mmol)、(±)−(シス)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロブタンカルボン酸(82mg、0.381mmol)、およびトリエチルアミン(0.186mL、1.333mmol)の混合物の塩化メチレン溶液(5mL)をBOP(168mg、0.381mmol)で処理し、混合物を室温で終夜攪拌した。この期間の終わりで、溶媒を窒素気流で蒸発させ、生じた残渣を酢酸エチル中に取り込んだ。生じた混合物を飽和炭酸ナトリウムで(3×)、HCl(1N)で(3×)、水で1回、食塩水で1回洗浄し、次いで有機相を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色のガラス状物として得た(160mg、収率96%)。その物質をそのまま、さらなる精製もせずに用いた。MS (ESI+) = 437.4 (M+H)+.
tert−ブチル (±)−(シス)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロブチルカルバメート(160mg、0.366mmol)の、HCl(4M)を含むジオキサン溶液(5mL、20.00mmolHCl)を、室温で3時間攪拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、次いで塩化メチレンから濃縮して(3×)、残留HClおよびジオキサンを除去して、表題化合物を無色の固形物として得た。それを精製せずに、次の工程でそのまま用いた。MS (ESI+) = 327.3 (M+H)+.
((±)−(シス)−2−アミノシクロブチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl(19mg、0.051mmol)、安息香酸(6.22mg、0.051mmol)、およびトリエチルアミン(0.025mL、0.178mmol)の混合物のDMF溶液(0.5mL)をBOP(22.51mg、0.051mmol)で処理し、生じた混合物を終夜室温で攪拌した。この期間の終わりで、溶媒を窒素気流で蒸発させ、生じた残渣を酢酸エチル中に取り込んだ。生じた混合物を飽和炭酸ナトリウムで(3×)、HCl(1N)で(3×)洗浄して、次いで有機相を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をprep HPLCにより以下の条件を用いて精製した:A=H2O+0.05%TFA、B=アセトニトリル+0.05%TFA;カラム:Phenomenex Luna 5μ C18(2) 250×21.2mm 流速:15mL/分;グラジエント:0%Bで5分、0−100%Bで30分、100%Bで5分間。2つのジアステレオマーを単離した。各々の異性体を含むフラクションを合わせて、凍結乾燥して、N−((シス)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロブチル)ベンズアミド、異性体1(3.6mg、8.16μmol、収率16.04%)、MS (ESI ) = 441.3 (M+H)+、およびN−((シス)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロブチル)ベンズアミド、異性体2(4.2mg、9.52μmol、収率18.71%)、MS (ESI+) = 441.3(M+H)+、を得た。1H NMR (CD3OD 500 MHz,) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.83 (d, J=8.7 Hz, 0.5 H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 1.5 H), 7.61 - 7.40 (m, 4.5 H), 7.35 (d, J=8.7 Hz, 0.5 H), 7.28 (d, J=8.7 Hz, 1.5 H), 7.25 (d, J=8.7 Hz, 0.5 H), 5.00 (q, J=8.3 Hz, 0.75 H), 4.09 (dd, J=12.4, 1.8 Hz, 0.75 H), 4.02 - 3.95 (m, 0.75 H), 3.92 - 3.88 (m, 0.25 H), 3.81 - 3.75 (m, 0.75 H), 3.52 (d, J=13.3 Hz, 0.25 H), 3.40 - 3.34 (m, 0.75 H), 3.34 - 3.32 (m, 0.25 H), 3.29 - 3.24 (m, 0.25 H), 3.17 - 3.11 (m, 0.25 H), 2.99 (d, J=12.4 Hz, 0.75 H), 2.66 (td, J=13.4, 4.8 Hz, 0.75 H), 2.50 (td, J=13.6, 4.8 Hz, 0.25 H), 2.54 - 2.29 (m, 2.75 H), 2.32 - 2.20 (m, 0.25 H), 2.14 - 1.97 (m, 1 H), 1.53 - 1.41 (m, 1 H), 1.36 - 1.29 (m, 1 H), 0.78 (s, 0.8 H), 0.75 (s, 2.2 H), 0.73 (s, 2.2 H), 0.68 (s, 0.8 H). [HPLC方法:注入量=5μL;Bの開始%=10%、12分、100%;15 分.100%;波長1=220nm;波長2=254nm;溶媒A=0.05%TFAのH2O溶液:MeCN (95:5);溶媒B=0.05%TFAのH2O溶液:MeCN (5:95);カラム1:Sunfire C18 3.5μm、4.6×150mm;保持時間=10.48分;カラム2:Xbridge Phenyl 3.5μm、4.6×150mm;保持時間=9.41分;流速=1.0mL/分(各々のカラムについて)]
N−((シス)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロブチル)−3−スルファモイルベンズアミド、異性体 2
実施例97を、実施例96で記載された方法を用いて、((±)−(シス)−2−アミノシクロブチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HClおよび3−スルファモイル安息香酸から製造した。プレパラティブHPLCの間、2つのジアステレオマーを分離したが、異性体1は純度50%であり、廃棄した。2番目の異性体を含むフラクションを合わせ、凍結乾燥して、実施例97を無色の粉末として得た。MS (ESI+) = 520.3(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 8.32 (s, 0.25 H), 8.29 (s, 0.75 H), 8.09 (d, J=7.2 Hz, 0.25 H), 8.06 (d, J=7.7 Hz, 0.75 H), 8.02 (d, J=6.6 Hz, 0.25 H), 7.96 (d, J=7.7 Hz, 0.75 H), 7.72 - 7.63 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1.5 H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 0.5 H), 7.31 - 7.23 (m, 2 H), 5.00 (q, J=7.7 Hz, 0.75 H), 4.09 (d, J=12.7 Hz, 0.75 H), 4.04 - 3.97 (m, 0.75 H), 3.96 - 3.89 (m, 0.25 H), 3.79 (d, J=13.8 Hz, 0.75 H), 3.53 (d, J=13.2 Hz, 0.25 H), 3.39 - 3.32 (m, 1 H), 3.18 - 3.10 (m, 0.5 H), 2.99 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 2.67 (td, J=13.5, 5.0 Hz, 0.75 H), 2.58 - 2.49 (m, 0.25 H), 2.48 - 2.30 (m, 3 H), 2.26 - 2.16 (m, 0.25 H), 2.14 - 2.03 (m, 1 H), 1.50 (d, J=13.8 Hz, 0.25 H), 1.45 (d, J=13.8 Hz, 0.75 H), 0.78 (s, 0.8 H), 0.75 (s, 1.2 H), 0.73 (s, 1.2 H), 0.67 (s, 0.8 H).[HPLC方法:注入量=5μL;Bの開始%=10%、12分.100%;15分.100%;波長1=220nm;波長2=254nm;溶媒A=0.05%TFAのH2O溶液:MeCN(95:5);溶媒B=0.05%TFAのH2O溶液:MeCN(5:95);カラム1:Sunfire C18 3.5μm、4.6×150mm;保持時間=8.94分;カラム2:Xbridge Phenyl 3.5μm、4.6×150mm;保持時間=8.48分;流速=1.0mL/分(各々のカラムについて)]
N−((±)−(シス)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロブチル)シクロペンタンカルボキサミド
実施例98を、実施例96で記載された方法を用いて、((±)−(シス)−2−アミノシクロブチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HClおよびシクロペンタンカルボン酸から製造した。実施例98を、2つのシス−シクロブタンジアステレオマー混合物として単離した。MS (ESI+) = 433.3(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.49 - 7.40 (m, 2 H), 7.29 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 4.79 - 4.66 (m, 1 H), 4.57 (d, J=12.7 Hz, 0.5 H), 4.07 (d, J=12.1 Hz, 0.5 H), 4.03 (d, J=12.7 Hz, 0.25 H), 3.94 - 3.76 (m, 1.25 H), 3.71 (d, J=13.2 Hz, 0.5 H), 3.53 - 3.43 (m, 0.25 H), 3.40 - 3.32 (m, 1 H), 3.23 (d, J=13.8 Hz, 0.5 H), 3.18 - 3.00 (m, 1 H), 2.70 - 2.52 (m, 2 H), 2.42 - 2.26 (m, 2 H), 2.22 - 2.06 (m, 1 H), 2.04 - 1.83 (m, 2.5 H), 1.83 - 1.43 (m, 8 H), 0.80 - 0.76 (m, 3 H), 0.73 (s, 1 H), 0.71 (s, 1.75 H), 0.70 (s, 0.25 H).[HPLC方法:注入量=5μL;Bの開始%=10%、12分.100%;15分.100%;波長1=220nm;波長2=254nm;溶媒A=0.05%TFAのH2O溶液:MeCN(95:5);溶媒B=0.05%TFAのH2O溶液:MeCN(5:95);カラム1:Sunfire C18 3.5μm、4.6×150mm;保持時間=10.11分;カラム2:Xbridge Phenyl 3.5μm、4.6×150mm;保持時間=8.99、9.02分;流速=1.0mL/分(各々のカラムについて)]
(1R,3R)−N−((±)−(シス)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロブチル)−3−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド
実施例99を、実施例96で記載された方法を用いて、((±)−(シス)−2−アミノシクロブチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HClおよびナトリウム(1R,3R)−3−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシレートから製造した。実施例99を、2つのシス−シクロブタンジアステレオマー混合物として単離した。MS (ESI+) = 449.3(M+H)+. 1H NMR (CD3OD, 500 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.49 - 7.40 (m, 2 H), 7.31 - 7.27 (m, 2 H), 4.79 - 4.73 (m, 0.6 H), 4.73 - 4.65 (m, 0.4 H), 4.58 (d, J=13.2 Hz, 0.4 H), 4.39 - 4.30 (m, 1 H), 4.08 (dd, J=12.7, 1.7 Hz, 0.4 H), 4.03 (dd, J=12.7, 1.7 Hz, 0.25 H), 3.93 - 3.86 (m, 0.5 H), 3.86 - 3.76 (m, 0.75 H), 3.71 (d, J=13.2 Hz, 0.5 H), 3.52 - 3.42 (m, 0.25 H), 3.40 - 3.32 (m, 0.75 H), 3.27 - 3.20 (m, 0.5 H), 3.14 - 3.01 (m, 1 H), 2.99 - 2.83 (m, 1 H), 2.64 (td, J=13.5, 4.4 Hz, 0.5 H), 2.57 (td, J=13.5, 5.0 Hz, 0.5 H), 2.44 - 2.24 (m, 2 H), 2.20 - 1.40 (m, 9.5 H), 0.81 - 0.76 (m, 3 H), 0.74 (s, 1 H), 0.73 - 0.70 (m, 1.8 H), 0.69 (s, 0.2 H).[HPLC方法:注入量=5μL;Bの開始%=10%、12分.100%;15分.100%;波長1=220nm;波長2=254nm;溶媒A=0.05%TFAのH2O溶液:MeCN(95:5);溶媒B=0.05%TFAのH2O溶液:MeCN(5:95);カラム1:Sunfire C18 3.5μm、4.6×150mm;保持時間=7.53分;カラム2:Xbridge Phenyl 3.5μm、4.6×150mm;保持時間=7.23分;流速=1.0mL/分(各々のカラムについて)]
3−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバモイル)安息香酸
3−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロヘキシルカルバモイル)安息香酸(実施例4から得た、35mg、0.068mmol)の、N−メチル−2−ピロリジノン(2ml)および水(0.1ml)の溶液に、連続的にシアン化亜鉛(8.81mg、0.075mmol)、Pd2(dba)3(3.12mg、3.41μmol)、およびS−Phos(2.80mg、6.82μmol)を室温で加えた。添加の完了後、反応液を窒素ガスでパージし、密封し、次いで150℃の電子レンジで30分間加熱した。この期間の終わりで、反応液をプレパラティブHPLC/MSで精製して、実施例100を白色の固形物として得た(4.0mg、6.48μmol、収率9.49%)。MS実測値:(M+H)+ = 504.18. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 8.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.11 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 8.07 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.89 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.61 (app. d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.58 (app. d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.55-7.45 (m, 3H), 4.51 (m, 0.5H), 4.34 (m, 0.5H), 4.11 (m, 0.5H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.61-3.47 (m, 1H), 3.33 (t, 3H, J = 8 Hz), 3.31-3.25 (m, 1H), 3.06-2.91 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.72-2.65 (m, 0.5H), 2.53-2.31 (m, 1H), 2.26 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.14-2-03 (m, 0.5H), 2.01-1.80 (m, 2H), 1.80-1.77 (m, 0.5H), 1.77-1.62 (m, 3.5H), 1.62-1.32 (m, 3.5H), 0.68 (s, 0.5 x 3H), 0.67 (s, 0.5 x 3H), 0.66 (s, 0.5 x 3H), 0.58 (s, 0.5 x 3H).[LCMS方法:注入量=10μL:Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=5ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire S5 C18 4.6×50mm(2分間グラジエント);保持時間=1.72分]
N−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−1−メチルシクロペンチル)ベンズアミドおよびN−((1S,2R)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−1−メチルシクロペンチル)ベンズアミド
工程1:tert−ブチル (1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−1−メチルシクロペンチルカルバメートおよびtert−ブチル (1S,2R)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−1−メチルシクロペンチルカルバメート
(S)−4−(4−クロロフェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール、(246mg、1.028mmol)、シス−およびトランス−(1S,2R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−メチルシクロペンタンカルボン酸(250mg、1.028mmol)、HOBt(189mg、1.233mmol)、EDC(236mg、1.233mmol)並びにトリエチルアミン(0.286ml、2.055mmol)を、ジクロロメタン溶液中(20ml)、25℃で攪拌しながら20時間混合した。反応混合物に塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸ナトリウムですすぎ(1×)、ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮散させて、琥珀色のガラス状物を得た。琥珀色のガラスをシリカゲルで精製して(9:1から3:1から1:1ヘキサン/EtOAc、から100%EtOAcを用いた)、2つのシス−ジアステレオマー生成物の混合物として、白色のガラス状物で得た(450mg)。2つのシス−ジアステレオマーを、超臨界流体クロマトグラフィーによって単離した。ピーク1では、tert−ブチル (1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−1−メチルシクロペンチルカルバメートを白色のガラス状物として得て(210mg、0.452mmol、収率43.9%)、それを異性体Aとして標識した。MS実測値: (M + H)+ = 465.29.ピーク2では、tert−ブチル (1S,2R)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−1−メチルシクロペンチルカルバメート(200mg、0.430mmol、収率41.9%)を白色のガラス状物として得て、それを異性体Bとして標識した。MS実測値: (M+H)+ = 465.29.
tert−ブチル (1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−1−メチルシクロペンチルカルバメート(工程1からの異性体A、205mg、0.441mmol)を、60℃で攪拌しながらジオキサン中(4ml)に溶解し、次いでHCl(4N)のジオキサン溶液(0.551ml、2.204mmol)を加えた。添加の完了後、反応液を3時間攪拌した。その後、反応液をLC/MSで分析し、それは目的生成物であることを示した。(M+H)+ = 365.28.塩化メチレンを反応液に加え、次いで反応液を塩化メチレンから取り除いて(5×)ワークアップし、表題化合物を白色のガラス状物として得た(160mg、0.399mmol、収率90%)。
表題化合物を、工程2Aで上述したのと同様の方法で、tert−ブチル (1S,2R)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−1−メチルシクロペンチルカルバメート(工程1からの異性体B、195mg、0.419mmol)、ジオキサン(4ml)、およびHCl(4N)のジオキサン溶液(0.524ml、2.097mmol)を用いて製造した。表題化合物を白色のガラス状物として得た(150mg、0.374mmol、収率89%)。
((1R,2S)−2−アミノ−2−メチルシクロペンチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl(上記工程2Aから得た、25mg、0.062mmol)、安息香酸(7.61mg、0.062mmol)、HOBt(11.45mg、0.075mmol)、EDC(14.33mg、0.075mmol)およびトリエチルアミン(0.017ml、0.125mmol)を、25℃で攪拌しながら20時間、塩化メチレン中(3ml)で混合した。反応液に塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸ナトリウムですすぎ(1×)、ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮散させて、無色のの油状物を得た。無色の油状物をプレパラティブHPLC/MSで精製して、実施例102を白色の固形物として得た(18mg、0.031mmol、収率61.9%)。MS実測値: (M + H)+ = 469.16. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 9.32 (s, 0.25 H), 9.12 (s, 0.25H), 7.79 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 5H), 7.35-7.26 (m, 2H), 4.68 (m, 0.5H), 4.23-4.15 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 1.5H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.25-3.10 (m, 1.5H), 3.02-2.86 (s, 1H), 2.74-2.56 (m, 1H), 2.22-1.94 (m, 2H), 1.90-1.75 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 1H), 1.67 (s, 0.5 x 3H), 1.63-1.50 (m, 1H), 1.55 (s, 0.5 x 3H), 0.85 (s, 0.5 x 3H), 0.80 (s, 0.5 x 3H), 0.79 (s, 0.5 x 3H), 0.70 (s, 0.5 x 3H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=2.33分]
(1S,2R)−2−アミノ−2−メチルシクロペンチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl(上記工程2Bから得た、25mg、0.069mmol)、安息香酸(8.37mg、0.069mmol)、HOBt(12.59mg、0.082mmol)、EDC(15.76mg、0.082mmol)およびトリエチルアミン(0.019ml、0.137mmol)を、25℃で攪拌しながら20時間、塩化メチレン中(3ml)で混合した。その後、塩化メチレンを加え、次いで飽和炭酸ナトリウムですすぎ(1×)、ワークアップした。塩化メチレン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮散させて、無色のの油状物を得た。無色の油状物をプレパラティブHPLC/MSで精製して、実施例103を白色の固形物として得た(12mg、0.021mmol、収率37.0%)。MS実測値: (M+H)+ = 469.14. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 10.15 (s, 0.25 H), 9.30 (s, 0.25H), 7.83 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.56-7.42 (m, 5H), 7.35-7.29 (m, 2H), 4.65 (m, 0.5H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.68 (m, 0.5H), 3.59 (s, 1H), 3.20-3.04 (m, 2H), 3.04-2.94 (s, 0.5H), 2.78-2.60 (m, 1H), 2.24-2.07 (m, 1.5H), 1.99-1.75 (m, 2.5H), 1.72-1.65 (m, 2H), 1.56 (s, 0.5 x 3H), 1.55 (s, 0.5 x 3H), 0.86 (s, 0.5 x 3H), 0.85 (s, 0.5 x 3H), 0.82 (s, 0.5 x 3H), 0.76 (s, 0.5 x 3H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=4ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire C18 4.6×50mm(4分間グラジエント);保持時間=2.35分]
表3で記載されるようにして、実施例104を、実施例102および103の製造で記載したのと同様の方法で製造した。データ中の「MS」欄は、MS実験中の(M+H)+イオンに関して測定された値を示す。
1−((1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロペンチル)−3−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)ウレア
工程1:(S)−tert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルカルバメート
無色の、(S)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート(propanoate)(2.0g、9.84mmol)のTHF溶液(14mL)に、0℃でCH3MgBr(3.0M、13.97mL、41.9mmol)を滴下ロートにより10分間滴下して加え、その間に溶液は黄色に変わり、次いで無色になって白色の固形物を得た。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、終夜攪拌した。その後、窒素雰囲気下で、反応混合物にゆっくりと飽和塩化アンモニウム(25ml)を滴下添加して、慎重にワークアップした。ガス発生および泡立ちが観察された。添加の完了後、生じた懸濁液は溶液となり、それを塩化メチレンで抽出した(2×)。有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た(2.00g、9.84mmol、収率100%)。MS実測値: (M+H - t-butyl)+ = 148.06.
(S)−tert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルカルバメート(2.00g、9.84mmol)を、窒素下、25℃で攪拌しながらジオキサン(5mL)中に溶解し、次いでHCl(4N)のジオキサン溶液(7.38mL、29.5mmol)を加え、続いてt−ブタノール(1mL)を加えた。添加の完了後、反応液を3時間攪拌し、その間にいくらかの固形物が沈殿し、反応液は暗色に変わった。反応混合物をLC/MSで分析し、出発物質マイナス(minus)t−ブチルに関する148マス(mass)の不足から判断して、反応が基本的に完了したことを示した。Et2O(50ml)を反応混合物に加えた。添加の完了後、反応混合物を10分間攪拌した。生じた固形物を濾過により回収し、次いで急速に高減圧下で濃縮して、表題化合物を黄褐色の固形物として得た(1.19g、8.52mmol、収率87%)。
((1S,2R)−2−アミノシクロペンチル)((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)メタノン、HCl(実施例8の工程1を参照、90mg、0.232mmol)およびトリエチルアミン(0.032mL、0.232mmol)を、25℃で攪拌しながら塩化メチレン(5mL)中で混合し、次いで0℃まで冷却した。いったん所定の温度になったら、フェニルカルボノクロリダート(36.4mg、0.232mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を滴下して加えた。添加の完了後、反応液を30分間攪拌した。その後、反応液をHCl(1N)で(1×)、続いて飽和炭酸水素ナトリウムですすいで(1×)ワークアップした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、揮散させて、白色のガラス状物を得た。白色のガラス状物をシリカゲルで精製して(3:1〜1:1ヘキサン/EtOAc〜100%EtOAc溶液中)、表題化合物を白色のガラス状物として得た(90mg、0.191mmol、収率82%)。MS実測値: (M+H)+ = 471.18.
(1R,2S)−2−((S)−4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)シクロペンチルカルボン酸フェニル(30mg、0.064mmol)、(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール・HCl(工程2から得た)(8.89mg、0.064mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.011mL、0.064mmol)をアセトニトリル(3mL)中、室温で混合し、次いで140℃で1時間マイクロ波加熱した。その後、反応液を濃縮し、次いでプレパラティブHPLC/MSにより精製した。生じたMeOH/水混合物を揮散させて、乾燥させ、次いで塩化メチレンを加えた。添加の完了後、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで揮散させて、実施例105を白色の固形物として得た(20mg、0.042mmol、収率65.4%)。MS実測値: (M+H- t -butyl)+ = 480.17. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) (NMRは複数の回転異性体を示す) δ 7.46 (d, 1.5H, J = 8.0 Hz), 7.42 (d, 0.5H, J = 8.0 Hz), 7.29 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 4.57 (m, 0.5H), 4.42 (q, 0.75H, J = 8 Hz), 4.26 (q, 0.25H, J = 8 Hz), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.66-3.32 (m, 3.5H), 3.14-3.00 (m, 1H), 2.70 (m, 0.75H), 2.52 (m, 0.25H), 2.18-2.06 (m, 1H), 2.06-1.72 (m, 4H), 1.68-1.55 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 1H), 1.20-1.13 (m, 6H), 1.12-1.06 (m, 3H), 0.82-0.70 (m, 6H).[LCMS方法:注入量=10μL;Bの開始%=0;Bの最終%=100;グラジエント時間=2分;流速=5ml/分;波長=220nm;溶媒A=10%MeOH−90%H2O−0.1%TFA;溶媒B=90%MeOH−10%H2O−0.1%TFA;カラム1=Waters Sunfire S5 C18 4.6×50mm(2分間グラジエント);保持時間=1.78分]
表4で記載されるようにして、実施例106を、実施例105の製造で記載されているのと同様の方法で製造した。データ中の「MS」欄は、MS実験中の(M+H)+イオンに関して測定された値を示す。
一般に、前述の実施例中に開示した具体的な化合物などの本発明の化合物は、ケモカイン受容体活性のモジュレーターであることが示されている。ケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての活性を示すことにより、本発明の化合物は、ケモカインおよびその同族受容体に関連するヒト疾患の治療において有用であることが予想される。
放射性リガンド競合研究には、最終濃度1×105のTHP−1単球性白血病細胞を、100μgのLS WGA PSビーズ(Amersham、カタログ番号RPNQ0260)と、40μlのアッセイバッファー(フェノールレッドを含まないRPMI 1640、50mMのHEPES、5mMのMgCl2、1mMのCaCl2、0.1%のBSA)中で合わせる。THP−1細胞/ビーズの混合物を、試験化合物を最終濃度が8μM〜140pMの範囲の3倍段階希釈で含む384ウェルアッセイプレート(PerkinElmer、カタログ番号6007899)の各ウェルに加える。20μlのアッセイバッファー中に最終濃度0.1nMの[125I]−MIP−1α(PerkinElmer、カタログ番号NEX298)を反応に加える。密封したアッセイプレートを室温で12時間インキュベーションし、その後、LEADseeker(商標)で分析する。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル(これらのそれぞれに持続放出または徐放性配合物が含まれる)、丸薬、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ剤、懸濁液、シロップ、および乳剤などの経口剤形で投与することができる。また、これらを静脈内(ボーラスもしくはインフュージョン)、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与してもよく、これにはすべて、医薬分野の技術者に周知の剤形を用いる。これらは単独で投与することができるが、一般に、選択した投与経路および標準の医薬の実施に基づいて選択される医薬担体と共に投与する。
標準のツーピース硬ゼラチンカプセルに、それぞれ100ミリグラムの粉末活性成分、150ミリグラムのラクトース、50ミリグラムのセルロース、および6ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを満たすことによって、多数の単位カプセルを調製することができる。
ダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの消化可能な油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプによってゼラチン内に注入して、100ミリグラムの活性成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成し得る。カプセルを洗浄し、乾燥させるべきである。
錠剤は、単位用量が100ミリグラムの活性成分、0.2ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、5ミリグラムのステアリン酸マグネシウム、275ミリグラムの結晶セルロース、11ミリグラムのデンプンおよび98.8ミリグラムのラクトースであるように、慣用の手順によって調製し得る。嗜好性を増加させるまたは吸収を遅延させるために、適切なコーティングを塗布し得る。
1.5重量%の活性成分を10容量%のプロピレングリコールおよび水中で攪拌することによって、注射による投与に適した非経口組成物を調製し得る。液剤は、塩化ナトリウムで等張にし、滅菌するべきである。
それぞれの5mLが100mgの微粉活性成分、200mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、5mgの安息香酸ナトリウム、1.0gのソルビトール溶液、U.S.P.、および0.025mLのバニリンを含むように、経口投与のための水性懸濁液を調製することができる。
Claims (15)
- 式(I):
[式中、
Qは、CHまたはNであり;
Zは、OまたはSであり;
Wは、
Xは、C(R8)であり;
Yは、CH(R1a)、CH2、O、S、S(O)、S(O)2、N(R8)、C(=O)または
Z1は、CH(R7)、CH2、O、S、N(R8)、S(O)またはS(O)2であり;
Tは、結合、
R1は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべては0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよいが;ただし、Tが
R1aは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−C(=NR14)NR9R9、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよいか;または、同じ炭素原子に結合したいずれか2つのR1aは、3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子は、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子は、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R1bは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−C(=NR14)NR9R9、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3は、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4は、水素、F、OH、CNまたは−NH2であり;
R5は、水素、ハロ、−CNまたは−Oアルキルであり;
R5aは、水素、ハロ、−CNまたはアルキニルであり;
R5bは、水素、ハロ、−CNまたは−Oアルキルであり;
R6は、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7は、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルは、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−C(=NR14)NR9R9、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8は、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルは、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるか;または、いずれか2つのR9は、一緒になって3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子は、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子は、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R9aは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−C(=NR14)NR14R14、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10は、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルは、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルは、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aは、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−C(=NR14)NR14R14、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14は、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mは、0〜2であり;
rは、0〜5であるが;
ただし:
(1)Tが結合であり、R4がHまたはOHである場合、R5、R5aおよびR5bは、すべてが同時にHではなく;
(2)Tが結合であり、R4がHである場合、R4は、ピペリジン−4−イル、ピリジン−4−イル、またはピリミジン−4−イルではない]
の化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態。 - Zが、OまたはSであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2、O、S、S(O)、S(O)2、N(R8)、C(=O)または
Z1が、CH(R7)、CH2、O、S、N(R8)、S(O)またはS(O)2であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよいが;ただし、Tが
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよいか;または、同じ炭素原子に結合したいずれか2つのR1aが、3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4が、水素、F、OH、CNまたは−NH2であり;
R5が、水素、ハロまたは−CNであり;
R5aが、ハロ、−CNまたはアルキニルであり;
R5bが、水素、ハロまたは−CNであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるか;または、いずれか2つのR9が、一緒になって3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−NHC(=NR14)NR14R14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜4である、
請求項1の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態。 - Zが、OまたはSであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2、O、S、S(O)2、N(R8)、C(=O)または
Z1が、CH(R7)、CH2、O、S、N(R8)またはS(O)2であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよいか;または、同じ炭素原子に結合したいずれか2つのR1aが、3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4が、水素、F、OH、CNまたは−NH2であり;
R5が、水素、ハロまたは−CNであり;
R5aが、ハロ、−CNまたはアルキニルであり;
R5bが、水素、ハロまたは−CNであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるか;または、いずれか2つのR9が、一緒になって3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−P(O)3H2、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜3である、
請求項1の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態。 - Zが、Oであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2、O、S、S(O)2、N(R8)またはC(=O)であり;
Z1が、CH(R7)、CH2、O、SまたはN(R8)であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよいか;または、同じ炭素原子に結合したいずれか2つのR1aが、3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4が、水素、F、OH、または−NH2であり;
R5が、水素、ハロまたは−CNであり;
R5aが、ハロ、−CNまたはアルキニルであり;
R5bが、水素、ハロまたは−CNであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−S(O)3H、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるか;または、いずれか2つのR9が、一緒になって3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−S(O)3H、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2である、
請求項1の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態。 - Zが、Oであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2、O、S、S(O)2、N(R8)、またはC(=O)であり;
Z1が、CH(R7)、CH2、OまたはN(R8)であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよいか;または、同じ炭素原子に結合したいずれか2つのR1aが、3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4が、水素、F、OH、または−NH2であり;
R5が、水素、ハロまたは−CNであり;
R5aが、ハロまたは−CNであり;
R5bが、水素、ハロまたは−CNであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるか;または、いずれか2つのR9が、一緒になって3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)OH、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2である、
請求項1の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態。 - Zが、Oであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2、O、SまたはS(O)2であり;
Z1が、CH(R7)、CH2またはOであり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよいか;または、同じ炭素原子に結合したいずれか2つのR1aが、3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4が、F、OH、または−NH2であり;
R5が、水素、ハロまたは−CNであり;
R5aが、ハロまたは−CNであり;
R5bが、水素、ハロまたは−CNであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含んでいるか;または、いずれか2つのR9が、一緒になって3〜6員環を形成していてもよく、前記環の炭素原子が、N、O、およびSから選択されるヘテロ原子で適宜置き換えられていてもよく、前記環のNヘテロ原子が、以下のうちの1つまたは複数で適宜置換されていてもよく:水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−C(=O)NR14R14、−S(O)2NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10またはアリールアルキル;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2である、
請求項1の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態。 - Zが、Oであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2、OまたはSであり;
Z1が、CH(R7)またはCH2であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよく;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々独立して、OHもしくはアルキルであるか;または、2つのR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員環を形成していてもよく;
R4が、FまたはOHであり;
R5が、水素、ハロまたは−CNであり;
R5aが、ハロまたは−CNであり;
R5bが、水素、ハロまたは−CNであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルから選択され、その中でアリール、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよびヘテロシクリルアルキルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2である、
請求項1の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態。 - Zが、Oであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)、CH2またはOであり;
Z1が、CH(R7)またはCH2であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよく;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R3が、各々アルキルであり;
R4が、OHであり;
R5が、水素またはハロであり;
R5aが、ハロまたは−CNであり;
R5bが、水素またはハロであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシおよびアリールアルキルが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、アリールオキシ、アリールアルキルまたはアリールアルキルオキシアルキルから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、アリールまたはヘテロシクリルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、アリールオキシまたはアリールアルキルから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2である、
請求項1の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態。 - Zが、Oであり;
Wが、
Xが、C(R8)であり;
Yが、CH(R1a)またはCH2であり;
Z1が、CH(R7)またはCH2であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9、またはアリールオキシから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールオキシが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよく;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、またはアリールオキシから選択され;
R3が、各々アルキルであり;
R4が、OHであり;
R5が、水素またはハロであり;
R5aが、ハロであり;
R5bが、水素またはハロであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R7が、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、=O、−OC(=O)NR9R9またはアリールオキシから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールオキシが、0〜3個のR7bで適宜置換されていてもよく;
R7bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6またはアリールオキシから選択され;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、またはアリールオキシから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、アリールまたはヘテロシクリルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14またはアリールオキシから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2である、
請求項1の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態。 - Zが、Oであり;
Wが、
Xが、CHであり;
Yが、CH2であり;
Z1が、CH2であり;
Tが、
R1が、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そのすべてが0〜5個のR1aで適宜置換されていてもよく;
R1aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、−OC(=O)NR9R9、またはアリールオキシから選択され、その中でアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびアリールオキシが、0〜3個のR1bで適宜置換されていてもよく;
R1bが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR10、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR10、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR10、−C(=O)NR9R9、−NR9R9、−S(O)2NR9R9、−NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR9S(O)2R6、−S(O)2NR9C(=O)OR6、−S(O)2NR9C(=O)NR9R9、−C(=O)NR9S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)H、−NR9C(=O)(CR8R8)rR10、−OC(=O)(CR8R8)rR10、−S(=O)(CR8R8)rR10、−S(O)2(CR8R8)rR10、−NR9C(=O)OR6、−NR9S(O2)R6、またはアリールオキシから選択され;
R3が、各々アルキルであり;
R4が、OHであり;
R5が、水素またはハロであり;
R5aが、クロロであり;
R5bが、水素またはハロであり;
R6が、各々独立して、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R8が、各々独立して、水素またはアルキルであり;
R9が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、0〜5個のR9aで適宜置換されていてもよく、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R9aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14、またはアリールオキシから選択され;
R10が、各々独立して、アルキル、アリールまたはヘテロシクリルから選択され、アリールまたはヘテロシクリルが、0〜3個のR10aで適宜置換されていてもよく、ヘテロシクリルが、N、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含み;
R10aが、各々独立して、アルキル、ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ハロ、−CN、−NO2、−C(=O)O(CR8R8)rR14、−O(CF2)rCF3、−O(CR8R8)rR14、−OH、−SH、−S(CR8R8)rR14、−C(=O)NR14R14、−NR14R14、−S(O)2NR14R14、−NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)NR14S(O)2R6、−S(O)2NR14C(=O)OR6、−S(O)2NR14C(=O)NR14R14、−C(=O)NR14S(O)2(CF2)rCF3、−C(=O)(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)H、−NR14C(=O)(CR8R8)rR14、−OC(=O)(CR8R8)rR14、−S(=O)(CR8R8)rR14、−S(O)2(CR8R8)rR14、−NR14C(=O)OR6、−NR14S(O2)R6、−OC(=O)NR14R14またはアリールオキシから選択され;
R14が、各々独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニルから選択され;
mが、0〜2であり;
rが、0〜2である、
請求項1の化合物、またはその立体異性体もしくは医薬的に許容される塩の形態。 - 医薬的に許容される担体および治療有効量の請求項1の化合物を含む医薬組成物。
- 治療を必要としている患者に治療有効量の少なくとも1つの請求項1の化合物を投与することを特徴とする、ケモカインまたはケモカイン受容体活性の調節方法。
- 治療を必要としている患者に治療有効量の少なくとも1つの請求項1の化合物を投与することを特徴とする、障害の治療方法であって、該障害が骨関節炎、動脈瘤、発熱、心血管作用、クローン病、鬱血性心不全、自己免疫疾患、HIV感染症、HIV関連認知症、乾癬、特発性肺線維症、移植動脈硬化症、物理的または化学的に誘発された脳外傷、炎症性腸疾患、肺胞炎、大腸炎、全身性エリテマトーデス、腎毒性血清腎炎、糸球体腎炎、喘息、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、再狭窄、臓器移植、および癌から選択される治療方法。
- 治療を必要としている患者に治療有効量の少なくとも1つの請求項1の化合物を投与することを特徴とする、炎症性疾患の治療方法。
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