WO2016031291A1 - イソキノリン類の製造方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a method for producing isoquinolines.
- Isoquinoline and its derivatives are widely used as solvents, catalysts, pharmaceuticals, agricultural chemical raw materials and the like. Isoquinolines are usually obtained by distilling coal tar, but due to reasons such as low content in coal tar and difficulty in separation from similar compounds with similar boiling points, chemical synthesis Supply was desired.
- Patent Document 1 discloses a method of synthesizing isoquinoline by ozone oxidation in 50% ammonia water or liquid ammonia in the presence of a surfactant using indene as a raw material. .
- This method also referred to as “Amozonolisis”, is an effective technique for obtaining isoquinoline directly from indene in a single reaction.
- Non-Patent Documents 1 and 2 disclose a method of synthesizing isoquinoline by reacting with ammonia water after performing ozone oxidation / reduction treatment using indene as a raw material.
- the method of Example I uses 50% aqueous ammonia with a vapor pressure of ammonia of 1 atm or higher at the reaction temperature (5 to 10 ° C.). Therefore, this method is not preferable as an industrial production method because the reaction is performed using a large excess of ammonia while releasing ammonia out of the system.
- Example II method of Patent Document 1 uses liquid ammonia, and therefore requires a special reaction apparatus that can maintain an extremely low temperature ( ⁇ 75 ° C.) environment. It is.
- Non-Patent Documents 1 and 2 are manufacturing methods that require a plurality of steps, they are less suitable for industrial production than the manufacturing method disclosed in Patent Document 1.
- ozonide which is an intermediate product of the production method has low thermal stability, not only reaction but also recovery and the like must be performed at a low temperature, and the load on facilities is large.
- the object of the present invention is to provide an industrial process for producing isoquinolines.
- the present invention provided to solve the above-described problems is a reaction liquid containing indene, aqueous ammonia containing 1 equivalent or more ammonia of the indene, and an organic solvent capable of dissolving indene.
- a method for producing isoquinolines characterized in that it is oxidized to obtain isoquinolines, wherein the organic solvent capable of dissolving the indene is compatible with water. .
- the organic solvent is preferably a polar solvent having 4 or less carbon atoms.
- the organic solvent preferably contains one or more selected from the group consisting of alcohol solvents, ketone solvents and nitrile solvents having 4 or less carbon atoms.
- the organic solvent preferably contains one or more selected from the group consisting of alcohols having 4 or less carbon atoms, acetone and acetonitrile.
- the alcohol having 4 or less carbon atoms preferably contains one or more selected from the group consisting of secondary alcohols and tertiary alcohols.
- the organic solvent is preferably made of a substance not having the following partial structure (I). COC (I)
- the organic solvent is preferably made of a substance not having the following partial structure (II). C— (C ⁇ O) —O— (II)
- a flow reactor comprising a mixing unit having a first supply unit, a second supply unit and a discharge unit, and a reaction tube connected to the discharge unit
- a mixed fluid containing the reaction liquid and a gas containing ozone supplied to the second supply unit is obtained in the mixing unit, and the mixed fluid is introduced from the discharge unit into the reaction tube, It is preferable to continuously obtain a liquid containing isoquinoline which is a product of ozone oxidation of the reaction liquid.
- the flow reactor may have a heat exchanger, and the temperature of the reaction solution in the reaction tube may be controlled by the heat exchanger.
- the present invention provides an industrial production method for isoquinolines.
- Example 22 is a graph showing the results of Example 23. It is a figure which shows the structure of the flow-type reaction apparatus used in Examples 24-26.
- a reaction liquid containing, as a solvent, indene, ammonia water containing 1 equivalent or more of ammonia of indene, and an organic solvent capable of dissolving indene as a solvent is oxidized by ozone. Isoquinolines are obtained.
- indenes means a general term for indene and its derivatives. Specifically, in addition to indene, 3-methyl-indene and the like are exemplified. Indenes may be composed of one type of compound or a plurality of types of compounds. Examples of isoquinolines synthesized from indenes include 4-methyl-isoquinoline.
- the concentration of indene in the reaction solution is not limited.
- the content of indenes in the reaction liquid is preferably 8.0 mol / L or less, It is more preferably 5.0 mol / L or less, and particularly preferably 1.0 mol / L or less.
- the content of indene in the reaction liquid is preferably 0.01 mol / L or more. More preferably, it is 1 mol / L or more, and particularly preferably 1.0 mol / L or more.
- the concentration of ammonia water used for preparing the reaction solution is not limited. A general aqueous solution of about 10 to 28% may be used, and a typical concentration is about 20% to 25%.
- the amount of ammonia in the reaction solution is an amount that is at least 1 equivalent of indene.
- the equivalent of ammonia to indene in the reaction solution also referred to as “ammonia equivalent” in this specification
- ammonia equivalent is preferably 1.5 or more, more preferably 3 or more. The above is particularly preferable.
- the upper limit of ammonia equivalent is not limited. Depending on the concentration of the aqueous ammonia used, increasing the ammonia equivalent may result in excessively increasing the amount of water in the reaction solution. An excessive amount of water in the reaction solution may increase the possibility of reducing the stability of the reaction. From the viewpoint of stably achieving an improvement in the yield of isoquinolines, when ammonia water having a concentration of about 28% is used, the ammonia equivalent is preferably 500 or less, and 50 or less. Is more preferable and 5 or less is particularly preferable.
- the manufacturing method according to an embodiment of the present invention is highly compatible without using 50% aqueous ammonia or liquid ammonia by using an organic solvent that is compatible with water and can dissolve indene as a solvent. It is possible to produce isoquinolines in a yield.
- the organic solvent used in the production method according to one embodiment of the present invention is not limited as long as it is compatible with water and can dissolve indene.
- organic solvents include, for example, lower alcohol solvents having 4 or less carbon atoms such as methanol, ethanol, isopropanol and 2-methyl-2-propanol; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene; dichloromethane, Halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane and chlorobenzene; ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; and nitrile solvents such as acetonitrile alone or in combination A solvent is mentioned.
- the organic solvent having compatibility with water and capable of dissolving indene is preferably a polar solvent having 4 or less carbon atoms.
- organic solvents having compatibility with water and capable of dissolving indenes are alcohol solvents, ketone solvents and nitriles having 4 or less carbon atoms. It is preferable that 1 type, or 2 or more types selected from the group which consists of a system solvent is included, and it is more preferable that it consists of 1 type or 2 types or more selected from said group.
- the organic solvent having compatibility with water and capable of dissolving indene preferably contains one or more selected from the group consisting of alcohols having 4 or less carbon atoms, acetone and acetonitrile. More preferably, it consists of one or more selected from the group. More preferably, the alcohol having 4 or less carbon atoms includes one or more selected from secondary alcohols and tertiary alcohols. Examples of such alcohols include 2-propanol, 1-methyl-1-propanol and 2-methyl-2-propanol. From the viewpoint of increasing the yield of isoquinolines, the alcohol used in the production method according to an embodiment of the present invention preferably includes at least one of the above three alcohols, and is 2-propanol. Further preferred.
- the organic solvent that is compatible with water and can dissolve indene is composed of a substance that does not have the following partial structure (I) and / or partial structure (II).
- the partial structure (I) is an ether bond, and ether is exemplified as the substance having the partial structure (I).
- the partial structure (II) is an ester bond or a carboxy group, and examples of the substance having the partial structure (II) include esters and carboxylic acids.
- the method for ozone oxidation of the reaction solution is not limited.
- a gas containing ozone may be generated from a gas containing oxygen, such as an oxygen cylinder or the atmosphere, using a known ozone generator, and the gas may be brought into contact with the reaction solution to perform a gas-liquid reaction.
- the relationship between the amount of indene serving as a raw material contained in the reaction solution and the amount of ozone supplied to the reaction solution is not limited. From the viewpoint of reducing the amount of unreacted indenes, the amount of ozone supplied to the reaction solution is preferably set to an amount that is 1 equivalent or more of the indenes.
- the equivalent of the supply amount of ozone to indene (also referred to as “ozone equivalent” in this specification) is more preferably 1.2 or more, and particularly preferably 1.5 or more.
- the temperature (reaction temperature) when the reaction solution is subjected to ozone oxidation is not limited, considering that the production method according to one embodiment of the present invention is an industrial production method, from the viewpoint of ensuring the safety of ozone oxidation.
- the temperature is preferably 25 ° C. or lower.
- the reaction temperature is preferably 20 ° C. or less from the viewpoint of further improving the safety of the reaction and from the viewpoint of improving the yield of isoquinolines by increasing the selectivity in the reaction for producing isoquinolines from indenes. More preferably, it is 0 degreeC or less, and it is especially preferable that it is 0 degreeC or less.
- the lower limit of the reaction temperature is not limited.
- the reaction temperature is preferably ⁇ 25 ° C. or higher, more preferably ⁇ 20 ° C. or higher, and ⁇ 15 ° C. or higher. It is particularly preferred.
- the reaction time required for ozone oxidation is not particularly limited. What is necessary is just to set suitably in consideration of the balance of raising a yield and manufacturing time not becoming excessively long.
- the production method according to an embodiment of the present invention is not a production method in which a plurality of reactions are performed in stages as disclosed in Non-Patent Documents 1 and 2, but a single reaction as disclosed in Patent Document 1 ( Since the target product can be produced by ozone oxidation), it is easy to apply a flow reactor.
- the selectivity in the reaction for producing isoquinolines from indene has low dependency on the reaction time, and the conversion rate is The dependence on the reaction time is high. In other words, the conversion rate has a positive correlation with the ozone supply amount. Therefore, as a basic tendency, if ozone is present in the reaction liquid, it is possible to obtain isoquinolines with a constant conversion rate and a constant selectivity. Therefore, a flow reactor that first forms a mixed fluid of ozone and a reaction liquid supplied from an ozone generator and passes the mixed fluid into a reaction tube is implemented by the manufacturing method according to an embodiment of the present invention. It is suitable as a device to perform.
- the outline of the method for producing isoquinolines using a flow reactor is as follows.
- the reaction tube connected to the three-way joint (mixing part) and one of the connection parts (discharge part) can be cooled and set to an appropriate temperature.
- the reaction liquid is supplied from the other one connection part (first supply part) of the three-way joint, and the gas containing ozone is supplied from the remaining one connection part (second supply part) to react.
- a mixed fluid containing a liquid and a gas containing ozone is obtained in a three-way joint (mixing part).
- the mixed fluid is introduced into a reaction tube having a predetermined length.
- Ozone oxidation of the reaction liquid contained in the mixed fluid proceeds in the reaction tube, and a liquid containing a product of ozone oxidation of the reaction liquid is recovered from the other end of the reaction tube.
- the contact time between ozone and the reaction solution can be controlled.
- the temperature of the reaction solution in the reaction tube is appropriately controlled.
- the flow reaction apparatus preferably has a heat exchanger.
- a preliminary temperature control device for setting the reaction solution supplied to the three-way joint to a predetermined temperature in advance may be provided.
- this reaction ozone oxidation
- this reaction is a reaction that generates a considerable amount of reaction heat.
- this apparatus for example, ⁇ 20 ° C. It is possible to carry out ozone oxidation of the reaction solution safely and efficiently under the above milder temperature conditions.
- Examples 1 to 12 and Comparative Examples 1 to 3 (Screening Test) In a 1 g scale of indene, a reaction solution having the composition shown in Table 1 was placed in a 30 ml eggplant flask, and the reaction solution was stirred using a stirrer bar while ice bath (0 ° C.) and salt ice bath ( ⁇ 15 ° C. ) Or a water bath (25 ° C.) to control the temperature of the reaction solution.
- the “mixed solvent 1” in Example 12 means a 1: 1 (volume ratio) mixed solvent of 2-propanol and water.
- the analysis method was as follows. Equipment used: “GC-2025” manufactured by Shimadzu Corporation Detector: Hydrogen flame ionization detector (FID) Column: “HP-1” manufactured by Agilent Technologies (total length 30.0 m, inner diameter 0.25 mm, film thickness 0.25 ⁇ m) Measurement conditions: column temperature 50 ° C.
- Example 13 to 22 (Detailed examination) The amount of indene used was 1 g, 28% ammonia water was used to make the ammonia equivalent 5 and the reaction solution having the composition shown in Table 2 was placed in a 30 ml eggplant flask at a reaction temperature of 0 ° C. Similarly, ozone was introduced into the reactor to carry out an oxidation reaction. “Mixed solvent 2” in Example 12 means a 1: 1 (volume ratio) mixed solvent of 2-propanol and toluene. The ozone equivalent was controlled using an ozone concentration meter and a mass flow controller. The results are shown in Table 2.
- Example 23 (Reaction follow-up study) Using the reaction solution of Example 3, the ozone equivalent was measured from the concentration of indene as a raw material in the reaction solution, the concentration of isoquinoline as a target product, and the reaction time. From these results, the relationship between the conversion rate, selectivity and yield in the above reaction and the ozone equivalent was examined. The results are shown in Table 3 and FIG.
- Examples 24 to 26 (Flow-through continuous reaction) Using the flow reactor shown in FIG. 2, ozone oxidation using indene as a raw material was performed. In the flow type reaction apparatus shown in FIG. 2, the constituent elements (three-way joint, reaction liquid cooling pipe and reaction pipe) within the broken line can be adjusted to a predetermined temperature.
- the reaction liquid having the composition shown in Table 4 is supplied from the first supply part having an inner diameter of 1 mm of the three-way joint at the supply amount shown in Table 5. As such, it was fed into a three-way joint.
- a reaction liquid cooling tube with an inner diameter of 1 mm and a length of 1 m is disposed between the syringe pump and the three-way joint, and the reaction liquid moved through the reaction liquid cooling pipe is supplied into the three-way joint, thereby providing a three-way joint.
- the temperature of the reaction solution supplied inside was set to 0 ° C.
- a gas containing ozone is generated from oxygen from an oxygen cylinder using an ozone generator, and the gas containing ozone is supplied from a second supply unit having an inner diameter of 1 mm or 2 mm (see Table 4). It supplied in the three-way joint with the supply amount shown in Table 4 so that the number of ozone equivalents might be 1.5.
- reaction tube having an inner diameter of 1 mm or 2 mm (see Table 4) and a length of 2 m is connected to the discharge part of the three-way joint of the flow-type reaction apparatus. While maintaining, the reaction solution was subjected to ozone oxidation inside the reaction tube. Liquid dropped from the other end of the reaction tube was collected in the flask.
- isoquinolines could be produced from indene in high yield in one step under mild reaction conditions. Moreover, it was confirmed that isoquinolines can be continuously produced from indenes by using a flow reactor.
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Abstract
イソキノリン類の工業的な製造方法として、インデン類、前記インデン類の１当量以上のアンモニアを含むアンモニア水、およびインデンを溶解しうる有機溶媒を含む反応液をオゾン酸化して、イソキノリン類を得るイソキノリン類の製造方法であって、前記インデンを溶解しうる有機溶媒は、水への相溶性を有するイソキノリン類の製造方法が提供される。
Description
本発明は、イソキノリン類の製造方法に関する。
イソキノリンおよびその誘導体（本明細書において、これらを「イソキノリン類」と総称する。）は、溶剤、触媒、医薬、農薬原料などとして広く使用されている。イソキノリン類は、通常は、コールタールを蒸留することにより得られるが、コールタール中の含有量が少ないことや、沸点の近似した類似化合物との分離が困難であるなどの理由から、化学合成による供給が望まれていた。
そのようなイソキノリン類の化学合成方法として、特許文献１には、インデンを原料に界面活性剤存在下、５０％アンモニア水や液体アンモニア中でオゾン酸化してイソキノリンを合成する方法が開示されている。「Ａｍｏｚｏｎｏｌｙｓｉｓ」とも呼ばれるこの方法は、インデンから一回の反応で直接イソキノリンを得られる有効な手法である。
このほか、非特許文献１や２には、インデンを原料に、オゾン酸化・還元処理した後、アンモニア水と反応させることによりイソキノリンを合成する方法が開示されている。
Ｒ．Ｂｒｙａｎ Ｍｉｌｌｅｒ ａｎｄ Ｊａｍｅｓ Ｍ．Ｆｒｉｎｃｋｅ、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｄｅｎｅｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８０年、第４５巻、第２６号、５３１２ページから５３１５ページ
Ｄａｖｉｄ Ｓ．Ｄｉｍｅ ａｎｄ Ｓｔｅｗａｒｔ ＭｃＬｅａｎ、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ ｆｒｏｍ Ｉｎｄｅｎｅｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８１年、第４５巻、第２４号、４９９９ページから５０００ページ
しかしながら、次に説明するように、これらの文献に開示される製造方法は、イソキノリン類の工業的生産の観点から適切な製造方法とはいえない。
すなわち、特許文献１に開示される方法のうち、Ｅｘａｍｐｌｅ Ｉの方法は、反応温度（５～１０℃）においてアンモニアの蒸気圧が１気圧以上となる５０％アンモニア水を使用している。それゆえ、この方法では、系外にアンモニアを放出しながら、大過剰のアンモニアを用いて反応を行っていることなり、工業的な製造方法として好ましくない。
特許文献１のＥｘａｍｐｌｅ ＩＩの方法は、液体アンモニアを使用しているため、きわめて低温（－７５℃）の環境を維持しうる特殊な反応装置を必要とするなど、工業的な製造方法としては不向きである。
非特許文献１および２に開示される製造方法は、複数の工程を必要とする製造方法であるため、特許文献１に開示される製造方法よりも工業的生産に対する適性が低い。また、当該製造方法の中間生成物であるオゾニドは熱安定性が低いため、反応のみならず、回収等も低温で行う必要があり、設備上の負荷が大きい。
したがって、工業的生産の観点で優れた適性を有するイソキノリン類の製造方法はいまだに確立した方法が見出されていないのが現状である。
本発明は、イソキノリン類の工業的な製造方法を提供することを目的とする。
上記の課題を解決するために提供される本発明は、一態様において、インデン類、前記インデン類の１当量以上のアンモニアを含むアンモニア水、およびインデンを溶解しうる有機溶媒を含む反応液をオゾン酸化して、イソキノリン類を得ることを特徴とするイソキノリン類の製造方法であって、前記インデンを溶解しうる有機溶媒は、水への相溶性を有すること特徴とするイソキノリン類の製造方法である。
前記有機溶媒は、炭素数が４以下の極性溶媒であることが好ましい。
前記有機溶媒は、炭素数が４以下の、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒およびニトリル系溶媒からなる群から選ばれた１種または２種以上を含むことが好ましい。
前記有機溶媒は、炭素数が４以下のアルコール、アセトンおよびアセトニトリルからなる群から選ばれた１種または２種以上を含むことが好ましい。
前記炭素数が４以下のアルコールは、２級アルコールおよび３級アルコールからなる群から選ばれた１種または２種以上を含むことが好ましい。
前記有機溶媒は、下記の部分構造（Ｉ）を有しない物質からなることが好ましい。
Ｃ－Ｏ－Ｃ （Ｉ）
Ｃ－Ｏ－Ｃ （Ｉ）
前記有機溶媒は、下記の部分構造（ＩＩ）を有しない物質からなることが好ましい。
Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－ （ＩＩ）
Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－ （ＩＩ）
第１の供給部、第２の供給部および排出部を有する混合部と、前記排出部に接続された反応管とを備える流通式反応装置を用いて、前記第１の供給部から供給された前記反応液と、前記第２の供給部に供給されたオゾンを含有する気体とを含む混合流体を前記混合部内に得て、前記混合流体を前記排出部から前記反応管内へと導入して、前記反応液のオゾン酸化の生成物であるイソキノリンを含有する液体を連続的に得ることが好ましい。
流通式反応装置が熱交換器を有し、前記反応管内の前記反応液の温度が前記熱交換器により制御されていてもよい。
本発明により、イソキノリン類の工業的な製造方法が提供される。
以下、本発明の実施形態について説明する。
本発明の一実施形態に係るイソキノリン類の製造方法では、インデン類、インデン類の１当量以上のアンモニアを含むアンモニア水、およびインデンを溶解しうる有機溶媒を溶媒として含む反応液をオゾン酸化してイソキノリン類を得る。
本発明の一実施形態に係るイソキノリン類の製造方法では、インデン類、インデン類の１当量以上のアンモニアを含むアンモニア水、およびインデンを溶解しうる有機溶媒を溶媒として含む反応液をオゾン酸化してイソキノリン類を得る。
本明細書において、「インデン類」とは、インデンおよびその誘導体の総称を意味する。具体的には、インデンのほか、３－メチル－インデン等が例示される。インデン類は１種類の化合物から構成されていてもよいし、複数種類の化合物から構成されていてもよい。インデン類を原料として合成されたイソキノリン類として、４－メチル－イソキノリン等が例示される。
反応液におけるインデン類の濃度は限定されない。インデン類の反応液中の適切な溶解を維持し、イソキノリン類への反応の進行を安定化させる観点から、反応液におけるインデン類の含有量は、８．０ｍｏｌ／Ｌ以下であることが好ましく、５．０ｍｏｌ／Ｌ以下であることがより好ましく、１．０ｍｏｌ／Ｌ以下であることが特に好ましい。目的生成物であるイソキノリン類の単位質量あたりの反応液の量を少なくして生産性を高める観点から、反応液におけるインデン類の含有量は、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上であることが好ましく、０．１ｍｏｌ／Ｌ以上であることがより好ましく、１．０ｍｏｌ／Ｌ以上であることが特に好ましい。
反応液の調製に使用されるアンモニア水の濃度は限定されない。一般的な１０から２８％程度の水溶液を使用すればよく、典型的な濃度として２０％から２５％程度が挙げられる。
反応液におけるアンモニアの量は、インデン類の１当量以上となる量とする。反応液におけるアンモニアのインデン類に対する当量（本明細書において、「アンモニア当量」ともいう。）が１未満の場合には、工業的な製造方法が達成すべき収率を実現することが困難となりやすい。インデン類からイソキノリン類を生成する反応における選択率を高めてソキノリン類の収率を向上させる観点から、アンモニア当量は、１．５以上であることが好ましく、３以上であることがより好ましく、５以上であることが特に好ましい。
アンモニア当量の上限は限定されない。使用するアンモニア水の濃度によっては、アンモニア当量を高めることが、反応液中の水分量を過度に増大させることをもたらす場合がある。反応液中の水分量が過度に多いことは、反応の安定性を低下させる可能性を高めることもある。イソキノリン類の収率を向上させることを安定的に達成する観点から、２８％程度の濃度のアンモニア水を使用した場合には、アンモニア当量は、５００以下であることが好ましく、５０以下であることがより好ましく、５以下であることが特に好ましい。
本発明の一実施形態に係る製造方法は、水への相溶性を有するとともにインデンを溶解しうる有機溶媒を溶媒として使用することにより、５０％アンモニア水や液体アンモニアを使用しなくても、高い収率でイソキノリン類を製造することが可能である。
本発明の一実施形態に係る製造方法において使用される有機溶媒としては、水への相溶性を有するとともにインデン類を溶解しうる有機溶媒であれば種類は限定されない。かかる有機溶媒の具体例として、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、２－メチル－２－プロパノール等の炭素数が４以下の低級アルコール系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒などの単独または混合溶媒が挙げられる。
水への相溶性を有するとともにインデン類を溶解しうる有機溶媒は、炭素数が４以下の極性溶媒であることが好ましい。溶解性、収率、操作性、回収法などを考慮すると、水への相溶性を有するとともにインデン類を溶解しうる有機溶媒は、炭素数が４以下の、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒およびニトリル系溶媒からなる群から選ばれた１種または２種以上を含むことが好ましく、上記の群から選ばれた１種または２種以上からなることがより好ましい。
水への相溶性を有するとともにインデン類を溶解しうる有機溶媒は、炭素数が４以下のアルコール、アセトンおよびアセトニトリルからなる群から選ばれた１種または２種以上を含むことが好ましく、上記の群から選ばれた１種または２種以上からなることがより好ましい。炭素数が４以下のアルコールとして、２級アルコールおよび３級アルコールから選ばれた１種または２種以上を含むことが更に好ましい。このようなアルコールとして、２－プロパノール、１－メチル－１－プロパノールおよび２－メチル－２－プロパノールが例示される。イソキノリン類の収率を高める観点から、本発明の一実施形態に係る製造方法において使用されるアルコールは、上記３種のアルコールのうち少なくとも１種を含むことが好ましく、２－プロパノールであることが更に好ましい。
オゾン酸化による影響を低減させる観点から、水への相溶性を有するとともにインデン類を溶解しうる有機溶媒は、下記の部分構造（Ｉ）および／または部分構造（ＩＩ）を有しない物質からなることが好ましい。
Ｃ－Ｏ－Ｃ （Ｉ）
Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－ （ＩＩ）
部分構造（Ｉ）はすなわちエーテル結合であり、部分構造（Ｉ）を有する物質としてエーテルが例示される。部分構造（ＩＩ）は、エステル結合またはカルボキシ基であり、部分構造（ＩＩ）を有する物質として、エステルおよびカルボン酸が例示される。溶媒がこれらの部分構造を有する場合には、反応中に、溶媒を構成する物質に由来する過酸化物が生成しやすくなる。そのような過酸化物が生成すると、反応液内で生じる反応の安定性や制御性が低下しやすくなる。
Ｃ－Ｏ－Ｃ （Ｉ）
Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－ （ＩＩ）
部分構造（Ｉ）はすなわちエーテル結合であり、部分構造（Ｉ）を有する物質としてエーテルが例示される。部分構造（ＩＩ）は、エステル結合またはカルボキシ基であり、部分構造（ＩＩ）を有する物質として、エステルおよびカルボン酸が例示される。溶媒がこれらの部分構造を有する場合には、反応中に、溶媒を構成する物質に由来する過酸化物が生成しやすくなる。そのような過酸化物が生成すると、反応液内で生じる反応の安定性や制御性が低下しやすくなる。
反応液をオゾン酸化する方法は限定されない。酸素ボンベ、大気など酸素を含有する気体から、公知のオゾン発生器を用いてオゾンを含有する気体を生成させ、その気体を反応液に接触させて気液反応を行えばよい。反応液に含有される原料となるインデン類の量と反応液へのオゾンの供給量との関係は限定されない。未反応のインデン類の量を低減させる観点から、反応液へのオゾンの供給量は、インデン類の１当量以上となる量とすることが好ましい。かかるオゾンの供給量のインデン類に対する当量（本明細書において、「オゾン当量」ともいう。）は、１．２以上であることがより好ましく、１．５以上であることが特に好ましい。
反応液をオゾン酸化する際の温度（反応温度）は限定されないが、本発明の一実施形態に係る製造方法が工業的製造方法であることを考慮すると、オゾン酸化の安全性を確保する観点から、２５℃以下とすることが好ましい。反応の安全性をより高める観点、インデン類からイソキノリン類を生成する反応における選択率を高めてイソキノリン類の収率を向上させる観点などから、反応温度は、２０℃以下であることが好ましく、１０℃以下であることがより好ましく、０℃以下であることが特に好ましい。反応温度の下限は限定されない。反応温度を低下させることは、反応の安全性を高めることには寄与するが、反応温度の過度の低下は、インデンを溶解しうる有機溶媒の種類の選択の幅を狭めることになる。また、インデン類からイソキノリン類を生成する反応における転化率を高める観点から、反応温度は、－２５℃以上であることが好ましく、－２０℃以上であることがより好ましく、－１５℃以上であることが特に好ましい。
オゾン酸化に要する反応時間は特に限定されない。収率を高めることと、製造時間が過度に長くならないこととのバランスを考慮して、適宜設定すればよい。
生産効率を向上、オゾン酸化中の反応液の安定的・効率的な除熱などの観点から、図１に示されるような流通式反応装置を使用して、オゾン酸化を行うことが好ましい。本発明の一実施形態に係る製造方法は、非特許文献１や２に開示されるような複数の反応を段階的に行う製造方法ではなく、特許文献１に開示されるような単独の反応（オゾン酸化）により目的生成物を製造することが可能な方法であるため流通式反応装置を適用することが容易である。
また、後述する実施例において示すように、反応液のオゾン酸化をバッチ式で行った場合には、インデン類からイソキノリン類を生成する反応における選択率は反応時間に対する依存性が低く、転化率は反応時間に対する依存性が高い、換言すれば、転化率はオゾン供給量に対して正の相関を有する。したがって、基本的な傾向として、反応液中にオゾンが存在していれば、一定の転化率、一定の選択率でイソキノリン類を得る事が可能である。それゆえ、オゾン発生器から供給されるオゾンと反応液との混合流体をまず形成し、この混合流体を反応管内に通過させる流通式反応装置は、本発明の一実施形態に係る製造方法を実施する装置として好適である。
流通式反応装置を用いたイソキノリン類の製造方法の概要は次のとおりである。３方ジョイント（混合部）と、その１つの接続部（排出部）に連結される反応管を冷却可能とし、適切な温度に設定する。そして、３方ジョイントの他の１つの接続部（第１の供給部）から反応液を供給し、残りの１つの接続部（第２の供給部）からオゾンを含有する気体を供給し、反応液およびオゾンを含有する気体を含む混合流体を３方ジョイント（混合部）内に得る。そして、所定の長さの反応管内へこの混合流体を導入する。混合流体に含まれる反応液のオゾン酸化が反応管内で進行し、反応管の他方の端部から、反応液のオゾン酸化の生成物を含む液体を回収する。反応管の長さ、反応管内の混合流体の移動速度などを調整することにより、オゾンと反応液の接触時間を制御することができる。
上記のオゾン酸化は発熱反応であるから、反応管内の反応液の温度は適切に制御されていることが好ましい。そのような反応液の温度制御を効率的に行うために、流通式反応装置は熱交換器を有していることが好ましい。
オゾン酸化の安全性をより高める観点から、３方ジョイントに供給される反応液をあらかじめ所定の温度に設定する予備的な温度制御装置が設けられていてもよい。このように、流通式反応装置は、反応液の温度制御が容易であるため、本反応（オゾン酸化）は反応熱がかなり発生する反応であるが、本装置を用いることにより、例えば－２０℃以上のより温和な温度条件で、安全、且つ、効率的に、反応液のオゾン酸化を実施することが可能である。
以上説明した実施形態は、本発明の理解を容易にするために記載されたものであって、本発明を限定するために記載されたものではない。したがって、上記実施形態に開示された各要素は、本発明の技術的範囲に属する全ての設計変更や均等物をも含む趣旨である。
以下に実施例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔実施例１から１２および比較例１から３〕（スクリーニング試験）
インデン１ｇスケールにて、表１に示される組成の反応液を３０ｍｌナスフラスコ内に入れて、スターラーバーを用いて反応液を撹拌しつつ、氷浴（０℃）、塩氷浴（－１５℃）またはウオーターバス（２５℃）を用いて、反応液の温度を制御した。なお、実施例１２の「混合溶媒１」とは、２‐プロパノールと水との１：１（体積比）の混合溶媒を意味する。
インデン１ｇスケールにて、表１に示される組成の反応液を３０ｍｌナスフラスコ内に入れて、スターラーバーを用いて反応液を撹拌しつつ、氷浴（０℃）、塩氷浴（－１５℃）またはウオーターバス（２５℃）を用いて、反応液の温度を制御した。なお、実施例１２の「混合溶媒１」とは、２‐プロパノールと水との１：１（体積比）の混合溶媒を意味する。
この状態でナスフラスコ内にピペットを挿入して、酸素ガスをオゾン発生器に供給しオゾン発生器（エコデザイン製「ＥＤ－ＯＧ－Ｒ４ＢＷ」）より発生する濃度２９０ｇ／Ｎｍ３のオゾンを含有する気体を、１００ｍｌ／ｍｉｎの流量でピペットからナスフラスコ内の反応液に供給した。表１に示される時間オゾンガスのバブリングを継続した。本スクリーニング試験により、好適な溶媒種、反応温度、アンモニア量の評価を実施した。
オゾンを含有する気体の供給を停止して、ナスフラスコ内の反応液における原料のインデンおよび目的生成物のイソキノリンの含有量を測定し、測定結果から、転化率、選択率、および収率を算出した。結果を表１に示す。
なお、分析方法は、次のとおりであった。
使用機器：島津製作所社製「ＧＣ－２０２５」
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
カラム：アジレントテクノロジー社製「ＨＰ－１」（全長３０．０ｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍ）
測定条件：カラム温度５０℃、
ホールド時間２分間
昇温時間７分間
最終到達温度２８０℃、６分間
気化温度２５０℃
検出温度２８０℃
注入量：１μＬ
溶液（反応液）濃度：３質量％
定量法：面積百分率法（乾燥原料とＬＣ面百値から算出）および絶対検量線法
検量線：１，３，５－トリメトキシベンゼン（原料と等モル量）
使用機器：島津製作所社製「ＧＣ－２０２５」
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）
カラム：アジレントテクノロジー社製「ＨＰ－１」（全長３０．０ｍ、内径０．２５ｍｍ、膜厚０．２５μｍ）
測定条件：カラム温度５０℃、
ホールド時間２分間
昇温時間７分間
最終到達温度２８０℃、６分間
気化温度２５０℃
検出温度２８０℃
注入量：１μＬ
溶液（反応液）濃度：３質量％
定量法：面積百分率法（乾燥原料とＬＣ面百値から算出）および絶対検量線法
検量線：１，３，５－トリメトキシベンゼン（原料と等モル量）
〔実施例１３から２２〕（詳細検討）
インデンの使用量を１ｇとし、２８％アンモニア水を使用してアンモニア当量を５とし、反応温度０℃にて、表２に示される組成の反応液を３０ｍｌナスフラスコ内に入れて、スクリーニング試験と同様に反応器内にオゾンを導入し、酸化反応を実施した。なお、実施例１２の「混合溶媒２」とは、２－プロパノールとトルエンとの１：１（体積比）の混合溶媒を意味する。オゾン濃度計、マスフローコントローラーを利用し、オゾン当量の制御を実施した。結果を表２に示す。
インデンの使用量を１ｇとし、２８％アンモニア水を使用してアンモニア当量を５とし、反応温度０℃にて、表２に示される組成の反応液を３０ｍｌナスフラスコ内に入れて、スクリーニング試験と同様に反応器内にオゾンを導入し、酸化反応を実施した。なお、実施例１２の「混合溶媒２」とは、２－プロパノールとトルエンとの１：１（体積比）の混合溶媒を意味する。オゾン濃度計、マスフローコントローラーを利用し、オゾン当量の制御を実施した。結果を表２に示す。
〔実施例２３〕（反応追跡検討）
実施例３の反応液を用いて、反応液における原料であるインデンの濃度および目的生成物であるイソキノリンの濃度ならびに反応時間からオゾン当量を測定した。そして、それらの結果から、上記反応における転化率、選択率および収率とオゾン当量との関係を検討した。結果を表３および図１に示す。
実施例３の反応液を用いて、反応液における原料であるインデンの濃度および目的生成物であるイソキノリンの濃度ならびに反応時間からオゾン当量を測定した。そして、それらの結果から、上記反応における転化率、選択率および収率とオゾン当量との関係を検討した。結果を表３および図１に示す。
実施例２３の結果より、転化率はオゾン当量に極めて高い正の相関（０．９９５）を有しており、吹き込み量に応じて一定の選択率で反応が進行することが確認された。そこで、より反応の安全性を高める工業的な製法として、流通式連続反応を試みることとした。
〔実施例２４から２６〕（流通式連続反応）
図２に示される流通式反応装置を用いて、インデンを原料とするオゾン酸化を行った。図２に示される流通式反応装置は、破線内の構成要素（３方ジョイント、反応液冷却管および反応管）が、所定の温度に調整可能なものであった。
図２に示される流通式反応装置を用いて、インデンを原料とするオゾン酸化を行った。図２に示される流通式反応装置は、破線内の構成要素（３方ジョイント、反応液冷却管および反応管）が、所定の温度に調整可能なものであった。
シリンジポンプを用いて、３方ジョイントの内径１ｍｍの口径を有する第１の供給部から、表４に示される組成の反応液を、原料であるインデンが表５に示される供給量で供給されるように、３方ジョイント内に供給した。シリンジポンプと３方ジョイントとの間には、内径１ｍｍ、長さ１ｍの反応液冷却管を配置し、反応液冷却管内を移動した反応液を３方ジョイント内に供給することにより、３方ジョイント内に供給される反応液の温度を０℃に設定した。
酸素ボンベからの酸素から、オゾン発生器を用いてオゾンを含有する気体を発生させ、そのオゾンを含有する気体を、内径１ｍｍまたは２ｍｍ（表４参照）の口径を有する第２の供給部から、オゾン等量数が１．５になるように、表４に示される供給量で３方ジョイント内に供給した。
流通式反応装置の３方ジョイントの排出部には、内径１ｍｍまたは２ｍｍ（表４参照）であって長さ２ｍの反応管の一方の端部が接続されており、この反応管を０℃に維持しつつ、反応管の内部において反応液のオゾン酸化を行った。反応管の他方の端部から滴下する液体を、フラスコ内に集めた。
フラスコ内の反応液を分析して、原料のインデンおよび目的生成物のイソキノリンの含有量を測定した。これらの測定結果から、転化率、選択率、および収率を算出した。結果を表４に示す。
以上の実施例に示されるように、インデンを溶解しうる有機溶媒を添加することにより、温和な反応条件にて、インデン類からイソキノリン類を一工程にて高い収率で製造することができた。また、流通式反応装置を用いることにより、インデン類からイソキノリン類を連続的に製造できることが確認された。
Claims (9)
- インデン類、前記インデン類の１当量以上のアンモニアを含むアンモニア水、およびインデンを溶解しうる有機溶媒を含む反応液をオゾン酸化して、イソキノリン類を得るイソキノリン類の製造方法であって、
前記インデンを溶解しうる有機溶媒は、水への相溶性を有すること特徴とするイソキノリン類の製造方法。 - 前記有機溶媒は、炭素数が４以下の極性溶媒である、請求項１に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒は、炭素数が４以下の、アルコール系溶媒、ケトン系溶媒およびニトリル系溶媒からなる群から選ばれた１種または２種以上を含む、請求項１または請求項２に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒は、炭素数が４以下のアルコール、アセトンおよびアセトニトリルからなる群から選ばれた１種または２種以上を含む、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の製造方法。
- 前記炭素数が４以下のアルコールは、２級アルコールおよび３級アルコールからなる群から選ばれた１種または２種以上を含む、請求項４に記載の製造方法。
- 前記有機溶媒は、下記の部分構造（Ｉ）を有しない物質からなる、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の製造方法。
Ｃ－Ｏ－Ｃ （Ｉ） - 前記有機溶媒は、下記の部分構造（ＩＩ）を有しない物質からなる、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の製造方法。
Ｃ－（Ｃ＝Ｏ）－Ｏ－ （ＩＩ） - 第１の供給部、第２の供給部および排出部を有する混合部と、前記排出部に接続された反応管とを備える流通式反応装置を用いて、前記第１の供給部から供給された前記反応液と、前記第２の供給部に供給されたオゾンを含有する気体とを含む混合流体を前記混合部内に得て、前記混合流体を前記排出部から前記反応管内へと導入して、前記反応液のオゾン酸化の生成物であるイソキノリンを含有する液体を連続的に得る、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の製造方法。
- 流通式反応装置が熱交換器を有し、前記反応管内の前記反応液の温度が前記熱交換器により制御されている、請求項８に記載の製造方法。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| US3166556A (en) * | 1962-05-28 | 1965-01-19 | Standard Oil Co | Preparation of nitrogen-heterocyclic compounds |
| JPH06263737A (ja) * | 1992-12-11 | 1994-09-20 | Merck & Co Inc | 成長ホルモンの放出を促進するスピロピペリジン及び同族体 |
| JP2005526798A (ja) * | 2002-03-22 | 2005-09-08 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | 疼痛を治療するためのｖｒ−１受容体修飾因子としてのヘテロ芳香族尿素誘導体 |
-
2014
- 2014-09-02 TW TW103130208A patent/TW201607927A/zh unknown
-
2015
- 2015-04-03 WO PCT/JP2015/060670 patent/WO2016031291A1/ja active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3166556A (en) * | 1962-05-28 | 1965-01-19 | Standard Oil Co | Preparation of nitrogen-heterocyclic compounds |
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| JP2005526798A (ja) * | 2002-03-22 | 2005-09-08 | メルク シャープ エンド ドーム リミテッド | 疼痛を治療するためのｖｒ−１受容体修飾因子としてのヘテロ芳香族尿素誘導体 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| FREMERY MI ET AL., JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 29, no. 8, 1964, pages 2240 - 3 * |
| MILLER RB ET AL., JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 45, no. 26, 1980, pages 5312 - 15 * |
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|---|---|
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