BG61979B1 - Спиропиперидини и техни хомолози, стимулиращи освобождаванетона растежен хормон - Google Patents

Спиропиперидини и техни хомолози, стимулиращи освобождаванетона растежен хормон Download PDF

Info

Publication number
BG61979B1
BG61979B1 BG99710A BG9971095A BG61979B1 BG 61979 B1 BG61979 B1 BG 61979B1 BG 99710 A BG99710 A BG 99710A BG 9971095 A BG9971095 A BG 9971095A BG 61979 B1 BG61979 B1 BG 61979B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
carbonyl
ethyl
dihydro
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
BG99710A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99710A (bg
Inventor
Meng-Hsin Chen
David B. Johnston
Ravi P. Nargund
Arthur A. Patchett
James R. Tata
Lihu Yang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp & Dohme Corp
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/147,226 external-priority patent/US5536716A/en
Application filed by Merck Sharp & Dohme Corp filed Critical Merck Sharp & Dohme Corp
Publication of BG99710A publication Critical patent/BG99710A/bg
Publication of BG61979B1 publication Critical patent/BG61979B1/bg
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

(51ή СПИРОПИПЕРИДИНИ И ТЕХНИ хомолози,
СТИМУЛИРАЩИ ОСВОБОЖДАВАНЕТО НА
РАСТЕЖЕН ХОРМОН
Предшествуващо състояние на техниката
Растежният хормон, който се секретира от хипофизата, стимулира растежа на всички тъкани на тялото, които са способни да растат. Освен тона, за растежния хормон е известно, че притежава следните основни ефекти върху метаболитните процеси в тялото:
1. Увеличава скоростта на синтезата на протеин във всички клетки на тялото,
2. Намалява скоростта на изразходване на въглехидратите в клетките на тялото,
3. Увеличава мобилизацията на свободни мастни киселини и използуването на мастни киселини за енергия.
Недостигът в секрецията на растежен хормон може да доведе различни медицински увреждания като нанизъм.
Известни са различни начини за освобождаване на растежен хормон.Например химически вещества като аргинин,
1.-3,4-дихидроксифенилаланин (L-DOPA), глюкагон, вазопресин и инсулин предизвикват хипогликемия, а също активности като спане и упражнения косвено причиняват освобождаване на растежен хормон от хипофизата като действуват по някакъв начин върху хипоталамуса вероятно да намали секрецията на соматостатин или да увеличи секретирането на известен усилващ секрецията фактор освобождаващ растежен хормон (GRF) или неизвестен ендогенен , освобождаващ растежен фактор хормон или всичките заедно.
В случаите когато се желае увеличено ниво на растежен хормон, проблемът се решава най-общо като се осигурява растежен хормон отвън или като се дава растежен хормон или пептидно съединение, което стимулира продуцирането и/или освобождаването на растежен хормон. Във всеки случай, пептидната природа на съединението дава възможност то да бъде прилагано чрез инжектиране.
Първоначално суровини за растежен хормон са били извадени от трупове хипофизи. Това е много скъп продукт и използването му е свързано с риска болест свързана с <· източника на хипофизната жлеза да бъде предадена на приемащия растежния хормон. В последно време, е достъпен рекомбинантен растежен хормон, който вече не носи никакъв риск от пренасяне на болести, но все още е скъп продукт, който трябва да бъде прилаган чрез нжектиране или посредством назален спрей.
Създадени са други съединения, които стимулират освобождаването на ендогенен растежен хормон като аналогични пептидилни съединения родствени на растежен хормон или на пептидите от патент на САЩ 4,411,890. Тези пептиди, въпреки че са значително по-малки от растежните хормони, все още са чувствителни към различни протеази.
Както при повечето пептиди, техният потенциал за орална биодостъпност е нисък. Настоящите съединения са непептидни аналози за стимулиране освобождаването на растежен хормон, които са стабилни в различни физиологични среди и които могат да бъдат прилагани парентерално, назално или по орален път.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение се отнася до някои спиросъединения, които имат способността да стимулират освобождаването на природен или ендогенен растежен хормон. По такъв начин съединенията могат да се използуват за третиране на състояния, които изискват стимулиране на продукцията на растежен хормон или секретирането на такъв било у хора с дефицит на природен растежен хормон, било при животни използувани за производство на храна, при които стимулирането на растежния хормон води до по-едри, по продуктивни животни. Така, предмет на настоящото изобретение е да се опишат спиросъединенията. Друг предмет на изобретението е да се опишат методите за получаването на тези съединения.Друг предмет на изобретението е да се опише използуването на тези съединения за увеличаване на секрецията на растежен хормон у хора и животни. Друг предмет на изобретението е да се опишат съставите съдържащи спиросъединенията за използуване при третирането на хора и животни така, че да се увеличи нивото на секреция на растежен хормон. Други предмети на изобретението ще станат очевидни от следващото описание.
Новите спиросъединения съгласно изобретението са описани със следните структурни формули I и II:
Формула I
Формула II
в които R] означава СрС^алкил, арил, арил(С|-С^алкил) и С3-С7ЦИклоалкил(Сj-Cgaлкил) или С|-С5алкил-К-СрСзалкил, арил(Со-С5алкил)-К-(С|-С5алкил), Сз-С7ЦИКлоалкил(С0-С5 алкил)-К-(С1-С5алкил), където К е О, S(O)m, N(R2)C(O),
С(О) N(R2), ОС(О), С(О)О или -CR2=CR2- или -ОС- и където арилната група е дефинирана по-долу и R2 и алкилните групи могат освен това да бъдат заместени с 1 до 9 халогенни атома,
S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a, а арилните групи могат да бъдат заместени с фенил, фенокси, халофенил, t-З Cj-Cg алкил, 1 до 3 халогенни атома, 1 до 2 OR2f метилендиокси, S(O)mR2, 1 до 2 CF3, OCF3, нитро, N(R2)(R2), N(R2C(O)R2, C(0)OR2, С(О) N (R2) (R 2), SO2N(R2)(R2)( N (R2)S(O)2aРил или N(R2)SO2R2,
R2 означава водород, С^С^алкил, Сз-С?циклоалкил, а където две СрСбалкилни групи са свързани с един атом могат в даден случай да образуват С3-Сдциклен пръстен включващ в даден случай кислород, сяра или NR2a,
Ν₽2β означава водород или СрСдалкил,
Кза и ^ЗЬ означават независимо един от друг водород, халоген, СрСеалкил, OR2, циано, OCF3, метилендиокси, нитро, S(O)mR, CF3 или C(O)OR2, а когато R3a и Кзь са в орто разположение могат да образуват С5 до Сд алифатен или ароматен пръстен, в даден случай включващ 1 или 2 хетероатома като кислород, сяра или азот,
R4 и R5 означават независимо един от друг водород, СрСдалкил, заместен СрСдалкил, където заместителите могат да бъдат 1 до =» халогена, 1 до 3 хидрокси групи, 1 до 3 Cj-CjQ алканоилокси, 1 до 3 С|-С^алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, С|-Сдалкоксикарбонил, S(O)щССрСдалкил) или R4 и R5 взети заедно могат да образуват -(CH2)rLa(CH2)s, където La е C(R2> 2· О, S(O)m или MR2), г и s независимо един от друг са 1 до 3 и R2 има горните значения,
R6 о зкачава водород или СрС^алкил,
А означава
където х и у независимо един от друг означават 0-3,
Z означава N-Ry или Ο,
R7 и Rya независимо един от друг означават водород, Cj-Сдалкил, ORy, трифлуорометил, фенил, заместен СрСд алкил, където заместителите са имидазолил, фенил, индолил, р-хидроксифенил, ORy, 1 до 3 флуорни атома, S(O)mR2, C(0)OR2, Сз-Суциклоалкил, N(R2)(R2)< C(O)N(R2)(R2) или R7 и R7a независимо един от друг могат да бъдат свързани с едната или двете R4 и R5 групи като образуват алкиленови мостове между крайния азот и алкилната част на R7 или Rya групите, като мостът съдържа 1 до 5 въглеродни атоми,
В, D, Е и F независимо един от друг означават C(Rg)(Rio), О, С=О, S(O)m или NRg, така че един или два от заместителите В, D, Е или F могат в даден случай да отсъствуват при образуването на 5, 6 или 7 членен пръстен и при условие, че В, D, Е или F могат да означават C(Rg)(Rio> или С=О само когато един от останалите заместители В, D, Е или F е едновременно О, S(O)m или NRg, В и D или D и Е заедно могат да означават N=CRi0- или CR|q=N или В и D или D и Е заедно могаг да означават Cg=CR|o , при условие, че един от другите заместители В и Е или F е едновременно О, S(O)m или NRg,
Rg и Rjg независимо един от друг означават водород, R2, OR2, (СН2)чарил, (CH2)qC(O)OR2, (СН2)чС(О)О(СН2)чарил или (CH2)q( 1Н-тетразол-5-ил) и арил може в даден случай да бъде заместен с 1 до 3 халогенни атома, 1 до 2 Cj-Сдалкил, 1 до 3 OR2 или 1 до 2 CiOjORy·
Rg означава R2, (CHylqapHA, C(O)R2l С(О) (CF^Jqa рил, SO2R2» SO2(CH2)qapHA, C(O)N(R2)(R2h C(O)N(R2HCH2)qapHA, CiOjORy. 1 Н-тетразол-5-ил, SO3H, SOyNHC-N, SC^NfRylapHA,
SO2N(R2HR2) и групата (CH2)q може в даден случай да бъде заместена с 1 до 2 СрС^алкил и R2 и арил могат освен тона в даден случай да бъдат заместени с 1 до 3 OR2a, O(CH2)qapHA, 1 до 2 C(O)OR2a, 1 до 2 C(O)O(CH2)qapHA, 1 до 2 C(O)N(R2a)(R2a), 1 ДО 2 C(O)N(R2a)(CH2)qaPHA, 1 до 5 халогенни атома, 1 до 3 С^ С^алкил, 1,2,4-триазолил, 1Нтетразол-5-ил, С(О)NHSO2R2a· S(O)mR2a,
С(О) NHSO2(CH2)qa рил, SO2NHC-N, SO2NHC(O)R2a, SO2NHC(O)(CH2)qapHA, N(R2)C(O) N(R2a)(R2a),
N(R2a)C(O) N(R2a)(CH2)qaрил, N(R2a)(R2a), N(R2a)C(O)R2a, N ( R2a )C(O) (CH2)qa рил, OC(O) N ( R2a HR2a h OC(Ο) N (R2a НСH 2) q арил, SO2(CH2)qCONH-(CH2)wNHC(O)R| j, където w e 2-6 в Иц може да бъде биотин, арил или арил заместен с 1 или 2 OR2, 1-2 халогенни атома, азидо или нитро, ш е 0, 1 или 2, х е 1 или 2 q в даден случай може да бъде 0, 1, 2, 3 или 4 и
G, Η, I и J са въглеродни, азотни, серни или кислородни атоми, така че най-малко един е хетероатом и един от G, Η, I или J може в даден случай да отсъствува при образуването на 5 или 6 членен хетероциклен ароматен пръстен и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
В горните структурни формули и в настоящото описание, заместителите имат посочените значения:
Алкилните групи определени точно по-горе, включват и тези алкилни групи с определена дължина, които са или с права или с разклонена верига, която в даден случай може да съдържа двойни или тройни връзки. Примери за такива групи са метилна, етилна, пропилна, етинилна, изопропилна, бутилна, втор.бутилна, трет.бутилна, пентилна, изопентилна, хексилна, изохексилна, алилна, пропенилна, бутенилна, бутадиенилна и подобни.
Алкоксигрупите определени точно по-горе, включват и тези алкилни групи с определена дължина, които са или с права или с разклонена верига, която в даден случай може да съдържа двойни или тройни връзки. Примери за такива групи са метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, трет.бутокси, пентокси, изопентокси, хексокси, изохексокси, алилокси, пропионилокси, изобутенилокси, 2хексенилокси и подобни.
Значението халоген включва халогенните атоми флуор, хлор, бром и йод.
Значението арил включва фенил и нафтил и ароматен остатък с 5- и 6-членен пръстен с 1 до 3 хетероатома или кондензирани 5 или 6 членни бициклени пръстени с 1 до 3 хетероатома като азот, сяра или кислород. Примери за такива хетероциклени ароматни пръстени са пиридин, тиофен, бензотиофен, тетразол, индол, N-метилиндол, дихидроиндол, индазол, N-формилиндол, бензимидазол, тиазол, фуран, пиримидин и тиадиазол.
Някои от горедефинираните значения могат да се срещат повече от един път в горните формули и в такъв случай всяко значение трябва да се дефинира независимо от другото.
Предпочитани съединения от настоящото изобретение са:
Формула III
където R1 озачава СрС^алкил, арилССрСдалкил) и С3 С@циклоалкил(С|-С4алкил), С|-С4алкил-К-С|-С4алкил, арил(Со-С5алкил)-К-(С|-С4алкил), Сз-Суциклоалкил(С()-С5 алкил)-К-(С]-С4алкнл), където К е О, S(O)m, -CR2=CR2-f -С=С- или N(R2)C(O), където Ry и алкилните групи могат освен това да бъдат заместени с 1 до 7 халогенни атома, S(O)mCI-С4алкил, OR2a или C(O)OR2a> а арилните групи могат да бъдат заместени с 1-2 С1-С4 алкил, 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 OR2, метилендиокси, S(O)mR2, CF3, OCF3, N(R2C(O)R2, C(O)OR2, SO2N(R2)(R2), или N(R2)SO2R2,
R2 означава водород, С|_С^алкил, Сз-Суциклоалкил, и ако две СрС^алкилни групи са свързани с един атом могат в даден случай да образуват С4-С6 циклен пръстен включващ в даден случай 1 до 2 хетероатома като кислород, сяра или NR2a>
NR2a означава водород или СрС^алкил, R3a и R3b означават независимо един от друг водород, халоген, С^ С^алкнл, О1?2,метилендиокси, нитро, S(O)mCi-C4aAKHA, CF3 или CfOjORj,
R4 и R5 означават независимо един от друг водород, Cj-CgaAKHA, заместен Cj-CgaAKHA, където заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 2 хидрокси групи, 1 до 2 Cj-Cg алканоилокси, 1 до 2 Сj-Свалкилокси или S(O)m(Cj-C4aAKHA)
А означава
или —N(R2)-(CH2)
(СН2)укъдето х и у независимо един от друг означават 0, 1 или 2,
Ry и R?a независимо един от друг означават водород, СрС^алкил, ORy. заместен С1-С4 алкил, където заместителите са имидазолил, фенил, индолил, 1 до 3 флуорни атома, S(O)тС(-С4алкил, CfOJORy, или R7 и Rya независимо един от друг могат да бъдат свързани с едната или двете R4 и R5 групи като образуват алкиленови мостове между крайния азот и алкилната част на R7 или Rya групите, като мостът съдържа 1 до 3 въглеродни атоми,
В, D и F независимо един от друг означават C(Rg)(RjQ), О, С=О, S(O)m или NRg, така че един от заместителите В, D или F могат в даден случай да отсъствуват при образуването на 5 или 6 членен пръстен и при условие, че В, D и F могат да означават C(Rq)(R]q) или С=О само когато един от останалите заместители В, Dh F е едновременно О, S(O)m или NRg,
Rg и Rjo независимо един от друг означават водород, R2, OR2, (CH2)qapHA, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(O)O(CH2)qapHA или (CH2)q( 1Н-тетразол-5-ил) и арил може в даден случай да бъде заместен с I до 3 халогенни атома, 1 до 2 СрС4алкил, 1 до 3 OR2 или 1 до 2 C(O)OR2,
Rg означава R2, (CH2)qapHA, C(O)R2, C(O)(CH2)qapHA,
SO2R2, SO2(CH2|qaPHA, C(O) N ( R2) (R 2), C (Ο) N (R2) (CH 2) qa рил, 1 Н-тетразол-5-ил, SO2NHC=N, SO2N(R2)apHA, SO2N(R2)(R2) и групата (CH2)q може в даден случай да бъде заместена с 1 до 2 С|-С2алкил и R2 може в даден случай да бъде заместен с 1 до 2 OR2a, О(СН2)Чарнл, 1 до 2 C(O)OR2a, С (Ο) N (R 2 а) (R 2 а), S(O)mR2a, 1Н-тетразол-5-ил, C(O)NHSO2R2a, C(O)NHSO2(CH2)qaPHA, N(R2a)C(O) N (R2a)(R2a), N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)qapHA, а арилт може да бъде заместен с 1 до 2 OR2a, 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 С1-С4алкил, 1Нтетразол-5-ил, SO2(СН2) WCONН-(CH 2) WNHC(O)R j ,, където w е 2-6 и Rn може да бъде биотин, арил или арил заместен с 1 или 2 OR2, 1-2 халогенни атома, азидо или нитро, ш е 0, 1 или 2, q може в даден случай да бъде 0, 1, 2 или 3 и арилната група е фенил, нафтил, пиридил, тиенил, индолил, тиазолил или пиримидинил и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
Други предпочитани съединения са, когато F не присъствува в съединение с формула III.
Други предпочитани съединения са съединенията със структурна формула IV.
IV
в която
Rj означава СрСдалкил, арил(Сj-С4алкил), Cg-Cg циклоалкил(С 1-С4алкил) или (С j-С4алкил)-К-Сj-С2алкил, арил (Со-С2алкил)-К-(С|-С2алкил), Сз-Сдциклоалкил(С()-С2алкил)-К(С|-С2алкил), където К е О или S(O)m и арилната група може да бъде заместена с 1 до 2 С^С^алкил, 1 до 2 халогенни атома, OR2, C(O)OR2> CF3 или S(O)mR2,
R2 означава водород, С|-С4алкил, циклоСз-С^алкил и ако два СрС4алкилни групи са свързани с един атом, те могат да образуват С5-Сдциклен пръстен в даден случай включващ хетероатоми кислород или NR2a<
R2a означава водород или СрС4алкил,
1*3а и ^ЗЬ независимо един от друг означават водород, халоген, С|-С4алкил, C(O)OR2, хидрокси, С|С4алкоксн, S(O)тС 1-С4алкил или CF3,
R4 и R5 независимо един от друг означават водород,
С]-С4алкил, заместен СрСдалкил, където заместителят може да бъде 1 или 2 хидрокси групи или S(O)m(C j-Сзалкил),
А е:
—(сн^—с— R7a
където х е 0 или 1,
Ry и Й7а независимо един от друг означават водород, Cj-Сзалкил или R7 и Rya могат независимо един от друг да бъдат свързани с едната или двете R4 и R5 групи като образува алкиленов мост между крайния азотен атом и алкилната част на R7 или Rya групи като се образува 5 или 6членен пръстен съдържащ крайния азотен атом,
В и D независимо един от друг означават C(Rg)(Rig), С=О, О, S(O)m, N Rg при условие, че единият В и D може да бъде C(Rg)(Rjg) или С=О само когато другият В и D е О, S(O)m или NF(g,
Rg и Rjo независимо един от друг означават водород, R2 или (СН2^арил и арилът може да бъде в даден случай заместен с 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 СрСдалкил, OR2 или до 2 C(O)OR2,
Rg означава C(O)R2, С(О)(СН2)чарил, SO2R2· SO(CH2) qa рил, С(О) N(R2)(R2). С(О) N(R2(CH2)qaрил и групата (CH2)q може в даден случай да бъде заместена с 1 до 2 С|-С2алкил и R2 може да бъде в даден случай заместен с 1 до
OR2a, О(СН2)чарил, C(O)OR2a, C(O)N(R2a)(R2a), S(O)mR2a), 1Н-тетразол-5-ил, С(О)NHSO2R2a ИАИ N(R2a)c(°)N(R2aHR2a) и арилът може да бъде в даден случай заместен с 1 до 2 OR2a, до 2 халогенни атома, 1 до 2 С]-С2алкил, C(O)OR2a,
1Н-тетразол-5-ил или S(O)mR2a,
SO2 (CH £)qCON Н(СН 2) wN НС(О) R j j, където w = 2-6 и Rjj може в даден случай да бъде биотин, арил и арил в даден случай заместен с 1 до 2 OR2, 1-2 халогенни атома, азидо, нитро, ш е 0, 1 или 2, q може в даден случай да бъде 0, 1, 2 или 3, арил е фенил, нафтил, пиридил, индолил, тетразолил и техни фармацевтичноприемливи соли
тиенил или и техни отделни диастереомери.
Особено предпочитани съединения от настоящото изобретение са съединенията със структурна формула V:
V
Rl е
ЙЗа е н»
DeO, S, S(O)m, N(R2, NSO2(CH2)tapHA, NC(O)(R2),
NSO2(CH2)qOH, NSO2(CH2)qCOOR2, NSO2 (CH2)qC(O) N(R2)(R2),
NSO2(CH2)qC(O)N(R2(CH2)w0H,
NSO2(CH2)qC(O)N(R2)(CH2)
NSO2(CH2)qC(O)'N(R2)(CH2)
N-NH
NSO/CHj)—ς J
N=N арилът е фенил или пиридил, а фенилът може да бъде заместен с 1-2 халогенни атома,
R2 е Н, С]-С4алкил, m е 1, 2, t е 0, 1, 2, q е 1, 2, 3, w е 2-6 и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
Представители на особено предпочитани съединения съгласно настоящото изобретение стимулиращи освобождаването на растежни хормони са следните:
1. N-[l(R)-[( 1,2-дихидро- 1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4’-пи перидин]- 1'-ил)карбонил]-2-( 1 Н-индол-3-ил)етил2-а ми но-2- метилпропана мид
2. ГЧ-|1(Н)-((1,2-дихидро-1-метанкарбонилсулфонил- спи ро]ЗН-индол-3,4’-пиперидин]- Г-ил)карбонил]-2-( 1 Н-индол-3ил)етил-2-амино-2-метилпропанамид
3. !Ч-(1(И)-[(1,2-дихидро-1-бензенсулфонилспиро(ЗНиндол-3,4’- пи перидин] - 1'-ил)карбонил]-2-( 1 Н-индол-3-ил)етил2-а ми но-2-метил пропана мид
4. N-(l(R)-[(3,4-AHXHApo-cnHpo(2H-l-6eH3onHpaH-2l4'- пи перидин] - 1’-ил)карбоннл]-2-(1Н-и идол-3-ил) етил-2-а мино-2метилпропанамид
5. N-] 1(Н)-[(2-ацетил-1,2,3,4-тетрахидроспиро17
(изохинолин-4,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-( 1Н-индол-Зил) етил- 2-а ми но-2- метил пропана мид
6. N-(1 (Ю-((1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин] - Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилоксн)етил ]-2-а мино-2-метил пропана мид
7. Мезилатна сол на N-[ l(R)-[( 1,2-дихидро-1- метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4’-пи пери дин]- Гил)карбонил]-2-(фенилметилокси)-етил]-2-амино-2метилпропанамид
8. ГЧ-[1(И)-[(1,2-дихидро - 1-метансулфонилепиро[ЗH- индoл-3,4'-πиπepидин]Γ-ил)κapбoнил]-2-(2',6'-диφлyopoφeнилметилокси)-етил ]-2-а ми но- 2- метил пропа на мид
9. N-[l(R)-(( 1,2-дихидро - 1-метансулфонил-5-флуорспиро]ЗН-индол-3,4’-пи перидин]- 1’-ил)карбонил]-2(фенил метил ок си)- етил]- 2-а ми но-2-метил пропа на мид
10. N-] l(S)-{( 1,2-дихидро-1-мета нсулфонилспиро]ЗН- индол-3,4’-пи пери дин] - 1’-ил)карбонил]-2-(фенилметил1ио)етил]-2-амино-2-метилпропанамид
11. \-[1(И)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4’-пиперидин]Г-ил)карбонил]-3-фенилпропил]-2- а мино -2 -метил пропа на мид
12. !Ч-[1(Н)-((1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро]ЗНиндол-3,4’-пиперидин] - Г-ил)карбонил]-3-циклохексилпропил]2-а мино - 2 - метил пропа на мид
13. ГЧ-]1(Н)-]{1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН- индол-3,4’-пиперидин] - Г-ил)карбонил]-4-фенилбутил]-2-амино2-метилпропанамид
14. N-] l(R)-[( 1,2-дихидро-1-мета нсулфонилспиро(ЗН- индол-3,4’- пи периди н] -1 ’-ил)ка рбонил]- 2-(5-флуоро -1 Н-индол-318
ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид
15.N-] 1 (R)-[( 1,2-днхидро-1-метансулфонил-5флуороспиро[ЗН-индол-3,4'-пи перидин]- Г-ил)карбонил]2- (5-флуор ο -1Н- и н дол-3- ил) етил]- 2-а ми но- 2- метил пропана ми д
16.1Ч-(1(К)-((1,2-дихидро-1-(2-етоксикарбоннл)меилнсулфонилспиро[ЗН- и н дол-3,4’-пи перидин] -1 ил)карбонил]-2-( 1 Н-индол-3-ил)етил]-2-амнно-2метилпропанамид
17.N[1(R)[( 1,2-дихидро-1,1-диоксоспиро[ЗНбензотиофен-3,4'-пиперидин]-1’-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)-етил]-2-амино-2-метилпропанамид и техни фармацевтичноприемливи соли.
Примери на представители с използваната номенклатура са дадени по-долу
N-] 1(Н)-((3,4-дихидро-4-оксоспиро(2Н-1-бензо пира н-2,4'пи перидин] - 1'-ил)ка рбонил]-4-фенилбутил]-2-амино-2метилпропанамид
,\-11(8)-[(1,2-дихидро - 1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'пиперидин)Г-ил)карбонил|-2-(фенилметилтио)етил]-2-амино-2метилпропанамид
1Ч-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'п и пе ри ди н ]-1 ил) к а рбо н и л ]- 2- (ф ен ил метил ок си) ети л J- 2- а м и н о2-метилпропанамид
В настоящото описание са използвани следните означения:
FAB-MS - масспектроскопия при бомбардиране с бързи атоми
HPLC - течна хроматография при високо налягане MPLC - течна хроматография при средно налягане ЯМР - ядреномагнитен резонанс
ТСХ - тънкослойна хроматография
Всички съединения съгласно настоящото изобретение имат най-малко един асиметричен център както е отбелязано със звездичка в структурните формули I и II по-горе.В молекулата може да има други асиметрични центрове в зависимост от природата на различните заместители към молекулата. Всеки такъв асиметричен център осигурява два оптични изомера и всички такива оптични изомери, както са изолирани, чисти или частично пречистени оптични изомери, рацемични смеси или техни диастереомерни смеси, са включени в обхвата на настоящото изобретение. В случая, когато асиметричният център е означен със звездичка във формули I и 11, е установено, че абсолютната стереохимия на по-активните и поради това по-предпочитани изомери са показаните с формула 1а. Когато заместителят R2 означава водород, специфичната конфигурация на асиметричния център съответствуза на тази на D-аминокиселина. В много случаи тя се означава също като R-конфигурация, макар че ще варира в зависимост от значенията на Rj и 1?2 използвани за предизвикване на R- и S-стереохимичното отнасяне.
Настоящите съединения обикновено се изолират под форма на техни фармацевтичноприемливи присъединителни с киселини соли като соли получени при използване на неорганични и органични киселини. Примери за такива киселини са солна, азотна, сярна, фосфорна, мравчена, оцетна, трифлуороцетна, пропионова, маленнова, янтарня, малонова, метансулфонова и подобни. Освен това някои съединения притежаващи киселинна функция като карбоксилна функция, могат да се изолират под форма на тяхна неорганична сол, която може да бъде натриева, калиева, литиева, калциева, магнезиева и подобни или под форма на органични основи.
Получаването на съединенията с формула I и II съгласно настоящото изобретение може да се извърши в последователен или директен синтезен път. Синтезите описани подробно за получаване на съединенията с формули I и II в последователност са представени в следващата реакционна схема.
Производните с формула 1 със защитена аминокиселинна група в много случаи са търговскодостъпни продукти, където защитната група L е например трет.бутилоксикарбонилна или бензилоксикарбонилна група. Други производни с формула 1 със защитена аминокиселинна група могат да се получат по известни в литературата методи. Много от спиропиперидините и спироазепините (п=2) с формули 2 и 2а са известни в литературата и с тях могат да се получат модифицирани съединения с фенил или хетероарил по стандартен начин като халогениране, нитриране, сулфонилиране и др. Обратно, различни фенил или хетероарилзаместени
спиропиперидини и спироазепини (п = 2) могат да се получат като се използват модифицирани фенилни или хетероарилни междинни съединения по методи от литературата. В схемите следващи схемата 1, методите за синтез са илюстрирани само със спиропиперидини, макар че за специалистите в областта е ясно, че илюстрираните трансформации могат да се проведат също и с по-висшите хомоложни серии за получаване на съединения с формула I и II с п = 2.
Междинните съединения с формули 3 и За могат да се синтезират както е описано в схема 1. Присъединяването на спиропиперидини с формула 2 и 2а към защитените аминокиселини с формула 1, където L е подходяща защитна група, обикновено се извършва в инертен разтворител като дихлорметан с помощта на свързващ агент като дициклохексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид в присъствие на хидроксибензтриазол. Алтернативно, присъединяването може да се осъществи със свързващ агент като бензотриазол-1-илокси три с (д и м етил а ми но) фо сфо н и ев хексафлуорофосфат в инертен разтворител като дихлорметан. Отделянето на нежеланите странични продукти и пречистването на междинните съединения се постига чрез хроматография върху силикагел като се използва флаш хроматография (w.C.Still et al,
J.Org.Chem., 1978, 43, 2923), MPLC или препаративна TCX.
СХЕМА 1
Rf R2
--N—L
COOH
Превръщането на съединения c формула и За в междинните съединения с формула 4 и 4а може да се извърши както е илюстрирано на схема
2. Отстраняването на бензилоксикарбонилната група може да се постигне по редица известни методи в тази област, например каталитично хидрогениране с водород в присъствие на паладиев или платинов катализатор в протен разтворител като метанол. В случаите, където каталитнчното хидрогениране е противопоказно заради присъствието на друга потенциалнореактивна функция, отстраняването на бензилоксикарбонилните групи може да се осъществи чрез обработване с разтвор бромоводород в оцетна киселина. Остраняването на трет.бутилоксикарбонилните групи се извършва в разтворител като метиленхлорид или метанол, със силна киселина, като солна киселина или трифлуороцетна киселина. Условията необходими за отстраняване на други защитни групи, които могат да присъстват могат да се намерят в Greene,Т., Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991.
СХЕМА 2
^2
--N—L
Ri
Междинните съединения c формула 5 и 5a, където A е метилен или заместена метиленова група, могат да се получат както е показано на схема 3 чрез присъединяване на междинните съединения с формула 4 и 4а към аминокиселини с формула 6, отново в инертен разтворител като дихлорметан с помощта на свързващи агенти като дициклохексилкарбоднимид или 1-(3-диметиламинопропил)'-3-етилкарбодиимид хидрохлорид в присъствие на хидроксибензтриазол. Тези аминокиселини с формула 6 са известни аминокиселини или са аминокиселини лесно синтезиращи се по известни на специалистите методи. Алтернативно, присъединяването може да се извърши с помощта на свързващ агент като бензотриазол-1-илокси трие(ди метила мино)фосфониев хексафлуорофосфат, в инертен разтворител като дихлорметан. Също, когато R4 или R5 е водород, тогава се използват аминокиселини с формула 7 при реакцията на свързване, където L е защитна група както е дефинирана по-горе, като се получават съединения с формула 5а и 5с. Дезащитата на съединения с формули 5ь и 5с (Ь=защитна група) може да се извърши при известни на специалистите условия.
СХЕМА 3
R, Rx О q ! Γ I ,R«
--N—C—A— N
CO R5
R2 ^6
--N—Н
Т4
НООС—A— N—R5 или ?4
НООС—A—N—L
R
и 5a или L
4a
Съединенията c формула и II, където R4 и/или R5 означават водород могат да се доразвият в нови съединения с формула I и II (за предпочитане в страничната верига Ry = СН2-СН(ОН)-СН2Х, където X = Н или ОН), които се заместват при аминогрупата както е описано в схема 4.
Редуктивното аминиране на съединения с формула I и II с алдехид при извършва по известни на специалистите условия, например чрез каталитично хидрогениране с водород в присъствие на платинов, паладиев или никелов катализатор или с химически редуциращи средства като натриев цианоборохидрид в инертен разтворител като метанол или етанол. Алтернативно, подобно трансформиране може да се извърши чрез реакция за отваряне на епоксид.
СХЕМА 4
I R4 и/или R5 = Н
I където R4 и/или R5 е Cj-Сб алкил или заместен алкил
II където R4 и/или R5 е С-|-Сб алкил или заместен алкил
Съединенията с формула I и II, където А означава N(R2)-(CH2)z-C(R7)(R7a)-(CH2)y, могат да се получат както е показано на схема 5 чрез взаимодействие на съединения с формула 4 и 4а с реагент с формула 8, където X е лесноотцепваща се група като Cl, Br, I, имидазол. Алтернативно, съединения с формула 4 4а могат да взаимодействат с изоцианат с формула 9 в инертен разтворител като 1,2-ди хлоретан. Ако R4 и R5 означават водород в крайния продукт, реагентите с формули 8 в 9 трябва да носят отцепваща се защитна група L вместо R4 и R5.
СХЕМА 5
V2
--N—Н
О R?a й I
X—и— N—(СН2)ХR7a
ZR<
(CH2)yNx *5
I или
или
O==C=N—(СН2)£ r7
Ria (СН2)у\
Rj
II
Съединенията c формула I и II съгласно настоящото изобретение могат да се получат по директен начин както е описано в реакционни схеми 6, 7 и 8.
Производните с формула 10 със защитена аминокиселина в много случаи са търговски достъпни, като М = метилов, етилов или бензилов естер. Други защитени като естер аминокиселини могат да се получат по класически методи, известни на специалистите. Някои от тези методи включват взаимодействие на защитената аминокиселина с диазоалкан и отстраняване на защитната L група, взаимодействие на аминокиселина с подходящ алкохол в присъствие на силна киселина като солна киселина или ртолуенсулфонова киселина. Синтетичен път за получаване на нови аминокиселини е описан в схеми 14,15 и 16.
Междинните съединения с формула 11 и 11а могат да се получат както е показано на схема 6, чрез присъединяване на амини с формула 10 към аминокиселини с формула 6 и/или 7, където L е защитна група, както е описано по-горе в схема 3. Когато има карбамидно свързване в съединения с формула 11 и 11а, то може да се осъществи както е описано на схема 5.
СХЕМА 6
R,--N—
СООМ
-ιТ4
НООС—A— Ν— R5 или
R,--NСООМ
ΙΟ
Т4
НООС—A—N—L
Ri--NСООМ
11а
Превръщането на естера с формула 11 или 11а в междинни киселини с формула 12 и 12а може да се достигне по редица известни на специалистите методи както е описано на схема 7, например, метилов и етилов естери могат да се хидролизират с литиев хидроксид в протен разтворител като воден метанол. Освен това, отстраняването на бензилната група може да се извърши по редица редуктивни методи, включително хидрогениране в присъствие на платинов или паладиев катализатор в протен разтворител като метанол.
Алилов естер може да се отцепи с тетракис-трифенилфосфин паладиев катализатор в присъствие на
2-етилхексанова киселина в различни разтворители, включително етилацетат и
дихлорметан (виж J.Org.Cbem., 1982, 42, 587).
СХЕМА 7
Ro Rx O 2 I* II
R1--N—CCOOM
R,--NCOOM
11а
Киселина с формула 12 и съединения с формула 5,
8. Присъединняването на
R,
12а
R, О R4 ‘ Γ I! I4
--N—C—A— N— R5
COOH
R? R* O Rj 1 r II Г --N—C—A— N— L соон
12а може да се развие до
5а и 5Ь, 5с, както е спиропиперидини с описано в схема формула 2 и 2а към киселини с формула подходяща отцепваща се или 12а, където L означава група, се извършва обичайно в инертен разтворител като дихлорметан, с помощта на свързващ агент като дициклохексилкарбодиимид или 1-(3диметиламинопропил)3-етилкарбодиимид хндрохлорид, в присъствие на 1-хидроксибензтриазол. Алтернативно, присъединяването може да се извърши с помощта на свързващо средство като бензотриазол-1 -илокситрис(ди метила мино)фосфониев хексафлуорофосфат в инертен разтворител като дихлорметан. Трансформирането на 5а, 5с до съединения с формула I и II се постига чрез отстраняване на защитната група L. Когато R4 и/или R5 означават водород, в даден случай могат да се притъкмят заместени алкилни групи към азотния атом както е описано в схема 4.
СХЕМА 8
R2 Ra O r.
I II / *
--N—C—A—N
R2 Ra θ R4 1 Γ II I
--N—C—A— N— R,
COOH
R,
Ri
-----► 5 и 5a
5b И 5c
Получаването на окислени спироиндалилпиперидини е илюстрирано на схема 9, в която ₽за и и двата са водород. Хидроборирането на защитения спироинден с формула 13 и след това окислително обработване с пиридиниев хлороформиат води до получаване на спироинданон с формула 14.
Превръщането на спироиндани в бензолактамни междинни съединения е илюстрирано на схема 10. Обработването на спироинданон с хидразовла киселина в инертен разтворител като хлороформ (реакция на Schmidt) е един от най-подходящите известни в литературата методи за тази трансформация. Смес от два бензолакта ма се образува в този пример. Изомерите се разделят лесно чрез хроматография върху силикагел. Тези междинни съединения след това могат да бъдат дезащитени и включени в съединението стимулиращо освобождаването на растежен хормон, както е описано на схеми 1 и 8 като са използвани генерични междинни съединения с формула 2.
Алкилирането на съединения с формула 15 и 16 с алкилхалидн в разтворител като Ν,Ν-диметилформамид в присъствие на NaH води до получаване на съединения с формула 17 и 18 (R2 = С1-С4 алкил).
СХЕМА 10А или 16
R2X, NaH
N, N-диметилформамид
Когато L означава подходяща защитна група като бензилна група, амидите могат да се редуцират с литиевоалуминиев хидрид като се получават амини с формула 19 и 21. Тези амини, в които R2 = Н могат след това да се алкилират, арилират, ацилират или да взаимодействат със заместени сулфонилхалиди или изоцианати използване на известни на специалистите условия до получаване на съединения с формула 20 и 22. Отстраняването на защитната група L посредством хидрогенолнза като се използва паладиев катализатор води до получаване на междинни съединения, които могат да се включат в съединението стимулиращо освобождаването съгласно настоящото изобретение като се използва химическото взаимодействие илюстрирано на схеми 1 и 8 показани по-горе като са използвани генерични междинни съединения с формула 2.
LiAlH
-----►
R,
Алтернативно, пръстенната система 1,2,3,4-тетрахидроспи ро[изохинолин-4,4’-пи пери дин] може да се получи както е скицирно на схема 12. Озонолизата на защитения спироиндон и след това обработване с ди метилсулфид води до получаване на хемиацетал междинно съединение с формула 24, от което след редуктивно аминиране и условия на ацилиране се получава амин с формула 25. Аминозащитната група L е дефинирана по-горе.
СХЕМА 12
1) NH3
2) NaBH3CN
Пръ стенните аналози на съединенията с формула 26 където Χ,Υ е Η,Η, ΟΗ,Η, Н,ОН и =О могат да се получат по методи описани в литератерата и известни на специалистите. Например, както е илюстрирано на схема 13, аналог на спиро[2Н- 1-бензопиран-2,4’-пиперидин] може да се получи от заместен или незаместен 2-хидроксиацетофенон и предварително защитен 4-пиперндон както е описано от
Kabbe, H.J., Synthesis, 1978, 886-887 и цитатите там.
2-Хидроксиацетофеноните пък са или търговсидостъпнн или могат да се получат по известни на специалистите от литературата начини. Такива методи са описани от Chang,
С.Т. et al, в J.Am.Chem.Soc., 1961, 3414-3417 и от Elliot, J.M. et al в Med.Chem., 1992, 35, 3973-3976. Отстраняването на защитната група е описано в Protektlve Groups In Organic Synthesis, Greene, T.W., Wuts, P.G., John Willy & Sons, New York, 1991 и Oiofson, R,A. et al, J.Org.Chem., 1984, 49, 20812082, като се получават амини, които след това могат да се включат в съединението стимулиращо освобождаването съгласно настоящото изобретение като се използва химическото взаимодействие илюстрирано на схеми 1 и 8 показани по-горе като са използвани генерични междинни съединения с формула 2.
СХЕМА 13
Η
1) HCI
2) H2, Pd/C
Кетонната функционалност на съединенията с обща структурна формула 27 може да се редуцира до алкохолна като се използва натриев борохидрид или може да се редуцира напълно до метилен, като се използват условия известни на специалистите. Например, редукцията на кетона с натриев борохидриди след това обработване с концентрирана солна киселина и хидрогениране води до получаване на съединения с обща структурна формула 29 . Аминът със структурна формула 27, 28 или 29 могат да се включат съединението стимулиращо освобождаването на растежен хормон като се използва химическото взаимодействие илюстрирано на схеми 1 и 8 показани по-горе като са използвани генерични междинни съединения с формула 2. Алтернативно, кетонът често може да се редуцира след включване в съединенията с формула I.
Получаване на хирлни хидроксиспиро[2Н-1бензопиран-2,4пиперидин] аналози може да се осъществи като се използват оптичноактивни редуциращи средства и кристализация на диастереомерните соли.
Съединенията с формула I и II съгласно настоящото изобретение се получават от различни заместени природни и неприродни аминокиселини като тези с формули 30 и 6 и 7, където А означава -(CH2)x-C(R7)(R7a)-(CH2)y-· Получаването на много от тези киселини е описано в САЩ патент 5 206 237. Получаването на тези междинни съединения в рацемична форма се извършва по класически методи известни на специалистите от областта (Williams, R.M.,Synthesis of Optically Active α-Amlno Acids, Pergamon Press: Oxford, 1989, vol. 7). Съществуват няколко метода за разделяне на (DL)40 r2
--N
CO2H
аминокиселини. Един от общоприетите методи е разделяне на амино и карбоксилзащитено междинно съединение чрез кристализация на соли получени от оптичноактивни киселини или амини. Алтернативно, аминогрупата на карбоксил защитеното междинно съединение може да се присъедини към оптичноактивните киселини като се използва по-рано описан химически метод. Разделянето на отделните диастереомери или чрез хроматографски техники или чрез кристализация и след това хидролиза на хиралния амид води до получаване на разделени аминокиселини. Подобно, аминозащитени междинни съединения могат да се превърнат в смес от хирални диастереомерни естери и амиди. Разделянето на смеси като се * - V използват методи описани по-горе и хидролиза на отделните диастереомери води до получаване на (D) и (L) аминокиселини. Накрая, ензимен метод за разделяне на N-ацетилни производни на (DD-аминокиселини е описано от Whitesides et al в J.Am.Chem.Soc., 1989,1 1 1, 6354-6364.
Когато се желае да се синтезират тези междинни съединения в оптически чиста форма, някои установени методи са: (1) асиметрично електрофилно аминиране на хирални енолати (J.Am.Chem.Soc., 1986, 108, 6394-6395, 63956397 и 6397-6399), (2) асиметрично нуклеофилно аминиране на оптичноактивни карбонилни производни (J.Am.Chem.Soc., 1992, 1 14, 1906, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 32), (3) диастереоселек тивно алкилиране на хнрални глициненолатни синтони (J.Am.Chem.Soc., 1991, 113, 9276, J.Org.Chem., 1989, 54, 3916), (4) диастереоселективно нуклеофилно присъединяване към хирален електрофилен глицинатен синтон (J.Am.Chem.Soc., 1986, 108, 1103), (5) асиметрично хидрогениране на прохирални производни на дехидроаминокиселина (Asymmetric Synthesis, Chiral Catalysis, Morrison, J.D., Ed. Academic Press, Orlando, FL, 1985, vol. 5) и (6) ензимни синтези (Angew.Chem. Int., Ed. Engl., 1978, 17, 176).
Например, алкилиране на енолат на дифенилоксазинон с формула 31 (J.Am.Chem.Soc., , 1991, 1 13, 9276) с цинамилбромид в присъствие на натриев бис(триметилсилил)амид води гладко до получаване на съединение с формула 32, което се превръща в (D)-2-aмино-5-фенилпентанова киселина с формула 33 чрез отстраняване на N-трет.бутилоксикарбонилната група с трифлуороцетна киселина и хидрогениране върху PdCI2 катализатор (схема 14)
СХЕМА 14
Междинните съединения с формула 30, конто са О-бензил-(О) серинови производни с формула 34 обичайно се получават от подходящи заместени бензилхалиди и 1Ч-заместен-(О)-серин с формула 34. Защитната група L обикновено е трет.бутилоксикарбонилна група или бензил-окснкарбонилна група. Бензилирането на съединение с формула 34 може да се осъществи по редица методи добре известни в литературата, включително депротониране с два еквивалента натриев хидрид в инертен разтворител като Ν,Ν-диметилформамид и след това обработване с един еквивалент различни бензилхалиди (Synthesis, 19899, 36) както е показано на схема
15.
СХЕМА 15
NaH/N, N-диметилформамид Аг-СЖ-Х също като се използва начинът на алкилиране показан на схема 15. Други методи, които могат да се използват за получаване на (DJ-серинови производни с формула 35 са катализирано с киселина бензилиране на карбоксизащитено междинно съединение получено от съединение с формула 34 с реагент с формула АгСН2ОС( = 1ЧН)СС1з (О. Yonemltsu et al, Chem.Pharm.Bull., 1988, 36,4244). Алтернативно, алкилиране на хиралните глицинови енолати (J.Am.Chem.Soc., 1991, 1 13, 9276, J.Org.Chem., 1989, 54, 3916) с ArCF^OCF^X» където X е отцепваща се група давайки съединение с формула 35. Освен това, О,1.-О-арил(алкил)серини могат да се получат и разделят по методи описани по-горе.
Алкилирането на N-за щи тен-(D)-cepH н с формула 36 се извършва по процедури описани за синтез на (О)-сериново производно и илюстрирано по-долу с Rja-X, където X е отцепваща се група като халидини и мезилоксигрупи както е показано на схема 16.
СХЕМА 16
NaH/тетрахидрофуран
Rla-X
Окисляването на цистеиновите производни с формула 37 до сулфоксид с формула 38 (п=1) и сулфон (п=2) може да се извърши с много окисляващи агенти. (За справка за окисляване на сулфиди виж Org.Prep.Proced.Int., 1982, 14,45). Натриев перйодат (J.Org.Chetn., 1967, 32, 3191) често се използва за синтез на сулфоксиди, а калиев хидроген персулфат (OXONE) (Tetrahedron Lett., 1981, 22, 1287) се използва за синтез на сулфони.
Тъй като различни заместени аминокиселини могат да се вкарат в съединението стимулиращо освобождаването на
растежен хормон посредством подробния химически процес от схеми I и 8. Съединението стимулиращо освобождаването, което съдържа сулфоксидна или сулфонова функционална група може да се получи също от цистеиново средство стимулиращо освобождаването като се използва натриев перйодат или OXONE®. Алтернативно, хидроген пероксид може да се използва като окисляващо средство в последния етап на синтезата показана на схема 17. Сулфоксидните с формула 40 (п-1) и сулфоновите с формула 40 (п-2) аналози могат да се разделят чрез препаративна ТСХ.
СХЕМА 17
Отстраняването на аминозащитните групи може да се осъществи по редица известни на специалистите методи както е описано по*горе и в Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, John Wiley and Sons, N,Y., 1981.
Съединения с формула I, където R4 и R5 всеки един означава водород могат по-нататък да се доразвият чрез редуктивно алкилиране като взаимодействие с различни епоксиди. Продуктите, получени като хидрохлориди или трифлуорацетатни соли обикновено се пречистват посредством HPLC с обърната фаза или чрез прекристализация.
Спиропиперидините с формула 41 могат да се получат по редица методи, вклюючително синтезата, както е описанй по-долу.
Спиропиперидините с формула 42, където L защитна група дефинирана по-горе, могат да се синтезират по известни в литературата методи (например H.Ong et al, J.Med.Chem., 1983, 23, 981-986). Азотът при индолин с формула 42, където L е защитна група като метилна или бензилна, може да взаимодейства с различни елекрофилни средства като се получават спиропиперидини с формула 43, където Rg може да означава различни функционалности. Съединение с формула 42 може да взаимодейства с, например, изоцианати в инертен разтворител като дихлорметан като се получават карбамидни производни, с хлороформиати в инертен разтворител като дихлорметан като се получават карбамати, с киселинни хлориди,
СХЕМА 18
анхидриди или ацилимидазоли като се получават амиди, със сулфонилхлориди като се получават сулфонамиди, със сулфамилхлориди като се получават сулфамиди. Също така азотът при индолин с формула 42 може да алкилира редуктивно с алдехиди при известни на специалистите условия. Когато използваният при реакцията на редуктивно аминиране алдехид е глиоксалова киселина с формула 4
НСОСООМ, където М е дефинирана защитна група, М може да се отстрани от продукта и след това да се получи производното. Алтарнативно, съединението с формула 42 може да взаимодейства с епоксид като се получава съединение с формула 43, където Rg е β-хидроксизаместена алкилна или арилалкилна група. Индолинът с формула 42 може също така да се трансформира до съединения с формула 43, където Rg = фенил или заместен фенил, хетероарил или заместен хетероарил, чрез провеждане на взаимодействие на съединение с формула 42 с флуорфенилен или флуорохетероарилен реагент. Това химическо взаимодействие е описано подробно от H.Ong et al, J.Med.Chem., 1983, 23, 981-986.
СХЕМА 19
Спиропиперидин междинните съединения с формула 43 (L=Me или Вп), където Rg означава водород или повечето от производните описани по-горе могат да се деметилират или дебензилират като се получават съединения с формула 44, където Rg означава водород или повечето от производните описани по-горе както е показано на схема 19. За съединенията с формула 43, където L -Ме, деметилирането може да се проведе по редица методи известни на специалистите. Например, деметилирането на съединения с формула 43 може да се извърши чрез взаимодействие с цианогенбромид и калиев карбонат в инертен разтворител като дихлорметан, като се получава цианамид, който може да се редуцира до получаване на съединение с формула 44, чрез обработване с литиевоалуминиев хидрид в нагряван под обратен хладник тетрахидрофуран, нагрявана под обратен хладник силна киселина като водна солна киселина или с реактив на Grinard като метилмагнезиев бромид.
Алтернативно, деметилиране на съединение с формула 43 може да се осъществи с АСЕ-С1 метод както е описано от
R.Olofson et al, J.Org.Chem., 1984, 49, 2795 и цитатите вътре.
За междинните съединения с формула 43, където L=Bn, отстраняването на бензилната група може да се осъществи посредством редуктивни методи, вклюючително хидрогениране в присъствие на платинов или паладнев катализатор в протен разтворител като метанол. Алтернативно, дебензилирането на съединения с формула 43, L=Bn, може да се извърши с АСЕ-С1 метод както е описано от R.Olofson et al, J.Org.Chem., 1984.
жлените съединения с формула 45 редица методи, включително синтезата
Спирохетеро се получат по могат да описана на схема 20.
1) SeO2
2) 500^
BujSnH
-------►
45
D=O, S, NR9, Xs халиди, Se, S
Алилно окисляване на защитени пиперидини с
формула 47 се осъществява по класически методи известни на специалистите (RabJohn,N., Org. React., 1976, 24, 261).
Полученият алилов алкохол се обработва с тионилхлорид в инертен разтворител като бензен като се получава съответният хлорид с формула 48. Когато D=O или S, алкилирането се извършва в Ν,Ν-днметнлформамид или ацетон като разтворител с калиев карбонат като основа и когато D=NRg (Rg=H, алкил, арил, ацил, сулфонил, карбамат) взаимодействието се извършва с натриев хидрид като основа в инертен разтворител като тетрахидрофуран, като се получава циклизирано изходно съединение с формула 49. Когато L е дефинираната защитна група, съединение с формула 49 може да се
циклизира по редица методи известни на специалистите в областта. Например, циклизирането на съединения с формула 49 може да се осъществи чрез взаимодействие с трибутилкалаен хидрид (Curran, D.P., Synthesis, 1988, 417 и 489) в инертен разтворител като бензен, като се получава съединение с формула 46. Алтернативно, съединения с формула 46 (D=NRg) могат да се получат по метод показан на схема 18 и 19. Когато D=S, съединение с формула 46 могат да се окислят до сулфоксид с формула 47 (п=2) посредством много окисляващи агенти (схема 21). Например, натриев перйодат често се използва за синтез на сулфоксиди, а OXONE се използва за синтез на сулфони. Отстраняването на защитната група води до получаване на амин с формула 45, който след това се включва в съединението стимулиращо освобождаването на растежен хормон посредством химически процес описани подробно в схема 1 и 8 показани по-горе, като се използва генерично междинно съединение с формула 2.
СХЕМА 21
[Ο]
D=S
D=S(O)m m=1.2
Cииpοпи иеpидините с формула 50 и формула 51 могат да се получат по синтезата описана в схема 22.
Фтали ми дините с формула 53, където Rj ι означава алкил, арил, (СН2)ч-арил или защитна група, са или търговски достъпни или могат да се синтезират от съответните фталимиди по известни в литературата методи (например Bew$ter et al, J.Org .Chem., 1963, 28, 501, Mcalees et al, J.Chem.Soc., 1977, 2038). Фталимидините c формула 53 могат да се алкилнрат в присъствие на основа като калиев хидрид, литиев или калиев бнс(триметилсилил)амид, с защитен 2-халоетиламин, където L е дефинираната защитна група като метил, бензил, трет.бутилоксикарбонил или бензилоксикарбонилна и т.н. и Y може да бъде Cl, Br, I като се получават спиропиперидини с формула 54. Защитната група може да се отстрани по описани по-горе процедури като се получават съединения с формула 50. Редукцията на лактам с формула 50 с помощта на хидриди като литневоалуминиев хидрид, води до получаване на съединение с формула 51.
СХЕМА 22
Трябва да се отбележи че редът на провеждане на горните реакционни схеми не е критичен и специалистите могат да променят реда на взаимодействията, за да се улесни реакцията или да се избегнат нежелани продукти.
Освобождаващите растежния хормон съединения с формула I и II са полезни In vitro като уникални средства за разбиране как се регулира секрецията на растежния хормон на ниво хипофизна жлеза. Това включва използване за определяне на много фактори, за които се приема или е известно, че повлияват секрецията на растежния хормон, като възраст, пол, хранителни фактори, глюкоза, аминокиселини, мастни киселини, както и състояния на постене и непостене.В допълнение, съединенията от изобретението могат да бъдат използвани за преценка как други хормони изменят активността за освобождаване на растежен хормон. Например, вече е установено ,че соматостатинът инхибира освобождаването на растежен хормон.Други хормони, които са важни и се нуждаят от изследване по отношение на освобождаването на растежен хормон включват хормоните на половите жлези, например тестостерон, естрадиол, прогестерон, хормоните на надбъбречните жлези например кортизол и други кортикоиди, епинефрин и норепинефрин, панкреатичните и стомашночревните хормони напр. инсулин, глюкагон.гастрин,секретни, вазоактивни пептиди, напр.бомбезин, неврокинините и тироидните хормони напр.тироксин и трийодтиронин. Съединенията с формулите I и II могат да се използуват също да се изследват възможните негативни или позитивни ефекти на обратна връзка на някои хормони на хипофизата, например растежен хормон и ендорфинпептиди върху хипофизата, за промяна в освобождаването на растежен хормон. От особено научно значение е използуването на тези съединения за изясняване на подклетъчния медиаторен механизъм на освобождаване на растежния хормон.
Съединенията с формули I и II могат да се прилагат на животни, включително човек, за да освобождават растежен хормон In vivo. Например, съединенията могат да се дават на стопански важни животни като свине, едър рогат добитък, овце и подобни, за да се ускори и увеличи скоростта и
степента на техния растеж, да се подобри ефикасността на храненето и да се увеличи производството на мляко от такива животни. Освен това тези съединения могат да се прилагат на хора in vivo като диагностично средство, за да се определи директно дали хипофизата е способна да освобождава растежен хормон.Например, съединенията с формула I и II могат да се дават In vivo на деца. Проби от серума взети преди и след приемането им могат да бъдат изследвани за растежен хормон. Сравнението на количеството на растежен хормон във всяка от тези проби е начин директно да се определи способността на хипофизата на пациента да освобождава расте
жен хормон.
В съответствие с това, настоящото изобретение включва в своя обхват фармацевтични състави , които съдържат като активна съставка, най-малко едно от съединенията с формули I и II заедно с фармацевтичен носител или разредител. По избор, активната съставка на фармацевтичните състави може да съдържа анаболно средство в допълнение към поне едно от съединенията с формула 1 и II или други състави, показващи различна активност, например антибиотик позволяващ растежа или средство за лечение на остеопороза или в комбинация с кортикостероид, за да се сведат до минимум катаболичните странични ефекти, или с други фармацевтичноактивни вещества , при което комбинацията увеличава ефикасността и намалява до минимум страничните действия.
Стимулиращите растежа средства и анаболните средства включват,но без ограничаване само до тях, TRH, диетилстилбестрол, естрогени, β-агонисти, теофилин,
- 54 анаболни стероиди, енкефалини, простагландини от серия Е, съединения описани в патент на САЩ № 3,239,345 напр. зеранол и съединения описани в патент на САЩ № 4,036,979 напр. сулбенокс, или пептиди описани в патент на САЩ № 4,411,890.
Друго използуване на съединенията стимулиращи
освобождаването на растежен хормон от настоящото изобретение е в комбинация с други средства стимулиращи освобождаването на растежен хормон, като освобождаващите растежен хормон пептиди GHRP-6, GHRP-1 описани в патент на САЩ № 4,41 1,890 и публикациите WO 89/07 1 10, WO
89/07111 и ВНТ-920 както и хексарелин и новооткритият
GHRP-2, описан в W093/04081 или хормонът освобождаващ растежен хормон( GHRH означаван също GRF) и неговите аналози, или растежният хормон и неговите аналози или соматомедини включително IGF-1 и IGF-2, или а адренергични агонисти като клонидин или се ротони.н 5HTID.· агонисти като сумитриптан или средства, които ннхнбират
соматостатина или неговото освобождаване като физостигмин и пиридостигмин.
Както е добре известно на специалистите от областта, известните и потенциалните приложения на растежния хормон са разнообразни и многочислени.Така, прилагането на съединенията съгласно изобретението с цел стимулиране освобождаване на ендогенен растежен хормон може да има същия ефект или приложения както самият растежен хормон. Тези различни приложения на растежния хормон могат да бъдат резюмирани както следва: стимулиране освобождаването на растежен хормон у възрастни хора, лечение на дефицит на
растежния хормон у възрастни, предотвратяване на катаболни странични ефекти на глюкокортикоидите, лечение на остеопороза,стимулиране на имунната система, ускоряване на заздравяването на рани, ускоряване на заздравяването на счупени кости, лечение на изоставане в растежа, лечение на остри или хронични бъбречни увреждания или недостатъчност при лечение на физиологически нисък ръст, включително недостиг на растежен хормон у деца,лечение на нисък ръст свързан с хронично заболяване, лечение на затлъстяване и изоставане в растежа свързано със затлъстяването, лечение на изоставане в растежа свързано със синдрома на PraderWilli и синдрома на Turner, ускоряване на възстановяването и намаляване на хоспитализацията при обгорени пациенти или след голяма хирургия като стомашночревната хирургия, лечение на вътрематочно закъснение в растежа , скелетна дисплазия, хиперкортисонизъм и синдром на Cushing, заместване на растежния хормон у пациенти в стрес, лечение на остеохондродисплазия, синдром на Noonans, растройства на съня, болест на Алцхаймер, бавно оздравяване на рани и психосоциално отхвърляне, лечение на белодробна дисфункция и респираторна зависимост, отслабване на катаболния протеинов отговор след голяма операция, лечение на синдрома на маладсорбция, намаляване на кахексията и протеиновата загуба дължащи се на хронично заболяване като рак или спин, на протеини у ускоряване в наддаването в теглото и прираста пациенти на изцяло парентерално хранене, лечение на хиперинсулинемия включително незидиобластоза, допълващо третиране за овулационна индукция да се предотврати и лекува стомашна и дуоденална язви, да се
стимулира развитието на тимусната жлеза и за предпазване от свързано с възрастта намаляване на тимусната функция, допълваща терапия за пациенти на хронична хемодиализа, третиране на имуносупресирани пациенти и да се засили отговора на антителата след вакциниране, повишаване на мускулната сила,подвижността, поддържане на дебелината на кожата, метаболитна хомеостаза, ренална хомеостаза у болнави възрастни хора,стимулиране на остеобластите, реконструкция на костите, и растежа на хрущялите, лечение на неврологични заболявания като периферна и предизвикана от лекарства невропатия,синдром на Guillian-Barre, амиотрофна латерална склероза, мултиплена склероза, мозъчносъдови травми и заболявания съпроводени с демиелинизация, стимулиране на имунната система у домашни животни и лечение на смущения в израстването на домашни животни, стимулатори на растежа у добитък и стимулиране на растежа па вълната на овце.
На специалистите от областта е известно, че има многобройни съединения, които сега се използуват за лечение на болестите или за терапевтичните индикации изброени погоре. Комбинациите на тези терапевтични средства, някои от които също бяха споменати по-горе, със стимулиращите освобождаването на растежен хормон съединения от настоящото изобретение, водят до допълнителни и често синергични свойства да усилват стимулиращите растежа, анаболните и желаните свойства на тези разнообразни терапевтични средства. В тези комбинации терапевтичните средства и стимулиращите освобождаването на растежен хормон съединения съгласно изобретението, могат да бъдат независимо
представени, в порядък на дозиране от една стотна до единица доза концентрация, които са ефективни, ако тези съединения и стимулиращите освобождаването на растежния хормон средства се използуват отделно.
Комбинираната терапия за инхибнране на костната резорбция предотвратява остеопорозата и ускорява оздравяването на счупвания на кости, което се илюстрира с комбинации на бифосфонати и съединеният стимулиращи освобождава нето на растежен хормон съгласно настоящото изобретение. Използуването на бифосфонати за тези цели е разгледано например от Hamdy N.A.T.Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Diseases. Trends In Endocrinol.Metab., 1993, 4, 19-25. Бифосфонатите полезни за целта включват алендронат, тилудронат, диметил-APD, ризедронат, етидронат, YM-175, клодронат, памидронат, и ВМ-210995. Съобразно тяхната сила, концентрациите на дозите, които се дават на пациентите за да се получи ефикасно лечение на остеопорозата, за бифосфонатите са между 0,1 mg и 5 g, дневна доза, а дневната доза на съединенията стимулиращи освобождаването на растежен хормон съгласно изобретението е между 0,01 mg/kg до 20 mg/kg телесно тегло.
Съединенията от настоящото изобретение могат да се прилагат по орален, парентерален (напр. мускулни, интраперитонеални, венозни, или подкожни инжекции или импланти), назален, вагинален, ректален, сублингвален или локален път на приемане и могат да се преработват в дозирани форми подходящи за всеки начин на приложение.
Твърдите дозирани форми за орално приложение включват капсули,таблети,пилюли, прахове и гранули. В таки58 ва твърди дозирани форми активното съединение е смесено с поне един инертен фармацевтнчнодопустим носител като захароза, лактоза или нишесте. Тези дозирани форми, както е в нормалната практика, могат да съдържат също допълнителни субстанции различни от инертнте разредители, напр. смазващи средства като магнезиев стеарат. В случаите на капсули, таблети и пилюли, дозираните форми могат да съдържат също буфериращи средства.Таблетите и пилюлите могат допълни телно да се приготвят с ентеросолвентни покрития.
Течните дозирани фс ват фармацевтичноприемливи сиропи, еликсири съдържащи използувани в областта, като инертни разредители, състави рми за орално приемане включемулсии, разтвори, суспензии, инертни разредители обичайно например вода. Освен такива те могат да включват също до бавки, като омокрящи средства, емулгатори и суспендиращи средства и подсладители,коригиращи вкуса и ароматизиращи средства.
Препаратите съгласно настоящето изобретение за парентерално приложение, включват стерилни водни или неводни разтвори,суспензии или емулсии. Примери за неводни разтвори или носители са пропиленгликол.полиетиленгликол, растителни масла като маслинено масло и царевично масло, желатина, и инжектируеми органични естери като етилолеат. Такива дозирани форми могат да съдържат също добавки като консерванти, омокрящи, емулгиращи и диспергиращи средства. Те могат да се стерилизират, например чрез филтриране през задържащ бактериите филтър, посредством включване на стерилизиращи средства във състава, чрез облъчване на съставите или чрез нагряване на съставите. Те могат да бъдат произвеждани под формата на стерилни твърди състави, които се разтварят в стерилна вода, или някоя друга стерилна ин жектируема среда, непосредствено преди употребата.
Съставите за ректално или вагинално приложение са за предпочитане супозитории, които магат да съдържат в до
пълнение към активното вещество, ексципиенси като какаово масло или восък за супозитории.
Съставите за назална или сублигвална употреба също се приготвят със стандартни ексципиенси, добре известни на специалистите от областта.
Дозирането на активните съставки в съставите съгласно настоящото изобретение може да варира, необходимо е обаче, количеството на активната съставка да бъде такова, че да се получи подходяща доза.Избраната доза зависи от желаният терапевтичен ефект, от начина на приложение и от продължителността на лечението.Най-общо, за да се получи ефективно освобождаване на растежен хормон, на пациентите и животните напр. бозайници, се прилагат концентрации на дозите между 0,0001 до 100 тд/кд телесно тегло за ден.
Следващите примери са дадени за целите само на допълнителна илюстрация и не могат да бъдат ограничение на изобретението само до описаното в тях.
ПРИМЕР 1
N-| 1 (R) -((2',3'-ди хи дро-2-оксоспи ро] пи пери дин-4,4'(1Н)-хинолин]-Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2метипропанамид хидрохрлорид
Етап А: 1'-(трет.бутилоксикарбонил)-3,4-дихидро-3оксоспиро] 1Н-и иден -1,4-пи пер и дин]
Към разтвор от 661mg (2,31 mmol) Г-(трет.бутилокснкарбонил)спиро[ 1 Н-инден-1,4'-пиперидин](получен по метода на Chambers et al, J.Med.Chem., 1992, 35, 2036] в 5,0 ml тетрахидрофуран се прибавя 5,8 ml (1,0 М тетрахидрофуран,
2,9 mmol) 9- BBN. Реакционната смес се нагрява при 70сС докато ТСХ анализ покаже, че изходният продукт е изразходван. Разтворът се концентрира и остатъкът се разтваря в дихлорметан. Разтворът се охлажда до 0°С и бавно, за период от 15 минути се прибавя 4,1 g (19,2 mmol) пиридиниев хлорохромат. Реакционната смес се затопля до стайна температура и след това се нагрява под обратен хладник в продължение на 30 минути. Разтворът след това се разрежда с етер и се филтрира през слой от смес на целит и флоризил. След пречистване с помощта на флаш хроматография (силикагел, хексан/етилацетат 4:1) се получава 326 mg (47%) от съединението съгласно заглавието.
*НЯМР (200 MHz, CDCI3): 7,75-7,60 (m, 2Н), 7,50-7,44 (m, 2Н), 4,30-4,15 (т, 2Н), 2,85 (dt, 2Н), 2,63 (s, 2Н), 1,98 (dt, 2Н), 1,53-1,40 (т, 2Н), 1,49 (s, 9Н).
Етап В: Спиро] 1Н-инден- 1,4’-пиперидин]-3(2Н)-он трифлуо роацета мид
Разтвор на междинното съединение от етап А в смес от 1:1:0,5 трифлуороцетна киселина, дихлорметан и анизол
се разбърква в продъжение на 1 час и след това се концентрира и от толуен след азеотропна дестиация се отделя съединението съгласно загавието.
!НЯМР (200 MHz, CDCI3): 7,81-7,70 (m, 1Н), 7,62-7,45 (m, 2Н), 7,22-7,15 (т, 1Н), 3,72-3,58 (η, 2Н), 3,29-3,04 (т, 2Н),
2,70 (s, 2Н), 2,47 (dt, 2Н), 1,85-1,75 (т, 2Н).
Етап С: Трифлуороацетамид-2,3-дихидроспиро[инден1, 4'-пи пер иди н ]
Към разтвор на 1,0 g (3,21 mmol) от междинното съединение получено в етап В в 3,0 ml дихлорметан се прибавя 0,945 ml (6,74 mmol) триетиламин и 50 mg 4-Χ,Νдиметиламинопиридин и накрая 0,501 ml (3,53 mmol) анхидрид на трифлуороцетна киселина. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 часа и след това се разрежда с 20 ml дихлорметан. Разтворът се промива с вода, суши се над магнезиев сулфат и се концентрира. След пречистване с помощта на флаш хроматография (силикагел, хексан/ етилацетат 2:1) се получава 568 mg (1,91 mmol).
*НЯМР (200 MHz, CDCI3): 7,79-7,64 (m, 2Н), 7,52-7,41 (m, 2Н), 4,75-4,65 (m, 1Н), 4,22-4,08 (m, 1H), 3,37 (dt, 1H), 2,92 (dt, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,08 (dt, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H).
Етап D: Трифлуорацетамид-3',4'-дихидро-2-оксоспиро(пиперидин-4,4'( 1Н)-хинолин]
Към разтвор от 218 mg (3,36 mmol) натриев азид в 0,285 ml вода и 1,5 ml хлороформ при 0°С се прибавя 0,105 ml сярна киселина. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2,5 часа и след това слоевете се разделят и хлороформният слой се суши над натриев сулфат. След това към разтвор на 400 mg (1,34 mmol) от междинното съединение получено в етап А се прибавя разтвор на хидразинова киселина. Към този разтвор се прибавя 0,400 ml сярна киселина за период от 5 минути. Реакционната смес се разбърква в продължение на 20 минути и след това в продължение на 45 минути при 45°С и накрая 16 часа при стайна температура. Сярнокиселият слой се прибавя към лед и след това се алкализира с 50%-ен натриев хидроксид. Водният слой се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се сушат над натриев сулфат и се концентрират. След пречистване на 100 mg порция от суровия продукт с помощта на флаш хроматография (силнкагел, дихлорметан/етилацетат 1:1 и след това 1:2) се получава 50 mg (0,160 mmol) продукт с висока Rf стойност и 16 mg (0,051 mmol) с ниска Rf стойност.
ИЗЯМР (200 MHz, CDCI3, висока Rf): 8,9-8,7 (bs, 1Н), 7,40-7,21 (m, 2H), 7,18-7,04 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 4,52-4,36 (m, 1H), 3,97-3,83 (m, 1H), 3,52 (dt, 1H), 3,22 (dt, 1H), 2,79 (s,2H), 2,12-1,66 (m, 4H). !НЯМР (200 MHz, CDC13, ниска Rf):
8,12 (dd, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 6,95 ((bs, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,49-3,35 (m, 1H), 3,11 (dt, 1H), 2,20- 1,80 (m, 4H).
Етап Е: 3',4’-дихидро-2-оксоспи ро[пиперидин-4,4'( 1 H)хинолин]
Разтвор на 49 mg (0,157 mmol) от продукта с висока Rf стойност от етап В в метанол/вода 4:1 с излишък от калиев хидроксид се разбърква една нощ. Разтворът се концентрира и към остатъка се прибавя вода и етилацетат. Слоевете се разделят и водният слой се екстрахира с етилацетат.
Обединените органични слоеве се сушат над натриев сулфат и се концентрират като се получава 31 mg (0,143 mmol) от съединението съгласно заглавието.
Етап F: М-[1(Н)-[(2',3'-дихидро-2-оксоспиро[пиперидин-4,4'( 1Н)-хинолин]- Гил)карбонил]-2-(индол-3-нл)етил)-2[[1,1-дим етил етилоксикарбонил]амино]-2-метилпропанамид
Към разтвор на 29 mg (0,134 mmol) от междинното съединение получено в етап С, 65 mg (0,167 mmol) 2-амино-1Ч(1 (R)-[ 2',3'-ди хидро-2-оксоспи ро[пи перидин-4,4’( ГН)-хинолин] 1-ил)ка рбонил]-2-( 1 Н-и ндол-3-ил) етил-2-метилпропана ми д и 24 mg (0,174 mmol) хидроксибензтриазол в дихлорметан се прибавя 33 mg (0,174 mmol) 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид. Реакционната смес се разбърква една нощ и след това се обработва и пречиства както е описано в пример 1 (етап А) с едно изключение, че се използва дихлорметан/ацетон за хроматографията. Получават се 34,8 mg (0,059 mmol) от съединението съгласно заглавието.
Етап G: N-[ 1 (К)-[(2',3'-дихидро-2-оксоспиро[ пи перидин-4,4'(1Н)-хинолин] Гил)ка рбонил]-2>(индол-3-ил)етил]-2 амино-2 - метилпропана мид хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието (7,2 mg, 0,013
mmol) се получава от междинното съединение от етап D (14 mg, 0,023 mmol) съгласно процедурата описана в пример 1 (етап С) с едно ограничение. Xидрохлоридът в този случай се получава от пречистения свободен амин посредством прибавяне на 4N НС1 в диоксан.
*НЯМР (400 MHz, CD3OD, 2:1 смес на ротамери): 8,34 (d, 2/3 Н), 8,27 (d, 1/3 Н), 7,59 (d, 2/3 Н), 7,55 (d, 1/3 Н), 7,38 (d, 1/3 Н), 7,33 (d, 2/3 Н), 7,25 (d, 1/3 Н), 7,18-6,98 (m, 4Н),
6,85 (d, 1/3 Н), 6,80 (d, 2/3 Н), 6,68 (d, 2/3 Н), 5,23-5,17 (т, 1Н), 4,22-4,19 (т, 2/3 Н), 4,09-3,95 (т, 1/3 Н), 3,62-3,59 (т,
1/ЗН), 3,36-3,17 (m, 2 2/3 Η), 3,08 (dt, 1/ЗН), 2,75 (dt, 1/3 Η), 2,69 (dt, 2/3 Η), 2,48 (dd, 2H), 1,93-1,75 (m, 2/3 Η), 1,60 (s, ЗН), 1,58 (s, 2H), 1,40-1,32 (m, 1H), 1,51 (s, 1H), 1,10 (m, 1/3 H), 1,02 (m, 2/3 H), 0,90 (dt, 2/3 H), 0,22 (dt, 2/3 H ).
FAB-MS: m/e 490 (m+1).
ПРИМЕР 2
М-[1(Р)-((2',3'-дихидро-1-оксоспиро{пиперидин4,4'(1Н)-изохинолин]-Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2a ми но-2-метилπροпана мид хидрохлорид
Етап А: (3’,4’-дихидро- 1-оксоспиро(пиперидин4,4' ( 1 И) - и зох и н ол и н)
Съединението съгласно заглавието (11,3 mg, 0.036 mmol) се получава от междинното съединение от пример 1 (етап D) с ниска Rf стойност (16,0 mg, 0,051 mmol) по процедурата описана в пример 13 (етап D).
*НЯМР (200 MHz, CDCI3): 8,12 (dd, 1Н), 7,60-7,52 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 6,95 (bs, 1H), 4,56-4,43 ((m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,49-3,35 (m, 1H), 3,11 (dt, 1H), 2,20-
1,80 (m, 4H).
Етап В: N-( 1 (R)-((2',3’-дихидро-1-оксоспи po[пиперидин-4,4'(1Н)-изохинолин]-1'ил)карбонил]-2 - (индол-3ил)етил]-2-||1,1-диметилетилоксикарбонил|амино]-2-метилп ро па на мид
Съединението съгласно заглавието (13,6 mg, 0,023 mmol) се получава от междинното съединение от етап А (10,0 mg, 0,032 mmol) и 2-а ми но-N -[ 1 (R) -[(2',3'-ди хи дро-2-оксоспи ро[ пи перидин-4,4'( 1 'Н)-хинолин|-1 'ил)карбонил]-2-( 1Н-индол-3ил)етил ]-2-метил пропана мид (21,6 mg, 0,055 mmol) съгласно процедурата описана в пример 13 (етап D).
Етап С: Ь4-(1(К)-((2',3'-дихидро-2-оксоспиро[пиперидин-4,4’(1Н)-изохинолин]-Гил)карбонил)-2-(индол-3ил) етил]-2-метил пропанамид хидрохлорид
Разтвор на 10,1 mg (0,017 mmol) от междинното съединение от етап В в 1,5 N НС1 в етилацетат се разбърква в продължение на една нощ и след това се концентрира и се отделя от метанол след азеотропна дестилация като се получава 8,3 mg (0,015 mmol) от съединението съгласно заглавието.
*НЯМР (400 MHz, CD3OD, 2:1 смес на ротамери): 7,94 (d, 1/3 Н), 7,87 (d, 2/ЗН), 7,62-7,53 (m, 2Н), 7,40-7,33 (т, 2 1/3 Н), 7,18-7,10 (т, ЗН). 6,75 (d, 2/ЗН), 5,22-5,18 (т, 2/ЗН), 5,15 (t, 1/ЗН), 4,27-4,23 (т, 2/ЗН), 4,14-4,10 (т, 1/ЗН), 3,68-3,61 (т,1Н), 3,25-3,18 (т,4Н), 3,10 (dt, 2/ЗН), 2,87 (dt, 1/ЗН), 2,70 (dt, 1/ЗН),
2,65 (dt, 2/ЗН), 1,88 (dt, 1/3 Н), 1,75 (dt, 1/ЗН), 1,62+1,61 + 1,59+1,51 (s, 6Н общо), 1,57-1,44 (т, 1Н), 1,38-1,35 (т, 1/ЗН), 1,15-1,10 (т, 1/ЗН), 0,929 (dt, 2/3 Н), 0,19 (dt, 2/3 Н).
FAB-MS: т/е 490 (т + 1)..
ПРИМЕР 3 ЬН1(К)-[(4Н-1-оксоспиро[ЗН-2-бензопиран-3(4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: Спиро]ЗН-2-бенопиран-3,4'-пиперидин]1(4Н)-он
Към суспензия от 10% паладий върху въглен (5 mg) в етанол (5 mL) се прибавя Г-бензилспиро(ЗН-2-бензопиран-3,4’пиперидин-1 (4Н)-он (20 mg, 0,058 mmol). (Hashlgaki et al, Chem. Pharm. Bull., 32, pp.3561-3568 (1984)). Хидрогенирането се осъществява при налягане от една атмосфера при стайна температура. Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 часа под атмосфера от водород, докато ТСХ анализ покаже, че реакцията е завършила. Катализаторът се отстранява чрез вакуум филтриране през целит 545 и филтратът се концентрира като се получава желаният продукт (12,4 mg, 98,5%).
FAB-MS изчислено за C13H15NO2 217, намерено 218 (М + Н 100%).
Етап В: N - [ 1 (R) - ((4 Н - 1-оксоспиро[ЗН-2-бензопиран3,4'-пиперидин]- Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-[[( 1,1димет влети локси)карбонил]амино]- 2- метил пропана мид
Разтвор на междинното съединение от етап А (12 mg, 0,055 mmol) и a (R)-J (2-[ [ (1,1-д и м етил етокси) к а рбони л ]а ми но ]2,2-диметил-1 -оксоетил]а ми но] -1 Н-индол-3- пропа нова киселина (27 mg, 0,058 mmol) в дихлорметан се охлажда до 0°С и се прибавят хидроксибензтриазол (2 mg, 0,015 mmol), N-метилморфолин (8,8 mg, 0,084 mmol) и 1-(З-диметиламинопропил)-Зетилкарбодиимид хидрохлорид (22 mg, 0,12 mmol).
Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, докато се реши след ТСХ анализ, че реакцията е завършила. Разтворът след това се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворът след това се филтрира и концентрира. След пречистване с помощта на силикагелна хроматография се получава съединението съгласно заглавието (15 mg, 47%).
FAB-MS изчислено за СдзИдо^О^ 588, намерено 589 (М+Н, 39%) [489 М+Н-100, 42%) загуба на трет.бутилоксикарбонилната група].
Етап С: N-[1(R)-[(4H-1-оксоспиро[ЗН-2-бензопиран3,4'-пиперидин]-1’-и л) ка рбонил]-2-(индол-3-ил) етил]-2-а ми но-2метилпропанамид хидрохлорид
Разтвор на междинното съединение от етап В (12 mg, 0,02 mmol) в метанол (3 mL) се охлажда до 0°С. При разбъркване, към сместа бавно се прибавя концентрирана солна киселина (3 mL). Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути, докато ТСХ анализ покаже, че реакцията е завършила. Разтворът след това се концентрира няколко пъти из толуен. Хидрохлоридната сол се използва без пречистване (10,15 mg. 96%).
*НЯМР (400 MHz, CD3OD): продуктът съществува като смес от два конформера (2:1): δ 7,977, 7,905 (2d, 2/3 Н), 7,604-6,994 (m, 8Н), 5,134-5,093 (m,l 2/ЗН), скрита 5,025-4,715 (m, 2Н), 4,191-4,114 (в, 1/ЗН), 3,637-3,587 (т, 1Н), 3,344-3,299 (т,1Н), 3,188-3,124 (т, 1Н), 3,030 (s, 2/3 Н), (dt, 2,81 Hz, 9,4 Hz, 1/3 Η), 2,536 (q, 1Η), 2,301 (t, 1/3 H), 1,590, 1,571 (2s, 6H), 1,539-1,483 (m, 2/3 H). 1,275 (s, 6H), 1,259-1,206 (m, 2/3 H), (m, 1H), 0,633-0,545 (m,l/3H), -0,277 -0,361 (m, 1/3 H).
FAB-MS изчислено за C28H32N4O4 488, намерено 489 (M + H, 65%).
ПРИМЕР 4
ГЧ-[1(К)-1(4',5'-дихидро-4'-оксоспиро[пиперидин-4,6'|6Н]тиено[2,З-b] ти опиран]-1 - ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]2-амино-2-пропанамид хидрохлорид
Етап А: 1Ч-[1(Р)-Ц4',5'-дихидро-4'-оксоспиро[ п и пери ди н -4,6'-[6Н ] ти е н о [ 2,3-b ] ти ο п и ра н ]- 1-ил)карбонил]-2(индол-З-ил)етил]-2-Ц (1,1 -днметилетилокси)ка рбонил]а мино]-2пропана мид
Получава се съгласно процедурата описана в пример
3, етап В. Спиро]пиперидин-4,6'-[6Н]тиено[2,3-Ь]тиопиран4'(5'Н)-он хидрохлорид, (10 mg, 0,044 mmol) ЕР публикация 90313262.9, a(R)-([2-[[(l, 1-диметилетокси)карбонил]амино]-2,2диметил-1-оксоетил Ja мино]-1 Н-индол-3-пропанова киселина (20 mg, 0,051 mmol), хидроксибензтриазол (1 екв.), Nметилморфолин (0,01 mL, 0,093 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (20 mg, 0,10 mmol). Реакционно време: 5 часа. Добив: 22 mg (98%).
!НЯМР (400 MHz, CDCI3): продуктът съществува като смес от два конформера (2:1): δ 8,240 (s, 2/ЗН), 8,063 (s, 1/ЗН), 7,680 (d, 2/3 Η), 7,628 (d, 1/ЗН), 7,416-6,962 (m, 5H), 5,279-5,162 (m, 1H), 4,878-4,763 (m, 1H), 4,285 (d, 2/3H), 3,376 (d, 2/3H), 3,342-3,196 (m, 1H), 3,129-2,973 (m, 1 2/3H), 2,7 15-2,662 (m, 1H), 2,285 (d, 2/3H), 2,139 (d, 2/3 H), 1,683-1,567 (m, 8 1/3H), 1,503, 1,454, 1,427, 1,409 (4s, 12H), 1,278-1,217 (m, 2H), 0,708-0,628 (m, 2/3H).
FAB-MS изчислено за Сз^здМдОзЗу 610, намерено
611 (М+Н, 32%).
Етап В: М-|1(К)-[(4',5’-дихидро-4'-оксоспиро|пиперидин-4,6'-(6Н]тиено(2,3-Ь]тиопиран]-1-ил)карбонил]-2(индол-3-ил)етил] -2-амино -2-пропанамид хидрохлорид
Получава се по процедурата описана в пример 15, етап С. Междинното съединение от предишния етап (200 mg, 0,033 mmol) и метанол (3 mL). Реакционно време: 1,5 часа. Добив: 12,2 mg (69%).
!НЯМР (400 MHz, CD3OD): Продуктът съществува като смес от два конформера (2:1): 6 7,562-7,022 (m, 6Н), 5,5135,446 (т, 6 2/ЗН), 5,099-5,003 (т, 1Н), скрит 4,914-4,726 (т,
2/ЗН), 4,178 (d, 1Н), 3,624 (d, 1H), 3,337-3,043 (m, 2 2/3H), 2,760-2,660 (m, 1H), 2,324 (d, 1H), 2,234 (d, 1H), 1,597, 1,587, 1,574, 1,510 (4s, 4H), 1,364-1,225 (m, 3H), 0,562-0,482 (m, 2/3H), -0,31 1 -0,391 (m, 2/3H).
FAB-MS изчислено за C26H30N4O3S2 510, намерено 511 (M+H, 51%).
ПРИМЕР 5
М-(1(Р)-((3-хидроспиро[1Н-изобензофуран-1,4'п и п ери ди н ]Г-и л) ка рбони л ] -2 -(и н д ол -3-и л) ети л ] -2 -а м и но -2 метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: N-( 1(Р)-((3-хидроспиро] 1Н-изобензофуран1|4’-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-([(1,1ди ме ти лети локси)карбонил]а ми но] -2- метил пропана мид
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап В. 3-Хидроспиро[1Н-изобензофуран-1,4'-пиперидин] хидрохлорид (10 mg, 0,044 mmol), (Bauer et al, САЩ 3 985 889, a(R)-[]2-[[(l, 1 -ди метилетокси)ка рбонил]а мино] -2,2-ди метил-1 оксоетил]амино]-1Н-индол-3-пропанова киселина (20 mg, 0,051 mmol), хидроксибензтриазол (1 екв.), N-метилморфолин (0,01 mL, 0,093 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (20 mg, 0,10 mmol). Реакционно време: 5 часа. Добив: 21 mg (81%).
Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): рНЯМР CDCI3): δ 8,096 (s, 1Н), 7,689 (t, 1H), 7,341 (d, 1H), 7,244-6,61 1 (m, 6H), 5,288-5,202 (m, 1/2H), 4,945 (широк s, 1/2H), 4,161 (d, I/2H), 4,003 (d, 1/2H), 3,338 (d, 1/2H), 3,2803,115 (m, 2H), 3,005-2,861 (m, 1H), 2,751 (d, 1/2H), 2,416 (d, 1/2H), 1,787-1,549 (m,3 1/2H), 1,491, 1,461, 1,421, 1,410 (4s, 12H), 1,281-1,212 (m, 3H), 0,857 (t, 6H).
FAB-MS изчислено за C32H40N4O5 560, намерено 561 (М+Н, 33%).
Етап В: N - [ 1 (R)-[ (3-хи дроспи ро[ 1Н-и зобензофу ран1,4'- пи периди н J - Г-ил) ка рбонил]- 2- (индол-З-ил)етил]- 2-а ми но-2метилпропанамид хидрохлорид
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап С. Междинното съединение от предишния етап (20 mg, 0,04 mmol) и метанол (3 mL). Реакционно време: 1 час. Добив: 18,2 mg (93,5%).
*НЯМР (400MHz, CD3OD): Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): δ 7,62 1-6,568 (m, 8Н), 5,198-5,136 (m, 1Н), скрит 4,856 (широк s, 1Н), 4,098-4,045 (m, 1H), 3,6113,499 (m, 1H), 3,348-3,110 (m, 5 1/2H), 2,967-2,903 (m, 2 1/2H), 2,618 (d, 1/2H), 2,508 (d, 1/2 H), 1,691-1,473 (m, 8H), 1,271 (широк s, 2 1/2H), 0,081-0,006 (m, 1/2H).
FAB-MS изчислено за C27H32N4O3 460 , намерено 461 (М + Н, 96%).
ПРИМЕР 6 !Ч-(1(И)-[(3,4-дихидро-6-метил-4-оксоспиро[2Н-1бензопиран-2,4'-пиперидин)Г-ил)карбонил]-2-(индол-3ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: N-[ 1(Я)-[(3,4-дихидро-6-метил-4-оксоспиро|2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин] - Г-ил) ка рбонил]-2-(индол-3ил)етил]-2-[[(1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2метилпропанамид
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап В. 3,4-Дихидро-6-метилспиро[2Η-1-бензопиран-2,4'пиперидин-4-он хидрохлорид (20 mg, 0,058 mmol), (Hashlgaki et al, Chem. Pharm.Bull., 32, pp. 3561-3568 (1984)) <x(R)-[[2-[[(l, 1-диметилетилокси )карбонил]а ми но ]-2,2-ди метил1-оксоетил ]а ми но]-1 Н-и ндол-3-п ропа нова киселина (32 mg, 0,082 mmol), хидроксибензтриазол (1 екв.), N-метилморфолин (0,03 mL, 0,28 mmol) и 1-(3-диметила минопропил)-3-етилка рбодиимид хидрохлорид (40 mg, 0,21 mmol). Реакционно време: 8 часа. Добив: 34 mg (86%).
*НЯМР (400 MHz, CDCI3): Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): δ 8,154 (s, 2/ЗН), 8,088 (s, 1/ЗН), 7,626 (d, 2/ЗН), 7,591-7,060 (m, 6Н), 6,725-6,688 (m, 2/ЗН), 5,2655,168 (m,2/3H) 4,985-4,900 (m, 2/ЗН), 4,289-4,178 (m,2/3H), 3,469 (s, 2/ЗН), 3,229-3,064 (m,2 2/ЗН), 2,730 (t, 2/ЗН), 2,562 (s, 2 1/ЗН), 2,251 (d, 2 1/ЗН), 2,158 (d, 2/ЗН), 2,068 (d, 2/ЗН), 1,6801,541 (m, ЗН), 1,502, 1,475, 1,454, 1,427, 1,402 (5s, 15H), 1,2921,226 (m, ЗН), 0,616-0,532 (m, 1/ЗН), -0,495 -0,590 (m, 1/ЗН).
FAB-MS изчислено за C34H42N4O6 602, намерено 603, (М+Н, 37%).
Етап В: ГЧ-[1(И)-((3,4<дихидро-6-метил-4-оксоспиро(2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(индол-3ил)етил]-2-амино-2 -метил пропана мид хидрохлорид
Получава се по процедурата от пример 3, етап С. Междинното съединение от предишния етап (20 mg, 0,029 mmol) и метанол (3 mL). Реакционно време 3 часа. Добив: 17,5 mg (96,5%).
’НЯМР (400 MHz, CDCI3): Продуктът съществува като смес от два конформера (2:1): δ 7,550-6,768 (m, 7 1/ЗН), 5,0895,016 (m, 2Н), скрит 4,872-4,679 (m, 1Н), 4,144-4,093 (m, 1Н), 3,569-3,485 (т, 1Н), 3,321-3,081 (т, 2 1/ЗН), 2,716-2,600 (т, 1 1/ЗН), 2,253, 2,236, 2,222, 2,196, 2,190, 2,155 (6s, 4Н), 1,569, 1,541, 1,475 (3s 7Н), 1,388-1,237 (т, 3 2/ЗН), 0,881-0,808 (т, 2Н),
0,434-0,420 (m, 2/ЗН), 0,427-0,436 (m, 2/ЗН).
FAB-MS изчислено за C29H34N4O4 502, намерено 503 (М+Н, 97%).
ПРИМЕР 7 М-(1(К)-[(3,4-дихидро-4-оксоспиро[2Н-1-бензопиран-
2,4,-пиперидин]Г-ил)карбоннл]-4-фенилбутил-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: Фенилметилов естер на <х(К)-Ц2-([(1,1ди м ети л ети локси) к а рбо н и л J а м и н о) - 2,2- д и м ети л -1 оксоетил)амино]-4-фенилбутанова киселина
Дихлорметанов разтвор на фенилметилов естер на 2(R)-a мино-4-фенилбутанова киселина толуенсулфонатна сол (6,0 д, 13 mmol) се екстрахира с разреден разтвор на натриев хидроксид. Органичният слой се суши над MgSO4 и се изпарява като се получава остатък. Към разтвора на този остатък, N-трет.бутоксикарбонил-а-метилаланин (3,21 д, 15,8 mmol), хидрокскбензтриазол (1,7 д, 13 mmol) в дихлорметан се прибавя 1-(З-дим етила минопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (5,1 д, 26 mmool) и сместа се разбърква една нощ при стайна температура. Сместа след това се излива в смес от разтвор на натриев хлорид и 3N НС1 и се екстрахира с етилацетат. Органичните екстракти се сушат, изпаряват и се пречистват посредством флаш хроматография, елюиране с 40% етилацетат в хексан, като се получава желаният продукт (5,47 д, 91%).
*НЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 7,34-7,07 (m, 10Н), 5,15 (d, ЛдВ=12 Hz, 1H), 5,08 (d, JbA=12Hz, 1H), 4,86 (широк s, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 2,01-1,96 (m,lH), 1,47 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Етап В: а(К)-[[2-[[(1,1-диметилетилокси)карбонил[а м и н о ]- 2,2- ди метил -1 -оксоетил]а мино[-4-фенилбутанова киселина
Междинното съединение от предишния етап (5,37 д, 11,8 mmol) се хидрогенира при стайна температура и 1 атм. Н2 като се използва катализатор 10% паладий върху въглен (0,5 д) в продължение на 2 часа. Катализаторът се филтрира през целит и след изпаряване се получава съединението съгласно заглавието (4,22 д, 100%).
*НЯМР (200 MHz, CD3OD): δ 7,804-7,143 (m, 5Н), 4,402-4,359 (τη, 1Н), 2,672 (dt, 2Hz, 6Hz, 2H), 2,1 26-2,004 (m, 2H), 1,483, 1,444 (2s, 5H), 1,423 (s, 9H), 1,412 (s, 3H).
Етап C: i\ - [ 1 (К)-[(3,4-ди хи дро-4-оксоспи po( 2H-1 бензопиран-2,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-4-фенилбутил-2[[(1,1 -ди метил етил окси)карбонил] а ми но )-2 -метил пропана ми д Разтвор на спиро[2Н- 1-бензопиран-2,4'-пиперидин[4(ЗН)-он (20 mg, 0,0776) и междинното съединение от предишния етап (31 mg, 0,085 mmol) в дихлорметан се охлажда до 0°С и след това се прибавя хидроксибензтриазол (1 екв.), N-метилморфолин (0,1 mL, 0,90 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилка рбодиимид хидрохлорид (33 mg, 0,17 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, докато се установи с помощта на ТСХ, че реакцията е завършила. Разтворът след това се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворът след това се филтрира и концентрира. След пречистване с помощта на хроматография върху силикагел се получава съединението съгласно заглавието (41,6 mg, 95,5%).
*НЯМР (400 MHz, CDCI3): Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): δ 7,853-6,925 (m, 9Н), 4,936-4,868 (ш, 2Н), 4,355-4,265 (mt, 1Н), 3,605-3,565 (m, 1/2Н), 3,388-3,318 (m, 1Н), 3,022-2,965 (т, 1Н), 2,686-2,608 (т, ЗН), 2,067-1,948 (т, 2 1/2Н), 1,871-1,810 (т, 1Н), 1,580 (широк s, 2Н), 1,503, 1,488, 1,455, 1,411, 1,403 (5s, 15Н), 1,292-1,227 (т, 2Н).
Етап D: N-[ 1 (Ю-[(3,4-дихидро-4-оксоспиро(2Н-1бензопиран-2,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-4-фенилбутил-2амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Разтвор на междинното съеинение от предишния етап
(40 mg, 0,071 mmol) в етилацетат се охлажа до 0сС. В разтвора се пуска да барботира газ хлороводород в продължение на 2 минути. Реакционната смес се разбърква в продължение на 15 минути, докато с помощта на ТСХ се установи, че реакцията е завършила. Разтворът се концентрира и хидрохлоридната сол (33,8 mg, 95,5%) се използва без по-нататъшно пречистване. ’НЯМР (400 MHz, CD3OD): Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): δ 8,271-8,229 (m, 1Н), 7,799 (dd, 1 3/4 Hz, 7,84 Hz, 1H), 7,545 (q, 1H), 7,289-7,006 (m, 7H), 4,737-4,703 (m, 1H), 4,277 (d, 1/2H), 4,186 (d, 1/2H), 3,555-3,292 (m, 1 1/2H), 3,187-3,068 (m, 1H), 2,809-2,724 (2m, 2H), 2,633-2,563 (m, 1H), 2,085-1,927 (m, 3 1/2H), 1,645, 1,639, 1,616 (3s, 6H), 1,677-1,603 (m, 3H), 1,316-1,279 (m, 2H).
FAB-MS изчислено за C27H33N3O4 463, намерено 464 (М+Н, 54%).
ПРИМЕР 8
N - [ 1 (R)- [ (3,4- д и х и дро-4- оксос п и ро[ 2Н -1- бен зо пи ра н2,4'-пипери дин]-Г-ил)ка рбонил]-2-(фенилметилокси)етил ]-2амино -2-метил пропанамид хидрохлорид
Етап A: N-[ 1 (Ю -((3,4-дихидро-4-оксоспи po(2H-1бензопиран-2,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-2-]((1,1-диметилетилокси)карбонил]а ми но]-2 - метил пропана мид
Разтвор на спиро[2Н- 1-бензопиран-2,4’-пиперидин]4(ЗН)-он (20 mg, 0,776 mmol) и a(R)-[[2-[[( 1,1-диметилетилокси)карбонил]а ми но] - 2,2-дим етил -1 -оксоетил]а мино]-3(фенилметилокси)-З-пропанова киселина (32 mg, 0,085 mmol) в дихлорметан се охлажда до 0сС и след това се прибавя хидроксибензтриазол (1 екв.), N-метилморфолин (0,1 mL, 0,90 mmol) и 1-(3-диметиламнно-пропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (33 mg, 0,171 mmol). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа, докато се установи с ТСХ анализ, че реакцията е завършила. Разтворът след това се промива с наситен разтвор на натриев хлорид и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворът след това се филтрира и концентрира. След пречистване с помощта на хроматография върху силикагел се получава съединението съгласно заглавието (40,8 mg, 91%).
FAB-MS изчислено за C32H41N3O7 579, намерено 580 (М+Н, 23%), [намерено 480 (М + Н- 100, 57%) загуба на трет.бутилоксикарбонилната защитна група].
Етап В: 1Ч-(1(К)-((3,4-дихидро-4-оксоспиро]2Н-1бензопиран-2,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил ]- 2-а ми но - 2- метил про па на мид хидрохлорид
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап D. Междинното съединение от предишния етап (35 mg, 0,061 mmol) и етилацетат (10 mL). Реакционно време: 1 час.
Добив: 30,2 mg (97%).
*НЯМР (400 MHi, CD3OD): Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): δ 7,800-7,792 (m, 1Н), 7,5337,578 (m, 1Н), 7,395-7,285 (т, 5Н), 7,088-7,015 (т, 2Н), 5,5515,107 (т,1Н), скрит 4,921-4,816 (т, 1Н), 4, 535-4,518 (2s, 1 1/2Н), 4,295 (d, 1Н), 3,911-3,803 (т, 1Н), 3,717-3,703 (2s, 1 1/2H), 3,499-3,400 (т,1Н), 3,309-3,291 (4s, 3 1/2 Η), 3,211-3,051 (m, 1H), 2,789 (q, 1/2H), 2,633-2,513 (AB q, 1H), 2,060 (t, 1H), 1,897 (d, 1/2H), 1,821-1,725 (т, 1/2H), 1,626-1,567 (6s, 6H), 1,564-1,410 (m, 1/2H), 1,301 (широк s, 1 1/2H).
FAB-MS изчислено за C27H33N3O5 479, намерено 480 (M + B, 100%).
ПРИМЕР 9
ГЧ-[1(И)-((6-хлоро-ЗН-4-оксоспиро[1Н-хиназолин-2,4'пиперидин]- Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-ами но-2метилпропанамид хидрохлорид
Етап A: N-[ 1 (R)-((6-хлоро-ЗН-4-оксоспиро[ 1 Нхиназолин-2,4’-пиперидин]Г-ил)карбонил|-2-(индол-3ил)етил]-2-[((1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2метилпропанамид
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап В. 6-Хлорос пи ро( пи пери ди н-4,2 ( ГН) - хи на золин)-4(ЗН) он хидрохлорид (50 mg, 0,17 mmol), a(R)-([2-([(l,lди метилетокси)карбонил]а мино]-2,2-ди метил -1 оксоетил]амино]- 1Н-индол-3-пропанова киселина (81 mg, 0,21 mmol), хидроксибензтриазол (1 екв.), N-метилморфолин (1 екв.) и 1 - (3-ди м ети л а м и н ο-п ро п ил)-3-етил ка рбод и и м и д хидрохлорид (80 mg, 0,42 mmol). Реакционно време 3 часа. Добив: (60%).
FAB-MS изчислено за Сз2Нзд\’бС>5С1 623, намерено 624 (М+Н, 29%).
Етап В: N-( 1(Н)-[(6-хлоро-ЗН-4-оксоспиро[ 1Нхиназолин-2,4'-пиперидин]- 1’-ил)ка рбонил]-2-(индол-3ил) етил]-2-а ми но-2-метил пропана мид хидрохлорид
Получава се по процедурата описана в пример 7, етап D. Междинното съединение от предишния етап (50 mg, 0,08 mmol). Реакционно време: 1 час. Добив: 40 mg (89,5%).
FAB-MS изчислено за C27H3jNgO3CI 523, намерено 523 (М + Н, 71%).
ПРИМЕР 10
М-|1(Ю-[(1,4-дихидро-4-фенил-1-оксоспиро{ЗН-2бензопиран-3,4'-пиперидин]Г-ил)ка рбонил]-2-(индол-3ил) етил] - 2-а ми но-2-метил пропана мид хидрохлорид
Етап А: 1,4-дихидро-4-фенилспиро(ЗН-2-бензопиран3,4'-пиперидин)-1-он
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап А от Г-бензил- 1,4-дихидро-4-фенилспиро(ЗН-2бензопиран-3,4'-пиперидин)-1-он хидрохлорид (8 mg, 0,019 mmol) и етанол (5 mL). Реакционно време: 45 минути. Добив
5,5 mg (98,5%).
FAB-MS изчислено за CjgHigNC^ 293, намерено 294 (М + Н, 93%).
Етап В: ГЧ-]1(К)-((1,4-дихидро-4-фенил-1оксоспиро(ЗН-2-бензопиран-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2(индол-3-ил)етил]-2-{[( 1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2метилпропанамид
Получава се по процедурата описана в пример 3, етап В. Междинното съединение от предишния етап (5 mg,
0,017 mmol), a(R)-[[ 2-[[( 1,1-ди метилетокси)ка рбонил]а мино]2,2 -ди метил- 1-оксоетил ]а ми но] -1Н-индол-З-пропанова киселина (12 mg, 0,030 mmol), хидроксибензтриазол (1 екв.), Nметилморфолин (1 екв.) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (12 mg, 0,060 mmol).
Реакционно време: 5 часа. Добив: 9,2 mg (86%).
^НЯМР (400 MHz, CD3OD): Продуктът съществува като смес от два конформера (1:1): δ 8,185-8,072 (m, 1 1/2Н), 7,885 (s, 1/2Н), 7,710-6,813 (m, 12H), 5,331-5,309 (m, 1/2H). 5,198-5,111 (m, 1/2H), 4,710-4,605 (m, 1/2H), 4,300-4,235 (m, 1/2H), 3,876 (d, 1/2H), 3.719-3,617 (m, 1H), 3,355-3,046 (m, 1 1/2H), 2,746 (q, 1/2H), 2,006- 1,960 (m, 1H), 1,678-1,574 (m, 2H), 1,438- 1,368 (m, 6H), 1,257. 1,240, 1,227, 1,208, 1,186 (5s, 5H).
Етап C: Ь4-(1(К)-[(1,4-дихидро4-фенил-1оксоспиро[ЗН-2-бензопиран-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2(индол-3-ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Получава се по процедурата описана в пример 7, етап D. Междинното съединение от предишния етап (9 mg, 0,015 mmol) и етилацетат (10 mL). Реакционно време: 1 часа. Добив: 8 mg ( 97%).
*НЯМР (400 MHz, CDCI3): Продуктът съществува като смес от два конформера (2:1): δ 8,347-8,333 (m, 1Н), 8,043 (t, 1/2H), 7,662-6,869 (m, 12 1/2H), 5,355-5,315 (m, 1/2H), 5,1085,061 (m, 1/2H), скрит 4,897-4,768 (m, 1/2H), 4,174-4,103 (m, 1/2H), 3,717-3,526 (m, 1H), 3,387-3,237 (m, 2H), 3,179-3,067 (m, 1H), 2,660 (q, 1/2H), 2,044- 1,981 (m, 1H), 1,655- 1,212 (m, 11H), 0,964-0,820 (m, 2 1/2H), 0,575-0,423 (m, 1/2H), -0,271, -0,448 (m, 1/2H).
FAB-MS изчислено за C34H36N4O4 564, намерено 565
(М + Н, 25%).
ПРИМЕР 11
1Ч-(1(Я)-[(3,4-дихидро-4-оксоспиро[2Н-1-бензопиран2,4'-пиперидин] - Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорид
Етап A: N-] 1(К)-[(3,4-дихидро-4-оксоспиро(2Н-1бензопиран-2,4'-пиперидин]-Г-ил)ка рбонил]-2-(индол-3ил)етил]-2-[[(1,1-диметилетиллокси)карбонил]амино]-2метилпропанамид
Това междинно съединение се получава от a(R)-[(2Ц(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]-2,2-диметил-1оксоетил]амино]- 1Н-индол-3-пропанова киселина (903 mg, 2,3 mmol) и спиро[2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин]-4(ЗН)-он хидрохлорид (535 mg, 2,11 mmol) (Elliott, et al, J.Med.Chem., 1992, 35, 3973-3976) по процедурата описана в пример 25, етап А (1,25 д, 100%).
*НЯМР (400’MHz, CDCI3): съединението съществува като смес от конформери (съотношение 2:1): δ 8,42, 8,31 (2s, 1Н), 7,79, 7,75 (2dd, 1,6 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,66, 7,56 (2d, 8,0 Hz,
7,6 Hz, 1H), 7,47-6,78 (m, 8H), 5,37-5,15 (m, 1H), 4,98, 4,94 (2 широки s, 1H), 4,24, 4,18 (2 широки d, 1H), 3,40, 3,32 (2 широки d, 2H), 3,23-3,02 (m, 3H), 2,73 (dt, 3Hz, 13 Hz, 1H), 2,47 (d, 2Hz, 1/3H), 2,17 (d, 16,6 Hz, 2/3H), 2,08 (d, 16,7 Hz, 2/3H), 1,84 (широк s, 2H), 1,70,-1,60 (широк dd, 1H), 1,3-1,2 (широк dd, 1H), 0,56 (dt, 4,6, 13,8 Hz, 2/3H), -0,55 (dt, 4,6, 13,8 Hz, 2/3H).
FAB-MS изчислено за ^jH^N^Og 588, намерено 595 (M + Li, 100%).
Етап В: !Ч-|1(Я)-[(3,4-дихидро-4-оксоспиро]2Н-1бензо пи ран-2,4'-пи перидин] - 1'-ил)карбонил]-2-(индол-380
ил)етил|-2-а мино-2 -метил пропана мид хидрохлорид
Към разбъркван разтвор от междинното съединение получено в етап А (1,0 д, 1,7 mmol) в метанол (5 mL) се прибавя концентрирана солна киселина (5 mL). Реакционната смес се разбърква при стайна тмпература в продължение на един час и се прибавят 20 mL толуен и сместа се изпарява под вакуум. Процедурата се повтаря два пъти за получаване на съединението съгласно заглавието (0,87 д, 98%).
^НЯМР (400 MHz, CD3OOD): съединението съществува като смес от конформери (съотношение 2:1) δ 7,76-6,90 (m, 10Н), 5,11 (dd,5,l! Hz, 1H), 4,16, 4,11 (2 td, 2,0 Hz, 1H), 3,60,
3,33 (2 md, 14 Ηζ,ΙΗ), 3,25-3,10 (m, 2H), 2,92-2,67 (m, 2H), 2,30-
2,17 (AB, центриран при w.23, 16,7 Hz, 2H), 2,85-2,80 (широк d, 1/3H), 1,60, 1,59 (2s, 6H), 1,70- 1,50 (m, скрит), 1,40-1,30 (md, 1H), 0,47 (dt, 5,5, 13,5 Hz, 2/3H), -0,38 (dt, 5,5, 13,5 Hz, 2/3 H).
FAB-MS изчислено за C28H32N4O4 488, намерено 489 (M + H, 400%).
ПРИМЕР 1 1А 1\-[1(Р)-((3,4-дихидро-4(К5)-хидроксиспиро[2Н-1бензопиран-2,4'-пиперидин|-Г-ил)карбонил|-2-(индол-3ил) етил) -2-а ми но -2 -метил пропана мид
Към разбъркван разтвор от съединението съгласно заглавието на пример 11 (55 mg, 0,09 mmol) в метанол (5 mL) при 0°С, се прибавя натриев борохидрид (16 mg, 0,4 mmol) на няколко порции. След разбъркване при 0°С в продължение на 30 минути, сместа се изпарява до сухо, разтваря се в дихлорметан и се пречиства с помощта на флаш колона при елюиране с 10% метанол в дихлорметан, като се получава съединението съгласно заглавието (35 mg, 78%).
*НЯМР (400 MHz, CD3OD): съединението съществува като смес от два диастереомера (1:1) и всеки изомер съществува като два конформера (съотношение 2:1) δ 7,89-6,66 (ш, 9Н), 5,14-5,06 (m, 1Н), 4,52-4,45 (2dd, 1Н), 4,22 4,10 (2md, 1Н), 3,58-3,44 (2 md, 1Н), 3,25-3,14 (m, 2Н), 3,10-2,59 (4 dt, 1Н), 2,02 (dd, 6,2, 14,7 Hz, 1/ЗН), 1,79-1,74 (dd, 1/ЗН), 1,60-1,40 (ш, ЗН), 1,37, 1,31, 1,28, 1,26 (4s, 6Н), 1,3-1,05 (ш, скрит), 0,71, 0,49 (2 dt, 5,6, 13,5 Hz, 2/3 Η), -0,20, -0,47 (2 dt, 4,6, 13,5 Hz, 2/ЗН).
FAB-MS изчислено за C28H34N4O4 490, намерено 491 (М+В, 100%).
ПРИМЕР 12 Г^-(1(11)-|(3,4-дихидро-спиро(2Н-1-бензопиран-2,4'пиперидин1-Г-ил)карбонил)-2-(индол-3-ил)етил)-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: 3,4-дихидроспиро[2Н- 1-бензопиран-2,4'пи перидин]
Към разбъркван разтвор на спиро[2Н-1-бензопиран2,4'-пиперидин]-4(ЗН)-он хидрохлорид (53 mg, 0,21 mmol) в метанол (5 mL) при 0°С се прибавя натриев борохидрид (38 mg, 1 mmol) на няколко порции. След 30 минути сместа се изпарява и след това се обработва с концентрирана солна киселина (2 mL) в продължение на 30 минути. След изпаряване се получава остатък, който се хидрогенира с паладий върху въглен (10%, 10 mg), Н2 (1 атм.) в етанол в продължение на 2 часа. След филтриране за отстраняване на катализатора се получава сурово междинно съеддинение (89 mg), което се използва без по-нататъшно пречестване.
*НЯМР (400 MHz, CD3OD): 7,07 (изглежда като d, 5Hz, 2Н), 6,84 (изглежда като t, 7Hz, 2Н), 7,07-7,08 (m, 4Н),
2,82 (t, 7Hz, 2H), 2,02 (широк d, 14,5Нг, 2Н), 1,90- 1,85 (m, 4Н).
FAB-MS изчислено за C13H17NO 203, намерено 203 (М+, 45%).
Етап В: N-( 1 (И)((3,4дихидроспиро[2Н-1бензопиран2,4' -пи пери дин] -1'-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил) етил )-2-(((1, ΙΛΗ метилетилокси)карбонил]а мино]- 2-метилпропанамид
Това междинно съединение се получава от продукта от етап А и а(К)-(]2-(|(1,1-диметилетокси)карбонил]амино]-2,2ди метил -1 - ок соети л ] а м и но ] -1Н - и н дол - 3 - п ро па н ова киселина като се следват стандартни методи за пептидно свързване.
1 НЯМР (400MHz, CDCI3): съединението съществува като смес от конформери (съотношение 2:1): δ 8,04, 8,02 (2 s, 1Н), 7,70, 7,61 (2 d, 8Hz, 1H), 7,49-6,66 (m, 1H), 4,92 (широк s, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,4-3,1 (m, 4H), 2,85-2,45 (m, 3H), 1,68 (t,
7.6 Hz, 1H), 1,49, 1,45, 1,44, 1,43, 1,41 (5 s, 12 H), 1,30-1,21 (m, 3H), 1,11-1,07 (d, 2,5, 14 Hz, 1/3H), 0,68 (dt, 4,5 Hz, 13 Hz, 1/3H), -0,33--0,43 (dt, 1/3H).
FAB-MS изчислено за ^33^2^4^5 574, намерено 575 (M + H, 35%).
Етап С: N-(I (R)-((3,4-дихидро-спиро] 2Н-1бензопиран-2,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(индол-3ил) етил]-2-а мино -2-метил пропана мид хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието се получава от междинното съединение получено в етап В съгласно процедурата описана в пример 11, етап В. (90%).
*НЯМР (400 MHz, CD3OD): съединението съществува като смес от конформери (съотношение 2:1): 5 8,31, 8,21 (2d,
6.6 Hz, 2/ЗН), 7,58, 7,52 (2 d, 7,8 Hz, 1Н), 7,37 (d, 8,2 Hz, 1H), 7,15-6,60 (m, 6 1/3H), 5,17-5,13 (m, 1H), 4,14 (широк d, 13,2 Hz,
1Н), 3,35-3,10 (m, ЗН), 2,90-2,45 (ш, ЗН), 1,70 (t, 6,9 Hz, 1H),
1,60 (s, 6H), 1,60-1,40 (m, скрит), 1,40- 1,20 (m, 2H), 1,11 (широк d, 12,7 Hz 2/3H), 0,57 (dt, 4,3 13 Hz, 2/3H), -0,31 (dt, 4,3 13 Hz, 2/3H). FAB-MS изчислено за C28H34N4O3 474, намерено 475 (M+H, 60%).
ПРИМЕР 13 1Ч-[1(Я)-((3,4-дихидро-6-метансулфониламино-4оксоспиро]2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2(индол-3-ил) етил]-2-а ми но - 2-метил пропана мид хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието се получава от a (R) - (12 -1 ] (1,1 - д и м е т и л е т о к с и) к а р б о н и л ] а м и н о ] - 2,2 - д и м е т и л -1 оксоетил]амино]-1Н-индол-3-пропанова киселина и 3,4дихидро-6-метансулфониламино-4-оксоспиро]2Н-1-бензопиран2,4'-пи перидин] като се следва процедурата описана в пример 10, етап А и В.
N-] 1(Р)-](3,4-дихидро-6-метансулфониламино-4оксоспиро[2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2(индол-3-ил)етил]-2-[[(!,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2метилпропанамид 'НЯМР (400 MHz, CDCI3): съединението съществува като смес от конформери (съотношение 2:1): δ 8,60, 8,36 (2 широки s, 1Н), 7,63-6,81 (m, 8Н), 5,20 (широк s, 1Н), 5,10-5,02 (широк т, 1Н), 3,45-3,30 (широк т, 1Н), 3,25-3,10 (широк т, 2Н), 2,97, 2,95 (2s, ЗН), 2,75-2,56 (т, 1Н), 2,28 (v.широк s, 1Н),
2,18 (d, 16,6 Hz, 1Н), 2,05 (d, 16,6 Hz, 1H), 1,86-1,45 (т,скрит), 1,51, 1,46, 1,44, 1,43, 1,42, 1,39 (6 s, 12H), 1,30-1,20 (m, 2H), 0,55-0,45 (m, 2/3H), -0,55--0,65 (m, 2/3H).
FAB-MS изчислено за C34H43N5O0S 681, намерено 688 (M+Li, 40%).
М-(1(К)-[(3,4-дихидро-6-метансулфониламино-4оксоспиро]2Н-1-бензопиран-2,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2(и ндол-3-ил)етил]-2-а мино-2-метил пропана ми д хидрохлорид ^НЯМР (400 MHz, CD3OD): съединението съществува като смес от конформери (съотношение 2:1): δ 7,63-6,92 (ш, 8Н), 5,14-5,08 (m, 1Н), 4,18-4,08 (2 md, 1Н), 3,62-3,51 (2 md, 1Н), 3,25-3,10 (ш, 2Н), 2,91, 2,89 (2s, ЗН), 2,78-2,67 (2 dd, 2Hz, 15 Hz, 2Н), 2,27 )d, 16,7 Hz, 1H), 2,19 (d, 16,6 Hz, 1H), 1,86-1,80 (m, 1/3H), 1,80-1,50 (m, скрит), 1,60, 1,59, 1,48 (3s, 6H), 1,40-1,30 *3 (m, 1H), 0,47 (dt, 4,8 Hz, 13 Hz, 2/3H), -0,39 (dt, 4,8Hz, 13 Hz,
2/3)1). FAB-MS изчислено за £29^35^5^6^ 581, намерено 582 (M + H, 75%).
ПРИМЕР 14
ГЧ-(1(Р)-((3,4-дихидро-4(И5)-хидрокси-6метансулфониламино-спиро[2Н- 1-бензопиран-2,4'-пиперидин]1'-ил)ка рбонил )-2-( и ндол-3-ил) етил] - 2-амино-2 м ети л п р о па н а м и д
Съединението съгласно заглавието се получава от
съединението съгласно заглавието на пример 13, като се следва процедурата описана в пример 11А.
^НЯМР (400 MHz, CD3OD): съединението съществува като смес от 2 диастереомера (1:1) и всеки изомер съществува като два конформера: δ 7,62-7,50 (m, 1Н), 7,42-7,29 (m, 2H),
7,17-6,98 (m, 4H), 6,68 (d, 8,7 Hz, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,75-
4,65 (m, 1/3H), 4,57 (dd, 7Hz, 9Hz, 1/3H), 4,44 (dd, 6,5 Hz, 9,0 Hz, 1/3H), 4,21-4,07 (m, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,28-3,12 (m, 3H), 3,08-3,01 (m, 2/3H), 2,89, 2,86 (2s, 3H), 2,82-2,55 (m, 1H), 2,03 (dd, 6,0 Hz, 13,8 Hz, 1/2H), 1,86 (dd, 6,0, 13,7 Hz, 1/2H), 1,70-
1,35 (m, 3H), 1,33, 1,32, 1,31, 1,28, 1,24 (5s, 6H), 1,33- 1,29 (m,
скрит), 1,06 (широк d, 13 Hz, 1/ЗН), 0,71 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H), 0,49 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H), -0,21 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H), -0,49 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3H).
FAB-MS изчислено за C29H37N5O6S 583, намерено 584 (M+H, 20%).
ПРИМЕР 15 N-(l(R)-[(2-aueTHA-l,2,3,4-TeTpaxHApocnMpo|изохинолин-4,4'-пиперидин)Г-ил)карбонил]-2-(индол-3ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: 1,1-диметилетилов естер на 1,3-дихидро-1,3дихидроксиспиро(4Н-2-бензофуран-4,4'-пиперидин]Гкарбоксилна киселина
През наситен разтвор на 1,1 -диметилетилов естер на спиро[1Н-инден-1,4 -пиперидин] Г-карбоксилна киселина (800 mg, 2,8 mmol) в метанол (50 mL) при -78°С барботира озон докато разтворът посинее. Сместа се оставя да стои при тази температура в продължение на .20 минуси, след което се продухва с азот. Прибавя се диметилсулфид (3 mL) и сместа се затопля до стайна температура и се разбърква в продължение на два часа. След изпаряване на разтворителя се получава суров продукт (940 mg), който се използва без понататъшно пречистване.
Етап В: 1,1-диметилетилов естер на 1,2,3,4тетрахидроспиро[изохинолин- 4,4' -пи пери дин] Г-ка рбоксилна киселина
Междинното съединение от етап А (100 mg) се разбърква в метанол (2 mL) наситен с амоняк в продължение на един ден и се изпарява, за да се отстрани амонякът.
Остатъкът се разтваря повторно в метанол (3 mL) и се
прибавя натриев цианоборохидрид (50 mg, излишък). Сместа се разбърква една нощ. След изпаряване и пречистване се получава аминът.
*НЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 7,35-6,96 (m, 4H), 4,00 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,90 (широк s, 2Н), 2,05 (широк s, 2Н), 1,95 (широк t, 2Н), 0,69 (d, 2Н), 1,49 (s, 9Н).
Етап С: 1,1-диметилетилов естер на 2-ацетил-1,2,3,4тетрахидроспиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]Г-карбоксилна киселина
Междинното съединение (16 mg) от етап А взаимодейства с пиридин (2 mL) и оцетен анхидрид (2 mL) в продължение на 2 часа и реакционната смес се изпарява под вакуум като се получава желаното съединение (12 mg).
!НЯМР (400 MHz, CDCI3): съединението съществува като смес 3:1 от ротамери: δ 7,36-7,05 (m, 4Н), 4,72 (s, 2/4Н),
4,65 (s, 6/4Н), 4,10-4,00 (широк d, 12,8 Hz, 2Н), 3,85 (широк s, 3/4Н), 3,65 (s, 1/4Н), 3,11 13,1 Hz, 3/4Н), 3,00 (t, 13,1 Hz,
1/4H), 2,19 (s, 3/4H), 2,18 (s, 9/4H), 2,00- 1,80 (m, 2H), 1,65-1,47 (m, 2H скрит), 1,47 (s, 9/4H), 1,45 (s, 27/4H).
Етап D: 2-ацетил-1,2,3,4-тетрахидроспиро|изохинолин-4,4'-пиперидин]
В разтвор на междинното съединение от етап С (12 mg) в етилацетат (5 mL) при 0°С се барботира НС1 (газ) докато се насити. След 30 минути реакционната смес се изпарява под вакуум като се получава желаното междинно съединение.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 7,47-7,19 (m, 4Н), 4,79 (s, 2Н), 3,96 (s, 2Н), 3,36 (широк d, 6,7 Hz, 2Н), 2,30-2,24 (m, 1Н),
2,21 (s, ЗН), 1,76 (d, 13 Hz).
FAB-MS изчислено за C15H20N2O 244, намерено 245 (М+1, 100%).
Етап Е: Ν-[ 1 (К)-[(2-ацетил-1,2,3,4-тетрахидроспи ро[изохинолин-4,4'-пиперидин]- 1'-ил)ка рбонил ]-2-(индoл-3ил)eτил]-2-([(l,l-димeτилeτилoκcи)κapбoнил]aиинo]-2метилпропанамид
Съединението съгласно заглавието се получава от междинното съединение от етап D, съгласно по-рано описана процедура.
ПРИМЕР 16 М-[1(К)-(1,2-дихидро-1-метилсулфонилспиро[ЗНиндол-3,4,-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(2'г6'-дифлуорофенилметилокси)етил-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: Метилов естер на a(R)-Ц2-([(1,1 ди метилетокси)ка рбонил]амино]-2,2-диметил- 1-оксоетил]амино]-3[(2’,6'-дифлуорофенил)метокси]пропанова киселина Към освободена от маслото суспензия на натриев хидрид (получена от 60%-на маслена дисперсия на натриев хидрид чрез промиване с хексан (Зх), 1,2 д, 30,0 mmol), в 30 mL N ,Ν-диметилформамид се прибавя N-трет.бутилоксика рбонил-(О)-серин (3,07 д, 15,0 mmol) в 10 mL Χ,Νдиметилформамид при стайна температура. Когато не се отделя повече газ се прибавя 2,6-дифлоробензилбромид (2,68 д, 12,9 mmol). След 18 часа разбъркване при стайна температура, към реакционната смес се прибавя йодометан (1,0 mL, 16,0 mmol). Сместа се разбърква още един час, излива се във вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива последователно с вода (5х), воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. Остатъкът се разтваря в 20 ml хлороформ и се
прибавят трет.бутилоксикарбонил-а-метилаланин, 1-(3диметила минопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид, хидроксибенз-триазол и EtgN при стайна температура. След 3 часа реакционната смес се излива във вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичният слой се суши над натриев сулфат и се концентрира. Съдинението съгласно заглавието 2,37 g (35%) се получава след хроматографско пречистване (хексан/етилацетат 3/1).
^НЯМР (300 MHz, CDCI3 смес от ротаметир): 7,27 (т, 1Н), 7,02-6,88 (т, 2Н), 4,95 (т, 1Н), 4,72 (dt, 8, 3 Hz, 1Н), 4,58 (широк s, 211), 3,90 |т, 1Н), 3,78 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Етап В: М-[1(И)-[1,2-дихидро-1-метилсулфонилспиро[3H-индол-3,4'-пиперидин]- Г-ил)карбонил]-2-(2',6'дифлуорофенил метил ок си) етил-2-а ми но- 2- метил пропана ми д хидрохлорид.
Към ратвор на междинното съединение получено в този пример, етап А (2,37 д, 5,29 mmol) в 30 mL метанол се прибавя литиев хидроксид (340 mg, 8,1 mmol) в 3 mL вода. След 2 часа разбъркване при стайна температура реакционната смес се концентрира и след това се разрежда с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се отстранява. Водният слой се подкислява с 1N солна киселина до рН=5 и се екстрахира с етилацетат (Зх). Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира се и се концентрира като се получава 2,18 g (95%) киселина. Съединението съгласно заглавието се получава от получената киселина (78 mg, 0,18 mmol) и 1,2ди хидро - 1-метилсулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин хидрохлорид (50 mg, 0,165 mmol) по процедурата описана в
пример 20, етап В (като се използва хидрохлорид в етилов етер вместо трифлуороцетна киселина) в количество 48 mg (44%).
*НЯМР (400 MHz, CD3OD смес от рота мери): 7,39 (т, 2Н), 7,22 (т, 1 1/2Н), 7,03 (т, 3 1/2Н), 5,14 (dd, 13, 7 Hz, 1Н),
4,66 (d, 16 Hz, 2H), 4,49 (т, 1H), 4,09 (т, 1H), 3,92 (широк s, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,25 (т, 1H), 2,97 (s, 3/2H), 2,96 (s, 3/2H), 2,87 (m, 1H), 1,95 (т, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,61 (s, 3/2H), 1,57 (s, 3 3/2H). FAB-MS: 565 (M+l).
ПРИМЕР 17 :\-11(К)-(1,2-дихидро-1-метилсулфонилспиро(ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-Зциклохексилпропил-2амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: Трет.бутилоксикарбонил-(0)-хексахидрохомофенилаланин
Разтвор на трет.бутилоксикарбонил-(В)-хомофенилаланин (100 mg, 0,358 mmol) в 1 mL оцетна киселина се хидрогенира над РЮ2 при една атмосфера в продължение на 16 часа. Сместа се филтрира през целит и филтратът се концентрира и се дестилира азеотропно с толуен.
’НЯМР (400 MHz, CDCI3): 5,03 (d, 8Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,64 (m, 6H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (m, 6H), 0,84 (m, 2H).
Етап В: Бензилов естер на α(R)-([2-([(1,1 -диметилетокси)карбонил)амино]-2,2-диметил-1-оксоетил]амино]-4циклохексилбутанова киселина
Разтвор на трет.бутилоксика рбонил-О-хомофенилаланин в оцетна киселина се хидрогенира над РЮ2 при една атмосфера в продължение на 16 часа. Сместа се филтрира
през целит и се концентрира. Към този остатък (44 mg) в 15 mol Ν,Ν-диметилформамид се прибавя бензилбромид (198 ml) и К2СО3 (970 mg) при стайна температура. След разбъркване една нощ, сместа се излива в 200 ml етер и се промива с вода. Органичната фаза се суши над MgSO4, филтрира се и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (силикагел, 7,5% етилацетат в хексан) като се получава 534 mg (95%) от това междинно съединение. Разтвор на 534 mg от този продукт в 10 ml 1:1 трифлуороцетна киселина/СН2С12 се разбърква в продължение на 1 час, дестилира се и се отделя от толуен след азеотропна дестилация. Остатъкът се разтваря в 10 ml CH2CI2 и се охлажда до 0°С. Прибавят се трет.бутилоксикарбонил-аметилаланин (362 mg), 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид, хидроксибензтриазол и Nметилморфолин и се разбърква една нощ. Разтворът се излива в 250 ml етилацетат и се промива последователно с 1N воден разтвор на \аНСОз, вода и наситен воден разтвор на ХаНСОз· Органичната фаза се суши, филтрира и концентрира.
Пречиства се с помощта на флаш хроматография (силикагел, етила цетат/хексан) като се получава 638 mg от съединението съгласно заглавието.
*НЯМР (200 MHz, CDCI3): 0,8-0,95 (m, ЗН), 1,05-1,3 (m,
7Н), 1,4-1,9 (m, 19Н), 2,15 (m, 2Н), 4,59 (m, 1Н), 4,87 (m,lH),
5,18 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 7,35 (m, 5H).
FAB-MS изчислено за C26H40N2O5 460, намерено
461,5 (М+Н).
Етап С: N-[ 1 (R)-[ 1,2-дихидро-1 - метилсулфонилспиро91
IЗН-индол-3,4' - пи периди н] - Г-ил)карбонил)-3циклохексилпропил]-2-а м и но-2-метил пропана ми д хидрохлорид
Смес от 638 тд от междинното съединение получено в етап В и 100 mg 10% паладий върху въглен се разбърква под балон съдържащ Н2 в продължение на 4 часа. Сместа се филтрира през целит и филтратът се концентрира. Част (87 mg) от този остатък се разтваря в 2 ml СН2С12, прибавят се 49,8 mg 1,2-дихидро- 1-метилсулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'пиперидин] хидрохлорид, 1-(3-диметнламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид и хидроксибензтриазол и се разбърква 16 часа. Разтворът се излива в 200 ml етилацетат и се промива последователно с 1N воден разтвор на NaHSC>4, вода и наситен воден разтвор на NaHCOg. Органичната фаза се суши, филтрира и концентрира. Пречиства се с флаш хроматография (силикагел, 60% етилацетат/хексан) като се получава 55 mg (47%) от това междинно съединение. Всичкият продукт се разтваря в 2 ml 1:1 трифлуороцетна киселина/ 47 CH2CI2 и се разбърква в продължение на 1/2 час. Разтворът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез флаш хроматография (силикагел, метанол, воден разтвор на NH4OH, CH2CI2). Съединението след това се разтваря в CH2CI2, обработва се с НС1 в етер и се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието.
*НЯМР (400 MHz, CD3OD): 0,93 (m, 2Н), 1,15-1,3 (m, 6Н), 1,55-1,8 (m, 1Н), 2,06 (dt, 15, 4 Hz, 1H) 2,88 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,8-4,1 (m, 3H), 4,51 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 7,06 (q, 7 Hz, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,37 (d, 8 Hz, 1H).
FAB-MS изчислено за C27H42N4O4S 518, намерено
519,7 (М + Н).
ПРИМЕР 18 (МЕТОД 1) ГЧ-[1(К)-[1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро-]ЗНи идол -3,4'-п и п е ри д и н ] -1'-и л) ка рбо нил ]-2 -(фен и л метил окс и) етил ]- 2-а ми но- 2- метил пропана мид хидрохлорид
Етап А: 1,2-дихи дро-1 - метансулфонилспиро-[ЗНин дол-3,4'- пи пери дин] хидрохлорид
Към разтвор на 1,20 g (5,8 mmol) 1метил-1,2дихидроспиро(3Н-индол-3,4пиперидин] (получен както е описано от H.Ong et al, J.Med.Chem., 1983, 23, 981-986) в 20 mL сух дихлорметан при О С се прибавя триетиламин (0,90 mL,
6,4 mmol) и метансулфонилхлорид (0,49 mL, 6,35 mmol) и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се излива в 15 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорметан (2x10 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (20 mL), сушат се над безводен калиез карбонат, филтрират и разтворителят се отстранява под намалено налягане като се получава 1,44 g производно на метансулфона мид като бледожълто масло, което се използва без пречистване.
Към разтвор на горния суров продукт в 20 mL сух
1,2-дихлорета н при 0сС се прибавя 1,0 mL (9,30 mmol) 1хлоретилхлороформиат и след това се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути и накрая под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира до приблизително една трета от обема и след това се разрежда с 20 mL сух метанол и нагрява под обратен хладник в продължение на 1,5 часа. Реакционната смес се
охлажда до стайна температура и се концентрира до приблизително половината от обема. Утайката се филтрира и промива с малко количество студен метанол. Така се получава 1,0 g пиперидин НС1 сол като бяло твърдо вещество. Филтратът се концентрира и се прибавя малко количество метанол и след това етер. Утаеният продукт се филтрира още веднъж, промива се със студен метанол и се суши. Така се получават още 0,49 g от желания продукт. Общ добив 1,49 g (70%).
!НЯМР (CDC13, 200 ΜΗζ) δ 7,43-7,20 (m, ЗН), 7,10 (dd,
1Н), 3,98 (bs, 2H), 3,55-3,40 (bd, 2H), 3,35-3,10 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,15 (t, 2H)f 2,00 (t, 2H).
Етап В: N1 (R)-] (1,2-ди x ид po-1 - метансулфонилспи po[3H- и н дол-3,4’- пиперидин] - 1'-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси) етил]-2-|( 1,1-ди метил етокси)карбонил ]амино-2метилпропанамид
Към 0,35 g (1,15 mmol) (2Р)-2-((1,1-диметилетокси)карбонил]амино-3-[2(фенилметилокси)етил]-1-пропанова киселина в 13 mL дихлорметан се прибавя 1,2-дихидро-1метансулфонилспиро-[ЗН-индол-3,4' -пиперидин] хидрохлорид (0,325 д, 1,07 mmol), 0,18 mL (1,63 mmol) Х-метилморфолин, 0,159 д (1,18 mmol) 1-хидроксибензтриа зол и се разбърква в продължение на 15 минути. Прибавя се 1 -(3-диметила минопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (0,31 д, 1,62 mol) и разбъркването продължава един час. Прибавя се още 60 pL Х-метилморфолин и се разбърква в продължение на 45 минути. Реакционната смес се излива в 5 mL вода и органичният слой се отделя. Органичният слой се промива с 5 mL 0,5Ν водна солна киселина и 5 mL носитен воден разтвор
на натриев бикарбонат. Обединените органични слоеве се сушат над безводен магнезиев сулфат и се концентрират като се получава 0,627 g продукт като жълта пяна, който се използва без пречистване.
Към 0,627 g (1,07 mmol) от горния продукт в 5 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуорооцетна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 75 минути. Прибавя се още 1,00 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 10 минути. Реакционната смес се концентрира, разрежда се с 5,0 mL дихлорметан и внимателно се а л кал и тир а като се излива в 10 mL 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат. Органичният слой се отделя и водният слой след това се екстрахира с 2x15 mL дихлорметан. Обединените органични фази се промиват с 5 mL вода, сушат се над калиев карбонат, филтрират се и се концентрират като се получава 0,486 g от амина като лекожълта пята,.жойто се използва без пречистване.
Към 0,486 g (1,01 mmol) от амина и 10 mL дихлорметан се прибавя 0,26 g (1,28 mmol) 2-((1,1 -диметил* етокси)карбонил ]а ми но-2-метилпропанова киселина, 0,173 g (1,28 mol) 1-хидроксибензтриазол и 1 - (3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодии мид хидрохлорид (0,245 д, 1,28 mol) и се разбърква при стайна температура една нощ. Реакционната смес се излива в 5,0 mL вода и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с 5 mL дихлорметан. Обединените органични фази се промиват с 5,0 mL 0,5 N водна солна киселина, 5 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен магнезиев сулфат и се концентрира като се получава 0,751 g суров продукт като жълта пяна. Разтвор на този суров продукт в дихлорметан се хроматографира върху 25 g силикагел като се елюира първо с хексани/ацетон/ дихлорметан (70/25/5) и след това с хексани/ацетон/ дихлорметан (65/30/5). Така се получава 0,63 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
*НЯМР (CDCI3, 400 MHz). Съединението съществува като смес 3:2 от ротамери: δ 7,40-7,10 (m, 6Н), 7,06 (d, 1/ЗН), 7,02 (t, 1/ЗН), 6,90 (t, 1/ЗН), 6,55 (d, 1/ЗН), 5,15 (m, 1Н), 4,95 (bs, 1Н), 4,63 (bd, 1/ЗН), 4,57-4,40 (т, 2 2/ЗН), 4,10 (bd, 1/ЗН), 4,00 (bd, 1/ЗН), 3,82 (t, 1Н), 3,78-3,62 (т, 2Н), 3,60-3,50 (т, 1Н), 3,04 (q, 1Н), 2,87 (s, 1Н), 2,86 (s, 2Н), 2,80-2,60 (т, 1Н), 1,90 (bs, 1Н), 2,85-2,75 (т,1Н), 1,82-1,60 (т, ЗН), 1,55-1,45 (т, 1Н), 1,45 (s, 4Н), 1,42 (s, 2Н), 1,39 (s, 9Н).
Етап С: 1Ч-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро(ЗН-индол-3,4'-пи пери дин]- 1'-ил)ка рбонил]-2-(фенилметилокси) етил] - 2-а ми но - 2- метилпро пана мид хидрохлорид
Към 0,637 g (0,101 mmol) от междинното съединение от етап В в 5 mL дихлорметан се прибавя 2,5 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира като се получава масло, разбърква се с 10 mL етилацетат и се промива с 8 mL 10% воден разтвор на натриев карбонат. Водният слой след това се екстрахира с 5 mL етилацетат. Обвинените органични фази се промиват с 10 mL вода, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират и концентрират като се получава 0,512 g от свободната основа като бяла пяна.
Към 0,512 g от свободната основа в 5 mL етилацетат при 0°С се прибавя 0,2 mL наситен разтвор на солна киселина в етилацетат и се разбърква 1,5 часа. Бялата утайка се филтрира под азот, промива се с етер и се суши, като се получава 0,50 g от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
*НЯМР (400 MHz, CD3OD). Съединението съществува като 3:2 смес от ротамери. δ 7,40-7,28 (m, 4Н), 7,25-7,17 (ш, 2Н), 7,08 (t, 1/ЗН), 7,00 (t, 1/ЗН), 6,80 (d, 1/ЗН), 5,16 (ddd, 1Н), 4,60-4,42 (т, ЗН), 4,05 (t, 1Н), 3,90 (bs, 2Н), 3,83-3,70 (т, 2Н), 3,30-3,15 (т, 1Н), 2,97 (s, 1Н), 2,95 (s, 2Н), 2,90-2,78 (т, 1Н),
1,96 (t, 1/ЗН), 1,85-1,65 (т, 4Н), 1,63 (s, 2Н), 1,60 (s, 4Н).
ПРИМЕР 19 (МЕТОД 2)
ТЧ-[1(Р)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро-[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)ка рбонил]-2-(фенил метилокси) етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: Алилов естер на (2R)-([[2-[( 1,1 -диметилето кси)карбонил]ами но )-2,2-дим етил-1-оксоетил)амино-2v (фенилметокси)етил]- 1-пропанова киселина
Получава се от (2R)- 2-[(1,1 -диметилетокс и)карбонил]амино-3-(фенилметилокси)етил-пропанова киселина и алилов о алкохол чрез провеждане на присъединителна реакция в
CH2CI2 в присъствие на 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид и 4-N , N - диметила минопиридин.
!НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,25 (s, 5Н), 5,8 (m, 1Н),
5,2 (dd, 2H), 5,0 (bs, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (dd, 2H),
3,9 (dd, 1H), 3,6 (dd, 1H), 1,45 (d, 6H), 1,39 (s, 9H).
Етап B: (2R)-(([2-(( 1,1 -диметилетокси)карбонил]амино]-2,2-диметил - 1-оксоетил]а ми но - 2(фенилметилокси)етил]- 1-пропанова киселина
Към разбъркван разтвор на суровия междинен
продукт получен в етап А (6,7 д, 15,9 mmol), тетракис (трифенилфосфин)-паладий (1,8 д, 0,1 екв.) се прибавя разтвор на калиев 2-етилхексаноат (35 mL, 0,5 М разтвор в EtOAc). Реакционната смес се разбърква при стайна температура под азотна атмосфера в продължение на 1 час и след това се разрежда с етер (100 mL) и се излива в лед-вода. Органичният слой се отделя и водната фракция се подкислява с лимонена киселина (20%), след това се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над магнезиев сулфат, филтрират и изпаряват като се получава съединението съгласно заглавието като твърд продукт.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,3 (s, 5Н), 4,7 (m, 1Н),
4,5 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6H), 1,3 (s, 9H).
Етап C: N-[ 1 (R)-(( 1,2-дихидро-1-мета нсулфонилспи po(ЗН-индол-3,4' -пиперидин]- Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)-етил] - 2-(( 1,1 - ди метилетокси)ка рбоннл]амино-2метилпропана мид
Към разтвор от 1,0 g (3,44 mmol) на 1-метансулфонилспиро[индолин-3,4'-пиперидин] хидрохлорид, 1,44 g (3,78 mmol) (2К)-[[(2-[(1,1-диметилетокси)карбонил)амино)-2,2ди метил - 1-оксоетил]амино-2-(фенилметокси)етил]-1-пропанова киселина, N-метилморфолин (0,58 mL, 5,20 mmol) и 1хидроксибензтриазол (0,58 д, 3,78 mmol) в 50 mL дихлорметан се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (1,03 д, 5,20 mmol) и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с още 50 mL дихлорметан и се промива с воден разтвор на натриев бикарбонат (50 mL), суши се над безводен
магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира. След флаш хроматография (50 g силикагел) на суровия маслообразен остатък се получава 2,148 g (90%) от желания продукт като безцветна пяна.
*НЯМР (CDCI3, 400 MHz) Съдинението съществува като 3:2 смес на ротамери: δ 7,40-7,10 (m, 6Н), 7,06 (d, 1/ЗН), 7,02 (t, 1/ЗН), 6,90 (1, 1/ЗН), 6,55 (d, 1/ЗН), 5,15 (m, 1Н), 4,95 (bs, 1Н), 4,63 (bd, 1/ЗН), 4,57-4,40 (ш, 2 2/ЗН), 4,10 (bd, 1/ЗН), 4,00 (bd, 1/ЗН), 3,82 (t, 1Н), 3,78-3,62 (m, 2Н), 3,60-3,50 (m, 1Н), 3,04 (q, 1Н), 2,87 (s, 1Н), 2,86 (s, 2Н), 2,80-2,60 (т, 1Н), 1,90 (bs, 1Н), 2,85-2,75 (т, 1Н), 1,82-1,60 (т, ЗН), 1,55- 1,45 (т, 1 Н), 1,45 (s, 4Н), 1,42 (s, 2Н), 1,39 (s, 9Н).
Етап D: N - [ 1 (R) - ((1,2-дн хи д ро-1 - мета нсул фонилспи ро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил)-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Към разтвор от 2,148 д (3,41 mmol) от междинното съеинение от етап С в 10 mL дихлорметан се прибавя 5 mL » трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира и алкализира с 100 mL 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с дихлорметан (3x50 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (50 mL), сушат се над безводен калиев карбонат, филтрират се и се концентрират като се получава безцветна пяна. Към разтвор на пяната в 25 mL етилацетат при 0сС се прибавя 4 mL 1М разтвор на солна киселина в етилацетат. Утайката се филтрира и се промива първо с етилацетат и след това с етилацетат-етер (1:1), суши се и се получава 1,79 g (93%) от съединението съгласно заглавието като безцветно твърдо вещество.
ЧНЯМР (400 MHz, CD3OD). Съединението съществува като 3:2 смес на ротамери. δ 7,40-7,28 (m, 4Н), 7,25-7,17 (ш, 2Н), 7,08 (t, 1/ЗН), 7,00 (I, 1/ЗН), 6,80 (d, 1/ЗН), 5,16 (ddd, 1Н), 4,60-4,42 (ш, ЗН), 4,05 (t, 1Н), 3,90 (bs, 2Н), 3,83-3,70 (т, 2Н), 3,30-3,15 (ш, 1Н), 2,97 (s, 1Н), 2,95 (s, 2Н), 2,90-2,78 (m, 1Н),
1,96 (I, 1/ЗН), 1,85-1,65 (т,4Н), 1,63 (s, 2Н), 1,60 (s, 4Н).
ПРИМЕР 20
М-|1(К)-[(1г2-дихидро-1-метансулфонил-5-бромоспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(фенилметило к с и ) е т и л ] - 2 - а м и н о - 2 - метил пропана мид трифлуороацетат
Етап А: 1\-]1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-5бромоспиро]ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-2-[(1,1-диметилетокси)карбонил]ам ино-2-метил пропана мид
Към разтвор на 300 mg (1,03 mmol) 1-метансулфонилспи ро[ЗН-индол-3,4'-пи перидин] хидрохлорид в 5 31L ледена оцетна киселина се прибавя 0,28 g (2,06 mmol) бром и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира до сухо, алкализира се с 10 mL 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с дихлорметан (3x10 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над безводен калиев карбонат, филтрират се и се концентрират като се получава 0,25 g суров продукт като жълто масло, което се използва без пречистване.
Етап В:
Към разтвор от горния суров продукт в 10 mL дихлорметан се прибавя 0,43 g (1,13 mmol) междинното
100
съединение от пример 19, етап В, 0,17 g (1,13 mmol) хидроксибензтриазол и 0,34 g (1,70 mmol) 1 -(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква при стайна температура в продължение на 16 часа. Реакционната смес се разрежда с 15 mL етер и се промива с 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина (15 mL), наситен разтвор на натриев бикарбонат (15 mL), суши се над безводен магнезиев сулфат,филлтрира се и се концентрира като се получава суров маслообразен продукт.Този остатък се пречиства посредством флаш хроматография (15 g SIO2, СН2С12 - ацетон (10:1) като елюент) като се получава 0,184 g (26% на два етапа) от свързания продукт като безцветна пяна.
Към 0,184 g (0,26 mmol) от горния продукт в 2 mL дихлорметан се прибавя 2 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна температура в проължение на 1 час. Реакционната смес се изпарява до сухо като се получава 0,146 g (93%) от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
FAB-MS: изчислено за С 2 7 Η 34В r N 4O5S 608, намерено 609,5. ПРИМЕР 21 М-[1(Р)-[(1,2-дихидро-спиро(ЗН-индол-3,4'пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил|-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: Спиро[ЗН-индол-3,4г-пиперидин)
Към разтвор на 1,0 g (5,0 mmol) 1'-метил-спиро[ЗНи ндол-3,4’-пи перидин] (получен както е описано от H.Ong et al, J.Med.Chem., 1983, 23, 981-986) и 1,0 g прахообразен калиев карбонат в 30 mL сух дихлорметан при стайна температура се прибавя 0,50 g цианогенбромид и се разбърква в продължение
101
на 1 час. Реакционната смес се филтрира през целит и се промива с хлороформ-метанол (95:5). Филтратът се концентрира и остатъкът се промива през слой силикагел с хлороформ-метанол (95:5) като елюент. Така се получава -1,2 g жълто масло, което се използва без пречистване.
Към суспензия от горното съединение в 30 mL сух Ν,Ν-диметилформамид при 0°С се прибавя 0,30 g литиевоалуминиев хидрид и се загрява до стайна температура и накрая под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се охлажда до 0°С и реакцията се прекъсва с 0,30 mL вода, 0,30 mL 15%-ен воден разтвор на натриев хидроксид и 0,90 mL вода. Полученият твърд продукт се филтрира през слой от целит и се промива добре с хлороформ-метанол (10:1). След концентриране на филтрата се получава 0,74 g от съединението като жълта пяна. Продуктът е 1:1 смес от съединението съгласно заглавието и Г-метилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин].
Етап В: Бензилов естер на ( 2R)-([(2-((1,1 -ди метилетокси) карбонил]ам ино]- 2,2-ди метил -1-окссоетил}а ми но] -1 Ниндоло-3-пропанова киселина
Към 5,0 g (16,5 mmol) от търговски достъпния Nтрет.бутилоксикарбонил-О-триптофан в 100 mL хлороформ се прибавя 1,80 mL (16,5 mmol) бензилов алкохол, 0,20 g (1,65 mmol) 4-N, N - ди мети ла ми но пи ри ди н и 3,20 g 1-(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 16 часа. Реакционната смес се излива в 100 mL вода и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с 2х 100 mL хлороформ. Обединените органични слоеве се промиват с 50 mL 10%-ен воден разтвор
102 на лимонена киселина, 100 mL 10%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира и концентрира като се получава плътно масло. Към разтвор на това масло в 10 mL дихлорметан се прибавя 20 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира, алкализира внимателно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с хлороформ (2x100 mL) Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (100 mL), сушат се над калиев карбонат, филтрират и концентрират като се получава 5,46 g амин като кафяво масло, който се използва без пречистване.
Към 5,46 g от горния продукт в 100 mL хлороформ се прибавя 3,40 g (22,2 mmol) хидроксибензтриазол, 4,60 g (22,2 mmol) N-трет.бутилоксикарбонил-а-метилаланин и 5,32 g (28,0 mmol) 1-(3-ди метила минопро пил)-3-етилка рбодии мид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 16 часа.
Реакционната смес се излива в 100 mL вода и органичният слой се отделя. Водният слой се екстрахира с 2x100 mL хлороформ. Обединените органични фази се промиват с 50 mL 10%ен воден разтвор на лимонена киселина, 100 mL 10%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат, сушат се над безводен магнезиев сулфат, филтрират и концентрират като се получава 6,94 g продукт като плътно масло. След флаш хроматографиране (200 g S1O2» хексан-етилацетат като елюент) се получава 4,75 g от желания продукт като безцветна пяна.
*НЯМР (CDC13, 200 MHz ) S 8,48 (bs, 1Н), 7,54 (bd,
1H), 7,38-7,23 (m, 3H), 7,19 (bd, 2H), 7,15-7,00 (m, 1H), 6,90 (d,
103
Η), 6,06 (d, 1Η), 5,06 (bs, 2H), 4,95 (ddd, IH), 3,30 (2dd, 2H),
1,40 (s,15H).
Етап C: (2R)-(( 2-(( 1,1-ди метилетокси)ка рбонил ]a мино2,2-ди метил- 1-оксоетил]амино] -1H-индол-3-προпанова киселина
Към разтвор на 4,75 g от продукта от етап В в 100 mL етанол се прибавя 1,0 g 10% Pd/C и се разбърква при стайна температура под балон с Н2 в продължение на 10 часа. Катализаторът се филтрира през слой от целит и се промива с етилацетат. Филтратът се концентрира като се получава 2,96 g безцветна пяна.
1НЯМР (CDCI3, 200 ΜΗζ) δ 8,60 (bs, 1Н), 7,55 (d, III), 7,26-6,90 (m, 3H), 6,88 (bd, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,32 (2dd, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 12H).
Ετπ D: N-[ 1 (R)-(( 1,2-дихидро-спиро(ЗН-индол-3,4'пи пери дин] -1'-ил)карбонил )-2-( индол-3-ил)етил )-2-( (1, ΙΛΗ метилето кси) карбонил]а мино-2-метил пропана мид
Към разтвор на 1,222 g (0,542 mmol) 1:1 смес от междинно съединение от етап А и Г-метил-спиро(ЗН-индол3,4'-пиперидин] в 5 mL сех хлороформ при стайна температура се прибавя 0,105 g (0,271 mmol) междинно съединение от етап С, 41 mg (0,271 mmol) хидроксибензтриазол и 80 mg (0,41 mmol) 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква при стайна температура в проължение на 2 часа. Реакционната смес се разрежда с 10 mL хлороформ и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (10 mL) и 10 mL воден разтвор на натриев хлорид, суши се над безводен калиев карбонат, филтрира се и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка (10 g SfC>2, 2% МеОН-СНС1з) се получава 94 mg от желания продукт
104
като жълта пяна.
Съединението съществува като 3:2 смес от ротамери. ’НЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 8,37 (d, 1/ЗН), 8,35 (d, 2/ЗН), 8,19 (d, 1Н), 7,72 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,38 (d, 2/3H),
7,32 (d, 1/3H), 7,22-7,08 (m,3H), 7,00 (2t, 1H), 6,93 (d, 1/3H), 6,69 (t, 1H), 6,60 (d, 1/3H), 6,56 (d, 2/3H), 6,50 (d, 2/3H), 5,30-
5,15 (m, 1H), 5,00 (bs, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,303,11 (m, 4H|, 2,90 (dt, 1H), 2,40 (dt, 1/3H), 1,70-1,55 (m, 1 2/3H),
1,34 (s, 2H), 1,31 (s, 4H), 1,28 (s, 1H), 1,31 (s,9H), 1,20-1,11 (m, 1H), 0,32 (dt, 1/3H).
Етап Е: 1Ч-[1(Я)-((1,2-дихидро-спиро(ЗН-вндол-3,4’пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2метилпропанамид хирохлорид
Към 27,5 mg от междинното съединение от етап D се прибавя 1,0 mL метанол и 1,0 mL концентрирана солна киселина и се разбъркв при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира, алкализира се с 5 mL 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с хлороформ (3x5 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над калиев карбонат, филтрират се и се концентрират като се получава плътно масло. След препаративна ТСХ (0,50 mm плочка, хлороформ-метанол 96:5 + 1% NH4OH се получава 12 mg от желания проукт като жълто твърдо вещество.
Съединението съществува като 3:2 смес от ротамери.
*НЯМР (CDCI3, 400 ΜΗζ) δ 8,37 (d, 1/ЗН), 8,35 (d, 2/ЗН), 8,19 (d, 1Н), 7,72 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/ЗН), 7,38 <d, 2/ЗН), 7,32 (d, 1/ЗН), 7,22-7,08 (m, ЗН), 7,00 (2t, 1H), 6,93 (d, 1/3H), 6,69 (t,
105
1Н), 6,60 (d, 1/ЗН), 6,56 (d, 2/3 H), 6,50 (d, 2/3H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,30-3,11 (m, 4H), 2,90 (dt, 1H), 2,40 (dt, 1/3H), 1,70-1,55 (m, 1 2/3H), 1,34 (s, 2H), 1,31 (s, 4H), 1,28 (s,lH), 1,20-1,11 (m, 1H), 0,32 (dt, 1/3H).
ПРИМЕР 22
N-( 1(К)-[(1,2-дихидро-1-метилкарбонилспиро[ЗНиhдол-3,4’-пи перидин] - Г-ил)карбонил)-2-(индол-3-ил)етил]-2а мино-2-метилпропанамид хирохлорид
Към 26 mg от междинното съединение от пример 21, етап D в 1,0 mL 1,2-дихлоретан и 55 pL (0,14 mmol) N-метилморфолин при 0сС се прибавя 6,6 pL (0,93 mmol) ацетилхлорид и се разбърква в продължение на 1 час. Реаакционната смес се разрежда с 5 mL етер, промива се с 5 mL 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина, 5 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и се концентрира като се получава бледожълта пяна, която с. използва без пречистване.
Към горния продукт в 1,0 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира, алкализира се с 5 mL 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с хлороформ (3x5 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над калиев карбонат, филтрират и концентрират като се получава плътно масло. Към разтвор от този продукт в 1,0 mL метанол се прибавя 1,0 mL 4М солна киселина в диоксан и се концентрира до сухо като се получава 16 mg от съединението съгласно заглавието като бледожълто твърдо вещество.
106
Съединението съществува като 3:2 смес от ротамери.
>НЯМР (CDjOD), 400 MHz) δ 8,43 (d,lH), 8,35 (1, 1H), 7,72 (d, 2/3H), 7,61 (d, 1/3H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,20-7,08 (m, 3H), 7,056,95 (m, 2 2/3H), 6,50 (d, 1/3H), 5,25-5,10 (m, 1H), 5,00-4,84 (2bd, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,60-2,48 (m, 1 1/3H), 2,30 (dt, 1/3H), 2,00 (s, 1H), 1,98 (s,2H), 1,81-1,40 (m, 4H), 1,35 (s, 2H), 1,33 (s, 2H), 1,32 (s, 1H), 1,30 (s, 1H), 1,25-1,15 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,20 (dt, 1/3H).
ПРИМЕР 23
М-[1(К)-](1,2-дихидро-1-бензенсулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пи перидин) -1 ' ил)карбонил J- 2-(индол-3-ил)етил]-2 амино-2-метилпропанамид
Към 26 mg (0,050 mmol) от межднното съединение от
пример 21, етап D в 1,0 mL 1,2-дихлоретан и 5 μΙ N-метилморфолин се прибавя при 0°С 7,5 pL бензенсулфонилхлорид и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционнаата смес се разрежда.с 10 ml <гтер, промива се с 5 ml 10%-ен воден разтвор на лимонена киселина, 5 ml наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира и концентрира като се получава 29,8 mg суров продукт като бледожълта пяна. Към разтвор от този продукт в ml метанол се прибавя 1,0 ml конц. солна киселина и се разбърква в продължение на 1 час. Разтворителят се отстранява под намалено налягане като се получава съединението съгласно заглавието като кафяво твърдо вещество.
Това съединение съществува като смес 3:2 от ротамери. !НЯМР (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8,30 (bs, 1/ЗН), 8,20 (bs, 2/ЗН), 8,05 (bs, 2/ЗН), 7,88 (d,l/3H), 7,72-7,45 (m, 5H), 7,43-7,30
107 |m, 4H), 7,20-7,05 (m, 2H), 7,00-6,90 (m, 2 2/ЗН), 6,35 (d, 1/ЗН), 5,25-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,30 (dt, 1H), 4,15 (dt, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,60-3,40 (m, 3H), 3,25-3,20 (m, 2H), 2,90 (dt, 1H), 2,73 (dt, 2 2/3H), 2,35 (m,l 1/3H), 1,80 (m, 1H), 1,50 (s, 1H), 1,43 (s, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,30-1,20 (m, 2H), 1,00 (bd, 1/3H), 0,90-0,70 (m, 2H), 0,55 (bd, 1/3 H), 0,48 (dd, 2/3H), -0,90 (dt, 1/3H).
ПРИМЕР 24
М-(1(к)-((1,2-дихидро-1-бензенсулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2амино-2 - метилπροпана мид хидрохлорид
Към разтвор на 0,258 g (0,50 mmol) от междинното съеддинение от пример 21, етап D в 10 mL сух дихлорметан при 0°С се прибавя 0,39 mL (1,00 mmol) N - метилморфолин и 45 pL (0,60 mmol) метансулфонилхлорид и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разрежда с 10 mL етер и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 mL), воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), суши се над безводден магнезиев сулфат, филтрира и концентрира като се получава продукт като бледожълта пяна, който се използва без пречистване. Към разтвор на този продукт в 3,0 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира, алкализира се с 5 mL 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с хлороформ (3x5 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над калиев карбонат, филтрират и концентрират като се получава плътно масло. Към разтвор от този продукт в 3,0 mL метанол се прибавя 200
108 μί 4Μ солна киселина в диоксан и се концентрира до сухо като се получава 98 mg от желания продукт като бледожълто твърдо вещество.
Съединението съществува като 3:2 смес от ротамери.
>НЯМР (CD3OD), 400 ΜΗζ) δ 8,43 (d, 1Н), 8,35 (t, 1H), 7,72 (d, 2/3H), 7,61 (d, 1/3H), 7,40-7,25 (m, 2H), 7,20-7,08 (m, 3H), 7,056,95 (m,2 2/3H), 6,50 (d,l/3H), 5,25-5,10 (m,l H), 5,00-4,84 (2bd,
1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,80 (s, 2H),
2,60-2,48 (m, 1 1/3H), 2,30 (dt, 1/3H), 1,80-1,40 (m, 4H), 1,35 (s,
Q 2H), 1,33 (s, 2H), 1,32 (s, 1H), 1,30 (s, 1H), 1,25-1,15 (m, 1H),
1,10-1,00 (m, IH), 0,20 (dt, 1/3H).
ПРИМЕР 25 М-|1(Н)-((1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-[3-фенилпропил]-2амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап A: N-[l(R)-[( 1,2-дихидро- 1-метаннсулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин)Г-ил)карбонил]-3фенилпропил]-2-|(1,1-диметилетокси)карбонил]амино-2-
метилпропанамид
Съединението съгласно заглавието се получава от (К)-2-[(1,1-диметилетокси)карбонил]амино-4-фенил-1-бутанова киселина и 1,2-ди хи дро-1 - метил с ул фонилс пи ро[3 Н-и ндол-3,4'пиперидин] хидрохлорид като се използва методът на свързване описан в пример 18, етап В. Суровият продукт се пречиства върху силикагел като се използва 5% ацетон в СН2С12.
*НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,2 (m, 9Н), 4,9 (m, 1Н),
4,5 (m, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, 2H), 2,3 (s, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (m, 4H), 1,5 (s, 6H), 1,4 (s, 9H).
109
Етап В: N-[ l(R)-(( 1,2-дихидро- 1-метансулфонилспиро(ЗН-индол-3,4'-пи л еридин]1'-ил)ка рбонил]-3фенилп ропил]- 2-а ми но-2- метил пропана мид хидрохлорид
Получава се от междинното съединение получено в етап А като се използва метод за дезащита както е описан в пример 18, етап С.
^НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,3 (m, 9Н), 4,5 (m, 1Н),
3,9 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 1,6 (s, 6H).
ПРИМЕР 26 \[1(И)-((1,2-дихидро-1-трифлуорометансулфонил-5флуоро-спирорН-индол-ЗЛ'-пиперидин} - Г-ил)карбонил]-2(и ндол-3-ил)етил]-2-а ми но-2- метил пропана ми д трифлуороа цетат
Етап А: 1,2-ихидро-1-бензилоксикарбонил-5-флуороспиро[ЗН-индол-3,4'-пи перидин
Към 7,82 g 60%-ен натриев хидрид се прибавя хексан и течността се декантира. Към нея се прибавя разтвор на
11,10 mL (89 mmol) 2,5-дифлуорофенилацетонитрил в 150 mL диметилсулфоксид и се разбърква в продължение на 30 минути. На капки се прибавя разтвор на 15,10 g 1-хлорометилетила мин хидрохлорид в 150 mL ди метилсулфоксид и се нагрява при 75°С в продължение на 4 часа. Реакционната смес се излива в 600 g лед и се екстрахира с етер (5 х 200 mL), Обединените органични фази се промиват с 3x100 mL 2N солна киселина.Обединените водни екстракти се алкализират до рН=9 с 50%-ен воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахират с етер (3x200 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (100 mL),
110
сушат се над калиев карбонат и ссе концентрират като се получава 15,54 g плътно масло.
Етанол (24 mL) се прибавя на капки към 9,90 g литиевоалуминиев хидрид в 250 mL Ν,Ν-диметилформамид при 0°С и след това се нагрява под обратен хладник. Прибавя се разтвор на съединението в 250 mL Ν,Ν-диметилформамид и се нагрява под обратен хладник в продължение на 72 часа. Реакционната смес се охлажда до 0сС и реакцията се прекъсва с вода (10 mL), 10 mL 15%-ен NaOH и 30 mL вода. Суспензията се суши над К2СО3, филтрира и концентрира като се получава
13,6 g плътно масло. Суровият продукт се обработва с хексан, твърдият продукт се филтрира и се промива по-нататък с хексани. 200MHz ЯМР (CDCI3) на твърдия продукт (2,6 д) показва около 75% от желания спиро-индолин.
Към разтвор на 1,02 g от тази смес в 50 mL CH2CI2 при 0°С се прибавя 1,0 mL триетиламин и 0,80 mL бензилоксикарбонилхлорид и се разбърква в продължение на 1 .час о при стайна температура. Реакционната смес се излива в 50 mL 5%-на солна киселина и водният слой се отделя. Водният слой се алкализира с 50%-ен NaOH до рН=10 и се екстрахира с CH2CI2 (3x25 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (50 mL), сушат се над К2СО3 и се концентрират като се получава 1,26 g от съединението като плътно масло.
!НЯМР (200 MHz, CDCI3) δ 7,7-7,90 (m, 1Н), 7,50-7,15 (m, 6H), 6,95-6,60 (m, 2H), 5,28 (bs, 2H), 3,90 (bs, 2H), 2,85 (bd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 4H), 1,65 (bd, 2H).
Етап В: N-[ 1 (R)-[ (1,2-ди хи дро-1-бензилокснка рбонил5-флуоро-спиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-
(индол-3-ил)етил]П(1,1 -ди метил етилокси)ка рбонил]а ми но] - 2метилпропанамид
Към 1,62 g (4,62 mmol) от горното междинно съединение от етап А в 10 mL 1,2-дихлоретан при 0°С се прибавя 0,65 mL ACE-CI и се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час. Реакционната смес се концентрира до една трета от обема и се разрежда с 10 mL метанол и се нагрява под обратен хладник в продължение на 1 час. След това реакционната смес се концентрира до сухо и се обработва с етер като се получава кафяво твърдо вещество. Този продукт се разтваря в наситен разтвор на натриев бикарбонат (25 mL) и се екстрахира с дихлорметан (2x25 mL). Обединените органични фази се сушат над К2СО3 и се концентрират като се получава 0,384 g от свободната основа.
Към 0,384 g от този продукт в 15 mL CH2CI2 се прибавя 0,483 g от киселото междинно съединение от етап С на пример 21, 0,189 g хидроксибензтриазол и 0,34 9 1(3дичетиламинопропил)-3-етилкарбодиичид хидрохлорид и сместа се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в 10 mL вода и се екстрахира с CH2CI2 (2x10 mL). Обединените органични фази се промиват с 20 mL наситен \аНСОз, сушат се над MgSO.* и се концентрират След флаш хроматография на остатъка върху 25 g силикагел с хексан-ацетон (1:1) като елюент се получава 0,389 g от желания продукт.
!НЯМР (200 MHz, CDCI3) 5 7,7-7,90 (m, 1Н), 7,50-7,15 (m, 6H), 6,95-6,60 (m, 2H), 5,28 (bs, 2H), 3,90 (bs, 2H), 2,85 (bd, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,20-1,80 (m, 4H), 1,65 (bd, 2H).
Етап C: N-(1 (R)-((1,2-дихидро-5-флуоро-спиpo[3H112
индол-3,4'-пиперидин] Г-ил)карбонил)-2-(индол-3-ил)етил]|[(1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2-метилпропанамид
Към разтвор на 0,363 g от междинното съединение получено от етап В в 5 mL етанол се прибавя 0,10 g 20%-ен паладиев хидроксид върху въглен и се хидрогенира под балон с Н2 в продължение на 1 час. Катализаторът се филтрира и промива с повече метанол. Филтратът се концентрира като се получава 0,262 g от желания продукт.
*НЯМР (400 MHz, CDC13). Този продукт е 2 :1 смес от ротамери. б 8,85-8,60 (2bs, 1Н), 7,70 (d, 2/ЗН), 7,55 (d, 1/ЗН), 7,38 (d, 2/ЗН), 7,30 (d, 1/ЗН), 7,28-7,15 (m, 4Н), 7,13-7,02 (т,
2Н), 6,65 (dt, 2Н), 6,50 (dd, 1/ЗН), 6,45 (dd, 2/ЗН), 6,14 (dd, 2/ЗН), 5,30-5,13 (т, 1Н), 5,10 (bs, 1Н), 4,30 (bd, 2/ЗН), 4,22 (bd, 1/ЗН), 3,50-3,30 (т, 1Н), 3,30-3,00 (т, 4Н), 3,00-2,80 (т, 1Н),
2,73 (t, 1Н), 2,53-2,40 (т, 1 1/ЗН), 2,20 (1, 1/ЗН), 1,49 (s, ЗН),
1,45 (s, ЗН), 1,41 (s, 9Н), 1,20 (dt, 1/ЗН), 0,95 (bd, 2/ЗН), 0,90 (dt, 2/ЗН), -0,05 (dt, 1/ЗН). .
Етап D: N - (1 (R)-[ (1,2-дихи д ро 1 - три фл уорометансулфонил-5-флуоро-спиро(ЗН-индол-3,4' - пиперидин]-!'ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-Ц(1,1-диметилетилокси)к а рбонил ]а м и н о ] - 2 - м етил π рο па на мид
Към разтвор на 30 mg от междинното съединение получено от етап С в 1 mL дихлорметан при 0°С се прибавя 0,050 mL триетиламин и 0,020 mL трифлик анхидрид и се разбърква в продължение на 5 минути. Катализаторът се филтрира и се промива с повече метанол. Реакционната смес се излива в 5 mL воден разтвор на натриев карбонат и се разбърква в продължение на 5 минути. Водният слой се екстрахира с СН2С12 (2x5 mL) и обединените органични фази
13 се сушат над MgSO4, филтрират и концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 3 g силикагел с CH2CI2ацетон (4:1) като елюент се получава 21 mg продукт.
*НЯМР (400 MHz, CDCI3). Този продукт е 2:1 смес от ротамери. δ 8,40 (bs, 2/ЗН), 8,25 (bs, 1/ЗН), 7,70 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/ЗН), 7,40 (d, 2/ЗН), 7,35-7,10 (m, 5Н), 6,90-6,80 (m, 2Н),
6,18 (dd, 1Н), 5,30-5,13 (m, 1H), 4,95 (bs, 2/3H), 4,90 (s, 1/3H),
4.45 (bd, 2/3H), 4,35 (bd, 1/3H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,70 (I, 1H), 2,45 (t, 1/3H), 2,35 (t, 2/3H),
1.45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (dt, 1/3H), 0,95 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
Етап Е: !Ч-{1(К)-[(1,2-дихидро-1-трифлуорометансулфонил-5-флуоро-спиро[ЗН-индол -3,4' -пиперидин] Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2- метил προ па на мид трифлуороацетат
Разтвор на 21 mg от междинното съединение получено в етап
D се д^ржи в mL дихлорметан и mL трифлуороцетна киселина при стайна температура продължение на минути. Летливите вещества изпаряват до сухо и остатъкът се обработва с етер като се получава жълто твърдо вещество.
Ч1ЯМР (400 MHz, CDCI3). Този продукт е 2:1 смес от ротамери. δ 7,65 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/ЗН), 7,42 (d, 2/ЗН), 7,35-
7,10 (ш,5Н), 6,93-6,80 (m, 2Н), 6,24 (dd, 1Н), 5,30-5,13 (т, 1Н), 4,95 (bs, 2/ЗН), 4,90 (s, 1/ЗН), 4,45 (bd, 2/ЗН), 4,35 (bd, 1/ЗН), 3,85-3,70 (т, 2Н), 3,70-3,55 (т, 2Н), 3,30-3,10 (т, 2Н), 2,70 (I, 1Н), 2,45 (t, 1/ЗН), 2,35 (t, 2/ЗН), 1,49 (s, ЗН), 1,45 (s, ЗН), 0,93 (bd, 2/ЗН), 0,90 (dt, 2/ЗН), -0,05 (dt, 1/ЗН).
114
ПРИМЕР 27
N-(l(R)-[(l,2-AHXHApo-l-[MeTOKCHKap6oHUA]метилсулфонил-5-флуоро-спи ро[ЗН-индол-3,4'-пи перидин]- Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амнно-2-метилпропанамид трифлуороа цета т
Етап А: М-(1(К)-((1,2-дихидро-1-[метоксикарбонил]метилсулфонил-5-флуоро-спиро|ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Към разтвор на 77 mg от междинното съединение получено получено в етап С на пример 26 в 1 mL дихлорметан при 0°С се прибавя 0,30 mL N-метилморфолин и 0,024 mL 2карбометоксиметансулфонилхлорид и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се излива в 5 mL 5%-ен воден разтвор на натриев карбонат и се разбърква в продължение на 5 минути. Водният слой се екстрахира с СН2С12 (*2x5 mL) и обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над MgSC>4, филтрират и концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 5 g силикагел с СН2С12-ацетон (4:1) като елюент се получава 64 mg продукт.
^НЯМР (400 MHz, CDC12). Този продукт е 2:1 смес от ротамери. δ 8,48 (bs, 2/ЗН), 8,35 (bs, 1/ЗН), 7,70 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/ЗН), 7.40 (d, 2/ЗН), 7,32 (d, 1/ЗН), 7,25-7,00 (m, 4Н), 6,90 6,78 (m, 2Н), 6,18 (dd, 1Н), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,97 (bs, 2/3H),
4,91 (s, 1/3H), 4,50-4,35 (2bd, 1H), 4,02 (s, 2/3H), 3,99 (s, 1/3H), 3,76 (q, 2H), 3,58 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,08-3,07 (m, 2H), 2,72 (t, 1H), 2,50-2,30 (2t, 1H), 1,65 (t, 1/3H), 1,50 (s, 2H), 1,46 (s, 4H),
1,40 (s, 9H), 1,30 (m, 1/3H), 1,10 (bd, 2/3H), 0,88 (dt, 2/3H),
115
-0,13 (dt, 1/ЗН).
Етап В: ГЧ-(1(К)-((1,2-дихидро-1-[метоксикарбонил]метилсулфонил-5-флуоро-спи ро[ЗН-и ндол-3,4'-пи перидин]]-1*ил )карбонил]-2-(индол-3-ил) етил]-2-метил пропана мид трифлуороацетат
Разтвор на 24 mg от междинното съединение получено в етап А се държи в 1 mL дихлорметан и 1 mL трифлуороцетна киселина при стайна температура в продължение на 30 минути. Летливите компоненти се изпаряват до сухо и остатъкът се обработва с етер като се получава 23 mg безцветно твърдо вещество.
1НЯМР (400 MHz, CD3OD). Този продукт е 2:1 смес от ротамери. δ 8,70 (bs, 1/ЗН), 8,60 (bs, 2/ЗН), 7,60 (m, 2/ЗН), 7,50 (d, 2/ЗН), 7,48 (m, 1/ЗН), 7,40 (d, 2/ЗН), 7,31 (d, 1/ЗН), 7,257,00 (ш,4Н), 6,95-6,85 (m, 1Н), 6,70 (dd, 1/ЗН), 6,15 (dd, 2/ЗН), 5,20-5,10 (т, 1Н), 4,38 (bd, 1/ЗН), 4,28 (bd, 2/ЗН), 4,02 (s, 2/ЗН), 3,99 (s, 1/ЗН), 3,76 (q, 2Н), 3,58 (s, 1Н), 3,56 (s, 2Н), 3,08-3,07 (т, 2Н), 2,72 (t, 1Н), 2,50-2,30 (2t, 1Н), 1,65 (t, 1/ЗН), 1,65 (s, 2Н), 1,60 (s, 4Н), 1,30 (т, 1/ЗН), 1,00 (bd, 2/ЗН), 0,88 (dt, 2/ЗН), -0,10 (dt, 1/ЗН).
ПРИМЕР 28
Х'-(1(Н)-((1,2-дихидро-1 - мета нсулфонил-5-флуоpocπиpo(ЗH-индoл-3,4'-πиπepидин]Γ-ил)κapбoнил]-2(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: N - [ 1 (R) - ((1,2-дихи дро-1-бензилоксика рбонил5-флуоро-спи ро(ЗН-и ндол-3,4'-пи перидин] - Г-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-(( 1,1-ди метилетилокси) ка рбонил]а ми но] - 2- метил пропана мид хидрохлорид
116
Към 0,330 g 1,2-дихи д ро-1 -бензилоксикарбонил-5флуоро-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин] получент в етап А на пример 26 в 10 mL 1,2-дихлорметан при стайна температура се прибавя 0,35 g М-трет.бутилоксикарбонил-О-бензил-О-серин, 0,195 g хидроксибензтриазол и 0,30 g 1-(3-диметила минопропил)-З-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в 10 mL вода и се екстрахира с CH2CI2 (2x10 mL). Обединените органични фази се промиват с 20 mL 10%-на лимонена киселина, 20 mL наситен NaHCOg, сушат се над MgSO4 и се концентрират.
Към разтвор на межинното съединение получено в етап А в 5 mL CH2CL2 се прибавя 5 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна тмпература в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира, разрежда се с 5,0 mL дихлорметан и внимателно се алкализира с 10 mL 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат. Органичните слоеве се разделят и водният слой след това се екстрахира с 2 Х15 mL дихлорметан. Обединените органични фази се промиват с 5 mL вода, сушат се над калиев карбонат, филтрират и концентрират като се получава 0,39 g амин като плътно масло.
Към 0,39 g от горното междинно съединение в 10 mL
1,2-дихлорметан при стайна температура се прибавя 0,24 g Nтрет.бутилоксикарбонил-а-метилаланин, 0,195 g хидроксибензтриазол и 0,30 g 1-(3-диметиламино-пропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в 10 mL вода и се екстрахира с CH2CI2 (2х 10 mL). Обединените органични фази се промиват с
117 mL 10%-на лимонена киселина, 20 mL наситен NaHCO3, сушат се над MgSC>4 и се концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 30 g силикагел с хексанетилацетат (2:1) като елюент се получава 0,33 g продукт.
’НЯМР (200 MHz, CDCI3) δ 7,80 (bs, 1Н), 7,50-7,15 (m, 5H), 7,10 (bd, 1H), 6,90-6,70 (m, 1H), 6,27 (bd, 1H), 7,35-7,10 (m, 5H), 5,35-5,10 (m,3H), 4,99 (s, 1H), 4,70-4,40 (m, 3H), 3,90-3,50 (m, 4H), 3,15-2,90 (m,2H), 2,80-2,50 (m, 2H), 1,80-1,40 (m, 2H),
1,50 (3H), 1,42 (s, 6H).
Етап B: N-( l(R)-{( 1,2-дихидро-5-флуоро-спиро[ЗНи ндол - 3,4'- пи пери ди н]- Г -и л) ка рбон ил ]- 2 - (феи ил метилокс и) етил ]-{((!,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2 метилпропанамид
Към разтвор на 0,330 g от междинното съединение получено в етап А в 5 mL етанол се прибавя 1 капка триетиламин и се хидрогенира с водород в продължение на 3 часа. Катализаторът се филтрира през слой целит и се промива с етилацетат. Филтратът се концентрира като се получава 0,269 g продукт като безцветна пяна.
*НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,20 (m, 4Н), 7,17-7,08 (m, 2Н), 6,80-6,65 (m, 2 2/ЗН), 6,27 (dt, 1/ЗН), 5,20-5,10 (m, 1Н),
4,90 (s, 1H), 4,60-4,40 (m,3H), 4,00 (bt, 1H), 3,75-3,60 (m, tH), 3,55-3,40 (m, 3H), 3,18-3,30 (m,2H), 2,90-2,65 (m, 1H), 1,83-1,50 (m, 4H), 1,48 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Етап C: М[1(й)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-5флуоро-спи ро(ЗН-индол-3,4' - пи перидин] - Г-ил)карбонил]-2(фенил метилокси)етил]-[(( 1, 1-диметилетилокси)карбонил] а ми но]-2-метил пропана мид
Към разтвор на 0,134 g от междинното съединение от
118 етап В в 5 mL дихлорметан се прибавя 0,080 mL \-метилморфолин и 0,022 mL метансулфонилхлорид и се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разрежда с още 5 mL дихлорметан и се промиват с 5 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат, воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 20 g силикагел се получава 0,101 g от желания продукт.
!НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,20 (m, 5Η), 7,08 (d, 1H), 6,95-6,80 (m, 2 1/3H), 6,23 (dd, 2/3H) 5,20-5,10 (m, 1H),
4,90 (bs, 1H), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58-4,40 (m, 3 1/ЗН1 3,88-3,70 (m, 2 1/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,84 (s,2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t. 2/3H), 2,90-
2,50 (m, 4H), 1,45 (s,4H), 1,44 (s, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,40 (s, 6H).
Етап D: М-[1(К)-((1,2-дихидро-1-метансулфонил-5флуоро-спиро(ЗН-индол-3,4'-пи перидин]- Г-ил)карбонил] - 2(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамнд «
хидрохлорид
Към разтвор на 0,101 g от междинното съединение от етап С в 1 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо, алкализира се с 10%-ен воден разтвор на натриев карбонатх (10 mL) и се екстрахира с дихлорметан (3x5 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над калиев карбонат и се концентрират. Този продукт се разтваря в 2 mL етилацетат и се прибавя 0,10 mL 4М НС1 в EtOAc при 0°С. Утайката се филтрира под азот и с промива с EtOAc/етер (1:1) и се суши
119 като се получава 62 mg продукт като бяло твърдо вещество.
*НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,20 (tn, 5HJ, 7,08 (d,
IH), 6,95-6,80 (m, 2 1/3H), 6,23 (dd, 2/3H), 5,20-5,10 (m, IH),
4,60 (bd, 2/3H), 4,58-4,40 (m, 3 1/3H), 4,10-4,00 (m, IH), 3,88-
3,70 (m, 2 1/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, IH), 3,10-2,95 (m, IH), 2,86 (s, IH), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s,2H).
ПРИМЕР 29
Етап А: Г\-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-бензенсулфонил-5флуоро-спиро(ЗН-индол-3,4' -пиперидин] - Г-ил)карбоннл]-2(фенилметилокси)етил)-2-амино-2 -метил пропана мид трифлуороацетат
Към разтвор на 0,026 g от междинното съединение получено в етап В на пример 27 в 2 mL дихлорметан се прибавя 0,020 mL N-метилморфолин и 0,012 mL бензенсулфонилхлорид и се разбърква при 0°С в продължение на 1 час. Реакционната смес се излива в 10 mL етер и се промива с 5 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с CH2CI2 - етер се получава 0,019 g от продукта. Този продукт се обработва с 1 mL дихлорметан и 1 mL трифлуороцетна киселина в продължение на 1 час. Реакционната смес се изпарява до сухо и остатъкът се обработва с етер като се получава 18 mg от желания продукт като бяло твърдо вещество.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,80 (d, 2Н), 7,70-7,55 (m, 2Н), 7,55-7,50 (m, 2Н), 7,40-7,20 (m, 4 2/ЗН), 7,03-6,92 (m, IH),
6,82 (dt, 2/ЗН), 6,47 (dt, 2/ЗН), 5,08 (dt, IH), 4,60-4,48 (m, 2H),
4,33 (bt, IH), 3,94-3,85 (m, 3H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,10 (dt, IH),
120
2,80 (dt, 1H), 1,73 (dt, IH), 1,58 (s, 4H), 1,56 (s, 2H), 1,50 (dt, 1H), 1,38 (dt, 1H), 1,10 (dt, 2H).
ПРИМЕР 30
М-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-етансулфонил-спиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап A: N-[ 1 (R)-[(1,2-дихидро-1 -бензилоксикарбонилспиро[ЗН-индол-3,4’-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-([(1,1-диметилетилокси)карбонил]а ми но] -2 -метил пропана мид
Към 5 g 1,2-дихидро-1-бензилоксикарбонил-спиро{ЗНиндол-3,4’-пи пери дин] хидрохлорид в 100 mL дихлорметан при стайна температура се прибавя 3,64 g N-трет.бутилоксикарбонил-О-бензил-О-серин, 1,83 g хидроксибензтриазол и 3,70 д 1-(3 -ди метил а ми н ο π ро п и л) -3 -етил к а рбо ди и м и д хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в 100 mL вода и cs екстрахира с СН2О2 (2x100 mL). Обединените органични фази се промиват с 100 mL 10%-на лимонена киселина, 100 mL наситен \аНСОз, сушат се над MgSO4 и се концентрират.
Към разтвор на междинното съединение получено в етап А в 20 mL CH2CI2 се прибавя 20 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира, разрежда се с 50 mL дихлорметан и внимателно се алкализира с 100 mL 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат.
Органичният слой се отделя и водният слой след това се екстрахира с 2x50 mL дихлорметан. Обединените органични фази се промиват с 50 mL вода, сушат се над калиев карбонат,
121 филтрират и концентрират като се получава амин като плътно масло.
Към горното междинно съединение в 50 mL дихлорметан при стайна температура се прибавя 2,50 g Nтрет.бутилоксикарбонил-а-метилаланин, 1,83 g хидроксибензтриазол и 3,70 g 1-(3-ди метила ми нопропил)-3-етилка рбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се излива в 10 mL вода и се екстрахира с CH2CI2 (2x10 mL). Обединените органични фази се промиват с 20 mL 10%-на лимонена киселина, 20 mL наситен NaHCO3, сушат се над Mg SO 4 и се концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 300 g силикагел с хексанетилацетат (2:1) като елюент се получава 1,8 g продукт.
!НЯМР (400 MHz, CDC13) δ 7,85 (bs, 1H), 7,45-7,20 (m, 10H), 7,20-7,05 (m, 2 2/3H), 6,95 (t, 1/3H), 6,88 (t, 1/3H), 6,53 (dd, 2/3H), 5.35-5,20 (m, 2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,92 (bs, 1H), 4,65-4,20 (m, 4И), 4,05 (bd, 2/3H), 4,00-3,80 (m, 1, 1/3H), 3,80-
3,60 (m,l H), 3,10 (t, 2/311), 3,00-2,85 (m, 1/3H), 2,82-2,60 (21, 1H), 1,90-1,55 (m, 5H), 1,49 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,40 (s, 9H).
Етап В: N - (1 (R) - [(1,2 - дихи д po-спи ро(ЗН-индол-3,4'пиперидин)Г-ил)карбонил]-2-(фени л метилокси)етил)-{((1,ΙΛΗ ме тилетилокси)карбонил)амино]-2-мети л пропана мид
Към разтвор на 8,10 g от междинното съединение получено в етап А в 80 mL етанол се прибавя 1 g 20%-ен паладиев хидроксид/въглен и се хидрогенира под балон с водород в продължение на 1 часл Катализаторът се филтрира през слой целит и се промива с етилацетат. Филтратът се концентрира като се получава 4,69 g от продукта като безцветна пяна.
122 *НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,35-7,20 (m, 5H), 7,18 (d,
1/2H), 7,10 (d, 1/2H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,75-6,60 (m, 2H), 5,20-
5,10 (m, 1H), 4,97 (bs, 1H), 4,55-4,40 (m, 3H), 3,95 (dd, 1H), 3,73-
3,61 (m, 1H), 3,60-3,50 (m,l H), 3,50-3,33 (m, 3H), 3,10 (dt, 1H),
2,83 (dt, 1H), 1,85-1,55 (m, 5H), 1,47 (s, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
Етап C: М-[1(11)-[(1,2-дихидро-1-етансулфонилспиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил)-2(ф е н и л м ети л o к си) ети л ]-2-а м и н о2-м ет ил π p ο п а н а м и д
Към разтвор на 0,158 g от междинното съединение οί етап В в 5 ml дихлорметан се прибавя 0,053 mL N-метилморфолин и 0,034 mL етансулфонилхлорид и се разбърква при 0сС в продължение на 30 минути и при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с още 5 mL дихлорметан и се промива с 5 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат, воден разтвор на натриев хлорид (5 т), (
’суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с СН2С12 -етер (3:1)
като елюент се получава 0,057 g от желания продукт.
Към разтвор на 0,057 g от горния междинен продукт в 1 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се концентрира до сухо и се обработва с етер като се получава 0,034 g от продукта като жълто твърдо вещество.
1НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,25 (m, 5Н), 7,25-
7,13 (m, 2 1/2Н), 7,03 (t, 1/2H), 6,95 (I, 1/2H), 6,80 (d, 1/2H),
5,18 (dt, 1H), 4,60-4,42 (m, 3H), 4,08 (t, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,83-
3,70 (m, 2H), 3,29-3,15 (m,3H), 2,84 (dt, 1H), 1,90 (dt, 1H), 1,74123
1,62 (m, 4Н), 1,62 (s, 2Н), 1,60 (s, 4Н), 1,33 (dt, ЗН).
ПРИМЕР 3 1
Етап А: N-[ 1 (R) - [ (1,2-ди хидро-1 - [ 2-метил-2πpoπaнcyлφoнил-cπиpo[ЗH-индoл-3,4,-πиπepидин]]-Γил)карбонил]-2-(фенилметилокси)-етил)-[[(1,ΙΛΗ метилетилокси)карбонил]амино]- 2-метил пропана мид
Към разтвор на 0,212 g от междинното съединение от етап В на пример 29 в 2 mL 1,2-дихлоретан се прибавя 0,083 mL триетиламин и 0,054 mL изопропилсулфонилхлорид и се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути и при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се разрежда с 5 mL дихлорметан и се промива с 5 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат, воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с CH2CI2 - етер (3:1) като елюент се получава 0,113 g от желания продукт.
Към разтвор на 0,101 g от горното междинно съединение в 1 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и сместа се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо, алкализира се с 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат (10 mL) и се екстрахира с дихлорметан (3x5 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над калиев карбонат и се концентрират. Този продукт се разтваря в 2 mL етилацетат и се прибавя 0,10 mL 4М HCI в EtOAc при 0°С. Утайката се филтрира под азот и се промива с EtOAc/етер (1:1) и се суши като се получава 88 mg от продукта като бял
124 твърд продукт.
’НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,20 (m, 5Η), 7,08 (d,
1H), 6,95-6,80 (m, 2 1/3H), 6,23 (dd, 2/3H), 5,20-5,10 (m, 1H),
4,60 (bd, 2/3), 4,58-4,40 (m, 3 1/3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 2 1/3), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90-
2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s, 2H).
ПРИМЕР 32
Етап C: N-( l(R)-[( 1,2-дихидро-1-[2-карбометоксиметансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Гил) ка рбонил ] - 2 -(фенил м етил окси) - етил I · 1111,1 диметилегилокси)карбонил]амино]-2-метнлпропанамид хидрохлорид
Към разтвор на 0,50 g от междинното съединение от етап В от пример 29 в 10 mL дихлорметан се прибавя 0,21 mL N-метилморфолин и 0,10 mL 2-карбометоксиметансулфонилхлорид и се разбърква при 0°С в продължение на 30 минути. Реакционната смес се разрежда с 10 mL дихлорметан и се промива с 5 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат, воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), суши се над MgSC>4 и се концентрираО. След флаш хроматография на остатъка върху 20 g силикагел с CH2CI2 - етер (3:1) като елюент се получава 0,529 g от желания продукт.
’НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 7,20 (m, 5Н), 7,20-7,10 (m, 2 1/2Н), 7,08 (dt, 1H), 6,92 (t, 1/2H), 6,55 (d, 1/2H), 5,20-
5,10 (m, 1H), 4,94 (bs, 1H), 4,60 (bd, 1H), 4,53-4,40 (m, 2H), 4,10 (2bs, 2H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,70 (dt, 1H), 3,63 (s, 1 1/2H), 3,61 (s, 1 1/2H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,05 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,90-
1,50 (m, 4H), 1,49 (s, 4H), 1,44 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
25
Етап В: !М-|1(Й)-((1,2-дихидро-1-(2-карбометокгиметансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4’-пиперидин]]Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Към разтвор на 0,113 g от горното междинно съединение в 1 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо, алкализира се с 10%-ен воден разтвор на натриев бикарбонат (10 mL) и се екстрахира с дихлорметан (3x5 mL). обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над калиев карбонат и се концентрират. Този продукт се разтваря в 2 mL етилацетат и се концентрира. Този концентрат се разтваря в 2 mL етилацетат и се прибавя 0,20 mL 4М НС1 в AtOAc при 0°С. Прибавя се етер и утайката се филтрира под азот, промива се с етер и се суши като се получава 0,108 g продукт като бял см твърдо вещество.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,20 (m, 5Н), 7,08 (d,
1Н), 6,95-6,80 (m, 2 1/ЗН), 6,23 (dd, 2/3H), 5,20-5,10 (m, 1H),
4,60 (bd, 2/3), 4,58-4,40 (m, 3 1/3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,88-3,70 (m, 2 1/3), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90-
2,50 (m, 4H), 1,45 (s, 4H), 1,44 (s, 2H).
ПРИМЕР 33
Етап А: ГЧ-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-(2-карбоксиметансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]]-Г-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-|[(1,1-диметилетилокси)-карбонил)а мино]-2-метилпропанамид трифлуороацетат
126
Към разтвор на 0,126 g от междинното съединение от етап А от пример 32 в 3 mL метанол и 1 mL вода при 0°С се прибавя 2 капки 5N воден разтвор на натриев хидроксид и разтворът се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се подкислява до рН = 2 с 0.50N водна солна киселина, разрежда се с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL) и се екстрахира с СН2С12 (2x5 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над MgSO4 и се концентрират като се получава 0,098 g бяла пяна.
’НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 9,80 (bs, 1Н), 7,45 (d, 1/2H), 7,40-7,13 (m, 7H), 7,02 (t, 1/2H), 6,90 (t, 1/2H), 6,50 (d, 1/2H), 5,22-5,10 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,20-4,00 (m, 3H),
3,92 (d,lH), 3,70-3,50 (m, 2H), 3,04 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,93-
1,50 (m, 4H), 1,42 (s, 6H), 1,33 (s, 9H).
Етап В: 1Ч-[1(К)-((1,2-дихидро-1-[2-карбоксиметансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]]-1'-ид)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-2-амино]-2-метилпропанамид
Към разтвор на 0,098 g междинно съединение от етап А в 1 mL дихлорметан се прибавя 1 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо и се обработва с етер като се получава 0,096 g продукт като бяло твърдо вещество.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,28 (m, 6Н), 7,24-
7,15 (m, 2 1/2Н), 7,00 (dt, 1H), 6,80 (d, 1/2H), 5,17 (dt, 1H), 4,60-4,45 (m, 2H), 4,22 (d, 2H), 4,14-4,00 (m,3H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,22 (dt, 1H), 2,83 (dt, 1H), 1,96 (dt, 1/2H), 1,80-1,64 (m, 4 1/2H), 1,62 (s, 1H), 1,60 (s, 5H).
ПРИМЕР 34
127
Етап А: !Ч-|1(1г)-{(1,2-дихидро-1-[2-хидроксиметансулфонил-спиро[ЗН-индол-314'-пиперидин]]Г-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-Ц(1,1-диметилетилокси)-карбонил]амино]-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Към разтвор на 0,222 g междинно съединение от етап А на пример 32 в 2 mL безводен тетрахидрофуран при стайна температура се прибавя 0,48 mL 2М разтвор на литиев борохидрид в тетрахидрофуран и се разбърква в продължение на 3 часа. Реакцията се прекъсва с 0,50 mL ацетон, разрежда се с 15 mL вода и се екстрахира с CH2CI2 (2x15 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев лорид (10 mL), сушат се над MgSO4 и се концентрират като се получава 0,27 g бяла пяна. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с CH2CI2 - ацетон (2:1) като елюент се получава 0,129д от желания продукт като плътно масло.
!НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,32-7,20 (m, 6Н), 7,20-7,10 |m, 2Н), 7,09 (d, 1/2Н), 6,98 (t, 1Z2H), 6,90 (t, 1/2H), 6,54 (d, 1/2H), 5,17-5,10 (m, 1H), 4,61-4,39 (m, 3H), 4,10-3,95 (m, 5H), 3,93-3,74 (m, 2H), 3,66 (ddd, 1H), 3,53 (dt, 1H), 3,27 (dt, 2H), 3,00 (dt,lH), 2,70 (dt, 1H), 1,90-1,50 (m, 4H), 1,43 (s, 4H), 1,41 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
Етап В: N-] 1 (R)-((1,2-дихид ро-1-(2-хидроксиета н-сулфонилспиро(ЗН-индол-3,4'- пи перидин]] - 1'-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино]-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Към разтвор на 0,129 g междинно съединение от етап А в 1 mL дихлорметан се прибавя 1 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо и се обработва с етер като се получава 0,113 g от продукта като бяло твърдо вещество.
128 ’НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,25 (m, fill), 7,25-
7,13 (m, 2 1/2H), 6,98 (dt, 1H), 6,80 (d, 1/2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,60-4,43 (m, 3H), 4,10-3,90 (m, 5H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,40-3,33 (dt, 2H), 3,20 (dt, 1H), 3,82 (dt, 1H), 2,00-1,63 (m, 4H), 1,61 (s, 1H), 1,58 (s, 5H).
ПРИМЕР 35
Етап А: ТЧ-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-трифлуорометансулфонил-спи ро[ЗН-индол-3,4'- пи пери дин]- 1'-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)етил]-Ц (1,1 -ди метилетилокси)ка рбонил]амино] -2 -метил пропана мид хидрохлорид
Към разтвор на 0,150 д междинно съединение от етап В на пример 29 в 5 mL дихлорметан се прибавя 0,10 mL N-метилморфолин и 0,057 mL анхидрид на трифлуорометанс улфоновата киселина и се разбърква при 0сС в продължение на 15 минути. Реакционната смес се разрежда с 5 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с 2x5 mL дихлорметан. Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над MgSO^ и се концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с хексан - ацетон (3:1) като елюент се получава 0,136 g от желания продукт.
!НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 7,40-7,15 (m, 6Н), 7,15-6,93 (m, 2 1/2Н), 6,53 (d, 1/2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,70-
4,60 (m, 3H), 4,15-3,90 (m, 3H), 3,70 (ddd.lH), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,00 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,93-1,55 (m, 4H), 1,46 (s, 4H), 1,43 (s, 2H), 1,40 (s,9H).
Етап В: 1Ч-[1(Н)-((1,2-дихидро-1-трифлуорометанмета нс улфони a-c пи po[3H-и ндол-3,4’-пиперидин]- 1’-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид
129 хидрохлорид
Към разтвор на 0,136 g от горното междинно съединение в 1 mL дихлорметан се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и разтворът се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо, алкализира се с 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат (5 mL) и се екстрахира с етилацетат (2x5 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над калиев карбонат и се концентрират. Този продукт се разтваря в 2 mL етилацетат и се прибавя 0,2 0 mL 4.М HCI в EtOAc при ОС. Прибавя се етер и утайката се филтрира под азот, промива се с етер и се суши като се получава 0,94 g от продукта като бяло твърдо вещество.
*НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,15 (m, 6Н), 7,15-
6,93 (m, 2 1/2Н), 6,53 (d, 1/2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,70-4,60 (m, 3H), 4,15-3,90 (m, 3H), 3,70 (ddd.lH), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,00 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,93-1,55 (m, 4H), 1,46 (s, 4H),
1,43 (s, 2H).
ПРИМЕР 36 \-(1(К)-((1,2-дихидро-1-бензенсулфонил-спиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Към разтвор на 0,148 g от междинното съединение от етап В на пример 29 в 3 mL дихлорметан се прибавя 0,30 mL N-метилморфолин и 0,022 mL бензенсулфонилхлорид и се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с 10 mL дихлорметан и се промива с 10 mL наситен воден разтвор на натриев бикарбо-нат, суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на
130
остатъка върху 10 g силикагел с хекса н-а цетон (3:1) като елюент се получава 0,190 g от желания продукт.
Към разтвор на 0,190 g от горното междинно съединение в 3 mL дихлорметан се прибавя 3 mL трифлуороцетна киселина и разтворът се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо, алкализира се с 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат (5 mL) и се екстрахира с етилацетат (2x5 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над калиев карбонат и се концентри-рат. Този продукт се разтваря в 2 mL етилацетат и се прибавя 0,40 mL 4М НС1 в EtOAc при 0“С. Прибавя се етер и утайката се филтрира под азот, промива се с етер и се суши като се получава 0,136 g от продукта като бяло твърдо вещество.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD) 6 7,82 (d, 2Н), 7,67-7,58 (m, 2Н), 7,52 (t,2H), 7,40-7,20 (m, 6H), 7,10-6,90 (m, 1 1/2H), 6,68 Ld, 1/2H), 5,10 (dt, IH), 4, 53 (ABq, 2H), 4,35 (t, IH), 4,00-3,80 (m, 3H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,10 (dt, IH), 2,73 (dt, 1H), 1,75 (dt, 1/2H), 1,48 (m, 1 1/2H), 1,20- 1,05 (m, 2H).
ПРИМЕР 37
Етап А: \-[1(Р)-((1,2-дихидро-[1-уреидометил-спиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин]]Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Към разтвор на 0,148 g от междинното съединение от етап В на пример 29 в 5 mL 1,2-дихлоретан се прибавя 0,10 mL метилизоцианат и се разтворът се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционата смес се
- 131 изпарява до сухо. След флаш хроматография на остатъка върху 15 g силикагел с СН2С12 - ацетон (2:1) като елюент се получава 0,137 g от желания продукт.
Този продукт се обработва с 3 mL дихлорметан и 3 mL трифлуороцетна киселина в продължение на 30 минути при стайна температура. Реакционната смес се изпарява до сухо и се обработва с етер като се получава 0,126 g бледожълто твърдо вещество.
’НЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,82 (dd, 1Н), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 2 1/2H), 6,75 (d, 1/2H), 5,19 (dt, 1H), 4,60-
4.50 (m, 3H), 4,13 (bd, 1H), 3,90-3,68 (m, 4H), 3,25 (t, 1H), 2,90
2,70 (2s, 4H), 1,98 (dt, 1/2H), 1,85- 1,65 (m, 3 1/2H), 1,62 (s, 2H), 1,59 (s, 4H).
ПРИМЕР 38 N-[l(R)-[(l,2-AHXHApo-l-[l-MeTOKCHKap6oHHA-l-MeTHAетансулфонил-спиро|ЗН-индол-3,4,-пиперидин]]-Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Етап A: 1,2-ди хидро-1 - (1 -метоксикарбонил-1 - метилетан сулфонил]-спи ро[ЗН-индол-3,4’-пи перидин)
Към 5,06 g 1,2-дихидро-1-бензилоксикарбонилспиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин] хидрохлорид в 50 mL дихлорметан се прибавя 3,0 mL триетиламин и 3,40 д ди-трет.
бутилкарбонат и се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо и се разрежда с 100 mL етер и се промива с 50 mL 0,50 N водна солна киселина, 50 mL воден разтвор на натриев хлорид, суши се над MgSC>4 и се концентрира. Към този суров продукт в 50 mL етанол се прибавя 1 g 20%-ен паладиев
132 хидроксид върху въглен н се хидрогенира под балон с водород една нощ. Към 0,506 g от това съединение в 15 mL дихлорметан при 0°С се прибавя 0,74 mL триетиламин и 0,41 mL карбометоксиметансулфонилхлорид и се разбърква в продължение на 1 час. Реакционната смес се разрежда с 25 mL етер и се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат (20 mL), суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 25 g силикагел с хексан етилацетат 4:1 като елюент се получава 1,79 g от желания продукт като плътно масло.
Натриев хидрид (0,102 q 60% в минерално масло) се промива с хексани и след това се суспендира в 5 mL сух N,Ν’ди метилформа ми д. Разтвор на 0,158 g от горното междинно съединение се прибавя в 1 mL Ν,Ν-диметилформамид и се разбърква в продължение на 30 минути. Прибавя се метилйодид (1,85 mmol) и се разбърква в продължение на 3 часа. Реакционната смес, се излиза в 15 mL наситен воден разтвор на амонив хлорид и се екстрахира с етер (2x15 mL).
Обединените органични екстракти се промиват с вода (15 mL), воден разтвор на натриев хлорид (15 mL), сушат се над MgSO4 и се концентрират като се получава 0,179 g от желания продукт.
ΪΗΗ.ΜΡ (200 MHz, CDCI3) δ 7,32 (d, 1H), 7,20-6,90 (m,
3H), 4,13 (bd, 2H), 2,83 (bt, 2H), 1,85- 1,70 (m, 4H), 1,69 (s, 6H),
1,48 (s, 9H).
Етап В: Х-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-[1-метоксикарбонил1метил-етансулфонил-спи p o [ЗН-индол-3,4’- пи перидин]] - Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-[[(1,1-диметилетилокси)ка рбонил [а мино]-2-метил пропана мид
133
Към разтвор на 0,179 g от междинното съединениее от етап А се прибавя 1 mL дихлорметан и 1 mL трифлуороцетна киселина и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо,алкализира се с 10 %ен воден разтвор на натриев карбонат и се екстрахира с 2x10 mL дихлорметан. Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над калиев карбонат, филтрират и концентрират като се получава 0,120 g пиперидин като плътно масло. Към разтвора на това съединение в 5 mL дихлорметан се прибавя 0,132 g от киселото междинно съединение от пример 21, етап В, 0,055 g хидроксибензтриазол, 0,102 g 1-(3-ди метиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с 25 mL етер и се промива с 15 mL 0,05N НС1, наситен разтвор на натриев бикарбонат (15 mL), суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 20 g силикагел с СН2С12 - ацетон (5:1) като елюент ссе получава 0,094 g от желания продукт.
>НЯМР (400 MHz, CDCI3) δ 8,60 (s, 2/ЗН), 8,50 (s, 1/ЗН), 7,70 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/ЗН), 7,35 (d, 2/ЗН), 7,30 (d, 1/ЗН), 7,26-7,00 (m, 5Н), 6,90 (t, 1,1/ЗН), 6,40 (d, 2/ЗН), 5,28-
5,16 (m, 1Н), 5,05 (bs, 1H), 4,41 (bd, 2/3H), 4,32 (bd, 1/3H), 3,78 3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,50 (bd, 1H), 3,20 (dt, 1H), 3,15 (ddd.lH), 2,75 (t,lH), 2,42 (m, 1H), 1,18 (d, 2H), 1,24 (s, 4H), 1,50 (s, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,42 (s,9H), 1,30-1,18 (m, 1H), 1,10-0,90 (m, 1 1/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
Етап C: N-(l(R)-[( 1,2-дихидро-[ 1-метоксикарбонил1 - метилетансулфонил-спи po[3H-индол-3,4’-пиперидин]] - Г134 и л) ка рбонил ) - 2 - (и н дол-3 - и л) етил ] - 2-а м и но - 2 - мети л пропа на ми д трифлуороацетат
Разтвор на 0,094 g от междинното съединение от етап В се обработва с 1 mL дихлорметан и 1 mL трифлуороцетна киселина в продължение на 30 минути, изпарява се до сухо и се обработва с етер като се получава 0,082 g от желания продукт.
ЧзЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 7,70 (d, 2/ЗН), 7,60 (d, 1/ЗН), 7,35 (d, 2/ЗН), 7,30 (d, 1/ЗН), 7,26-7,00 (m, 5H), 6,90 (t, 1
C 1/3H), 6,40 (d, 2/3H), 5,28-5,16 (m, 1H), 5,05 (bs, 1H), 4,41 (bd,
2/31J), 4,32 (bd, 1/3H), 3,78-3,65 (m. 2H), 3„56 Ь, 2H), 3,55 b, 1H), 3,50 (bd, 1H), 3,20 (dt, 1H), 3,15 (ddd.lH), 2,75 (t, 1H), 2,42 (m, 1H), 1,18 (d, 2H), 1,24 (s, 4H), 1,50 (s, 2H), 1,48 (s, 4H), 1,30-1,18 (m, 1H), 1,10-0,90 (m, 1 1/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
ПРИМЕР 39 ?\т-(1(к)-((1,2-дихидро-1-метансулфоннл-спиро(ЗНинд«л-3,4'-пиперидин] Г-ил)карбонил|-2-(индол-3-ил)етил]-3 амино-3-метилбутанамид хидрохлорид
Етап А: \-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин)-Г-ил)карбонил)-2-(индол-3 и л)ети л|-3-амино-3 - метил бутана ми д
Към суспензия на 1,14 g 1,2-дихи дро-1 - метансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин] хидрохлорид (получен както е описано в етап А на пример 18 (метод 1)) в 50 mL дихлорметан се прибавя 0,80 mL N-метилморфолин, 1,00 g Nтрет.бутилоксикарбонил-О-триптофан, 0,80 g хидроксибензтриазол и 1,20д 1-(3-диметиламинопропил)-3-етнлкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с 100
135 (
ь.
mL етер и се промива с 50 mL 0.05N HCI, 50 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат, суши се над М g S О 4 и се концентрира.
Разтвор на горното междинно съединение в 50 mL етилацетат при 0°С се обработва с HCI (газ) в продължение на 2 минути и след това се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се сух етер (50 mL) и утаеното твърдо вещество се събира чрез филтриране. Добив 1,44 д.
Към 0,86 g от аминхидрохлорида в 30 mL дихлорметан се прибавя 0,24 mL N-метилморфолин, 0,36 g х и дрокс и бен 31 ри <з зол, 0,56 g 1 · (3-ди метил а м и но г р ·· п и л)-3етил ка рбоди и м и д хидрохлорид и се разбърква една нощ. Реакционната смес се разрежда с 100 mL етер и се промива с 0,05N НС1 (50 mL), 50 mL наситен \аНСОз, суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография на остатъка върху 20 g силикагел с СН2С12 - ацетон (5:1) като елюент се получава 0,74 g от желания продукт.
В разтвор на 0,74 g от горното междинно съединение в 5 mL етилацетат при 0сС се барботира < ух HCI газ в продължение на 2 минути и се разбърква в продължение на 30 минути. Прибавя се етер за пълно утаяване на продукта. Звърдият продукт се филтрира и промива с етер под азот и се суши като се получава 0,57 g от желания продукт.
’НЯМР (CD3OOOD, 400 ΜΗζ) δ 7,69 (d, 2/ЗН), 7,55 (d, /ЗН), 7,37-6,90 (m, 5Н), 6,82 (bt, 1 1/ЗН), 6,43 (d, 2/ЗН), 5,31-
5,18 (m, 1Н), 4,40 (bd, 2/ЗН), 4,30 (bd, 1/3H), 3,63-3-38 (m, 4H), 3,22-3,05 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,80 (s, 1H), 2,74 (s, 2H),
2,63 (dd, 1H), 2,55-2,43 (m, 2H), 2,20 (bd, 1H), 1,70-1,53 (m, 1H), 1,38 (2H), 1,36 (s, 2H), 1,35 (s, 1H), 1,34 (s, 1H), 1,18 (bd, 1H),
136
1,20,1Н), 1,20-0,94 (m, I I/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
ПРИМЕР 40
N-[ 1 (R)-{(1,2-ди x и д po-1 -метансулфонил-спиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]- Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-[3[2(К)-3-дихидроксипропил]амино]-3-метилбутана мид хидрохлорид
Етап А: 1Ч-[1(Ю-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин)Г-ил)карбонил)-2-(индол-3ил)етил)-(3-(2(К)-3-дихидроксипропил]амино]-3метилбутанамид хидрохлорид
Към разтвор на 0,30 g <>т съединението получено в етап В на пример 39 в 5 mL сух метанол се прибавя 1,5 g безводен натриев ацетат, 0,30 g (R)-1,2-изопропилиденгли церал дехид (Tetrahedron, 1985, 41, 31 17) и се разбърква в продължение на 1 час. Прибавя се тетрахидрофуранов разтвор на натриев цианоборохидрид (8,7 mL от 1М разтвор) и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се разрежда с 20 mL вода и се екстрахира с дихлорметан (3x10 mL). Обединените органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев бикарбонат (10 mL), сушат се над К2СС>з и се концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с СН2С12 - метанол (98:2) се получава 0,146 g от редуктивно аминираното съединение.
*НЯМР (CDC13, 400 ΜΗζ) δ 8,70-8,40 (m, 2Н), 7,63 (d, 2/ЗН), 7,55 (d, 1/ЗН), 7,37 (t, 1Н), 7,32 (d, 1/3H), 7,28 (d, 2/3H), 7,20-6,95 (m, 4 1/3H), 6,52 (d, 2/3H), 5,20-5,08 (m, 1H), 4,55-4,24 (m, 3H), 4,10 (t, 2/3H), 4,05 (t, 1/3H), 3,80-3,70 (m, 1H), 3,70-
3,50 (m, 4H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,84 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,80-
2,70 (m, 2H), 2,68-2,45 (m, 1H), 2,37 (s, 2H), 1,70 (t, 2/3H), 1,52
137 (bd, 1/ЗН), 1,44 (s,2H), 1,43 (s, 1H), 1,35 (s, 2H), 1,33 (s, 1H),
1,25 (s, 3H), 1,33 (s, 6H), 1,20- 1,05 (m, 2H), 0,90-0,65 (m, 1/3H), 0,30 (dt, 2/3H).
Етап В: Разтвор на 0,146 g от горното межинно съединение се разбърква в 3 mL метанол и 0,100 mL концентрирана солна киселина в продължение на 30 минути. Реакционната смес се изпарява до сухо и твърдото вещество се промива с етер и се суши като се получава 0,109 g от желания продукт.
^НЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7,63 (d, 2/ЗН), 7,55 (d,
1/ЗН), 7,41 id. 2/ЗН), 7,30 (d, 1/ЗН), 7,32 (d, 1/ЗН), 7,26 (d, 2/ЗН), 7,21-7,10 (m, 4Н), 7,08-7,00 (m, 2 1/ЗН), 6,63 (d, 2/ЗН),
5,25 (dd, 2/ЗН), 5,19 (dd, 1/ЗН), 4,36 (bd, 2/ЗН), 4,30 (bd, 1/ЗН), 3,92-3,83 (m, 1 Η), 3,80-3,50 (m, 6Η), 3,28-3,10 (m, ЗН), 3,05-2,95 (m, 2Н), 2,90 (s, 1Н), 2,86 (s, 2H), 2,78-2,55 (m, 4H), 1,83-1,65 (m, 1H), 1,43 (s,2H), 1,39 (s, 2H), 1,37 (s,l H), 1,32 (s, 1H), 1,36-1,20 (m, 1H), 0,04-0,18 (m, 2 2/3H), -0,08 (dt, 2/3H).
ПРИМЕР 41
X -{1 ( R)- [(1,2-ди хи дpo-1 - метанс улфонил-спиро[ЗНиндол-3,4’-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-[3[2(Р)-хидроксипропил]амино|-3-метилбутанамид хидрохлорид
Етап А: Х-(1(Р)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2-(индол-3ил)етил)-(3-(2(К)-хидроксипропил]амино]-3-метилбутанамид хидрохлорид
Към 0,26 g от междинното съединение от етап В на пример 39 се прибавя 5 mL сух метанол, 1,5 g безводен натриев ацетат, прясно получен 0,10 g 2(И)-(тетрахидропиранил)окси-пропионалдехид и се разбърква в продължение
138 на 1 час при стайна температура. Прибавя се тетрахидрофуранов разтвор на натриев цианоборохидрид (8,5 mL от 1М разтвор) и се разбърква в продължение на 18 часа.
Реакционната смес се разрежда с 10 mL наситен разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с дихлорметан (2x15 mL). Обединените органични екстракти се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (10 mL), сушат се над К2СО3 и се концентрират. След флаш хроматография на остатъка върху 10 g силикагел с CH2Ci2 - метанол (98:2) се получава 0,219 g от желания продукт.
Горният продукт (е разбърква в 3 mL сух метанол г
0,10 mL концентрирана солна киселина, изпарява се до сухо и остатъкът се обработва с етер като се получава 0,174 g от съединението съгласно заглавието като бледожълта пяна.
*НЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ 7,63 (d, 2/ЗН), 7,55 (d, 1/ЗН), 7,41 (d, 2/ЗН), 7,38 (d, 1/ЗН), 7,32 (d, 1/ЗН), 7,26 (d, 2/ЗН), 7,21-7,10 (m, 4Н), 7,08-7,00 (m, 2 1/ЗН), 6,63 (d, 2/ЗН),
5,25 (dd, 2/ЗН), 5,19 (dd, 1/ЗН), 4,36 (bd, 2/ЗН), 4,30 (bd, 1/ЗН), 3,92-3,83 (m, 1Н), 3,80-3,50 (τη, 4H), 3,28 3,10 (пт, ЗН), 3,05-2,95 (m, 2H), 2,90 (s, 1H), 2,86 (s, 2H), 2,78-2,55 (m, 4H), 1,83- 1,65 (m, 1H), 1,43 (s,2H), 1,39 (s, 2H), 1,37 (s,l H), 1,32 (s, 1H), 1,36-1,20 (m, 1H), 0,04-0,18 (m, 2 2/3H), -0,08 (dt, 2/3H).
ПРИМЕР 42 М-[1(К)-Ц(3-оксоспиро[изобензофуран-1(ЗН),4'пиперидин]] Г-ил)карбонил]-2-(фенилметокси)етил]-2-амино-2метилпропанамид трифлуороацетат
Етап А:
Към 0,165 g киселото междинно съединение получено както е описано в етап В на пример 19 в 10 mL СН2С12 се
139
прибавя 0,09 5 g 3-оксоспиро[изобензофуран-1(ЗН),4'IIи пери дин], 0,067 g хидроксибензтриазол и 0,110 g 1(3диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид и се разбърква при стайна температура в продължение на 4 часа. Реакционната смес се излива в 10 mL CH2CI2 и се промива с 20%-на водна лимонена киселина (5 mL), наситен разтвор на натриев бикарбонат (5 mL), суши се над MgSC>4 и се концентрира. След флаш хроматография тна остатъка върху 10 g силикагел с хексан-ацетон (3:1) като елюент се получава 0,234 g от присъединителния продукт.
Към разтвор на 0,024 g от горното междинно съединение в 1 mL CH2CI2 се прибавя 1,0 mL трифлуороцетна киселина и се държи при стайна температура в продължение на 30 минути. Летливите компоненти се изпаряват и остатъкът се обработва с етер като се получава 21 mg от съединението съгласно заглавието като твърдо вещество.
Ч1ЯМР (CD3OD, 400 ΜΗζ) δ J,85 (d, 1/2H), 7,80 (d,
1/2H), 7,63 (t, 1/2H), 7,54-7,40 (m, 2 1/2H), 7,35-7,20 (m, 5 1/2H), 7,06 (d, 1H), 6,58 (d, 1/2H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,96 (bd, 1Н), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,14 (bd, 1H), 3,70-3,40 (m, 2H), 3,18-3,10 (m,lH), 2,13 (dt, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 2H), 1,47 (s, 1,5 H), 1,46 (s, 1,5H), 1,44 (s, 1,5H), 1,43 (s, 1,5H).
ПРИМЕР 43 М-(1(Р)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-спиро[ЗНиндол-3,4'-пи перидин|-1'-ил)карбонил]-4-фенилбутил]-2-амино2-метил пропана мид хидрохлорид
Етар А: !Ч-[1(И)-|(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин] - Г-ил)карбонил]-4140
фенилб у ти л]-2-амино-2 -метил пропана мид хидрохлорид
Това съединение се получава от 2(R)-Nтрет.бутоксикарбонил-5-фенилпентанова киселина и 1,2дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин] хидрохлорид като се използва химическия процес описан за получаване на съединението от пример 18.
FAB-MS Изчислено за C28H38N4O4S: МТ = 526,2, намерено m/е = (т +1) 527,9.
ПРИМЕР 44 !Ч-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-спиро[ЗНи н дол - 3,4' - п и не ри д и н ] Г - ил) ка рбоннл ] - 2 - (фен и л Mei ил ти о) етил]-2-амино-2-метилпропанамид трифлуороацетат
Етап А: Х-[1(к)-](1,2дихидро-1метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2(фенилметилтио) етил]- 2-а мино-2-метил пропана мид трифлуороацетат
Това съединение се получава от търговски достъпния Х-трет.бутилоксикарбонил-5бензил-О-цистеин и 1,2-ди хи дpol-м етансулфонилспиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин] хидрохлорид като се използва химическия процес описан за получаване на съединението от пример 18.
FAB-MS Изчислено за €271136X40482: МТ = 544,7, намерено m/е = (т+1) 548,5.
ПРИМЕР 45
Х-[1^,8)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро]ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(2'-пиридометилокси)етил ]- 2-а мино-2- метил пропана мид трифлуороацетат
Етап А: 1,1-диметилетилов естер на N-[ 1(R,S)-|( 1,2дихидро -1-метансулфонилспи ро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]- Г14 1 j ил)карбонил|-2-хидроксилкарбамннова киселина •1 ! Към разтвор на М-трет.бутилоксикарбонил-(О)-серин
I (56 mg, 274 mmol) в 2,5 mL тетрахидрофуран при стайна температура се прибавя 1,2-ди хи дро-1 - мета нсулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин] хидрохлорид (получен от пример 18, етап А, 83 mg, 0,274 mmol), триетиламин (45 mL,
0,33 mmol), хидроксибензтриазол (44 mg, 0,33 mmol) и 1-(3диметила минопpoпил)-3-етилкарбодии мид хидрохлорид (63 mg,
0,33 mmol). След 3 часа сместа се разрежда с етилацетат и след това се промива последователно с вода и воден разтвор на натриев хлорид. Органичния! слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. Остатъкът се пречиства посредством MPLC (силикагел, 100% етилацетат) като се получава 112 mg (90%) от съединението съгласно заглавието.
Етап В: 1,1-диметилетилов естер на N-(1 (R,S)-[(1,2дихидро -1 -метансулфонил-спиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-Гил)карбонил)-2-(2'-пиридометилокси)етил]карбаминова киселина
Към свободен от масло натриев хидрид (получен от
60%-на маслена дисперсия на натриев хидрид чрез промиване с хексани (Зх), 9 mg, 0,21 mmol), в 0,3 mL тетрахидрофуран се прибавя 2-пиколилхлорид (16 mg, 0,1 mmol) в 0,3 mL Ν,Νди.метилформа мид. След 5 минути към реакционната смес се прибавя полученото междинно съединение от етап А (45 mg, 0,1 mmol). Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа и след това се разрежда с етер.
Етерният слой се промива с вода (5х), воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. След пречистване (препаративна ТСХ, силикагел, 100% етилацетат),
142 се изолира 16 mg от съединението съгласно заглавието (29%).
*НЯМР (400 MHz, CDCI3 , смес от ротамери): δ 8,53 (m, 1Н), 7,77-6,83 (m, 7H), 5,75 (m, 1/2H), 4,98 (m, 2H), 4,67 (m, 2 1/2H), 4,25 (m, 1/2H), 4,10 (m, 1/2H), 3,91-3,67 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 2,91 (s, 3/2H), 2,89 (s, 3/2H), 2,79 (m, 1H), 1,95-1,69 (m, 4H), 1,42 (s, 9/2H), 1,41 (s, 9/2H).
Етап C: N-[ 1 (R,S)-1( 1,2-дихи дро-1 - мета нсулфонилсп и po(3 Н-индол-3,4'- пи перидин] - 1’-ил)карбонил]-2-(2'пиридометилокси)етил]-2-амино-2-метилпропанамид трифлуорацетат
Разтвор на междинното съединение получено от етап
В (16 mg, 0,029 mmol) в 0,5 mL трифлуороцетна киселина се разбърква при стайна температура 1/2 чс и след това се концентрира. Към разтвор на този остатък в 1 mL хлороформ се прибавя трет.бутилоксикарбонил-а-метилаланин (6,5 mg, 0,032 mmol), хидроксибензтриазол (4,3 mg, 0,032 mmol), триетиламин (10 mL, 0,064 mmol) и 1 (3-диметиламинопропил)- егилкарбодии мид хидрохлорид (6 mg, 0,032 mmol). След 12 часа при стайна температура сместа се разрежда с метиленхлорид и след това се промива с вода и воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. Остатъкът се пречиства чрез препаративна ТСХ (силикагел, 100% етилацетат). Пречистеното съединение се концентрира. Към остатъка се прибавя трифлуороцетна киселина при стайна температура. След един час сместа се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието (5,3 mg).
^НЯМР (400 MHz, CD3OD, смес на ротамери): δ 8,70 (широк s, 1 Н), 8,30 (m, 1Н), 7,48 (т, 1Н), 7,77 (т, 1Н), 7,36 (т,
143
1Н), 7,24 (m, 1 1/2H), 7,06 (m, 1 1/2H), 5,24 (t, 6Hz, 1H), 4,86 (m, 211), 4,56 (d, 13Hz, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,95 (m, 411), 3,36 (m, 1H), 2,97 (s, 3/2H), 2,96 (s, 3/2H), 2,01-1,78 (m, 4H), 1,63 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,59 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H).
ПРИМЕР 46 1Ч-]1(К,5)-((1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиидол-3,4'-пиперидин] - Г-ил)карбонил]-2-(2'-пиридотио)етил]-2амино-2-метилпропанамид трифлуорацетат
Eran А: 1,1 -димететилов естер на N-]1(R,S)-((1,2дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-1'ил)ка рбонил] - 2 - ( 2' - пи ридотио)етил)-ка рба чи нова кисел ина
Към освободен от масло суспензия на натриев хидрид (600 mg, 7,5 mmol) в 20 mL N, N - д и м е т и л ф о р м а м и д се прибавя М-трет.бутилоксикарбонил-О-цистеин (1,2 д, 5,4 mmol) в 20 mL Ν,Ν-диметилформамид при -10°С. Сместа се затопля до стайна температура и се разбърква още един час. Към реакционната смес се добавя 2-бромпи риди н (0,514 mL, 5,4 mmol) в 10 mL Ν,Ν-диметилформамид. След нагряване в продължение на 20 часа при 80°С към реакционната смес ссе прибавя Cui (1,03 g, 5,4 mmol) и се разбърква при същата температура в продължение на още 20 часа. Сместа се охлажда до стайна температура и се излива в 0,5М солна киселина и се екстрахира с етер. Етерният слой се филтрира през целит, суши се над натриев сулфат и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством MPLC (силикагел, метиленхлорид/метанол=10/1). Към това пречистено съединение (170 mg, 0,57 mmol) в метиленхлорид се прибавя 1,2-дихидро-1-метансулфоннлспиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин] хидрохлорид (получен в пример 18, етап А, 172 mg, 0,57
144 mmol), триетиламин (95 mL, 0,68 mmol), хидрокг ибензтриазол (92 mg, 0,68 mmol) и 1 - (3-ди метила ми но п ро пил)-3-етилка рбоди имид хидрохлорид (130 mg, 0,68 mmol) и взаимодейства съгласно процедурата описана в пример 45, етап А като сеполучава съединението съгласно заглавието (310 mg, 99%).
Етап В: М-(1(И,8)-((1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]- 1’-ил)карбонил]-2-(2’пири до тио)етил]-2-амино-2 -метил пропана мид трифлуорацетат
Получава се от междинното съединение от етап А (290 mg, 0,53 mmol) посредством процедура на дезащита с трифл уороцегна ки<елина. 1ака се получава ( ъединението съгласно заглавието (102 mg).
^НЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от рота мери): δ 8,45 (dd, 1Hz, 1Н), 7,61 (m, 1H), 7,39-7,05 (m, 6H), 5,27 (m, 1H), 4,52 (t, 12Hz, 2H), 4,01 (m, 3H), 3,80 (m,l H), 3,45 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,10-1,79 (m, 4H), 1,63 (s, 3/2H), 1,60 (s, 3/2H), 1,59 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H). FAB MS: 532,7 (M + l).
ПРИМЕР 47 \-(1(К,8)-((1,2-дихидро-1-метансулфонил-спиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(циклохексилтио)етил]-2-амино-2-метилпропанамид трифлуорацетат
Етап А: N - трет.бу ти ло кси ка рбонил - ци кл о хексил - ци стеи н
Към разтвор на циклохексилмеркаптан (1 mL, 8,18 mmol) и метил 2-ацетамидоакрилат (1,29 g, 9 mmol) в тетрахидрофуран се прибавя каталитично количество натриев хидрид при стайна температура. След 7 дни реакционната смес се концентрира. Разтвор на остатъка в 20 mL 6N солна киселина се нагрява под обратен хладник в продължение на 4 часа и се охлажда при стайна температура. Полученият
145 разтвор се оставя да стои 12 часа и се филтрира. Твърдият продукт се суши под вакуум. Към смес от тази хидрохлоридна сол в 1N разтвор на натриев хидроксид (15 mL) се прибавя дитрет.бутиликарбонат (1,68 д, 7,7 mmol) в 15 mL 1,4-диоксан. След 12 часа сместа се излива в 0,5N солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива с вода, воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев
сулфат. След филтриране и концентриране се изолира съединението съгласно заглавието с 92% добив (2,23 д).
Етап В: 1,1-ди мететилов естер на N-| 1 (R,S)-[( 1,2ди хидро -1 - мета н< ул фонилспи ро]ЗН -индол -3,4' - пи пери дин] Гил)ка рбонил]-2-(циклохексилтио)етил]-карба ми нова киселина
Получава се от междинното съединение получено в етап А (303 mg, 1,0 mmol) по процедурата описана в пример 45, етап А, като се получава съединението съгласно заглавието (420 mg) с 76% добив.
Етап С: М-[1(Н,5)-((1,2-дихидро-1-метансулфонНлспиро]ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2(циклохексилтио)етил]-2-Ц(1,1-диметилетилокси)карбонил]а ми но] -2-метил пропана мид
Разтвор на междинното съединение получено в етап В (420 mg, 0,76 mmol) в 5 mL трифлуороцетна киселина се разбърква при стайна тмпература в продължение на 1/2 час и след това се концентрира и суши. Към разтвора на този остатък в 10 mL хлороформ се прибавя трет.бутилоксикарбонил-а-метилаланин (170 mg, 0,84 mmol), хидроксибензтриазол (113 mg, 0,84 mmol), триетиламин (116 mL, 0,84 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (160 mg, 0,84 mmol). След 12 часа при стайна температура
146 . сместа се разрежда с метиленхлорид и се промива с вода и ' воден разтвор на натриев хлорид. Органичният слой се суши
I над натриев сулфат, филтрира и концентрира. Остатъкът се пречиства с помощта на MPLC (силикагел, хексани/етилацетат = 1/1) като се получава съединението съгласно заглавието (430 mg) с 89%.
Етап D: Ν-(1(Κ,5)-((1,2-ΑΗΧΗΑρο-1-ΜβΤ3Η€νΛφοΗΗΛс п и ро[ ЗН - и н дол - 3,4' - п и пери д и н ] -1’-и л) к а рбони л J-2(циклохексилтио)етил]-2-амино-2-метилпропанамид ζ трифлуорацетат
Разтвор на междинното съди пени е получено в етап С (35 mg, 0,055 mmol) в 0,5 mL трифлуороцетна киселина се разбърква при стайна температура 1/2 час като се получава съединението съгласно заглавието (33 mg).
*НЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): δ 7,38 (d, 8Hz, IH), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,06 (m, IH), 5,02 (m, IH), 4,52 (m, IH), 4,11 (m, IH), 3,97 (m, 2H), 3,39 (my IH), 3,02 (m, IH),
2,98 (s, 3H), 2,90-2,71 (m, 3H), 2,05- 1,74 (m, 9H), 1,62 (s, 3/2H),
1,61 (s, 3/2H), 1,60 (s, 3/2H), 1,57 (s, 3/2H), 1,32 (m, 5H).
FAB-MS: 537,9 (M+l).
ПРИМЕР 48
М-(1(К,5)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-спиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(циклохексилсулфинил) етил) -2-а мино -2 -метил пропана мид хидрохлорид
Към разтвор от междинното съединение от пример
47, етап С (35 mg, 0,055 mmol) в 1 mL метанол се прибавя натриев перйодат в 1 mL вода при стайна температура. След два часа взаимоействие реакционната смес се разрежа с етилацетат и се промива с воден разтвор на натриев сулфит.
147
Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. След дезащита на остатъка по процедура с трифлуороцетна киселина (пример 47, етап D) се получава суров проукт, който се пречиства с помощта на препаративна ТСХ (силикагелл, метиленхлорид/метанол/амониев хироксид = 10/1/0,1). Пречистеният проукт се подкислява повторно с НС1 в етер като се получава съединението съгласно заглавието (21 mg). ’НЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от диастереомери и ротамери): δ 7,38-7,04 (m, 4Н), 5,43 (m, 1Н), 4,50 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,96 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,90-2,71 (m, 3H), 2,05- 1,74 (m, 9H), 1,62 (m, 6H), 1,51-1,32 (m 5H). FAB-MS: 553,9 (M+l).
ПРИМЕР 49
N-[1(R,S)-[(1,2-ahxhapo - 1-метансулфонил-спиро(ЗНиндол-3,4'-пиперидин]- Г-ил)карбонил]-2-(циклохексилсулфонил) етил) - 2-а ми но - 2 - метил пропана ми д хидрохлорид
Към разтвор от междинното съединение получено в пример 47, етап С (35 mg, 0,055 mmol) в 1 mL метанол се прибавя калиев перокси моносулфат (OXONE) в 1 mL вода при стайна температура. След взаимодействие 1 час реакционната смес се разрежа с етилацетат и се промива с воден разтвор на натриев сулфит. Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. Към остатъка се прибавя трифлуороцетна киселина по процедурата описана в пример 47, етап D като се получава суров продукт, който се пречиства с помощта на препаративна ТСХ (силикагел, метиленхлорид/ метанол/амониев хидрокси = 10/1/0,1). Пречистеният продукт се подкислява повторно с НС1 в етер като се получава съединението съгласно заглавието (12 mg).
148 ’НЯМР (400 MHz, CD3OD, смес от ротамери): δ 7,36 (dd, 7,2 Hz, 1Н), 7,22 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 5,53 (m, 1H),4,51 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,38 (m,1H),
3,10 (m, 1H), 2,98 (s, 3/2H), 2,97 (s, 3/2 H), 2,91 (m, 1H),2,20-
1,74 (m, 9H), 1,62 (s, 3/2H), 1,61 (s, 3/2H), 1,58 (s, 3/2H),1,57 (s, 3/2H), 1,51-1,32 (m, 5H). FAB-MS: 569,9 (M+l).
ПРИМЕР 50
Г^-[1(11)-[(спиро[бензо[Ь]тиофен-3(2Н),4'пиперидин]Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Етап А: 1 1,|-диметилетокси)карбонил]-3-хидрокси4метилен-1,2,5,6-тетрахидропиридин
Към суспензия/разтвор на метилтрифенилфосфониев йодид (30 д, 74 mmol) в 150 mL тетра хидрофуран се прибавя бавно бутилитий (2,5 N, 25,5 mL, 63,7 mmol) при 0°С. След разбъркване един час при стайна температура към реакционната .смес при стайна температура бавно се прибавя защитен с N-трет.б утилокси ка рбон и л на група 4-пипридин
(получен от 4-пиперидон монохидрат хидрохлорид по процедура описана в Protective Groups In Organic Synthesis
T.W.Greene, John Wiley and Sons, NY, 1981) в 50 mL те 1 pa хидрофуран. Тази реакционна смес се разбърква 2 часа и се филтрира. Филтратът се концентрира и пречиства (MPLC, силикагел, хексани/етилацетат = 10/1 като се получава
Wlttlg-oB продукт (7,9 д) с 82% добив.
Към суспензия от селениев диоксид/силикагел (получена съгласно процедурата описана в Chem.Lett., 1981, 1703) в 30 mL метиленхлорид се прибавя трет.бутилхидропероксид (1,23 mL). След 15 минути се прибавя Wittlg-овият
149 продукт (0,72 g, 3,69 mmol) в 5 mL метиленхлорид. Мътният разтвор се разбърква в продължение на 3 часа и се филтрира през целит. Филтратът се промива с вода, воден разтвор на натриев хлорид и се суши над натриев сулфат. Органичният слой се концентрира и пречиства посредством флаш хроматография (хексани/етилацетат=4/1) като се получава съединението съгласно заглавието с 52% добив (0,41 д).
Етап В: 1-[(1,1-диметилетокси)карбонил]-4хлоромегил-1,2,5,6-тетрахидропиридин
Междинното съединение получено в етап А (400 mg, ,ВВ mm<»l) се разтваря в 10 mL бензен, прибавя се тионилхлорид (165 ml, 2,26 mmol) и се нагрява до 60°С в продължение на 25 минути. Получената смес се излива във воден разтвор на NaHCC>3 и се екстрахира с етер. Етерният слой се суши над магнезиев сулфат и се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието (333 mg, 77%).
Етап С: 1-[(1,1-диметилетокси)карбонил]-4-[[(2бромофенил)тио]метил]-1,2,5,6-тетрахидропиридин
Междинното съединение получено в етап В (330 mg,
1,43 mmol) се разтваря в 10 mL ацетон и се прибавят 2бромотиофенол (172 ml, 1,43 mmol) и калиев карбонат (390 mg,
2,86 mmol). Реакционната смес се нагрява до 60сС в продължение на един час и след това се филтрира през силикагел (100% етер). Органичният слой се концентрира и пречиства с помощта на флаш хроматография (силикагел, хексани/етилацетат = 10/1) като се получава съединението съгласно заглавието с 84% добив (460 mg).
Етап D: Г-[(диметилетокси)карбонил]-спиро(бензо(Ь]тиофен-3(2Н),4'-пиперидин
150
Междинното съединение получено от етап С (450 mg,
1,17 mmol) се разтваря в 60 mL бензен и ссе прибавя A1BN (10 mg) трибутилкалаен хидрид (644 mL, 2,39 mmol). Тази смес се нагрява под обратен хладни» в продължение на 2 часа и се концентрира. Остатъкът се разтваря в етер и се прибавя бром докато реакционният разтвор се промени в кафеникав цвят.
Към този кафеникав разтвор при стайна температура се прибавя DBL1 (650 mL) на капки. Полученият мътен разтвор се филтрира през силикагел и се промива с етер. Етерният разтвор се концентрира и остатъкът се пречиства посредством кръгова хроматография (силикагел, хексани/етилацетат = 10/1 като се получава съединението съгласно заглавието (157 mg) с
43% добив.
Етап Е: N-[ 1 (1 R)-[(спиро[бензо[Ь]тиофен-3(2Н),4’пиперидин]-Г-ил)ка рбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-а мино-2 метилпропанамид хидрохлорид
Разтвор на междинното съединение получено в етап
D (50 mg, 0,164 mmol) в 0,5 mL трифлуороцетна киселина се разбърква при стайна температура в продължение на 1 2 час и след това се концентрира. Остатъкът се разрежда с хлороформ и се промива с воден разтвор на NaHCO3.
Органичният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира като се получава свободен амин (32 mg) с 95% Към разтвор на свободния амин (5,1 mg, 0,025 mmol) в 1 ml хлороформ се прибавя междинното съединение получено в пример 21, етап С (9,2 mg, 0,0246 mmol), хидроксибензтриазол (4,0 mg, 0,0295 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3етилкарбодиимид хидрохлорид (5,6 mg 0,0295 mmol) при стайна температура. След 12 часа реакционната смес се
151 излива във вода и се екстрахира с хлороформ. Хлороформ ният слой се суши над натриев сулфат, филтрира и концентрира. Остатъкът се пречиства посредством препаративна ТСХ (силикагел, хексани/етилацетат = 1/1) като се получава безцветна пяна (13 mg, 94%). Съединението съгласно заглавието се получава от тази безцветна пяна съгласно процедурата описана в пример 18, етап С.
^НЯМР (400 MHz, CD3OD) смес от ротамери: δ 7,62 (d, 8Hz, 2/ЗН), 7,54 (d, 8Hz, 1/ЗН), 7,39 (d, 8Hz, 2/ЗН), 7,35 (d, 8Hz, 1/3H), 7,19-7,00 (m, 6 1/3H), 2,62 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 2 1/3H), 1,61 (s, 4H), 1,50 (s, 2H), 0,‘U (m, IH), 0,10 (m, 2/311).
FAB-MS: 477 (m+1).
ПРИМЕР 51
Етап А: Г,2-диметилспиро[изоиндолин-1 -он-3,4'пиперидин]
Към разбъркван разтвор на 2-метилизоиндолин-1-он (1,47 д, 10 mmol, получен от фирмата Aldrich Chemical Company) и мехлоретамин хидрохлорид (2,9 д, 15 mmol) в X, X диметилформа ми д (50 mL) при ОС под аргон, бавно се прибавя калиев хидрид (35% в минерално масло, 4,5 д, 40 mmol). Реакционната смес след това бавно се затопля до стайна температура и се разбърква още 3 часа. ТСХ (60% етилацетат в хексан) показва, че реакцията е завършила. Сместа бавно се излива върху лед и се екстрахира с етилацетат шест пъти. Обединените органични екстркти се сушат (Na2SO4) и се изпряват. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография като се екстрахира градиентно с 5-10% метанол в дихлорметан и се получава 1,17 g от продукта.
152
*НЯМР (4 00 MHz, CDCI3): δ 7,8 5 (dd, J = 1,5 Hz, 6,5Hz, 111), 7,81 (d, J = 7,l Hz, 1H), 7,50-7,40 (m,2H), 3,03 (s, 3H), 2,95-
2,90 (m, 2H), 2,71 (dt, J = 2,6Hz, 11,4Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (dt, J = 4,7Hz, 13Hz,2H), 1,44 (d, J=l,6Hz, 13Hz, 2H).
FAB-MS изчислено за C^HjgN^O, 230, намерено 231 (M+H).
Етап В: 2-метилспиро[изоиндолин- 1-он-3,4'п и периди н]
Процедурата на деметилиране се осъществява съгласно Tidwell and Buchwald, J.Org.Chem., 1992, 57, 6380638 2. Към разбъркван разтвор на продукта от етап А (1,0 g,
4,35 mmol) в 1,2-дихлоретан (10 mL) при 0сС се прибавя 1хлоретил-хлороформиат (0,56 mL, 5,2 mmol) и сместа се раазбърква в продължение на 20 минути. Прибавя се метанол (10 mL) и получената смес се нагрява под обратен хладник в продължение на един час. След изпаряване и пречистване с помощта на флаш кголона и елуиране с 10-20% \H4OH-MeOH (1:10) в хлороформ се получава 0,63 g продукт.
!НЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 8,02 (d,J = 8Hz, 1Н), 7,85 (d, J = 8Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8Hz, 1H), 7,60 (t, J=8Hz, 1H), 3,75-3,60 (m, 4H),3,10 (s, 3H), 2,60-2,51 (m, 2H), 1,72 (широк d, J = 14Hz, 2H). El MS изчислено за C13H16N2O, 216, намерено 301 (M + ,5%), 216 (М + ), 185, 160.
Етап С: 1,1-Диметилетилов естер на 2-метилспиро(изоиндолин-1-он-3,4'-пиперидин]Г-карбоксилна киселина
Към разбъркван разтвор на 2-метилизоиндолин-1-он (100 mg) в Ν,Ν-диметилформамид (2 mL) се прибавя излишък от калиев хидрид в минерално масло при 0°С под аргон. След 5 минути се прибавя бис(2-бромоетил)-трет.бутилка рба мат
153 (300 mg) и сместа се разбърква при стайна температура в продържение на 1 час и се нагрява при 80°С в продължение на една нощ. Сместа се излива върху лед и се екстрахира с етилацетат. Органичният екстракт се суши (Na2SO,|) и се изпарява. Остатъкът се пречиства с помощта на препаративна ТСХ при елуиране с 60% етилацетат в хексан, при което се получава 16 mg продукт.
’НЯМР (400 MHz, CDC13): δ 7,89 (dd, J=l,3Hz, 5,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,5Hz, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 4,35-4,10 (широк m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (dt, J = 5,3 Hz, 13Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,46-
1,40 (τη, 2H). FAB-MS изчислено за ^18^24^3^31 316, намерено 317 (М + Н, 100%).
Етап D: 2-метилспиро[изоиндолин-1-он-3,4'пи периди н]
Междинното съединение от етап С (16 mg) се обработва с концентрирана НС1 и МеОН при стайна температура в продължене на 2 часа и се изпарява като се получава желаният продукт.
Всички спектрални данни на това съединение са същите както в етап В.
Етап Е: Х-[1(К)-[(2-метилспиро[изоиндолин-1-он3,4'пиперидин]-Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил]-2-[[1,1диметилетилокси)карбонил]амино]-2-метилпропанамид
Съединението се получава съгласно стандартна процедура на свързване, от a(R)-[[2-|((1,1-ди метилетокси)карбонил]амино)-2,2-диметил-1-оксоетил]амино]-1 Н-индол-3пропанова киселина (25 mg) и продукта от етап В.
>НЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 8,58, 8,44 (2 широки s,
1Н), 7,80-7,15, 6,44 (m,d,J = 7,6Hz общо 10H), 5,43-5,36, 5,22-5,15
154
(2m, 1H), 4,9 8 (широк s,!H), 4,60-4,50 (широк m, 1H), 3,64-3,50 (широк m, 1H), 3,40-3,05, 2,72-2,64 (2m, 4H), 2,88, 2,51 (2s, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,52, 1,51 (2s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45,1,44 (2s, 9H), 1,40-0,40 (няколко m, 2H).
FAB-MS изчислено за C33H41N5O5 587, намерено 588 (M + H), 532,488.
Етап F: N-(1 (R)-((2-метилспи ро(и зоиндолин-1-он3,4’пиперидин]-Гил)карбонил]-2-(индол-3-ил)етил-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието се получава като се използва НС1 и етилацетат, от продукта <и етап Е.
’НЯМР (400 MHz, CD3OD): δ 7,84-6,89 (m, 9Н), 5,30,
5,15 (2dd, 1Н), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1 H) ,3,65-3,50 (m), 3,40-3,15 (m), 2,95, 2,58 (2s, 3H), 2,95-2,85 (m), 2,55-2,47 ( m), 2,22-2,15 (m), 2,09-2,00 (m), 1,65, 1,64, 1,60
FAB -MS изчислено за C28H33N5O3 471, намерено 472 (M + H).
ПРИМЕР 52 .\'-[1(Я)-Ц1-{[[[[6-({(4-азидо-2-хидрокси-5-йодофенил]карбонил]амино]хексил]амино]карбонил]метил]сулфонил)-2,3дихидроспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Г-ил]карбонил)2(ф е н и л м е т и л о к с и) е т и л ] - 2 - а м и н о - 2 - м е т и л п р ο п а н а м и д хидрохло рид
Към разтвор на търговски достъпен N-хидроксисукцинимидил-4-азидо-2-хидрокси-безоат в 5 mL CH2CI2 се прибавя 6->1-трет.бутоксикарбонил-норм.хексиламин хидрохлорид и 0,10 mL основа на Hunig и се разбърква в продължение на 4 часа. Реакционната смес се изпарява до сухо и се хроматографира върху 15 g силикагел. След
155 елуиране с хексани-етилацетат (2:1) се получава 0,229 g ацилиран продукт. Към 29 mg от горния продукт се прибавя 2 mL тетрахидрофуран и 2 mL 0,01 М водна NaOH, 25 mg калиев йодид. Прибавя се хлорамин-Т (15 mg) и се разбърква в продължение на 30 минути. Реакцията се прекъсва с 2 mL наситен разтвор на натриев тиосулфат, разрежда се с 5 mL 0,05N НС1 и се екстрахира с етилацетат (2x5 mL). Обединените органични фази се промиват с воден разтвор на натриев хлорид (5 mL), сушат се над MgSO4 и се концентрират. След флаш хроматография на остатъка (5 g силикагел) с хексанетер (3:1) се получава 26 mg йодиран продукт. Дезащитата на N-трет.бутилоксикарбонилната група се извършва с 4М НС1 в етилацетат като се получава 21,4 mg хидрохлорид.
Към разтвор от този продукт в 5 mL CH2CI2 се прибавя 49 mg от киселото междинно съединение от етап А на пример 33, 0,016 mL N-метилморфолин, 19,8 mg хидроксибензтриазол и 29 mg 1 - (3-диметила ми нопропил)-3-етилкарбоди имид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се обработва и пречиства по обичаен начин.
Още един път се провежда дезащита на Nтрет.бутилоксикарбонилната група с 4М HCI в етилацетат. Така се получава съединението съгласно заглавието като жълтокафяво твърдо вещество. Този продукт се алкализира чрез разтваряне в 2 mL наситен NaHCOg и се екстрахира с CH2CI2 (2x3 mL). Обединените органични фази се сушат над Na2SO4 и се концентрира като се получава съединението съгласно заглавието.
^НЯМР (CDCI3, 400 MHz) Съединението съществува
156
като смес 3:2 от ротамери. δ 8,40-8,20 (m, 1Н), 7,95 (s, 2/ЗН),
7,90 (s, 1/ЗН), 7,40-6,90 (щ, 9 1/ЗН), 6,70 (s, 2/ЗН), 6,55 (m, III), 5,20-5,10 (m, 1Н), 4,70-4,40 (m, 4H), 4,10-3,80 (m, 5H), 3,80-3,50 (m, 4H), 3,40-3,10 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,90-
1,20 (m, 14H), 1,30 (s, 6H).
ПРИМЕР 53
М-[1(8)-[(1,2-дихидро-1-метилсулфонилспиро(ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил]-2-(фенилметилc у л ф o н и л) етил ] - 2 - а м и н ο - 2 - м ет и л η p ο п а н а м и д хидрохлорид
Етап A: N - (1 (S) - [ (1,2 - ди хи д ро-1 - метилсулфон ил<пиро|ЗНиндол-3,4'-пиперидин)Гил)карбонил)-2(фен ил метилсулфонил) етил] - 2 - а ми но - 2 - метил п ро па на ми д
Проба от Ν-( 1 (S)-{(1,2-ди хи дро-1 - метилсулфонилс пи ро[3 Н- индол-3,4' - пи перидин] - Г-ил)карбонил]-2(фенилметилтио)етил]-2-[]1,1-диметилетилокси)карбонил]амино]-2-метилпропанаиид (пример 44, етап С) 72 mg, се разтваря в 0,5 mL метанол и се охлажда в ледена баня. Към « получения разтвор на капки, при разбъркване се прибавя разтвор от 101 mg OXONE (1М) в 0,5 mL вода. Реакцията се контролира няколко часа с помощта на ТСХ върху силикагел
GF плочки, развити с 2:1 етила цетат:хекса н, наблюдават се в повече две полярни петна, които нарастват за сметка на изходния продукт. Когато изходният продукт по същество е изчерпан, реакционната смес се довежда почти до сухо под ток от азот и остатъкът се екстрахира с хлороформ.
Екстрактът се суши над MgSO4 и се подлага на препаративна ТСХ на плочки със силикагел GF с размери 8 х 8 х 1000 μ, които се развиват с етилацетат:хексан. Изолират се две ивици. По-малко полярният компонент се разтваря в 0,5 mL
157
анизол, охлажда се на ледена баня и се обработва с 0,5 mL трифлуороцетна киселина. Реакционната смес се затваря и се отстранява от банята. След 30 минути, основното количество трифл уороцетна киселина се отстранява посредством вакуум с аспиратор, а остатъчното количество анизол се изпарява под азотен поток. Остатъкът се разбърква в хлороформ и се разклаща с IM К2НРО4, прибавя се достатъчно количество NaOH до рН>9. Хлороформът след това се отстранява и водната фаза се екстрахира още няколко пъти с хлороформ, обединените органични фази се сушат с MgSO4 и се сушат под намалено налягане до смолесг продукт. След препаративна ТСХ върху силикагел GF плочки с 0,5:5:95 конц.NН4ОН:М еОН: СНС13 се получава свободната основа на съединението съгласно заглавието.
Изчислено за C27H3g\4OgS2: МТ = 576,7, намерено ш/е = (ш+1) 577,5.
Етап В: N - [ 1(S) - f (1,2-ди хидро-1 - метилсулфонилс пи р о [ 3 Н - и н д о л - 3,4' - пи п ери ди н j - Г-ил) ка рбонил ] 2(фени л метилсулфонил) ети л J - 2 - а ми но - 2 - м етил п ро пана ми д хидрохлорид
X идрохлори дна та сол на съединението от етап А погоре се получава като се използват стандартни процедури описани по-горе като се получава съединението съгласно заглавието.
ПРИМЕР 5 4
Получаване на два \-(1(8)-((1,2-дихидро-1метилсулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-Гил)карбонил]-2-(фенилметилсулфонил)етил]-2-амино-2метилпропанамид хидрохлорида
158
Етап А: 1Ч’-|1(5)-[(1,2-дихидро-1-метилсулфонилспиро(ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил)-2-(фенилметилсулфонил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид
Продуктът от по-полярната ивица от етап А, пример
53, се подлага на деблокиране с трифлуороцетна киселина/ анизол по процедурата описана тук и след това се обработва с прпаративна ТСХ, като се изолират две ивици, съответстващи на двата очаквани диастерео мерии сулфоксида.
За по-малко полярния диастереомер: изчислено за C27H36N4°5S2 мт ~ намерено: m/е = (т+1) 561,7.
За по-полярния диастереомер: изчислено за ^27^36^ 4θ5^2 МТ = 560,7, намерено: m/е = (т+1) 561,7.
Етап В: Ni - [ 1 (S) - ((1,2 ди х и дро 1 - метил с улфонил с п и ро [ 3II - и н д о л - 3,4' - п и п е р и д и н ] - Г - и л) к а р б о н и л ] - 2 - (ф е н и л м е т и л сулфонил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид хидрохлорид
Съединението съгласно заглавието се получава чрез използване на някое от съединенията изолирани от етап А вместо съединението получено в етап А на пример 53 и вместо съединението получено в етап В на пример 53.
ПРИМЕР 55 ,\-(1(Р)-((1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНи ндол -3,4’-пи пери ди н ] - Г - ил) ка рбонил ] - 2 - (фенил метилокс и ) ети л]-2-ам и но-2 -метил пропана мид м е з и л а т
Това съединение се получава чрез обработване на свободната основа получена в пример 18, етап С метансулфонова киселина. Съединението съггласно заглавието се получава чрез прекристализиране из етилацетат-етанолвода. Т. на топене 166°-168°С.
159
ПРИМЕР 56
2,3,За,4,6,6а-хексахидро-2-оксо-1Нтиено(3,4-с1]имидазол-4(5)-пентанова киселина-6-|[ПГ-(((29й)-([2-амино-2метил-1-оксопропил]амино]-3-(фенилметилокси)-1оксопропил]-2,3-дихидроспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]Гил]сулфонил]метил)карбонил]амино]хексилов естер трифлуорацетат
Към разтвор на 0,108 g от междинното съединение получено в пример 33 етап А в 5 mL С Н 2 С12 се прибавя 20 mg
6-а м и нохек са нол, 28 mg хид роксибензтриа зол и 24 mg 1-(3диметиламийон ронил)-3-етилкарбоди имид хидрохлорид и се разбърква в продължение на 4 часа. Реакционната смес се разрежда с 10 mL СН2С12 и се промива с 0,5 N HCI (5 mL), наситен воден разтвор на ХаНСОд (5 mL), суши се над MgSC>4 и се концентрира. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография (10 g силищагел) с СН2С12-ацетон (1:1) като елюент.
Към 56,2 mg от горното междинно съединение в 2 mL СН2С12 и 2 mL X , N - д и м е т и л ф о р м а м и д се прибавя 23 mg биотин, 14 mg 4-X , X- диметилами нопи ридин, 28 mg 1-(3ди метилами ноπропил) - 3-етилкарбоди и м и д хидроххорид и се разбърква в продължение на 18 часа. Реакционната смес се обработва по обичаен начин. След пречистване на остатъка посредством флаш хроматография върху 5 g силикагел с СН2С12-ацетон (1:1) като елюент се получава 22 mg биотинов конюгат. Дезащитата на Х-трет.бутилоксикарбонилната група с помощта на СН2С12-трифлуороцетна киселина води до получаване на 18,9 mg от съединението съгласно заглавието като бяло твърдо вещество.
160 *НЯМР (400 MHz, CDCI3). Съединението е смес 3:2 от ротамери. δ 8,45-0,23 (m, 1Н), 7,9 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,00 (dt, 2/3H), 6,80 (d, 1/3H), 5,21-5,14 (m, 1H), 4,60-4,42 (m, 4H), 4,28 (bt, 1H), 4,15-4,00 (m, 6H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,20-3,10 (m, 3H), 2,90 (dd, 1H), 2,83 (dt, 1H), 2,70 (d, 111), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,00-0,60 (m, 18H), 1,62 (s, 3H), 1,60 (s, 3H).

Claims (16)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединения с формула
    Формула I
    Формула II в конто Rj означава СрС^алкил, арил, а рил(С ]-С0алкил.) и Сз-С7ЦИКЛоалкил(С1-С()алкил) или С j -С5алкил-К-С1-С5алкил, арил(С0-С5<тлкил)-К-(С1-С5алкил), Сз-Суциклоалкил(С0-С5 алкил)-К-(С|-С5алкил), където К е О, S(O)m, N(R2)C(O), C(O)N(R2), ОС(О), С(О)О или -CR2=CR2- или -CsC- и където арилната група е дефинирана по-долу и Rj и алкилните групи могат освен това да бъдат заместени с 1 до 9 халогенни атома, S(O)mR2a, 1 до 3 OR2a или C(O)OR2a, а арилните групи могат
    -162- да бъдат заместени с фенил, фенокси, халофенил, 1-3 Cj-Cg алкил, 1 до 3 халогенни атома, 1 до 2 OR2, метилендиокси, S(O)mR2, 1 ДО 2 CF3, OCF3, нитро, N(R2)(R2), N(R2C(O)R2, C(O)OR2, С(О) N(R2)(R2), SO2 N (R2) (R2), N(R2)S(O)2apHA или N(R2)SO2R2!
    R2 означава водород, С|_С^алкил, Сз-Суциклоалкил, а където две СрСеалкилни групи са свързани с един атом могат в даден случай да образуват С3-С3циклен пръстен включващ в даден случай кислород, сяра или NR2a,
    NR2a означава водород или СрС^алкил,
    R3a и R3b означават независимо един от друг водород, халоген, Cj-CgaAKMA, OR2, циано, OCF3, метилендиокси, нитро, S(O)mR, CF3 или C(O)OR2, а когато R3a и R3b са в орто разположение могат да образуват С5 до Cg алвфатен или ароматен пръстен, в даден случай включващ 1 или 2 хетероатома като кислород, сяра или азот,
    R4 и R5 означават независимо един от друг водород, СрС^алкил, заместен СрС^алкил, където заместителите могат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 3 хидрокси групи, 1 до 3 Cj-Cjq алканоилокси, 1 до 3 СрС3алкокси, фенил, фенокси, 2-фурил, С j-С^ал коксика рбонил , S(O)m(C|-С^алкил) или R4 и R5 взети заедно могат да образуват - (CH 2 ) rLa (СН2 ) s, където La е C(R2)2, О, S(O)m или X(R2), ths независимо един от друг са 1 до 3 и R2 има горните значения,
    Rg означава водород или Cj-CgaAKHA,
    А означава
    -163---(СН2) _ с—(CH2)y-или
    R?
    —Z-(CH2)X—с—(СН2)У-R;a където х и у независимо един <> т друг означават 0-3,
    Z означава N -R2 или О,
    R7 и R7a независимо един от друг означават водород,
    СрСдалкил, OR2, трифлуорометил, фенил, заместен Cj-Cg алкил, където заместителите са имидазолил, фенил, индолил, р-хидроксифенил, OR2, 1 до 3 флуорни атома, S(O)mR2, C(O)OR2, С3С7циклоалкил, N(R2)(R2)> С(О) N(R2)(R2) или R7 и R?a независимо един от друг могат да бъдат свързани с едната или двете R 4 и R 5 групи като образуват алкиленови мостове между крайния азот и алкидната част на R7 или R7a групите, като мостът съдържа 1 до 5 въглеродни атоми,
    В, D, Е и F независимо един от друг означават C(Rg)(Rio)f О, С=О, S(О) m или NRy, така че един или два от заместителите В, D, Е или F могат в даден случай да отсъствуват при образуването на 5, б или 7 членен пръстен и при условие, че В, D, Е или F могат да означават C(Rg) (R jq) или С=О само когато един от останалите заместители В, D, Е или F е едновременно О, S(O)m или NRg, В и D или D и Е заедно могат да означават N=CRjg- или CRj0=N или В и D или
    -164(
    D и Е заедно могат да означават Cg=CR|0 , при условие, че един от другите заместители В и Е или F е едновременно О, S(О)m или NRg,
    Rg и Rjo независимо един от друг означават водород, R2, OR2, (СН2)чарил, (CH2)qC(O)OR2, (CH2)qC(O)O(CH2)qa рил или (CH2)q( 1 Н-тетразол-5-ил) и арил може в даден случай да бъде заместен с 1 до 3 халогенни атома, 1 до 2 С|-Сдалкил, 1 до 3 OR2 или 1 до 2 C(O)OR2,
    Rg означава R2, (СН2)царил, C(O)R2, С(О)(СН2)царил, SO2R2, SO2 (CH 2) qa р и λ , С(О) N (R2) (R2), C(O) N (R2) (CH 2) qa рил, C(O)OR2, 1 Н-тетразол-5-ил, SO3II, SO2M1C.· \, SOAlKJaP,,A' SO2N(R2)(R2) и групата |CH2)q може в даден случай да бъде заместена с 1 до 2 С1-С4алкил и R2 и арил могат освен тона в даден случай да бъдат заместени с 1 до 3 OR2a, O(CH2)qapHA, 1 до 2 C(O)OR2a, 1 до 2 C(O)O(CH2)qa рил, 1 до 2 C(O)N(R2a)(R2a), 1 до 2 C(O)N(R2a)(CH2)qapHA, 1 до 5 халогенни атома, 1 до 3 С1-С4алкил, 1,2,4-триа золил, 1Нтетразол-5-ил, С (О) N Н S О 2 R 2 а, S (О) m R 2 а ,
    С(О) NHSO2 (CH 2) qa рил, SO2\HC^N, SO2\HC(O)R2a,
    SO2 N HC(O) (CH 2) qa pил, N ( R2)C(O) N (R2a) ( R 2a ),
    N (R2a)C(O) \ (R 2a ) (CH 2)qa pил, N(R2a)(R2a)< N(R2a)C(O)R2a, N (R2a )C(O) (CH 2) qa рил, OC(Ο) N (R2a) (R2a ), OC(O) N (R 2 a ) (C H 2)q арил, SO2 (CH 2) qCO N H - (C H 2) w N HC(O) R j j, където w e 2-6 и Rjj може да бъде биотин, арил или арил заместен с 1 или 2 OR2, 1-2 халогенни атома, азидо или нитро, m е 0, 1 или 2, х е 1 или 2 q в даден случай може да бъде 0, 1, 2, 3 или 4 и
    G, Η, I и J са въглеродни, азотни, серни или
    -165кислородни атоми, така че най-малко един е хетероатом и един от G, Η, I или J може в даден случай да отсъствува при образуването на 5 или 6 членен хетероциклен ароматен пръстен и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, с формула където R| означава СрС|далкил, арил(С рС4алкил) и С3С5Циклоалкил(С|-С4алкил), С^^алкил-К-С^^алкил, арил(С()-С5алкил)-К-(С1-С4алкил), Сз-С7Циклоалкил(Со-С5 а л кил)-К-(С j-С4алкил), където К е О, S(O)m, -CR2~CR2-( -С = С- или ( R 2) С (О), където R2 и алкилните групи могат освен това да бъдат заместени с 1 до 7 халогенни атома, S(O) mC 1 -С^алкил, OR2a или C(O)OR2a, а арилните групи могат да бъдат заместени с 1-2 С1-С4 алкил, 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 OR2, метилендиокси, S(O)mR2> CF3, OCF3, N(R2C(O)R2, C(O)OR2, SO2N(R2)(R2), или N(R2)SO2R2,
    -166К2 означава водород, С j .Сдал кил, С3 - С 7 ц и к л оа л к и л, и ако две Cj-Сдал кил ни групи са свързани < един агом могат в даден случай да образуват C-pCg циклен пръстен включващ в даден случай 1 до 2 хетероатома като кислород, сяра или NR2а'
    NR2a означава водород или СрСдалкил,
    R3a и «ЗЬ означават независимо един от друг водород, халоген, СрСдалкил, ОК2,метилендиокси, нитро, S(О) тС рС^алкил, CF3 или C(O)OR2,
    R4 и R5 означават независимо един от друг водород, СрСдалкил, заметтен Cj-Cf,алкил, където та ме< ι ител ите м<иат да бъдат 1 до 5 халогена, 1 до 2 хидрокси групи, 1 до 2 Cj-Cg алканоилокси, 1 до 2 С |-Сдалкилокси или S(O) m (С |-С4алкил) А означава ?7 (СН2)Х— С— (СН2)у—
    R7a или (СН2)у където х и у независимо един от друг означават 0, 1 или 2,
    R? и R7a независимо един от друг означават водород, СрСдалкил, OR2, заместен CJ-C4 алкил, където заместителите са имидазолил, фенил, индолил, 1 до 3 флуорни атома, S(O)mC 1-С4алкил, C(O)OR2, или R7 и R7a независимо един от
    -167- друг могат да бъдат свързани с едната или двете R4 и Rs хрупи като образуват алкиленови мостове между крайния азот и алкидната част на Ry или Rya групите, като мостът съдържа 1 до 3 въглеродни атоми,
    В, D и F независимо един от друг означават
    C(R8)(R10), О, С=О, S(O)m или NRg, така че един от заместителите В, D или F могат в даден случай да отсъствуват при образуването на 5 или 6 членен пръстен и при условие, че В, D и F могат да означават C(Rg)(R j θ) или С=О само когато един от останалите заместители В, 1)и F е едновременно О, 8(<>)т или XRy,
    Rg и Rfo независимо един от друг означават водород, R2, OR2, (СН2)чарил, (CH 2) qC(О)OR2, (CH2)qC(O)O(CH2)qa рил или (CH2)q( 1Н-тетразол-5-ил) и арил може в даден случай да бъде заместен с 1 до 3 халогенни атома, 1 до 2 СрС4алкил, 1 до 3 OR2 или 1 до 2 C(O)OR2,
    Rg означава R2, (CH2)qapHA, C(O)R2, C(O)(CH2)qapiiA, SO2R2, SO2(CH2)qapHA, C(O) N (R2) ( R2), C(O) X ( R2) (CH 2) qa pил , 1Н-тетразол-5-ил, SO2XHC=X, SO2X(R2) а рил, SO2X(R2)(R2) и групата (CH2)q може в даден случай да бъде заместена с 1 до 2 С|-С2алкил и R2 може в даден случай да бъде заместен с 1 до 2 OR2a, O(CH2)qapnA, 1 до 2 C(O)OR2a, С(О) X ( R2a) (R2a), S(O)mR2a, 1 Н-тетразол-5-ил, C(O) X H SO2 R 2a ,
    C(O) N HSO2(CH 2)qa рил, N(R2a)C(O) N(R2a) (R2a), MR2a)C(O)X(R2aHCH2)qapHA( a арилт може да бъде заместен с 1 до 2 OR2a, 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 СрСдалкил, 1Нтетразол-5-ил, SO2(CH2)WCONH-(CH2)WNHC(O)R| j, където w е 2-6 и Rjj може да бъде биотин, арил или арил заместен с 1 или 2 OR2, 1-2 халогенни атома, азидо или нитро,
    -168m е Ο, 1 или 2, q може в даден случай да бъде 0, 1, 2 или 3 и арилната група е фенил, нафтил, пиридил, тиенил, индолил, тиазолил или пиримидинил и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
  3. 3. Съединение .съгласно претенция 1, в което присъствуват само В, D и Е
  4. 4. Съединение съгласно претенция 3, с формула
    1*1 z
    R,—с—N—С—А—N
    I- - II \ в която
    Rj означава СрСдалкил, арил(С j-С4алкил), C^-Cg ци кл оа л кил (С |-С4алкил) или (С j-С4 а л ки л) - К-С j-С 2 а лкил, арил (С0-С2алкил)-К-(С1-С2алкил), Сз^циклоалкил(С()-С2алкил)-К(С1-С2алкил), където К е О или S(O)m и арилната група може да бъде заместена с 1 до 2 СрС4алкил, 1 до 2 халогенни атома, OR2, C(O)OR2, CF3 или S(O)mR2(
    R2 означава водород, С1*С4алкил, циклоСз-С§алкил и
    -169ако два СрС^алкилни групи са свързани с един атом, те могат да образуват С5-Сдциклен пръстен в даден случай включващ хетероатоми кисслород или NI?2a,
    R2a означава водород или СрСдалкил, ^За и «ЗЬ независимо един от друг означават водород, халоген, С^С^алкил, C(O)OR2, хидрокси, CjС4алкокси, S(O)mCj С^алкил или CF3,
    R4 и R5 независимо един от друг означават водород, (
    С1-С4алкил, заместен С^С^алкил, където заместителят може да бъде 1 или 2 хидрокси групи или S(O) m (С j-Сзалкил),
    А е:
    където х е 0 или 1,
    R7 и R7a независимо един от друг означават водород,
    Cj-Сзалкил или R7 и R7a могат независимо един от друг да . бъдат свързани с едната или двете R4 и R5 групи като образува алкиленов мост между крайния азотен атом и алкилната част на R7 или R7a групи като се образува 5 или 6 членен пръстен съдържащ крайния азотен атом,
    В и D независимо един от друг означават C(Rg)(R jq), С=О, О, S(O)m, NRg при условие, че единият В и D може да бъде C(Rg)(RjQ) или С=О само когато другият В и D е О, S(O)m и л и N R 9,
    Rg и Rjo независимо един от друг означават водород,
    R2 или (СН2)чарил и арилът може да бъде в даден случай заместен с 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 С|-С4алкил, OR2 или
    1 до 2 C(O)OR2,
    -170-
    Rg означава C(O)R2, CiOKCKjJqapHA, $θ2^2' 5О(СН2)царил, C (O) N (R 2) (R 2), C (O) N (R 2 (C H 2) q a p и л и групата (СН2>Ч може в даден случай да бъде заместена с 1 до 2 С|-С2алкил и R2 може да бъде в даден случай заместен с 1 до 2 ОК2а. О(СН2)чарил, C(O)OR2a, C(O)N(R2a)(R2a), S(O)mR2a), 1 Н-тетразол-5-ил, C(O)NHSO2R2a или N(R2a)C(O)N(R2a)(R2a) и арилът може да бъде в даден случай заместен с 1 до 2 OR2a, 1 до 2 халогенни атома, 1 до 2 С]-С2алкил, C(O)OR2a,
    1 Н-тетразол-5-ил или S(O) m ^2а' SO2(CH2)qCONH(CH2)wNHC(O)R1 1, където w = 2-6 и RH може в даден случай да бъде биотин, арил и арил в даден случай заместен с 1 до 2 OR2, 1-2 халогенни атома, азидо, нитро, m е 0, 1 или 2, q може в даден случай да бъде 0, 1, 2 или 3, арил е фенил, нафтил, пиридил, индолил, тиенил или тетразолил и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
  5. 5. Съединение съгласно претенция 1
    С формула
    -171в която
    F
    СН2СН2СН2;
    R3a е н> FD е О, S, S(O)m, N(R2, N SO2 (CH 2) ta ри л, NC(O)(R2),
    NSO2(CH2)qOH, N SO2(CH2)qCOOR2 , X SO2 (C H 2) qC(O) X ( R2) (R2),
    XSO2(CH2)qC(O)N(R2(CH2)wOH,
    -172- .
    N-SO2(CH2) арилът е фенил или пиридил, а фенилът може да бъде заместен с 1-2 халогенни атома,
    R2 е Н, С1-С4алкил, m е 1, 2, t е 0, 1, 2, w е 2-6 и техни фармацевтичноприемливи соли и техни отделни диастереомери.
  6. 6. Съединение съгласно претенция 1, което представлява
    М-[1(Р)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро|ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(1Н-индол-3-ил)етил-
    2-амино-2-метилпропанамид,
    Х-[1(К)-((1,2-дихидро-1-метанкарбонилсулфонилспиро[ЗН-индол-3,4’-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2-(1Н-индол-3и л) е т и л - 2 - а м и н о - 2 - м е т и л п р о и а н а м и д,
    N-[ 1 (Rl· [ (1,2-ди хидро-1 - б е н з е н с у л ф о н и л с п и р о [ 3 Н и идол-3,4'- пи пери дин] Г-ил) ка рбонил ]-2- (1Н-индол-3-ил)етил2-амино-2метилпропанамид,
    М-[1^)-|(3,4-дихидро-спиро12Н-1-бензопиран-2,4'п и перидин]-Г-ил)карбонил ] - 2 - (1 Н-ин дол-3-ил)етил-2-амино-2метилпропанамид,
    N-[ 1(И)-[(2-ацетил-1,2,3,4-тетрахидроспиро[изохинолин-4,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил1-2-(1Н-индол-3-173ил)етил-2-амино-2 -метил пропана мид, ^-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-ме тансулфо пилен иро[3 hlиндол-3,4'-пиперидин]-1'-ил)карбонил}-2-(фенилметилокси)етил[-2-амино-2-метилпропанамид,
    Мезилатна сол на \-[1(Я)-[(1,2-дихидро-1метансулфонилспиро(ЗН-индол-3,4’-пиперидин]Гил)карбонил]-2-(фенилметилокси)етил|-2-амино-2 м е т и л п р ο п а н а и и д,
    Г\-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-мегансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4,-пиперидин}-Г-ил)карбонил]-2-(2',6'-дифлуорофенилм е 1 и л о к е и ) е ι и л J - 2 - а м и н о - 2 - м е т и л π р ο п а н а м и д, \-|1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-5-флуорспиро[ЗН-индол-3,4,-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-2(фенилметилокеи)етил]-2-амино-2 -метилпропана мид, №-[1(5)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2-(фенилметилтио)етил]-2-амино-2-метилпропанамидг’ !\|-[1(К)-((1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗН- индол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил]-3-фенилпропил[-2амино-2-метилпропанамид, !Ч'-[1(Ю-[(1,2-дихндро-1-метансулфонилспиро|ЗНиндол-3,4'-пиперндин]-Г-ил)карбонил]-3-циклохексилпропил[2-а м и но-2 -метилпропана мид, ^-[1(К)-((1,2-днхидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин]-Г-ил)карбонил)-4-фенилбутил]-2-амино-
    2 - метил п роиа на мид,
    ГУ-[1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонилспиро[ЗНиндол-3,4'-пиперидин)Г-ил)карбонил]-2-(5-флуоро-1Н-индол-3ил)етил[-2-амино-2-метилпропанамид,
    -174-
    М-|1(К)-[(1,2-дихидро-1-метансулфонил-5фл у ο р о с п и р ο (3 Η - и н д ол - 3,4' - п и ιι е р и д и н ] - Г - и л) к а р б о н и л ] 2-(5-флуоро - 1Н-индол-3-ил)етил]-2-амино-2-метилпропанамид,
    М[1^)-[(1,2-дихидро1-(2-етоксикарбонил)меилнсулфонилспиро[ЗН-индол-3,4'-пиперидин]-Гил)карбонил]-2-(1Н-индол-3-ил)етил]-2-амино-2метил пропана мид, .Х-(1(К)-[(1,2-дихидро-1,1-диоксоспиро[ЗНбензотиофен-3,4'-пиперидин]Г-ил)карбонил]-2(фенилметилокси)-етил]-2-амино-2-метилпропанамид и техни фармацевтично приемливи соли.
  7. 7.Съединение съгласно претенция I, с формула в която Rj, 1*2' R3a> R3b- R4' R5> θ' θ· F· G, Η, I, J и η са дефинирани както в претенция 1.
  8. 8. Метод за получаване на съединения съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединения с формула
    -175- или взаимодейства със съединение
    НООС—А-N \ ИЛ където Rt R2, R3a, R3b, R4, имат значенията дефинирни с формула
    НООС—А—N
    L r5- r6> В» >
    в претенция 1 и
    F, G, Η, I, J и η
    L е защитна група, която се отстранява ако присъствува образуват соли.
    и при желание се
  9. 9. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че съединение с формула
    2а
    -176взаимодейства със съединение с формула Ri
    СООН
    ИЛИ R1 соон
    12а където където Rif R2, R3a, R3b- «4- ^5- ^6- A- B- > E· F·
    J и η имат значенията дефинирни в претенция 1 и L е група, която след това се отстранява ако присъствува желание се образуват соли.
  10. 10. Метод ендогенен растежен характеризиращ се прилага ефективно претенция 1.
    G, Η, I, защитна и при за повишаване концентрацията на хормон у хора или животни, с това, че на такива хора или животни се количество от съединение съгласно
  11. 11. Състав за повишаване ендогенната продукция или освобождаването на растежен хормон у хора или животни, характеризиращ се с това, че съдържа инертен носител и ефективно количество от съединение съгласно претенция 1.
  12. 12. Състав за повишаване ендогенната продукция или освобождаването на растежен хормон у хора или животни, характеризиращ се с това, че съдържа инертен носител и ефективно количество от съединение съгласно претенция 1, в комбинация с друго средство стимулиращо освобождаването на растежен хормон като GHRP-6, GHRP-1, GHRP-2, фактор (GRF) освобождаващ растежен хормон, един от неговите аналози IGF-1 или IGF-2.
  13. 13. Метод за лечение на остеопороза, характеризиращ се с това, че пациентът с остеопороза се
    -177лекува с бифосфатно съединение в комбинация със съединение съгласно претенция 1.
  14. 14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че бифосфатното съединение е алендронат.
  15. 15. Състав за лечение на остеопороза, характеризиращ се с това, че съдържа инертен носител, бифосфатно съединение и съединение съгласно претенция 1.
  16. 16. Състав съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че бифосфатното съединение е алендронат.
BG99710A 1992-12-11 1995-06-07 Спиропиперидини и техни хомолози, стимулиращи освобождаванетона растежен хормон Expired - Lifetime BG61979B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98932292A 1992-12-11 1992-12-11
US08/147,226 US5536716A (en) 1992-12-11 1993-11-03 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
PCT/US1993/011038 WO1994013696A1 (en) 1992-12-11 1993-11-15 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99710A BG99710A (bg) 1996-01-31
BG61979B1 true BG61979B1 (bg) 1998-11-30

Family

ID=26844709

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99710A Expired - Lifetime BG61979B1 (bg) 1992-12-11 1995-06-07 Спиропиперидини и техни хомолози, стимулиращи освобождаванетона растежен хормон

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5652235A (bg)
EP (1) EP0615977B1 (bg)
JP (1) JP2509530B2 (bg)
CN (1) CN1034733C (bg)
AT (1) ATE220071T1 (bg)
AU (1) AU673552B2 (bg)
BG (1) BG61979B1 (bg)
CA (1) CA2110670C (bg)
CZ (1) CZ151495A3 (bg)
DE (1) DE69332075T2 (bg)
DK (1) DK0615977T3 (bg)
DZ (1) DZ1736A1 (bg)
ES (1) ES2177538T3 (bg)
FI (1) FI952863A0 (bg)
HR (1) HRP931486B1 (bg)
HU (2) HUT72076A (bg)
IL (1) IL107837A0 (bg)
MX (1) MX9307850A (bg)
NO (1) NO952295L (bg)
NZ (1) NZ258412A (bg)
PL (1) PL176993B1 (bg)
PT (1) PT615977E (bg)
RO (1) RO115804B1 (bg)
RU (1) RU2168512C2 (bg)
SI (1) SI9300646A (bg)
SK (1) SK282166B6 (bg)
WO (1) WO1994013696A1 (bg)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
AU8083694A (en) * 1993-10-19 1995-05-08 Merck & Co., Inc. Combination of bisphosphonates and growth hormone secretagogues
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
EP0730578A4 (en) * 1993-11-24 1997-10-08 Merck & Co Inc COMPOUNDS CONTAINING AN INDOLYL GROUP AND THEIR USE FOR PROMOTING THE RELEASE OF GROWTH HORMONES
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5777112A (en) * 1994-06-13 1998-07-07 Merck & Co., Inc Piperazine compounds promote release of growth hormone
AU3128195A (en) * 1994-07-20 1996-02-16 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1h-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
GB9415996D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5656606A (en) * 1995-02-17 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Camphor compounds promote release of growth hormone
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
WO1996033189A1 (en) * 1995-04-19 1996-10-24 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of spiroindolines
WO1996035713A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
DE69533991T2 (de) * 1995-05-29 2006-04-13 Pfizer Inc. Dipeptide, die die ausschüttung von wachstumshormonen stimulieren
CZ128298A3 (cs) * 1995-10-27 1998-07-15 Merck And Co., Inc. Způsob výroby N-/1(R)-/(1,2-dihydro-1-methansulfonylspiro/3H-indol-3,4´-piperdin/-1´-yl)karbonyl/-2-(fenylmethyloxy)-ethyl/-2-amino-2-methylpropanamidu
US5767124A (en) * 1995-10-27 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
WO1997015574A1 (en) * 1995-10-27 1997-05-01 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
WO1997022004A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Assays for growth hormone secretagogue receptors
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
WO1997022367A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Merck & Co., Inc. Radiolabeled growth hormone secretagogue
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
WO1997044042A1 (en) 1996-05-22 1997-11-27 Arch Development Corporation Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue
US5877182A (en) * 1996-09-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
WO1998016527A1 (en) * 1996-10-15 1998-04-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoxepine derivatives which promote release of growth hormone
WO1998018815A1 (en) * 1996-10-25 1998-05-07 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
US6046333A (en) * 1996-10-25 2000-04-04 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
WO1998051687A1 (en) * 1997-05-14 1998-11-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperidino derivatives which promote growth hormone release
UA53716C2 (uk) 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
AU7445498A (en) 1997-06-25 1999-01-04 Pfizer Inc. Dipeptide derivatives as growth hormone secretagogues
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
ZA987385B (en) * 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
ZA987383B (en) * 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
US6919315B1 (en) 1998-06-30 2005-07-19 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
EP1100824B1 (en) * 1998-06-30 2011-03-02 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
EP1097170A1 (en) 1998-07-13 2001-05-09 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue related receptors and nucleic acids
WO2000009538A2 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
WO2000010565A1 (en) * 1998-08-18 2000-03-02 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
AU759022B2 (en) * 1999-02-18 2003-04-03 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
CO5160260A1 (es) * 1999-02-19 2002-05-30 Lilly Co Eli Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido
US6828331B1 (en) * 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
JP2002523368A (ja) * 1999-02-19 2002-07-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) * 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
US6803372B2 (en) 1999-08-20 2004-10-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
US6462053B1 (en) 1999-08-20 2002-10-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
CA2386517A1 (en) * 1999-10-07 2001-04-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine derivatives
WO2001060796A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. PHENOXYALKYLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS OPIOID δ RECEPTOR AGONISTS
ATE310728T1 (de) 2000-05-11 2005-12-15 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
EP1159964B1 (en) 2000-05-31 2009-10-28 Pfizer Products Inc. Use of growth hormone secretagogues for stimulating gastrointestinal motility
BR0113626A (pt) 2000-08-30 2003-06-17 Pfizer Prod Inc Formulações de liberação sustentada para secretores de hormÈnio do crescimento
CA2433025A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Chaoyu Xie Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
US7291619B2 (en) 2001-01-23 2007-11-06 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
JP2004524297A (ja) 2001-01-23 2004-08-12 イーライ・リリー・アンド・カンパニー メラノコルチン受容体アゴニスト
WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
WO2002094825A1 (fr) * 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
AU2002357692A1 (en) 2001-11-09 2003-05-26 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
CA2473036A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Paul Leslie Ornstein Melanocortin receptor agonists
US7396846B2 (en) 2002-04-09 2008-07-08 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
AU2003237255B8 (en) 2002-06-05 2010-01-07 Bristol-Myers Squibb Company Calcitonin gene related peptide receptor antagonists
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
WO2004080459A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-23 Merck Sharp & Dohme Limited Method for treating mild cognitive impairment and for preventing or delaying alzheimer’s disease
CN1297557C (zh) * 2003-04-10 2007-01-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺环类模板化合物的制备
GB0313772D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
MXPA06005038A (es) * 2003-11-04 2007-12-12 Elixir Pharmaceuticals Inc Compuestos terapeuticos y usos de los mismos.
GB0328906D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CN100345851C (zh) * 2004-01-02 2007-10-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺二氢吲哚类模板化合物及其制备方法
EP1789409A4 (en) * 2004-04-02 2010-09-08 Elixir Pharmaceuticals Inc SULPHONAMIDES AND ITS USES
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
JP2008510706A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 成長ホルモン分泌促進物質
NZ553202A (en) * 2004-08-19 2010-12-24 Vertex Pharma Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
AU2005309365B2 (en) * 2004-11-29 2011-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
AU2006330866A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
KR20080094964A (ko) 2006-02-22 2008-10-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
NZ570497A (en) 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7858790B2 (en) 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021375A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008021545A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008056687A1 (fr) * 2006-11-09 2008-05-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Nouveau dérivé de spiropipéridine
EA200901077A1 (ru) 2007-02-09 2010-04-30 Транзим Фарма, Инк. Макроциклические модуляторы грелинового рецептора и их применение
EP2155769B1 (en) 2007-05-04 2012-06-27 Katholieke Universiteit Leuven KU Leuven Research & Development Tissue degeneration protection
EP2207549A1 (en) * 2007-10-03 2010-07-21 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2010093578A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Glaxo Group Limited Indolinyl-, benzofuranyl-, and benzothienyl- amides as modulators of chemokine receptors
EP2275421A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-19 Rottapharm S.p.A. Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
US8927503B2 (en) * 2010-07-28 2015-01-06 The University Of Queensland Modulations of protease activated receptors
US8546416B2 (en) * 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
WO2016021191A1 (en) * 2014-08-05 2016-02-11 Raqualia Pharma Inc. Serine derivatives as ghrelin receptor agonists
TW201607927A (zh) * 2014-08-28 2016-03-01 愛沃特股份有限公司 異喹啉類之製造方法
US20170121385A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
AU2019223014B2 (en) 2018-02-21 2024-10-17 AI Therapeutics, Inc. Combination therapy with apilimod and glutamatergic agents
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332704D0 (en) * 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5578593A (en) * 1992-12-11 1996-11-26 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
DZ1736A1 (fr) 2002-02-17
CN1092071A (zh) 1994-09-14
AU673552B2 (en) 1996-11-14
RU2168512C2 (ru) 2001-06-10
CZ151495A3 (en) 1995-12-13
HU211301A9 (en) 1995-11-28
CA2110670C (en) 2001-04-17
HRP931486B1 (en) 2003-08-31
IL107837A0 (en) 1994-04-12
RO115804B1 (ro) 2000-06-30
JP2509530B2 (ja) 1996-06-19
DE69332075D1 (de) 2002-08-08
NZ258412A (en) 1997-01-29
JPH06263737A (ja) 1994-09-20
SK75995A3 (en) 1995-11-08
SK282166B6 (sk) 2001-11-06
ATE220071T1 (de) 2002-07-15
PL176993B1 (pl) 1999-08-31
BG99710A (bg) 1996-01-31
SI9300646A (en) 1994-09-30
FI952863A (fi) 1995-06-09
WO1994013696A1 (en) 1994-06-23
DK0615977T3 (da) 2002-07-22
EP0615977A1 (en) 1994-09-21
HRP931486A2 (hr) 1995-02-28
PT615977E (pt) 2002-10-31
ES2177538T3 (es) 2002-12-16
NO952295D0 (no) 1995-06-09
NO952295L (no) 1995-08-10
PL309331A1 (en) 1995-10-02
US5652235A (en) 1997-07-29
EP0615977B1 (en) 2002-07-03
HUT72076A (en) 1996-03-28
CN1034733C (zh) 1997-04-30
HU9501683D0 (en) 1995-08-28
MX9307850A (es) 1994-06-30
FI952863A0 (fi) 1995-06-09
CA2110670A1 (en) 1994-06-12
DE69332075T2 (de) 2003-01-16
AU5232093A (en) 1994-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61979B1 (bg) Спиропиперидини и техни хомолози, стимулиращи освобождаванетона растежен хормон
US5536716A (en) Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
KR100320167B1 (ko) 성장호르몬분비촉진제
WO1997034604A1 (en) 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
CA2712604A1 (en) Iap inhibitors
AU673017B2 (en) Spiro piperidines and homologs promote release of growth hormone
EP2328412A1 (en) Iap inhibitors
US5880125A (en) 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
US5965565A (en) Piperidines promote release of growth hormone
AU6343200A (en) Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone
EP2788359B1 (en) Composition and method for neuropeptide s receptor (npsr) antagonists
MXPA98003316A (en) Procedure for preparing a secretagogo de hormona de crecimie