MXPA06005038A - Compuestos terapeuticos y usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

En la presente se describen compuestos de la formula (I): (ver formula (I)). Los compuestos se pueden utilizar, por ejemplo, para modular el receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (GHS-R). En algunos casos, los compuestos se pueden utilizar para tratar obesidad.

Description

COMPUESTOS TERAPÉUTICOS Y USOS DE LOS MISMOS ANTECEDENTES El receptor de secretagogo de la hormona de crecimiento (GHS-R) regula un número de procesos fisiológicos, incluyendo la liberación de la hormona de crecimiento (GH), metabolismo y apetito. La grelina (ghrelin) es un péptido de 28 aminoácidos que es un ligando endógeno para el receptor de secretagogo de la hormona de crecimiento (GHS-R) también conocido como el receptor de la grelina. La grelina ha demostrado que estimula la alimentación en los humanos. En los roedores, la grelina induce el aumento del peso corporal y la adiposidad. Ver, e.g. , Asakawa (2003) Gut 52:947. Además de regular la alimentación, la grelina puede estimular la secreción de GH mediante la activación de GHS-R, particularmente en el tejido somatotrófico. De conformidad, los compuestos que regulan la actividad de GHS-R son por lo menos útiles para controlar los trastornos asociados con la fisiología de GHS-R. RESUMEN La invención se refiere, ínter alia, a compuestos y composiciones útiles que regulan el GHS-R, así como métodos para preparar y usar los compuestos. Los compuestos son compuestos espirocíclicos. Los compuestos pueden ser usados en aplicaciones terapéuticas, incluyendo la regulación de trastornos, enfermedades o síntomas de enfermedades en un sujeto (e.g. , mamíferos, humanos, perros, gatos, caballos). Estos compuestos incluyen antagonistas de GHS-R útiles. Tales antagonistas pueden ser usados, e.g. , para reducir la alimentación en un sujeto. Los compuestos (incluyendo estereoisómeros de los mismos) pueden ser creados ya sea solos, en pequeños racimos, o en manera de combinación para dar bibliotecas estructuralmente diversas de compuestos. En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. fórmula (I) en donde, R1 es H, alquilo de C1 -10, arilo, arilo(alquilo de C-?-6), heteroarilo, heteroarilo(alquilo de C . -6), cicloalquilo, cicloalquilo(alquilo de C1 -6), heterocíclilo, heterocicIilo(alquilo de C1-6), (alquilo de C . -6)-K-(alquilo de C0-6)> arilo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C0-6), heteroarilo(alqui!o de C0-6)-K-(alquilo de C0-6), cicloalquilo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de Co-e), o heterocíclilo(alquilo de C0-6)- -(alquilo de Co-e); en donde R1 puede ser tomado junto con un o ambos de R2 y R3 y el carbono al cual está unido para formar una estructura de anillo heterociclilo o heteroarilo; en donde K es O, S, SO, SO2, N (R5)C(O), C(O)N(R5), OC(O), C(O)O, CR5=CR5, o C=C; en donde cada alquilo puede estar independientemente substituido con por lo menos un halo, alquilo de C1 -6, acetilo, SO2R8, OR8, CO2R8; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C ..6, halo, OR8, SO2R6, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR8, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5); R2 es SO2R8; y en donde R2 puede ser tomado junto con uno o ambos de R1 y R3 y el nitrógeno al cual está unido para formar una estructura de anillo heterociclilo o heteroarilo; R3 es H, alquilo de C1-6, acetilo, o arilo(alquilo de C1 -6), en donde arílo puede estar opcionalmente substituido con R6 o OR6; y en donde R3 puede ser tomado junto con uno o ambos de R1 y R2 y el nitrógeno al cual está unido para formar una estructura de anillo heterociclilo o heteroarilo; cada R4 es independientemente halo, alquilo de C1 -6, alcoxi, CN, N(R6)2, acetilo, CF3 o OCF3, OCH2CF3; cada R5 es independientemente H, alquilo de C1 -6, acetilo, cicloalquilo, arilo, arilo(alquilo de C „-6), heteroarilo, o heteroarilo(alquilo de C1-6); cada uno de los cuales está substituido con uno o más R4; cada R8 es independientemente H o alquilo de C1-6; cada R8 es independientemente cicloalquilo, cicloalquilo(alquilo de C1 -6), heterociclilo, heterociclilo(alquilo de C1 -6), arilo, arilo(alquilo de C1 -6), heteroarilo, heteroarilo(alquilo de C . -6), alquilo de C1 -6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6; cada uno de los cuales está independientemente substituido con R9, halo, alquilo de C1 -6, OR5, CN, NO2, N(R5)2, C(O)R5, C(O)OR5, OC(O)R5, N(R5)C(O)R5, N(R5)C(O)OR5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S(O)R5, o SO2N(R5)2; X es CHC(O)OR9, CHC(O)R9, CHC(O)N(R9)2, NSO2R9, CHN(R9)2, CO, CHN(R9)SO2R9, CHCH2OR9, CHR9, NR9, NC(O)R9, NC(O)OR9, NC(O)NR3R9, o cuando se toma junto con Y es CR9=CR9; Y es (CH2)P, CH(alquilo de C1-8), O, CO, o cuando se toma junto con X es CR9=CR9, en donde cuando Y es O, X es C; cada R9 es independientemente H, alquilo de C . -6, arilo(alquilo de C1-6), cicloalquilo(alquilo de Co-ß), heterociclilo(alquilo de Co-ß) , ari!o(alquilo de Co-ß), o heteroarilo (alquilo de C0-6); cada uno de los cuales puede estar independientemente substituido con uno o más R10; cada R10 es independientemente H, alquilo de C1 -6) arilo(alquilo de C1 -6), cicloalquilo(alquilo de Co-e), heterociclilo (alquilo de Co-e), arilo(alquilo de C0.ß), o heteroarilo (alquilo de C0-6), halo, OR5, NR SO2R5, N(R5)2, CN , C(O)OR5, OC(O)R5, COR5, NO2, SO2N(R5)2, SO2R5, S(O)R5, SR5, CF3, CH2CF3 o OCF3; Cy es arilo o heteroarilo; m es 0-6; n es 0, 1 , ó 2; y p es 1 , 2, ó 3; en donde R8 no es di-clorofenilo cuando R1 es benciloxí. En algunas modalidades, R1 es arilo, arilo(aIquilo de C1 -6), heteroarilo(alquilo de C1 -6), heteroarilo, ariIo(alquilo de C0-6)- -(alquilo de C1-6), o heteroarilo (alquilo de C0-e)- -(alquilo de C0-e); en donde K es O, N, o S; en donde cada alquilo puede estar independientemente substituido con por lo menos un halo, alquilo de C ,.6, acetilo, SO2R8, OR8, CO2R8; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclílo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C1 -6, halo, OR6, SO2R6, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR8, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5). En algunas modalidades, R1 es arilo (alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C?-ß). En algunas modalidades, en donde R1 es benciloxi. En algunas modalidades, en donde R1 es arilo(alquilo de C1 -6). En algunas modalidades, R1 es bencilo. En algunas modalidades, R8 es alquilo de C1-6 substituido con R9 o N(R5)2. En algunas modalidades, R9 es heterociclilo. En algunas modalidades, R9 es un heterociclilo que contiene nitrógeno. En algunas modalidades, el heterociclilo que contiene nitrógeno está substituido con alquilo de C1 -4. En algunas modalidades, R9 es pirrolidilo, piperidilo, piperizinilo, o morfolinilo. En algunas modalidades, R8 está substituido con N(R5)2, y cada R5 es independientemente H o alquilo de C ..6. En algunas modalidades, cada R5 es independientemente H, metilo, etilo, isopropilo, o t-butilo. En algunas modalidades, N(R5)2 se selecciona a partir del grupo que consiste de En algunas modalidades, el heterociclilo que contiene nitrógeno es un heterociclilo de puente. En algunas modalidades, R8 es alquilo de C2 o C3 substituido con R9 o N(R5) 2. En algunas modalidades, N(R5)2 se selecciona a partir del grupo que consiste de 3< N * En algunas modalidades, X e Y tomados juntos son CR9=CR9. En algunas modalidades, Cy es fenilo. En algunas modalidades, X es NSO2R9 e Y es CH2. En algunas modalidades, X es NSO2CH3, Y es CH2, Cy es fenilo, m es 0, y n es 1 . En algunas modalidades, X e Y tomados juntos son CR9=CR9, Cy es fenilo, m es 0, y n es 1. En algunas modalidades, R3 es H o metilo. En algunas modalidades; R1 es arilo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C ..6), ariIo(alquilo de C1 -6), o heteroarilo; R2 es R8 es alquilo de C1 -6 substituido con R9 o N (R5) 2; R3 es H o Me; X es NSO2CH3, o tomado junto con Y es CR9=CR9; Y es CH2, o tomado junto con x es CR9=CR9; Cy es fenilo; y n es 1 . En algunas modalidades, R8 es alquilo de C2 o C3 substituido con R9 o N (R5)2. En algunas modalidades, R8 está substituido con un heterociclilo que contiene nitrógeno, o un substituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de En algunas modalidades, R1 es benciloxi o bencilo. En algunas modalidades, m es 0. En algunas modalidades, R1 es benciloxi; Rd es alquilo de C .-6 substituido con R9 o N(R5)2; R3 es H o Me; X es NSO2CH3, o tomado junto con Y es CR9=CR9; Y es CH2l o tomado junto con x es CR9=CR9; Cy es fenilo; y n es 1 . En algunas modalidades, R1 es arilo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C1 -6), arilo(alquilo de C1 -6), o heteroarilo; R es alquilo de C2-C3 substituido con heterociclilo o N (R5) 2; R3 es H o Me; X es NSO2CH3, o tomado junto con Y es CR9=CR9; Y es CH2, o tomado junto con x es CR9=CR9; Cy es fenilo; y n es 1 . En algunas modalidades, R8 está substituido con N(R5)2 o un heterociclilo que contiene nitrógeno. En algunas modalidades, N (R5)2 se selecciona a partir del grupo que consiste de rt H k -» rt N' En algunas modalidades, R1 es arilo (alquilo de C0-e)-K-(aIquilo de C1 -6), arilo(alquilo de C1 -6), o heteroarilo; R8 es alquilo de C1-6 substituido con R9 o N (R5)2; R3 es H o Me; X es NSO2CH3; Y es CH2; Cy es fenilo; y n es 1 . En algunas modalidades, R1 es arilo (alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C1 -6), arilo(alquilo de C .-e), o heteroarilo; R8 es alquilo de C1 -6 substituido con R9 o N (R5)2; R3 es H o Me; X e Y tomados juntos son CR9=CR9; Cy es fenilo; R9 es H; y n es 1 . En algunas modalidades, R1 es arilo (alquilo de C0-e)- -(alquilo de C1 -6), arilo(alquilo de C1 -6), o heteroarilo; R8 es alquilo de C2-C3 substituido con heterociclilo o N (R5)2; R3 es H o Me; X es NSO2CH3, o tomado junto con Y es CR9=CR9; Y es CH2, o tomado juntos con x es CR9=CR9; Cy es fenilo; m es 0; y n es 1 . En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) fórmula (I) en donde R1 es H, alquilo de C .. , arilo, arilo(alquilo de C-,.6), heteroarilo, heteroarilo (alquilo de C?-6), cicloalquilo, cicloalquilo(alquilo de C1 -6), heterociclilo, heterociclilo(alquilo de C?-6), (alquilo de C?-6)-K-(alquilo de C0-6), arilo (alquilo de C0-6)-K(alquilo de C0-6), heteroarilo(alquilo de Co-e)- -(alqu¡lo de Co-e), cicloalquilo(alquilo de C0-e)-K-(alquilo de C0-e) , o heterociclilo (alquilo de C0-e)-K-(alquilo de C0-6); en donde R1 puede ser tomada junto con uno o ambos de R2 y R3 y el carbono al cual está unido forma una estructura de anillo heterociclilo o heteroarilo; en donde K es O, S, SO, SO2, N(R5)C(O), C(O)N(R5), OC(O), C(O)O, CR5=CR5, o C=C; en donde cada alquilo puede estar independientemente substituido con por lo menos un halo, alquilo de C1 -6, acetilo, SO2R6, OR6, CO2R6; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C?-6, halo, OR6, SO2R6, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2 l N(R5)C(O)(R5), C(O)OR8, 0C(0)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5); R2 es (CH2)mR7, COR8, SO2R8, CONR3R8, o CSNR3R8; y en donde R2 puede ser tomado junto con uno o ambos de R1 y R3 y el nitrógeno al cual está unido para formar una estructura de anillo heterociclilo o heteroarilo; R3 es H, OH, (alquilo de C1 -6) oxi, alquilo de C ._6, acetilo, o arilo(alquilo de C.-ß), en donde arilo puede estar opcionalmente substituido con R6 o OR6; y en donde R3 puede ser tomado junto con uno o ambos de R1 y R2 y el nitrógeno al cual está unido para formar una estructura de anillo heterociclilo o heteroarilo; cada R4 es independientemente halo, alquilo de C1-6, alcoxi, CN, N (R6)2, acetilo, CF3 o OCF3, OCH2CF3; cada R5 es independientemente H, alquilo de C ..6, acetilo, cicloalquilo, arilo, arilo(alquilo de C ._6), heteroarilo, o heteroarilo (alquilo de C1 -6); cada uno de los cuales está substituido con uno o más R4; cada R6 es independientemente H o alquilo de C-?-6; R7 es H, halo, alquilo de C1 -6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterociclilo, OR5, N(R5)2, SR5, S(O)R5, SO2R5, CO2R5, N(R5)C(O)R5, C(O)N(R5)2; en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo cada uno puede estar independientemente substituido con alquilo de C1-6, halo, OR5, CN, NO2, N(R5)2, CO2R5, N(R5)C(O)R5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S(O)R5 o SO2N(R5)2; cada R8 es independientemente cicloalquilo, cicloalquilo(a!quilo de C -6), heterociclilo, heterociclilo(alquilo de C1 -6) , arilo, arilo(alquilo de C?.6), heteroarilo, heteroarilo (alquilo de C1 -6), alquilo de C1-6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6; cada uno de los cuales está independientemente substituido con R9, halo, alquilo de C1 -6, OR5, CN, NO2, N(R5)2, C(O)R5, C(O)OR5, OC(O)R5, N(R5)C(O)R5, N(R5)C(O)OR5, C(O)N(R5)2l SR5, SO2R5, S(O)R5, o SO2N(R5)2; X es CHC(O)OR9, CHC(O)R9, CHC(O)N(R9)2, NSO2R9, CHN (R9)2, CO, CHN(R9) SO2R9, CHCH2OR9, CHR9, NR9, NC(O)R9, NC(O)OR9, NC(O)NR3R9, o cuando es tomado junto con Y es CR9=CR9; Y es (CH2)P, CH(alquilo de C1-8), O, CO, o cuando es tomado junto con X es CR9=CR9, en donde cuando Y es O, X es C; cada R9 es independientemente H, alquilo de C .-6, ariIo(aIquílo de C1 -6), cicloalquilo(alquilo de C0-6), heterociclilo (alquilo de C0-6), arilo(alquilo de C0-6) o heteroarilo (alquilo de C0-6); cada uno de los cuales puede estar independientemente substituido con uno o más R 0; cada R10 es independientemente H, alquilo de C1 -6, arilo(alquilo de C1 -6), cicIoalquilo(alquilo de C0-6), heterociclilo (alquilo de C0-6), arilo(aIquilo de Co-e), o heteroarilo(alquilo de C0-6), halo, OR5, NR4SO2R5, N(R5)2, CN, C(O)OR5, OC(O)R5, COR5, NO2, SO2N(R5)2, SO2R5, S(O)R5, SR5, CF3, CH2CF3 o OCF3; Cy es arilo o heteroarilo; m es 0-6; n es 0, 1 , ó 2; y p es 1 , 2 ó 3. En una modalidad, el compuesto de formula (I) tiene uno o más de las siguientes funciones: a) antagoniza GHS-R, e. g. , que tiene un K¡ < 1 mM; b) disminuye el apetito en un modelo de realimentación rápido por lo menos 0.5, 1 , 2, 4, 6, 8, 12, ó 24 horas; c) disminuye efectivamente el apetito en un sujeto; o d) alivia efectivamente por lo menos un síntoma de un trastorno aquí descrito. En aún otra modalidad, R2 es SO2R8, en donde R8 no es di-clorofenilo cuando R1 es benciloxi. En otra modalidad, R1 es arilo (alquilo de C1 -6), heteroarilo(alquilo de C1-6), cicIoalquilo(aIquilo de C . -6), heterociclilo (alquilo de C -6), (alquilo de C1-6)-K-(alquilo de C1 -6), arilo(alquilo de C0-e)-K-(alquilo de C1 -6), heteroarilo (alquilo de C0-e)-K-(aIqu¡lo de Co-e), cicloalquilo (alquilo de C0- 6)-K-(alquilo de C0-e), o heterociclilo (alquilo de C0-e)-K-(aIquilo de Co-e); en donde K es O, N, o S; en donde cada alquilo puede estar independientemente substituido con por lo menos un halo, alquilo de C?-6, acetilo, SO2R6, OR8, CO2R6; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C1-6, halo, OR6, SO2R6, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR6, OC(O)R5, C(O)N(R5) 2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5); y R2 es SO2R8, en donde R8 no es di-clorofenilo cuando R1 es benciloxi. En aún otra modalidad, R1 es arilo, heteroarilo, arilo(alquilo de C1 -6), heteroarilo(alquilo de C1-6), cicloalquilo(alquilo de C1-6), heterociclilo(alquilo de Ci-d), (alquilo de C „.6)-K-(alquilo de C1 -6), arilo(aIquilo de Co.6)-K-(alquilo de C1 -6), heteroarilo (alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C0.6), cicloalquilo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C0-e), o heterociclilo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C0- e); en donde K es O, N, o S; en donde cada alquilo puede estar independientemente substituido con por lo menos un halo, alquilo de C1 -6, acetilo, SO2R8, OR6, CO2R6; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo independientemente puede estar substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C1 -6, halo, OR8, SO2R6, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR8, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5); R2 es SO2R8; y R8 es alquilo substituido con R9. En otra modalidad, R1 es arilo, heteroarilo, arilo (alquilo de C0-6)-K- (alquilo de C-i.e), o heteroarilo(alquilo de C0-e)-K-(aIquilo de C0.6); R2 es SO2R8; y R8 es alquilo, substituido con N(R9)2 o heterociclilo. En una modalidad, R1 es arilo(alquiIo de C0-e)-K-(alqu¡lo de C -6), heteroariIo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C0-6), cicloaIquiIo(alquilo de C0-e)-K-(alquilo de Co-ß), o heterociclilo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C0-6); en donde K es O, S, SO2, o SO; en donde cada alquilo puede estar independientemente substituido con por lo menos un halo, alquilo de C?-6, acetilo, SO2R8, OR8, CO2R6; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C ..6, halo, OR8, SO2R6, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR6, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5); R2 es COR8; y R8 es cicloalquilo, o heterociclilo; cada uno de los cuales está independientemente substituido con R9, halo, alquilo de C ._6, OR5, CN, NO2, N(R5)2l C(O)R5, C(O)OR5, OC(O)R5, N(R5)C(O)R5, N(R5)C(O)OR5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S(O)R5, o SO2N(R5)2. En otra modalidad, R1 es benciloxi. En aún otra modalidad, R2 es COR8; y R8 es cicloalquilo o heterociclilo, en donde heterociclilo es una porción de 5 ó 6 miembros que contiene nitrógeno, y en donde cada cicloalquilo o heterociclilo está independientemente substituido con R9, halo, alquilo de C?-6, OR5, CN, NO2, N(R5)2, C(O)R5, C(O)OR5, OC(O)R5, N(R5)C(O)R5, N(R5)C(O)OR5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S (O) R5, o SO2N (R5)2. En otra instancia, R2 es COR8; y R8 es morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidro-piridinilo, pirrolidinilo, o dihidropirolídinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con halo o alquilo de C ..6. En otra instancia, R2 es COR8 y R8 es cicloalquilo substituido con N(R9)2. En otra instancia, R2 es En aún otra instancia, R1 es arilo(alquilo de C0-e)-K-(alquilo de C ._6), heteroarilo(alquilo de C0.6)-K-(alquilo de C0-e), cicloalqu¡Io(alquilo de Co-ß)-K-(alquilo de C0-e), o heterociclilo(alquilo de C0-6)-K-(aIquiIo de C0.e); en donde K es O, S, SO2, o SO; en donde cada alquilo puede estar independientemente substituido con por lo menos un halo, alquilo de C?-6, acetilo, SO2R6, OR6, CO2R8; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C1 -6, halo, OR6, SO2R6, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR6, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5); R2 es COR8; X es NSO2CH3; Y es CH2; Cy es fenilo; m es 0; y n es 1 . En aún otra instancia, R1 es arilo (alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C1-6), heteroarilo (alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C0-6), cicloalquilo (alquilo de C0- 6)-K-(alquilo de C0-6), o heterociclilo(alquilo de C0-e)-K-(alquilo de C0-e); en donde K es O, S, SO2, SO, o CO; en donde cada alquilo puede estar independientemente substituido con por lo menos un halo, alquilo de C1 -6, acetilo, SO2R6, OR6, CO2R6; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C1 -6, halo, OR8, SO2R8, CF3, OCF3, NO2, N(R)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR8, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5); R2 es COR8; R8 es heterociclilo substituido con R9, halo, alquilo de C1 -6, OR5, CN, NO2, N(R5)2, C(O)R5, C(O)OR5, OC(O)R5, N(R5)C(O)R5, N(R5)C(O)OR5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S(O)R5, o SO2N(R5)2; X es NSO2R10, NR9, NC(O)R9, o tomado junto con Y es CH=CH; Y es CH2, o tomado junto con X es CH=CH; Cy es fenilo; y n es 1 . En aún otra instancia, R1 es arilo(alquilo de C?_6), heteroarilo(alquilo de C1-6), cicloalquilo(alquilo de C1-6), heterociclilo (alquilo de C1 -6), (alquilo de C1 -6)-K-(alquilo de C?-6), arilo(alquilo de C0-6)-K-(alqu¡lo de C .-6), heteroarilo (alquilo de C0-e)-K-(alquilo de Co-e), cicloalquilo (alquilo de Co-e)-K-(alquilo de C0-e), o heterociclilo(alquilo de C0-e)- -(alquilo de C0-e); en donde K es O; en donde cada alquilo puede estar independientemente substituido con por lo menos un halo, alquilo de C1-6, acetilo, SO2R6, OR8, CO2R6; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C ..6, halo, OR6, SO2R8, CF3, OCF3 ) NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR6, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5); R2 es COR8; R8 es heterociclilo o cicloalquilo; cada uno de los cuales está opcionalmente substituido con R9, halo, alquilo de C ..6, OR5, CN, NO2, N(R5)2, C(O)R5, C(O)OR5, OC(O)R5, N(R5)C(O)R5, N(R5)C(O)OR5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S(O)R5, o SO2N(R5)2; X es NSO2CH3; Y es CH2; Cy es fenilo; m es 0; y n es 1 . En otra instancia, R1 es arilo, heteroarilo, arilo (alquilo de C0-6)-K-(alquilo de Co-ß), heteroarilo(aIquilo de C0-6)- -(alquilo de C0-e); R2 es COR8; R3 es H, o alquilo de C ._6; R8 es heterociclilo, el hetrociclilo tiene por lo menos un nitrógeno de anillo y el heterociclilo está substituido con R9, halo, alquilo de C?_6, OR5, CN, NO2, N(R5)2, C(O)R5, C(O)OR5, OC(O)R5, N(R5)C(O)R5, N(R5)C(O)OR5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S(O)R5, o SO2N(R5)2; en donde cuando R1 es fenilo o fenilo substituido con cloro, R2 no es 10. X es NSO2R1 Y es CH2; Cy es fenilo; m es 0; y n es 1 . Aún otra modalidad proporciona un compuesto de fórmula (I I), en donde A es cicloalquilo o un heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C1 -6, halo, OR, SO2R, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR5, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)SO2 arilo, N(R5)SO2 alquilo, N(R5)SO2(R5). En otras instancias, A es En otra instan R1 es arilo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C?-6), heteroarilo(aIquilo de Co-e)-K-(alquilo de Co-ß); R2 es COR8; y R8 es arilo, heteroarilo, ari!o(alquilo de C^e), o heteroarilo(alquilo de C1 -6), cada uno está opcionalmente substituido con R9, halo, alquilo de d.ß l OR5, CN, NO2, N(R5)2, C(O)R5, C(O)OR5, OC(O)R5, N(R5)C(O)R5, N(R5)C(O)OR5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S(O)R5, o SO2N(R5) 2. Aun otra instancia proporciona un compuesto de (I II), fórmula (I I I). En una instancia, R2 es CONR3R8 o CSNR3R8; y cada R8 es independientemente cicloalquilo, cicloalquilo(alquilo de C .-e), heterociclilo, o heterociclilo(alquilo de C?-6), en donde cada uno está independientemente substituido con R9, halo, alquilo de d.6, OR5, CN, NO2, N(R5)2, C(O)R5, C(O)OR5, OC(O)R5, N(R5)C(O)R5, N(R5)C(O)OR5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S(O)R5, o SO2N(R5)2. En aún otra modalidad, R1 es arilo, heteroarilo, arilo(alquilo de C .-e), heteroariIo(alquilo de d-e), cicloalquilo(alquilo de d-e), heterociclilo (alquilo de d_6), (alquilo de d-eJ-K-íalquilo de C ._6), arilo( alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C1 -6), heteroarilo(alquilo de C0.6)-K-(alquilo de C0-e), cicloalquilo (alquilo de C0.6)-K~(alquilo de C0-e), o heterociclilo(alquilo de C0-e)- -(alquilo de C0-6); en donde K es O, N, o S; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquílo o heterociclilo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de d.6 ) halo, OR6, SO2R6, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR6, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5); y R es CONR3R8 o CSNR3R8. En aún otra modalidad, R1 es arilo, heteroarilo, arilo(alquilo de Co-ß)- «-(alquilo de C ..6), o heteroarilo (alquilo de C0-e)-K-(alquilo de C0_6); R2 es CONR3R8 o CSNR3R8; y cada R8 es independientemente cicloalquilo, cicloalquilo(alquilo de C?-6), heterociclilo, o heterociclilo(alquilo de C1-6), cada uno de los cuales está independientemente substituido con R9, halo, alquilo de d-6, OR5, CN, NO2, N(R5)2, C(O)R5, C(O)OR5, OC(O)R5, N(R5)C(O)R5, N(R5)C(O)OR5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S(O)R5, o SO2N(R5) 2. En otra instancia, R2 es (CH2)mR7; R7 es cicloalquilo, heterociclilo, o alquilo substituido con cicloalquilo, hetrociclilo, o N(R5)2; y m es 0-2. En aún otra instancia, R1 es arilo, heteroarilo, arilo(alquilo de C .-e), heteroariIo(alquilo de C?-6), cicloalquilo(alquilo de C1 -6), heterocicl¡Io(alquilo de C?.6), (alquilo de C?-6)-K-(alquilo de C?-6), arilo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C1 -6), heteroarilo (alquilo de C0-e)-K-(alquilo de C0-6), cicloalquilo(alqu¡Io de C0-e)-K-(alquilo de C0.e), o heterociclilo(alquilo de C0-e)- -(alquilo de C0-e); en donde K es O, N, o S; y en donde arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo, cada uno puede estar independientemente substituido con alquilo de C1 -6, halo, OR5, CN, NO2, N(R5)2, CO2R5, N(R5)C(O)R5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S(O)R5, o SO2N(R5)2; R2 es (CH2)mR7; y R7 es cicloalquilo, heterociclilo, o alquilo substituido con cicloalquílo, hetrociclilo, o N(R5)2.

Aún otra modalidad proporciona un compuesto de fórmula (IV) fórmula (IV) en donde: A es cicloalquilo o un heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C1 -6, halo, OR, SO2R, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR5, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)SO2-arilo, N(R5)SO2 -alquilo, N(R5) SO2(R5). En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (V) fórmula (V) en donde: R1 es H, alquilo de C1-10, arilo, ari!o(alquilo de C1 -6), heteroarilo, heteroarilo(alquilo de C1 -6), cicloalquilo, cicloalquiIo(aIquilo de d-e), heterociclilo, heterociclilo(alquilo de C .-e), (alquilo de d-e)-K-(alquilo de C?.6), arilo (alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C0.6), heteroarilo (alquilo de C0-e)-K-(alquilo de Co-e), cicloalquilo (alquilo de C0-e)-K-(alquilo de Co-e), o heterociclilo (alquilo de C0-e)-K-(alquilo de C0-6); en donde K es O, S, SO, SO2 ) N(R5)C(O), C(O)N(R5), OC(O), C(O)O, CR5=CR5, o C=C; en donde R1 puede ser tomado junto con uno o ambos de R12 y R13 y el carbono al cual está unido forma una estructura de anillo heterociclilo o heteroarilo; en donde cada alquilo puede estar independientemente substituido con por lo menos un halo, alquilo de C?_6, acetilo, SO2R8, OR6, CO2R6; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de d.e, halo, OR6, SO2R8, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR8, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5); cada R4 es independientemente halo, alquilo de C ._6, alcoxi, CN, acetilo, CF3 o OCF3; cada R5 es independientemente H, alquilo de C1-6, acetilo, cicloalquilo, arilo, arilo(alquilo de d_6), heteroarilo, o heteroarilo(alquilo de C ..6); cada uno de los cuales está substituido con uno o más R4; cada R6 es H o alquilo de C ..6; X es CHC(O)OR9, CHC(O)R9, CHC(O)N(R9)2, NSO2R9, CHN(R9)2, CO, CHN(R9)SO2R9, CHCH2OR9, CHR9, NR9, NC(O)R9, NC(O)OR9, NC(O)NR3R9, o cuando se toma junto con Y es CR9=CR9; Y es (CH2)P, CH(alquilo de C1 -8), O, CO, o cuando se toma junto con X es CR9=CR9, en donde cuando Y es O, X es C; R9 es H, alquilo de C1 -6, arilo (alquilo de C1 -6), cicliI(alquilo de C0-e), heterocicliIo(alquiIo de C0-e), arilo(alquilo de C0-e), o heteroarilo(aIquilo de Co-ß); cada uno de los cuales puede estar independientemente substituido con uno o más R10; R10 es H, alquilo de C?-6, ari!o(alquilo de C1 -6,), ciclil(alquilo de C0-e), heterocicIilo(alquilo de C0.6), arilo(alquilo de C0,6), o heteroarilo(aIqui!o de Co-e), halo, OR5, NHSO2R5, N(R5)2, CN, CO2R5, COR5, NO2, SO2N(R5)2, SO2R5, S(O)R5, SR5, CF3, o OCF3; Cy es arilo o heteroarilo; R12 es cicloalquilo, cicloaIquilo(alquiIo de C .-e), heterociclilo, heterociclilo(alquilo de C1 -6), arilo, arilo(alquilo de C1-6), heteroarilo, heteroarilo(alquilo de C1 -6), alquilo de C1 -6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-e; en donde R12 puede ser tomado junto con uno o ambos de R1 y R13 y el nitrógeno al cual está unido forma una estructura de anillo heterociclilo o heteroarilo; y en donde cada uno de los cuales está substituido con halo, alquilo de C1 -6, hidroxi, alcoxi de C ..6 l CN, NO2, N(R5)2, CO2R6, COR5, N(R5)C(O)R5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S(O)R5, SR5, o SO2N(R5)2; R13 es H, OH, (alquilo de C .-e) oxi, alquilo de C1 -6, acetilo, arilo (alquilo de C1 -6); en donde R12 puede ser tomado junto con uno o ambos de R1 y R12 y el nitrógeno al cual está unido forma una estructura de anillo heterociclilo o heteroarilo; m es 0-4; n es 0, 1 , ó 2; y p es 1 , 2 ó 3. En una modalidad, el compuesto tiene una o más de las siguientes funciones: a) antagoniza el GHS-R, e.g. , que tiene una Ki < ImM; b) disminuye el apetito en un modelo de ayuno-realimentación durante al menos 0.5, 1 , 2, 4, 6, 8, 12, o 24 horas; c) disminuye efectivamente el apetito en un sujeto; o d) alivia efectivamente por lo menos un síntoma de un trastorno aquí descrito. En una modalidad, R1 es arilo, arilo(alquilo de C?-6), heteroarilo, heteroarilo(alquilo de C1 -6), heterociclilo, heterociclilo(alquilo de C1 -6), arilo (alquilo de C0-e)-K-(alquilo de C .-e), heteroarilo(a!quilo de C0.6)-K-(alquilo de Co-ß), o heterociclilo (alquilo de C0-e)-K-(alquilo de C0-e); en donde K es O, S, SO, SO2; en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de d-e, halo, OR, SO2R, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)?R5, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, N(R5)SO2-arilo, N(R5)SO2-alquilo, N(R5)SO2 (R5); y R12 es cicloalquilo, cicloalquilo(alquiIo de d-ß), heterociclilo, heterociclilo(alquilo de C .-e), arilo, arilo(aIquilo de C -6), heteroarilo, heteroarilo(alquilo de C ._6), o un anillo heterocíclico saturado, insaturado o parcialmente saturado cuando se toma junto con R13 y el nitrógeno ai cual está unido. En una modalidad, el compuesto tiene la fórmula (VI) fórmula (VI). En un aspecto la invención proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula I o fórmula V u otra estructura aquí descrita, y el compuesto compite con grelina para unir a GHS-R. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula I o formula V u otra estructura aquí descrito, y el compuesto es efectivo para alterar el apetito de un sujeto o para alterar el comportamiento de alimentación de un sujeto. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar obesidad en un sujeto usando un compuesto aquí descrito. El método incluye administrar al sujeto un compuesto aquí descrio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar diabetes en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto un compuesto aquí descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas instancias, la diabetes es diabetes tipo I o diabetes tipo II. En algunas instancias, el sujeto es identificado por estar en riesgo de diabetes. Por ejemplo, el sujeto puede ser identificado como en riesgo de diabetes porque tiene una tolerancia a la glucosa anormal por tener hiperglicemia en ayuno. En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar el síndrome metabólíco en un sujeto. El método incluye administrar al sujeto un compuesto aquí descrito o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas instancias, el sujeto tiene dislipidemia aterogénica, en algunas instancias el sujeto es obeso. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que tiene una estructura de la fórmula I o fórmula V u otra estructura aquí descrita, y el compuesto es efectivo para modular el ARNm de la resistina, leptina, o adiponetina en el tejido blanco adiposo (WAT) o para modular los niveles de insulina, IGF-1 , GH, cortisol, triglicéridos, ácidos grasos libres, colesteroles (e.g. , partículas VLDL o HLDL) o glucosa, e.g. , en la sangre. En otra invención, la invención proporciona un compuesto que tiene una estructura de fórmula V u otra estructura aquí descrita, y el compuesto es efectivo para inhibir el crecimiento de una célula neoplásica, e.g. , una célula de un trastorno neoplásico sensible al grelina o un trastorno neoplásico sensible a antagonista de GHS-R. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto listado en la tabla 1 . En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto orgánico que antagoniza la actividad de GHS-R, el compuesto que tiene un peso molecular menor de 700 Daltons, y que tiene menos de cuatro aminoácidos L ó D (e.g. , y cualquier sal del mismo). Por ejemplo, el compuesto puede, en ciertas modalidades, asociarse con, enlazar, o de otra manera incluir un catión metálico. En una modalidad, el compuesto orgánico incluye una porción espirocíclica. En una modalidad el compuesto, tiene un peso molecular menor de [D-Lys-3]-GHRP-6 o L-756,867 o dentro de 2, 1 .5, 1 .4, 1 .2, 1 .1 , 0.8, 0,6, ó 0.5 veces que de [D-Lys-3]-GHRP-6 o L-756,867. En una modalidad, el compuesto incluye una estructura compatible con el GHS-R. En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que incluye un compuesto aquí descrito, e.g. , un compuesto listado en la Tabla 1 o anteriormente descrito, y un portador farmacéuticamente aceptable. En otro aspecto, la invención proporciona un método para disminuir la actividad de GHS-R en un sujeto. El método incluye administrar el compuesto aquí descrito al sujeto en una cantidad defectiva para disminuir la actividad de GHS-R en el sujeto. En una modalidad, le sujeto es un mamífero, e.g. , un humano, un primate, un perro, un gato o un mamífero agrícola. En una modalidad, el sujeto tiene sobrepeso o es obeso. En una modalidad, la actividad de GHS-R está modulada en uno o más de los siguientes tejidos: tejido de pituitaria, cerebro, médula espinal, útero, hígado, páncreas, riñon, glándula adrenal, músculo de esqueleto, tiroides, hipotálamo, corazón, pulmón, páncreas, intestino y tejido adiposo. En otro aspecto, la invención proporciona un método que incluye: identificar un sujeto que tiene obesidad, que está en riesgo de obesidad usando un criterio clínico establecido (e.g. , Guías Clínicas NI H en la Identificación y Evaluación y Tratamiento de Sobrepeso y Obesidad es Adultos" (1 998)), que tiene resistencia a la insulina o que tiene sobrepeso; y administrar un compuesto aquí descrito, al sujeto, en una cantidad efectiva para prevenir el aumento de peso, reducir el contenido de grasa, incrementar la actividad metabólica, reducir la concentración de la glucosa en sangre, reducir el peso. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento o prevención de un trastorno relacionado con insulina, e.g. diabetes. El método incluye administrar un compuesto aquí descrito al sujeto, en una cantidad efectiva para tratar o prevenir la resistencia a la insulina en el sujeto. En otro aspecto, la invención proporciona un método que incluye: administrar un compuesto aquí descrito, al sujeto en una cantidad efectiva para reducir la actividad GHS-1 en el sujeto. En una modalidad, el sujeto es diagnosticado con o que tiene un trastorno seleccionado a partir del grupo que consiste de; trastorno alimenticio, cáncer, diabetes, trastorno neurológico, obesidad, trastorno asociado con la edad, trastorno neoplásico, trastorno cardiovascular, trastorno metabólico o trastorno dermatológico. Por ejemplo, el compuesto es administrado oralmente o parenteralmente, e.g. , mediante inyección, etc. En una modalidad, el compuesto es administrado en una pluralidad de intervalos, e.g. , intervalos regulares. En una modalidad, el método incluye además monítorear al sujeto para la actividad de GH o IGF-1 ; monitorear al sujeto para los genes o proteínas reguladas por GHS-R(e.g. , resistina, leptina o adiponectina) o monitorear al sujeto para los ni veles en sangre o plasma de grelina, insulina, leptina y/o IGF-1. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento o prevención de un trastorno caracterizado por los niveles de grelina o los niveles de señalamiento mediados por GHS-R que exceden un nivel normal o deseado. El método incluye: administrar el compuesto de clase A, C o D, a un sujeto, en un cantidad efectiva para atenuar, inhibir, o bloquear el señalamiento mediado por GHS-R en el sujeto. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento o prevención de un trastorno caracterizado por los niveles de grelina o niveles de señalamiento mediados por GHS-R que están por debajo de un nivel normal o deseado. El método incluye: administrar el compuesto de clase B o D, a un sujeto, en una cantidad efectiva para incrementar el señalamiento mediado pro GHS-R en el sujeto, e.g. en uno o más de los siguientes tejidos: pituitaria, cerebro, médula espinal, útero, bazo, páncreas, riñon, glándula adrenal, músculo de esqueleto, tiroides, hígado, intestino delgado, y corazón. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento o prevención de un trastorno neoplásico sensible GHS-R. El método incluye: administrar un compuesto de clase A, C, ó D, a un sujeto, en una cantidad efectiva para mejorar el trastorno neoplásico. e.g. , inhibir la proliferación, matar células, o reducir o inhibir el desarrollo de una actividad de células neoplásicas) en el sujeto. En otro aspecto, la invención proporciona un método para regular el comportamiento de alimentación en un sujeto. El método incluye: administrar el compuesto de clase B ó D, a un sujeto, en una cantidad efectiva para regular el comportamiento de alimentación del sujeto, e.g. incrementar el apetito en el sujeto. En una modalidad, el compuesto es administrado antes de (e.g. , por lo menos =.5, 1 , 2, ó 4 horas antes) la hora de comer o el tiempo esperado en el cual el alimento estaría disponible. En un aspecto relacionado, el método incluye administrar el compuesto de clase A, C ó D, al sujeto, en una cantidad efectiva para regular un comportamiento de alimentación den sujeto. , e.g. disminuir el apetito en el sujeto. En una modalidad, el compuesto se administra antes de (e.g. , por lo menos 0.5, 1 , 2, ó 4 horas antes) la hora de comer o el tiempo esperado en el cual un alimento estaría disponible. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento o prevención de un trastorno neoplásico en un sujeto. El método incluye: determinar si el trastorno neoplásico está mediado por células que son sensibles al grelina o un agonista de GHS-R o a un antagonista de GHS-R, y seleccionar un compuesto clase A o C de interacción de GHS-R si las células son sensibles a un antagonista de GHS-R y seleccionar un compuesto de GHS-R de clase B si las células son sensibles a un agonista de GHS-R; y administrar el compuesto seleccionado al sujeto. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento o prevención de un trastorno neurodegenerativo. El método incluye: administrar el compuesto de clase A, C, o D. A un sujeto, en una cantidad efectiva para mejorar el trastorno degenerativo en el sujeto. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento o prevenir un trastorno metabólico. El método incluye administrar el compuesto de clase A, C o D, a un sujeto, en una cantidad efectiva para aliviar el trastorno metabólico en el sujeto. En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento o prevención de un trastorno cardiovascular. El método incluye administrar el compuesto de clase A, C o D, a un sujeto, en una cantidad efectiva para aliviar el trastorno cardiovascular en el sujeto. En otro aspecto, la invención proporciona un estuche que incluye un compuesto aquí descrito; e instrucciones para administrar el compuesto para tratar un trastorno aquí descrito, e.g., un trastorno de la alimentación, un trastorno metabólico caracterizado por una actividad de GHS-R no deseada, un trastorno cardiovascular, un trastorno neurodegenerativo y un trastorno asociado con la actividad alterada de GH/IGF-1 . En otro aspecto, la invención proporciona un estuche que incluye (1 ) un compuesto aquí descrito; y (2) uno o más reactivos para monitorear la expresión de uno o más genes regulados por GHS-R, e.g. , resistína, leptina o adiponectina, o uno o más reactivos para monitorear los niveles en plasma de un regulador metabólico tal como grelina, insulina, IGF-1 o leptina. En un aspecto, la invención proporciona un método para regular los niveles de IGF-1 (e.g. , niveles de IGF-1 circulante) en un sujeto. El método incluye administrar un compuesto aquí descrito. En una modalidad, un compuesto de clasificación A, B, C ó D es administrado al sujeto en una cantidad efectiva para regular los niveles de IGF-1 (e.g. incrementar o disminuir los niveles de IGF-1 ). En particular, los antagonistas, (tales como compuestos de clase A o C) se considera que son efectivos para disminuir los niveles de IGF-1 , y los agonistas (tales como compuestos de clase B) se considera que son efectivos para incrementar los niveles de IGF-1 . En un aspecto, la invención proporciona un método para regular los niveles de insulina (e.g. , niveles de insulina circulante) en un sujeto. El método incluye administrar un compuesto aquí descrito. En una modalidad, un compuesto de clasificación A, b, C ó D es administrado al sujeto en una cantidad efectiva para regular los niveles de insulina (e.g. , incrementar o disminuir los niveles de insulina). En particular, los antagonistas (tales como los compuestos de clase A o C) se cree que son efectivos para disminuir los niveles de insulina, y los agonistas (tales como los compuestos de clase B) se cree que son efectivos para incrementar los niveles de insulina. En un aspecto, la invención proporciona un método para regular los niveles de glucosa (e.g. niveles de glucosa en sangre o circulante) en un sujeto. El método incluye administrar un compuesto aquí descrito. En una modalidad, un compuesto de clasificación A, B, C ó D es administrado al sujeto en una cantidad efectiva para regular los niveles de glucosa (e.g. , incrementa o disminuye los niveles de glucosa). En particular, se cree que los agonistas son efectivos para incrementar los niveles de glucosa, y se cree que los antagonistas son efectivos para disminuir los niveles de glucosa. El término "halo" se refiere a cualquier radical de flúor, cloro, bromo, o yodo. El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-10 indica que el grupo puede tener de 1 a 1 0 (inclusive) átomos de carbono. El término "alquilo inferior" se refiere a una cadena de alquilo de C ..8. En la ausencia de cualquier designación numérica, "alquilo" es una cadena (lineal o ramificada) que tiene de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono. El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente (i.e. , -R-). El término "aminoalquilo" se refiere a un alquilo substituido con un amino. El término "mercapto" se refiere a un radical -SH. El término "tioalcoxi" se refiere a un radical -S-. El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o cadena ramificada que tiene uno más enlaces dobles carbono-carbono. La porción alquenilo contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C2--?o indica que el grupo puede tener de 2 a 1 0 (inclusive) átomos de carbono. El término "alquenilo inferior" se refiere a una cadena de alquenilo de C2-8. En la ausencia de cualquier designación numérica "alquenilo" es una cadena (lineal o ramificada) que tiene 2 a 10 (inclusive) átomos de carbono. El término "alquinilo" se a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono. La porción alquinilo contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo C2-?o indica que el grupo puede tener de 2 a 10 (inclusive) átomos de carbono. El término "alquinilo inferior" se refiere a una cadena de alquinilo de C2.8. En la ausencia de cualquier designación numérica "alquinilo" es una cadena (lineal o ramificada) que tiene 2 a 10 (inclusive) átomos de carbono. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos o tricíclico de 14 carbonos en donde 0, 1 , 2, 3 ó 4 átomos de carbono de cada anillo puede estar substituido por un substituyente. Ejemplos de grupos arilo incluyen fenílo, naftilo, y los similares. El término "arilalquilo" o el término aralquilo se refiere a un alquilo susbtituido con un arilo. El término "arilalquenilo" se refiere a un alquenilo substituido con un arilo. El término arilalquínilo se refiere a un alquinilo substituido con un arilo. El término "arilalcoxí" se refiere a un alcoxi substituido con arilo. El término "cicloalquilo" como se emplea aquí incluye grupos de hidrocarburo cíclico saturado y parcialmente insaturado que tienen de 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 8 átomos de carbono, y más preferiblemente 3 a 6 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente substituido. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, cíclohexilo, ciclohexenilo, cicioheptilo, y ciclooctilo.

El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 5 a 8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 1 1 a 14 miembros, que tiene 1 -3 heteroátomos si es monocíclico, 1 -6 heteroátomos si es bicíclico, o 1 a 9 hetroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados a partir de O, N, o S (e.g. , átomos de carbono y 1 -3, 1 -6, o. 1 -9 heteroátomos de N, O, o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente), en donde 0, 1 , 2, 3, ó 4 átomos de cada anillo pueden estar substituidos por un substituyente. Ejemplos de grupos heteroariio incluyen piridilo, furilo o furanilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo o tienilo, quinolinilo, ¡ndolilo, thiazolilo, y los similares. El término "heteroarilalquilo" o el término "heteroaralquilo" se refiere a un alquilo substituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalquenilo" se refiere a un alquenilo substituido con un heteroarilo. El término "heteroarilalquinilo" se refiere a un alquinilo substituido con un heteroarilo. El término heteroarilalcoxi" se refiere a un alcoxi substituido con un heteroarilo. El término heterociclilo se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico de 5 a 8 miembros, bicíclico de 8 a 12 miembros o tricíclico de 1 1 a 14 miembros que tiene 1 -3 heteroátomos si es monocíclico, 1 -6 heteroátomos si es bicíclico, o 1 -9 heteroátomos si es tricíclico, los heteroátomos seleccionados a partir de O, N, o S (e.g. , átomos de carbono y 1 -3, 1 -6, o 1 -9 heteroátomos de N, O, o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico respectivamente), en donde 0, 1 , 2 ó 3 átomos de cada anillo pueden estar substituidos por un substituyente. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, y los similares. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un alquilo substituido con un heterociclilo.

El término "sulfonilo" se refiere a un azufre unido a dos átomos de oxígeno a través de enlaces dobles. Un "alquilsulfonilo" se refiere a un alquilo substituido con un sufonilo. El término "aminoácido" se refiere a una molécula que contiene ambos, un grupo amino y un grupo carboxilo. Los aminoácidos apropiados incluyen, sin limitación, ambos isómeros D y L de los 20 aminoácidos de origen natural encontrados en los péptidos (e. g. , A, R, N, C, D, Q, E, G, H, I , L, K, M, F, P, S, T, W, Y, V (como se conocen por abreviaciones) así como aminoácidos que no son de origen natural preparados por síntesis u otras rutas metabólicas. El término cadena secundaria de aminoácido" se refiere a cualquiera de los veinte grupos unidos al carbono a en los aminoácidos de origen natural. Por ejemplo, la cadena secundaria de aminoácido para la alanina es metilo, la cadena secundaria de aminoácido para la fenilalania es fenilmetilo, la cadena secundaría de aminoácido para la cisteína es tiometilo, la cadena secundaria para el aspartato es carboximetilo, la cadena secundaria de aminoácido para tirosina es 4-hidroxifenilmetílo, etc.

El término "substituyentes" se refiere a un grupo "substituido" en un grupo alquillo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo en cualquier átomo de ese grupo. Los substituyentes adecuados incluyen, sin limitación, halo, hidroxi, mercapto, oxo, nitro, haloalquilo, alquilo, arilo, aralquilo, alcoxi, tioalcoxi, ariloxi, amino, alcoxicarbonilo, amido, carboxi, alcansulfonilo, alquilocarbonilo, y grupos ciano. El GHS-R puede regular la secreción de GH. El GH solo es un 3 regulador de la producción de IGF-1 . Así, los compuestos, e.g., los compuestos aquí descritos, que regulan la actividad de GHS-R pueden ser usados para regular (e.g. , incrementar o reducir) la actividad del eje GH/IGF-1 . Por ejemplo, los agonistas de GHS-R pueden ser usados para incrementar la actividad de GH y/o la actividad de 1GF-1 . Los antagonistas de GHS-R pueden ser usados para disminuir la actividad de GH y/o la actividad de IGF-1 . Esta aplicación también incorpora por referencia la USSN 10/656, 530, el contenido de la cual incluye los usos en los cuales puedes ser usados los compuestos aquí descritos, e.g. como un modulador del eje GH/IGF-1 . El eje GH/IGF-1 incluye una serie de componentes de señalización extracelular e intracelular que tiene como un objetivo corriente abajo, el factor de transcripción Forkhead. Los componentes principales del eje GH/IGF-1 pueden dividirse en tres categorías: componentes pre-IGF-1 , IGF-1 , y pos-IGF-1 . Los "componentes pre-IGF-1 " incluyen GH, GH-R, grelina, GHS-R, GHRH , GHRH-R, SST, y SSTR. Los "componentes pos-IGF-1 " incluyen componentes de señalización IGF-1 -R e intracelular que incluyen la cinasa Pl (3), fosfatos de PTEN, proteína Pl (3,4) P2.14-3-3 proteína, y Pl (3,4, 5)P3 fosfatidil inositol cinasas, La cinasa AKT serina/treonina (e.g. , AKT-1 , AKT-2, o AKT-3), o un factor de transcripción Forkhead (tal como FOXO-1 , FOXO-3, o FOXO-4). Un "componentes de la trayectoria de señalización del eje somatotrofo" se refiere a una proteína que es una de las siguientes: (i) una proteína que está colocada en un somatotrofo y que regula la liberación de GH mediante el somatotrofo, o (ii) una proteína que se enlaza directamente a una proteína en la clase (i).

Ejemplos de componentes de la trayectoria de señalización del eje somatotrofo de la clase (i) incluyen receptores de la superficie celular tales como GHS-R, GHRH-R, y SST-R. Ejemplos de componentes de la trayectoria de señalización del eje somatotrofo de la clase (ii) incluyen GHRH , grelina, y SST. Un compuesto que regula los niveles de GH, e.g. , alterando la actividad de GHS-R puede tener efectos corriente abajo. Por ejemplo, el compuesto puede alterar (e. g. , incrementar o disminuir) los niveles o la actividad de un efector de la trayectoria de señalización del receptor de IGF-1 . Un " efector de la trayectoria de señalización del receptor de 1GF-1 " se refiere a una proteína u otro compuesto biológico cuyos niveles están directamente regulados por un factor de transcripción Forkhead en respuesta a IGF-1 . Por ejemplo, la expresión del gen que codifica la proteína puede estar directamente regulada por un factor de transcripción Forkhead tal como FOXO- 1 , FOXO-3a, o FOXO-4. Ejemplos del efector de la trayectoria de señalización del receptor de IGF-1 pueden incluir: GADD45, PA26, Selenoproteína P, Whipl , ciclina G2, y NI P3. Como se utiliza aquí, la "actividad del eje GH/IGF-1 " se refiere al efecto neto de los componentes del eje con respecto a la capacidad par estimular la secreción de GH, incrementar los niveles de IGF-1 , o incrementar la señalización del receptor IGF-1 . De conformidad "subregular el eje GH/IGF-1 " se refiere a la regulación de uno o más componentes tales que uno o más de los siguientes es reducido, e.g. , GH disminuido, IGF-1 disminuido o señalización del receptor IGF-1 disminuido. Por ejemplo, en algunas instancias, los niveles de GH se mantienen pero su acción se inhibe; así los niveles de IGF-1 se disminuyen sin disminuir los niveles de GH. En algunas instancias ambos niveles de GH e 1GF-1 son disminuidos. Un "antagonista" de una proteína particular incluye los compuestos que, al nivel de proteína, enlaza directamente o modifica el componente del sujeto tal que una actividad el componente del sujeto es disminuida, e.g. , inhibición competitiva o no competitiva, desestabilizacíón, destrucción, evacuación u otra. Por ejemplo, la actividad disminuida puede incluir la capacidad reducida para responder a un ligando endógeno. Por ejemplo, un antagonista de GHS-R puede reducir la capacidad del GHS-R para responder a la grelina. Un "agonista" de una proteína particular incluye compuestos que, al nivel de proteína, enlaza directamente o modifica el componente del sujeto tal que se incrementa una actividad del componente del sujeto, e.g. , mediante activación, estabilización, distribución alterada, u otra. Generalmente, un receptor existe es una conformación activa (Ra) y una inactiva (Ri). Ciertos compuestos que afectan el receptor pueden alterar la relación de Ra a Ri (Ra/Ri). Por ejemplo, un agonista completo incrementa la relación de Ra/Ri y puede provocar un efecto de saturación "máxima". Un agonista parcial, cuando se enlaza al receptor, da una respuesta que es inferior que la producida por un agonista completo, (e.g. , un agonista endógeno). Así, la relación para un agonista parcial es menor que para un agonista completo. Sin embargo, la potencia de un agonista parcial puede ser mayor o menor que la del agonista completo. Ciertos compuestos que agonizan el GHS-R a un grado menor que la grelina puede funcionar en ensayos como antagonistas así como agonistas. Estos compuestos antagonizan la activación de GHS-R mediante grelina ya que previenen el efecto completo de la interacción del receptor de grelina. Sin embargo, los compuestos también, por si mismos, activen algo de la actividad del receptor, típicamente menor de una cantidad correspondiente de grelina. Tales compuestos pueden ser referidos como "agonistas parciales de GHS-R" y pueden incluir compuestos designados como clase D en la tabla 1 . Un sujeto con niveles de GH normales es uno que regresaría a un resultado normal usando la prueba de la tolerancia a la glucosa es la cual se ingiere glucosa y se miden los niveles en sangre de GH mediante radioinmunoensayo (RÍA) o inmunoensayo policlonal. Un resultado normal para esta prueba está caracterizado por menos de 1 ng/mL de GH en 1 a 2 horas de una carga de glucosa oral. Sin embargo, los niveles de GH se un sujeto con GH excesivo, como en uno con acromegalia no puede disminuir por debajo de 1 ng/mL después de ingerir glucosa. Debido a que los niveles de GH oscilan cada veinte horas a treinta minutos y varían en el nivel de conformidad con el tiempo del día, nivel de estrés, ejercicio, etc. , un medio estándar de determinar si los niveles de GH son excesivos es administrar glucosa. Esta aproximación normaliza GH y es menos afectada por la pulsatilidad de GH, edad, género, u otros factores. Alternativamente o como una confirmación, ya que los niveles de IGF-1 están invariablemente incrementados en individuos acromegálicos, los niveles de IGF-1 pueden ser medidos y comparados con la edad y el control normal de coincidencia del género.

El término "un indicador de la actividad del eje GH/IGF-1 " se refiere a una propiedad perceptible del eje GH/IGF-1 que es indicativo de la actividad del eje. Ejemplos de propiedades incluyen concentración de GH circulante, concentración de IGF-1 circulante, frecuencia de pulsos de GH, amplitud de pulsos GH, concentración de GH en respuesta a la glucosa, fosforilación del receptor de IGF-1 , y fosforilación del substrato del receptor de IGF-1 . Un compuesto que regula la actividad del GHS-R puede alterar uno o más indicadores de la actividad del eje de GH/IGF-1 . Abreviaciones: GH, Hormona de Crecimiento; GH-R, Receptor de la Hormona de Crecimiento; IGF, Factor de Crecimiento similar a la insulina; GHRH, Hormona de liberación de la GH; GHRH-R, Receptor de la hormona de liberación de la GH; GHS, Secretagogo de GH; GHS-R, Receptor del secretagogo de la GH; SST, Somatostatina; SST-R, Receptor de somatostatina; Pl , fosfoinositol; AGRP, proteína relacionada con agouti; ARC, núcleo arqueado; ICV, intra-tercer cerebroventricular; NPY, neuropéptido Y; WAT, tejido adiposo blanco. Bn, bencilo; Boc, 'Butiloxicarbonilo; Cbz, Benciloxicarbonilo; DCM, diclorometano; DIPEA, diisopropiletilamina; DMF, dimetilformamida; EDC, clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida; EtOAc, acetato de etilo; h, horas; HOBT, hidroxibenzotriazol; Ms, metansulfonilo; Prep LC, Cromatografía líquida de alta presión preparativa; RT, temperatura ambiente; TFA, ácido tpfluoroacético; THF, tetrahidrofurano. Los detalles de una o más modalidades de la invención están expuestos en los dibujos anexos y la siguiente descripción. Otros 1 aspectos, objetos y ventajas de la invención se harán aparentes a partir de la descripción y dibujos, y de las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA Los compuestos aquí descritos pueden ser usados para una variedad de propósitos, e.g. , propósitos terapéuticos. Muchos de los compuestos antagonizan la actividad de GHS-R y pueden ser usados para reducir la actividad del GHS-R en un sujeto. Aún otros compuestos agonizan el GHS-R y pueden ser usados para incrementar la actividad de GHS-R, e.g. , en un sujeto. Algunos de los compuestos descritos también pueden proporcionar efectos biológicos útiles modulando la actividad de componentes celulares diferentes de GHS-R Los compuestos representativos están ilustrados a continuación en la Tabla 1 . Otros ejemplos de compuestos están dentro del alcance descrito en el sumario o están descritos en cualquier parte de la presente descripción. Tabla 1 : Compuestos Representativos de la Invención*' B' c' D 25 25 25 25 25 A se refiere a un compuesto que tiene actividad antagonista con K¡ < 100 nM en una prueba basada en células. B se refiere a un compuesto que tiene actividad agonista con EC50¡< 1 00 nM en una prueba basada en células. C se refiere a un compuesto que tiene actividad antagonista de K¡ > 100 nM y < 1500 nM en una prueba basada en células. D se refiere a un compuesto que tiene actividad antagonista con K¡, < 100 nM y actividad agonista con EC50 < 1 00 nM en una prueba basada en células. E se refiere a otros compuestos ejemplificativos. Otros aspectos de esta invención se refieren a una composición que tiene un compuesto de cualquiera de las formulas descritas en la presente y un portador aceptable farmacéuticamente; o un compuesto de cualquiera de las fórmulas aquí descritas, un compuesto terapéutico adicional (e.g. , un compuesto antihipertensivo o un compuesto que disminuye el colesterol), y un portador aceptable farmacéuticamente; o un compuesto de cualquiera de las fórmulas aquí descritas, un compuesto terapéutico adicional, y un portador aceptable farmacéuticamente. Combinaciones de sustituyentés y las variables previstas por la presente invención son solamente aquellas que resultan en la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos que tienen una estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útiles para los propósitos detallados en la presente (e.g. , la administración terapéutica o profiláctica a un sujeto). Síntesis de Compuestos Moduladores del Receptor de Grelina Los compuestos de fórmula (X), un subgrupo de fórmula (I) , se preparan tratando el compuesto de las fórmulas (VI) y (VI I) con ácido trifluoroacético seguido de borohidruro de sodio para proporcionar el compuesto de la fórmula (Vl l l). (Las variables para todas las formulas son como se definen en la presente, e.g. , como se define en la fórmula (I)). fórmula (VI) fórmula (Vil) fórmula (VIII) El compuesto de fórmula (Vl l l) fue entonces tratado con cloruro de mesilo seguido por el tratamiento con paladio y el acoplamiento con un aminoácido protegido con (Boc-AA-OH) (e.g. , Serina protegida con) para proporcionar un compuesto de fórmula (IX). fórmula (Vlll) fórmula (IX) El compuesto de fórmula (IX) fue subsiguientemente desprotegido con ácido y acoplado con un agente de acoplamiento (e.g. , con un ácido clorhídrico) para proporcionar un compuesto de fórmula (X). fórmula (IX) fórmula (IX) En otros casos, el compuesto de formula (Vl ll) es tratado bajo condiciones de reducción con hidrógeno y paladio antes de acoplarlo con un aminoácido protegido con Boc ácido para proporcionar un compuesto de fórmula (XI), permitiendo una variedad de sustituciones (e.g. , alquilo o amida) para que ocurran en el nitrógeno del anillo. fórmula (Vlll) fórmula (XI) En alguno casos, el compuesto de fórmula (IX) fue subsiguientemente desprotegido con ácido y acoplado con un cloruro de sulfonilo para proporcionar un compuesto de sulfonamida (e.g. , como aparece abajo). fórmula (IX) El término Boc significa N-ter-butoxicarbonilo. El término "Cbz" significa carbobenciloxi. Como puede apreciarse por un experto, métodos adicionales para sintetizar los compuestos de las formulas de la presente puede ser evidentes para aquellos expertos ordinarios en el arte. Adicionalmente, las varias etapas sintéticas pueden ser desarrolladas en una secuencia alternada u orden para producir los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías para la protección de grupos (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos aquí descritos son conocidas en el arte e incluyen, por ejemplo, aquellas tales como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a. ed. , John Wiley and Sons (1991 ); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones subsiguientes del mismo. Además, los compuestos aquí descritos pueden ser preparados sobre un soporte sólido o usando una síntesis de péptidos en fase sólida. El término "soporte sólido" se refiere a un material al cual se fija un compuesto para facilitar la identificación, aislamiento, purificación o selectividad de la reacción química del compuesto. Tales materiales son conocidos en el arte e incluyen, por ejemplo, bolitas, pelotillas, discos, fibras, geles, o partículas tales como bolitas de celulosa, bolitas de vidrio poroso, gel de sílice, bolitas de poliestireno opcionalmente reticulado con divinilbenceno y opcionalmente injertado con polietilénglicol, bolitas de poliacrilamida, bolitas de látex, bolitas de dimetilacrilamida opcionalmente reticulada con N, N'-bis-acriloil etilendiamina, partículas de vidrio evestidas con polímero hidrofóbico, y un material que tiene una superficie rígida o semi-rígida. Los soportes sólidos que opcionalmente tienen grupos funcionales tales como grupos amino, hidróxi, carboxi o halo, (ver, Obrecht, D. y Villalgrodo, J . M. , Solid-Supported Combinatorial and Paralell Synthesis of Small-Molecular-Weigh Compound Libraries, Pergamón-Elsevier Science Limited (1 998)) e incluyen aquellos útiles en técnicas tales como las técnicas de síntesis "split and pool" o "paralela", técnicas en fase sólida y en fase solución, y técnicas codificadoras (ver, por ejemplo, Czarnik, A. W. , Curr. Opin. Chem. Bio. , (1 997) 1 ,60). El término "péptido en fase sólida" se refiere a un amino ácido, que está químicamente enlazado a una resina (e.g. , un soporte sólido). Las resinas generalmente están disponibles comercialmente (e.g. , a partir de Sigma Aldrich). Algunos ejemplos de resinas incluyen resinas Rink, Tentagel S RAM, MBHA, y resinas BHA. Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y así, se presentan como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, diastereómeros individuales y mezclas diasteroméricas. Todas tales formas isoméricas de estos compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden estar representados en formas tautoméricas múltiples, en tales casos, la invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos aquí descritos (e.g. , la alquilación del sistema de anillos puede resultar en la alquilación en múltiples sitios, la invención expresamente incluye todos esos productos de tales reacciones). Todas esas formas isoméricas de tales compuestos están expresamente incluidas en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos aquí descritos están expresamente incluidas en la presente invención.

Como se usa en la presente, los compuestos de esta invención, que incluyen los compuestos de las formulas aquí descritas, están definidos para incluir derivados farmacéuticamente aceptables o profármacos de los mismos. Un "derivado farmacéuticamente aceptable o profármaco" significa cualquier sal aceptable farmacéuticamente, éster, sal de un éster, u otro derivado de un compuesto de esta invención el cual, al administrarse a un recipiente, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención. Derivados y profármacos particularmente favoritos son aquellos que incrementan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran a un mamífero (e. g. , permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea más fácilmente absorbido en la sangre) o el cual incrementa la entrega del compuesto de origen a un compartimiento biológico (e.g. , el cerbero o el sistema linfático) con respecto a la especies originales. Los profármacos preferidos incluyen cuando un grupo que incrementa la solubilidad acuosa o el transporte activo a través de la membrana del intestino están unidos a la estructura de las fórmulas aquí descritas. Los compuestos de esta invención pueden ser modificados al incluir funcionalidades apropiadas para incrementar las propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en el arte e incluyen aquellas que incrementan la penetración biológica en un compartimiento biológico determinado (e.g . , sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), incrementan la disponibilidad oral, incrementan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción.

Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de esta invención incluyen aquellas derivadas a partir de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales de ácidos apropiados incluyen acetato, adipato, benzoato, bencensulfonato, butirato, citrato, digluconato, dodecilsulfato, formato, fumarato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, palmoato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y undecanoato. Las sales derivadas a partir de bases apropiadas incluyen sales de metal álcali (e.g. , sodio), sales de metal alcalinotérreo (e.g. , magnesio), amonio y sales de N-(alquilo)4+. Esta invención también contempla la cuaternización de cualesquier grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos aquí descritos. Se pueden obtener productos dispersibles o solubles en aceite o en agua a partir de tal cuaternización. Compuestos Evaluados Una variedad de métodos pueden ser usados para evaluar un compuesto para determinar su capacidad para modular la actividad del GHS-R. Los métodos de evaluación incluyen pruebas de enlace in-vitro, pruebas de señalamiento en base a células y métodos in-vivo. Los métodos de evaluación pueden evaluar la actividad de enlace o una actividad corriente abajo de GHS-R, e.g. , una actividad de señalamiento corriente abajo de GHS-R tal como la producción de fosfato de inositol, movilización de Ca2+, o transcripción de genes (e.g. , transcripción de genes mediada por CREB) .

Pruebas de enlace. Generalmente, los compuestos pueden ser evaluados para determinar si se enlazan a GHS-R y si compiten con uno o más compuestos conocidos que interactúan con GHS-R, y el alcance de tales interacciones. Por ejemplo, los compuestos pueden ser valorados para determinar si compiten con grelina, ipamorelina, L-692,400 o L-692,492. Una prueba de enlace de ejemplo es como sigue: GHS-R que expresa células cultivadas COS-7 a una densidad de 1 x 1 05 células por pozo tal que el enlace se prueba en el intervalo de aproximadamente 5-8% de enlace del ligando radioactivo. Por ejemplo, las células pueden expresar un ácido nucleico endógeno que codifica GHS-R o un ácido nucleico exógeno que codifica GHS-R. Pueden usarse células transfectadas con un ácido nucleico exógeno que codifica GHS-R, e.g. , dos días, después de la transfección. Los experimentos de enlace de competencia se efectúan durante 3 horas a 4°C usando 25 pM de 125l-grelina en 0.5 ml del amortiguador HEPES 50 mM, pH 7.4, adicionado con CaCI2 1 mM y MgCI2 5 mM y 0.1 % (peso/v) de albúmina de suero bovino, 40 mg/ml bacitracina. El enlace no específico puede ser determinado como el enlace en presencia de 1 mM de grelina no marcada. Las células se lavan dos veces con 0.5 ml de amortiguador enfriado en hielo y entonces se lisan con 0.5-1 ml del amortiguador de lísis (Urea 8 M, 2 % NP40 en ácido acético 3 M). Después de lavar y lisar, se contó la radioactividad enlazada. Las pruebas se pueden correr por duplicado o por triplicado, e.g. para proporcionar capacidad estadística. Los valores de las constantes de disociación y de inhibición (Kd y Ki) pueden calcularse a partir de experimentos de enlace de competencia usando la ecuación: Kd = IC50-Z. y Ki = IC507 (1 + L I Kd), en donde L es la concentración del ligando radioactivo. Los valores de Bmax pueden calcularse a partir de experimentos de enlace por competencia usando la ecuación Bmax = BO IC50/[ligando], en donde BO es el radioligando específicamente enlazado. Pruebas de Actividad Basadas en Células. Por ejemplo, puede evaluarse la capacidad del compuesto para modular la acumulación de un segundo componente mensajero de señalamiento corriente abajo de GHS-R. Por ejemplo, los fosfatos de I nositol (I P), como un resultado del señalamiento Gq en células de mamífero, e.g. , células de un Cos-7. Pueden usarse otras células de cultivo tisular, Xenopus oocytes y también pueden ser usadas células primarias. Prueba del Cambio de Fosfatidilinositol: Un día después de que las células de transfección COS-7 se incubaran durante 24 horas con 5 µCi de [3H]-mio-inositol en 1 ml de medio adicionado con suero bovino fetal al 10%, glutamina 2 mM y 0.01 mg/ml de gentamicina por pozo. Después, las células se lavaron dos veces en amortiguador, HEPES20 mM, pH 7.4, adicionado con 140 mM NaCI, 5 mM KC1 , 1 mM MgSO4? 1 mM CaCI2, glucosa 1 0 mM, 0.05 % (p/v) suero bovino; y se incubó en 0.5 ml de amortiguador adicionado con 1 0 mM LiCl a 37°C durante 30 min. Para algunos ensayos, también es útil incubar las células con adenosina deaminasa ADA (200 U/mg (Boehringer Mannheim, Alemania) durante 30 minutos en una concentración de 1 U/ml. Después de la incubación con el compuesto de interés durante 45 minutos, las células se extrajeron con ácido perclórico al 1 0% enfriado en hielo y se colocaron en hielo durante 30 minutos. Los sobrenadantes resultantes se neutralizaron con KOH en amortiguador de HEPES, y se purificó el fosfato de [3H]-inositol en una resina de intercambio aniónico Bio-Rad AG 1 -X8 como se describió. Las pruebas se pueden correr por duplicado, triplicado, etc. Otras pruebas del segundo mensajero. Otro segundo mensajero que puede ser evaluado es el Ca2+. La movilización de Ca2+ puede ser evaluada usando un detector sensible a calcio, tal como una proteína aequorin o un pigmento, e.g. , FURA-2. En una prueba ejemplificativa, la movilización del calcio se evalúa en una célula recombinante que expresa GHS-R y aequorin. Prueba de expresión de Genes. Las células HEK293 (30 000 células/pozo) se siembran en placas de 96-pozos y son transfectadas de manera transitoria con una mezcla de pFA2-CREB y el plásmido reportero pFR-Luc (PathDetectTCREB trans-Reporting System, Stratagene) y ácido nucleico que codifica para GHS. Un día después de la transfección, las células fueron tratadas con el compuesto de interés en un volumen de prueba de 100 µl de medio durante 5 horas. Después del tratamiento, las células se cultivaron en poco suero (2.5%). Después del período de incubación, la prueba se finalizó lavando dos veces las células con PBS y agregando 1 00 µl de un reactivo de la prueba de luciferaza (lucLife™ Packard Bioscience). Se determinó la luminiscencia (e. g. , como unidades de luz relativas (RLU)) usando un luminómetro tal como el Topcounter™ (Packard Bioscience) durante 5 segundos.

Otras pruebas basadas en la transcripción pueden incluir la la evaluación de la transcripción de genes regulados por GHS-R en células primarias que expresan GHS-R (e.g. , células a partir de la pituitaria, cerebro, médula espinal, útero, bazo, páncreas, riñon, glándula adrenal, músculo esquelético, tiroides, hígado, intestino delgado, y corazón) o en células recombinantes que expresan GHS-R. Los niveles del ARNm pueden ser evaluados por cualquier método, e.g. , análisis de microarreglos, Northern blotting , o RT-PCR. Los genes ejemplificativos que están directa o indirectamente regulados por la actividad del GHS-R incluyen leptina, resistina y adiponectina. La actividad del GHS-R también puede afectar la insulina, IGF-1 y los niveles de leptina en la circulación. Los valores de IC50 y EC50 pueden ser determinados por regresión no linear, e.g. , usando el programa Prism 3.0 (GraphPad Software, San Diego). Pruebas In-vivo. Las pruebas in-vivo de ejemplo incluyen la prueba de ayuno-re-alimentación descrita en el Ejemplo 1 y es como sigue: Antes de la administración del compuesto, se pesan los ratones y se clasifican en grupos en base a un peso corporal comparable. Se elimina la comida a las 6 PM para un ayuno de toda una noche (~16 horas). Iniciando a partir de las 10 AM de la mañana siguiente, se administra a los ratones cualquier vehículo (e.g. , salina + ácido acético, pH=5) o el compuesto de interés. Los ratones se regresan entonces a sus jaulas y el alimento pre-pesado (aproximadamente 90 gramos) es inmediatamente regresado a los tanques de alimentación en cada jaula. El peso del alimento que permanece en los tanques de alimentación es medido a los 30 minutos, 1 hora, 2 horas y 4 horas después de la administración del compuesto/vehículo. Posteriormente se registran los pesos corporales finales de los ratones. El compuesto de interés también puede evaluarse en otros experimentos. Por ejemplo, el compuesto puede ser administrado a ratones delgados u obesos (e.g. , ratones ob/ob C57BL/6J) u otros animales experimentales. El compuesto puede administrarse intraperitonealmente o intracerebroventricularmente . Después de la administración, el animal se evalúa, e.g. , para determinar su comportamiento ante el alimento, ansiedad, o uno o más parámetros fisiológicos, e.g. , un parámetro metabólico. Administración ICV. Para administración intra-tercer cerebroventricular (ICV), cada fármaco puede ser diluido en 4 µl de fluido cerebroespinal artificial para inyección. Para la inyección ICV, los ratones se anestesian con pentobarbital sódico (30-85 mg/kg intraperitonealmente) y se colocan en un instrumento estereotáxico siete días antes de los experimentos. Se orada un orificio en cada cráneo usando una aguja insertada 0.9 mm lateral a la sutura central y 0.9 mm posterior al bregma. Una cánula de calibre 24 biselada en un extremo a una distancia de 3 mm es implantada en el tercer ventrículo del cerebro para inyección ICV. Valoración del vaciamiento gástrico. Otra prueba de consumo alimenticio después de la administración de un compuesto de interés es la valoración de vaciamiento gástrico. Antes de la valoración de vaciamiento gástrico, los ratones fueron privados de alimento durante 16 horas con acceso libre al agua. A los ratones en ayunas se les dio acceso libre a comprimidos prepesados durante una hora y posteriormente se les administró el compuesto de interés. Los ratones fueron privados nuevamente de alimento durante una o dos horas después de la administración del compuesto. La ingestión alimenticia se midió pesando los comprimidos no comidos. Los ratones se mataron por dislocación cervical dos o tres horas después de la administración del compuesto. Inmediatamente después se expuso el estómago por laparotomía, ligado rápidamente tanto en el píloro como en el cardias, removido, y el contenido seco se pesó. El vaciamiento gástrico se calculó de acuerdo con la siguiente fórmula: (%) de vaciamiento gástrico = (1 - (peso seco de alimento recuperado del estómago/peso de la ingestión alimenticia)) x 1 00.

Pruebas de ansiedad. La ansiedad puede valorarse en el laberinto de abscisa estándar elevada, 50 cm por arriba del suelo. Los cuatro brazos pueden hacerse de 27 cm de largo y 6 cm de ancho. Dos brazos opuestos son encerrados por paredes de 1 5 cm de alto (brazos cerrados o sellados) mientras que otros brazos están exentos de paredes (brazos abiertos). Cada ratón es colocado en el centro del laberinto enfrente de uno de los brazos cerrados 10 minutos después de la inyección con un compuesto. El tiempo acumulativo consumido en cada brazo y el número de entradas en los brazos abiertos o cerrados es registrado durante una sesión de prueba de cinco minutos. El tiempo consumido en los brazos abiertos está expresado como un porcentaje de tiempo de entrada total (100-abierto/abierto+cerrado) y el número de entradas en los brazos abiertos es expresado como un porcentaje del número total de entradas (100-abierto/entradas totales).

Análisis del parámetro. Pueden analizarse ratones u otros animales proporcionados con el compuesto de prueba para uno o más parámetros biológicos, por ejemplo, parámetros metabólicos. Para ratones, se obtiene suero de la sangre a partir del seno orbital bajo anestesia con éter al final de un tratamiento (por ejemplo, ocho horas después de separa el alimento y la inyección intraperitoneal final). Se mataron ratones por dislocación cervical. Inmediatamente después, la masa de bola adiposa epididimaria puede valorarse con base en la separación y peso del tejido adiposo blanco (WAT) y el músculo gastrocnemio. La glucosa sanguínea puede medirse por el método de glucosa oxidasa. Pueden mediarse la insulina sérica y ácidos grasos libres (FFA) por inmunoensayo de la enzima y un método enzimático (Eiken Chemical Co. , Ltd, Tokyo, Japón), respectivamente. Los triglicéridos séricos y colesterol total pueden medirse por un método enzimático (Wako Puré Chemical Industries, Ltd, Tokyo, Japón). Análisis de mRNA. Se aisla el RNA del estómago, grasa epididimaria u otros tejidos relevantes utilizando un Mini Equipo Rneasy (Qiagen, Tokyo, Japón). El RNA total se desnaturaliza con formaldehído, se somete a electroforesis en gel de agarosa al 1 %, y se somete a tinción en una membrana Hybond N + . Las membranas son hibridizadas con una sonda de ADNc marcada (por ejemplo, marcado radiactivamente, químicamente, o fluorescentemente) para el gen de interés. Las densidades integradas totales de señales de hibridación pueden determinarse por densitometría. Los datos pueden normalizarse a una abundancia de gliceraldehído 3-fosfato deshidrogenasa de ARNm o a una abundancia de la actina del ARNm y expresados como un porcentaje de controles. Genes ejemplares que pueden evaluarse incluyen grelina, leptina, resistina y adiponectina. También es posible utilizar un animal transgénico que incluye un constructo reportero con una región reguladora del gen de interés o para utilizar una célula recombinante con tal constructo. Un compuesto descrito en la presente puede tener un K¡ (como un antagonista) de menos de 200, 1 00, 80, 70, 60, ó 50 nM, en uno o más de los ensayos descritos. Un compuesto descrito en la presente puede tener un KD como un agonista de más de 20, 40, 50, 100, 200, 300, ó 500 nM, en uno o más de los ensayos descritos. Un compuesto descrito en la presente puede también interactuar específicamente con GHS-R, por ejemplo, con relación a otros receptores de superficie celular. El receptor de motilina, por ejemplo, es un homólogo de GHS-R. Un compuesto descrito puede ¡nteractuar preferentemente con GHS-R con relación al receptor de motilina, por ejemplo, al menos una preferencia de 2, 5, 10, 20, 50 ó 100. En otra modalidad, el compuesto descrito puede también interactuar con el receptor motilina, y por ejemplo, alterar la actividad del receptor de motilina. En una modalidad, el compuesto puede alterar una actividad se señalización intracelular descendente de GHS-R, por ejemplo, señalización de Gq, señalización de fosfolipasa C, y transcripción del gen que acciona el elemento de respuesta de AMPc (CRE). También pueden evaluarse compuestos por su actividad terapéutica con respecto a cualquier desorden, por ejemplo, un desorden descrito en la presente. Modelos animales para muchos desórdenes son bien conocidos en la técnica. Células y animales para evaluar el efecto de un compuesto en estado ALS incluyen un ratón que tiene un gen de SOD alterado, por ejemplo, un ratón transgénico SODI-G93A que porta un número variable de copias de la mutación de G93A SOD accionado por el promotor endógeno, un ratón transgénico SODI-G37R (Wong et al. , Neuron, 14(6): 1 105-16 (1 995)); un ratón transgénico SODI-G85R (Bruijn et al. , Neuron, 18(2):327-38 (1997)); cepas C. elegans que expresan SODI humano mutante (Oeda et al. , Hum Mol Genet. , 10:2013-23 (2001 )); y una Drosophila que expresa mutaciones en superóxido dismutasa Cu/Zn (SOD). (Phillips et al. , Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A. , 92:8574-78 (1995) y McCabe, Proc. Acad. Sci. U.S. A. , 92:8533-34 (1995)). Células y animales para evaluar el efecto de un compuesto en la enfermedad de Alzheimer se describen, por ejemplo, en US 6,509,51 5 y US 5,387,742; 5,877,399; 6,358,752; y 6, 187,992. En US 6,509,515, el animal expresa una secuencia de proteína precursora amiloidea (APP) a un nivel en tejidos cerebrales de tal manera que el animal desarrolla un trastorno neurológico progresivo. Un modelo animal ejemplar para evaluar la agregación con base en poliglutamina es la cepa de ratón transgénico que está en la línea R6/2 (Mangiarini et al. Cell 87: 493-506 (1996)). Modelos para evaluar el efecto de un compuesto de prueba en atrofia muscular incluyen, por ejemplo: 1 ) pérdida de la masa del músculo gastrocnemio de rata medial que resulta de la denervación, por ejemplo cortando el nervio ciático derecho en el muslo medio; 2) pérdida de la masa del músculo gastrocnemio de rata medial que resulta de la inmovilización, por ejemplo, al fijar la articulación del tobillo derecho a 90 grados de flexión; 3) pérdida de la masa del músculo gastrocnemio de rata medial que resulta de la suspensión del miembro posterior; (véase, por ejemplo, U .S. 2003-0129686); 4) atrofia del músculo esquelético que resulta del tratamiento con la citocina caquéctica, interleucina-1 (I L-1 )(R. N. Cooney; S. R. Kimbail, T. C. Vary, Shock 7, 1 -16 (1 997)); y 5) atrofia del músculo esquelético que resulta del tratamiento con el glucocorticoide, dexametasona (A. L. Goldberg , J Biol Chem 244, 3223-9 (1969). Los modelos 1 , 2 y 3 inducen atrofia muscular alterando la actividad neural y/o carga externa de un músculo que experimenta a varios grados. Los modelos 4 y 5 inducen atrofia sin afectar directamente aquellos parámetros. Modelos animal ejemplares para AMD (degeneración macular relacionado con la edad) incluyen: modelo ratón inducido por láser que estimula la degeneración macular exudativa (húmeda), Bora et al. , Proc. Nati. Acad. Sci. U S A. , 100: 2679-84 (2003); un ratón transgénico que expresa una forma mutada de catepsina D que resulta en características asociadas con la forma de "atrofia geográfica" de AMD (Rakoczy et al. , Am. J. Pathol. , 1 61 : 1 515-24 (2002)); y un ratón transgénico que sobreexpresa la VEGF en el epitelio de pigmento retinal que resulta en el CNV. Schwesinger et al. , Am . J. Pathol. 158: 1 161 -72 (2001 ). Modelos animal ejemplares de la enfermedad de Parkinson incluyen primates que resultan con parkinsoniano por tratamiento con la neurotoxina dopaminérgica 1 -metil-4 fenil 1 ,2,3, 6-tetrahidropiridina (MPTP) (véase, por ejemplo, Solicitud de US 20030055231 y Wichmann et al. , Ann.

N.Y. Acad. Sci. , 991 : 199-213 (2003); ratas lesionadas con 6-hidroxidopamina (por ejemplo, Lab. Anim. Sci. , 49:363-71 (1 999)); y modelos invertebrados transgénicos (por ejemplo, Lakso et al. , J. Neurochem . , 86: 165-72 (2003) y Link, Mech. Ageing Dev. , 122: 1639-49 (2001 )) . Modelos moleculares ejemplares de diabetes Tipo I I incluyen: un ratón transgénico que tiene Nkx-2.2 o Nkx-6.1 defectivos; (US 6, 127,598); rata Zucker con Grasa Diabética fa/fa (ZDF). (US 6569832); y monos Rhesus, que espontáneamente desarrollan obesidad y subsecuentemente progresan de manera frecuente para manifestar la diabetes tipo 2 (Hotta et al. , Diabetes, 50: 1 126-33 (2001 ); y un ratón transgénico con un receptor de IGF-I negativo dominante (KR-IGF-IR) que tiene resistencia a la insulina como diabetes Tipo 2. Modelos animal y celular ejemplares para neuropatía incluyen: neuropatía motora sensitiva inducida con vincristina en ratones (Solicitud US 54201 12) o conejos (Ogawa et al. , Neurotoxicology, 21 :501 -1 1 (2000)); una rata diabética con estreptozotocina (STZ) para estudio de la neuropatía autonómica (Schmidt et al. , Am. J. Pathol. , 163-21 -8 (2003)); y un ratón con neuropatía motora progresiva (pmn) (Martin et al. , Genomics, 75:9-16 (2001 )). Con respecto a trastorno neoplásico, nuevamente, han sido descritos numerosos modelos animal y celular. Un sistema ejemplar in vivo para evaluar un compuesto por su capacidad para limitar la propagación de tumores primarios se describe en Crowley et al. , Proc. Nati. Acad. Sci. , 90: 5021 -5025 (1993). Se inyectaron ratones desnudos con ingeniería de células tumorales (PC3) para expresar CAT (cloranfenicol acetiltransferasa). Se administran compuestos que son probados por su capacidad para disminuir el tamaño del tumor y/o metástasis a los animales, y se hacen mediciones subsecuentes del tamaño del tumor y/o crecimientos metastáticos. El nivel de CAT detectado en varios órganos proporciona una indicación de la capacidad del compuesto para inhibir la metástasis; la detección de menos CAT en tejidos de un animal tratado contra un animal control indica que menos células que expresan la CAT han emigrado a ese tejido o se han propagado dentro de ese tejido. Administración de compuestos y formulaciones de los mismos Los compuestos de las fórmulas descritos en la presente pueden, por ejemplo, ser administrados por inyección, de mantera intravenosa, ¡ntraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular, o subcutánea; o de manera oral, bucal, nasal, transmucosal, tópica, en una preparación oftálmica, o por inhalación, con una dosificación que varía de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 00 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, entre 0.001 -1 mg/kg, 1 -1 00 mg/kg, o 0.01 -5 mg/kg , cada 4 a 12 horas, por ejemplo aproximadamente cada 6, 8, 12, 24, 48 ó 72 horas, o de acuerdo con los requerimientos del compuesto particular. Los métodos en la presente contemplan la administración de una cantidad efectiva del compuesto o composición compuesta para lograr el efecto deseado o establecido (por ejemplo, reducción de alimentación en un sujeto). Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención serán administradas de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 veces por día, por ejemplo, los compuestos pueden administrarse aproximadamente 1 a aproximadamente 4 (por ejemplo, 1 , 2, 3 ó 4) horas antes del tiempo de comer. Alternativamente, los compuestos pueden administrarse como una infusión continua. Tal administración puede utilizarse como una terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y el modo particular de administración. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (p/p). Alternativamente, tales preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de compuesto activo. Pueden requerirse dosis inferiores o superiores de aquellos citados anteriormente. La dosificación específica y regímenes de tratamiento para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación del fármaco, la severidad y curso de la enfermedad, condición o síntomas, disposición del paciente a la enfermedad, condición o síntomas, y el criterio del médico que lo trata. Después del mejoramiento de una condición del paciente, una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención puede administrarse, si es necesario. Subsecuentemente, la dosificación o frecuencia de administración, o ambos, puede reducirse, como una función de los síntomas, a un nivel en el cual la condición mejorada es retenida. Sin embargo, los pacientes pueden, requerir tratamiento intermitente sobre una base a largo plazo después de cualquier recurrencia de síntomas de la enfermedad. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; un compuesto adicional incluyendo por ejemplo, un esteroide o un analgésico; y cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Composiciones alternadas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas; y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones delineadas en la presente incluyen los compuestos de las fórmulas delineadas en la presente, así como compuestos terapéuticos adicionales si están presentes, en cantidades efectivas para lograr una modulación de la enfermedad o síntomas de la enfermedad, incluyendo trastornos o síntomas mediados por cinasa de las mismas. Las composiciones se hacen por métodos incluyendo las etapas de combinar uno o más compuestos delineados en la presente con uno o más portadores y, opcionalmente, uno o más compuestos terapéuticos adicionales delineados en la presente. El término "portador o adyuvante farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador o adyuvante que puede administrarse a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y el cual no destruye la actividad farmacológica del mismo y es no tóxica cuando se administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrase oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero no limitado a, cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones acuosas, dispersiones y soluciones. En el caso de tabletas para uso oral, portadores los cuales son comúnmente utilizados incluyen lactosa y almidón de maíz. También se agregan típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para la administración oral en una forma de cápsula, diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando suspensiones acuosas y/o emulsiones son administrados oralmente, el ingrediente activo puede suspenderse o disolverse en una fase aceitosa que puede combinarse con agentes emulsificantes y/o de suspensión. Si se desea, pueden agregarse ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando agentes de dispersión o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución inyectable estéril o suspensión en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse son manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además se emplean convencionalmente aceites fijos, estériles como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando puede emplearse incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Ácido grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, como son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de olivo o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietilados. Estas suspensiones o soluciones aceitosas pueden también contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, o carboximetilcelulosa o agentes de dispersión similares los cuales son comúnmente utilizados en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables tales como emulsiones y/o suspensiones. Otros surfactantes o agentes tensioactivos comúnmente utilizados tales como Tween o Spans y/o otros agentes emulsificantes similares o intensificadores de la biodisponibilidad que son comúnmente utilizados en la elaboración de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras también pueden utilizarse para los propósitos de formulación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención puede también administrarse en la forma de supositorios para la administración rectal. Estas composiciones pueden prepararse mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido en la temperatura rectal y por lo tanto se disuelve en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero o están limitados a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles. Portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro del fármaco semi-emulsificantes (SEDDS) tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, agentes tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweens u otras matrices de suministro polimérico similares, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido potásico, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También pueden utilizarse ventajosamente ciclodextrinas tales como a-, ß-, y ?-ciclodextrina para mejorar el suministro de compuestos de las fórmulas descritas en la presente. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término "parenteral" como se utiliza en la presente incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional y intracranial. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con las técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o de dispersión conocidos en la técnica. Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de las fórmulas descritas en la presente y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el compuesto adicional deben estar presentes a niveles de dosificación de entre aproximadamente 1 a 1 00%, y de más preferencia entre 5 y 95% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. Los compuestos adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de dosis múltiple, de los compuestos de esta invención. Alternativamente, aquellos compuestos pueden ser parte de una forma de dosificación única, mezclados conjuntamente con los compuestos de esta invención en una composición única. Tratamientos Los compuestos descritos en la presente pueden administrarse a células en cultivo, por ejemplo in vitro o ex vivo, a para un sujeto, por ejemplo, in vivo, para tratar, prevenir, y/o diagnosticar una variedad de trastornos incluyendo aquellos descritos en la presente más adelante. Como se utiliza en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" se define como la aplicación o administración de un compuesto, solo o en combinación con, un segundo compuesto a un sujeto, por ejemplo, un paciente, o aplicación o administración del compuesto a un tejido aislado o célula, por ejemplo, línea celular, de un sujeto, por ejemplo, un paciente, quién tiene un trastorno (por ejemplo, un trastorno como se describe en la presente), un síntoma de un trastorno, o una predisposición con respecto a un trastorno, con el propósito de curar, sanar, aliviar, mitigar, alterar, remediar, mejorar, aumentar o afectar el trastorno, uno o más síntomas del trastorno o la predisposición con respecto al trastorno (por ejemplo, para prevenir al menos un síntoma del trastorno o para dilatar el comienzo de al menos un síntoma del trastorno). Como se utiliza en la presente, una cantidad de un compuesto efectivo para tratar un trastorno, o una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto que es efectivo, después de la administración de dosis únicas o múltiples a un sujeto, en tratar una célula, o en curar, aliviar, mitigar o mejorar un sujeto con un trastorno además de aquel esperado en ausencia de tal tratamiento. Como se utiliza en la presente, una cantidad de un compuesto efectivo para prevenir un trastorno, o "una cantidad profilácticamente efectiva" del compuesto se refiere a una cantidad efectiva, después de la administración de dosis únicas o múltiples al sujeto, en prevenir o retardar la ocurrencia o suceso del comienzo o reaparición de un trastorno o un síntoma del trastorno. Como se utiliza en la presente, el término "sujeto" se entiende que incluye animales no humanos o seres humanos. Sujetos humanos ejemplares incluyen un paciente humano que tiene un trastorno, por ejemplo, un trastorno descrito en la presente o un sujeto normal. El término "animales no humanos" de la invención incluye todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (tales como pollos, anfibios, reptiles) y mamíferos, tales como animales primates no humanos, domésticos y/o de agricultura, por ejemplo ovejas, perros, gatos, vacas, cerdos, etc. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar o prevenir un trastorno metabólico. Un "trastorno metabólico" es una enfermedad o trastorno caracterizado por una anormalidad o mal funcionamiento del metabolismo. Una categoría de trastornos metabólicos son trastornos de metabolismo de la glucosa o de la insulina. Por ejemplo, el sujeto puede ser resistente a la insulina, por ejemplo, tiene diabetes con resistencia a la insulina. En una modalidad, son utilizados compuestos de clase A o C para disminuir los niveles de insulina o glucosa en un sujeto. En otra modalidad, son utilizados compuestos de clase B para alterar (por ejemplo, aumentar) los niveles de insulina o glucosa en un sujeto. También pueden utilizarse compuestos de clase D para alterar los niveles de insulina o glucosa en un sujeto. El tratamiento con el compuesto puede estar en una cantidad efectiva para mejorar uno o más síntomas del trastorno metabólico. Muchos compuestos descritos en la presente utilizados para tratar o prevenir la obesidad, por ejemplo, en un sujeto humano, por ejemplo un sujeto niño o adulto. La "obesidad" se refiere a una condición en el cual un sujeto tiene un índice de masa corporal (BMI) de más de o igual a 30. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar o prevenir una condición de sobre-peso. "Sobre-peso" se refiere a una condición en la cual un sujeto tiene un índice de masa corporal de más o igual a 25.0. El índice de masa corporal y otras definiciones son de acuerdo con la "NI H Clinical Guidelines on the Identification and Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults" (1998). El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad efectiva para alterar el peso del sujeto, por ejemplo, por al menos 2, 5, 7, 1 0, 12, 1 5, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 ó 55%. El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad efectiva para reducir el índice de masa corporal del sujeto, por ejemplo, a menos de 30, 28, 27, 25, 22, 20 ó 1 8. Los compuestos pueden utilizarse para tratar o prevenir el aumento de peso aberrante o inapropiado, velocidad metabólica, o deposición de grasa, por ejemplo, anorexia, bulimia, obesidad, diabetes, o hiperlipidemia, así como trastornos de metabolismo de grasas o lípidos. Por ejemplo, pueden utilizarse agonistas de GHS-R para incrementar la ingestión alimenticia o para tratar trastornos asociados con la pérdida de peso, por ejemplo, anorexia, bulimia, etc. En una modalidad, se utiliza un compuesto de clase B para tratar tales trastornos. En otra modalidad, se utiliza un compuesto de clase D para tratar tal trastorno. Pueden utilizarse antagonistas de GHS-R para tratar el aumento de peso aberrante o inapropiado, velocidad metabólica, o deposición de grasa, por ejemplo, obesidad, diabetes, o hiperlipidemia, así como trastornos de metabolismo de grasas o lípidos que resulta en aumento de peso. En una modalidad, se utiliza un compuesto de clase A para tratar tales trastornos. En otra modalidad, se utiliza un compuesto de clase C para tratar tales trastornos. En otra modalidad, se utiliza un compuesto de clase D para tratar tales trastornos. En una modalidad, se utiliza un compuesto de clase A, C o D para tratar la obesidad hipotalámica. Por ejemplo, el compuesto puede administrarse a un sujeto identificado como en riesgo de obesidad hipotalámica o a un sujeto que tiene una respuesta a la insulina (por ejemplo, extrema) anormal a la glucosa. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un trastorno neurológico. Un "trastorno neurológico" es una enfermedad o trastorno caracterizado por una anormalidad o mal funcionamiento de las células neuronales o células de soporte neuronal (por ejemplo, glia o músculo). La enfermedad o trastorno puede afectar el sistema nervioso central y/o periférico. Trastornos neurológicos ejemplares incluyen neuropatías, atrofia del músculo esquelético, y enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, una enfermedad neurodegenerativa distinta de una causada al menos en parte por agregación de poliglutamina. Enfermedades neurodegenerativas ejemplares incluyen: La enfermedad de Alzheimer, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) y enfermedad de Parkinson. Otra clase de enfermedades neurodegenerativas incluyen enfermedades causadas al menos en parte por agregación de poliglutamina. Enfermedades de esta clase incluyen: Enfermedades de Huntington, Atrofia Muscular Spinabulbar (SBMA o enfermedad de Kennedy), Atrofia Dentatorubropalidoluisiano (DRPLA), Ataxia Espinocerebeloso 1 (SCA1 ), Ataxia Espinocerebeloso 2 (SCA2), Enfermedad de Machado-Joseph (MJD; SCA3), Ataxia Espinocerebeloso 6 (SCA6), Ataxia Espinocerebeloso 7 (SCA7), Ataxia Espinocerebeloso 12 (SCA12). El tratamiento con el compuesto puede estar en una cantidad efectiva para mitigar al menos un síntoma del trastorno neurológico. En una modalidad, puede utilizarse un compuesto de clase A o C para tratar el trastorno neurológico. En otra modalidad, puede utilizarse un compuesto de clase D para tratar el trastorno neurológico. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para modular la ansiedad en un sujeto. En una modalidad, puede utilizarse un compuesto de clase A para disminuir la ansiedad. En otra modalidad, puede utilizarse un compuesto de clase D para disminuir la ansiedad. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para modular la retención de la memoria en un sujeto. En una modalidad, puede utilizarse un compuesto de clase A para disminuir la retención de la memoria. Por ejemplo, disminuyendo la retención de la memoria puede ayudar a la recuperación del estrés traumático. En una modalidad, se utiliza un compuesto de clase B para aumentar la retención de la memoria. En otra modalidad, se utiliza un compuesto de clase D para modular la retención de la memoria. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para modular el sueño, ciclos del sueño (por ejemplo, sueño de REM), o insomnio en un sujeto. En una modalidad, se utiliza un compuesto de clase B para promover el sueño en el sujeto o para tratar la apnea del sueño. En una modalidad, se utiliza un agonista o antagonista de GHS-R (por ejemplo, un compuesto descrito en la presente) para alterar el ritmo circadian de un sujeto. Por ejemplo, el compuesto puede suministrarse en tiempos particulares del día, por ejemplo, regularmente, por ejemplo, en la noche y/o en la mañana, para emplazar un ritmo circadian, por ejemplo, antes de, durante, o después de viajar entre husos horarios, o para un sujeto que tiene un trastorno circadian. Los compuestos pueden, por ejemplo, modular la pulsatilidad de la secreción de GH. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un trastorno cardiovascular. Un "trastorno cardiovascular" es una enfermedad o trastorno caracterizado por una anormalidad o mal funcionamiento del sistema cardiovascular, por ejemplo, corazón, pulmón o vasos sanguíneos. Trastornos cardiovasculares ejemplares incluyen: disritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca congestiva crónica, ataque isquémico, enfermedad de las arterias coronarias y cardiomiopatía. El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad efectiva para mejorar al menos un síntoma del trastorno cardiovascular. En una modalidad, puede utilizarse un compuesto de clase A, C o D para tratar el trastorno cardiovascular. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un trastorno dermatológico o una condición dermatológica del tejido. Un "trastorno dermatológico" es una enfermedad o trastorno caracterizado por una anormalidad o mal funcionamiento de la piel. Una "condición dermatológica del tejido" se refiere a la piel y cualquier tejido subyacente (por ejemplo, tejido de soporte) que contribuye a la función y/o apariencia de la piel, por ejemplo, apariencia cosmética. El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad efectiva para mejorar al menos un síntoma del trastorno dermatológico o la condición dermatológica del tejido. En una modalidad, puede utilizarse un compuesto de clase A, C o D para tratar el trastorno dermatológico o la condición dermatológica del tejido. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un trastorno geriátrico. Un "trastorno geriátrico" es una enfermedad o trastorno cuya incidencia, en el tiempo de presentación de esta solicitud y en una población seleccionada de más de 1 00,000 individuos, es al menos 70% entre individuos humanos que son mayores de 70 años de edad. En una modalidad, el trastorno geriátrico es un trastorno distinto del cáncer o un trastorno cardio-pulmonar. Una población preferida es una población de los Estados Unidos. Una población puede restringirse por identidad sexual y/o por identidad étnica. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar o prevenir un trastorno caracterizado por actividad de la hormona de crecimiento excesiva. Por ejemplo, los compuestos pueden utilizarse para reducir los niveles de GH en el sujeto. En una modalidad, el sujeto es un ser humano, por ejemplo, un niño (por ejemplo, entre 3 y 1 1 años), un adolescente (por ejemplo, entre 12 y 19 años), un adulto joven (por ejemplo, entre 20 y 25 años), o un adulto. En una modalidad, se utiliza un compuesto de clase A, C o D para tratar el trastorno caracterizado por actividad de la hormona de crecimiento excesiva. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para modular el tono vagal. Por ejemplo, un compuesto descrito en la presente u otro modulador de GHS-R puede administrarse a un sujeto quién tiene una vagotomía u otro trastorno que altera la actividad vagal aferente y eferente. En una modalidad, se monitorea o controla un sujeto de anormalidades en la función del nervio vagal, y, si se detecta un mal funcionamiento, el sujeto se trata con un compuesto descrito en la presente u otro modulador de GHS-R.

Enfermedades y trastornos ejemplares que son relevantes para ciertas implementaciones incluyen: cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, cáncer colorrectal, CCL, CML, cáncer de próstata); atrofia del músculo esquelético, diabetes que comienza en adultos; nefropatía diabética, neuropatía (por ejemplo, neuropatía sensorial, neuropatía autonómica, neuropatía motora, retinopatía); obesidad; resorción ósea; trastornos neurodegenerativos (enfermedad de Parkinson, ALS, Alzheimer, pérdida de memoria a corto y largo plazo) y trastornos asociados con la agregación de proteína (por ejemplo, distinto de la agregación de poliglutamina) o mala incorporación de proteína; degeneración macular relacionado con la edad, parálisis de Bell; trastornos cardiovasculares (por ejemplo, aterosclerosis, disritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca congestiva crónica, enfermedad de las arterias coronarias y cardiomiopatía), insuficiencia renal crónica, diabetes tipo 2, ulceración, cataratas, presbicia, glomerulonefritis, síndrome de Guillan-Barre, choque hemorrágico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, SLE, enfermedad de Crohn, osteoartritis, neumonía, e incontinencia urinaria. Los síntomas y los diagnosis de las enfermedades son bien conocidos por los profesionales médicos. En ciertas modalidades, los compuestos están dirigidos localmente a GHS-R en un tejido objetivo del organismo. El GHS-R se expresa en el hipotálamo, corazón, pulmón, páncreas, intestino, cerebro (particularmente en el núcleo arqueado (ARC)), y tejido adiposo. Un compuesto descrito en la presente puede ser objetado para uno o más de los tejidos anteriores. Por ejemplo, el compuesto puede ser formulado para inhalación para dirigirse al pulmón. El compuesto puede ser formulado para ingestión, y pasar al intestino para dirigirse al intestino. En otras modalidades, el tratamiento se dirige sistémicamente, y el compuesto es distribuido al tejido objetivo. Dependiendo del trastorno y del compuesto, el tratamiento puede implicar, además del uso de un compuesto en una clase especificada anteriormente, utilizando un compuesto en otra clase. Por ejemplo, en sujetos quiénes los niveles de grelina endógenos son inferiores de los generalmente normales o inferiores de los normales en una región afectada, un tratamiento puede implicar utilizar un compuesto de clase B o D. En otros sujetos quiénes los niveles de grelina endógenos son superiores de los generalmente normales o superiores de los normales en una región afectada, el tratamiento puede implicar utilizar un compuesto de clase A, C o D. La conveniencia de un compuesto particular puede evaluarse, por ejemplo, en un ensayo basado en un animal o controlando un sujeto. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para modular la actividad de una señal biológica que controle el balance energético. Tales señales incluyen señales peptídicas, tales como NPY, AGRP, orexinas, MCH , señal luminosa (beacon) (véase, por ejemplo, CoIIier et al. (2000) Diabetes 49: 1766), hormona que estimula el mealoncito, neuromedina U, factor que libera la corticotrofina, y leptina. Por ejemplo, NPY es un péptido de 36 aminoácidos que estimula la velocidad metabólica alimenticia intacta y depresiva. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para disminuir la actividad de NPY. Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para aumentar la actividad o disponibilidad de una molécula anorexigénica, por ejemplo, bombesina, I L-1 ß, leptina, y péptido que libera la gastrina. Por consiguiente, los compuestos puede aumentar la velocidad de descarga del aferente vagal gástrico. También hemos encontrado que la sustancia P y derivados de los mismos pueden modularse por la actividad de GHS-R. En particular, hemos encontrado que la sustancia P altera la actividad alimenticia de ratones en el ensayo de realimentación de grasa. Por consiguiente, la sustancia P y derivados del mismo pueden utilizarse para modular un trastorno del comer o metabólico así como otros trastornos descritos en la presente. Nuestra investigación de la expresión de GHS-R en tejidos humanos ha demostrado que el GHS-R es expresado en células pituitarias, cerebro, médula espinal, útero, bazo, páncreas, riñon, glándula suprarrenal, músculo esquelético, tiroides, hígado, intestino delgado, y corazón. Por consiguiente, pueden utilizarse compuestos descritos en la presente para tratar enfermedades y trastornos asociados con los niveles indeseados de grelina o la actividad de señalización mediada por grelina en esos tejidos. Por ejemplo, si el nivel de grelina o la actividad de señalización mediada por grelina es indeseablemente baja, puede utilizarse un compuesto de clase B o D para el tratamiento. Si el nivel de grelina o la actividad de señalización mediada por grelina es indeseablemente alta, puede utilizarse un compuesto de clase A, C o D para el tratamiento. Por ejemplo, el nivel de la actividad de grelina deseada puede variar de tejido a tejido. El grelina se secreta por el estómago y puede ser alto en o cerca del estómago, pero muy inferior en el tejido pancreático normal. Enfermedades Neoplásicas Muchos compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar un trastorno neoplásico. Un "trastorno neoplásico" es una enfermedad o trastorno caracterizado por células que tienen la capacidad de crecimiento autónomo o replicación, por ejemplo, un estado o condición anormal caracterizado por crecimiento celular proliferativo. Trastornos neoplásicos ejemplares incluyen: carcinoma, sarcoma, trastornos metastáticos (por ejemplo, tumores que resultan de origen de la próstata, colon, pulmón, seno e hígado), trastornos neoplásicos hematopoyéticos, por ejemplo, leucemias, tumores metastáticos. Cánceres frecuentes incluyen: cánceres de seno, próstata, colon, pulmón, hígado y pancráticos. El tratamiento con el compuesto puede ser en una cantidad efectiva para mejorar al menos un síntoma del trastorno neoplásico, por ejemplo proliferación celular reducida, masa tumoral reducida, etc.. Si un trastorno neoplásico debe ser tratado con un agonista o antagonista de GHS-R puede depender del tipo de neoplasia. Por ejemplo, Duxbury et al. (2003) Biochem. Biophys. Res. Comm. 309:464-468 reporta que ciertos trastornos neoplásicos son inhibidos por antagonistas de GHS-R. Estos trastornos incluyen, por ejemplo, adenocarcinoma pancreática y neoplasias en los cuales el GHS-R o GHS-R1 b es expresado, por ejemplo, adenocarcinoma de próstata, tumores endocrinos pancreáticos, tumores somatotróficos, y tumores del sistema nervioso central. Las neoplasias que son atenuadas, inhibidas o destruidas por un antagonista de GHS-R son términos, en la presente, "trastornos neoplásicos sensibles al antagonista de GHS-R" y pueden tratarse con un compuesto de clase A, C o D. Duxbury et al. , también reporta que ciertos tipos distintos de neoplasia, por ejemplo, adenocarcinomas de seno, pulmón y tiroides pueden inhibirse por altos niveles de grelina (> 1 0 nM) y, por consiguiente, pueden tratarse con un agonista de GHS-R, por ejemplo, un agonista de GHS-R descrito en la presente u otro agonista de GHS-R conocido. Las neoplasias que son atenuadas, inhibidas o destruidas por grelina o un agonista de GHS-R son el término, en la presente, "trastornos neoplásicos sensibles a grelina" y pueden tratarse con un compuesto de clase B o D. Si una célula neoplásica es sensible a un agonista o antagonista de grelina (es decir, si la célula neoplásica es un trastorno neoplásico sensible al antagonista de GHS-R o sensible a grelina) puede determinarse por un ensayo de proliferación en presencia de un agonista de GHS-R, por ejemplo, grelina, o antagonista, por ejemplo, D-Lys-GHRP6. Duxbury et al. , describen un ensayo de proliferación ejemplar. En uno de tales ensayos, se siembran las células en placas de 96 pocilios con aproximadamente 104 células por pocilio. Las células se cultivaron durante 3 días en un medio, luego se ponen en contacto con grelina o D-Lys-GHRP6, o un medio de control. Se evaluaron luego las células utilizando el ensayo MTT (3-(4,5-dimetiltiazolil-2-il)-2,5-difeniltetrazolio) (de Trevigen, Gaithersburg, MD) para viabilidad. Otros ensayos que pueden realizarse son ensayos de invasión y migración. El afecto de un compuesto particular puede también depender de la concentración que puede también ser variada en el ensayo.

Además de los trastornos neoplásicos mencionados anteriormente, los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para tratar otras neoplasias e hiperplasias incluyendo "tumores", que pueden ser benignos, premalignos o malignos. Otros ejemplos de trastornos cancerosos incluyen, pero no están limitados a, tumores sólidos, tumores de tejido blandos, y lesiones metastáticas. Ejemplos de tumores sólidos incluyen malignidades, por ejemplo, sarcomas, adenocarcinomas, y carcinomas, de los diversos sistemas orgánicos, tales como aquellos que afectan el pulmón, seno, linfoide, gastrointestinal (por ejemplo, colon), y tracto genitourinario (por ejemplo, renal, células uroteliales) , faringe, próstata, ovario así como adenocarcinomas que incluyen malignidades tales como la mayoría de cánceres de colon, cáncer rectal, carcinoma de célula renal, cáncer de hígado, carcinoma de célula no pequeña del pulmón, cáncer del intestino delgado y etc. Lesiones metastáticas de cánceres mencionados anteriormente pueden también tratarse o prevenirse utilizando los métodos y composiciones de la invención. Un compuesto descrito en la presente puede ser útil en el tratamiento de malignidades de lo diversos sistemas orgánicos, tales como aquellos que afectan el pulmón, seno, linfoide, gastrointestinal (por ejemplo, colon) y tracto genitourinario, próstata, ovario, faringe, así como adenocarcinomas que incluyen malignidades tales como la mayoría de cánceres de colon, carcinoma de células renales, cáncer de próstata y/o tumores testiculares, carcinoma de células no pequeñas del pulmón, cáncer del intestino delgado y cáncer del esófago. Tumores sólidos ejemplares que pueden tratarse incluyen: fibrosarcoma, mixosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma, sarcoma osteogénico, cordoma, angiosarcoma, endoteliosarcoma, linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, sinovioma, mesotelioma, tumor de Ewing, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinoma de colon, cáncer pancreático, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células básales, adenocarcinoma, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar, adenocarcinomas papilares, cistadenocarcinoma, carcinoma medular, carcinoma broncogénico, carcinoma de células renales, hepatoma, carcinoma del conducto biliar, coriocarcinoma, seminoma, carcinoma embrionario, tumor de Wilm, cáncer cervical, tumor testicular, carcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de vejiga, carcinoma epitelial, glioma, astrocitoma, meduloblastoma, craniofaringioma, ependimoma, pinealoma, hemangioblastoma, neuroma acústico, oligodendroglioma, meningioma, melanoma, neuroblastoma y retinoblastoma. El término "carcinoma" es reconocido por aquellos expertos en la técnica y se refiere a malignidades de tejidos epiteliales o endocrinos incluyendo carcinomas del sistema respiratorio, carcinomas del sistema gastrointestinal, carcinomas del sistema genitourinario, carcinomas testiculares, carcinomas de mama, carcinomas prostéticos, carcinomas del sistema endocrino, y melanomas. Carcinomas ejemplares incluyen aquellos que se forman del tejido de la cerviz, pulmón, próstata, seno, cabeza y cuello, colon y ovario. El término también incluye carcinosarcomas, por ejemplo, que incluyen tumores malignos compuestos de tejidos carcinomatosos y sarcomatosos. Un "adenocarcinoma" se refiere a un carcinoma derivado del tejido glandular o en el cual las células tumorales formas estructuras glandulares reconocibles. El término "sarcoma" es reconocido por aquellos expertos en la técnica y se refiere a tumores malignos de derivación mesenquimatosa. El método objeto puede también utilizarse para inhibir la proliferación de células hiperplásicas/neoplásicas de origen hematopoyético, por ejemplo que surge de los linajes de mieloide, linfoide o eritroide, o células precursoras de los mismos. Por ejemplo, la invención contempla el tratamiento de diversos trastornos de mieloide incluyendo, pero no limitado a, leucemia promieloide aguda (APML), leucemia mielógena aguda (AML) y leucemia mielógena crónica (CML) (revisado en Vaickus, L. (1 991 ) Crit Rev. in Oncol. /Hemotol. 1 1 :267-97). Malignidades de linfoide que pueden tratarse por el método objeto incluyen, pero no están limitadas a leucemia linfoblástica aguda (ALL), que incluye el linaje B ALL y el linaje T ALL, leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia prolinfocítica (PLL), leucemia de células vellosas (HLL) y macroglobulinemia de Waldenstrom (WM). Formas adicionales de linfomas malignas contempladas por el método de tratamiento de la invención incluyen, pero no están limitadas a, linfoma de no Hodgkin y variantes de los mismos, linfomas de células T periféricas, leucemia/linfoma de células T (ATL), linfoma de células T cutáneas (CTCL) , leucemia linfocítica granular grande (LGF) y enfermedad de Hodgkin. Síndrome Metabólico La invención proporciona un método para el tratamiento del síndrome metabólico, incluyendo la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente. El síndrome metabólico (por ejemplo, Síndrome X) se caracteriza por un grupo de factores de riesgo metabólico en una persona. Incluyen: obesidad central (tejido graso excesivo en y alrededor del abdomen), dislipidemia aterogénica (trastornos de grasa en la sangre -principalmente triglicéridos elevados y colesterol HDL bajo - que acumula placas nutrientes en las paredes arteriales); resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa (el cuerpo no utilizar apropiadamente insulina o azúcar en el cuerpo); estado protrombótico (por ejemplo, inhibidor del activador con alto fibrinógeno o plasminógeno [-1 ] en la sangre); presión sanguínea elevada (es decir, hipertensión) (1 30/85 mmHg o superior); y estado proinflamatorio (por ejemplo, proteína reactiva C elevada de alta sensibilidad en la sangre). Las causas subyacentes de este síndrome son sobrepeso/obesidad, inactividad física y factores genéticos. La población con síndrome metabólico están en riesgo aumentado de enfermedad coronaria, otras enfermedades relacionadas con acumulaciones de placas en las paredes arteriales (por ejemplo, enfermedad vascular de ataque y periférica) y diabetes tipo 2. El síndrome metabólico está asociado estrechamente con un trastorno metabólico generalizado llamado resistencia a la insulina, en donde el cuerpo no puede utilizar eficientemente insulina. GHS-R Agonizante Compuestos de clase B (por ejemplo, agonistas de GHS-R) o D pueden utilizarse para tratar un trastorno en el cual un sujeto tiene menos de un nivel normal o deseado de la actividad de GSH-R, por ejemplo, en un tejido particular. Tales compuestos pueden utilizarse para tratar uno o más de los siguientes trastornos: caquexia, consunción, liberación de la hormona de crecimiento estimulante en humanos de avanzada edad; tratamiento deficiente de la hormona de crecimiento en adultos; prevención de efectos secundarios catabólicos de glucocorticoides; tratamiento de osteoporosis; estimulación del sistema inmunológico, aceleración de una curación de una herida; aceleración de la reparación de una fractura ósea; tratamiento del retardo del crecimiento; tratamiento de una insuficiencia renal crónica o aguda; tratamiento de una estatura corta fisiológica, incluyendo un niño deficiente de la hormona de crecimiento; tratar una estatura corta asociada con enfermedades crónicas; tratamiento de la obesidad y retardo del crecimiento asociado con la obesidad; tratamiento del retardo del crecimiento asociado con el síndrome de Prader-Willi y síndrome de Turner; aceleración de la recuperación y reducción de hospitalización de pacientes quemados o después de una cirugía mayor tal como cirugía gastrointestinal; tratamiento del retardo del crecimiento intrauterino, y displasia esquelética; tratamiento de hipercortisonismo y síndrome de Cushing; tratamiento de neuropatías periféricas; tratamiento de osteocondrodisplasias, síndrome de Noonans, trastornos del sueño, esquizofrenia, depresión, enfermedad de Alzheimer, curación de una herida retardada, y privación sicosocial; tratamiento de disfunción pulmonar y dependencia de ventilador; prevención o tratamiento de insuficiencia cardiaca congestiva, mejoramiento de la función pulmonar, restauración sistólica y función diastólica, aumento de la contractibilidad del miocardio, decrecimiento de la resistencia vascular total periférica, disminución o prevención de la pérdida de peso corporal y mejoramiento de la recuperación después de una insuficiencia cardiaca congestiva; aumento del apetito; atenuación de la respuesta a la proteína catabólica después de una operación mayor; tratamiento de síndromes de mala absorción; reducción de pérdida de proteína debido a una enfermedad crónica tal como cáncer o SI DA; aceleración de ganancia de peso y acreción de proteína en pacientes en TPN (nutrición parenteral total); tratamiento de hiperinsulinemia; tratamiento de úlceras duodenales y gástricas; estimulación del desarrollo tímico; terapia adjunta para pacientes en hemodiálisis crónica; tratamiento de pacientes inmunosuprimidos; mejoramiento de una respuesta anticorporal, por ejemplo, después de vacunas; incremento de la cuenta de linfocitos totales de un humano; tratamiento de síndromes manifestados por un sueño no restaurativo y dolor musculoesquelético, incluyendo síndrome de fibromialgia o síndrome de fatiga crónica; mejoramiento en resistencia muscular, movilidad, mantenimiento del espesor de la piel, homeostasis metabólico, hemeostasis renal en la frágil edad avanzada; estimulación de osteoblastos, remodelación ósea, y crecimiento del cartílago; prevención y tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva; protección de la estructura cardiaca y/o función cardiaca; mejoramiento de la recuperación de un mamífero después de una insuficiencia cardiaca congestiva; intensificación y/o mejoramiento de la calidad del sueño así como la prevención y tratamiento de alteraciones del sueño; intensificación o mejoramiento de la calidad del sueño por incremento en la eficiencia del sueño y aumento del mantenimiento del sueño; prevención y tratamiento de trastornos del mal humor, en particular depresión; mejoramiento del mal humor y bienestar subjetivo en un sujeto que sufre de depresión; reducción de la resistencia a la insulina; estimulación del sistema inmunológico; y aumento del crecimiento. Los compuestos pueden utilizarse para tratar un ser humano o un animal, por ejemplo, ganado, una mascota, etc. En algunos casos, un compuesto descrito en la presente se utiliza en el tratamiento o prevención del íleo. El íleo (íleo paralítico, íleo adinámico) es ausencia temporal de los movimientos contráctiles normales de la pared intestinal. Como una obstrucción de los intestinos, el íleo previene el paso de contenidos intestinales. Diferente a una obstrucción mecánica, aunque, el íleo raramente conduce a la ruptura. El íleo comúnmente ocurre durante 24 a 72 horas después de la cirugía abdominal. También puede ser causado por una infección o un coágulo sanguíneo dentro del abdomen, la aterosclerosis que reduce el suministro sanguíneo al intestino, o una lesión de una arteria intestinal o vena. Los trastornos fuera del intestino puede provocar el íleo, tal como insuficiencia renal o niveles de sangre electrolitos anormales, niveles de bajo potasio o alto calcio, por ejemplo. Otras causas de íleo son el uso de ciertos fármacos (especialmente analgésicos opioides y drogas anticolinéricas) y una glándula tiroidea en activo. Los síntomas del íleo son hinchamiento abdominal, vómitos, constipación severa, pérdida del apetito, y calambres. En algunos casos, se utiliza un compuesto descrito en la presente en el tratamiento de gastroparesia. La gastroparesia, también llamada vaciamiento gástrico retardado, es un trastorno en el cual el estómago toma bastante tiempo vaciar sus contenidos. Con frecuencia ocurre en la población con diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2. La gastroparesia acontece cuando los nervios en el estómago son dañados o funcionamiento interrumpidos. El nervio vago controla el movimiento del alimento a través del tracto digestivo. Si el nervio vago es dañado, los músculos del estómago e intestinos no trabajan normalmente, y el movimiento del alimento es retardado o interrumpido. La diabetes puede dañar el nervio vago si los niveles de glucosa en la sangre permanecen altos durante un período largo de tiempo. La glucosa sanguínea alta causa cambios químicos en los nervios y daña los vasos sanguíneos que transportan oxígeno y nutrientes a los nervios. En algunos casos, se utiliza un compuesto descrito en la presente en el tratamiento de caquexia. La caquexia es una condición de desnutrición severa caracterizada por anorexia, pérdida de peso y agotamiento del músculo que ocurre como una consecuencia de condiciones crónicas tales como fibrosis cística, parálisis cerebral, cáncer, SI DA, insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia para prosperar en poblaciones viejas, insuficiencia de órganos en etapa terminal, enfermedades degenerativas neurológicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad del hígado crónica, enfermedad renal crónica. La caquexia ha sido repetidamente asociada con un resultado clínico adverso, y morbididad y mortalidad disminuidas. Algunos síntomas de caquexia incluyen la apariencia de propagado de agotamiento del cuerpo, color pálido, piel arrugada seca y depresión mental, que pueden ser un signo clínico de una enfermedad crónica seria, especialmente cáncer. La caquexia severa ocurre en la mayoría de pacientes con cáncer avanzado o SIDA. Cambios fisiológicos, metabólicos y de comportamiento en la caquexia están asociados con pacientes enfermos con debilidad, fatiga, malestar gastrointestinal, alteraciones del sueño/estar despierto, dolor, indiferencia, insuficiencia de respiración, letargía, depresión, indisposición y el miedo de ser una carga en la familia y amigos. Aunque la caquexia ha sido asociada clásicamente con infecciones crónicas y condiciones malignas, también ha sido identificada en pacientes después de una lesión traumática extensiva y sepsis, y en personas de edad avanzada con insuficiencia para desarrollar el síndrome. En algunos casos los compuestos pueden administrarse con otro agente útil en el tratamiento de la caquexia, tal como un corticosteroide, un agente progestacional, o un agente procinético. En algunos casos, se utiliza un compuesto descrito en la presente en el tratamiento de lipodistrofia. La lipodistrofia es un trastorno complicado de tejido adiposo (grasa). Existen dos clases principales de lipodistrofia, las lipodistrofias hereditarias (genéticamente determinadas), y lipodistrofias adquiridas (por ejemplo asociadas con el VI H). Ejemplos de lipodistrofias hereditarias, que son muy raras, ocurren, por ejemplo en menos de 1 en 10,000 gentes, incluyen Lipodistrofia Generalizada Congénita (CGL), variedad de Lipodistrofia Parcial Familiar de Dunnigan (FPLD), Displasia Mandibuloacral de FPL, Kobberling, Lipomatosis Simétrico Múltiple (MSL, enfermedad de Madelung), Síndrome de SHORT, y Síndrome de Progeroide Neonatal (Síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch).

En general, de aproximadamente 30% a aproximadamente 50% de pacientes con VI H en terapia antirretroviral altamente activa (HAART) desarrollan alguna forma de trastorno lipodistrófico. La lipodistrofia asociada con VI H es un trastorno que generalmente incluye pérdida de grasa subcutánea en la cara y miembros de pacientes positivos de VI H después del tratamiento con un inhibidor de proteasa. En algunos casos, la lipodistrofia con VI H incluye tanto pérdida de grasa como acumulación de grasa en varias regiones del cuerpo, incluyendo los muslos/piernas, seno, cara, abdomen y espalda. Otros factores observados en pacientes con síndrome de lipodistrofia asociada con VI H incluyen niveles de triglicéridos disminuidos, colesterol disminuido de LDL y VLDL, colesterol bajo de HDL y resistencia a la insulina. En general, el tratamiento del VIH con un inhibidor de proteasa (por ejemplo, Crixivan, Viracept, etc.) es un factor causativo de lipodistrofia de VI H. Sin embargo, también se ha determinado que el tratamiento con un inhibidor de la transcriptasa inversa de nucleósido puede también contribuir a lipodistrofia de VIH. Otros factores de riesgo que pueden contribuir a lipodistrofia (por ejemplo, lipodistrofia de VI H) incluye la edad (por ejemplo, pacientes viejos son más probable que desarrollen lipodistrofia de VI H), género (por ejemplo, en algunos casos las mujeres son más probables que desarrollen lipodistrofia de VI H que los hombres), raza, y prácticas dietéticas. En algunos casos, los compuestos pueden utilizarse en tratamiento de combinación para lipodistrofia de VI H con otros agentes terapéuticos tales como narcóticos, hormonas del crecimiento, esteroides anabólicos y/o sensibilizadores de insulina.

Estuches Un compuesto descrito en la presente puede ser proporcionado en un estuche. El estuche incluye (a) una composición que incluye un compuesto descrito en la presente, y, opcionalmente (b) material informativo. El material informativo puede ser descriptivo, de enseñanza, de mercadeo u otro material que se relaciona con los métodos descritos en la presente y/o el uso del compuesto descrito en la presente para los métodos descritos en la presente. El material informativo de los equipos no está limitado en su forma. En una modalidad, el material informativo puede incluir información con respecto a la producción del compuesto, peso molecular del compuesto, concentración, fecha de expiración, lote o producción de la información del sitio, y etc. En una modalidad, el material informativo se relaciona con el uso del compuesto descrito en la presente para tratar un trastorno descrito en la presente. En una modalidad, el material informativo puede incluir instrucciones para administrar el compuesto descrito en la presente en una forma adecuada para realizar los métodos descritos en la presente, por ejemplo, en una dosis adecuada, forma de dosificación, o modo de administración (por ejemplo, una dosis, forma de dosificación, o modo de administración descrito en la presente). Las dosis, forma de dosificación o modos de administración preferidos son parenterales, por ejemplo intravenosa, intramuscular o subcutánea. En otra modalidad, el material informativo puede incluir instrucciones para administrar el compuesto descrito en la presente a un sujeto adecuado, por ejemplo un ser humano, por ejemplo un humano que tiene o está en riesgo de un trastorno aquí descrito. Por ejemplo, el material puede incluir instrucciones para administrar el compuesto descrito en la presente a tal sujeto. El material informativo de los estuches no está limitado en su forma. En muchos casos, el material informativo, por ejemplo, instrucciones, se proporciona en materia impresa, por ejemplo un texto impreso, de dibujo, y/o fotográfico, por ejemplo, una hoja marcada o impresa. Sin embargo, el material informativo puede también proporcionarse en otros formatos, tales como material que se puede leer por computadora, videograbadora, o audiograbación. En otra modalidad, el material informativo del equipo es información de contacto, por ejemplo, una dirección física, dirección de correo electrónico, sitio de la red, o número telefónico, donde un usuario del estuche puede obtener información sustantiva cerca de un compuesto descrito en la presente y/o su uso en los métodos descritos en la presente. Por supuesto, el material informativo puede también proporcionarse en cualquier combinación de formatos. Además de un compuesto descrito en la presente, la composición del estuche puede incluir otros ingredientes, tal como un solvente o tampón, un estabilizador, un conservador, y/o un segundo compuesto para tratar una condición o trastorno descrito en la presente. Alternativamente, los otros ingredientes pueden incluirse en el estuche, pero en diferentes composiciones o recipientes que el compuesto descrito en la presente. En tales modalidades, el estuche puede incluir instrucciones para mezclar el compuesto descrito en la presente y los otros ingredientes, o para utilizar un compuesto descrito en la presente junto con los otros ingredientes.

El compuesto descrito en la presente puede proporcionarse en cualquier forma, por ejemplo, en forma líquida, seca o liofilizada. Se prefiere que el compuesto descrito en la presente sea sustancialmente puro y/o estéril. Cuando el compuesto descrito en la presente se proporciona en una solución líquida, ésta de preferencia es una solución acuosa, con una solución acuosa estéril que es preferida. Cuando el compuesto descrito en la presente se proporciona como una forma seca, la reconstitución en general es por la adición de un solvente adecuado. El solvente, por ejemplo, agua estéril o tampón, puede opcionalmente ser proporcionada en el estuche. El estuche puede incluir uno o más recipientes para la composición que contiene el compuesto descrito en la presente. En algunas modalidades, el estuche contiene recipientes, divisores o compartimientos separados para la composición y material informativo. Por ejemplo, la composición puede ser contenida en una botella, frasco pequeño, o jeringa, y el material informativo puede ser contenido en un manguito plástico o paquete. En otras modalidades, los elementos separados del estuche están contenidos dentro de un solo recipiente indivisible. Por ejemplo, la composición está contenida en una botella, frasco pequeño o jeringa que tiene unida a la misma el material informativo en la forma de una marca. En algunas modalidades, el estuche incluye una pluralidad (por ejemplo, un envase) de recipientes individuales, cada una contiene una o más formas de dosificación unitarias (por ejemplo, una forma de dosificación descrita en la presente) de un compuesto descrito en la presente. Por ejemplo, el estuche incluye una pluralidad de jeringas, ampollas, paquetes metalizados, o blisteres, cada una conteniendo una dosificación unitaria única de un compuesto descrito en la presente. Los recipientes de los equipos pueden ser herméticos, impenetrables (por ejemplo, impermeables a cambios en humedad o evaporación), y/o herméticos a la luz. El estuche opcionalmente incluye un dispositivo adecuado para la administración de la composición, por ejemplo, una jeringa, inhalador, probeta, fórceps, cuchara medida, gotero (por ejemplo, gotero ocular), hisopo (por ejemplo, un hisopo de algodón o hisopo de madera), o cualquier dispositivo de suministro. En una modalidad preferida, el dispositivo es un dispositivo de suministro implantable.

EJEMPLOS Síntesis del Intermediario Avanzado E Síntesis de A: Una solución de fenilhidrazina (2.38 g, 22 mmol) y ácido trifluoroacético (5 mL) en Tolueno/acetonitrilo (49/1 ) (1 00 mL) se calentó a 35°C. La 4-formilpiperidina de N-benciloxicarbonilo (4.94 g, 20 mmol) se disolvió en 20 mL de tolueno/acetonitrilo (49/1 ) y se agregó gota a gota a la mezcla, la cual se agitó a 35°C toda la noche. La solución resultante se enfrió entonces a 0°C, y se agregó metanol (1 0 mL). Se agregó NaBH4 (1 .13 g, 30 mmol) muy lentamente a la solución la cual se agitó durante 45 minutos más. La mezcla de la reacción se lavó con NH4OH acuoso al 6% (40 mL). Se agregó metanol (2 mL) y la capa orgánica se lavó con salmuera (40 mL), posteriormente se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El material crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1/1 ) para dar 4.85 g (75%) de A como un sólido amarillo pálido. Síntesis de B: El compuesto A (3.03 g, 9.4 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (30 mL) y se enfrío a 0°C. Se agregaron lentamente diisopropiletilamina (1 .8 mL, 1 0.3 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0.8 mL, 10.3 mmol). La reacción se agitó toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se eliminó al vacío y el material crudo se disolvió en diclorometano, se lavó sucesivamente con HCl acuoso (1 N), NaHCO3 saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4. El diclorometano se eliminó por evaporación y el material crudo se cristalizó a partir de etanol caliente y una gota de ácido acético para dar 3.06g (81 %) de B como un sólido beige. Síntesis de C: Una mezcla de B (3.06 g , 7.6 mmol), Pd(OH)2/C (20% Pd, tipo Degussa, 300 mg), Pd/C (10% Pd, 300 mg) y formato de amonio (7.23 g, 1 15 mmol) en ácido acético (30 mL) se degasificó y posteriormente se agitó a 50°C durante 3 horas bajo una atmósfera inerte. Se agregó metanol (30 mL), y se filtró la mezcla. La solución se concentró in vacuo, y se agregó NaOH acuoso (5N, 1 0 mL). La solución se extrajo con acetato de etilo (2x30 mL), se secó sobre Na2SO y se evaporó para dar 1 .89 g (93%) de C como un sólido blanco. Síntesis de D: Se agregó N-Boc-OBn-D-Serina (0.69 g , 2.34mmol) a una solución de C (0.57 g, 2.1 3 mmol) , clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.45 g, 2.34mmol) y 1 -hidroxibenzotriazoI (0.32 g, 2.34mmol) en diclorometano (5 mL) y la solución resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La reacción se lavó entonces con una solución saturada de ácido cítrico (5 mL) y posteriormente una solución saturada de NaHCO3 (5 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó in vacuo. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/ ciciohexano (1 /1 ) para dar 0.77g (67%) de D como un sólido blanco. Síntesis de E: Se agregó lentamente ácido metansulfonico (1 .25 mL, 1 9.31 mmol) a una solución del compuesto D (0.70 g , 1 .29mmol) en etanol (8ml) la cual se agitó entonces durante 1 h a 50°C. El pH se ajustó a un pH de 9 con NaOH acuoso (2N) y el etanol se eliminó in vacuo. La solución se extrajo con diclorometano, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó in vacuo para dar 493 mg (86%) de E.

Síntesis de 8 Formación de Sulfonamida (F): El intermediario E (0.44 g, 1 mmol) y diisopropiletilamina (0.26 mL, 1 .5 mmol) se disolvieron en diclorometano. Se agregó cloruro de 2-cloroetansulfonilo (0.24 g, 1 .5 mmol) a la solución, la cual se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La capa orgánica se lavó con una solución de ácido nítrico al 1 0%, después NaHCO3 saturado acuoso, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El solvente se eliminó in vacuo y el material crudo se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/heptano (3/2) para dar 0.38 g (72%) de F como un aceite incoloro. Formación del Compuesto 8: La sulfonamida F (100 mg , 0.19 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL). Se agregó dietilamina (0.1 9 mL, 1 .8 mmol) a la mezcla, la cual se calentó a 60°C toda la noche. El solvente se eliminó entonces in vacuo y el material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar 36 mg de un aceite amarillo. Síntesis de Cloruro de 1 -metil piperidina-4-sulfonilo Se agregó resina de cianoborohidruro (lg, 2.50mmol) seguida por formaldehído (68 µl, 0.91 mmol, 37% en solución acuosa) a una solución de ácido piperidina-4-sulfónico (200mg, 1 .21 mmol) en 10ml de agua y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La solución se filtró entonces y se evaporó in vacuo para dar el ácido sulfónico el cual fue requerido para la siguiente etapa sin una purificación adicional. Rendimiento, 177mg (82%). RMN de 1 H (400 MHz, D2O); 1 .6 (m, 2H), 2.0 (m, 2H), 2.4 (s, 3H), 2.5 (m, 2H), 2.8 (m, 1 H), 3.1 5 (m, 2H) Se agregó lentamente DMF (100 µl) a una suspensión del ácido 1 -metilpiperidina-4-sulfónico crudo en cloruro de tionilo (10 ml) y se calentó a reflujo durante 16 horas. El solvente se eliminó entonces in vacuo para dar el cloruro de sulfonilo el cual fue requerido para la siguiente etapa sin purificación adicional.

El cloruro de 1 -metilpiperidina-4-sulfonilo disuelto en DCM (5ml) se agregó a una solución de A (248mg, 0.56mmol) y DI PEA (488µL, 2.80 mmol) en DCM (5mi) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Esta se lavó con una solución saturada de ácido cítrico (1 0 ml) seguida por una solución de bicarbonato de sodio saturado (10mol), se secó sobre MgSO4 y se evaporó in vacuo. EL producto crudo se purificó mediante LC prep. El producto se disolvió en DCM, 1 eq de MsOH se agregó y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y posteriormente se eliminó el solvente in vacuo para dar 1 9 mg del compuesto del título. RMN 1 H (400MHz, CD3OD) 1 .6 (m, 3H), 1 .8 (m, 3H), 2.0-2. 3 (m, 3H), 2.6 (s, 3H) , 2.7- 2.8 (m, 5H), 2.9 (m , 3H), 3.1 (m, 1 H), 3.2-3. 6 (m , 3H), 3.7 (m, 2H) , 3. 8 (s, 2H), 4.0 (m, 1 H) , 4.4- 4.5 (m, 3H), 4.7 (m, 1 H), 6.7 (m, 0. 5H), 6.9 (m, 0. 5H), 6.95 (m, 0. 5H), 7.1 5 (m, 1 . 5H), 7.2-7. 35 (m, 6H). Método General para el acoplamiento de clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminoropil)-3-etilcarbodiimida, 1 -hidroxi benzotriazol El ácido (1 .2 eq.), el clorhidrato de 1 -(3-dimetilaminopropiI)-3-etilcarbodiimida (1 .2 eq.) y el 1 -hidroxibenzotriazol (1 .2 eq.) se disolvieron en 20 volúmenes de diclorometano y la solución se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Una solución de la amina E (1 eq. ) en 10 volúmenes de diclorometano se agregó a la mezcla, la cual se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La solución se lavó con NaHCO3 saturado acuoso, se secó sobre Na2SO y se filtró. El diclorometano se eliminó al vacío para dar los productos los cuales se purificaron con eluyentes apropiados como se muestra más adelante.

Formación del Compuesto 1 Se utilizó clorhidrato del ácido N-metilpiperdina-4-carboxílico en el acoplamiento siguiendo el procedimiento general. Se usaron 1 95 mg (0.44 mmol) de la amina E. El material crudo se purificó entonces mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/ MeOH (8/2) para dar 160 mg (65%) del compuesto 1 . Formación del Compuesto 128 G H 128 Se disolvió ácido Isonipecótico (3 g, 23.2 mmol) en dioxano/NaOH (1 M) (1 /1 ) (70 mL). Se agregó Boc-anhídrido (5.57 g, 25.5 mmol) a la solución a 0°C, la cual se dejó calentar entonces a la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se concentró in vacuo y se agregó acetato de etilo (10 mL). La mezcla se acidificó a un pH de 2 usando KHSO4 saturado acuoso. La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se evaporó para dar 4.7 g (89%) de ácido N-Boc isonipecótico G como un sólido incoloro. G se usó en la etapa de acoplamiento con la amina E (1 00mg, 0.22 mmol) siguiendo el método general. El intermediario H se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo/ciclohexano (1 /1 ). H se trató con diclorometano/ácido trifluoroacético (8/2) (2 mL) durante 2h a temperatura ambiente. Se agregó entonces cuidadosamente NaHCO3 saturado acuoso hasta alcanzar un pH de 9 y la capa de diclorometano se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el solvente se eliminó in vacuo para dar la amina libre 99mg (81 % en dos etapas). Formación del Compuesto 7 Se agregó HCl 6N (6 mL) a bromhidrato de arecolina (300 mg, 1 .27 mmol) y la solución resultante se calentó a reflujo durante toda la noche. El solvente se eliminó entonces in vacuo para dar el compuesto I el cual se usó en la etapa de acoplamiento sin purificación adicional siguiendo el procedimiento general de acoplamiento usando 1 00 mg (0.22 mmol) de la amina E. El compuesto 7 se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con metanol al 2.5% en diclorometano para dar 40mg (32%) de un sólido. Formación del Compuesto 2 Se disolvió Guvacina (190 mg , 1 .5 mmol) en dioxano/NaOH (1 M) (1 /1 ) (6 mL). Posteriormente se agregó Boc-anhídrido (370 mg, 1 .7 mmol) a la solución a 0°C, la cual se dejó que alcanzara la temperatura ambiente y se agitó toda la noche. La solución se concentró in vacuo y se agrego acetato de etilo (2 mL). La mezcla se lavó con KHSO saturado acuoso. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO , se filtró y el solvente se eliminó in vacuo para dar un sólido incoloro. J se utilizó en la siguiente etapa usando el método general para el acoplamiento con 270 mg (0.60 mmol) de la amina E. El intermediario protegido con Boc se purificó mediante cromatografía en columna eluyendo con acetato de etilo /ciciohexano (1 /1 ) (300 mg , 76%). Este intermediario se trató con diclorometano/ácido trifluoroacético (8/2) (2 mL) durante 2h a temperatura ambiente. Se agregó entonces NaHCO3 saturado acuoso hasta un pH básico y la capa de diclorometano se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar la amina libre K (230 mg, 89%). Esta amina K (1 10 mg, 0.2 mmol) se disolvió entonces en DMF (1 mL). Se agregaron K2CO3 (30 mg, 0.22 mmol) y bromoetano (1 6 µL, 0.22 mmol) a la mezcla. La mezcla se hizo reaccionar en un horno de microondas convergente a 90°C, 200 Watts, 1 50 Psi (max) durante 15 min. El DMF se evaporó bajo presión reducida y el material crudo se purifico mediante LC prep. (método de pH elevado) para dar 12 mg (10%) de un aceite incoloro. Procedimiento usado para el método de pH elevado para LC prep: Columna: columna Xterra-prep MS C18 Tamaño de partícula 5uM 19x50mm Fase Móvil: Acuosa - Bicarbonato de amonio 1 0mM pH 10 Orgánica - Acetonitrilo Gradiente 0.4 mins 95% ac 5% org 4 mins 5% ac 95% org 4.5 mins 5% ac 95% org 5 mins 0% ac 1 00% org 6 mins 0% ac 100% org 7 mins 95% ac 5% org Formación del Compuesto 6 El ácido 3-(Boc-aminometil)benzóico (93mg, 0.37mmol) se acopló con la amina E (1 50mg, 0.34mmol) siguiendo el método general de acoplamiento. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo /Heptanos (6/4) para dar 1 81 mg de un sólido blanco. Este se trató posteriormente con una mezcla de diclorometano/ácido trifluoroacético (8/2) (3mL) durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregó entonces NaHCO3 saturado acuoso hasta un pH de 9 y la capa de diclorometano se separó, se secó sobre Na2SO y se evaporó para dar la amina libre L (139mg). L (128 mg, 0.22 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano/ trimetilotoformato (1 /1 ) (2 mL). Se agregó NaBH(OAc)3 (235 mg, 1 .1 1 mmol) y formaldehído (37% en agua, 80µL, 1 .1 1 mmol) a la mezcla, la cual se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó in vacuo. El material crudo se disolvió en diclorometano, se lavó con NaHCO3 saturado acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO y se evaporó. El producto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla diclorometano/MeOH/NH3 (acuoso) (94/5/1 ) para dar 23mg (12%) de un sólido blanco. Formación del Compuesto 1 1 1 00mg (63%) de un sólido blanco, se preparó conforme al procedimiento descrito para el compuesto 1 1 . Ensayos de Realimentación Animales: Para este experimento en particular, se usaron ratones macho C57BL/6J (Vendor: Taconic; Edad: 7 semanas; Intervalo de Peso: 1 9-25g). Los animales se domesticaron individualmente durante la aclimatación por facilidad (3-5 días) y a través de todo el estudio. La domesticación incluyó un ciclo de luz fija: Luces prendidas a las 6 am, Luces apagadas a las 6pm. Se usaron treinta ratones en este estudio en particular. Los grupos de estudio fueron como sigue (i.p. = inyección intraperitoneal; s.c. = inyección subcutánea) • Control: salina + ácido acético (pH = 5), i.p. (n=6) • 2 mpk Compuesto 1 , i.p. (n=6) (vehículo, salina + ácido acético (pH=5) • 20 mpk Compuesto 1 , i.p. (n=6) (vehículo, salina + ácido acético (pH=5) • 2 mpk Compuesto 1 , s.c. (n=6) (vehículo, salina + ácido acético (pH=5) • 20 mpk Compuesto 1 , s.c. (n=6) (vehículo, salina + ácido acético (pH=5) Todas las soluciones fueron preparadas (en salina + ácido acético) y codificadas por una primera persona y administradas por una segunda persona. Así esa segunda persona desconocía que compuesto estaba evaluando durante el ensayo. Los tubos se etiquetaron del 1 -6 y se decodificaron al terminar el estudio. Procedimiento: 1 . Día 0 los ratones se pesaron y se clasificaron en grupos basados en el peso corporal. > El alimento se retiró a las 6pm para un ayuno de toda la noche (-16 horas). 2. Día 1 : > A partir de las 1 0am , los ratones se inyectaron por espacios de 30 segundos - 1 minuto (i.p. o s.c.) ya sea con el vehículo (salina + ácido acético, pH = 5) o con el compuesto 1 . Ver antes para los detalles. Después de las inyecciones los ratones se regresaron a sus jaulas. > Después de cada inyección, el alimento pre-pesado se regresó inmediatamente al tanque de alimentación. Nota: El alimento se pesó en la mañana en que se administraron las inyecciones.

• Ratón pesado • Alimento pesado (aprox. 90g) • Ratón inyectado • Alimento pre-pesado regresado al tanque de alimentación > Los pesos del alimento de midieron a los 30min, 1 hr, 2hr, y 4 hrs después de la inyección. > Los pesos corporales finales se registraron y los ratones se mataron sin dolor mediante asfixia con CO2. Resultados: El compuesto 1 se administró intraperitonealmente. Se observó una ingesta de alimento disminuida sustancialmente durante las 4 horas de prueba. La administración subcutánea del compuesto 1 es igualmente efectiva hasta 1 hora, pero no muestra ningún efecto o muestra muy poco efecto después de 2 horas.

Ingestión Alimenticia Acumulativa en Ratones Macho Flacos C57BI/6 Después de Dosificación Aguda con el Compuesto 1 (Modelo de ayuno-realimentación) • Salina I p. (n=5) B2mpk Compuesto 1, }.p.(n=«d_ E 2mpk Compuesto 1 s.C. (n=8) r 20mpk Compuesto 1, |.p.(n=>6) 02Ompk Compuesto 1 s.c. (n=6) 30 min 1 r 2 hr 4 hr Tiempo Usando ciertas condiciones in vivo y una formulación, Se encontró que el compuesto 1 tenia una biodisponibilidad oral pobre. Sin embargo, el compuesto 1 tiene potentes resultados en el ensayo de ayuno-realimentación cuando es administrado mediante inyección. Se utilizó el mismo procedimiento una vez más en otro experimento en el cual se evaluaron los compuestos 1 , 2, y 6. Los resultados son como sigue: Grupos Experimentales: 6 ratones/grupo x 5 grupos (ratones totales = 30) 1 Control: salina (ip) 2 Compuesto 1 : 20mg/kg (ip) 5mg/ml (vehículo, salina + ácido acético (pH=5) 3 Compuesto 2: 20mg/kg (ip) 5mg/ml (vehículo, salina + ácido acético (pH=5) 4 Compuesto 6: 20mg/kg (ip) 5mg/ml (vehículo, salina + ácido acético (pH=5) Ingestión Alimenticia Acumulativa en Ratones Macho Flacos C57BI/6 Después de Dosificación Aguda con los Compuestos 1 , 2 y 6 (Modelo de ayuno-realimentación) l Salina, 'I.p. (n=6) E3 Compuesto 6, ¡,p. (n=6) a Compuesto 2, i.p. (n=6) a Compuesto 1, i.p. (n=6) 30 min 1 hr 2 hr 4 r Se utilizó el mismo procedimiento nuevamente para evaluar los compuestos 7 y 8 y la sustancia P.

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Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1 . Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: fórmula (I) caracterizado porque, R1 es H, alquilo de C1 -10, arilo, arilo(alquilo de C1 -6), heteroarilo, heteroarilo(a!quilo de C1 -6), cicloalquilo, cicloalquilo(alquilo de C . -6), heterociclilo, heterociclilo(alquilo de C1 -6), (alquilo de C1 -6)-K-(alquilo de C0-6), arilo(a!quilo de Co-e)-K-(alquilo de C0.6), heteroarilo(alquilo de C0-e)-K-(alquilo de C0-e), cicloalquilo (alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C0-6), o heterocicIilo(aIquilo de C0-6)-K-(alquilo de Co-e); en donde R1 puede ser tomado junto con un o ambos de R2 y R3 y el carbono al cual está unido para formar una estructura de anillo heterociclilo o heteroarilo; en donde K es O, S, SO, SO2, N(R5)C(O), C(O)N(R5) , OC(O), C(O)O, CR5=CR5, o CfC; en donde cada alquilo puede estar independientemente substituido con por lo menos un halo, alquilo de C1 -6, acetilo, SO2R6, OR6, CO2R6; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C . -6, halo, OR6, SO2R6, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR6, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5); R2 es SO2R8; y en donde R2 puede ser tomado junto con uno o ambos de R1 y R3 y el nitrógeno al cual está unido para formar una estructura de anillo heterociclilo o heteroarilo; R3 es H, alquilo de C .-6, acetilo, o arilo(alquilo de C ..6), en donde arilo puede estar opcionalmente substituido con R6 o OR6; y en donde R3 puede ser tomado junto con uno o ambos de R y R2 y el nitrógeno al cual está unido para formar una estructura de anillo heterociclilo o heteroarilo; cada R4 es independientemente halo, alquilo de C1 -6, alcoxi, CN, N(R6)2, acetilo, CF3 o OCF3, OCH2CF3; cada R5 es independientemente H, alquilo de C ._6, acetilo, cicloalquilo, arilo, arilo(alquilo de C-?-6) , heteroarilo, o heteroarilo(aIquilo de C1 -6); cada uno de los cuales está substituido con uno o más R4; cada R6 es independientemente H o alquilo de C1-6; cada R8 es independientemente cicloalquilo, cicloalquilo(alqui!o de C1-6), heterociclilo, heterociclilo(alquilo de C1 -6), arilo, arilo(aIquilo de C1 -6), heteroarilo, heteroarilo(alquilo de C , -6), alquilo de C . -6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6; cada uno de los cuales está independientemente substituido con R9, halo, alquilo de C1 -6, OR5, CN, NO2, N(R5)2, C(O)R5, C(O)OR5, OC(O)R5, N(R5)C(O)R5, N(R5)C(O)OR5, C(O)N(R5)2, SR5, SO2R5, S(O)R5, o SO2N(R5)2; X es CHC(O)OR9, CHC(O)R9, CHC(O)N(R9)2, NSO2R9, CHN(R9)2, CO, CHN(R9)SO2R9, CHCH2OR9, CHR9, NR9, NC(O)R9, NC(O)OR9, NC(O)NR3R9, o cuando se toma junto con Y es CR9=CR9; Y es (CH2)P, CH(alquilo de C1-8), O, CO, o cuando se toma junto con X es CR9=CR9, en donde cuando Y es O, X es C; cada R9 es independientemente H, alquilo de C1 -6, arilo(a!quilo de C1 -6), cicIoalquilo(alquilo de Co-e), heterocicliIo(alquilo de C0-e), arilo(alquilo de Co-e) , o heteroarilo (alquilo de C0-e); cada uno de los cuales puede estar independientemente substituido con uno o más R10; cada R10 es independientemente H, alquilo de C1-6, arilo(alquilo de C1-6), cicloalquilo(alquilo de C0-e), heterociclilo (alquilo de Co-e), arilo(alquilo de C0-6), o heteroarilo(alquilo de C0-6), halo, OR5, NR4SO2R5, N(R5)2, CN, C(O)OR5, OC(O)R5, COR5, NO2, SO2N(R5)2, SO2R5, S(O)R5, SR5, CF3, CH2CF3 o OCF3; Cy es arilo o heteroarilo; m es 0-6; n es 0, 1 , ó 2; y P es 1 , 2, ó 3; en donde R8 no es di-clordeenilo cuando R1 es benciloxi. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es arilo, arilo(alquilo de C . -6), heteroarilo(alquilo de C1 -6), heteroarilo, arilo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C1 -6), o heteroarilo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C0-6); en donde K es O, N , o S; en donde cada alquilo puede estar independientemente substituido con por lo menos un halo, alquilo de C1 -6, acetilo, SO2R6, OR6, CO2R6; y en donde cada arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar independientemente substituido con arilo, ariloxi, alquilo de C1 -6, halo, OR6, SO2R6, CF3, OCF3, NO2, N(R5)2, N(R5)C(O)(R5), C(O)OR6, OC(O)R5, C(O)N(R5)2, SO2N(R5)2, o N(R5)SO2(R5). 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es arilo (alquilo de C0-6)-K-(alquiIo de C ._6). 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R1 es benciloxi. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es arilo(alquilo de C ..6). 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque R1 es bencilo. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R8 es alquilo de C ._6 substituido con R9 o N(R5)2. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R9 es heterociclilo. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R9 es un heterociclilo que contiene nitrógeno. 1 0. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el heterociclilo que contiene nitrógeno está substituido con alquilo de C .-4. 1 1 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque R9 es pirrolidilo, piperidiio, piperizinilo, o morfolinilo. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R8 está substituido con N(R5)2, y cada R5 es independientemente H o alquilo de C1 -6. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque cada R5 es independientemente H, metilo, etilo, isopropilo, o t-butilo. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque N(R5)2 está seleccionado a partir del grupo que consiste de 1 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el heterociclilo que contiene nitrógeno es un heterociclilo de puente. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R8 es alquilo de C2 o C3 substituido con R9 o N(R5)2. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque N(R5)2 está seleccionado a partir del grupo que consiste de rt u *v rt N' 1 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque X e Y tomados juntos son CR9=CR9. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque Cy es fenilo. 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque X es NSO2R9 e Y es CH2. 21 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque X es NSO2CH3, Y es CH2, Cy es fenilo, m es 0, y n es 1 . 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque X e Y tomados juntos son CR9=CR9, Cy es fenilo, m es 0, y n es 1 . 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R3 es H o metilo. 24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque; R1 es arilo(alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C ,-6), arilo(alquilo de C1 -6), o heteroarilo; R2 es R8 es alquilo de C1 -6 substituido con R9 o N(R5)2; R3 es H o Me; X es NSO2CH3, o tomados juntos con Y es CR9=CR9; Y es CH2, o tomados juntos con x es CR9=CR9; Cy es fenilo; y n es 1 . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R8 es alquilo de C2 o C3 substituido con R9 o N(R5)2. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R8 está substituido con un heterociclilo que contiene nitrógeno, o un substituyente seleccionado a partir del grupo que consiste de rt N' k -* rt N 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque R1 es benciloxi o bencilo. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque m es 0. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es benciloxi; R8 es alquilo de C1 -6 substituido con R9 o N(R5)2; R3 es H o Me; X es NSO2CH3 o tomado junto con Y es CR9=CR9; Y es CH2, o tomado junto con x es CR9=CR9; Cy es fenilo; y n es 1 . 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: R1 es arilo (alquilo de C0-6)-K-(alquilo de C1 -6), arilo (alquilo de C1 -6), o heteroarilo; R8 es alquilo de C2-C3 substituido con heterociclilo o N(R5)2; R3 es H o Me; X es NSO2CH3, o tomado junto con Y es CR9=CR9; Y es CH2, o tomado junto con x es CR9=CR9; Cy es fenilo; y n es 1 . 31 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque R8 está substituido con N(R5)2 o un heterociclilo que contiene nitrógeno. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado porque N(R5)2 está seleccionado a partir del grupo que consiste de rt N ->V rt N' k 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: R es arilo(alquilo de C0.6)-K-(alquilo de C1 -6), arilo (alquilo de C ._6), o heteroarilo; R8 es alquilo de C1-6 substituido con R9 o N(R5)2; R3 es H o Me; X es NSO2CH3; Y es CH2; Cy es fenilo; y n es 1 . 34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque: R1 es arilo(alquilo de C0-6)- -(aIquilo de C1 -6), arilo (alquilo de C1 -6), o heteroarilo; R8 es alquilo de C1 -6 substituido con R9 o N(R5)2; R3 es H o Me; X e Y tomados juntos son CR9=CR9; Cy es fenilo; R9 es H; y n es 1 . 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque R1 es arilo (alquilo de C0-6)-K-(alquiIo de C .-e), arilo (alquilo de C1 -6), o heteroarilo; R8 es alquilo de C2-C3 substituido con heterociclilo o N(R5)2; R3 es H o Me; X es NSO2CH3, o tomado junto con Y es CR9=CR9; Y es CH2, o tomado junto con x es CR9=CR9; Cy es fenilo; m es 0; y n es 1 . 36. Un método para el tratamiento de obesidad en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 37. Un método para el tratamiento de diabetes en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 38. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque te diabetes es diabetes tipo I . 39. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque te diabetes es diabetes tipo I I . 40. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el sujeto es identificado como que está en riesgo de diabetes. 41 . El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el sujeto ha sido identificado como que está en riesgo de diabetes por tener tolerancia a la glucosa anormal. 42. El método de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque el sujeto ha sido identificado como que está en riesgo de diabetes por tener hiperglicemia en ayuno. 43. Un método para el tratamiento del síndrome metabólico en un sujeto, el método comprende administrar al sujeto un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 44. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el sujeto tiene dislipidemia aterogénica. 45. El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque el sujeto es obeso.