HUT72076A - Process for preparing spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for preparing spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT72076A
HUT72076A HU9501683A HU9501683A HUT72076A HU T72076 A HUT72076 A HU T72076A HU 9501683 A HU9501683 A HU 9501683A HU 9501683 A HU9501683 A HU 9501683A HU T72076 A HUT72076 A HU T72076A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
carbonyl
amino
Prior art date
Application number
HU9501683A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501683D0 (en
Inventor
Arthur A Patchett
Meng-Hsin Chen
David B R Johnston
Ravi P Nargund
James R Tata
Lihu Yang
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/147,226 external-priority patent/US5536716A/en
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HU9501683D0 publication Critical patent/HU9501683D0/hu
Publication of HUT72076A publication Critical patent/HUT72076A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10Spiro-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10Spiro-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10Spiro-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/021Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06008Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06008Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06139Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07KPEPTIDES
    • C07K5/00Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06Dipeptides
    • C07K5/06191Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02PCLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US93/11038
A nemzetközi közzététel száma: WO 94/13696
81541-2037/SL
A találmány új spiro-piperidin-származékokra és ezek homológjaira vonatkozik, amelyek elősegítik a növekedési hormon felszabadulását.
A növekedési hormon, amit a hipofízis választ ki, stimulálja a test valamennyi, növekedésre képes szövetének növekedését. Emellett, a növekedési hormonról ismert, hogy a következő alapvető hatásokat gyakorolja a testben lejászódó lebontási folyamatokra:
1. Fokozza a fehérje szintézis ütemét a test valamennyi sej tj ében.
2. Csökkenti a szénhidrát felhasználás ütemét a test sejtjeiben.
3. Fokozza a szabad zsírsavak mobilizálását és a zsírsavak energiaforrásként történő felhasználását.
A növekedési hormon kiválasztásában bekövetkező hiányosságok különböző betegségeket okozhatnak, amelyre példaként említhető a törpeség.
A növekedési hormon felszabadulását több út ismert. így például, vegyi anyagok, így az arginin, L-3,4-dihidroxi-fenil-alanin (L-DOPA), glükagon, vazopresszin és inzulinnal indukált hipoglikémia, valamint egyes tevékenységek, így alvás és fizikai mozgás, közvetlenül kiváltják a növekedési hormon kiválasztását a hipofízisből, amelynek során valamilyen módon a hipofízisre hatnak. Ez lehet például a szomatosztatin kiválasztásának csökkentése, egy ismert, növekedési hormon felszabadító faktor (az angol growth hormone-releasing factor elnevezés után rövidítve GRF) kiválasz tásának fokozása, egy ismeretlen endogén növekedési hormon felszabadító hormon kiválasztásának fokozása, vagy mindez együttvéve.
Azokban az esetekben, amikor a növekedési hormon szintjének növelésére van szükség, ezt a feladatot általában úgy oldják meg, hogy exogén növekedési hormont alkalmaznak vagy GRF-t vagy a növekedési hormon termelését és/vagy felszabadulását stimuláló peptid vegyületet adagolnak. Az anyag peptid természetéből mindkét esetben az következik, hogy az adagolás csak injekció formájában valósítható meg. A növekedési hormont eleinte a hipofízis mirigyből extraháltak. Ez drága eljárás, és azzal a veszéllyel jár, hogy a hipofízis forrásaként szolgáló holttest esetleges betegsége a növekedési hormonnal átvihető. Újabban rekombináns növekedési hormont állítanak elő, ami nem jár a betegség átvitelének veszélyével, de még mindig nagyon drága termék, amit injekció vagy orrspray formájában lehet adagolni.
Az endogén növekedési hormon felszabadulását stimuláló más vegyületek közül ismertek például a GRF-hez hasonló analóg peptidek, valamint az US 4 411 890 számú iratban ismertetett peptidek. Ezek a peptidek jóval kisebbek, mint a növekedési hormon, de még mindig érzékenyek a különböző proteázokra. A legtöbb peptidhez hasonlóan orális biológiai hozzáférhetőségük alacsony. A találmány olyan nem-peptid analóg vegyületekre vonatkozik, amelyek elősegítik a növekedési hormon felszabadulását, de különböző fiziológiai környezetekben stabilak, és ezért parenterálisan, nazálisán vagy orálisan adagolhatok.
A találmány bizonyos spiro-vegyületekre vonatkozik, amelyek stimulálják a természetes vagy endogén növekedési hormon felszabadulását. A vegyületek ezért felhasználhatók olyan állapotok kezelésére, amelyekben szükség van a növekedési hormon termelésének vagy kiválasztásának stimulálására, például a természetes növekedési hormon hiányát mutató humán betegnél, vagy élelemként szolgáló állatoknál, ahol a növekedési hormon stimulálása nagyobb és produktívabb állatot biztosít. A találmány egyik feladata a spiro-vegyületek ismertetése. A találmány másik feladata az ilyen vegyületek előállítására alkalmas eljárás ismertetése. A találmány további feladata az ilyen vegyületek alkalmazásának ismertetése a növekedési hormon kiválasztásának növeléséhez embereknél és állatoknál. A találmány további feladata a spiro-vegyületeket tartalmazó készítmények ismertetése, amelyek embereknél és állatoknál felhasználhatók a növekedési hormon kiválasztásának fokozására.
A találmány szerinti új spiro-vegyületeket az (I) és (II) általános képlet ábrázolja, a képletekben
R·! jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, árucsoport, 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, valamint alkilrészeiben 1-5 szénatomos alkil-K-alkil-csoport, aril-(0-5 szénatomos alkil)-K-(1-5 szénatomos alkil-csoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-(0-5 szénatomos alkil)-K-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, ahol
K jelentése oxigénatom, -S(0)m-, -N(R2)C(0)-,
-C(O)N(R2)-, -0C(0)-, -C(0)0-, -cr2=ch2vagy -CsC- képletű csoport, ahol az arilcsoport lehet valamely később definiált csoport és R2 és az alkilcsoport adott esetben egy-kilenc halogénatommal, -S(O)mR2a általános képletű csoporttal vagy egy-három -0R2a vagy -C(O))R2a általános képletű csoporttal szubsztituálva lehet, és az arilcsoport adott esetben fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, halogén-fenil-csoporttal, egy-három 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egy-három halogénatommal, egy-kettő -0R2 általános képletű csoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, -S(O)mR2 általános képletű csoporttal, egy-kettő trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, nitrocsoporttal vagy -N(R2)(R2), -N(R2)C(O)R2, -C(O)OR2, -C(O)N(R2) (R2) , -SO2N(R2)(R2), -N(R2)S(0)2-aril vagy -N(R2)SO2R2 általános képletű csoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport és ahol egy atomhoz két 1-6 szénatomos alkilcsoport kapcsolódik, akkor ezek adott esetben 3-8 szénatomos ciklikus gyűrűt képezhetnek, amelyek adott esetben oxigénatomot, kénatomot vagy -NR2a- képletű csoportot tartalmazhat ,
- 6 R2a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ,
R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -0R3 általános képletű csoport, cianocsoport, trifluor-metoxi-csoport, metilén-dioxi-csoport, nitrocsoport, -S(O)mR általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport vagy -C(O)OR2 általános képletű csoport, vagy
R3a és R3£) orto-helyzetben állva együtt 5-8 szénatomos alifás vagy aromás gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy vagy kettő heteroatomként oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaz,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy-öt halogénatommal, egy-három hidroxilcsoporttal, egy-három 1-10 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, egy-három 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, 2-furil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy 1-6 szén atomos -S(O)m-alkil képletű csoporttal szubsztituálva lehet, vagy
R4 és R5 együtt -(CH3)rLa(CH3)s képletű csoportot ké-
pez, ahol
La jelentése -0^3)2- képletű csoport, oxigén- atom, -S(0)m- vagy -N(R2)~ képletű csoport,
r és s értéke egymástól függetlenül 1-3,
- 7 R2 jelentése a fenti,
Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ,
A jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0-3,
Z jelentése N-R2- általános képletü csoport vagy oxigénatom,
R7 és R7a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -OR2 általános képletü csoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,.ahol a szubsztituens lehet imidazolilcsoport, fenilcsoport, indolilcsoport, p-hidroxi-fenil-csoport, -OR2 általános képletü csoport, egy-három fluoratom, -S(O)mR2, -C(O)OR2 általános képletü csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, -N(R2)(R2) vagy -C(O)N(R2)(R2) általános képletű csoport, vagy
R7 és R7a egymástól függetlenül az R4 és/vagy R5 csoportokkal együtt 1-5 szénatomos alkilénhidat képeznek a terminális nitrogénatom és az R7 vagy R7a csoport alkilrésze között, B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül
-C (Rg) (Rj_q) - általános képletü csoport, oxigénatom, -CO-, -S(O)m- vagy -NRg- képletü csoport, ahol egy vagy kettő a B, D, E és F közül adott esetben hiányozhat, és így öt-, hat- vagy héttagú gyűrű alakul ki, azzal a megszorítással, hogy ha B, D, E és F jelentése -C(Rg)(Rio)- vagy -C0- képletű csoport, akkor a maradék B, D, E és F közül az egyik jelentése oxigénatom, -S(O)m- vagy -NRg- képletű csoport, vagy B és D vagy D és E együtt -N=CRiq- vagy -CRio=N- képletű csoportot képez, vagy B és D vagy D és E együtt -CRg=CRiQ- képletű csoportot képez, azzal a megszorítással, hogy a maradék B és E vagy F közül az egyik jelentése oxigénatom, -S(0)mvagy -NRg- képletű csoport,
Rg és Rio jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R2 csoport, -0R2, -(CH2)q-aril, -(CH2)qC(0)OR2 -(CH2)qC(0)0(CH2)g-aril vagy -(CH2)q(lH-tetrazol-5-il) képletű csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy-három halogénatommal, egy vagy kettő 1-8 szénatomos alkilcsoporttal, egy-három -0R2 képletű csoporttal vagy egy vagy kettő -C(O)OR2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet,
Rg jelentése R2 csoport, -(CH2)q-aril, -C(O)R2, -C(0)(CH2)q-aril, -SO2R2, -S02(CH2)q-aril, -C(O)N(R2)(R2), -C(0)N(R2)(CH2)q-aril, -C(O)OR2 képletű csoport, lH-tetrazol-5-il-csoport, -SO3H, -S02NHCsN, -SO2N(R2)-aril vagy -S02N(R2)(R2) képletű csoport, ahol a (CH2)g rész adott esetben egy-kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituál
va lehet, és az R2 csoport vagy az arilcsoport adott eseben egy-három -0R2a, -0(CH2)g-aril-csoporttal, egy-kettő -C(0)0R2a képletű csoporttal, egy-kettő -C(0)0(CH2)g-aril képletű csoporttal, egy-kettő -C(0)N(R2a)(R2a> képletű csoporttal, egy-kettő -C(0)N(R2a)(CH2)g-aril képletű csoporttal, egy-öt halogénatommal, egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1,2,4-triazolil-csoporttal, lH-tetrazol-5-il-csoporttal, -C(0)NHSO2R2a' -S(O)mR2a, -C(O)NHSO2(CH2)g-aril, -S02NHC=N, -S02NHC(0)R2a, -S02NHC(0)(CH2)q-aril, -N(R2)C(0)N(R2a)(R2a), -N(R2a)C(O)N(R2a)(CH2)q-aril, -N(R2a)(R2a). -N(R2a)C(O)R2a, -N(R2a)C(0)(CH2)q-aril, -0C(O)N(R2a)(R2a> vagy -0C(0)N(R2a)(CH2)g-aril képletű csoporttal szubsztituálva lehet, valamint -S02(CH2)gC0NH-(CH2)W-NHC(0)R1X általános képletű csoport, ahol értéke 2-6 és jelentése biotincsoport vagy arilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő -0R2 képletű csoporttal, egy vagy kettő halogénatommal, azidocsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet,
0, 1 vagy 2, vagy 2,
0, 1, 2, 3 vagy 4,
J jelentése szénatom, nitrogénatom, kénatom
vagy oxigénatom, azzal a megszorítással, hogy legalább egyikük jelentése heteroatom, és egyikük adott esetben hiányozhat, és így öt- vagy hattagú heterociklikus aromás gyűrűt biztosít.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek farmakológiailag alkalmazható sóira és egyedi diasztereomer formáira.
A megadott szerkezeti képletekben és a leírás egyéb részeiben a következő megjelölések jelentése az alábbi:
Az alkilcsoport lehet valamely megadott hosszúságú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazhat. Az alkilcsoportra példaként említhető a metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, etinilcsoport, izopropilcsoport, butilcsoport, szek-butilcsoport, terc-butilcsoport, pentilcsoport, izopentilcsoport, hexilcsoport, izohexilcsoport, allilcsoport, propenilcsoport, butenilcsoport és butadienilcsoport.
Az alkoxicsoport lehet valamely megadott hosszúságú egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport, amely adott esetben kettős vagy hármas kötést tartalmazhat. Az alkoxicsoportra példaként említhető a metoxicsoport, etoxicsoport, propoxicsoport, izopropoxicsoport, butoxicsoport, izobutoxicsoport, terc-butoxicsoport, pentoxicsoport, izopentoxicsoport, hexoxicsoport, izohexoxicsoport, allil-oxi-csoport, propinil-oxi-csoport, izobutenil-oxi-csoport és 2-hexenil-oxi-csoport.
A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az arilcsoport lehet fenilcsoport, naftilcsoport és öt
-hattagú gyűrűkből álló aromás csoport, amely egy-három heteroatomot tartalmaz, valamint fúzionált öt- vagy hattagú biciklikus gyürürendszer, amely egy-három heteroatomot tartalmaz, ahol a heteroatom lehet nitrogénatom, kénatom és/vagy oxigénatom. A heterociklikus aromás gyürürendszerre példaként említhető a pirifin, tiofén, benzotiofén, tetrazol, indol, N-metil-indol, dihidro-indol, indazol, N-formil-indol, benzimidazol, tiazol, furán, pirimidin és tiadiazol.
Ha az egyes képletekben a fenti kifejezések valamelyike többször fordul elő, akkor mindenegyes előfordulás egymástól függetlenül a fentiek szerint értelmezhető.
A találmány értelmében előnyösek a (III) általános képletü vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói és egyedi diasztereomer formái, a képletben
Rx jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos aril-alkil-csoport, cikloalkilrészében 3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-K-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, aril-(0-5 szénatomos alkil)-K-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, (3-7 szénatomos cikloalkil)-(0-5 szénatomos alkil)-K-(1-4 szénatomos . alkil)-csoport, ahol
K jelentése oxigénatom, -S(0)m, -CR2=CR2- vagy
-CsC- képletü csoport, valamint -N(R2)C(O)képletü csoport, ahol az R2 csoport és az alkilcsoport adott esetben egy-hét halogénatommal, 1-4 szénatomos -S(0)m-alkil-cso porttal, -0R2 vagy -C(O)OR2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet és az arilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy vagy kettő halogénatommal, egy vagy kettő -0R2 képletű csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, -S(O)mR2, -SO2N(R2)(R2), -N(R2)SO2R2 vagy -C(O)OR2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
3-7 szénatomos cikloalkilcsoport és, ha két 1-6 szénatomos alkilcsoport egy atomhoz kapcsolódik, akkor ezek adott esetben négy-hat szénatomos ciklikus gyűrűt képezhetnek, amely adott esetben egy vagy kettő heteroatomként oxigénatomot, kénatomot, és/vagy -NR2a képletű csoportot tartalmazhat,
R2a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -0R2 képletű csoport, metilén-dioxi-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos -S(0)m-alkil-csoport, trifluor-metil-csoport vagy -C(0)0R2 képletű csoport,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy-öt halogénatommal, egy vagy kettő hidroxil csoporttal, egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, vagy 1-4 szénatomos -S(O)m-alkil-csoporttal szubsztituálva lehet,
A jelentése (a) vagy (bl) általános képletű csoport, ahol x és y jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy
2,
R7 és Rya jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy-három fluoratommal, imidazolilcsoporttal, fenilcsoporttal, indolilcsoporttal, 1-4 szénatomos -S(0)m-alkil-csoporttal vagy -C(O)OR2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet, vagy
R7 és R7a az R5 és/vagy R5 csoportokkal kapcsolódva 1-3 szénatomos alkilénhidat képez, a terminális nitrogénatom és az R7 vagy R7a csoportok alkilrésze között,
B, D és F jelentése egymástól függetlenül -C(Rg)(Riq)-, -CO- képletű csoport, oxigénatom, -S(0)m- vagy -NRg- képletű csoport, vagy B, D vagy F közül az egyik hiányzik, és így öt- vagy hattagú gyűrűt biztosít, azzal a megszorítással, hogy B, D és F közül az egyik jelentése -C(Rg)(Rio) vagy -CO- képletű csoport, akkor a maradék B, D és F csoportok közül az egyik jelentése oxigénatom, -S(0)m- vagy -NRg14 képletű csoport,
Rg és R^q jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R2 csoport, -OR2, -(CH2)g-aril, - (CH2) qC (0) 0R2 -(CH2) qC(0)0(CH2)q-aril, -(CH2)q(1H-tetrazol-5-il) képletű csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy-három halogénatommal, egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy-három -0R2 képletű csoporttal vagy egy vagy kettő -C(0)0R2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet,
Rg jelentése R2 csoport, -(CH2)g-aril, -C(O)R2, -C(0)(CH2)g-aril, -SO2R2, -S02(CH2)g-aril, -C(0)N(R2)(R2)/ -C(0)N(R2)(CH2)q-aril képletű csoport, 1H- tetrazol-5-il-csoport, -S02NHC=N, -SO2N(R2)-aril vagy -SO2N(R2)(R2) képletű csoport, ahol a -(CH2)g rész adott esetben egy vagy kettő 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, az R2 csoport adott eseben egy vagy kettő -0R2a, -0(CH2)g-aril-csoporttal, egy-kettő -C(O)OR2a képletü csoporttal, -C(0)N(R2a)(R2a) képletű csoporttal, vagy -S(O)mR2a képletű csoporttal, lH-tetrazol-5-il-csoporttal, -C(0)NHSO2R2a, -C(0)NHS02(CH2)q-aril, -N(R2a)C(O)N(R2a) (R2a) vagy
-N (R2a) C (0) N (R2a) (CH2)g-aril-csoporttál szubsztituálva lehet és az arilcsoport adott esetben egy vagy kettő -0R2a képletű csoporttal, egy vagy kettő halogénatommal vagy egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, -C(O)OR2a képletű csoporttal, vagy
1Η-tetrazol-5-il-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint -S02 (CH2) WCONH (CH2) WNHC (0) R]_]_ képletű csoport, ahol w értéke 1-6 és R11 jelentése biotincsoport vagy arilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő -0R2 képletű csoporttal, egy vagy kettő halogénatommal, azidocsoporttal vagy nitrocsoporttál szubsztituálva lehet, m értéke 0, 1 vagy 2, q értéke 0, 1, 2 vagy 3, az arilcsoport lehet fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport, indolilcsoport, tiazolilcsoport vagy pirimidinilcsoport.
Különösen előnyösek azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében F jelentése közvetlen kötés.
Ezen belül előnyösek a (IV) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói és egyedi diasztereomer formái, a képletben
R1 jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos aril-alkil-csoport, cikloalkilrészében 5-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-K-(1-2 szénatomos alkil)-csoport, aril-(0-2 szénatomos alkil) -K- (1-2 szénatomos alkil)-csoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-2 szénatomos alkil)-K-(1-2 szénatomos alkil)-csoport, ahol
K jelentése oxigénatom vagy -S(O)m képletú csoport, és az arilcsoport egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy vagy kettő halogénatommal, -OR2, -C(O)OR2, -CF3 vagy -S(O)mR2 képletú csoporttal szubsztituálva lehet,
R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy, ha két 1-4 szénatomos alkilcsoport ugyanahhoz az atomhoz kapcsolódik, akkor ezek adott esetben öt-hat szénatomos ciklikus gyűrűt képezhetnek, amely adott esetben heteroatomként oxigénatomot vagy -NR2a képletú csoportot tartalmazhat, R2a jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport ,
R3a és R3b jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -C(O)OR2 képletű csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos -S(0)m-alkil vagy -CF3 képletű csoport,
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő hidroxilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos -S(0)m-alkil-csoporttal szubsztituálva lehet,
A jelentése (al) általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1,
R7 és R7a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy,
R7 és R7a egymástól függetlenül az R4 és/vagy R5 csoportokkal együtt alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és az R7 vagy R7a csoport alkilrésze között, és így öt- vagy hattagú gyűrűt képez, amely tartalmazza a terminális nitrogénatomot, B és D jelentése egymástól függetlenül -C(Rg) (R]_q)-,
-C0-, -0-, -S(0)m- vagy -NRg- képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy ha B és D közül az egyik jelentése -C(Rg)(Rio) vagy -CO- képletű csoport, akkor a másik -0-, -S(0)m- vagy -NRgképletü csoport,
Rg és Riq jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R2 csoport, -0R2 vagy -(CH2)q-aril képletű csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy vagy kettő halogénatommal, egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, -0R2 képletű csoporttal vagy egy vagy kettő -C(O)OR2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet ,
Rg jelentése -C(O)R2, -C (0)(CH2)q-aril, -SO2R2,
-S02(CH2)q-aril, -C(O)N(R2)(R2), -C(0)N(R2)(CH2)q-aril képletű csoport, ahol a -(CH2)q rész adott esetben egy vagy kettő 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet és az R2 csoport adott eseben egy vagy kettő -OR^a» -0 ((¾) q-aril, -C(0)0R2a' -C(0)N(R2a)(R2a) vagy -S(0)mR2a képletű csoporttal, lH-tetrazol-5-il-csoporttal, -C(0)NHSC>2R2a vagy
-N(R2a)c(°)N(R2a)(R2a) képletű csoporttal szubsztituálva lehet és az arilcsoport adott esetben egy vagy kettő -0R2a képletű csoporttal, egy vagy kettő halogénatommal, egy vagy kettő 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, -C(0)0R2a képletű csoporttal, lH-tetrazol-5-il-csoporttal vagy -S(0)mR2a képletű csoporttal szubsztituálva lehet, valamint
-SO2(CH2)qCONH(CH2)wNHC(O)Rii képletű csoport, ahol w értéke 2-6 és R11 jelentése biotincsoport vagy arilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő -ORg képletű csoporttal, egy vagy kettő halogénatommal, azidocsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, m értéke 0, 1 vagy 2, q értéke 0, 1, 2 vagy 3, az arilcsoport lehet fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, indolilcsoport, tienilcsoport vagy tetrazolilcsoport.
A találmány értelmében a legelőnyösebbek az (V) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói és egyedi diasztereomer formái, a képletben
R]_ jelentése (c) , (d) , (e) , (f) , (g) , (h) , (i) , (j), (k) vagy (1) képletű csoport, R3a jelentése hidrogénatom vagy fluoratom,
D jelentése oxigénatom, kénatom, -S(0)m-, -N(R2)-,
-NSO2(R2)-, -NSO2(CH2)t-aril-, -NC(O)(R2)-,
-NSO2(CH2)qOH~, -NSO2(CH2)qCOOR2-,
-NSO2(CH2)qC(O)R(R2)(R2)- vagy
-NSO2(CH2)gC(0)N(R2)(CH2)WOH képletü csoport, vagy (m), (n) vagy (o) képletü csoport, ahol az arilcsoport lehet fenilcsoport, amely adott esetben egy-ketto halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint piridilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, m értéke 1 vagy 2, t értéke 0, 1 vagy2, q értéke 1, 2 vagy3, w értéke2-6.
Az előnyös növekedési hormon felszabadító vegyületekre példaként említhetők a következők:
1) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(lH-indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
2) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-karbonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(lH-indol-3-il)-etil]-
- 2-amino-2-metil-propánamid;
3) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-benzol-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]- 2 -(1H-indol-3-il)-etil]20
-2-amino-2-metil-propánamid;
4) Ν-[1(R)- [ (3,4-dihidro-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin] -1'-il)-karbonil]-2-(lH-indol-3-il)-etil] -2-amino-2-metil-propánamid;
5) Ν-[1(R)-[(2-acetil-l,2,3,4-tetrahidro-spiro[izokinolin-4,4'-piperidin] -1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2 -metil-propánamid,·
6) Ν-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metoxi)-etil]-
-2-amino-2-metil-propánamid;
7) Ν-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2 -(fenil-metoxi)-etil]-2 - amino-2 -met il-propánarnid-mezilátsó ;
8) Ν-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(2',6'-difluor-fenil-metoxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
9) Ν-[1(R)- [ (1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,41-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metoxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
10) Ν-[1(S)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin] -1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-tio)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
11) Ν-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-3-fenil-propil]-2-amino-
-2-metil-propánamid;
12) Ν-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-3 - cikiohexil-propil]-2 21
-amino-2-metil-propánamid;
13) N-[1(R)- [ (1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-11-il)-karbonil]-4-fenil-butil]-2-amino-
-2-metil-propánamid;
14) N-[1(R)- [ (1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2 -(5-fluor-lH-indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
15) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-5-fluor-spi- ro[3H-indol-3,4'-piperidin]-11-il)-karbonil]-2-(5-fluor-lH-indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
16) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-(2-etoxi-karbonil)-metil-szülfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-
-(lH-indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
17) N-[1(R)-[(1,2-dihidro-l,1-dioxo-spiro[3H-benzitiofén-
-3,4'-piperidin]-11-il)-karbonil]-2-(fenil-metoxi)-etil]-2 -amino-2-metil-propánamid, és ezek farmakológiailag alkalmazható sói.
Az alkalmazott nomenklatúrát a következő három vegyületen mutatjuk be:
N-[1(R)-[(3,4-dihidro-4-oxo-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin] -1'-il)-karbonil]-4-fenil-butil]-2-amino-2-metil-propánamid = (A) képlet;
N-[1(S)-[(1,2-dihidro-1-metán-szulfonil-spiro[3H-inol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-tio)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid = (B) képlet;
N-[1(R)-[(1,2-dihidro-1-metán-szulfonil-spiro[3H-inol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-222
-amino-2-metil-propánamid = (C) képlet.
A leírás során a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
BOC = terc-butil-oxi-karbonil-csoport;
BOP = benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát ;
CBZ = benzil-oxi-karbonil-csoport;
DCC = diciklohexil-karbodiimid;
DMF = N,N-dimetil-formamid;
EDC = 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid;
FAB-MS = fást atom bombardment tömeg spektroszkópia;
GHRP = növekedési hormon felszabadító peptid;
HOBT = hidroxi-benztriazol;
LAH = litium-aluminium-hidrid;
HPLC = nagynyomású folyadék-kromatográfia;
MPLC = közepes nyomású folyadék kromatográfia;
NMM = N-metil-morfolin;
OXONE = kálium-peroxi-monoszulfát;
PRK = preparatív réteg kromatográfia;
PCC = piridinium-klór-kromát;
Ser = szerin;
TFA = trifluor-ecetsav;
THF = tetrahidrofurán;
TMS = tetrametil-szilán;
VRK = vékonyréteg kromatográfia.
A találmány szerinti vegyületek legalább egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak, amit az (I) és (II) általános képletben csillaggal jelölünk. A molekulában további aszimmetria centrumok is előfordulhatnak az egyes szubsztituensek típusától függően. Minden egyes aszimmetria centrum két optikai izomert eredményez, és ezek az optikai izomerek szétválasztott, tiszta vagy részlegesen tisztított formában, valamint racém elegy vagy diasztereomer elegy formájában az oltalmi körhöz tartoznak. Az (I) és (II) általános képletben csillaggal jelölt aszimmetria centrum esetében azt találtuk, hogy az egyik izomer hatékonyabb, és ezért előnyösebb. Ennek abszolút sztereokémiáját az (la) általános képlet mutatja. Az R.2 = hidrogénatom esetben az említett aszimmetria centrum speciális konfigurációja a D-aminosavakban található konfigurációnak felel meg. Ezt a legtöbb esetben R-konfigurációnak jelölik, annak ellenére, hogy az R]_ és R2 jelentésétől függően R vagy S sztereokémiái jel között változhat.
A találmány szerinti vegyületeket általában farmakológiailag alkalmazható savaddiciós só formájában izoláljuk. A sav lehet szervetlen vagy szerves sav. Példaként említhető a sósav, salétromsav, kénsav, foszforsav, hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, propionsav, maleinsav, szukcinsav, malonsav és metán-szulfonsav. Emellett, egyes vegyületek savas funkciós csoportokat, így karboxilcsoportot hordoznak, és ezért szervetlen só formájában izolálhatok, ahol az ellenion lehet például nátrium, kálium, lítium, kalcium, magnézium, vagy valamely szerves savból származó ion.
A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek különböző eljárásokkal állíthatók elő, amiket az alábbiakban mutatunk be:
Az (1) általános képletü védett aminosav-szármázékok a kereskedelmi forgalomban általában beszerezhetők, a képletben L jelentése védőcsoport, például BOC vagy CBZ csoport. Más (1) általános képletü védett aminosav-származékok az irodalomból ismert módszerrel állíthatók elő. A (2) vagy (2a) általános képletü spiro-piperidin- és spiro-azepin-(n = 2)-származékok az irodalomból ismertek, és a fenilcsoporton vagy heteroarilcsoporton a szokásos módszerekkel, így halogénezéssel, nitrálással, szulfonilezéssel, és más hasonló reakciókkal származékokká alakíthatók. Alternatív módon, különböző, fenilcsoportján vagy heteroarilcsoportján szubsztituált spiro-piperidin- és spiro-azepin-származékok állíthatók elő az irodalomban ismert eljárásokkal megfelelő fenil és heteroaril intermedierekből kiindulva. Az A reakcióvázlat kivételével a reakcióvázlatokban az eljárásokat csak a spiro-piperidin-származékokra mutatjuk be, de szakember számára nyilvánvaló, hogy a bemutatott átalakítások a magasabb homológokon is megvalósíthatók, és így olyan (I) és (II) általános képletü vegyületek állíthatók elő, amelyek képletében n értéke 2.
Az A reakcióvázlat szerint a (3) és (3a) általános képletü vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (2) és (2a) általános képletü spiro-piperidin-származékokat (1) általános képletü védett aminosavhoz kapcsoljuk, a képletben L jelentése védőcsoport. A reakciót előnyösen inért oldószerben, így diklór-metánban végezzük kapcsoló reagens, így DCC vagy
EDC segítségével HOBT jelenlétében. Alternatív módon, a kapcsolás megvalósítható más kapcsoló reagens, így BOP alkalmazásával inért oldószerben, így diklór-metánban. A nem-kívánt melléktermékek elválasztását és az intermedierek tisztítását szilikagélen flash kromatográfiásan (W.C. Still, M.Kahn és A.Mitra: J. Org. Chem. 43, 2923 (1978)), MPLC vagy PRK segítségével végezzük.
A (3) és (3a) általános képletű vegyületek a B reakcióvázlat szerint (4) és (4a) általános képletű intermedierekké alakíthatók. A benzil-oxi-karbonil-csoport eltávolítása különböző eljárásokkal megvalósítható. Példaként említhető a katalitikus hidrogénezés, hidrogén és palládium vagy platina katalizátor jelenlétében protikus oldószerben, így metanolban. Ha más potenciálisan reakcióképes funkciós csoport jelenléte miatt a katalitikus hidrogénezés nem alkalmazható, akkor a benzil-oxi-karbonil-csoport eltávolítását hidrogén-bromiddal végezzük ecetsavban. A BOC védőcsoport eltávolítása megvalósítható oldószerben, így metilén-kloridban vagy metanolban erős sav, így sósav vagy trifluor-ecetsav segítségével. Az alkalmazható más védőcsoportok eltávolítását ismerteti például T.Greene, P.G.M.Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, NY, USA (1991).
Az A helyén metiléncsoportot vagy szubsztituált metiléncsoportot tartalmazó (5) és (5b) általános képletű intermedierek előállíthatók a C reakcióvázlat szerint, amelynek során a (4) és (4a) általános képletű vegyületeket ismét (6) általános képletű aminosavval kapcsoljuk inért oldószerben, így diklór-metánban kapcsoló reagens, így EDC vagy DCC segítségével HOBT jelenlétében. A (6) általános képletű aminosavak ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok. Alternatív módon, a kapcsolás megvalósítható olyan kapcsolóreagenssel is, mint a BOP inért oldószerben, így diklór-metánban. Ha R4 vagy R5 jelentése hidrogénatom, akkor (7) általános képletű aminosavat alkalmazunk, ahol L jelentése védőcsoport, amelynek során (5a) és (5c) általános képletü vegyület keletkezik. Az (5a) és (5c) általános képletű vegyűletekről a védőcsoportot a szokásos módon távolítjuk el.
Az R4 és/vagy R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) és (II) általános képletű vegyületek aminocsoportján szubsztituált (I) és (II) általános képletű vegyületekké alakíthatók (a képletben R7 jelentése előnyösen -CH2-CH(OH)-CH2X képletű csoport, ahol X jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport). A (I) és (II) általános képletű vegyületek reduktív aminálását aldehiddel végezzük a szokásos módon, például katalitikus hidrogénezéssel hidrogén és platina, palládium vagy nikkel katalizátor jelenlétében, vagy vegyi redukálással, például nátrium-ciáno-bórhidriddel inért oldószerben, így metanolban vagy etanolban. Alternatív módon, az átalakítás megvalósítható epoxidnyító reakció segítségével is.
Az A helyén -N(R2)-(CH2)Z-C(R7)(R7a)-(CH2)y képletű csoportot tartalmazó (I) és (II) általános képletű vegyületek előállítását a D reakcióvázlat mutatja, amely szerint egy (4) vagy (4a) általános képletű vegyületet (8) általános képletű reagenssel reagáltatunk, ahol X jelentése lehasadó csoport, így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy imidazolilcsoport. Alternatív módon, a (4) és (4a) általános képletű vegyűletek reagáltathatók egy (9) általános képletű izocianáttal is inért oldószerben, így 1,2-diklór-etánban. Az R4 vagy R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállításához a (8) vagy (9) általános képletű reagens R4 vagy R5 helyén L védőcsoportot tartalmaz.
A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá az E, F és G reakcióvázlatban bemutatott módon.
Ennek során egy (10) általános képletű védett aminosav - származékból indulunk ki, amely a kereskedelmi forgalomban általában kapható, a képletben M jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy benzilcsoport. Más, védett aminosav-származékok előállíthatok a közismert klasszikus eljárásokkal. Ezekre példaként említhető a védett aminosav és egy diazoalkán reakciója és az L védőcsoport lehasítása, valamint egy aminosav és megfelelő alkohol reakciója erős sav, így sósav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében. Az új aminosav-származékok előállítását az Ο, P és R reakcióvázlat mutatja.
A (11) és (11a) általános képletű intermedierek az E reakcióvázlat szerint előállíthatok, ha egy (10) általános képletű amint (6) és/vagy (7) általános képletű aminosawal kapcsolunk, a képletben L jelentése védőcsoport. A kapcsolást a C reakcióvázlat ismertetésénél leírt módon végezzük.
Ha a (11) vagy (11a) általános képletű vegyületben karbamidkötés fordul elő, akkor az a D reakcióvázlat szerint alakítható ki.
A (11) vagy (11a) általános képletű észterek (12) vagy (12a) általános képletű intermedierré alakíthatók különböző eljárásokkal az F reakcióvázlat szerint. Ennek során például a metil- vagy etil-észtert litium-hidroxiddal hidrolizáljuk protikus oldószerben, így vizes metanolban. A benzilcsoport eltávolítható például különböző reduktív eljárásokkal, így hidrogénezéssel platina vagy palládium katalizátor jelenlétében protikus oldószerben, így metanolban. Az allil-észter hasítható például tetrakisz-trifenil-foszfin-palládium katalizátorral 2-etil-hexánsav jelenlétében különböző oldószerekben, így etil-acetátban vagy diklór-metánban (lásd J. Org. Chem. 42, 587 (1982)) .
A (12) vagy (12a) általános képletű sav-származék (5), (5a), (5b) vagy (5c) általános képletű vegyületté alakítható a G reakcióvázlat szerint. A (2) és (2a) általános képletű spiro-piperidin-származékok a (12) vagy (12a) általános képletü sav-származékhoz kapcsolhatók, a képletben L jelentése védőcsoport, a szokásos módon inért oldószerben, így diklór-metánban kapcsoló reagens, így diciklohexil-karbodiimid (DCC) vagy EDC alkalmazásával 1-hidroxi-benztriazol (HOBT) jelenlétében. Alternatív módon, a kapcsolás megvalósítható olyan kapcsoló reagenssel is, mint a benzotriazol-l-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát (BOP) inert oldószerben, így diklór-metánban. Az (5a) és (5c) álta lános képletű vegyületek (I) és (II) általános képletű vegyietekké alakíthatók az L védőcsoport eltávolításával. Ha R4 és/vagy R5 jelentése hidrogénatom, akkor a nitrogénatomhoz szubsztituált alkilcsoport kapcsolható a fent ismertetett módon.
Az oxigénezett spiro-indanil-piperidin intermedierek előállítását a H reakcióvázlat mutatja, ahol R2a és R3]-) jelentése hidrogénatom. A (13) általános képletű védett spiro-indén-származék hidrobórozása, majd piridinium-klór-kromáttal végzett oxidatív feldolgozása után (14) képletű spiro-indanon-származékot kapunk.
A spriro-indán-származékok benzolaktám intermedierekké alakíthatók az I reakcióvázlat szerint. Ennek során a spiro-indanon-származékot hidrazonsawal kezeljük inért oldószerben, így kloroformban (Schmidt reakció) az irodalomban ismert módon. így két benzolaktám keverékét kapjuk. Az izomerek szilikagélen végzett kromatografálással könnyen szétválaszthatok. Az intermedierekről ezután a védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott vegyületet az A és G reakcióvázlatban bemutatót módon (2) általános képletű intermedierrel kapcsoljuk.
A (15) vagy (16) általános képletű vegyületet alkil-halogeniddel alkilezve oldószerben, így dimetil-formamidban nátrium-hidrid jelenlétében (17) és (18) általános képletű vegyületet kapunk, ahol R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport (J reakcióvázlat).
Az L helyén megfelelő védőcsoportot, így benzilcsoportot tartalmazó amid-származékok litium-aluminium-hidriddel (19) és (21) képletű amin-származékká redukálhatok. Ezek az amin-származékok R2 = hidrogénatom esetben alkilezhetők, arilezhetők, acilezhetők vagy szubsztituált szulfonil-halogeniddel vagy izocianáttal reagáltathatók a szokásos módon, amelynek során (20) és (22) általános képletű vegyületek keletkeznek. Az L védőcsoport például palládium katalizátoron végzett hidrogénezéssel történő eltávolításával olyan intermediereket kapunk, amelyek az A és G reakcióvázlat szerint (2) általános képletű intermedierrel kapcsolhatók.
Alternatív módon, az 1,2,3,4-tetrahidro-spiro-[izokinolin-4,4'-piperidin]-gyürürendszer kialakítható az M reakcióvázlat szerint is. A védett spiro-indént ózonnal, majd dimetil-szulfiddal reagáltatjuk, és a kapott (24) képletű hemiacetál intermediert reduktív aminálással és acilezéssel (25) képletű amin-származékká alakítjuk.
A (26) általános képletű analóg gyűrűszerkezet, ahol X és Y jelentése hidrogénatom és hidrogénatom; hidroxilcsoport és hidrogénatom; hidrogénatom és hidroxilcsoport vagy együtt oxigénatomot képeznek, előállítható az irodalomból ismert módon. így például, az N reakcióvázlat szerint a spiro-[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-analóg előállítható egy adott esetben szubsztituált 2-hidroxi-acetofenonból és megfelelően védett 4-piperidonból H.J.Kabbe: Synthesis 1978, 886-887 szerint. A 2-hidroxi-acetofenon a kereskedelmi forgalomban kapható vagy a szokásos módon előállítható (például C.T.Chang és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. 1961, 3414-3417;
J.M.Elliott és munkatársai: J. Med. Chem. 35., 3973-3976 (1992)). A védőcsoport eltávolítható a szokásos módon (például T.W.Green és P.G.Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, USA (1991); R.A.Olefson és munkatársai: J. Org. Chem. 49, 2081-2082 (1984)). A kapott amin-származék az A és G reakcióvázlat szerint (2) általános képletű intermedierre kapcsolható.
A (27) általános képletű vegyület ketoncsoportja alkohollá redukálható nátrium-bórhidrid segítségével vagy metilénné redukálható a szokásos módon. így például, a ketont nátrium-bórhidriddel redukálva, majd koncentrált sósavval kezelve és hidrogénezve (29) általános képletű vegyületet kapunk. A (27), (28) vagy (29) képletű amin-származék az A és G reakcióvázlat szerint (2) általános képletű vegyülettel kapcsolható. Alternatív módon, a ketoncsoport redukálható az (I) általános képletű vegyület kialakítása után is.
Királis hidroxi-spiro-[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-analógok állíthatók elő optikailag aktív redukálószerek alkalmazásával és a diasztereomer sók kristályosításával.
A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületeket egy sor szubsztituált természetes vagy mesterséges aminosavból, így a (30), (6) és (7) általános képletű vegyületből állítjuk elő, ahol A jelentése -(CH2)y-C(R7)(R7a)-(CH2)y- képletű csoport. Az ilyen aminosavak legtöbbje előállítható az US 5 206 237 számú iratban ismertetett módon. Az ilyen intermedierek racém formában történő előállítása megvalósítható a szakember számára ismert klasszikus módszerekkel (R.M.Williams: Synthesis of Optically Active α-Amino Acids, Pergamon Press, Oxford, 7. kötet, (1989)). A DL aminosavak reszolválására több módszer ismert. A szokásos módszerek egyike szerint az aminocsoportján vagy karboxilcsoportján védett intermediert optikailag savval vagy aminnal képzett só formájában kristályosítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a karboxilcsoportján védett intermedier aminocsoportját optikailag aktív savhoz kapcsoljuk a szokásos módon. Az egyedi diasztereomerek például kromatográfiával vagy kristályosítással történő szétválasztása és a királis amid hidrolízise után reszolvált aminosavat kapunk.
Hasonló módon, az aminocsoportján védett intermedier királis diasztereomer észter és amid eleggyé alakítható. Az elegy fent ismertetett módon történő szétválasztása és az egyedi diasztereomerek hidrolízise után D és L aminosavat kapunk. Végül, DL aminosavak N-acetil-származékának enzimatikus reszolválását ismerteti Whitesides és munkatársai: J. Am. Chem. SOC. 111, 6354-6364 (1989).
Az intermedierek optikailag tiszta formában történő szintézise megvalósítható például
1. a királis enolát aszimmetrikus elektrofil aminálásával (J. Am. Chem. Soc. 108, 6394-6395;
6395-6397 és 6397-6399 (1986));
2. optikailag aktív karbonil-származék aszimmetrikus nukleofil aminálásával (J. Am. Chem. Soc. 114, . 1906 (1992); Tetrahedron Lett. 28, 32 (1987));
3. királis glicin-enolát szinton diasztereo-szelektív alkilezésével (J. Am. Chem. Soc. 113, 9276 (1991);
J. Org. Chem. 54, 3916 (1989));
4. királis elektrofil glicinát szinton diasztereoszelektív nukleofil addiciójával (J. Am. Chem. Soc. 108, 1103 (1986));
5. prokirális dehidroaminosav-származék aszimmetrikus hidrogénezésével (J.D.Morrison: Asymmetric Synthesis, Chiral Catalysis, Academic Press, Orlando, FL, 5. kötet (1985)); és
6. enzimatikus szintézissel (Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
17, 176 (1978)).
így például, a (31) képletű difenil-oxazinon enolátja (J. Am. Chem. Soc. 113, 9276 (1991)) cinnamil-bromiddal alkilezhető nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében, amelynek során (32) képletű vegyület keletkezik, amit a nitrogénatomon található terc-butil-oxi-karbonil-csoport trifluor-ecetsawal és PdCl2 katalizátoron történő hidrogénezéssel végzett eltávolításával (33) képletű (D)-2-amino-5-fenil-pentánsavvá alakítunk (0 reakcióvázlat).
A (30) általános képletű intermedierek, amelyek a (34) képletű 0-benzil-(D)-szerin származékai, előállíthatok a megfelelően szubsztituált benzil-halogenidből és védett (34) képletű (D)-szerinből. Az L védőcsoport előnyösen BOC vagy CBZ csoport. A (34) képletű vegyület benzilezését a szokásos módon, végezzük. Ennek során a kiindulási anyagot például kétekvivalens nátrium-hidriddel deprotonáljuk inért oldószerben, így DMF-ben, majd egy ekvivalens benzil-halogenid34 dél (Synthesis 1989. 36) kezeljük a P reakcióvázlat szerint.
Az O-alkil-(D)-szerin-származékok előállíthatók a P reakcióvázlatban bemutatott alkilezés szerint is. A (35) képletű (D)-szerin-származékok előállítása megvalósítható továbbá a (34) képletű vegyületből származó, karboxilcsoportján védett intermedier savval katalizált benzilezésével, amit ArCH20C(=NH)CCI3 képletű reagenssel (O.Yonemitsu és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 36., 4244 (1988)) végzünk. Alternatív módon, a királis glicin-enolát (J. Am. Chem. Soc. 113, 9276 (1991); J. Org. Chem. 54, 3916 (1989)) ArCH2OCH2X képletű vegyülettel végzett alkilezésével, a képletben X jelentése lehasadó csoport, (35) képletű vegyületet kapunk. Emellett, a D,L-O-aril(alkil)-szerin-származékok előállíthatók és reszolválhatók a fent leírt módon.
A (36) képletű, nitrogénatomján védett (D)-cisztein alkilezését a (D)-szerin-származékok szintézisénél leírt módon végezzük, és az R reakcióvázlatban mutatjuk be, ahol reagensként R]_a-X képletű vegyületet alkalmazunk, a képletben X jelentése lehasadó csoport, például halogenid vagy mezil-oxi-csoport.
A (37) képletű cisztein-származék (38) képletű szulfoxiddá (n értéke 1) vagy szulfónná (n értéke 2) oxidálható különböző oxidálószerek alkalmazásával. A szulfidők oxidálására alkalmas reagenseket ismertet például Org. Prep. Proced. Int. 14, 45 (1982). Szulfoxidok szintéziséhez gyakran nátrium-perjodátot (J. Org. Chem. 32., 3191 (1967) , míg szulfonok szintéziséhez gyakran kálium-hidrogén-per szulfátot vagy más néven OXONE-t (Tetrahedron Lett. 22, 1287 (1981)) alkalmazunk.
A találmány szerinti vegyületekbe különböző szubsztituált aminosavak vihetők be az A és G reakcióvázlatban ábrázolt módon. A szulfoxidcsoportot vagy szulfoncsoportot tartalmazó vegyületek előállíthatok a cisztein-származékokból nátrium-perjódát vagy OXONE alkalmazásával. A szintézis utolsó lépésében oxidálószerként hidrogén-peroxid is alkalmazható, amint az S reakcióvázlat mutatja. A (40) képletü szulfoxid-származékok (n értéke 1) vagy szulfon-származékok (n értéke 2) preparatív vékonyréteg kromatográfiásan szétválaszthatok .
Az aminocsoport védőcsoportját a szokásos módon távolíthatjuk el (például T.W.Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, NY, USA (1981)).
Az R4 és R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállíthatok aldehiddel végzett reduktív alkilezéssel vagy epoxiddal végzett alkilezéssel, amit a fent ismertetett módon valósítunk meg. A hidroklorid vagy trifluor-acetát só formájában kapott terméket tisztíthatjuk például reverz fázisú HPLC eljárással vagy átkristályosítással.
A (41) képletü spiro-piperidin-származékok különböző eljárásokkal előállíthatok.
Az L helyén védőcsoportot tartalmazó (42) képletü spiro-piperidin-származékok előállíthatok az irodalomból ismert módszerekkel (például H.Ong és munkatársai: J. Med. Chem.
23, 981-986 (1983)). Az L helyén előnyösen metilcsoportot vagy benzilcsoportot tartalmazó (42) képletű vegyület indolin-nitrogénatomja elektrofil reagensekkel reagáltatható, amelynek során (43) képletű spiro-piperidin-származékot kapunk. így például, a (42) képletű vegyület izocianáttal reagáltatható inért oldószerben, így diklór-metánban, amelynek során karbamid-származékot kapunk, vagy klór-formiáttal reagáltatható inért oldószerben, így diklór-metánban, amelynek során karbamát-származékot kapunk, sav-kloriddal, anhidriddel vagy acil-imidazollal reagáltatható, amelynek során amid-származékot kapunk, szulfonil-kloriddal reagáltatható, amelynek során szulfonamidot kapunk, illetve szulfamil-kloriddal reagáltatható, amelynek során szulfamidot kapunk. A (42) képletű vegyület indolin-nitrogénatomja emellett aldehiddel önmagában ismert módon reduktívan alkilezhető. Ha a reduktív amináláshoz aldehidként HCOCOOM képletű védett glioxilsavat használunk, a képletben M jelentése védőcsoport, akkor a termékről lehasítható a védőcsoport, és további származékokká alakítható. Alternatív módon, a (42) képletű vegyület epoxiddal olyan (43) képletű vegyületté alakítható, amelynek képletében R9 jelentése S-hidroxil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy aril-alkil-csoport. A (42) képletű indolin-származék fluor-fenilvagy fluor-heteroaril-reagenssel Rg helyén adott esetben szubsztituált fenilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoportot tartalmazó (43) képletű vegyületté alakítható H.Ong és munkatársai: J. Med. Chem. 2.3, 981-986 (1983) szerint.
A (43) képletű spiro-piperidin-származék, a képletben L jelentése Me vagy Bn, (44) képletű vegyületté demetilezhető vagy debenzilezhető az U reakcióvázlat szerint. Ez a reakció Rg jelentésétől függően a legtöbb vegyületnél megvalósítható. Az L helyén metilcsoportot tartalmazó (43) képletű vegyületek demetilezése megvalósítható bármely ismert módon, így például a (43) képletű vegyületet cianogén-bromiddal és kálium-karbonáttál reagáltatjuk inért oldószerben, így diklór-metánban, majd a kapott cián-amidot litium-alumínium-hidriddel redukáljuk tetrahidrofuránban refluxálás közben, erős savval, így vizes sósavval refluxáljuk, vagy Grignard-reagenssel, így metil-magnézium-bromiddal redukáljuk. A (43) képletű vegyületek demetilezése megvalósítható továbbá az ACE-C1 módszerrel (R.Olofson és munkatársai: J. Org. Chem. 49., 2795 (1984) ) . Az L helyén benzilcsoportot tartalmazó (43) képletű vegyületek debenzilezését redukcióval végezzük, például platina vagy palládium katalizátor jelenlétében protikus oldószerben, így metanolban megvalósított hidrogénezéssel. A (43) képletű vegyületek debenzilezése megvalósítható továbbá a fent említett ACE-C1 módszerrel.
A (45) képletű spiro-heterociklikus vegyületek előállítását a szokásos módon végezzük, például a V reakcióvázlat szerint.
A (47) képletű védett piperidint alliles oxidációval a szokásos módon (N.Rabjohn: Org. React. 24., 261 (1976)) allil-alkohol-származékká alakítjuk, majd ezt tionil-klorid dal kezeljük inért oldószerben, így benzolban, amelynek során (48) képletű kloridot kapunk. Ha D jelentése oxigénatom vagy kénatom, akkor az alkilezést DMF-ben vagy acetonban végezzük bázisként kálium-karbonát alkalmazásával. Ha D jelentése -NRg- képletű csoport, ahol Rg jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoport, acilcsoport, szulfonilcsoport vagy karbamátcsoport, a reakciót nátrium-hidriddel végezzük inért oldószerben, így THF-ben, amelynek során (49) képletű prekurzort kapunk. Ha L jelentése valamely fent definiált védőcsoport, akkor a (49) képletű vegyület különböző módszerekkel ciklizálható. A (49) képletű vegyület ciklizálása megvalósítható például tributil-ón-hidriddel (D.P.Curran: Synthesis 1988 417 és 489) inért oldószerben, így benzolban, amelynek során (46) képletű vegyületet kapunk. A (46) képletű vegyület, ahol D jelentése -NRg- képletű csoport, előállítható továbbá a T és U reakcióvázlatban bemutatott módon. A D helyén kénatomot tartalmazó (46) képletű vegyület (47) képletű szulfoxiddá (n értéke 1) vagy szulfonná (n értéke 2) oxidálható a szokásos módon (X reakcióvázlat) . Szulfoxidok előállításához gyakran nátrium-perjodátot, és szulfonok előállításához gyakran oxont alkalmazunk. A védőcsoport eltávolításával (45) képletű amin-származékot kapunk, amely (2) képletű intermedierrel kapcsolható az A és G reakcióvázlat szerint.
Az (50) és (51) képletű spiro-piperidin-származékok az Y reakcióvázlat szerint állíthatók elő.
Az (53) képletű ftálimid-származékok, a képletben R44 jelentése alkilcsoport, arilcsoport, -(CH2)q-aril képletű csoport vagy védőcsoport, a kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy a megfelelő ftálimidből kiindulva a szokásos módon előállíthatok (például Bewster és munkatársai: J. Org. Chem.
28, 501 (1963); Mcalees és munkatársai: J. Chem. Soc. 2038 (1977)). Az (53) képletű ftálimidin-származék bázis, így kálium-hidrid, lítium vagy kálium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében védett bisz(2-halogén-etil)-aminnal alkilezhető, ahol a védőcsoport lehet metilcsoport, benzilcsoport, t-BOC vagy CBZ csoport, a képletben Y jelentése klór-, brómvagy jódatom, amelynek során (54) képletű spiro-piperidin-származékot kapunk. A védőcsoportot a szokásos módon eltávolítva (50) képletű vegyületet kapunk. Az (50) képletű laktám-származék hidridekkel, így litium-aluminium-hidriddel (51) képletű vegyületté redukálható.
Megjegyezzük, hogy a bemutatott reakciók sorrendje tetszőleges, és a reakció gyorsítása vagy a nem-kívánatos mellékreakciók elkerülése érdekében a kívánt módon változtatható .
A (I) és (II) általános képletű vegyületek növekedési hormon felszabadító hatásuk miatt in vitro körülmények között kiváló eszközt jelentenek annak megértéséhez, hogyan szabályozható a növekedési hormon kiválasztása a hipofízis szintjén. Ez kiterjed egy sor olyan faktor vizsgálatára, amelyekről ismert vagy feltehető, hogy befolyásolják a növekedési hormon kiválasztását. Ezekre példaként említhető a kor, nem, táplálkozási szokások, glükóz, aminosav, zsírsav és éhezés. A találmány szerinti vegyületek felhasználhatók továbbá annak tanulmányozására, hogy a többi hormon hogyan módosítja a növekedési hormon felszabadulását. így például, korábban megállapították, hogy a szomatosztatin gátolja a növekedési hormon felszabadulását. A növekedési hormon felszabadulásában fontos szerepet betöltő és ezért tanulmányozásra szoruló többi hormonra példaként említhetők az ivarmirigy -hormonok, így tesztoszteron, ösztradiol és progeszteron,· a mellékvese hormonok, így kortizol és más kortikoidok, epinefrin és norepinefrin; a hasnyálmirigy és gasztrointesztinális hormonok, így inzulin, glükagon, gasztrin és szekrétin,· a vazoaktív peptidek, így bombezin és a neurokininek; valamint a pajzsmirigy-hormonok, így tiroxin és trijód-tironin. A (I) és (II) általános képletű vegyületek felhasználhatók továbbá egyes hipofízis hormonok, így növekedési hormon és endorfin peptidek negatív vagy pozitív visszacsatolásának vizsgálatára, amellyel módosítják a növekedési hormon felszabadulását. A vegyületek legfontosabb tudományos szerepe, hogy felhasználhatók a növekedési hormon felszabadulását közvetítő szubcelluláris mechanizmus vizsgálatához .
Az (I) és (II) általános képletű vegyületek embereknek és állatoknak adagolhatok a növekedési hormon in vivő felszabadításához. így például, a vegyületek adagolhatok gazdasági állatoknak, így sertéseknek, szarvasmarháknak és juhoknak. A növekedés mértékének és rátájának gyorsítására és fokozására, a táplálékhasznosítás javítására, és a tej termelés növelésére. Emellett, a vegyületek embereknek adagolhatok in vivő diagnosztikai eszközként annak közvetlen meghatározására, hogy a hipofízis képes-e a növekedési hormon felszabadítására. így például, az (I) és (II) általános képletű vegyületek gyerekeknek in vivő adagolhatok. Az adagolás előtt és után vett szérum mintában mérjük a növekedési hormon mennyiségét. A mintákban kapott mennyiségek összehasonlításával közvetlenül mérhetjük a vizsgált személy hipofízisének növekedési hormon felszabadító képességét.
Ennek megfelelően, a találmány további tárgya gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként legalább egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületet tartalmaz gyógyszerészeti hordozóanyag vagy higítóanyag mellett. A gyógyszerkészítmény további hatóanyagként az (I) és (II) általános képletű vegyületek mellett adott esetben egy anabólikus szert vagy ettől eltérő hatású anyagot, így a növekedést elősegítő antibiotikumot, vagy csontritkulás kezelésére alkalmas anyagot vagy a katabólikus mellékhatások csökkentésére alkalmas kortikoszteroidot vagy a hatást fokozó és a mellékhatást csökkentő gyógyszer hatóanyagot tartalmazhat.
A növekedést elősegítő és anabólikus anyagokra példaként említhető a TRH, dietil-sztilbeszterol, ösztrogén, S-agonista, teofillin, anabólikus szteroid, enkefalin, prosztaglandin-E, az US 3 239 345 számú irat szerinti vegyület, például zeranol, az US 4 036 979 számú irat szerinti vegyület, például szulbenox, vagy az US 4 411 890 számú irat szerinti peptid.
A találmány szerinti vegyületek kombinálhatok továbbá más, a növekedési hormon kiválasztását elősegítő anyaggal, így növekedési hormont felszabadító peptiddel, GHRP-6 vagy GHRP-1 peptiddel (US 4 411 890, WO 89/07110 és WO 89/07111 számú irat), B-HT920 jelű anyaggal, hexarelinnel és GHRP-2 peptiddel, (WO 93/04081 számú irat), valamint növekedési hormon felszabadító hormonnal (GHRH vagy más néven GRF), és ennek analógjaival, növekedési hormonnal vagy analógjaival, szomatomedinnel, így IGF-1 és IGF-2 jelű anyaggal, a-adrenerg agonistával, így klonidinnel vagy szerotonin 5HTID agonistával, így szumitriptannal vagy a szomatosztatint vagy annak felszabadulását gátló anyaggal, így fizosztigminnel és piridosztigminnel.
Ismert, hogy a növekedési hormon különböző, és sokrétű céllal alkalmazható. így a találmány szerinti vegyületek adagolása az endogén növekedési hormon felszabadulásának stimulálása érdekében ugyanazzal a hatással jár, mint önmagának a növekedési hormonnak az adagolása, és ezért ugyanolyan céllal alkalmazható. A növekedési hormon alkalmazásaira példaként említhetők a következők:
- idősebb személyeknél a növekedési hormon felszabadulásának stimulálása;
- növekedési hormon hiányos felnőttek kezelése;
- glükokortikoidok katabólikus mellékhatásainak elkerülése;
- csontritkulás kezelése;
- az immunrendszer stimulálása;
- sebgyógyulás gyorsítása;
- csonttörés gyógyulásának gyorsítása;
- csökkent növekedés kezelése;
- akut vagy krónikus veseelégtelenség kezelése;
- fiziológiai alacsony termet kezelése, például növekedési hormon hiányos gyerekeknél,
- krónikus betegségekkel összefüggő alacsony termet kezelése ;
- elhízás kezelése és elhízással összefüggő csökkent fejlődés kezelése;
- Prader-Willi szindrómával és Turner szindrómával összefüggő csökkent fejlődése kezelése;
- égési sérülés vagy jelentős műtéti beavatkozás, így gasztrointesztinális műtét utáni felépülés gyorsítása és a kórházi kezelés csökkentése;
- méhen belüli csökkent fejlődése kezelése;
- rendellenesen fejlődő csontozat kezelése;
- hiperkortizonizmus kezelése és Cushing szindróm kezelése;
- a növekedési hormon helyettesítése stresszes betegeknél;
- excentrikus oszteokondrodisztrófia kezelése;
- Noonan szindróma kezelése;
- alvási nehézségek kezelése;
- Alzheimer kór kezelése;
- lassú sebgyógyulás kezelése és pszichoszociális rosszabbodás kezelése;
- tüdőelégtelenség és lélegeztetéstől való függőség kezelé44
- jelentős műtét után bekövetkező fehérje katabólikus válasz gyengítése;
- krónikus betegség, így rák vagy AIDS hatására kialakuló felszívódási zavar kezelése;
- a leromlás és a fehérjeveszteség gyengítése,·
- teljes egészében parenterálisan táplált betegeknél a súlygyarapodás és fehérjeegyesülés gyorsítása;
- fokozott inzulinszint, így nezidioblasztózis kezelése;
- peteérés kiváltásának kisegítő kezelése;
- gyomor- és bélfekély megelőzésének és kezelésének kisegítése ;
- csecsemőmirigy fejlődésének gyorsítása és a csecsemőmirigy funkciójának korral összefüggő csökkenésének megelőzése;
- krónikus vérdialízises betegek kisegítő terápiája,·
- csökkent immunitású betegek kezelése és vakcinálás után az antitest válasz gyorsítása;
- az izmok szilárdságának és mobilitásának javítása,·
- a bőr vastagságának fenntartása;
- metabólikus homeosztázis és vesehemosztázis fenntartása meggyengült egészségű időseknél;
- csontképző sejtek stimulálása;
- csontok helyreállítása és porcnövekedés stimulálása,·
- idegi betegségek, így perifériás és drog-függő idegbetegség;
- Guillian-Barre szindróma;
- amiotrófiás szklerózis laterális, szklerózis multiplex;
- agyi erek sérülésének és mielin-veszteséggel járó betegség kezelése;
- az immunrendszer stimulálása társas állatoknál és társas állatok öregedésével jelentkező rendellenességek kezelése;
- az állatállomány növekedésének elősegítése; és
- a gyapjúnövekedés stimulálása juhoknál.
Ismert, hogy a fenti betegségek és állapotok kezelésére számos vegyületet alkalmaznak. Ezek a vegyületek, amelyek közül fent többet külön kiemeltünk, a találmány szerinti vegyületekkel kombinálhatok, és így addiciós, kiegészítő és gyakran szinergetikus módon fokozható a növekedést elősegítő, anabólikus, és fent említett hatások. Ezekben a kombinációkban a hatóanyag és a találmány szerinti vegyület dózisa az önmagában alkalmazott hatóanyag dózisának 0,01-1-szerese lehet.
A csontromlás gátlását, a csontritkulás megelőzését és a csonttörés gyógyulásának fokozását célzó kombinált terápia megvalósítható például bisz-foszfonátok és találmány szerinti vegyületek kombinálásával. Biszfoszfonátok ilyen irányú alkalmazását ismerteti például N.A.T.Hamdy: Role of Bisphosphonates in Metabolic Boné Diseases, Trends in Endocrinol. Metab. 4, 19-25 (1993). Az alkalmazható biszfoszfonátokra példaként említhető az allendronát, tiludronát, dimetil-APD, rizedronát, etidronát, YM-175, klodronát, pamiclronát és BM-210995. Csontritkulás kezelése esetén az orális napi dózis a biszfoszfonátoknál 0,1 mg és 5 g között, a találmány szerinti vegyületeknél 0,01-20 mg/kg testtömeg között változik .
A találmány szerinti vegyületek adagolhatok orálisan, parenterálisan (így intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, intravénásán vagy szubkután injekció vagy implantátum formájában), nazálisán, vaginálisan, rektálisan, szublinguálisan vagy helyileg, és az alkalmazott adagoláshoz megfelelő formában kiszerelhetők.
Orális adagolásra alkalmazható szilárd készítmények a kapszula, tabletta, pirula, por és granulátum. Az ilyen szilárd készítményekben a hatóanyagot legalább egy inért, farmakológiailag alkalmazható hordozóanyaggal keverjük, amelyre példaként említhető a szaccharóz, laktóz vagy keményítő. A készítmény további komponensként a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat tartalmazhatja, amelyre példaként említhetők a csúsztatószerek, így magnézium-sztearát. Kapszula, tabletta és pirula esetében a készítmény további komponensként pufferanyagot tartalmazhat. A tabletta és pirula kívánt esetben bélben oldódó bevonattal látható el.
Orális adagolásra alkalmas folyékony készítmény a farmakológiailag alkalmazható emulzió, oldat, szuszpenzió, szirup és elixír, amelyek a szokásos inért higítóanyagot, például vizet tartalmaznak. Az inért higítóanyag mellett a készítmény további komponensként tartalmazhat segédanyagot, így nedvesítőszert, emulgeátort és szuszpendálószert, valamint izesítőanyagot, színezéket és illatosító anyagot.
Parenterális adagolásra alkalmas készítmény a steril vizes vagy nem-vizes oldat, szuszpenzió vagy emulzió. Nem
-vizes oldószerként alkalmazható például propilén-glikol, polietilén-glikol, növényi olaj, így olívaolaj vagy kukoricaolaj, zselatin és injekciós célra alkalmas szerves észter, így etil-oleát. Az ilyen készítmények adalékanyagként tartalmazhatnak tartósítószert, nedvesítőszert, emulgeátort és diszpergátort. A készítmény sterilizálható például baktériumokat visszatartó szűrőn történő szűréssel, sterilizálószer bekeverésével, besugárzással vagy hőkezeléssel. Előállítható továbbá steril, szilárd készítmény formájában, amit közvetlenül alkalmazás előtt steril vízben vagy más, injekciós célra alkalmas steril közegben oldunk.
Rektális vagy vaginális adagolásra alkalmasak a szuppozitóriumok, amelyek a hatóanyag mellett segédanyagként például kakaóvajat vagy szuppozitórium viaszt tartalmaznak.
A nazális vagy szublinguális adagolásra alkalmas készítmény előállításához a szokásos komponenseket használjuk.
A találmány szerinti vegyületek dózisa széles határok között változtatható, és a konkrét mennyiséget úgy állítjuk be, hogy a kívánt dózisformát kapjuk. A kívánt dózis függ az elérni kívánt terápiás hatástól, az adagolás módjától és a kezelés időtartamától. A napi dózis általában 0,0001-100 mg/kg testtömeg.
A találmány tárgyát közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna .
1. példa
N-[1(R)- [ (2', 3 '-dihidro-2-oxo-spiro[piperidin-4,41 (1H)-kinolin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
1'-(t-Buti1-oxi-karbonil)-3,4-dihidro-3-oxospiro[1H-indén-1,4'-piperidin]
661 mg (2,31 mmól) l'-(terc-butil-oxi-karbonil)-spiro[lH-indén-1,4'-piperidin] (Chambers és munkatársai: J. Med. Chem. .35, 2036 (1992)) 5,0 ml THF-ben felvett oldatához 5,8 ml (2,9 mmól) 1,0 mól/1 koncentrációjú, THF-ben felvett 9-BBN oldatot adunk. A reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten melegítjük a kiindulási anyag teljes elhasználásáig (VRK analízis). Az oldatot ezután bepároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Ezt 0 °C hőmérsékletre hütjük, és 15 perc alatt lassan 4,1 g (19,2 mmól) PCC-t adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 30 percen keresztül refluxáljuk. Az oldatot éterrel hígítjuk, és celit és floriszil-rétegen szűrjük. Ezután szilikagélen hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 326 mg (47 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,75-7,60 (m, 2H), 7,50-
-7,44 (m, 2H), 4,30-4,15 (m, 2H) , 2,85 (dt, 2H)
2,63 (S, 2H), 1,98 (dt, 2H) , 1,53- -1,40 (m, 2H),
1,49 (s, 9H).
B lépés
Spiro[1H-indán-1,4'-piperidin]-3(2H)-on-trifluor-acetamid
Az A lépés szerinti intermedier trifluor-ecetsav/diklór-metán/anizol 1:1:0,5 elegyben felvett oldatát 1 órán keresztül kevertetjük, majd bepároljuk, és toluollal azeotrópizáljuk. így cím szerinti vegyületet kapunk.
Ih-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,81-7,70 (m, 1H), 7,62-7,45 (m, 2H), 7,22-7,15 (m, 1H), 3,72-3,58 (m, 2H) , 3,29-3,04 (m, 2H) , 2,70 (s, 2H) , 2,47 (dt, 2H), 1,85-1,75 (m, 2H).
C lépés
Trifluor-acetamid-2,3-dihidro-spiro[indén-1,4'-piperidin]
1,0 g (3,21 mmól) B lépés szerinti intermedier 3,0 ml diklór-metánban felvett oldatához 0,945 ml (6,74 mmól) trietilamint és 50 mg DMAP-t, végül 0,501 ml (3,53 mmól) trifluor-ecetsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül kevertetjük, majd 20 ml diklór-metánnal hígítjuk. Az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Szilikagélen hexán/etil-acetát 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 568 mg (1,91 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3): 7,79-7,64 (m, 2H), 7,5250
-7,41 (m, 2H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,22-4,08 (m, 1H),
3,37 (dt, 1H), 2,92 (dt, 1H), 2,70 (S, 2H), 2,08
(dt, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H).
D lépés
Trifluor-acetamid-3',4'-dihidro-2-oxo-spiro[piperidin-4,4'(1H)-kinolin]
218 mg (3,36 mmól) nátrium-azid 0,285 ml vízben és 1,5 ml kloroformban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,105 ml kénsavat adunk. A reakcióelegyet 2,5 órán keresztül kevertetjük, majd a fázisokat szétválasztjuk, és a kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. A hidrazinsav oldatot ezután 400 mg (1,34 mmól) A lépés szerinti intermedier oldatához adjuk. Ehhez az oldathoz 5 perc alatt 0,400 ml kénsavat adunk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül kevertetjük, majd 45 percen keresztül 45 °C hőmérsékleten, végül 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A kénsavas fázist jégre öntjük, és 50 tömeg%-os nátrium-hidroxid oldattal lúgosítjuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyerstermék 100 mg-os részletét szilikagélen diklór-metán/etil-acetát 1:1-1:2 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 50 mg (0,160 mmól) nagy RF értékű anyagot és 16 mg (0,051 mmól) kis RF értékű anyagot kapunk .
1H-NMR (200 MHz, CDC13, magas RF) : 8,9-8,7 (bs, 1H) ,
7,40-7,21 (m, 2H) , 7,18-7,04 (m, 1H) , 6,90-6,86 (m,
1H), 4,52-4,36 (m, 1H), 3,97-3,83 (m, 1H), 3,52 (dt, 1H), 3,22 (dt,
1H), 2,79 (s,
2H), 2,12-1,66 (m,
4Η) ,
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3, alacsony
8,12 (dd, 1H),
7,60-7,52 (m, 1H),
7,45-7,35 (m, 2H),
6,95 (bs, 1H),
4,56-4,43 (m, 1H),
4,03-3,96 (m, 1H),
3,64-3,62 (m,
2H), 3,49-3,35 (m,
1H), 3,11 (dt, 1H)
2,20-1,80 (m, 4H).
E lépés
31,4'-Dihidro-2-oxo-spiro[piperidin-4,4'(1H)-kinolin] mg (0,157 mmól) B lépés szerinti nagy RF értékű anyag metanol/víz 4:1 elegyben felvett oldatát felesleges mennyiségű kálium-hidroxiddal kevertetjük egy éjszakán keresztül. Az oldatot bepároljuk, és a maradékhoz vizet és etil-acetátot adunk. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 31 mg (0,143 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk.
F lépés
N-[l(R)-[(2,,3'-dihidro-2-oxo-spiro[piperidin-4,4'(1H)-kinolin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-[[1,1-dimetil-etoxi-karbonil]-amino]-2-metil-pro52 mg (0,134 mmól) C lépés szerinti intermedier, 65 mg (0,167 mmól) 2-amino-N-[1(R)-[21,3'-dihidro-2-oxo-spiro[piperidin- 4 ,41 (1Ή)-kinolin] -1-il)-karbonil]-2-(lH-indol-3-il)-etil-2-metil-propánamid és 24 mg (0,174 mmól) HOBT diklór-metánban felvett oldatához 33 mg (0,174 mmól) EDC-t adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd az 1. példa A lépésében leírt módon feldolgozzuk, és tisztítjuk azzal a különbséggel, hogy a kromatografálást diklór-metán/aceton eleggyel végezzük. így 34,8 mg (0,059 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk.
G lépés
N-[1(R)-[(2’,3'-dihidro-2-oxo-spiro[piperidin-4,4’(1H)-kinolin]-1'-il)-karbonil]-2 -(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid mg (0,023 mmól) D lépés szerinti intermedierből 7,2 mg (0,013 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk az 1. példa C lépésében leírt módon, azzal a különbséggel, hogy a tisztított szabad aminból hidroklorid sót képezünk 4n dioxános sósavval .
iH-NMR (400 MHz, CD3OD, 2:1 rotomer elegy):
8,34 (d, 2/3H), 8,27 (d, 1/3H), 7,59 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,38 (d, 1/3H), 7,33 (d, 2/3H), 7,25 (d, 1/3H), 7,18-6,98 (m, 4H), 6,85 (d, 1/3H), 6,80 (d, 2/3H), 6,68 (d, 2/3H), 5,23-5,17 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 2/3H), 4,09-3,95 (m, 1/3H),
3,62-3,59 (m, 1/3H), 3,36-3,17 (m, 2 2/3H), 3,08 (dt, 1/3H), 2,75 (dt, 1/3H), 2,69 (dt, 2/3H), 2,48 (dd, 2H) , 1,93-1,75 (m, 2/3H), 1,60 (s, 3H) , 1,58 (s, 2H), 1,40-1,32 (m, 1H), í,51 (s, 1H), 1,10 (m, 1/3H), 1,02 (m, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), 0,22 (dt, 2/3H).
FAB-MS: m/e 490 (m+1).
2. példa
N-[1(R)-[(21,31-dihidro-l-oxo-spiro[piperidin-4,4’(1H)-izokinolin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2 - amino-2-meti1-propánamid-hidroklorid
A lépés [3',4'-Dihidro-l-oxo-spiro[piperidin-4,4'(1H)-izokinolin]
16,0 mg (0,051 mmól) 1. példa D lépés szerinti kis RF értékű intermedierből a 13. példa D lépésében leírt módon 11,3 mg (0,036 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): 8,12 (dd, 1H) , 7,60-7,52 (m, 1H), 7,45-7,35 (m, 2H), 6,95 (bs, 1H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,64-3,62 (m,
2H), 3,49-3,35 (m, 1H), 3,11 (dt, 1H), 2,20-2,18 (m, 4H).
B lépés
Ν-[1(R)-[(2',3'-dihidro-l-oxo-spiro[piperidin-4,4'(1H)-izokinolin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-[[1,1-dimetil-etoxi-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid
10,0 mg (0,032 mmól) A lépés szerinti intermedierből és 21,6 mg (0,055 mmól) 2-amino-N-[1(R)-[2',3'-dihidro-2-oxo-spiro-[piperidin-4,41 -(1'H)-kinolin]-1-il)-karbonil]-2-(lH-indol-3-il)-etil-2-metil-propánamidból a 13. példa D lépésében leírt módon 13,6 mg (0,023 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk.
C lépés
N-[1(R)- [ (2',3'-dihidro-l-oxo-spiro[piperidin-4,4'(1H)-izokinolin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
10,1 mg (0,017 mmól) B lépés szerinti intermedier l,5n etil-acetátos sósavban felvett oldatát egy éjszakán keresztül kevertetjük. Bepárlás és metanollal végzett azeotrópizálás után 8,3 mg (0,015 mmól) cím szerinti vegyületet kapunk .
4H-NMR (400 MHz, CD3OD, 2:1 rotomerelegy):
7,94 (d, 1/3H), 7,87 (d, 2/3H), 7,62-7,53 (m, 2H,
7,40-7,33 (m, 2 1/3H), 7,18-7,10 (m, 3H), 6,75 (d, 2/3H), 5,22-5,18 (m, 2/3H), 5,15 (t, 1/3H),
4,27-4,23 (m, 2/3H), 4,14-4,10 (m, 1/3H), 3,68-3,61
(m, 1H), 3,25-3, 18 (m, 4H) , 3,10 (dt 2/3H), 2,87
(dt, 1/3H), 2,70 (dt, 1/3H) , 2,65 (dt, 2/3H),
1, 88 (dt, 1/3H), 1,75 (dt, 1/3H), 1,62+1,61+1,59+
+ 1,51 (s, H összes) , 1,57-1,44 (m, 1H) , 1,38-1,35 (m, 1/3H), 1,15-1,10 (m, 1/3H), 0,929 (dt, 2/3H), 0,19 (dt, 2/3H) .
FAB-MS: m/e 490 (m+1).
3. példa
N-[1(R)-[(4H-l-oxo-spiro[3H-2-benzopirán-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
Spiro[3H-2-benzopirán-3,4'-piperidin]-1(4H)-on mg 10 tömeg% palládium/szén 5 ml etanolban felvett szuszpenziójához 20 mg (0,058 mmól) l'-benzil-spiro-[(3H)-2-benzopirán-3,4'-piperidin]-1-(4H)-ont (Hashigaki és munkatársai: Pharm. Bull. 32, 3561-3568 (1984)) adunk. Az elegyet 1,01 x 105 Pa nyomáson szobahőmérsékleten két órán keresztül kevertetés közben hidrogénezzük. A reakció lefutását VRK vizsgálattal ellenőrizzük. A katalizátort celin 545 rétegen vákuumban kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk, így 12,4 mg (98,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
FAB-MS: számolt C13H15NO2-re 217; talált: 218 (M+H, 100 %).
B lépés
Ν-[1(R)-[(4H-l-oxo-spiro[3H-2-benzopirán-3,4’-piperidin] -1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid mg (0,055 mmól) A lépés szerinti intermedier és 27 mg (0,058 mmól) a(R)-[ [2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino] -2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino]-1H-indol-3-propánsav diklór-metánban felvett oldatát 0 °C hőmérsékletre hútjük, és 2 mg (0,015 mmól) HOBT-t, 8,8 mg (0,084 mmól) N-metil-morfolint, és 22 mg (0,12 mmól) EDC-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, és a reakció lefutását VRK vizsgálattal követjük. Az oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután szűrjük, és bepároljuk. Szilikagélen kromatografálva 15 mg (47 %) cím szerinti vegyül etet kapunk.
FAB-MS: számolt C33H4QN40g-ra 588; talált: 589 (M+H, 39 %) [489, M+H-100, 42 %) t-Boc-csoport nélkül] .
C lépés
Ν-[1(R)-[(4H-l-oxo-spiro[3H-2-benzopirán-3,4'-piperidin] -1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
- 57 12 mg (0,02 mmól) B lépés szerinti intermedier 3 ml metanolban felvett oldatát 0 °C hőmérsékletre hütjük. Kevertetés közben 3 ml koncentrált sósavat adagolunk lassan az elegyhez. Ezután 30 percen keresztül kevertetjük, és a reakció lefutását VRK vizsgálattal követjük. Az oldatot toluolból többször bepároljuk. A kapott hidroklorid sót (10,15 mg, 96 %) további tisztítás nélkül felhasználjuk. A termék két konformer 2:1 arányú keveréke.
i-H-NMR (400 MHz, CD3OD) :
δ = 7,977, 7,905 (2d, 2/3H), 7,604-6,994 (m, 8H), 5,134-5,093 (m, 1 2/3H), rejtett 5,025-4,715 (m, 2H), 4,191-4,114 (m, 1/3H), 3,637-3,587 (m, 1H), 3,344-3,299 (m, 1H) , 3,188-3,124 (m, 1H) , 3,030 (s 2/3H), (dt, 2,81 Hz, 9,4 Hz, 1/3H), 2,536 (q, 1H) , 2,301 (t, 1/3H) , 1,590, 1,571 (2s, 6H) , 1,539-1,483 (m, 2/3H), 1,275 (s,6H), 1,259-1,206 (m, 2/3H), (m, 1H), 0,633-0,545 (m, 1/3H), -0,277
-0,361 (m, 1/3H).
FAB-MS: számolt C2gH32N4O4-re 488; talált 489 (M+H, 65 %).
4. példa
Ν-[1(R)-[(41, 5'-dihidro-4'-oxo-spiro[piperidin-4,6'-[6H]-tieno[2,3-b]tiopirán]-1-il) -karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-propánamid-hidroklorid
A lépés
N-[1(R)- [(4 1,5 '-dihidro-4'-oxo-spiro[piperidin-4,6'-[6H] -tieno[2,3-b]tiopirán]-1-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2 - [ [(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2-propánamid mg (0,044 mmól) spiro-[piperidin-4,6'-6H-tieno[2,3-b] tiopirán]-4' (5Ή)-on-hidrokloridból (EP 0 313 262 számú irat), 20 mg (0,051 mmól) [[2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino]-lH-indol-3-propánsavból, egy ekvivalens HOBT-ből, 0,01 ml (0,093 mmól) N-metil-morfolinból és 20 mg (0,10 mmól) EDC-ből a 3. példa B lépésében leírt módon 5 órás reakcióidővel 22 mg (98 %) cím szerinti vegyületet kapunk két konformer 2:1 arányú keveréke formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3):
δ = 8,240 (S, 2/3H), 8,063 (s, 1/3H), 7,680 (d, 2/3H), 7,628 (d, 1/3H), 7,416-6,962 (m, 5H), 5,279-5,162 (m, 1H), 4,878-4,763 (m, 1H), 4,285 (d, 2/3H), 3,376 (d, 2/3H), 3,342-3,196 (m, 1H), 3,129-2,973 (m, 1 2/3H), 2,715-2,662 (m, 1H), 2,285 (d, 2/3H), 2,139 (d, 2/3H), 1,683-1,567 (m, 8 1/3H), 1,503, 1,454, 1,427, 1,409 (4s,
12H), 1,278-1,217 (m, 2H), 0,708-0,628 (m, 2/3H).
FAB-MS: számolt C31H3gN4O5S2-re 610; talált: 611 (M+H, 32 %).
B lépés
Ν- [1(R) - [ (4 ',5 '-dihidro-4’-oxo-spiro [piperidin-4,61 -[6H]-tieno[2,3-b]tiopirán]-1-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-propánamid-hidroklorid
200 mg (0,033 mmól) A lépés szerinti intermedierből és 3 ml metanolból 1,5 óra reakcióidővel a 15. példa C lépésében leírt módon 12,2 mg (69 %) cím szerinti vegyületet kapunk két konformer 2:1 arányú keveréke formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): ö = 7,562-7,022 (m, 6H), 5,513-5,446 (m, 6 2/3 Η), 5,099-5,003 (m, 1H), 4,914-4,726 (m, 2/3H), 4,178 (d, 1H), 3,624 (d, 1H), 3,337-3,043 (m, 2 2/3 Η), 2,760-2,660 (m, 1H), 2,324 (d, 1H), 2,234 (d, 1H), 1,597, 1,587, 1,574,
1,510 (4s, 4H), 1,364-1,225 (m, 3H), 0,562-0,482
(m, 2/3 Η), , -0,311, -0,391 (m, 2/3 H).
FAB-MS számolt C26H30N4°3S2“re 510, talált 511
(M+H, 51 %).
5. példa
N-[1(R)-[(3-Hidrospiro[lH-izobenzofurán-1,4'-piperidin] -1’-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil] -2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
N-[1(R)-[(3-Hidrospiro[lH-izobenzofurán-1,4'-piperidin] -11-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-[[(1,160
-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-meetil-propánamid mg (0,044 mmól) 3-hidrospiro-[1H-izobenzofurán-1,4 ' -piperidin]-hidrokloridból (US 3 985 889 számú irat), 20 mg (0,051 mmól) a(R)-[ [2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino] -2,2-dimetil-1-oxo-etil]-amino]-lH-indol-3-propánsavból, egy ekvivalens HOBT-ből, 0,01 ml (0,093 mmól) N-metil-morfolinból és 20 mg (0,10 mmól) EDC-ből 5 órás reakcióidővel a 3. példa B lépésében leírt módon 21 mg (81 %) cím szerinti vegyületet kapunk két konformer 1:1 arányú keveréke forrnáj ában.
2H-NMR (CDCI3) : δ = 8,096 (s, 1H) , 7,689 (t, 1H) ,
7,341 (d, 1H), 7,244-6,611 (m, 6H), 5,288-5,202 (m, 1/2 H), 4,945 (br s, 1/2 H), 4,161 (d, 1/2 H), 4,003 (d, 1/2 H), 3,338 (d, 1/2 H), 3,280-3,115 (m, 2H), 3,005-2,861 (m, 1H), 2,751 (d, 1/2 H), 2,416 (d, 1/2 H), 1,787-1,549 (m, 3 1/2 H), 1,491, 1,461, 1,421, 1,410 (4s, 12 H), 1,281-1,212 (m,
3H), 0,857 (t, 6H).
FAB-MS számolt 032^0^05-^ 560; számolt 561 (M+H, 33 %).
B lépés
N-[1(R)-[(3-Hidrospiro[1H-izobenzofurán-1,4'-piperidin] -1’-il)-karbonil]-2-(indol-3-il) -etil] - 2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid mg (0,04 mmól) A lépés szerinti intermedierből és 3 ml metanolból 1 óra reakcióidővel a 3. példa C lépésében leírt módon 18,2 mg (93,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk két konformer 1:1 arányú keveréke formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,621-6,568 (m, 8H), 5,198-5,136 (m, 1H), 4,856 (br s, 1H), 4,098-4,045 (m, 1H), 3,611-3,499 (m, 1H), 3,348-3,110 (m, 5 1/2 Η) , 2,987-2,903 (m, 2 1/2 Η) , 2,618 (d, 1/2 Η) , 2,508 (d, 1/2 Η), 1,691-1,473 (m, 8H), 1,271 (br s,
1/2 Η), 0,081-0,006 (m, 1/2 H).
FAB-MS számolt C27H32N4O3-ra 460; talált 461 (M+H, 96 %).
6. példa
Ν-[1(R)-[(3,4-Dihidro-6-metil-4-oxo-spiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil] -2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
N-[1(R)-[(3,4-Dihidro-6-metil-4-oxo-spiro[2H-1-benzopirán-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2 -[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-me t i1-propánamid mg (0,058 mmól) 3,4-dihidro-6-metil-spiro-[2H-l-benzoprián-2,4'-piperidin]-4-on-hidrokloridból (Hashigaki és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 32., 3561-3568 (1984)), 32 mg (0,082 mmól) a(R)-[[2-[[(1,l-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino] -2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino]-lH-indol-3-propánsavból, egy ekvivalens HOBT-ből, 0,03 ml (0,28 mmól) N-metil-morfolinból és 40 mg (0,21 mmól) EDC-ből 8 óra reakcióidővel a 3. példa B lépésében leírt módon 34 mg (86 %) cím szerinti vegyületet kapunk két konformer 2:1 arányú keveréke formájában.
iH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 8,154 (s, 2/3 H) , 8,088 (s, 1/3 H), 7,626 (d, 2/3 H), 7,591-7,060 (m, 6H),
6,725-6,688 (m, 2/3 H), 5,265-5,168 (m, 2/3 H) ,
4,985-4,900 (m, 2/3 H), 4,289-4,178 (m, 2/3 H) ,
3,469 (s, 2/3 H), 3,229-3,064 (m, 2 2/3 H) , 2,730
(t, 2/3 H), 2,562 (s, 2 1/3 H), 2,251 (d, 2 1/3 H)
2,158 (d, 2/3 H), 2,068 (d, 2/3 H), 1,680-1,541 (m, 3H), 1,502, 1,475, 1,454, 1,427, 1,402 (5s, 15H), 1,292-1,226 (m, 3H), 0,616-0,532 (m, 1/3 H), -0,495, -0,590 (m, 1/3 H).
FAB-MS számolt C34.H42N4O6“ra2'’ talált 603 (M+H, 37 %).
B lépés
N-[1(R)-[(3,4-Dihidro-6-metil-4-oxo-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil] - 2-(indol-3-il)-etil] -2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid mg (0,029 mmól) A lépés szerinti intermedierből és 3 ml metanolból 3 óra reakcióidővel a 3. példa C lépésében le írt módon 17,5 mg (96,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk két konformer 2:1 arányú keveréke formájában.
iH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,550-6,768 (m, 7 1/3H), 5,089-5,016 (m, 2H), 4,872-4,679 (m, 1H), 4,144-4,093 (m, 1H) , 3,569-3,485 (m, 1H) , 3,321-3,081 (m, 2 1/3 H), 2,716-2,600 (m, 1 1/3 H), 2,253, 2,236, 2,222, 2,196, 2,190, 2,155 (6s, 4H), 1,569, 1,541, 1,475 (3s, 7H), 1,388-1,237 (m, 3 2/3 H), 0,881-0,808 (m, 2H), 0,434-0,420 (m, 2/3 H), 0,427-0,436 (m, 2/3 H) .
FAB-MS számolt C29H34N4O4-re 502, talált 503 (M+H, 97 %).
7. példa
Ν-[1(R)-[(3,4-Dihidro-4-oxo-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-4-fenil-butil-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés a(R)-[[2-[[(1,1-Dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino]-4-fenil-butánsav-fenil -metil -ész tér
6,0 g (13 mmól) 2(R)-amino-4-fenil-butánsav-fenil-metil-észter-toluol-szulfonsav-só diklór-metánban felvett oldatát híg nátrium-hidroxid oldattal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradék,
3,21 g (15,8 mmól) N-terc-butil-oxi-karbonil-a-metil-alanin és 1,7 g (13 mmól) HOBT diklór-metánban felvetet oldatához 5,1 g (26 mmól) EDC-t adunk, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Az elegyet ezután sóoldaté s 3n sósav oldat elegyére öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és 40 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 5,47 g (91 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,34-7,07 (m, 10H),
5,15 (d, Jab = 12 Hz, 1H) , 5,08 (d, JAB = 12 Hz
1H), 4,86 (br S, 1H), 4,67-4,62 (m, 1H), 2,61-2,53 (m, 2H) , 2,18-2,14 (m, 1H), 2,01-1,96 (m, 1H), 1,47 (S, 3H) , 1,43 (S, 3H) , 1,41 (s, 9H) .
B lépés a(R)-[[2- [ [ (1,1-Dimetil-etil-oxi)-karbonil] -amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino]-4-fenil-butánsav
5,37 g (11,8 mmól) A lépés szerinti intermediert szobahőmérsékleten 1,01 x 105 Pa nyomáson 0,5 g 10 tömeg% palládium/szén katalizátor jelenlétében 2 órán keresztül hidrogénezünk. A katalizátort celit rétegen kiszűrjük, majd Lepárlás után 4,22 g (100 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (200 MHz, 4,402-4,359 CD3OD): Ö = 7,804-7,143 (m, 5H),
(m, 1H) , 2,672 (dt, 2 Hz, 6 Hz, 2H) ,
2,126-2, 004 (m, 2H) , 1,483, 1,444 (2s , 5H) , 1,423
(S, 9H) , 1,412 (s, 3H) .
C lépés
N-[1(R)-[(3,4-Dihidro-4-oxo-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-4-fenil-butil-2-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid mg (0,0776 mmól) spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin] -4(3H)-on és 31 mg (0,085 mmól) B lépés szerinti intermedier diklór-metánban felvett oldatát 0 °C hőmérsékletre hütjük, és egy ekvivalens HOBT-t, 0,1 ml (0,90 mmól) N-metil-morfolint és 33 mg (0,17 mml) EDC-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, és a reakció lefurátást VRK vizsgálattal követjük. Az oldatot telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Ezután szűrjük, és bepároljuk, majd szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. így 41,6 mg (95,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk két konformer 1:1 arányú keveréke formájában.
4H-NMR (400 MHz, CDCI3): Ő = 7,853-6,925 (m, 9H), 4,936-4,868 (m, 2H) , 4,355-4,265 (mt, 1H) , 3,605-3,565 (m, 1/2 H), 3,388-3,318 (m, 1H), 3,022-2,965 (m, 1H), 2,686-2,608 (m, 3H), 2,067-1,948 (m, 2 1/2 H), 1,871-1,810 (m, 1H), 1,580 (br s, 2H), 1,503, 1,488, 1,455, 1,411, 1,403 (5s, 15H), 1,292-1,227 (m, 2H).
D lépés
N-[1(R)-[(3,4-Dihidro-4-oxo-spiro[2H-l-benzopirán-2,4 ' 66
-piperidin]-1'-il)-karbonil]-4-fenil-butil-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid mg (0,071 mmól) C lépés szerinti intermedier etil-acetátban felvett oldatát 0 °C hőmérsékletre hütjük, majd 2 percen keresztül sósavgázt vezetünk az oldatba. Az elegyet 15 percen keresztül kevertetjük, és a reakció lefutását VRK vizsgálattal követjük. Az oldatot végül bepároljuk, és a kapott hidroklorid sót (33,8 mg, 95,5 %) további tisztítás nélkül felhasználjuk. A termék két konformer 1:1 arányú keveréke.
ÍH-NMR (400 MHz, CDOD) : δ = 8,271-8,229 (m, 1H) ,
7,799 (dd, 1 3/4 Hz, 7,84 Hz, 1H) , 7,545 (q, 1H) , 7,289-7,006 (m, 7H), 4,737-4,703 (m, 1H), 4,277 (d, 1/2 Η), 4,186 (d, 1/2 Η) , 3,555-3,292 (m,
1/2 Η) , 3,187-3,068 (m, 1H) , 2,809-2,724 (2m, 2H), 2,633-2,563 (m, 1H), 2,085-1,927 (m, 3 1/2 Η), 1,645, 1,639, 1,616 (3s, 6H) , 1,677-1,603 (m, 3H) ,
1,316-1,279 (m, 2H) .
FAB-MS számolt ¢27^3^04-^ 463; talált 464 (M+H, 54 %).
. példa
Ν-[1(R)-[(3,4-Dihidro-4-oxo-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil] -2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
N- [1 (R) - [3,4-Dihidro-4-oxo-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-2-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-meetil-propanamid mg (0,776 mmól) spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin] -4(3H)-on és 32 mg (0,085 mmól) a(R)-[[2-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino]-3-(fenil-metil-oxi)-3-propánsav diklór-metánban felvett oldatát 0 °C hőmérsékletre hütjük, egy ekvivalens HOBT-t, 0,1 ml (0,90 mmól) N-metil-morfolin és 33 mg (0,171 mmól) EDC-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, és a reakció lefutását VRK vizsgálattal követjük. Az oldatot ezután telített nátrium-klorid oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Végül szűrjük, és bepároljuk, és szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. így 40,8 mg (91 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
FAB-MS számolt C32H41N3O7-re 579, talált 580 (M+H, 23 %)d; [talált 480 (M+H-100, 57 %) t-Boc védőcsoport nélkül].
B lépés
N-[1(R)-[(3,4-Dihidro-4-oxo-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-2 -amino-2-meti1-propánamid-hidroklorid mg (0,061 mmól) A lépés szerinti intermedierből és 10 ml etil-acetátból 1 óra reakcióidővel a 3. példa D lépésében leírt módon 30,2 mg (97 %) cím szerinti vegyületet kapunk két konformer 1:1 arányú keveréke formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,800-7,792 (m, 1H),
7,533-7,578 (m, 1H), 7,395-7,285 (m, 5H), 7,088-
-7,015 (m, 2H), 5,551 -5,107 (m, 1H) , 4,921-4,816
(m, 1H), 4,535-4,518 (2s, 1 1/2 Η), 4,295 (d, 1H)
3,911-3,803 (m, 1H), 3,717-3,703 (2s , 1 1/2 Η),
3,499-3,400 (m, 1H), 3,309-3,291 (4s , 3 1/2 Η),
3,211-3,051 (m, 1H), 2,789 (q, 1/2H) , 2,633-2,513
(AB q, 1H) , 2,060 (t, 1H), 1,897 (d, 1/2 Η),
1,821-1,725 (m, 1/2 Η), 1,626-1,567 (6s, 6H),
1,564-1,410 (m, 1/2 Η), 1,301 (br s, 1 1/2 H).
MS számolt c27h33n3°5 -re 479,- talált 480
(M+H, 100 %).
9. példa
Ν- [1 (R) - [ (6-Klór-3H-4-oxo-spiro [lH-kinazolin-2,4 ' -piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
Ν-[1(R)-[(6-Klór-3H-4-oxo-spiro[lH-kinazolin-2,4'-piperidin] -1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid mg (0,17 mmól) 6-klór-spiro(piperidin-2,4(l'H)-kinazolin)-4(3H)-on-hidrokloridból, 81 mg (0,21 mmól) a(R)-[[2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil] -amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino]-lH-indol-3-propánsavból, egy ekvivalens HOBT-ből, egy ekvivalens N-metil-morfolinból és 80 mg (0,42 mmól) EDC-ből 3 óra reakcióidővel a 3. példa B lépésében leírt módon 64,5 mg (60 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
FAB-MS számolt C3 2H3 9N605dre 623; talált 624 (M+H, 29 %) .
B lépés
N-[1(R)- [ (6-Klór-3H-4-oxo-spiro[lH-kinazolin-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid mg (0,08 mmól) A lépés szerinti intermedierből 1 óra reakcióidővel a 7. példa D lépésében leírt módon 40 mg (89,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
FAB-MS számolt C27H3]_NgO3Cl-re 523 ; talált 523 (M+H, 71 %).
10. példa
N- [1(R)- [ (1,4-Dihidro-4-feni1-1-oxo-spiro[3H-2-benzopirán-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il) -etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
1,4-Dihidro-4-fenil-spiro(3H-2-benzopirán-3, 4'-piperidin) -1-on mg (0,019 mmól) l'-benzil-l,4-dihidro-4-fenil-spiro(3H-2-benzopirán-3,4'-piperidin)-1-on-hidrokloridból és 5 ml etanolból 45 perc reakcióidővel a 3. példa A lépésében leírt módon 5,5 mg (98,5 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
FAB-MS számolt C19H19NO2-re 293; talált 294 (M+H, 93 %).
B lépés
N-[1(R)-[(1,4-Dihidro-4-fenil-1-oxo-spiro[3H-2-benzopirá-3,4’-piperidin]-1’-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil] -2-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid mg (0,0,17 mmól) A lépés szerinti intermedierből, 12 mg (0,030 mmól) a(R)-[[2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino]-lH-indol-3-propánsavból, egy ekvivalens HOBT-ből, egy ekvivalens N-metil-morfolinból, és 12 mg (0,060 mmól) EDC-ből 5 óra reakcióidővel a 3. példa B lépésében leírt módon 9,2 mg (86 %) cím szerinti vegyületet kapunk két konformer 1:1 arányú keveréke forrnáj ában.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 8,185-8,072 (m, 1 1/2 Η) ,
7,885 (s, 1/2 Η), 7,710-6,813 (m, 12H), 5,331-5,309 (m, 1/2 Η), 5,198-5,111 (m, 1/2 Η), 4,710-4,605 (m, 1/2 Η), 4,300-4,235 (m, 1/2 Η), 3,876 (d, 1/2
Η), 3,719-3,617 (m, 1H), 3,355-3,046 (m, 1 1/2 H),
2,746 (q, 1/2 H), 2,006-1,960 (m, 1H), 1,678-1,574 (m, 2H), 1,438-1,368 (m, 6H), 1,257, 1,240, 1,227, 1,208, 1,186 (5s, 5H) .
C lépés
Ν-[1(R)- [ (1,4-Dihidro-4-fenil-l-oxo-spiro[3H-2-benzopirán-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-éti1] -2 -amino-2-metil-propánamid-hidroklorid mg (0,015 mmól) B lépés szerinti intermedierből és 10 ml etil-acetátból 1 óra reakcióidővel a 7. példa D lépésében leírt módon 8 mg (97 %) cím szerinti vegyületet kapunk két konformer 2:1 arányú keveréke formájában.
iH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 8,347-8,333 (m, 1H) ,
8,043 (t, 1/2 H), 7,662-6,869 (m, 12 1/2 H), 5,355-5,315 (m, 1/2 H), 5,108-5,06 (m, 1/2 H), rejtett
768
1/2,,174,103
-3,067 (m, 1H),
2,660 (q, 1/2 H), 2,044-1,981 (m,
1H) , 1,655-1,212 (m, UH) , 0,964-0,820 (m, 2 1/2H) ,
0,575-0,423 (m, 1/2 H), -0,271, -0,448 (m, 1/2 H).
FAB-MS számolt C34H3gN404-re 564; talált 565 (M+H, 25 %).
11. példa
N-[1(R)-[(3,4-Dihidro-4-oxo-spiro[2H-l-benzopirán-2,41-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
N-[1(R)-[(3,4-dihidro-4-oxo-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid
903 mg (2,3 mmól) a(R)-[[2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil] -amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino]-lH-indol-3-propánsavból és 535 mg (2,11 mmól) spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-4(3H)-on-hidrokloridból (J. Elliott és munkatársai: J. Med. Chem. 35., 3973-3976 (1992)) a 25. példa A lépésében leírt módon 125 g (100 %) cím szerinti vegyületet kapunk két konformer 2:1 arányú keveréke formájában.
fH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8,42, 8,31 (2s, 1H),
7,79, 7,75 (2dd, 1,6 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,66, 7,56 (2d, 8,0 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,47-6,78 (m, 8H), 5,37-5,15 (m, 1H), 4,98, 4,94 (2 br s, 1H), 4,24, 4,18 (2 br d, 1H), 3,40, 3,32 (2 br d, 2H), 3,23-3,02 (m, 3H), 2,73 (dt, 3 Hz, 13 Hz, 1H), 2,47 (d, 2 Hz, 1/3 Η), 2,17 (d, 16,6 Hz, 2/3 Η), 2,08 (d, 16,7 Hz, 2/3 Η), 1,84 (br s, 2H), 1,70-1,60 (br dd, 1H), 1,3-1,2 (br dd, 1H), 0,56 (dt, 4,6
13,8 Hz, 2/3 Η), -0,55 (dt, 4,6, 13,8 Hz, 2/3 H).
FAB-MS: számolt C33H40N4O6-ra 588; talált 595;
(M+Li, 100 %) .
B lépés
N-[1(R)-[(3,4-Dihidro-4-oxo-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
1,0 g (1,7 mmól) A lépés szerinti intermedier 5 ml metanolban felvett oldatához kevertetés közben 5 ml koncent rált sósavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 20 ml toluollal hígítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az eljárást kétszer megismételve 0,87 g (98 %) cím szerinti vegyületet kapunk két konformer 2:1 arányú keveréke formájában.
l-H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,76-6,90 (m, 10H) , 5,11 (dd, 5,11 Hz, 1H), 4,16, 4,11 (2 td, 2,0 Hz, 14 Hz,
1H) , 3,60, 3,33 (2 md, 14 Hz, 1H) , 3,25-3,10 (m,
2H) , 2,92-2,67 (m, 2H) , 2,30-2,17 (AB, középponti
w.23, 16,7 Hz, 2H), 2,85-2,80 (br.d, 1/3 H), 1,60,
1,59 (2s,
6H), 1,70-1,50 (m, rejtett)
1,40-1,30 (md, 1H), 0,47 (dt, 5,5, 13,5 Hz, 2/3 H), -0,38 (dt, 5,5,
13,5 Hz, 2/3 Hz).
FAB-MS: számolt C28H32N4O4-ra 488; talált 489 (M+H, 100 %).
- 74 11Α. példa
N- [1 (R) -[(3,4-Dihidro-4(RS)-hidroxi-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid mg (0,09 mmól) 11. példa szerinti vegyület 5 ml metanolban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 16 mg (0,4 mmól) nátrium-bórhidridet adagolunk több részletben. Ezután 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot diklór-metánban oldjuk, és 10 % metanol/diklór-metán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 35 mg (78 %) cím szerinti vegyületet kapunk két diasztereomer 1:1 arányú keveréke formájában, ahol mindkét izomer két konformer 2:1 arányú keverékéből áll.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,89-6,66 (m, 9H), 5,14-5,06 (m, 1H), 4,52-4,45 (2 dd, 1H), 4,22-4,10 (2 md, 1H), 3,58-3,44 (2 md, 1H), 3,25-3,14 (m, 2H), 3,10-2,59 (4 dt, 1H), 2,02 (dd, 6,2, 14,7 Hz, 1/3 Η), 1,79-1,74 (dd, 1/3 Η), 1,60-1,40 (m, 3H), 1,37, 1,31, 1,28, 1,28, 1,26 (4 S, 6H), 1,3-1,05 (m, rejtett), 0,71, 0,49 (2 dt, 5,6, 13,5 Hz, 2/3 Η), -0,20, -0,47 (2 dt, 4,6, 13,5 Hz, 2/3 H).
FAB-MS: számolt 038^4^04-^ 490; talált 491;
(M+H, 100 %) .
12. példa
N-[1(R)-[(3,4-Dihidro-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin] -1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
3,4-Dihidro-spiro[2H-l-benzopirán-2,41-piperidin] mg (0,21 mmól) spiro[2H-l-benzopirán-2,4’-piperidin]-4(3H)-on-hidroklorid 5 ml metanolban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten és kevertetés közben 38 mg (1 mmól) nátrium-bórhidridet adagolunk több részletben. 30 perc elteltével a keveréket bepároljuk, és a maradékot 2 ml koncentrált sósavval reagáltatjuk 30 percen keresztül. Bepárlás után a maradékot 10 mg 10 tömeg% palládium/szén katalizátoron 1,01 x x 105 Pa hidrogénnyomáson etanolban hidrogénezzük 2 órán keresztül. A katalizátor kiszűrése után 89 mg nyers intermediert kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
Ih-nmr (400 MHz, CD3OD): Ő = 7,07 (d, 5 Hz, 2H), 6,84
(t, 7 Hz, 2H) , 7,07-7,08 (m, 4H) , 2 ,82 (t, 7 Hz,
2H) , 2,02 (br d, 14,5 Hz, 2H) , 1,90 -1,85 (m, 4H) .
EI-MS: számolt C13H17NO-ra 203; talált 203 (M+; 45 %).
B lépés
N-[1(R)-[(3,4-Dihidro-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin] -1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2 - [ [(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid
- 76 Az A lépés szerinti intermedierből és a (R) -[[2-[ [ (1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil] -amino]-1H-indol-3-propánsavból a szokásos peptid kapcsolási eljárással kapjuk a cím szerinti vegyületet két konformer 2:1 arányú keveréke formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8,04, 8,02 (2s, 1H),
7,70, 7,61 (2d, 8 Hz, 1H), 7,49-6,66 (m, 1H), 4,92 (br s, 1H) , 4,30-4,20 (m, 1H) , 3,4-3,1 (m, 4H) , 2,85-2,45 (m, 3H), 1,68 (t, 7,6 Hz, 1H), 1,49, 1,45 1,44, 1,43, 1,41 (5s, 12H) , 1,30-1,21 (m, 3H) , 1,11-1,07 (dd, 2,5, 14 Hz, 1/3 H), 0,68 (dt, 4,5 Hz, 13 Hz, 1/3 H), -0,33, -0,43 (dt, 1/3 H).
FAB-MS: számolt 033^3^05-^ 574; talált 575:
(M+H, 35 %) .
C lépés
Ν-[1(R) -[(3,4-Dihidro-spiro[2H-l-benzopirán-2,4 ’ -piperidin] -1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A B lépés szerinti intermedierből a 11. példa B lépésében leírt módon 90 %-os kitermeléssel kapjuk a cím szerinti vegyületet két konformer 2:1 arányú keveréke formájában.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8, 31, 8,21 (2d, 6, 6
HZ, 2/3 H) , 7,58, 7,52 (2d, 7,8 Hz, 1H) , 7,37 (d,
8,2 Hz, 1H), 7,15-6,60 (m, 6 1/3 H), . 5,17 -5,13 (m
1H), 4,14 (br d, 13,2 Hz, 1H), 3,35-3,10 (m, 3H),
2,90-2,45 (m, 3H), 1,70 (t, 6,9 Hz, 1H), 1,60 (s, 6H) , 1,60-1,40 (m, rejtett), 1,40-1,20 (m, 2H) ,
1,11 (br d, 12,7 Hz, 2/3 H), 0,57 (dt, 4,3, 13 Hz, 2/3 H) , -0,31 (dt, 4,3, 13, 2/3 H) .
FAB-MS: számolt a 028^34^4^4-2^ 474; talált 475; (M+H, 60 %).
13. példa
Ν-[1(R)- [ (3,4-Dihidro-6-metán-szulfonil-amino-4-oxo-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-11-il)-karbonil] -2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet a(R)-[[2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino)-1H-indol-3-propánsavból és 3,4-dihidro-6-metán-szulfonilamino-4-oxo-spiro [2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-bői állítjuk elő a 10. példa A és B lépésében leírt módon.
Ν-[1(R)- [ (3 ,4-dihidro-6-metán-szulfonil-amino-4-oxo-spiro-[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin)-1'-il)-karbonil)-2 -(indol-3-il) -etil]-2-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil)-amino] -2-metil-propánamide.
A vegyület két konformer 2:1 arányú keveréke formájában keletkezik.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8,60, 8,36 (2 br.s,
1H), 7,63-6,81 (m, 8H), 5,20 (br. s, 1H), 5,10-5,02 (br. m, 1H), 3,45-3,30 (br. m, 1H), 3,25-3,10 (br. m,
2H) , 2,97, 2,95 (2s, 3H) , 2,75-2,56 (m, 1H) , 2,28 (v. br. s, 1H), 2,18 (d, 16,6 Hz, 1H), 2,05 (d, 16,6
Hz, 1H), 1,86-1,45 (m, rejtett), 1,51, 1,46, 1,44,
1,43, 1,42, 1,39 (6s, 12H), 1,30-1,20 (m, 2H), 0,55-0,45 (m, 2/3 Η), -0,55--0,65 (m, 2/3 H).
FAB-MS: számolt C34H43N50gS-re 681; talált 688 (M+Li, 40%).
Ν-[1(R)-[(3,4-dihidro-6-metán-szulfonil-amino-4-oxo-spiro-[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamide-hidroklorid
A vegyület két konformer 2:1 arányú keveréke formájában keletkezik.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): Ö = 7,63-6,92 (m, 8H), 5,14-
5,08 (m, 1H), 4,18-4,08 (2 md, 1 Η) , 3,62 -3, 51 (2 md,
1H) , 3,25-3,10 (m, 2H), 2,91, 2, 89 (2S, 3H) , 2 ,78-
-2,67 (2dd, 2 Hz,,15 Hz, 2H), 2, 27 (d, 1 6.7 Hz , ,1H) ,
2,19 (d, 16.6 Hz, 1H),1,86-1,80 (m, ,1/3 Η) , , 1, 80-
-1,50 (m, rejtett), 1,60, 1,59, 1,4 8 (3s . 6 Η) , 1,40-
-1,30 (m, 1H), 0,47 (dt, 4,8 Hz, 13 Hz, 2/3 H) 1
-0,39 (dt, 4,8 Hz, 13 Hz, 2/3 H)
FAB-MS: számolt 02^35^058-^ 581; talált 582 (M+H, 75%).
. példa
Ν-[1(R)-[(3,4-Dihidro-4(RS)-hidroxi-6-metán-szulfonil79
-amino-spiro[2H-l-benzopirán-2,41-piperidin)-1'-il)-karbonil)-2-(indol-3-ill-etill-2-amino-2-metil-propánamide
A cím szerinti vegyületet a 13. példa szerinti vegyületből állítjuk elő a HA. példában leírt módon. A vegyület két diasztereomer 1:1 arányú keveréke formájában keletkezik, ahol mindegyik izomer két konformerből áll.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,62-7,50 (m, 1H), 7,427,29 (m, 2H), 7,17-6,98 (m, 4H), 6,68 (d, 8,7 Hz, 1H), 5,15-5,05 (m, 1H), 4,75-4,65 (m, 1/3 H), 4,57 (dd, 7 Hz, 9 Hz, 1/3 H), 4,44 (dd, 6,5 Hz, 9,0 Hz, 1/3 H), 4,21-4,07 (m, 1H), 3,56-3,44 (m, 1H), 3,28-3,12 (m, 3H), 3,08-3,01 (m, 2/3 H), 2,89, 2,86 (2s, 3H), 12,82-2,55 (m, 1H), 2,03 (dd, 6.0 Hz, 13.8 Hz, 1/2 H), 1,86 (dd, 6,0, 13,7, 1/2 H), 1,70-1,35 (m, 3H) , 1,33, 1,32, 1,31, 1,28, 1,24 (5s, 6H) ,1,33-1,29
(m, rejtett), 1,06 (br. . d, 13 Hz, 1/3 H) , 0,71 (dt,
4.6 Hz, 13 Hz, 1/3 H) , 0,49 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz,
1/3 H) , -0,21 (dt, 4,6 Hz, 13 Hz, 1/3 H) , -0,49 (dt,
4,6 Hz, 13 Hz, 1/3 H) .
FAB-MS: számolt C29H37N5ÜgS-ra 583; talált 584 (M+H, 20%).
15. példa
N- [1 (R) - [ (2-Acetil-1,2,3,4-tetrahidro-spiro[izokinolin-4,4'-piperidin)-1'-il)-karbonil)-2 -(indol-3-il)-etil]80
-2-amino-2-metil-propánamide-hidroklorid
A lépés
1,3-Dihidro-1,3-dihidroxi-spiro[4H-2-benzofurán-4,4'-piperidin]-1'-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter
800 mg (2,8 mmól) spiro[IH-indén-l,4'-piperidin]-1'-karbonav-1,1-dimetil-etil-észter 50 ml metanolban felvett oldatába -78 °C hőmérsékleten és kevertetés közben ózont vezetünk kék szin megjelenéséig. Az elegyet 20 percen keresztül ezen a hőmérsékleten állni hagyjuk, majd nitrogénnel átőblítjúk. 3 ml dimetil-szulfiddal hígítjuk, és szobahőmérsékletre melegítjük, majd 2 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert eltávolítva 940 mg nyersterméket kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
B lépés
1,2,3,4-Tetrahidro-spiro[izokinolin-4,4'-piperidin)-1'-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter
100 mg A lépés szerinti intermediert 2 ml, ammóniával telített metanolban egy napon keresztül kevertetünk, majd az elegyet bepárolva az ammóniát eltávolítjuk. A maradékot 3 ml metanolban oldjuk, és 50 mg nátrium-ciano-bórhidriddel elegyítjük. Egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd bepároljuk, és tisztítjuk.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): ő = 7,35-6,96 (m, 4 Η),
4,00 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,90 (br. s, 2H), 2,05 (br. s, 2H) , 1,95 (br. t, 2H) , 0,69 (d, 2H) , 1,49 (s, 9H) .
C lépés
2-Acetil-l, 2,3,4-tetrahidro-spiro [izokinolin-4,4 ' -
-piperidin]-1'-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter mg A lépés szerinti intermediert 2 ml piridinnel és 2 ml ecetsavval kezelünk 2 órán keresztül, majd a reakcióele gyet vákuumban bepároljuk. így 12 mg cím szerinti vegyületet kapunk rotamerek 3:1 arányú keveréke formájában.
-'-H-NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 7,36-7,05 (m, 4H) ,
4,72 (s, 2/4 H), 4,65 (s, 6/4 H), 4,10-4,00 (br. . d,
12,8 Hz, 2H), 3,85 (br • s, 3/4 H), 3,65 (s, 1/4 H) ,
3,11 (t, 13,1 Hz, 3/4 H) , 3,00 (t, 13,1 Hz, 1/4 H) ,
2,19 (s, 3/4 H) , 2,18 (s, 9/4 H), 2,00-1,80 (m, 2H)
1/65-1.47 (m, 2H, rejtett), 1,47 (s, 9/4 H) , 1,45 (S, 27/4 H) .
D lépés
2-Acetil-1,2,3,4-tetrahidro-spiro[izokinolin-4,4'piperidin] mg C lépés szerinti intermedier 5 ml etil-acetátban felvett oldatába 0 °C hőmérsékleten hidrogén-klorid gázt vezetünk telítettségig. 30 perc elteltével a reakcióelegyet vákuumban bepárolva a kívánt vegyületet kapjuk.
1-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,47-7,19 (m, 4H), 4,79 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,36 (br. d, 6.7 Hz, 2H), 2,30-2,24 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,76 (d, 13 Hz).
FAB-MS: számolt C^í^g^O-ra 244; talált 245 (M+l, 100%).
E lépés
Ν-[1(R)-[(2-Acetil-1,2,3,4-tetrahidro-spiro[izokinolin-4,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2 -[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil)-amino)-2-metil-propánamid
A D lépés szerinti intermedierből a fent leírt módon kapjuk a cím szerinti vegyületet.
16, példa
Ν-[1(R)-[1,2-Dihidro-1-metil-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil)-2 -(2',6'-difluor-fenil-metil-oxi)-etil)-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
Metil-a(R)-[[2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil)-amino)-2,2-dimetil-1-oxo-etil]-amino]-3 -[(2',6'-difluor-fenil) -metoxi]-propánsav
1,2 g (30,0 mmól) olajmentes nátrium-hidrid (60 tömeg%-os olajos diszperziót háromszor hexánnal mosunk) 30 ml N,N-dimetil-formamidban felvett szuszpenziójához szobahőmérsékleten 3,07 g (15,0 mmól) N-terc-butil-oxi-karbonil-D-szerin 10 ml N,N-dimetil-formamidban felvett elegyét adjuk. A gázfejlődés befejeződése után 2,68 g (12,9 mmól) 2,6-difluor-benzil-bromidot adunk hozzá. 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 1,0 ml (16,0 mmól) jód-metánt adunk hozzá. További egy órán keresztül kevertetjük, majd vízre öntjük, és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist egymás után ötször vízzel, majd sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 20 ml kloroformban oldjuk, és szobahőmérsékleten BOC-af-metil-alanint, EDC-t, HOBT-t és Et3N képletű reagenst adunk hozzá. Három óra elteltével a reakcióelegyet vízre öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Hexán/etil-acetát 3:1 elegygyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 2,37 g (35 %) cím szerinti vegyületet kapunk rotamerek keveréke formájában .
2H-NMR (300 MHz, CDC13): Ő = 7,27 (m, 1H), 7,026,88 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 4,72 (dt, 8, 3 Hz, 1H),
4,58 (br. s, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,78 (s, 1H), 3,69 (S, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
B lépés
N-[1(R)-(1,2-Dihidro-1-metil-szulfonil-spiro[3H-indol84
-3,4'-piperidin]-11-il)-karbonil) -2 - (2 ', 6 ' -difluor-fenil-metil-oxi) -etil] -2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
2,37 g (5,29 mmól) A lépés szerinti intermedier 30 ml metanolban felvett oldatához 340 mg (8,1 mmól) litium-hidroxid 3 ml vízben felvett elegyét adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és a maradékot vízzel hígítjuk és etil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist eldobjuk. A vizes fázist In sósavval pH = 1,5 értékre állítjuk, és etil-éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 2,18 g (95 %) savat kapunk. 78 mg (0,18 mmól) savból és 50 mg (0,165 mmól) 1,2-dihidro-1-metil-szulfonil-spiro[3H-indol-3,41-piperidin]-hidrokloridból a 20. példa B lépésében leírt módon (trifluor-ecetsav helyett etil-éteres sósavat alkalmazva) 48 mg (44 %) cím szerinti vegyületet kapunk rotamerek keveréke formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,39 (m, 2H), 7,22,
(m, 1 1/2 H), 7,03 (m, , 3 1/2 H) , 5,14 (dd, 13,7 Hz
1H) , 4,66 (d, 16 Hz, : 2H), 4,49 ( m, 1H), 4,09 (m,
1H) , 3,92 (br . Ξ , 2H) , 3,76 (m, 2H) , 3,25 ( m, 1H),
2,97 (s, 3/2 H) , 2,96 (s, 3/2 H) , 2,87 (m, 1H) ,
1,95 (m, 1H) , 1, 76 (m , 3H) , 1,61 (s, 3/2 H) , 1,57
(S, 3 3/2 H),
FAB-MS : 565 (M+l).
17, példa
N- [1 (R) - [ (1, 2-Dihidro-l-metil-szulfonil-spiro [3H-indol-3,4'-piperidin)-1'-il)-karbonil]-3-ciclohexil-propil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés t-Butil-oxi-karbonil-(D)-hexahidro-homo-fenil-alanin
100 mg (0,358 mmól) t-butil-oxi-karbonil-(D)-homo-fenil-alanin 1 ml ecetsavban felvett oldatát PtO2 katalizátoron 16 órán keresztül 1,01 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet celinrétegen szűrjük, a szürletet bepároljuk, és toluollal azeotropizáljuk.
l-H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 5,03 (d, 8 Ηζ,ΙΗ), 4.22 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1.64 (m, 6H), 1.41 (s, 9H), 1,20 (m, 6H), 0,84 (m, 2H).
B lépés
Benzil-α(R)-[[2 -[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil)-amino)-2,2-dimetil-1-oxo-etil]-amino]-4-ciklohexil-butánsav
BOC-D-homo-fenil-alanin ecetsavban felvett oldatát PtO2 katalizátoron 1,01 x 105 Pa nyomáson 16 órán keresztül hidrogénezzük. Az elegyet celitrétegen szűrjük, és bepároljuk. A maradékot (44 mg) 15 mól DMF-ben felvesszük, majd szobahőmérsékleten 198 ml benzil-bromiddal és 970 mg kálium-karbonáttal elegyítjük. Egy éjszakán keresztül kevertetjük, majd
200 ml éterre öntjük, és vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen 7,5 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 534 mg (95 %) intermediert kapunk. Ezt 10 ml TFA/CH2CI2 1:1 elegyben oldva egy órán keresztül kevertetjük, majd toluollal azeotropizáljuk. A maradékot 10 ml CH2Cl2-ben oldjuk, és 0 °C hőmérsékletre hűtjűk. 362 mg BOC-a-metil-alanint, EDC-t, HOBT-t és NMM-t adunk hozzá, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. Az oldatot 250 ml etil-acetátra öntjük, és egymás után In vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Szilikagélen etil-acetát/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 638 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
1H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 0,8-0,95 (m, 3H), 1,05-1,3 (m, 7H), 1,4-1,9 (m, 19H), 2,15 (m, 2H), 4,59 (m, 1H) , 4,87 (m, 1H) , 5,18 (m, 2H) , 6,96 (m, 1H) , 7,35 (m, 5H).
FAB-MS számolt C26H4QN205-ra 460; talált 461,5 (M+H).
C lépés
N-[1(R)- [ (1,2-Dihidro-l-metil-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-3-ciclohexil-propil] -2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
638 mg B lépés szerinti intermedier és 100 mg 10 tömeg%
Pd/C katalizátor elegyét 4 órán keresztül egy ballon hidrogén alatt kevertetjük. Az elegyet celitrétegen szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradék egy részét (87 mg) 2 ml CH2Cl2-ben oldjuk, és 49,8 mg 1,2-dihidro-l-metil-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-hidrokloridot, EDC-t és HOBT-t adunk hozzá, és 16 órán keresztül kevertetjük. Az oldatot ezután 200 ml etil-acetátra öntjük, és egymás után In vizes nátrium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Szilikagélen 60 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 55 mg (47 %) intermediert kapunk, amit 2 ml TFA/CH2C12 1:1 elegyben oldunk, és 30 percen keresztül kevertetjük. Az oldatot lefejtjük, és a maradékot szilikagélen metanol/vizes ammónium-hidroxid/CH2Cl2 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. A maradékot
CH2Cl2-ben oldjuk, majd éteres sósavval kezeljük. Bepárlás után cím szerinti vegyületet kapunk.
(m, 6H) ,
1,55-1,8 (m,
1H), 2,06 (dt,
15, 4 Hz, 1H),
1H) ,
2,97 (m,
2H), 3,8-4,1 (m,
3H) ,
4,51 (m, 1H) ,
4,83 (m, 1H) ,
7,06 (q, 7 Hz,
1H) ,
2H), 7,37 (d,
Hz, 1H).
FAB-MS számolt C27H42N4°4s_re 518; talált 519,7 (M+H)
18. példa (1. eljárás)
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperdin)-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-όχι) -etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4·-piperdin]-hidroklorid
1,20 g (5,8 mmól) 11-metil-1,2-dihidro-spiro[3H-indol-3,41-piperdin] (H. Ong és munkatársai: J. Med. Chem. 23, 981-986 (1983)) 20 ml száraz diklór-metánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,90 ml (6,4 mmól) trietilamint és 0,49 ml (6,35 mmól) metán-szulfonil-kloridot adunk, és 30 percen keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet 15 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük, és kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 1,44 g metán-szulfonamid-származékot kapunk halványsárga olaj formájában, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
A fenti nyersterméket 20 ml száraz 1,2-diklór-etánban oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten 1,0 ml (9,30 mmól) 1-klór-etil-klór-formiáttal elegyítjük, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékleten és egy órán keresztül visszafolyatás közben kevertetjük. A reakcióelegyet ezután mintegy egy harmad térfogatra bepároljuk, majd 20 ml száraz metanollal hígítjuk, és 1,5 órán keresztül refluxáljuk. Ezután szobahőmérsékletre hütjük, és mintegy fél térfogatra bepároljuk. A csapadékot szűrjük, és kevés hideg metanollal mossuk. így 1,0 g piperidin-hidroklorid sót kapunk fehér szilárd anyag formájában. A szürletet bepároljuk, és kevés metanolt, majd étert adunk a maradékhoz. A csapadékot szűrjük, hideg metanollal mossuk, és szárítjuk. így további 0,49 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az ossz kitermelés 1,49 g (70 %) ·
Ih-NMR (CDC13, 200MHz): δ = 7,43-7,20 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 3,98 (bs, 2H), 3,55-3,40 (bd, 2H), 3,35-3,10 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2.15 (t, 2H), 2,00 (t, 2H).
B lépés
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3 , 4'-piperdin]-1'-il)-karbonil]-2 -(fenil-metil-oxi)-etil]-2 -[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino-2-me ti1-propánamid
0,35 g (1,15 mmól) (2R)-2-[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil] -amino-3- [2- (fenil-metil-oxi) -etil] -1-propánsav 13 ml diklór-metánban felvett elegyéhez 0,325 g (1,07 mmól) 1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperdin]-hidrokloridot, 0,18 ml (1,63 mmól) N-metil-morfolint és 0,159 g (1,18 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt (HOBT) adunk, és percen keresztül kevertetjük. Ezután 0,31 g (1,62 mól) EDC-t adunk hozzá, és további egy órán keresztül kevertetjük. Végül 60 μΐ N-metil-morfolint adunk hozzá, és 45 percen keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml vízre öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist 5 ml 0,5n vizes sósav oldattal és 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 0,627 g terméket kapunk sárga hab formájában, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
0,627 g (1,07 mmól) fenti terméket 5 ml diklór-metánban felveszünk, 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és 75 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. További 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk hozzá, és 10 percen keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, 5,0 ml diklór-metánnal hígítjuk, és óvatosan 10 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát oldatra öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 ml vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 0,486 g amin-származékot kapunk halványsárga hab formájában, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
0,486 g (1,01 mmól) amin-származék 10 ml diklór-metánban felvett elegyéhez 0,26 g (1,28 mmól) 2-[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino-2-metil-propánsavat, 0,173 g (1,28 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt (HOBT) és 0,245 g (1,28 mól) EDC-t adunk, és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kever tétjük. A reakcióelegyet ezután 5,0 ml vízre öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5,0 ml 0,5n vizes sósavval és 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karhonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 0,751 g nyersterméket kapunk sárga hab formájában. Ezt diklór-metánban oldjuk, és 25 g szilikagélen hexán/aceton/diklór-metán 70:25:5-65:30:5 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,63 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. A termék rotamerek 3:2 arányú keveréke.
ÍH-NMR (CDCI3 , 400 MHz) : δ = 7,40-7,10 (m, 6H),
7,06 (d, 1/3H), 7,02 (t, 1/3H), 6,90 (t, 1/3H),
6,55 (d, 1/3H), 5,15 (m, 1H), 4,95 (bs, 1H), 4,63
(bd, 1/3H), 4,57-4, 40 (m, 2 2/3 H), 4,10 (bd, 1/3H),
4,00 (bd, 1/3H), 3, 82 (t, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H),
3,60 -3,50 (m, 1H), 3,04 (q, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,86
(S, 2H) , 2,80-2,60 (m, 1H), 1,90 (bs, 1H) , 2,85-2,75
(m, 1H) , 1,82-1,60 (m, 3H), 1,55-1,45 (m, 1H), 1,45
(s, 4H) , 1,42 (S, 2H) ,,1,39 (s, 9H) .
C lépés
Ν- [1 (R) - [ (1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro [3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metiloxi)-etil] -2-amino-2-inetil-propánamid-hidroklorid
0,637 g (0,101 mmól) B lépés szerinti intermedier 5 ml diklór-metánban felvett elegyéhez 2,5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a kapott olajat 10 ml etil-acetátban felvesszük, és 8 ml 10 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát oldattal mossuk. A vizes fázist 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 0,512 g szabad bázist kapunk fehér hab forma j ában.
0,512 g szabad bázis 5 ml etil-acetátban felvett elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 0,2 ml telített, etil-acetátos sósav oldatot adunk és 1,5 órán keresztül kevertetjük. A fehér csapadékot nitrogén atmoszférában szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. így 0,50 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely rotamerek 3:2 arányú keveréke.
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7,40-7,28 (m, 4H), 7,25-7,17 (m, 2H), 7,08 (t, 1/3H), 7,00 (t, 1/3H), 6,80 (d, 1/3H) , 5,16 (ddd, 1H) , 4,60-4,42 (m, 3H) ,
4,05 (t, 1H) , 3,90 (bs, 2H), 3,83-3,70 (m, 2H),
3,30- 3,15 (m,1H), 2,97 (S,1H), 2,95 (s, 2H), 2,90-
-2 . 78 (m, 1H) , 1,96 (t, 1/3H) , 1,85-1,65 (m, 4H) ,
1,63 (s, 2H) , 1,60 (s, 4H) .
19. példa (2. eljárás)
Ν-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metán-szülfőni1-spiro[3H-indol-3,4'-piperdin]-1'-il)-karbonil]-2 -(fenil-metil93
-oxi) -etil] -2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés (2R)-[[[-2-(1,1-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino-2-(fenil-metoxi)-etil)-1-propánsav-allil-észter (2R)-2-[ (1,1-Dimetil-etoxi)karbonil]-amino-3-(fenilmetil-oxi) -etil-propánsavat és allil-alkoholt CH2C12-ben EDC és DMAP jelenlétében kapcsolva cím szerinti vegyületet kapunk.
-'H-NMR (400MHz, CDC13): δ = 7,25 (s, 5H) , 5,8 (m,
1H) , 5,2 (dd, 2H) , 5,0 (bs, 1H), 4,7 (m, 1H) , 4,6
(m, 2H) , 4,4 (dd, 2H), 3,9 (dd, 1H) , 3,6 (dd, 1H)
1,45 (d, 6H) , 1,39 (S, 9H) .
B lépés (2R)-[[[-2-(1,1-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-1-propánsav
6,7 g (15,9 mmól) A lépés szerinti nyers intermedier,
1,8 g (0,1 ekvivalens) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium és 1,25 g (0,3 ekvivalens) trifenil-foszfin oldathoz kever tetés közben 35 ml 0,5 mól/1 koncentrációjú, etil-acetátban felvett kálium-2-etil-hexanoát oldatot adunk. Az elegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten és nitrogén atmoszférában kevertetjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk, és jeges vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 20 tömeg%-os citromsavval savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumokat sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (400 Hz, CD3OD) : δ = 7,3 (s, 5H) , 4,7 (m,
1H), 4,5 (s, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 1,4 (d, 6H), 1,3 (S, 9H).
C lépés
Ν-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-2-((1,1-dimetil-etoxi)-karbonil] -amino-2-metil-propánamid
1,0 g (3,44 mmól) 1-metán-szulfonil-spiro[indolin-3,4'-piperidin]-hidroklorid, 1,44 g (3.78 mmól) (2R)-[[-2-(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil)-amino]-2,2-dimetil-1-oxo-etil]-amino-2-(fenil-metil-oxi)-etil)-1-propénsav, 0,58 ml (5,20 mmól) N-metil-morfolin és 0,58 g (3,78 mmól) 1-hidroxi-benztriazol (HOBT) 50 ml diklór-metánban felvett oldatához 1,03 g (5,20 mmól) EDC-t adunk, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután további 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 50 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradék olajat 50 g szilikagélen flash kromatográfiásan tisztítva 2,148 g (90 %) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában, amely rotamerek 3:2 arányú keveréke.
1H-NMR (CDC13, 400MHz): ö = 7,40-7,10 (m, 6H) , 7,06 (d, 1/3H), 7,02 (t, 1/3H), 6,90 (t, 1/3H), 6,55 (d, 1/3H) , 5,15 (m, 1H) , 4,95 (bs, 1H) , 4,63 (bd, 1/3H) , 4,57-4,40 (m, 2 2/3 H) , 4,10 (bd, 1/3H) , 4.00 (bd, 1/3H), 3,82 (t, 1H), 3,78-3,62 (m, 2H), 3,60-3,50
(m, 1H), 3,04 (q, 1H)., 2,87 (S, 1H) , 2,86 (S, 2H),
2,80-2,60 (m, 1H) , 1,90 (bs, 1H) , 2, 85-2,75 (m, 1H),
1,82-1,60 (m, 3H) , 1,55-1,45 (m, 1H) , 1,45 (s, 4H),
1,42 (s, 2H), 1,39 (S, 9H) .
D lépés
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-metán-szülfőni1-spiro[3H-indol-3,4'-piperdin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
2,148 g (3,41 mmól) C lépés szerinti intermedier 10 ml diklór-metánban felvett oldatához 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 1 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, 100 ml 5 tömeg%-os vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, és háromszor 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott színtelen habot 25 ml etil-acetátban oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten 4 ml 1 mól/1 koncentrációjú, etil-acetátos sósav oldattal elegyítjük. A csapadékot szűrjük és először etil-acetáttal, majd etil-acetát/éter 1:1 eleggyel mossuk. Szárítás után 1,79 g (93 %) cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában, amely rotamerek 3:2 arányú keveréke.
4H-NMR (400MHz, CD30D): δ = 7,40-7,28 (m, 4H),
7,25-7,17 (m, 2H) , 7, 08 (t, 1/3H), 7,00 (t, 1/ 3H)
6,80 (d, 1/3H) , 5,16 (ddd, 1H), 4,60-4,42 (m, 3H)
4,05 (t, 1H) , 3,90 (b s, 2H) , 3,83-3,70 (m, 2H) 1
3,30-3,15 (m, 1H) , 2, 97 (s, 1H), 2,95 (S, 2H),
2,90-2,78 (m, 1H) , 1, 96 (t, 1/3H), 1,85-1,65 ( m,
4H), 1,63 (s, 2H) , 1, 60 (s, 4H) .
20. példa
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-5-bróm-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin)-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
A lépés
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-metánszulfonil-5-bróm-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin)-11 -il)-karbonil]-2 -(fenil-metil-oxi)-etil]-2-[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino-2-metil-propánamid
300 mg (1,03 mmól) 1-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-hidroklorid 5 ml jégecetben felvett oldatához
0,28 g (2,06 mmól) brómot adunk, és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, 10 ml 5 tömeg% nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, és háromszor 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk, így 0,25 g nyersterméket kapunk sárga olaj formájában, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
B lépés
A fenti nyerstermék 10 ml diklór-metánban felvett oldatához 0,43 g (1,13 mmól) 19. példa B lépése szerinti intermediert, 0,17 g (1,13 mmól) HOBT-t, és 0,34 g (1,70 mmól) ECD-t adunk, és 16 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 15 ml éterrel hígítjuk, és 15 ml 10 tömeg%-os vizes citromsav oldattal, majd 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott nyers olajat 15 g szilikagélen CH2C12/aceton 10:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,184 g (a két lépésre vonatkoztatva 26 %) kapcsolt terméket kapunk színtelen hab formájában.
0,184 g (0,26 mmól) fenti termék 2 ml diklór-metánban felvett oldatához 2 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szárazra párolva 0,146 g (93 %) cím szerinti vegyü letet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
FAB-MS: számolt C27H34BrN405S-re 608; talált 609,5.
21. példa
Ν-[1(R)-[(1,2-Dihidro-spiro[3H-indol-3,41-piperidin] -1’ -il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-dihidroklorid
A lépés
Spiro [3H-indol-3,4'-piperidin]
1,0 g (5,0 mmól) 11-metil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin] (H. Ong és munkatársai: J. Med. Chem. 23., 981-986 (1983)) és 1,0 g porított kálium-karbonát 30 ml száraz diklór-metánban felvett oldatához szobahőmérsékleten 0,50 g cianogén bromidot adunk, és egy órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután celitrétegen szűrjük, és kloroform/metanol 95:5 eleggyel mossuk. A szürletet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kloroform/metanol 95:5 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így mintegy 1,2 g sárga olajat kapunk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
A fenti vegyület 30 ml száraz DME-ben felvett szuszpenziójához 0 °C hőmérsékleten 0,30 g litium-aluminium-hidridet adunk, majd szobahőmérsékletre melegítjük, végül egy órán keresztül refluxáljuk. Az elegyet ismét 0 °C hőmérsékletre hütjük, és a reakciót 0,30 ml vízzel megállítjuk, majd az elegyet 0,30 ml 15 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal és ismét 0,90 ml vízzel elegyítjük. A szilárd anyagot celitrétegen szűrjük, és kloroform/metanol 10:1 eleggyel alaposan mossuk. A szürletet bepárolva 0,74 g sárga habot kapunk, amely cím szerinti vegyület és 11-metil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin] 1:1 arányú keveréke.
B lépés (2R)-[[-2-[[1,1-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino]-lH-indol-3-propánsav-benzil-észter
5,0 g (16,5 mmól) kereskedelmi forgalomban kapható N-t-BOC-D-triptofán 100 ml kloroformban felvett oldatához 1,80 ml (16,5 mmól) benzil-alkoholt, 0,20 g (1,65 mmól) 4-N,N-dimetil-amino-piridint (DMAP) és 3,20 g ECD-t adunk, és 16 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízre öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml 10 tömeg% vizes citromsavval és 100 ml 10 tömeg% vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepárol·juk.
A kapott sűrű olaj 10 ml diklór-metánban felvett oldatához 20 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 1 órán keresztül kevertetjük. Az elegyet ezután bepároljuk, óvatosan telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk, és kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves
100 fázisokat 100 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 5,46 g amin-származékot kapunk barna olaj formájában, amit további tisztítás nélkül felhasználunk.
5,46 g fenti vegyület 100 ml kloroformban felvett oldatához 3,40 g (22,2 mmól) HOBT-t, 4,60 g (22,2 mmól) N-BOC-α-metil-alanint és 5,32 g (28,0 mmól) ECD-t adunk, és 16 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízre öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist kétszer 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml 10 tőmeg% vizes citromsavval és 100 ml 10 tömeg% vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott 6,94 g sürü olajat 200 g szilikagélen hexán/etil-acetát eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 4,75 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
1H-NMR (CDC13, 200MHZ): ö = 8,48 (bs, 1H) , 7,54
(bd, 1H) , 7,38-7,23 (m, 3H) , 7,19 (bd, 2H), 7,15
-7,00 (m, 1H), 6,90 (d, 1H) , 6,86 (d, 1H), 5,06
(bs, 2H) , 4,95 (ddd, 1H) , 3,30 (2dd, 2H) , 1,40 (S, 15H).
C lépés (2R)-[[-2-[[1,1-Dimetil-etoxi)-karbonil]-amino)-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino]-1H-indol-3-propánsav
101
4,75 g B lépés szerinti vegyület 100 ml etanolban felvett oldatához 1,0 g 10 tömeg% Pd/C katalizátort adunk, és hidrogén ballon alatt 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A katalizátort celitrétegen kiszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. A szürletet bepárolva 2,96 g savszármazékot kapunk színtelen hab formájában.
ÍH-NMR (CDC13, 200MHz): δ = 8,60 (bs, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,26-6,90 (m, 3H), 6,88 (bd, 1H), 4,80 (m, 1H), 3,32 (2dd, 2H), 1,37 (s, 3H), 1,35 (s, 12H) .
D lépés
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino-2-metil-propánamid
0,122 g (0,542 mmól) A lépés szerinti intermedier és 1'-metil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin] 1:2 arányú keverék 5 ml száraz kloroformban felvett oldatához szobahőmérsékleten 0,105 g (0,271 mmól) C lépés szerinti intermediert, 41 mg (0,271 mmól) HOBT-t és 80 mg (0,41 mmól) EDC-t adunk, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml kloroformmal hígítjuk, 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 10 ml sóoldattal mossuk, vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen 2 % MeOH/CHC13 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 94
102 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga hab formájában, amely rotamerek 3:2 arányú keveréke.
ÍH-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 8,37 (d, 1/3H), 8,35 (d, 2/3H), 8,19 (d, 1H), 7,72 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,38 (d, 2/3H), 7,32 (d, 1/3H). 7,22-7,08
(m, 3H), 7,00 (2t. 1H), 6,93 (d, 1/3H), 6,69 (t,
1H), 6,60 (d, 1/3H) , 6,56 (d, 2/3H) , 6,50 (d, 2/3H),
5,30-5,15 (m, 1H) , 5,00 (bs, 1H), 4,34 (m, 1H) ,
3,62-3,50 (m, 1H) , 3,30-3,11 (m, 4H) , 2,90 (dt, 1H),
2,40 (dt, 1/3H), 1,70-1,55 (m, 12/3H), 1,34 (s, 2H),
1,31 (S, 4H), 1,28 (S, 1H), 1,31 (s, 9H), 1,20-1,11 (m, 1H), 0,32 (dt, 1/3H).
E lépés
N-[1(R)- [ (1,2-Dihidro-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin)-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil)-2-amino-2-metil -propánamid-dihidroklorid
27,5 mg D lépés szerinti intermedierhez 1,0 ml metanolt és 1,0 ml koncentrált sósavat adunk, és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, 5 ml 10 tömeg% vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, és háromszor 5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sürü olajat preparatív VRK módszerrel (0,50 mm lemez, kloform/metanol 96:5 + 1 % NH40H) tisztítva cím szerinti ve103 gyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában, amely rotamerek 3:2 arányú keveréke.
1H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 8,37 (d, 1/3H), 8,35 (d, 2/3H), 8,19 (d, 1H), 7,72 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,38 (d, 2/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,22-7,08 (m, 3H) , 7,00 (2t, 1H) , 6,93 (d, 1/3H) , 6,69 (t, 1H), 6,60 (d, 1/3H), 6,56 (d, 2/3H), 6,50 (d,
2/3H), 5,30-5,15 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 3,62-3,50 (m, 1H) , 3,30-3,11 (m, 4H), 2,90 (dt, 1H) , 2,40 (dt, 1/3H), 1,70-1,55 (m, 12/3H), 1,34 (s, 2H), 1,31 (S, 4H), 1,28 (S, 1H), 1,20-1,11 (m, 1H), 0,32 (dt, 1/3H).
22, példa
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-metil-karbonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil)-2-(indol-3-il)-etil] -2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid mg 21. példa D lépése szerinti intermedier 1,0 ml
1,2-diklór-etánban és 55 μΐ (0,14 mmól) N-metil-morfolinban felvett elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 6,6 μΐ (0,93 mmól) acetil-kloridot adunk, és egy órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml éterrel hígítjuk, 5 ml 10 tömeg% vizes citromsawal és 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott halványsárga habot további tisztítás nélkül felhasználjuk.
104
A fenti anyag 1,0 ml diklór-metánban felvett elegyéhez 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, 5 ml 10 tömegé vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, és háromszor 5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapót sürü olaj 1,0 ml metanolban felvett oldatához 1,0 ml 4 mól/1, dioxános sósavat adunk, majd szárazra pároljuk. így 16 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely rotamerek 3:2 arányú keveréke.
NMR (CD3OD, 400MHz): ő = 8,43 (d, 1H), 8,35
(t, 1H), 7 ,72 (d, 2/3H), 7,61 (d, 1/3H), 7 ,40-
-7,25 (m, 2H) , 7,20-7,08 (τπ f 3H) , 7,05-6,95 (m,
22/3H), 6, 50 (d, 1/3H), 5,25 -5,10 (m, 1H) , 5,00-
-4,84 (2bd, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,20 (m, 2H)
2,60-2,48 (m, 1 1/3H), 2,30 (dt, 1/3H), 2, 00 (S,
1H), 1.98 (s, 2H), 1,81-1,40 (m, 4H), 1,35 (S,
2H), 1,33 (s, 2H), 1,32 (s, 1H) , 1,30 (S, 1H) ,
1,25-1,15 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,20 (dt,
1/3H).
23. példa
Ν-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-benzol-szülfőni1-spiro[3H-indol-3,41-piperidin]-1'-il)-karbonil)-2-(indol-3-il)-etil)-2-amino-2-metil-propánamid
105 mg (0,050 mmól) 21. példa D lépése szerinti intermedier 1,0 ml 1,2-diklőr-etánban és 5 μΐ N-metil-morfolinban felvett elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 7,5 μΐ benzol-szulfonil-kloridot adunk, és egy órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml éterrel hígítjuk, 5 ml 10 tömeg% vizes citromsavval és 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 29,8 mg nyersterméket kapunk halványsárga hab formájában. Ezt az anyagot 2 ml metanolban oldjuk, majd 1,0 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, és 1 órán keresztül kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva cím szerinti vegyületet kapunk barna szilárd anyag formájában, amely rotamerek 3:2 arányú keveréke.
1H-NMR(CDC13, 400MHz): ő = 8,30 (bs, 1/3H), 8,20
(bs, 2/3H), 8,05 (bs, 2/3H), 7,88 (d, 1/3H) , 7,72-
-7,45 (m, 5H), 7,43-7,30 (m, 4H), 7,20-7,05 (m,
2H), 7,00-6,90 (m, 22/3H), 6,35 (d, 1/3H), 5,25-
-5,10 (m, 1H) , 4,90 (bs, 1H) , 4,30 (dt, 1H) , 4,15
(dt, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,60-3,40 (m, 3H), 3,25-
-3,20 (m, 2H), 2,90 (dt, 1H), 2,73 (dt, 22/3H), 2,35
(m, 11/3H) , 1,80 (m, 1H), 1,50 (s, 1H) , 1,43 (s,
2H) , 1,39 (s, 3H) , 1,30-1,20 (m, 2H) , 1,00 (bd,
1/3H), 0,90-0,70 (m, 2H), 0,55 (bd, 1/3H), 0,48
(dd, 2/3H), -0,90 (dt, 1/3H).
106 . példa
Ν-[1(R) -[(1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil] -2-(indol-3-il)-etil]- 2 -amino-2-metil-propán-amid-hidroklorid
0,258 g (0,50 mmól) 21. példa D lépése szerinti intermedier 10 ml száraz diklór-metánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,39 ml (1,00 mmól) N-metil-morfolint és 45 μ.1 (0,60 mmól) metán-szulfonil-kloridot adunk, és 30 percen keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml éterrel hígítjuk, 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 5 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott halványsárga habot további tisztítás nélkül felhasználjuk. A fenti anyag 3,0 ml diklór-metánban felvett oldatához 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, 5 ml 10 tömeg% vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, és háromszor 5 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott sűrű olaj 3,0 ml metanolban felvett oldatához 200 μΐ 4 mól/1, dioxános sósavat adunk, majd szárazra pároljuk. így 98 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában, amely rotamerek 3:2 arányú keveréke.
1H-NMR (CD30D, 400MHz): δ = 8,43 (d, 1H), 8,35 (t, 1H), 7,72 (d, 2/3H), 7,61 (d, 1/3H), 7,40107
-7,25 (m, 2H), 7,20-7,08 (m, 3H), 7,05-6,95 (m, 22/3H), 6,50 (d, 1/3H), 5,25-5,10 (m, 1H), 5,00-4,84 (2bd, 1H), 3,68-3,45 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,82 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,60-2,48 (m, 1 1/3H), 2,30 (dt, 1/3H), 1,81-1,40 (m, 4H), 1,35 (s, 2H), 1,33 (s, 2H), 1,32 (s, 1H), 1,30 (s, 1H), 1,25-1,15 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 1H), 0,20 (dt, 1/3H).
25. példa
N-l(R)-[1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-[3-fenilpropil]-2-amino-2-meti1-propánamid-hidroklorid
A lépés
N-l(R)-[1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-3-fenil-propil]-2 -[(1,1-dimetil-etoxi]-karbonil]-amino-2-metil-propánamid
A cím szerinti vegyületet (2R)-2-[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino-4-fenil-l-butánsavból és 1,2-dihvdro-l-metil-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-hidrokloridból állítjuk elő a 18. példa B lépésében leírt módon. A nyersterméket szilikagélen 5 % aceton/CH2C12 eleggyel eluálva tisztítjuk.
2H-NMR (400MHz, CDCI3): δ = 7,2 (m, 9H), 4,9 (m,
1H) , 4,5 (m, 1H) , 3,8 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 2,9 (s,
108
3Η) , 2,7 (m, 2Η), 2,3 (s, 2Η), 2,0 (m, 2Η), 1,7 (m, 4Η), 1,5 (s, 6Η), 1,4 (S, 9Η).
Β lépés
Ν-1(R)- [1,2-Dihidro-1-metán-szulfonil-spiro[3Η-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-3-fenil-propil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az A lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 18. példa C lépésében leírt módon.
1H-NMR (400MHz, CD3OD): δ = 7,3 (m, 9H), 4,5 (m,
1H) , 3,9 (m, 2H) , 3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 2H) , 2,9 (s, 3H), 2,7 (m, 4H), 2,0 (m, 4H), 1,6 (s, 6H).
26. példa
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-trifluor-metán-szulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,41-piperidin]-1'-il)-karbonil) -2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
A lépés
1,2-Dihidro-1-benzil-oxi-karbonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]
7,82 g 60 tömeg%-os nátrium-hidridhez hexánt adunk, és a folyadékot dekantáljuk. Ehhez adjuk 11,10 ml (89 mmól) 2,5-difluor-fenil-acetonitril 150 ml DMSO-ban felvett oldatát,
109 és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 15,10 g 1-klór-metil-etil-amin-hidroklorid 150 ml DMSO-ban felvett oldatát csepegtetjük hozzá, és 4 órán keresztül 75 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután 600 g jégre öntjük, és ötször 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat háromszor 100 ml 2n sósavval mossuk. Az egyesített vizes fázisokat 50 tömeg% vizes nátrium-taidroxid oldattal pH=9 értékre állítjuk, és háromszor 200 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. így 15,54 g sürü olajat kapunk.
9,90 g litium-aluminium-hidrid 250 ml DME-ben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 24 ml etanolt csepegtetünk, majd felforraljuk. A fenti vegyület 250 ml DME-ben felvett oldatát adjuk hozzá, és 72 órán keresztül refluxáljuk. Az elegyet ezután 0 °C hőmérsékletre hütjük, 10 ml vízzel, 10 ml 15 tömeg% nátrium-hidroxid oldattal és 30 ml vízzel elegyítjük. A szuszpenziót kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott 13,6 g sürü olajat hexánnal elkeverjük, a szilárd anyagot szűrjük, és hexánnal mossuk. A kapott szilárd anyag (2,6 g) 200 MHz NMR (CDCI3) vizsgálat szerint mintegy 75 tömeg%-ban a kívánt spiro-indolin-származék.
1,02 g fenti termék 50 ml CH2C12~ben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 1,0 ml trietilamint és 0,80 ml CBZ-Cl-t adunk, és egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 50 ml 5 tömegé sósavra öntjük, és a
110 vizes fázist elválasztjuk. A vizes fázist 50 tömeg% nátrium-hidroxid oldattal pH = 10 értékre állítjuk, és háromszor ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárít juk, és bepároljuk. így 1,26 g cím szerinti vegyületet kapunk sürü olaj formájában.
1H-NMR (200MHz, CDC13) : δ = 7,7-7,90 (m, 1H),
7,50-7,15 (m, 6H),
6,95-6,60 (m, 2H), 5,28 (bs,
2H), 3,90 (bs, 2H)
2,85 (bd,
2H) , 2,30 (S, 3H) ,
2,20-1,80 (m, 4H),
1,65 (bd,
2H) .
B lépés
Ν-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-benzil-oxi-karbonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4·-piperidin]-1'-il)-karbonil)-2 -(indol-3-il)-etil]-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil) amino] -2-metil-propánamid
1,62 g (4,62 mmól) A lépés szerinti intermedier 10 ml
1,2-diklór-etánban felvett elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 0,65 ml ACE-Cl-t adunk, és egy órán keresztül refluxáljuk. A reakcióelegyet ezután egyharmad térfogatra bepároljuk, 10 ml metanollal hígítjuk, és egy órán keresztül refluxáljuk. Végül szárazra pároljuk, és éterrel elkeverjük. A kapott barna szilárd anyagot 25 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, és kétszer 25 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kálium-karbonáton szárítva és bepárolva 0,384 g szabad bázist kapunk.
111
0,384 g fenti vegyület 15 ml CH2Cl2-ben felvett elegyéhez 0,483 g 21. példa C lépése szerinti intermediert, 0,189 g HOBT-t és 0,34 g EDC-t adunk, és 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml vízre öntjük, és kétszer 10 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml 10 tömeg% citromsawal és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 25 g szilikagélen hexán/aceton 1:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,389 g cím szerinti vegyületet kapunk.
NMR (200MHz, CDCI3): Ő= 7,7-7,90 (m, 1H) , 7,50-
-7,15 (m, 6H) , 6,95- 6,60 (m, 2H) , 5,28 (bs, 2H) ,
3,90 (bs, 2H) , 2,85 (bd, 2H), 2, 30 (s, 3H) , 2,20-
-1,80 (m, 4H) , 1,65 (bd, 2H) .
C lépés
Ν-[1(R)-[(l,2-Dihidro-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1’-il)-karbonil)-2-(indol-3-il) -etil]-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid
0,363 g B lépés szerinti intermedier 5 ml etanolban felvett oldatához 0,10 g 20 tömeg% palládium-hidroxid/szén katalizátort adunk, és hidrogén ballon alatt egy órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort ezután kiszűrjük, és metanollal mossuk. A szürletet bepárolva 0,262 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely rotamerek 2:1 arányú keve
112 réke.
ÍH-NMR (400MHz, CDCI3): δ = 8,85-8,60 (2bs, 1H),
7,70 (d, 2/3H) , 7,55 (d, 1/3H), 7,38 (d, 2/3H) ,
7,30 (d, 1/3H) , 7,28-7,15 (m, 4H) , 7,13-7,02 (τη,
2H) , 6,65 (dt, 2H) , 6,50 (dd, 1/3H) , 6,45 (dd, ’2/3H), 6,14 (dd, 2/3H), 5,30-5,13 (m, 1H), 5,10 (bs, 1H), 4,30 (bd, 2/3H), 4,22 (bd, 1/3H), 3,50-3,30 (m, 1H) , 3,30-3,00 (m, 4H) , 3,00-2,80 (m, 1H) , 2,73 (t, 1H), 2,53-2,40 (m, 11/3H), 2,20 (t, 1/3H), 1,49 (S, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,20 (dt, 1/3H), 0,95 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
D lépés
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-trifluor-metán-szulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin)-1’-il] -karbonil) -2 -(indol-3-il)-etil]-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil] -amino]-2-metil-propánamid mg C lépés szerinti intermedier 1 ml diklór-metánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,050 ml trietilamint és 0,020 ml triflinsav-anhidridet adunk, és 5 percen keresztül kevertetjük. A katalizátort ezután kiszűrjük, és metanollal mossuk. A reakcióelegyet 5 ml 5 tömegé vizes nátrium-karbonát oldatra öntjük, és 5 percen keresztül kevertetjük. A vizes fázist kétszer 5 ml CH2C12~vel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk,
113 szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 3 g szilikagélen CH2C12/aceton 4:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 21 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely rotamerek 2:1 arányú keveréke.
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 8,40 (bs, 2/3H), 8,25 (bs, 1/3H), 7,70 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,40 (d, 2/3H) , 7,35-7,10 (m, 5H) , 6,90-6,80 (m, 2H) , 6,18 (dd, 1H), 5,30-5,13 (m, 1H), 4,95 (bs, 2/3H) , 4,90 (s, 1/3H) , 4,45 (bd, 2/3H) , 4,35 (bd, 1/3H) ,
3,85-3,70 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,45 (t, 1/3H), 2,35 (t, 2/3H), 1,49 (S, 3H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 9H),
1,20 (dt, 1/3H), 0,95 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
E lépés
Ν-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-trifluor-metán-szulfonil-5-fluor-spiro[3n-indol-3,4'-piperidin] -1'-il)-karbonil) -2-(indol-3-il)-etill]-2-metil-propánamid-trifluor-acetát mg D lépés szerinti intermedier 1 ml diklór-metánban és 1 1 trifluor-ecetsavban felvett oldatát 30 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az illékony részeket eltávolítjuk, és a maradékot éterrel elkeverjük. így sárga szilárd anyagot kapunk, amely rotamerek 2:1 arányú keveréke.
1-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,65 (d, 2/3H), 7,60
114 (d, 1/3H), 7,42 (d, 2/3H), 7,35-7,10 (m, 5H), 6,93-6,80 (m, 2H), 6,24 (dd, 1H), 5,30-5,13 (m, 1H), 4,95 (bs, 2/3H), 4,90 (s, 1/3H), 4,45 (bd, 2/3H), 4,35 (bd, 1/3H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,45 (t, 1/3H), 2,35 (t, 2/3H), 1,49 (s, 3H),1,45 (s, 3H), 0,93 (bd, 2/3H), 0,90 (dt, 2/3H), -0,05 (dt, 1/3H).
27. példa
Ν-[1(R) - 1(1,2-Dihidro-1-[metoxi-karbonil)-metil-szulfonil-5 -f luor-spiro [3H-indol-3,4 ' -piperidin] ) -11 - il) -karbonil) -2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
A lépés
Ν-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-[metoxi-karbonil)-metil-szulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin))-1'-il)-karbonil]-2- (indol-3-il)-etil]-2-metil-propánamid-trifluor-acetát mg 26. példa C lépés szerinti intermedier 1 ml diklór-metánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,30 ml N-metil-morfolint és 0,024 ml 2-karbometoxi-metán-szulfonil-kloridot adunk, és egy órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml 5 tömeg% vizes nátrium-karbonát oldatra öntjük, és 5 percen keresztül kevertetjük. A vizes
115 fázist kétszer 5 ml CH2C12~vel extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat 5 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen CH2C12/aceton 4:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 64 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely rotamerek 2:1 arányú keveréke.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8,48 (bs, 2/3H), 8,35 (bs, 1/3H), 7,70 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,40 (d, 2/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,25-7,00 (m, 4H), 6,90-6,78 (m, 2H), 6.18 (dd, 1H), 5,30-5,20 (m, 1H) , 4,97 (bs, 2/3H), 4,91 (s, 1/3H), 4,50-4,35 (2bd, 1H), 4,02 (s, 2/3H), 3,99 (s, 1/3H), 3,76 (q, 2H) , 3,58 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,08-3,07 (m, 2H), 2,72 (t, 1H), 2,50-2,30 (2t, 1H), 1,65 (t, 1/3H), 1,50 (s, 2H), 1,46 (s, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,30 (m, 1/3H), 1,,10 (bd, 2/3H), 0,88 (dt, 2/3H), -0,13 (dt, 1/3H).
B lépés
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-[metoxi-karbonil] -metil-szulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,41-piperidin]]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-metil-propánamid-trifluor-acetát mg A lépés szerinti intermedier 1 ml diklór-metánban és 1 ml trifluor-ecetsavban felvett oldatát 30 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az illékony részeket eltávolítjuk, és a maradékot éterrel elkeverjük. így 23
116 mg színtelen szilárd anyagot kapunk, amely rotamerek 2:1 arányú keveréke.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8,70 (bs, 1/3H), 8,60 (bs, 2/3H), 7,60 (m, 2/3H), 7,50 (d, 2/3H), 7,48 (m, 1/3H), 7,40 (d, 2/3H), 7,31 (d, 1/3H), 7,25-7,00 (m, 4H), 6,95-6,85 (m, 1H), 6,70 (dd, 1/3H), 6,15 (dd, 2/3H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,38 (bd, 1/3H), 4,28 (bd,
2/3H), 4,02 (s, 2/3H), 3,99 (s, 1/3H), 3,76 (q, 2H),
3,58 (s, 1H), 3,56 (s, 2H) , 3,08-3,07 (m, 2H), 2,72
(t, 1H), 2,50-2,30 (2t, 1H) , 1,65 (t, 1/3H), 1,65
(s, 2H) , 1,60 (s, 4H) , 1,30 (m, 1/3H), 1,00 (bd, 2/3H)
0,88 (dt, 2/3H), -0,10 (dt, 1/3H).
28. példa
Ν-[1(R)-[(l,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A. lépés
Ν-[1(R)-[(l,2-Dihidro-l-benzil-oxi-karbonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2 -(fenil-metil-oxi)-etil]-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil] -amino]-2-metil-propánamid
0,330 g 26. példa A lépés szerinti 1,2-dihidro-l-benzil-oxi-karbonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin] 10 ml
1,2-diklór-metánban felvett elegyéhez szobahőmérsékleten
117
0,35 g N-t-BOC-O-benzil-D-szerint, 0,195 g HOBT-t és 0,30 g EDC-t adunk, és 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml vízre öntjük, és kétszer 10 ml CH2CI2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml 10 tömeg% citromsavval és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.
Az A lépés szerinti intermedier 5 ml CH2C12_ben felvett oldatához 5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, 5,0 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 10 ml 10 tömeg% vizes nátrium-karbonát oldattal óvatosan lúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 ml vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 0,39 g amin-származékot kapunk sürü olaj formájában.
0,39 g fenti intermedier 10 ml 1,2-diklór-metánban felvett elegyéhez szobahőmérsékleten 0,24 g N-t-BOC-alfa-metil-alanint, 0,195 g HOBT-t és 0,30 g EDC-t adunk, és 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml vízre öntjük, és kétszer 10 ml CH2C12-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml 10 tömeg% citromsawal és 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 30 g szilikagélen hexán/etil-acetát 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,33 g cím szerinti vegyü
118 letet kapunk.
l-H-NMR (200 MHz, CDCI3): δ = 7,80 (bs,lH), 7,50-7,15
(m, 5H), 7,10 (bd, 1H), 6,90-6,70 (m,1H), 6,27 (bd,
1H), 7,35-7,10 (m, 5H) , 5,35-5,10 (m, 3H) , 4,99 (s,
1H), 4,70-4,40 (m, 3H) , 3,90-3,50 (m, 4H) , 3,15-2,90
(m, 2H), 2,80- 2,50 (m, 2H), 1,80- 1,40 (m, 2H), 1,50
(3H), 1,42 (s, 6H)
B lépés
Ν-[1(R)-[(1,2-Dihidro-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-11-il)-karbonil]-2 -(fenil-metil-oxi)-etil]-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid
0,330 g A lépés szerinti intermedier 5 ml etanolban felvett oldatához egy csepp trietilamint adunk, és hidrogén ballon alatt 3 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort celit rétegen kiszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. A szürletet bepárolva 0,269 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3) : δ = 7,35-7,20 (m, 4H) , 7,17-7.08 (m, 2H), 6,80-6,65 (m, 2/2/3H), 6,27 (dt, 1/3H),
5,20-5,10 (m,lH), 4,90 (s, 1H) , 4,60-4,40 (m, 3H) , 4,00 (bt, 1H), 3,75-3,60 (m, 1H) , 3,55-3,40 (m, 3H), 3,18-3,30 (m, 2H), 2,90-2,65 (m, 1H), 1,83-1,50 (m, 4H), 1,48 (S, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,39 (s, 9H).
119
C lépés
N- [1 (R) - [ (l,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-11-il)-karbonil)-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-aminol-2-metil-propánamid
0,134 g B lépés szerinti intermedier 5 ml diklór-metánban felvett oldatához 0,080 ml N-metil-morfolint és 0,022 ml metán-szulfonil-kloridot adunk, és 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 5 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen flash kromatográfiásan tisztítva 0,101 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCl3):ö = 7,40-7,20 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,95-6,80 (m, 2/1/3H), 6,23 (dd, 2/3H),
5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58-4,40 (m, 3/1/3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,388-3,70 (m, 21/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H), 2,65 (t, 2/3H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1,45 (S, 4H) , 1,44 (s, 2H) , 1,42 (s, 3H) , 1,40 (s, 6H) .
D lépés
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-5-fluor-spiro(3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]120
-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
0,101 g C lépés szerinti intermedier 1 ml diklór-metánban felvett oldatához 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, 10 ml 10 tömeg% vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, és háromszor 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 2 ml etil-acetátban oldjuk, és 0,10 ml 4 mól/1, etil-acetátos sósavat adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten. A csapadékot nitrogén atmoszférában szűrjük, és etil-acetát/éter 1:1 eleggyel mossuk. Szárítás után 62 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,40-7,20 (m, 5H), 7,08 (d, 1H) , 6,95-6,80 (m, 2/1/3H) , 6,23 (dd, 2/3H),
5,20-5,10 (m, 1H) , 4,60 (bd, 2/3H) , 4,58-4,40 (m, 3/1/3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,388-3,70 (m, 21/3H),
3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H), 2,86 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H),
2,65 (t, 2/3H), 2,90-2,50 (m, 4H), 1.45 (s, 4H),
1,44 (s, 2H).
29. példa
N-[1(R)-[(l,2-Dihidro-l-benzol-szulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2 121
-(fenil-metil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
0,026 g 27. példa B lépés szerinti intermedier 2 ml diklór-metánban felvett oldatához 0,020 ml N-metil-morfolint és 0,012 ml benzol-szulfonil-kloridot adunk, és egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml éterre ötnjük, és 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen CHijC^/éter 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,019 g terméket kapunk.
Ezt az anyagot 1 ml diklór-metánnal és 1 ml trifluor-ecetsawal kezeljük 1 órán keresztül. Az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel elkeverjük. így 18 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
iH-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,80 (d, 2H) , 7,70-7,55 (m, 2H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 42/3H),
7,03-6,92 (m, 1H), 6,82 (dt, 2/3H), 6,47 (dt , 2/3H)
5,08 (dt, 1H), 4,60-4,48 (m, 2H), 4,33 (bt, 1H) ,
3,94- 3,85 (m, 3H), 3,75- 3,65 (m, 2H), 3 , 10 (dt,1H) ,
2,80 (dt, 1H), 1,73 (dt, 1H), 1,58 (s, 4H) , 1,56 (s
2H) , 1,50 (dt, 1H), 1,38 (dt, 1H), 1,10 (dt, 2H) .
30. példa
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-etán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil)-2 -(fenil-metil-oxi)122
-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
N-(1(R) -[(1,2-Dihidro-l-benzil-oxi-karbonil-spiro [3Hindol-3,4 -piperidin]-1'-il)-karbonil] -2-(fenil-metil-oxi)-etil]- [ [ (1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid g l,2-dihidro-l-benzil-oxi-karbonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-hidroklorid 100 ml diklór-metánban felvett elegyéhez szobahőmérsékleten 3,64 g N-t-BOC-O-benzil-D-szerint, 1,83 g HOBT-t, 2,60 ml N-metil-morfolint és 3,70 g EDC-t adunk, és 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml vízre öntjük, és kétszer 100 ml CH2CI2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 100 ml 10 tömeg% citromsavval és 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk.
A fenti intermedier 20 ml CH2C12-ben felvett oldatához 20 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, 50 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 100 ml 10 tömeg% vizes nátrium-karbonát oldattal óvatosan lúgosítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így a megfelelő amin-származékot kapjuk sürü
124 lizátort adunk, és hidrogén ballon alatt 1 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort celitrétegen kiszűrjük, és etil-acetáttal mossuk. A szürletet bepárolva 4,69 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen hab formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,35-7,20 (m, 5H), 7,18 (d, 1/2H), 7,10 (d, 1/2H) , 7,04-6,98 (m, 2H) , 6,75-
-6,60 (m, 2H) , 5,20-5,10 (m, 1H) , 4,97 (bs, 1H) z
4,55-4,40 (m, 3H) , 3,95 (dd, 1H) , 3,73- 3,61 (m, 1H) ,
3,60-3,50 (m, 1H), 3,50-3,33 (m, 3H) , 3 ,10 (dt, 1H) ,
2,83 (dt, 1H) , 1,85-1,55 (9m, 5H) , 1,47 (s, 4H) z
1,42 (S, 2H) , 1,39 (s, 9H).
C lépés
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-etán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin)-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid
0,158 g B lépés szerinti intermedier 5 ml diklór-metánban felvett oldatához 0,053 ml N-metil-morfolint és 0,034 ml etán-szulfonil-kloridot adunk, és 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml diklór-metánnal hígítjuk, 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 5 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen CH2C12/éter 3:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,057 g kívánt vegyületet kapunk.
125
0,057 g fenti intermedier 1 ml diklór-metánban felvett oldatához 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután szárazra párolva és éterrel eldörzsölve 0,034 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga szilárd anyag formájában.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : δ = 7,40-7,25 (m, 5H) ,
7,25-7,13 (m, 21/2H), 7,03 (t, 1/2H), 6,95 (t, 1/2H),
6,80 (d, 1/2H), 5,18 (dt, 1H) , 4,60-4,42 (m, 3H),
4,08 (t, 1H) , 3,96 (s, 2H), 3,83-3,70 (m, 2H) ,
3,29-3,15 (m, 3H) , 2,84 (dt, 1H), 1,90 (dt, 1H),
1,74-1,62 (m, 4H) , 1,62 (s, 2H), 1,60 (s, 4H) ,
1,33 (dt, 3H).
31. példa
N- [1(R)-[(1,2-Dihidro-1-[2-metil-2-propán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin] ]-1'-il)-karbonil)-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid
0,212 g 29. példa B lépés szerinti intermedier 2 ml 1,2-diklór-etánban felvett oldatához 0,083 ml trietilamint és 0,054 ml izopropil-szulfonil-kloridot adunk, és 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml diklór-metánnal hígítjuk, 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 5 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen
126
CH2C12/éter 3:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,113 g kívánt vegyületet kapunk.
0,101 g fenti intermedier 1 ml diklór-metánban felvett oldatához 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, 10 ml 10 tömeg% vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, és háromszor 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 2 ml etil-acetátban oldjuk, és 0,10 ml 4 mól/1, etil-acetátos sósavval elegyítjük 0 °C hőmérsékleten. A csapadékot nitrogén atmoszférában szűrjük, és etil-acetát/éter 1:1 eleggyel mossuk. Szárítás után 88 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,40-7,20 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,95-6,80 (m, 2/1/3H), 6,23 (dd, 2/3H),
5,20-5,10 (m, 1H), 4,60 (bd, 2/3H), 4,58-4,40 (m, 3/1/3H) , 4,10-4,00 (m, 1H) , 3,388-3,70 (m, 21/3H) , 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H),
2,65 (t,
2,86 (s, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,80 (t, 1/3H),
2/3H) , 2,90-2,50 (m, 4H) , 1.45 (s, 4H),
1,44 (s,
2H) .
32, példa
A lépés
N- [1 (R) - [ (1,2-Dihidro-l- [2-karbometoxi-metán-szulfonil127
-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil] -amino]-2-metil-propánamid-hidroklorid
0,50 g 29. példa B lépés szerinti intermedier 10 ml diklór-metánban felvett oldatához 0,21 ml N-metil-morfolint és 0,10 ml 2-karbometoxi-metán-szulfonil-kloridot adunk, és 30 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 5 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen CH2C12/éter 3:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,529 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,39-7,20 (m, 5H),
7,20-7,10 (m, 21/2H), 7,08 (dt, 1H), 6,92 (t, 1/2H),
6,55 (d, 1/2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,94 (bs, 1H) ,
4,60 (bd, 1H) , 4,53-4,40 (m, 2H) , 4,10 (2bs, 2H) ,
4, 05- 3,90 (m, 2H), 3,70 (dt, 1H) , 3,63 (s, 11/2H)
3, 61 (S,11/2H) , 3,59-3,50 (m, 1H) , 3,05 (dt, 1H) ,
2, 70 (dt, 1H) , 1,90-1,50 (m, 4H) , 1,49 (S, 4H),
1, 44 (s, 2H) , 1,39 (S, 9H) .
B lépés
Ν-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-[2-karbometoxi-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin)]-1'-il)-karbonil)-2- (fenil-metil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid128
-hidroklorid
0,113 g fenti intermedier 1 ml diklór-metánban felvett oldatához 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, 10 ml 10 tömeg% vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, és háromszor 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonétón szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 2 ml etil-acetátban oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten 0,20 ml 4 mól/1, etil-acetátos sósavat adunk hozzá. Éterrel hígítjuk, és a csapadékot nitrogén atmoszférában szűrjük, és éterrel mossuk. Szárítás után 0,108 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,40-7,20 (m, 5H), 7,08 (d, 1H), 6,95-6,80 (m, 2/1/3H), 6,23 (dd, 2/3H),
5,20-5,10 (m, 1H) , 4,60 (bd, 2/3H) , 4,58-4,40 (m, 3/1/3H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,388-3,70 (m, 21/3H), 3,66-3,60 (m, 1/2H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,10-2,95 (m, 1H) , 2,86 (S, 1H) , 2,84 (s, 2H) , 2,80 (t, 1/3H) , 2,65 (t, 2/3H) , 2,90-2,50 (m, 4H) , 1.45 (s, 4H),
1,44 (s, 2H) .
. példa
A lépés
Ν-[1(R)-[(1,2-Dihidro-1-[2-karboxi-metán-szulfonil129
-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]]-1'-il)-karbonil)-2-(fenil-metil-oxi)-etil]- [ [(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
0,126 g 32. példa A lépés szerinti intermedier 3 ml metanolban és 1 ml vízben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 2 csepp 5n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és 30 percen keresztül kevertetjük. Az elegyet 0,5n vizes sósavval pH = 2 értékre állítjuk, 5 ml sóoldattal hígítjuk, és kétszer 5 ml CH2C12_vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 0,098 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 9,80 (bs, 1H), 7,45 (d, 1/2H), 7,40-7,13 (m, 7H), 7,02 (t, 1/2H), 6,90 (t, 1/2H), 6,50 (d, 1/2H), 5,22-5,10 (m, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,20-4,00 (m, 3H) , 3,92 (d, 1H), 3,70-5,50 (m, 2H), 3,04 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,93-1,50 (m, 4H), 1,42 (s, 6H), 1,33 (s, 9H).
B lépés
N-[1 (R) -[(1,2-Dihidro-1-[2-karboxi-metán-szülfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]]-1'-il)-karbonil]-2 - (fenil-metil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid
0,098 g A lépés szerinti intermedier 1 ml diklór-metánban felvett oldatához 1 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30
130 percen keresztül kevertetjük. Az elegyet szárazra párolva és éterrel elkeverve 0,096 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): Ő = 7,40-7,28 (m, 6H),
7,24-7,15 (m, 21/2H), 7,00 (dt, 1H), 6,80 (d, 1/2H),
5,17 (dt, 1H) , 4,60-4,45 (m, 2H) , 4,22 (d, 2H) t
4,14- 4,00 (m, 3H) , 3,81-3,70 (m, 2H), 3,22 (dt, 1H),
2,83 (dt, 1H) , 1,96 (dt, 1/2H), 1,80-1,64 (m, 41/2H)
1,62 (S, 1H) , 1,60 (s, 5H) .
34. példa
A lépés
N-[1(R)- [ (1,2-Dihidro-l-[2-hidroxi-etán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
0,222 g 32. példa A lépés szerinti intermedier 2 ml vízmentes tetrahidrofuránban felvett oldatához szobahőmérsékleten 0,48 ml 2 mól/1, tetrahidrofuránban felvett litium-bórhidridet adunk, és 3 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 0,50 ml acetonnal elegyítjük, 15 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 15 ml CH2C12-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A kapott 0,27 g fehér habot 10 g szilikagélen CH2C12/aceton 2:1 eleggyel e
131 luálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,129 g cím szerinti vegyületet kapunk sürü olaj formájában.
Ih-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,32-7,20 (m, 6H) ,
7,20- 7,10 (m, 2H), 7,09 (d, 1/2H), 6,98 (t, 1/2H),
6,90 (t, 1/2H), 6,54 (d, 1/2H), 5, 17-5,10 (m, 1H),
5,00 (bs, 1H), 4,61-4,39 (m, 3H), 4,10-3,95 (m, 5H)
3,93- 3,74 (m, 2H), 3,66 (ddd, 1H) , 3,53 (dt, 1H),
3,27 (dt, 2H), 3,00 (dt, 1H) , 2,70 (dt, 1H),1,90-
-1,50 (m, 4H), 1,43 (s, 4H) , 1,41 (s, 2H) , 1.36 (s,
9H) .
B lépés
N-[1(R) -[(1,2-Dihidro-l-[2-hidroxi-etán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metoxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
0,129 g A lépés szerinti intermedier 1 ml diklór-metánban felvett oldatához 1 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül kevertetjük. Az elegyet szárazra párolva és éterrel elkeverve 0,113 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,40-7,25 (m, 6H) ,
7,25-7,13 (m, 21/2H), 6,98 (dt, 1H), 6,80 (d, 1/2H),
5,20-5,10 (m, 1H), 4,60-4,43 (m, 3H), 4,10-3,90 (m, 5H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,40-3,33 (dt, 2H), 3,20 (dt, 1H), 3,82 (dt, 1H), 2,00-1,63 (m, 4H), 1,61 (s, 1H),
132
1.58 (s, 5H).
35. példa
A lépés
Ν-[1(R) -[(1,2-Dihidro-l-trifluor-metán-metán-szulfonilspiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid-hidroklorid
0,150 g 29. példa B lépés szerinti intermedier 5 ml diklór-metánban felvett oldatához 0,10 ml N-metil-morfolint és 0,057 ml trifluor-metán-szulfonsav-anhidridet adunk, és 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és kétszer 5 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,136 g cím szerinti vegyületet kapunk.
^LH-NMR (400 MHz, CDCI3): Ö = 7,40-7,15 (m, 6H) ,
7,15-6,93 (m, 21/2H), 6,53 (d, 1/2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,70-4,60 (m, 3H), 4,15-3,90 (m, 3H), 3,70 (ddd, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,00 (dt, 1H) , 2,70 (dt, 1H) , 1,93-1,55 (m, 4H) , 1,46 (s, 4H), 1,43 (s, 2H), 1,40 (5, 9H).
133
B lépés
Ν-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-trifluor-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
0,136 g fenti intermedier 1 ml diklór-metánban felvett oldatához 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, 5 ml 10 tömeg% vizes nátrium-karbonát-oldattal lúgosítjuk, és kétszer 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 2 ml etil-acetátban oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten 0,2 ml 4 mól/1, etil-acetátos sósavval elegyítjük. Éterrel hígítjuk, és a csapadékot nitrogén atmoszférában szűrjük, és éterrel mossuk. Szárítás után 0,94 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,40-7,15 (m, 6H), 7,15-6,93 (m, 21/2H), 6,53 (d, 1/2H), 5,20-5,10 (m, 1H), 4,90 (bs, 1H), 4,70-4,60 (m, 3H), 4,15-3,90 (m, 3H), 3,70 (ddd, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,00 (dt, 1H), 2,70 (dt, 1H), 1,93-1,55 (m, 4H), 1,46 (s, 4H), 1,43 (s, 2H).
36. példa
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-benzol-szulfonil-spiro[3H-in134 dol-3,4·-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi) -etil] -2-amino-2-metil-propánaniid-hidroklorid
0,148 g 29. példa B lépés szerinti intermedier 3 ml diklór-metánban felvett oldatához 0,30 ml N-metil-morfolint és 0,022 ml benzol-szulfonil-kloridot adunk, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, és 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,190 g kívánt vegyületet kapunk.
0,190 g fenti intermedier 3 ml diklór-metánban felvett oldatához 3 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, 5 ml 10 tömeg% vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, és kétszer 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 2 ml etil-acetátban oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten 0,40 ml 4 mól/1, etil-acetátos sósavval elegyítjük. Éterrel hígítjuk, és a csapadékot nitrogén atmoszférában szűrjük, és éterrel mossuk. Szárítás után 0,136 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.
iH-NMR (400 MHz, CD3OD): ő= 7,82 (d, 2H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,52 (t, 2H), 7,40-7,20 (m, 6H), 7,10-6,90 (m,ll/2H), 6,68 (d, 1/2H) , 5,10 (dt, 1H) , 4,53 (ABq,
135
2H) , 4,35 (t, 1H), 4,00-3,80 (m, 3H), 3, 75-3, 65 (m,
2H) , 3,10 (dt, 1H), 2,73 (dt, 1H), 1, 75 (dt, 1/2H),
1,48 (m, 11/2H) , 1,20-1,05 (m, 2H) .
37, példa
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro- [1-ureido-metil-spiro[3H-indol-3,4’ -piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
0,148 g 29. példa B lépés szerinti intermediert 5 ml
1,2-diklór-etánban oldunk, és 0,10 ml metil-izocianáttal elegyítjük, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és a maradékot 15 g szilikagélen CHgC^/aceton 2:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,137 g kívánt vegyületet kapunk.
Ezt az anyagot 3 ml diklór-metánnal és 3 ml trifluor-ecetsawal kezeljük szobahőmérsékleten 30 percen keresztül. A reakcióelegyet szárazra párolva és éterrel elkeverve 0,126 g halványsárga szilárd anyagot kapunk.
Ih-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,82 (dd, 1H), 7,42-7,35 (m, 5H), 7,30-7,20 (m, 21/2H), 6,15 (d, 1/2H),
5,19 (dt, 1H) , 4,60-4,50 (m, 3H) , 4,13 (bd, 1H) , 3,90-3,68 (m, 4H), 3,25 (t, 1H) , 2,90-2,70 (2s, 4H), 1,98 (dt, 1/2H), 1,85-1,65 (m, 3 1/2H), 1,62 (s, 2H), 1,59 (S, 4H).
136
38. példa
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-(1-metoxi-karbonil-l-metil-etán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid- trifluor-acetát
A lépés
1,2-Dihidro-1- [1-metoxi-karbonil-1-metil-etán-szulfonil] -spiro[3H-indol-3,4’-piperidin]
5,06 g 1,2-dihidro-l-benzil-oxi-karbonil-spiro[3H-indol-3,41-piperidin]-hidroklorid 50 ml diklór-metánban felvett elegyéhez 3,0 ml trietilamint és 3,40 g di-t-bútil-karbonátot adunk, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, 100 ml éterrel hígítjuk, 50 ml 0,5n vizes sósavval és 50 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A nyersterméket 50 ml etanolban felvesszük, 1 g 20 tömeg% palládium-hidroxid/szén katalizátort adunk hozzá, és hidrogén ballon alatt egy éjszakán keresztül hidrogénezzük. A kapott 0,506 g termékhez 15 ml diklór-metánt adunk, és 0 °C hőmérsékleten 0,74 ml trietilaminnal és 0,41 ml karbometoxi-metán-szulfonil-kloriddal elegyítjük, és egy órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 25 ml éterrel hígítjuk, 20 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 25 g szilikagélen hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel eluálva
137 flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 1,79 g kívánt vegyületet kapunk sűrű olaj formájában.
0,102 g 60 tömeg%-os, ásványi olajos nátrium-hidridet hexánnal mosunk, majd 5 ml száraz DMF-ben szuszpendáljuk. 0,158 g fenti intermedier 1 ml DMF-ben felvett oldatát adjuk hozzá, és 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután 1,85 mmól metil-jodidot adunk hozzá, és 3 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet végül 15 ml telített vizes ammónium-klorid oldatra öntjük, és kétszer 15 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 15 ml vízzel és 15 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 0,179 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (200 MHz, CDCI3) : δ = 7,32 (d, 1H) , 7,20-6,90 (m, 3H), 4,13 (bd, 2H), 2,83 (bt, 2H), 1,85-1,70 (m, 4H), 1,69 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).
B lépés
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-[1-metoxi-karbonil-l-metil-etán-szulfonil]-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1-il) -karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-[((1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil]-propánamid
0,179 g A lépés szerinti intermedier 1 ml diklór-metánban felvett oldatához 1 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, 10 ml 10 tömeg% vizes nátrium-karbonát oldattal lúgosítjuk, és kétszer 10 ml diklór-metánnal extra
138 háljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, szúrjuk, és bepároljuk, így 0,120 g piperidin-származékot kapunk sűrű olaj formájában. A vegyületet 5 ml diklór-metánban oldjuk, és 0,132 g 21. példa B lépés szerinti intermediert, 0,055g HOBT-t és 0,102 g EDC-t adunk hozzá, és 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 25 ml éterrel hígítjuk, 15 ml 0,05n sósavval és 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen CH2Cl2/aceton 5:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,094 g cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (CDC13, 400MHz): δ = 8,60 (s, 2/3H), 8,50 (s, 1/3H), 7,70 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,35 (d, 2/3H), 7,30 (d, 1/3H), 7,26-7,00 (m, 5H), 6,90 (t, 11/3H), 6,40 (d, 2/3H), 5,28-5,16 (m, 1H), 5,05 (bs, 1H), 4,41 (bd, 2/3H), 4,32 (bd, 1/3H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,50 (bd, 1H), 3,20 (dt, 1H), 3,15 (ddd, 1H), 2,75 (t, 1H) , 2,42 (m, 1H) , 1,18 (d, 2H) , 1,24 (s, 4H) , 1,50 (s, 2H) , 1,48 (s, 4H) , 1,42 (s, 9H) , 1,30-1,18 (m, 1H), 1,10-0,90 (m, 1 1/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
C lépés
N-[1(R)-[(1/2-Dihidro-[ 1-metoxi-karbonil-1-metil-etán-szulfonil]-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin)-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil139
-propánamid-trifluor-acetát
0,094 g B lépés szerinti intermedier 1 ml diklór-metánban felvett oldatához 1 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül reagáltatjuk. Az elegyet szárazra párolva és éterrel elkeverve 0,082 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (CD30D, 400 MHz): ő = 7,70 (d, 2/3H), 7,60 (d, 1/3H), 7,35 (d, 2/3H), 7,30 (d, 1/3H), 7,26-7,00 (m, 5H), 6,90 (t, 11/3H), 6,40 (d, 2/3H), 5,28-5,16 (m, 1H), 5,05 (bs, 1H), 4,41 (bd, 2/3H), 4,32 (bd, 1/3H), 3,78-3,65 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,55 (s, 1H), 3,50 (bd, 1H), 3,20 (dt, 1H), 3,15 (ddd, 1H), 2,75
(t, 1H) , 2,42 (m, 1H) , 1,18 (d, 2H), 1,24
1,50 (s, 2H) , 1, 48 (s, 4H) , 1,30-1,18 (m,
-0,90 (m, H/3H) , 0,03 (dt, 2/3H) .
1H), 1,10-
39. példa
Ν-[1(R) -[(1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)etil]-3-amino-3-metil-butánamid-hidroklorid
A lépés
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2 -(indol-3-il)-etil]-3-amino-3-metil-butánamid
1,14 g 1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol
140
-3,4'-piperidin]-hidroklorid (18. példa A lépés) 50 ml diklór-metánban felvett szuszpenziójához 0,80 ml N-metil-morfolint, 1,00 g N-terc-BOC-D-triptofánt, 0,80 g HOBT-t és 1,20 g EDC-t adunk, és 18 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakcióelegyet 100 ml éterrel hígítjuk, és 50 ml 0,05n sósavval és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk .
A kapott anyagot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és 0 °C hőmérsékleten 2 percen keresztül sósavgázt vezetünk bele, majd 1 órán keresztül kevertertjük. Ezután 50 ml száraz éterrel hígítjuk, és a szilárd csapadékot szűrjük. így 1,44 g terméket kapunk.
0,86 g amin-hidroklorid 30 ml diklór-metánban felvett elegyéhez 0,24 ml N-metil-morfolint, 0,36 g HOBT-t, és 0,56 g EDC-t adunk, és egy éjszakán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 100 ml éterrel hígítjuk, 50 ml 0,05n sósavval és 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen CH2C12/aceton 5:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,74 g kívánt terméket kapunk.
0,74 g fenti anyag 5 ml etil-acetátban felvett oldatába 0 °C hőmérsékleten 2 percen keresztül száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk, majd 30 percen keresztül kevertetjük. Ezután éterrel hígítjuk, és a csapadékot szűrjük, nitrogén atmoszférában éterrel mossuk, és szárítjuk. így 0,57 g cím szerin
141 ti vegyületet kapunk.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz): δ = 7,69 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,37-6,90 (m, 5H), 6,82 (bt, 11/3H), 6,43 (d, 2/3H), 5,31-5,18 (m, 1H), 4,40 (bd, 2/3H), 4,30 (bd, 1/3H), 3,63-3,38 (m, 4H), 3,22-3,05 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,80 (S, 1H), 2,74 (s, 2H), 2,63 (dd, 1H), 2,55-2,43 (m, 2H), 2,20 (bd, 1H), 1,70-1,53 (m, 1H) , 1,38 (2H) , 1,36 (s, 2H) , 1,35 (s, 1H) , 1,34 (s, 1H), 1,18 (bd, 1H), 1,20-0,94 (m, 11/3H), 0,03 (dt, 2/3H).
40. példa
N- [1 (R) - ( (1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro [3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2 -(indol-3-il)-etil]-[3-[2(R)-3-dihidroxi-propil]-amino]-3-metil-butánamid-hidroklori
A lépés
N- [1 (R) - [ (1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro [3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil] -[3-[2(R)-3-dihidroxil-propil]-amino]-3-metil-butánamid-hidroklorid
0,30 g 39. példa B lépés szerinti vegyület 5 ml száraz metanolban felvett oldatához 1,5 g vízmentes nátrium-acetátot és 0,30 g (R)-1,2-izopropilidén-gliceraldehidet (Tetrahedron, 41, 3117 (1985)) adunk, és egy órán keresztül ke
142 vertetjük. 8,7 ml 1 mól/1 koncentrációjú, THF-ben felvett nátrium-ciano-bórhidrid oldatot adunk hozzá, és 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 20 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 10 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen CH2CI2/metanol 98:2 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,146 g reduktív módon aminált terméket kapunk.
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 8,70-8,40 (m, 2H) , 7,63 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,37 (t, 1H), 7,32 (d, 1/3H), 7,28 (d, 2/3H), 7,20-6,95 (m, 41/3H), 6,52 (d, 2/3H) , 5,20-5,08 (m, 1H) , 4,55-4,24 (m, 3H) ,
4,10 (t, 2/3H), 4,05 (t, 1/3H), 3,80-3,70 (m, 1H),
3,70-3,50 (m, 4H), 3,30-3,10 (m, 2H), 2,84 (s, 1H),
2,80 (S, 2H) , 2,80-2,70 (m, 2H), 2, 68-2,45 (m, 1H),
2,37 (s, 2H) , 1,70 (t, 2/3H), 1,52 (bd, 1/3H) , 1,44
(s, 2H)., 1,43 (S, 1H), 1,35 (s, 2H) , 1,33 (s, 1H),
1,25 (s, 3H) , 1,33 (s, 6H), 1,20-1, 05 (m, 2H), 0,90
-0,6 5 (m, 1/3H), 0,30 (dt, 2/3H).
B lépés
0,146 g fenti intermediert 3 ml metanolban 0,100 ml koncentrált sósavval kevertetünk 30 percen keresztül. A rekcióelegyet szárazra párolva és a szilárd anyagot éterrel mosva, majd szárítva 0,109 g cím szerinti vegyületet kapunk.
143
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD: δ = 7,63 (d, 2/3H), 7,55 (d, 1/3H), 7,41 (d, 2/3H), 7,38 (d, 1/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,26 (d, 2/3H), 7,21-7,10 (m, 4H), 7,08-7,00 (m, 21/3H), 6,63 (d, 2/3H), 5,25 (dd, 2/3H), 5,19 (dd, 1/3H), 4,36 (bd, 2/3H), 4,30 (bd, 1/3H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,80-3,50 (m, 6H),
3,28- 3,10 (m, 3H) , 3,05 -2,95 (m, 2H), 2,90 (S, 1H) ,
2,86 (s, 2H), 2,78 -2,55 (m, 4H), 1,83-1,65 (m, 1H) ,
1,43 (S, 2H), 1,39 (s, 2H), 1,37 (S, 1H), 1,32 (s,
1H) , 1,36-1,20 (m, 1H) , 0,04-0,18 (m, 22/3H),
-0,08 (dt, 2/3H).
41. példa
Ν-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)etil] -[3-[2(R)-hidroxil-propil]-aminol-3-metil-butánamide-hidroklorid
0,26 g 39. példa B lépés szerinti intermedierhez 5 ml száraz metanolt, 1,5 g vízmentes nátrium-acetátot és 0,10 g frissen előállított 2(R)-(tetrahidro-piranil)-oxi-propionaldehidet adunk, és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. 8,5 ml 1 mól/1, THF-ben felvett nátrium-ciano-bórhidrid oldatot adunk hozzá, és 28 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal hígítjuk, és kétszer 15 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml
144 sóoldattal mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen CH2CI2/metanol 98:2 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,219 g kívánt terméket kapunk.
A fenti anyagot 3 ml száraz metanolban 0,10 ml koncentrált sósavval kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel elkeverjük. így 0,174 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga hab formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,63 (d, 2/3H), 7,55 (d,
1/3H), 7,41 (d, 2/3H), 7,38 (d, 1/3H), 7,32 (d, 1/3H), 7,26 (d, 2/3H), 7,21-7,10 (m, 4H), 7,08-
-7,00 (m, 21/3H), 6, 63 (d, 2 /3H) , 5, 25 (dd, 2/3H),
5,19 (dd, 1/3H) , 4,36 (bd, 2/3H) , 4/ 30 (bd, 1/3H),
3,92-3,83 (m, 1H) , 3,80 -3,50 (m, 4H) , 3,28-3.10 (m,
3H), 3,05-2,95 (m, 2H) , 2,90 (s, 1H) , 2,86 (s, 2H),
2,78-2,55 (m, 4H) , 1,83 -1,65 (m, 1H) , 1,43 (s, 2H),
1,39 (S, 2H), 1,37 (s, 1H) , 1,32 (s, 1H), 1,36-1,20
(m, 1H), 1,28 (d, 3H) , 0,04- 0,18 (m, 22/3H), -0.08
(dt, 2/3H).
42. példa
N-[1(R)-[[3-oxospiro[izobenzofurán-1(3H),41-piperidin]-1' -il] -karbonil] -2- (fenil-metoxi) -etil] -2-amino-2-inetil-propánamid- trifluor-acetát
0,165 g 19. példa B lépése szerinti intermedier 10 ml CH2C12-ben felvett elegyéhez 0,095 g 3-oxo-spiro[izoben145 zofurán-1(3Η)4'-piperidin]-t, 0,067 g HOBT-t és 0,110 g EDC-t adunk, és 4 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertet jük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH2C12~re öntjük, 5 ml 20 tömeg% vizes citromsawal és 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen hexán/aceton 3:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,234 g kapcsolt terméket kapunk.
0,024 g fenti intermedier 1 ml CH2C12ben felvett oldatához 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, és 30 percen keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Az illékony része ket eltávolítva és a maradékot éterrel elkeverve 21 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ = 7,85 (d, 1/2H), 7,80 (d, 1/2H), 7,63 (t, 1/2H), 7,54-7,40 (m, 21/2H),
7,35-7,20 (m, 51/2H), 7,06 (d, 1H), 6,58 (d, 1/2H),
5,25-5,15 (m, 1H) , 4,93 (S, 1H), 4,69 (bd, 1H) ,
4,55-4,40 (m, 2H) , 4, 14 (bd, 1H), 3,70-3,40 (m, 2H)
3,18-3,10 (m, 1H) , 2,13 (dt, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H)
2,70-2,50 (m, 2H) , 1,47 (s, 1,5H), 1,46 (s, 1,5H),
1,44 (s, 1,5H), 1,43 (s, 1,5H).
43. példa
Ν-[1(R)-[1,2-Dihidro-1-metán-szülfőni1-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]- 1'il)-karbonil]-4-fenil-butil]-2-amino -2 -metil -propánamid- hidroklorid
146
A cím szerinti vegyületet 2(R)-N-t-butoxi-karbonil-5-fenil-pentánsavból és 1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-hidrokloridból állítjuk elő a 18. példában leírt módon.
FAB MS: számolt C28H3gN4O4S-ra 526,2;
talált m/e = (m+1) 527,9.
44. példa
Ν-[1(R)- [1,2-Dihidro-1-metán-szülfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'il)-karbonil]-2-fenimetil-tio)-etil] -2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
A cím szerinti vegyületet a kereskedelmi forgalomban N-t-BOC-S-benzil-D-ciszteinből és 1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-hidrokloridból állítjuk elő a 18. példában leírt módon.
FAB MS : számolt C27H3gN404S2-ta 544,7; talált m/e = (m+1) 548,5.
45. példa
Ν-[1(R,S)-[1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'il)-karbonil]-2 -(2'-piridometil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
A lépés
Ν-[1(R, S)-[1,2-Dihidro-1-metán-szülfonil-spiro[3H-indol -3,4'-piperidin]-1'il)-karbonil]-2-hidroxil-karbaminsav147
-1,1-dimetil-etil-észtér mg (274 mmól) N-t-BOC-D-szerint 2,5 ml THF-ben felvett oldatához szobahőmérsékleten 83 mg (0,274 mmól) 1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-hidrokloridot (18. példa A lépés), 45 ml (0,33 mmól) trietilamint, 44 mg (0,33 mmól) HOBT-t, és 63 mg (0,33 mmól) EDC-t adunk. 3 óra elteltével az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva MPLC módszerrel tisztítjuk, így 112 mg (90 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
B lépés
N-[1(R,S)- [1/2-Dihidro-1-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3 , 4 ' -piperidin]-1'il)-karbonil] -2 -(2'-piridometil-oxi)-etil]-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észter mg (0,21 mmól) olajmentes nátrium-hidrid (60 tömeg%-os olajos diszperzióból hexánnal háromszor mosva állítjuk elő) 0,3 ml THF-ben felvett elegyéhez 16 mg (0,1 mmól) 2-pikolil-klorid 0,3 ml DMF-ben felvett elegyét adjuk. 5 perc elteltével 45 mg (0,1 mmól) A lépés szerinti intermediert adunk hozzá. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd éterrel hígítjuk. Az éteres fázist vízzel ötször és sóoldattal egyszer mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szilikagélen etil-acetáttal eluálva preparatív
148
VRK módszerrel tisztítjuk, és így 16 mg (29 %) cím szerinti vegyületet kapunk, amely rotamerek keveréke.
ÍH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 8,53 (m, 1H), 7,77-6,83 (m, 7H), 5,75 (m, 1/2 H), 4,98 (m, 2H), 4,67 (m, 2 1/2 H), 4,25 (m, 1/2 H), 4,10 (m, 1/2 H), 3,91-3,67 (m, 4H) , 3,17 (m, 1H) , 2,91.(s, 3/2 H), 2,89 (s, 3/2 H) , 2,79 (m, 1H) , 1,95- 1,69 (m, 4H) , 1,42 (S, 9/2 H), 1,41 (s, 9/2 H).
C lépés
N- [1 (R,S)- [1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1 'il)-karbonil]-2-(2'-piridometil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát mg (0,029 mmól) B lépés szerinti intermedier 0,5 ml trifluor-ecetsavban felvett oldatát fél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot 1 ml kloroformban oldjuk, és 6,5 mg (0,032 mmól) terc-butil-oxi-karbonil-alfa-metil-alanint, 4,3 mg (0,032 mmól) HOBT-t, 10 ml (0,064 mmól) trietilamint és 6 mg (0,032 mmól) EDC-t adunk hozzá. 12 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetáttal eluálva preparatív VRK módszerrel tisztítjuk. A tisztított vegyületet bepároljuk. A maradékot
149 trifluor-ecetsavban felvesszük, szobahőmérsékleten 1 órán keresztül reagáltatjuk, majd bepároljuk. így 5,3 mg cím szerinti vegyületet kapunk rotamer keverék formájában.
Ih-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 8,70 (br. s, 1H), 8,30 (m, 1H) , 7,84 (m, 1H) , 7,77 (m, 1H) , 7,36 (m, 1H) ,
7,24 (m, 1 1/2 H), 7,06 (m, 1 1/2 H), 5,24 (t, 6 Hz,
1H) , 4,86 (m, 2H), 4,56 (d, 13 Hz, 1H) , 4,08 (m,lH), 3,95 (m, 4H), 3,36 (m, 1H), 2,97 (s, 3/2 H), 2,96 (s, 3/2 H), 2,01-1,78 (m, 4H), 1,63 (s, 3/2 H), 1,61 (s, 3/2 H), 1,59 (s, 3/2 H), 1,58 (s, 3/2 H).
46. példa
Ν- [1 (R, S) - [1,2-Dih.idro-1-metán-szulf onil-spiro [3H-indol-3,4'-piperidin]-1'il)-karbonil]-2-(2'-piridotio)etil] -2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
A lépés
Ν-[1(R,S)-[1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'il)-karbonil]-2 -(2'-piridotio)-etil]-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észtér
600 mg (7,5 mmól) olajmentes nátrium-hidrid 20 ml DMF-ben felvett szuszpenziójához 1,2 g (5,4 mmól) N-t-BOC-D-cisztein 20 ml DMF-ben felvett elegyét adjuk -10 °C hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán keresztül kevertetjük. Ezután 0,514 ml (5,4 mmól) 2-bróm-piridin 10 ml DMF-ben felvett oldatát adjuk hozzá, és
150 órán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyhez 1,03 g (5,4 mmól) réz-jodidot adunk, és további 20 órán keresztül ezen a hőmérsékleten kevertetjük. Végül szobahőmérsékletre hütjük, 0,5n sósavra öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist celitrétegen szűrjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-klorid/metanol 10:1 eleggyel eluálva MPLC módszerrel tisztítjuk. A tisztított vegyületet (170 mg, 0,57 mmól) metilén-kloridban felvesszük, és 172 mg (0,57 mmól) 1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-hidrokloridot (18. példa A lépés), 95 ml (0,68 mmól) trietilamint, 92 mg (0,68 mmól) HOBT-t és 130 mg (0,68 mmól) EDC-t adunk hozzá, és a 45. példa A lépésében leírt módon reagáltatjuk. így 310 mg (99 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
B lépés
Ν-[1(R,S)-[1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'il)-karbonil]-2-(2'-piridotio)-etil] -2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
290 mg (0,53 mmól) A lépés szerinti intermedierből a védőcsoport TFA-val történő eltávolításával 102 mg cím szerinti vegyületet kapunk rotamer keverék formájában.
1H-NMR (400 MHz, CD30D): δ = 8,45 (dd, 5, 1 Hz,
1H) , 7,61 (m, 1H), 7, 39-7,05 (m, 6H :) , 5,27 (m,
1H) , 4,52 (t, 12 Hz, 2H) , 4,01 (m, 3H) , 3,80
(m, 1H), 3,45 (m, 1H) , 2,98 (s, 3H) , 2,90 (m,
151
1Η), 2,10 -1,79 (m, 4H), 1,63 (s, 3/2 Η), 1,60 (S, 3/2 Η), 1,59 (s, 3/2 Η), 1,58 ( S, 3/2 Η).
FAB-MS: 532,7 (M+l).
47. példa
N- [1 (R, S) - [1,2-Dihidro-1-metán-szulfonil-spiro [3H-indol-3,4'-piperidin]-1'il)-karbonil]-2-(ciklohexil-tio)-etil] -2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát
A lépés
N-t-Boc-ciklohexil-cisztein ml (8,18 mmól) ciklohexil-merkaptán és 1,29 g (9 mmól) 2-acetamido-akrilát THF-ben felvett oldatához szobahőmérsékleten katalitikus mennyiségű nátrium-hidridet adunk. 7 nap elteltével a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 20 ml 6n sósavban oldjuk, 4 órán keresztül refluxáljuk, majd szobahőmérsékletre hütjük. A kapott oldatot 12 órán keresztül állni hagyjuk, majd szűrjük. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk. A kapott hidroklorid só 15 ml In nátrium-hidroxid oldatban felvett elegyéhez 1,68 g (7,7 mmól) di-t-butil-dikarbonát 15 ml 1,4-dioxánban felvett elegyét adjuk. 12 óra elteltével a reakcióelegyet 0,5n sósavra öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és bepárlás után 2,23 g (92 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
152
B lépés
Ν-[1(R,S)-[1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'il)-karbonil]-2 -(ciklohexil-tio)-etil)-karbaminsav-1,1-dimetil-etil-észter
303 mg (1,0 mmól) A lépés szerinti intermedierből a 45. példa A lépésében leírt módon 420 mg (76 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
C lépés
N-[1(R,S)-[l,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'il)-karbonil]-2-(ciklohexil-tio)-etil]-2-[[(1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid
420 mg (0,76 mmól) B lépés szerinti intermedier 5 ml trifluor-ecetsavban felvett oldatát fél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk, és szárítjuk. A maradékot 10 ml kloroformban oldjuk, és 170 mg (0,84 mmól) terc-butil-oxi-karbonil-alfa-metil-alanint, 113 mg (0,84 mmól) HOBT-t, 116 ml (0,84 mmól) trietilamint és 160 mg (0,84 mmól) EDC-t adunk hozzá. 12 órán keresztül szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd az elegyet metilén-kloriddal hígítjuk, vízzel és sóoldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva MPLC módszerrel tisztítjuk. így 430 mg (89 %) cím szerinti
153 vegyületet kapunk.
D lépés
N-[1(R, S)-[1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,41-piperidin]-11il)-karbonil]-2 -(ciklohexil-tio)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-trifluor-acetát mg (0,055 mmól) C lépés szerinti intermedier 0,5 ml trifluor-ecetsavban felvett oldatát 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. így 33 mg cím szerinti vegyületet kapunk rotamer keverék formájában.
NMR (400 MHz; CD3OD): δ = 7,38 (d, 8 Hz, 1H),
7,25-7,17 (m, 2H) , 7,06 (m, 1H) , 5,02 (m, 1H) ,
4,52 (m, 1H) , 4,11 (m, 1H) , 3,97 (m, 2H), 3,39 (m,
1H), 3,02 (m, 1H) , 2,98 (s, 3H), 2,90-2,71 (m, 3H)
2,05-1,74 (m, 9H) , 1,62 (s, 3/2 Η), 1,61 (s, 3/2
Η) , 1,60 (s, 3/2 H) , 1,57 ( s, 3/2 Η), 1,32 (m, 5H)
FAB-MS: 537,9 (M+l).
48. példa
N-[1(R,S)- [1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,41-piperidin]-1'il)-karbonil]-2 -(ciklohexil-szulfinil)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid mg (0,055 mmól) 47. példa C lépés szerinti intermedier 1 ml metanolban felvett oldatához nátrium-perjódát 1 ml
154 vízben felvett oldatát szobahőmérsékleten. Néhány óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és vizes nátrium-szulfit oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A védőcsoportot trifluor-ecetsavas módszerrel (47. példa D lépés) eltávolítva nyersterméket kapunk, amit szilikagélen metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 10:1:0,1 eleggyel eluálva preparatív VRK módszerrel tisztítunk. A tisztított terméket éterben sósavval megsavanyítva 21 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amely diasztereomerek és rotamerek keveréke.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,38 -7,04 (m, 4H),
5,43 (m, 1H) , 4,50 (m, 1H), 4,05 (m, 1H) , 3,96
(m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,13 (m, 1H) , 2,98 (s, 3H) ,
2,90-2,71 (m, 3H) , 2,05-1,74 (m, 9H) , 1,62 (m, 6H) ,
1,51-1,32 (m, 5H) .
FAB-MS: 553,9 (M+l).
49. példa
N-[1(R, S)-[1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin)-1'il)-karbonil] -2-(ciklohexil-szulfonil)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid mg (0,055 mmól) 47. példa C lépése szerinti intermedier 1 ml metanolban felvett oldatához oxon 1 ml vízben felvett oldatát adagoljuk szobahőmérsékleten. Néhány óra elteltével a reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk, és
155 vizes nátrium-szulfit oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A maradékhoz trifluor-ecetsavat adunk a 47. példa D lépésében leírt módon. A kapott nyersterméket szilikagélen metilén-klorid/metanol/ammónium-hidroxid 10:1:0,1 eleggyel eluálva preparatív VRK módszerrel tisztítjuk. A tisztított terméket éterben sósavval megsavanyítva 12 mg cím szerinti vegyületet kapunk rotamer keverék formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,36 (dd, 7, 2 Hz,
1H) , 7,22 (m, 2H) , 7,06 (m, 1H) , 5,53 (m, 1H) ,
4,51 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,95 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,98 (s, 3/2 H) , 2,97 (s, 3/2 H), 2,91 (m, 1H) , 2,20-1,74 (m, 9H), 1,62 (s, 3/2 H) , 1,61 (s, 3/2 H), 1,58 (s,
3/2 H) , 1,57 (s, 3/2 H) , 1,51-1,32 (m, 5H) .
FAB-MS: 569,9 (M+l).
50. példa
N-[1(R)-[Spiro[benzo[b]tiofén-3(2H),4'-piperidin)-1 ' -il-karbonil-2-indol-3-il]-etil-2-amino-2-metil-propánamidé -hidroklorid
A lépés
1-[(1,1-Dimetil-etoxi)-karbonil]-3-hidroxi-4-metilén-1,2,5,6-tetrahidropiridin g (74 mmól) metil-trifenil-foszfónium-jodid 150 ml
156
THF-ben felvett elegyéhez lassan és 0 °C hőmérsékleten 25,5 ml (63,7 mmól) 2,5n butil-lítiumot adagolunk. Egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd N-t-BOC védőcsoporttal védett 4-piperidont (előállítható 4-piperidon-monohidrát-hidrokloridból T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981. szerint) 50 ml THF-ben felvett elegyét adagoljuk hozzá szobahőmérsékleten és részletekben. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül kevertetjük, majd szűrjük. A szürletet bepároljuk, és szilikagélen hexán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva MPLC módszerrel tisztítjuk. így 7,9 g (82 %) Wittig terméket kapunk.
Szelén-dioxid/szilikagél (Chem. Lett. 1981, 1703) 30 ml metilén-kloridban felvett szuszpenziójához 1,23 ml terc-butil-hidroperoxidot adunk. 15 perc elteltével 0,72 g (3,69 mmól) fenti Wittig termék 5 ml metilén-kloridban felvett elegyét adjuk hozzá. A zavaros oldatot 3 órán keresztül kevertetjük, majd celitrétegen szűrjük. A szürletet vízzel és sóoldattal mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot hexán/etil-acetát 4:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,41 g (52 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
B lépés
1-[(1,1-Dimetil-etoxi)-karbonil]-4-klór-metil-l,2,5,6-tetrahidropiridin
157
400 mg (1,88 mmól) A lépés szerinti intermedier 10 ml benzolban felvett oldatához 165 ml (2,26 mmól) tionil-kloridot adunk, és 25 percen keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatra öntjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 333 mg (77 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
C lépés
1-[(1,1-Dimetil-etoxi)-karbonil]-4-[[(2-bróm-fenil)-tio]-metil-1,2,5,6-tetrahidropiridin
330 mg (1,43 mmól) B lépés szerinti intermediert 10 ml acetonban oldunk, és 172 ml (1,43 mmól) 2-bróm-tiofenolt és 390 mg (2,86 mmól) kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet egy órán keresztül 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd szilikagélen éterrel eluálva szűrjük. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 460 mg (84 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
D lépés
1'-[(1,1-Dimetil-etoxi)-karbonil]-spiro[benzo[b]tiofén-3-(2H),y'-piperidin
450 mg (1,17 mmól) C lépés szerinti intermediert 60 ml benzolban oldunk, és 10 g AIBN-t és 644 ml (2,39 mmól) tri
158 butil-ón-hidridet adunk hozzá. A kapott elegyet 2 órán keresztül refluxáljuk, majd bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, és az oldathoz brómot adagolunk a barna szin megjelenéséig. A barnás oldathoz szobahőmérsékleten 650 ml DBU-t csepegtetünk. A kapott zavaros oldatot szilikagélen szűrjük, és éterrel mossuk. Az éteres oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 10:1 eleggyel eluálva radiál kromatográfiásan tisztítjuk. így 157 mg (43 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
E lépés
N-[1(ÍR)-[Spiro[benzo[b]tiofén-3(2H),y'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid mg (0,164 mmól) D lépés szerinti intermedier 0,5 ml
TFA-ban felvett oldatát fél órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd bepároljuk. A maradékot kloroformmal hígítjuk, és vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így 32 mg (95 %) szabad amint kapunk. 5,1 mg (0,025 mmól) szabad amin 1 ml kloroformban felvett oldatához 9,2 mg (0,0246 mmól) 21. példa C lépés szerinti intermediert, 4,0 mg (0,0295 mmól) HOBT-t és 5,6 mg (0,0295 mmól) EDC-t adunk szobahőmérsékleten. 12 óra elteltével a reakcióelegyet vízre öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és be
159 pároljuk. A maradékot szilikagélen hexán/etil-acetát 1:1 eleggyel eluálva preparatív VRK módszerrel tisztítjuk. így 13 mg (94 %) színtelen habot kapunk. A cím szerinti vegyületet a színtelen habból a 18. példa C lépésében leírt módon állítjuk elő rotamer keverék formájában.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,62 (d, 8 Hz, 2/3H),
7,54 (d, 8 Hz, 1/3 H) , 7,39 (d, 8 Hz, 2/3 H), 7,35
(d, 8 Hz, 1/3 H) , 7,19-7,00 (m, 6 1/3 H) , 2,62 (m,
1H) , 1,72-1,65 (m, 2 1/3 H), 1,61 (S, 4H) , , 1.50 (S,
2H) , 0,94 (m, 1H) , 0,10 (m, 2/3 H) .
FAB-MS 4 77 (m+1) .
51. példa
A lépés
1' , 2-Dimetil-spiro [izoindolin-l-on-3,4 ' -piperidin]
1,47 g (10 mmól) 2-metil-izoindolin-l-on (Aldrich Chemical Company) és 2,9 g (15 mmól) meklór-etamin-hidroklorid 50 ml DMF-ben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában és kevertetés közben lassan 4,5 g (40 mmól) 35 tömeg%-os ásványi olajos kálium-hidridet adagolunk. A reakcióelegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, és 3 órán keresztül kevertetjük. A reakció lefutását VRK vizsgálattal (60 % etil-acetát/hexán) ellenőrizzük. Az elegyet lassan jégre öntjük, és etil-acetáttal hatszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton szá
160 rítjuk, és bepároljuk. A maradékot 5-10 % metanol/diklór-metán eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk, igy 1,17 g cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7,85 (dd, J = 1,5 Hz,
6,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,95-2,90 (m, 2H), 2,71 (dt,
J = 2,6 Hz, 11,4 Hz, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,31 (dt,
J = 4,7 Hz, 13 Hz, 2H), 1,44 (dd, J = 1,6 Hz, 13 Hz, 2H) .
FAB-MS: számolt C^H^g^O-ra 230; talált 2311 (M+H) .
B lépés
2-Metil-spiro [izoindolin-l-on-3,4’-piperidin]
Demetilezést végzünk Tidwell és Buchwald: J. Org. Chem.
57, 6380-6382 (1992) szerint. 1,0 g (4,35 mmól) A lépés szerinti vegyület 10 ml 1,2-diklór-etánban felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten 0,56 ml (5,2 mmól) 1-klór-etil-klór-formiátot adunk, és 20 percen keresztül kevertetjük. Ezután 10 ml metanollal hígítjuk, és 1 órán keresztül refluxáljuk. Bepárlás után 10-20 eluálva szerinti vegyületet kapunk.
ÍH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ % NH4.OH-MeOH 1:10/kloroform eleggyel flash kromatográfiásan tisztítjuk.
7,85 (d, J = 8 Hz, 1H) ,
7,60 (t, J = 8 Hz, 1H),
3H) , 2,60-2,51 (m, 2H) ,
így 0,63 g cím
8,02 (d, J = 8 Hz, 1H),
7,70 (t, J = 8 Hz, 1H),
3,75-3,60 (m, 4H), 3,10 (s,
1,72 (br. d, J = 14 Hz, 2H)
161
El MS: számolt C^H^g^O-ra 216; talált 301 (M+, 5%), 216 (M+), 185, 160.
C lépés
2-Metil-spiro [izoindolin-l-on-3,4'-piperidin]-1'-karbonsav-1,1-dimetil-etil-észter
100 mg 2-metil-izoindolin-l-on 2 ml DMF-ben felvett oldatához 0 °C hőmérsékleten, argon atmoszférában és kevertetés közben felesleges mennyiségű ásványi olajos kálium-hidridet adunk. 5 perc elteltével 300 mg bisz(2-bróm-etil)-t-butil-karbamátot adunk hozzá, egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután jégre öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 60 % etil-acetát/hexán eleggyel eluálva preparatív VRK módszerrel tisztítjuk. így 16 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
iH-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7,89 (dd, J = 1,3 Hz,
5,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,54-7,40 (m, 2H), 4,35-4,10 (br. m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,14 (dt, J = 5,3 Hz, 13 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,46-1,40 (m, 2H) .
FAB-MS: számolt C13H24N3O3-ra 316,- talált 317 (M+H, 100%).
162
D lépés
2-Metil-spiro[izoindolin-l-on-3,4’-piperidin] mg C lépés szerinti intermediert koncentrált sósavval kezelünk metanolban szobahőmérsékleten 2 órán keresztül, majd az elegyet bepároljuk. A kapott termék spektroszkópiai adatai szerint azonos a B lépés szerinti vegyülettel.
E lépés
N-[1(R)-[(2-Metil-spiro[isoindolin-l-on-3,4·-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil] - 2-[[(1,1-dimetil-etil-oxi) -karbonil] -amino] -2-metil-propánamid
A cím szerinti vegyületet 25 mg a(R)-[[2-[[(1,1-dimetil-etoxi)-karbonil]-amino]-2,2-dimetil-l-oxo-etil]-amino]-1H-indol-3-propánsavból és B lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a szokásos kapcsolási technológiával.
1-H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8,58, 8,44 (2 br. s, 1H) , 7,80-7,15, 6,44 (m, d, J = 7,6 Hz, mind 1OH), 5,43-5,36, 5,22-5,15, (2m, 1H), 4,98 (br. s, 1H), 4,60-4,50 (br. m, 1H), 3,64-3,50 (br. m, 1H), 3,40-3,05, 2,72-2,64, (2m, 4H), 2,88, 2,51 (2s, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,52, 1,51 (2s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,45, 1,44 (2s, 9H), 1,40-0,40 (számos m, 2H).
FAB-MS: számolt C33H42.N5O5-ra 587; talált 588 (M+H), 532, 488.
163
F lépés
N-[1(R)-((2-Metil-spiro[izoindolin-l-on-3,4'-piperidin]-1’ - il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A cím szerinti vegyületet az E lépés szerinti vegyületből állítjuk elő sósavval etil-acetátban.
iH-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 7,84-6,89 (m, 9H), 5,30,
5,15 (2 dd, 1H), 4,50-4,40 (m, 1H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,65-3,50 (m) , 3,40-3,15 (m) , 2,95, 2,58 (2s, 3H) , 2,95-2,85 (m) , 2,55-2,47 (m), 2,22-2,15 (m) , 2,09-2,00 (m) , 1,65, 1,64, 1,60 (3s, 6H) , 1,50-1,20 (m) , 1,15-1,05 (m) , 0,9-0,8 (m) , 0,61-0,52 (m) .
FAB-MS: számolt C28H33N5°3-ra 471; talált 472 (M+H).
52. példa
N-(l(R)-[[l-[[[[[6-[[[4-Azido-2-hidroxi-5-jód-fenil]-karbonil)-amino]-hexil]-amino]-karbonil]-metil]-szulfonil] -2,3-dihidrospiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il]-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-2-amino-2-metil -propánamid-hidroklorid
Kereskedelmi forgalomban kapható N-hidroxi-szukcinimidil-4-azido-2-hidroxi-benzoát 5 ml CH2C12-ben felvett oldatához 6-N-t-butoxi-karbonil-n-hexilamin-hidrokloridot és 0,10 ml Hunig bázist adunk, és 4 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk, és 15 g szilika
164 gélen hexán/etil-acetát 2:1 eleggyel eluálva kromatográfiásan tisztítjuk. így 0,229 g acilezett terméket kapunk. 29 mg terméket 2 ml THF-ben felveszünk, és 2 ml 0,01 mól/1 vizes nátrium-hidroxidot és 25 mg kálium-jodidot adunk hozzá.
Végül 15 mg klóramin-T-vel elegyítjük, és 30 percen keresztül kevertetjük. A reakcióelegyhez ezután 2 ml telített nátrium-tio-szulfát oldatot adunk, 5 ml 0,05n sósavval hígítjuk, és kétszer 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 5 ml sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 5 g szilikagélen hexán/éter 3:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 26 mg jódozott terméket kapunk. Az N-terc-BOC védőcsoportot 4 mól/1, etil-acetátos sósavval eltávolítva 21,4 mg hidroklorid sót kapunk.
A fenti anyagot 5 ml CH2Cl2-ben oldjuk, 49 mg 33. példa A lépés szerinti intermediert, 0,016 ml NMM-t, 19,8 mg HOBT-t és 29 mg EDC-t adunk hozzá, és 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk és tisztítjuk.
Az N-terc-BOC védőcsoportot 4 mól/1, etil-acetátos sósavval távolítjuk el. így cím szerinti vegyületet kapunk sárgás-barna szilárd anyag formájában. Ezt 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, és kétszer 3 ml CH2Cl2-vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így cím szerinti vegyületet kapunk rotamerek 3:2 arányú keveréke formájában.
1H-NT4R (CDCI3, 400 MHz): δ = 8,40-8,20 (m, 1H) , 7,95
165 (s, 2/3H), 7,90 (S, 1/3H), 7,40-6,90 (m, 9 1/3H),
6,70 (s, 2/3H), 6,55 (m, 1H), 5,20-5,10 (m, 1H),
4,70-4,40 (m, 4H), 4,10-3,80 (m, 5H), 3,80-3,50 (m, 4H), 3,40-3,10 (m, 4H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,70 (dt,
1H), 1,90-1,20 (m, 14H), 1,30 (s, 6H).
53. példa
Ν-[1(S)-[(1,2-Dihidro-l-metil-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-szulfonil)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
N-[1(S)-[(1,2-Dihidro-l-metil-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'il)-karbonil]-2 -(fenil-metil-szulfonil)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid mg Ν-(1(S)-[(1,2-dihidro-l-metil-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin)-1'-il)-karbonil] -2-(fenil-metil-tio)-etil]-2-[[1,1-dimetil-etil-oxi)-karbonil]-amino]-2-metil-propánamid (44. példa C lépés) 0,5 ml metanolban felvett oldatát jégfürdőn lehűtjük. Ehhez csepegtetjük kevertetés közben 101 mg oxon 0,5 ml vízben felvett oldatát. A reakció lefutását vékonyrétegkromatográfiásan követjük (szilikagél GF lemez, etil-acetát/hexán 2:1), ahol a kiindulási anyag fogyasztásával két erősebben poláros folt jelenik meg. A kiindulási anyag elhasználása után a reakcióelegyet nitrogén atmoszférában közel szárazra pároljuk, a ma
166 radékot kloroformmal extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiásan sziliagél GF lemezen etil-acetát/hexán eleggyel eluálva két sáv izolálható. A kevésbé poláros komponenst 0,5 ml anizolban oldjuk, jégfürdőn lehűtjük, és 0,5 ml TFA-val kezeljük. A reakciót megállítjuk, és az elegyet a hütőfürdőről eltávolítjuk. 30 perc elteltével a TFA főtömegét vákuumban eltávolítjuk, és a maradék anizol főtömegét nitrogén áramban eltávolítjuk. A maradékot kloroformban felvesszük, 1 mól/1 K2HPO4 oldattal kirázzuk, és nátrium-hidroxid oldattal pH = = 9 érték fölé állítjuk. A kloroformot eltávolítjuk, és a vizes fázist többször kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott gumit szilikagél GF lemezen koncentrált NH4.OH/MeOH/CHC13 0,5:5:95 eleggyel eluálva preparatív VRK módszerrel tisztítjuk. így cím szerinti szabad bázist kapunk.
Számolt C27H36N4O6S2-ra 576,7,- talált m/e = (m+1) 577,5.
B lépés
N-[1(S)-[(1,2-Dihidro-l-metil-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin)-11il)-karbonil]-2 -(fenil-metil-szulfonil) -etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A hidroklorid sót az A lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a szokásos módon.
167
54. példa
N-[1(S) -[(1,2-Dihidro-1-metil-szulfonil-spiro- [3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-szulfinil)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
A lépés
N-[1(S)-[(1,2 -Dihidro-1-metil-szulfonil-spiro [3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-szulfinil)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid
Az 53. példa A lépése szerinti erősebben poláros sávot eltávolítjuk, majd a védőcsoportot TFA/anizol módszerrel lehasítjuk. Preparatív vékonyrétegkromatográfiás feldolgozás után két sávot izolálunk, amelyek a két diasztereomer szulfoxidnak felelnek meg.
A kevésbé poláros diasztereomer adatai:
Számolt C27H3gN405S2-ra 560,7; talált m/e = (m+1) 561,7.
Az erősebben poláros diasztereomer adatai:
Számolt C27H3gN405S2-ra 560,7; talált m/e = (m+1) 561,7.
B lépés
N-[1(S)-[(1,2-Dihidro-l-metil-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'il)-karbonil] -2-(fenil-metil-szulfinil)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid-hidroklorid
168
A cím szerinti vegyületet az 53. példa B lépésében leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy az 53. példa A lépése szerinti vegyület helyett a fenti A lépésben kapott vegyületek egyikét alkalmazzuk.
55. példa
N-[1(R)-[(1,2-Dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-oxi)-etil]-2 -amino-2-metil-propánamid-mezilát
A cím szerinti vegyület előállításához a 18. példa C lépés szerinti szabad bázist metán-szulfonsawal kezeljük. Etil-acetát/etanol/víz elegyből átkristályosítva cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 166-168 °C.
56. példa
2,3,3a, 4,6,6a-Hexahidro-2-oxo-lH-tieno [3,4-d] imidazol-4 (S) -pentánsav-6- [[[[[l'-[[(29R)-[ [2-amino-2 - metil -1-oxo-propil)-amino]-3-(fenil-metil-oxi)-1-oxo-propil] -2,3-dihidrospiro[3H-indol-3,4’-piperidin]-1’-il]-szulfonil] -metil]-karbonil]-amino]-hexil-észter-trifluor-acetát
0,108 g 33. példa A lépés szerinti intermedier 5 ml CH2C12ben felvett oldatához 20 mg 6-amino-hexanolt, 28 mg HOBT-t és 42 mg EDC-t adunk, és 4 órán keresztül kevertet
169 jük. A reakcióelegyet ezután 10 ml CH2C12-vel hígítjuk, és 5 ml 0,5n sósavval és 5 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 g szilikagélen CőCő/aceton 1:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk.
56,2 mg kapott intermedier 2 ml CH^C^-ben és 2 ml DMF-ben felvett elegyéhez 23 mg biotint, 14 mg DMAP-t és 28 mg EDC-t adunk, és 18 órán keresztül kevertetjük. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk. A maradékot 5 g szilikagélen CőCő/aceton 1:1 eleggyel eluálva flash kromatográfiásan tisztítjuk. így 22 mg biotin konjugátumot kapunk. Az N-terc-BOC védőcsoportot CH2CI2/TFA módszerrel eltávolítva 18,9 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában, amely rotamerek 3:2 arányú keveréke.
ÍH-NMR (CDCI3, 400 MHz): δ = 8,45-8,23 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,40-7,28 (m, 4H), 7,25-7,17 (m. 2H), 7,00 (dt, 2/3H), 6.80 (d, 1/3H), 5,21-5,14 (m. 1H), 4,60-
-4,42 (m, 4H) , 4,28 (bt, 1H), 4,15-4,00 (m, 6H) ,
3,85-3,70 (m, 2H) , 3,20-3,10 (m, 3H), 2,90 (dd, 1H)
2,83 (dt, 1H) , 2,70 (d, 1H) , 2,40-2,25 (m, 2H) ,
2,00-0,60 (m, 18H) , 1,62 (S, 3H), 1,60 (s, 3H) .
170

Claims (16)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) és (II) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói és egyedi diasztereomer formái, a képletben
    R]_ jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, árucsoport, 1-6 szénatomos aril-alkil-csoport, cikloalkilrészében 3-7 szénatomos és alkilrészében 1-6 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, valamint alkilrészeiben 1-5 szénatomos alkil-K-alkil-csoport, aril-(0-5 szénatomos alkil)-K-(1-5 szénatomos alkil-csoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkil-(0-5 szénatomos alkil)-K-(1-5 szénatomos alkil)-csoport, ahol
    K jelentése oxigénatom, -S(O)m-, -N(R2)C(O)-,
    -C(0)N(R2)-, -0C(0)-, -c(o)o-, -cr2=ch2vagy -C=C- képletű csoport, ahol az arilcsoport lehet valamely később definiált csoport és R2 és az alkilcsoport adott esetben egy-kilenc halogénatommal, -S(O)mR2a általános képletű csoporttal vagy egy-három -0R2a vagy -C(O))R2a általános képletű csoporttal szubsztituálva lehet, és az arilcsoport adott esetben fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, halogén-fenil-csoporttal, egy-három 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, egy-három halogénatommal, egy-kettő -0R2 általános képletű csoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, -S(O)mR2 általános képletű
    171 csoporttal, egy-kettő trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, nitrocsoporttal vagy
    -N(R2)(R2), -N (R2) C (0) R2 , -C(O)OR2, -C(O)N(R2) (R2) ,
    -SO2N(R2)(R2), -N(R2)S(0)2-aril vagy -N(R2)SO2R2 általános képletű csoporttal szubsztituálva lehet,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    3-7 szénatomos cikloalkilcsoport és ahol egy atomhoz két 1-6 szénatomos alkilcsoport kapcsolódik, akkor ezek adott esetben 3-8 szénatomos ciklikus gyűrűt képezhetnek, amelyek adott esetben oxigénatomot, kénatomot vagy -NR2a- képletű csoportot tartalmazhat ,
    R2a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport ,
    R2a és R3]3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -OR2 általános képletű csoport, cianocsoport, trifluor-metoxi-csoport, metilén-dioxi-csoport, nitrocsoport, -S(O)mR általános képletű csoport, trifluor-metil-csoport vagy -C(O)OR2 általános képletű csoport, vagy
    R3a és R3J-, orto-helyzetben állva együtt 5-8 szénatomos alifás vagy aromás gyűrűt képeznek, amely adott esetben egy vagy kettő heteroatomként oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot tartalmaz,
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben
    172 egy-öt halogénatommal, egy-három hidroxilcsoporttal, egy-három 1-10 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, egy-három 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, fenoxicsoporttal, 2-furil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy 1-6 szénatomos -S(O)m-alkil képletü csoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    R4 és R5 együtt -(CH2)rLa(CH2)s képletü csoportot képez , ahol
    La jelentése -C(R2)2_ képletü csoport, oxigénatom, -S(O)m- vagy -N(R2)- képletü csoport, r és s értéke egymástól függetlenül 1-3,
    R2 jelentése a fenti, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil csoport ,
    A jelentése (a) vagy (b) általános képletü csoport, ahol x és y értéke egymástól függetlenül 0-3,
    Z jelentése N-R2- általános képletü csoport vagy oxigénatom,
    R7 és R7a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -OR2 általános képletü csoport, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens lehet imidazolilcsoport, fenilcsoport, indolilcsoport, p-hidroxi-fenil-csoport,
    173
    -0R2 általános képletű csoport, egy-három fluoratom, -S(0)mR2, -C(0)0R2 általános képletü csoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, -N(R2)(R2) vagy -C(0)N(R2)(R2) általános képletű csoport, vagy
    R7 és R7a egymástól függetlenül az R4 és/vagy Rg csoportokkal együtt 1-5 szénatomos alkilénhidat képeznek a terminális nitrogénatom és az R7 vagy R7a csoport alkilrésze között,
    B, D, E és F jelentése egymástól függetlenül
    -C(Rg)(Rio)- általános képletű csoport, oxigénatom, -C0-, -S(0)m- vagy -NRg- képletű csoport, ahol egy vagy kettő a B, D, E és F közül adott esetben hiányozhat, és így öt-, hat- vagy héttagú gyűrű alakul ki, azzal a megszorítással, hogy ha B, D, E és F jelentése -C(Rg)(Rio)- vagy -CO- képletű csoport, akkor a maradék B, D, E és F közül az egyik jelentése oxigénatom, -S(0)m- vagy -NRg- képletű csoport, vagy B és D vagy D és E együtt -N=CR4q- vagy -CRiq=N- képletű csoportot képez, vagy B és D vagy D és E együtt -CRg=CRiQ- képletű csoportot képez, azzal a megszorítással, hogy a maradék B és E vagy F közül az egyik jelentése oxigénatom, -SÍO)^vagy -NRg- képletű csoport,
    Rg és Rio jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, R2 csoport, -OR2, -(CH2)q-aril, -(CH2)qC(0)OR2 -(CH2)qC(0)0(CH2)q-aril vagy -(CH2)q(lH-tetrazol-5
    174
    -il) képletü csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy-három halogénatommal, egy vagy kettő
    1-8 szénatomos alkilcsoporttal, egy-három -0R2 képletü csoporttal vagy egy vagy kettő -C(O)OR2 képletü csoporttal szubsztituálva lehet,
    R9 jelentése R2 csoport, -(CH2)g-aril, -C(O)R2, -C(0)(CH2)q-aril, -SO2R2, -S02(CH2)q-aril, -C(O)N(R2) (R2) , -C(O)N(R2) (CH2) q-aril, -C(O)OR2 képletü csoport, lH-tetrazol-5-il-csoport, -SO3H, -SO2NHC=N, -SO2N(R2)-aril vagy -SO2N(R2)(R2) képletü csoport, ahol a (CH2)g rész adott esetben egy-kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, és az R2 csoport vagy az arilcsoport adott eseben egy-három -0R2a, -0(CH2)g-aril-csoporttal, egy-kettő -C(O)OR2a képletü csoporttal, egy-kettő -C(0)0(CH2)g-aril képletü csoporttal, egy-kettő -C(0)N(R2a)(R2a) képletü csoporttal, egy-kettő -C(0)N(R2a)(CH2)g-aril képletü csoporttal, egy-öt halogénatommal, egy-három 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1,2,4-triazolil-csopörttal, lH-tetrazol-5-il-csoporttal, -C(0)NHSO2R2a, -S(O)mR2a, -C(O)NHSO2(CH2)g-aril, -SO2NHC=N, -S02NHC(0)R2a, -S02NHC(0)(CH2)q-aril, -N(R2)C(0)N(R2a)(R2a), -N(R2a)C(O)N(R2a) (CH2)q-arÍl, -N(R2a) (R2a) , -N(R2a)C(O)R2a, -N(R2a)C(O) (CH2)q-aril,
    -0C(0)N(R2a)(R2a) vagy -0C(0)N(R2a)(CH2)q-aril képletü csoporttal szubsztituálva lehet, valamint .1
    - 175 -S02 (CH2) qCONH-(CH2) W-NHC (Ο) R-ιι általános képletű csoport, ahol w értéke 2-6 és
    Rn jelentése biotincsoport vagy arilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő -OR2 képletű csoporttal, egy vagy kettő halogénatommal, azidocsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, m értéke 0, 1 vagy 2, n értéke 1 vagy 2, q értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    G, Η, I és J jelentése szénatom, nitrogénatom, kénatom vagy oxigénatom, azzal a megszorítással, hogy legalább egyikük jelentése heteroatom, és egyikük adott esetben hiányozhat, és így öt- vagy hattagú heterociklikus aromás gyűrűt biztosít.
    Az 1.
    igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező (III) általános képletű vegyületek és ezek farmako(III) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói és egyedi diasztereomer formái, a képletben
    R]_ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 mos aril-alkil-csoport, cikloalkilrészében szénato3-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, (1-4 szénatomos alkil)-K-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, aril-(0-5 szénatomos alkil)-K-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, (3-7 szénatomos
    - 176 cikloalkil·)-(0-5 szénatomos alkil)-K-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol
    K jelentése oxigénatom, -S(O)m, -CR2=CR2- vagy
    -CsC- képletű csoport, valamint -N(R2)C(0)képletü csoport, ahol az R2 csoport és az alkilcsoport adott esetben egy-hét halogénatommal, 1-4 szénatomos -S(0)m-alkil-csoporttal, -0R2 vagy -C(O)OR2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet és az arilcsoport adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy vagy kettő halogénatommal, egy vagy kettő -0R2 képletű csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, trifluor-metoxi-csoporttal, metilén-dioxi-csoporttal, -S(O)mR2, -SO2N(R2)(R2), -N(R2)SO2R2 vaŰY -C(O)OR2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    3-7 szénatomos cikloalkilcsoport és, ha két 1-6 szénatomos alkilcsoport egy atomhoz kapcsolódik, akkor ezek adott esetben négy-hat szénatomos ciklikus gyűrűt képezhetnek, amely adott esetben egy vagy kettő heteroatomként oxigénatomot, kénatomot, és/vagy -NR2a képletű csoportot tartalmazhat,
    R2a jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R3a és R3j-) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    - 177 halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -OR2 képletű csoport, metilén-dioxi-csoport, nitrocsoport, 1-4 szénatomos -S(0)m-alkil-csoport, trifluor-metil-csoport vagy -C(0)0R2 képletű csoport,
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy-öt halogénatommal, egy vagy kettő hidroxilcsoport tál, egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, egy vagy kettő 1-6 szénatomos alkil-oxi-csoporttal, vagy 1-4 szénatomos -S(O)m-alkil-csoporttal szubsztituálva lehet,
    A jelentése (a) vagy (bl) általános képletű csoport, ahol x és y jelentése egymástól függetlenül 0, 1 vagy
  2. 2,
    R7 és R7a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy-három fluoratommal, imidazolilcsoporttal, fenilcsoporttal, indolilcsoporttal, 1-4 szénatomos -S(0)m-alkil-csoporttal vagy -C(0)0R2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet, vagy
    R7 és R7a az R5 és/vagy R5 csoportokkal kapcsolódva 1-3 szénatomos alkilénhidat képez, a terminális nitrogénatom és az R7 vagy R7a csoportok alkilrésze között,
    B, D és F jelentése egymástól függetlenül -C(Rg)(Rio)-, »
    - 178 -CO- képletű csoport, oxigénatom, -S(0)m- vagy -NR9- képletű csoport, vagy B, D vagy F közül az egyik hiányzik, és így öt- vagy hattagú gyűrűt biztosít, azzal a megszorítással, hogy B, D és F közűi az egyik jelentése -C(Rg)(Rio) vagy -CO- képletű csoport, akkor a maradék B, D és F csoportok közűi az egyik jelentése oxigénatom, -S(0)m- vagy -NRgképletü csoport,
    Rg és R]_o jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, Rg csoport, -ORg, -(CHg)g-aril, -(CHg)gC(0)ORg
    -(CHg) qC (0) 0 (CHg) g-aril, -(CHg)g(lH-tetrazol-5 -il) képletű csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy-három halogénatommal, egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy-három -ORg képletű csoporttal vagy egy vagy kettő -C(O)ORg képletü csoporttal szubsztituálva lehet,
    Rg jelentése Rg csoport, -(CHg)g-aril, -C(O)Rg, -C(0)(CHg)q-arÍl, -SOgRg, -SOg(CHg)g-aril, -C(0)N(Rg)(Rg), -C(0)N(Rg)(CHg)q-aril képletű csoport, 1H-tetrazol-5-il-csoport, -SOgNHC^N, -SOgN(Rg)-aril vagy -SOgN(Rg)(Rg) képletű csoport, ahol a -(CHg)g rész adott esetben egy vagy kettő 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, az Rg csoport adott eseben egy vagy kettő -ORga, -0(CHg)g-aril-csoporttal, egy-kettő -C(O)ORga képletü csoporttal, -C(0)N(Rga)(Rga) képletű csoporttal, vagy -S(O)mRga képletű csoporttal, lH-tetrazol-5- 179 -il-csoporttal, -C (0) NHS02R2a' -C(0)NHS02(CH2)g-aril, -N(R2a)C(O)N(R2a) (R2a) va9Y
    -N (R2a) C (0) N (R2a)(CH2)q-aril-csoporttal szubsztituálva lehet és az arilcsoport adott esetben egy vagy kettő -0R2a képletű csoporttal, egy vagy kettő halogénatommal vagy egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, -C(O)OR2a képletű csoporttal, vagy lH-tetrazol-5-il-csoporttal szubsztituálva lehet, valamint -S02(CH2)WCONH(CH2)WNHC(0)R1X képletű csoport , ahol w értéke 1-6 és R11 jelentése biotincsoport vagy arilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő -0R2 képletű csoporttal, egy vagy kettő halogénatommal, azidocsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, m értéke 0, 1 vagy 2, q értéke 0, 1, 2 vagy 3, az arilcsoport lehet fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, tienilcsoport, indolilcsoport, tiazolilcsoport vagy pirimidinilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol F hiányzik.
    igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező (IV) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói és egyedi diasztereomer formái, a
    180 képletben
    Rx jelentése 1-10 szénatomos alkilcsoport, 1-
  4. 4 szénatomos aril-alkil-csoport, cikloalkilrészében 5-6 szénatomos és alkilrészében 1-4 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-K-(1-2 szénatomos alkil)-csoport, aril-(0-2 szénatomos alkil) -K-(1-2 szénatomos alkil)-csoport, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(0-2 szénatomos alkil)-K-(1-2 szénatomos alkil)-csoport, ahol
    K jelentése oxigénatom vagy -S(O)m képletű.
    csoport, és az arilcsoport egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy vagy kettő halogénatommal, -OR2, -C(O)OR2, -CF3 vagy -S(O)mR2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet,
    R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy, ha két 1-4 szénatomos alkilcsoport ugyanahhoz az atomhoz kapcsolódik, akkor ezek adott esetben öt-hat szénatomos ciklikus gyűrűt képezhetnek, amely adott esetben heteroatómként oxigénatomot vagy -NR2a képletű csoportot tartalmazhat, R2a jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3a és R3t> jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -C(O)OR2 képletű csoport, hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos al
    - 181 koxicsoport, 1-4 szénatomos -S(O)m-alkil vagy -CF3 képletű csoport,
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő hidroxilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos -S(0)m-alkil-csoporttal szubsztituálva lehet,
    A jelentése (al) általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1,
    R7 és R7a jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy,
    R7 és R7a egymástól függetlenül az R4 és/vagy R5 csoportokkal együtt alkilénhidat képez a terminális nitrogénatom és az R7 vagy R7a csoport alkilrésze között, és így öt- vagy hattagú gyűrűt képez, amely tartalmazza a terminális nitrogénatomot,
    B és D jelentése egymástól függetlenül -C(Rg)(R^q)-, -C0-, -0-, -S(0)m- vagy -NRg- képletű csoport, azzal a megszorítással, hogy ha B és D közül az egyik jelentése -C(Rg)(Rio) vagy -CO- képletű csoport, akkor a másik -0-, -S(0)m- vagy -NRgképletü csoport,
    Rg és Riq jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    R2 csoport, -OR2 vagy -(CK2)q-aril képletű csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy vagy kettő ha- 182 logénatommal, egy vagy kettő 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, -0R2 képletű csoporttal vagy egy vagy csoporttal, -0R2 képletű csoporttal vagy egy vagy kettő -C(O)OR2 képletű csoporttal szubsztituálva lehet ,
    Rg jelentése -C(O)R2, -C(0)(CH2)g-aril, -SO2R2, -S02 (CH2) g-aril, -C (Ο) N (R2) (R2 ) , -C(0)N(R2)(CH2)g-aril képletű csoport, ahol a -(CH2)q rész adott esetben egy vagy kettő 1-2 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituálva lehet és az R2 csoport adott eseben egy vagy kettő -0R2a, -0(CH2)q-aril, -C(0)0R2a,
    -C(0)N(R2a)(R2a) vagy -S(O)mR2a képletű csoporttal, 1H-tetrazol-5-il-csoporttal, -C(0)NHSO2R2a vagy -N(R2a)c(0)N(R2a)(R2a) képletű csoporttal szubsztituálva lehet és az arilcsoport adott esetben egy vagy kettő -0R2a képletű csoporttal, egy vagy kettő halogénatommal, egy vagy kettő 1-2 szénatomos alkilcsoporttal, -C(O)OR2a képletű csoporttal, lH-tetrazol-5-il-csoporttal vagy -S(O)mR2a képletű csoporttal szubsztituálva lehet, valamint
    -S02 (CH2) gCONH (CH2) WNHC (0) R]_]_ képletű csoport, ahol w értéke 2-6 és R11 jelentése biotincsoport vagy arilcsoport, amely adott esetben egy vagy kettő -0R2 képletű csoporttal, egy vagy kettő halogénatommal, azidocsoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet, m értéke 0, 1 vagy 2,
    - 183 q értéke 0, 1, 2 vagy 3, az arilcsoport lehet fenilcsoport, naftilcsoport, piridilcsoport, indolilcsoport, tienilcsoport vagy tétrazolilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező (V) általános képletű vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói és egyedi diasztereomer formái, a képletben
    R1 jelentése (c) , (d) , (e) , (f) , (g) , (h) , (i) , (j), (k) vagy (1) képletű csoport, R3a jelentése hidrogénatom vagy fluoratom,
    D jelentése oxigénatom, kénatom, -S(0)m-, -N(R2)-,
    -NSO2(R2)-, -NSO2(CH2)t-aril-, -NC(O)(R2)-,
    -NSO2(CH2)qOH-, -NSO2(CH2)qCOOR2-,
    -NS02(CH2)qC(0)R(R2)(R2)- vagy
    -NS02(CH2)qC(0)N(R2)(CH2)WOH képletű csoport, vagy (m), (n) vagy (o) képletű csoport, ahol az arilcsoport lehet fenilcsoport, amely adott esetben egy-kettő halogénatommal szubsztituálva lehet, valamint piridilcsoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport , m értéke 1 vagy 2, t értéke 0, 1 vagy 2, q értéke 1, 2 vagy 3,
    - 184 w értéke 2-6.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező következő vegyületek és ezek farmakológiailag alkalmazható sói:
    N-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(lH-indol-3-il)-etil]-
    - 2 -amino-2-met i1-propánamid;
    N-[1(R)- [ (1,2-dihidro-l-metán-karbonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-11-il)-karbonil]-2-(lH-indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
    N- [1 (R) - [ (1,2-dihidro-l-benzol-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(lH-indol-3-il) - etil] -2 -amino-2-metil-propánamid;
    N-[1(R)-[(3,4-dihidro-spiro[2H-l-benzopirán-2,4'-piperidin] -1'-il)-karbonil]-2-(lH-indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil -propánamid;
    N-[1(R)- [ (2-acetil-1,2,3,4-tetrahidro-spiro[izokinolin-4,4'-piperidin]-11-il)-karbonil]-2-(indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
    N-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metoxi)-etil]-2 -amino- 2-metil-propánamid,·
    N-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin] -1'-il)-karbonil]- 2 -(fenil-metoxi)-etil]-
    - 2-amino-2-metil-propánamid-mezilátsó;
    N-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol185
    -3,4' -piperidin] -1' -il) -karbonil] -2- (2',6' -difluor-fenil-metoxi)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
    Ν-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-5-fluor-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metoxi)-etil] - 2 -amino-2-metil-propánamid;
    Ν-[1(S)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(fenil-metil-tio)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
    Ν-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-11-il)-karbonil]-3-fenil-propil]-2-amino-2-metil-propánamid;
    Ν-[1(R) -[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-3-ciklohexil-propil]-2-amino-2-metil-propánamid;
    Ν-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-4-fenil-butil]-2-amino-2-metil-propánamid;
    Ν-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(5-fluor-lH-indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
    Ν-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-metán-szulfonil-5-fluor-spiro [3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil] - 2-(5-fluor-lH-indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
    Ν-[1(R)-[(1,2-dihidro-l-(2-etoxi-karbonil)-metil-szulfonil-spiro[3H-indol-3,4'-piperidin]-1'-il)-karbonil]-2-(lH-indol-3-il)-etil]-2-amino-2-metil-propánamid;
    Ν-[1(R)-[(1,2-dihidro-l,1-dioxo-spiro[3H-benzitiofén-3,4'- 186 -piperidin] -1' -il) -karbonil] -2- (fenil-metoxi) -etil] -2-amino-2-metil-propánamid.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek szükebb körét képező (la) általános képletü vegyületek, ahol
    Rí, R2, Őa/ R3b' r4 < RR6' A' B' D' E< F' G/ H, 1/
    J és n jelentése az 1. igénypontban megadott.
  8. 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (4) vagy (4a) általános képletü vegyületet egy (6) vagy (7) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletekben
    R]_, R2, R-3a' R3b' R4' R5 < R6' A' B' D' E< F> GJ és n jelentése az 1. igénypontban megadott,
    L jelentése védőcsoport, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
  9. 9. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) vagy (2a) általános képletü vegyületet egy (12) vagy (12a) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletekben
    R]_, R2, őa* R3b' R4' R5 < R6< A' B' D' e< F' G' H' í'
    J és n jelentése az 1. igénypontban megadott,
    L jelentése védőcsoport, és a kapott vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
  10. 10. Eljárás az endogén növekedési hormon szintjének nő
    187 velésére embereknél vagy állatoknál, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet adagolunk.
  11. 11. Készítmény a növekedési hormon endogén termelésének vagy felszabadulásának növelésére embernél vagy állatnál, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz inért hordozóanyag mellett.
  12. 12. Készítmény a növekedési hormon endogén termelésének vagy felszabadulásának növelésére embernél vagy állatnál, azzal jellemezve, hogy hatékony mennyiségben 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz más növekedési hormon kiválasztó anyaggal, így GHRP-6, GHRP-1 vagy GHRP-2 jelű anyaggal, növekedési hormon felszabadító faktorral (GRF), ennek analógjával vagy IGF-1 vagy IGF-2 jelű anyaggal kombinálva inért hordozóanyag mellett.
  13. 13. Eljárás csontritkulás kezelésére, azzal jellemezve, hogy a betegnek biszfoszfonát-vegyület és 1. igénypont szerinti vegyület kombinációját adjuk.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biszfoszfonát-vegyületként alendronátot alkalmazunk.
  15. 15. Készítmény csontritkulás kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy biszfoszfonát-vegyületet és 1. igénypont szet
    - 188 - rinti vegyületet tartalmaz inért hordozóanyag mellett.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemez- ve, hogy biszfoszfonát-vegyülétként alendronátot tartalmaz.
HU9501683A 1992-12-11 1993-11-15 Process for preparing spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone and pharmaceutical compositions containing them HUT72076A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98932292A 1992-12-11 1992-12-11
US08/147,226 US5536716A (en) 1992-12-11 1993-11-03 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501683D0 HU9501683D0 (en) 1995-08-28
HUT72076A true HUT72076A (en) 1996-03-28

Family

ID=26844709

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501683A HUT72076A (en) 1992-12-11 1993-11-15 Process for preparing spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00324P HU211301A9 (en) 1992-12-11 1995-06-21 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00324P HU211301A9 (en) 1992-12-11 1995-06-21 Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5652235A (hu)
EP (1) EP0615977B1 (hu)
JP (1) JP2509530B2 (hu)
CN (1) CN1034733C (hu)
AT (1) ATE220071T1 (hu)
AU (1) AU673552B2 (hu)
BG (1) BG61979B1 (hu)
CA (1) CA2110670C (hu)
CZ (1) CZ151495A3 (hu)
DE (1) DE69332075T2 (hu)
DK (1) DK0615977T3 (hu)
DZ (1) DZ1736A1 (hu)
ES (1) ES2177538T3 (hu)
FI (1) FI952863A0 (hu)
HR (1) HRP931486B1 (hu)
HU (2) HUT72076A (hu)
IL (1) IL107837A0 (hu)
MX (1) MX9307850A (hu)
NO (1) NO952295L (hu)
NZ (1) NZ258412A (hu)
PL (1) PL176993B1 (hu)
PT (1) PT615977E (hu)
RO (1) RO115804B1 (hu)
RU (1) RU2168512C2 (hu)
SI (1) SI9300646A (hu)
SK (1) SK282166B6 (hu)
WO (1) WO1994013696A1 (hu)

Families Citing this family (116)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686624A (en) * 1992-01-30 1997-11-11 Sanofi 1-benzenesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
DK78692D0 (da) * 1992-06-12 1992-06-12 Lundbeck & Co As H Dimere piperidin- og piperazinderivater
PL314003A1 (en) * 1993-10-19 1996-08-05 Merck & Co Inc Combination of bisulphonates and substances enhancing secretion of growth hormone
US5492920A (en) * 1993-12-10 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5492916A (en) * 1993-12-23 1996-02-20 Merck & Co., Inc. Di- and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
JPH09505601A (ja) * 1993-11-24 1997-06-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド インドリル基含有化合物類および成長ホルモン放出を促進するためのそれらの使用
US5721251A (en) * 1993-12-10 1998-02-24 Merck & Co., Inc. Piperidine, pyrrolidine and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US5721250A (en) * 1993-12-23 1998-02-24 Merck & Co. Inc. Di-and tri-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
WO1995034311A1 (en) * 1994-06-13 1995-12-21 Merck & Co., Inc. Piperazine compounds promote release of growth hormone
US5783582A (en) * 1994-07-20 1998-07-21 Merck & Co., Inc. Piperidines and hexahydro-1H-azepines spiro substituted at the 4-position promote release of growth hormone
GB9415996D0 (en) * 1994-08-08 1994-09-28 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5656606A (en) * 1995-02-17 1997-08-12 Merck & Co., Inc. Camphor compounds promote release of growth hormone
US5731317A (en) * 1995-03-10 1998-03-24 Merck & Co., Inc. Bridged piperidines promote release of growth hormone
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
AU5486396A (en) * 1995-04-19 1996-11-07 Merck & Co., Inc. Process for the preparation of spiroindolines
WO1996035713A1 (en) * 1995-05-08 1996-11-14 Pfizer, Inc. Dipeptides which promote release of growth hormone
JP3133073B2 (ja) * 1995-05-29 2001-02-05 ファイザー・インコーポレーテッド 成長ホルモンの放出を促進するジペプチド類
CN1067687C (zh) * 1995-10-27 2001-06-27 麦克公司 生长激素促分泌素的多晶型物
US5767124A (en) * 1995-10-27 1998-06-16 Merck & Co., Inc. Polymorphic forms of a growth hormone secretagogue
HUP9902095A3 (en) * 1995-10-27 2001-05-28 Merck & Co Inc New process for the preparation of a growth hormone secretagogue
CA2240186A1 (en) 1995-12-13 1997-06-19 Merck & Co., Inc. Assays for growth hormone secretagogue receptors
US6531314B1 (en) 1996-12-10 2003-03-11 Merck & Co., Inc. Growth hormone secretagogue receptor family
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
WO1997022367A1 (en) * 1995-12-20 1997-06-26 Merck & Co., Inc. Radiolabeled growth hormone secretagogue
HN1996000101A (es) 1996-02-28 1997-06-26 Inc Pfizer Terapia combinada para la osteoporosis
US6071926A (en) * 1996-05-22 2000-06-06 Arch Development Corporation Sleep quality improvement using a growth hormone secretagogue
US5877182A (en) * 1996-09-13 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Piperidines promote release of growth hormone
WO1998016527A1 (en) * 1996-10-15 1998-04-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzoxepine derivatives which promote release of growth hormone
US6046333A (en) * 1996-10-25 2000-04-04 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
AU4993497A (en) * 1996-10-25 1998-05-22 Merck & Co., Inc. Convergent process for the preparation of a growth hormone secretagogue
UA59384C2 (uk) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Похідні сульфонамідів та амідів як агоністи простагландину, фармацевтична композиція та способи лікування на їх основі
JP2000514838A (ja) * 1997-05-14 2000-11-07 藤沢薬品工業株式会社 成長ホルモンの放出を促進するピペリジノ誘導体
UA64751C2 (uk) 1997-06-25 2004-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Спосіб лікування інсулінової толерантності речовинами, які посилюють секрецію гормону росту (варіанти) та фармацевтична композиція (варіанти)
UA53716C2 (uk) * 1997-06-25 2003-02-17 Пфайзер Продактс Інк. Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або профілактики захворювань (варіанти)
ATE356139T1 (de) * 1997-06-25 2007-03-15 Pfizer Dipeptidderivate zur förderung der sekretion von wachstumshormon
ZA987383B (en) * 1997-08-19 2000-02-17 Lilly Co Eli Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues.
US6329342B1 (en) 1997-08-19 2001-12-11 Eli Lilly And Company Treatment of congestive heart failure with growth hormone secretagogues
ZA987385B (en) * 1997-08-19 2000-04-18 Lilly Co Eli Growth hormone secretagogues.
US6374762B1 (en) * 1997-10-27 2002-04-23 Correct Craft, Inc. Water sport towing apparatus
IL140044A0 (en) * 1998-06-30 2002-02-10 Novo Nordisk As Compounds with growth hormone releasing properties
US6919315B1 (en) 1998-06-30 2005-07-19 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6682908B1 (en) 1998-07-10 2004-01-27 Merck & Co., Inc. Mouse growth hormone secretagogue receptor
JP2002520011A (ja) 1998-07-13 2002-07-09 メルク・アンド・カンパニー・インコーポレーテッド 成長ホルモン分泌促進物質関連受容体および核酸
WO2000009538A2 (en) 1998-08-10 2000-02-24 Merck & Co., Inc. Canine growth hormone secretagogue receptor
US6639076B1 (en) 1998-08-18 2003-10-28 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
AU2686899A (en) * 1998-08-18 2000-03-14 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
KR100699404B1 (ko) * 1999-02-18 2007-03-23 가켄 세야쿠 가부시키가이샤 성장 호르몬 분비촉진제로서의 신규 아미드 유도체
CO5160260A1 (es) * 1999-02-19 2002-05-30 Lilly Co Eli Secretagogos de la hormona del crecimiento derivados de imi- dazol 1,4- substituido
JP2002523368A (ja) * 1999-02-19 2002-07-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬
US6828331B1 (en) 1999-02-19 2004-12-07 Eli Lilly And Company Growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6462053B1 (en) 1999-08-20 2002-10-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
US6803372B2 (en) 1999-08-20 2004-10-12 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spiro compounds
WO2001025228A1 (fr) * 1999-10-07 2001-04-12 Tadeka Chemical Industries, Ltd. Derives d'amines
WO2001060796A1 (en) 2000-02-18 2001-08-23 Meiji Seika Kaisha, Ltd. PHENOXYALKYLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS OPIOID δ RECEPTOR AGONISTS
DE60115227T2 (de) 2000-05-11 2006-08-24 Bristol-Myers Squibb Co. Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
DE60140285D1 (de) 2000-05-31 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Verwendung von Wachstumshormonsekretagoga zur Förderung der Beweglichkeit des Verdauungstrakts
MXPA03001771A (es) 2000-08-30 2003-06-04 Pfizer Prod Inc Formulaciones de liberacion sostenida para secretagogos de hormona del crecimiento.
US7186715B2 (en) 2001-01-08 2007-03-06 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
US7169777B2 (en) 2001-01-23 2007-01-30 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
WO2002059107A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
AP1699A (en) * 2001-03-21 2006-12-26 Warner Lambert Co New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
US6911447B2 (en) 2001-04-25 2005-06-28 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
WO2002094825A1 (fr) * 2001-05-22 2002-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveau derive de spiropiperidine
US7125840B2 (en) 2001-10-09 2006-10-24 Eli Lilly And Company Substituted dipeptides as growth hormone secretagogues
WO2003041641A2 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
CA2473036A1 (en) 2002-01-23 2003-07-31 Paul Leslie Ornstein Melanocortin receptor agonists
US20060167268A1 (en) * 2002-04-09 2006-07-27 Eli Lilly And Company, Patent Division, Growth hormone secretagogues
DE60306636T2 (de) * 2002-04-09 2007-07-05 Eli Lilly And Co., Indianapolis Wachstumhormonsekretionsförderer
US7026335B2 (en) 2002-04-30 2006-04-11 The Procter & Gamble Co. Melanocortin receptor ligands
MXPA04011960A (es) 2002-06-05 2005-03-31 Squibb Bristol Myers Co Antagonistas de receptores de peptidos relacionados con el gen de calcitonina.
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
MXPA05009850A (es) * 2003-03-14 2005-12-06 Merck Sharp & Dohme Metodo para tratar el deterioro cognitivo leve y para prevenir o atrasar la enfermedad de alzheimer.
CN1297557C (zh) * 2003-04-10 2007-01-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺环类模板化合物的制备
GB0313772D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic treatment
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
CA2544602A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-26 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
GB0328906D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
CN100345851C (zh) * 2004-01-02 2007-10-31 上海药明康德新药开发有限公司 螺二氢吲哚类模板化合物及其制备方法
US20050261332A1 (en) * 2004-04-02 2005-11-24 Distefano Peter Sulfonamides and uses thereof
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
EP1781311A4 (en) 2004-08-18 2010-02-17 Elixir Pharmaceuticals Inc WACHSTUMSHORMONSEKRETAGOGE
WO2006023852A2 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7786141B2 (en) * 2004-08-19 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dihydrospiroindene modulators of muscarinic receptors
KR20070086756A (ko) * 2004-11-29 2007-08-27 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 무스카린성 수용체의 조절제
CA2634456A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
NZ570497A (en) 2006-02-22 2011-09-30 Vertex Pharma Spiro condensed 4,4'-quinilino-piperidines derivatives as modulators of muscarinic receptors
CN101426499A (zh) * 2006-02-22 2009-05-06 弗特克斯药品有限公司 毒蕈碱受体调节剂
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
US7858790B2 (en) 2006-06-29 2010-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
US7696201B2 (en) 2006-08-15 2010-04-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
EP2051715A2 (en) * 2006-08-18 2009-04-29 Vertex Pharmceuticals Incorporated Modulators of muscarinic receptors
WO2008056687A1 (fr) * 2006-11-09 2008-05-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Nouveau dérivé de spiropipéridine
ES2602789T3 (es) 2007-02-09 2017-02-22 Ocera Therapeutics, Inc. Productos intermedios conectores para la síntesis de moduladores macrocíclicos del receptor de la grelina
WO2008134828A2 (en) 2007-05-04 2008-11-13 Katholieke Universiteit Leuven Tissue degeneration protection
JP2010540640A (ja) * 2007-10-03 2010-12-24 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン作用性レセプターのモジュレーター
WO2010093578A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Glaxo Group Limited Indolinyl-, benzofuranyl-, and benzothienyl- amides as modulators of chemokine receptors
EP2275421A1 (en) * 2009-07-15 2011-01-19 Rottapharm S.p.A. Spiro amino compounds suitable for the treatment of inter alia sleep disorders and drug addiction
AU2011284801B2 (en) * 2010-07-28 2016-01-28 The University Of Queensland Modulators of protease activated receptors
US8546416B2 (en) * 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
WO2015181676A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
US9873695B2 (en) * 2014-08-05 2018-01-23 Raqualia Pharma Inc. Serine derivatives as ghrelin receptor agonists
TW201607927A (zh) * 2014-08-28 2016-03-01 愛沃特股份有限公司 異喹啉類之製造方法
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
BR112020016256A2 (pt) 2018-02-21 2020-12-15 AI Therapeutics, Inc. Terapia de combinação com apilimod e agentes gluta-matérgicos
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8332704D0 (en) * 1983-12-07 1984-01-11 Pfizer Ltd Growth promotants for animals
IL96507A0 (en) * 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
US5206235A (en) * 1991-03-20 1993-04-27 Merck & Co., Inc. Benzo-fused lactams that promote the release of growth hormone
US5536716A (en) * 1992-12-11 1996-07-16 Merck & Co., Inc. Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
BG61979B1 (bg) 1998-11-30
CZ151495A3 (en) 1995-12-13
FI952863A (fi) 1995-06-09
SI9300646A (en) 1994-09-30
SK282166B6 (sk) 2001-11-06
NO952295D0 (no) 1995-06-09
MX9307850A (es) 1994-06-30
RO115804B1 (ro) 2000-06-30
HU211301A9 (en) 1995-11-28
CA2110670C (en) 2001-04-17
DE69332075T2 (de) 2003-01-16
BG99710A (bg) 1996-01-31
AU5232093A (en) 1994-06-23
DZ1736A1 (fr) 2002-02-17
IL107837A0 (en) 1994-04-12
WO1994013696A1 (en) 1994-06-23
AU673552B2 (en) 1996-11-14
EP0615977A1 (en) 1994-09-21
JPH06263737A (ja) 1994-09-20
JP2509530B2 (ja) 1996-06-19
SK75995A3 (en) 1995-11-08
RU2168512C2 (ru) 2001-06-10
CN1034733C (zh) 1997-04-30
PT615977E (pt) 2002-10-31
PL309331A1 (en) 1995-10-02
ES2177538T3 (es) 2002-12-16
ATE220071T1 (de) 2002-07-15
PL176993B1 (pl) 1999-08-31
DK0615977T3 (da) 2002-07-22
NZ258412A (en) 1997-01-29
CA2110670A1 (en) 1994-06-12
US5652235A (en) 1997-07-29
CN1092071A (zh) 1994-09-14
EP0615977B1 (en) 2002-07-03
HRP931486A2 (hr) 1995-02-28
NO952295L (no) 1995-08-10
HRP931486B1 (en) 2003-08-31
FI952863A0 (fi) 1995-06-09
DE69332075D1 (de) 2002-08-08
HU9501683D0 (en) 1995-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT72076A (en) Process for preparing spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone and pharmaceutical compositions containing them
US5536716A (en) Spiro piperidines and homologs which promote release of growth hormone
WO1998010653A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
JP2509147B2 (ja) 成長ホルモンの放出を亢進させるスピロピペリジン及び同族体
US5880125A (en) 4-spiroindoline piperidines promote release of growth hormone
WO1997036873A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
US5965565A (en) Piperidines promote release of growth hormone
WO1998025897A1 (en) Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1h-azepines promote release of growth hormone
GB2297972A (en) Camphor compounds promote release of growth hormone
US6420376B1 (en) Amido spiropiperidines promote the release of growth hormone