CN114026110A - 肽化合物的制造方法、保护基形成用试剂及稠合多环化合物 - Google Patents

肽化合物的制造方法、保护基形成用试剂及稠合多环化合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种包括使用式(1)所表示的化合物的工序的肽化合物的制造方法、包含上述化合物的保护基形成用试剂及上述化合物。R1～R8及Y2中的至少一个具有RA，上述RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上。其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基。

Description

肽化合物的制造方法、保护基形成用试剂及稠合多环化合物
技术领域
本发明涉及一种肽化合物的制造方法、保护基形成用试剂及稠合多环化合物。
背景技术
作为肽的制造方法，有固相法及液相法等。
固相法的优点在于，仅通过树脂的清洗来进行反应后的单离及纯化，但是本质上为不均匀相的反应，为了补偿低的反应性而需要过量使用反应试剂，在反应的追迹及在载于载体上的状态下分析反应产物的方面存在问题。
另一方面，液相法反应性良好，且能够在稠合反应之后，通过抽取清洗及单离等来进行中间体肽的纯化。但是，液相法在偶合反应及脱保护的各工序中还存在课题。
作为以往的保护基形成用试剂，已知有专利文献1中所记载的呫呸化合物及专利文献2中所记载的二苯基甲烷化合物。
专利文献1：国际公开第2018/021233号
专利文献2：国际公开第2010/113939号
发明内容
发明要解决的技术课题
在专利文献1中，仅记载有不易在有机溶剂中析出且通过液-液相分离的操作而容易分离纯化的呫呸化合物，而对于使用适用于固-液相分离的呫呸化合物的保护基，既没有记载也没有建议。
本发明的一实施方式所要解决的课题为提供一种脱保护速度及经时稳定性优异的肽化合物的制造方法。
并且，本发明的另一实施方式所要解决的课题为提供一种脱保护速度及经时稳定性优异的保护基形成用试剂。
并且，本发明的又一实施方式所要解决的课题为提供一种新颖的稠合多环化合物。
用于解决技术课题的手段
用于解决上述课题的方法包含以下方式。
＜1＞一种肽化合物的制造方法，其包括使用下述式(1)所表示的化合物的工序。
[化学式编号1]
Figure BDA0003434566590000021
式(1)中，Y1表示-OR17、-NHR18、-SH或卤素原子，上述R17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，上述R18表示氢原子、烷基、芳烷基或杂芳烷基或者9-芴基甲氧基羰基，
Y2表示-N(R110)-、-O-、-S-、-CR100＝CR101-、-CR102R103-CR104R105-或-
CR106R107-，上述R110表示RA或烷基，上述R100～R107分别独立地表示氢原子或烷基，
R1～R8分别独立地表示RA、氢原子、卤素原子、烷基或烷氧基，R1～R8及Y2中的至少一个具有RA，上述RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，在仅存在一个RA的情况下，RA的上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上，在存在多个RA的情况下，RA中的至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上，
其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基。
＜2＞如＜1＞所述的肽化合物的制造方法，其中，使用上述式(1)所表示的化合物的工序为通过上述式(1)所表示的化合物来保护氨基酸化合物或肽化合物的羧基或酰胺基的C末端保护工序。
＜3＞如＜2＞所述的肽化合物的制造方法，其中，上述C末端保护工序中的氨基酸化合物或肽化合物为N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物。
＜4＞如＜3＞所述的肽化合物的制造方法，其还包括：
N末端脱保护工序，对在上述C末端保护工序中所获得的N末端被保护且C末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的N末端进行脱保护；及
肽链延长工序，使N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物稠合至在上述N末端脱保护工序中所获得的C末端被保护的氨基酸化合物或C末端被保护的肽化合物的N末端中。
＜5＞如＜4＞所述的肽化合物的制造方法，其还包括使在上述肽链延长工序中所获得的N末端被保护且C末端被保护的肽化合物沉淀的沉淀工序。
＜6＞如＜5＞所述的肽化合物的制造方法，其在上述沉淀工序之后，依次还包括1次以上的如下工序：
对所获得的N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的N末端进行脱保护的工序；
使N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物稠合至所获得的C末端被保护的肽化合物的N末端中的工序；及
沉淀所获得的N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的工序。
＜7＞如＜1＞～＜6＞中任一项所述的肽化合物的制造方法，其还包括对C末端保护基进行脱保护的C末端脱保护工序。
＜8＞如＜1＞～＜7＞中任一项所述的肽的制造方法，其中，所有RA所具有的所有脂肪族烃基的总碳原子数为18以上。
＜9＞如＜1＞～＜8＞中任一项所述的肽化合物的制造方法，其中，所有RA所具有的所有脂肪族烃基的总碳原子数为36～80。
＜10＞如＜1＞～＜9＞中任一项所述的肽的制造方法，其中，上述式(1)中的R3及R6中的至少一者为RA。
＜11＞如＜1＞～＜10＞中任一项所述的肽化合物的制造方法，其中，上述RA分别独立地为下述式(f1)或式(a1)所表示的基团。
[化学式编号2]
Figure BDA0003434566590000041
式(f1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m9表示1～3的整数，
X9分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，
R9分别独立地表示二价的脂肪族烃基，
Ar1表示(m10+1)价的芳香族基或(m10+1)价的杂芳族基团，
m10表示1～3的整数，
X10分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，
R10分别独立地表示一价的脂肪族烃基，R10中的至少一个为碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基。
[化学式编号3]
Figure BDA0003434566590000042
式(a1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，
m20表示1～10的整数，
X20分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，
R20中的至少一个为碳原子数5以上的二价的脂肪族烃基。
＜12＞如＜11＞所述的肽化合物的制造方法，其中，上述式(f1)所表示的基团为下述式(f2)所表示的基团。
[化学式编号4]
Figure BDA0003434566590000043
式(f2)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m10表示1～3的整数，m11表示1～3的整数，
X10分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，
R10分别独立地表示碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基。
＜13＞如＜11＞所述的肽化合物的制造方法，其中，上述式(a1)中的与其他结构键合的X20为-O-。
＜14＞一种保护基形成用试剂，其包含下述式(1)所表示的化合物。
[化学式编号5]
Figure BDA0003434566590000051
式(1)中，Y1表示-OR17、-NHR18、-SH或卤素原子，上述R17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，上述R18表示氢原子、烷基、芳烷基、杂芳烷基或9-芴基甲氧基羰基，
Y2表示-N(R110)-、-O-、-S-、-CR100＝CR101-、-CR102R103-CR104R105-或-
CR106R107-，上述R110表示RA或烷基，上述R100～R107分别独立地表示氢原子或烷基，
R1～R8分别独立地表示RA、氢原子、卤素原子、烷基或烷氧基，R1～R8及Y2中的至少一个具有RA，上述RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，RA中的至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上，
其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基。
＜15＞如＜14＞所述的保护基形成用试剂，其中，上述保护基形成用试剂为用于形成羧基或酰胺基的保护基的试剂。
＜16＞如＜14＞或＜15＞所述的保护基形成用试剂，其中，上述保护基形成用试剂为用于形成氨基酸化合物或肽化合物的C末端保护基的试剂。
＜17＞一种稠合多环化合物，其由下述式(1a)表示。
[化学式编号6]
Figure BDA0003434566590000061
式(1a)中，Ya1表示-ORa17、-NHRa18、-SH或卤素原子，上述Ra17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，上述Ra18表示氢原子或碳原子数10以下的直链或支链的烷基、芳烷基或杂芳烷基或者9-芴基甲氧基羰基，
Ya2表示-N(R110)-、-O-、-S-、-CRa100＝CRa101-、-CRa102Ra103-
CRa104Ra105-或-CRa106Ra107-，上述R110表示RA或烷基，上述Ra100～Ra107分别独立地表示氢原子或烷基，
Ra1～Ra8分别独立地表示RA、氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，
Ra2～Ra7中的至少一个具有RA，RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，RA中的至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上，
其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基。
＜18＞如＜17＞所述的稠合多环化合物，其中，上述式(1a)中的R3及R6中的至少一者为RA。
＜19＞如＜17＞或＜18＞所述的稠合多环化合物，其中，上述式(1a)中的RA分别独立地为下述式(f1)或式(a1)所表示的基团。
[化学式编号7]
Figure BDA0003434566590000062
式(f1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m9表示1～3的整数，X9分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R9分别独立地表示二价的脂肪族烃基，Ar1表示(m10+1)价的芳香族基或(m10+1)价的杂芳族基团，m10表示1～3的整数，X10分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R10分别独立地表示一价的脂肪族烃基，R10中的至少一个为碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基，
[化学式编号8]
Figure BDA0003434566590000071
式(a1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m20表示1～10的整数，X20分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R20中的至少一个为碳原子数5以上的二价的脂肪族烃基。
＜20＞如＜19＞所述的稠合多环化合物，其中，上述式(f1)所表示的基团为下述式(f2)所表示的基团。
[化学式编号9]
Figure BDA0003434566590000072
式(f2)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m10表示1～3的整数，m11表示1～3的整数，X10分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R10分别独立地表示碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基。
＜21＞如＜19＞所述的稠合多环化合物，其中，上述式(a1)中的与其他结构键合的X20为-O-。
发明效果
根据本发明的一实施方式，能够提供一种脱保护速度及经时稳定性优异的肽化合物的制造方法。
并且，根据本发明的另一实施方式，能够提供一种脱保护速度及经时稳定性优异的保护基形成用试剂。
并且，根据本发明的又一实施方式，能够提供一种新颖的稠合多环化合物。
具体实施方式
以下，对本发明的内容进行详细地说明。以下所记载的构成要件的说明有时基于本发明的代表性实施方式来进行，但是本发明并不限定于这些实施方式。
在本说明书中，除非另有说明，则各术语具有如下含义。使用“～”所表示的数值范围表示将“～”前后所记载的数值作为下限值及上限值而包含的范围。
在本说明书中阶段性记载的数值范围中，一个数值范围内所记载的上限值或下限值可以替换成其他阶段性记载的数值范围内的上限值或下限值。并且，在本说明书中所记载的数值范围中，其数值范围的上限值或下限值可以替换成实施例中所示的值。
“工序”的术语不仅为独立的工序，而且即使在无法与其他工序明确区分的情况下，只要实现工序的所期望的目的，则也包含在本术语中。
在基团(原子团)的标记中，未标有经取代及未经取代的标记包含不具有取代基的基团，并且还包含具有取代基的基团。例如，“烷基”不仅包含不具有取代基的烷基(未经取代烷基)，还包含具有取代基的烷基(取代烷基)。
化学结构式有时记载为省略了氢原子的简化结构式。
“质量％”与“重量％”的含义相同，且“质量份”与“重量份”的含义相同。
2个以上的优选方式的组合为更优选方式。
烷基可以为链状，也可以为支链状，并且也可以经卤素原子等取代。作为碳原子数1～6的烷基，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基及叔丁基等。
作为碳原子数2～6的烯基，可以举出1-丙烯基。
作为芳基，优选为碳原子数6～14的芳基，可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、联苯基及2-蒽基等。其中，更优选为碳原子数6～10的芳基，尤其优选为苯基。
作为甲硅烷基，可以举出三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基及叔丁基二乙基硅烷基等。
作为卤素原子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
作为碳原子数1～6的烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基及丙氧基等。
作为碳原子数7～10的芳烷基，可以举出苄基。
作为碳原子数1～6的酰基，可以举出乙酰基及丙酰基。
作为碳原子数7～10的芳烷基-羰基，可以举出苄基羰基。
作为碳原子数1～6的烷氧基羰基，可以举出甲氧基羰基、乙氧基羰基及Boc基。Boc基表示叔丁氧基羰基。
作为碳原子数7～14的芳烷氧基羰基，可以举出苄氧基羰基及Fmoc基。Fmoc基表示9-芴基甲氧基羰基。
(肽化合物的制造方法)
本发明所涉及的肽化合物的制造方法包括使用下述式(1)所表示的化合物的工序。
[化学式编号10]
Figure BDA0003434566590000091
式(1)中，Y1表示-OR17、-NHR18、-SH或卤素原子，上述R17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，上述R18表示氢原子或者直链或支链的碳原子数1～6的烷基或者芳烷基、杂芳烷基或者9-芴基甲氧基羰基(以下，也称为Fmoc基)，
Y2表示-N(R110)-、-O-、-S-、-CR100＝CR101-、-CR102R103-CR104R105-或-
CR106R107-，上述R110表示RA或烷基，上述R100～R107分别独立地表示氢原子或烷基，
R1～R8分别独立地表示RA、氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，R1～R8及Y2中的至少一个具有RA，上述RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，在仅存在一个RA的情况下，RA的上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上，在存在多个RA的情况下，RA中的至少一个上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上，
其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基。
根据本发明的一实施方式，能够提供一种产率优异的肽化合物的制造方法。尤其，能够提供一种脱保护速度及经时稳定性优异的肽化合物的制造方法。可以获得上述效果的详细的机制尚不明确，但是推测为如下。
另外，经时稳定性优异表示，在保管期间本发明所涉及的式(1)所表示的稠合多环化合物不会分解的情况、或本发明所涉及的被式(1)所表示的稠合多环化合物保护的化合物在除了脱保护条件以外的条件下不会脱保护及分解的情况。
本发明所涉及的式(1)所表示的化合物具有至少一个碳原子数12以上的脂肪族烃基，由此被保护的化合物在疏水性的溶剂溶解性方面优异。进而，对于亲水性溶剂，RA中的脂肪族烃基凝集或通过具有稠合多环结构而在所获得的肽化合物中产生基于稠合多环结构彼此的堆叠相互作用，从而结晶性优异且纯化及可分离性也优异。
换言之，在将被式(1)保护的化合物用于反应的情况下，对作为反应溶剂的疏水性溶剂的溶剂溶解性优异，因此反应迅速进行且通过在纯化时添加作为不良溶剂的极性溶剂而目标物有效地被结晶纯化，因此推测有利于固-液相分离，且所获得的化合物(肽化合物等)的产率优异。
并且，推测为，本发明所涉及的被式(1)所表示的化合物保护的化合物的脱保护速度迅速，因此副反应得到抑制，且所获得的肽化合物等产率优异。推测为，脱保护速度优异的原因在于，相较于专利文献2中所记载的二苯基甲烷型化合物，式(1)所表示的化合物具有稠合多环结构，并且通过Y2的电子供应性的取代基，与Y1连结的碳原子的电子密度得到提高，因此脱保护速度优异。
推测为，本发明所涉及的式(1)所表示的化合物及被式(1)所表示的化合物保护的化合物为不具有专利文献1中所记载的硅烷氧基结构的脂肪族烃基，由此在常温下为固体且分子之间的反应性差，因此保存稳定性优异，且副产物的生成得到抑制，从而产率优异。
在记载有适用于液-液相分离的保护基的专利文献1中，对于将具有适用于液-液相分离的保护基的硅烷氧基结构的烃基变更为碳原子数12以上的脂肪族烃基的情况，既没有记载也没有建议。并且，没有将液-液相分离的标签从甲硅烷基变更为烷基的动机。
尤其，在制造医药品时的品质管理(GMP)上，医药品原料的保存稳定性非常重要。本发明所涉及的式(1)所表示的化合物及被式(1)所表示的化合物保护的化合物的保存稳定性优异，因此能够尤其优选地用于医药品制造中。
通过以上，本发明所涉及的被式(1)所表示的化合物保护的化合物能够兼备脱保护速度及经时稳定性。另外，在本说明书中，将脱保护速度迅速的情况称为脱保护速度优异。
而且，即使为如非天然肽的不易合成的肽，也能够抑制副反应且高纯度地进行合成，其中，该非天然肽包含容易产生副反应的非天然氨基酸。
本发明的制造方法中，即使在弱酸条件下也能够进行C末端保护基的脱保护，且能够抑制所获得的肽的副反应，从而有利于对酸弱的肽、例如具有N-烷基酰胺结构的肽合成。
以下，对本发明所涉及的肽化合物的制造方法进行详细地说明。
在本发明所涉及的肽化合物的制造方法中，式(1)所表示的化合物不仅用于保护基的形成，而且也能够用于肽化合物的改性、对水或有机溶剂等的溶解度的调整、结晶化性的改良及多聚体化等。
其中，式(1)所表示的化合物优选用于保护基的形成，更优选用于氨基酸化合物或肽化合物中的C末端保护基的形成。
＜式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物＞
关于本发明所涉及的式(1)所表示的化合物，将在下面进行详细叙述。
〔Y1〕
式(1)中的Y1表示-OR17、-NHR18、-SH或卤素原子，上述R17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，上述R18表示氢原子或者直链或支链的碳原子数1～6的烷基或者芳烷基或杂芳烷基。
作为卤素原子，从反应产率及保管稳定性的观点考虑，优选为溴原子、氯原子。
作为R17中的活性酯型羰基，可以举出羰基氧基琥珀酸酰亚胺、烷氧基羰基、芳氧基羰基及芳烷氧基羰基等，从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，可以优选地举出羰基氧基琥珀酸酰亚胺等。
作为R17中的活性酯型磺酰基，可以举出烷基磺酰基及芳基磺酰基等，从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，可以优选地举出碳原子数1～6的烷基磺酰基及对甲苯磺酰基等。
其中，R17优选为氢原子或活性酯型保护基，更优选为氢原子。
作为R18中的烷基，可以举出碳原子数1～30的烷基，优选为碳原子数1～10的烷基，更优选为碳原子数1～6的烷基。其中，可以更优选地举出甲基及乙基。
作为R18中的芳烷基，可以举出碳原子数7～30的芳烷基，优选为碳原子数7～20的芳烷基，可以更优选地举出碳原子数7～16的芳烷基(例如，使碳原子数1～6的亚烷基与碳原子数6～10的芳基键合而成的基团)。作为优选的具体例，可以举出苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、萘基甲基、1-萘基乙基及1-萘基丙基等，可以更优选地举出苄基。
作为R18中的杂芳烷基，可以举出碳原子数5～30的杂芳烷基，优选为碳原子数5～20的杂芳烷基，可以更优选地举出碳原子数5～16的杂芳烷基(例如，使碳原子数1～6的亚烷基与碳原子数4～10的杂芳基键合而成的基团)。作为优选的具体例，可以举出吲哚基甲基、糠基、苯并呋喃基甲基、苯硫基甲基及苯并苯硫基甲基等。
其中，从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，R18优选为氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数7～16的芳烷基或Fmoc基，更优选为氢原子、甲基、乙基、苄基或Fmoc基，进一步优选为氢原子或Fmoc基。在R18为Fmoc基的情况下，通过以后述DBU等碱对Fmoc基进行脱保护，YA成为-NH2，因此R18为Fmoc基时及R18为氢原子时能够认为是等价。
从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，作为Y1，优选为-OR17(R17为氢原子或活性酯型保护基)、-NHR18(R18为氢原子或者直链或支链的碳原子数1～6的烷基、芳烷基或者Fmoc基)或卤素原子，更优选为-OR17(R17为氢原子或活性酯型保护基)或-NHR18(R18为氢原子或者直链或支链的碳原子数1～6的烷基或者Fmoc基)，进一步优选为-NHR18(R18为氢原子或者直链或支链的碳原子数1～6的烷基)。
〔Y2〕
Y2表示-N(R110)-、-O-、-S-、-CR100＝CR101-、-CR102R103-CR104R105-或-
CR106R10-。
R110优选为RA。作为RA，与后述RA的含义相同，优选方式也相同。
作为R100～R107中的烷基，优选为碳原子数1～5的烷基，更优选为碳原子数1～3的烷基，进一步优选为碳原子数1或2的烷基。
作为-CR100＝CR101-中的R100及R101，优选为分别相同的基团，更优选为碳原子数1～5的烷基或氢原子，进一步优选为碳原子数1～3的碳原子数的烷基或氢原子，尤其优选为碳原子数1或2的烷基或氢原子，最优选为R100及R101这两者均为氢原子。
作为具体例，可以举出-CH＝CH-、-C(CH3)＝C(CH3)-等。
作为-CR102R103-CR104R105-中的R102～R105，可以分别不同，但是R102及R104与R103及R105优选为分别相同的基团。
作为R102及R104，更优选为碳原子数1～5的烷基或氢原子，进一步优选为碳原子数1～3的碳原子数的烷基或氢原子，尤其优选为碳原子数1或2的烷基或氢原子，最优选为两者均为氢原子。
作为R103及R105，更优选为碳原子数1～5的烷基或氢原子，进一步优选为碳原子数1～3的碳原子数的烷基或氢原子，尤其优选为碳原子数1或2的烷基或氢原子，最优选为两者均为氢原子。
作为具体例，可以举出-CH2-CH2-等。
作为-CR106R107-中的R106R107，优选为分别相同的基团，更优选为碳原子数1～5的烷基，进一步优选为碳原子数1～3的碳原子数的烷基，尤其优选为碳原子数1或2的烷基。
作为具体例，可以举出-CH2-、-C(CH3)2-、-C(C2H5)2-等。
从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，作为Y2，优选为-O-、-S-、-CR100＝CR101-、-CR102R103-CR104R105-或-CR106R10-，更优选为氧原子(-O-)或硫原子(-S-)，进一步优选为氧原子(-O-)。
〔R1～R8〕
R1～R8分别独立地表示RA、氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，R1～R8及Y2中的至少一个具有RA，上述RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团。在化合物中仅存在一个RA的情况下，上述脂肪族烃基的碳原子数为12以上，在化合物中存在多个RA的情况下，多个中的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为12以上。其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基。优选为R1～R8中的仅一个为RA，更优选为仅R3或R6为RA，R1～R5及R7～R8分别独立地为氢原子、卤素原子、烷基或烷氧基，进一步优选为R3或R6为RA。
作为R1～R8，优选为RA、氢原子、氟原子、氯原子、甲基或烷氧基，更优选为RA、氢原子、氟原子或氯原子。
本说明书中，RA中的“具有脂肪族烃基的有机基团”为在其分子结构中具有脂肪族烃基的一价(具有一个与环A键合的键合键)的有机基团。
“具有脂肪族烃基的有机基团”中的“脂肪族烃基”为直链状、支链状或环状饱和或不饱和的脂肪族烃基，优选为碳原子数5以上的脂肪族烃基，更优选为碳原子数5～60的脂肪族烃基，进一步优选为碳原子数5～30的脂肪族烃基，尤其优选为碳原子数10～30的脂肪族烃基。
“具有脂肪族烃基的有机基团”中的“脂肪族烃基”的部位并无特别限定，可以存在于末端(1价基团)，也可以存在于除此以外的部位(例如，二价基团)。
作为“脂肪族烃基”，可以举出烷基、环烷基、烯基及炔基等，具体而言，可以举出戊基、己基、辛基、癸基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十四烷基、月桂基、十三烷基、肉豆蔻基、油烯基及异硬脂基等一价的基团及从它们衍生的二价的基团(从上述一价的基团去除一个氢原子而获得的二价的基团)或从各种甾基去除羟基等而获得的基团等。
作为“烷基”，例如优选为碳原子数5～30的烷基等，例如可以举出戊基、己基、辛基、癸基、十六烷基、十八烷基、二十烷基、二十四烷基、月桂基、十三烷基、肉豆蔻基及异硬脂基等，优选为十八烷基、二十烷基、二十二烷基或二十四烷基，更优选为二十烷基、二十二烷基或二十四烷基。
作为“环烷基”，例如优选为碳原子数5～30的环烷基等，例如可以举出环戊基、环己基、异冰片基及三环癸基等。并且，这些可以反复连结，也可以为2环以上的稠合结构。
作为“烯基”，例如优选为碳原子数5～30的烯基等，例如可以举出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基及异丁烯基等。
作为“炔基”，例如优选为碳原子数5～30的炔基等，例如可以举出4-戊炔基及5-己烯基等。
作为“甾基”，例如优选为胆固醇及雌二醇等。
“具有脂肪族烃基的有机基团”中的除了“脂肪族烃基”以外的部位能够任意地设定。例如可以具有-O-、-S-、-COO-、-OCONH-、-CONH-及除了“脂肪族烃基”以外的烃基(一价的基团或二价的基团)等部位。
作为除了“脂肪族烃基”以外的“烃基”，例如可以举出芳香族烃基等，具体而言，例如可以使用芳基等一价的基团及从它们衍生的二价的基团。
并且，上述脂肪族烃基及除了上述脂肪族烃基以外的烃基可以经选自卤素原子、氧代基等的取代基取代。
“具有脂肪族烃基的有机基团”与R1～R8的键合(取代)可以经由存在于上述RA中的“脂肪族烃基”或上述“烃基”即直接以碳-碳键合的方式键合，也可以经由存在于上述RA中的-O-、-S-、-COO-、-OCONH-、-CONH-等部位。从化合物的合成容易度的观点考虑，R1～R8的键合(取代)优选经由-O-、-S-、-COO-或-CONH-，尤其优选经由-O-。
从化合物的合成容易度的观点考虑，“具有脂肪族烃基的有机基团”的Y2中的与N的键合(取代)优选经由存在于上述RA中的“烃基”即直接以碳-氮键合的方式键合。
在本发明所涉及的式(1)所表示的化合物中，从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，在仅存在一个RA的情况下，RA所具有的所有脂肪族烃基的总碳原子数优选为18以上，更优选为24～200，进一步优选为32～100，尤其优选为34～80，最优选为36～80，在存在多个RA的情况下，所有RA所具有的所有脂肪族烃基的总碳原子数优选为18以上，更优选为24～200，进一步优选为32～100，尤其优选为34～80，最优选为36～80。
并且，本发明所涉及的式(1)所表示的化合物为在至少一个RA中具有至少一个碳原子数12以上的脂肪族烃基的化合物，优选为在至少一个RA中具有至少一个碳原子数12～100的脂肪族烃基的化合物，更优选为具有至少一个碳原子数18～40的脂肪族烃基的化合物，进一步优选为具有至少一个碳原子数20～36的脂肪族烃基的化合物。
进而，从经时稳定性的观点考虑，上述脂肪族烃基优选为烷基，更优选为直链烷基。
并且，一个RA的碳原子数分别独立地优选为12～200，更优选为18～150，进一步优选为18～100，尤其优选为20～80。
从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，上述式(1)所表示的化合物中，优选为R1～R8中的至少一个为RA，更优选为R2～R7中的至少一个为RA，进一步优选为选自包括R2、R3、R6及R7的组中的至少一个为RA，尤其优选为R3及R6中的任一者为RA，最优选为R3或R6为RA。
在式(1)中，从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，至少一个RA优选为下述式(f1)或式(a1)、式(b1)或式(e1)中的任一个所表示的基团，更优选为下述式(f1)或式(a1)所表示的基团，尤其优选为下述式(f1)所表示的基团。
[化学式编号11]
Figure BDA0003434566590000161
式(f1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m9表示1～3的整数，X9分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R9分别独立地表示二价的脂肪族烃基，Ar1表示(m10+1)价的芳香族基或(m10+1)价的杂芳族基团，m10表示1～3的整数，X10分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R10分别独立地表示一价的脂肪族烃基，R10中的至少一个为碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基。
[化学式编号12]
Figure BDA0003434566590000162
式(a1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m20表示1～10的整数，X20分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R20中的至少一个为碳原子数5以上的二价的脂肪族烃基。
[化学式编号13]
Figure BDA0003434566590000171
式(b1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，mb表示1或2，b1～b4分别独立地表示0～2的整数，Xb1～Xb4分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCONH-或-CONH-，Rb2及Rb4分别独立地表示氢原子、甲基或碳原子数5以上的脂肪族烃基，Rb3表示碳原子数5以上的脂肪族烃基。
[化学式编号14]
Figure BDA0003434566590000172
式(e1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，Xe1表示单键、-O-、-S-、-NHCO-或-CONH-，me表示0～15的整数，e1表示0～11的整数，e2表示0～5的整数，Xe2分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCONH-、-NHCO-或-CONH-，Re2分别独立地表示氢原子、甲基、具有碳原子数5以上的脂肪族烃基的有机基团。
式(f1)中的m9优选为1或2，更优选为1。
式(f1)中的X9及X10分别独立地优选为-O-、-S-、-COO-、-OCONH-或-CONH-，更优选为-O-。
式(f1)中的R9分别独立地优选为碳原子数1～10的亚烷基，更优选为碳原子数1～4的亚烷基，尤其优选为亚甲基。
式(f1)中的R10分别独立地优选为碳原子数5～60的一价的脂肪族烃基，更优选为碳原子数12～50的一价的脂肪族烃基，进一步优选为碳原子数18～40的一价的脂肪族烃基，尤其优选为碳原子数20～32的一价的脂肪族烃基。并且，R10分别独立地优选为直链烷基或支链烷基，更优选为直链烷基。
式(f1)中的m10优选为2或3，更优选为2。
式(f1)中的Ar1优选为(m10+1)价的芳香族基，更优选为从苯去除(m10+1)个氢原子而获得的基团或从萘去除(m10+1)个氢原子而获得的基团，尤其优选为从苯去除(m10+1)个氢原子而获得的基团。
并且，从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，上述式(f1)所表示的基团优选为下述式(f2)所表示的基团。
[化学式编号15]
Figure BDA0003434566590000181
式(f2)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m10表示1～3的整数，m11表示1～3的整数，X10分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R10分别独立地表示碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基。
式(f2)中的m10、X10及R10分别与式(f1)中的m10、X10及R10的含义相同，优选方式也相同。
式(f2)中的m11优选为1或2，更优选为1。
式(a1)中的m20优选为1或2，更优选为1。
式(a1)中的X20分别独立地优选为-O-、-S-、-COO-、-OCONH-或-CONH-，更优选为-O-。
式(a1)中的R20优选为碳原子数5以上的二价的脂肪族烃基，更优选为碳原子数5～60的二价的脂肪族烃基，进一步优选为碳原子数8～40的二价的脂肪族烃基，尤其优选为碳原子数12～32的二价的脂肪族烃基。并且，R20优选为直链亚烷基。
式(b1)中的mb优选为1。
式(b1)中的b1～b4分别独立地优选为1或2，更优选为1。
式(b1)中的Xb1～Xb4分别独立地优选为-O-、-S-、-COO-、-OCONH-或-CONH-，更优选为-O-。
式(b1)中的Rb2及Rb4分别独立地优选为氢原子、甲基或碳原子数5～60的脂肪族烃基，优选为氢原子、甲基或碳原子数8～40的烷基，尤其优选为氢原子、甲基或碳原子数12～32的烷基。
式(b1)中的Rb3优选为碳原子数5～60的一价的脂肪族烃基，更优选为碳原子数5～60的一价的脂肪族烃基，进一步优选为碳原子数8～40的一价的脂肪族烃基，尤其优选为碳原子数12～32的一价的脂肪族烃基。并且，Rb3优选为直链烷基。
从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，上述式(1)所表示的化合物优选为下述式(10)所表示的化合物。
[化学式编号16]
Figure BDA0003434566590000191
式(10)中，Y1表示-OR17、-NHR18、-SH或卤素原子，上述R17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，上述R18表示氢原子或者直链或支链的碳原子数1～6的烷基或者芳烷基、杂芳烷基或者Fmoc基，
Y2表示-N(RA)-、-O-、-S-、-CR100＝CR101-、-CR102R103-CR104R105-或-
CR106R107-，上述R100～R107分别独立地表示氢原子或烷基，RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，RA中的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为12以上，其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基，n10及n11分别独立地表示0～4的整数，n10及n11这两者不会成为0。
式(10)中，Y1及RA分别与式(1)中的Y1及RA的含义相同，优选方式也相同。
式(10)中的n10及n11分别独立地优选为0～2的整数，更优选为n10及n11中的任一者为0而另一者为1。
从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，RA优选与稠合多环的2位、3位、4位、5位、6位及7位中的任一个键合，更优选与稠合多环的2位、3位、6位及7位中的任一个键合，进一步优选与稠合多环的3位及6位中的任一个键合。
从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，式(10)所表示的化合物优选为式(100)或式(200)所表示的化合物，更优选为式(100)所表示的化合物。
[化学式编号17]
Figure BDA0003434566590000201
式(100)或式(200)中，Y1表示-OH或-NHR18，R18表示氢原子或者直链或支链的碳原子数1～6的烷基或者芳烷基、杂芳烷基或者Fmoc基，RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，RA中的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为12以上，其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基，n100及n200分别独立地表示1～4的整数。
式(100)及式(200)中的RA与式(1)中的RA的含义相同，优选方式也相同。式(100)及式(200)中的Y1中的R18与式(1)中的Y1中的R18的含义相同，优选方式也相同。
从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，RA优选与稠合多环的2位、3位及4位中的任一个键合，更优选与稠合多环的2位及3位中的任一个键合，进一步优选与稠合多环的3位键合。
n100及n200优选为1～3的整数，优选为1或2，更优选为1。
从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，式(10)、式(100)及式(200)中的RA优选为上述式(f1)、式(a1)、式(b1)或式(e1)中的任一个所表示的基团，更优选为上述式(f1)或式(a1)中的任一个所表示的基团，进一步优选为上述式(f1)所表示的基团，尤其优选为上述式(f2)所表示的基团。
作为式(10)、式(100)及式(200)中的Y1中的R18，从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，优选为氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数7～16的芳烷基或Fmoc基，更优选为氢原子、甲基、乙基、苄基或Fmoc基，进一步优选为氢原子或Fmoc基。
在式(1)所表示的化合物为式(100)所表示的化合物的情况下，从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，RA与稠合多环的3位键合，Y1表示-NHR18(优选为氢原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数7～16的芳烷基或Fmoc基，更优选为氢原子、甲基、乙基、苄基或Fmoc基，进一步优选为氢原子或Fmoc基)，RA为优选为上述式(f1)(优选为式(f2)所表示的基团)。
式(f1)中的m9、X9、X10、R9、R10、m10及Ar1与上述式(f1)中的m9、X9、X10、R9、R10、m10及Ar1的含义相同，优选方式也相同。并且，式(f2)中的m10、X10及R10分别与式(f1)中的m10、X10及R10的含义相同，优选方式也相同。
式(1)所表示的化合物的分子量并无特别限制，但是从脱保护速度、结晶性、溶剂溶解性及产率的观点考虑，优选为340～3,000，更优选为400～2,000，进一步优选为500～1,500，尤其优选为800～1,300。并且，若分子量为3,000以下，则式(1)在目标物中所占的比例适当，且对式(1)进行脱保护而获得的化合物的比例不会变少，因此生产性优异。
作为式(1)所表示的化合物的具体例，可以优选地举出下述所示的化合物，但是当然不限定于这些。另外，Me表示甲基，Et表示乙基。
[化学式编号18]
Figure BDA0003434566590000221
Figure BDA0003434566590000222
[化学式编号19]
Figure BDA0003434566590000231
Figure BDA0003434566590000232
[化学式编号20]
Figure BDA0003434566590000241
Figure BDA0003434566590000242
[化学式编号21]
Figure BDA0003434566590000251
Figure BDA0003434566590000252
＜式(1)所表示的化合物的制造方法＞
作为本发明所涉及的式(1)所表示的化合物的制造方法，并无特别限定，但是能够参考公知的方法来进行制造。
关于用于制造式(1)所表示的化合物的原料化合物，除非另有说明，则可以使用市售的化合物，也能够按照本身公知的方法或基于这些的方法来进行制造。
并且，根据需要，可以通过公知的纯化方法来纯化所制造的式(1)所表示的化合物。例如，能够进行通过再结晶、管柱色谱法等来进行单离及纯化的方法及通过改变溶液温度的方法或改变溶液组成的方法等来进行再沉淀纯化的方法等。
本发明所涉及的式(1)所表示的化合物的合成方法并无特别限定，但是例如能够按照以下方案并使用3-羟基黄酮等作为起始原料来进行合成。并且，也能够参考国际公开第2018/021233号中所记载的合成方法来进行合成。
[化学式编号22]
Figure BDA0003434566590000261
R1r～R8r分别独立地表示RA、氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，R1r～R8r及Y2中的至少一个表示RA。X100表示Cl、Br及I。R180表示氢原子、烷基或Fmoc基。
(肽化合物的制造方法)
在本发明所涉及的肽化合物的制造方法中，使用上述式(1)所表示的化合物的工序优选为通过上述式(1)所表示的化合物来保护氨基酸化合物或肽化合物的羧基或酰胺基的C末端保护工序。
并且，从肽化合物的合成容易性及产率的观点考虑，本发明所涉及的肽化合物的制造方法除了通过上述式(1)所表示的化合物来保护氨基酸化合物或肽化合物的羧基或酰胺基的C末端保护工序以外，更优选还包括对在上述C末端保护工序中所获得的N末端被保护且C末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的N末端进行脱保护的N末端脱保护工序、及使N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物稠合至在上述N末端脱保护工序中所获得的C末端被保护的氨基酸化合物或C末端被保护的肽化合物的N末端中的肽链延伸工序，
进一步优选还包括使在上述肽链延伸工序中所获得的N末端被保护且C末端被保护的肽化合物沉淀的沉淀工序，
尤其优选在上述沉淀工序之后依次还包括1次以上的如下工序，即，对所获得的N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的N末端进行脱保护的工序、使N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物稠合至所获得的C末端被保护的肽化合物的N末端中的工序及沉淀所获得的N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的工序。
并且，本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选还包括对C末端保护基进行脱保护的C末端脱保护工序。
进而，本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选在上述C末端保护工序之前还包括将上述式(1)所表示的化合物溶解于溶剂中的溶解工序。
以下，对上述各工序等进行详细地说明。
＜溶解工序＞
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选在上述C末端保护工序之前包括将上述式(1)所表示的化合物溶解于溶剂中的溶解工序。
作为溶剂，能够将通常的有机溶剂用于反应中，但是上述溶剂中的溶解度越高，能够期待越优异的反应性，因此优选选择式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的溶解度高的溶剂。具体而言，可以举出氯仿、二氯甲烷等卤化烃类；1,4-二噁烷、四氢呋喃及环戊基甲醚等非极性有机溶剂等。这些溶剂可以以适当比例混合2种以上并进行使用。并且，在上述卤化烃类或非极性有机溶剂中，只要式(1)所表示的化合物能够溶解，则可以以适当比例混合并使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；乙腈、丙腈等腈类；丙酮、2-丁酮等酮类；N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜类。
并且，可以使用Organic Process Research&Development、2017、21、3、365-369所述的溶剂。
＜C末端保护工序＞
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选包括通过上述式(1)所表示的化合物来保护氨基酸化合物或肽化合物的羧基或酰胺基的C末端保护工序。
作为在上述C末端保护工序中所使用的氨基酸化合物或肽化合物，并无特别限制，能够使用公知的化合物，但是优选为N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物，更优选为Fmoc保护氨基酸化合物或Fmoc保护肽化合物。
并且，除了在上述C末端保护工序中所使用的氨基酸化合物或肽化合物中的C末端部分以外的羟基、氨基、羰基、酰胺基、咪唑基、吲哚基、胍基、巯基等优选通过后述的保护基等公知的保护基进行保护。
作为反应基质的氨基酸化合物或肽化合物的使用量相对于上述式(1)所表示的化合物的1摩尔当量优选为1摩尔当量～10摩尔当量，更优选为1摩尔当量～5摩尔当量，进一步优选为1摩尔当量～2摩尔当量，尤其优选为1摩尔当量～1.5摩尔当量。
在使用式(1)中的Y1为-OH的上述式(1)所表示的化合物的情况下，可以优选地举出在不影响反应的溶剂中在稠合添加剂(稠合活化剂)的存在下添加稠合剂或者使其在酸催化剂中进行反应。
在使用式(1)中的Y1为-NHR18的上述式(1)所表示的化合物的情况下，可以优选地举出在稠合添加剂(稠合活化剂)的存在下添加稠合剂或者使稠合剂与碱进行反应。
稠合添加剂的使用量相对于上述式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的1摩尔当量优选为0.05摩尔当量～1.5摩尔当量。
作为稠合剂，在肽合成中通常使用的稠合剂在本发明中也能够不受限制地使用，且并不限定于此，但是例如可以举出4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基吗啉氯化物(DMT-MM)、O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HBTU(6-Cl))、O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二环己碳二酰亚胺(DCC)、二异丙基碳二酰亚胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)、其盐酸盐(EDC·HCl)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻(PyBop)等。
其中，优选为DIC、EDC、EDC·HCl、DMT-MM、HBTU、HATU或COMU。
稠合剂的使用量相对于上述式(1)所表示的化合物的1摩尔当量优选为1摩尔当量～10摩尔当量，更优选为1摩尔当量～5摩尔当量。
作为用于稠合反应的酸催化剂，能够不受限制地使用在肽合成中通常使用的酸催化剂，例如可以举出甲磺酸、三氟甲磺酸及对甲苯磺酸等。
其中，优选为甲磺酸、对甲苯磺酸。
酸催化剂的使用量相对于上述式(1)所表示的化合物的1摩尔当量优选为超过0摩尔当量且4.0摩尔当量，更优选为0.05摩尔当量～1.5摩尔当量，进一步优选为0.1摩尔当量～0.3摩尔当量。
在上述C末端保护工序中，为了促进反应且抑制消旋反应(racemization)等副反应，
优选为添加活化剂。
本发明中的活化剂在与稠合剂的共存下，将氨基酸引导至相对应的活性酯、对称酸酐等中来使其易于形成肽键合(酰胺键)的试剂。
作为活化剂，能够不受限制地使用在肽合成中通常使用的活化剂，例如可以举出4-二甲基氨基吡啶、N-甲基咪唑、硼酸衍生物、1-羟基苯并三唑(HOBt)、乙基1-羟基三唑-4-羧酸酯(HOCt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、3-羟基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(HOOBt)、N-羟基丁二酰亚胺(HOSu)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOPht)、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二羧基酰亚胺(HONb)、五氟苯酚及乙基(羟亚氨基)氰基乙酸酯(Oxyma)等。其中，优选为4-二甲基氨基吡啶、HOBt、HOCt、HOAt、HOOBt、HOSu、HONb或Oxyma。
活化剂的使用量相对于氨基酸化合物或肽化合物优选为超过0摩尔当量且4.0摩尔当量，更优选为0.1摩尔当量～1.5摩尔当量。
作为碱，能够不受限制地使用在肽合成中通常使用的碱，例如可以举出二异丙基乙胺等叔胺等。
作为溶剂，能够优选地使用在上述溶解工序中所述的溶剂。
反应温度并无特别限制，但是优选为-10℃～80℃，更优选为0℃～40℃。反应时间并无特别限制，但是优选为1小时～30小时。
关于反应的进行的确认，能够适用与通常的液相有机合成反应相同的方法。即，能够使用薄层硅胶色谱法、高效液相色谱法及NMR等来追踪反应。
并且，通过上述C末端保护工序所获得的N末端被保护且C末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护且C末端被保护的肽化合物可以进行纯化。
例如，使所获得的N末端被保护且C末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护且C末端被保护的肽化合物溶解于溶剂(反应溶剂)中，并在进行所期望的有机合成反应之后对所获得的产物进行单离。然后，优选使溶解有N末端被保护且C末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的溶剂改变(例如，溶剂组成的变更、溶剂种类的变更)并使其再沉淀的方法。
具体而言，在如N末端被保护且C末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护且C末端被保护的肽化合物溶解的条件下进行反应。在反应后，蒸馏去除溶剂之后进行溶剂取代，或者不蒸馏去除溶剂而向反应系统添加极性溶剂，由此沉淀凝集物并去除杂质。
作为取代溶剂或极性溶剂，单独或混合使用甲醇、乙腈、水等极性有机溶剂。即，在如N末端被保护且C末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护且C末端被保护的肽化合物溶解的条件下进行反应，并在反应后作为溶剂取代，例如对于溶解使用卤化溶剂、THF等而对于沉淀化使用甲醇、乙腈或水等极性有机溶剂。
＜N末端脱保护工序＞
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选包括对在上述C末端保护工序中所获得的N末端被保护且C末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的N末端进行脱保护的N末端脱保护工序。
作为N末端的保护基，能够使用肽化学等技术领域中通常使用的后述氨基的保护基，但是在本发明中，可以优选地使用Boc基、苄氧基羰基(以下，也称为Cbz基或Z基。)或Fmoc基。
脱保护条件通过该临时保护基的种类进行适当选择，但是优选为能够通过与源自上述式(1)所表示的化合物的保护基的去除不同的条件进行脱保护的基团。例如，在为Fmoc基的情况下，通过碱处理来进行，且在为Boc基的情况下，通过酸处理来进行。该反应在不影响反应的溶剂中进行。
作为碱，可以举出二甲胺、二乙胺等仲胺或1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)等没有亲核性的有机碱等。
作为溶剂，能够优选地使用在上述溶解工序中所述的溶剂。
＜肽链延长工序＞
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选包括使N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物稠合至在上述N末端脱保护工序中所获得的C末端被保护的氨基酸化合物或C末端被保护的肽化合物的N末端中的肽链延长工序。
在上述肽链延长工序中使用上述稠合剂及稠合添加剂等，且在肽化学领域中通常使用的肽合成条件下优选地进行。
作为N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物，并无特别限制，能够使用所期望的化合物，但是能够优选地使用Fmoc保护氨基酸化合物或Fmoc保护肽化合物。
并且，除了N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物中的C末端部分以外的羟基、氨基、羰基、酰胺基、咪唑基、吲哚基、胍基、巯基等优选通过后述的保护基等公知的保护基进行保护。
＜沉淀工序＞
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选包括使在上述肽链延长工序中所获得的N末端被保护且C末端被保护的肽化合物沉淀的沉淀工序。
沉淀工序能够以与上述C末端保护工序的纯化(再沉淀)相同的方式进行。
具体而言，在前段反应后不蒸馏去除反应溶剂而向反应系统添加极性溶剂。在此情况下，反应溶剂使用THF作为非极性有机溶剂，且极性溶剂使用乙腈。非极性有机溶剂与极性溶剂的使用比例(体积基准)优选为1:1～1:100，更优选为1:3～1:50，进一步优选为1:5～1:20。在该使用比例的情况下，能够使N末端被保护且C末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护且C末端被保护的肽化合物有效地沉淀，从而能够有效地纯化目标物。
＜链延长＞
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选在上述沉淀工序之后依次还包括1次以上的如下工序，即，对所获得的N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的N末端进行脱保护的工序、使N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物稠合至所获得的C末端被保护的肽化合物的N末端中的工序及沉淀所获得的N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的工序。
通过反复进行上述3工序，能够容易地进行所获得的肽化合物的链延长。
上述3工序中的各工序能够以与上述相对应的各工序相同的方式进行。
＜C末端脱保护工序＞
本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选还包含对C末端保护基进行脱保护的C末端脱保护工序。
在上述C末端脱保护工序中，去除具有所期望的氨基酸残基数的C末端被保护的肽化合物中的通过上述式(1)所表示的化合物所形成的C末端保护基，从而能够获得作为最终目标物的肽化合物。
作为C末端保护基的去除方法，可以优选地举出使用了酸性化合物的脱保护方法。
例如，可以举出添加酸催化剂的方法或使用金属催化剂并添加氢的方法。作为酸催化剂，可以举出三氟乙酸(TFA)、盐酸、三氟乙醇(TFE)、六氟异丙醇(HFIP)及乙酸等，对于不会被强酸分解的肽，优选为TFA，对于被强酸分解的肽，优选为TFE、HFIP或乙酸。关于酸的浓度，能够根据所延伸的氨基酸的侧链保护基及脱保护条件来进行适当选择，且相对于所使用的溶剂的总质量可以举出0.01质量％～100质量％。
TFA的浓度优选为70质量％以下，更优选为50质量％以下，进一步优选为30质量％以下，尤其优选为10质量％以下。
TFA的浓度相对于所使用的溶剂的总体积优选为10体积％以下，更优选为5体积％以下，进一步优选为5体积％以下，尤其优选为1体积％以下。下限值优选为0.01体积％，更优选为0.1体积％，进一步优选为0.5体积％。
脱保护时间优选为5小时以下，更优选为3小时以下，进一步优选为1小时以下。
在本发明中，即使在弱酸条件下也能够进行C末端保护基的脱保护，且能够抑制所获得的肽的副反应。
作为在弱酸条件下的C末端保护基的脱保护优选的肽(即，对酸弱的肽)，例如可以举出具有N-烷基酰胺结构的肽。
从抑制所获得的肽的副反应且经时稳定性的观点考虑，本发明所涉及的肽化合物的制造方法优选为对酸弱的肽化合物的制造方法，更优选为具有N-烷基酰胺结构的肽化合物的制造方法。
关于通过本发明所涉及的肽化合物的制造方法所获得的作为最终目标物的肽化合物，能够按照肽化学中常用的方法来进行单离纯化。例如，通过对反应混合物进行抽取清洗、结晶、色谱等，能够对作为最终目标物的肽化合物进行单离纯化。
通过本发明所涉及的肽化合物的制造方法所制造的肽的种类并无特别限定，但是肽化合物的氨基酸残基数例如优选为数十以下左右。与现有的或未知的合成肽或天然肽相同地，通过本发明所涉及的肽化合物的制造方法所获得的肽能够利用于各种各样的领域，例如能够利用于药剂、食品、化妆品、电子材料及生物传感器等领域，但是并不限定于此。
本发明所涉及的肽化合物的制造方法也能够在不影响下一工序的反应的范围内适当省略上述沉淀工序。
在本发明所涉及的肽化合物的制造方法中所使用的氨基酸化合物及肽化合物具有羟基、氨基、羧基、羰基、胍基及巯基等的情况下，在这些基团中可以导入有如在肽化学等中通常使用的保护基，并在反应后根据需要去除保护基，由此能够获得目标化合物。
作为羟基的保护基，例如可以举出碳原子数1～6的烷基、芳基、三苯甲基、碳原子数7～10的芳烷基、甲酰基、碳原子数1～6的酰基、苯甲酰基、碳原子数7～10的芳烷基-羰基、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、甲硅烷基及碳原子数2～6的烯基等。这些基团可以经选自包括卤素原子、碳原子数1～6的烷基及硝基的组中的1个～3个取代基取代。
作为氨基的保护基，例如可以举出甲酰基、碳原子数1～6的酰基、碳原子数1～6的烷氧基羰基、苯甲酰基、碳原子数7～10的芳烷基-羰基、碳原子数7～14的芳烷氧基羰基、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、1-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl基(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧环己烯-1-亚基)-3-甲基丁基)、邻苯二甲酰基、N,N-二甲氨基亚甲基、甲硅烷基及碳原子数2～6的烯基等。这些基团可以经选自包括卤素原子、碳原子数1～6的烷氧基及硝基的组中的1个～3个取代基取代。
作为羧基的保护基，例如可以举出上述羟基的保护基及三苯甲基等。
作为羰基的保护基，例如可以举出环状缩醛(例如，1,3-二噁烷)及非环状缩醛(例如，二(碳原子数1～6的烷基)缩醛)等。
作为胍基的保护基，例如可以举出2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基、2,3,4,5,6-五甲基苯磺酰基、甲苯磺酰基及硝基等。
作为巯基(硫醇基)的保护基，例如可以举出三苯甲基、4-甲基苄基、乙酰氨基甲基、叔丁基及叔丁硫基等。
这些保护基的去除方法只要基于公知的方法、例如，ProtectiveGroups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons刊(1980)中所记载的方法等进行即可。例如，可以利用使用酸、碱、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二硫胺甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基硅烷基卤化物等的方法、还原法等。
(保护基形成用试剂)
本发明所涉及的保护基形成用试剂包含上述式(1)所表示的化合物。根据本发明的另一实施方式，能够提供一种产率优异的保护基形成用试剂。尤其，能够提供一种脱保护速度及经时稳定性优异的保护基形成用试剂。
本发明所涉及的保护基形成用试剂优选为羧基或酰胺基的保护基形成用试剂，更优选为氨基酸化合物或肽化合物的C末端保护基形成用试剂。
本发明所涉及的保护基形成用试剂中的式(1)所表示的化合物的优选方式与上述本发明所涉及的式(1)所表示的化合物的优选方式相同。
本发明所涉及的保护基形成用试剂中的式(1)所表示的稠合多环芳香族烃化合物的含量并无特别限制，但是相对于保护基形成用试剂的总质量优选为0.1质量％～100质量％，更优选为1质量％～100质量％，进一步优选为3质量％～100质量％。
本发明所涉及的保护基形成用试剂可以包含除了式(1)所表示的化合物以外的其他成分。
(式(1a)所表示的稠合多环化合物)
本发明所涉及的化合物为下述式(1a)所表示的稠合多环化合物。
[化学式编号23]
Figure BDA0003434566590000351
式(1a)中，Ya1表示-ORa17、-NHRa18、-SH或卤素原子，上述Ra17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，上述Ra18表示氢原子或者碳原子数10以下的直链或支链的烷基、芳烷基或杂芳烷基或者Fmoc基，
Ya2表示-N(R110)-、-O-、-S-、-CRa100＝CRa101-、-CRa102Ra103-
CRa104Ra105-或-CRa106Ra107-，上述R110表示RA或烷基，上述Ra100～Ra107分别独立地表示氢原子或烷基，
Ra1～Ra8分别独立地表示RA、氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，
Ra2～Ra7中的至少一个具有RA，RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，RA中的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为12以上，
其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基。
作为本发明所涉及的化合物的式(1a)所表示的稠合多环化合物为新颖的化合物，且能够优选地用于肽化合物的制造中。其中，能够优选地用作保护基形成用试剂，能够更优选地用作羧基或酰胺基的保护基形成用试剂，能够尤其优选地用作氨基酸化合物或肽化合物的C末端保护基形成用试剂。
式(1a)中的Ra17及Ra18与式(1)中的R17及R18的含义相同，优选方式也相同。
式(1a)中的Ya2与式(1)中的Y2的含义相同，优选方式也相同。
式(1a)中的RA与式(1)中的RA的含义相同，优选方式也相同。
关于本发明所涉及的化合物中的式(1a)所表示的稠合多环化合物，Ra2～Ra7中的至少一个具有RA，除此以外，与在上述本发明所涉及的肽化合物的制造方法中所述的式(1)所表示的化合物相同，且除了后述优选方式以外的优选方式也相同。
上述式(1a)所表示的稠合多环化合物为Ra2～Ra7中的至少一个具有RA的化合物，从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，优选为Ra3及Ra6中的至少一个具有RA的化合物，更优选为Ra3及Ra6中的任一个具有RA的化合物。
从脱保护速度及经时稳定性的观点考虑，上述式(1a)所表示的稠合多环化合物优选为下述式(100a)或式(200a)中的任一个所表示的化合物，更优选为下述式(100a)所表示的化合物。
[化学式编号24]
Figure BDA0003434566590000361
式(100a)及式(200a)中，Y1表示-OH或-NH2，RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，RA中的至少一个脂肪族烃基的碳原子数为12以上，其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基。
上述式(100a)及式(200a)所表示的化合物中的RA与上述式(1a)所表示的化合物中的RA的含义相同，优选方式也相同。
并且，上述式(1a)所表示的稠合多环化合物能够以与上述式(1)所表示的化合物相同的方式进行合成。
实施例
以下，举出实施例对本发明的实施方式进行进一步具体地说明。关于以下的实施例所示的材料、使用量、比例、处理内容及处理顺序等，只要不脱离本发明的实施方式的宗旨，则能够进行适当地变更。从而，本发明的实施方式的范围并不限定于以下所示的具体例。另外，除非另有说明，则“份”、“％”为质量基准。并且，室温表示25℃。
除非另有说明，则基于管柱色谱法的纯化使用自动纯化装置ISOLERA(Biotage公司制)或中压液相色谱法YFLC-Wprep2XY.N(YAMAZEN CORPORATION制)。
除非另有说明，则二氧化硅管柱色谱法中的载体使用SNAPKP-Sil Cartridge(Biotage公司制)、HI-FLASH COLUMNS W001、W002、W003、W004或W005(YAMAZENCORPORATION.制)。
用于管柱色谱法的洗脱液中的混合比为体积比。例如，“己烷:乙酸乙酯的梯度洗提＝50:50～0:100”表示使50％己烷/50％乙酸乙酯的洗脱液最终变成0％己烷/100％乙酸乙酯的洗脱液。
并且，例如，“己烷:乙酸乙酯的梯度洗提＝50:50～0:100、甲醇:乙酸乙酯的梯度洗提＝0:100～20:80”表示使50％己烷/50％乙酸乙酯的洗脱液变成0％己烷/100％乙酸乙酯的洗脱液之后，最终变成20％甲醇/80％乙酸乙酯的洗脱液。
关于MS光谱，使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters Corporation.制、离子化法：ESI(ElectroSpray Ionization、电喷洒离子化)法)进行了测定。
关于NMR光谱，使用四甲硅烷作为内部基准，且使用Bruker AV300(Bruker公司制、300MHz)或Bruker AV400(Bruker公司制、400MHz)进行测定，并将所有δ值均以ppm表示。
关于HPLC纯度，使用ACQUITY UPLC(Waters Corporation.制、管柱：CSH C18 1.7μm)进行了测定。
＜保护基形成用试剂(化合物(1-1)、化合物(1-NF-1)、化合物(1-N-1))的合成＞
[化学式编号25]
Figure BDA0003434566590000381
关于中间体(1-1)，通过欧洲专利申请公开第2518041号说明书中所记载的方法进行了合成。
将中间体(1-1)(4.00g、5.16mmol)、3-羟基呫呸-9-酮(1.31g、6.24mmol)、碳酸钾(1.43g、10.3mmol)、N-甲基吡咯烷酮(NMP、40mL)进行混合，并在氮气气氛下以110℃搅拌了3小时。将反应溶液降温至55℃，并通过甲苯及水进行了抽取。将通过在所获得的有机层中添加甲醇而析出的固体进行过滤并使其减压干燥，从而获得了中间体(1-2)(4.66g、产率95％)。
在氮气气氛下，将中间体(1-2)(4.66g、4.90mmol)、硼氢化钠(0.57g、14.7mmol)、四氢呋喃(47mL)进行混合，并以45℃进行搅拌之后，滴加了甲醇(2.3mL)。将反应溶液以45℃搅拌3小时，并缓慢地滴加了甲醇(93mL)。在将所获得的浆液以45℃搅拌30分钟之后，在水浴中冷却至室温，并将所析出的固体进行过滤及干燥，从而获得了化合物(1-1)(4.58g、产率98％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.88(6H，t)，1.19-1.50(76H，m)，1.77(4H，m)，1.92(1H，d)，3.94(4H，t)5.02(2H，s)，5.79(1H，d)，6.41(1H，t)，6.57(2H，d)，6.74(1H，d)，6.83(1H，dd)，7.13-7.20(2H，m)，7.35(1H，td)，7.49(1H，d)，7.59(1H，d).
将化合物(1-1)(4.58g、4.80mmol)、9-芴基胺甲酸甲酯(Fmoc-NH2、2.30g、9.61mmol)及四氢呋喃(46mL)进行混合，在40℃下使其完全溶解，将溶液降温至室温，并滴加了三氟乙酸(0.36ml、4.8mmol)。将反应溶液在室温下搅拌1小时，并将通过添加甲醇(93mL)而析出的固体进行过滤及干燥，从而获得了粗结晶。通过将所获得的粗结晶用于二氧化硅凝胶管柱色谱法(己烷:乙酸乙酯＝9:1～4:1)来进行纯化，从而获得了化合物(1-NF-1)(4.61g、产率82％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.88(6H，t)，1.19-1.50(76H，m)，1.77(4H，m)，3.94(4H，t)，4.23(1H，t)，4.52(2H，d)，5.00(2H，s)，5.19(1H，d)，6.13(1H，d)，6.41(1H，t)，6.56(2H，d)，6.69(1H，d)，6.77(1H，dd)，7.11(2H，t)，7.25-7.46(7H，m)，7.58(2H，d)，7.75(2H，d).
将化合物(1-NF-1)(1.51g、1.29mmol)、四氢呋喃(20mL)进行混合之后，加入二氮杂双环十一碳烯(DBU、391μL、2.57mmol)，并在室温下搅拌了2小时。在反应结束后，加入乙腈(80mL)并进行搅拌，且将沉淀物进行过滤并使其减压干燥，从而获得了化合物(1-N-1)(1.15g、产率94％)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.88(6H，t)，1.20-1.50(76H，m)，1.76(4H，m)，3.94(4H，t)，5.00(2H，s)，5.03(1H，s)，6.40(1H，t)，6.57(2H，d)，6.72(1H，d)，6.78(1H，dd)，7.09-7.15(2H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.38(1H，d)，7.48(1H，dd).
＜保护基形成用试剂(化合物(1-NF-2))的合成＞
[化学式编号26]
Figure BDA0003434566590000401
以与化合物(1-NF-1)相同的方式进行合成，从而获得了化合物(1-NF-2)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.88(6H，t)，1.19-1.50(60H，m)，1.77(4H，m)，3.94(4H，t)，4.23(1H，t)，4.52(2H，d)，5.00(2H，s)，5.19(1H，d)，6.13(1H，d)，6.41(1H，t)，6.56(2H，d)，6.69(1H，d)，6.77(1H，dd)，7.11(2H，t)，7.25-7.46(7H，m)，7.58(2H，d)，7.75(2H，d).
＜保护基形成用试剂(化合物(1-NF-3))的合成＞
[化学式编号27]
Figure BDA0003434566590000402
以与化合物(1-NF-1)相同的方式进行合成，从而获得了化合物(1-NF-3)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ＝0.88(9H，t)，1.19-1.50(90H，m)，1.70-1.85(6H，m)，3.97(6H，m)，4.23(1H，t)，4.53(2H，d)，4.96(2H，s)，5.21(1H，d)，6.14(1H，d)，6.63(2H，s)，6.71(1H，d)，6.78(1H，dd)，7.08-7.19(2H，m)，7.25-7.47(7H，m)，7.58(2H，d)，7.75(2H，d).
＜用于比较的保护基形成用试剂(比较化合物(1-NF-1))的合成＞
比较化合物(1-NF-1)按照国际公报第2018/021322号的0113段～0118段中所记载的方法进行了合成。
[化学式编号28]
Figure BDA0003434566590000411
＜用于比较的保护基形成用试剂(比较化合物(2-NF-1))的合成＞
比较化合物(2-NF-1)按照国际公报第2010/113939号的0147段～0152段中所记载的方法进行了合成。
[化学式编号29]
Figure BDA0003434566590000412
(实施例1)
＜保护氨基酸化合物(N末端被保护且C末端被保护的氨基酸(2))的合成＞
[化学式编号30]
Figure BDA0003434566590000421
使化合物(1-NF-1)(1.00g、0.851mmol)溶解于四氢呋喃(8.5mL)中，且加入二氮杂双环十一碳烯(DBU、2.0摩尔当量)并进行了搅拌。在脱保护反应结束后，依次加入N-甲基吗啉(NMM、2.05摩尔当量)及甲磺酸(MsOH、2.0摩尔当量)之后，添加N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-亮氨酸(Fmoc-Leu-OH、1.25摩尔当量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU、1.25摩尔当量)并进行了搅拌。在稠合反应结束后，加入乙腈(43mL)并进行搅拌，将沉淀物进行过滤并通过乙腈进行清洗之后使其减压干燥，从而获得了N-保护C-保护氨基酸(1-N-1)(1.08g、产率98.4％)。另外，Fmoc表示Fmoc基，Leu表示亮氨酸残基。
(实施例2及实施例3以及比较例1及比较例2)
与获得N-保护C-保护氨基酸(1-N-1)的方法相同地，使化合物(1-NF-2)、化合物(1-NF-3)、比较化合物(1-NF-1)、比较化合物(2-NF-1)与N-[(9H-芴-9-基甲氧基)羰基]-L-亮氨酸进行稠合，从而合成了相对应的N-保护C-保护氨基酸。
(评价1)
＜脱保护速度＞
关于在上述中所合成的N末端被保护且C末端被保护的氨基酸化合物，如下求出了所保护的羧酰胺部位的脱保护率(C末端的脱保护率)。
将Fmoc-Leu-NH-Tag(使用了实施例的化合物的N末端被保护且C末端被保护的氨基酸及使用了比较例的化合物的N末端被保护且C末端被保护的氨基酸)100mg和与Fmoc-Leu-NH-Tag等摩尔量的Fmoc-Gly-OH(内部标准)进行混合之后，添加氯仿/三异丙基硅烷/3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇/水/三氟乙酸(87.5/2.5/2.5/2.5/5：vol％)使得以Fmoc-Leu-NH-Tag为基准基质浓度成为0.025M，并以30℃搅拌了60分钟。
将反应溶液5μL溶解于MeOH(甲醇)：400μL中，并使用Ultra Performance LC(超高效液相色谱法、Waters Corporation.制、型号：ACQUITY)，定量对Fmoc-Leu-NH-Tag进行脱保护而生成的Fmoc-Leu-NH2与Fmoc-Gly-OH的比率，从而求出脱保护率(％)，并根据下述基准进行了评价。
关于超高效液相色谱法中所使用的管柱及测定条件，如下所示。
管柱：Waters Corporation.制、型号：BEH C18 1.7μm、2.1mm×30mm
流量：0.5mL/min
溶剂：A液：0.1％甲酸-水、B液：0.1％甲酸-乙腈
梯度循环：0.00min(A液/B液＝95/5)、2.00min(A液/B液＝5/95)、3.00min(A液/B液＝95/5)
检测波长：254nm
关于脱保护速度的评价，将“B”以上的情况设为合格。将结果示于表1中。
另外，脱保护率越高，脱保护速度越快，从而可以说脱保护速度优异。
-评价基准-
“A”：脱保护率为90％以上。
“B”：脱保护率为50％以上且小于90％。
“C”：脱保护率为10％以上且小于50％。
“D”：脱保护率小于10％。
＜经时稳定性＞
将在上述中所获得的N-保护C-保护氨基酸(10mg)在大气下在50℃的恒温槽中保管3天之后，求出残余的N-保护C-保护氨基酸的量，并根据下述基准进行了评价。将其结果示于表1中。
关于经时稳定性的评价，将“B”以上的情况设为合格。
另外，N-保护C-保护氨基酸的残余率越高，肽化合物的经时稳定性越高，从而可以说能够抑制副反应且产率优异。
-评价基准-
“A”：残余率为98％以上。
“B”：残余率为96％以上且小于98％。
“C”：残余率为94％以上且小于96％。
“D”：残余率小于94％。
[表1]
Figure BDA0003434566590000441
根据表1，与比较例1及比较例2的化合物相比，实施例1～实施例3中所使用的式(1)所表示的化合物的脱保护速度与经时稳定性均优异。
＜保护肽(5残基肽：Fmoc-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-保护基)的合成＞
另外，将除了上述以外的各缩写的详细内容示于以下。
MeNle：N-甲基正亮氨酸残基
Arg(Pbf)：Pbf保护精氨酸残基
Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基
Cys(Trt)：Trt保护半胱氨酸残基
Trt：三苯甲基
Gly：甘氨酸残基
(实施例4：Fmoc-Gly-NH-XantTAG(1)的合成)
使9H-芴-9-基甲基N-(3-(3,5-双(二十二氧基)苄氧基)-9H-呫呸-9-基)氨基甲酸酯(相当于上述化合物(1-1)。也标记为“Fmoc-NH-XantTAG(1)”。)(2.00g、1.70mmol)溶解于四氢呋喃(17mL)中，且加入二氮杂双环十一碳烯(DBU、2.0摩尔当量)并进行了搅拌。在脱保护反应结束后，依次加入N-甲基吗啉(2.05摩尔当量)及甲磺酸(2.0摩尔当量)之后，添加Fmoc-Gly-OH(1.25摩尔当量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU、1.25摩尔当量)并进行了搅拌。在稠合反应结束后，加入乙腈(85mL)并进行搅拌，将沉淀物进行过滤并通过乙腈进行清洗之后使其减压干燥，从而获得了Fmoc-Gly-NH-XantTAG(1)(2.09g、产率99.7％)。
(实施例5：Fmoc-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)的合成)
使Fmoc-Gly-NH-XantTAG(1)(2.09g、1.70mmol)溶解于四氢呋喃(17mL)中，且加入二氮杂双环十一碳烯(DBU、2.0摩尔当量)并进行了搅拌。在脱保护反应结束后，依次加入N-甲基吗啉(2.05摩尔当量)和甲磺酸(2.0摩尔当量)之后，添加Fmoc-Cys(Trt)-OH(1.25摩尔当量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU、1.25摩尔当量)并进行了搅拌。在稠合反应结束后，加入乙腈(85mL)并进行搅拌，将沉淀物进行过滤并通过乙腈进行清洗之后使其减压干燥，从而获得了Fmoc-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(2.64g、产率98.6％)。
(实施例6：Fmoc-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)的合成)
使Fmoc-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(2.50g、1.58mmol)溶解于四氢呋喃(16mL)中，且加入二氮杂双环十一碳烯(DBU、2.0摩尔当量)并进行了搅拌。在脱保护反应结束后，依次加入N-甲基吗啉(2.05摩尔当量)和甲磺酸(2.0摩尔当量)之后，添加Fmoc-Arg(Pbf)-OH(1.25摩尔当量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU、1.25摩尔当量)并进行了搅拌。在稠合反应结束后，加入乙腈(79mL)并进行搅拌，将沉淀物进行过滤并通过乙腈进行清洗之后使其减压干燥，从而获得了Fmoc-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(3.04g、产率96.6％)。
ESI-MS(+)＝1985.1
(实施例7：Fmoc-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)的合成)
使Fmoc-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(2.50g、1.26mmol)溶解于四氢呋喃(13mL)中，且加入二氮杂双环十一碳烯(DBU、2.0摩尔当量)并进行了搅拌。在脱保护反应结束后，依次加入N-甲基吗啉(2.05摩尔当量)和甲磺酸(2.0摩尔当量)之后，添加Fmoc-MeNle-OH(1.25摩尔当量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亚乙基氨氧基)二甲基氨基吗啉代碳鎓六氟磷酸盐(COMU、1.25摩尔当量)并进行了搅拌。在稠合反应结束后，加入乙腈(63mL)并进行搅拌，将沉淀物进行过滤并通过乙腈进行清洗之后使其减压干燥，从而获得了Fmoc-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(2.53g、产率95.1％)。
(实施例8：Fmoc-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)的合成)
使Fmoc-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(2.00g、1.70mmol)溶解于四氢呋喃(17mL)中，且加入二氮杂双环十一碳烯(DBU、2.0摩尔当量)并进行了搅拌。在脱保护反应结束后，依次加入N,N-二异丙基乙胺(6.05摩尔当量)、甲磺酸(2.0摩尔当量)之后，添加Fmoc-MeNle-OH(2.0摩尔当量)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP、2.0摩尔当量)并进行了搅拌。在稠合反应结束后，加入乙腈(57mL)并进行搅拌，将沉淀物进行过滤并通过乙腈进行清洗之后使其减压干燥，从而获得了Fmoc-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(2.43g、产率94.7％)。
如实施例4～实施例8所示，可知包括使用本发明所涉及的式(1)所表示的化合物的工序的肽化合物的制造方法在任一例中所获得的肽化合物的产率均高，即使是总产率也优异。
＜15残基肽：ClAc-Phe-NMeAla-Asn(Trt)-Pro-His(Boc)-Leu-Ser(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Trt)-Trp(Boc)-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-保护基的合成＞
另外，将除了上述以外的各缩写的详细内容示于以下。
Trp(Boc)：Boc保护色氨酸残基
Boc：叔丁基羰基
Ser(Trt)：Trt保护丝氨酸残基
Leu：亮氨酸残基
His(Boc)：Boc保护组氨酸残基
Asn(Trt)：Trt保护天冬酰氨残基
MeAla：N-甲基丙氨酸残基
Phe：苯基丙氨酸残基
ClAc：氯乙酰基
-ClAc-Phe-MeAla-Asn(Trt)-Pro-His(Boc)-Leu-Ser(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Trt)-Trp(Boc)-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)的合成-
使用在实施例8中所获得的Fmoc-MeNleu-MeNleu-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)，反复进行Fmoc基的去除及示于下述表2中的氨基酸或羧酸的稠合反应，从而延伸了肽链。作为反应溶剂使用THF，且作为沉淀工序的极性溶剂使用了乙腈。以1:5或1:10的沉淀工序的THF与乙腈的使用比例来实施。
[表2]
工序 稠合的氨基酸或羧酸 合成法 产率(％)
第1残基 Fmoc-Trp(Boc)-OH 与实施例8相同 99.6
第2残基 Fmoc-Ser(Trt)-OH 与实施例7相同 94.8
第3残基 Fmoc-Trp(Boc)-OH 与实施例7相同 98.8
第4残基 Fmoc-Ser(Trt)-OH 与实施例7相同 97.2
第5残基 Fmoc-Leu-OH 与实施例7相同 99.2
第6残基 Fmoc-His(Boc)-OH 与实施例7相同 97.9
第7残基 Fmoc-Pro-OH 与实施例7相同 97.2
第8残基 Fmoc-Asn(Trt)-OH 与实施例7相同 96.7
第9残基 Fmoc-MeAla-OH 与实施例7相同 94.9
第10残基 Fmoc-Phe-OH 与实施例8相同 96.7
第11残基 氯乙酸 与实施例7相同 97.5
＜肽的脱保护及环化工序＞
-ClAc-Phe-MeAla-Asn-Pro-His-Leu-Ser-Trp-Ser-Trp-MeNle-MeNle-Arg-Cys-Gly-NH2的合成-
在室温下，向ClAc-Phe-MeAla-Asn(Trt)-Pro-His(Boc)-Leu-Ser(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Trt)-Trp(Boc)-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(0.300g、0.0665mmol)加入三氟乙酸、三异丙基硅烷、3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇及水的92.5/2.5/2.5/2.5混合液(6.9mL)，并搅拌了30分钟。向反应液加入叔丁基甲基醚及正己烷的1/1混合液(69mL)并进行搅拌后，通过离心分离来去除了上清液。反复进行2次向沉淀物添加叔丁基甲基醚(69mL)并进行搅拌、离心分离、上清液的去除操作之后，使其减压干燥，从而获得了ClAc-Phe-MeAla-Asn-Pro-His-Leu-Ser-Trp-Ser-Trp-MeNle-MeNle-Arg-Cys-Gly-NH2(0.167g)。
(实施例9：环肽A的合成)
在室温下，向ClAc-Phe-MeAla-Asn-Pro-His-Leu-Ser-Trp-Ser-Trp-MeNle-MeNle-Arg-Cys-Gly-NH2(0.167g)加入乙腈及0.1mol/L的二碳酸三乙铵缓冲液的1/1混合液(138mL)、0.5mol/L的三(2-羧乙基)膦基水溶液(138μL)，并搅拌了2小时。在环化反应结束后，在减压下进行浓缩，从而获得了具有下述结构的环肽A(0.145g)。
HPLC纯度(220nm)：89.6％
MS(ESI，m/Z)：1868.3(M+H)、1866.3(M-H)
[化学式编号31]
Figure BDA0003434566590000491
＜15残基肽：ClAc-Phe-MeAla-Asn(Mmt)-Pro-His(Mmt)-Leu-Ser(Trt)-Trp-Ser(Trt)-Trp-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Mmt)-Gly-NH-保护基的合成＞
另外，将除了上述以外的各缩写的详细内容示于以下。
Cys(Mmt)：Mmt保护半胱氨酸残基
Mmt：4-甲氧基三苯甲基
His(Mmt)：Mmt保护组氨酸残基
Asn(Mmt)：Mmt保护天冬酰氨残基
-ClAc-Phe-MeAla-Asn(Mmt)-Pro-His(Mmt)-Leu-Ser(Trt)-Trp-Ser(Trt)-Trp-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Mmt)-Gly-NH-XantTAG(1)的合成-
使用在实施例4中所获得的Fmoc-Gly-NH-XantTAG(1)，反复进行Fmoc基的去除及示于下述表3中的氨基酸或羧酸的稠合反应，从而延伸了肽链。
[表3]
工序 稠合的氨基酸或羧酸 合成法 产率(％)
第1残基 Fmoc-Cys(Mmt)-OH 与实施例7相同 97.4
第2残基 Fmoc-Arg(Pbf)-OH 与实施例7相同 100
第3残基 Fmoc-MeNle-OH 与实施例7相同 94.4
第4残基 Fmoc-MeNle-OH 与实施例8相同 97.8
第5残基 Fmoc-Trp-OH 与实施例8相同 99.8
第6残基 Fmoc-Ser(Trt)-OH 与实施例7相同 94.1
第7残基 Fmoc-Trp-OH 与实施例7相同 100
第8残基 Fmoc-Ser(Trt)-OH 与实施例7相同 98.1
第9残基 Fmoc-Leu-OH 与实施例7相同 100
第10残基 Fmoc-His(Mmt)-OH 与实施例7相同 95.5
第11残基 Fmoc-Pro-OH 与实施例7相同 93.3
第12残基 Fmoc-Asn(Mmt)-OH 与实施例7相同 98.9
第13残基 Fmoc-MeAla-OH 与实施例7相同 85.8
第14残基 Fmoc-Phe-OH 与实施例8相同 99.8
第15残基 氯乙酸 与实施例7相同 89.7
＜肽的脱保护及环化工序＞
-ClAc-Phe-MeAla-Asn(Mmt)-Pro-His-Leu-Ser-Trp-Ser-Trp-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys-Gly-NH2的合成-
在室温下，向ClAc-Phe-MeAla-Asn(Mmt)-Pro-His(Mmt)-Leu-Ser(Trt)-Trp-Ser(Trt)-Trp-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Mmt)-Gly-NH-XantTAG(1)(50mg、0.0114mmol)加入三氟乙酸/六氟异丙醇/二氯甲烷(1/10/100：vol％、1.14mL)、三异丙基硅烷(10.0摩尔当量)及3,6-二氧杂-1,8-辛二硫醇(10.0摩尔当量)，并搅拌了1小时。向反应液加入叔丁基甲基醚及正己烷的1/1混合液(10mL)并进行搅拌后，通过离心分离来去除了上清液。反复进行2次向沉淀物添加叔丁基甲基醚(69mL)并进行搅拌、离心分离、上清液的去除操作之后，使其减压干燥，从而获得了ClAc-Phe-MeAla-Asn(Mmt)-Pro-His-Leu-Ser-Trp-Ser-Trp-MeNle-MeNle-Arg-Cys(Mmt)-Gly-NH2(40.4mg)。
(实施例10：环肽B的合成)
在室温下，向ClAc-Phe-MeAla-Asn(Mmt)-Pro-His-Leu-Ser-Trp-Ser-Trp-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys-Gly-NH2(39.4mg)加入乙腈及0.1mol/L的二碳酸三乙铵缓冲液的1/1混合液(11mL)、0.5mol/L的三(2-羧乙基)膦基水溶液(23μL)，并搅拌了2小时。在环化反应结束后，在减压下进行浓缩，从而获得了具有下述结构的环肽B(32.7mg)。
HPLC纯度(220nm)：88.5％
MS(ESI，m/Z)：1197.6(M+H)/2、1195.6(M-H)/2
[化学式编号32]
Figure BDA0003434566590000511
如实施例9及实施例10所示，根据本发明所涉及的肽化合物的制造方法，也能够适用于具有N-烷基酰胺结构的环肽化合物的制造中。即使在弱酸条件下也能够进行C末端保护基的脱保护，且能够抑制所获得的肽的副反应，从而纯度高且产率高。
2019年6月28日所申请的日本专利申请第2019-122492号的公开及2019年12月6日所申请的日本专利申请第2019-221545号的公开的其整体被作为参考而编入本说明书中。
本说明书中所记载的所有文献、专利申请及技术规格与具体且单独记载每个文献、专利申请及技术规格被作为参考而编入的情况相同程度地，作为参考而编入本说明书中。

Claims (17)

1.一种肽化合物的制造方法，其包括使用下述式(1)所表示的化合物的工序，
[化学式编号1]
Figure FDA0003434566580000011
式(1)中，Y1表示-OR17、-NHR18、-SH或卤素原子，所述R17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，所述R18表示氢原子、烷基、芳烷基或杂芳烷基或者9-芴基甲氧基羰基，
Y2表示-N(R110)-、-O-、-S-、-CR100＝CR101-、-CR102R103-CR104R105-或-CR106R107-，所述R110表示RA或烷基，所述R100～R107分别独立地表示氢原子或烷基，
R1～R8分别独立地表示RA、氢原子、卤素原子、烷基或烷氧基，R1～R8及Y2中的至少一个具有RA，所述RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，至少一个所述脂肪族烃基的碳原子数为12以上，
其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基。
2.根据权利要求1所述的肽化合物的制造方法，其中，
使用所述式(1)所表示的化合物的工序为通过所述式(1)所表示的化合物来保护氨基酸化合物或肽化合物的羧基或酰胺基的C末端保护工序。
3.根据权利要求2所述的肽化合物的制造方法，其中，
所述C末端保护工序中的氨基酸化合物或肽化合物为N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物，该制造方法还包括：
N末端脱保护工序，对在所述C末端保护工序中所获得的N末端被保护且C末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的N末端进行脱保护；
肽链延伸工序，使N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物稠合至在所述N末端脱保护工序中所获得的C末端被保护的氨基酸化合物或C末端被保护的肽化合物的N末端中；及
沉淀工序，使在所述肽链延伸工序中所获得的N末端被保护且C末端被保护的肽化合物沉淀。
4.根据权利要求3所述的肽化合物的制造方法，其在所述沉淀工序之后，依次还包括1次以上的如下工序：
对所获得的N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的N末端进行脱保护的工序；
使N末端被保护的氨基酸化合物或N末端被保护的肽化合物稠合至所获得的C末端被保护的肽化合物的N末端中的工序；及
沉淀所获得的N末端被保护且C末端被保护的肽化合物的工序。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肽化合物的制造方法，其还包括对C末端保护基进行脱保护的C末端脱保护工序。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽的制造方法，其中，
所述脂肪族烃基的总碳原子数为18以上。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的肽化合物的制造方法，其中，
R1～R8中的仅一个为RA。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的肽的制造方法，其中，
所述式(1)中的R3及R6中的至少一者为RA。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的肽化合物的制造方法，其中，
所述RA分别独立地为下述式(f1)或式(a1)所表示的基团，
[化学式编号2]
Figure FDA0003434566580000031
式(f1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m9表示1～3的整数，
X9分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，
R9分别独立地表示二价的脂肪族烃基，
Ar1表示(m10+1)价的芳香族基或(m10+1)价的杂芳族基团，
m10表示1～3的整数，
X10分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，
R10分别独立地表示一价的脂肪族烃基，R10中的至少一个为碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基，
[化学式编号3]
Figure FDA0003434566580000032
式(a1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，
m20表示1～10的整数，
X20分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，
R20中的至少一个为碳原子数5以上的二价的脂肪族烃基。
10.根据权利要求9所述的肽化合物的制造方法，其中，
所述式(f1)所表示的基团为下述式(f2)所表示的基团，
[化学式编号4]
Figure FDA0003434566580000041
式(f2)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m10表示1～3的整数，m11表示1～3的整数，
X10分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，
R10分别独立地表示碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基。
11.一种保护基形成用试剂，其包含下述式(1)所表示的化合物，
[化学式编号5]
Figure FDA0003434566580000042
式(1)中，Y1表示-OR17、-NHR18、-SH或卤素原子，所述R17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，所述R18表示氢原子、烷基、芳烷基、杂芳烷基或者9-芴基甲氧基羰基，
Y2表示-N(R110)-、-O-、-S-、-CR100＝CR101-、-CR102R103-CR104R105-或-CR106R107-，所述R110表示RA或烷基，所述R100～R107分别独立地表示氢原子或烷基，
R1～R8分别独立地表示RA、氢原子、卤素原子、烷基或烷氧基，R1～R8及Y2中的至少一个具有RA，所述RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，至少一个所述脂肪族烃基的碳原子数为12以上，
其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基。
12.根据权利要求11所述的保护基形成用试剂，其中，
所述保护基形成用试剂为用于形成羧基或酰胺基的保护基的试剂。
13.根据权利要求11或12所述的保护基形成用试剂，其中，
所述保护基形成用试剂为用于形成氨基酸化合物或肽化合物的C末端保护基的试剂。
14.一种稠合多环化合物，其由下述式(1a)表示，
[化学式编号6]
Figure FDA0003434566580000051
式(1a)中，Ya1表示-ORa17、-NHRa18、-SH或卤素原子，所述Ra17表示氢原子、活性酯型羰基或活性酯型磺酰基，所述Ra18表示氢原子或碳原子数10以下的直链或支链的烷基、芳烷基或杂芳烷基或者9-芴基甲氧基羰基，
Ya2表示-N(R110)-、-O-、-S-、-CRa100＝CRa101-、-CRa102Ra103-CRa104Ra105-或-CRa106Ra107-，所述R110表示RA或烷基，所述Ra100～Ra107分别独立地表示氢原子或烷基，
Ra1～Ra8分别独立地表示RA、氢原子、卤素原子、碳原子数1～4的烷基或碳原子数1～4的烷氧基，
Ra2～Ra7中的至少一个具有RA，RA表示脂肪族烃基或具有脂肪族烃基的有机基团，至少一个所述脂肪族烃基的碳原子数为12以上，
其中，RA不具有甲硅烷基及具有硅烷氧基结构的烃基。
15.根据权利要求14所述的稠合多环化合物，其中，
所述式(1a)中的R3及R6中的至少一者为RA。
16.根据权利要求14或15所述的稠合多环化合物，其中，
所述式(1a)中的RA分别独立地为下述式(f1)或式(a1)所表示的基团，
[化学式编号7]
Figure FDA0003434566580000061
式(f1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m9表示1～3的整数，X9分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R9分别独立地表示二价的脂肪族烃基，Ar1表示(m10+1)价的芳香族基或(m10+1)价的杂芳族基团，m10表示1～3的整数，X10分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R10分别独立地表示一价的脂肪族烃基，R10中的至少一个为碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基，
[化学式编号8]
Figure FDA0003434566580000062
式(a1)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m20表示1～10的整数，X20分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R20中的至少一个为碳原子数5以上的二价的脂肪族烃基。
17.根据权利要求16所述的稠合多环化合物，其中，
所述式(f1)所表示的基团为下述式(f2)所表示的基团，
[化学式编号9]
Figure FDA0003434566580000063
式(f2)中，波浪线部分表示与其他结构的键合位置，m10表示1～3的整数，m11表示1～3的整数，X10分别独立地表示单键、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R10分别独立地表示碳原子数5以上的一价的脂肪族烃基。
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