TW202112759A - 肽化合物的製造方法、保護基形成用試藥及縮合多環化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種包括使用式(1)所表示之化合物之步驟之肽化合物的製造方法、包含上述化合物之保護基形成用試藥及上述化合物。R1 ～R8 及Y2 中的至少一個具有RA ，上述RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團，至少一個上述脂肪族烴基的碳數為12以上。其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基。

Description

肽化合物的製造方法、保護基形成用試藥及縮合多環化合物
本揭示有關一種肽化合物的製造方法、保護基形成用試藥及縮合多環化合物。
作為肽的製造方法，有固相法及液相法等。 固相法的優點在於，僅藉由樹脂的清洗來進行反應後的單離及純化，但是本質上為不均勻相的反應，為了補償低之反應性而需要過量使用反應試藥，在反應的追跡及在載於載體上之狀態下分析反應產物的方面存在問題。 另一方面，液相法反應性良好，且能夠在縮合反應之後，藉由抽取清洗及單離等來進行中間物肽的純化。但是，液相法在偶合反應及脫保護的各步驟中還存在課題。
作為先前的保護基形成用試藥，已知有專利文獻1中所記載之
Figure 109121463-A0304-12-01
Figure 109121463-A0304-12-02
化合物及專利文獻2中所記載之二苯基甲烷化合物。
專利文獻1　國際公開第2018/021233號 專利文獻2　國際公開第2010/113939號
在專利文獻1中，僅記載有不易在有機溶劑中析出且藉由液-液相分離的操作而容易分離純化之
Figure 109121463-A0304-12-01
Figure 109121463-A0304-12-02
化合物，而對於使用適用於固-液相分離之
Figure 109121463-A0304-12-01
Figure 109121463-A0304-12-02
化合物之保護基，既沒有記載亦沒有建議。
本揭示的一實施形態所要解決之課題為提供一種脫保護速度及經時穩定性優異之肽化合物的製造方法。 又，本揭示的另一實施形態所要解決之課題為提供一種脫保護速度及經時穩定性優異之保護基形成用試藥。 又，本揭示的又一實施形態所要解決之課題為提供一種新穎的縮合多環化合物。
用於解決上述課題的方法包含以下態樣。 ＜1＞一種肽化合物的製造方法，其係包括使用下述式(1)所表示之化合物之步驟。
[化學式1]
Figure 02_image003
式(1)中，Y1 表示-OR17 、-NHR18 、-SH或鹵素原子，上述R17 表示氫原子、活性酯型羰基或活性酯型磺醯基，上述R18 表示氫原子、烷基、芳烷基或雜芳烷基或者9-茀基甲氧基羰基， Y2 表示-N(R110 )-、-O-、-S-、-CR100 =CR101 -、-CR102 R103 -CR104 R105 -或-CR106 R107 -，上述R110 表示RA 或烷基，上述R100 ～R107 分別獨立地表示氫原子或烷基， R1 ～R8 分別獨立地表示RA 、氫原子、鹵素原子、烷基或烷氧基，R1 ～R8 及Y2 中的至少一個具有RA ，上述RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團，在僅存在一個RA 之情況下，RA 的上述脂肪族烴基的碳數為12以上，在存在複數個RA 之情況下，RA 中的至少一個上述脂肪族烴基的碳數為12以上， 其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基。
＜2＞如＜1＞所述之肽化合物的製造方法，其中，使用上述式(1)所表示之化合物之步驟為藉由上述式(1)所表示之化合物來保護胺基酸化合物或肽化合物的羧基或醯胺基之C末端保護步驟。 ＜3＞如＜2＞所述之肽化合物的製造方法，其中，上述C末端保護步驟中之胺基酸化合物或肽化合物為N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物。 ＜4＞如＜3＞所述之肽化合物的製造方法，其係還包括：N末端脫保護步驟，係對在上述C末端保護步驟中所獲得之N末端被保護且C末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護且C末端被保護的肽化合物的N末端進行脫保護；及 肽鏈延長步驟，係使N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物縮合至在上述N末端脫保護步驟中所獲得之C末端被保護的胺基酸化合物或C末端被保護的肽化合物的N末端中。 ＜5＞如＜4＞所述之肽化合物的製造方法，其係還包括使在上述肽鏈延長步驟中所獲得之N末端被保護且C末端被保護的肽化合物沉澱之沉澱步驟。 ＜6＞如＜5＞所述之肽化合物的製造方法，其係在上述沉澱步驟之後，還包括1次以上之依下述順序的如下步驟： 對所獲得之N末端被保護且C末端被保護的肽化合物的N末端進行脫保護之步驟； 使N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物縮合至所獲得之C末端被保護的肽化合物的N末端中之步驟；及 沉澱所獲得之N末端被保護且C末端被保護的肽化合物之步驟。 ＜7＞如＜1＞～＜6＞之任一項所述之肽化合物的製造方法，其係還包括對C末端保護基進行脫保護之C末端脫保護步驟。 ＜8＞如＜1＞～＜7＞之任一項所述之肽的製造方法，其中，所有RA 所具有之所有脂肪族烴基的總碳數為18以上。 ＜9＞如＜1＞～＜8＞之任一項所述之肽化合物的製造方法，其中，所有RA 所具有之所有脂肪族烴基的總碳數為36～80。 ＜10＞如＜1＞～＜9＞之任一項所述之肽的製造方法，其中，上述式(1)中的R3 及R6 中的至少一者為RA 。
＜11＞如＜1＞～＜10＞之任一項所述之肽化合物的製造方法，其中，上述RA 分別獨立地為下述式(f1)或式(a1)所表示之基團。
[化學式2]
Figure 02_image004
式(f1)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m9表示1～3的整數， X9 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-， R9 分別獨立地表示二價的脂肪族烴基， Ar1 表示(m10+1)價的芳香族基或(m10+1)價的雜芳族基團， m10表示1～3的整數， X10 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-， R10 分別獨立地表示一價的脂肪族烴基，R10 中的至少一個為碳數5以上的一價的脂肪族烴基。
[化學式3]
Figure 02_image006
式(a1)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置， m20表示1～10的整數， X20 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-， R20 中的至少一個為碳數5以上的二價的脂肪族烴基。
＜12＞如＜11＞所述之肽化合物的製造方法，其中，上述式(f1)所表示之基團為下述式(f2)所表示之基團。
[化學式4]
Figure 02_image008
式(f2)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m10表示1～3的整數，m11表示1～3的整數， X10 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-， R10 分別獨立地表示碳數5以上的一價的脂肪族烴基。
＜13＞如＜11＞所述之肽化合物的製造方法，其中，上述式(a1)中之與其他構成鍵結之X20 為-O-。 ＜14＞一種保護基形成用試藥，其係包含下述式(1)所表示之化合物。
[化學式5]
Figure 02_image010
式(1)中，Y1 表示-OR17 、-NHR18 、-SH或鹵素原子，上述R17 表示氫原子、活性酯型羰基或活性酯型磺醯基，上述R18 表示氫原子、烷基、芳烷基、雜芳烷基或9-茀基甲氧基羰基， Y2 表示-N(R110 )-、-O-、-S-、-CR100 =CR101 -、-CR102 R103 -CR104 R105 -或-CR106 R107 -，上述R110 表示RA 或烷基，上述R100 ～R107 分別獨立地表示氫原子或烷基， R1 ～R8 分別獨立地表示RA 、氫原子、鹵素原子、烷基或烷氧基，R1 ～R8 及Y2 中的至少一個具有RA ，上述RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團，RA 中的至少一個上述脂肪族烴基的碳數為12以上， 其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基。
＜15＞如＜14＞所述之保護基形成用試藥，其中，上述保護基形成用試藥為用於形成羧基或醯胺基的保護基之試藥。 ＜16＞如＜14＞或＜15＞所述之保護基形成用試藥，其中，上述保護基形成用試藥為用於形成胺基酸化合物或肽化合物的C末端保護基之試藥。 ＜17＞一種縮合多環化合物，其係由下述式(1a)表示。
[化學式6]
Figure 02_image012
式(1a)中，Ya1 表示-ORa17 、-NHRa18 、-SH或鹵素原子，上述Ra17 表示氫原子、活性酯型羰基或活性酯型磺醯基，上述Ra18 表示氫原子或碳數10以下的直鏈或支鏈的烷基、芳烷基或雜芳烷基或者9-茀基甲氧基羰基， Ya2 表示-N(R110 )-、-O-、-S-、-CRa100 =CRa101 -、-CRa102 Ra103 -CRa104 Ra105 -或-CRa106 Ra107 -，上述R110 表示RA 或烷基，上述Ra100 ～Ra107 分別獨立地表示氫原子或烷基， Ra1 ～Ra8 分別獨立地表示RA 、氫原子、鹵素原子、碳數1～4的烷基或碳數1～4的烷氧基， Ra2 ～Ra7 中的至少一個具有RA ，RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團，RA 中的至少一個上述脂肪族烴基的碳數為12以上， 其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基。
＜18＞如＜17＞所述之縮合多環化合物，其中，上述式(1a)中的R3 及R6 中的至少一者為RA 。 ＜19＞如＜17＞或＜18＞所述之縮合多環化合物，其中，上述式(1a)中的RA 分別獨立地為下述式(f1)或式(a1)所表示之基團。
[化學式7]
Figure 02_image014
式(f1)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m9表示1～3的整數，X9 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R9 分別獨立地表示二價的脂肪族烴基，Ar1 表示(m10+1)價的芳香族基或(m10+1)價的雜芳族基團，m10表示1～3的整數，X10 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R10 分別獨立地表示一價的脂肪族烴基，R10 中的至少一個為碳數5以上的一價的脂肪族烴基。
[化學式8]
Figure 02_image016
式(a1)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m20表示1～10的整數，X20 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R20 中的至少一個為碳數5以上的二價的脂肪族烴基。
＜20＞如＜19＞所述之縮合多環化合物，其中，上述式(f1)所表示之基團為下述式(f2)所表示之基團。
[化學式9]
Figure 02_image018
式(f2)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m10表示1～3的整數，m11表示1～3的整數，X10 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R10 分別獨立地表示碳數5以上的一價的脂肪族烴基。
＜21＞如＜19＞所述之縮合多環化合物，其中，上述式(a1)中之與其他構成鍵結之X20 為-O-。 [發明效果]
依據本發明的一實施形態，能夠提供一種脫保護速度及經時穩定性優異之肽化合物的製造方法。 又，依據本發明的另一實施形態，能夠提供一種脫保護速度及經時穩定性優異之保護基形成用試藥。 又，依據本發明的又一實施形態，能夠提供一種新穎的縮合多環化合物。
以下，對本揭示的內容進行詳細地說明。以下所記載之構成要件的說明有時基於本揭示的代表性實施態樣來進行，但是本揭示並不限定於該等實施態樣者。 在本說明書中，除非另有說明，則各術語具有如下含義。使用“～”所表示之數值範圍表示將“～”前後所記載之數值作為下限值及上限值而包含之範圍。 在本說明書中階段性記載之數值範圍中，一個數值範圍內所記載之上限值或下限值可以替換成其他階段性記載的數值範圍內的上限值或下限值。又，在本說明書中所記載之數值範圍中，其數值範圍的上限值或下限值可以替換成實施例中所示之值。 “步驟”的術語不僅為獨立之步驟，而且即使在無法與其他步驟明確區分之情況下，只要實現步驟的所期望的目的，則亦包含在本術語中。 在基團(原子團)的標記中，未標有經取代及未經取代之標記包含不具有取代基者，並且還包含具有取代基者。例如，“烷基”不僅包含不具有取代基之烷基(未經取代烷基)，還包含具有取代基之烷基(取代烷基)。 化學結構式有時記載為省略了氫原子之簡化結構式。 “質量%”與“重量%”的含義相同，且“質量份”與“重量份”的含義相同。 2個以上的較佳態樣的組合為更佳態樣。 烷基可以為直鏈狀，亦可以為支鏈狀，並且亦可以經鹵素原子等取代。作為碳數(亦稱為“碳原子數”。)1～6的烷基，可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及第三丁基等。 作為碳數2～6的烯基，可以舉出1-丙烯基。 作為芳基，碳數6～14的芳基為較佳，可以舉出苯基、1-萘基、2-萘基、聯苯基及2-蒽基等。其中，碳數6～10的芳基為更佳，苯基為特佳。 作為矽基，可以舉出三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基及第三丁基二乙基矽烷基等。 作為鹵素原子，可以舉出氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。 作為碳數1～6的烷氧基，可以舉出甲氧基、乙氧基及丙氧基等。 作為碳數7～10的芳烷基，可以舉出苄基。 作為碳數1～6的醯基，可以舉出乙醯基及丙醯基。 作為碳數7～10的芳烷基-羰基，可以舉出苄基羰基。 作為碳數1～6的烷氧基羰基，可以舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基及Boc基。Boc基表示第三丁氧基羰基。 作為碳數7～14的芳烷氧基羰基，可以舉出芐氧基羰基及Fmoc基。Fmoc基表示9-茀基甲氧基羰基。
(肽化合物的製造方法) 本揭示所涉及之肽化合物的製造方法包括使用下述式(1)所表示之化合物之步驟。 [化學式10]
Figure 02_image020
式(1)中，Y1 表示-OR17 、-NHR18 、-SH或鹵素原子，上述R17 表示氫原子、活性酯型羰基或活性酯型磺醯基，上述R18 表示氫原子或者直鏈或支鏈的碳數1～6的烷基或者芳烷基、雜芳烷基或者9-茀基甲氧基羰基(以下，亦稱為Fmoc基)， Y2 表示-N(R110 )-、-O-、-S-、-CR100 =CR101 -、-CR102 R103 -CR104 R105 -或-CR106 R107 -，上述R110 表示RA 或烷基，上述R100 ～R107 分別獨立地表示氫原子或烷基， R1 ～R8 分別獨立地表示RA 、氫原子、鹵素原子、碳數1～4的烷基或碳數1～4的烷氧基，R1 ～R8 及Y2 中的至少一個具有RA ，上述RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團，在僅存在一個RA 之情況下，RA 的上述脂肪族烴基的碳數為12以上，在存在複數個RA 之情況下，RA 中的至少一個上述脂肪族烴基的碳數為12以上， 其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基。
依據本揭示的一實施形態，能夠提供一種產率優異之肽化合物的製造方法。尤其，能夠提供一種脫保護速度及經時穩定性優異之肽化合物的製造方法。可以獲得上述效果之詳細的機制尚不明確，但是推測為如下。 再者，經時穩定性優異表示，在保管期間本揭示所涉及之式(1)所表示之縮合多環化合物不會分解的情況、或本揭示所涉及之被式(1)所表示之縮合多環化合物保護之化合物在除了脫保護條件以外的條件下不會脫保護及分解的情況。 本揭示所涉及之式(1)所表示之化合物具有至少一個碳數12以上的脂肪族烴基，藉此被保護之化合物在疏水性的溶劑溶解性方面優異。進而，對於親水性溶劑，RA 中的脂肪族烴基凝集或藉由具有縮合多環結構而在所獲得之肽化合物中產生基於縮合多環結構彼此之堆疊相互作用，從而結晶性優異且純化及可分離性亦優異。 換言之，在將被式(1)保護之化合物用於反應之情況下，對作為反應溶劑之疏水性溶劑的溶劑溶解性優異，因此反應迅速進行且藉由在純化時添加作為不良溶劑之極性溶劑而目標物有效地被結晶純化，因此推測有利於固-液相分離，且所獲得之化合物(肽化合物等)的產率優異。
又，推測為，本揭示所涉及之被式(1)所表示之化合物保護之化合物的脫保護速度迅速，因此副反應得到抑制，且所獲得之肽化合物等產率優異。推測為，脫保護速度優異之原因在於，相較於專利文獻2中所記載的二苯基甲烷型化合物，式(1)所表示之化合物具有縮合多環結構，並且藉由Y2 的電子供應性的取代基，與Y1 連結之碳原子的電子密度得到提高，因此脫保護速度優異。 推測為，本揭示所涉及之式(1)所表示之化合物及被式(1)所表示之化合物保護之化合物為不具有專利文獻1中所記載的矽氧基結構之脂肪族烴基，藉此在常溫下為固體且分子之間的反應性差，因此保存穩定性優異，且副產物的生成得到抑制，從而產率優異。 在記載有適用於液-液相分離之保護基之專利文獻1中，對於將具有適用於液-液相分離之保護基的矽氧基結構之烴基變更為碳數12以上的脂肪族烴基之情況，既沒有記載亦沒有建議。又，沒有將液-液相分離的標籤從矽基變更為烷基之動機。 尤其，在製造醫藥品時之品質管理(GMP)上，醫藥品原料的保存穩定性非常重要。本揭示所涉及之式(1)所表示之化合物及被式(1)所表示之化合物保護之化合物的保存穩定性優異，因此能夠特佳地用於醫藥品製造中。 藉由以上，本揭示所涉及之被式(1)所表示之化合物保護之化合物能夠兼備脫保護速度及經時穩定性。再者，在本說明書中，將脫保護速度迅速之情況稱為脫保護速度優異。 而且，即使為如非天然肽的不易合成的肽，亦能夠抑制副反應且高純度地進行合成，其中，該非天然肽包含容易產生副反應之非天然胺基酸。 本揭示的製造方法中，即使在弱酸條件下亦能夠進行C末端保護基的脫保護，且能夠抑制所獲得之肽的副反應，從而有利於對酸弱的肽、例如具有N-烷基醯胺結構之肽合成。
以下，對本揭示所涉及之肽化合物的製造方法進行詳細地說明。 在本揭示所涉及之肽化合物的製造方法中，式(1)所表示之化合物不僅用於保護基的形成，而且亦能夠用於肽化合物的改質、對水或有機溶劑等的溶解度的調整、結晶化性的改良及多聚體化等。 其中，式(1)所表示之化合物用於保護基的形成為較佳，用於胺基酸化合物或肽化合物中之C末端保護基的形成為更佳。
＜式(1)所表示之縮合多環芳香族烴化合物＞ 關於本揭示所涉及之式(1)所表示之化合物，將在下面進行詳細敘述。 〔Y1 〕 式(1)中之Y1 表示-OR17 、-NHR18 、-SH或鹵素原子，上述R17 表示氫原子、活性酯型羰基或活性酯型磺醯基，上述R18 表示氫原子或者直鏈或支鏈的碳數1～6的烷基或者芳烷基或雜芳烷基。
作為鹵素原子，從反應產率及保管穩定性的觀點考慮，溴原子、氯原子為較佳。
作為R17 中之活性酯型羰基，可以舉出羰基氧基丁二酸醯亞胺、烷氧基羰基、芳氧基羰基及芳烷氧基羰基等，從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，可以較佳地舉出羰基氧基丁二酸醯亞胺等。 作為R17 中之活性酯型磺醯基，可以舉出烷基磺醯基及芳基磺醯基等，從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，可以較佳地舉出碳數1～6的烷基磺醯基及對甲苯磺醯基等。 其中，R17 為氫原子或活性酯型保護基為較佳，氫原子為更佳。
作為R18 中之烷基，可以舉出碳數1～30的烷基，碳數1～10的烷基為較佳，碳數1～6的烷基為更佳。其中，可以更佳地舉出甲基及乙基。 作為R18 中之芳烷基，可以舉出碳數7～30的芳烷基，碳數7～20的芳烷基為較佳，可以更佳地舉出碳數7～16的芳烷基(例如，使碳數1～6的伸烷基與碳數6～10的芳基鍵結而成之基團)。作為較佳的具體例，可以舉出苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、萘基甲基、1-萘基乙基及1-萘基丙基等，可以更佳地舉出苄基。 作為R18 中之雜芳烷基，可以舉出碳數5～30的雜芳烷基，碳數5～20的雜芳烷基為較佳，可以更佳地舉出碳數5～16的雜芳烷基(例如，使碳數1～6的伸烷基與碳數4～10的雜芳基鍵結而成之基團)。作為較佳的具體例，可以舉出吲哚基甲基、糠基、苯并呋喃基甲基、苯硫基甲基及苯并苯硫基甲基等。
其中，從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，R18 為氫原子、碳數1～6的烷基、碳數7～16的芳烷基或Fmoc基為較佳，氫原子、甲基、乙基、苄基或Fmoc基為更佳，氫原子或Fmoc基為進一步較佳。在R18 為Fmoc基之情況下，藉由以後述DBU等鹼對Fmoc基進行脫保護，YA 成為-NH2 ，因此R18 為Fmoc基時及R18 為氫原子時能夠認為係等價。
從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，作為Y1 ，-OR17 (R17 為氫原子或活性酯型保護基)、-NHR18 (R18 為氫原子或者直鏈或支鏈的碳數1～6的烷基、芳烷基或者Fmoc基)或鹵素原子為較佳，-OR17 (R17 為氫原子或活性酯型保護基)或-NHR18 (R18 為氫原子或者直鏈或支鏈的碳數1～6的烷基或者Fmoc基)為更佳，-NHR18 (R18 為氫原子或者直鏈或支鏈的碳數1～6的烷基)為進一步較佳。
〔Y2 〕 Y2 表示-N(R110 )-、-O-、-S-、-CR100 =CR101 -、-CR102 R103 -CR104 R105 -或-CR106 R10 -。 R110 為RA 為較佳。作為RA ，與後述RA 的含義相同，較佳態樣亦相同。 作為R100 ～R107 中之烷基，碳數1～5的烷基為較佳，碳數1～3的烷基為更佳，碳數1或2的烷基為進一步較佳。
作為-CR100 =CR101 -中之R100 及R101 ，分別相同的基團為較佳，碳數1～5的烷基或氫原子為更佳，碳數1～3的烷基或氫原子為進一步較佳，碳數1或2的烷基或氫原子為特佳，R100 及R101 這兩者均為氫原子為最佳。 作為具體例，可以舉出-CH=CH-、-C(CH3 )=C(CH3 )-等。
作為-CR102 R103 -CR104 R105 -中之R102 ～R105 ，可以分別不同，但是R102 及R104 與R103 及R105 為分別相同的基團為較佳。 作為R102 及R104 ，碳數1～5的烷基或氫原子為更佳，碳數1～3的烷基或氫原子為進一步較佳，碳數1或2的烷基或氫原子為特佳，兩者均為氫原子為最佳。 作為R103 及R105 ，碳數1～5的烷基或氫原子為更佳，碳數1～3的烷基或氫原子為進一步較佳，碳數1或2的烷基或氫原子為特佳，兩者均為氫原子為最佳。 作為具體例，可以舉出-CH2 -CH2 -等。
作為-CR106 R107 -中之R106 R107 ，分別相同的基團為較佳，碳數1～5的烷基為更佳，碳數1～3的烷基為進一步較佳，碳數1或2的烷基為特佳。 作為具體例，可以舉出-CH2 -、-C(CH3 )2 -、-C(C2 H5 )2 -等。
從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，作為Y2 ，-O-、-S-、-CR100 =CR101 -、-CR102 R103 -CR104 R105 -或-CR106 R10 -為較佳，氧原子(-O-)或硫原子(-S-)為更佳，氧原子(-O-)為進一步較佳。
〔R1 ～R8 〕 R1 ～R8 分別獨立地表示RA 、氫原子、鹵素原子、碳數1～4的烷基或碳數1～4的烷氧基，R1 ～R8 及Y2 中的至少一個具有RA ，上述RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團。在化合物中僅存在一個RA 之情況下，上述脂肪族烴基的碳數為12以上，在化合物中存在複數個RA 之情況下，複數個中的至少一個脂肪族烴基的碳數為12以上。其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基。R1 ～R8 中的僅一個為RA 為較佳，僅R3 或R6 為RA 為更佳，R1 ～R5 及R7 ～R8 分別獨立地為氫原子、鹵素原子、烷基或烷氧基，R3 或R6 為RA 為進一步較佳。 作為R1 ～R8 ，RA 、氫原子、氟原子、氯原子、甲基或烷氧基為較佳，RA 、氫原子、氟原子或氯原子為更佳。
本說明書中，RA 中之“具有脂肪族烴基之有機基團”為在其分子結構中具有脂肪族烴基之一價(具有一個與環A鍵結之鍵結鍵)的有機基團。 “具有脂肪族烴基之有機基團”中之“脂肪族烴基”為直鏈、支鏈狀或環狀飽和或不飽和的脂肪族烴基，碳數5以上的脂肪族烴基為較佳，碳數5～60的脂肪族烴基為更佳，碳數5～30的脂肪族烴基為進一步較佳，碳數10～30的脂肪族烴基為特佳。 “具有脂肪族烴基之有機基團”中之“脂肪族烴基”的部位並無特別限定，可以存在於末端(1價基團)，亦可以存在於除此以外的部位(例如，二價基團)。 作為“脂肪族烴基”，可以舉出烷基、環烷基、烯基及炔基等，具體而言，可以舉出戊基、己基、辛基、癸基、十六烷基、十八烷基、二十基、二十四基、月桂基、十三基、肉荳蔻基、油烯基及異硬脂基等一價的基團及從它們衍生之二價的基團(從上述一價的基團去除一個氫原子而獲得之二價的基團)或從各種甾基去除羥基等而獲得之基團等。 作為“烷基”，例如碳數5～30的烷基等為較佳，例如可以舉出戊基、己基、辛基、癸基、十六烷基、十八烷基、二十基、二十四基、月桂基、十三基、肉荳蔻基及異硬脂基等，十八烷基、二十基、二十二基或二十四基為較佳，二十基、二十二基或二十四基為更佳。 作為“環烷基”，例如碳數5～30的環烷基等為較佳，例如可以舉出環戊基、環己基、異莰基及三環癸基等。又，該等可以反覆連結，亦可以為2環以上的縮合結構。 作為“烯基”，例如碳數5～30的烯基等為較佳，例如可以舉出乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基及異丁烯基等。 作為“炔基”，例如碳數5～30的炔基等為較佳，例如可以舉出4-戊炔基及5-己烯基等。 作為“甾基”，例如膽固醇及雌二醇等為較佳。
“具有脂肪族烴基之有機基團”中的除了“脂肪族烴基”以外的部位能夠任意地設定。例如可以具有-O-、-S-、-COO-、-OCONH-、-CONH-及除了“脂肪族烴基”以外的烴基(一價的基團或二價的基團)等部位。 作為除了“脂肪族烴基”以外的“烴基”，例如可以舉出芳香族烴基等，具體而言，例如可以使用芳基等一價的基團及從它們衍生之二價的基團。 又，上述脂肪族烴基及除了上述脂肪族烴基以外的烴基可以經選自鹵素原子、氧代基等之取代基取代。
“具有脂肪族烴基之有機基團”與R1 ～R8 的鍵結(取代)可以為經由存在於上述RA 中之“脂肪族烴基”或上述“烴基”者亦即直接以碳-碳鍵結的方式鍵結者，亦可以為經由存在於上述RA 中之-O-、-S-、-COO-、-OCONH-、-CONH-等部位者。較佳為，從化合物的合成容易度的觀點考慮，R1 ～R8 的鍵結(取代)為經由-O-、-S-、-COO-或-CONH-者為較佳，經由-O-者為特佳。
從化合物的合成容易度的觀點考慮，“具有脂肪族烴基之有機基團”的Y2 中之與N的鍵結(取代)為經由存在於上述RA 中之“烴基”者亦即直接以碳-氮鍵結的方式鍵結者為較佳。
在本揭示所涉及之式(1)所表示之化合物中，從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，在僅存在一個RA 之情況下，RA 所具有之所有脂肪族烴基的總碳數為18以上為較佳，24～200為更佳，32～100為進一步較佳，34～80為特佳，36～80為最佳，在存在複數個RA 之情況下，所有RA 所具有之所有脂肪族烴基的總碳數為18以上為較佳，24～200為更佳，32～100為進一步較佳，34～80為特佳，36～80為最佳。 又，本揭示所涉及之式(1)所表示之化合物為在至少一個RA 中具有至少一個碳數12以上的脂肪族烴基之化合物，在至少一個RA 中具有至少一個碳數12～100的脂肪族烴基之化合物為較佳，具有至少一個碳數18～40的脂肪族烴基之化合物為更佳，具有至少一個碳數20～36的脂肪族烴基之化合物為進一步較佳。 進而，從經時穩定性的觀點考慮，上述脂肪族烴基為烷基為較佳，直鏈烷基為更佳。 又，一個RA 的碳數分別獨立地為12～200為較佳，18～150為更佳，18～100為進一步較佳，20～80為特佳。
從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，上述式(1)所表示之化合物中，R1 ～R8 中的至少一個為RA 為較佳，R2 ～R7 中的至少一個為RA 為更佳，選自包括R2 、R3 、R6 及R7 之群組中的至少一個為RA 為進一步較佳，R3 及R6 中的任一者為RA 為特佳，R3 或R6 為RA 為最佳。
在式(1)中，從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，至少一個RA 為下述式(f1)或式(a1)、式(b1)或式(e1)中的任一個所表示之基團為較佳，下述式(f1)或式(a1)所表示之基團為更佳，下述式(f1)所表示之基團為特佳。
[化學式11]
Figure 02_image022
式(f1)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m9表示1～3的整數，X9 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R9 分別獨立地表示二價的脂肪族烴基，Ar1 表示(m10+1)價的芳香族基或(m10+1)價的雜芳族基團，m10表示1～3的整數，X10 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R10 分別獨立地表示一價的脂肪族烴基，R10 中的至少一個為碳數5以上的一價的脂肪族烴基。
[化學式12]
Figure 02_image024
式(a1)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m20表示1～10的整數，X20 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R20 中的至少一個為碳數5以上的二價的脂肪族烴基。
[化學式13]
Figure 02_image026
式(b1)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，mb表示1或2，b1～b4分別獨立地表示0～2的整數，Xb1 ～Xb4 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCONH-或-CONH-，Rb2 及Rb4 分別獨立地表示氫原子、甲基或碳數5以上的脂肪族烴基，Rb3 表示碳數5以上的脂肪族烴基。
[化學式14]
Figure 02_image028
式(e1)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，Xe1 表示單鍵、-O-、-S-、-NHCO-或-CONH-，me表示0～15的整數，e1表示0～11的整數，e2表示0～5的整數，Xe2 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCONH-、-NHCO-或-CONH-，Re2 分別獨立地表示氫原子、甲基、具有碳數5以上的脂肪族烴基之有機基團。
式(f1)中之m9為1或2為較佳，1為更佳。 式(f1)中之X9 及X10 分別獨立地為-O-、-S-、-COO-、-OCONH-或-CONH-為較佳，-O-為更佳。 式(f1)中之R9 分別獨立地為碳數1～10的伸烷基為較佳，碳數1～4的伸烷基為更佳，亞甲基為特佳。 式(f1)中之R10 分別獨立地為碳數5～60的一價的脂肪族烴基為較佳，碳數12～50的一價的脂肪族烴基為更佳，碳數18～40的一價的脂肪族烴基為進一步較佳，碳數20～32的一價的脂肪族烴基為特佳。又，R10 分別獨立地為直鏈烷基或支鏈烷基為較佳，直鏈烷基為更佳。 式(f1)中之m10為2或3為較佳，2為更佳。 式(f1)中之Ar1 為(m10+1)價的芳香族基為較佳，從苯去除(m10+1)個氫原子而獲得之基團或從萘去除(m10+1)個氫原子而獲得之基團為更佳，從苯去除(m10+1)個氫原子而獲得之基團為特佳。
又，從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，上述式(f1)所表示之基團為下述式(f2)所表示之基團為較佳。
[化學式15]
Figure 02_image030
式(f2)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m10表示1～3的整數，m11表示1～3的整數，X10 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R10 分別獨立地表示碳數5以上的一價的脂肪族烴基。
式(f2)中之m10、X10 及R10 分別與式(f1)中之m10、X10 及R10 的含義相同，較佳態樣亦相同。 式(f2)中之m11為1或2為較佳，1為更佳。
式(a1)中之m20為1或2為較佳，1為更佳。 式(a1)中之X20 分別獨立地為-O-、-S-、-COO-、-OCONH-或-CONH-為較佳，-O-為更佳。 式(a1)中之R20 為碳數5以上的二價的脂肪族烴基為較佳，碳數5～60的二價的脂肪族烴基為更佳，碳數8～40的二價的脂肪族烴基為進一步較佳，碳數12～32的二價的脂肪族烴基為特佳。又，R20 為直鏈伸烷基為較佳。
式(b1)中之mb為1為較佳。 式(b1)中之b1～b4分別獨立地為1或2為較佳，1為更佳。 式(b1)中之Xb1 ～Xb4 分別獨立地為-O-、-S-、-COO-、-OCONH-或-CONH-為較佳，-O-為更佳。 式(b1)中之Rb2 及Rb4 分別獨立地為氫原子、甲基或碳數5～60的脂肪族烴基為較佳，氫原子、甲基或碳數8～40的烷基為較佳，氫原子、甲基或碳數12～32的烷基為特佳。 式(b1)中之Rb3 為碳數5～60的一價的脂肪族烴基為較佳，碳數5～60的一價的脂肪族烴基為更佳，碳數8～40的一價的脂肪族烴基為進一步較佳，碳數12～32的一價的脂肪族烴基為特佳。又，Rb3 為直鏈烷基為較佳。
從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，上述式(1)所表示之化合物為下述式(10)所表示之化合物為較佳。
[化學式16]
Figure 02_image032
式(10)中，Y1 表示-OR17 、-NHR18 、-SH或鹵素原子，上述R17 表示氫原子、活性酯型羰基或活性酯型磺醯基，上述R18 表示氫原子或者直鏈或支鏈的碳數1～6的烷基或者芳烷基、雜芳烷基或者Fmoc基， Y2 表示-N(RA )-、-O-、-S-、-CR100 =CR101 -、-CR102 R103 -CR104 R105 -或-CR106 R107 -，上述R100 ～R107 分別獨立地表示氫原子或烷基，RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團，RA 中的至少一個脂肪族烴基的碳數為12以上，其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基，n10及n11分別獨立地表示0～4的整數，n10及n11這兩者不會成為0。
式(10)中，Y1 及RA 分別與式(1)中之Y1 及RA 的含義相同，較佳態樣亦相同。 式(10)中之n10及n11分別獨立地為0～2的整數為較佳，n10及n11中的任一者為0而另一者為1為更佳。 從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，RA 與縮合多環的2位、3位、4位、5位、6位及7位中的任一個鍵結為較佳，與縮合多環的2位、3位、6位及7位中的任一個鍵結為更佳，與縮合多環的3位及6位中的任一個鍵結為進一步較佳。
從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，式(10)所表示之化合物為式(100)或式(200)所表示之化合物為較佳，式(100)所表示之化合物為更佳。
[化學式17]
Figure 02_image034
式(100)或式(200)中，Y1 表示-OH或-NHR18 ，R18 表示氫原子或者直鏈或支鏈的碳數1～6的烷基或者芳烷基、雜芳烷基或者Fmoc基，RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團，RA 中的至少一個脂肪族烴基的碳數為12以上，其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基，n100及n200分別獨立地表示1～4的整數。
式(100)及式(200)中的RA 與式(1)中之RA 的含義相同，較佳態樣亦相同。式(100)及式(200)中的Y1 中之R18 與式(1)中的Y1 中之R18 的含義相同，較佳態樣亦相同。 從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，RA 與縮合多環的2位、3位及4位中的任一個鍵結為較佳，與縮合多環的2位及3位中的任一個鍵結為更佳，與縮合多環的3位鍵結為進一步較佳。 n100及n200為1～3的整數為較佳，1或2為較佳，1為更佳。
從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，式(10)、式(100)及式(200)中之RA 為上述式(f1)、式(a1)、式(b1)或式(e1)中的任一個所表示之基團為較佳，上述式(f1)或式(a1)中的任一個所表示之基團為更佳，上述式(f1)所表示之基團為進一步較佳，上述式(f2)所表示之基團為特佳。 作為式(10)、式(100)及式(200)中之Y1 中之R18 ，從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，氫原子、碳數1～6的烷基、碳數7～16的芳烷基或Fmoc基為較佳，氫原子、甲基、乙基、苄基或Fmoc基為更佳，氫原子或Fmoc基為進一步較佳。
在式(1)所表示之化合物為式(100)所表示之化合物之情況下，從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，RA 與縮合多環的3位鍵結，Y1 表示-NHR18 (較佳為氫原子、碳數1～6的烷基、碳數7～16的芳烷基或Fmoc基，更佳為氫原子、甲基、乙基、苄基或Fmoc基，進一步較佳為氫原子或Fmoc基)，RA 為上述式(f1)(較佳為，(f2)所表示之基團)為較佳。 式(f1)中的m9、X9 、X10 、R9 、R10 、m10及Ar1 與上述式(f1)中的m9、X9 、X10 、R9 、R10 、m10及Ar1 的含義相同，較佳態樣亦相同。又，式(f2)中之m10、X10 及R10 分別與式(f1)中之m10、X10 及R10 的含義相同，較佳態樣亦相同。
式(1)所表示之化合物的分子量並無特別限制，但是從脫保護速度、結晶性、溶劑溶解性及產率的觀點考慮，340～3,000為較佳，400～2,000為更佳，500～1,500為進一步較佳，800～1,300為特佳。又，若分子量為3,000以下，則式(1)在目標物中所佔之比例適當，且對式(1)進行脫保護而獲得之化合物的比例不會變少，因此生產性優異。
作為式(1)所表示之化合物的具體例，可以較佳地舉出下述所示之化合物，但是當然不限定於該等。再者，Me表示甲基，Et表示乙基。
[化學式18]
Figure 02_image036
[化學式19]
Figure 02_image038
[化學式20]
Figure 02_image040
[化學式21]
Figure 02_image042
＜式(1)所表示之化合物的製造方法＞ 作為本揭示所涉及之式(1)所表示之化合物的製造方法，並無特別限定，但是能夠參閱公知的方法來進行製造。 關於用於製造式(1)所表示之化合物之原料化合物，除非另有說明，則可以使用市售者，亦能夠按照本身公知的方法或基於該等之方法來進行製造。 又，依據需要，可以藉由公知的純化方法來純化所製造之式(1)所表示之化合物。例如，能夠進行藉由再結晶、管柱層析法等來進行單離及純化之方法及藉由改變溶液溫度之方法或改變溶液組成之方法等來進行再沉澱純化之方法等。
本揭示所涉及之式(1)所表示之化合物的合成方法並無特別限定，但是例如能夠按照以下方案並使用3-羥基黃酮等作為起始原料來進行合成。又，亦能夠參閱國際公開第2018/021233號中所記載的合成方法來進行合成。
[化學式22]
Figure 02_image044
R1r ～R8r 分別獨立地表示RA 、氫原子、鹵素原子、碳數1～4的烷基或碳數1～4的烷氧基，R1r ～R8r 及Y2 中的至少一個表示RA 。X100 表示Cl、Br及I。R180 表示氫原子、烷基或Fmoc基。
(肽化合物的製造方法) 在本揭示所涉及之肽化合物的製造方法中，使用上述式(1)所表示之化合物之步驟為藉由上述式(1)所表示之化合物來保護胺基酸化合物或肽化合物的羧基或醯胺基之C末端保護步驟為較佳。 又，從肽化合物的合成容易性及產率的觀點考慮，本揭示所涉及之肽化合物的製造方法除了藉由上述式(1)所表示之化合物來保護胺基酸化合物或肽化合物的羧基或醯胺基之C末端保護步驟以外，還包括對在上述C末端保護步驟中所獲得之N末端被保護且C末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護且C末端被保護的肽化合物的N末端進行脫保護之N末端脫保護步驟、及使N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物縮合至在上述N末端脫保護步驟中所獲得之C末端被保護的胺基酸化合物或C末端被保護的肽化合物的N末端中之肽鏈延伸步驟為更佳， 還包括使在上述肽鏈延伸步驟中所獲得之N末端被保護且C末端被保護的肽化合物沉澱之沉澱步驟為進一步較佳， 在上述沉澱步驟之後還包括1次以上之依下述順序的如下步驟為特佳，亦即，對所獲得之N末端被保護且C末端被保護的肽化合物的N末端進行脫保護之步驟、使N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物縮合至所獲得之C末端被保護的肽化合物的N末端中之步驟及沉澱所獲得之N末端被保護且C末端被保護的肽化合物之步驟。 又，本揭示所涉及之肽化合物的製造方法還包括對C末端保護基進行脫保護之C末端脫保護步驟為較佳。 進而，本揭示所涉及之肽化合物的製造方法在上述C末端保護步驟之前還包括將上述式(1)所表示之化合物溶解於溶劑中之溶解步驟為較佳。 以下，對上述各步驟等進行詳細地說明。
＜溶解步驟＞ 本揭示所涉及之肽化合物的製造方法在上述C末端保護步驟之前包括將上述式(1)所表示之化合物溶解於溶劑中之溶解步驟為較佳。 作為溶劑，能夠將通常的有機溶劑用於反應中，但是上述溶劑中之溶解度越高，能夠期待越優異之反應性，因此選擇式(1)所表示之縮合多環芳香族烴化合物的溶解度高之溶劑為較佳。具體而言，可以舉出氯仿、二氯甲烷等鹵化烴類；1,4-二㗁烷、四氫呋喃及環戊基甲醚等非極性有機溶劑等。該等溶劑可以以適當比例混合2種以上並進行使用。又，在上述鹵化烴類或非極性有機溶劑中，只要式(1)所表示之化合物能夠溶解，則可以以適當比例混合並使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；乙腈、丙腈等腈類；丙酮、2-丁酮等酮類；N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類。 又，可以使用Organic Process Research & Development、2017、21、3、365-369所述之溶劑。
＜C末端保護步驟＞ 本揭示所涉及之肽化合物的製造方法包括藉由上述式(1)所表示之化合物來保護胺基酸化合物或肽化合物的羧基或醯胺基之C末端保護步驟為較佳。 作為在上述C末端保護步驟中所使用之胺基酸化合物或肽化合物，並無特別限制，能夠使用公知者，但是N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物為較佳，Fmoc保護胺基酸化合物或Fmoc保護肽化合物為更佳。 又，除了在上述C末端保護步驟中所使用之胺基酸化合物或肽化合物中之C末端部分以外的羥基、胺基、羰基、醯胺基、咪唑基、吲哚基、胍基、巰基等藉由後述之保護基等公知的保護基進行保護為較佳。 作為反應基質之胺基酸化合物或肽化合物的使用量相對於上述式(1)所表示之化合物的1莫耳當量為1莫耳當量～10莫耳當量為較佳，1莫耳當量～5莫耳當量為更佳，1莫耳當量～2莫耳當量為進一步較佳，1莫耳當量～1.5莫耳當量為特佳。
在使用式(1)中之Y1 為-OH之上述式(1)所表示之化合物之情況下，可以較佳地舉出在不影響反應之溶劑中在縮合添加劑(縮合活化劑)的存在下添加縮合劑或者使其在酸觸媒中進行反應。 在使用式(1)中之Y1 為-NHR18 之上述式(1)所表示之化合物之情況下，可以較佳地舉出在縮合添加劑(縮合活化劑)的存在下添加縮合劑或者使縮合劑與鹼進行反應。 縮合添加劑的使用量相對於上述式(1)所表示之縮合多環芳香族烴化合物的1莫耳當量為0.05莫耳當量～1.5莫耳當量為較佳。
作為縮合劑，在肽合成中通常使用之縮合劑在本揭示中亦能夠不受限制地使用，且並不限定於此，但是例如可以舉出4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基嗎啉氯化物(DMT-MM)、O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HATU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸酯(HBTU(6-Cl))、O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TCTU)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亞乙基胺氧基)二甲基胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU)、二環己碳二醯亞胺(DCC)、二異丙基碳二醯亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺(EDC)、其鹽酸鹽(EDC・HCl)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻(PyBop)等。 其中，DIC、EDC、EDC・HCl、DMT-MM、HBTU、HATU或COMU為較佳。 縮合劑的使用量相對於上述式(1)所表示之化合物的1莫耳當量為1莫耳當量～10莫耳當量為較佳，1莫耳當量～5莫耳當量為更佳。
作為用於縮合反應之酸觸媒，能夠不受限制地使用在肽合成中通常使用之酸觸媒，例如可以舉出甲磺酸、三氟甲磺酸及對甲苯磺酸等。 其中，甲磺酸、對甲苯磺酸為較佳。 酸觸媒的使用量相對於上述式(1)所表示之化合物的1莫耳當量為超過0莫耳當量且4.0莫耳當量為較佳，0.05莫耳當量～1.5莫耳當量為更佳，0.1莫耳當量～0.3莫耳當量為進一步較佳。
在上述C末端保護步驟中，為了促進反應且抑制消旋反應(racemization)等副反應，添加活化劑為較佳。 本揭示中之活化劑為藉由與縮合劑共存而將胺基酸引導至相對應之活性酯、對稱酸酐等中來使其易於形成肽鍵結(醯胺鍵)之試藥。 作為活化劑，能夠不受限制地使用在肽合成中通常使用之活化劑，例如可以舉出4-二甲基胺基吡啶、N-甲基咪唑、硼酸衍生物、1-羥基苯并三唑(HOBt)、乙基1-羥基三唑-4-羧酸酯(HOCt)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、3-羥基-1,2,3-苯并三𠯤-4(3H)-酮(HOOBt)、N-羥基丁二醯亞胺(HOSu)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOPht)、N-羥基-5-降莰烯-2,3-二羧基醯亞胺(HONb)、五氟苯酚及乙基(羥亞胺基)氰基乙酸酯(Oxyma)等。其中，4-二甲基胺基吡啶、HOBt、HOCt、HOAt、HOOBt、HOSu、HONb或Oxyma為較佳。 活化劑的使用量相對於胺基酸化合物或肽化合物為超過0莫耳當量且4.0莫耳當量為較佳，0.1莫耳當量～1.5莫耳當量為更佳。
作為鹼，能夠不受限制地使用在肽合成中通常使用之鹼，例如可以舉出二異丙基乙胺等第三胺等。 作為溶劑，能夠較佳地使用在上述溶解步驟中所述之溶劑。 反應溫度並無特別限制，但是-10℃～80℃為較佳，0℃～40℃為更佳。反應時間並無特別限制，但是1小時～30小時為較佳。 關於反應的進行的確認，能夠適用與通常的液相有機合成反應相同的方法。亦即，能夠使用薄層矽膠層析法、高效液相層析法及NMR等來追蹤反應。
又，藉由上述C末端保護步驟所獲得之N末端被保護且C末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護且C末端被保護的肽化合物可以進行純化。 例如，使所獲得之N末端被保護且C末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護且C末端被保護的肽化合物溶解於溶劑(反應溶劑)中，並在進行所期望的有機合成反應之後對所獲得之產物進行單離。然後，使溶解有N末端被保護且C末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護且C末端被保護的肽化合物之溶劑改變(例如，溶劑組成的變更、溶劑種類的變更)並使其再沉澱之方法為較佳。 具體而言，在如N末端被保護且C末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護且C末端被保護的肽化合物溶解的條件下進行反應。在反應後，蒸餾去除溶劑之後進行溶劑取代，或者不蒸餾去除溶劑而向反應系統添加極性溶劑，藉此沉澱凝集物並去除雜質。 作為取代溶劑或極性溶劑，單獨或混合使用甲醇、乙腈、水等極性有機溶劑。亦即，在如N末端被保護且C末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護且C末端被保護的肽化合物溶解的條件下進行反應，並在反應後作為溶劑取代，例如對於溶解使用鹵化溶劑、THF等而對於沉澱化使用甲醇、乙腈或水等極性有機溶劑。
＜N末端脫保護步驟＞ 本揭示所涉及之肽化合物的製造方法包括對在上述C末端保護步驟中所獲得之N末端被保護且C末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護且C末端被保護的肽化合物的N末端進行脫保護之N末端脫保護步驟為較佳。 作為N末端的保護基，能夠使用肽化學等技術領域中通常使用之後述胺基的保護基，但是在本揭示中，可以較佳地使用Boc基、芐氧基羰基(以下，亦稱為Cbz基或Z基。)或Fmoc基。
脫保護條件藉由該臨時保護基的種類進行適當選擇，但是能夠藉由與源自上述式(1)所表示之化合物的保護基的去除不同之條件進行脫保護之基團為較佳。例如，在為Fmoc基的情況下，藉由鹼處理來進行，且在為Boc基的情況下，藉由酸處理來進行。該反應在不影響反應之溶劑中進行。
作為鹼，可以舉出二甲胺、二乙胺等二級胺或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯(DBN)等沒有親核性之有機鹼等。 作為溶劑，能夠較佳地使用在上述溶解步驟中所述之溶劑。
＜肽鏈延長步驟＞ 本揭示所涉及之肽化合物的製造方法包括使N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物縮合至在上述N末端脫保護步驟中所獲得之C末端被保護的胺基酸化合物或C末端被保護的肽化合物的N末端中之肽鏈延長步驟為較佳。 在上述肽鏈延長步驟中使用上述縮合劑及縮合添加劑等，且在肽化學領域中通常使用之肽合成條件下較佳地進行。 作為N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物，並無特別限制，能夠使用所期望者，但是能夠較佳地使用Fmoc保護胺基酸化合物或Fmoc保護肽化合物。 又，除了N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物中之C末端部分以外的羥基、胺基、羰基、醯胺基、咪唑基、吲哚基、胍基、巰基等藉由後述之保護基等公知的保護基進行保護為較佳。
＜沉澱步驟＞ 本揭示所涉及之肽化合物的製造方法包括使在上述肽鏈延長步驟中所獲得之N末端被保護且C末端被保護的肽化合物沉澱之沉澱步驟為較佳。 沉澱步驟能夠以與上述C末端保護步驟的純化(再沉澱)相同的方式進行。 具體而言，在前段反應後不蒸餾去除反應溶劑而向反應系統添加極性溶劑。在此情況下，反應溶劑使用THF作為非極性有機溶劑，且極性溶劑使用乙腈。非極性有機溶劑與極性溶劑的使用比例(體積基準)為1:1～1:100為較佳，1:3～1:50為更佳，1:5～1:20為進一步較佳。在該使用比例的情況下，能夠使N末端被保護且C末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護且C末端被保護的肽化合物有效地沉澱，從而能夠有效地純化目標物。
＜鏈延長＞ 本揭示所涉及之肽化合物的製造方法在上述沉澱步驟之後還包括1次以上之依下述順序的如下步驟為較佳，亦即，對所獲得之N末端被保護且C末端被保護的肽化合物的N末端進行脫保護之步驟、使N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物縮合至所獲得之C末端被保護的肽化合物的N末端中之步驟及沉澱所獲得之N末端被保護且C末端被保護的肽化合物之步驟。 藉由反覆進行上述3步驟，能夠容易地進行所獲得之肽化合物的鏈延長。 上述3步驟中之各步驟能夠以與上述相對應之各步驟相同的方式進行。
＜C末端脫保護步驟＞ 本揭示所涉及之肽化合物的製造方法還包含對C末端保護基進行脫保護之C末端脫保護步驟為較佳。 在上述C末端脫保護步驟中，去除具有所期望的胺基酸殘基數之C末端被保護的肽化合物中之藉由上述式(1)所表示之化合物所形成之C末端保護基，從而能夠獲得作為最終目標物之肽化合物。 作為C末端保護基的去除方法，可以較佳地舉出使用了酸性化合物之脫保護方法。 例如，可以舉出添加酸觸媒之方法或使用金屬觸媒並添加氫之方法。作為酸觸媒，可以舉出三氟乙酸(TFA)、鹽酸、三氟乙醇(TFE)、六氟異丙醇(HFIP)及乙酸等，對於不會被強酸分解的肽，TFA為較佳，對於被強酸分解之肽，TFE、HFIP或乙酸為較佳。關於酸的濃度，能夠依據所延伸之胺基酸的側鏈保護基及脫保護條件來進行適當選擇，且相對於所使用之溶劑的總質量可以舉出0.01質量%～100質量%。 TFA的濃度為70質量%以下為較佳，50質量%以下為更佳，30質量%以下為進一步較佳，10質量%以下為特佳。 TFA的濃度相對於所使用之溶劑的總體積為10體積%以下為較佳，5體積%以下為更佳，5體積%以下為進一步較佳，1體積%以下為特佳。下限值為0.01體積%為較佳，0.1體積%為更佳，0.5體積%為進一步較佳。 脫保護時間為5小時以下為較佳，3小時以下為更佳，1小時以下為進一步較佳。
在本揭示中，即使在弱酸條件下亦能夠進行C末端保護基的脫保護，且能夠抑制所獲得之肽的副反應。 作為在弱酸條件下的C末端保護基的脫保護較佳的肽(亦即，對酸弱之肽)，例如可以舉出具有N-烷基醯胺結構之肽。 從抑制所獲得之肽的副反應且經時穩定性的觀點考慮，本揭示所涉及之肽化合物的製造方法為對酸弱之肽化合物的製造方法為較佳，具有N-烷基醯胺結構之肽化合物的製造方法為更佳。
關於藉由本揭示所涉及之肽化合物的製造方法所獲得之作為最終目標物之肽化合物，能夠按照肽化學中常用之方法來進行單離純化。例如，藉由對反應混合物進行抽取清洗、結晶、層析等，能夠對作為最終目標物之肽化合物進行單離純化。 藉由本揭示所涉及之肽化合物的製造方法所製造之肽的種類並無特別限定，但是肽化合物的胺基酸殘基數例如為數十以下左右為較佳。與現有的或未知的合成肽或天然肽相同地，藉由本揭示所涉及之肽化合物的製造方法所獲得之肽能夠利用於各種各樣的領域，例如能夠利用於藥劑、食品、化妝品、電子材料及生物感測器等領域，但是並不限定於此。 本揭示所涉及之肽化合物的製造方法亦能夠在不影響下一步驟的反應之範圍內適當省略上述沉澱步驟。
在本揭示所涉及之肽化合物的製造方法中所使用之胺基酸化合物及肽化合物具有羥基、胺基、羧基、羰基、胍基及巰基等之情況下，在該等基團中可以導入有如在肽化學等中通常使用的保護基，並在反應後依據需要去除保護基，藉此能夠獲得目標化合物。
作為羥基的保護基，例如可以舉出碳數1～6的烷基、芳基、三苯甲基、碳數7～10的芳烷基、甲醯基、碳數1～6的醯基、苯甲醯基、碳數7～10的芳烷基-羰基、2-四氫吡喃基、2-四氫呋喃基、矽基及碳數2～6的烯基等。該等基團可以經選自包括鹵素原子、碳數1～6的烷基及硝基之群組中的1個～3個取代基取代。
作為胺基的保護基，例如可以舉出甲醯基、碳數1～6的醯基、碳數1～6的烷氧基羰基、苯甲醯基、碳數7～10的芳烷基-羰基、碳數7～14的芳烷氧基羰基、三苯甲基、單甲氧基三苯甲基、1-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxocyclohex-1-ylidene)-3-methylbutyl基(1-(4,4-二甲基-2,6-二氧環己烯-1-亞基)-3-甲基丁基)、鄰苯二甲醯基、N,N-二甲胺基亞甲基、矽基及碳數2～6的烯基等。該等基團可以經選自包括鹵素原子、碳數1～6的烷氧基及硝基之群組中的1個～3個取代基取代。
作為羧基的保護基，例如可以舉出上述羥基的保護基及三苯甲基等。
作為羰基的保護基，例如可以舉出環狀縮醛(例如，1,3-二㗁烷)及非環狀縮醛(例如，二(碳數1～6的烷基)縮醛)等。 作為胍基的保護基，例如可以舉出2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基、2,3,4,5,6-五甲基苯磺醯基、甲苯磺醯基及硝基等。 作為巰基(硫醇基)的保護基，例如可以舉出三苯甲基、4-甲基苄基、乙醯胺基甲基、第三丁基及第三丁硫基等。 該等保護基的去除方法只要基於公知的方法、例如，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons刊(1980)中所記載的方法等進行即可。例如，可以利用使用酸、鹼、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二硫胺甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀、三烷基矽烷基鹵化物等之方法、還元法等。
(保護基形成用試藥) 本揭示所涉及之保護基形成用試藥包含上述式(1)所表示之化合物。依據本發明的另一實施形態，能夠提供一種產率優異之保護基形成用試藥。尤其，能夠提供一種脫保護速度及經時穩定性優異之保護基形成用試藥。 本揭示所涉及之保護基形成用試藥為羧基或醯胺基的保護基形成用試藥為較佳，胺基酸化合物或肽化合物的C末端保護基形成用試藥為更佳。 本揭示所涉及之保護基形成用試藥中之式(1)所表示之化合物的較佳態樣與上述本揭示所涉及之式(1)所表示之化合物的較佳態樣相同。 本揭示所涉及之保護基形成用試藥中之式(1)所表示之縮合多環芳香族烴化合物的含量並無特別限制，但是相對於保護基形成用試藥的總質量為0.1質量%～100質量%為較佳，1質量%～100質量%為更佳，3質量%～100質量%為進一步較佳。 本揭示所涉及之保護基形成用試藥可以包含除了式(1)所表示之化合物以外的其他成分。
(式(1a)所表示之縮合多環化合物) 本揭示所涉及之化合物為下述式(1a)所表示之縮合多環化合物。
[化學式23]
Figure 02_image046
式(1a)中，Ya1 表示-ORa17 、-NHRa18 、-SH或鹵素原子，上述Ra17 表示氫原子、活性酯型羰基或活性酯型磺醯基，上述Ra18 表示氫原子或者碳數10以下的直鏈或支鏈的烷基、芳烷基或雜芳烷基或者Fmoc基， Ya2 表示-N(R110 )-、-O-、-S-、-CRa100 =CRa101 -、-CRa102 Ra103 -CRa104 Ra105 -或-CRa106 Ra107 -，上述R110 表示RA 或烷基，上述Ra100 ～Ra107 分別獨立地表示氫原子或烷基， Ra1 ～Ra8 分別獨立地表示RA 、氫原子、鹵素原子、碳數1～4的烷基或碳數1～4的烷氧基， Ra2 ～Ra7 中的至少一個具有RA ，RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團，RA 中的至少一個脂肪族烴基的碳數為12以上， 其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基。
作為本揭示所涉及之化合物之式(1a)所表示之縮合多環化合物為新穎的化合物，且能夠較佳地用於肽化合物的製造中。其中，能夠較佳地用作保護基形成用試藥，能夠更佳地用作羧基或醯胺基的保護基形成用試藥，能夠特佳地用作胺基酸化合物或肽化合物的C末端保護基形成用試藥。
式(1a)中的Ra17 及Ra18 與式(1)中的R17 及R18 的含義相同，較佳態樣亦相同。 式(1a)中之Ya2 與式(1)中的Y2 的含義相同，較佳態樣亦相同。 式(1a)中之RA 與式(1)中的RA 的含義相同，較佳態樣亦相同。
關於本揭示所涉及之化合物中之式(1a)所表示之縮合多環化合物，Ra2 ～Ra7 中的至少一個具有RA ，除此以外，與在上述本揭示所涉及之肽化合物的製造方法中所述之式(1)所表示之化合物相同，且除了後述較佳態樣以外的較佳態樣亦相同。
上述式(1a)所表示之縮合多環化合物為Ra2 ～Ra7 中的至少一個具有RA 之化合物，從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，Ra3 及Ra6 中的至少一個具有RA 之化合物為較佳，Ra3 及Ra6 中的任一個具有RA 之化合物為更佳。
從脫保護速度及經時穩定性的觀點考慮，上述式(1a)所表示之縮合多環化合物為下述式(100a)或式(200a)中的任一個所表示之化合物為較佳，下述式(100a)所表示之化合物為更佳。
[化學式24]
Figure 02_image048
式(100a)及式(200a)中，Y1 表示-OH或-NH2 ，RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團，RA 中的至少一個脂肪族烴基的碳數為12以上，其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基。 上述式(100a)及式(200a)所表示之化合物中之RA 與上述式(1a)所表示之化合物中之RA 的含義相同，較佳態樣亦相同。 又，上述式(1a)所表示之縮合多環化合物能夠以與上述式(1)所表示之化合物相同的方式進行合成。 [實施例]
以下，舉出實施例對本發明的實施形態進行進一步具體地說明。關於以下的實施例所示之材料、使用量、比例、處理內容及處理順序等，只要不脫離本發明的實施形態的宗旨，則能夠進行適當地變更。從而，本發明的實施形態的範圍並不限定於以下所示之具體例。再者，除非另有說明，則“份”、“%”為質量基準。又，室溫表示25℃。
除非另有說明，則基於管柱層析法之純化使用自動純化裝置ISOLERA(Biotage公司製)或中壓液相層析法YFLC-Wprep2XY.N(YAMAZEN CORPORATION製)。 除非另有說明，則二氧化矽管柱層析法中之載體使用SNAPKP-Sil Cartridge(Biotage公司製)、HI-FLASH COLUMNSW001、W002、W003、W004或W005 (YAMAZEN CORPORATION.製)。 用於管柱層析法之洗提液中之混合比為體積比。例如，“己烷:乙酸乙酯的梯度洗提=50:50～0:100”表示使50%己烷/50%乙酸乙酯的洗提液最終變成0%己烷/100%乙酸乙酯的洗提液。 又，例如，“己烷:乙酸乙酯的梯度洗提=50:50～0:100、甲醇:乙酸乙酯的梯度洗提=0:100～20:80”表示使50%己烷/50%乙酸乙酯的洗提液變成0%己烷/100%乙酸乙酯的洗提液之後，最終變成20%甲醇/80%乙酸乙酯的洗提液。
關於MS光譜，使用ACQUITY SQD LC/MS System (Waters Corporation.製、離子化法：ESI (ElectroSpray Ionization、電噴灑離子化)法)進行了測定。
關於NMR光譜，使用四甲矽烷作為內部基準，且使用Bruker AV300(Bruker公司製、300MHz)或Bruker AV400(Bruker公司製、400MHz)進行測定，並將所有δ值均以ppm表示。 關於HPLC純度，使用ACQUITY UPLC(Waters Corporation.製、管柱：CSH C18 1.7μm)進行了測定。
＜保護基形成用試藥(化合物(1-1)、化合物(1-NF-1)、化合物(1-N-1))的合成＞
[化學式25]
Figure 02_image050
關於中間物(1-1)，藉由歐洲專利申請公開第2518041號說明書中所記載的方法進行了合成。 將中間物(1-1)(4.00g、5.16mmol)、3-羥基
Figure 109121463-A0304-12-01
Figure 109121463-A0304-12-02
-9-酮(1.31g、6.24mmol)、碳酸鉀(1.43g、10.3mmol)、N-甲基吡咯啶酮(NMP、40mL)進行混合，並在氮氣氣氛下以110℃攪拌了3小時。將反應溶液降溫至55℃，並藉由甲苯及水進行了抽取。將藉由在所獲得之有機層中添加甲醇而析出之固體進行過濾並使其減壓乾燥，從而獲得了中間物(1-2)(4.66g、產率95%)。 在氮氣氣氛下，將中間物(1-2)(4.66g、4.90mmol)、硼氫化鈉(0.57g、14.7mmol)、四氫呋喃(47mL)進行混合，並以45℃進行攪拌之後，滴加了甲醇(2.3mL)。將反應溶液以45℃攪拌3小時，並緩慢地滴加了甲醇(93mL)。在將所獲得之漿液以45℃攪拌30分鐘之後，在水浴中冷卻至室溫，並將所析出之固體進行過濾及乾燥，從而獲得了化合物(1-1)(4.58g、產率98%)。1 H-NMR(CDCl3 ，300MHz)δ=0.88(6H，t)，1.19-1.50(76H，m)，1.77(4H，m)，1.92(1H，d)，3.94(4H，t)5.02(2H，s)，5.79(1H，d)，6.41(1H，t)，6.57(2H，d)，6.74(1H，d)，6.83(1H，dd)，7.13-7.20(2H，m)，7.35(1H，td)，7.49(1H，d)，7.59(1H，d).
將化合物(1-1)(4.58g、4.80mmol)、9-茀基胺甲酸甲酯(Fmoc-NH2 、2.30g、9.61mmol)及四氫呋喃(46mL)進行混合，在40℃下使其完全溶解，將溶液降溫至室溫，並滴加了三氟乙酸(0.36ml、4.8mmol)。將反應溶液在室溫下攪拌1小時，並將藉由添加甲醇(93mL)而析出之固體進行過濾及乾燥，從而獲得了粗結晶。藉由將所獲得之粗結晶用於二氧化矽凝膠管柱層析法(己烷:乙酸乙酯=9:1～4:1)來進行純化，從而獲得了化合物(1-NF-1)(4.61g、產率82%)。
1 H-NMR(CDCl3 ，300MHz)δ=0.88(6H，t)，1.19-1.50(76H，m)，1.77(4H，m)，3.94(4H，t)，4.23(1H，t)，4.52(2H，d)，5.00(2H，s)，5.19(1H，d)，6.13(1H，d)，6.41(1H，t)，6.56(2H，d)，6.69(1H，d)，6.77(1H，dd)，7.11(2H，t)，7.25-7.46(7H，m)，7.58(2H，d)，7.75(2H，d).
將化合物(1-NF-1)(1.51g、1.29mmol)、四氫呋喃(20mL)進行混合之後，加入二氮雜雙環十一碳烯(DBU、391μL、2.57mmol)，並在室溫下攪拌了2小時。在反應結束後，加入乙腈(80mL)並進行攪拌，且將沉澱物進行過濾並使其減壓乾燥，從而獲得了化合物(1-N-1)(1.15g、產率94%)。
1 H-NMR(CDCl3 ，300MHz)δ=0.88(6H，t)，1.20-1.50(76H，m)，1.76(4H，m)，3.94(4H，t)，5.00(2H，s)，5.03(1H，s)，6.40(1H，t)，6.57(2H，d)，6.72(1H，d)，6.78(1H，dd)，7.09-7.15(2H，m)，7.25-7.29(1H，m)，7.38(1H，d)，7.48(1H，dd).
＜保護基形成用試藥(化合物(1-NF-2))的合成＞
[化學式26]
Figure 02_image052
以與化合物(1-NF-1)相同的方式進行合成，從而獲得了化合物(1-NF-2)。1 H-NMR(CDCl3 ，300MHz)δ=0.88(6H，t)，1.19-1.50(60H，m)，1.77(4H，m)，3.94(4H，t)，4.23(1H，t)，4.52(2H，d)，5.00(2H，s)，5.19(1H，d)，6.13(1H，d)，6.41(1H，t)，6.56(2H，d)，6.69(1H，d)，6.77(1H，dd)，7.11(2H，t)，7.25-7.46(7H，m)，7.58(2H，d)，7.75(2H，d).
＜保護基形成用試藥(化合物(1-NF-3))的合成＞
[化學式27]
Figure 02_image054
以與化合物(1-NF-1)相同的方式進行合成，從而獲得了化合物(1-NF-3)。1 H-NMR(CDCl3 ，300MHz)δ=0.88(9H，t)，1.19-1.50(90H，m)，1.70-1.85(6H，m)，3.97(6H，m)，4.23(1H，t)，4.53(2H，d)，4.96(2H，s)，5.21(1H，d)，6.14(1H，d)，6.63(2H，s)，6.71(1H，d)，6.78(1H，dd)，7.08-7.19(2H，m)，7.25-7.47(7H，m)，7.58(2H，d)，7.75(2H，d).
＜用於比較的保護基形成用試藥(比較化合物(1-NF-1))的合成＞ 比較化合物(1-NF-1)按照國際公報第2018/021322號的0113段～0118段中所記載的方法進行了合成。
[化學式28]
Figure 02_image056
＜用於比較的保護基形成用試藥(比較化合物(2-NF-1))的合成＞ 比較化合物(2-NF-1)按照國際公報第2010/113939號的0147段～0152段中所記載的方法進行了合成。
[化學式29]
Figure 02_image058
(實施例1) ＜保護胺基酸化合物(N末端被保護且C末端被保護的胺基酸(2))的合成＞
[化學式30]
Figure 02_image060
使化合物(1-NF-1)(1.00g、0.851mmol)溶解於四氫呋喃(8.5mL)中，且加入二氮雜雙環十一碳烯(DBU、2.0莫耳當量)並進行了攪拌。在脫保護反應結束後，依序加入N-甲基嗎福林(NMM、2.05莫耳當量)及甲磺酸(MsOH、2.0莫耳當量)之後，添加N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-白胺酸(Fmoc-Leu-OH、1.25莫耳當量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亞乙基胺氧基)二甲基胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU、1.25莫耳當量)並進行了攪拌。在縮合反應結束後，加入乙腈(43mL)並進行攪拌，將沉澱物進行過濾並藉由乙腈進行清洗之後使其減壓乾燥，從而獲得了N-保護C-保護胺基酸(1-N-1)(1.08g、產率98.4%)。再者，Fmoc表示Fmoc基，Leu表示白胺酸殘基。
(實施例2及實施例3以及比較例1及比較例2) 與獲得N-保護C-保護胺基酸(1-N-1)之方法相同地，使化合物(1-NF-2)、化合物(1-NF-3)、比較化合物(1-NF-1)、比較化合物(2-NF-1)與N-[(9H-茀-9-基甲氧基)羰基]-L-白胺酸進行縮合，從而合成了相對應之N-保護C-保護胺基酸。
(評價1) ＜脫保護速度＞ 關於在上述中所合成之N末端被保護且C末端被保護的胺基酸化合物，如下求出了所保護之羧醯胺部位的脫保護率(C末端的脫保護率)。 將Fmoc-Leu-NH-Tag(使用了實施例的化合物之N末端被保護且C末端被保護的胺基酸及使用了比較例的化合物之N末端被保護且C末端被保護的胺基酸)100mg和與Fmoc-Leu-NH-Tag等莫耳量的Fmoc-Gly-OH(內部標準)進行混合之後，添加氯仿/三異丙基矽烷/3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇/水/三氟乙酸(87.5/2.5/2.5/2.5/5：vol%)使得以Fmoc-Leu-NH-Tag為基準基質濃度成為0.025M，並以30℃攪拌了60分鐘。 將反應溶液5μL溶解於MeOH(甲醇)：400μL中，並使用Ultra Performance LC(超高效液相層析法、Waters Corporation.製、型號：ACQUITY)，定量對Fmoc-Leu-NH-Tag進行脫保護而生成之Fmoc-Leu-NH2 與Fmoc-Gly-OH的比率，從而求出脫保護率(%)，並依據下述基準進行了評價。 關於超高效液相層析法中所使用之管柱及測定條件，如下所示。 管柱：Waters Corporation.製、型號：BEH C18 1.7μm、2.1mm×30mm 流量：0.5mL/min 溶劑：A液：0.1%甲酸-水、B液：0.1%甲酸-乙腈 梯度循環：0.00min(A液/B液=95/5)、2.00min(A液/B液=5/95)、3.00min(A液/B液=95/5) 檢測波長：254nm
關於脫保護速度的評價，將“B”以上的情況設為合格。將結果示於表1中。 再者，脫保護率越高，脫保護速度越快，從而可以說脫保護速度優異。 -評價基準- “A”：脫保護率為90%以上。 “B”：脫保護率為50%以上且小於90%。 “C”：脫保護率為10%以上且小於50%。 “D”：脫保護率小於10%。
＜經時穩定性＞ 將在上述中所獲得之N-保護C-保護胺基酸(10mg)在大氣下在50℃的恆溫槽中保管3天之後，求出殘餘之N-保護C-保護胺基酸之量，並依據下述基準進行了評價。將其結果示於表1中。
關於經時穩定性的評價，將“B”以上的情況設為合格。 再者，N-保護C-保護胺基酸的殘餘率越高，肽化合物的經時穩定性越高，從而可以說能夠抑制副反應且產率優異。 -評價基準- “A”：殘餘率為98%以上。 “B”：殘餘率為96%以上且小於98%。 “C”：殘餘率為94%以上且小於96%。 “D”：殘餘率小於94%。
[表1]
  化合物的種類 評價
脫保護速度 經時穩定性
實施例1 化合物1-NF-1 A A
實施例2 化合物1-NF-2 A A
實施例3 化合物1-NF-3 A A
比較例1 比較化合物1-NF-1 A C
比較例2 比較化合物1-NF-2 D A
依據表1，與比較例1及比較例2的化合物相比，實施例1～實施例3中所使用之式(1)所表示之化合物的脫保護速度與經時穩定性均優異。
＜保護肽(5殘基肽：Fmoc-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-保護基)的合成＞ 再者，將除了上述以外的各縮寫的詳細內容示於以下。 MeNle：N-甲基正白胺酸殘基 Arg(Pbf)：Pbf保護精胺酸殘基 Pbf：2,2,4,6,7-五甲基二氫苯并呋喃-5-磺醯基 Cys(Trt)：Trt保護半胱胺酸殘基 Trt：三苯甲基 Gly：甘胺酸殘基
(實施例4：Fmoc-Gly-NH-XantTAG(1)的合成) 使9H-茀-9-基甲基N-(3-(3,5-雙(二十二氧基)芐氧基)-9H-
Figure 109121463-A0304-12-01
Figure 109121463-A0304-12-02
-9-基)胺基甲酸酯(相當於上述化合物(1-1)。亦標記為“Fmoc-NH-XantTAG(1)”。)(2.00g、1.70mmol)溶解於四氫呋喃(17mL)中，且加入二氮雜雙環十一碳烯(DBU、2.0莫耳當量)並進行了攪拌。在脫保護反應結束後，依序加入N-甲基嗎福林(2.05莫耳當量)及甲磺酸(2.0莫耳當量)之後，添加Fmoc-Gly-OH(1.25莫耳當量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亞乙基胺氧基)二甲基胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU、1.25莫耳當量)並進行了攪拌。在縮合反應結束後，加入乙腈(85mL)並進行攪拌，將沉澱物進行過濾並藉由乙腈進行清洗之後使其減壓乾燥，從而獲得了Fmoc-Gly-NH-XantTAG(1)(2.09g、產率99.7%)。
(實施例5：Fmoc-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)的合成) 使Fmoc-Gly-NH-XantTAG(1)(2.09g、1.70mmol)溶解於四氫呋喃(17mL)中，且加入二氮雜雙環十一碳烯(DBU、2.0莫耳當量)並進行了攪拌。在脫保護反應結束後，依序加入N-甲基嗎福林(2.05莫耳當量)和甲磺酸(2.0莫耳當量)之後，添加Fmoc-Cys(Trt)-OH(1.25莫耳當量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亞乙基胺氧基)二甲基胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU、1.25莫耳當量)並進行了攪拌。在縮合反應結束後，加入乙腈(85mL)並進行攪拌，將沉澱物進行過濾並藉由乙腈進行清洗之後使其減壓乾燥，從而獲得了Fmoc-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(2.64g、產率98.6%)。
(實施例6：Fmoc-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)的合成) 使Fmoc-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(2.50g、1.58mmol)溶解於四氫呋喃(16mL)中，且加入二氮雜雙環十一碳烯(DBU、2.0莫耳當量)並進行了攪拌。在脫保護反應結束後，依序加入N-甲基嗎福林(2.05莫耳當量)和甲磺酸(2.0莫耳當量)之後，添加Fmoc-Arg(Pbf)-OH(1.25莫耳當量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亞乙基胺氧基)二甲基胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU、1.25莫耳當量)並進行了攪拌。在縮合反應結束後，加入乙腈(79mL)並進行攪拌，將沉澱物進行過濾並藉由乙腈進行清洗之後使其減壓乾燥，從而獲得了Fmoc-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(3.04g、產率96.6%)。 ESI-MS(+)=1985.1
(實施例7：Fmoc-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)的合成) 使Fmoc-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1) (2.50g、1.26mmol)溶解於四氫呋喃(13mL)中，且加入二氮雜雙環十一碳烯(DBU、2.0莫耳當量)並進行了攪拌。在脫保護反應結束後，依序加入N-甲基嗎福林(2.05莫耳當量)和甲磺酸(2.0莫耳當量)之後，添加Fmoc-MeNle-OH(1.25莫耳當量)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代基亞乙基胺氧基)二甲基胺基嗎啉代碳鎓六氟磷酸鹽(COMU、1.25莫耳當量)並進行了攪拌。在縮合反應結束後，加入乙腈(63mL)並進行攪拌，將沉澱物進行過濾並藉由乙腈進行清洗之後使其減壓乾燥，從而獲得了Fmoc-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(2.53g、產率95.1%)。
(實施例8：Fmoc-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)的合成) 使Fmoc-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1) (2.00g、1.70mmol)溶解於四氫呋喃(17mL)中，且加入二氮雜雙環十一碳烯(DBU、2.0莫耳當量)並進行了攪拌。在脫保護反應結束後，依序加入N,N-二異丙基乙胺(6.05莫耳當量)、甲磺酸(2.0莫耳當量)之後，添加Fmoc-MeNle-OH(2.0莫耳當量)、(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyAOP、2.0莫耳當量)並進行了攪拌。在縮合反應結束後，加入乙腈(57mL)並進行攪拌，將沉澱物進行過濾並藉由乙腈進行清洗之後使其減壓乾燥，從而獲得了Fmoc-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(2.43g、產率94.7%)。
如實施例4～實施例8所示，可知包括使用本揭示所涉及之式(1)所表示之化合物之步驟之肽化合物的製造方法在任一例中所獲得之肽化合物的產率均高，即使是總產率亦優異。
＜15殘基肽：ClAc-Phe-NMeAla-Asn(Trt)-Pro-His(Boc)-Leu-Ser(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Trt)-Trp(Boc)-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-保護基的合成＞ 再者，將除了上述以外的各縮寫的詳細內容示於以下。 Trp(Boc)：Boc保護色胺酸殘基 Boc：第三丁基羰基 Ser(Trt)：Trt保護絲胺酸殘基 Leu：白胺酸殘基 His(Boc)：Boc保護組胺酸殘基 Asn(Trt)：Trt保護天冬醯胺殘基 MeAla：N-甲基丙胺酸殘基 Phe：苯基丙胺酸殘基 ClAc：氯乙醯基
-ClAc-Phe-MeAla-Asn(Trt)-Pro-His(Boc)-Leu-Ser(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Trt)-Trp(Boc)-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)的合成- 使用在實施例8中所獲得之Fmoc-MeNleu-MeNleu-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)，反覆進行Fmoc基的去除及示於下述表2中之胺基酸或羧酸的縮合反應，從而延伸了肽鏈。作為反應溶劑使用THF，且作為沉澱步驟的極性溶劑使用了乙腈。以1:5或1:10的沉澱步驟的THF與乙腈的使用比例來實施。
[表2]
步驟 縮合之胺基酸或羧酸 合成法 產率(%)
第1殘基 Fmoc-Trp(Boc)-OH 與實施例8相同 99.6
第2殘基 Fmoc-Ser(Trt)-OH 與實施例7相同 94.8
第3殘基 Fmoc-Trp(Boc)-OH 與實施例7相同 98.8
第4殘基 Fmoc-Ser(Trt)-OH 與實施例7相同 97.2
第5殘基 Fmoc-Leu-OH 與實施例7相同 99.2
第6殘基 Fmoc-His(Boc)-OH 與實施例7相同 97.9
第7殘基 Fmoc-Pro-OH 與實施例7相同 97.2
第8殘基 Fmoc-Asn(Trt)-OH 與實施例7相同 96.7
第9殘基 Fmoc-MeAla-OH 與實施例7相同 94.9
第10殘基 Fmoc-Phe-OH 與實施例8相同 96.7
第11殘基 氯乙酸 與實施例7相同 97.5
＜肽的脫保護及環化步驟＞ -ClAc-Phe-MeAla-Asn-Pro-His-Leu-Ser-Trp-Ser-Trp-MeNle-MeNle-Arg-Cys-Gly-NH2 的合成- 在室溫下，向ClAc-Phe-MeAla-Asn(Trt)-Pro-His(Boc)-Leu-Ser(Trt)-Trp(Boc)-Ser(Trt)-Trp(Boc)-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Trt)-Gly-NH-XantTAG(1)(0.300g、0.0665mmol)加入三氟乙酸、三異丙基矽烷、3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇及水的92.5/2.5/2.5/2.5混合液(6.9mL)，並攪拌了30分鐘。向反應液加入第三丁基甲基醚及正己烷的1/1混合液(69mL)並進行攪拌後，藉由離心分離來去除了上清液。反覆進行2次向沉澱物添加第三丁基甲基醚(69mL)並進行攪拌、離心分離、上清液的去除操作之後，使其減壓乾燥，從而獲得了ClAc-Phe-MeAla-Asn-Pro-His-Leu-Ser-Trp-Ser-Trp-MeNle-MeNle-Arg-Cys-Gly-NH2 (0.167g)。
(實施例9：環肽A的合成) 在室溫下，向ClAc-Phe-MeAla-Asn-Pro-His-Leu-Ser-Trp-Ser-Trp-MeNle-MeNle-Arg-Cys-Gly-NH2 (0.167g)加入乙腈及0.1mol/L的二碳酸三乙銨緩衝液的1/1混合液(138mL)、0.5mol/L的三(2-羧乙基)膦基水溶液(138μL)，並攪拌了2小時。在環化反應結束後，在減壓下進行濃縮，從而獲得了具有下述結構之環肽A(0.145g)。 HPLC純度(220nm)：89.6% MS(ESI，m/Z)：1868.3(M+H)、1866.3(M-H)
[化學式31]
Figure 02_image062
＜15殘基肽：ClAc-Phe-MeAla-Asn(Mmt)-Pro-His(Mmt)-Leu-Ser(Trt)-Trp-Ser(Trt)-Trp-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Mmt)-Gly-NH-保護基的合成＞ 再者，將除了上述以外的各縮寫的詳細內容示於以下。 Cys(Mmt)：Mmt保護半胱胺酸殘基 Mmt：4-甲氧基三苯甲基 His(Mmt)：Mmt保護組胺酸殘基 Asn(Mmt)：Mmt保護天冬醯胺殘基
-ClAc-Phe-MeAla-Asn(Mmt)-Pro-His(Mmt)-Leu-Ser(Trt)-Trp-Ser(Trt)-Trp-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Mmt)-Gly-NH-XantTAG(1)的合成- 使用在實施例4中所獲得之Fmoc-Gly-NH-XantTAG(1)，反覆進行Fmoc基的去除及示於下述表3中之胺基酸或羧酸的縮合反應，從而延伸了肽鏈。
[表3]
步驟 縮合之胺基酸或羧酸 合成法 產率(%)
第1殘基 Fmoc-Cys(Mmt)-OH 與實施例7相同 97.4
第2殘基 Fmoc-Arg(Pbf)-OH 與實施例7相同 100
第3殘基 Fmoc-MeNle-OH 與實施例7相同 94.4
第4殘基 Fmoc-MeNle-OH 與實施例8相同 97.8
第5殘基 Fmoc-Trp-OH 與實施例8相同 99.8
第6殘基 Fmoc-Ser(Trt)-OH 與實施例7相同 94.1
第7殘基 Fmoc-Trp-OH 與實施例7相同 100
第8殘基 Fmoc-Ser(Trt)-OH 與實施例7相同 98.1
第9殘基 Fmoc-Leu-OH 與實施例7相同 100
第10殘基 Fmoc-His(Mmt)-OH 與實施例7相同 95.5
第11殘基 Fmoc-Pro-OH 與實施例7相同 93.3
第12殘基 Fmoc-Asn(Mmt)-OH 與實施例7相同 98.9
第13殘基 Fmoc-MeAla-OH 與實施例7相同 85.8
第14殘基 Fmoc-Phe-OH 與實施例8相同 99.8
第15殘基 氯乙酸 與實施例7相同 89.7
＜肽的脫保護及環化步驟＞ -ClAc-Phe-MeAla-Asn(Mmt)-Pro-His-Leu-Ser-Trp-Ser-Trp-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys-Gly-NH2 的合成- 在室溫下，向ClAc-Phe-MeAla-Asn(Mmt)-Pro-His(Mmt)-Leu-Ser(Trt)-Trp-Ser(Trt)-Trp-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys(Mmt)-Gly-NH-XantTAG(1)(50mg、0.0114mmol)加入三氟乙酸/六氟異丙醇/二氯甲烷(1/10/100：vol%、1.14mL)、三異丙基矽烷(10.0莫耳當量)及3,6-二氧雜-1,8-辛二硫醇(10.0莫耳當量)，並攪拌了1小時。向反應液加入第三丁基甲基醚及正己烷的1/1混合液(10mL)並進行攪拌後，藉由離心分離來去除了上清液。反覆進行2次向沉澱物添加第三丁基甲基醚(69mL)並進行攪拌、離心分離、上清液的去除操作之後，使其減壓乾燥，從而獲得了ClAc-Phe-MeAla-Asn(Mmt)-Pro-His-Leu-Ser-Trp-Ser-Trp-MeNle-MeNle-Arg-Cys(Mmt)-Gly-NH2 (40.4mg)。
(實施例10：環肽B的合成) 在室溫下，向ClAc-Phe-MeAla-Asn(Mmt)-Pro-His-Leu-Ser-Trp-Ser-Trp-MeNle-MeNle-Arg(Pbf)-Cys-Gly-NH2 (39.4mg)加入乙腈及0.1mol/L的二碳酸三乙銨緩衝液的1/1混合液(11mL)、0.5mol/L的三(2-羧乙基)膦基水溶液(23μL)，並攪拌了2小時。在環化反應結束後，在減壓下進行濃縮，從而獲得了具有下述結構之環肽B(32.7mg)。 HPLC純度(220nm)：88.5% MS(ESI，m/Z)：1197.6(M+H)/2、1195.6(M-H)/2
[化學式32]
Figure 02_image064
如實施例9及實施例10所示，依據本揭示所涉及之肽化合物的製造方法，亦能夠適用於具有N-烷基醯胺結構之環肽化合物的製造中。即使在弱酸條件下亦能夠進行C末端保護基的脫保護，且能夠抑制所獲得之肽的副反應，從而純度高且產率高。
2019年6月28日所申請之日本專利申請第2019-122492號的揭示及2019年12月6日所申請之日本專利申請第2019-221545號的揭示的其整體被作為參閱而編入本說明書中。 本說明書中所記載之所有文獻、專利申請及技術規格與具體且單獨記載每個文獻、專利申請及技術規格被作為參閱而編入之情況相同程度地，作為參閱而編入本說明書中。
無。
無。
Figure 109121463-A0101-11-0001-1
無。

Claims (17)

  1. 一種肽化合物的製造方法，其係包括使用下述式(1)所表示之化合物之步驟，
    Figure 03_image066
    式(1)中，Y1 表示-OR17 、-NHR18 、-SH或鹵素原子，前述R17 表示氫原子、活性酯型羰基或活性酯型磺醯基，前述R18 表示氫原子、烷基、芳烷基或雜芳烷基或者9-茀基甲氧基羰基， Y2 表示-N(R110 )-、-O-、-S-、-CR100 =CR101 -、-CR102 R103 -CR104 R105 -或-CR106 R107 -，前述R110 表示RA 或烷基，前述R100 ～R107 分別獨立地表示氫原子或烷基， R1 ～R8 分別獨立地表示RA 、氫原子、鹵素原子、烷基或烷氧基，R1 ～R8 及Y2 中的至少一個具有RA ，前述RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團，至少一個前述脂肪族烴基的碳數為12以上， 其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基。
  2. 如請求項1之肽化合物的製造方法，其中 使用前述式(1)所表示之化合物之步驟為藉由前述式(1)所表示之化合物來保護胺基酸化合物或肽化合物的羧基或醯胺基之C末端保護步驟。
  3. 如請求項2之肽化合物的製造方法，其中 前述C末端保護步驟中之胺基酸化合物或肽化合物為N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物，該製造方法還包括： N末端脫保護步驟，係對在前述C末端保護步驟中所獲得之N末端被保護且C末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護且C末端被保護的肽化合物的N末端進行脫保護； 肽鏈延伸步驟，係使N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物縮合至在前述N末端脫保護步驟中所獲得之C末端被保護的胺基酸化合物或C末端被保護的肽化合物的N末端中；及 沉澱步驟，係使在前述肽鏈延伸步驟中所獲得之N末端被保護且C末端被保護的肽化合物沉澱。
  4. 如請求項3之肽化合物的製造方法，其係在前述沉澱步驟之後，還包括1次以上之依下述順序的如下步驟： 對所獲得之N末端被保護且C末端被保護的肽化合物的N末端進行脫保護之步驟； 使N末端被保護的胺基酸化合物或N末端被保護的肽化合物縮合至所獲得之C末端被保護的肽化合物的N末端中之步驟；及 沉澱所獲得之N末端被保護且C末端被保護的肽化合物之步驟。
  5. 如請求項1或2之肽化合物的製造方法，其係還包括對C末端保護基進行脫保護之C末端脫保護步驟。
  6. 如請求項1或2之肽化合物的製造方法，其中 前述脂肪族烴基的總碳數為18以上。
  7. 如請求項1或2之肽化合物的製造方法，其中 R1 ～R8 中的僅一個為RA 。
  8. 如請求項1或2之肽化合物的製造方法，其中 前述式(1)中的R3 及R6 中的至少一者為RA 。
  9. 如請求項1或2之肽化合物的製造方法，其中 前述RA 分別獨立地為下述式(f1)或式(a1)所表示之基團，
    Figure 03_image068
    式(f1)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m9表示1～3的整數， X9 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-， R9 分別獨立地表示二價的脂肪族烴基， Ar1 表示(m10+1)價的芳香族基或(m10+1)價的雜芳族基團， m10表示1～3的整數， X10 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-， R10 分別獨立地表示一價的脂肪族烴基，R10 中的至少一個為碳數5以上的一價的脂肪族烴基，
    Figure 03_image070
    式(a1)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置， m20表示1～10的整數， X20 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-， R20 中的至少一個為碳數5以上的二價的脂肪族烴基。
  10. 如請求項9之肽化合物的製造方法，其中 前述式(f1)所表示之基團為下述式(f2)所表示之基團，
    Figure 03_image072
    式(f2)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m10表示1～3的整數，m11表示1～3的整數， X10 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-， R10 分別獨立地表示碳數5以上的一價的脂肪族烴基。
  11. 一種保護基形成用試藥，其係包含下述式(1)所表示之化合物，
    Figure 03_image074
    式(1)中，Y1 表示-OR17 、-NHR18 、-SH或鹵素原子，前述R17 表示氫原子、活性酯型羰基或活性酯型磺醯基，前述R18 表示氫原子、烷基、芳烷基、雜芳烷基或者9-茀基甲氧基羰基， Y2 表示-N(R110 )-、-O-、-S-、-CR100 =CR101 -、-CR102 R103 -CR104 R105 -或-CR106 R107 -，前述R110 表示RA 或烷基，前述R100 ～R107 分別獨立地表示氫原子或烷基， R1 ～R8 分別獨立地表示RA 、氫原子、鹵素原子、烷基或烷氧基，R1 ～R8 及Y2 中的至少一個具有RA ，前述RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團，至少一個前述脂肪族烴基的碳數為12以上， 其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基。
  12. 如請求項11之保護基形成用試藥，其中 前述保護基形成用試藥為用於形成羧基或醯胺基的保護基之試藥。
  13. 如請求項11或12之保護基形成用試藥，其中 前述保護基形成用試藥為用於形成胺基酸化合物或肽化合物的C末端保護基之試藥。
  14. 一種縮合多環化合物，其係由下述式(1a)表示，
    Figure 03_image076
    式(1a)中，Ya1 表示-ORa17 、-NHRa18 、-SH或鹵素原子，前述Ra17 表示氫原子、活性酯型羰基或活性酯型磺醯基，前述Ra18 表示氫原子或碳數10以下的直鏈或支鏈的烷基、芳烷基或雜芳烷基或者9-茀基甲氧基羰基， Ya2 表示-N(R110 )-、-O-、-S-、-CRa100 =CRa101 -、-CRa102 Ra103 -CRa104 Ra105 -或-CRa106 Ra107 -，前述R110 表示RA 或烷基，前述Ra100 ～Ra107 分別獨立地表示氫原子或烷基， Ra1 ～Ra8 分別獨立地表示RA 、氫原子、鹵素原子、碳數1～4的烷基或碳數1～4的烷氧基， Ra2 ～Ra7 中的至少一個具有RA ，RA 表示脂肪族烴基或具有脂肪族烴基之有機基團，至少一個前述脂肪族烴基的碳數為12以上， 其中，RA 不具有矽基及具有矽氧基結構之烴基。
  15. 如請求項14之縮合多環化合物，其中 前述式(1a)中的R3 及R6 中的至少一者為RA 。
  16. 如請求項14或15之縮合多環化合物，其中 前述式(1a)中的RA 分別獨立地為下述式(f1)或式(a1)所表示之基團，
    Figure 03_image078
    式(f1)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m9表示1～3的整數，X9 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R9 分別獨立地表示二價的脂肪族烴基，Ar1 表示(m10+1)價的芳香族基或(m10+1)價的雜芳族基團，m10表示1～3的整數，X10 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R10 分別獨立地表示一價的脂肪族烴基，R10 中的至少一個為碳數5以上的一價的脂肪族烴基，
    Figure 03_image080
    式(a1)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m20表示1～10的整數，X20 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R20 中的至少一個為碳數5以上的二價的脂肪族烴基。
  17. 如請求項16之縮合多環化合物，其中前述式(f1)所表示之基團為下述式(f2)所表示之基團，
    Figure 03_image081
    式(f2)中，波線部分表示與其他構成的鍵結位置，m10表示1～3的整數，m11表示1～3的整數，X10 分別獨立地表示單鍵、-O-、-S-、-COO-、-OCO-、-OCONH-、-NHCONH-、-NHCO-或-CONH-，R10 分別獨立地表示碳數5以上的一價的脂肪族烴基。
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