KR101093417B1

KR101093417B1 - 트리플루오로아세틸 숙신이미드에스터의 제조방법

Info

Publication number: KR101093417B1
Application number: KR20100044214A
Authority: KR
Inventors: 한기종; 김미수
Original assignee: 한기종
Priority date: 2010-05-12
Filing date: 2010-05-12
Publication date: 2011-12-14
Also published as: KR20110124813A

Abstract

본 발명은 펩타이드합성과 의약이나 농약원제등 정밀화학 분야의 핵심적 중간체들의 합성과정에서 관능기들을 보호하거나 반응성을 증대시켜 더 유용한 물질을 합성하는데 중요한 역할을 하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 새로운 제조방법에 관한 것으로 N-히드록시숙신이미드를 비스(트리클로로메틸)카보네이트와 트리에틸아민 존재하에 트리플루오로아세트산(CF₃COOH)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

트리플루오로아세틸 숙신이미드에스터의 제조방법{New process for the synthesis of N-trifluoroacetoxy succinimide}

본 발명은 펩타이드합성과 의약이나 농약원제등 정밀화학 분야의 핵심적 중간체들의 합성과정에서 관능기들을 보호하거나 반응성을 증대시켜 더 유용한 물질을 합성하는데 중요한 역할을 하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 새로운 제조방법에 관한 것이다.

일반적으로 단백질의 핵심 구성성분인 펩타이드 결합의 생성과정에서 아미노산의 아민을 보호기로 보호시킨 후, 그 아미노산의 카르복실산 부분을 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(약어로 TFA-NHS 로 알려져 있음)와 반응시키면, 카르복실산 부분이 하이드록시 숙신이미드에스터 형태로 변형되어 반응성이 크게 증대되며, 이것은 또 다른 아미노산과 반응을 용이하게 함으로써 원하는 펩타이드 결합을 원활하게 생성시키는 방법이 되는데, 이런 방법은 이미 1975년 Ponomareva-Stepnaya, M. A. 등에 의해 Zhurnal Obshchei Khimii 45권 11호 2497쪽에 설명된 바 있다. 한편, T. Sudhakar Rao등은 2002년 Tetrahedron Letters 43권 7793쪽에 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS)를 아민기와 카르복실산 모두 보호되지 않은 아미노산과 반응시킴으로써, 아민기는 트리플루오로아세틸기로 보호되고 카르복실산 부분은 이미드에스터 형태로 즉, 반응성이 증대된 카보닐기형태로 변형이 동시에 일어날 수 있음을 발표한 바 있다. 이러한 방법으로 합성된 아미노산은 다른 아미노산의 아민기와 반응을 수월하게 진행시킬 수 있는 좋은 중간체이며, 아민을 보호하고 있는 트리플루오로아세틸기를 제거할 때의 조건이 다른 보호기들에 비해 비교적 온화하고 큰 규모의 공장화에 쉽게 적용 가능한 이유로 오래전부터 아민에 트리플루오로아세틸기를 도입시키는 바람직한 방법을 찾고자하는 노력도 여러 방법으로 진행되어왔다. N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS)가 이와 같이 유용한 화합물임에도 불구하고 지금까지 알려진 합성방법은 트리플루오로아세틱 언하이드라이드( CF₃CO-O-COCF₃)를 사용하여 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 방법만이 알려져 있을 뿐이다.

1980년 S. M. Andreev등은 구소련 연방 공개특허공보 SU-747854호에 출원신청한 특허에서 트리플루오로아세틱 언하이드라이드( CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드 대비 1.2 내지 2.0몰배를 사용하여 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 얻고 있지만, 트리플루오로아세틱 언하이드라이드의 끓는점이 낮고 휘발성이 강할 뿐만 아니라 부식성이 강해서 실험실적 소량시스템에서나 다룰 수 있는 정도의 기술에 지나지 않았다. 2005년 Pillai, Sasi등이 미국 공개특허공보 2005-0148773(US Pat. Appl. Publ.)에서 출원신청한 특허에서 피페라진의 질소에 유용한 치환체들을 도입하는 방법에서 활용하고자 했던 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS)를 합성할 때도 역시 트리플루오로아세틱 언하이드라이드 (CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 이전의 방법을 사용하고 있다. 이와 같이 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드를 합성하는 지금까지의 방법은 트리플루오로아세틱 언하이드라이드 (CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 방법만이 알려져 있어 새로운 공업적 방법의 개발이 절실하게 요구되고 있음을 알 수 있다.

본 발명자들은 앞에서 기술한 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드(TFA-NHS) 를 합성하는 이전의 방법이 안고 있는 문제점, 즉 트리플루오로아세틱 언하이드라이드(CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 방법이 트리플루오로아세틱 언하이드라이드의 끓는점이 낮고 휘발성이 강할 뿐만 아니라 부식성이 강해서 실험실적 소량시스템에서나 다룰 수 있는 정도의 기술에 지나지 않음으로써 이 분야의 숙원과제인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드의 새로운 공업적 합성공정을 개발하기 위해 노력해온 결과, N-히드록시숙신이미드와 트리플루오로아세트산을 직접 반응시켜 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 수월하게 얻는 새로운 방법을 제시할 수 있게 되었다.

본 발명은 펩타이드합성과 의약이나 농약원제등 정밀화학 분야의 핵심적 중간체들의 합성과정에서 관능기들을 보호하거나 반응성을 증대시켜 더 유용한 물질을 합성하는데 중요한 역할을 하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)의 새로운 합성방법에 관한 것이다. 즉 N-히드록시숙신이미드의 히드록시기에 트리플루오로아세틸기를 도입하는 방법인데, N-히드록시숙신이미드를 직접 트리플루오로아세트산과 반응시키는 방법으로, N-히드록시숙신이미드를 비스(트리클로로메틸)카보네이트와 트리에틸아민 존재 하에 트리플루오로아세트산과 상압, 실온부근의 온화한 반응온도 조건에서 반응시켜 합성하는 방법이다. 본 발명자들은 N-히드록시숙신이미드와 트리플루오로아세트산을 직접 반응시키기 위해 트리플루오로아세트산의 카보닐기를 활성화 시킬 수 있는 조건을 확립하고자 노력하던 중, 여러 방법 중에서 하기식 (II)의 비스(트리클로로메틸)카보네이트가 섭시 0도 내지 실온 부근의 온화한 반응온도에서 트리플루오로아세트산을 활성화시켜 하기식(III)의 N-히드록시숙신이미드와 직접 반응하여 하기식 (I)의 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 수월하게 얻을 수 있음을 알게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명에서 트리플루오로아세트산의 활성화 시약으로 사용한 다음의 화학구조 (II)의

비스(트리클로로메틸)카보네이트는 Burk등이 1993년 Tetrahedron Letters 34권 3호의 395쪽에 발표한 바와 같이 1,3-cyclic diol로부터 cyclic carbonate합성 시약으로 사용하거나, Runqiu등이 2000년 J. Organometallic Chem. 604권 287쪽에서 발표한 바와 같이 ferrocene carboxylic acid로부터 ferrocenoyl chloride를 제조하는 시약으로 사용되었고, 2003년에 Alkhathlan이 Tetrahedron 59권 8163쪽에 발표한 바와 같이 2-hydroxyacetophenone hydrazone으로부터 benzoxazinone유도체를 합성 시 탈수반응 및 고리화 반응에 주로 사용되던 시약으로, 트리플루오로아세트산을 활성화시켜 N-히드록시숙신이미드와 반응시켜 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 합성하는 시약으로는 본 발명자들에 의해 최초로 확인, 개발되었다.

N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드를 합성하는 지금까지의 방법은 트리플루오로아세틱 언하이드라이드(CF₃CO-O-COCF₃)를 N-히드록시숙신이미드와 반응시키는 방법만이 알려져 있었는데, 그 방법은 트리플루오로아세틱 언하이드라이드의 끓는점이 낮고 휘발성이 강할 뿐만 아니라 부식성이 강해서 실험실적 소량시스템에서나 다룰 수 있는 정도의 기술에 지나지 않는 열악한 방법으로 산업화에 어려움이 있었지만, 본 발명자들에 의해 개발된 본 발명은 N-히드록시숙신이미드와 트리플루오로아세트산을 직접 반응시켜 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 합성할 수 있는 새로운 제조공정을 제공함으로써 오래전부터 이 분야의 숙원과제를 해결하게 되었으며, 제조공정 조건도 상압, 실온부근의 온화한 반응조건에서 목적하는 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 합성할 수 있는 본 발명을 완성함으로써, 반응의 신뢰성 및 재현성이 우수한 합성 방법을 확보하게 되었으며, 본 발명을 산업화에 응용시 이전의 방법에 비해 반응단계와 공정시간을 획기적으로 줄일 수 있고 부산물에 의한 환경문제를 일으키지 않으면서 목적화합물의 분리, 정제 과정도 수월하여 경제성 향상에 크게 기여할 것으로 판단된다.

본 발명은 하기식 (II)의 비스(트리클로로메틸)카보네이트가 섭시 0도 내지 실온 부근의 온화한 반응온도에서 트리플루오로아세트산을 활성화시켜 하기식(III)의 N-히드록시숙신이미드와 직접 반응하여 하기식 (I)의 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 수월하게 얻는 새로운 방법을 제공한다.

본 발명은 전체 합성공정이 간단하고 상압의 섭시 0도 내지 실온 근처의 온화한 조건에서 반응시키며, 또한 지금까지의 합성방법에서 사용한 트리플루오로아세틱 언하이드라이드를 사용하지 않을 뿐만 아니라 부산물도 거의 생성되지 않는 새로운 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS)를 합성하는 방법이다.

본 발명에서 사용하는 트리플루오로아세트산은 N-히드록시숙신이미드 대비 1내지 2몰배, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰배를 사용하며 비스(트리클로로메틸)카보네이트는 N-히드록시숙신이미드 대비 0.40내지 1몰배, 바람직하게는 0.4 내지 0.6몰배를 사용하고, triethylamine은 N-히드록시숙신이미드 대비 3.0 몰배 내지 6몰배를 사용한다. Triethylamine대신 pyridine이나 N,N-dimethylaniline 등 링을 이루는 아릴아민이나 일반적인 3차 아민 등도 사용 가능하다. 반응온도는 0 내지 35 ^oC, 바람직하게는 0 내지 25 ^oC에서 반응시킨다. 반응용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 톨루엔등 일반적인 유기용매들이 모두 사용 가능하다. 본 발명을 구성하는 반응순서를 언급하면 다음과 같다.

우선 트리플루오로아세트산을 용매인 디클로로메탄에 녹여 ice-bath에서 0 ^oC로 냉각시킨 후, 이 용액에 비스(트리클로로메틸)카보네이트를 첨가하여 5분 정도 교반하고, 같은 온도에서 triethylamine을 가하고, 마지막으로 N-히드록시숙신이미드를 투입한 후, ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온 시키며 30분 내지 2시간, 바람직하게는 30분 내지 1시간 교반 시키면 반응이 완결된 것을 TLC로 확인 가능하다.

이하 본 발명을 실시예에 의거 더욱 자세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예에 제시된 방법들에만 국한되는 것은 아니다.

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.00 mmole)과 디클로로메탄 10mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 149mg(0.50 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 505 mg(5.00 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 201mg을 얻었다(수율 95.0%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 171 mg(1.50 mmole)과 디클로로메탄 12mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 149mg(0.50 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 505 mg(5.00 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 205mg을 얻었다(수율 97.0%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.00 mmole)과 톨루엔 10mL를 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 149mg(0.50 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 367 mg(3.62 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 191mg을 얻었다(수율 90.4%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 114 mg(1.00 mmole)과 클로로포름 10mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 149mg(0.50 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 505mg(5.00 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 194mg을 얻었다(수율 91.9%).

30 mL 플라스크에 질소 분위기 하에서 트리플루오로아세트산 171 mg(1.50 mmole)과 클로로포름 12mL을 넣고 ice-bath에서 0내지 5 ^oC로 냉각시킨 후, 비스(트리클로로메틸)카보네이트 149mg(0.50 mmole)을 투입하고 5분간 교반한다. 여기에 트리에틸아민 505 mg(5.00 mmole)을 가하고 약 5분 후, N-히드록시 숙신이미드 115 mg (1.00mmole)을 투입하고 ice-bath를 제거하여 실온으로 자연 승온하며 교반한다. 약 30분 경과 후 반응이 완결된 것을 TLC로 확인할 수 있다. 반응완료 확인 후 반응 혼합물을 실리카겔 여과장치로 여과하여 bottom의 무기물들을 제거하고, 얻은 용액을 감압 제거하여 목적 화합물인 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드 (TFA-NHS) 205mg을 얻었다(수율 97.1%).

Claims

하기식 (III)으로 나타낸 N-히드록시숙신이미드를 하기식 (II)의 비스(트리클로로메틸)카보네이트와 트리에틸아민 존재하에 트리플루오로아세트산(CF₃COOH)과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기식 ( I )으로 나타낸 N-트리플루오로아세톡시 숙신이미드를 제조하는 방법.