CN112094205A - 一种制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备Fmoc‑Ser(tBu)‑OH的方法，属于医药中间体化工技术领域。本发明解决的技术问题是提供制备Fmoc‑Ser(tBu)‑OH的方法。该方法包括如下步骤：a、Ser‑OR·HCl与Fmoc‑OSu反应，得到Fmoc‑Ser‑OR固体；b、Fmoc‑Ser‑OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合，15～40℃反应后，调pH＝5～6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc‑Ser(tBu)–OR固体；c、水解：Fmoc‑Ser(tBu)–OR固体水解得到Fmoc‑Ser(tBu)‑OH产品。本发明方法，在先引入Fmoc基团，可以减少脱除皂化过程中的消旋风险，在引入叔丁基时采用醋酸叔丁酯、高氯酸、叔丁醇和Fmoc‑Ser‑OR中的羟基进行反应，操作简单可控，安全性好，所得产品手性纯度高，成本低，能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，属于医药中间体化工技术领域。
背景技术
Fmoc-Ser(tBu)-OH即芴甲氧羰基-氧叔丁基-丝氨酸，是一种化工中间体，常用于多肽合成，其结构式为：
李鑫等在《侧链羟基氨基酸保护工艺优化研究》中，公开了叔丁酯保护侧链羟基的N-9-芴甲氧羰基(Fmoc)-丝氨酸的合成方法，其合成路线为：
该方法虽然步骤简单，但是，在引入叔丁基时，依旧需要用到异丁烯，异丁烯常温常压下为气体，操作不便，泄漏到空气中易形成爆炸混合物，存在一定的安全隐患，因此，该方法安全性差，需要进一步的改进。
专利CN109265370A公开了一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-丝氨酸的制备方法，按以下反应式反应：
可见，现有的Fmoc-Ser(tBu)-OH的合成方法，均为先引入叔丁基，皂化，然后再引入Fmoc基团，这样的合成流程，将会在皂化时不可避免地脱除部分叔丁基，同时也有消旋的风险。
发明内容
针对以上缺陷，本发明解决的技术问题是提供一种制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，所得产品的手性纯度高。
本发明制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，包括如下步骤：
a、引入Fmoc基团：Ser-OR·HCl与Fmoc-OSu反应，得到Fmoc-Ser-OR固体；其中，所述R为C1-C4烷基；
b、引入叔丁基：Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc-Ser(tBu)–OR固体；
c、水解：Fmoc-Ser(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Ser(tBu)-OH产品。
优选的，a步骤中，具体反应方法为：Ser-OR·HCl溶于溶剂中，调节pH＝8～9，并加入Fmoc-OSu反应，随后加入盐酸，过滤，干燥，得到Fmoc-Ser-OR固体。
优选的，所述R为甲基或乙基。
优选的，Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:4～6L:1～2mol:0.5～2L；优选的，Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:5L:1～2mol:1L。
优选的，c步骤中，所述水解为路易斯酸条件下水解。
作为优选方案，所述路易斯酸为AlCl3(三氯化铝)，AlBr3(三溴化铝)，AlI3(三碘化铝)，LiI(碘化锂)，LiCl(氯化锂)，LiBr(溴化锂)中的至少一种。
优选的，路易斯酸与Fmoc-Ser(tBu)–OR固体的摩尔比为5～8:1。
优选的，c步骤中，水解温度为70～85℃。
优选的，c步骤中，以乙酸乙酯为溶剂进行水解反应。
作为优选方案，c步骤的具体操作方法为：Fmoc-Ser(tBu)–OR固体与乙酸乙酯混合，加热回流，加入路易斯酸，保持加热回流直至反应结束，然后冷却，盐酸溶液萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后，加入石油醚，析出白色固体，过滤，干燥，得到Fmoc-Ser(tBu)-OH。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明方法，在引入叔丁基时，无需采用异丁烯，操作简单可控，安全性好，所得产品手性纯度高，成本低，能有效缩短生产步骤，提高生产效率及产率，适应于现代工业生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的具体实施方式做进一步的描述，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
本发明制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，包括如下步骤：
a、引入Fmoc基团：Ser-OR·HCl与Fmoc-OSu反应，得到Fmoc-Ser-OR固体；其中，所述R为C1-C4烷基；
b、引入叔丁基：Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc-Ser(tBu)–OR固体；
c、水解：Fmoc-Ser(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Ser(tBu)-OH产品。
本发明中的Fmoc-OSu为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺。
Ser-OR·HCl、Fmoc-Ser-OR和Fmoc-Ser(tBu)–OR的结构式为：
本发明方法，在现有的合成路线上进行了改进，先引入Fmoc基团，可以减少脱除皂化过程中的消旋风险，在引入叔丁基时不加入异丁烯，而是采用醋酸叔丁酯、高氯酸、叔丁醇和Fmoc-Ser-OR中的羟基进行反应，从而引入叔丁基，该方法可控性强，安全性高，成本较低，且得到的Fmoc-Ser(tBu)–OR固体收率较高，适用于工业化生产。
此外，本发明反应时还加入了叔丁醇，可以更好防止消旋，同时提高产率。
a步骤为引入Fmoc基团的反应，可以采用现有的方法进行。
优选的，具体采用如下方法引入Fmoc基团：Ser-OR·HCl溶于溶剂中，调节pH＝8～9，并加入Fmoc-OSu反应，随后加入盐酸，过滤，干燥，得到Fmoc-Ser-OR固体。
一般的，为了节约成本，该反应在室温下进行即可。可以采用加入碳酸钠来调节pH值使其呈碱性。溶剂仅需能溶解反应物即可，比如，可以采用丙酮、水等常用的溶剂来进行反应，优选的，所述溶剂为丙酮和水的混合溶液。反应后加入盐酸酸化，可以析出白色固体，优选的，加入盐酸调pH＝2～3即可。
本发明方法中，R基团可以为C1-C4烷基，为了便于制备，降低原料成本，优选的，所述R为甲基或乙基。
本发明方法中，b步骤为引入叔丁基的反应。该反应可在0～10℃下加入反应原料，然后室温反应即可。
本发明方法中，Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的配比将会影响产物的生成，优选的，Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:4～6L:1～2mol:0.5～2L；优选的，Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:5L:1～2mol:1L。
b步骤中，可用TLC检测来确定原料是否反应完全，待反应完全后，调节pH值析出固体，优选的，在反应完全后，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5～6，析出白色固体。
c步骤中主要是将Fmoc-Ser(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Ser(tBu)-OH产品，本领域常用的水解方法均适用于本发明。
优选的，所述水解为路易斯酸条件下水解。路易斯酸可以在Fmoc基团存在条件下把酯基脱除，而常见的碱如氢氧化钠、氢氧化钾在脱除酯基时对Fmoc没有选择性。因此，本发明优选在路易斯酸条件下水解。
作为优选方案，所述路易斯酸为AlCl3(三氯化铝)，AlBr3(三溴化铝)，AlI3(三碘化铝)，LiI(碘化锂)，LiCl(氯化锂)，LiBr(溴化锂)中的至少一种。
优选的，路易斯酸与Fmoc-Ser(tBu)–OR固体的摩尔比为5～8:1。
优选的，c步骤中，水解温度为70～85℃。
优选的，c步骤中，以乙酸乙酯为溶剂进行水解反应。
作为优选方案，c步骤的具体操作方法为：Fmoc-Ser(tBu)–OR固体与乙酸乙酯混合，加热回流，加入路易斯酸，保持加热回流直至反应结束，然后冷却，盐酸溶液萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后，加入石油醚，析出白色固体，过滤，干燥，得到Fmoc-Ser(tBu)-OH。
优选的，所述Ser-OR·HCl采用如下方法制备得到：将醇、氯化亚砜和丝氨酸混合，反应生成Ser-OR·HCl晶体。
具体的，本发明制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，采用如下步骤：
(1)将醇、氯化亚砜、Ser三者混合，反应生成Ser-OR·HCl晶体；
(2)往Ser-OR·HCl溶液加入碱液维持碱性，并加入Fmoc-OSu反应，随后盐酸酸化析出Fmoc-Ser-OR固体；
(3)将Fmoc-Ser-OR固体与醋酸叔丁酯、高氯酸以及叔丁醇反应制备得到Fmoc-Ser(tBu)-OR溶液，结晶得到Fmoc-Ser(tBu)-OR；
(4)将Fmoc-Ser(tBu)–OR在路易斯酸条件下水解得到Fmoc-Ser(tBu)-OH产品。
实施例1
称取在反应瓶中加入L-Ser(丝氨酸)10.5g、甲醇100ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)120ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Ser(丝氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体11.0克，收率92.4％。
将得到的11.0克Ser-OCH3·HCl加入160ml丙酮和40ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入33.7克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Ser-OCH3，过滤，烘干得到白色固体28.4克，收率90.8％。
将得到的28.4克Fmoc-Ser-OCH3，加入到500ml醋酸叔丁酯和100ml叔丁醇中，冰水浴下加入75ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用100ml水洗，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OCH3 30克，收率91.2％。
将得到的Fmoc-Ser(tBu)-OCH3 30克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三氯化铝28克，TLC监测直到原料Fmoc-Ser(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OH 24.9克，收率86％，纯度为99.75％，手性纯度为99.92％。
实施例2
称取在反应瓶中加入L-Ser(丝氨酸)10.5克、乙醇100ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)120ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Ser(丝氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体11.2克，收率91.7％。
将得到的11.2克Ser-OEt·HCl加入160ml丙酮和40ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入33.7克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Ser-OEt，过滤，烘干得到白色固体28.7克，收率90.6％。
将得到的28.7克Fmoc-Ser-OEt，加入到500ml醋酸叔丁酯和100ml叔丁醇中，冰水浴下加入80ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用100ml水洗，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OEt 30.6克，收率87.2％。
将得到的Fmoc-Ser(tBu)-OEt 30.6克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三氯化铝26克，TLC监测直到原料Fmoc-Ser(tBu)-OEt反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OH 25克，收率84.8％，纯度为99.88％，手性纯度为99.96％。
实施例3
称取在反应瓶中加入L-Ser(丝氨酸)105g、甲醇1000ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)1200ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Ser(丝氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体108克，收率90.0％。
将得到的108克Ser-OCH3·HCl加入1600ml丙酮和400ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入337克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Ser-OCH3，过滤，烘干得到白色固体282克，收率92.1％。
将得到的282克Fmoc-Ser-OCH3，加入到3000ml醋酸叔丁酯和8000ml叔丁醇中，冰水浴下加入700ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用1000ml水洗，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OCH3 292克，收率88.9％。
将得到的Fmoc-Ser(tBu)-OCH3 292克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三溴化铝530克，TLC监测指导原料Fmoc-Ser(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入3000ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OH 232.6克，收率82.5％，纯度为99.70％，手性纯度为99.98％。
实施例4
称取在反应瓶中加入L-Ser(丝氨酸)105克、甲醇1000ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)1200ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Ser(丝氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体108克，收率90.0％。
将得到的108克Ser-OCH3·HCl加入1600ml丙酮和400ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入337克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Ser-OCH3，过滤，烘干得到白色固体282克，收率92.1％。
将得到的282克Fmoc-Ser-OCH3，加入到3000ml醋酸叔丁酯和8000ml叔丁醇中，冰水浴下加入700ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用1000ml水洗，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OCH3 292克，收率88.9％。
将得到的Fmoc-Ser(tBu)-OCH3 292克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水碘化锂623克，TLC监测直到原料Fmoc-Ser(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入3000ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OH 248克，收率84.3％，纯度99.8％，手性纯度为100％。
实施例5
称取在反应瓶中加入L-Ser(丝氨酸)105g、甲醇1000ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)1200ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Ser(丝氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体108克，收率90.0％。
将得到的108克Ser-OCH3·HCl加入1600ml丙酮和400ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入337克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Ser-OCH3，过滤，烘干得到白色固体282克，收率92.1％。
将得到的282克Fmoc-Ser-OCH3，加入到3000ml醋酸叔丁酯和8000ml叔丁醇中，冰水浴下加入700ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用1000ml水洗，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OCH3 292克，收率88.9％。
将得到的Fmoc-Ser(tBu)-OCH3 292克加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水溴化锂324克，TLC监测指导原料Fmoc-Ser(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入3000ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OH 230克，收率78.6％。纯度99.9％，手性纯度为100％。
对比例1
称取在反应瓶中加入L-Ser(丝氨酸)10.5g、甲醇100ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)120ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Ser(丝氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体11.0克，收率92.4％。
将得到的11.0克Ser-OCH3·HCl加入160ml丙酮和40ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入33.7克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Ser-OCH3，过滤，烘干得到白色固体28.4克，收率90.8％。
将得到的28.4克Fmoc-Ser-OCH3，加入到600ml醋酸叔丁酯中，冰水浴下加入75ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用100ml水洗，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OCH328.8克，收率87.5％。
将得到的28.8克Fmoc-Ser(tBu)-OCH3加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三氯化铝28克，TLC监测直到原料Fmoc-Ser(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OH 23.2克，收率80.2％，纯度为99.1％，手性纯度为98.9％。
对比例2
称取在反应瓶中加入L-Ser(丝氨酸)10.5g、甲醇100ml，搅拌下滴加入SOCl2(二氯亚砜)120ml，回流反应。TLC(薄层色谱)检测至反应体系无L-Ser(丝氨酸)时，反应完毕，将上述反应完毕的反应液真空浓缩至体积20ml，加入100ml石油醚析出白色固体。离心，烘干得到白色固体11.0克，收率92.4％。
将得到的11.0克Ser-OCH3·HCl加入到500ml醋酸叔丁酯和100ml叔丁醇中，冰水浴下加入75ml高氯酸，搅拌1小时，升温到室温反应，TLC检测原料反应完全，冰水浴加入10％碳酸氢钠溶液，调pH＝5-6，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，固体用100ml水洗，烘干，得到Ser(tBu)-OCH3 12.8克，收率79.5％。
将得到的12.8克Ser(tBu)-OCH3加入160ml丙酮和40ml水中，用碳酸钠调pH＝8-9，加入33.7克Fmoc-OSu，室温反应8小时，用1M的稀盐酸调pH＝2-3，析出白色固体Fmoc-Ser(tBu)-OCH3，过滤，烘干得到白色固体26.4克，收率86.8％。
将得到的26.4克Fmoc-Ser(tBu)-OCH3加入500ml乙酸乙酯，加热到回流，慢慢加入无水三氯化铝28克，TLC监测直到原料Fmoc-Ser(tBu)-OCH3反应完全，冷却到室温，用10％盐酸溶液萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入300ml石油醚析出白色固体，过滤，烘干，得到Fmoc-Ser(tBu)-OH 19.9克，收率78.5％，纯度为99.0％，手性纯度为98.6％。
Claims (10)
1.一种制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、引入Fmoc基团：Ser-OR·HCl与Fmoc-OSu反应，得到Fmoc-Ser-OR固体；其中，所述R为C1-C4烷基；
b、引入叔丁基：Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇混合反应后，调pH＝5～6，析出固体，过滤，洗涤，干燥，得到Fmoc-Ser(tBu)–OR固体；
c、水解：Fmoc-Ser(tBu)–OR固体水解得到Fmoc-Ser(tBu)-OH产品。
2.根据权利要求1所述的制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，其特征在于：a步骤中，具体反应方法为：Ser-OR·HCl溶于溶剂中，调节pH＝8～9，并加入Fmoc-OSu反应，随后加入盐酸，过滤，干燥，得到Fmoc-Ser-OR固体。
3.根据权利要求1所述的制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，其特征在于：所述R为甲基或乙基。
4.根据权利要求1所述的制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，其特征在于：b步骤中，Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:4～6L:1～2mol:0.5～2L；优选的，Fmoc-Ser-OR固体、醋酸叔丁酯、高氯酸和叔丁醇的用量比为1mol:5L:1～2mol:1L。
5.根据权利要求1所述的制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，其特征在于：c步骤中，所述水解为路易斯酸条件下水解。
6.根据权利要求5所述的制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，其特征在于：c步骤中，所述路易斯酸为AlCl3、AlBr3、AlI3、LiI、LiCl、LiBr中的至少一种。
7.根据权利要求5或6所述的制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，其特征在于：c步骤中，路易斯酸与Fmoc-Ser(tBu)–OR固体的摩尔比为5～8:1。
8.根据权利要求5～7任一项所述的制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，其特征在于：c步骤中，水解温度为70～85℃。
9.根据权利要求7所述的制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，其特征在于：c步骤中，以乙酸乙酯为溶剂进行水解反应。
10.根据权利要求9所述的制备Fmoc-Ser(tBu)-OH的方法，其特征在于：c步骤的具体操作方法为：Fmoc-Ser(tBu)–OR固体与乙酸乙酯混合，加热回流，加入路易斯酸，保持加热回流直至反应结束，然后冷却，盐酸溶液萃取，有机相干燥，过滤，浓缩后，加入石油醚，析出白色固体，过滤，干燥，得到Fmoc-Ser(tBu)-OH。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116082190A (zh) * | 2022-12-29 | 2023-05-09 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种高效Fmoc-Ser(tBu)-OH的工业化生产方法 |
| CN118496124A (zh) * | 2024-07-19 | 2024-08-16 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种N-α-（9-芴甲氧羰基）-赖氨酸-叔丁酯盐酸盐的制备方法 |
Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1801086A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-06-27 | Synthacon GmbH | Synthesis of carbon acid amides |
| KR20080033120A (ko) * | 2006-10-12 | 2008-04-16 | 동국제약 주식회사 | 고체상 합성법을 이용한 펩타이드의 제조방법 |
| CN101628842A (zh) * | 2009-08-27 | 2010-01-20 | 中国人民解放军防化指挥工程学院 | 烷氧羰基甲氧基作为羧基保护基 |
| CN101633626A (zh) * | 2009-08-12 | 2010-01-27 | 西南大学 | L-间氨基苯甘氨酸及其衍生物、制备方法和应用 |
| CN104003908A (zh) * | 2014-01-17 | 2014-08-27 | 宁波北仑大港科技创新服务中心 | 一种保护羟基的丝氨酸的制备方法 |
| KR20140104856A (ko) * | 2013-02-21 | 2014-08-29 | 케미컬 앤드 바이오파마슈티컬 라보라토리즈 오브 파트라스 에스.에이. | 측쇄 부착을 통한 고상 펩타이드 합성 방법 |
| CN104098487A (zh) * | 2014-07-31 | 2014-10-15 | 天津民祥生物医药科技有限公司 | 一种n-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法 |
| CN105693554A (zh) * | 2016-04-06 | 2016-06-22 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 丙氨酸衍生物的制备方法 |
| CN106164263A (zh) * | 2014-03-14 | 2016-11-23 | 医药研究委员会 | 环丙烯氨基酸以及方法 |
| CN107129444A (zh) * | 2016-02-29 | 2017-09-05 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 高纯度(s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基）丙酸的制备方法 |
| CN109111377A (zh) * | 2018-09-25 | 2019-01-01 | 成都市科隆化学品有限公司 | 一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法 |
| CN109232321A (zh) * | 2018-09-25 | 2019-01-18 | 成都市科隆化学品有限公司 | 一种Fmoc-Thr（tBu）-OH的制备方法 |
| CN109627185A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-04-16 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种n-芴甲氧羰基-o-辛酰基-丝/苏氨酸的制备方法 |
-
2019
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Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1801086A1 (en) * | 2005-11-25 | 2007-06-27 | Synthacon GmbH | Synthesis of carbon acid amides |
| KR20080033120A (ko) * | 2006-10-12 | 2008-04-16 | 동국제약 주식회사 | 고체상 합성법을 이용한 펩타이드의 제조방법 |
| CN101633626A (zh) * | 2009-08-12 | 2010-01-27 | 西南大学 | L-间氨基苯甘氨酸及其衍生物、制备方法和应用 |
| CN101628842A (zh) * | 2009-08-27 | 2010-01-20 | 中国人民解放军防化指挥工程学院 | 烷氧羰基甲氧基作为羧基保护基 |
| KR20140104856A (ko) * | 2013-02-21 | 2014-08-29 | 케미컬 앤드 바이오파마슈티컬 라보라토리즈 오브 파트라스 에스.에이. | 측쇄 부착을 통한 고상 펩타이드 합성 방법 |
| CN104003908A (zh) * | 2014-01-17 | 2014-08-27 | 宁波北仑大港科技创新服务中心 | 一种保护羟基的丝氨酸的制备方法 |
| CN106164263A (zh) * | 2014-03-14 | 2016-11-23 | 医药研究委员会 | 环丙烯氨基酸以及方法 |
| CN104098487A (zh) * | 2014-07-31 | 2014-10-15 | 天津民祥生物医药科技有限公司 | 一种n-叔丁氧羰基-3-羟基-1-金刚烷基甘氨酸的制备方法 |
| CN107129444A (zh) * | 2016-02-29 | 2017-09-05 | 尚科生物医药（上海）有限公司 | 高纯度(s)-2-叔丁氧羰基氨基-3-（4-氨甲酰基-2,6-二甲基苯基）丙酸的制备方法 |
| CN105693554A (zh) * | 2016-04-06 | 2016-06-22 | 成都伊诺达博医药科技有限公司 | 丙氨酸衍生物的制备方法 |
| CN109111377A (zh) * | 2018-09-25 | 2019-01-01 | 成都市科隆化学品有限公司 | 一种Fmoc-Tyr（tBu）-OH的制备方法 |
| CN109232321A (zh) * | 2018-09-25 | 2019-01-18 | 成都市科隆化学品有限公司 | 一种Fmoc-Thr（tBu）-OH的制备方法 |
| CN109627185A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-04-16 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种n-芴甲氧羰基-o-辛酰基-丝/苏氨酸的制备方法 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116082190A (zh) * | 2022-12-29 | 2023-05-09 | 常州吉恩药业有限公司 | 一种高效Fmoc-Ser(tBu)-OH的工业化生产方法 |
| CN118496124A (zh) * | 2024-07-19 | 2024-08-16 | 吉尔生化（上海）有限公司 | 一种N-α-（9-芴甲氧羰基）-赖氨酸-叔丁酯盐酸盐的制备方法 |
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Address after: No. 170 Qingpu Road, Shou'an Street, Pujiang County, Chengdu City, Sichuan Province 610000 Patentee after: Zhengyuan Shengke (Chengdu) Technology Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: Building 1, No.170 Qingpu Road, Shouan Town, Pujiang County, Chengdu City, Sichuan Province Patentee before: CHENGDU ZHENGYUAN BIOCHEMICAL TECHNOLOGY CO.,LTD. Country or region before: China |
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