SI9300567A - Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides - Google Patents

Description

PREDHODNIKI ANTILNFLAMATORNIH

3-ACIL-2-0KSIND0L-1-KARBOKSIAMIDOV

Predmetni izum zadeva antiinflamatorna in analgetična sredstva in še posebej predhodnike (prodrugs) 3-aciI-2oksindol-1-karboksiamidov z enol estri in etri, torej razred poznanih nesteroidnih antiinf 1amatornih sredstev.

OZADJE IZUMA

Uporaba oksindolov kot anti.inflamatorna sredstva je opisana v U.S. 3,634,453 in je vključevala 1-substituiran-2oksindol-1-karboksiimide. Nedavno je bilo odkrito, da je cela vrsta 3-alkil-2-oksindol-1-karboksiimidov v U.S. 4,556,672 inhibitor encimov ciklogenaze (CO) in

1ipoksigenaze (LO) in da so uporabni kot analgetiki in antiinflamatorna sredstva v sesalcih. Določene prodrugs (izraz prodrug kot je tu uporabljen, se nanaša na spojine, ki so predhodniki zdravil, ki po jemanju in absorpciji, sprostijo zdravilo jn vivo preko metaboličnega procesa)

3-aci1-2-oksindol-1-karboksiamidov so opisane v splošnem v U.S. 5,118,703 in imajo formulo:

X.

Y'

kjer sta X in Y vsak posebej vodik, fluoro ali kloro;

R je 2-tienil ali benzil; in

R je alkanoil z dvema do desetimi ogljikovimi atomi, cikloalkilkarbonil s petimi do sedmimi ogljikovimi atomi, fenilalkanoil s sedem do deset ogljikovih atomov, klorobenzoil, metoksibenzoil, tenoil, omegaalkoksikarbonilalkanoil, kjer ima omenjeni alkoksi enega do treh ogljikovih atomov, omenjeni alkanoil pa tri do pet ogljikovih atomov; alkoksi karbonil z dva do deset ogljikovimi atomi; fenoksikarbonil; 1-(aciloksi)alkil kjer ima omenjeni alkil dva do štiri ogljikove atome; 1(alkoksikarboniloksi)alki 1, kjer ima omenjeni alkoksi dva do pet ogljikovih atomov in omenjeni alkil enega do štiri ogljikove atome; alkil z enim do tremi ogljikovimi atomi; alkilsulfonil z enim do tremi ogljikovimi atomi; metilienilsulfonil ali dialkilfosfonat, kjer ima vsak omenjeni alkil od enega do treh ogljikovih atomov.

U.S.Patent 5,118,703 in U.S.Patent No.4,556,672 sta vključena z navedbo.

POVZETEK IZUMA

Predmetni izum določa antiinf]amatorne etra s formulo:

prodrugs estra in

I kjer je R

R’ O O f ° P, kn-AoJUno! AoAn^-NR^

III

ali

R⁹ 0

Ao^B

VI kjer je : x je O ali 1

A je C1-C5 alkilen ali C2-C5 alkenilna veriga, neobvezno substituirana z dvema substituentoma, neodvisno izbranima med C^-C^ alkilom ali C3-C7 cikloalkilom ali (CH2)_ηθ(CH2)_m » kjer so metilenove skupine lahko neodvisno substituirane z do dvema substituentoma, neodvisno izbranima iz 6-,-67 alkilom ali 63-67 cikloalkilom; ali j

C3-C7 cikloalkilna ali cikloalkenilna skupina, ki je neobvezno lahko zamenjana z do dvema Cj-Cg alkilnima skupinama; ali

4-7 Člena hetero-alicikliCna skupina, ki vsebuje 0, S ali Nr6 vez; ali fenilna skupina, ki je lahko neobvezno substituirana z do dvema substituentoma, neodvisno izbranima iz skupine, ki vsebuje C_q-Cg alkil, C_q-C3 alkoksi, halogen ali CFg;

B je C₂-Cg alkenil fenil, 2, 3, ali 4 piridil, 2, 3 ali 4-p.iper.idin.il, 2 ali 3-p.irolidil,

OCH₂CO₂R¹, OCH₂CONR²R³;

R^ je H, Ο-,-Ογ alkil, C3-C7 cikloalkil, fenil((C_q-C₄)alkil, <CH₂)_pCO₂R², ali (CH₂)_pCO₂R²R³;

ali r1 lahko tvori z A 5, 6 ali 7 člen laktonski obroč, ki je neobvezno lahko substituiran s C_q-Cg alkilno skupino;

3

R in R sta neodvisno H, G_q-G7 alkil, G3-G7 cikloalkil, fenil(C_q-C₄)alkil; ali · 3

R in R vzeta skupaj z vezanim dušikom, lahko predstavljata pirolidin, piperidin, morfolin ali homopiperdinovo skupino, ki je lahko neobvezno substituirana z do dvema G_q-Cg alkilnima skupinama; ali 2 3

R m R lahko tvorita z A 5, 6 ali 7 člen laktamski obroč, ki je lahko neobvezno substituiran z do dvema G-j-Cg alkilnima skupinama;

5

R in R sta neodvisno H, C-j—C7 alkil, £3-07 cikloalkil, fenil(C₁-C₄)alkil, (GH₂)_pGO₂R², (CH2)pCO2NR²R³, (CH2)_pNR⁷R⁸, (GH2)pOR⁶ ali (CH2)_pSR⁶; ali

R in R³ vzeta skupaj predstavljata C3-C7 cikloalkilni obroč, ki je lahko neobvezno substituiran z do dvema G -j - C 3 alk i 1 n ima skup i nama ;

R⁶ je H, Cq-C6 alkil, (GH2)pCOOR², C3-G7 cikloalkil neobvezno substituiran z do dvema C-j-Cg alkilnima skupinama, f enil (0-,-C₄ )alki 1 neobvezno substituiran na fenilnem obroču z do dvema substituentoma neodvisno izbranima iz skupine, ki vsebuje 0,-03 alkil, 0,-03 alkiloksi, halogen ali CF3, COR²,

CONR R , ali fenilno skupino neobvezno substituirano z do dvema substituentoma neodvisno izbranima iz skupine, ki vsebuje 0-,-03 alkil, C1-C3 alkiloksi, halogen ali CFq. ali vzet skupaj z R^ in vezanim kisikom lahko predstavlja oksetanov, tetrahidrofuran, tetrahidropiran ali oksepanov obroč neobvezno substituiran z do dvema

0,--03 alkilnima skupinama;

8

R in R sta neodvisno H, C,-Cg alkil, C3-C7 cikloalkil, fenil(C-,-C₄)alkil, GOR², COOR²; ali neodvisno C2-C7 alkanoil, C₄-Cg cikloalkanoil, neobvezno substituiran z do dvema substituentoma izbranim iz skupine, ki vsebuje C,-Og alkil, C3-C7 cikloalkil, fenil(C,-C₄)alkil, C3-C7 razvejani alkil; ali 7 8

R in R vzeta skupaj z vezanim dušikom lahko predstavljata pirolidin, piperidin ali homopiperidinovo skupino neobvezsno substituirano z do dvema substituentoma neodvisno izbranima iz skupine, ki vsebuje C,-Cg alkil, C3-C7 cikloalkil, C3-C7 razvejani alkil, ali okso;

R¹ je H ali metil;

11 12 13

R , R , R in R so neodvisno izbrani iz skupine, ki vsebuje vodik, C,~C₄ alkil in halogen;

m in n sta neodvisno 0, 1 ali 2, medtem, ko mora biti ali m ali n najmanj 1; in

P je 1 do 3.

o

Prednostne so spojine s formulo I, kjer je eden izmed R 11 in R 5-tluoro, drugi pa 6-kloro.

Druga prednostna skupina spojin vsebuje tiste spojine s formulo I, v katerih je eden izmed R in R 5-fluoro drugi pa je 6-kloro, R pa ima formulo IT, kjer je x=0, A je (C₂C^Jalkenil veriga in R^ je vodik. Posebej željene iz te skupine so spojine kjer je A -GH=GH- z E geometrijo in R 1 3 in R sta vodik. Ravno tako so iz te skupine žel jene •t spojine tiste, kjer je x=1, A je alkilen in R je benzil.

Tretja prednostna skupina spojin vsebuje tiste s formulo I v katerih je eden izmed R** θ in 5-fluoro drugi pa 6kloro, R ima formulo IV in x je 1 . Posebej željene spojine iz te skupine so tiste kjer so R⁴ ,R^y, R in R vodik,

6

R je vodik, metil ali etil in R je vodik, metil, benzil ali CH₂ COOR².

Četrta prednostna skupina spojin vsebuje tiste s formulo I, in 11 kjer je eden izmed R in R 5-fluoro drugi pa 6-kloro, x=1, R pa ima formulo V. Iz te skupine so prednostne spojine, kjer so r\ R^, R?, R®, R^² in R^ vodik in R^ je (GH₂)_pNR R , metil ali benzil. Ravno tako so prednostne spojine iz te skupine tiste v katerih je R GOR . ·

Peta prednostna skupina spojin je tista, ki vsebuje spojine s formulo 1, kjer je eden izmed R in R 5-fluoro ali 6-kloro, x je 1, R je formula VI in B je 2- ali 3pirolidin.

Predmetni izum prav tako vsebuje postopek zdravljenja vnetij pri sesalcih, ki se sestoji iz dajanja proti vnetjem učinkovite količine spojine izbrane izmed spojin s formulo (I), sesalcem.

Predmetni izum nadalje vsebuje način zdravljenja bolečine pri sesalcih, ki se sestoji iz dajanja analgetično učinkovite količine spojine izbrane izmed spojin s formulo (I), sesaleem.

PODROBEN OPIS IZUMA

Enol etri in estri predmetnega izuma niso enolne kisline, kot so izvirne spojine in lahko povzročijo reducirano gastro iritacijo, kadar so v stiku z omenjenimi izvirnimi spoj inami.

Medtem, ko so vse običajne poti jemanja zdravil uporabne za spojine iz tega izuma, je prednostna pot oralna. Po gastrointestinalni absorpciji so predmetne spojine hidrolizirane in vivo v odgovarjajoče spojine s formulo (1), kjer je R vodik, ali njihovo sol. Ker prodrugs tega izuma niso enolne kisline, je izpostavljanje gastrointestinalnega trakta kisli izvirni spojini zato minimizirano. Nadalje, ker so bile opažene gastrointestinalne komplikacije, kot večja proti reakcija kislih ne-steroidnih antiinflamatornih zdravil (glej e.g., DelFavero v Side Effects of.Drugs Annual , Dukes and Elis, Eds. Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, p. 104-115), je možno, da imajo spojine (I) tega izuma izrazito prednost pred izvirnimi enolnimi spojinami.

V preoblikovanju 3-acil-2oksindol-1-karboksiamidov v spojine s formulo I, so lahko substituenti na eksociklični dvojni vezi na položaju 3 syn, anti ali. mešanica obeh. Torej so spojine s strukturami

ali s kombinacijo teh struktur upodobljene kot

Vse oblike teh izomer se smatrajo, kot del tega izuma.

3-acil-2-oksindol”1-kareboksiamidi, ki so potrebni kot začetni material so dostopni s pomočjo v stroki znanih postopkov, glej npr. U.S. patente 3,634,453 in 4,556,672. Ostali začetni reagenti navedeni zgoraj so dostopni na tržišču, ali so pripravljeni po v stroki poznanih postopkih, ali pa so postopki priprave le-teh opisani v nadaljnih opisih postopkov in priprav.

Priprava spojin predmetnega izuma je izvršena. Sol primerne 3-acil-2-oksindol-1-karboksiamida formiramo v reakcijsko inertnem topilu in jo uporabimo z ali brez izolacije v poznejši reakciji s kislim halidom ali alfa haloalkil estrom. Pogoji teh reakcij niso pomembni; temperatura lahko variira od cca. 0^oC do cca.50C, prednostno področje pa je od cca.O“C do 20“C. Reakcijski čas se bo gibal v odvisnosti od izbranih reaktantov in temperature, vendar se nahaja v obsegu od cca.8 ur do 90 ur, najbolj primeren reakcijski čas pa je cca. 20 ur.

Sol 3-acil-2-oksindol-1-karboksiamida je lahko alkalna kovina, terciarni amin ali kvaternarni amonij. Alkalne kovine vključujejo litij, natrij in kalij. Terciarni amini so v glavnem alifatski amini z nižjo molekularno težo, kot na primer trimetilamin, trietilamin, tributilamin in mešani amini kot diizopropiletiamin, dietil aminopiridin; in heterociklični amini kot je piridin in N-metilmorfolin. Spojine kvaternarnega amonija so lahko simetrični ali mešani alikil amini z ravnimi ali razvejanimi verigami. Natrijev diizopropiletiamin, trietilamini in tetrabutilamonijeve soli so še posebej žel j ene.

Kisli halid je lahko klorid ali bromid, prednostno klorid. Alfa halo estri so lahko kloro, bromo ali jodo estri, prednostno kloro ali jodo. Kloro ester je prednostno uporabljen z natrijevim jodidom, tako prizvaja jodo ester in situ.

Bio uporabnost prodrugs tega izuma smo ugotavljali s primerjavo prodrug-a z izvirno spojino.

Na primer 3-(hidroksi-2(tienil)metilen)-6-kloro-5-fluoro2.3- dihidro-2-okso-1H-indol-1-karboksiamid in izbrane prodrugs smo dali oralno samcu Sprague-Dawley podgane, katerega smo postili, v odmerkih 3 mg ekvivalente

3-(hidroksi-2(tienil)met ilen)-6-kloro-5-fIuoro-2,3-dihidro2- okso-1H-indol-1-karboksiamida/kg v obliki raztopine ali suspenzije v 0.1% metilceluloze. Dozirne volumne vsake oblike zdravila so bili 1 ml na 1 kg telesne teže. Po oralnem zaužitju, smo vzeli vzorce krvi s preko retroorbitalne sinusne krvavitve v heparinizirane cevke po 1,3 in 6 urnih kasnejših odmerkih in jih takoj ohladili. Plazmo smo shranili pri -20“C do analize.

Konceni racije 3-(hidroksi-2(tienil)met ilen)-6-kloro-5f1uoro-2,3-dih idro-2-okso-1H-indol-1-karboksiamida v plazmi po dajanju 3-(hidroksi-2(tienil)metilen)-6-kloro-5-fluoro2.3- dihidro-2-okso-1H-indol-1-karboksiamida in prodrugs smo ugotavljali z visokotlačno tekočinsko kromatografijo z UV detekcijo pri 360 nm. Spodnja meja kvantifikacije

3- (hidroksi-2(tienil )meti1 en)-6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro2-okso-1 H-indo1-1-karboksiamida je bila 0.2 pg/ml.

Področje pod koncentracijo nasproti časovni krivulji (AUC{0-6 ur)) smo določili s pomočjo linearne trapezoidne metode za 3-(h idroks i-2(t ien i1)met ilen)-6-kloro-5-fluoro2.3- dih idro-2-okso-1 H-indol-1-karboksiamida po oralni admi n is traci j i 3 - (hidroks i-2(ti enil )met i I en)-6- ki o ro-5fluorο-2,3-dihidrο-2-okso-1H-indoI-1-karboksiamida in vsake izmed prodrugs. Relativno bio uporabnost 3-(hidroksi2(t ienil)metilen)-6-kloro~5~fluoro-2,3-dihidro-2-okso~1Hindol-1-karboksiamida po administraciji vsake izmed prodrugs smo ocenili z določevanjem vrednosti odmerka 3(hidroksi-2(tienil)metilen)-6-kloro-5-fluoro-2,3-dih idro-2okso-lH-indol-1-karboksiamida AUC(0-6) po administraciji prodrug do vrednosti 3-(hidroksi-2(tienil)metilen)-6kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-2-okso-1H-indol-1-karboksiamida po administraciji 3-(hidroksi-2(tienil)metilen)-6-kloro-5fluoro-2,3-dih idro-2-okso-1H-indo1-1-karboksiamida.

Antiinflamatorno in analgetično učinkovitost prodrugs s formulo (I) smo ovrednotili v skladu s poznanimi metodami kot sta na primer foot endema test in adjuvant-induced arthrit.is test na podganah, ali pheniibenzoquinone-induced writhing test na miših, kot tudi že prej uporabljeni načini pri vrednotenju izvirnih spojin, ki so opisani v prej navedenih literaturah in drugje; glej npr. C.A Vinter v Progress in Drug Research izdajateljev E. Juckner, Birkhauser Verlag, Basel, Vol. 10, pp. 139-192 (1966).

Na molarni osnovi so predmetne prodrugs v glavnem dozirane v enekih odmerkih in frekvencah kot poznani 3-aci.l2-oksindol-1-karboksiamidi iz katerih so pridobljeni. Vendar pa bi morala ne-enolna narava predmetnih spojin v splošnem dovoljevati toleriranje večjih oralnih doz, kadar so večje oralne doze potrebne za nadzor bolečine in vnetja.

Predmetne prodrugs smo ravno tako pripravili na enak način in administrirali po istih poteh, kot znane izvirne spojine, kot je opisano v zgoraj navedeni literaturi. Prednostna pot administracije je oralna, ki tako še posebej izrablja prednost ne-enolne narave predmetnih spojin.

Predmetni izum je ilustriran s sledečimi primeri, vendar pa z njimi in njihovimi posebnostmi ni omejen.

.1 1

Primer I

6-kloro-5-f luor o-2,3-dih.idro-3( ( 4-metoksibenzoi 1 )oksi-( 2tienil )metilen) 2-okso-1H-indol-1 -karboksiamid

3-(hidroksi-2(tienil)metilen)-6-kloro-5-fluoro-2,3dihidro~2-okso-1H-indol-1-karboksiamid (5.08 g, 15.0 mmol) smo pomešali v blato s CH2CI2 in obdelali s trietilaminom (1.67 g, 16.5 mmol). To rumeno raztopino smo ohladili v ledeni vodni kopeli in jo obdelali s 4-metoksibenzoi1 kloridom (12.8 g, 75.0 mmol) v enem odmerku. Po 18 urah smo reakcijsko mešanico filtrirali, da smo odstranili rumeno oborino. Filtrat smo razredčili z dodatno CH9CI2 in jo sprali z 1N HCl (2x) in nasičeno NaHCOg/slanica. Po sušenju z MgSO₄, filtraciji, koncentraciji in splakovanju z etanolom (2x), smo dobili trdno snov, katero smo triturirali z EtOAc/heksan. To smo nato združili, spojili s trdno snovjo, pridobljeno z direktnim odstranjevanjem iz reakcijske mešanice in vse skupaj rekristalizirali iz EtOAc/heksan (4/1) in nekaj acetona, da smo dobili 1.81 g (26%) žeijenega produkta v obl iki rumenih kristalov: m.p. 220°-221*'C;

Analiza računana za C^H, ₄CLFN₂O₅S: C, 55.88; H, 2.98:

N, 5.92. Najdeno: C, 56.04; H, 2.82; N, 5.88.

Primer 2

6-kioro-5-fluoro-2,3-dih idro-3{(c inamoί1 )oks i-(2t i en i l)metil en ) 2-okso-1H-indol-1-karboksi am id

Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili cimetov klorid: m.p. 214°-2156 °C;

Analiza računana za C_{2 3}H j 4CIFN-7O4S: C, 58.91; H, 3.01: N, 5.97. Najdeno: G, 58.52; H, 2.89; N, 5.91.

Primer 3

6-kloro-5-f luoro-2,3-dihidro-3( ( 3-metoksibenzo.il )oksi-( 2tienil)metilen) 2-okso-1H-indo1-1-karboksiamid

Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 3-metoksibenzoil klorid (4 ekvivalente), topilo pa je bil kloroform. Produkt smo rekristalizirali iz izopropil alkohola: m.p. 196°-220°C;

H NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval E in Z geometrične izomere naslovne spojine v razmerju 17:83. Analiza računana za C₂₂H-|4^IFN2O5S: C, 55.88; H,.2.98:

N, 5.92. Najdeno: C, 56.00; H, 2.82; N, 5.78.

Primer 4

6-kloro-5-fluoro-2,3-dibidro-3 ( ( 2-met.oksibenzoi 1 )oksi-( 2tienil)metilen) 2-okso-1H-indol-1-karboksiamid

Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 2-metoksibenzoi1 klorid (4 ekvivalente), topilo pa je bil kloroform. Surovi produkt smo očistili s kromatografijo na silikagelu (eluirano z 95:5 GHGl₃/MeOH) čemur je sledila rekristalizacij a iz izopropil alkohola: m.p. 219°-221°C;

H NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval samo E geometrične Izomere naslovne spojine.

Analiza računana za C22H14CIFN2O5S: C, 55.88; H, 2.98:

N, 5.92. Najdeno: C, 55.32; H, 3.01; N, 5.66.

Primer 5

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-(nikotinoiloksi-(2tien.il )metilen )2-okso-1H-indol-1 -kar boksi amid

Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 to razliko, da smo uporabili nikotinoil klorid (2.5 ekvivalenta) in trietilamin (3.4 ekvivalenta), topilo pa je bil kloroform. Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (eluirano z 83:17 CHC^/MeOH) čemur je sledila rekristalizaeija iz izopropil alkohola: m.p. 201-202.5”C;

Analiza računana za C?qH<| G1 FN3O4 S: C, 54.12; H, 2.50:

N, 9.47. Najdeno: C, 54.01; H, 2.46; N, 9.30.

Primer 6

6-k.l oro-5-fluoro-2,3-dihi dro-3-(izoni koti noiloks i-(2t ieni 1)metilen)2-okso-1H-indoI-1-karboks lamid

Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 to razliko, da smo uporabili izonikotinoi1 klorid (1.1 ekvivalenta) in diizopropi1etilami n (2 ekvivalenta). Surovi produkt pridobljen direktno s filtracijo reakcijske mešanice smo rekrista 1izirali iz izopropil alkohola: m.p. 219.5°-221C;

Analiza računana za C2()Hj CIEN3O4S: C, 54.12; H, 2.50:

N, 9.47. Najdeno: C, 54.11; II, 2.43; N, 9.32.

Primer 7

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-(pikolinoiloksi- ( 2tienil)metilen)-2-okso-1H-indol-1-karboksiamid

Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili picolinoil klorid (1.1 ekvivalenta) in diizopropil-etilamin (2 ekvivalenta). Surovi produkt pridobljen direktno s filtracijo reakcijske mešanice smo rekristalizirali iz izopropil alkohola: m.p. 184°-185°C;

Analiza računana za CggH-j-j CIFN3O4S: C, 54.12; H, 2.50:

N, 9.47. Najdeno: C, 53.73; H, 2.34; N, 9.31.

Primer 8

6-kloro-5-fluoro-2-3-dihidro-3-(3(et iloksikarboni 1 ) propenoiloksi )-(2-t len i 1 )met. j len )-2-okso1H-indo1-1-karboksiamid

a) 3-(etiloksikarbonil)propenoil klorid smo pripravili po postopku Lutz-a (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3340).

b) Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 3-(eti1oksikarboni1)propenoi1 klorid (2 ekvivalenta) in diizopropiletilamin. Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (eluirano najprej s CHCI3 in nato z 98:2 CHCl^/MeOH) čemur je sledila rekristalizacija iz izopropanola: m.p. 165.5°168°C;

i

Η NMR spekter je pokazat, da je vzorec vseboval R in X geometrične izomere naslovne spojine v razmerju 22:78. Analiza računana za Ο₂ο^ΗΊ₄C1FN₂O₆S: C, 51.68; H, 3.04:

N, 6.03. Najdeno: C, 51.42; H, 3.08; N, 5.86.

•

Primer 9

6-kloro-5-fluoro-2-3-dihidro-3-(3(metiloksikarbonil)propenoiloksi)-(2-tienil)metilen)-2-okso 1H-indol-1-karboksiamid

a) 3-(metiloksikarboni1)propenoi1 klorid smo pripravili po postopku Lutz-a (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3340).

b) Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 to razliko, da smo uporabili 3-(metiloksikarboni1)propenoi1 klorid (2 ekvivalenta) in diizopropiletilamin. Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (eluirano z 95:5 CH₂C1₂/iPrOH) čemur je sledila rekristalizacija iz izopropanola: m.p. 183.5°-186 * C;

'H NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval E in Z geometrične izomere naslovne spojine v razmerju 34:66. Analiza računana za C·, 9 H-| ₂C1FN₂O^S: C, 50.62; H, 2.68:

N, 6.21. Najdeno: C, 50.56; H, 2.84; N, 6.04.

Primer 10

6-kloro-5-f1uoro-2,3-di h idro-3-(benz i1oks i acet i1oks i-(2t ien i1 )met iI en)-2-okso-1 H-i ndol-1-karboks i am i d

Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili benziloksiaceti1 klorid (2 ekvivalenta) in diizopropi1-etilamin (2 ekvivalenta).

Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (eluirano s CHCI3) čemur je sledila rekristalizacija iz izopropil alkohola: m.p. 150°-175°C; Analiza računana za C^H-j5CIFN2O5S: C, 56.74; H, 3.31:

N, 5.75. Najdeno: C, 58.41; H, 3.17; N, 5.00.

Primer 11

6-kloro-5-f 1 uoro-2,3-dih.idro-3-( 4( benziloksi karbonil) benzoil oksi-(2-1. i en i 1 )met i len )-2-okso1H-indol-1-karboksiamid

Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 4-(benziloksikarboni1)benzoi1 klorid (1.5 ekvivalenta) in diizopropi1-eti1 amin (1.5 ekvi valenta).

Surovi produkt smo očistili s trituracijo s s CHCI3;

m.p. 212°-218°C;

Analiza računana za C29H-1 gCl FN₂O^S: C, 60.37; H, 3.14:

N, 4.85. Najdeno: C, 60.94; H, 3.00; N, 4.27.

Primer 12

6-kioro-5-f1uoro-2-3-dihidro-3- ( 3-karboksi propeno iloksi(2-t ieni1)met i1 en)-2-okso-1H-indol-1-karboks iami d

a) 3-( 2-tr imet j I si I il et. i I osikarboni l )propenoil klorid smo pripravili po modificiranem postopku l.utz-a (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3340), kjer smo preostali fumaril klorid in neželjeni diester odstranili s pomočjo destilacije v vakuumu, željeni kisli korid pa je ostal v posodi.

b) Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 3-(2trimetilsililetilosikarbonil)propenoil klorid (1.3 ekvivalenta) in diizopropiletilamin. Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (ob uporabi CH₂Cl₂, 99:1 CH₂Cl₂/MeOH in nato 98:2 CH₂Cl₂/MeOH kot eluante) Čemur je sledila rekristalizacija iz acetonitrila

c) Hidrogen fluorid/piridin kompleks (500 g) smo ohladili v ledeni kopeli v polietilenski posodi. Nato smo dodali 3-(2trimetilsi 1i1etilosikarbonil)propenoilov derivat (33.84 g, mmol) v odmerkih 2-3 g.Ko smo dodajanje zaključili smo dobljeno blato tresli v hladnem 0.5 ure. Reakcijo smo nato pogasi l i z dodajan jem H₂0. Po sušen ju i,n vakuuo, smo produkt očistili s trituracijo z vročim etil acetatom. Donos je bil 19.8 g. Analitični vzorec smo dobili z rekristalizacijo majhnega vzorca iz ocetne kisline: m.p. 229-232C.

i

H NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval samo E geometrične izomere naslovne spojine.

Analiza računana za C-j gH^ qC1FN₂0^S : C, 49.50; H, 2.31:

N, 6.41. Najdeno: C, 49.23; H, 2.23; N, 6.37.

Primer 13

6-k 1 or o-5-f 1 uoro-2-3-d i hi dr o-3- ( 3-kat* boks i benz i 1 oks i - ( 2 t i eni I )met i 1 en ) - 2-okso -11I- i ndo 1 -1 - kar boks i am i d

a) Raztopino izoftaloil diklorida (406 g, 200 mmol) in 2,2,2-t r j k loroel.ano l a (30.9 g, 207 mmol) v toulenu smo greli

ί.ί na refluksu 24 ur. Topilo smo evaporirali in preostali material destilirali v vakuumu. Željeni produkt se je predestiliral skupaj z nekaj neželjenega bis(2,2,2trikloroetil)estra med 125°C in 170°C pri 26,665 Pa. Ta neželjeni stranski produkt smo separirali kot trdno snov. Željeni produkt, 3-(2,2,2-trikloroet.i 1 oks i karbonil )benzoil klorid (19.0 g) smo odlili za uporabo v naslednjem koraku.

b) Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 3-(2,2,2trikloroet.iIoksikarboni 1 Jbenzoi 1 klorid (2 ekvivalenta) in diizopropiI-etilamin (2 ekvivalenta). Produkt pridobljen direktno z odfiltracijo reakcijske mešanice smo triturirali s CHC1₃: m.p. 184^e-185°C;

c) Raztopino 3-(2,2,2-trikloroeti1oksikarboni1)benzoil derivata (1.0 g, 1.6 mmol) v ocetni kislini (50 ml) smo obdelali s c Inkovim prahom (1.0 g, 16 mmol). Mešanico smo greli v oljni kopeli pri 50°C 18 ur. Se toplo mešanico smo filtrirali (sprali z ocetno kislino) in po ohladitvi na sobno temperaturo, smo filtrat prelili v HgO (250 ml).

Trdno rumeno oborino 6-kloro-5-fluoro-2-3-dihidro-3-(3karboks ibenzi l oks i - ( 2-t i eni 1 )inet i len )-2-okso-1 H- indol -1 karboksiamida smo zbrali s filtracijo in rekristalizacijo iz ocetne kisline: m.p. 244°-248°C. Donos je bil 130 g.

Analiza računana za C ·, gH·, ^ClFNvOftS: C, 50.40; H, 3.12:

N, 6.19. Najdeno: C, 51.21; H, 2.96; N, 5.99.

Primer 14

6-kloro-5-f 1uoro-2,3-dihidro-3(but i1oks i karbon i1 )propenoiloks i)-(2-1 i en iI)me t ilen)-2-okso1H-indo1-1-karboksi amid

ί. A

a) 3-(butiloksikarboniI)propenoi1 klorid smo pripravili po postopku Lutz-a (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3340).

b) Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 3-(butiloksikarbon!1Jpropenoil klorid (2 ekvivalenta) in diizopropiletilamin. Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (ob uporabi CH2GI2» 95:5 CI^C^/MeOH in nato 90:10 CH20l2/MeOH kot eluante) čemur je sledila rekristalizacija iz acetonitrila: m.p. 196°-197C;

¹ H NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval samo E geometrične izomere naslovne spojine.

Analiza računana za C22H1 gCl F^OgS: C, 53.61; H, 3.68:

N, 5.68. Najdeno: C, 53.53; H, 3.55; N, 5.78.

Primer 15

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3(okt i 1 oksi karbonil )propeno.i .1 oks i ) — (2— t i en i 1 Imet i i en )-2-okso1 H-indol-1-karboksiamid

a) 3-(okti loksikarbon.il )propeno.i L klorid smo pripravil i po postopku Lutz-a (J. Am. Chem. Soc,, 1930, 52, 3340).

b) Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 3-(oktiloksikarboniI)propenoi1 klorid (2 ekvivalenta) in diizopropiletilamin. Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (ob uporabi 99:1 GH2CJ 7/MeOH kot eluant) čemur je sledila rekristalizacija iz acetonitrila: m.p. 1 40°-148“C;

-i

H NMR spekter je pokazal, da ie vzorec vseboval E in Z geometrične izomere naslovne spojine v razmerju 33:67.

Analiza računana za 026^26^ **'^Ν2θ6^^: 56.88; H, 4./7:

N, 5.10. Najdeno: C, 56.81; H, 4.62; N, 5.07.

Primer 16

6-kloro-5-f1uoro-2,3-dihidro-3-(3-(4fenilbutiloksikarboni l)propenoi1oksi)-(2-tienil)met ilen)-2okso-1H-indol-1-karboksiamid

a) 3-(4-fenilbutiloksikarbonilIpropenoil klorid smo pripravili po postopku Lutz-a (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52. 3340).

b) Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 3-(4fenilbutiloksikarboni 1 Jpropenoi1 klorid (2 ekvivalenta) in diizopropiletilamin. Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (ob uporabi 98:2 Cl^Clg/MeOH kot eluant) čemur je sledila rekristalizacija iz aeet.oni tr i la : m.p. 1 59 —1 61 C ;

NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval E in Z, geometrične izomere naslovne spojine v razmerju 27:73. Analiza računana za 028^22^ U^O^S: , 59.10; H, 3.90:

N, 4.92. Najdeno: C, 58.89; H, 3.71; N, 4.72.

Primer 17

6-kloro-5~fluoro-2,3-dihi dro-3-(oktanoiloksi-(2ti en i 1)met i1 en ) -2-okso-1 H-i ndol-1-karboksiamid

Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili oktanoi1 klorid (2 ekvivalenta) in diizopropiLetilami n je bil baza. Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (ob uporabi CH7CI2 kot eluant) čemur je sledila rekristalizacija iz acetonitrila: m.p. 149’-150“C;

H NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval samo Z geometrične izomere naslovne spojine.

Analiza računana za C22^22^^^^2^^^' θ» 56.83; H, 4.77:

N, 6.03. Najdeno: G, 56.85; H, 4.49; N, 6.03.

Primer 18

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-(3-( 1met. i 1 pr op i 1 oks i.kar boni I ) propeno i 1 oks i ) - ( 2-tien i 1 )met i 1 en ) - 2okso-1 H-indol-1-karboksiamid

a) 3 - (1 -me t i 1 p r o p i. 1 o k s i k a r bo n i 1 ) p r o pe no i 1 klor i d smo pripravili po postopku Lutz-a (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3340).

b) Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 3—(1— met i Ipropiloksikarbonil)propenoil klorid (1.2 ekvivalenta) in diizopropiletilamin. Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (ob uporabi CH2CI2 kot eluant) čemur je sledila rekristalizacija iz acetonitrila:

m. p. 180--186°C;

f! NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval E in Z geometrične izomere naslovne spojine v razmerju 60:40. Analiza računana za C72H1 gC 1 FD^OgS : C, 53.61; H, 3.68:

N, 5.68. Najdeno: C, 53.60; H, 3.57; N, 5.67.

Primer 19

6-kioro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-(3(metiloksikarboni JL )propanoiloksi )-(2-tieni l )metilen)-2-okso 1H-indol-1-karboksiamid

Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 to razliko, da smo uporabili 3-(metiloksikarbonil)propanoil klorid (2 ekvivalenta) in diizopropiletilamin. Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (ob uporabi 96:4 CH^Cl^/MeOH kot eluant) Čemur je sledila rekristalizacija iz toulena: m.p. 179°-183“C;

i

H NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval E in Z geometrične izomere naslovne spojine v razmerju 31:69. Analiza računana za C^H·) 2^1 EN-^OgS: C, 54.27; H, 2.48:

N, 5.75 Najdeno: C, 53.80; H, 2.18; N, 5.17.

Primer 20

6-kloro-5-fIuoro-2,3-dihidro-3-(3( et i 1 oksikarbon i1)propanoiloks i)-(2-1 ieni1)met i1 en)-2-okso1H-indol-1-karboksi ami d

Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 to razliko, da smo uporabili 3-(etiioksikarbonil)propanoi1 klorid (2 ekvivalenta) in diizopropiletilamin (2 ekvivalenta). Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (ob uporabi 97.5:2.5

CHgCl^/MeOH kot eluant) čemur je sledila trituracija s

CH9CI9 in rekristal izacija iz acetonitrila: m.p. 182“-183“C 1

H NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval samo E geometrične izomere naslovne spojine.

Analiza računana za C₂()H f i FN^^S: C, 51.45; H, 3.45: N, 6.00 Najdeno: C, 51.38; H, 3.27; N, 5.97.

Primer 21

6-kloro-5-f1uoro-2,3-dihidro-3-(3-(N,Ndietilkarboksiamidometil)oksikarbonil)propanoiloksi)-(2tienil)metilen)-2-okso-1H-indol-1-karboksiamid

a) Raztopino jantarnega anhidrida (16.0 g, 160 mmol) in benzil alkohola (17.1 g, 158 mmol) v toulenu (200 ml) smo greli na refluksu 3.5 ure. Nato smo topilo odstranili v vakuumu, da nam je ostala 3-(benziloksikarboni1)propionska kislina v obliki bele trdne snovi.

b) Raztopino 3-(benziIoksikarbonil)propionske kisline (15.0 g, 72 mmol), 2-kloro-N,N-dietilacetamida (11.9 g, 79.5 mmol), trietilamina (11.2 ml, 80.4 mmol) in natrijevega jodida (1.1 g, 7.4 mmol) v etil acetatu (280 ml) smo greli na refluksu 3 ure. Dobljeno mešanico smo filtrirali, da smo odstranili trietilaminov hidroklorid, katerega smo nato sprali z etil acetatom. Filtrat smo sprali z 1N raztopino HC1, nasičeno NaHCO^ in s slanico. Po sušenju in filtriranju, smo topilo odstranili, da nam je ostal benzil 3-( ( N , N-di et i I karboks i am i domet i J )oksi karbonil) propanoat. v obliki viskoznega olja (22.2 g).

c) V raztopino benzil 3-((N,NdietilkarboksiamidometiI)oksikarboni1)propanoata (22.2 g, 62.9 mmol) v etanolu (250 ml) smo dodali 10% paladij na ogljiku 1.0 g. Mešanico smo stresali v vodikovi atmosferi (pri tlaku 303,975 KPa) pri 25”C 18 ur. Po odstranitvi katalizatorja s filtriranjem skozi diatomejsko zemljo, smo topilo evaporirali, da nam je ostala 3-((N,Ndie i i 1 karboks i ami domet i 1 )oksikarboniJ )propanojeva kislina v obliki bele trdne snovi (10.47 g).

d) Raztopino 3-((N,Ndiet ilkarboksiamidomet.il )oksikarboni 1 )propanoj eve kisline (5.0 g, 21.6 mmol) in oksalil klorida (2.0 ml, 235 mmol) v benzenu (100 ml) smo greli na refluksu 1 uro. Topilo smo odstranili v vakuumu, da nam je ostal 3-((N,Ndiet i1karboksi ami domet il)oksikarbonil)propanoil klorid v obliki olja.

e) Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 3-((N,Ndieti1karboksiamidometil)oksikarboni1)propanoi1 klorid (2.2 ekvivalenta) in diizopropileti1amin (2.2 ekvivalenta).

Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (ob uporabi CH9CI2» nato 97.5:2.5 CH₂Cl₂/MeOH kot eluant) Čemur je sledila trituraeija z 1:1 e.ter/CH9Cl₂ in rekristalizacija iz toulena: m.p. 165°-167“C;

H NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval samo E geometrične izomere naslovne spojine.

Analiza računana za C94H23CIFN3O7S: C, 52.22; II, 4.20:

N, 7.61 Najdeno: C, 52.17; H, 4.06; N, 7.50.

Primer 22

5-k 1 oro-2,3-di h.idro-3- ( 3-karboks i propeno i loksi - ( 2t i en iI Imeti I en ) -2-okso-1 H-indoI -1-karbokslami d

a) 3-(2-1rimeti1 si1etioksikarboni1 )propenoi1 klorid smo pripravili po modificiranem postopku Lutz-a (.1. Am. Cbem. Soc., 1930, .52, 3340), kjer smo preostali fumaril klorid in nezeljeni diester odstranili s pomočjo destilacije v vakuumu, željeni kisli korid pa je ostal v posodi.

b) Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 3—(2— trimetilsi Ietioksikarbonil)propenoiI klorid (1.3 ekvi val ent.a ), 5-k1oro-2,3-dihidro-3-(h idroks i-(2tienil)metilen)-2-okso-1H-indol-1-karboksiamid in diizopropiletilamin. Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (ob uporabi 98:2 CH₂Cl₂/EtOAc kot eluant) čemur je sledila rekristalizacija iz acetonitri1 a.

c) Hidrogen fluorid/piridin kompleks (500 g) smo ohladili v ledeni kopeli v polietilenski posodi. Nato smo dodali 3-(2t.r imet il s i 1 i le t i los i karbonil ) propenoi lov derivat (0.89 g, 1.71 mmol). Dobljeno blato smo stresali v hladnem 0.5 ure. Reakcijo smo nato pogasili z dodajanjem H₂0. Produkt smo združili s filtracijo, spiranjem s H₂0 in sušenjem in vakuuo. Donos je bil 0.60 g. m.p. 198^-200^0.

i

H NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval samo E geometrične izomere naslovne spojine.

Analiza računana za G-| gH-j -| G JN₂O^S: C, 51.62; H, 2.65:

N, 6.69. Najdeno: C, 51.18; H, 2.62; N, 6.51.

Primer 23

6-kloro-5-f1uoro-2, 3-d ihidro-3-(3-karboks i propeno i1oks i(4-kloro-2-t i en i I )met i1 en)-2-okso-1 H-indol-1-karboksiamid

a) 3-(2-1rimetiIsi1ileti1 osikarboni1)propenoi1 klorid smo pripravili po modificiranem postopku Lutz-a (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3340), kjer smo preostali kumari 1 klorid in neželjeni diester odstranili s pomočjo destilacije v vakuumu, žel jeni kisli korid pa je ostal v posodi.

b) Naslovno spojino smo pripravili, po postopku iz primera 1 s to razliko, da smo uporabili 3-(21.1' imet i Is i i i leti J os i karbon i 1 ) pr o peno i I klorid ( 1 . 3 ekvivalenta) 6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-8-(hidroksi-(4~ kloro-2-t ieni 1 )met. i 1 en )-2-okso-1 H- indol-1 - karboksi amid in diizopropiletil-amin. Surovi produkt smo očistili s hitro kromatografijo na silikagelu (ob uporabi 60:40 heksan/EtOAc kot eluant) čemur je sledila rekristalizaeija iz acetonitrila

e) Hidrogen fluorid/piridin kompleks (20 ml) smo ohladili v ledeni kopeli v polietilenski posodi. Nato smo dodali 3-(2trimetilsi1iletiloksikarboni1)propenoilov derivat (0.82 g, 1.43 mmol). Dobljeno blato smo stresali v hladnem 0.5 ure. Reakcijo smo nato pogasili z dodajanjem H2O. Produkt smo zbral i s filtracijo, spiranjem s H2O in ga osušili in in vakuuo. Donos je bil 0.50 g.: m.p. 158”C.

H NMR spekter je pokazal, da je vzorec vseboval samo E geometrične izomere naslovne spojine.

Analiza računana za C·, gHgCl ^: 0, 45.88; H, 1.92:

N, 5.94. Najdeno: C, 45.24; H, 1.98; N, 5.84.

Primer 24

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3~ (etoksikarboniImetoksiacetoksimetoksi --( 2-t ieni 1 )meti len)-2okso-1H-indol-1-karboksi amid

a) Raztopino diglikol anhidrida (12 g, 0.103 mol) in etanola (4.74 g, 0.103 mol) v toulenu (100 ml) smo greli na refluksu 16 ur. Raztopino smo ohladili in evaporirali, ostanek pa destilirali pri zmanjšanem tlaku. Produkt, monoetil diglikolat (9.2 g, 55%), smo zbrali v področju 109°-135*C pr i 11aku 666,615 Pa.

b) Trdno NaHC0₃ (12.2 g, 0.145 mol) smo dodali, v odmerkih v raztopino tetrabuti1amonijevega bisulfata (24.6 g, 0.0725 mol) v vodi (250 ml), nato pa Se raztopino monoetil diglikolata (11.75 g, 0.0725 mol). Mešanico smo mešali 16 ur in jo nato ekstrahirali z metilen kloridom (3x500 ml). Zdručene organske ekstrakte smo osušili, fitlrirali in evaporirali, da smo dobili sol (21.1 g, 72%), katero smo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.

c) Raztopino tetrabutilamonijeve soli monoetil diglikolata (16 g, 0.04 mol) v metilen kloridu (125 ml) smo dodali v bromoklorometan (200 ml) v 1.5 ure. Dobljeno raztopino smo mešali pri sobni temperaturi preko noči in nato evaporirali do suhega. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu (etil acetat/heksan 40/60) in frakcije, ki so vsebovale produkt združili in jih evaporirali, da smo dobili diklorometil diglikolat (0.836 g, 10%), v obliki brezbarvnega olja.

NMR analiza, je pokazala, da je material čist približno 70%, vendar je bil kot tak uporabljen neposredno v naslednjem koraku.

d) Klorometil ester (0.836 g, 3.98 mmol) iz koraka c) smo raztopili v acetonu (10 ml) in nato dodali natrijev jodid (1.8 g, 11.9 mmol). Mešanico smo mešali 16 ur pri sobni temperaturi. Mešanico smo filtrirali in filtrat evaporirali do suhega, ponovno razredčili v metilen kloridu (25 ml) in nato sprali z vodo (10 ml), raztopino natrijevega tiosulfata (10 ml) in raztopino nasičenega natrijevega klorida (10 ml). Organske faze smo ločili, jih osušili in evaporirali, da smo dobili surov etil jodometil ester (1 g), katerega smo uporabili v naslednjem koraku.

e) V premešano suspenzijo natrij-6-kloro-5-fluoro-2,3dihidro-3-(oksi-(2-tienil)-metilen)-2-okso-1R-indol-1karboksiamida (1.2 g, 3.3 mmol) v acetonu (30 ml) smo dodali raztopino jodometil estra iz koraka d) v acetonu (10 ml) v 5 minutah. Mešanico smo mešali 16 ur pri sobni temperaturi. Dobljeno suspenzijo smo razredčili z acetonom, da smo dobili raztopino, dodali smo S1O2 gel (2 g) in mešanico evaporirali do suhega. Dobljeni silikagel smo dali na stolpec silikagela za kromatografijo in nato eluirali z etil acetat/heksan, 40/60. Frakcije, ki so vsebovale produkt smo združili in evaporirali, da smo dobili surov produkt, katerega smo rekristalizirali iz etanola, da smo dobili naslovno spojino v obliki rumene prozorne trdne snovi (136 mg, 129-130’C).

Primer 25

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3(benziloksikarbonilmetoksiacetoksimetoksi-(2tienil)metilen)-2-okso-1H-indol-1-karboksiamid

Naslovno spojino smo pripravili po postopku iz primera 24 s to razliko, da smo uporabili benzil alkohol namesto etanola v koraku a), da smo dobili monobenzil diglikolat, katerega smo uporabili nato skozi ostali postopek. Naslovna spojino smo dobili v obliki rumene prozorne trdne snovi z m.p. 122*C.

Primer 26

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-(1(benziloksikarbonilmetoksiacetoksi)etoksi-(2tienil)metilen)-2-okso-1H-indol-1-karboksiamid

a) V raztopino monobenzil diglikolata (7.87 g, 0.035 mol) v metilen kloridu (75 ml) smo dodali tionil klorid (42 g, 0.35 mol) in mešanico mešali pri sobni temperaturi 72 ur.

Mešanico smo nato evaporiralilirali do suhega in dobljeni kisli klorid uporabili neposredno v naslednjem koraku.

b) V mešanico kislega klorida (2.6 g, 0.011 mol) iz koraka

a) in katalitsko količino stopljenega cinkovega klorida smo dodali acetaldehid (0.96 g, 0.022 mmol) Mešanico smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Mešanico smo nato evaporirali do suhega in ostanek kromatografirali na silikagelu (etil acetat/heksan, 30/70). Frakcije, ki so vsebovale produkt smo združili in evaporirali, da smo dobili brezbarvno olje.

c) V premešano suspenzijo natrij-6-kloro-5-fluoro-2,3dihidro-3-(oksi-(2-tienil)-metilen)-2-okso-1H-indol-1karboksiamida (0.95 g, 2.62 mmol) v acetonu (20 ml) smo dodali raztopino klorometil estra iz koraka b) v acetonu (10 ml) v 5 minutah. Nato smo dodali natrijev jodid in mešanico smo greli na refluksu 7 ur. Dobljeno suspenzijo smo ohladili, jo razredčili z acetonom, da smo dobili raztopino, dodali smo S1O2 gel (2 g) in mešanico evaporirali do suhega. Dobljeni silikagel smo dali na stolpec silikagela za kromatografijo in nato eluirali z etil acetat/heksan, 40/60. Frakcije, ki so vsebovale produkt smo združili in evaporirali, da smo dobili surov produkt. Z rekristalizacijo iz etra, smo dobili naslovno spojino v obliki rumene prozorne trdne snovi (20 mg, 89-91*0).

Primer 27

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3(benziloksikarbonilmetoksiacetoksi-(2-tienil)metilen)-2okso-1H-indo1-1-karboks iamid

V ohlajeno (0*0), premešano raztopino 6-kloro-5-fIuoro2,3-dihidro-3-(oksi-(2-tienil)metilen)-2-okso-1H-indol-1karboksiamida (1 g, 3 mmol) in trietilamina (0.33 g, 3.3 mmol) v metilen kloridu (10 ml) smo dodali raztopino klorida monobenzil diglikolne kisline (0.79 g, 3.3 mmol) (glej primer 26 korak a) v metilen kloridu (10 ml) v 5 minutah. Mešanico smo mešali pri sobni temperaturi 2 uri, jo nato absorbirali na silikagelu in nato kromatografirali (metilen klorid/metanol, 15/1). Frakcije, ki so vsebovale produkt smo združili in evaporirali in surovi produkt rekristalizirali iz acetonitrila, da smo dobili naslovno spojino v obliki rumene prozorne trdne snovi (40 mg, m.p. 189*-190’).

Primer 28

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-(N,Ndietilkarbamoilmetoksiacetoksi-(2-tienil)metilen)-2-okso-lHindol-1-karboksiamid

a) V premešano raztopino diglikolovega anhidrida (1 g, 8.6 mmol) v toulenu (10 ml) smo dodali dietilamin (0.628 g, 8.6 mmol) v 10 min. Prišlo je do blage eksotermne reakcije in mešanico smo pustili mešati pri sobni temperaturi 16 ur. Z evaporacijo topila smo dobili produkt v obliki brezbarvnega, viskoznega olja (1.7 g, 1002).

b) V mešanico N,N-dietilkarbamoilmetoksiacetoksi ocetne kisline (1.5 g, 7.3 mmol) v metilen kloridu (15 ml) smo dodali tionil klorid (8.7 g, 73 mmol) in mešanico mešali pri sobni temperaturi 16 ur. Z evaporacijo solventa smo dobili surovi kisli klorid, katerega smo uporabili v naslednjem koraku.

c) V premešano mešanico 6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3(oksi-(2-tienil)metilen)-2-okso-1H-lndol-1-karboksiamida (2.7 g, 8.2 mmol in trietilamina (1 g, 9.8 mmol) v metilen kloridu (20 ml) smo dodali raztopino N,Ndietilkarbamoilmetoksi acetil klorida (1.7 g, 8.2 mmol) v metilen kloridu (10 ml) v petih minutah. Mešanico smo mešali pri sobni temperaturi 72 ur, jo nato absorbirali na silikagelu in kromatografirali (metilen klorid/metanol, 25/1). Frakcije, ki so vsebovale produkt smo združili jih evaporirali in surovi produkt rekristalizirali iz acetona, da smo dobili naslovno spojino v obliki rumene prozorne trdne snovi (126 mg, m.p. 205-208*C).

Primer 29

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-((2-(1,1dimetiletoksikarbonilamino)propanoiloksi-(2-tienil)metilen)~

2-okso-1H-indol-1-karboks iamid

Tetrabutilamonijevo (TBA⁺) sol N-t-BOC alanina (50 mmol) (pripravljeno s TBA⁺ hidroksidom v etanolu ali z obdelavo z ekvivalentom TBA⁺H2S04~ in dvema ekvivalentoma NaHC03 v vodi in z ekstrakcijo s kloroogljikom) smo raztopili v BrC^Cl (200 ml) in mešali 48 ur v temi. Koncentrirano mešanico smo dali v CHCI3, sprali z vodo, osušili z MgS0₄, filtrirali in koncentrirali v olje. To smo nato kromatografirali (CH2CI2), da smo dobili 6.25 g (52Z) N-t-BOC alanin kloro metil estra, ki je vseboval sledove odgovarjajočega bromometil estra. N-t-BOC alanin kloro metil ester (6.20 g. 26.1 mmol) in natrijev jodid (19.5 g, 130 mmol) smo dali v aceton (150 ml) in mešali pri sobni temperaturi 18 ur. Mešanico smo nato filtrirali in filtrat koncentrirali v olje. To smo dali v EtOAc in sprali z 102 raztopino natrijevega tiosulfata in vodo. S sušenjem z MgSO₄, filtracijo in koncentracijo, smo dobili 7.40 g (86Χ) N-t-BOC alanin jodometil estra v obliki olja.

N-t-BOC alanin jodometil ester (7.30 g, 22.2 mmol) in natrijevo sol 3-(hidroksi-(2-tienil)metilen-6-kloro-5fluoro-2,3-dihidro-2-okso-1H-indol-1-karboksiamida (2.67 g,

7.4 mmol) smo dali v aceton (75 ml) in refluksirali 6 ur. Reakcijsko mešanico smo koncentrirali in ostanek preabsorbirali na silika. Z združevanjem in koncentracijo primernih frakcij smo dobili surov produkt, katerega smo rekristalizirali (EtOAc/heksan), da smo dobili 1.16 g (29 X) naslovne spojine: m.p. 165-170*G, 60Χ.

Analiza računana za C23H23CIFN3O7S: C, 51.16; H, 4.29:

N, 7.78. Najdeno: C, 51.26; H, 4.10; N, 7.70.

Primeri 30-40 so bili izvedeni po postopku iz primera 29. Splošna formula teh spojin je:

Fizikalne lastnosti in vrednosti R so prikazane v spodnji tabeli.

ST. PRIMERA	Začetna kislina	mp	i /.računano	R
N	ajdeno
			C	H	N
30 C18H14CIFN2O6s	O-trimetilsililetilmlečna * kislina	184187° C	49.04 49.19	3.20. 2.97	6.35 6.33
31 C25H2OCIFN2OeS	O-benzil mlečna kislina	108- 112°C	56.55 56.44	3.80 3.62	5.28 5.33
32 c22h21cifn3o5s	N-t-BOC glicin	171- 174°C	50.24 50.40	4.02 3.53	7.99 7.81	''oxv'tr^-NHtBoc
33 C20H16CIFN2OeS	tetrahidro furojska kislina	184185° C	51.45 51.37	3.45 3.37	6.00 5.96	0

34 C19H16C1FN2O6S	O-metil mlečna kislina	149151 °C	50.17 50.21	3.55 3.36	6.16 6.17	0
i 35 C27H24CIFN2O6S	O-benzil 2-hidroksivaler inska kislina	121123° C	58.01 57.91	4.33 4.00	5.01 4.99
36 C26H22CIFN2O6S	O-benzil maslena kislina	111- 113°	57.30 57.30	4.07 3.80	5.14 5.15
37 C27H24ClFN2O6S	O-benzil izo valerinska kislina	138142° C	58.01 58.06	4.33 4.11	5.01 5.02
38 C24H18C1FN2O6S	O-benzil glikolna kislina	130- 131°C	55.76 55.85	3.51 3.48	5.42 5.38
39 C18H14CIFN2O6S	O-metil glikolna kislina	144147° C	49.04 49.00	3.20 3.04	6.35 6.25	0
: 40 C20H18ClFN2O6S	O-metil maslena. kislina	134135° C	51.23 51.52	3.87 3.96	5.97 5.83	0

- J

Primer 41

N-t-BOC zaščiteni derivati amino kisline 3-(hidroksi2(t i enil)met iien)-6-klorο-5-f1uoro-2,3-dihidro-2-okso-1Hindol-1-karboksiamida smo pretvorili v odgovarjajoče nezaščitene spojine na dva načina:

Način A: N-t-BOC zaščiteni derivat amino kisline smo razredčili v ohlajeni (ledena-vodna kopel) TFA (0.1 M) in pustili mešati pri tej temperaturi 1 uro. V to raztopino smo dodali en ekvivalent p-TsOH-I^O in nato odstarnili TFA in vacou. Po splakovanju s toulenom (2x), da smo nadalje odstranili TFA, smo preostalo trdno snov rekristalizirali iz CHgOlI/EtOAc, da smo dobili željeno nezaščiteno spojino.

Način B: N-t-BOC zaščiteni derivat amino kisline smo razredčili v 2/1 dioksan/EtOAc (0.1 M) in to raztopino nasičili s HCl plinom, temperaturo pa smo vzdrževali pod 10C. Po 3 urah smo zbrali produkt (oborino), ga sprali z EtOAc in rekristalizirali iz Et.OAc, da smo dobili željeno nezaščiteno spojino.

Primeri 42-45-5 so bili pripravljeni na način A ali B iz primera 41.

ST. PRIMERA	Način	mp	Izračunano Najdeno	R
			C	H	N
42 C17H13CIFN3O5S •c7h8o3s GLy	A	210- 211°C	48.20 48.19	3.51 3.56	7.03 6.85
43 C18H15CIFN3O5S •c7h8o3s L-Ala	A	210- 214°C	49.06 48.95	3.79 3.67	6.87 6.84
44 C24H19CIFN3O5S •c7h8o3s L-Phe	A	150°C dec.	54.10 53.85	3.96 3.97	6.11 5.95	nh2

ST. PRIMERA	Način	mp	Izračunano Najdeno	R
			C	H	N
45 C21H22CIFN4O5S •2HCI*H2O L-Lys	B	135°C dec.	42.98 42.69	4.29 4.62	9.55 9.49	0 NHj
45-1 C2oH19CIFN3O5S •c7h8o3s L-Val	A	168- 173°C	50.66 50.44	4.25 4.36	6.56 6.24	i i
. >45-2 C21H21CIFN3O5S •c7h8o3s L-Leu	A	210- 211°C	51.41 51.52	4.47 4.73	6.42 6.04
45-3 C19H15CIFN3O7S • HCI*0.4C4H802 L-Asp	B	105dc c	44.94 44.50	3.54 3.9V	7.25 6.86	^COgH
45-4 C20H19CIFN3O5S 2* C7H8O3S L-Met	A	190- 196°	48.24 48.15	4.05 3.90	6.25 5.85	«'-crV'**
45-5 C18H1SCIFN3O5S • c7hb03s D-Ala	A	202- 205 dcc	49.06 48.82	3.79 3.58	6.87 6.79	NHa

Primer 46

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-i1((1 -(4feni Imetoksikarbonilbenzoiloksi)-1-et iloksi-(2t ienil)met ilen)-2-okso-1H-indol-1-karboksiamid

Cinkov klorid (524 mg) smo stalili in vacuo in ga po ohladitvi obdelali z (benziloksikarbonil)benzoil kloridom (21.48 g, 78.2 mmol). Po 30 minutah smo dodali acetaldehid (3.44 g, 78 mmol) pri 0’C. Reakcijsko mešanico smo mešali pri sobni temperaturi 30 minut in jo nato razredčili s CH₂C1₂. Mešanico smo mešali še naslednjih 30 minut in jo nato sprali z vodo (3x). Po sušenju z MgS04, filtraciji in koncentraciji in vacuo. smo dobili zeleno/rjavo trdno snov, katero smo kromatografirali (25:75 - CH2CI2:heksan), da smo dobili 7.65 (31%) 1-kloroet.il 4- (benziloksikarbonil)benzoata v obliki bele trdne snovi: m.p. 79^ο-82^ο0.

Analiza računana za C-j 7H-J 5CIO4: C, 64.06; H, 4.74:

Najdeno: C, 63.88; H, 4.44.

Ta kloroetil ester (4.00 g, 12.5 mmol) smo združili z natrijevo soljo 3-(hidroksi-2(tieni1)meti1 en)-6-kloro-5~ fluoro-2,3-dihidro-2-okso-1H-indol-1-karboksiamida (4.51 g, 12.5 mmol) in natrijev jodid (6.44 mg, 4.3 mmol) v acetonu (40 ml) in refluksirali 12 ur. Reakcijsko mešanico smo filtrirali in filtrat koncentrirali in vacuo. Oranžno/rjavo gumo smo kromatografirali (25:75 - EtOAc: hwksan, nato 1:99 - EtOAc:CH2CI2)» da smo dobili 1.947 g (25 %) oranžne pene. Analiza računana za C31 Η^ΟΙΡ^Ογδ · 2/3 H₂0: C, 58.81; H, 3.72, N, 4.43. Najdeno: C, 58.74; H, 3.38, N, 4.38.

Primer 47 je bil pripravljen po enakem zaporedju reakcij:

ST-. PRTMfiRA	Začetni k.klorid	mp	Izračunano Najdeno	R
			C	H	N
47 C3,H22CIFN2O7S	3-(benziloksi -karbonil)benzoil klorid	185- 188°C	59.95 59.79	3.57 3.46	4.51 4.45

Primer 49

3-((((5-benziloksi)glutaril)metilen)oksi-(2tienii)metilen)-6-kloro-5-f1uoro-2,3-dihidro-2-okso-1Hindol-1-karboksiamid

Mešanico 114 g (0.24 mol) tetrabutilamonijevega benzilaglutarata (A.R. English, D. Girard, V.J.Jasys, R.J. Martingano in M.S. Kellog, J. Med Chem., 1990, 344), in

600 ml bromoklorometana smo mnešali pri 0*C v ledeni kopeli ob počasnem segrevanju na sobno temperaturo v 16 urah. Presežek bromoklorometana smo odstranili jLn yacUQ in ostanek razredčili v EtOAc, sprali najprej z vodno 1N raztopino hidroklorove kisline (2s 1L) in nasičeno vodno raztopino natrijevega bikarbonata (1 x 2L), osušili na natrijevem sulfatu in evaporirali v 35 g olja. Mešanico olja, 55.2 g (0.368 mol) natrijevega jodida in 150 ml acetona smo mešali preko noči pri sobni temperaturi. Ostanek smo razdelili med EtOAc (500 ml) in vodo (500 ml). Organsko plast smo ločili, sprali z nasičeno vodno raztopino natrijevega tiosulfata (2 x 500 ml), osušili na natrijevem sulfatu in evaporirali, da smo dobili 34.7 g rumenega olja, katerega smo očistili s hitro kromatografijo (EtOAc-heksan 4:6), da smo dobili 10.7 g (32%) ((5-benziloksi)glutaril)oksi)metil jodida v obliki olja (Rf 0.55, EtOAc-heksan (1:1)).

¹H NMR (CDC1₃) δ 1.92-2.20 (2Η, m), 2.41 (2Η, t, J=7) , 2.45 (2H, t, J=7), 5.16 (s, 2H), 5.88 (2H, s), 7.30-7.40 (5H, m).

Mešanico 20.0 g (0.059 mol) 3-(hidroksi-2(tienil)metilen)~ 6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-2-okso-1H-indol-1 karboksiamida, 590 ml (0.059 mol) vodne 1N raztopine natrijevega hidroksida, in 300 ml metanola smo koncentrirali in vacuo. Ostanek smo dobro sprali z etrom, da smo dobili 20.5 g (95%) oranžno-rumene natrijeve soli.

Suspenzijo 10.1 g (0.028 mol) gornje soli, 10.0 g (0.028 mol) ((5-benziloksi)glutaril)oksi)metil jodida, in 300 ml acetona smo mešali 16 ur pri sobni temperaturi. Mešanica je postala homogena, nakar smo jo koncentrirali in vacuo in ostanek rezdelili med 350 ml EtOAc in 350 ml nasičene vodne raztopine natrijevega tiosulfata. Organsko plast smo ločili, jo ponovno sprali s 350 mi nasičene vodne raztopine tiosulfata, jo osušili na natrijevem sulfatu in koncentrirali in vacuo. S čiščenjem 15.6 g preostale rumene trdne snovi s hitro kromatografijo (EtOAc-heksan 3:7), smo dobili 1.8 g (11%) naslovne spojine v obliki rumene trdne snovi (R_f 0.3, EtOAc-heksan 1:1). ¹H NMR (CDCl.3) δ 1.90-2.06 (2H, m), 2.32-2.56 (4H, m), 5.12 (2H, s), 5.54 (1H, bd s), 5.72 (2H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.28-7.41 (5H, m), 7.507.53 (1H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 8.37-8.41 (2H, m).

Primer 50

6-kloro-5-fluorΟ-3-(((glutar i 1)Imet ilen)oksi)-(2t ien i1)met ilen)-6-kloro-5-f1uoro-2,3-dih i dro-2-okso-1Hindol-1-karboksiamid

Raztopino 1.75 g 3-(hidroksi~2(tienil)metilen)-6-kloro-5fl uoro-2,3-d.i hidro-2-okso-1 H-i ndol-1-karboksi am ida v 200 ml EtOAc smo hidrirali pri tlaku 310.275 KPa v prisotnosti 900 ing Pd(0II)2 2.5 ^ure· Dodal i smn Se 900 mg katalizatorja, nato pa mnogo ur kasneje še 900 mg. Hidriranje smo izvajali nepretrgoma preko noči. Katalizator smo filtrirali in filtrat koncentrirali in vacuo v 2.2 oranžne pol-trdne snovi. S čiščenjem s hitro kromatografijo (metanol-kloroform 2-98 do 10-90), frakcije, ki so vsebovale material z Rf 0.3 pa (metanol-kloroform, 1:9) smo združili in koncentrirali. Ostanek smo triturirali z etrom, da smo dobili 66 mg (4%) naslovne spojine v obliki rumene trdne snovi, m.p. 107°110°C. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.62-1.80 (2H, m), 2.20 (2H, t,

J=7 ), 2.40 (2H, t, J=7 ) , 5.7 5 (211, s), 7.30 (111, t, J=3),

7.65 (1H,	d,	J=2), 7.76-	7.85	( 2 H, m ) ,	7.95 (1H, s), 8.05
(1H, d, J:	= 3),	8.25 (1H,	d, J=	7), 8.32	(1H, s).
MS: (m/e)	337	in 339, 29	5 i n	297, 211	in 213 (baza).

Primer 31

6-kloro-5-f1uoro-2,3-dihidro-3-(i 2-furoi1)oksi-(2V. i eni l )met i len ) -2-okso- 1 H-i rido 1 -1 -ka r boks iam i d

V premešano suspenzijo (Z)- 6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro3- (h i droks i - 2-1 i en i Imel. i len 1 -2-o k se 1 H - i n do 1-1karboksiamidne natrijeve soli (1.4 gm, 3.88 mmol) in natri jevega jodida (20 mg, 0.12 mmol ) v 30 mL diklorometana smo dodali 2-furoi.i klorid (380 mg, 3.88 mmol). Dobljeno suspenzijo smo nato mešali 20 ur pri sobni temperaturi. Reakcijsko suspenzijo smo filtrirali in sprali z diklorometanom, da smo odst rani l i nezroagI rano 6-kloro-5f I uoro-2,3-d i h i dro-3 - ( h i droks i - 2-1 i eni Imet. i1 en ) - 2-okso-1IIindo1 - 1-karboks lami dno natrijevo sol. Filtrat smo evaporirali i n vacuo v oranžno trdno snov, katero smo kromatograf .i rali na stolpcu silikagela (100 gm silikageladikiorometan) , da smo dobili surovo naslovno spojino v obl iki trdne snovi.. Trdno snov smo kristalizirali iz diklorometana in heksana, da smo dobili rumeno trdno snov, 210 mg, (12.6%): m.p. 215°-216°C. Analiza računana za C₁₉H_1OC1FN₂O₅S: C, 52.73; H, 2.33, N, 6.47. Najdeno: C, 52.66; H, 2.21, N, 6.46.

Primer 52

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidr0-3-((acetoksiacetoi 1 )oksi-( 2t ieni1)meti 1 en)-2-okso-1 H-indol-1-karboks lamid

V premešano suspenzijo (Z)- 6-k1oro-5-fLuoro-2,3-dihidro3-(h idroksi-2-t. ieni Ime t i len )-2-okso-1 H indol -1 karboksiamidne natrijeve soli (2.0 gm, 5.6 mmol) in natrijevega jodida (200 mg, 1.33 mmol.) v 25 ml acetona smo dodali acetoksiaceti1 klorid (770 mg, 5.6 mmol) in mešanico greli do refluksa 18 ur. Suspenzijo smo nato ohladili na sobno temperaturo in filtrirali, da smo odstranili nez reagirano 6-k1 o ro-5-f iuoro-2,3-dih idro-3-(h i d roks i-2t ien i ime Lil en)-2-okso-1 H-indo l-1-karboks iamidno nat r i jevo sol. Filtrat smo evaporirali in vacuo v rumeno trdno snov, katero smo kromatografirali na stolpcu silikagela (silikagel 75 gm - heksan in etil acetat, 9:1), da smo dobili surovo naslovno spojino v objiki trdne snovi. Trdno snov smo kristalizirali iz acetonitrila, da smo dobili rumeno trdno snov, 500 mg, (20%): m.p. 188“-1890. Analiza računana za C₁₈H₁₂C1FN2O₆S: C, 49.27; H, 2.76, N, 6.38.

Najdeno: C, 49.14; H, 2.54, N, 6.17.

Primer 53

6-k1oro-5-f1uoro-2,3-dihidro-3-((metoksiacetoiI)oksi-(2t i en i1)met i1en)-2-okso-1 H-i ndo1-1-ka r boks iam i d

Naslovno spojino smo pripravili z uporabo metoksiacet.il klorida po postopku iz primera 52 s to razliko, da smo surovi produkt očistili s kromatografijo (florasail) in eluirali z etil acetatom. S kristalizacijo iz acetonitrila smo dobili rumeno trdno snov, 550 mg (24.2%): m.p. 199°200.5°C; Analiza računana za C-, 7H12CIFN2O5S: C, 49.70; H, 2.94, N, 6.82. Najdeno: C, 49.51; H, 2.66; N, 6.92.

Primer 54

6-klorο-5-fluoro-2,3-dibi dro-3-(trans-( 2t r imet i 1 s i 1 i 1 e 1: i 1. oks i .karbon i i ) - 2- ( c i klobut ano ,i 1 ) oks i - { 2 t i eni 1 )met i 1 en ) -2-okso-11I- j ndo I.-1 -karboks i am i d

V premešano raztopino 6-kloro-5-fluoro-2, 3-dih i dro-3( h i dr oks i-2-t ien i i met i I en )-2-okso-1H- i ndoI -1 - kar boks i am i da (14.1 gm, 0.0416 mmol) v 120 ml diklorometana in diizopropi1eti1amina (6.89 gm, 0.053 mmol) smo dodali trans1 -(2-1r i met i1 s i1i1 e t i1oks i karboni1)-2-c i ki obut i1karbon il klorid (14.0 gm, 0.053 mol). Po 18 urnem mešanju pri sobni temperaturi in filtriranju formirane trdne snovi, smo filtrat evaporirali jji vacuo v rumeno trdno snov. Trdno snov smo kromatografirali na stolpcu silikagela (heksan:etiI acetat, 3:1), da smo dobili trdno snov, s kristalizacijo iz acetona smo dobil i, rumeno trdno snov 1.0 g (4.3%): m.p. 183°-184°C.

Analiza računana za C71 i NaO^SS i : 0, 5.3.14; H. 4.64, N, 4.96. Najdeno: C, 53.08; H. 4.45; N, 4.86.

Primer 55

6-kloro-5-f1uoro-2,3-dihidro-3-(trans-1-(2trimet ilsi 1iletiioksikarbonil)-2-( ciklopropanoi!)oksi-(2tienil)metilen)-2-okso-1H-indol-1-karboksiamid Z izomera

Naslovno spojino smo pripravili z uporabo primernih začetnih materialov po postopku iz primera 54 s to razliko, da smo jo ločili na blazini silikagela in eluirali s heksan : etil acetat (4:1), da smo dobili surovi produkt. S kristalizacijo iz kloroforma in heksanov smo dobili rumeno trdno snov, 140 mg (3.7%); m.p. 181’-182.5C;

Analiza računana za C24H24C1FN₂O£SSi ; C, 52.31; H, 4.39, N, 5.08. Najdeno: C, 52.32; H, 4.36; N, 5.12.

Primer 56

6-kloro-5-f1uoro-2,3-dihidro-3-(trans-1-(2tr imet. i ! si I i let i Loksi karbon i 1 ) -2-( c ik I op r o pano i 1 )oksi- ( 2t ieni1)metilen)-2-okso-1H-indol-1-karboks i amid E i zornera

Naslovno spojino smo pripravili z uporabo primernih začetnih materialov po postopku iz primera 54. S kristalizacijo iz kloroforma in heksanov smo dobili rumeno trdno snov, 160 mg (4.2%); m. p. 175^-176.5^

Analiza računana za C94H24CIEN^O^SSi: C, 52.31; H, 4.39, N, 5.08. Najdeno: C, 52.45; H, 4.28; N, 4.92.

	Primer 57
6-k Loro-5-fluoro-2,3-	-dihidro-3((ci klopentanoil)oksi-(2-
t ienil)metilen)-2-okso-	-1 H-indol-1-karboksiamid
Naslovno spojino smo	pripravili z uporabo primernih
začetnih materialov po	postopku iz primera 54, s to razliko,

da smo po kromatografiji eluirali s heksani in etil acetatom (7:3), da smo dobili surovi produkt. S kristalizacijo iz acetona in heksanov smo dobi Ji rumeno trdno snov, 260 mg (3.3%); m.p. 194“dec.

Analiza računana za (20^16^IFN2O4S: C, 55.24; H, 3.71, N, 6.44. Najdeno: C, 55.31; H, 3.47; N, 6.37.

	Primer 58
6-kloro-b-f1uoro-2,3-	- d i h i d r 0 - 3 ( (c i k 1 0 p e uta n 0 i. 1 ) 0 k s i - ( 2 -
f.i en i 1 )meti len )-2~okso-	-1 H-i ndo1 -1-karboks tam id
Naslovno spojino smo	pri prav i1 i z upor a bo p r i me r n i h
začetnih materialov po	postopku iz primeril 54, z razliko
čišenja na blazini sil	ikagela in eluiranju s heksani in etil
acetatom (7:3), da smo	dobil i surovi produkt: v obliki trdne

snovi. S kristalizacijo iz acetona in heksanov smo dobili rumeno trdno snov, 230 mg (2.5%); m.p. 202.

Analiza računana za (^'pll?^ 1FN9O4S: C, 57.08; H, 4.35, N, 6.05. Najdeno: C, 57.02; H, 4.36; N, 5.87.

Primer 59 met iI ester (1-((1-karbamoi1 -6-kloro-5-f1uoro-2-okso-1,2dihidro-i ndo1-3-iliden)-t iofen-2-i1-me toks i ) etoksikarboniloksi)-ocetne kisline

Tetrabutilamonijevo sol 3-(hidroksi-2(tienil)metilen)-6k1 or0-5-11uoro-2,3-dihidro-2-okso-1H-indol-1-karboksiamida (2.98 g) in metil (1-jodoetoksi)karboni1oksiacetat (2.18 g) smo dali v aceton in raztopino mešali 20 ur pri 20°C. Topilo smo evaporirali _iji vacuo in ostanek ekstrahirali z etil etrom. Raztopino etra smo evaporirali i n vacuo, da smo dobili preostalo delno kristalizirano olje. Po filtraciji ostalega olja, smo trdne ostanke zmešali v blato z majhno količino etil etra in filtrirali, da smo dobili 495 mg rumene trdne snovi. Dodatnih 295 mg naslovnega produkta primerljive kakovosti smo dobili s kromatografijo, zbranih v etru topljivih ostankov, na silikagelu (kloroform z 2% acetona). Produkt smo identificirali z NMR.

NMR podatki iz primerov od 59-70 so prikazani v tabeli, ki sledi primeru 70.

Primer 60 (1-((1-karbamoi1-6-kloro-5-iluoro-2-okso-1 ,2-dihidroi nri o 1 - 3 - i 1 i d e n ) -1. i o f e. n - 2 - i 1 - m e t. oks i ) - e t o k s i k a r boni I o k s i ) N , N - d i m e t i 1 a c e t am i d

Tetrabut i1amon i i evo so l 3-(h idroks i-2(t i eni 1 )met ilen)-6k1 oro-5-fIuoro-2,3-dih idro-2-okso-1 H-indoI -1-karboks i amida (6.25 g) in N,N-dimetil (1-jodoetoksi,karboniloksiacamid (5.55 g) smo dai i v 60 ml acetona in raztopino mešali 90 ur pri 20“C. Prisotno oborino smo odstranili s til trači jo in

/.i f osušili jji vacuo. Trdne snovi smo kromatograf iral i na silikagelu ( k.l oroform: ace ton, 90:10). Frakcije z naslovnim produktom smo združili in evaporirali. Trdne ostanke smo zmešali v blato z majhno količino etil etra in filtrirali, da smo dobili 820 mg rumene trdne snovi;m.p. 1 94.5°-195.5°C.

Primer 61 (1-((1-karbamoi1-6-kloro-5-f1uoro-2-okso-1,2-dihi droi ndoI — 3— i1 i den 1-1 iofen-2-i1-metoksi)-etoks ikarboni loksi)N,N-di eti1acetamid

Tetrabutilamonijevo sol 3-(hidroksi-2(tieni1)metilen)-6kl oro-5-fluoro-2,3-di hidro-2-okso-1 H-indo J -1-ka rboks iamida (13.85 g) in Ν,Ν-dietil (1- jodoe toks i ) karbon i. 1 oks iacamid (13.6 g) smo dal i v 100 ml. acetona in raztopino mešali 42 ur pri 20’C. Netopno snov smo odstranili s filtracijo in zmešali s kloroformom. Preostalo trdno snov smo odfiltrirali in raztopino ki orforma evaporirali i n vacuo. Ostanek smo k r o m a t o g r a f i r a 1 i na s i 1 i k a g e 1 u (k 1 o r o f o r m : a c. e ton, 90:10). Frakcije z željenitni materiali smo združili in evaporirali. Ostanke smo zmešali v blato z majhno količino etil etra in filtrirali, da smo dobili. 2.37 g rumene trdne snovi; m.p. 172-174“O.

Primer 62 (1 —((1-karbamoi1-6-kloro-5-f1uoro-2-okso-1,2-dihidroi ndol-3-i1iden)-t iofen-2-i1-metoks i )-met i i ) ester N,N-di meti i sukc inam inske ki sli ne

Tetrabutilamonijevo sol 3-( h i droksi-2 (f. i eni 1 )met ilen)-6kloro-5-fluoro-2,3-di hidro-2-okso-1 H-indo1-1-karboks iamida (6.65 g) in jodometil N,N-dimetilsukcinamata (3.27 g) smo dali v 100 ml acetona in raztopino mešali 65 ur pri 20°C. Po evaporiciji topila in vacuo, smo ostanek trikrat ekstrahirali s klorformom. Ostanek smo kromatografiraLi na silikagelu (kloroform:aceton, 75:25). Frakcije bogate z naslovnim produktom smo združili in evaporirali, da smo dobili 189 mg oranžnega olja. Ostale frakcije z naslovnim produktom smo združili, evaporirali in ponovno kromatografirali na silikagelu (kloroform:aceton, 75:25). Frakcije bogate z naslovnim produktom smo združili s 189 mg zgoraj omenjenega olja in evaporirali, da smo dobili 490 mg oranžne trdne snovi. To trdno snov smo zmešali v blato z majhno količino etil etra in filtrirali, da smo dobili 180 mg oranžne trdne snovi, ki se topi pri 183‘-187°C.

Primer 63 (((1-karbamoi i-6-kloro-5-fJuoro-2-okso-1,2-dihidro-indol3-i1i den)-t iofen-2-iI-metoksi)-met iI ) ester N,N-dietiIsukcinaminske kisii ne

Tetrabutilamonijevo sol 3-(bidroksi-2(tieni.1 )metilen)-6kioro-5-f1uoro-2,3-dihidro-2-okso-1 H-indo1-1-karboks lamida (4.36 g) in jodometil N,N-dietilsukcinamata (2.36 g) smo dali v 30 ml acetona in raztopino mešaji 87 ur pri 20°C. Po evaporaciji topila in vacuo. smo ostanek kromatografirali na silikagelu (kioroform:aceton, 90:10). Frakcije z naslovnim produktom smo združili in koncentrirali v olje, ki je vsebovalo nekaj trdnih delcev. Oljnim trdnim delcem smo dodali etil eter in netopne delce odfi1trirali. (Trdni delci so vsebovali TBA jodid in C-alkiliran produkt). Etrov filtrat smo evaporirali. In ostanek kromatografirali na silikagelu (kioroform:aceton, 90:10).

Frakcije bogate z naslovnim produktom smo združiti in evaporirali i n vacuo v oranžno olje. Olje smo raztopili v etil etru in ga pustili stati preko noči. Rumeno trdno oborino smo odstranili s filtracijo in osušili in vacuo. da smo dobili 265 mg, ki se topi pri 151-152.5^eC.

Primer 64 ((( 1 -karbamoil-6-kloro-5-f1uoro-2-okso-1,2-dihidro-indol3-iliden)-tiofen-2-il-metoksi)-metil) ester N,N-dipropiIsukcinaminske kisline

Tet rabut i1 amoni jevo sol 3-(h idroksi-2(tieni1)met i1 en ) - 6kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-2-okso-1H-indol-1-karboksiamida (6.07 g) in jodometil N,N-dipropi1sukeinamata (2.6 g) smo dali v 50 ml acetona in raztopino mešati 18 ur pri 20°C. Po evaporaciji topila _in vacuo. smo ostanek zmešali z eti I etrom. Nastala je oborina, katero smo odstranili s filtracijo. Etrovo raztopino smo evaporirali in vaciio, da smo dobili 6.5 g oranžnega olja. Olje smo kromatografira1i na silikagelu (kloroform: aceton, 95:5). Frakcije bogate z naslovnim produktom smo združili in koncentrirali in vacuo.

V preostanek smo dodali etil eter in raztopino pustili stati preko noči. Rumeno trdno oborino smo odstranili s filtracijo in osušili in vacuo, da smo dobili 210 mg. Ostale frakcije z naslovnim produktom smo združili in evaporirali in ostanek kromatografirali na silikagelu (acetat:heksan, 50:50). Frakcije bogate z naslovnim produktom smo združili in koncentrirali v olje, katero smo razredčili v etil etru in ga pustili stati 18 ur. Rumeno oborino, ki je nastala smo od 1 i11rira 1 i , da smo dobili dodatnih 2 20 mg, m.p. 131.5133.5C.

Primer 65 (((1-karbamoi1-6-kioro-5-fluoro-2-okso-1,2-dihidro-indol3-iliden)-tiofen-2-il-metoksi)-metil) ester N,N-heksametil ensukc inamske kisline

Tetrabut i1amon i jevo so l 3-(hidroks.i-2(tienil)metilen)-6kloro-5-f1uoro-2,3-dihidro-2-okso-1 H-indol-1-karboksiamida (4.4 g) in jodometil 4-homopiperdino-4-oksobutirat.a (11.98 g) smo dali v 30 ml acetona in raztopino mešali 17 ur pri 20C. Mešanico smo filtrirali, in filtrat koncentrirali 1 n vacuo- Preostanek smo kromatografirali na silikagelu (kloroform:aceton, 93:7). Frakcije bogate z naslovnim produktom smo združili in koncentrirali v oranžno olje.

To olje smo kromatografirali na silikagelu ob uporabi enakih topil. Frakcije bogate z naslovnim produktom smo združili in evaporirali. Etil eter smo dodali v preostanek in raztopino pustili stati. Rumeno oborino, ki je nastala smo odstranili s filtracijo, da smo dobili 250 mg materiala, m.p. 149“151“C.

Primer 66 (( ( 1-karbamoiI-6-kloro-5-f1uoro-2-okso-1,2-di hidro-i ndo13-i1iden)-tiofen-2-i1-metoksi,-metil) ester N , N-dimet; 11 karbamoi loksiocetne kisi ine

Tetrabut i1amonijevo sol 3-(hidroksi-2ttienil)met ilen)-6kI o ro-5-fIuoro-2,3-dih idro-2-okso-1 H-i ndoI -1-karboks i amida (3.28 g) in j odome I i I N , N-dimet: i lami nokar bon i I oks i acetata (1.18 g) smo dali v 18 ml acetona in raztopino mešali 17 ur pri 20°C. Mešanico smo filtrirali, in filtrat koncentrirali in vacuo. Preostanek smo kromatografirali na silikagelu (kloroform:aceton, 95:5). Frakcije bogate z naslovnim produktom smo združili in koncentrirali v rumeno olje.

V olje smo dodali etil eter in mešanico pustili stati.

Rumeno oborino, ki je nastala smo odstranili s filtracijo in sušenjem, da smo dobili 240 mg materiala, m.p. 185.5°-187°G.

Primer 67 ( ((1-karbamoil-6-kloro-5-f1uoro-2-okso-1,2-dihidro-indol3-i1 iden)-t iofen-2-i1-metoks i)-meti 1) ester N,N-diet i1karbamoi1oksiocetne kisii ne

Tetrabut i1 amoni jevo sol 3-(hidroksi-2(t ieni1)metilen)-6kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-2-okso-1 H-indol-1-karboks i amida (11.66 g) in jodometil N,N-dietilaminokarboniloksiacetata (6.36 g) smo dali v 120 ml acetona in mešanico mešali 17 ur pri 20’C. Po filtriranju, smo filtrat koncentrirali in vacuo v pol-trdno snov. Dodali smo etil eter in etrove netopne dele odfiltrirali. Etrovo raztopino smo pustili stati več ur. Belo oborino, ki je nastala smo odfiltrirali (C-akiliran produkt). Po nadaljnjem stanju, je etrov filtrat izločil rumeno trdno snov. Rumeno trdno snov smo filtrirali, da smo dobili 990 mg kristalov, ki se topijo pri 156.8°-157.8*C.

Primer 68 ( ( ( 1 - karbamo il-6-kloro-5-fluoro-2-okso-1,2-dihidro-i ndo13-i 1 iden )-t iof en-2-i I-metoksi )-met.i l) ester

N-pivaloilglicina

Tetrabutilamonijevo sol 3-(hidroksi-2(tieni1)metilen)-6kloro-5-f1uoro-2,3-dihidro-2-okso-1H-indol-1-karboksiamida (2.80 g) in jodometil N-pivaloglicinat (1.45 g) smo dali v 20 ml acetona in mešanico mešali 17 ur pri 20’C. Po evaporaciji topila in vacuo smo rumeno-oranžni ostanek zmešali v blato z etil etrom in filtrirali. Etrov filtrat smo evaporirali in ostanek zmešali z manjšo količino etil etra. Netopno oborino smo odfiltrirali in razredčili z etil acetatom za kromatografijo na silikagelu (etil acetat). Frakcije z naslovnim produktom smo združili in evaporirali v rumeno trdno snov. To trdno snov smo zmešali v balto z manjšo količino etil etra in filtrirali, da smo dobili 140 mg, m.p. 200’-204C.

Primer 69 (((1-karbamoil-6-kloro-5-fluoro-2-okso-1,2-dihidro-indol3-iliden)-tiofen-2-il-metoksi)-meti 1) ester N-( 2-et.ilbuti ril )gl icina

Tetrabut ilamonijevo sol 3-(hi droks i-2{t ieni1)metilen)-6kloro-5-fIuoro-2,3-dihidro-2-okso-1 H-indol-1-karboksiamida (5.13 g) in jodometil N-( 2-et i. Ibut i r i 1 )gl. ic inat (2.78 g) smo dali v 35 ml acetona in mešanico mešali 17 ur pri 20’C. Po evaporaciji topila in vacuo smo oranžni ostanek zmešali v blato z etil etrom in filtrirali. Etrov filtrat smo evaporirali in ostanek zmešali z manjšo količino etil etra. Rumeno oborino smo odfiltrirali in razredčili z etil acetatom za kromatografijo na silikagelu (etil acetat). Frakcije z naslovnim produktom smo združili in evaporirali, dci smo dobili 40 mg rumene trdne snovi . Dodatnih 256 mg naslovnega produkta smo dobili s kromatografijo acetonovih začetnih netopnih frakcij, na silikagelu (etil acetat).

Primer 70 (1-( (1 -kar batno i 1 -6-kl o ro-5-f luoro-2 -okso-1 ,2-dihidroindol-3-iliden)-tiofen-2-i1-metoksi)-metil) ester izopropiIkarbonske kisline

Tet rabut.i lamoni j evo sol 3- (hidroks i - 2 (t i eni 1 )metilen)-6kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-2-okso-1 H-indo1 -1-karboksiamida (13.62 g) in jodoetil izopropil karbonat (Kan-Joo Kirn, et al., The Journal of Antibiotics, (1991), 44, 1086) (6.08 g) smo dali v 90 ml acetona in mešanico mešali 17 ur pri 20°C. Netopne snovi smo odfiltrirali, jih zmešali v blato s kloroformom in filtrirali. Filtrat kloroforma smo združili z v acetonu topno reakcijsko frakcijo in topila evaporirali in vacuo. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu (kloroform:aceton, 98:2). Frakcije z naslovnim produktom smo združili in evaporirali, da smo dobili oranžno olie. Med mešanjem smo dodali etil eter in dobili rumeno kristalizirano snov. S filtracijo in sušenjem smo dobili 1.10 g, mp 183-184“C.

Podatki NMR za spojineiz primerov 59- 70 (n-Bu)₄N+

ST. PRTMKRi	R1	R2	'H NMR (CDCI3)
59	Me	OCH2CO2Me	1.75 (d, 3H); 3.68 (s, 3H); 4.54 (s, 2H); 5.15 (br. s, 1H); 6.22 (q, IH); 7.22 (dd, IH); 7.52 (dd, IH); 7.58 (dd,1H); 7.77 (d, 1H); 8.36 (d, 1H); 8.38 (br. s, 1H).
60	Me	OCH2CONMe2	1.75 (d, 3H); 2.86 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 4.62 (ABq, 2H); 5.14 (br. s, IH); 6.22 (q, 1H); 7.20 (dd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 7.66 (dd, 1H); 7.78 (d, 1H); 8.34 (d, 1H); 8.38 (br. s, 1H).

61 I	Me	OCH2CONEt2	1.11 (t, 3H); 2.28 (t, 3H); 1.78 (d, 3H); 3.16 (q, 2H); 3.35 (m, 2H); 4.66 (ABq, 2H); 5.18 (br. s, 1H); 6.26 (q, IH); 7.23 (dd, IH); 7.58 (dd, IH); 7.70 (dd, IH); 7.82 (d, 1H); 8.38 (d, IH); 8.42 (br. s 1H).
62	H	CH2CH2CONMe2	2.63 (m, 4H); 2.90 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 5.16 (br. s, IH); 5.74 (s, 2H); 7.26 (dd, IH); 7.54 (dd, IH); 7.73 (dd, 1H); 7.78 (d, IH); 8.40 (d, 1H); 8.45 (br. s, 1H).
63	H	CH2CH2CONEt2	1.04 (t, 3H); 1.16 (t, 3H); 2.62 (m, 4H); 3.28 (m, 4H); 5.22 (br.s, IH); 5.70 (s, 2H); 7.22 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.69 (dd, 1H); 7.74 (d, IH); 8.34 (d, IH); 8.37 (br. s, 1H).
64	H	CH2CH2CONPr2	0.80 (t, 3Η): 0.88 (t, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.56 (m, 2H); 2.60 (m, 4H); 3.16 (q, 4H); 5.15 (br. s, 1H); 5.69 (s, 2H); 7.20 (dd, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.68 (dd, IH); 7.74 (d, 1H); 8.34 (d, IH); 8.38 (br. s, 1H).
65	H	(CH2)2CON(CH2) 6	1.44-1.74 (m, 8H); 2.60 (m, 4H); 3.323.46 (m, 4H); 5.22 (br. s, 1H); 5.70 (s, 2H); 7.20 (dd, 1H); 7.47 (dd, IH); 7.68 (dd, 1 H); 7.73 (d, 1 H); 8.34 (d, 1 H); 8.36 (br. s, 1H).
66	H	CH2OCONMe2	2.86 (s, 3H); 2.90 (s, 3H); 4.56 (s, 2H); 5.14 (br. s, 1H); 5.74 (s, 2H); 7.20 (dd, 1H); 7.45 (dd, 1h); 7.68(dd, Ih); 7.72 (d, 1H); 8.33 (br. s, 1H); 8.34 (d, 1H).
67	H	CH2OCONEt2	1.08 (t, 3H); 1.11 (t, 3H); 3.26 (q, 4H); 4.59 (s, 2H); 5.24 (br. s, 1 H); 5.74 (s, 2H); 7.20 (dd, IH); 7.44 (dd, 1H); 7.68 (dd, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.32 (br. s, 1H); 8.34 (d, 1H).
68	H	CH2NHCOCMe3	1.20 (s, 9H); 4.04 (d, 2H); 5.15 (br. s, 1H); 5.75 (s, 2H); 6.08 (br. s, IH); 7.27 (dd, 1H); 7.50 (dd, 1H); 7.75 (m, 2H); 8.40 (br. s, 1H); 8.42 (d, 1H).
69	H	CH2NHCOCHEt2	0.88 (t, 6H); 1.43-1.68 (m, 4H); 1.05 (m, 1H); 4.08 (d, 2H); 5.18 (br. s, 1 H); 5.77 (s, 2H); 5.88 (br. s, 1H); 7.27 (dd, 1H); 7.50 (dd, IH); 7.75 (m, 2H); 8.39 (br. s, 1H); 8.41 (d, 1H).

b (::>

70

Me

OCHMe2

1.13 (d, 3H); 1.35 (d, 3H); 1.74 (d, 3H); 4.74 (m, 1H); 5.20 (br. s, 1 H); 6.18 (q, 1 H); 7.24 (dd, 1H); 7.56 (dd, 1 H); 7.72 (dd, 1H); 7.80 (d, 1h); 8.40 (d, 1H); 8.45 (br. s, 1H).

Primer 71

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3(1-(1-(metoksiacetoksi)etoksi-(2-t ieni1)meti1 en)-okso-1 H-indol-1-karboksiamid

a) V mešanico metoksiacetil klorida (10.0 g, 0.092 mol) in katalitske količine staljenega cinka, ohlajeno na -20’C smo dodali acetaldehid (4.06 g, 0.092 mol). Po prenehanju hlajenja smo mešanico 1 uro mešali pri sobni temperaturi. Z destilacijo pri tlaku 303.975 KPa smo zbrali frakcije iz območja 50-80’C in dobili olje 3.3 g (22.9%).

V premešano suspenzijo natrij-6-kloro-5-fluoro-2,3dihidro-3-{hidroksi-2-t i eni Imet ilen)-2-okso-1H-indol -1 karboksiamida (3.5 g, 9.7 mmol) in natrijevega jodida (500 mg, 3.3 mmol) v 30 ml acetona smo dodali

1-kloroetilmetoksiacetil (1.8 g, 9.7 mmol). Dobljeno suspenzijo smo refluksirali 7 ur, ohladili in evaporirali i n vacuo. da smo dobil i oranžno trdno snov. Trdno snov smo kromatografirali na stolpcu silikagela (125 ml silikagela; heksan:etil acetat, 9:1), da smo dobili surov produkt. S kristalizacijo iz acetonitrila smo dobili rumeno trdno snov, 1.1 gm (25%); m.p. 175-176’C. Analiza računana za ^C19^H16^C1FN2°6^{S: c}’ ⁵⁰·¹⁷5 H, 3.55, N, 6.16.

Najdeno: C, 50.31; H, 3.32; N, 6.32.

Primer 72

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3(1- (morfolinkarbamoil)etoksi-(2-tieni1)metilen)-2-okso-1H-indol-1-karboksiamid

a) V raztopino morfolina (8.7 g, 0.1 mol) in trietilamina (10.1 g, 0.1 mol) v diklorometanu (120 ml) smo dodali 1kloroetilkloroformat (14.3 g, 0.1 mol), v takih odmerkih, da raztopina ni refluksirala. Po 10 minutnem mešanju smo raztopino prelili v vodo (200 ml). Organsko plast smo ločili in osušili z magnezijevim sulfatom in evaporirali v svetlo rjavo olje 17.8 g (92%).

V premešano suspenzijo natrij-6-kloro-5-fluoro-2,3dihidrO-3-(hidroksi-2-tieniImet ilen)-2-okso-1H-indol-1karboksiamida (10 g, 0.028 mmol.) in natrijevega jodida (300 mg, 0.0017 mol) v 45 ml acetona smo dodali morfolinkarbamoil ester iz koraka a) (5.36 g, 0.028 mol) in mešanico refluksirali 5.5 ur. Dobljeno suspenzijo smo ohladili in evaporirali v trdno snov, katero smo kromatografirali na stolpcu silikagela (4.5 cm x 42 cm; heksan:etil acetat,

7:3), da smo dobili surov produkt. S kristalizacijo iz acetonitrila smo dobili rumeno trdno snov, 2.37 gm (17.3%); m.p. 124°-126°C. Analiza računana za C21 H·, gClFN^OgS: C, 50.86; H, 3.86, N, 8.47.

Najdeno: G, 50.91; H, 3.78; N, 8.54.

Primer 73

Soi 6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-(1-(aminociklopentoiloksimetoksi-(2-tienil)metilen)-2-okso-1H-indol1-karboksiamid-metansulfonske kisline

a) 1-N-t-B0C-amino-1-ciklopentankarboksilna kislina

z./

V mešanico 1-amino-1-ciklopentan karboksilne kisline (10.0 g, 0.0774 mol), trietil amina (11.75 g, 0.1161 mol), vode (45 ml) in 1,4-dioksana (45 ml) smo dodali BOC-ON (20.9 g, 0.085 mola) ob mešanju pri sobni temperaturi 7 ur. Mešanico smo ekstrahirali z etil acetatom in etil acetatno plast sprali z vodo (50 ml). Vodno plast smo okisali na pH 3.5 in ekstrahirali z etil acetatom (2 x 100 ml). Etil acetatno palst smo osušili z MgSO₄ in evaporirali, da smo dobili produkt v obliki olja, 14 g (79%).

b) 1-N-t-B0C-amino-1-klorometilciklopentanoat

V tetrabutilamonijev hidrogen sulfat (22.5 g, 0.066 mol) v vodi (125 ml) smo dodali natrijev bikarbonat (11.1 g, 0.132 mol) in mešali 15 minut. Dodali smo spojino a) v kloroformu in mešali 3 ure. Organsko plast smo ločili in osušili z MgS0₄ in evaporirali v olje. V to olje smo dodali bromoklorometan (225 ml) in raztopino mešali preko noči pr sobni temperaturi. Mešanico smo evaporirali v viskozno olje, katero smo triturirali z etrom in filtrirali. Filtrat smo evaporirali, da smo dobili surovi produkt v obliki olja 9.2 g (50%).

c) V premešno suspenzijo natrijeve soli 6-kloro-5-fluoro2,3-dihidrΟ-3-(hidroksi-2-t ieni Imet ilen)-2-okso-1H-indol-1 karboksiamida (2.85 gm, 7.92 mmol) in natrijevega jodida (285 mg, 1.9 mmol) v 70 ml acetona smo dodali 1-N-t-BOCamino-1-klorometilenciklopentanoat (2.2 gm, 7.92 mmol). Dobljeno suspenzijo smo refluksirali 7 ur. Reakcijsko suspenzijo smo ohladili na sobno temperaturo in filtrirali, da smo odstranili nezreagirano natrijevo sol 6-kloro-5fluoro-2,3-dihidro-3-(hidroksi-2-1 ieniImet ilen)-2-okso-1Hindol-1-karboksiamida. Filtrat smo evaporirali in vacuo v oranžno trdno snov, katero smo kromatografirali na blazini silikagela (75 gm; heksan:etil acetat, 7:3), da smo dobili rumeno trdno snov, ki je kristalizirala iz acetonitrila, da smo dobili rumeno trdno snov, 320 mg (7.1%): m.p. 204’dec.

4.96, N,

Analiza računana za G₂6H₂7C LFN3O7S: C, 53.84; H,

7.24. Najdeno: C, 53.83; H, 4.42; N, 7.29.

d) Raztopino 1-N-t-BOC-amino-1-ciklopentanoi1 derivata iz koraka c) (410 mg, 0.7 mmol) v 10 ml trifluoroocetne kisline smo mešali 20 minut pri sobni temperaturi. Mešanico smo evaporirali in vacuo. da smo dobili oljnato trdno snov, dodali smo še 25 ml diklorometana in metansulfonsko kislino (67.9 mg, 0.7 mmol) in evaporirali in vacuo v rumeno trdno snov. Rumeno trdno snov smo zmešali v 25 ml diklorometana za 15 min in filtrirali, da smo dobili rumeno trdno snov, 400 mg (99%): m.p. 230’G dec.

Analiza računana za G₂₂H23ClFN30gS₂: C, 45.87; H, 4.02, N,

7.30. Najdeno: C, 45.63; H, 3.95; N, 7.19.

Primer 74

6-kloro-5-fluoro-2,3-di hidro3(ace toks imetoks ikarbon limetoks i-(2-t i eni 1)met ilen)-2-okso1 H-indo1-1-karboksiamid

a) V mešanico acetoksiacet.il klorida (20 g, 0.146 mol) in katalitske količine staljenega cinkovega klorida smo dodali paratormaldehid (6.2 g, 0.206 mol); in mešanico greli na parni kopeli 3.5 ure. Po ohladitvi reakcije smo destilirali in frakcij dobljenih v območju 72-84’C in tlaku 121.590192.517 KPa smo dobili 3.2 g v obliki olja (13%).

b) Naslovni produkt smo pripravili z uporabo vmesne spojine iz koraka a) na enak način, kot je opisan v primeru 73, z razliko razmerja eluantov heksan:etil acetat 3:1. S kristalizacijo iz acetonitrila smo dobili rumeno trdno snov, 900 mg (8.9%): m.p. 176°-177°C.

Analiza računana za C ·] qH 4GIFN2O7S: C, 48.68; H, 3.01, N, 5.98. Najdeno: C, 48.60; H, 3.02; N, 6.00.

fcO

Primer 75

6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-(benzilmetoksi (2t ienil )met. i len) 2-okso-1 H-indol-1 -karboksiamid

a) Klorometilbenzoat smo pripravili na enak način, kot v koraku a) primera 74. Reakcijski produkt smo destilirali pri 74-76’C in tlaku 202.650 KPa, da smo dobili surov produkt v obliki olja 16.42 g (50%).

b) Naslovni produkt smo pripravili z uporabo vmesne spojine iz koraka a) na enak način, kot je opisan v primeru 73. S kristalizacijo iz acetonitrila smo dobili rumeno trdno snov, 130 mg (5.5%): m.p. 202-203°C.

Analiza računana za C22H-, 4CIFN2O5S: C, 55.88; H, 2.98, N, 5.92. Najdeno: C, 55.69; H, 2.69; N, 5.86.

Primer 76

6-klorο-5-fluoro-2,3-d.ihidro-3-(ocetna kisiina-1cik J opent i lacetoks imetoksi - { 2-t ien i1 )met i len ) -2-okso-1 IIindol-1-karboksiamid

-(4-metoks ibenzi1oksikarboniImet iI)-1-c i kiopentanocetna kisiina

a) Mešanico 3,3-tetrametilenglutarinskega anhidrida (10.0 gm, 5.95 mmol), 4-metoksibenzi1 alkohol (8.2 gm, 5.95 mmol) in piridin (4.7 gm, 5.95 mmol) smo združili in greli na parni kopeli 1.5 ure. Mešanico smo nato ohladili in okisali po kapljicah s 6N HCl, ekstrahirali z etrom in etil acetatom

1/1 (3 χ 150 ml), nato pa sprali združene organske plasti z nasičeno raztopino natrijevega bikarbonata (3 x 150 ml). Vodeno bazično plast smo okisali s 6N HC1, ekstrahirali z etil acetatom in etrom (200 ml) in osušili z MgSO^, nato pa evaporirali in vacuo. da smo dobili surovo olje, 11.6 gm (64%) .

b) 1-(4-metoksibenziloksikarbonilmetil)klorometiloksikarbonilmetilciklo-pentan smo pripravili kot je opisano v primeru 73 korak b). Z evaporacijo smo dobili surov produkt v obliki olja 6.5 g (48%), katero smo uporabili v koraku c).

c) 4-metoksibenziloksi derivat naslovne spojine smo pripravili na enak način, kot je opisano v primeru 73 (c). Donos, 300 mg (1.6%) v obliki rdečega viskoznega olja. Analiza računana za C32H_3OC1FN₂O₈S: C, 58.49; H, 4.60, N,

4.26. Najdeno: C, 58.89; H, 4.32; N, 4.33.

d) 4-metoksibenzi1 derivat iz koraka c), (400 mg, 0.61 mmol) v 15 ml trifIuoroocetne kisline, smo mešali 45 minut in evaporirali in vacuo. da smo dobili rumeno trdno snov. Nato smo dodali 60 ml diklorometana in evaporirali. Rumeno trdno snov smo dobili po kristalizaciji in metanola, da smo dobili produkt 600 mg (15%): m.p. 187°-188°C.

Analiza računana za C24H22CIFN2O7S^: G, 53.68; H, 4.13, N, 5.22. Najdeno: G, 53.94; H, 4.04; N, 5.02.

Primer 77

Sol b-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-(L-proli1metoksi-(2t ieni1)met ilen)-2-okso-1H-indol-1-karboks iamidne metan sulfonske kisline

a) Kloromet.il ester N-t-BOC-L-prol i n smo pripravili kot je opisano v primeru 73, korak b). Surovi produkt smo izolirali v obliki olja, 35.4 g (83%).

b) N-t-BOC-L-proJoi1 derivate smo pripravili kot je opisano v primeru 73, korak c). S kristalizacijo iz etra in heksana smo dobili rumeno trdno snov, 2.65 g, (9.36%):

m.p. 168“-168“C.

Analiza računana za C25II26CIFN3O7 S: C, 52.96; H, 4.62, N, 7.41. Najdeno: C, 52.85; H, 4.46; N, 7.43.

c) Naslovno spojino smo pripravili kot je opisano v primeru 73, korak d). S kristalizacijo iz 2-propanola smo dobili rumeno trdno snov, 333 mg (34%). m.p. 9O’-12O^,,C amorfna snov.

Analiza računana za C20H-, yClFN₃O5SCH3SO₃H 1/4 H2O: C, 44.52; H, 3.83, N, 7.42. Najdeno: C, 44.35; H, 3.92; N, 7.23.

Primer 78

Sol 6-kloro-5-fluoro-2,3-d i h i dro-3-{1-Karboks i L na kislina3-piper idi1karboni 1metoksi-(2-t i en ίI )metilen)-2-okso-1Hindol-1-karboksiamidne metan sulfonske kisline

a) Priprava N-t-BOC-piperidina je opisana v primeru 73, korak a). Dobili smo surovi produkt 19 g. S kristalizacijo iz etil acetata smo dobili belo trdno snov, 11.1 g (48%)

m.p. 162“~163“C.

b) N-t-BOC-piperidin-3-kl.orometi1 ester smo pripravili na način opisan v primeru 73, korak b). Z evaporacijo smo dobili belo vlažno snov 13.5 g (78%), katero smo uporabili direktno v naslednjem koraku.

c) Za pripravo BOC derivata naslovne spojine smo uporabili 3-kloromet. i lester-1 -N-t-BOC-p i perd i n in to na način ki je opisan v primeru 73. S kristalizacijo iz etra in heksana smo dobili rumeno trdno snov 580 mg (2.5%). m.p. 145°-146“C. Analiza računana za C-^H^C 1 F N3O7 S: C, 53.84; H, 4.69, N,

7.24. Najdeno: C, 53.82; H, 4.57; N, 7.16.

d) Naslovno spojino smo pripravili kot. je opisano v primeru 73, korak d). S kristalizacijo iz acetona smo dobili rumeno trdno snov, 280 mg (68.7%). m.p. 184“-185C.

Analiza računana za C₂2H23ClFN30gS₂: C, 45.87; H, 4.02, N,

7.30. Najdeno: C, 45.75; H, 3.85; N, 7.17. CP-156,011.

Primer 79

6-ki or o-5-f 1 uoro-2,3-d.ihidro-3- (1 -kar boks i-3-et i 1-3met. i 1 pen tanoi Imet oks i - (2-t i enil )meti len)-2-okso-1 H - indol -1 karboksiamid

Naslovno spojino smo pripravili na način, opisan v primeru 76. S kristalizacijo iz acetona in heksana smo dobili rumeno trdno snov, 380 mg (27%). m.p. 124°-125“Ο.

Analiza računana za C₂3H₂₂C1FN9O7S: C, 52.62; H, 4.22, N, 5.34. Najdeno: C, 52.83; H, 3.99; N, 5.20.

Primer 80

6-kloro-5-f1uoro-2,3-dihidro-3-(trans-1-karboksi-2c i kloheks i J karboni Ime to ksi ( 2-t ien i. 1 )me t i len)-2-okso-1Hi ndo1-1-karboksiamid

Naslovno spojino smo pripravili na način, opisan v primeru 76. S kristalizacijo iz acetona smo dobili rumeno trdno snov, 590 mg (28.3%). m.p. 214“-215°0.

Analiza računana za C^H^gClFN9O7S: 0, 52.83; II, 3.85, N,

5.26. Najdeno: C, 53.17; H, 3.72; N, 5.10.

6··1

Primer 81

Sol 6-kloro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-(trans-1-karboksi-2ciklopropi1karboniImetoksi-(2-tieni1)metilen)-2-okso-1Hindol-1-karboksiamidne metan sulfonske kisline

a) N-t-BOC-ciklopropanoil derivat naslovne spojine smo pripravili na način opisan v primeru 73, korak c). S kristalizacijo iz etra smo dobili rumeno trdno snov 780 mg (4.4%). m.p. 179°-18O“C.

Analiza računana za C24H23CIFN3O7S: C, 52.22; H, 4.20, N,

7.61. Najdeno: C, 52.30; H, 4.03; N, 7.67.

b) Naslovno spojino smo pripravili kot je opisano v primeru 73. S kristalizacijo iz metanola smo dobili rumeno trdno snov, 235 mg (78%). m.p. 175--182-0. Amorfna snov. Analiza računana za G_qgH_q5CIFN3O5S·1/2H2O: 0, 43.13; H,

3.62, N, 7.54. Najdeno: 0, 43.17; H, 3.33; N, 7.46.

Primer 82

6-kioro-5-fluoro-2,3-dihidro-3-(trans-1-karboksi-2c iklopropi 1 karbon i Ime toksi - ( 2-t ieni 1 )met i len ) -2-okso -11Iindol-1-ka rboksiamid

a) V mešanico natrijevega hidroksida (12.0 g, 0.3 mol) in vode (200 ml) smo dodali dietil-1-2-ciklopanedikarboksilat (18.6 g, 0.10 mol) in mešali pri 80C 5 ur. Raztopino smo evaporirali v trdno snov in ohladili (0-5*0). Počasi smo med ohlajanjem dodali koncentrirano hidroklorovo kislino nato pa segrevali na parni kopeli, odfiltrirali netopno snov in ohladili v kopeli z ledeno vodo. Dobljene kristale smo zbrali in raztopili v acetonu in evaporirali, da smo dobili trans-1 ,2-ci klopariedi karboksilno kislino, 6.2 g (47.6%):

m.p. 176-177°C. Referenčna Jiteretura: JAGS 4994-4999 (1957).

b) Mešanico trans-1,2-cikloproandikarboksilne kisline (30 g, 0.0231 mol) in tionil klorida (20 ml) smo refluksirali 1.5 ure, nato ohladili in evaporirali, da smo dobili olje. Olje smo razredčili v benzenu (20 ml) in počasi smo dodali 2-(trimetilsilil) etanol (2.13 g, 0.018 mol), nakar smo mešanico mešali pri sobni temperaturi preko noči. Reakcijsko mešanico smo filtrirali in evaporirali, da smo dobili surovi produkt kot svetlo rjavo olje 3.96 g, (42%).

c) Z izomero 6-k.loro-5-f luoro-2,3-di hidro-2-(trans-( 2t:r imet ilsil oksikarboni 1) - 2- ( c iklopanoil )-oksi-(2tienil)met.ilen)-2-okso-1H-indol-1 -karboksiamid smo pripravili na način opisan v primeru 54, s to razliko, da je bila ločena na blazini silikagela in eluirana s heksanom in etil acetatom (4:1), da smo dobili surovi produkt. S kristalizacijo iz kloroforma in heksana smo dobili rumeno trdno snov, 140 mg (3.7%): m.p. 181’-182°C.

Analiza računana za C24H24GIF^OgSSi : C, 52.31; H, 4.39, N, 5.08. Najdeno: C, 52.32; H, 4.36; N, 5.12.

d) E izomero smo izolirali na enak način kot je opisan v koraku c). S kristalizacijo iz kloroforma in heksana smo dobili rumeno trdno snov, 160 mg (4.2%): m.p. 175°-176°C. Analiza računana za C24H24C1 FN₂O_fjSS i: C, 52.31; H, 4.39, N, 5.08. Najdeno: C, 52.45; H, 4.28; N, 4.92.

e) Suspenzijo trimetilsiloksiciklopropil derivat naslovne spojine (800 mg, 1.45 mmol) v hidrogen fluorid-piridin kompleksu (5 ml) pri -20C smo mešali 30 minut, dodali 20 ml vode in filtrirali, da smo dobili surovo trdno snov. S kristalizacijo iz etra smo dobili rumeno trdno snov, 412 mg (61.7%): m.p. 195° dec.

Analiza računana za G-| gilj 2^ kr^O^S · 1/2H2O : C, 49.63; H,

2.85, N, 6.09. Najdeno: G, 49.81; H, 2.62; N, 6.06.

Primer 83

6-kloro-5-fLuoro-2,3-dihidro-3-(1 ,3-dioksan-5karboniImetoksi-(2-tienil)met ilen)-2-okso-1 H-i ndol-1karboksiamid

a) 1,3-dioksan-5-karboksilno kislino smo sintetizirali kot je opisano v Synthesis Communications” 23 (1974).

b) Klorometil ester smo pripravili na način opisan v primeru 73, korak e). Dobili smo rumeno olje, 4.3 g (48%).

c) 1,3-dioksanov derivat smo pripravili na način opisan v primeru 73. Z izolacijo iz stolpca silikagela (42 x 5.5 cm; heksan:etil acetat; 7:1), evaporacijo in vacuo smo dobili rumeno trdno snov, 150 mg (1.3%). m.p. 199-200C.

Analiza računana za (>20^16CIFN2O7S: C, 49.75; H, 3.34, N, 5.80. Najdeno: C, 49.84; H, 3.17; N, 5.8.

Primer 84

6-kloro-5-f1uoro-2,3-dihidro-3-(1-(4metoks i benz iloks i karboni1)-5-(3-metil)-pen toiImetoksi-(2t. i eni L) met i 1 en) - 2-okso-1 H- i ndol -1 - kar boks iam id

a) Klorometil ester smo pripravili na način opisan v sintezi primera 73, korak b). Produkt smo izolirali v obliki olja 9.92 g (26%). Uporabili smo ga direktno v naslednjem koraku.

Naslovno spojino smo pripravili na način opisan v primeru 76. S kristalizacijo iz etra smo dobili oranžno trdno snov, 150 mg (7.6%): m.p. 113’-114^eC.

Analiza računana za C29H26C : C, 56.45; H, 4.25, N,

4.54. Najdeno: C, 56.32; II, 4.13; N, 4.56.

Priprava 1 - meti1(1-kioroetoksi)karboni1oksiacetat

V ledeni vodni kopeli smo ohladili raztopino metil glikolata (13.5 ml) in N,N-diizopropiletilamina (30.46 ml) v tetrahidrofuranu (180 ml) in po kapljicah med mešanjem dodali 25.0 g 1-kloroetil kloroformata. Ledeno (0°C) kopel smo odstranili in mešanico mešali dodatne 3 ure. Po filtriranju, s čemer smo odstranili netopne amin hidrokloride, smo THF raztopino evaporirali pr i. zmanjšanem tlaku. Ostanek smo raztopili v mešanici etil acetata in vode. Etil acetatno plast smo odstranili, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali pri zmanjšanem tlaku, da smo dobili 31.1 g rdečkastega olja. NMR.

Priprava 2 - metil(1-jodoetoksi)karboniloksiacetat

Natrijev jodid (13.19 g), aceton (35 ml) in metil (1kloroetoksi)-karboniloksiaeetat (8.65 g) smo greli do refluksa 2.5 ure. Po ohladitvi, smo mešanico prefiltrirali in filtrat evaporirali in vacuo, da smo dobili rjavkasto olje. N-metilmorfolin (1.2 ml) in 5.8 mi rjavkastega olja smo raztopili v 50 ml metilen klorida in mešanico mešali pri sobni temperaturi 45 minut. Po filtraciji smo metilenovo raztopino evaporirali in dodali etil acetat in vodo v Ostanek. Etil acetatno fazo smo ločili, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali, da smo dobili 2.18 g surovega produkta, ki je vseboval cca. 68% metil (1jodoetoksi)-karboniloksiacetata in cca. 32% metil (1kloroetoksi)karboniloksiacetata. Ta surovi produkt smo uporabili brez dodatnega čiščenja.

Priprava 3 - N,N-Dimetilglikoiamid

V raztopino dimetilamina (25.52 g) v 150 ml metanola smo dodali 14.8 g metil glikolata, in mešanico pustili stati pri 20“C 18 ur. Presežek dimetilamina in metanola smo evaporirali pri zmanjšanem tlaku in v ostanek dodali etil eter, da smo povzročili kristalizacijo. Po filtraciji in sušenju smo dobili bele kristale: m.p. 44^O-46°C.

Priprava 4 - N,N-Dimeti1-(1-kioroetoksi)karboniloksiacetamid

V ledeni vodni kopeli smo ohladili raztopino N,Ndimetilglikolamida (15.64 g) in N,N-diizopropiletilamina (26.4 ml) v tetrahidrofuranu (100 ml) in po kapljicah med mešanjem dodali 16.37 ml 1-kloroetil. k loroformata. Ledeno (0“C) kopel smo odstranili in mešanico mešali dodatne 4 ure. Po filtriranju, s čemer smo odstranili netopne amin hidroklor j de, smo THF raztopino evaporirali pri zmanjšanem tlaku, da smo dobili. 25.5 g rjave trdne snovi. Surovi produkt smo zmešali v blato s petrolej etrom, filtrarali in osušili in vacuo, da smo dobili 19.98 g sivo bele trdne snovi, m.p. 59’-60.8’G.

Priprava 5 - N,N-Dimetil-(1-jodoetoksi)karboniloksiacetamid

Natrijev jodid (17.16 g), aceton (35 ml) in N,N-dimetil(1-kloroetoksi )karbon.i loksiacetamid (12.(1 g) smo greli do refluksa 1.5 ure. Po ohlajanju, smo mešanico filtrirali in filtrat evaporirali. V ostanek smo dodali etil acetat in odfiltrirali netopne snovi. Po evaporaciji eti! acetata, smo dodali kloroform in odf i 1.1 r i ra J i netopne snovi. Z evaporacijo raztopine kloroforma smo dobili 13.0 g rdečkastega olja. V ostanek smo dodali etil eter in odlili v etru topno snov od v etru netopne snovi. Z evaporacijo etrove raztopine smo dobiti 4.0 g rumeno-rjavega olja. V to olje smo dodali metilen klorid (30 ml) in 0.42 ml NmetiImorfolina in mešanico mešali pri sobni temperaturi 45 minut, nato pa smo jo koncentrirali in vacuo. Ostanek smo razdelili med etil acetat in vodo in etil acetatno plast ločili, jo osušili na Na₂S04 in evaporirali pri zmanjšanem tlaku, da smo dobili 2.55 g rumene trdne snovi, ki je pri NMR pokazala, da je cca. 65% N,N-dimeti1-(1jodoetoksi)karboniloksiacetamid in cca. 33 % N,N-dimetil-(1k1oroetoksi)karboniloksiacetamid. Ta surovi material smo uporabili brez nadaljnjih čiščenj.

Priprava 6 - N,N-Dimetilglikolamid

V raztopino dietilamina (18.9 ml) pri 0“C in trietilamina (25.5 ml) v 500 ml metilen klorida smo med mešanjem po kapljicah dodali 25 g acetoksiacet.il klorida. Ledeno kopel smo odstranili in mešanici dovolili da se segreje na 20C, medtem pa smo jo mešali dodatni 2 uri. Po filtraciji, da smo odstranili hidrokloridne soli, smo metilen kloridovo raztopino evaporirali pri zmanjšanem tlaku, da smo dobili 29.1 g surovega N ,N-dietiIacetoksiacetamida, v obliki rumenega olja. Rumeno olje smo razredčili v 125 ml metanola in med mešanjem smo dodali 168 ml 1N natrijevega hidroksida. Opažena je bila neznatna eksotermna reakcija in mešanico smo pustili mešati 2 uri brez nadaljnjega segrevanja. Topila smo odstranili pri zmanjšanem tlaku do 1/4 volumna in ostalo vodno raztopino ekstrahirali z etil acetatom (200 ml). Etil acetatni ekstrakt smo osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali pri zmanjšanem tlaku, da smo dobili 14.0 g N,N-dietiIglikolamida, v obliki rumenega olja.

Priprava 7 - N,N-Dieti1-(1-kloroetoksi)karboniloksiacetamid

V ledeni vodni kopeli smo ohladili raztopino N,Ndietilglikolamida (19.25 g) in N,N-diizopropiletilamina (26.2 ml) v tetrahidrofuranu (100 ml) in po kapljicah med mešanjem dodali 15.8 ml 1-kJoroef.il kloroformata. Ledeno (0°C) kopel smo odstranili in mešanico mešali dodatne 4 ure. Po filtriranju, s čemer smo odstranili netopne amin hidrokloride, smo THF raztopino evaporirali pri zmanjšanem tlaku. Trdni ostanek smo raztopili v etil acetatu in raztopino sprali z vodo, jo osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali v trdni ostanek. Ta ostanek smo zmešali v blato z etil etrom, filtrirali in osušili., da smo dobili 18.4 g sivo belih kristalov: m.p. Τό’-ΪΒ’Ο.

Priprava 8 - N,N-Dieti1-(1-jodoetoksi)karhoniloksiacetamid

Natrijev jodid (15.14 g), aceton (35 ml) in N,N-dietil-(1— k Ioroetoksi)karboniloksiaeetamid (12.0 g) smo greli do refluksa 1.5 ure. Po ohlajanju, smo mešanico filtrirali in filtrat evaporirali. V ostanek smo med mešanjem dodali etil acetat in vodo. Etil acetatno plast smo ločili, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali 1 n vacuo, da smo dobili 13.6 g rdečkastega olja, za katero je NMR pokazala, da je cca. 58% N,N-dietil-(1jodoetoksi)karboni1oksi-acetamid in cca. 42% N,N-dieti1 -liki oroetoks i ) karboni loksiacetami d. Material smo uporabili brez nadaljnjih čiščenj.

Priprava 9 - Dimeti!amonijev N,N-dimeti1sukcinamat

Dimetilov plin smo 1 uro počasi vpihovali v predohlajeno (0°C) mešanico anhidrida jantarne kisline (10 g) in THF (75 ml). Hladilno kopel smo odstranili in reakcijsko mešanico mešali dodatnih 30 minut in nato evaporirali pri zmanjšanem tlaku, da smo dobili 17.57 g čistega olja.

Pr iprava 10 - Klorometil N,N-dimetilsukcinamat

V 50 ml metilen klorida smo me dmešanjem dodali 10 ml vode, 3.14 g tetrabutilamonijevega hidrogen sulfata, 9.25 ml 1N NaOH in 17.57 g dimeti1 amonijevega N,N-dimetiIsukcinamata raztopljenega v 50 ml metilen klorida. Po mešanju, ki je trajalo 2.25 ure, smo metilem klridno plast ločili, jo osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali in vacuo, da smo dobili 26.8 g olja. Olje smo razredčili v 100 mi bromoklorometana in mešali pri 20°C 17 ur. Po evaporaciji bromokl orometana i n v.act.K?, smo ostanek olja večkrat ekstrahirali z etil etrom. Ekstrakte etra smo združili in evaporirali, da smo dobili 5.4 g olja. Surovi produkt smo očistili s kromatografijo nri silikagelu ( ki oro torni: et i 1 acetat, 70:30). Frakcije z željenim produktom smo združili in jih koncentrirali, da smo dobil 2.3 g čistegii ol ja.

Priprava 11 - Jodometil N,N-dimeti1sukcinamat

Natrijev jodid (3.57 g) smo dodali v raztopino klorometil N,N-dimeti1sukcinamata (2.3 g) v 10 ml acetona in mešanico mešali pri 20“C 2 uri. Po evaporaciji topila i n vacuo, smo ostanek razredčili v mešanici metilen klorida in vode. Plast metilen klorida smo ločili, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali, da smo dobili 3.27 g rjavkastega olja, katerega smo uporabili brez nadaljnjih čiščenj.

Priprava 12 - Klorometil N,N-dietilsukcinamat

Tetrabutilamonijev hidrogen sulfat (19.6 g) Ν,Ν-dietil sukcinamske kisline (10.0 g), natrijev karbonat (4.85 g) in 1N natrijev hidroksid (58ml) smo med mešanjem dali v 400 ml metilen klorida in 80 ml vode. Po 1.5 ure smo faze ločili. Metilen kloridno plast smo osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali pri zmanjšanem tlaku, da smo dobili 9.6 g olja. Vodno fazo smo ekstrahirali z dodatnim metilen kloridom in po sušenju topila in evaporaciji smo dobili dodatne 4.2 g olja. Odmerek (4.2 g) te oljnate tetrabutilamonijeve soli smo raztopili v 100 ml bromokiorometana in raztopino pustili mešati pri 20°C 40 ur. Po evaporaciji bromokiorometana in vacuo. smo ostanek večkrat ponovno ekstrahirali z etil etrom. Združene ekstrakte etil etra smo evaporirali v 2.3 g čistega olja. Olje smo očistili s kromatografijo na silikagelu (80:20; k. I orof orm: et i 1 acetat), da smo dobili 1.62 g olja.

Priprava 13 - Jodometil N,N-dietilsukcinamat

Natrijev jodid (2.19 g) in klorometil N,N-dieti1sukcinamat (1.62 g) smo dali v 15 ml acetona in nato mešali 3 ure pri 20°C. Topilo smo evaporirali i n vacuo in ostanek razdelili med metilen klorid in vodo. Plast metilen klorida smo ločil>, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali pri zmanjšanem tlaku, da smo dobili 1.81 g olja, katerega smo uporabili brez nadaljnjih čiščenj.

Pr iprava 14 - Dipropilamonijev N , N-diprpi I sukc i namat.

Anhidrid jantarne kisline smo dodali v predoblajeno (0°G) raztopino dipropilamina (41 ml) v 200 ml metanola. Hladilno kopel smo odstranili in mešanico mešali 30 minut nato pa evaporirali topilo, da smo dobili 42.8 g bledo rumenega ol ja.

Priprava 15 - Kloromet.il N , N-di prop i I sukc i namat.

Mešanico dipropi1 amonijevega N,N-dipropi1suksinamata (41.8 g), tetrabutilamonijevega hidrogen sulfata (48.05 g), metilen klorida (250 ml), vode (80 ml) in 1N NaOH (142 ml) smo mešali 1.5 ure. Plast metilen klorida smo ločili, jo osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu In evaporirali in vacuo. da smo dobili 44.12 g olja. 20 g tega olja smo razredčili v 100 ml bromoklorometana in raztopino mešali 4.5 ure. Bromokiorometan smo evaporirali 1 n vacuo. Ostanek smo ekstrahirali večkrat z etil etrom in etrove ekstrakte združili in evaporirali, da smo dobili 6.5 g rumenega olja, katerega smo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.

Priprava 16 - Jodomet.il N,N-dipropi1sukcinamat

Natrijev jodid (7.8 g) smo dodali v raztopino N,N-dipropi1sukcinamata (6.5 g) v 30 ml acetona mešali 2.5 ure. Topilo smo evapori ral i in vacuo ki o romet iI in mešanico in ostanek razredčili v mešanici metilen klorida in vode. Plast metilen klorida smo ločili, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali, da smo dobili 8.8 g oranžnega olja, katerega smo uporabili brez nadaljnjih čiščenj.

Priprava 17 - Homopiperdin 4-homopiperdino-4-oksobut. i rat

Anhidrid jantarne kisline (15.0 g) smo pazljivo dodali v raztopino homopiperdina (33.78 ml) v THF (100 ml) in mešanico pustili mešati 30 minut. Topilo smo evaporirali in vacuo. da smo dobili 33.16 g olja.

Priprava 18 - Klorometil 4-homopi perd i no-4-oksobut i rat.

Mešani co homopiperdin 4-homopiperdino-4-oksobutirata (33.16 g), tetrabutiJ amoni jevega hidrogen sulfata (49.74 g), metilen klorida (200 ml), vode (50 ml) in 1N NaOH (146 ml) smo mešali 1.5 ure. Plast, metilen klorida smo ločili, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali in vacuo, da smo dobili 22.0 g čistega olja. Olje smo razredčili v 100 ml bromoklorometana in mešali 17 ur pri 20’C. Po evaporaciji bromoklorometana in vacuo smo ostanek ekstrahirali z etil etrom. Etrovo raztopino smo osušili na natrijevem sulfatu in evaporirali i n vacuo. da smo dobili 10.5 g olja. To olje smo očistili s kromatografijo na silikagelu (85:15 kioroform-eti1 acetat). Frakcije z željenim klorometil estrom smo združili in evaporirali, da smo dobili 4.36 g čistega olja.

Priprava 19 - Jodomet.il 4-homopiperdino~4-oksobutirat

Natrijev jodid {5.28 g) smo dodali v raztopino klorometi1

4-homopiperdino-4-oksobutirata (4.36 g) v 20 ml acetona in mešanico mešali 3 ure. Topilo smo evaporirali in vacuo in ostanek razdelili na metilen klorid in vodo. Plast metilen klorida smo ločili, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali in vacuo. da smo dobili 4.4 g rumenega olja, katerega smo uporabili brez nadaljnjih čiščenj.

Priprava 20 - Metil N»N-dimetilaminokarboniloksiacetat

Piridin (67 mi), metil glikolat (12.85 ml) in dimetiIkarbami1 klorid (15.33 ml) smo združili pri 0C, nato smo hladilno kopel odstranili in raztopino pustili mešati pri 20“C 17 ur. Reakcijsko mešanico smo nato segrali na 65°C za 4 ure, ohladili, dodali etil acetat in vodo in jo okisali z dodajanjem 1N HC1. Plast etil acetata smo ločili, sprali s slanico, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in koncentrirali in vacuo, da smo dobili 7.1 g rumenega olja. Ostanek smo kromatografirali na silikagelu (kloroform). Zbirne cevke, za katere je bilo ugotovljeno, da vsebujejo željeni produkt smo združili in koncentrirali, da smo dobili 2.5 g olja.

Pripravil 21-Natrijeva sol N,N-dimetilaminokarboniloksiocetne k i s 1 i n e

Zgoraj opisani ester (2.5 g) smo raztopili v 10 ml metanola, dodali smo 1N NaOH (15.5 ml) in raztopino pustili mešati pri 20°C 1 uro. Po evaporaciji reakcijske mešanice pri zmanjšanem tlaku, smo dobili belo trdno snov, katero smo upor a bi1i brez doda tn i h č iš č e n j.

Priprava 22 - Klorometil N,N-dimetilaminokarboni1oksiacetat

Natrijevo sol N,N-dimetilaminokarboniloksiocetne kisline (2.62 g) smo združili s 100 ml metilen klorida, 30 ml vode, 5.27 g tetrabutilamonijevim hidrogen sulfatom in 1.3 g natrijevega bikarbonata in mešali 1.5 ure. Plast metilen klorida smo odstranili, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali in vacuo. da smo dobili 2.8 g olja.

Ol je smo razredčil i v 80 ml bromokl oromet.ana in mešali pri 20°C 18 ur. Metilen klorid smo evaporirali in vacuo. ostanek pa večkrat ekstrahirali z etil etrom. Ekstrakte smo združili in evaporirali, da smo dobili 0.95 g olja, katerega smo uporabili brez nadaljnjega čiščenja.

Priprava 23 - Jodometil N , N-dimet i.1 aminokarboniloksiacetat

Natrijev jodid (1.46g) in N,N-dimetilaminokarboni 1oksiacetat (0.95 g) smo združili s 30 ml acetona in mešali 19 ur pri 20“C. Aceton smo evaporirali i n vacuo, da smo dobili 1.18 g olja, katerega smo uporabili brez nadaljnjih čiščenj.

Priprava 24 - metil N, N-dimet i 1 am.i nokarboni 1 oksi acetat

Piridin (54 ml), metil gl.ikolat (10.3 ml) in d imeti1karbami1 klorid (16.9 ml) smo združili, greli 40 ur na 65°C in naslednjih 24 ur 95’C. Po ohlajanju, smo reakcijsko mešanico razdelili med etil acetat in vodo. Plast etil acetata smo ločili, sprali z 1N HCl, vodo in s slanico, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in koncentrirali in vacuo. da smo dobili 15.0 g olja, katerega smo uporabili brez nadaljnjih čiščenj.

Priprava 25-Natrijeva sol N,N-dietilaminokarboniloksiocetne kisiine

Zgoraj opisani ester (15 g) smo raztopili v 100 ml metanola, dodali 1N NaOH (79.3 ml) in raztopino pustili mešati pri 20°C 1.5 ure. Po evaporaciji reakcijske mešanice pri zmanjšanem tlaku in sušenju ?2θ5» smo dobili belo trdno snov 15.3 g, katero smo uporabili brez dodatnih čiščenj.

Priprava 26 - Jodometil N,N-dieti]aminokarboniloksiacetat

Natrijevo sol N,N-dietilaminokarboniloksiocetne kisline (15.3 g) smo združili s 800 ml metilen klorida, 240 ml vode, 26.35 g tetrabutilamonijevega hidrogen sulfata in 6.52 g natrijevega bikarbonata in mešali 1.5 ure. Plast metilen klorida smo odstranili, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali _in vacuo, ostanek pa večkrat ekstrahirali z etil etrom. Ekstrakte smo združili in evaporirali, da smo dobili 10.63 g olja. Surovi klorometil ester smo združili z natri jevim jodidom (14.25 g) v 100 ml acetona in mešali pri 20“C 3.5 ure. Topilo smo evaporirali JU vacuo in ostanek ril z delili med kloroform in vodo. Plast kloroforma smo osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali in vacuo. da smo dobili 11.56 g svetlo rumenega olja, katerega smo uporabili brez nadaljnjih čiščenj.

Priprava 27 - Etil N-piva1 oi1 glicinat

V z ledeno kopeljo hlajeno steklenico, ki je vsebovala 150 ml premešanega metilen klorida smo dodali med mešanjem glicinat hidroklorid (25.0 g), pivaloil klorid (20.9 ml) in počasi še 62.4 ml N,N-diizopropiletilemina. Po odstranitvi ledene kopeli smo reakcijsko mešanico mešali 4 ure. Topilo smo evaporirali in vacuo in ostalo olje razdelili med etil acetat, in vodo. Plast etil acetata smo sprali z 1:1 mešanico nasičene raztopine natrijevega bikarbonata in vode, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali i n vacuo. da smo dobili 11.3 g olja.

Priprava 28 - Natrijev N-pi.valo i Igl icinat

V raztopino etil N-pivaloiIglicinata (11.3 g) v 50 ml metanola smo dodali 69.2 ml 1N NaOH in raztopino mešali 2 uri. Topila smo evaporirali i n vacuo- Dodali smo sveži metanol in ponovno evaporirali, da smo dobili 12.45 g sivi bele trdne snovi.

P r i. prav a 29 - K1 o r o m e t i I N - p i v a 1 o i 1 g 1 i c i, n a t

V premešano raztopino Ν-pivaloi1 glicanata (12.45 g) in tetrabutui1amonijevega hidrofen sulfata (21.8 g) v 100 ml metilen klorida in 50 ml vode smo dodali 64.3 mi 1N NaOH in mešanico mešali 3 ure. Plast metilen klorida smo ločili, osušili na NapSO^ in evaporirali i n vacuo, da smo dobili 20.9 g olja. Olje smo razredčili v 50 ml bromoklorometana in mešali 17 pri 20°C. Po evaporaciji bromoklorometana, smo ostanek večkrat ponovno ekstrahirali z etil etrom. Združene ekstrakte smo evaporirali in vacuo, da smo dobili 2.2 g γ g olja. S k roma to g ra !' ί j o na silikagelu (kloroform;etiI acetat , , smo dobi l i 1.2 g klorometil estra.

Priprava 30 - Jodometil N-pivaloilglicinat

Mešanico natrijevega jodida (1.71 g), klorometil Npivaloglicinata (1.2 g) in acetona (20 ml) smo pri 20°C meSali 19 ur. Topilo smo evaporirali in vacuo in ostanek razdelili med dodani kloroform in vodo. Fazi smo ločili in vodeno plast smo ponovno ekstrahirali s kloroformom.

Kloroformove plasti smo združili, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali in vacuo. da smo dobili 1.45 g olja. Ta material smo uporabili brez nadaljnjih očiščevanj.

Priprava 31 - etil. N - ( 2-et i Ibu t i r i 1 1 g 1 i c ina t

V z ledeno kopeljo hlajeno steklenico, ki je vsebovala 200 ml premešanega metilen klorida smo dodali med mešanjem etil glicinat hidroklorid (25.0), 2-etiIbutirinskega anhidrida (39.9 ml) in počasi še '38.4 ml trietilamina. Po odstranitvi ledene kopeli smo reakcijsko mešanico mešali 17 ur. Topilo smo evaporirali fn vacuo in ostanek razdelili med etil acetat in vodo. Plaši etil acetata smo sprali z 1:1 mešanico nasičene raztopine natrijevega bikarbonata in vode, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali i n vacuo. da smo dobili 33.73 g bele puhaste trdne snovi.

Priprava 32 - natrijev N-( 2-et i 1 but i r i ! ) g I ic i nat.

V raztopino etil N-(2-etilbutiril)glicinata (33.73 g) v 100 ml metanola smo dodali 167.6 ml 1N NaOH in raztopino mešali 1.5 ure. Topila smo evaporirali in vacuo. Dodali smo sveži metanol in ponovno evaporirali, da smo dobili 32.6 g sivi bledo rumenega olja.

Priprava 33- Klorometil N-(2-etilbutiri1)glicinat

V premešano raztopino N-(2-etilbutiril)glicanata (32.6 g) in tetrabutuilamonijevega hidrofen sulfata (53.3 g) v 100 ml metilen klorida in 100 ml vode smo dodali 157 ml 1N NaOH in mešanico mešali 2.5 ure. Plasti smo ločili in vodeno plast rerekstrahiraIi s 400 ml metilen klorida. Organske plasti smo združili, osušili, osušili na Na₂SO4 in evaporirali j n vacuo, da smo dobiti 59.8 g olja. Olje smo razredčili v 75 ml brornoklorome 1 ana in mešali 15 pri 20°C. Po evaporaciji bromoklorometana, smo ostanek večkrat ponovno ekstrahirali z etil etrom. Združene ekstrakte smo evaporirali jn vacuo. da smo dobili 7.84 g olja. S kromatografijo na silikagelu (kioroform;etii acetat, 3:1), smo dobili 2.33 g klorometil e s t r a .

Priprava 34- Jodometil N-(2-etilbutiri1)glicinat

Mešanico natrijevega jodida (3.15 g), klorometil N—(2— et i lbut. ir il )gl i c inata (2.33 g) in acetona (20 ml) smo pri 20C meSali 17 ur. Topilo smo evaporirali in vacuo in ostanek razdelili med dodani metilen klorid in vodo. Pazi smo ločili in vodeno plast smo dvakrat ekstrahirali z metilen kloridom. Organske plasti smo združili, osušili na brezvodnem natrijevem sulfatu in evaporirali. in vacuo. da smo dobili 2.78 g trdne snovi. Ta material smo uporabili brez nadaljnjih očiščevanj.

Priprava 35 - 1-JHodoetil izopropil karbonat

1-kloroetil kloroformat smo konvertirali v 1-jodoetil izopropil. karbonat, po postopku, ki je opisan v Wan-Joo Kirn, et al., The Journal of Antibiotics, (1991), 44, stran 1086.

VMESNE SPOJINE HALOALKIL ESTRA
'PRIPRAVA	R1	R2	R3	nH NMR ·,. (CDCI3), δ
1	Me	OČH2CO2Me	Cl	1.83 (d, 3H); 3.77 (s, 3H); 4.67 (ABq, 2H); 6.40 (q, 1H).
4	Me	OCH2CONMe2	Cl	1.86 (d, 3H); 2.97 (s, 3H); 2.99 (s, 3H); 2.99 (s, 3H); 4.68 (d, IH); 4.90 (d, IH); 6.45 (q, 1H).
7	Me	OCH2CONEt2	Cl	1.10 (t, 3H); 1.19 (t, 3H); 1.81 (d, 3H); 3.18 (q, 2H); 3.37 (q, 2H); 4.64 (d, 1H); 4.86 (d, 1H); 6.41 (q, 1H).
10	H	CH2CH2CONMe2	Cl	2.62-2.78 (m, 4H); 2.96 (s, 3H); 3.04 (s, 3H); 5.72 (s, 2H).
11	H	CH2CH2CONMe2	1	2.67 (s, 4H); 2.96 (s, 3H); 3.03 (s, 3H); 5.93 (ε, 2H).
12	H	CH2CH2CONEt2	Cl .	1.02 (t, 3H); 1.14 (t, 3H); 2.54-2.71 (m, 4H); 3.21-3.38 (m, 4H); 5.84 (s, 2H).
13	H	CH2CH2CONEt2	1	1.14 (t, 3H); 1.24 (t, 3H); 2.68-2.81 (m, 4H); 3.32-3.50 (m, 4H); 5.92 (s, 2H).
15	H	CH2CH2CONPr2	Cl	0.85 (t, 3Η): 0.94 (t, 3H); 1.44-1.78 (m, 4H); 2.60-2.84 -{m, 4H); 3.16-3.40 (m,4H); 5.72 (s, 2H).
19	H	(CH2)2CON(CH2)6	1	1.50-1.90 (m, 8H); 2.65-2.80 (m, 4H); 3.44-3.64 (m, 4H); 5.93 (s, 2H).
22	H	CH,OCONMe2	Cl	2.92 (s, 3H); 2.95 (s, 3H); 4.63 (s, 2H); 5.73 (s, 2H).
23	H	CH2OCONMe2	1	2.96 (s, 3h); 2.99 (s, 3H); 4.61 (s, 2H); 5.95 (s, 2H).
26	H	CH2OCONEt2	Cl	1.12-1.23 (m, 6H); 3.27-3.38 (m, 4H); 4.70 (s, 2H); 5.76 (ε, 2H).
29	H	CH2NHCOCMe3	Cl	1.24 (s, 9H); 4.12 (d, 2H); 5.75 (s, 2H); 6.15 (br. s, 1H).

30	H	CH2NHCOCMe3	I	1.25 (s, 9H); 4.06 (d, 2h); 5.96 (s, 2H); 6.15 (br. s, 1H).
34	H	CH2NHCOCHEt2	I	0.93 (t, 6H); 1.44-1.75 (m, 4H); 1.92-2.10 (m, 1H); 4.10 (ABq, 2H); 5.93 (br. s, 1 H); 5.96 (s, 2H).

7,K

Claims (4)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Spojina, značilna po tem, da ima formulo:

   ali

   R⁹ O

   Ao:A-b z\

   VI kjer je x O ali 1

   A je G-j-Cg alkilen ali C₂~C6 alkenilna veriga, neobvezno substituirana z dvema substituentoma, neodvisno izbranima med C-J-C7 alkilom ali C3-C7 cikloalkilom; ali (CH₂)_n0(CH₂)_m > kjer so metilenove skupine lahko neodvisno substituirane z do dvema substituentoma, neodvisno izbranima iz 0-)-67 alkilom ali C3-C7 cikloalkilom; ali

   C3-C7 cikloalkilna ali cikloalkenilna skupina, ki je neobvezno lahko zamenjana z do dvema 0-)-03 ^lkilnima skupinama; ali

   4-7 člena betero-aIicikiična skupina, ki vsebuje 0, S ali Nr6 vez; ali fenilna skupina, ki je lahko neobvezno substituirana z do dvema substituentoma, neodvisno izbranima iz skupine, ki vsebuje C-j-Cg alkil, C-j-Cg alkoksi, halogen ali CF3;

   B je C₂-Cg alkenil fenil, 2, 3 ali 4-piridil, 2, 3 ali 4-piperidinil, 2 ali 3-pirolidil, OCH₂CO₂rI, OCH₂CONR²R³;

   rI je H, C-j—Cg alkil, C3-C7 cikloalkil, f eni 1 ( ( C·, -C₄ )alki 1 , (CH₂)_pCO₂R², al i ( CII2 ) pCONR²R³, (CH2)pSi(CHg)₂ ali rJ lahko tvori z A 5, 6 ali 7 člen laktonski obroč, ki je neobvezno lahko substituiran s Cj-Cg alkilno skupino;
2. 2 3

   R in R sta neodvisno H, C-,-C7 alkil, C3-C7 cikloalkil, feni 1 ( G-1-C4 )alki L; ali

   R² in R³ vzeta skupaj z vezanim dušikom, lahko predstavljata pirolidin, piperidin, morfolin ali homopiperdinovo skupino, ki je lahko neobvezno substituirana z do dvema C-|-Cg aikilnima skupinama; ali 2 3

   R in R lahko tvorita z A 5, 6 ali 7 člen laktamski obroč, ki je lahko neobvezno substituiran z do dvema C^j-Cg a1 k i1n i ma skup i nama;

   4 S

   R in R' sta neodvisno H, C-1-G7 alkil, C3-C7 cikloalkil, f eni 1 ( C ·,-C4 )a 1 ki 1 , (CH₂)_pCO₂R², ( CH₂ ) _pCONR²R³ , (CH₂) NR⁷R⁸, (CH2) OR⁶ ali (CH2)_pSR⁶; ali 4.5*

   R in R vzeta skupaj predstavljata C3-C7 cikloalkilni obroč, ki je lahko neobvezno substituiran z do dvema C -] - C 3 aikilnima s k u p i . n a ra a ;

   R⁶ je H, C-j-Gg alkil, (Ctl·,) pC00R², G3-C7 cikloalkil neobvezno substituiran z do dvema aikilnima skupinama, f eni I. ( C-j-C4 )a Iki I neobvezno substituiran na fenilnem obroču z do dvema substituentoma neodvisno izbranima iz skupine, ki vsebuje C·, - ('.>

   alkil, C1-C3 alkiloksi, halogen ali CF₃, COR², CONR²R², _a]i fenilno skupino neobvezno substituirano z do dvema substituentoma neodvisno izbranima iz skupine, ki vsebuje C-1-C3 alkil, C-j-Cg alkiloksi, halogen ali CF3. ali vzet skupaj z in vezanim kisikom lahko predstavlja oksetanov, tetrahidrofuranov, tetrahidropiranov ali oksepanov obroč neobvezno substituiran z do dvema C<|—C3 alkilnima skupinama;

   R? in r8 sta neodvisno H, C-j -C^ alkil, C3-C7 cikloalkil, fenil(C₁-C₄)alkil, COR², COOR²; ali neodvisno C2-C7 alkanoil, C₄-Cg cikioaIkanoi1, neobvezno substituiran z do dvema substituentoma izbranim iz skupine, ki vsebuje C^j-Cg alkil, C3-C7 cikloalkil, feni 1(Cj-C4)alki1, C3-C7 razvejani alkil; ali

   R in R vzeta skupaj z vezanim dušikom lahko predstavljata pirolidin, piperidin ali. homopiperidinovo skupino neobvezsno substituirano z do dvema substituentoma neodvisno izbranima iz skupine, ki vsebuje C^-Cg alkil, C3-C7 cikloalkil, C3--C7 razvejani alkil, ali okso;

   R' je H ali metil;

   R' , R , R ^z in R ’ so neodvisno izbrani iz skupine, ki vsebuje, C j-C4 alkil in halogen;

   m in n sta neodvisno 0, 1 ali 2, medlem, ko mora bili ali m ali n najmanj 1; in p j e 1 do 3.

   in s pridržkom, da kader je R struktura s formulo IT in je x vez , mora A biti skupina ki ni C^-C^ alkilen.

   2. Spojina po zahtevku 1, značilna po tem, da je eden 1 n 11 izmed R in R 5-fluoro drugi pa 6-kloro.
3. 3. Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je R

   R⁹ o o

   XcAA_0R

   4. Spoj ina po zahtevku 3, značilna po tem, da je x - 0. 5. Spoj ina PO zahtevku 4, značilna P» tem, da je A C₂-C₆ alkenilna veriga in R¹ je vodik. 6. Spoj ina po zahtevku 5, značilna po tem, da 1 2 sta R m

   R¹³ vodik.

   7. Spoj ina po zahtevku 3, značilna PO tem, da je x = 1 . 8. Spoj ina po zahtevku 7, značilna po tem, da je A G-1-C5 alkil en. 9. Spoj ina P« zahtevku 8, znač i1 na po tem, da je R¹ benz 0. Spoj ina po zahtevku 7 značilna po tem, da je X = 1,

   R pa je:
4. 4 9

   11. Spojina po zahtevku 10, značilna po tem, da so R , R , i_{n vo}dik, R³ je vodik, metil ali etil in je vodik, metil, benzil zli CH2COOR³.

   pQ

   12. Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je x = 1, R pa je:

   R⁹ o ,nr⁷r⁸

   R’ R'

   4 9

   13. Spojina po zahtevku 12, značilna po tem, da so R , R ,

   R⁷, r\ R¹² in R^ vodik, R^J pa je (CH2)pNR^/R°» metil ali benzil.

   14. Spojina po zahtevku 12, značilna po tem, da je R⁷ COR²

   15. Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je x R pa je:

   R⁹ 0

   1,

   16. Spojina po zahtevku 15, značilna po tem, da je B 2 ali 3-pi rolidin.

   17. Spojina po zahtevku 2, značilna po tem, da je R:

   R⁹ o o