CZ281046B6 - Substituované 3-methylen-2-oxindol-1-karboxamidy, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents
Substituované 3-methylen-2-oxindol-1-karboxamidy, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281046B6 CZ281046B6 CZ951819A CZ181995A CZ281046B6 CZ 281046 B6 CZ281046 B6 CZ 281046B6 CZ 951819 A CZ951819 A CZ 951819A CZ 181995 A CZ181995 A CZ 181995A CZ 281046 B6 CZ281046 B6 CZ 281046B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methylene
- formula
- alkyl
- group
- carboxamides
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 145
- -1 cycloalkyl carbon Chemical compound 0.000 claims description 82
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 43
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- LYELYGJJENVALI-UHFFFAOYSA-N C=C1C(N(C2=CC=CC=C12)C(=O)N)=O Chemical class C=C1C(N(C2=CC=CC=C12)C(=O)N)=O LYELYGJJENVALI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical group [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 22
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 22
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 243
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 234
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 111
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 107
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 101
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 89
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 89
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 69
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 description 51
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 44
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 43
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 36
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 29
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 25
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 25
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 24
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 24
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 23
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 20
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CVFDJASAXYQBMX-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)C=CC(Cl)=O CVFDJASAXYQBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 6
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 5
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 5
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNTOXOODVYFYDL-UHFFFAOYSA-M [Na+].[NH-]C(=O)N1C(=O)C(=C(O)c2cccs2)c2cc(F)c(Cl)cc12 Chemical compound [Na+].[NH-]C(=O)N1C(=O)C(=C(O)c2cccs2)c2cc(F)c(Cl)cc12 HNTOXOODVYFYDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C(Cl)=O ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- TVRDZOYLTRJNII-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)acetic acid Chemical compound CCOC(=O)COCC(O)=O TVRDZOYLTRJNII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XJVHQXIBOSUJRY-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethylamino)-2-oxoethyl] 1-iodoethyl carbonate Chemical compound CC(I)OC(=O)OCC(=O)N(C)C XJVHQXIBOSUJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- RZCCQWOCSZOHMQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-hydroxyacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CO RZCCQWOCSZOHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QSJBPEGJZLPKBH-RKDXNWHRSA-N (1R,2R)-2-[2-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]acetyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=C2C(C(N(C2=C1)C(=O)N)=O)=C(C=1SC=CC=1)OCC(=O)[C@H]1[C@@H](C1)C(=O)O)F QSJBPEGJZLPKBH-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- RLWFMZKPPHHHCB-PWNYCUMCSA-N (1r,2r)-cyclopropane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C(O)=O RLWFMZKPPHHHCB-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)I XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJBNGICEKLFKLM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 3-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)=C1 AJBNGICEKLFKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYLIIGBRGWUCEP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-2-phenylmethoxyethoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 DYLIIGBRGWUCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC(O)=O GIUTUZDGHNZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNQVLKWNKVMFBN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CO JNQVLKWNKVMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFUUOVFWQVGFIV-UHFFFAOYSA-N 3-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]carbonylbenzoic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DFUUOVFWQVGFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGZORAUZXTVJSA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-4-oxobutanoate;dimethylazanium Chemical compound C[NH2+]C.CN(C)C(=O)CCC([O-])=O MGZORAUZXTVJSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTSPMCBUVDLSIO-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound ClC(=O)C=CC(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 QTSPMCBUVDLSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGHIPGQBGXVODR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-3-[hydroxy(thiophen-2-yl)methylidene]-2-oxoindole-1-carboxamide;sodium Chemical compound [Na].C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(O)C1=CC=CS1 OGHIPGQBGXVODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- OADZZKGIPRHHFN-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OADZZKGIPRHHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- GMVYVHVFYLKIGJ-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCC(C)OC(=O)C=CC(Cl)=O GMVYVHVFYLKIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRILLQIXUPLJLV-UHFFFAOYSA-N butyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCCCOC(=O)C=CC(Cl)=O SRILLQIXUPLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HNLKOCNXRLRUEL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-(dimethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound CN(C)C(=O)OCC(=O)OCCl HNLKOCNXRLRUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXBDTGGFRAKVNX-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 4-(diethylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCC(=O)OCCl IXBDTGGFRAKVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHHRXILMDYFSNF-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 4-(dimethylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound CN(C)C(=O)CCC(=O)OCCl CHHRXILMDYFSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LORSXHZWVXQHJH-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 4-(dipropylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)CCC(=O)OCCl LORSXHZWVXQHJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNWYAXZGBCCVDZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,2-dimethylpropanoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)C(C)(C)C KNWYAXZGBCCVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MAOWFWDQHHSWHM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethylbutanoylamino)acetate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)C(CC)CC MAOWFWDQHHSWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYLWXDIGYFPUSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC(Cl)=O YYLWXDIGYFPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHDQHPJHLHKZDL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC(Cl)=O JHDQHPJHLHKZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWZOTMBAZFCRQC-UHFFFAOYSA-N octyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C=CC(Cl)=O KWZOTMBAZFCRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- LZIOYZXMEFKXMW-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(2-ethylbutanoylamino)acetate Chemical compound [Na+].CCC(CC)C(=O)NCC([O-])=O LZIOYZXMEFKXMW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSJBCJLAKTXUTQ-VXGBXAGGSA-N (1R,2R)-2-[2-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]acetyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=C2C(C(N(C2=C1)C(=O)N)=O)=C(C=1SC=CC=1)OCC(=O)[C@H]1[C@@H](CCCC1)C(=O)O)F YSJBCJLAKTXUTQ-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- YBXOZAUEPYYUOH-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 2-[1-[2-(chloromethoxy)-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)CC1(CC(=O)OCCl)CCCC1 YBXOZAUEPYYUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ZQZLGXFRUOJTCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COCOC1 ZQZLGXFRUOJTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- NHUAKHWURCAMHD-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]ethyl [2-(dimethylamino)-2-oxoethyl] carbonate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(OC(=O)OCC(=O)N(C)C)C)C1=CC=CS1 NHUAKHWURCAMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYKZGKHXIHXFD-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o-(1-chloroethyl) benzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC(Cl)C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SJYKZGKHXIHXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBAAXRQUSOAMX-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] benzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AWBAAXRQUSOAMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-L 2-(carboxylatomethoxy)acetate Chemical compound [O-]C(=O)COCC([O-])=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QJFCODYYZLBLEV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-[(4-methoxyphenyl)methoxy]-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)CC1(CC(O)=O)CCCC1 QJFCODYYZLBLEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUGJWVAZTHDYAA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]acetyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(=O)COCC(Cl)=O SUGJWVAZTHDYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCURDTPXHPXCKH-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanoyl 2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(CC)C(=O)OC(=O)C(CC)CC YCURDTPXHPXCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWLTUHHGSWXBAG-UHFFFAOYSA-N 2-iodoethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OCCI NWLTUHHGSWXBAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVPAZWJHKOUGL-RKDXNWHRSA-N 2-trimethylsilylethyl (1r,2r)-2-carbonochloridoylcyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H]1C(Cl)=O XAVPAZWJHKOUGL-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JAOMSSRDSZRREO-UHFFFAOYSA-N 3-[[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]methyl]-4-ethyl-4-methyl-2-oxohexanoic acid Chemical compound ClC1=C(C=C2C(C(N(C2=C1)C(=O)N)=O)=C(C=1SC=CC=1)OCC(C(=O)C(=O)O)C(CC)(C)CC)F JAOMSSRDSZRREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILORGWKMLOGKF-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylamino)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCC(O)=O XILORGWKMLOGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCZJYDRVADSBFF-UHFFFAOYSA-N 4-(dipropylamino)-4-oxobutanoate;dipropylazanium Chemical compound CCC[NH2+]CCC.CCCN(CCC)C(=O)CCC([O-])=O YCZJYDRVADSBFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVUCMTREHHZAIH-UHFFFAOYSA-N 4-O-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-O-ethyl but-2-enedioate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)C=CC(=O)OCC)C1=CC=CS1 NVUCMTREHHZAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIUSJMHOUSYZNA-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-carbamoyl-5-chloro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(OC(=O)C=CC(O)=O)C1=CC=CS1 FIUSJMHOUSYZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHYCRGFECKCNHP-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(OC(=O)C=CC(O)=O)C1=CC=CS1 QHYCRGFECKCNHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-hydroxynaphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 LRDIEHDJWYRVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMASXSVBKSSCGS-UHFFFAOYSA-N 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-o-(4-phenylbutyl) but-2-enedioate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C=CC(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 FMASXSVBKSSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZQJLMAEMURSW-UHFFFAOYSA-N 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-o-ethyl butanedioate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)CCC(=O)OCC)C1=CC=CS1 DRZQJLMAEMURSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAHZILHQEKWSAH-UHFFFAOYSA-N 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-o-methyl butanedioate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)CCC(=O)OC)C1=CC=CS1 CAHZILHQEKWSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQPQJJJJYHISFJ-UHFFFAOYSA-N 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-o-octyl but-2-enedioate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)C=CC(=O)OCCCCCCCC)C1=CC=CS1 PQPQJJJJYHISFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOJBWVUXQHXQDT-UHFFFAOYSA-M 5-oxo-5-phenylmethoxypentanoate;tetrabutylazanium Chemical compound [O-]C(=O)CCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SOJBWVUXQHXQDT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSGKMQIHRJNPRX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[[2-(1,3-dioxan-5-yl)-2-oxoethoxy]-thiophen-2-ylmethylidene]-5-fluoro-2-oxoindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OCC(=O)C1COCOC1 MSGKMQIHRJNPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQNPQCUZPOZJX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-hydroxy-3-(thiophene-2-carbonyl)indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(O)=C1C(=O)C1=CC=CS1 SPQNPQCUZPOZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQUAASQTXLCPC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-oxo-3-[2-phenylethoxy(thiophen-2-yl)methylidene]indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OCCC1=CC=CC=C1 FPQUAASQTXLCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVNJBATUHVXZKP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-3-[hydroxy(thiophen-2-yl)methylidene]-2-oxoindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(O)C1=CC=CS1 BVNJBATUHVXZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CFVRGULWDFCIMA-UHFFFAOYSA-N C1CCC(C1)(C(=O)OCOC(=C2C3=CC(=C(C=C3N(C2=O)C(=O)N)Cl)F)C4=CC=CS4)N Chemical compound C1CCC(C1)(C(=O)OCOC(=C2C3=CC(=C(C=C3N(C2=O)C(=O)N)Cl)F)C4=CC=CS4)N CFVRGULWDFCIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJLCUTSCAOQVKA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(=O)NCC(=O)OCOC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NCC(=O)OCOC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 MJLCUTSCAOQVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAKIGNAFFCKMGH-UHFFFAOYSA-N CC(OCOC(=O)COCC(=O)OCC1=CC=CC=C1)OC(=C2C3=CC(=C(C=C3N(C2=O)C(=O)N)Cl)F)C4=CC=CS4 Chemical compound CC(OCOC(=O)COCC(=O)OCC1=CC=CC=C1)OC(=C2C3=CC(=C(C=C3N(C2=O)C(=O)N)Cl)F)C4=CC=CS4 MAKIGNAFFCKMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPACSYXLCLMUKX-UHFFFAOYSA-N CCC(C)OC(=O)C=CC(=O)OC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 Chemical compound CCC(C)OC(=O)C=CC(=O)OC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 MPACSYXLCLMUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGYIEOYAQIFDSB-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)C(=O)COC(=O)OC(C)OC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 Chemical compound CCN(CC)C(=O)COC(=O)OC(C)OC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 SGYIEOYAQIFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHDAVHMHMBQLTO-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(=O)CC(=O)OCI Chemical compound CN(C)C(=O)CC(=O)OCI LHDAVHMHMBQLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTLIDFOPNCIBDG-UHFFFAOYSA-N CN(C)C(=O)OCC(=O)OCOC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 Chemical compound CN(C)C(=O)OCC(=O)OCOC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 QTLIDFOPNCIBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJVZHMNOZNMIJ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(=O)OC(C1=CC=CS1)=C1C(=O)N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C12 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(=O)OC(C1=CC=CS1)=C1C(=O)N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C12 QQJVZHMNOZNMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- QBKYNNHPUZVZMR-UHFFFAOYSA-N N-oxoindole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N=O)C=CC2=C1 QBKYNNHPUZVZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSPSJEKUHVUDGC-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OCOC(=O)CN)C1=CC=CS1 Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OCOC(=O)CN)C1=CC=CS1 BSPSJEKUHVUDGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZYZCOKNZWKIF-UHFFFAOYSA-N O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OCOC(=O)COC(=O)N(CC)CC)C1=CC=CS1 Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OCOC(=O)COC(=O)N(CC)CC)C1=CC=CS1 GRZYZCOKNZWKIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRMIARRESWXFQ-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OCOC(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)C)C1=CC=CS1 JMRMIARRESWXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBYGBZIQLHIWIH-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 2-methoxyacetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)COC)C1=CC=CS1 HBYGBZIQLHIWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZOYOJFVOWBQQP-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 2-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)OC(C=1SC=CC=1)=C1C2=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(N)=O)C1=O KZOYOJFVOWBQQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLWIJCHWGUIXJD-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 2-phenylmethoxyacetate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)COCC1=CC=CC=C1 HLWIJCHWGUIXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTIVIVXCBVDBF-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)OC(=C2C3=CC(F)=C(Cl)C=C3N(C(N)=O)C2=O)C=2SC=CC=2)=C1 PLTIVIVXCBVDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNRQPCEAHLKAD-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 GVNRQPCEAHLKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYZBOLZMRELJT-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] cyclopentanecarboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1CCCC1 ZDYZBOLZMRELJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGCEAPINAPGAP-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] furan-2-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CO1 GDGCEAPINAPGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJSCFZWULBUAW-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] octanoate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)CCCCCCC)C1=CC=CS1 LOJSCFZWULBUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBJTXOYQJSTQOV-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] pyridine-2-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=N1 HBJTXOYQJSTQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOFYFZYCYNUNE-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] pyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CN=C1 BCOFYFZYCYNUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWYWGUWGTCITLG-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(C)(C)C(=O)NCC(O)=O Chemical compound [Na].CC(C)(C)C(=O)NCC(O)=O TWYWGUWGTCITLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQGOZEGKOAOLPL-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 2-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]acetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OCC(=O)OCOC(=O)C)C1=CC=CS1 UQGOZEGKOAOLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKDGCZVYSUHPV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]-2-oxoethoxy]acetate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)COCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYKDGCZVYSUHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POVIQJATLJSGRS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]methoxy]-2-oxoethoxy]acetate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OCOC(=O)COCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 POVIQJATLJSGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QIGLRPQVHYBWTB-UHFFFAOYSA-N chloro 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound ClOC(=O)CCC(Cl)=O QIGLRPQVHYBWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- MYFWDKSISWGFHK-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-(2,2-dimethylpropanoylamino)acetate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NCC(=O)OCCl MYFWDKSISWGFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXLDHZFJMXLFJU-UHFFFAOYSA-N diethyl cyclopropane-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(=O)OCC SXLDHZFJMXLFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- SIKGPXZYZKGRIL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(dichloromethoxy)-2-oxoethoxy]acetate Chemical compound CCOC(=O)COCC(=O)OC(Cl)Cl SIKGPXZYZKGRIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOLAMBGJULHROL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]methoxy]-2-oxoethoxy]acetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OCOC(=O)COCC(=O)OCC)C1=CC=CS1 KOLAMBGJULHROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(Cl)=O IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- CQILOHWHIWNQOE-UHFFFAOYSA-N indole-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)N)C=CC2=C1 CQILOHWHIWNQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- XKBISHPFHZELKG-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2-(2,2-dimethylpropanoylamino)acetate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NCC(=O)OCI XKBISHPFHZELKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPAMOBTRZZQPV-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2-(diethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OCC(=O)OCI WLPAMOBTRZZQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYXQRRLWXZBSGJ-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 4-(diethylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCC(=O)OCI QYXQRRLWXZBSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYXUBZSBLGVOQG-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 4-(dimethylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound CN(C)C(=O)CCC(=O)OCI KYXUBZSBLGVOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDJPBTNFCNBLFW-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 4-(dipropylamino)-4-oxobutanoate Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)CCC(=O)OCI NDJPBTNFCNBLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- ACBLIRMOQGOXMK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(diethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OCC(=O)OC ACBLIRMOQGOXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTJNJVYKXTKIS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC(=O)N(C)C UGTJNJVYKXTKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCNGRXOYUJJDMY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[1-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]ethoxycarbonyloxy]acetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(C)OC(=O)OCC(=O)OC)C1=CC=CS1 LCNGRXOYUJJDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N methyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CCNCC1 ZPJZSEHCMJYUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-2-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=N1 XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- AHIHJODVQGBOND-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)OC(O)=O AHIHJODVQGBOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- UCXONOZQZVZULD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-(2,2-dimethylpropanoylamino)acetate Chemical compound [Na+].CC(C)(C)C(=O)NCC([O-])=O UCXONOZQZVZULD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Řešení se týká substituovaných 3-methylen-2-ox-indol-1-karboxamidů obecného vzorce I, kde R.sup.10.n., R.sup.11.n., R.sup.12.n. a R.sup.13.n. představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu nebo halogen a R představuje methylenoxyalkanoylskupinu, methylenoxyalkenoylskupinu nebo alkenoylskupinu, což jsou proléčiva 3-acyl-2-oxindol-1-karboxamidů které představují známou třídu nesteroidních antiinflamatorních činidel. Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na bázi těchto proléčiv.
ŕ
Description
(57) Anotace:
Substituované 3-methyien-2*ax indol-1 -karboxamidy obecného vzorce I, kde R10, R1 *, R12 a R13 představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu nebo halogen a R představuje methylenoxyalkanoylskupinu, methylenoxyalkenoylsku plnu nebo alkenoylskuplnu, což Jsou proléčiva 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamldů které představují známou třídu nesteroidnich antiinílamatoraích činidel. Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na bázi téchto proléčiv.
(I)
Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných 3-methylen-2-oxindo1-1-karboxamidu, což jsou proléčiva 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidů, které představují známou třídu nesteroidních antiinflamatomích činidel. Dále se vynález týká farmaceutických prostředků na bázi těchto proléčiv.
Dosavadní stav techniky
Použití oxindolů jako antiinflamatomích činidel bylo oznámeno v US patentu č. 3 634 453 a týká se l-substituovaných-2-oxindol-3-karboxamidů. Nedávno byla zveřejněna série 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidů v US patentu č. 4 556 672, jakožto inhibitorů enzymů cyklooxygenasy (CO) a lipoxygenasy (LO) a látek, které jsou užitečnými analgetickými a antiinflamatorními činidly u savčích subjektů. Určitá proléčiva 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidů jsou popsána v US patentu č. 5 118 703 (stejný majitel patentových práv, jako má tato přihláška). Tato proléčiva lze charakterizovat obecným vzorcem A
(A) cyklokde
X a Y představuje vždy atom vodíku, fluoru nebo chloru;
R1 představuje 2-thienylskupinu nebo benzylskupinu; a
R představuje alkanoylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, alkylkarbonyloskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylalkanoylskupinu se 7 až 10 atomy uhlíku, chlorbenzoylskupinu, methoxybenzoylskupinu, thenoylskupinu, omega-alkoxykarbonylalkanoylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a 3 až 5 atomy uhlíku v alkanoylové části, alkoxykarbonylskupinu se 2 až 10 atomy uhlíku, fenoxykarbonylskupinu, l-(acyloxy)alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v acylové části a 2 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, l-(alkoxykarbonyloxy)alkylskupinu se 2 až 5 atomy uhlíku v alkoxylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylsulf onylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, methylfenylsulfonylskupinu nebo dialkylfosfonátovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků.
-1CZ 281046 B6
US patenty č. 5 118 703 a 4 556 672 jsou zde citovány náhradou za přenesení jejich celého obsahu do popisu tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou antiinflamatorně účinná etherová a esterová proléčiva obecného vzorce I
(I) kde
R představuje skupinu obecného vzorce II, III, IV, V nebo VI
(II)
(IV)
(VI) x představuje číslo 0 nebo 1;
A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; skupinu obecného vzorce (CH2)nO(CH)m, kde methylenové skupiny jsou popřípadě substituovány až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3
-2CZ 281046 B6 až 7 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku; čtyřčlennou až sedmičlennou hetero-alicyklickou skupinu obsahující kyslík, síru nebo seskupení NR6; nebo fenylenskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu;
B představuje alkenylfenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu, 2-, 3- nebo 4-piperidylskupinu, 2- nebo 3-pyrrolidinylskupinu nebo skupinu vzorce OCH2CO2R1 nebo OCH2CONR2R3;
R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce (CH2)pCO2R2 nebo (CH2)pCONR2R3; nebo
R1 a A tvoří 5-, 6- nebo 7-členný laktonový kruh, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;
R2 a R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; nebo
R2 a R3 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidonovou, piperidinovou, morfolinovou nebo homopiperidinovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo
R2 nebo R3 spolu s A tvoří 5-, 6- nebo 7-členný laktamový kruh, který je popřípadě substituován až dvěma alkyskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku;
R4 a R5 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylcykloalkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku v alkylové části a 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzoarce (CH2)pCO2R2, (CH2)pCONR2R3, (CH2)pNR7R8, (CH2)pOR6 nebo (CH2)pSR6; nebo
R4 a R5 dohromady představují cykloalkylový kruh s 3 až 7 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován až dvěma alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku;
R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce (CH2)pCOOR2, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, která je popřípadě substituována ve fenylovém kruhu až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylsku
-3CZ 281046 B6 pinu, skupinu vzorce COR2, CONR2R3 nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen a trifluormethyl skupinu; nebo
R6 spolu s R4 a připojeným atomem kyslíku tvoří oxetanový, tetrahydrofuranový, tetrahydropyranový nebo oxepanový kruh, který je popřípadě substituován až dvěma alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku;
fl
R a R° nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu COR2 nebo COOR2; nebo alkanoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkanoylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž každá z posledně uvedených dvou skupin je popřípadě substituována až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a rozvětvenou alkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; nebo
R7 a R8 dohromady spolu s připojeným atomem dusíku představují pyrrolidinovou, piperidinovou nebo homopiperidinovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a oxoskupinu;
R9 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;
R10, R11, R12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen;
man nezávisle představuje vždy číslo 0, 1 nebo 2, přičemž bučí m, nebo n musí znamenat alespoň číslo 1; a p představuje číslo 1 až 3, přičemž když R představuje skupinu obecného vzorce II a x představuje číslo 0, A představuje skupinu odlišnou od alkylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku.
První přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž jeden ze symbolů R10 a R11 představuje 5-fluor a druhý 6-chlor.
Druhou přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž jeden ze symbolů R10 a R11 představuje 5-fluor a druhý 6-chlor a R představuje skupinu obecného vzorce II, kde x představuje číslo 0, A představuje alkenylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a R1 představuje atom vodíku. Obzvláštní přednost se v této skupině sloučenin dává sloučeninám, v nichž A představuje skupinu vzorce -CH=CH- s geometrií E a R12 a R13
-4CZ 281046 B6 představuje vždy atom vodíku. V rámci této skupiny se dává také přednost sloučeninám, v nichž x představuje číslo 1, A představuje alkylenovou skupinu a R1 představuje benzylovou skupinu.
Třetí přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž jeden ze symbolů R10 a R11 představuje 5-fluor a druhý 6-chlor a R představuje skupinu obecného vzorce IV, kde x představuje číslo 1. V rámci této skupiny se obzvláštní přednost dává sloučeninám, v nichž R4, R9, R12 a R13 představuje vždy atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a R6 představuje atom vodíku, methylskupinu, benzylskupinu nebo skupinu vzorce CH2COOR2.
Čtvrtou přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž jeden ze symbolů R10 a R11 představuje 5-fluor a druhý 6-chlor, x představuje číslo 1 a R představuje skupinu obecného vzorce V. V rámci této skupiny se dává obzvláštní přednost sloučeninám, v nichž R4, R9, R7, R®, R12 a R13 představuje vždy atom vodíku a R5 představuje skupinu vzorce (CHqÍqNR^R®, methylskupinu nebo benzylskupinu. V této skupině se také dává přednost sloučeninám, v nichž R představuje skupinu COR2.
Pátou přednostní skupinu sloučenin obecného vzorce I tvoří sloučeniny, v nichž jeden ze symbolů R10 a R11 představuje 5-fluor a druhý 6-chlor, x představuje číslo 1, R představuje skupinu obecného vzorce VI a B představuje 2- nebo 3-pyrrolidinylskupinu.
Předmětem vynálezu je také způsob léčby zánětů u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto savcům podá antiinflamatorně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Dále je předmětem vynálezu také způsob léčby bolesti u savců, jehož podstata spočívá v tom, že se těmto savcům podá analyticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I.
Následuje podrobný popis vynálezu.
Enolethery a estery podle vynálezu nejsou enolovými kyselinami, kterými jsou rodičovské sloučeniny a ve srovnání s těmito rodičovskými sloučeninami způsobují menší podráždění gastrointestinálního traktu.
Λ
Pod označením proléčiva se rozumějí sloučeniny, které jsou prekursory léčiv a které po podání a absorpci uvolní in vivo nějakým metabolickým pochodem léčivo.
Přestože se sloučeniny podle vynálezu mohou podávat všemi obvyklými způsoby podávání, přednostním způsobem je orální podávání. Po gastrointestinální absorpci se sloučeniny podle vynálezu
-5CZ 281046 B6 in vivo hydrolyzují na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje atom vodíku, nebo jejich soli. Protože proléčiva podle vynálezu nejsou enolovými kyselinami, je expozice gastrointestinálního traktu kyselým rodičovským sloučeninám snížena na minimum. Kromě toho, protože gastrointestinální komplikace se uvádějí jako hlavní nepříznivá reakce kyselých nesteroidních antiinflamatorních léčiv (viz například DelFavero v Sice Effects of Drugs Annual 7, Dukes and Elis, Eds. Excerpta Medica, Amsterodam, 1983, str. 104 až 115) mají sloučeniny obecného vzorce I zřejmou výraznou výhodu ve srovnání s rodičovskými enolovými sloučeninami.
Při převádění 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidů na sloučeniny obecného vzorce I mohou mít substituenty na exocyklické dvojné vazbě v poloze 3 konfiguraci syn, anti nebo směs obou těchto konfigurací. Tyto konfigurace jsou znázorňovány vzorci
Směsná konfigurace se znázorňuje vzorcem
Všechny formy těchto isomerů spadají do rozsahu tohoto vynálezu.
3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidy, kterých je zapotřebí, jako výchozích látek, jsou dostupné postupy, které jsou dobře známé v tomto oboru a Reteré jsou popsané například V US patentech č. 3 634 453 a 4 556 672. Ostatní výchozí reakční činidla uvedená shora jsou dostupná obchodně nebo se připravují dobře známými metodami nebo je jejich příprava popsána v dalším textu.
Sloučeniny podle vynálezu se snadno připravují. Sůl vhodného 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidu se vyrobí v rozpouštědle, které je inertní vůči reakci, a použije se jí po izolaci nebo bez izolace při následující reakci s halogenidem kyseliny nebo a-halogenalkylesterem. Použité pracovní podmínky při těchto reakcích nemají rozhodující význam; teplota může ležet v rozmezí od asi 0 do asi 50 °C, přičemž přednostní rozmezí je přibližně 0 až 20 °C. Reakční doba se může měnit podle použitých reakčních činidel a teploty, ale obvykle leží v rozmezí od asi 8 do asi 50 hodin, přičemž přednostní reakční doba je asi 20 hodin.
-6CZ 281046 B6
Jako soli 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidu se může použít soli s alkalickým kovem, terciárním aminem nebo kvarterní amoniové soli. Jako alkalické kovy je v této souvislosti možno uvést lithium, sodík a draslík. Jako terciární aminy přicházejí obvykle v úvahu nízkomolekulární alifatické aminy, jako je trimethylamin, triethylamin, tributylamin a směsné aminy, jako je diisopropylethylamin a diethylaminopyridin a heterocyklické aminy, jako je pyridin a N-methylmorfolin. Kvarterní amoniové sloučeniny mohou být symetrické nebo mohou být odvozeny od směsných alkylaminů s přímými nebo rozvětvenými řetězci. Přednost se dává solím odvozeným od sodíku, diisopropylethylaminu, triethylaminu a tetrabutylamoniovým solím.
Jako halogenidu kyseliny se může použít chloridu nebo bromidu, přičemž chloridu se dává přednost. Jako a-halogenestery přicházejí v úvahu chlor-, brom- nebo jodestery, přičemž přednost se dává α-chlor- a a-jod esterům. Chloresteru se přednostně používá s jodidem sodným, takže in šitu vzniká jodester.
Biodostupnost proléčiv podle vynálezu byla zkoušena srovnáváním proléčiva s rodičovskou sloučeninou.
Při tomto srovnání se může postupovat například tak, že se 3-[hydroxy-2-(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid a zvolená proléčiva orálně podávají samcům krysy sprague-Dawley, které byly ponechány bez potravy, v dávce 3 mg ekvivalentu 3-[hydroxy-2-(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu/kg ve formě roztoku nebo suspenze v 0,1% roztoku methylcelulosy. Ve všech případech je objem podaného léčivového prostředku 1 ml/1 kg tělesné hmotnosti. Po 1,3 a 6 hodinách po orálním podání se z retroorbitálního sinu odeberou krevní vzorky do heparinizovaných zkumavek a tyto vzorky se ihned ochladí. Plasma se až do analýzy skladuje při -20 ’C.
Koncentrace 3-[hydroxy-2-(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu po podání 3-[hydroxy-2-(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu a proléčiv se měří vysokotlakou kapalinovou chromatografií za použití detekce ultrafialovým světlem při 360 nm. Dolní limitní hodnota kvantitativního stanovení 3-[hydroxy-2-(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu je 0,2 μg/ml.
Plocha pod křivkou závislosti koncentrace 3-[hydroxy-2-(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu na čase [AUC(0-6h)] po orálním podání 3-[hydroxy-2-(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu a každého proléčiva se stanoví lineární trapezoidní metodou. Relativní biodostupnost 3-[hydroxy-2-(thienylJmethylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu po podání každého proléčiva se odhadne stanovením poměru hodnoty AUC(0-6) pro 3-[hydroxy-2-(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid po podání proléčiva k hodnotě AUC(0-6) pro 3-[hydroxy-2-(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid po podání 3-[hydroxy-2-(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu. Výsledky biodostupnosti pro několik reprezentativních sloučenin podle vynálezu, které jsou identifikována číslem
-7CZ 281046 B6
| příkladu provedení, v němž jsou v následující tabulce. | charakterizovány, jsou uvedeny |
| Příklad číslo | Biodostupnost, krysa (%) |
| 12 24 30 31 35 36 39 43 44 | 95 53 90 143 58 86 62 80 100 |
U proléčiv obecného vzorce I se hodnotí antiinflamatorní a analgetická účinnost známými metodami, jako zkouškou s edemem krysí pracky, zkouškou arthritis indukované adjuvantem nebo zkouškou, při níž se hodnotí zmítání myší indukované fenylbenzochinonem (writhing test), kterých bylo dříve použito pro vyhodnocování rodičovských sloučenin a které jsou popsány ve shora uvedených citacích a jinde v literatuře (viz například C. A. Winter, Progress in Drug Research, ed. E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basilej, sv. 10, str. 139 až 192 (1966).
Proléčiva podle vynálezu se obvykle podávají ve stejném molárním množství a stejné často, jako známé 3-acyl-2-oxindol-l-karboxamidy, od nichž jsou odvozeny. Neenolická povaha sloučenin podle vynálezu však obecné umožňuje vyšší tolerovatelné orální dávky, pokud je tak vysokých dávek zapotřebí pro potlačení bolesti a zánětu.
Proléčiva podle vynálezu se také stejným způsobem jako známé rodičovské sloučeniny zpracovávají na farmaceutické prostředky a při jejich podávání se používá stejných způsobů. Přednostním způsobem podávání je však podávání orální, při němž se využívá výhody, kterou neenolická povaha sloučenin podle vynálezu poskytuje.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a vynález není podrobnostmi v nich uvedenými v žádaném směru omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(4-methoxybenzoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
3-[hydroxy-2-(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (5,08 g, 15,0 mmol) se suspenduje v dichlormethanu. Na suspenzi se působí triethylaminem (1,67 g,
16,5 mmol). Získaný žlutý roztok se ochladí v lázni z ledové vody a v jedné dávce se k němu přidá 4-methoxybenzoylchlorid (12,8 g, 75,0 mmol). Po 18 hodinách se z reakční směsi odfiltruje žlutá
-8CZ 281046 B6 sraženina. Filtrát se zředí přídavkem dalšího dichlormethanu a promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x) a směsí nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a chloridu sodného. Potom se roztok vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje, zkoncentruje a odežene z ethanolem (2 x). Získaná pevná látka se trituruje se směsí ethylacetátu a hexanu. Tato pevná látka se oddělí, spojí s pevnou látkou, která byla přímo oddělena z reakční směsi a vzniklá směs se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 1 s obsahem malého množství acetonu. Získá se 1,81 g (26 %) požadovaného produktu ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 220 až 221 °C.
Analýza pro C22H14C1FN2°SS: vypočteno: C 55,88, H 2,98, N 5,92 nalezeno: C 56,04, H 2,82, N 5,88.
Příklad 2
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(cinnamoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu o teplotě tání 214 až 215 C se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však cinnamoylchloridu.
Analýza pro C23H14C1FN2°4S: vypočteno: C 58,91, H 3,01, N 5,97 nalezeno: C 58,52, H 2,89, N 5,91
Příklad 3
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(3-methoxybenzoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-methoxybenzoylchloridu (4 ekvivalenty) a jako rozpouštědla chloroformu. Získaný produkt má po překrystalování z isopropylalkoholu teplotu tání 196 až 220 °C. Spektrum 1H NMR ukazuje, že vzorek obsahuje oba E a Z geometrické isomery titulní sloučeniny v poměru 17 : 83.
Analýza pro C22H14C1FN2°5S: vypočteno: C 55,88, H 2,98, N 5,92 nalezeno: C 56,00, H 2,82, N 5,78.
Příklad 4
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(2-methoxybenzoyl)oxy(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
-9CZ 281046 B6
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 2-methoxybenzoyl-chloridu a jako rozpouštědla chloroformu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu 95 : 5, jako elučního činidla a potom překrystalování m z isopropylalkoholu. Titulní sloučenina potom má teplotu tání 219 až 221 ‘C. Spektrum ·*·Η NMR ukazuje, že vzorek obsahuje pouze E geometrický isomer titulní sloučeniny.
Analýza pro C22H14C1FN2°5S' vypočteno: C 55,88, H 2,98, N 5,92 nalezeno: C 55,32, H 3,01, N 5,66.
Příklad 5
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[nikotinoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však nikotinoylchloridu (2,5 ekvivalentu) a 3,4 ekvivalentu triethylaminu a jako rozpouštědla chloroformu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi trichlormethanu a methanolu 83 : 17, jako elučního činidla a potom překrystalováním z isopropylalkoholu. Titulní sloučenina potom má teplotu tání 201 až 202,5 C.
Analýza pro C20HllC1FN3°4S: vypočteno: C 54,12, H 2,50, N 9,47 nalezeno: C 54,01, H 2,46, N 9,30.
Přiklad 6
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[isonikotinoyloxy-(2-thienyl)methylen)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však isonikotinoylchloridu (1,1 ekvivalentu) a diisopropylethylaminu (2 ekvivalenty). Produkt, který se získá přímo přefiltrováním reakční směsi, má po překrystalování z isopropylalkoholu teplotu tání 219,5 až 221 °C.
Analýza pro C20HllC1FN3°4S: vypočteno: C 54,12, H 2,50, N 9,47 nalezeno: C 54,11, H 2,43, N 9,32.
Příklad 7
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[pikolinoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
-10CZ 281046 B6
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však pikolinoylchloridu (1,1 ekvivalentu) a diisopropylethylaminu (2 ekvivalenty). Produkt, který se získá přímo přefiltrováním reakční směsi, má po překrystalování z isopropylalkoholu teplotu tání 184 až 185 °C.
Analýza pro C20HllC1FN3°4S: vypočteno: C 54,12, H 2,50, N 9,47 nalezeno: C 53,73, H 2,34, N 9,31.
Příklad 8
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(ethoxykarbonylJpropenoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3-(ethoxykarbonyl)propenoylchlorid se vyrobí způsobem, který popsal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430.
b) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-(ethoxykarbonyl)propenoylchloridu (2 ekvivalenty) a diisopropylethylaminu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití nejprve trichlormethanu a potom směsi trichlormethanu a methanolu 98 : 2, jako elučního činidla a potom překrystalováním z isopropylalkoholu. Titulní sloučenina pak má teplotu tání 165,5 až 168 CC. NMR spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje oba E a Z geometrické isomery titulní sloučeniny v poměru 22 : 78.
Analýza pro C20H14C1FN2°6S: vypočteno: C 51,68, H 3,04, N 6,03 nalezeno: C 51,42, H 3,08, N 5,86.
Příklad 9
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(methoxykarbonylJpropenoyloxy-(2-thienyl)methyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid.
a) 3-(methoxykarbonyl)propenoylchlorid se vyrobí způsobem, který popsal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430.
b) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-(methoxykarbonyl)propenoylchloridu (2 ekvivalenty) a diisopropylethylaminu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití dichlormethanu a isopropylalkoholu 95 : 5, jako elučního činidla a potom překrystalováním z isopropylalkoholu. Titulní sloučenina potom má teplotu tání 183,5 až 186 °C. NMR spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje oba E a Z geometrické isomery titulní sloučeniny v poměru 34 : 66.
Analýza pro C19H12C1FN2°6S: vypočteno: C 50,62, H 2,68, N 6,21 nalezeno: C 50,56, H 2,84, N 6,04.
-11CZ 281046 B6
Příklad 10
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[benzyloxyacetyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však benzyloxyacetylchloridu (2 ekvivalenty) a diisopropylethylaminu (2 ekvivalenty). Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití trichlormethanu, jako elučního činidla a potom překrystalováním z isopropylalkoholu. Titulní sloučenina potom má teplotu tání 150 až 175 “C.
Analýza pro C23H16C1FN2°5S: vypočteno: C 56,74, H 3,31, N 5,75 nalezeno: C 58,41, H 3,17, N 5,00.
Příklad 11
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[4-(benzyloxykarbonyl)benzoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 4-(benzyloxykarbonyl)benzoylchloridu (1,5 ekvivalentu) a diisopropylethylaminu (1,5 ekvivalentu). Surový produkt se přečistí trituraci s trichlormethanem. Titulní sloučenina potom má teplotu tání 212 až 218 'C.
Analýza pro C29H18C1FN2°6S: vypočteno: C 60,37, H 3,14, N 4,85 nalezeno: C 60,94, H 3,00, N 4,27
Příklad 12
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-karboxypropenoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl)propenoylchlorid se vyrobí modifikací způsobu, který popsal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430, při níž se zbývající fumaroylchlorid a nežádoucí diester odstraní destilací za sníženého tlaku, takže ve varné baňce zůstane požadovaný chlorid kyseliny.
b) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl)propenoylchloridu (1,3 ekvivalentu) a diisopropylethylaminu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití nejprve dichlormethanu, potom směsi dichlormethanu a methanolu 99 :1a potom směsi dichlormethanu a methanolu 98 : 2, jako elučního činidla a potom překrystalováním z acetonitrilu.
c) Komplex fluorovodík/pyridin (500 g) v polyethylenové láhvi se ochladí v ledové lázni. Potom se k němu přidá po 2 až 3 g 3-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl)propenoylový derivát (33,84 g, 63 mmol). Po dokončení přídavku, se získaná suspenze za chladu
-12CZ 281046 B6
0,5 hodiny míchá. Reakční směs se potom rozloží přídavkem vody a vysuší za sníženého tlaku. Produkt se přečistí triturací s horkým ethylacetátem. Získá se 19,8 g produktu. Analytický vzorek, který se získá překrystalováním malého vzorku z kyseliny octové, má teplotu tání 229 až 232 °C. XH NMR spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje pouze E geometrický isomer titulní sloučeniny.
Analýza pro ci8HioclFN2°6 vypočteno: C 49,50, H 2,31, N 6,41 nalezeno: C 49,23, H 2,23, N 6,37.
Příklad 13
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-karboxybenzoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) Roztok isoftaloyldichloridu (40,6 g, 200 mmol) a 2,2,2-trichlorethanolu (30,9 g, 207 mmol) v toluenu se zahřívá 24 hodin ke zpětnému toku. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se předestiluje za sníženého tlaku. Požadovaný produkt předestiluje spolu s určitým množství nežádoucího bis-(2,2,2-trichlorethyl)esteru v teplotním rozmezí 125 až 170 °C za tlaku 26,7 Pa. V průběhu stání se tento nežádoucí vedlejší produkt vyloučí ve formě pevné látky. Požadovaný produkt 3-(2,2,2-trichlorethyloxykarbonyl)benzoylchlorid (19,0 g) se dekantuje a použije se ho v následujícím stupni.
b) Sloučenina uvedená v nadpisu še vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-(2,2,2-trichlorethyloxykarbonyl)benzoylchloridu (2 ekvivalenty) a diisopropylethylaminu (2 ekvivalenty). Produkt, který se získá přímo přefiltrováním reakční směsi, se trituruje s trichlormethanem.
c) Roztok 3-(2,2,2-trichlorethyloxykarbonyl)benzoylového derivátu (1,0 g, 1,6 mmol) se v kyselině octové (50 ml) nechá reagovat s zinkovým prachem (1,0 g, 16 mmol). Směs se 18 hodin zahřívá v olejové lázni na 50 'C. Potom se směs ještě za horka přefiltruje (filtr se promyje kyselinou octovou), filtrát se ochladí na teplotu místnosti a nalije do vody (250 ml). Vyloučená žlutá pevná látka, 6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-karboxybenzoyloxy-(2-thienyl)-methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid se odfiltruje a překrystaluje z kyseliny octové. Získá se 130 mg titulní sloučeniny o teplotě tání 244 až 248 C.
Analýza pro C^H-^ClFNjOgS:
vypočteno: C 50,40, H 3,12, N 6,19 nalezeno: C 51,21, H 2,96, N 5,99.
Příklad 14
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[butoxykarbonyl)propen<^loxy-(2-thieny1)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
-13CZ 281046 B6
a) 3-(butoxykarbonyl)propenoylchlorid se vyrobí způsobem, který popsal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430
b) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-(butoxykarbonyl)propenoylchloridu (2 ekvivalenty) a diisopropylethylaminu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití nejprve dichlormethanu, potom směsi dichlormethanu a methanolu 95 : 5 a potom směsi dichlormethanu a methanolu 90 : 10, jako elučniho činidla a potom překrystalováním z acetonitrilu. Titulní sloučenina potom má tep- •
lotu tání 196 až 197 ‘C. 3H NMR spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje pouze E geometrický isomer titulní sloučeniny.
Analýza pro C22H18C1FN2°6S: vypočteno: C 53,61, H 3,68, N 5,68 nalezeno: C 53,53, H 3,55, N 5,78.
Příklad 15
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(oktyloxykarbony1)propenoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3-(oktyloxykarbonyl)propenoylchlorid se vyrobí způsobem, který popsal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430.
b) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-(oktyloxykarbonyl)propenoylchloridu (2 ekvivalenty) a diisopropylethylaminu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití dichlormethanu a methanolu 99 : 1, jako elučniho činidla a potom překrystalováním z acetonitrilu. Titulní sloučenina potom má teplotu tání 140 až 148 “C. 3H NMR spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje oba E a Z geometrické isomery titulní sloučeniny v poměru 33 : 67.
Analýza pro C26H26C3-FN2°6S: vypočteno: C 56,88, H 4,77, N 5,10 nalezeno: C 56,81, H 4,62, N 5,07.
Příklad 16
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(4-fenylbutoxykarbony1)propenoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3-(4-fenylbutoxykarbonyl)propenoylchlorid se vyroh^í způsobem, který popsal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430.
b) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-(4-fenylbutoxykarbonyl)propenoylchloridu (2 ekvivalenty) a diisopropylethylaminu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití dichlormethanu a methanolu 98 : 2, jako elučniho činidla a potom překrystalováním z acetonitrilu. Titulní sloučenina potom má teplotu tání 159
-14CZ 281046 B6 až 161 ’C. 1H NMR spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje oba E a Z geometrické isomery titulní sloučeniny v poměru 27 : 73.
Analýza pro C28H22C1FN2°6S: vypočteno: C 59,10, H 3,90, N 4,92 nalezeno: C 58,89, H 3,71, N 4,72.
Příklad 17
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[oktanoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však oktanoylchloridu (2 ekvivalenty) a jako báze diisopropylethylaminu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla a potom překrystalováním z acetonitrilu. Titulní sloučenina potom má teplotu tání 149 až 150 “C. 1H NMR spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje pouze Z geometrický isomer titulní sloučeniny.
Analýza pro C22H22C1FN2°4S: vypočteno: C 56,83, H 4,77, N 6,03 nalezeno: C 56,85, H 4,49, N 6,03.
Příklad 18
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(1-methylpropoxykarbonyl)propenoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3-(1-methylpropoxykarbonyl)propenoylchlorid se vyrobí způsobem, který popsal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430.
b) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-(1-methylpropoxykarbonyl)propenoylchloridu (1,2 ekvivalentu) a diisopropylethylaminu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití dichlormethanu, jako elučního činidla a potom překrystalováním z acetonitrilu, Titulní sloučenina potom má teplotu tání 180 až 186 °C. NMR spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje oba E a Z geometrické isomery titulní sloučeniny v poměru 60 : 40.
Analýza pro C22H18C1FN2°6S: vypočteno: C 53,61, H 3,68, N 5,68 nalezeno: C 53,60, H 3,57, N 5,67.
Příklad 19
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(methoxykarbonyl)propanoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
-15CZ 281046 B6
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-(methoxykarbonylJpropanoylchloridu (2 ekvivalenty) a diisopropylethylaminu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu a methanolu 96 : 4, jako elučního činidla a překrystalováním z toluenu. Titulní sloučenina potom má teplotu tání 179 až 183 °C. 3H NMR spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje oba E a Z geometrické isomery titulní sloučeniny v poměru 31 : 69.
Analýza pro C22H12C1FN2°6S: vypočteno: C 54,27, H 2,48, N 5,75 nalezeno: C 53,80, H 2,18, N 5,71.
Příklad 20
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(ethoxykarbonyl)propanoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-(ethoxykarbonyl)propanoylchloridu (2 ekvivalenty) a diisopropylethylaminu (2,2 ekvivalentu). Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu a methanolu 97,5 : 2,5, jako elučního činidla, potom triturací s dichlormethanem a překrystalováním z acetonitrilu. Titulní sloučenina potom má teplotu tání 182 až 183 ‘C. ^-H NMR spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje pouze E geometrický isomer titulní sloučeniny.
Analýza pro C20H16C1FN2°6S: vypočteno: C 51,45, H 3,45, N 6,00 nalezeno: C 51,38, H 3,27, N 5,97.
Příklad 21
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(N,N-diethylkarboxamidomethyl) oxykarbonyl]propanoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) Roztok anhydridu kyseliny jantarové (16,0 g, 160 mmol) a benzylalkoholu (17,1 g, 158 mmol) v toluenu (200 ml) se 3,5 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Potom se za sníženého tlaku odstraní rozpouštědlo. Získá se 3-(benzyloxykarbonyl)propanová kyselina ve formě bílé pevné látky.
b) Roztok 3-(benzyloxykarbonyl)propanové kyseliny (15,0 g, 72 mmol), 2-chlor-N,N-diethylacetamidu (11,9 g, 79,5 mmol), triethylaminu (11,2 ml, 80,4 mmol) a jodidu sodného (1,1 g, 7,4 mmol) v ethylacetátu (280 ml) se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Z výsledné směsi se odfiltruje hydrochlorid triethylaminu, který se promyje dalším ethylacetátem. Filtrát se promyje IN roztokem kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Získá se benzyl
-16CZ 281046 B6
3-[(N,N-diethylkarboxamidomethyl)oxykarbonyl]propanoát ve formě viskózního oleje (22,2 g).
c) K roztoku benzyl-3-[(N,N-diethylkarboxamidomethyl)oxykarbonyl Jpropanoá tu (22,2 g, 62,9 mmol) v ethanolu (250 ml) se přidá 10% palladium na uhlíku (1,0 g). Směs se 18 hodin třepe pod atmosférou vodíku (za tlaku 304 kPa) při 25 ’C. Ze směsi se přes infusoriovou hlinku odfiltruje katalyzátor a odpaří se rozpouštědlo. Získá se 3-[(Ν,Ν-diethylkarboxamidomethyl)oxykarbonyl]propanová kyselina ve formě bílé pevné látky (10,47 g).
d) Roztok 3-[(N,N-di-ethylkarboxamidomethyl)oxykarbonyl]propanové kyseliny (5,0 g, 21,6 mmol) a oxalylchloridu (2,0 ml,
23,5 mmol) v benzenu (100 ml) se 1 hodinu zahřívá ke zpětnému toku. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědlo, čímž se získá 3-[(Ν,Ν-diethylkarboxamidomethyl)oxykarbonylJpropanoylchlorid ve formě oleje.
e) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-[(N,N-diethylkarboxamidomethyl)oxykarbonylIpropanoylchloridu (2,2 ekvivalentu) a diisopropylethylaminu (2,2 ekvivalentu). Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografii za použití nejprve dichlormethanu a potom směsi dichlormethanu a methanolu 97,5 : 2,5, jako elučního činidla, trituraci se směsí etheru a dichlormethanu 1:1a překrystalováním z toluenu. Titulní sloučenina potom má teplota tání 165 až 167 °c. RNM spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje pouze E geometrický isomer titulní sloučeniny.
Analýza pro C24H23C1FN3°7S: vypočteno: C 52,22, H 4,20, N 7,61 nalezeno: C 52,17, H 4,06, N 7,50.
Příklad 22
5-chlor-2,3-dihydro-3-[3-karboxypropenoyloxy(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-karboxamid
a) 3-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl)propenoylchlorid se vyrobí modifikaci způsobu, který popsal Lutz v J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430, při níž se zbývající fumaroylchlorid a nežádoucí diester odstraní destilací za sníženého tlaku, takže ve varné baňce zůstane požadovaný chlorid kyseliny.
b) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl)propenoylchloridu (1,3 ekvivalentu), 5-chlor-2,3-dihydro-3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu a diisopropylethylaminu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatograf ii za použití dichlormethanu a ethylacetátu 98 : 2, jako elučního činidla a potom překrystalováním z acetonitrilu.
• c) Komplex fluorovodík/pyridin (20 ml) v polyethylenové láhvi se ochladí v ledové lázni. Potom se k němu přidá 3-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl)propenoylový derivát (0,89 g,
-17CZ 281046 B6
1,71 mmol). Získaná suspenze za chladu 0,5 hodiny míchá. Reakční směs se rozloží přídavkem vody. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 0,60 g sloučeniny uvedené v nadpise o teplotě tání 198 až 200 ’C. NMR spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje pouze E geometrický isomer titulní sloučeniny.
Analýza pro ci8HllclN2°6s: vypočteno: C 51,62, H 2,65, N 6,69 nalezeno: C 51,18, H 2,62, N 6,51.
Příklad 23
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-karboxypropanoyloxy-(4-chlor-2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl)propenoylchlorid se vyrobí modifikací způsobu, který popsal Lutz v J. Am. CHem. Soc., 1930, 52, 3430, při níž se zbývající fumaroylchlorid a nežádoucí diester odstraní destilací za sníženého tlaku, takže ve varné baňce zůstane požadovaný chlorid kyseliny.
b) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1; použije se však 3-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl)propenoylchloridu (1,3 ekvivalentu), 6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[hydroxy-(4-chlor-2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-1-karboxamidu a diisopropylethylaminu. Surový produkt se přečistí mžikovou chromatografií za použití hexanu a ethylacetátu 60 : 40, jako elučního činidla a potom překrystalováním z acetonitrilu.
c) Komplex fluorovodík/pyridin (20 ml) v polyethylenové láh- vi se ochladí v ledové lázni. Potom se k němu přidá 3-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl)propenoylový derivát (0,82 g,
1,43 mmol). Získaná suspenze za chladu 0,5 hodiny míchá. Reakční směs se rozloží přídavkem vody. Produkt se odfiltruje, promyje vodou a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 0,50 g sloučeniny uvedené v nadpise o teplotě tání 158 ’C. XH NMR spektrum ukazuje, že vzorek obsahuje pouze E geometrický isomer titulní sloučeniny.
Analýza pro C18H9C12FN2°6S: vypočteno: C 45,88, H 1,92, N 5,94 nalezeno: C 45,24, H 1,98, N 5,84.
Příklad 24
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[ethoxykarbonylmethoxyacetoxymethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) Roztok anhydridu diglykolové kyseliny (12 g, 0,103 mol) a ethanolu (4,74 g, 0,103 mol) v toluenu (100 ml) se 16 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Roztok se ochladí a odpaří. Zbytek se předestiluje za sníženého tlaku. Produkt, monoethyldiglykolát
-18CZ 281046 B6 (9,2 g, 55 %), se zachytí při rozmezí teploty 109 až 135 °C za tlaku 667 Pa.
b) Pevný hydrogenuhličitan sodný (12,2 g, 0,145 mol) se po částech přidá k roztoku tetrabutylamoniumbisulfátu (24,6 g, 0,0725 mol) ve vodě (250 ml). Potom se ke směsi přidá roztok monoethyldiglykolátu (11,75 g, 0,0725 mol). Směs se míchá 16 hodin a potom extrahuje methylenchloridem (3 x 500 ml). Spojené organické extrakty se vysuší, přefiltrují a odpaří. Získá se sůl (21,1 g, 72 %), které se použije dále bez dalšího čištění.
c) Roztok tetrabutylamoniové soli monoethyldiglykolátu (16 g, 0,04 mol) v methylenchloridu (125 ml) se během 1,5 hodiny přidá k bromchlormethanu (200 ml). Získaný roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu 40 : 60, jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří. Získá se ethyldichlormethyldiglykolát (0,836 g, 10 %) ve formě bezbarvého oleje. Podle analýzy NMR má tato látka čistotu asi 70 %, ale přímo se jí použije v následujícím stupni.
d) Chlormethylester (0,836 g, 3,98 mmol) vyrobený podle stupně c) se rozpustí v acetonu (10 ml a k roztoku se přidá jodid sodný (1,8 g, 11,9 mmol). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místností. Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří do sucha a znovu rozpustí v methylenchloridu (25 ml). Roztok se promyje vodou (10 ml), roztokem thiosíranu sodného (10 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří. Získaného surového ethyljodmethylesteru diglykolátu (1 g) se použije přímo pro závěrečný stupeň.
e) K míchané suspenzi natrio-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[ oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (1,2 g, 3,3 mmol) v acetonu (30 ml) se během 5 minut přidá roztok jodmethylesteru ze stupně d) v acetonu (10 ml). Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Získaná suspenze se řadí acetonem, dokud nevznikne roztok. K roztoku se přidá oxid křemičitý (2 g) a směs se odpaří do sucha. Získaná suchá suspenze oxidu křemičitého se vnese do chromatografické kolony s oxidem křemičitým a sloupec se eluuje směsí ethylacetátu a hexanu 40 : 60. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří. Získá se surový produkt, který se překrystaluje z ethanolu. Získá se titulní sloučenina ve formě žluté krystalické pevné látky (136 mg) o teplotě tání 129 až 130 °C.
Příklad 25
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[benzyloxykarbonylmethoxyacetoxy♦ methoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 24; ve stupni a) se však použije benzylalkoholu místo ethanolu. Získá se monobenzyldiglykolát, který se podrobí zbývajícím postupům. Získá se titulní sloučenina ve formě žluté krystalické pevné látky o teplotě tání 122 'C.
-19CZ 281046 B6
Příklad 26
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[1-(benzyloxykarbonylmethoxyacetoxymethoxy)ethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) K roztoku monobenzyldiglykolátu (7,87 g, 0,035 mmol) v methylenchloridu (75 ml) se přidá thienylchlorid (42 g, 0,35 mol). Směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří do sucha. Získá se surový chlorid kyseliny, kterého se použije přímo pro následující stupeň.
b) Ke směsi chloridu kyseliny (2,6 g, 0,011 mol) ze stupně a) a katalytického množství taveného chloridu zinečnatého se přidá acetaldehyd (0,96 g, 0,022 mol). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se odpaří do sucha. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu 30 : 70, jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří. Získá se bezbarvý olej (1,1 g, 35 %).
c) K míchané suspenzi natrio-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (0,95 g, 2,62 mmol) v acetonu (20 ml) se během 5 minut přidá roztok chlorethylesteru ze stupně b) v acetonu (10 ml). Potom se ke směsi přidá jodid sodný (0,13 g, 0,87 mmol) a směs se 7 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá suspenze se ochladí a ředí acetonem, dokud nevznikne roztok. K roztoku se přidá oxid křemičitý (2 g) a směs se odpaří do sucha. Získaná suchá suspenze oxidu křemičitého se vnese do chromatografické kolony s oxidem křemičitým a sloupec se eluuje směsí ethylacetátu a hexanu 40 : 60. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří. Získá se surový produkt, který se překrystaluje z etheru. Získá se titulní sloučenina ve formě žluté krystalické pevné látky (20 mg) o teplotě 89 až 91 °C.
Příklad 27
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[benzyloxykarbonylmethoxyacetoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
K chlazenému (0 ’C), míchanému roztoku 6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (1 g, 3 mmol) a triethylaminu (0,33 g, 3,3 mmol) v methylenchloridu (10 ml) se během 5 minut přidá roztok chloridu monobenzylesteru diglykolové kyseliny (0,79 g, 3,3 mmol) (viz příklad 26 stupeň a) v methylenchloridu 10 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom adsorbuje na silikagel a chromatografuje za použití směsi methylenchloridu a methanolu 15 : 1. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří. Surový produkt se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se požadovaná titulní sloučenina ve formě žluté krystalické pevné látky (40 mg) o teplotě tání 189 až 190 eC.
Příklad 28
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[N,N-diethylkarbamoylmethoxyacetoxy-(2-thienyl)methylen)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
-20CZ 281046 B6
a) K míchanému roztoku anhydridu diglykolové kyseliny (1 g,
8,6 mmol) v toluenu (10 ml) se během 10 minut přidá diethylaiain (0,628 g, 8,6 mmol). Proběhne mírné exotermická reakce a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří a získá se produkt ve formě bezbarvého viskózního oleje (1,7 g, 100 %).
b) K roztoku Ν,Ν-diethylkarbamoylmethoxyoctové kyseliny (1,5 g, 7,3 mmol) v methylenchloridu (15 ml) se přidá thionylchlorid (8,7 g, 73 mmol) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti, potom se z ní odpaří rozpouštědlo. Získá se surový chlorid kyseliny, kterého se použije přímo pro další stupeň.
c) K míchanému roztoku 6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[oxy-(2-thienyl)methylen)-2-oxo-lH-indol-2-karboxamidu (2,7 g, 8,2 mmol) a triethylaminu (1 g, 9,8 mmol) v methylenchloridu (20 ml) se během 5 minut přidá roztok N,N-diethylkarbamoylmethoxyacetylchloridu (1,7 g, 8,2 mmol) v methylenchloridu (10 ml). Směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, potom se adsorbuje na silikagel a chromatografuje za použití směsi methylenchloridu a methanolu 25 : 1, jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a odpaří. Surový produkt se překrystaluje z acetonu. Získá se titulní sloučenina ve formě žluté krystalické pevné látky (126 mg) o teplotě tání 205 až 208 ’C.
Příklad 29
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(2-(1,1-dimethylethoxykarbonylamino)propanoyloxy)methoxy-(2-thieny1)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Tetrabutylamoniová (TBA+) sůl N-t-BOC-alaninu (50 mmol) (připravená titrací tetrabutylamoniumhydroxidem v ethanolu nebo působení 1 ekvivalentu monotetrabutylamoniumsulfátu a 2 ekvivalentů hydrogenuhličitanu sodného ve vodě a extrakcí chlorovaným uhlovodíkem) se rozpustí v bromchlormethanu (200 ml) a vzniklý roztok se 48 hodin míchá v temnu. Koncentrovaná směs se vyjme do chloroformu, roztok se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje na olej. Tento olej se chromatografuje za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se 6,25 g (52 %) chlormethylesteru N-t-BOC-alaninu, který obsahuje stopy odpovídajícího brommethylesteru.
Chlormethylester N-t-BOC-alaninu (6,20 g, 26,1 mmol) a jodid sodný (19,5 g, 130 mmol) se smísí v acetonu (150 ml) a vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Potom se směs přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na olej. Tento olej se vyjme do ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje 10% roztokem thiosíranu sodného a vodou. Potom se roztok vysuší síranem hořečnatým přefiltruje a zkoncentruje. Získá se 7,40 g (86 %) jodmethylesteru N-t-BOC-alaninu ve formě oleje.
Jodmethylester N-t-BOC-alaninu (7,30 g, 22,2 mmol) a sodná sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (2,67 g, 7,4 mmol) se smísí v acetonu (75 ml) a vzniklá směs se 6 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se zkoncentruje a zbytek se předadsorbuje na
-21CZ 281046 B6 silikagel a vzniklá směs se převede do kolony. Chromatografie se provádí za použití nejprve dichlormethanu a potom gradientem methanol/dichlormethan až do poměru 5 : 95. Vhodné frakce se spojí s zkoncentrují a získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Získá se 1,16 g (29 %) sloučeniny jmenované v nadpisu o teplotě tání 165 až 170 “C.
Analýza pro C23H23C1FN3°7S: vypočteno: C 51,16, H 4,29, N 7,78 nalezeno: C 51,26, H 4,10, N 7,70.
Sloučeniny z příkladů 30 až 40 se vyrobí způsobem popsaným
| v příkladu 29. Strukturu těchto sloučenin je možno vyjádřit obecným vzorcem | |||
| P | |||
| F^ | i i | Z—OR | |
| Cl^ | 1 1 |
Fyzikální vlastnosti a význam symbolu R jsou uvedeny v následující tabulce.
| Příklad Výchozí číslo kyselina | t ( | • t •c) | Vypočteno Nalezeno | R | ||
| C | H | N | ||||
| 30 0- | 184 | až | 49,04 | 3,20 | 6,35 | |
| trimethyl- | 187 | °C | 49,19 | 2,97 | 6,33 | 0 nu |
| C18H14CIFN2°6S silylethyl mléčná * | ||||||
| kyselina | ||||||
| 31 O-benzyl | 108 | až | 56,55 | 3,80 | 5,28 | 0 |
| mléčná C25H20CIFN2°6S kYselina | 112 | °C | 56,44 | 3,62 | 5,33 | |
| 32 N-t-BOC | 171 | až | 50,24 | 4,02 | 7,99 | |
| glycin C22H21CIFN3O5S | 174 | •c | 50,40 | 3,53 | 7,81 | 0 v. 18 o c |
| 3 3 tetrahydro | 184 | až | 51,45 | 3,45 | 6,00 | 0 |
| furankar- | 185 | •c | 51,37 | 3,37 | 5,96 | |
| c20h16cifn2°5s boxyl°va kyselina |
-22CZ 281046 B6
| 34 O-methyl | 149 | až | 50,17 | 3,55 | 6,16 | 0 |
| mléčná c19h16cifn2°6s kyselina | 151 | ’C | 50,21 | 3,36 | 6,17 | |
| 35 O-benzyl | 121 | až | 58,01 | 4,33 | 5,01 | |
| 2-hydroxy- | 123 | °C | 57,91 | 4,00 | 4,99 |
C27H24CIFN2°6S valerov^ kyselina
| 36 | O-benzyl | 111 | až | 57,30 | 4,07 | 5,14 | |
| máselná | 113 | °C | 57,30 | 3,80 | 5,15 | ||
| C26H22CIFN2°6S | kyselina | ||||||
| 37 | O-benzyl | 138 | až | 58,01 | 4,33 | 5,01 | '''o'— |
| C27H24CIFN2°6S | isovalerová kyselina | 142 | °C | 58,06 | 4,11 | 5,02 | |
| 38 | O-benzyl | 130 | až | 55,76 | 3,51 | 5,42 | 0 n |
| glykolová | 131 | °C | 55,85 | 3,48 | 5,38 | ||
| C24H18CIFN2°6S | kyselina | ||||||
| 39 | O-methyl | 144 | až | 49,04 | 3,20 | 6,35 | |
| C18H14CIFN2°6S | glykolová kyselina | 147 | •c | 49,00 | 3,04 | 6,25 | |
| 40 | O-methyl | 134 | až | 51,23 | 3,87 | 5,97 | |
| máselná kyselina | 135 | •c | 51,52 | 3,96 | 5,83 | ||
| C20H18CIFN2°6S |
* Separátní stupeň pro odštěpení skupiny SEM není nutný, protože k jejímu odštěpení dojde v průběhu závěrečného stupně reakční sekvence.
Příklad 41
Obecné postupy
N-t-BOC-chránéné aminokyselinové deriváty 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu se převádějí na odpovídající nechráněné sloučeniny dvěma postupy:
Metoda A
N-t-BOC-chráněný aminokyselinový derivát se rozpustí ve vychlazené (lázeň z ledu a vody) O,1M kyselině trifluoroctové a vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při této teplotě. Potom se k němu přidá 1 ekvivalent monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny a kyselina trifluoroctová se odstraní za sníženého tlaku. Zbytky kyseliny trifluoroctové se odstraní odehnáním s toluenem (2 x) a zbývající pevná látka se překrystaluje ze směsi methanolu
-23CZ 281046 B6 a ethylacetátu. Získá se požadovaná nechráněná sloučenina.
Metoda B
N-t-BOC-chráněný aminokyselinový derivát se rozpustí ve směsi dioxanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 (O,1M) a vzniklý roztok se nasytí plynným chlorovodíkem, přičemž během sycení se teplota udržuje pod 10 °C. Po 3 hodinách se vysrážený produkt oddělí, promyje ethylacetátem a překrystaluje ze směsi ethylacetátu a ethanolu. Získá se požadovaná nechráněná sloučenina.
Příklady 42 až 45-5
Sloučeniny z příkladu 42 až 45-5 se vyrobí metodou A nebo B popsanou v příkladu 41.
| Příklad číslo | Metoda t. ( °C | t. !) | Vypočteno Nalezeno | R | |||
| C | H | N | |||||
| 42 | A | 210 | až | 48,20 | 3,51 | 7,03 | |
| 211 | c | 48,19 | 3,56 | 6,85 | n | ||
| 3CIFN3O5S C^Hgo^s Gly | |||||||
| 43 | A | 210 | až | 49,06 | 3,79 | 6,87 | |
| 214 | •c | 48,95 | 3,67 | 6,84 | 0 .... | ||
| C18H15CIFN3°5S’ ¢7^038 L-Ala | |||||||
| 44 | A | 150 | •c | 54,10 | 3,96 | 6,11 | |
| (rozkl | .) | 53,85 | 3,97 | 5,95 | 0 | ||
| C24H19CIFN3°5S- |
c7h8°3s
L-Phe
| 45 | B 135 ’C (rozkl.) | 42,98 42,69 | 4,29 4,62 | 9,55 9,49 |
| H22CIFN4°5S· |
2HC1.H2O
L-Lys
45-1 A 168 až 50,66 C20H19CIFN3°6S· 173 °C 50,44 C7H8°3S
L-Val
4,25
4,36
6,56
6,24
-24CZ 281046 B6
45-2 A 210 až 51,41 4,47 6,420
C2iH21cifn3O5s· 211 'C 51,52 4,736,04 C7H8°3S
L-LeuI
45-3 B 105 *C 44,94 C18H15CIFN3°7S- (rozkl.) 44,50 HC1.0,4C4HgO2
L-Asp
3,54
3,91
7,25
6,86
45-4 A 190 až 48,24 4,05 C20H19CIFN3°5S* 196 ’C 48,15 3,90 2c7h8o3s
L-Met
45-5 A 202 až 49,06 3,79 C18H15CIFN3°5S· 205 °C 48,82 3,58 C?H8O3S (rozkl.)
D-Ala
6,25
5,85
6,87
6,79
t
SCH
Příklad 46
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-yl[1-(4-fenylmethoxykarbonylbenzoyloxy)-l-ethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Chlorid zinečnatý (524 mg) se roztaví za vakua, ochladí se a nechá reagovat se 4-(benzyloxykarbonyl)benzoylchloridem (21,48 g, 78,2 mmol). Po 30 minutách se ke směsi při 0 °C přidá acetaldehyd (3,44 g, 78 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a potom se zředí dichlormethanem. Směs se míchá dalších 30 minut, potom se promyje vodou (3 x), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se zelenohnědá pevná látka, která chromatografuje za použití směsi dichlormethanu a hexanu 25 : 75, jako elučního činidla. Získá se 7,65 g (31 %) l-chlorethyl-4-(benzyloxykarbonylJbenzoátu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 79 až 82 ’C.
Analýza pro C17H15C1O4:
vypočteno: C 64,06, H 4,74 nalezeno: C 63,88, H 4,44.
Tento chlorethylester (4,00 g, 12,5 mmol) se smísí se sodnou solí 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (4,51 g, 12,5 mmol) a jodidem sodným (644 mg, 4,3 mmol) v acetonu (40 ml). Směs se 12 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Oranžovohnědá pryskyřice se chromatografuje za použití směsi ethylacetátu a hexanu 25 : 75 a potom směsi ethylacetátu a dichlormethanu 1 : 99, jako elučního
-25CZ 281046 B6 činidla. Získá se 1,947 g (25 %) oranžové pěny. Analýza pro c3iH 22clFN207s·2/3H2O: vypočteno: C 58,81, H 3,72, N 4,43 nalezeno: C 58,74, H 3,78, N 4,38.
Příklad 47
Reakční sekvencí popsanou v příkladu 46 se získá sloučenina uvedená v následující tabulce.
| Příklad Výchozí chlo- číslo rid kyseliny | t.t. | Vypočteno Nalezeno | R |
| C Η N | |||
| 47 3-(benzyloxy- karbonyl ) C31H22C3-FN2°7S benzoyl chlorid | 185 až 188 °C | 59,95 3,57 4,51 59,79 3,46 4,45 |
Příklad 49
3-[[[(5-benzyloxy)glutaryl]methylen]oxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Směs 114 g (0,24 mmol) tetrabutylamoniumbenzylglutarátu (A. R. Englisch, D. Girard, V. J. Jasys, R.J. Martinagno a M. S. Kellogg, J. Med. Chem., 1990, 33, 344) a 600 ml bromchlormethanu se míchá při 0 °C v ledové lázni a během 16 hodin se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti. Nadbytek bromchlormethanu se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Vzniklý roztok se postupně promyje vodným IN roztokem kyseliny chlorovodíkové (2x1 litr) a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x2 litry), vysuší síranem sodným a odpaří na 35 g oleje. Směs tohoto oleje, 55,2 g (0,368 mol) jodidu sodného a 150 ml acetonu se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezí ethylacetát (500 ml) a vodu (500 ml). Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného (2 x 500 ml), vysuší síranem sodným a odpaří. Získá se 34,7 g žlutého oleje, který se přečistí rychlou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 4 : 6, jako elučního činidla. Získá se 10,7 g (32 %) [[5-(benzyloxy)glutaryl]oxy]methyljodidu ve formě oleje (Rf = 0,55, ethylacetát/hexan 1 : 1). ’ή NMR (CDC13): δ 1,92 - 2,20 (m, 2H), 2,41 (t, J = 7, 2H), 2,45 (t, J = 7, 2H), 5,16 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 7,30 - 7,40 (m, 5H).
Směs 20,0 g (0,059 mol) 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu, 590 ml (0,059 mol) IN vodného roztoku hydroxidu sodného a 300 ml methanolu se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se důkladně pro-26CZ 281046 B6 myje etherem. Získá se 20,5 g (95 %) oranžovožluté sodné soli.
Suspenze 10,1 g (0,028 mol) výše uvedené soli, 10,0 g (0,028 mol) [[5-(benzyloxy)glutaryl]oxy]methyljodidu a 300 ml acetonu se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se stane homogenní a zkoncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 350 ml ethylacetátu a 350 ml nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného. Organická fáze se oddělí, promyje znovu 350 ml nasyceného vodného roztoku thiosíranu sodného, vysuší síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek ve formě žluté pevné látky (15,6 g) se přečistí mžikovou chromatografií za použití směsi ethylacetátu a hexanu 3:7, jako elučního činidla. Získá se 1,8 g (11 %) sloučeniny uvedené v nadpise ve formě žluté pevné látky (Rf = 0,3, ethylacetát/hexan 1 : 1).
1H NMR (CDC13): δ 1,90 - 2,06 (m, 2H), 2,32 - 2,56 (m, 4H), 5,12 (s, 2H), 5,54 (bd S, 1HG), 5,72 (s, 2H), 7,24 - 7,27 (m, 1H), 7,28 - 7,41 (m, 5H), 7,50 - 7,53 (m, 1H), 7,75 - 7,78 (m, 2H) , 8,37 - 8,41 (m, 2H).
Příklad 50
6-chlor-5-fluor-3-[[(glutaryl)methylen]oxy-(2-thienyl)methylen] -6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Roztok 1,75 g 3-[[(5-benzyloxy)glutaryl)methylen]-oxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu ve 200 ml ethylacetátu se 2,5 hodiny hydrogenuje za tlaku 309 kPa za přítomnosti 900 mg hydroxidu palladnatého. Potom se přidá dalších 900 mg katalyzátoru a ještě dalších 900 mg katalyzátoru se přidá po několika hodinách. Potom se v hydrogenací pokračuje přes noc. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na 2,2 g oranžové polopevné látky. Tato látka se přečistí mžikovou chromatografií za použití gradientu methanol/chloroform od složení 2 : 98 do 10 : 90, jako elučního činidla. Frakce obsahující látku s hodnotou Rf 0,3 (methanol/chloroform, 1 : 9) se spojí a zkoncentrují. Zbytek se trituruje s etherem, a tak se získá 66 mg (4 %) sloučeniny jmenované v nadpisu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 184 až 186 ’C.
XH NMR (DMSO-D6) δ 1,62 - 1,80 (m, 2H), 2,20 (t, J = 7, 2H),
2,40 (t, J = 7, 2H), 5,75 (s, 2H), 7,30 (t, J = 3, 1H), 7,65 (d,
J = 1, 1H), 7,76 - 7,85 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,05 (d, J = 3,
1H), 8,25 (d, J = 7, 1H), 8,32 (s, 1H).
MS (m/e) 337 a 339, 295 a 297, 211 a 213 (báze).
Příklad 51
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(2-furoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
K míchané suspenzi sodné soli (Z)-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (1,4 g, 3,88 mmol) a jodidu sodného (20 mg, 0,12 mmol) ve 30 ml
-27CZ 281046 B6 dichlormethanu se přidá 2-furoylchlorid (380 mg, 3,88 mmol). Výsledná suspenze se potom míchá 20 hodin při teplotě místnosti. Reakční suspenze se přefiltruje a promyje dichlormethanem, aby se odstranila nezreagovaná sodná sůl (Z)-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se oranžová pevná látka, která se chromatografuje na sloupci silikagelu (100 g silikagelu) za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se surová sloučenina uvedená v nadpise ve formě pevné látky. Tato pevná látka se překrystaluje z dichlormethanu a hexanu. Získá se 210 mg (12,6 %) žluté pevné látky o teplotě tání 215 až 216 “C.
Analýza pro C19H10C1FN2°5S: vypočteno: C 52,73, H 2,33, N 6,47 nalezeno: C 52,66, H 2,21, N 6,46.
Příklad 52
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(acetoxyacetyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-2-karboxamid
K míchané suspenzi sodné soli (Z)-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (2,0 g, 5,6 mmol) a jodidu sodného (200 mg, 1,33 mmol) ve 25 ml acetonu se přidá acetoxyacetylchlorid (770 mg, 5,6 mmol) a reakční směs se zahřívá 18 hodin ke zpětnému toku. Suspenze se ochladí na teplotu místnosti a přefiltruje, aby se odstranila nezreagovaná sodná sůl (Z)-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se žlutá pevná látka, která se chromatografuje na sloupci silikagelu (75 g silikagelu) za použití směsi hexanu a ethylacetátu 9:1, jako elučního činidla. Získá se surová titulní sloučenina ve formě pevné látky, která se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 500 mg žluté pevné látky (20 %) o teplotě tání 188 až 189 'C.
Analýza pro C18H12C1FN2°6S: vypočteno: C 49,27, H 2,76, N 6,38 nalezeno: C 49,14, H 2,54, N 6,17.
Příklad 53
6-chlor-5-flůor-2,3-dihydro-3-[(methoxyacetyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí za použití methoxyacetylchloridu způsobem popsaným v příkladu 52. Surový produkt se však přečistí chromatografií (florasil) za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 550 mg žluté pevné látky (24,2 %) o teplotě tání 199 až 200,5 'C.
Analýza pro C17H12C1FN2°5S:
-28CZ 281046 B6 vypočteno: C 49,70, H 2,94, N 6,92 nalezeno: C 49,51, H 2,66, N 6,92.
Příklad 54
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[trans-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl]-2-(cyklobutanoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
K míchanému roztoku 6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (14,1 g,
0,0416 mmol) ve 120 ml dichlormethanu a diisopropylethylaminu (6,89 g, 0,053 mol) se přidá trans-l-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl)-2-cyklobutylkarbonylchlorid (14,0 g, 0,053 mol). Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a potom se z ní odfiltruje vzniklá pevná látka. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku za vzniku žluté pevné látky. Tato pevná látka se chromatografuje na sloupci silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 3:1. Získá se surová látka, která se překrystaluje z acetonu. Získá se 1,0 9 (4,3 %) žluté pevné látky o teplotě tání 183 až 184 °C.
Analýza pro C25H26C1FN2°6SSi: vypočteno: C 53,14, H 4,64, N 4,96 nalezeno: C 53,08, H 4,45, N 4,86.
Příklad 55
Z-isomer 6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[trans-l-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl)-2-(cyklopropanoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se vyrobí za použití vhodných výchozích látek způsobem popsaným v příkladu 54, pouze s tím rozdílem, že se její separace provádí na vrstvě silikagelu, přičemž eluce se provádí směsí hexanu a ethylacetátu v poměru 4:1. Překrystalováním vzniklého surového produktu z chloroformu a hexanů se získá 140 mg (3,7 %) žluté pevné látky o teplotě tání 181 až 182 °C.
Analýza pro C24H24C1FN2°6SSi: vypočteno: C 52,31, H 4,39, N 5,08 nalezeno: C 52,32, H 4,36, N 5,12
Příklad 56
E-isomer 6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[trans-l-(2-trimethylsilylethyloxykarbonyl)-2-(cyklopropanoyl)oxy-2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-karboxamidu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí za použití vhodných výchozích látek způsobem popsaným v příkladu 54. Po překrystalování z chloroformu a hexanů se získá 160 mg (4,2 %) žluté pevné látky o teplotě 175 až 176 ’C.
-29CZ 281046 B6
Analýza pro C24H24C1FN2°6SSÍ: vypočteno: C 52,31, H 4,39, N 5,08 nalezeno: C 52,45, H 4,28, N 4,92.
Příklad 57
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(cyklopentanoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí za použití vhodných výchozích látek způsobem popsaným v příkladu 54. Surová pevná látka se však získá chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu 7:3, jako elučního činidla. Získaný surový produkt se překrystaluje ze směsi acetonu a hexanů, čímž se získá 260 mg (3,3 %) žluté pevné látky o teplotě tání 194 °C (za rozkladu) .
Analýza pro C20H16C1FN2°4S: vypočteno: C 55,24, H 3,71, N 6,44 nalezeno: C 55,31, H 3,47, N 6,37.
Příklad 58
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[2,2,3,3-tetramethylcyklopropanoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí za použití vhodných výchozích látek, způsobem popsaným v příkladu 54. Surová pevná látka se však získá přečištěním na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu 7:3. Po překrystalování z acetonu se získá 230 mg (2,5 %) žluté pevné látky o teplotě tání 202 ’C.
Analýza pro C22H20C1FN2°4S: vypočteno: C 57,08, H 4,35, N 6,05 nalezeno: C 57,02, H 4,36, N 5,87.
Příklad 59 .
Methylester {1-[(l-karbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)thiofen-2-ylmethoxy]ethoxykarbonyloxy}octové kyseliny
Tetrabutylamoniová sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (2,98 g) a methyl-(1-jodethoxy)karbonyloxyacetát (2,18 g) se smísí v acetonu a roztok se míchá 20 hodin při 20 °C. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo a zbytek se extrahuje ethyletherem. Etherový roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olejovitý zbytek, z něhož v průběhu stání vykrystaluje určité množství látky. Tato pevná látka se odfiltruje od zbývajícího oleje a suspenduje v malém množství ethyletheru. Suspenze se přefiltruje a tak se oddělí 495 mg žluté pevné látky. Dalších 295 mg sloučeniny jmeno
-30CZ 281046 B6 váné v nadpisu o srovnatelné kvalitě se získá chromatografií spojených zbytků rozpustných v etheru. Tato chromatografie se provádí na silikagelu za použití chloroformu s přísadou 2 % acetonu, jako elučního činidla. Produkt se identifikuje NMR.
NMR data z příkladu 59 až 70 jsou uvedena v tabulce zařazené za příkladem 70.
Příklad 60 {1—[(l-karbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)thiofen-2-ylmethoxy]ethoxykarbonyloxy]-N,N-dimethylacetamid.
Tetrabutylamoniová sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (6,25 g) a N,N-dimethyl-(1-jodethoxy)karbonyloxyacetamidu (5,55 g) se smí— sí se 60 ml acetonu a roztok se míchá 90 hodin při 20 'C. Sraženina se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Pevná látka se chromátografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu 90:10. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a odpaří. Zbytek se suspenduje v malém množství ethyletheru a suspenze se přefiltruje. Získá se 820 mg žluté pevné látky o teplotě taní
194,5 až 195,5 “C.
Příklad 61 {1-[(l-karbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)— thiofen-2-ylmethoxy]ethoxykarbonyloxy}-N,N-diethylacetamid
Tetrabutylamoniová sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (13,85 g) a N,N-diethyl-(1-jodethoxy)karbonyloxyacetamidu (13,6 g) se smísí se 100 ml acetonu a roztok se míchá 42 hodin při 20 °C. Nerozpuštěné látky se odfiltrují a smíchají s chloroformem. Ostatní pevné látky se odfiltrují a chloroformový roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu 90 : 10, jako elučního činidla. Frakce, které obsahují požadovanou látku se spojí a odpaří. Zbytek se suspenduje v malém množstvím ethyletheru a suspenze se přefiltruje. Získá se 2,37 g žluté pevné látky o teplotě tání 172 až 174 C.
Příklad 62 {1-[l-karbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-y1iden)thiofen-2-ylmethoxy]methyl}ester N,N-dimethylsukcinamové kyseliny
Tetrabutylamoniová sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]—6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (6,65 g) a jodmethyl-N,N-dimethylsukcinamát (3,27 g) se rozpustí ve 100 ml acetonu a roztok se míchá 65 hodin při 20 'C. Poté se z roztoku odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo a zbytek se extrahuje třikrát chloroformem. Chloroformové extrakty se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za po
-31CZ 281046 B6 užití směsi chloroformu a acetonu 75 : 25, jako elučniho činidla. Frakce bohaté na titulní sloučeninu se spojí a odpaří, čímž vznikne 189 mg oranžového oleje. Ostatní frakce, které obsahují titulní sloučeniny se spojí, odpaří a přečistí znovu chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu 90 : 10, jako elučniho činidla. Frakce, které jsou bohaté na titulní sloučeninu, se spojí se 189 mg shora uvedeného oleje a odpaří. Získá se 490 mg oranžové pevné látky. Tato látka se suspenduje v malém množství ethyletheru a suspenze se přefiltruje. Získá se 180 mg oranžové pevné látky, o teplotě tání 183 až 187 ”C.
Příklad 63 {[(l-karbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)thiofen-2-ylmethoxy]methyl}ester Ν,Ν-diethylsukcinamové kyseliny
Tetrabutylamoniová sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (4,36 g) a jodmethyl-N,N-diethylsukcinamát (2,36 g) se rozpustí ve 30 ml acetonu a roztok se míchá 87 hodin při 20 °C. Potom se z roztoku odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo a zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu 90:10, jako elučniho činidla. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a zkoncentrují na olej, který obsahuje určité množství pevné látky. K olejovitým pevným látkám se přidá diethylether a nerozpustné látky se odfiltrují (tyto pevné látky obsahují tetrabutylamoniumjodid a C-alkylovaný produkt). Etherový filtrát se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu 90:10, jako elučniho činidla. Frakce bohaté na titulní produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku na oranžový olej. Tento olej se rozpustí v ethyletheru a nechá se přes noc stát. Usazenina žluté pevné látky se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku. Získá se 256 mg titulní sloučeniny o teplotě tání 151 až 152,5 C.
Příklad 64 {[(l-karbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)thiofenyl-2-ylmethoxy]methyl}ester Ν,Ν-dipropylsukcinamové kyseliny
Tetrabutylamoniová sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (6,07 g) a jodmethyl-N,N-dipropylsukcinamát (2,6 g) se rozpustí ve 50 ml acetonu a roztok se míchá 18 hodin při 20 eC. Potom se z roztoku odpaří za sníženého tlaku rozpouštědlo a zbytek se míchá s ethyletherem. Vytvoří se sraženina, která se odfiltruje. Etherový roztok se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 6,5 g oranžového oleje. Olej se chromátografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu 95 : 5, jako elučniho činidla. Frakce bohaté na titulní sloučeninu se spojí a zkoncentrují za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylether a roztok se nechá stát. Odfiltruje se 210 mg vytvořené žluté sraženiny. Ostatní frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a odpaří. Zbytek se chromatograf uje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu 50:50, jako elučniho činidla. Frakce bohaté na titulní sloučeninu
-32CZ 281046 B6 se spojí s zkoncentrují na olej, který se rozpustí v ethyletheru. Roztok se nechá 18 hodin stát. Vznikne žlutá sraženina, která se odfiltruje. Získá se ještě 220 mg titulní sloučeniny o teplotě táni 131,5 až 133,5 °C.
Přiklad 65 {[(l-karbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)thiofen-2-ylmethoxy]methyl}ester Ν,Ν-hexamethylensukcinamové kyseliny
Tetrabutylamoniová sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (4,4 g) a jodmethyl-4-homopiperidin-4-oxobutyrát (11,98 g) se rozpustí ve 30 ml acetonu a roztok se míchá 17 hodin při 20 °C. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu 93:7, jako elučního činidla. Frakce bohaté na titulní sloučeninu se spoj í a zkoncentruj í na oranžový olej. Tento olej se chromátografuje na silikagelu za použití stejného elučního činidla. Frakce bohaté na titulní sloučeninu se spojí a odpaří. Ke zbytku se přidá ethylether a roztok se nechá stát. Vznikne žlutá sraženina, která se odfiltruje. Získá se 250 mg sloučeniny o teplotě tání 149 až 151 'C.
Příklad 66 {[(l-karbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)thiofen-2-ylmethoxy]methyl}ester N,N-dimethylkarbamoyloxyoctové kyseliny
Tetrabutylamoniová sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (3,28 g) a jodmethyl-N,N-dimethylaminokarbonyloxyacetát (1,18 g) se rozpustí ve 15 ml acetonu a směs se míchá 17 hodin při 20 ”C. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromátografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu 95 : 5, jako elučního činidla. Frakce bohaté na titulní sloučeninu se spojí a zkoncentrují na žlutý olej. K oleji se přidá ethylether a roztok se nechá stát. Vznikne žlutá sraženina, která se odfiltruje a vysuší. Získá se 240 mg sloučeniny o teplotě tání 185,5 až 187 °C.
Příklad 67 {[(l-karbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)thiofen-2-ylmethoxy]methyl)ester N,N-diethylkarbamoyloxyoctové kyseliny
Tetrabutylamoniová sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (11,66 g) a jodmethyl-N,N-diethylaminokarbonyloxyacetát (6,36 g) se smísí ve 100 ml acetonu a směs se míchá 17 hodin při 20 °C. Směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se polopevná látka. K této látce se přidá diethylether a látky
-33CZ 281046 B6 nerozpustné v etheru se odfiltrují. Etherový roztok se nechá stát několik hodin a potom se bílá sraženina, která se v něm utvoří (C-alkylovaný produkt), odfiltruje. Roztok se nechá dále stát a přitom se vysráží žlutá pevná látka. Tato látka se odfiltruje a vysuší, a tak se získá 990 mg krystalů o teplotě tání 156,8 až
157,8 °C.
Příklad 68 {[(l-karbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)thiofen-2-ylmethoxy]methyl}ester N-pivaloylglycinu
Tetrabutylamoniová sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (2,80 g) a jodmethyl-N-pivaloylglycinát (1,45 g) se smísí ve 20 ml acetonu a směs se míchá 17 hodin při 20 °C. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Žlutooranžový zbytek se suspenduje v ethyletheru a přefiltruje. Etherový filtrát se odpaří a zbytek se smíchá s malým množstvím ethyletheru. Nerozpustná sraženina se odfiltruje, rozpustí v ethylacetátu a chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního- činidla. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a odpaří na žlutou pevnou látku. Tato látka se suspenduje v malém množství ethyletheru a suspenze se přefiltruje. Získá se 140 mg titulní sloučeniny o teplotě tání 200 až 204 °C.
Příklad 69 {[(l-karbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)thiofen-2-ylmethoxy]methyl)ester N-(2-ethylbutyryl)glycinu
Tetrabutylamoniová sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-4-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (5,13 g) a jodmethyl-N-(2-ethylbutyrylJglycinát (2,78 g) se smísí ve 35 ml acetonu a směs se míchá 17 hodin při 20 °C. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Oranžový zbytek se suspenduje v ethyletheru a odfiltruje. Etherový filtrát se odpaří a zbytek se smíchá s malým množstvím ethyletheru. Žlutá sraženina (200 mg) se odfiltruje, rozpustní v ethylacetátu a chromatografuje na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a odpaří na žlutou pevnou látku (40 mg). Dalších 256 mg této titulní sloučeniny se získá chromatografií počáteční frakce nerozpustné v acetonu na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla.
Příklad 70 {[(l-karbamoyl-6-chlór-5-fluor-2-oxo-l,2-dihydroindol-3-yliden)thiofen-2-ylmethoxy]ethyl}ester isopropyluhličité kyseliny
Tetrabutylamoniová sůl 3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (5,13 g) a jodethylisopropylkarbonát (Wan-Joo Kim, et al., The Journal of Antibiotics, 1991, 44, 1086) (6,08 g) se smísí v 90 ml acetonu a směs se míchá 17 hodin při 20 C. Nerozpustné látky se odfil
-34CZ 281046 B6 trují, suspendují v chloroformu a suspenze se přefiltruje. Chloroformový filtrát se smísí s reakční frakcí rozpustnou v acetonu. Ze směsi se za sníženého tlaku odpaří rozpouštědla. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a acetonu 98 : 2, jako elučního činidla. Frakce obsahující titulní sloučeninu se spojí a odpaří. Získá se oranžový olej, ke kterému se za míchání přidá ethylether. Potom vykrystaluje žlutá pevná látka, která se odfiltruje a vysuší. Získá se 1,10 g titulní sloučeniny o teplotě tání 183 až 184 °C.
NMR data sloučenin z příkladů 59 až 70 (n-Bu)4N+
Me OCH2CO2Me
1,75 (d, 3H); 3,68 (s, 3H);
4,54 (s, 2H); 5,15 (br.s,
1H); 6,22 (q, 1H); 7,22 (dd,
1H); 7,52 (dd, 1H); 7,68 (dd, 1H); 7,77 (d, 1H); 8,36 (d, 1H), 8,38 (br.s, 1H).
Me OCH2CONMe2
1,75 (d,3H); 2,86 (s,3H);
2,90 (s,3H); 4,62 (ABq,2H);
5,14 (br.s,lH); 6,22 (q,lH);
7,20 (dd, 1H); 7,54 (dd,
1H); 7,66 (dd,lH); 7,78 (d,lH); 8,34 (d,lH); 8,38 (br.s.1H).
-35CZ 281046 B6
Me OCH2CONEt2 l,ll(t,3H); 2,28(t,3H); 1,78 (d,3H); 3,16 (q,2H); 3,35 (m,2H); 4,66 (ABq,2H); 5,18 (br.s,lH); 6,26 (q,lH); 7,23 (dd,lH); 7,58 (dd, 1H); 7,70 (dd,lH); 7,82 (d,lH); 8,38 (d,lH); 8,42 (br.s,lH).
| 62 | H | CH2CH2CONMe2 | 2,63 (m,4H); 2,90 (s,3H); 3,00 (s,3H); 5,16 (br.s,lH); 5,74 (s,2H); 7,26 (dd,lH); 7,54 (dd,lH); 7,73 (dd,lH); 7,78 (d,lH); 8,40 (d,lH); 8,45 (br.s,lH). |
| 63 | H | CH2CH2CONEt2 | 1,04 (t,3H); 1,16 (t,3H); 2,62 (m,4H); 3,28 (m,4H); 5.22 (br.s,lH); 5,70 (s,2H); 7.22 (dd,lH); 7,50 (dd,lH); 7,69 (dd,lH); 7,74 (d,lH); 8,34 (d,lH); 8,37 (br.s,lH). |
| 64 | H | CH2CH2CONPr2 | 0,80 (t,3H); 0,88 (t,3H); 1,44 (m,2H); 1,56 (m,2H); 2,60 (rn,4H); 3,16 (q,4H); 5,15 (br.s.lH); 5,69 (s,2H); 7,20 (dd,lH); 7,46 (dd,lH); 7,68 (dd,lH); 7,74 (d,lH); 8,34 (d,lH); 8,38 (br.s,lH). |
| 65 | H | (ch2)2con(ch2) 6 | 1,44-1,74 (m,8H); 2,60 (m,4H); 3,32-3,46 (m,4H); 5,22 (br.s,lH); 5,70 (s,2H); 7,20 (dd,lH); 7,47 (dd,lH); 7,68 (dd,lH); 7,73 (d,lH); 8,34 (d,lH); 8,36 (br.S,lH). |
| 66 | H | CH2OCONMe2 | 2,86 (s,3H); 2,90 (s,3H); 4,56 (s,2H); 5,14 (br.s,lH); 5,74 (s,2H); 7,20 (dd,lH); 7,45 (dd,lh); 7,68 (dd,lh); 7,72 (d,lH); 8,33 (br.s,lH); 8,34 (d,lH). |
| 67 | H | CH2OCONEt2 | 1,08 (t,3H); 1,11 (t,3H); 3,26 (q,4H); 4,59 (s,2H); 5,24 (br.s,lH); 5,74 (s,2H); 7,20 (dd,lH); 7,44 (dd,lH); 7,68 (dd,lH); 7,72 (d,lH); 8,32 (br.s,lH); 8,34 (d,lH). |
| 68 | H | CH2NHCOCMe3 | 1,20 (S,9H); 4,04 (d,2H); 5,15 (br.s,lH); 5,75 (s,2H); 6,08 (br.s,lH); 7,27 (dd,lH) 7,50 (dd,lH); 7,75 (m,2H); 8,40 (br.s,lH); 8,42 (d,lH). |
-36CZ 281046 B6
H CH2NHCOCHEt2 0,88 (t,6H); 1,43-1,68( m,
4H); 1,05 (m,lH); 4,08 (d, 2H); 5,18 (br.s,lH); 5,77 (s,2H); 5,88 (br.s,lH); 7,27 (dd,lH); 7,50 (dd,lH); 7,75 (m,2H); 8,39 (br.s,lH); 8,41 (d,lH).
Me OCHMe2
1,13 (d,3H); 1,35 (d,3H);
1,74 (d,3H); 4,74 (m,lH);
5,20 (br.s,lH); 6,18 (q,lH);
7,24 (dd,lH); 7,56 (dd,lH);
7,72 (dd,lH); 7,80 (d,lh);
8,40 (d,lH); 8,45(br.s,lH).
Příklad 71
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[l-(l-methoxyacetoxy)ethoxy-(2-thienyl)methylen]oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) Ke směsi methoxyacetylchloridu (10,0 g, 0,092 mmol) a katalytického množství taveného chloridu zinečnatého se po ochlazení na -20 ’C přidá acetaldehyd (4,06 g, 0,092 mmol). Chladicí lázeň se odstaví a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Potom se směs předestiluje za tlaku 4 kPa a zachycují se frakce přecházející v teplotním rozmezí 50 až 80 °C. Získá se 3,3 g (22,9 %) oleje.
b) K míchané suspenzi natrium-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (3,5 g,
9,7 mmol) a jodidu sodného (500 mg, 3,3 mmol) ve 30 ml acetonu se přidá 1-chlorethylmethoxyacetyl (1,8 g, 9,7 mmol). Získaná suspenze se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Získá se oranžová pevná látka, která se chromatografuje na sloupci silikagelu (125 ml silikagelu) za použití směsi hexanu a ethylacetátu 9:1, jako elučního činidla. Získá se surový produkt, který se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 1,1 g (25 %) žluté pevné látky o teplotě tání 175 až 176 ’C.
Analýza pro C19H16C1FN2°6S: vypočteno: C 50,17, H 3,55, N 6,16, nalezeno: C 50,31, H 3,32, N 6,32.
Příklad 72
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[l-(morfolinkarbamoyl)ethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) K roztoku morfolinu (8,7 g, 0,1 mol) a triethylaminu (10,1 g, 0,1 mol) v dichlormethanu (120 ml) se přidává 1-chlorethylchlorformiát (14,3 g, 0,1 mol) takovou rychlostí, aby nedocházelo ke zpětnému toku. Směs se míchá 10 minut a nalije do vody (200 ml). Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým
-37CZ 281046 B6 a odpaří. Získá se 17,8 g (92 %) nahnědlého oleje.
b) K míchané suspenzi natrium-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (10,0 g, 0,028 mmol) a jodidu sodného (300 mg, 0,0017 mol) v acetonu (45 ml) se přidá morfolinkarbamoylester ze stupně a) (5,36 g, 0,028 mol) a směs se 5,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Suspenze se ochladí a odpaří. Pevná látka se chromátografuje na sloupci silikagelu (4,5 cm x 42 cm) za použití směsi hexanu a ethylacetátu 7:3, jako elučního činidla. Získá se surový produkt, který se překrystaluje z acetonitrilu za vzniku 2,37 g (17,3 %) žluté pevné látky o teplotě tání 124 až 126 ’C.
Analýza pro C21H19C1FN3°6S: vypočteno: C 50,86, H 3,86, N 8,47 nalezeno: C 50,91, H 3,78, N 8,54.
Příklad 73
Sůl methansulfonové kyseliny a 6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3[l-aminocyklopentanoyloxymethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu
a) 1-N-t-BOC-amino-l-cyklopentankarboxylová kyselina
K roztoku 1-amino-l-cyklopentankarboxylové kyseliny (10,0 g, 0,0774 mol), triethylaminu (11,75 g, 0,1161 mol), vody (45 ml) a 1,4-dioxanu (45 ml) se přidá za míchání při teplotě místnosti v průběhu 7 hodin BOC-ON (20,9 g, 0,085 mol). Potom se směs extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátové fáze se promyje vodou (50 ml). Vodná fáze se okyselí kyselinou citrónovou na pH 3,5 a extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Ethylacetátové fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 14 g (79 %) produktu ve formě oleje.
b) 1-N-T-BOC-amino-l-chlormethylcyklopentanoát
K tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (22,5 g, 0,066 mol) ve vodě (125 ml) se pomalu přidá hydrogenuhličitan sodný (11,1 g, 0,132 mol) a směs se 15 minut míchá. Potom se k ní přidá sloučenina ze stupně a) v chloroformu (250 ml) a směs se míchá 3 hodiny. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří na olej. K tomuto oleji se přidá bromchlormethan (225 ml) a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se odpaří na viskosní olej, který se trituruje s etherem a přefiltruje. Filtrát se odpaří, čímž se získá 9,2 g (50 %) surového produktu ve formě oleje.
c) K míchané suspenzi sodné soli 6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu (2,85 g, 7,92 mmol) a jodidu sodného (285 mg, 1,9 mmol) v 70 ml acetonu se přidá 1-N-t-BOC-amino-l-chlormethylencyklopentanoát (2,2 mg, 7,92 mmol). Získaná suspenze se 7 hodin vaří pod zpětným chladičem. Reakční suspenze se ochladí na teplotu místnosti a odfiltruje se z ní nezreagovaná sodná sůl 6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen]-2-oxo-1H-indol-1-karboxamidu.
-38CZ 281046 B6
Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklá oranžová pevná látka se chromatografuje na silikagelu (75 g) za použití směsi hexanu a ethylacetátu 7:3, jako elučního činidla. Získaná pevná látka se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 320 mg (7,1 %) žluté pevné látky o teplotě tání 204 ’C (za rozkladu).
Analýza pro C26H27C1FN3°7S: vypočteno: C 53,84, H 4,69, N 7,24 nalezeno: C 53,83, H 4,42, N 7,29.
d) Roztok 1-N-t-BOC-amino-l-cyklopentanoylového derivátu ze stupně c) (410 mg, 0,7 mmol) v 10 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 20 minut při teplotě místnosti. Směs se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá olejovítá pevná látka. K této látce se přidá 25 ml dichlormethanu a methansulfonová kyselina (67,9 mg, 0,7 mmol) a směs se odpaří za sníženého tlaku. Vznikne žlutá pevná látka, která se 15 minut míchá ve 25 ml dichlormethanu a potom se směs přefiltruje. Získá se 400 mg (99 %) žluté pevné látky o teplotě tání 230 °C (za rozkladu).
Analýza pro C22H23C1FN3°8S2: vypočteno: C 45,87, H 4,02, N 7,30 nalezeno: C 45,63, H 3,95, N 7,19.
Příklad 74
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[acetoxymethoxykarbonylmethoxy(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) Ke směsi acetoxyacetylchloridu (20 g, 0,146 mol) a katalytického množství taveného chloridu zinečnatého se přidá paraformaldehyd (6,2 g, 0,206 mol). Směs se 3,5 hodiny zahřívá na parní lázni. Potom se reakční směs ochladí a předestiluje. Jímají se frakce přecházející při teplotě v rozmezí od 72 do 82 ’C za tlaku 160 Pa až 253 Pa. Získá se 3,2 g oleje (13 %).
b) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí za použití meziproduktu ze stupně a) způsobem popsaným v příkladu 73; jako elučního činidla se však použije směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 3:1. Překrystalováním z acetonitrilu se získá 900 mg (8,9 %) žluté pevné látky o teplotě tání 176 až 177 °C.
Analýza pro C19H14C1FN2°7S: vypočteno: C 48,68, H 3,01, N 5,98 nalezeno: C 48,60, H 3,02, N 6,00.
Příklad 75
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[benzylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) Chlormethylbenzoát se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 74 stupni a). Reakční produkt se předestiluje při 74 až 76 °C za
-39CZ 281046 B6 tlaku 267 Pa, čímž se získá 16,42 g (50 %) surového produktu ve formě oleje.
b) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí z meziproduktu ze stupně a) způsobem popsaným v příkladu 73. Po překrystalování z ethylacetátu se získá 130 mg (5,5 %) žluté pevné látky o teplotě tání 202 až 203 °C.
Analýza pro C22H14C1FN2°5S: vypočteno: C 55,88, H 2,98, N 5,92 nalezeno: C 55,69, H 2,69, N 5,86.
Příklad 76
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[1-octová kyselina-l-cyklopentylacetoxymethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
1-(4-methoxybenzyloxykarbonylmethyl)-1-cyklopentanoctová kyselina
a) Směs 3,3-tetramethylenglutaranhydridu (10,0 g, 5,95 mmol), 4-methoxybenzylalkoholu (8,2 g, 5,95 mmol) a pyridinu (4,7 g, 5,95 mmol) se zahřívá 1,5 hodiny na parní lázni. Potom se směs ochladí, okyselí přikapáním 6N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje směsí etheru a ethylacetátu 1:1 (3x150 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x150 ml). Vodná fáze se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem a etherem (200 ml). Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 11,6 g (64 %) surového oleje.
b) 1-(4-methoxybenzyloxykarbonylmethyl)chlormethyloxykarbonylmethylcyklopentan se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 73, stupni b). Po odpaření se získá 6,5 g (48 %) surového produktu ve formě oleje, kterého se použije ve stupni c).
c) 4-methoxybenzyloxyderivát sloučeniny uvedené v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 73 c). Získá se 300 mg (1,6 %) derivátu ve formě červeného viskózního oleje.
Analýza pro c32H30C^FN2°8S: vypočteno: C 58,49, H 4,60, N 4,26 nalezeno: C 58,89, H 4,32, N 4,33.
d) 4-methoxybenzylový derivát ze stupně c) (400 mg, 0,61 mmol) v 15 ml trifluoroctové kyseliny se míchá 45 minut. Směs se potom odpaří za sníženého tlaku, Získá se žlutá pevná látka, ke které se přidá 60 ml dichlormethanu a směs se odpaří. Vzniklá žlutá pevná látka se překrystaluje z methanolu, čímž se získá 600 mg (15 %) produktu o teplotě tání 187 až 188 °C.
Analýza pro C24H22C1FN2°7S: vypočteno: C 53,68, H 4,13, N 5,22 nalezeno: C 53,94, H 4,04, N 5,02.
-40CZ 281046 B6
Příklad 77
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[L-prolylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-kabroxamid ve formě soli methansulfonové kyseliny
a) Chlormethylester N-t-BOC-L-prolinu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 73, stupni b). Izoluje se 35,4 g (83 %) surového produktu ve formě oleje.
b) N-t-BOC-L-proloylový derivát se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 73, stupni c). Překrystalováním z etheru a hexanu se získá 2,65 g (9,36 %) žluté pevné látky o teplotě tání 168 až 169 °C.
Analýza pro C25H26C1FN3°7S: vypočteno: C 52,96, H 4,62, N 7,41 nalezeno: C 52,85, H 4,46, N 7,43.
c) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 73, stupni d). Překrystalováním z 2-propanolu se získá 333 mg (34 %) žluté pevné amorfní látky o teplotě tání 90 až 120 *C.
Analýza pro C20H17ClFN3O5S.CH3SO3H.l/4H2O vypočteno: C 44,52, H 3,83, N 7,42 nalezeno: C 44,35, H 3,92, N 7,23.
Příklad 78
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[1-karboxylová kyselina-3-piperidyl karbonylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid ve formě soli s methansulfonovou kyselinou
a) N-t-BOC-piperidin-3-karboxylová kyselina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 73, stupni a). Získá se 19 g surové pevné látky. Jejím překrystalováním z ethylacetátu se získá 11,1 g (48 %) bílé pevné látky o teplotě tání 162 až 163 C.
b) 1-N-t-BOC-piperidin-3-chlormethylester se vyrobí způsobem popsaným v přikladu 73, stupni b). Odpařením se získá 13,5 g (78 %) bílé vlhké pevné látky, které se použije přímo pro další reakční stupeň.
c) Za použití 3-chlormethylester-l-N-t-BOC-piperidinu se způsobem popsaným v příkladu 73 vyrobí BOC derivát sloučeniny uvedené v nadpisu. Překrystalováním z etheru a hexanu se získá 580 mg (2,5 %) žluté pevné látky o teplotě tání 145 až 146 °C.
Analýza pro C26H27C1FN3°7S: vypočteno: C 53,84, H 4,69, N 7,24 e nalezeno: C 53,82 H 4,57, N 7,16.
-41CZ 281046 B6
d) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 73, stupni d). Překrystalováním z acetonu se získá 280 mg (68,7 %) žluté pevné látky o teplotě tání 184 až 185 'C.
Analýza pro C22H23C1FN3°8S2: vypočteno: C 45,87, H 4,02, N 7,30 nalezeno: C 45,75, H 3,85, N 7,17.
CP-156,011
Příklad 79
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[l-karboxy-3-ethyl-3-methylpentanoylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 76. Překrystalováním z acetonu a hexanu se získá 380 mg (27 %) žluté pevné látky o teplotě tání 124 až 125 'C.
Analýza pro C23H22C1FN2°7S: vypočteno: C 52,62, H 4,22, N 5,34 nalezeno: C 52,83, H 3,99, N 5,20.
Příklad 80
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[trans-l-karboxy-2-cyklohexylkarbonylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 76. Překrystalováním z acetonu se získá 590 mg (28,3 %) žluté pevné látky o teplotě tání 214 až 215 “C.
Analýza pro C23H20C1FN2°7S: vypočteno: C 52,83, H 3,85, N 5,26 nalezeno: C 53,17, H 3,72, N 5,10.
Příklad 81
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[trans-l-karboxy-2-cyklopropylkarbonylméthoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid ve formě soli s methansulfonovou kyselinou
a) 1-N-t-BOC-cyklopropanoylový derivát sloučeniny uvedené v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 73, stupni c). Překrystalováním z etheru se získá 780 mg (4,4 %) žluté pevné látky o teplotě tání 179 až 180 ’C.
Analýza pro C24H23C1FN3°7S: vypočteno: C 52,22, H 4,20, N 7,61 nalezeno: C 52,30, H 4,03, N 7,67.
-42CZ 281046 B6
b) Sloučenina uvedená v nadpise se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 73. Překrystalováním z methanolu se získá 235 mg (78 %) žluté pevné látky o teplotě tání 175 až 182 ’C (amorfní pevná látka).
Analýza pro C19H15C1FN3O5S.CH3SO3.1/2H2O:
vypočteno: C 43,13, H 3,62, N 7,54 nalezeno: C 43,17, H 3,33, N 7,46.
Příklad 82
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[trans-l-karboxy-2-cyklopropylkarbonylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) K roztoku hydroxidu sodného (12,0 g, 0,3 mol) a vody (200 ml) se přidá diethyl-1,2-cyklopropandikarboxylát (18,6 g, 0,10 mol) a smés se míchá 5 hodin při 80 C. Roztok se odpaří na pevnou látku za chlazení na teplotu 0 až 5 ‘C. Ke zbytku se pomalu přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková (50 ml) a vzniklá směs se zahřívá na parní lázni. Potom se odfiltrují nerozpustné podíly a filtrát se ochladí v lázni z ledu a vody. Vzniklé krystaly se oddělí a rozpustí v acetonu. Aceton se odpaří, a tak se získá trans-l,2-cyklopropandikarboxylová kyselina (6,2 g, 47,6 %) o teplotě tání 176 až 177 °C. V literatuře (J. ACS 4994 až 4999 (1957) je pro tuto látka uvedena teplota tání 176 až 177 eC).
b) Směs trans-1,2-cyklopropandikarboxylové kyseliny (3,0 g, 0,0231 mol) a thionylchloridu (20 ml) se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a odpaří na olej. Tento olej se rozpustí v benzenu (20 ml) a k roztoku se pomalu přidá 2-(trimethylsilyl )ethanol (2,13 g, 0,018 mol). Potom se směs míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se přefiltruje a odpaří. Získá se 3,96 g (42 %) surového produktu ve formě nahnědlého oleje.
c) (Z)-isomer 6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-[trans-1-(2-tri- methylsilyloxykarbonyl)-2-(cyklopropanoyl)oxy-(2-thienyl)methylen ]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 54. Surový produkt se však získá izolací na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetáteu 4 : 1, jako elučního činidla. Překrystalováním z chloroformu a hexanu se získá 140 mg (3,7 %) žluté pevné látky o teplotě tání 181 až 182 'C.
Analýza pro C24H24C1FN2°8SSi: vypočteno: C 52,31, H 4,39, N 5,08 nalezeno: C 52,32, H 4,36, N 5,12
d) E isomer sloučeniny ze stupně c) se izoluje způsobem popsaným ve stupni c). Překrystalováním z chloroformu a hexanu se získá 160 mg (4,2 %) žluté pevné látky o teplotě tání 175 až 176 ’C. CP-152 775.
Analýza pro C24H24C1FN2°8SSi:
-43CZ 281046 B6 vypočteno: C 52,31, H 4,39, N 5,08 nalezeno: C 52,45, H 4,28, N 4,92.
e) Suspenze trimethylsilyloxycyklopropylového derivátu sloučeniny uvedené v nadpisu (800 mg, 1,45 mmol) v komplexu fluorovodík/pyridin (5 ml) se míchá 30 minut při -20 °C. Potom se k ní přidá 20 ml vody a odfiltruje se surový produkt. Jeho překrystalováním z etheru se získá 412 mg (61,7 %) žluté pevné látky o teplotě tání 195 °C (za rozkladu).
Analýza pro CigH12ClFN2O6S.1/2H2O:
vypočteno: C 49,63, H 2,85, N 6,09 nalezeno: C 49,81, H 2,62, N 6,06.
Příklad 83
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[1,3-dioxan-5-karbonylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 1,3-dioxan-5-karboxylová kyselina se syntetizuje způsobem popsaným v Synthesis Communications 23 (1974).
b) Chlormethylester se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 73, stupni c). Získá se 4,3 g (48 %) nažloutlého oleje.
c) 1,3-dioxanový derivát se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 73. Isolace se provádí na sloupci silikagelu (42 x 5,5 cm) za použití hexanu a ethylacetátu 7:1, jako elučního činidla. Přečištěný produkt se získá odpařením eluátu za sníženého tlaku, čímž se získá 150 mg (1,3 %) žluté pevné látky o teplotě tání 199 až 200 ’C.
Analýza pro C20H16C1FN2°7S: vypočteno: C 49,75, H 3,34, N 5,80 nalezeno: C 49,84, H 3,17, N 5,8.
Příklad 84
6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[l-(4-methoxybenzyloxykarbonyl)-5-(3-methyl)pentanoylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-lH-indol-1-karboxamid
a) Chlormethylester se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 73, stupni b). Izoluje se 9,92 g (26 %) produktu ve formě oleje, kterého se použije přímo v dalším stupni.
b) Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 76. Překrystalováním z etheru se získá 150 mg (7,6 %) oranžové pevné látky o teplotě tání 113 až 114 'C.
Analýza prg C29H26C1FN2°8S: vypočteno: C 56,45, H 4,25, N 4,54 nalezeno: C 56,32, H 4,13, N 4,56.
-44CZ 281046 B6
Preparativní postup 1
Methyl-(1-chlorethoxy)karbonyloxyacetát
K roztoku methylglykolátu (13,5 ml) a N,N-diisopropylethylaminu (30,46 ml) v tetrahydrofuranu (180 ml) chlazenému lázní z ledu a vody se za míchání přikape 25,0 g 1-chlorethylchlorformiátu. Lázeň o teplotě 0 ’C se odstaví a směs se míchá další 3 hodiny. Nerozpustný hydrochlorid aminu se odfiltruje a tetrahydrof uranový roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetátu a vody. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 31,1 g načervenalého oleje.
Preparativní postup 2
Methyl-(1-j odethoxy)karbonyloxyacetát
Směs jodidu sodného (13,19 g), acetonu (35 -chlorethoxyJkarbonyloxyacetátu (8,65 g) se 2,5 zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, se odpaří za sníženého tlaku na N-methylmorfolin (1,2 ml) v 50 ml dichlormethanu a směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti. Potom se směs přefiltruje a methylenchloridový roztok se odpaří. Ke zbytku se přidá ethylacetát a voda. Ethylacetátová fáze se oddělí, vysuší bezvodým 2,18 g surového produktu, který ethoxy)karbonyloxyacetátu a asi nyloxyacetátu. Tohoto surového čištění.
ml) a methyl-(1hodiny vaří pod přefiltruje a filtrát tlaku na nahnédlý olejovitý zbytek, a 5,8 ml nahnédlého oleje se rozpustí síranem sodným a odpaří. Získá obsahuje asi 68 % methyl-(1-jod32 % methyl-(1-chlorethoxyjkarboproduktu se použije bez dalšího
Preparativní postup 3
N,N-dimethylglykolamid
K roztoku dimethylaminu (25,52 g) ve 150 ml methanolu se přidá 14,8 g methylglykolátu a směs se nechá 18 hodin stát při 20 ’C. Nadbytek dimethylaminu a methanolu se odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá ethylether, aby se vyvolala krystalizace. Ze směsi se odfiltrují bílé krystaly (13,15 g) o teplotě tání 44 až 46 C, které se vysuší.
Preparativní postup 4
N,N-dimethyl-(1-chlorethoxy)karbonyloxyacetamid
K roztoku N,N-dimethylglykolamidu (15,64 g) a N,N-diisopropylethylaminu (26,4 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) chlazenému lázní z ledu a vody se za míchání přikape 16,37 ml 1-chlorethylchlorformiátu. Lázeň o teplotě 0 C se odstaví a směs se míchá další 4 hodiny. Nerozpustný hydrochlorid aminu se odfiltruje a tetrahydrofuranový roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (25,5 g hnědé pevné látky) se suspenduje v petroletheru, suspenze se přefiltruje a pevná látka se vysuší za sníženého tlaku. Získá
-45CZ 281046 B6 se 19,98 g špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 59 až 60,8 °C.
Preparativní postup 5
N,N-dimethyl-(1-j odethoxy)karbonyloxyacetamid
Směs jodidu sodného (17,16 g), acetonu (35 ml) a N,N-dimethyl ( l-chlorethoxy)karbonyloxyacetamidu (12,0 g) se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, přefiltruje a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá ethylacetát a nerozpustná látka se odfiltruje. Po odpaření ethylacetátu se ke zbytku přidá chloroform a nerozpustná pevná látka se znovu odfiltruje. Chloroformový roztok se odpaří a tak se získá 13,0 g načervenalého oleje. K tomuto olejovitému zbytku se přidá ethylether a frakce rozpustná v etheru se dekantuje od nerozpustné látky. Etherový roztok se odpaří, a tak se získá 4,0 g žlutooranžového oleje. K tomuto žlutooranžovému oleji se přidá dichlormethan (30 ml) a 0,42 ml N-methylmorfolinu, potom se směs 45 minut míchá při teplotě místnosti a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu a ethylacetátové vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,55 g žluté pevné látky. Analýzou NMR se zjistí, že se jedná o směs přibližné 66 % N,N-dimethyl-(1-jodethoxy)karbonyloxyacetamidu a asi 33 % N,N-dimethyl-(1-chlorethoxy)karbonyloxyacetamidu. Této surové látky se použije bez dalšího čištění.
Preparativní postup 6
N,N-diethylglykolamid
K roztoku o teplotě 0 ’C, který obsahuje diethylamin (18,9 ml) a triethylamin (25,5 ml) v 500 ml dichlormethanu se za míchání přikape 25 g acetoxyacetylchloridu. Ledová lázeň se odstaví a směs se nechá ohřát na 20 C, přičemž se míchá (asi 2 hodiny). Potom se odfiltrují hydrochloridy aminů a methylenchloridový roztok se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 29,1 g surového Ν,Ν-diethylacetoxyacetamidu ve formě žlutého oleje. Tento žlutý olej se rozpustí ve 125 ml methanolu a k roztoku se za míchání přidá 168 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Dojde ke slabé exotermii a směs se bez dalšího zahřívání míchá po dobu 2 hodin. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku tak, že objem směsi se sníží na čtvrtinu a zbývající vodný roztok se extrahuje ethylacetátem (200 ml). Ethylacetátový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 14,0 g N,N-diethy lglykolamidu ve formě žlutého oleje.
Preparativní postup 7
N,N-diethyl-(l-chlorethoxy)karbonyloxyacetamid
K roztoku N,N-diethylglykolamidu (19,25 g) a N,N-diisopropylethylaminu (26,2 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) chlazenému lázní z ledu a vody se za míchání přikape 15,8 ml 1-chlorethylchlorformiátu. Lázeň o teplotě 0 °C se odstaví a směs se míchá další 4 hodiny. Nerozpustný hydrochlorid aminu se odfiltruje
-46CZ 281046 B6 a tetrahydrofuranový roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (25,5 g pevné látky) se rozpustí v ethylacetátu a vzniklý roztok se promyje vodou, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří na pevný zbytek. Tento zbytek se suspenduje v ethyletheru a pevná látka se odfiltruje a vysuší. Získá se 18,4 g špinavé bílých krystalů o teplotě tání 76 až 78 ’C.
Preparativní postup 8
N,N-diethyl-(1-j odethoxy)karbonyloxyacetamid
Směs jodidu sodného (15,14 g), acetonu (35 ml) a N,N-diethyl (1-chlorethoxy) karbony loxyacetamidu (12,0 g) se 1,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se směs ochladí, přefiltruje a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá ethylacetát a voda a směs se promíchá. Ethylacetátová vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 13,6 g načervenalé pevné látky. Analýzou NMR se zjistí, že se jedná o směs přibližně 58 % N,N-diethyl-(1-jodethoxy)karbonyloxyacetamidu a asi 42 % N,N-diethyl-(1-chlorethoxy)karbonyloxyacetamidu. Této surové látky se použije bez dalšího čištění.
Preparativní postup 9
Dimethylamonium-N,N-dimethylsukcinamát
Plynný dimethylamin se pomalu probublává po dobu 1 hodiny předchlazenou (0 ’C) směsi anhydridu jantarové kyseliny (10 g) a tetrahydrofuranu (75 ml). Potom se chladicí lázeň odstaví, reakční směs se dalších 30 minut míchá a potom odpaří za sníženého tlaku na 17,57 g čirého oleje.
Preparativní postup 10
Chlormethyl-N,N-dimethylsukcinamát
K 50 ml methylenchloridu se za míchání přidá 10 ml vody,
31.4 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu, 92,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného a 17,57 g dimethylamonium-N,N-dimethylsukcinamátu rozpuštěného v 50 ml methylenchloridu. Směs se 2,25 hodiny míchá, methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 26,8 g oleje. Tento olej se rozpustí ve 100 ml bromchlormethanu a vzniklý roztok se 17 hodin míchá při 20 °C. Po odpaření bromchlormethanu za sníženého tlaku se olej získaný jako zbytek extrahuje několikrát diethyletherem. Etherové extrakty se spojí a odpaří. Získá se
5.4 g oleje. Tento surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použiti směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 70:30. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zkoncentrují na 2,3 g čirého oleje.
Preparativní postup 11 Jodmethyl-N,N-dimethylsukcinamát
-47CZ 281046 B6
K roztoku chlormethyl-N,N-dimethylsukcinamátu (2,3 g) v 10 ml acetonu se přidá jodid sodný (3,57 g) a vzniklá směs se 2 hodiny míchá při 20 °C. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a vody. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Získá se 3,27 g nahnědlého oleje, kterého se použije bez dalšího čištění.
Preparativní postup 12
Chlormethyl-N,N-diethylsukcinamát
Ve 400 ml methylenchloridu a 80 ml vody se za míchání smísí tetrabutylamoniumhydrogensulfát (19,6 g), N,N-diethylsukcinamová kyselina (10,0 g), hydrogenuhličitan sodný (4,85 g) a IN roztok hydroxidu sodného (58 ml). Směs se 1,5 hodiny míchá a potom se od sebe oddělí fáze. Methylenchloridová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku, na 9,6 g oleje. Vodná vrstva se extrahuje dalším methylenchloridem, extrakt se vysuší a odpaří, a tak se získá dalších 4,2 g oleje. Část (4,2 g) této olejovité tetrabutylamoniové soli se rozpustí ve 100 ml bromchlormethanu a vzniklý roztok se 40 hodin míchá při 20 ’C. Bromchlormethan se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se několikrát extrahuje diethyletherem. Spojené etherové extrakty se odpaří na 2,3 g čirého oleje. Tento olej se přečistí chromatografli na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 80 : 20, jako elučního činidla. Získá se 1,62 g oleje.
Preparativní postup 13
Jodmethyl-N,N-diethylsukcinamát
Smíchá se jodid sodný (2,19 g), chlormethyl-N,N-diethylsukcinamát (1,62 g) a 15 ml acetonu a vzniklá směs se 3 hodiny míchá při 20 °C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,81 g oleje, kterého se použije bez dalšího čištění.
♦
Preparativní postup 14
Dipropylamonium-N,N-dipropylsukcinamát
K předchlazenému (0 ’C) roztoku dipropylaminu (41 ml) ve 200 ml methanolu se přidá anhydrid kyseliny jantarové (15,0 g). Chladicí lázeň se odstaví, směs se 30 minut míchá a potom se odpaří rozpouštědlo. Získá se 42,8 g světle žlutého oleje.
Preparativní postup 15
Chlormethyl-N,N-dipropylsukcinamát ·
Směs, která se skládá z dipropylamonium-N,N-dipropylsukcina
-48CZ 281046 B6 mátu (41,8 g), tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (48,05 g), methylenchloridu (250 ml), vody (80 ml) a IN roztoku hydroxidu sodného (142 ml) se míchá po dobu 1,5 hodiny. Potom se methylenchloridová vrstva oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na 44,12 g oleje. 20 g tohoto oleje se rozpustí ve 100 ml bromchlormethanu a vzniklý roztok se 4,5 hodiny míchá. Bromchlormethan se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se extrahuje několikrát diethyletherem a etherové extrakty se spoji a odpaří. Získá se 6,5 g žlutého oleje, kterého se použije bez dalšího čištění .
Preparativní postup 16
Jodmethyl-N,N-dipropylsukcinamát
Jodid sodný (7,8 g) se přidá k roztoku chlormethyl-N,N-dipropylsukcinamátu (6,5 g) v 30 ml acetonu a vzniklá směs se 2,5 hodiny míchá. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a vody. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří. Získá se 8,8 g oranžového oleje, kterého se použije bez dalšího čištění.
Preparativní postup 17
Homopiperidinium-4-homopiperidino-4-oxobutyrát
K roztoku homopiperidinu (33,78 ml) v tetrahydrofuranu (100 ml) se opatrně přidá anhydrid jantarové kyseliny (15,0 g) a směs se 30 minut míchá. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá 33,16 g oleje.
Preparativní postup 18
Chlormethyl-4-homopiperidino-4-oxobutyrát
Směs homopiperidinium-4-homopiperidino-4-oxobutyrátu (33,16 g), tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (49,74 g), methylenchloridu (200 ml), vody (50 ml) a IN roztoku hydroxidu amonného (146 ml) se 1,5 hodiny míchá. Methylenchloridová fáze se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 22,0 g čirého oleje. Tento olej se rozpustí ve 100 ml bromchlormethanu a vzniklý roztok se míchá 17 hodin při 20 eC. Bromchlormethan se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se extrahuje diethyletherem. Etherový roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na 10,5 g oleje. Tento olej se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 85 : 15, jako elučního činidla. Frakce obsahující požadovaný chlormethylester se spojí a odpaří. Získá se 4,36 g čirého oleje.
Preparativní postup 19
Jodmethyl-4-homopiperidino-4-oxobutyrát
-49CZ 281046 B6
Jodid sodný (5,28 g) se přidá k roztoku chlormethyl-4-homopiperidino-4-oxobutyrátu (4,36 g) v 20 ml acetonu a vzniklá směs se 3 hodiny míchá. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve směsi methlenchloridu a vody. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 4,4 g žlutého oleje, kterého se použije bez dalšího čištění.
Preparativní postup 20
Methyl-N,N-dimethylaminokarbonyloxyacetát
Při teplotě 0 °C se smíchá pyridin (67 ml), methylglykolát (12,85 ml) a dimethylkarbamoylchlorid (15,33 ml). Chladicí lázeň se odstaví a roztok se 17 hodin míchá při 20 ‘C. Potom se reakční směs 4 hodiny zahřívá na 65 °C, ochladí se, přidá se k ní ethylacetát a voda a vzniklá směs se okyselí přídavkem IN kyseliny chlorovodíkové. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku na 7,1 g žlutého oleje. Tento zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití chloroformu, jako elučního činidla. Obsah zkumavek, v nichž se zjistí požadovaný produkt se spojí a spojený roztok se zkoncentruje na 2,5 g oleje. Preparativní postup 21
Sodná sůl Ν,Ν-dimethylaminokarbonyloxyoctové kyseliny
Ester vyrobený podle preparativního postupu 20 (2,5 g) se rozpustí v 10 ml methanolu, k roztoku se přidá IN roztok hydroxidu sodného (15,5 ml) a vzniklý roztok se 1 hodinu míchá při 20 C. Vzniklá reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá bílá pevná látka, která se použije bez dalšího čištění.
Preparativní postup 22
Chlormethyl-N,N-dimethylaminokarbonyloxyacetát
Sodná sůl Ν,Ν-dimethylaminokarbonyloxyoctové kyseliny (2,62 g) se smíchá se 100 ml methylenchloridu, 30 ml vody, 5,27 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 1,3 g hydrogenuhličitanu sodného a 1,5 hodiny míchá. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na
2,8 g oleje. Tento olej se rozpustí v 80 ml bromchlormethanu a roztok se 18 hodin míchá při 20 °C. Methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se několikrát extrahuje diethyletherem. Etherové extrakty se spojí a odpaří. Získá se 0,95 g oleje, kterého se použije bez dalšího čištění.
Preparativní postup 23
Jodmethyl-N,N-dimethylaminokarbonylacetát
Ve 30 ml acetonu se smíchá jodid sodný (1,46 g) s chlormethyl-N,N-dimethylaminokarbonyloxyacetátem (0,95 g) a směs se 19 hodin míchá při 20 °C. Potom se aceton odpaří za sníženého
-50CZ 281046 B6 tlaku, a tak se získá 1,18 g oleje, kterého se použije bez dalšího čištění.
Preparátivní postup 24
Methyl-N,N-diethylaminokarbonyloxyacetát
Smíchá se pyridin (54 ml), methylglykolát (10,3 ml) a diethylkarbamoylchlorid (16,9 ml) a směs se zahřívá 40 hodin na 65 C a potom dalších 24 hodin na 85 *C a 24 hodin na 95 C. Potom se reakční směs ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a roztokem chloridu sodného, vysuší bezvodým síranem sodným a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 15,0 g oleje, kterého se použije bez dalšího čištění.
Preparativní postup 25
Sodná sůl Ν,Ν-diethylaminokarbonyloxyoctové kyseliny
Ester popsaný v preparativním postupu 24 (15 g) se rozpustí ve 100 ml methanolu, k roztoku se přidá IN roztok hydroxidu sodného (79,3 ml) a vzniklý roztok se 1,5 hodiny míchá při 20 'C. Vzniklá reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, a tak se získá bílá pevná látka (15,3 g po vysušení oxidem fosforečným), které se použije bez dalšího čištění.
Preparativní postup 26
Jodmethyl-N,N-diethylaminokarbonyloxyacetát
Sodná sůl Ν,Ν-diethylaminokarbonyloxyoctové kyseliny (15,3 g) se smíchá se 800 ml methylenchloridu, 240 ml vody, 26,35 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 6,52 g hydrogenuhličitanu sodného a 1,5 hodiny míchá. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší bezvodým síranem sodným, odpaří za sníženého tlaku a zbytek se několikrát extrahuje ethyletherem. Etherové extrakty se spojí a odpaří. Získá se 10,63 g oleje. Tento surový chlormethylester se smíchá s jodidem sodným (14,25 g) ve 100 ml acetonu a směs se
3,5 hodiny míchá při 20 ’C. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi chloroform a vodu. Chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 11,56 g světle žlutého oleje, kterého se použije bez dalšího čištění.
Preparativní postup 27
Ethyl-N-pivaloylglycinát
Ke 150 ml methylenchloridu umístěného v baňce chlazené ledovou lázní se za míchání přidá hydrochlorid ethylglycinátu (25,0 g), pivaloylchlorid (20,9 ml) a potom pomalu 62,4 ml N,N-diisopropylethylaminu. Ledová lázeň se odstaví a reakční roztok se 4 hodiny míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku
-51CZ 281046 B6 a olejovitý zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje směsí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1:1, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 11,3 g oleje.
Preparátivní postup 28
Sodná sůl N-pivaloylglycinu
K roztoku ethyl-N-pivaloylglycinátu (11,3 g) v 50 ml methanolu se přidá 69,2 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniklý roztok se 2 hodiny míchá. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá čerstvý methanol a po jeho odpaření se získá 12,45 g špinavě bílé pevné látky.
Preparátivní postup 29
Chlormethyl-N-pivaloylglycinát
K míchanému roztoku N-pivaloylglycinát sodného (12,45 g) a tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (21,8 g) ve 100 ml methylenchloridu a 50 ml vody se přidá 64,3 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se 3 hodiny míchá. Methylenchloridová vrstva se oddělí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na 20,9 g oleje. Tento olej se rozpustí v 50 ml bromchlormethanu a roztok se 17 hodin míchá při 20 °C. Bromchlormethan se odpaří a zbytek se několikrát extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se odpaří za sníženého tlaku na 2,2 g oleje. Tento olej se chromátografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se 1,2 g požadovaného chlormethylesteru.
Preparativní postup 30
Jodmethyl-N-pivaloylglycinát
Směs jodidu sodného (1,71 g), chlormethyl-N-pivaloylglycinátu (1,2 g) a acetonu (20 ml) se 19 hodin míchá při 20 *C. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi přidaný chloroform a vodu. Fáze se oddělí a vodná fáze se reextrahuje chloroformem. Chloroformové vrstvy se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 1,45 g oleje. Této látky se použije bez dalšího čištění.
Preparativní postup 31
Ethyl-N-(2-ethylbutyryl)glycinát
Ke 200 ml methylenchloridu umístěného v baňce chlazené ledovou lázní se za míchání přidá hydrochlorid ethylglycinátu (25,0 g), anhydrid 2-ethylmáselné kyseliny (39,3 ml) a potom pomalu 54,8 ml triethylaminu. N-diisopropylethylaminu. Ledová lázeň se odstaví a reakční roztok se 17 hodin míchá. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát
-52CZ 281046 B6 a vodu. Ethylacetátová vrstva se promyje směsí nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vody v poměru 1:1, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 33,73 g bílé vločkovité pevné látky.
Preparativní postup 32
N-(2-ethylbutyryl)glycinát sodný
K roztoku ethyl-N-(2-ethylbutyrylJglycinátu (33,73 g) v 100 ml methanolu se přidá 167,6 ml IN roztoku hydroxidu sodného a vzniklý roztok se 1,5 hodiny míchá. Rozpouštědla se odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá čerstvý methanol a po jeho odpaření se získá 32,6 g světle žlutého oleje.
Preparativní postup 33
Chlormethyl-N-(2-ethylbutyrylJglycinát
K míchanému roztoku N-(2-ethylbutyrylJglycinátu sodného (32,6 g) a tetrabutylamoniumhydrogensulfátu (53,3 g) ve 100 ml methylenchloridu a 100 ml vody se přidá 157 ml IN roztoku hydroxidu sodného a směs se 2,5 hodiny míchá. Methylenchloridová vrstva se oddělí a vodná vrstva se reextrahuje 400 ml methylenchloridu. Organické fáze se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na 59,8 g oleje. Tento olej se rozpustí v 75 ml bromchlormethanu a roztok se 15 hodin míchá při 20 °C. Bromchlormethan se odpaří a zbytek se několikrát extrahuje diethyletherem. Spojené extrakty se odpaří za sníženého tlaku na 7,84 g oleje. Tento olej se chromátografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 3:1, jako elučního činidla. Získá se 2,33 g požadovaného chlormethylesteru.
Preparativní postup 34
Jodmethyl-N-(2-ethylbutyryl)glycinát
Směs jodidu sodného (3,15 g), chlormethyl-N-(2-ethylbutyryl)glycinátu (2,33 g) a acetonu (20 ml) se 17 hodin míchá při 20 C. Potom se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi přidaný methylenchlorid a vodu. Fáze se oddělí a vodná fáze se reextrahuje dvakrát methylenchloridem. Methylenchloridové extrakty se spojí, vysuší bezvodým síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 2,78 g pevné látky. Této látky se použije bez dalšího čištění.
Preparativní postup 35
1-jodethylisopropylkarbonát
1-chlorethylchlorformiát se převede na 1-jodethylisopropylkarbonát způsobem popsaným v Wan-Joo Kim et al., The Journal of Antibiotics (1991), 44, str. 1086.
-53CZ 281046 B6
| Halogenalkylesterové meziprodukty | ||||||
| Prep.př.č. R1 | R2 | R3 | XH NMR | (cdci3), δ | ||
| 1 | Me | OCH2CO2Me | Cl | 1,83 | (d,3H); 3,77 | (s,3H); |
| 4,67 | (ABq,2H); 6, | 40 (q,lH). | ||||
| 4 | Me | OCH2CONMe2 | Cl | 1,86 | (d,3H); 2,97 | (S,3H); |
| 2,99 | (S,3H); 2,99 | (S,3H); | ||||
| 4,68 | (d,lH); 4,90 | (d,lH); | ||||
| 6,45 | (q,lH). | |||||
| 7 | Me | 0CH9C0NEto | Cl | 1,10 | (t,3H); 1,19 | (t,3H); |
| 1,81 | (d,3H); 3,18 | (q,2H); | ||||
| 3,37 | (q,2H); 4,64 | (d,lH); | ||||
| 4,86 | (d,lH); 6,41 | (q,lH). | ||||
| 10 | H | CHpCH9C0NMe9 | Cl | 2,62- | 2,78 (m,4H); | 2,96 (s, |
| 3H) ; | 3,04 (s,3H); | 5,72 (s, | ||||
| 2H) . | ||||||
| 11 | H | CH,CH,CONMe-> | I | 2,67 | (s,4H); 2,96 | (s,3H); |
| 3,03 | (s,3H); 5,93 | (s,2H). | ||||
| 12 | H | CH9CH2CONEt9 | Cl | 1,02 | (t,3H); 1,14 | (t,3H); |
2,54-2,71 (m,4H); 3,21-3,38 (m,4H); 5,84 (s,2H).
H CH2CH2CONEt2 I 1,14 (t,3H); 1,24 (t,3H);
2,68-2,81 (rn,4H); 3,32-3,50 (m,4H); 5,92 (s,2H).
| 15 | H | CH2CH2CONPr2 | Cl | 0,86 (t,3H); 0,94 (t,3H); 1,44-1,78 (m,4H); 2,60-2,84 (m,4H); 3,16-3,40 (m,4H); 5,72 (s,2H). |
| 19 | H | (ch2)2con(ch2; | >6 1 | 1,50-1,90 (m,8H); 2,65-2,80 (m,4H); 3,44-3,64 (m,4H); 5,93 (S,2H). |
| 22 | H | CH2OCONMe2 | Cl | 2,92 (s,3H); 2,95 (s,3H); 4,63 (s,2H); 5,73 (s,2H). |
| 23 | H | CH2OCONMe2 | I | 2,96 (s,3H); 2,99 (s,3H); 4,61 (S,2H); 5,95 (s,2H). |
| 26 | H | CH2OCONEt2 | Cl | 1,12-1,23 (rn,6H); 3,27-3,38 (m,4H); 4,70 (s,2H); 5,76 (s,2H). |
| 29 | H | CH2NHCOCMe3 | Cl | 1,24 (S,9H); 4,12 (d,2H); 5,75 (s,2H); 6,15 (br.s, 1H) . |
-54CZ 281046 B6
| 30 | H | CH2NHCOCMe3 | I | 1,25 (s,9H); 4,06 (d,2H); 5,96 (s,2H); 6,15 (br.S, 1H) . |
| 34 | H | CH2NHCOCHEt2 | I | 0,93 (t,6H); 1,44-1,75 (m, 4H); 1,92-2,10 (m,lH); 4,10 (ABq, 2H); 5,93 (br.s,lH); 5,96 (s,2H). |
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I kdeR představuje skupinu obecného vzorce II, III,IV, V nebo VI
( II) (III) R9 3 Γ 3 (\)X J Ao>; i,NR7R8 R9 0 A li R4 R5 R5 x u (IV) (V) (VI) -55CZ 281046 B6 x představuje číslo 0 nebo 1;A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; skupinu obecného vzorce (CH2)nO(CH2)m, kde methylenové skupiny jsou popřípadě substituovány až 2 substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku a cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkenylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž každá z těchto skupin je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku; čtyřčlennou až sedmičlennou hetero-alicyklickou skupinu obsahující kyslík, síru nebo seskupení NR6; nebo fenylenskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu;B představuje alkenylfenylskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku v alkenylové části, 2-, 3- nebo 4-pyridylskupinu, 2-, 3nebo 4-piperidylskupinu, 2- nebo 3- pyrrolidinylskupinu nebo skupinu vzorce OCHjCOjR1 nebo OCH2CONR2R3;R1 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce (CH2)pCO2R2, (CH2)pCONR2R3 nebo (CH2)pSi(CH3)2; neboR1 a A tvoří 5-, 6- nebo 7-členný laktonový kruh, který je popřípadě substituován alkylskupinou s 1 až 3 atomy uhlíku;R2 a R3 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části; neboR2 a R3 dohromady spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, tvoří pyrrolidonovou, piperidinovou, morfolinovou nebo homopiperidinovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku; neboR2 nebo R3 spolu s A tvoří 5-, 6- nebo 7-členný laktaiaový kruh, který je popřípadě substituován až dvěma alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku;♦ r4 a R5 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu vzorce (CH2)_CO2R2, (CH2)pCONR2R3, (CH2)pNR7R8, (CH2)pOR6 nebo (CH2)pSR6; nebo-56CZ 281046 B6R4 a R5 dohromady představují cykloalkylový kruh s 3 až 7 atomy uhlíku, který je popřípadě substituován až dvěma alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku;R6 představuje atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu vzorce (CH2)pCOOR2, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována až dvěma alkylskupinami s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, která je popřípadě substituována ve fenylovém kruhu až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu, skupinu vzorce COR2, CONR2R3 nebo fenylskupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogen a trifluormethylskupinu.;; neboR6 spolu s R4 a připojeným atomem kyslíku tvoří oxetanový, tetrahydrofuranový, tetrahydropyranový nebo oxepanový kruh, který je popřípadě substituován až dvěma alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku;R7 a R8 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo skupinu COR2 nebo COOR2; nebo alkanoylskupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo cykloalkanoylskupinu se 4 až 8 atomy uhlíku, přičemž každá z posledně uvedených dvou skupin je popřípadě substituována až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a rozvětvenou alkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku; neboR7 a R8 dohromady spolu s připojeným atomem dusíku představuji pyrrolidinovou, piperidinovou nebo homopiperidinovou skupinu, která je popřípadě substituována až dvěma substituenty nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, rozvětvenou alkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a oxoskupinu;R9 představuje atom vodíku nebo methylskupinu;R10, R11, R12 a R13 nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a halogen;man nezávisle představuje vždy číslo 0, 1 nebo 2, přičemž bud m, nebo n musí znamenat alespoň číslo 1; a p představuje číslo 1 až 3;-57CZ 281046 B6 přičemž když R představuje skupinu obecného vzorce II a x představuje číslo 0, A představuje skupinu odlišnou od alkylenové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku. - 2. Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 1, kde jeden ze symbolů R10 a R11 představuje 5-fluor a druhý 6-chlor, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 1.
- 3. Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 2, kde R představuje skupinu obecného vzorceR9 0 0 přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 2.
- 4. Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 3, kde x představuje číslo 0, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3.
- 5. Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 4, kde A představuje alkenylenovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a R1 představuje atom vodíku, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 4.
- 6. Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 5, kde R12 a R13 představuje vždy atom vodíku, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 5.
- 7. Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 3, kde x představuje číslo 1, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 3.
- 8. Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 7, kde A představuje alkylenovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 7.
- 9. Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 8, kde R1 představuje benzylskupinu, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 8.
- 10.Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 2, kde R představuje skupinu obecného vzorce-58CZ 281046 B6 a x představuje číslo 1, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 2.
- 11.Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 10, kde R4, R9, R12 a R13 představuje vždy atom vodíku, R5 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a R6 představuje atom vodíku, methylskupinu, benzylskupinu nebo skupinu CH2COOR3, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 10.
- 12.Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 2, kde R představuje skupinu obecného vzorce a x představuje číslo 1, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 2.
- 13.Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 12, kde R4, R9, R7, R8, R12 a R13 představuje vždy atom vodíku, R5 představuje skupinu (CH2)pNR7R8, methylskupinu nebo benzylskupinu, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 12.
- 14.Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 12, kde R7 představuje skupinu vzorce COR2, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 12.
- 15.Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 2, kde R představuje skupinu obecného vzorce *R9 0Λθ>χ^Β a x představuje číslo 1, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 2.
- 16.Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 15, kde B představuje 2- nebo 3-pyrrolidinylskupinu, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 15.-59CZ 281046 B6
- 17. Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy obecného vzorce I podle nároku 2, kde R představuje skupinu obecného
vzorce R9 0 0 přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v nároku 2. - 18.Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy podle nároku 1 pro použití jako léčivo k léčení zánětů u savců.
- 19.Substituované 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamidy podle nároku 1 pro použití jako léčivo proti bolesti u savců.
- 20.Farmaceutický prostředek, s protizánétlivým účinkem, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje substituovaný 3-methylen-2-oxindol-l-karboxamid podle nároku 1 a farmaceuticky vhodné interní přísady.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/009,188 US5270331A (en) | 1993-01-26 | 1993-01-26 | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ281046B6 true CZ281046B6 (cs) | 1996-06-12 |
| CZ181995A3 CZ181995A3 (en) | 1996-06-12 |
Family
ID=21736103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951819A CZ181995A3 (en) | 1993-01-26 | 1993-10-20 | Substituted 3-methylene-2-oxindole-1-carboxamides, their use and pharmaceutical compositions based thereon |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5270331A (cs) |
| EP (1) | EP0681580B1 (cs) |
| JP (1) | JP2703825B2 (cs) |
| KR (1) | KR0169827B1 (cs) |
| CN (1) | CN1052003C (cs) |
| AP (1) | AP443A (cs) |
| AT (1) | ATE155137T1 (cs) |
| AU (1) | AU678187B2 (cs) |
| BR (1) | BR9307768A (cs) |
| CA (1) | CA2152919C (cs) |
| CZ (1) | CZ181995A3 (cs) |
| DE (1) | DE69312093T2 (cs) |
| DK (1) | DK0681580T3 (cs) |
| EG (1) | EG20302A (cs) |
| ES (1) | ES2104187T3 (cs) |
| FI (1) | FI940365A (cs) |
| GR (1) | GR3024591T3 (cs) |
| HR (1) | HRP940034B1 (cs) |
| HU (1) | HUT69689A (cs) |
| IL (1) | IL108384A (cs) |
| MA (1) | MA23096A1 (cs) |
| MX (1) | MX9400677A (cs) |
| MY (1) | MY138629A (cs) |
| NO (1) | NO952949D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ257278A (cs) |
| OA (1) | OA10563A (cs) |
| PL (1) | PL178857B1 (cs) |
| RU (1) | RU2124514C1 (cs) |
| SI (1) | SI9300567A (cs) |
| SK (1) | SK280929B6 (cs) |
| TW (1) | TW330935B (cs) |
| UA (1) | UA41348C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994017061A1 (cs) |
| YU (1) | YU48796B (cs) |
| ZA (1) | ZA94463B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5607959A (en) * | 1993-02-09 | 1997-03-04 | Pfizer Inc. | Oxindole 1-[N-(alkoxycarbonyl) ] carboxamides and 1-(N-carboxamido) carboxamides as antiinflammatory agents |
| WO1997013767A1 (de) * | 1995-10-09 | 1997-04-17 | Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft Mbh | Heterocyclisch substituierte 1-indolcarboxamide als cyclooxygenase-2 inhibitoren |
| ATE249828T1 (de) * | 1998-03-06 | 2003-10-15 | Astrazeneca Ab | Verwendung von isatin- und oxindolderivaten zur herstellung von arzeneimittel für die behandlung von mykobakteriellen erkrankungen |
| EP0984012A3 (en) * | 1998-08-31 | 2001-01-10 | Pfizer Products Inc. | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties |
| WO2003016259A2 (de) * | 2001-08-16 | 2003-02-27 | Pharmacon-Forschung Und Beratung Gmbh | Milchsäureelemente enthaltende verbindungen, deren herstellung sowie deren verwendung als pharmazeutische wirkstoffe |
| CN101628842A (zh) * | 2009-08-27 | 2010-01-20 | 中国人民解放军防化指挥工程学院 | 烷氧羰基甲氧基作为羧基保护基 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
| HU208421B (en) * | 1988-10-18 | 1993-10-28 | Pfizer | Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity |
| DE68923673T2 (de) * | 1988-10-18 | 1996-01-18 | Pfizer | Prodrogen von antiinflammatorischen 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamiden. |
-
1993
- 1993-01-26 US US08/009,188 patent/US5270331A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 TW TW082108483A patent/TW330935B/zh active
- 1993-10-20 WO PCT/US1993/009813 patent/WO1994017061A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-20 JP JP6511478A patent/JP2703825B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 ES ES93923879T patent/ES2104187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 DK DK93923879.6T patent/DK0681580T3/da active
- 1993-10-20 NZ NZ257278A patent/NZ257278A/en unknown
- 1993-10-20 SK SK912-95A patent/SK280929B6/sk unknown
- 1993-10-20 RU RU95117091A patent/RU2124514C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 AT AT93923879T patent/ATE155137T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 UA UA95073512A patent/UA41348C2/uk unknown
- 1993-10-20 CZ CZ951819A patent/CZ181995A3/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 PL PL93309989A patent/PL178857B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 DE DE69312093T patent/DE69312093T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 CA CA002152919A patent/CA2152919C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 BR BR9307768A patent/BR9307768A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-10-20 EP EP93923879A patent/EP0681580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 AU AU53598/94A patent/AU678187B2/en not_active Ceased
- 1993-10-21 AP APAP/P/1993/000583A patent/AP443A/en active
- 1993-10-28 SI SI9300567A patent/SI9300567A/sl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-16 EG EG2694A patent/EG20302A/xx active
- 1994-01-18 MY MYPI94000137A patent/MY138629A/en unknown
- 1994-01-20 IL IL10838494A patent/IL108384A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-01-21 HR HR940034A patent/HRP940034B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-24 ZA ZA94463A patent/ZA94463B/xx unknown
- 1994-01-25 FI FI940365A patent/FI940365A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-01-25 HU HU9400209A patent/HUT69689A/hu unknown
- 1994-01-25 MA MA23402A patent/MA23096A1/fr unknown
- 1994-01-25 CN CN94100697A patent/CN1052003C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-25 MX MX9400677A patent/MX9400677A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-01-25 YU YU2994A patent/YU48796B/sh unknown
-
1995
- 1995-07-25 OA OA60692A patent/OA10563A/en unknown
- 1995-07-25 NO NO952949A patent/NO952949D0/no unknown
- 1995-07-26 KR KR1019950703074A patent/KR0169827B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-02 GR GR970402235T patent/GR3024591T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1307457B1 (fr) | Composes azabicycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments , notamment comme anti-bacteriens | |
| KR20190005838A (ko) | 이중 lsd1/hdac 억제제로서 사이클로프로필-아마이드 화합물 | |
| US20030018199A1 (en) | Process for preparing chiral diol sulfones and dihydroxy acid HMG CoA reductase inhibitors | |
| US5840732A (en) | Imidazopyridine or imidazopyrimidine compounds, their production and use | |
| US20030130278A1 (en) | Alkynylated fused ring pyrimidine compounds | |
| CA2236684A1 (en) | Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method | |
| HU219950B (hu) | Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a szacharinszármazékok előállítása | |
| EP2364298B1 (en) | Quinolone compound and pharmaceutical composition | |
| NL8602446A (nl) | 2-oxo-1-(gesubstitueerd sulfonyl)aminocarbonylazetidinen. | |
| RU2198885C2 (ru) | Производные трициклического триазолобензазепина, способы их получения, фармацевтическая композиция и способ лечения аллергических заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения | |
| JP2564714B2 (ja) | １−（置換ピリジニルアミノ）−１ｈ−インドール−５−イル置換カルバメート | |
| CZ281046B6 (cs) | Substituované 3-methylen-2-oxindol-1-karboxamidy, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
| IE842848L (en) | Producing penems | |
| AU689587B2 (en) | Dihygropyridine derivatives as bradykinin antagonists | |
| AU2002234892A1 (en) | Water-soluble triazole fungicide | |
| JPS6254427B2 (cs) | ||
| JP2003508516A (ja) | ビトロネクチン受容体アンタゴニスト | |
| JP3467265B2 (ja) | アゼチジノン化合物の結晶 | |
| KR800001592B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| KR800001611B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US5610310A (en) | Cyclic lipid derivatives as potent PAF antagonists | |
| US5700817A (en) | Cyclic lipid derivatives as potent PAF antagonists | |
| WO2024173298A1 (en) | Compounds and compositions as stat3 degraders and uses thereof | |
| WO2004002956A2 (en) | Asymmetric synthesis of amino-pyrrolidinones and a crystalline, free-base amino-pyrrolidinone | |
| KR800001593B1 (ko) | 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20041020 |