PL178857B1 - Nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamidu - Google Patents
Nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamiduInfo
- Publication number
- PL178857B1 PL178857B1 PL93309989A PL30998993A PL178857B1 PL 178857 B1 PL178857 B1 PL 178857B1 PL 93309989 A PL93309989 A PL 93309989A PL 30998993 A PL30998993 A PL 30998993A PL 178857 B1 PL178857 B1 PL 178857B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mixture
- product
- methylene
- chloro
- oxo
- Prior art date
Links
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title abstract description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title abstract description 17
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title abstract description 5
- -1 cinnamoyl Chemical group 0.000 claims description 160
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 36
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 3
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 186
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 146
- 239000000047 product Substances 0.000 description 141
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 100
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 96
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 58
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 40
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 36
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 24
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 24
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 23
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 16
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- RTRUEBYROMJFNU-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropanoylamino)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NCC(O)=O RTRUEBYROMJFNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 5
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 5
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XRFACIZERDYEOU-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)butanedioic acid Chemical compound CCN(CC)C(C(O)=O)CC(O)=O XRFACIZERDYEOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVNJBATUHVXZKP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-3-[hydroxy(thiophen-2-yl)methylidene]-2-oxoindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(O)C1=CC=CS1 BVNJBATUHVXZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical class CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N (e)-but-2-enedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C(Cl)=O ZLYYJUJDFKGVKB-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CVFDJASAXYQBMX-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)C=CC(Cl)=O CVFDJASAXYQBMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- QSJBPEGJZLPKBH-RKDXNWHRSA-N (1R,2R)-2-[2-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]acetyl]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=C2C(C(N(C2=C1)C(=O)N)=O)=C(C=1SC=CC=1)OCC(=O)[C@H]1[C@@H](C1)C(=O)O)F QSJBPEGJZLPKBH-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- RLWFMZKPPHHHCB-PWNYCUMCSA-N (1r,2r)-cyclopropane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C(O)=O RLWFMZKPPHHHCB-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxy-2-oxoethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C[NH3+] TXTWXQXDMWILOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJBNGICEKLFKLM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethyl 3-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl)=C1 AJBNGICEKLFKLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXWJKQDGIVWVEW-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)butanedioic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)CC(O)=O AXWJKQDGIVWVEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CRQLEJVKTYZWQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylcarbamoyloxy)acetic acid Chemical compound CN(C)C(=O)OCC(O)=O CRQLEJVKTYZWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQLKTOUBVPBSQH-UHFFFAOYSA-N 2-(dipropylamino)butanedioic acid Chemical compound CCCN(CCC)C(CC(O)=O)C(O)=O XQLKTOUBVPBSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHOMAPWVLKRQAZ-UHFFFAOYSA-N Benzyl propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VHOMAPWVLKRQAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N Diglycolic acid Chemical compound OC(=O)COCC(O)=O QEVGZEDELICMKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- XJVHQXIBOSUJRY-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethylamino)-2-oxoethyl] 1-iodoethyl carbonate Chemical compound CC(I)OC(=O)OCC(=O)N(C)C XJVHQXIBOSUJRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- GMVYVHVFYLKIGJ-UHFFFAOYSA-N butan-2-yl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCC(C)OC(=O)C=CC(Cl)=O GMVYVHVFYLKIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- FSPIZMJSZQNNNL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-aminoacetate Chemical compound NCC(=O)OCCl FSPIZMJSZQNNNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-aminoacetate Chemical compound CCOC(=O)CN NTNZTEQNFHNYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWUDRSYMFIDDGB-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2-aminoacetate Chemical compound NCC(=O)OCI BWUDRSYMFIDDGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSJBCJLAKTXUTQ-VXGBXAGGSA-N (1R,2R)-2-[2-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]acetyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=C2C(C(N(C2=C1)C(=O)N)=O)=C(C=1SC=CC=1)OCC(=O)[C@H]1[C@@H](CCCC1)C(=O)O)F YSJBCJLAKTXUTQ-VXGBXAGGSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WNTJBIKALPBVEN-UHFFFAOYSA-N (3-iodo-2-methylbutan-2-yl) hydrogen carbonate Chemical compound CC(I)C(C)(C)OC(O)=O WNTJBIKALPBVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHIPGQBGXVODR-AFEZEDKISA-N (3z)-6-chloro-5-fluoro-3-[hydroxy(thiophen-2-yl)methylidene]-2-oxoindole-1-carboxamide;sodium Chemical compound [Na].C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)\C1=C(/O)C1=CC=CS1 OGHIPGQBGXVODR-AFEZEDKISA-N 0.000 description 1
- YBXOZAUEPYYUOH-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methyl 2-[1-[2-(chloromethoxy)-2-oxoethyl]cyclopentyl]acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COC(=O)CC1(CC(=O)OCCl)CCCC1 YBXOZAUEPYYUOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ZQZLGXFRUOJTCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1COCOC1 ZQZLGXFRUOJTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000093 1,3-dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,6-dione Chemical compound O=C1COCC(=O)O1 PIYNUZCGMLCXKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUXXOXOXAVOFBT-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl [2-(diethylamino)-2-oxoethyl] carbonate Chemical compound CCN(CC)C(=O)COC(=O)OC(C)Cl QUXXOXOXAVOFBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USLUWOYYVPDMKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl hydrogen carbonate Chemical compound CC(I)OC(O)=O USLUWOYYVPDMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 1-iodoethyl propan-2-yl carbonate Chemical compound CC(C)OC(=O)OC(C)I XZVBIIRIWFZJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJYKZGKHXIHXFD-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o-(1-chloroethyl) benzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC(Cl)C)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SJYKZGKHXIHXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWBAAXRQUSOAMX-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] benzene-1,4-dicarboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C(C=C1)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 AWBAAXRQUSOAMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanol Chemical compound OCC(Cl)(Cl)Cl KPWDGTGXUYRARH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAEQQPHMGPJPHJ-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylcarbamoyloxy)acetic acid Chemical compound CCN(CC)C(=O)OCC(O)=O ZAEQQPHMGPJPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUGJWVAZTHDYAA-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]acetyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(=O)COCC(Cl)=O SUGJWVAZTHDYAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFCUMCLVYNZDM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;sodium Chemical compound [Na].NCC(O)=O HXFCUMCLVYNZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCURDTPXHPXCKH-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanoyl 2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(CC)C(=O)OC(=O)C(CC)CC YCURDTPXHPXCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNQVLKWNKVMFBN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CO JNQVLKWNKVMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)COCC1=CC=CC=C1 QISAUDWTBBNJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVPAZWJHKOUGL-RKDXNWHRSA-N 2-trimethylsilylethyl (1r,2r)-2-carbonochloridoylcyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H]1C(Cl)=O XAVPAZWJHKOUGL-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- JAOMSSRDSZRREO-UHFFFAOYSA-N 3-[[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]methyl]-4-ethyl-4-methyl-2-oxohexanoic acid Chemical compound ClC1=C(C=C2C(C(N(C2=C1)C(=O)N)=O)=C(C=1SC=CC=1)OCC(C(=O)C(=O)O)C(CC)(C)CC)F JAOMSSRDSZRREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVUCMTREHHZAIH-UHFFFAOYSA-N 4-O-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-O-ethyl but-2-enedioate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)C=CC(=O)OCC)C1=CC=CS1 NVUCMTREHHZAIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBUPGJQERXJMCS-UHFFFAOYSA-N 4-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-(4-chlorothiophen-2-yl)methoxy]-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(OC(=O)C=CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CS1 YBUPGJQERXJMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMASXSVBKSSCGS-UHFFFAOYSA-N 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-o-(4-phenylbutyl) but-2-enedioate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C=CC(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 FMASXSVBKSSCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZQJLMAEMURSW-UHFFFAOYSA-N 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-o-ethyl butanedioate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)CCC(=O)OCC)C1=CC=CS1 DRZQJLMAEMURSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEUQMNRPUQLNKF-UHFFFAOYSA-N 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-o-methyl but-2-enedioate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)C=CC(=O)OC)C1=CC=CS1 IEUQMNRPUQLNKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQPQJJJJYHISFJ-UHFFFAOYSA-N 4-o-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 1-o-octyl but-2-enedioate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)C=CC(=O)OCCCCCCCC)C1=CC=CS1 PQPQJJJJYHISFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTSPMCBUVDLSIO-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound ClC(=O)C=CC(=O)OCCCCC1=CC=CC=C1 QTSPMCBUVDLSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSGKMQIHRJNPRX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-[[2-(1,3-dioxan-5-yl)-2-oxoethoxy]-thiophen-2-ylmethylidene]-5-fluoro-2-oxoindole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OCC(=O)C1COCOC1 MSGKMQIHRJNPRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQNPQCUZPOZJX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-hydroxy-3-(thiophene-2-carbonyl)indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(O)=C1C(=O)C1=CC=CS1 SPQNPQCUZPOZJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQUAASQTXLCPC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-oxo-3-[2-phenylethoxy(thiophen-2-yl)methylidene]indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OCCC1=CC=CC=C1 FPQUAASQTXLCPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXQOIOCIXPTSR-ZDUSSCGKSA-N 6-chloro-5-fluoro-2-oxo-3-[[2-oxo-2-[(2S)-pyrrolidin-2-yl]ethoxy]-thiophen-2-ylmethylidene]indole-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OCC(=O)[C@@H]1CCCN1 VHXQOIOCIXPTSR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 8-oxaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CCCC1 GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CFVRGULWDFCIMA-UHFFFAOYSA-N C1CCC(C1)(C(=O)OCOC(=C2C3=CC(=C(C=C3N(C2=O)C(=O)N)Cl)F)C4=CC=CS4)N Chemical compound C1CCC(C1)(C(=O)OCOC(=C2C3=CC(=C(C=C3N(C2=O)C(=O)N)Cl)F)C4=CC=CS4)N CFVRGULWDFCIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPACSYXLCLMUKX-UHFFFAOYSA-N CCC(C)OC(=O)C=CC(=O)OC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 Chemical compound CCC(C)OC(=O)C=CC(=O)OC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 MPACSYXLCLMUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASWWSNPANPGVFX-UHFFFAOYSA-N CCCCOC(=O)C=CC(=O)OC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 Chemical compound CCCCOC(=O)C=CC(=O)OC(=C1C2=CC(=C(C=C2N(C1=O)C(=O)N)Cl)F)C3=CC=CS3 ASWWSNPANPGVFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQJVZHMNOZNMIJ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(C=C1)C(=O)OC(C1=CC=CS1)=C1C(=O)N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C12 Chemical compound COC1=CC=C(C=C1)C(=O)OC(C1=CC=CS1)=C1C(=O)N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C12 QQJVZHMNOZNMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910020366 ClO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRMIARRESWXFQ-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]methyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OCOC(=O)C(NC(=O)OC(C)(C)C)C)C1=CC=CS1 JMRMIARRESWXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDFJMLBDLWUSKV-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 2,2,3,3-tetramethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)C(C)(C)C1C(=O)OC(C=1SC=CC=1)=C1C2=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(N)=O)C1=O ZDFJMLBDLWUSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUGWUXNJALTKJ-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 2-[2-(diethylamino)-2-oxoethoxy]acetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)COCC(=O)N(CC)CC)C1=CC=CS1 YJUGWUXNJALTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBYGBZIQLHIWIH-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 2-methoxyacetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)COC)C1=CC=CS1 HBYGBZIQLHIWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLWIJCHWGUIXJD-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 2-phenylmethoxyacetate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)COCC1=CC=CC=C1 HLWIJCHWGUIXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTIVIVXCBVDBF-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 3-methoxybenzoate Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)OC(=C2C3=CC(F)=C(Cl)C=C3N(C(N)=O)C2=O)C=2SC=CC=2)=C1 PLTIVIVXCBVDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNRQPCEAHLKAD-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] 3-phenylprop-2-enoate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 GVNRQPCEAHLKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYZBOLZMRELJT-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] cyclopentanecarboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1CCCC1 ZDYZBOLZMRELJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDGCEAPINAPGAP-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] furan-2-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CO1 GDGCEAPINAPGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJSCFZWULBUAW-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] octanoate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OC(=O)CCCCCCC)C1=CC=CS1 LOJSCFZWULBUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBJTXOYQJSTQOV-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] pyridine-2-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=N1 HBJTXOYQJSTQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCOFYFZYCYNUNE-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] pyridine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CN=C1 BCOFYFZYCYNUNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLPMSWSGWYRJKB-UHFFFAOYSA-N [(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethyl] pyridine-4-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)C1=CC=NC=C1 OLPMSWSGWYRJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWYWGUWGTCITLG-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(C)(C)C(=O)NCC(O)=O Chemical compound [Na].CC(C)(C)C(=O)NCC(O)=O TWYWGUWGTCITLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N benzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 FDQSRULYDNDXQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKDGCZVYSUHPV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]-2-oxoethoxy]acetate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OC(=O)COCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XYKDGCZVYSUHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRXAJEDOUFTCEL-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[1-[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]ethoxy]-2-oxoethoxy]acetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(C=1SC=CC=1)OC(C)OC(=O)COCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 XRXAJEDOUFTCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POVIQJATLJSGRS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-[2-[[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]methoxy]-2-oxoethoxy]acetate Chemical compound C12=CC(F)=C(Cl)C=C2N(C(=O)N)C(=O)C1=C(C=1SC=CC=1)OCOC(=O)COCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 POVIQJATLJSGRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OADZZKGIPRHHFN-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-carbonochloridoylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OADZZKGIPRHHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- SRILLQIXUPLJLV-UHFFFAOYSA-N butyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCCCOC(=O)C=CC(Cl)=O SRILLQIXUPLJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- IZSFDUMVCVVWKW-UHFFFAOYSA-N chembl1097558 Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C(=O)N)C(O)=C1C(=O)C1=CC=CS1 IZSFDUMVCVVWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLKOCNXRLRUEL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2-(dimethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound CN(C)C(=O)OCC(=O)OCCl HNLKOCNXRLRUEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N chloromethyl benzoate Chemical compound ClCOC(=O)C1=CC=CC=C1 BOXZXICVMMSYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M cyclopentanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXLDHZFJMXLFJU-UHFFFAOYSA-N diethyl cyclopropane-1,2-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CC1C(=O)OCC SXLDHZFJMXLFJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- KOLAMBGJULHROL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-[[(1-carbamoyl-6-chloro-5-fluoro-2-oxoindol-3-ylidene)-thiophen-2-ylmethoxy]methoxy]-2-oxoethoxy]acetate Chemical compound O=C1N(C(N)=O)C2=CC(Cl)=C(F)C=C2C1=C(OCOC(=O)COCC(=O)OCC)C1=CC=CS1 KOLAMBGJULHROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYLWXDIGYFPUSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=CC(Cl)=O YYLWXDIGYFPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCC(Cl)=O IXZFDJXHLQQSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- XKBISHPFHZELKG-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2-(2,2-dimethylpropanoylamino)acetate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)NCC(=O)OCI XKBISHPFHZELKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPAMOBTRZZQPV-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2-(diethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OCC(=O)OCI WLPAMOBTRZZQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNWSPLKKVLZMHP-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2-(dimethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound CN(C)C(=O)OCC(=O)OCI PNWSPLKKVLZMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BPVXIVSZMMKCCD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-chloroethoxycarbonyloxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC(=O)OC(C)Cl BPVXIVSZMMKCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBLIRMOQGOXMK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(diethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound CCN(CC)C(=O)OCC(=O)OC ACBLIRMOQGOXMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGTJNJVYKXTKIS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(dimethylcarbamoyloxy)acetate Chemical compound COC(=O)COC(=O)N(C)C UGTJNJVYKXTKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHDQHPJHLHKZDL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=CC(Cl)=O JHDQHPJHLHKZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-4-oxobutanoate Chemical compound COC(=O)CCC(Cl)=O SRXOJMOGPYFZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- RZCCQWOCSZOHMQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-hydroxyacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CO RZCCQWOCSZOHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpyridin-2-amine Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=N1 XRPITCBWOUOJTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N octanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCC(Cl)=O REEZZSHJLXOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWZOTMBAZFCRQC-UHFFFAOYSA-N octyl 4-chloro-4-oxobut-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C=CC(Cl)=O KWZOTMBAZFCRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- AHIHJODVQGBOND-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hydrogen carbonate Chemical compound CC(C)OC(O)=O AHIHJODVQGBOND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-1 -karbonamidu o wzorze: w którym R oznacza grupy: 4-metoksybenzoilowa, cynamoilowa, 3-metoksybenzoilowa, 2-metoksybenzoilowa, nikotynoilow a, izoniko tynoilow a, pikolinoilow a, 3-(etoksykarbonylo)propenoilow a, 3-(metoksykarbonylo)propenoilowa,benzylooksy- acetylowa, 4-(benzyloksykaibonylo)benzoilowa, 3-karboksypropenylowa, 3-karbobenzoilowa, 3-(butoksykarbonylo)propenoi- lowa, 3-(oktylooksykarbonylo)propenoilowa, (4-fenylobutoksykarbonylo)propenoilowa, oktanoilowa, 3-(1-metylopropoksykar- bonylo)propenoilowa, 3-(metoksykarbonylo)propanoilowa, 3-(etoksykarbonylo)propanoilowa, [3-(N,N-dietylokarboksy- amidometylo)oksykarbonylo]propanoilowa, 3-karboksypropenoilowa, etoksykarbonylometoksyacetoksymetoksylowa, benzyloo- ksykarbonylometoksyacetoksymetoksylowa, 1 -(benzylooksykarbonylometoksyacetoksy)etoksylowa, benzylooksykarbonylo metoksyacetoksylowa, N,N-dietylokarbamailometoksyacetoksylowa, (2- ( 1 , 1 - d im netyloetoksykarbonyloami no)propanoilooksy)me- toksylowa, 1 -etoksy-1-(4-fenylometoksykarbonylobenzoilowa), [(5-benzylooksy)glutarylo]metylenowa, glutarylometylenowa, 2-furoilowa, acetoksyacetoilowa, metoksyacetoilowa, trans-1 -(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-cyklobutanoilowa, trans-1 -(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-cyklopropanoilowa, cyklopentanoilowa, 2,2,3,3-tetrametylocyklopropanoilowa, -C H (M e )O -C O -O C H -O C H 2 C O 2 M e , -CH(Me)O-CO-OCH2CONMe2, -CH(Me)O-CO-OCH2CONEt2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONMe2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONET2, -CH2 O-CO-OCH2 CH2 CONPr2 , -CH2 O-CO-(CH2)2CON(CH2)6, -CH2 O-CO-CH2OCONM e2, -CH2O-CO-CH2 OCONEt2 , -CH 2O -CO -CH2 NHCOCM e3 , -CH2O-CO-CH2 NHCOCHEt2, -CH(Me)O-CO-OCHMe2, 1-(m etoksyacetoksy)etoksylow a, 1-(m orfolinokarbam oilo)etoksylow a, 1-aininocyklopentoilooksym etoksy- lowa, acetoksym etoksykarbonylom etoksylow a, benzylometoksylowa, 1-karboksymetylo-1-cyklopentyloacetoksy- metoksylowa, L-prolilometoksylowa, 1-karboksy-3-piperydylokarbonylometoksylowa, 1-karboksy-3-etylo-3-metylo- pentanoilometoksylowa, trans-1-karboksy-2-cykloheksylokarbonylometoksyIowa, trans-1-karboksy-2-cy klopropy- lokarbonylom etoksylowa, 1,3-dioksano-5-karbonylometoksylowa, 1-(4-metoksybenzylooksykarbonylo)-5-(3-me- tylo)pentoilometoksylowa, R1 0 , R 1 1 oznaczaja 6-Cl i 5-F; R 1 2 i R 1 3 oznaczaja niezaleznie H lub atom 4-Cl. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidu, w szczególności estrowe lub eterowe proleki 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidowe, należące do grupy niesteroidowych czynników przeciwzapalnych, które mają zastosowanie jako składniki środków przeciwzapalnych i przeciwbólowych.
Zastosowanie oksindoli jako czynników przeciwzapalnych zostało opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.634.453 i dotyczy 1-podstawionych 2-oksindolo-1 -karbonamidów. Ostatnio, w opisie patentowym Stanów Zj ednoczonych Ameryki nr 4.556.672 ujawniono serię 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidów będących inhibitorami enzymów cyklooksygenazy (CO) i lipoksygenazy (LO) i użytecznych jako środki przeciwbólowe i przeciwzapalne dla ssaków. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.118.703 opisano pewne proleki 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidowe o wzorze:
w którym X i Y oznaczają atom wodoru, fluoru lub chloru, R1 oznacza grupę 2-tienylową lub benzylową, a R oznacza grupę alkanoilo wą, o 2 -10 atomach węgla, cykloalkilokarbonylową o 5 - 7 atomach węgla, fenyloalkanoilowąo 7-10 atomach węgla, chlorobenzoilową, metoksybenzoilową tenoilową, omega-alkoksykarbonyloalkanoilową, w której grupa alkoksylowa zawiera 1-3 atomów węgla a grupa alkanoilowa 3-5 atomów węgla, alkoksykarbonylowąo 2-10 atomach węgla, fenoksykarbonylową, 1-acylooksyalkilową, w której grupa acylowa zawiera 1 4 atomów węgla a grupa alkilowa 2-4 atomów węgla, grupę l-(alkoksykarbonyloksy)alkilową w której grupa alkoksylowa zawiera 2-5 atomów węgla a grupa alkilowa 1-4 atomów węgla, grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, grupę alkilosulfonylową o 1 - 3 atomach węgla, grupę metylofenylosulfonyIową lub dialkilofosfonianową w których każda grupa alkilowa zawiera 1 3 atomów węgla.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidu o wzorze:
R13
178 857 w którym R oznacza grupy
4-metoksybenzoilową, cynamoilową, 3-metoksybenzoilową, 2-metoksybenzoilową, nikotynoilową, izonikotynoilową, pikolinoilową 3-(etoksykarbonylo)propenoilową 3-(metoksykarbonylo)propenoilową,benzylooksyacetylową,4-(benzyloksykarbonylo)benzoilową, 3-karboksypropenylową, 3-karbobenzoilową, 3-(butoksykarbonylo)propenoilową 3-(oktylooksykarbonylo)propenoilową, (4-fenylobutoksykarbonylo)propenoilową, oktanoilową, 3-(1 -mety lopropoksykarbonylo)propenoilową, 3-(metoksykarbonylo)propanoilową, 3-(etoksykarbonylo)propanoilową, [3-(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propanoilową, 3-karboksypropenoilową, etoksykarbonylometoksyacetoksymetoksylową benzylooksykarbonylometoksyacetoksymetoksylową l-(benzylooksykarbonylometoksyacetoksy)etoksylową, benzylooksykarbonylometoksyacetoksylową, N,N-dietylokarbamailometoksyacetoksylową, (2-(1,1 -dimetyloetoksykarbonyloamino)propanoilooksy)metoksylową, 1 -etoksy-1 -(4-fenylometoksykarbonylobenzoilową), [(5-benzylooksy)glutarylo]metylenową glutarylometylenową, 2-furoilową, acetoksyacetoilową, metoksyacetoilową, trans-l-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-cyklobutanoilową, trans-1 -(2-trimety losililoetoksykarbonylo)-2-cyklopropanoilową, cyklopentanoilową, 2,2,3,3-tetrametylocyklopropanoilową, -CH(Me)OCO-OCH2CO2Me, -CH(Me)O-CO-OCH2CONMe2, -CH(Me)O-CO-OCH2CONEt2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONMe2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONEt2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONPr2, -CH2O-CO-(CH2)2CON(CH2)6, -CH2O-CO-CH2OCONMe2, -CH2O-CO-CH2OCONEt2, -CH2O-CO-CH2NHCOCMe3, -CH2O-CO-CH2NHCOCHEt2, -CH(Me)O-CO-OCHMe2, 1 -(metoksyacetoksy)etoksylową, 1 -(morfolinokarbamoilo)etoksylową, 1 -aminocyklopentoilooksymetoksylową, acetoksymetoksykarbonylometoksylową, benzylometoksylową, 1 -karboksymetylo-1 -cyklopentyloacetoksymetoksylową L-prolilometoksylową, 1 -karboksy-3-piperydylokarbonylometoksylową, l-karboksy-3-etylo-3-metylopentanoilometoksylową, trans-1 -karboksy-2-cykloheksylokarbonylometoksylową, trans-1 -karboksy-2-cyklopropylokarbonylometoksylową, 1,3-dioksano-5-karbonylometoksylową, 1 -(4-metoksybenzylooksykarbonylo)-5-(3-metylo)pentoilometoksylową, R10, Rn oznaczają 6-C1 i 5-F; R12 i R13 oznaczają niezależnie H lub atom 4-C1.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym jeden z podstawników R10 i R11 jest 5-fhiorem a drugi 6-chlorem.
Zwalczanie stanów zapalnych u ssaków polega na podawaniu im skutecznej przeciwzapalnie ilości związku o wzorze (I).
Zwalczanie bólu u ssaków polega na podawaniu im skutecznej przeciwbólowe ilości związku o wzorze (I).
Etery i estry według wynalazku nie sąenolokwasami jak macierzyste związki i wykazują zdolność zmniejszania podrażnień żołądka w porównaniu z powyższymi macierzystymi związkami.
Określenie „prolek” oznacza związek, który jest prekursorem leku i po podaniu i wchłonięciu uwalnia lek in vivo na drodze pewnego procesu metabolicznego.
Chociaż wszystkie zwykłe drogi podawania są użyteczne dla związków według wynalazku, to korzystne jest podawanie doustne. Po wchłonięciu w przewodzie żołądkowo-j elito wym związki według wynalazku ulegają in vivo hydrolizie do odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru, lub jego soli. Ponieważ proleki według wynalazku nie są enolokwasami, zminimalizowane zostaje wystawienie przewodu żołądkowo-jelitowego na działanie kwaśnego związku macierzystego. Ponadto, ponieważ komplikacje żołądkowo-jelitowe są obserwowane jako główne szkodliwe reakcje niesteroidowych leków przeciwzapalnych (patrz np. DelFavero w „Side Effects of Drug Annual 7”, Dukres and Elis, Eds., Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, str. 104 - 115), związki według wynalazku o wzorze (I) wykazują wyraźną przewagę nad macierzystymi związkami enolowymi.
Podczas przekształcania 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidów w związki o wzorze I, podstawniki przy egzocyklicznym wiązaniu podwójnym w pozycji 3 mogą mieć konfigurację syn lub anti albo mogąbyć mieszaniną tych izomerów. Tak więc, związki można opisać wzorami:
178 857
a ich mieszaniny wzorem:
Wszystkie te odmiany wchodzą w zakres wynalazku.
3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidy, potrzebne jako wyjściowe związki można otrzymywać znanymi metodami, np. przedstawionymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3.634.453 i 4.556.672. Inne wymienione powyżej reagenty są dostępne w handlu mogą być otrzymywane dobrze znanymi sposobami albo sposobami opisanymi w części dotyczącej preparatyki.
Otrzymywanie związków według wynalazku jest łatwe. Sól odpowiedniego 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidu wytwarza się w obojętnym rozpuszczalniku i stosuje, po wyodrębnieniu lub bez wyodrębniania, w następnej reakcji z halogenkiem kwasowym lub estrem α-chlorowcoalkilowym. Warunki prowadzenia reakcji nie są krytyczne, temperatura wynosi od około 0°C do około 50°C, korzystnie od około 0°Ć do około 20°C. Czas reakcji zależy od wybranych reagentów i temperatury i wynosi od około 8 do około 90 godzin, korzystnie około 20 godzin.
Solą 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidu może być sól z metalem alkalicznym, trzeciorzędową aminą lub może to być czwartorzędowa sól amoniowa. Metalem alkalicznym może być lit, sód i potas. Trzeciorzędowymi aminami są zwykle alifatyczne aminy o małym ciężarze cząsteczkowym, takie jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, mieszane aminy, takie jak diizopropyloetyloamina, diety loaminopiry dyna, oraz aminy heterocykliczne, takie jak pirydyna i N-metylomorfolina. Czwartorzędowymi związkami amoniowymi mogą być symetryczne lub mieszane alkiloaminy o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach. Korzystne są sole sodowe, diizopropyloetyloaminowe, trietyloaminowe i tetrabutyloamoniowe.
Jako halogenek kwasowy można stosować chlorek lub bromek, korzystnie chlorek, zaś α-chlorowcoestrami mogą być chloro-, bromo- lub jodoestry, korzystnie chloro- i jodoestry. Chloroester stosuje się korzystnie razem zjodkiem sodowym, otrzymując w ten sposób in situ jodoester.
Ponieważ związki według wynalazku sąprolekami, to znaczy prekursorami leku i po podaniu i wchłonięciu przez organizm uwalniany jest lek in vivo, bardzo ważną cechąjest biodostępność tych związków.
Biodostępność proleków według wynalazku oznaczano porównując prolek z macierzystym związkiem.
Np. 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloio-5-fluoio-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l -karbonamid i wybrane proleki podawano doustnie głodzonym szczurom płci męskiej rasy SpragueDawley w dawkach odpowiadających 3 mg 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluo
178 857 ro-2,3-dihydro-2-okso-1 H-indolo-1 -karbonamidu/kg, w postaci roztworu lub zawiesiny w 0,1 % metylocelulozie. Objętości dawki dla każdego preparatu leku utrzymywano na poziomie 1 ml/kg ciężaru ciała. Po podaniu doustnym, pobierano w 1,3 i 6 godzinie próbki krwi z pozaoczodołowej zatoki do zawierających heparynę probówek i natychmiast oziębiano. Plazmę przed analiząprzetrzymywano w temperaturze -20°C.
Stężenie 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-1-karbonamidu w plazmie po podaniu tego związku i proleków oznaczano za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z detekcjąprzy 360 nm. Dolną granicą oznaczenia ilościowego 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1 H-indolo-1-karbonamidu było stężenie 0,2 pg/ml. Powierzchnię pod krzywą stężenia w czasie [AUC(0-6 godzin)] oznaczano metodą liniowo-trapezoidalną dla 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karbonamidu po doustnym podaniu tego związku i każdego proleku. Względną biodostępność dla 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indoło- 1-karbonamidu po podaniu każdego proleku oceniano oznaczając stosunek wartości AUC(0-6) dla tego związku po podaniu proleku do wartości AUC(0-6) po podaniu 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1 H-indolo-1 -karbonamidu.
Porównanie biodostępności w teście przy podawaniu doustnym szczurom wyrażonej w %, reprezentatywnych związków według wynalazku ze znanymi związkami według opisu patentowego US 5,118,703:
Podstawnik R we wzorze | Biodostępność w % |
US 5.118.703 | |
-coch3 | 14 |
-COCH2CH3 | 6,6 |
-COCH(CH3)2 | 17 |
-COCH2CH2COOC2H5 | 3,5 |
Podstawnik R we wzorze | Biodostępność w % |
według wynalazku P.309989 | |
-CH2OCOCH(C2H5)OCH2Ph | 86 (Przykład 36) |
-CH2OCO-CH2OCH2CO2C2H5 | 53 (Przykład 24) |
-CH2OCOCH(NH2)CH3 | 80 (Przykład 43) |
Proleki o wzorze (I) badano na ich aktywność przeciwzapalną i przeciwbólową, stosując znane metody, takie jak test na obrzęk łap szczura, test na wywoływane podaniem adjuwanta zapalenie stawów u szczura lub test na indukowane fenylobenzochinonem kurcze bólowe u myszy, które to testy były uprzednio stosowane w badaniach macierzystych związków i opisane w cytowanych odnośnikach i w literaturze; patrz np. C.A. Winter w „Progress in Drug Research”, wydawca E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, tom 10, str. 139 - 192 (1966).
Proleki według wynalazku są generalnie podawane na takim samym poziomie molarnym i z taką samą częstością jak znane 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidy, z których się wywodzą. Natomiast nie enolowy charakter związków według wynalazku powinien na ogół pozwolić na lepsze tolerowanie wyższych dawek doustnych, jeśli są one wymagane dla zwalczania bólu i zapalenia.
Proleki według wynalazku można także formułować w taki sam sposób i podawać w taki sam sposób jak znane macierzyste związki, jak to opisano w cytowanych uprzednio odnośni
178 857 kach. Korzystną drogą podawania jest podawanie doustne, stąd szczególną zaletą związków według wynalazku jest ich nie enolowy charakter.
Wynalazek jest ilustrowany poniższymi przykładami.
Przykład I. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(4-metoksybenzoilo)oksy-(2-tienylo)-metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Do zawiesiny (5,08 g (15,0 mmoli) 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu w chlorku metylenu dodano 1,67 g (16,5 mmoli) trietyloaminy. Żółty roztwór oziębiono w łaźni z lodem i dodano j ednorazowo 12,8 g (75,0 mmoli) chlorku 4-metoksybenzoilu. Po upływie 18 godzin mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia żółtego osadu. Przesącz rozcieńczono dodatkową ilością chlorku metylenu, przemyto dwukrotnie IN kwasem solnym i mieszaniną nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki, po czym suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Pozostałość odparowano dwukrotnie z etanolem i otrzymano osad, który ucierano z mieszaniną octanu etylu i heksanu. Osad odsączono, połączono z osadem odsączonym bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej i całość rekrystalizowano z mieszaniny 4:1 octanu etylu i heksanu, zawierającej nieco acetonu. Otrzymano 1,81 g (26%) pożądanego produktu w postaci żółtego krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 220-221°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H]4C1FN2O5S: C - 55,88, H-2,98, N - 5,92;
znaleziono: C - 56,04, H - 2,82, N - 5,88.
Przykład II. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(cynamoilo)oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Stosując postępowanie opisane w przykładzie I i chlorek cynamoilu, otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 214-215°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C23H14C1FN2O4S: C-58,91, H-3,01, N - 5,97;
znaleziono: C - 58,52, H - 2,89, N-5,91.
Przykład III. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(3-metoksybenzoilo)oksy-(2-tienylo)-metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek o temperaturze topnienia 196-220°C otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 4 równoważniki chlorku 3 -metoksybenzoilu i chloroform jako rozpuszczalnik. Produkt rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawierała oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 17:83.
Analiza elementarna:
obliczono dlaC22H14C1FN2O5S: C - 55,88, H-2,98, N - 5,92;
znaleziono: C - 56,00, H-2,82, N-5,78.
Przykład IV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(2-metoksybenzoilo)oksy-(2-tienylo)-metyleno]-1 -okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano stosując postępowanie opisane w przykładzie I, z tym tylko, że używano chlorek 2-metoksybenzoiIu i chloroform jako rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 95:5 chloroformu i metanolu. Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 219-221 °C. Widmo *H NMR wykazało, że próbka zawierała tylko izomer geometryczny E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H14C1FN2O5S: C - 55,88, H-2,98, N - 5,92;
znaleziono: C - 55,32, H-3,01, N - 5,66.
Przykład V. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[nikotynoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano powtarzając postępowanie z przykładu I, z tym tylko, że stosowano 2,5 równoważników chlorku kwasu nikotynowego, 3,4 równoważniki trietyloaminy i
178 857 chloroform jako rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 83:17 chloroformu i metanolu. Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 201-202,5°Ć.
Analiza elementarna:
obliczono dla C^CIP^O^: C - 54,12, H-2,50, N-9,47;
znaleziono: C-54,01, H-2,46, N-9,30.
Przykład VI.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[izonikotynoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano powtarzając postępowanie z przykładu I, z tym tylko, że stosowano 1,1 równoważnika chlorku kwasu izonikotynowego i 2 równoważniki diizopropyloetyloaminy. Produkt otrzymany bezpośrednio przez odsączenie z mieszaniny reakcyjnej i rekrystalizację z alkoholu izopropylowego miał temperaturę topnienia 219,5-221 °C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C20HnClFN3O4S: C - 54,12, H-2,50, N-9,47;
znaleziono: C-54,11, H-2,43, N-9,32.
Przykład VII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[pikolinoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano powtarzając postępowanie z przykładu I, z tym tylko, że stosowano 1,1 równoważnika chlorku kwasu pikolinowego i 2 równoważniki diizopropyloetyloaminy. Produkt, otrzymany bezpośrednio przez odsączenie z mieszaniny reakcyjnej, rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego. Temperatura topnienia 184-185°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla ąoHuClFNaO^: C - 54,12, H-2,50, N-9,47;
znaleziono: C-53,73, H-2,34, N-9,31.
Przykład VIII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(etoksykarbonylo)propenoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(etoksykarbonylo)propenoilu otrzymano sposobem podanym przez Lutz'a w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930).
(b) Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(etoksykarbonylo)propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując najpierw chloroformem a następnie mieszaniną98:2 chloroformu i metanolu. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 165,5-168°C. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawierała oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 22:78.
Analiza elementarna:
obliczono dla C20H14ClFN2O6S: C-51,68, H-3,04, N - 6,03;
znaleziono: C-51,42, H-3,08, N - 5,86.
Przykład IX. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(metoksykarbonylo)propenoilooksy-(2-tienylo)mety leno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(metoksykarbonylo)propenoilu otrzymano stosując postępowanie opisane przez Lutża w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930).
(b) Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(metoksykarbonylo)propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 95:5 chlorku metylenu i izopropanolu. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 183,5-186°C. Widmo *H NMR wykazało, że próbka zawiera oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 34:66.
Analiza elementarna:
obliczono dla C19H12C1FN2O6S: C - 50,62, H-2,68, N-6,21;
znaleziono: C - 50,56, H - 2,84, N - 6,04.
Przykład X. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[benzyłooksyacetylooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
178 857
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku benzylooksyacetylu i 2 równoważniki diizopropyloetyloaminy. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując chloroformem. Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 150-175°Ć.
Analiza elementarna:
obliczono dla C23H16C1FN2O5S: C - 56,74, H-3,31, N-5,75;
znaleziono: C-58,41, H-3,17, N - 5,00.
Przykład XI.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[4-(benzylooksykarbonylo)benzoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 1,5 równoważnika chlorku 4-(benylooksykarbonylo)benzoilu i 1,5 równoważnika diizopropyloetyloaminy. Surowy produkt oczyszczano ucierając go z chloroformem i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 212-218°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C29H18C1FN2O6S: C - 60,37, H-3,14, N-4,85;
znaleziono: C - 60,94, H - 3,00, N - 4,27.
Przykład XII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-karboksypropenylooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilu otrzymano zmodyfikowanym sposobem opisanym przez Lutzfa w J. Am. Chem. Soc., 52,3430 (1930). Pozostały chlorek fumarylu i niepożądany diester usuwano drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem a pożądany chlorek kwasowy pozostał w reaktorze.
(b) Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 1,3 równoważnika chlorku 3-(2-trimetylosililoetylooksykarbonylo)propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, stosując do elucji mieszaninę najpierw 99:1 a następnie 98:2 chlorku metylenu i metanolu. Otrzymany produkt rekrystalizowano z acetonitrylu.
(c) Do ziębionego w łaźni lodowej 500 g kompleksu fluorowodoru i pirydyny w kolbie polietylenowej dodano w porcjach po 2-3 g 33,84 g (63 mmole) pochodnej 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilowej. Po zakończeniu dodawania, otrzymaną zawiesinę mieszano chłodząc w ciągu 0,5 godziny. Reakcję zatrzymano dodatkiem wody. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem produkt oczyszczano drogą ucierania z gorącym octanem etylu i otrzymano 19,8 g. Analitycznąpróbkę o temperaturze topnienia 229-232°C otrzymano drogą rekrystalizacji małej próbki z kwasu octowego. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawiera wyłącznie izomer geometryczny E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C18H10ClFN2O6S: C-49,50, H-2,31, N-6,41;
znaleziono: C - 49,23, H - 2,23, N - 6,37.
Przykład XIII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-karbobenzoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Roztwór 40,6 g (200 mmoli) dichlorku izoftaloilu i 30,9 g (207 mmoli) 2,2,2-trichloroetanolu w toluenie ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pożądany produkt destylował razem z pewnąilościąniepożądanego estru bis(2,2,2-trichloroetylowego) w temperaturze od 125°C do 170°C, pod ciśnieniem 0,2 mmHg. Po pozostawieniu powyższy niepożądany produkt wypadał w postaci osadu. Pożądany chlorek 3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)benzoilu (19,0 g) zdekantowano i stosowano w następnym etapie.
(b) Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)benzoilu i 2 równoważniki diizopropyloetyloaminy. Produkt, otrzymany bezpośrednio po odsączeniu z mieszaniny reakcyjnej, ucierano z chloroformem.
178 857 (c) Roztwór 1,0 g (1,6 mmoli) pochodnej 3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)benzoilowej w 50 ml kwasu octowego traktowano 1,0 g (16 mmoli) pyłu cynkowego. Mieszaninę ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 50°C w ciągu 18 godzin. Ciepłą mieszaninę przesączono, przemyto filtr kwasem octowym, ochłodzono do pokojowej temperatury i wlano do 250 ml wody. Wytrącony żółty osad 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-karboksybenzylooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu odsączono i rekrystalizowano z kwasu octowego. Otrzymano 130 mg produktu o temperaturze topnienia 244-248°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla Ci9H14C1FN2O6S: C - 50,40, H-3,12, N-6,19;
znaleziono: C-51,21, H - 2,96, N - 5,99.
Przykład XIV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(butoksykarbonylo)propenoilooksy(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(butoksykarbonylo)propenoilu syntetyzowano metodą opisaną przez Lutz'a w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930).
(b) Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(butoksykarbonylo)-propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując najpierw mieszaniną95:5 a następnie 90:10 chlorku metylenu i metanolu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 196-197°C. Widmo 'H NMR wykazało, że próbka zawierała wyłącznie geometryczny izomer E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H18C1FN2O6S: C-53,61, H-3,68, N-5,68;
znaleziono: C - 53,53, H - 3,55, N - 5,78.
Przykład XV.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(oktylooksykarbonylo)propenoilooksy(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(oktylooksykarbonylo)propenoilu syntetyzowano metodą podaną przez Lutz'a w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930).
(b) Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(oktylooksykarbonylo)-propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną99:1 chlorku metylenu i metanolu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 140-148°C. Widmo NMR wykazało, że próbka zawierała oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 33:67.
Analiza elementarna:
obliczono dla C26H26C1FN2O6S: C-56,88, H-4,77, N-5,10;
znaleziono: C-56,81, H-4,62, N - 5,07.
Przykład XVI. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(4-fenylobutoksykarbonylo)propenoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(4-fenylobutoksykarbonylo)propenoilu otrzymano metodą podaną przez Lutz'a w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930).
(b) Tytułowy związek otrzymano metodą opisaną w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(4-fenylobutoksykarbonylo)-propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną98:2 chlorku metylenu i metanolu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 159-161°C. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawierała oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 27:73.
Analiza elementarna:
obliczono dla C28H22C1FN2O6S: C-59,10, H - 3,90, N-4,92;
znaleziono: C - 58,89, H - 3,71, N - 4,72.
Przykład XVII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[oktanoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
178 857
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku oktanoilu i diizopropyloetyloaminę jako zasadę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano o temperaturze topnienia 149-150°C. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawierała tylko izomer geometryczny Z tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H22C1FN2O4S: C-56,83, H-4,77, N-6,03;
znaleziono: C - 56,85, H - 4,49, N-6,03.
Przykład XVIII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(l-metylopropoksykarbonylo)propenoilooksy-(2-tieny lo)mety leno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(l-metylopropoksykarbonylo)propenoilu otrzymano metodą podaną przez Lutzfa w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930).
(b) Tytułowy związek otrzymano metodą opisaną w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 1,2 równoważnika chlorku 3-(l-metylopropoksykarbonylo)propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując chlorkiem metylenu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 180-186°Ć. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawierała oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 60:40.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H18C1FN2O6S: C-53,61, H-3,68, N - 5,68;
znaleziono: C - 53,60, H - 3,57, N - 5,67.
Przykład XIX. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(metoksykarbonylo)propanoilo-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(metoksykarbonylo)propanoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 96:4 chlorku metylenu i metanolu. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 179-183°C. Widmo *H NMR wykazało, że próbka zawierała oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 31:69.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H12C1FN2O6S: C - 54,27, H-2,48, N-5,75;
znaleziono: C - 53,80, H-2,18, N-5,71.
Przykład XX. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(etoksykarbonylo)propanoiloksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(etoksykarbonylo)propanoilu i 2,2 równoważników diizopropyloetyloaminy. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 97,5:2,5 chlorku metylenu metanolu. Po utarciu z chlorkiem metylenu i rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 182-183°C. Widmo *H NMR wykazało, że próbka zawierała tylko izomer geometryczny E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C20H16ClFN2O6S: C-51,45 H-3,45, N - 6,00;
znaleziono: C-51,38, H - 3,27, N - 5,97.
Przykład XXI.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(N,N-dietylokarboksyamidometylo)-oksykarbony lo]propanoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Roztwór 16,0 g (160 mmoli) bezwodnika bursztynowego i 17,1 g (158 mmoli) alkoholu benzylowego w 200 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 3,5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas 3-(benzylooksykarbonylo)propionowy w postaci białego osadu.
(b) Roztwór 15,0 g (72 mmole) kwasu 3-(benzylooksykarbonylo)propionowego, 11,9 g (79,5 mmoli) Ν,Ν-dietyloacetamidu, 11,2 ml (80,4 mmoli) trietyloaminy i 1,1 g(7,4 mmoli) jodku sodowego w 280 ml octanu etylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin. Otrzy
178 857 maną mieszaninę przesączono w celu usunięcia chlorowodorku trietyloaminy i przemyto osad octanem etylu. Przesącz przemyto IN kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu i przesączeniu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 22,2 g estru benzylowego kwasu 3-[(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propionowego w postaci gęstego oleju.
(c) Do roztworu 22,2 g (62,9 mmoli) estru benzylowego kwasu 3-[(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propionowego w 250 ml etanolu dodano 1,0 g 10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę wstrząsano w temperaturze 25°C w ciągu 18 godzin, pod ciśnieniem 3 atmosfer wodoru. Katalizator odsączono przez ziemię okrzemkową, odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 10,47 g kwasu 3-[(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propionowego.
(d) Roztwór 5,0 g (21,6 mmoli) kwasu 3-[(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propionowego i 2,0 ml (23,5 mmoli) chlorku oksalilu w 100 ml benzenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano chlorek kwasu 3-[(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propionowego w postaci oleistego produktu.
(e) Tytułowy związek otrzymano sposobem według przykładu I, z tym tylko, że stosowano 2,2 równoważnika chlorku kwasu 3-[(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propionowego i 2,2 równoważnika diizopropyloetyloaminy. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując najpierw chlorkiem metylenu a następnie mieszaniną 97,5:2,5 chlorku metylenu i metanolu. Po utarciu z mieszaniną 1:1 eteru i chlorku metylenu i rekrystalizacji z toluenu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 165-167°C. Widmo *H NMR wykazało, że próbka zawierała wyłącznie izomer geometryczny E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H23C1FN3O7S: C-52,22, H-4,20, N-7,61;
znaleziono: C-52,17, H-4,06, N - 7,50.
Przykład XXII. 5-chloro-2,3-dihydro-3-[3-karboksypropenylooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek kwasu 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilu syntetyzowano stosując zmodyfikowaną metodę opisaną przez Lutz'a w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930), w której pozostały chlorek fumarylu i niepożądany diester są usuwane drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostawiając pożądany chlorek kwasowy.
(b) Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 1,3 równoważnika chlorku 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilu oraz 5 -chloro-2,3 -dihydro-3 - [hydroksy-(2-tienylo)metyleno] -2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 98:2 chlorku metylenu i octanu etylu a następnie rekrystalizowano z acetonitrylu.
(c) Do chłodzonego w łaźni lodowej 20 ml kompleksu fluorowodoru z pirydyną w kolbie polietylenowej dodano 0,89 g (1,71 mmola) pochodnej 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilowej. Otrzymaną zawiesinę chłodzono i mieszano w ciągu 0,5 godziny, po czym reakcję zatrzymano dodatkiem wody. Produkt odsączono, przemyto wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,60 g produktu o temperaturze topnienia 198-200°C. Widmo 'H NMR wykazało, że próbka zawierała tylko izomer geometryczny E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C18HnClN2O6S: C-51,62, H-2,65, N - 6,69;
znaleziono: C-51,18, H-2,62, N-6,51.
Przykład XXIII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-karboksypropenoilooksy-(4-chloro-2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilu otrzymano metodą opisaną przez Lutźa w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930), w której pozostały chlorek fumarylu i niepożądany diester są usuwane drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem a pożądany chlorek kwasowy pozostaje w kolbie.
178 857 (b) Tytułowy związek otrzymano sposobem z przykładu I, z tym tylko, że stosowano 1,3 równoważnika chlorku 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilu oraz 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[hydroksy-(4-chloro-2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamid i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 60:40 heksanu i octanu etylu i następnie rekrystalizowano z acetonitrylu.
(c) Do chłodzonego w łaźni lodowej 20 ml kompleksu fluorowodoru z pirydyną w polietylenowej kolbie dodano 0,82 g (1,43 mmola) pochodnej 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilowej. Otrzymaną zawiesinę chłodzono i mieszano w ciągu 0,5 godziny, po czym reakcję zatrzymano dodatkiem wody. Produkt odsączono, przemyto wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,50 g produktu o temperaturze topnienia 158°C. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawierała tylko izomer geometryczny E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C18H9C12FN2O6S: C-45,88, H-1,92, N - 5,94;
znaleziono: C - 45,24, H-1,98, N - 5,84.
Przykład XXIV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[etoksykarbonylometoksyacetoksymetoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Roztwór 12 g (0,103 mola) bezwodnika kwasu dwuglikolowego i 4,74 g (0,103 mola) etanolu w 100 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 16 godzin. Roztwór ochłodzono, odparowano i pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pożądany ester monoetylowy kwasu dwuglikolowego (9,2 g, 55%) destylował w temperaturze 109-135°C przy 5 mmHg.
(b) Do roztworu 24,6 g (0,0725 mola) dwusiarczanu tetrabutyloamoniowego w 250 ml wody dodano porcjami 12,2 g (0,145 mola) stałego wodorowęglanu sodowego a następnie 11,75 g (0,0725 mola) estru monoetylowego kwasu dwuglikolowego. Całość mieszano w ciągu 16 godzin a następnie ekstrahowano 3 x 500 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszono, przesączono i odparowano, otrzymując 21,1 g (72%) soli, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
(c) Roztwór 16 g (0,04 mola) soli tetrabutyloamoniowej estru monoetylowego kwasu dwuglikolowego w 125 ml chlorku metylenu dodano w ciągu 1,5 godziny do 200 ml bromochlorometanu. Uzyskany roztwór mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze a następnie odparowano do sucha. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną40:60 octanu etylu i heksanu, po czym frakcje zawierające produkt połączono i odparowano. Otrzymano 0,836 g (10%) estru etylowodichlorometylowego kwasu dwuglikolowego w postaci bezbarwnego oleju. Analiza Ή NMR wykazała, że produkt był około 70% czysty, ale stosowano go bezpośrednio w następnym etapie.
(d) Do roztworu 0,836 g (3,98 mmoli) estru chlorometylowego z etapu (c) w 10 ml acetonu dodano 1,8 g (11,9 mmoli) jodku sodowego i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin. Mieszaninę przesączono, przesącz odparowano do sucha, pozostałość rozpuszczono w 25 ml chlorku metylenu i przemyto 10 ml wody, 10 ml roztworu tiosiarczanu sodowego i 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Fazę organiczną oddzielono, suszono i odparowano, otrzymując 1 g surowego estru jodometylowego kwasu dwuglikolowego. Produkt ten stosowano bezpośrednio w ostatnim etapie.
(e) Do mieszanej zawiesiny 1,2 g (3,3 mmoli) soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-l H-indolo-1 -karboksyamidu w 30 ml acetonu dodano w ciągu 5 minut roztwór estru jodometylowego z etapu (d) w 10 ml acetonu. Całość mieszano w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono acetonem aż do uzyskania roztworu, dodano 2 g żelu krzemionkowego i mieszaninę odparowano do sucha. Otrzymaną zawiesinę załadowano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym i eluowano mieszaniną40:60 octanu etylu i heksanu. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano. Surowy produkt rekrystalizowano z etanolu i otrzymano 136 mg tytułowego związku w postaci żółtego krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 129-130°Ć.
178 857
Przykład XXV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[benzylooksykarbonylometoksyacetoksymetoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1-karboksyamid
Tytułowy związek syntetyzowano stosując postępowanie z przykładu 24, z wyjątkiem tego, że stosowano alkohol benzylowy zamiast etanolu w etapie (a) i otrzymany ester monobenzylowy kwasu dwuglikolowego poddawano kolejnym, pozostałym reakcjom. Tytułowy związek był żółtym, krystalicznym produktem o temperaturze topnienia 122°C.
Przykład XXVI.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l -(benzylooksykarbonylometoksyacetoksy)etoksy-(2-tienylo)metyleno] -2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Do roztworu 7,87 g (0,035 mmola) estru monbenzylowego kwasu dwuglikolowego w 75 ml chlorku metylenu dodano 42 g (0,35 mola) chlorku tionylu i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 72 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha i surowy chlorek kwasowy stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
(b) Do mieszaniny 2,6 g (0,011 mola) chlorku kwasowego z etapu (a) i katalitycznej ilości stopionego chlorku cynku dodano 0,96 g (0,022 mola) aldehydu octowego i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin. Mieszaninę następnie odparowano do sucha i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 30:70 octanu etylu i heksanu. Połączone frakcje zawierające produkt odparowano i otrzymano 1,1 g (35%) produktu w postaci bezbarwnego oleju.
(c) Do mieszanej zawiesiny 0,95 g (2,62 mmola) soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3 - [oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu w 20 ml acetonu dodano w ciągu 5 minut roztwór estru chlorometylowego z etapu (b) w 10 ml acetonu. Następnie dodano 0,13 g (0,87 mmola) jodku sodowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 7 godzin. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono, rozcieńczono acetonem dla otrzymania roztworu, dodano 2 g żelu krzemionkowego i mieszaninę odparowano do sucha. Otrzymaną zawiesinę załadowano na kolumnę z żelem krzemionkowym i eluowano mieszaniną 40:60 octanu etylu i heksanu. Połączone frakcje zawierające produkt odparowano. Surowy produkt rekrystalizowano z eteru etylowego i otrzymano 20 mg tytułowego związku w postaci żółtego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 89-91°C.
Przykład XXVII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[benzylooksykarbonylometoksyacetoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Do ochłodzonego do temperatury 0°C i mieszanego roztworu 1 g (3 mmoli) 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 0,33 g (3,3 mmoli) trietyloaminy w 10 ml chlorku metylenu dodano w ciągu 5 minut roztwór 0,79 g (3,3 mmoli) chlorku estru monobenzylowego kwasu dwuglikolowego (patrz przykład 26, etap a) w 10 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin, po czym naniesiono na żel krzemionkowy i eluuowano mieszaniną 15:1 chlorku metylenu i metanolu. Połączone frakcje zawierające produkt rekrystalizowano z actonitrylu i otrzymano 40 mg tytułowego związku w postaci żółtego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 189-190°C.
Przykład XXVIII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[N,N-dietylokarbamoilometoksyacetoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Do mieszanego roztworu 1 g (8,6 mmoli) bezwodnika kwasu dwuglikolowego w 10 ml toluenu dodano w ciągu 10 minut 0,628 g (8,6 mmoli) dietyloaminy. Nastąpiła łagodnie egzotermiczna reakcja. Mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 1,7 g (100%) produktu w postaci bezbarwnego, gęstego oleju.
(b) Do roztworu 1,5 g (7,3 mmoli) kwasu Ν,Ν-dietylokarbamoilometoksyoctowego w 15 ml chlorku metylenu dodano 8,7 g (73 mmole) chlorku tionylu i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano surowy chlorek kwasowy, który stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
(c) Do mieszanego roztworu2,7 g (8,2 mmoli) 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-l H-indolo-1-karboksyamidu i 1 g (9,8 mmoli) trietyloaminy w 20 ml
178 857 chlorku metylenu dodano w ciągu 5 minut roztwór 1,7 g (8,2 mmoli) chlorku N,N-dietylokarbamoilometoksyacetylu w 10 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 72 godzin, po czym absorbowano na żelu krzemionkowym i chromatografowano, eluując mieszaniną 25:1 chlorku metylenu i metanolu. Połączone frakcje zawierające produkt odparowano i surowy produkt rekrystalizowano z acetonu, otrzymując 126 mg tytułowego związku w postaci żółtego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 205-208°C.
Przykład XXIX. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(2-(l,l-dimetyloetoksykarbonyloamino)propanoilooksy)metoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Roztwór 50 mmoli soli tetrabutyloamoniowej (TBA+) N-tert-BOC-alaniny (otrzymanej drogą miareczkowania wodorotlenkiem TBA+ w etanolu lub działania równoważnikiem TBA+HSO4‘ i 2 równoważnikami NaHCO3 w wodzie i następnie ekstrakcji chlorowodorem) w 200 ml BrCHCl mieszano w ciągu 48 godzin w ciemności. Stężoną mieszaninę wlano do chloroformu, przemyto wodą suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Oleistąpozostałość chromatografowano, eluując chlorkiem metylenu i otrzymano 6,25 g (52%) estru chlorometylowego N-tert-BOC-alaniny zawierającego ślady estru bromometylowego.
Mieszaninę 6,20 g (26,1 mmoli) estru chlorometylowego N-tert-BOC-alaniny, 19,5 g (130 mmoli) jodku sodowego i 150 ml acetonu mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, po czym przesączono i przesącz zatężono. Oleistą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 10% roztworem tiosiarczanu sodowego i wodą suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Otrzymano 7,40 g (86%) estru jodometylowego N-tert-BOC-alaniny w postaci oleju.
Mieszaninę 7,30 g (22,2 mmoli) estru jodometylowego N-tert-BOC-alaniny i 2,67 g (7,4 mmoli) soli sodowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu w 75 ml acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjnązatężono i pozostałość zadsorbowano na żelu krzemionkowym, załadowano na kolumnę i chromatografowano, eluując najpierw chlorkiem metylenu a następnie stopniowo mieszaniną 5:95 metanolu i chlorku metylenu. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono i otrzymano surowy produkt, który rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 1,16 g (29%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 165-170°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C23H23C1FN3O7S: C-51,16, H-4,29, N-7,78;
znaleziono: C-51,26, H-4,10, N - 7,70.
Powtarzając postępowanie z przykładu XXIX, syntetyzowano związki z przykładów XXX-XL o ogólnym wzorze:
Właściwości fizyczne i znaczenie R podano w przedstawionej poniżej tabeli.
178 857
Tabela
Przykład nr | Wyjściowy kwas | 1.1. °C | Analiza elementarna obliczono znaleziono C Η N | R |
Przykład XXX Ci8Hi4C1FN2O6S | O-trimetylosililoetylomlekowy* | 184-187 | 49,04 3,20 6,35 49,19 2,97 6,33 | 0 |
Przykład XXXI C25H20ClFN2O6S | O-benzylomlekowy | 108-112 | 56,55 3,80 5,28 56,44 3,62 5,33 | O h |
Przykład XXXII C22H21C1FN3O5S | N-tert-BOC-glicyna | 171-174 | 50,24 4,02 7,99 50,40 3,53 7,81 | 0 H1B 0 c |
Przykład ΧΧΧΠΙ C2oHi6ClFN206S | Tetrahydrofuranokarboksylowy | 184-185 | 51,45 3,45 6,00 51,37 3,37 5,96 | 0 |
Przykład XXXIV Ci9Hi6C1FN2O6S | O-metylomlekowy | 149-151 | 50,17 3,55 6,16 50,21 3,36 6,17 | |
Przykład XXXV C27H24C1FN2O6S | O-benzylo-2-hydroksywalerianowy | 121-123 | 58,01 4,33 5,01 57,91 4,00 4,99 | |
Przykład XXXVI C26H22C1FN2O6S | O-benzylomasłowy | 111-113 | 57,30 4,07 5,14 57,30 3,80 5,15 | 0 |
Przykład XXXVII | O-benzyloizowalerianowy | 138-142 | 58,01 4,33 5,01 58,06 4,11 5,02 | |
Przykład XXXVIII C24H18C1FN2O6S | O-benzyloglikolowy | 130-131 | 55,76 3,51 5,42 55,85 3,48 5,38 | |
Przykład XXXIX Ci8Hi4C1FN2O6S | O-metyloglikolowy | 144-147 | 49,04 3,20 6,35 49,00 3,04 6,25 | 0 |
Przykład XL C20H18ClFN2O6S | O-metylomasłowy | 134-135 | 51,23 3,87 5,97 51,52 3,96 5,83 | |
* oddzielny etap usuwania grupy SEM nie był potrzebny, gdyż ulegała ona odszczepieniu w ostatnim etapie reakcji. |
Przykład XLI. Ogólne metody
Ochronione grupą N-t-BOC pochodne aminokwasowe 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu przekształcano w odpowiednie niechronione związki dwoma poniżej opisanymi metodami.
178 857
Metoda A: Ochronioną grupą N-t-BOC aminokwasową pochodną rozpuszczano w zimnym (łaźnia lodowa) TFA (O,1M) i mieszano w tej temperaturze w ciągu 1 godziny. Następnie do roztworu dodano jeden równoważnik hydratu kwasu p-toluenosulfonowego i TFA odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość odparowano jeszcze dwukrotnie z toluenem w celu usunięcia TFA i pozostały stały osad rekrystalizowano z mieszaniny metanolu i octanu etylu, otrzymując pożądany nieochroniony związek.
Metoda B: Ochronioną grupą N-t-BOC pochodną aminokwasową rozpuszczano w mieszaninie 2:1 dioksanu i octanu etylu (O,1M) i roztwór wysycano gazowym chlorowodorem, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Po upływie 3 godzin odsączano wytrącony produkt, przemywano go octanem etylu i po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i etanolu otrzymywano pożądany nieochroniony produkt.
Związki z przykładów XLII-XLV-V otrzymywano metodą A lub B opisaną w przykładzie XLI.
Przykład nr | Metoda | 1.1. °C | Analiza elementarna obliczono znaleziono C Η N | R |
Przykład XLII C17Hi3C1FN3O5S-C7H8O3S Gly | A | 210-211 | 48,20 3,51 7,03 48,19 3,56 6,85 | O NB 2 |
Przykład XLIII Ci8Hi5C1FN3O5S · C7H8O3S L-Ala | A | 210-214 | 49,06 3,79 6,87 48,95 3,67 6,84 | O NB |
Przykład XLIV C24Hi9ClFN3O5SCHOS | A | 150 (z rozkładem) | 54,10 3,96 6,11 53,85 3,97 5,95 | o Pb NB 2 |
Przykład XLV C21H22CIFN4O5S · 2HC1 · H2O L-Lys | B | 135 (z rozkładem) | 42,98 4,29 9,55 42,69 4,62 9,49 | 'tr YaAA/ 2 NB 2 |
Przykład XLV-1 C2oHi9ClFN305S · C7H8O3S L-Val | A | 168-173 | 50,66 4,25 6,56 50,44 4,36 6,24 | |
Przykład XLV-2 C2iH2iClFN3O5O5S · C7H8O3S L-Leu | A | 210-211 | 51,41 4,47 6,42 51,52 4,73 6,04 | O NB |
Przykład XLV-3 Ci9Hi5C1FN3O7S HC1 · 0,4C4H8O2 L-Asp | B | 105 (z rozkładem) | 44,94 3,54 7,25 44,50 3,91 6,86 | M W M n 0 u |
Przykład XLV-4 C2oHi9ClFN305S2 C7H8O3S L-Met | A | 190-196 | 48,24 4,05 6,25 48,15 3,90 5,85 | O NB 2 L SCH 2j |
Przykład XLV-5 Ci8Hi5C1FN3O5S-C7H8O3S D-Ala | A | 202-205 (z rozkładem) | 49,06 3,79 6,87 48,82 3,58 6,79 | O NB 2 |
178 857
Przykład XLVI. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-ylo-[l-(4-fenylometoksykarbonylobenzoilooksy)-1 -etoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-l H-indolo-1 -karboksyamid
524 mg chlorku cynku stopiono pod zmniejszonym ciśnieniem i po ochłodzeniu dodano 21,48 g (78,2 mmoli) chlorku 4-(benzylooksykarbonylo)benzoilu. Po upływie 30 minut dodano w temperaturze 0°C 3,44 g (78 mmoli) aldehydu octowego. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 30 minut, po czym rozcieńczono chlorkiem metylenu i mieszano w ciągu dalszych 30 minut a następnie przemyto trzy razy wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano zielonobrązowy osad, który chromatografowano, eluując mieszaniną 25:75 chlorku metylenu i heksanu. Otrzymano 7,65 g (31%) estru 1-chloroetylowego kwasu 4-(benzylooksykarbonylo)benzoesowego w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 79-82°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C17H15C1O4: C - 64,06, H - 4,74;
znaleziono: C - 63,88, H - 4,44.
Porcję 4,00 g (12,5 mmoli) tego estru chloroetylowego, 4,51 g (12,5 mmoli) soli sodowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-l H-indolo-1-karboksyamidu i 644 mg (4,3 mmoli) jodku sodowego w 40 ml acetonu, ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pomarańczowobrązową gumowatą pozostałość chromatografowano, eluując najpierw mieszaniną25:75 octanu etylu i heksanu a następnie mieszaniną 1:99 octanu etylu i chlorku metylenu. Otrzymano 1,947 g (25%) pomarańczowego piankowatego produktu.
Analiza elementarna:
obliczono dla C31H22C1FN2O7S-2/3H2O: C-58,81, H-3,72, N-4,43;
znaleziono: C - 58,74, H - 3,38, N-4,38.
Związek z przykładu XLVII otrzymano w takiej samej sekwencji reakcji.
Przykład nr | Wyjściowy chlorek kwasowy | 1.1. °C | Analiza elementarna obliczono znaleziono C Η N | R |
Przykład XLVII C31H22CIFN2O7S | Chlorek 3-(benzoilooksykarbonylo)benzoilu | 185-188 | 59,95 3,57 4,51 59,79 3,46 4,45 | x -co -es—Pb LU 22 |
Przykład XLVIII. 3-[[[(5-benzylooksy)glutarylo]metyleno]oksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,2-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamid
Mieszaninę 114 g (0,24 mola) soli tetrabutyloamoniowej kwasu benzyloglutarowego (A. R. English, D. Girard, V. J. Jasys, R. J. Martingano i M. S. Kellogg, J. Med. Chem, 33,344 (1990) i 600 ml bromochlorometanu mieszano w temperaturze 0°C w łaźni lodowej, powoli ogrzewając do pokojowej temperatury w ciągu 16 godzin. Nadmiar bromochlorometanu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu a następnie przemyto kolejno dwukrotnie 1 litrem IN kwasu solnego i raz 2 litrami nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym i odparowaniu uzyskano 3 8 g oleistej pozostałości. Mieszaninę tego oleju, 55,2 g (0,368 mola) jodku sodowego i 150 ml acetonu mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Pozostałość podzielono pomiędzy 500 ml octanu etylu i 500 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 2 x 500 ml nasyconego roztworu wodnego tiosiarczanu sodowego, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano. Otrzymano 34,7 g żółtej, oleistej pozostałości, którą oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną4:6 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 10,7 g (32%) jodku [[5-(benzylooksy)glutarylo]oksy]metylu
178 857
Przykład LVI. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(cyklopentanoilo)oksy-(2-tienylo)mety leno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek syntetyzowano sposobem z przykładu LIII, stosując odpowiednie związki wyjściowe, z wyjątkiem tego, że podczas oczyszczania chromatograficznego na żelu krzemionkowym do elucji stosowano mieszaninę 7:3 heksanów i octanu etylu. Surowy produkt krystalizowano z acetonu i heksanów i otrzymano 260 mg (3,3%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 194°C (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono dla C20H16ClFN2O4S: C - 55,24, H-3,71, N - 6,44;
znaleziono: C-55,31, H - 3,47, N - 6,37.
Przykład LVII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(2,2,3,3-tetrametylocyklopropanoilo)-oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek syntetyzowano stosując odpowiednie wyjściowe materiały i sposób opisany w przykładzie LIII, z wyjątkiem tego, że podczas oczyszczania chromatograficznego na żelu krzemionkowym stosowano do elucji mieszaninę 7:3 heksanu i octanu etylu. Po krystalizacji z acetonu otrzymano 230 mg (2,5%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 202°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H20ClFN2O4S: C - 57,08, H-4,35, N-6,05;
znaleziono: C - 57,02, H - 4,36, N - 5,87.
Przykład LVIII. Ester metylowy kwasu {l-[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-ylometoksy]etoksykarbonylooksy}octowego
Roztwór 2,98 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-l H-indolo-1 -karboksyamidu i 2,18 g estru metylowego kwasu (1 -jodoetoksy)karbonylooksyoctowego w acetonie mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano eterem etylowym. Roztwór eterowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistąpozostałość, krystalizującąpo pewnym czasie. Po przesączeniu oleju osad zawieszono w małej ilości eteru etylowego i przesączono, otrzymując 495 mg żółtego, stałego produktu. Dodatkowe 295 mg tytułowego związku o porównywalnej jakości otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją2% roztworu acetonu w chloroformie połączonych rozpuszczalnych w eterze etylowym pozostałości. Produkt identyfikowano za pomocą NMR. Dane NMR dla związków z przykładów LVIII-LXIX przedstawiono w tabeli zamieszczonej po przykładzie LXIX.
Przykład LIX. {l-[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-y lometoksy]etoksykarbonylooksy} -N,N-dimetyloacetamid
Roztwór 6,25 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)-metyleno-6-chloro-5-fluoro-2,3 -dihydro-2-okso-l H-indolo-1 -karboksyamidu i 5,55 g N,N-dimetylo-(l -jodoetoksy)karbonylooksy acetamidu w 60 ml acetonu mieszano w ciągu 90 godzin w temperaturze 20°C. Wytrącony osad odsączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt ten chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną90:10 chloroformu i acetonu. Połączone ftakcje zawierające tytułowy związek odparowano. Pozostałość zawieszono w małej ilości eteru etylowego, przesączono, i otrzymano 820 mg żółtego osadu o temperaturze topnienia 194,5-195,5°C.
Przykład LX. {l-[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-ylometoksy]etoksykarbonylooksy} -N,N-dietyloacetamid
Roztwór 13,85 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)-metyleno]-6-chłoro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 13,6 g N,N-dietylo-(l-jodoetoksy)karbonylooksyacetamidu w 100 ml acetonu mieszano w ciągu 42 godzin w temperaturze 20°C. Nierozpuszczalny materiał odsączono i mieszano z chloroformem, po czym przesączono, odrzucono osad a roztwór chloroformowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 90:10 chloroformu i acetonu. Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i odparowano, pozostałość zawieszono w małej ilości eteru etylowego, po czym odsączono i otrzymano 2,37 g żółtego produktu o temperaturze topnienia 172-174°C.
178 857 wpostaciolejuoRf=0,55 (octan etylu-heksan 1:1). Widmo 'HNMR(CDCl3):ó 1,92-2,20 (2H, m), 2,41 (2H, t, J=7), 2,45 (2H, t, J=7), 5,16 (s, 2H), 5,88 (2H, s) 7,30-7,40 (5H, m).
Mieszaninę 20,0 g (0,059 mola) 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,2-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu, 590 ml (0,059 mola) IN roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i 300 ml metanolu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dobrze przemyto eterem etylowym i otrzymano 20,5 g (95%) pomarańczowo-żółtej soli sodowej.
Zawiesinę 10,1 g (0,028 mola) powyższej soli i 10,0 g (0,028 mola) jodku [[5-(benzylooksy)glutarylo]oksy]metylu w 300 ml acetonu mieszano w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Jednorodną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy 350 ml octanu etylu i 350 ml nasyconego roztworu wodnego tiosiarczanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto powtórnie 350 ml nasyconego roztworu wodnego tiosiarczanu sodowego, suszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 15,6 g żółtego osadu, który oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 3:7 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 1,8 g (11%) tytułowego związku w postaci żółtego, stałego produktu. Rf=0,3 (octan etylu-heksan, 1:1). Widmo 'HNMR(CDC13): δ 1,90-2,06 (2H, m), 2,32-2,56 (4H, m), 5,12 (2H, s), 5,54 (1H, szeroki s), 5,72 (2H, s), 7,24-7,27 (1H, m), 7,28-7,41 (5H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,75-7,78 (2H, m), 8,37-8,41 (2H, m).
Przykład XLIX. 6-chloro-5-fluoro-3-[[(glutarylo)metyleno]oksy-(2-tienylo)metyleno] -6-chloro-5-fluoro-2,3 -dihydro-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Roztwór 1,75 g 3-[[(5-benzylooksy)glutarylo)metylenooksy]-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3 -dihydro-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu w 200 ml octanu etylu uwodorniano pod ciśnieniem 45 psi w obecności 900 mg Pd(CH)2, w ciągu 2,5 godzin. Następnie dodano jeszcze 900 mg katalizatora i w kilka godzin później kolejne 900 mg i kontynuowano uwodornianie w ciągu nocy. Katalizator odsączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,2 g pomarańczowego, półstałego produktu. Produkt ten oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną od 2:98 do 10:90 metanolu i chloroformu. Zebrano frakcje zawierające materiał oRf= 0,3 (metanol-chloroform, 1:9) zatężono, pozostałość ucierano z eterem etylowym i otrzymano 66 mg (4%) tytułowego związku w postaci żółtego produktu o temperaturze topnienia 184-186°C. Widmo *H NMR (DMSO-d6) δ 1,62-1,80 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=7), 2,40 (2H, t, J=7), 5,75 (2H, s), 7,30 (1H, t, J=3), 7,65 (1H, d, J=2), 7,76-7,85 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=3), 8,25 (1H, d, J=7), 8,32 (1H, s). Widmo masowe: m/e 337 i 339,295 i 297,211 i 213 (zasada).
Przykład L. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(2-furoilo)oksy-(2-tienylo)metyleno] -2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Do mieszanej zawiesiny 1,4 g (3,88 mmoli) soli sodowej (Z)-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2-tienylometyleno)-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 20 mg (0,12 ramola) jodku sodowego w 30 ml chlorku metylenu dodano 380 mg (3,88 mmoli) chlorku furoilu. Zawiesinę mieszano w ciągu 20 godzin w pokojowej temperaturze, po czym przesączono i przemyto chlorkiem metylenu w celu usunięcia nieprzereagowanej soli sodowej 6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2-tienylometyleno)-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały pomarańczowy osad chromatografowano na kolumnie zawierającej 100 g żelu krzemionkowego, eluując chlorkiem metylenu. Surowy związek krystalizowano z chlorku metylenu i heksanu i otrzymano 210 mg (12,6%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 215-216°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C19H10ClFN2O5S: C - 52,73, H-2,33, N - 6,47;
znaleziono: C - 52,66, H-2,21, N - 6,46.
Przykład LI. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(acetoksyacetoilo)oksy-(2-tienylo)-metyleno]-2-okso-lH-indolo-2-karboksyamid
Do mieszanej zawiesiny 2,0 g (5,6 mmoli) soli sodowej (Z)-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2-tieny lornety leno)-2-okso-l H-indolo-1 -karboksyamidu i 200 mg (1,33 ramo20
178 857 li) w 25 ml acetonu dodano 770 mg (5,6 mmoli) chlorku acetoksyacetylu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 18 godzin. Zawiesinę ochłodzono do pokojowej temperatury i przesączono w celu usunięcia nieprzereagowanej soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksymetyleno)-2-okso-lH-indolo-2-karboksyamidu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały żółty osad chromatografowano na 75 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną9:1 heksanu i octanu etylu. Surowy produkt krystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 500 mg (20%) żółtego osadu o temperaturze topnienia 188-189°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C18H12C1FN2O6S: C-49,27, H-2,76, N-6,38;
znaleziono: C-49,14, H - 2,54, N-6,17.
Przykład LII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(metoksyacetoilo)oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano stosując chlorek metoksyacetylu i postępowanie opisane w przykładzie LI, z tym tylko, że surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (florasil), eluując octanem etylu. Po krystalizacji z acetonitrylu otrzymano 550 mg (24,2%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 199-200,5°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C17H12C1FN2O5S: C-49,70, H-2,94, N-6,82;
znaleziono: C-49,51, H-2,66, N-6,92.
Przykład LIII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[trans(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-(cyklobutanoilo)oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Do mieszanego roztworu 14,1 g (0,0416 mmola) 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2-tienylometyleno)-2-okso-lH-indolo-1-karboksyamidu i 6,89 g (0,053 mola) diizopropyloetyloaminy w 120 ml chlorku metylenu dodano 14,0 g (0,053 mola) chlorku trans- l-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-cyklobutylokarbonylu. Całość mieszano w ciągu 18 godzin w pokojowej temperaturze, odsączono wytrącony osad i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany żółty osad chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną3:l heksanu i octanu etylu. Surowy produkt krystalizowano z acetonu i otrzymano 1,0 g (4,3%) żółtego osadu o temperaturze topnienia 183-184°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C25H26ClFN2O6SSi: C - 53,14, H-4,64, N-4,96;
znaleziono: C - 53,08, H - 4,45, N - 4,86.
Przykład LIV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[trans-l-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-cyklopropanoilo)oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamid, izomer Z
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie LIII, stosując odpowiednie wyjściowe związki, z wyjątkiem tego, że wydzielano go na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 4:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z chloroformu i heksanów i otrzymano 140 mg (3,7%) produktu o temperaturze topnienia 181-182°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H24ClFN2O6SSi: C-52,31, H-4,39, N-5,08;
znaleziono: C - 52,32, H-4,36, N-5,12.
Przykład LV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[trans-1 -(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-(cyklopropanoilo)oksy-2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid, izomer E
Tytułowy związek otrzymano stosując odpowiednie materiały wyjściowe i sposób opisany w przykładzie LIII. Po krystalizacji z chloroformu i heksanów otrzymano 160 mg (4,2%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 175-176°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H24ClFN2O6SSi: C-52,31, H-4,39, N-5,08;
znaleziono: C - 52,45, H-4,28, N-4,92.
178 857
Przykład LXI. Ester {l-[l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)tiofen-2-ylometoksy]metylowy} kwasu N,N-dimetyloaminobursztynowego
Roztwór 6,65 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo- 1-karboksyamidu i 3,27 g estru jodometylowego kwasu Ν,Ν-dimetyloaminobursztynowego w 100 ml acetonu mieszano w ciągu 65 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano trzykrotnie chloroformem. Połączone ekstrakty chloroformowe odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną75:25 chloroformu i acetonu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono i odparowano, otrzymując 189 mg pomarańczowego, oleistego produktu. Inne frakcje zawierające tytułowy związek połączono, odparowano i powtórnie chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 90:10 chloroformu i acetonu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono z 189 mg otrzymanego uprzednio oleistego produktu i odparowano. Otrzymano 490 mg pomarańczowego osadu, który zawieszono w małej ilości eteru etylowego, przesączono i otrzymano 180 mg pomarańczowego produktu o temperaturze topnienia 183 - 187°C.
Przykład LXII.Ester {[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)tiofen-2-ylometoksy]metylowy} kwasu N,N-dietyloaminobursztynowego
Roztwór 4,36 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 2,36 g estru jodometylowego kwasu Ν,Ν-dietyloaminobursztynowego w 30 ml acetonu mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 87 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną90:10 chloroformu i acetonu. Połączone frakcje zawierające tytułowy produkt zatężono i otrzymano oleisty produkt zawierający trochę części stałych, do którego dodano eteru etylowego i odsączono osad zawierający jodek TB A i C-alkilowany produkt. Eterowy przesącz odparowano i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 90:10 chloroformu i acetonu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pomarańczowy, oleisty produkt, który rozpuszczono w eterze etylowym i pozostawiono w ciągu nocy. Wytrącony osad odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 265 mg żółtego produktu o temperaturze topnienia 151 - 152,5°C.
Przykład LXIII. Ester {[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ilideno)-tiofen-2-ylometoksy]metylowy} kwasu N,N-dipropyloaminobursztynowego
Roztwór 6,07 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-l H-indolo-1-karboksyamidu i 2,6 g estru jodometylowego kwasu Ν,Ν-dipropyloaminobursztynowego w 50 ml acetonu mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość mieszano z eterem etylowym. Wytrącony osad odsączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6,5 g pomarańczowego oleju, który chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 95:5 chloroformu i acetonu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano eteru etylowego i pozostawiono. Wytrącony żółty olej odsączono i otrzymano 210 mg osadu. Inne frakcje zawierające tytułowy produkt połączono, odparowano i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 50:50 octanu etylu i heksanu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono i zatężono, po czym pozostały olej rozpuszczono w eterze etylowym i pozostawiono w ciągu 18 godzin. Wytrącony żółty osad odsączono i otrzymano dodatkowo 220 mg produktu o temperaturze topnienia 131,5 -133,5°C.
Przykład LXIV. Ester {[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ilideno)-tiofen-2-ylometoksy]metylowy} kwasu N,N-heksametylenoaminobursztynowego
Roztwór 4,4 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 11,98 g estru jodometylowego kwasu 4-homopiperydyno-4-oksymasłowego w 30 ml acetonu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozo
178 857 stałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 93:7 chloroformu i acetonu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono i zatężono. Pozostały pomarańczowy, oleisty produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując do elucji ten sam rozpuszczalnik. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono, odparowano i do pozostałości dodano eteru etylowego i pozostawiono. Wytrącony żółty osad odsączono i otrzymano 250 mg produktu o temperaturze topnienia 149 - 151°C.
Przykład LXV. Ester {[(1 -karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-ylometoksy]metylowy} kwasu N,N-dimetylokarbamoilooksyoctowego
Roztwór 3,28 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-l H-indolo-1-karboksyamidu i 1,18 g estru jodometylowego kwasu Ν,Ν-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego w 15 ml acetonu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną95:5 chloroformu i acetonu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono i zatężono. Do żółtej, oleistej pozostałości dodano eteru etylowego i pozostawiono. Wytrącony żółty osad odsączono i wysuszono, otrzymując 240 mg produktu o temperaturze topnienia 185,5-187°C.
Przykład LXVI.Ester {[(1 -karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-ylometoksy]metylowy} kwasu N,N-dietylokarbamoilooksyoctowego
Roztwór 11,66 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 6,36 g estru jodometylowego kwasu Ν,Ν-dietyloaminokarbonylooksyoctowego w 100 ml acetonu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do półstałej pozostałości dodano eteru etylowego i odsączono nierozpuszczalny materiał. Przesącz pozostawiono na kilka godzin i wytrącony biały osad (produkt C-alkilowany) odsączono. Po dalszym przetrzymywaniu wytrącił się żółty osad, który odsączono i wysuszono, otrzymując 990 mg krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 156,8-157,8°C.
Przykład LXVII.Ester {[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-ylometoksy]metylowy} N-piwaloiloglicyny
Roztwór 2,80 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-l H-indolo-1-karboksyamidu i 1,45 g estru jodometylowego N-piwaloiloglicyny w 20 ml acetonu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i żółtopomarańczowąpozostałość zawieszono w eterze etylowym i przesączono. Eterowy przesącz odparowano i pozostałość ucierano z małą ilościąeteru etylowego. Nierozpuszczalny osad odsączono, rozpuszczono w octanie etylu i chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Frakcje zawierające tytułowy produkt połączono i odparowano. Pozostały, żółty osad zawieszono w małej ilości eteru etylowego i po przesączeniu otrzymano 140 mg produktu o temperaturze topnienia 200 - 204°C.
Przykład LXVIII. Ester {[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3 -ideno)-tiofen-2-ylometoksy]metylowy } N-(2-etylobutyrylo)glicyny
Roztwór 5,13 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indoło-l-karboksyamidu i 2,78 g estru jodometylowego N-(2-etylobutyrylo)glicyny w 35 ml acetonu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pomarańczową pozostałość zawieszono w eterze etylowym i przesączono. Eterowy przesącz odparowano, pozostałość mieszano z małą ilością eteru etylowego i przesączono. Otrzymane 200 mg osadu rozpuszczono w octanie etylu i chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Połączone frakcje zawierające tytułowy produkt odparowano i otrzymano 50 mg żółtego, stałego produktu. Dodatkowo otrzymano 256 mg tego samego tytułowego produktu, po oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu, produktu nierozpuszczalnego w acetonie.
178 857
Przykład LXIX. Ester {[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-ylometoksy]etylowy} kwasu izopropylokarbonowego
Roztwór 13,62 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 6,08 g estru 1-jodoetylowego kwasu izopropyle węglowego1 w 90 ml acetonu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Części nierozpuszczalne odsączono, zawieszono w chloroformie i przesączono. Przesącz chloroformowy połączono z frakcją rozpuszczoną w acetonie i odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografia wano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną98:2 chloroformu i acetonu. Frakcje zawierające tytułowy produkt połączono i odparowano. Do pozostałego pomarańczowego oleju dodano eteru etylowego i mieszano. Wykrystalizowany żółty osad odsączono, wysuszono i otrzymano 1,10 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 183 - 184°C.
'Wan-Joo Kim i wsp., The Journal of Antibiotics, 44^1086 (1991)
Dane 'H NMR dla związków z przykładów LVIII-LXIX (n-Bu)4N+
- O
178 857
Przykład nr | R' | R2 | Widmo 'H NMR (CDC13) |
LVIII | Me | OCH2CO2Me | 1,75 (d, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 5,15 (szeroki s, 1H), 6,22 (q, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,38 (szeroki s, 1H) |
L1X | Me | OCH2CONMe2 | 1,75 (d, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,62 (ABq, 2H), 5,14 (szeroki s, 1H), 6,22 (q, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,38 (szeroki s, 1H) |
LX | Me | OCH2CONEt2 | 1,11 (t, 3H), 2,28 (t, 3H), 1,78 (d, 3H), 3,16 (q, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,66 (ABq, 2H), 5,18 (szeroki s, 1H), 6,26 (q,lH), 7,23 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,42 (szeroki s, 1H) |
LXI | H | CH2CH2CONMe2 | 2,63 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 5,16 (szeroki s, 1H), 5,74 (s, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,45 (szeroki s, 1H) |
LXII | H | CH2CH2CONEt2 | 1,04 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,62 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 5,22 (szeroki s, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,37 (szeroki s, 1H) |
LXIII | H | CH2CH2CONPr2 | 0,80 (t, 3H), 0,88 (t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 3,16 (q, 4H), 5,15 (szeroki s, 1H), 5,69 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,38 (szeroki s, 1H) |
LXIV | H | (CH2)2CON(CH2)6 | 1,44-1,74 (m, 8H), 2,60 (m, 4H), 3,32-3,46 (m, 4H), 5,22 (szeroki s, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,36 (szeroki s, 1H) |
LXV | H | CH2OCONMe2 | 2,86 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,14 (szeroki s, 1H), 5,74 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,33 (szeroki s, 1H), 8,34 (d, 1H) |
LXV1 | H | CH2OCONEt2 | 1,08 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 3,26 (q, 4H), 4,59 (s, 2H), 5,24 (szeroki s, 1H), 5,74 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,32 (szeroki s, 1H), 8,34 (d, 1H) |
LXVII | H | CH2NHCOCMe3 | 1,20 (s, 9H), 4,04 (d, 2H), 5,15 (szeroki s, 1H), 5,75 (s, 2H), 6,08 (szeroki s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,40 (szeroki s, 1H), 8,42 (d, 1H) |
LXVIII | H | CH2NHCOCHEt2 | 0,88 (t, 6H), 1,43-1,68 (m, 4H), 1,05 (m, 1H), 4,08 (d, 2H), 5,18 (szeroki s, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,88 (szeroki s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,39 (szeroki s, 1H), 8,41 (d, 1H) |
LXIX | Me | OCHMe2 | 1,13 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,74 (d, 3H), 4,74 (m, 1H), 5,20 (szeroki s, 1H), 6,18 (q, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,45 (szeroki s, 1H) |
Przykład LXX. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-(l-metoksyacetoksy)etoksy-(2-tienylo)metyleno] oksy-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Do mieszaniny 10,0 g (0,092 mola) chlorku metoksyacetylu i katalitycznej ilości stopionego chlorku cynku, ochłodzonej do temperatury -20°C dodano 4,06 g (0,092 mola) aldehydu octowego. Chłodzenie usunięto i mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze. Mieszaninę destylowano pod ciśnieniem 30 mm Hg i zebrano frakcję w temperaturze 50-80°C, otrzymując 3,3 g (22,9%) oleistego produktu.
Do mieszanej zawiesiny 3,5 g (9,7 mmoli) soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2-tieny lometyleno)-2-okso-l H-indolo- l-karboksyamidui500 mg (3,3 mmoli) jodku sodowego w 30 ml acetonu dodano 1,8 g (9,7 mmoli) 1-chloroetylometoksyacetylu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w ciągu 7 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochłodzono i odparowano do sucha. Stałą pomarańczową pozostałość chromatografowano na kolumnie zawierającej 125 ml żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną9:1 heksanu i octanu
178 857 etylu. Surowy produkt krystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 1,1 g (25%) żółtego, stałego produktu o temperaturze topnienia 175-176°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla Ci9H16C1FN2O6S: C-50,17, H-3,55, N-6,16;
znaleziono: C-50,31, H - 3,32, N - 6,32.
Przykład LXXI. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-(morfolinokarbamoilo)etoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamid (a) Do roztworu 8,7 g (0,1 mola) morfoliny i 10,1 g (0,1 mola) trietyloaminy w 120 ml chlorku metylenu dodano 14,3 g (0,1 mola) chloromrówczanu 1-chloroetylu z taką szybkością aby uniknąć wrzenia. Całość mieszano w ciągu 10 minut, po czym roztwór wlano do 200 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem magnezu, odparowano i otrzymano 17,8 g (92%) jasnobrązowego oleistego produktu.
Do mieszanej zawiesiny 10 g (0,028 mola) soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydroksy-3-(hydroksy-2-tienylometyleno)-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamido i 3 00 mg (0,0017 mola) jodku sodowego w 45 ml acetonu dodano 5,36 g (0,028 mola) estru morfolinokarbamoilowego z etapu (a) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 5,5 godzin. Zawiesinę ochłodzono i odparowano a stałą pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym o wymiarach 4,5 x 42 cm, eluując mieszaniną 7:3 heksanu i octanu etylu. Surowy produkt krystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 2,37 g (17,3%) żółtego, stałego produktu o temperaturze topnienia 124-126°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C21Hi9C1FN3O6S: C - 50,86, H-3,86, N-8,47;
znaleziono: C-50,91, H - 3,78, N-8,54.
Przykład LXXII. Sólmetanosulfonowa6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-(aminocyklopentoilooksy)metoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu (a) Kwas 1-N-tert-BOC-amino-1-cyklopentanokarboksy Iowy
Do roztworu 10,0 g (0,0774 mola) kwasu 1-cyklopentanokarboksylowego, 11,75 g (0,1161 mola), 45 ml wody i 45 ml 1,4-dioksanu dodano 20,9 g (0,085 mola) BOC-ON i całość mieszano w ciągu 7 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt octanowy przemyto 50 ml wody. Warstwę wodną zakwaszono kwasem cytrynowym do pH 3,5 i ekstrahowano 2 x 100 ml octanu etylu. Ekstrakt octanowy suszono nad siarczanem magnezu, odparowano i otrzymano 14 g (79%) oleistego produktu.
(b) 1 -N-tert-BOC-amino-1 -chlorometylocyklopentanokarboksylan
Do 22,5 g (0,066 mola) wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego w 125 ml wody dodano powoli 11,1 g (0,132 mola) wodorowęglanu sodowego i całość mieszano w ciągu 15 minut. Następnie dodano związek z etapu (a) w 250 ml chloroformu i mieszano w ciągu 3 godzin. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Do oleistej pozostałości dodano 225 ml bromochlorometanu i roztwór mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Mieszaninę odparowano i otrzymany gęsty olej ucierano z eterem etylowym i przesączono. Przesącz odparowano i otrzymano 9,2 g (50%) surowego produktu wpostaci oleju.
(c) Do mieszanej zawiesiny 2,85 g (7,92 mmoli) soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2-tienylometyleno)-2-okso-lH-indolo-1 -karboksyamidu i 285 mg (1,9 mmola) jodku sodowego w 70 ml acetonu dodano 2,2 g (7,92 mmoli) 1 -N-tert-BOC-amino- 1-chlorometylenocyklopentanokarboksylanu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 7 godzin, po czym ochłodzono do pokojowej temperatury i przesączono w celu usunięcia nieprzereagowanej soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2- tienylometyleno)-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu. Przesącz odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem i pozostały pomarańczowy osad chromatografowano na 75 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 7:3 heksanu i octanu etylu. Surowy, stały produkt krystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 320 mg (7,1%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 204°C.
178 857
Analiza elementarna:
obliczono dla C26H27C1FN3O7S: C - 53,84, H - 4,69, N - 7,24;
znaleziono: C - 53,83, H-4,42, N-7,29.
(d) Roztwór 410 mg (0,7 mmola) pochodnej 1 -N-tert-BOC-amino-1 -cyklopentanoiloowej z etapu (c) w 10 ml kwasu trifluorooctowego mieszano w ciągu 20 minut w pokoj owej temperaturze. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do zolejającej się stałej pozostałości dodano 25 ml chlorku metylenu i 67,9 mg (0,7 mmola) kwasu metanosulfonowego i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały żółty osad mieszano w ciągu 15 minut w 25 ml chlorku metylenu, przesączono i otrzymano 400 mg (99%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 230°C (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H23C1FN3O8S2: C-45,87, H-4,02, N-7,30;
znaleziono: C - 45,63, H - 3,95, N-7,19.
Przykład LXXIII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[acetoksymetoksykarbonylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso- ΙΗ-indolo-1 -karboksyamid (a) Do mieszaniny 20 g (0,146 mola) chlorku acetoksyacetylu i katalitycznej ilości stopionego chlorku cynku dodano 6,2 g (0,206 mola) paraformaldehydu i całość ogrzewano w łaźni wodnej w ciągu 3,5 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę destylowano i zebrano frakcje wrzące w temperaturze 72-82°C, pod ciśnieniem 1,2-1,9 mm Hg. Otrzymano 3,2 g (13%) oleistego produktu.
(b) Tytułowy produkt otrzymano z półproduktu z etapu (a) sposobem opisanym w przykładzie LXXII, z wyjątkiem tego, że do elucji stosowano mieszaninę 3:1 heksanu i octanu etylu. Po krystalizacji z acetonitrylu otrzymano 900 mg (8,9%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 176 - 177°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C19HI4C1FN2O7S: C-46,68, H-3,01, N-5,98;
znaleziono: C - 48,60, H - 3,02, N - 6,00.
Przykład LXXIV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[benzylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorometylobenzoesan otrzymano tak samo jak w etapie (a) przykładu LXXIIL Produkt reakcji destylowano w temperaturze 74-76°C, pod ciśnieniem 2,0 mm Hg i otrzymano 16,42 g (50%) surowego produktu w postaci oleju.
(b) Tytułowy związek syntetyzowano stosując półprodukt z etapu (a) i sposób opisany w przykładzie LXXII. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymano 130 mg (5,5%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 202-203°Ć.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22HI4C1FN2O5S: C - 55,88, H-2,98, N - 5,92;
znaleziono: C - 55,69, H - 2,69, N - 5,86.
Przykład LXXV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-karboksymetylo-l-cyklopentyloacetoksymetoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamid
Kwas 1 -(4-metoksybenzylooksykarbonylometylo)-1 -cyklopentanooctowy (a) Mieszaninę 10,0 g (5,95 mmoli) bezwodnika kwasu 3,3-tetrametylenoglutarowego, 8,2 g (5,95 mmoli) alkoholu 4-metoksybenzylowego i 4,7 g (5,95 mmoli) pirydyny ogrzewano w łaźni parowej w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę następnie ochłodzono, zakwaszono wkraplając 6N kwas solny i ekstrahowano trzema porcjami po 150 ml mieszaniny 1:1 eteru etylowego i octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 3 x 150 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Zasadową warstwę wodną zakwaszono 6N kwasem solnym, ekstrahowano 200 ml mieszaniny octanu etylowego i eteru etylowego, suszono nad siarczanem magnezu, odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem i otrzymano 11,6 g (64%) surowego, oleistego produktu.
(b) l-(4-metoksybenzylooksykarbonylometylo)-chlorometoksykarbonylometylocyklopentan syntetyzowano sposobem opisanym w etapie (B) przykładu LXXII. Po odparowaniu otrzymano 6,5 g (48%) surowego oleistego produktu, który stosowano w etapie (c).
178 857 (c) Pochodną 4-metoksybenzylooksy Iową tytułowego związku otrzymano sposobem opisanym w przykładzie LXXII(c). Otrzymano 300 mg (1,6%) produktu w postaci czerwonego, gęstego oleju.
Analiza elementarna:
obliczono dla C32H30ClFN2O8S: C - 58,49, H - 4,60, N - 4,26;
znaleziono: C - 58,89, H - 4,32, N - 4,33.
(d) 400 mg (0,61 mmola) pochodnej 4-metoksybenzylowej z etapu (c) mieszano w 15 ml kwasu trifluorooctowego w ciągu 45 minut, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego żółtego osadu dodano 60 ml chlorku metylenu i odparowano. Żółtą, stałą pozostałość krystalizowano z metanolu i otrzymano 600 mg (15%) produktu o temperaturze topnienia 187-188°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H22C1FN2O7S: C-53,68, H-4,13, N - 5,22;
znaleziono: C - 53,94, H - 4,04, N - 5,02.
Przykład LXXVI. Sólmetanosulfonowa6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[L-prolilometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu (a) Ester chlorometylowy N-tert-BOC-L-proliny otrzymano sposobem opisanym w etapie (b) przykładu LXXII. Otrzymano 35,4 g (83%) surowego produktu w postaci oleju.
(b) Pochodną N-tert-BOC-L-prolilową syntetyzowano sposobem opisanym w etapie (c) przykładu LXXII. Po krystalizacji z eteru etylowego i heksanu otrzymano 2,65 g (9,36%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 168-169°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C25H26C1FN3O7S: C-52,96, H-4,62, N-7,41;
znaleziono: C - 52,85, H - 4,46, N - 7,43.
(c) Tytułowy związek otrzymano sposobem podanym w etapie (d) przykładu LXXII. Po krystalizacji z 2-propanolu otrzymano 333 mg (34%) żółtego, bezpostaciowego produktu o temperaturze topnienia 90-120°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C20Hi7C1FN3O5S · CH3SO3H · 1/4H2O: C - 44,52, H - 3,83, N - 7,42;
znaleziono: C-44,35, H-3,92, N-7,23.
Przykład LXXVII.Sólmetanosulfonowa6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-karboksy-3-piperydylokarbonylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu (a) Kwas N-tert-BOC-piperydyno-3-karboksylowy otrzymano sposobem opisanym w etapie (a) przykładu LXXII. Otrzymano 19 g surowego produktu, który krystalizowano z octanu etylu i uzyskano 11,1 g (48%) białego, stałego produktu o temperaturze topnienia 162-163°C.
(b) Ester chlorometylowy kwasu l-N-tert-BOC-piperydyno-3-karboksylowego syntetyzowano sposobem opisanym w etapie (b) przykładu LXXII. Po odparowaniu otrzymano 13,5 g (78%) białego, wilgotnego osadu, który stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
(c) Ester 3-chlorometylowy 1-N-tert-BOC-piperydyny stosowano do otrzymywania pochodnej BOC tytułowego związku sposobem opisanym w przykładzie LXXII. Po krystalizacji z eteru etylowego i heksanu otrzymano 580 mg (2,5%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 145-146°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C26H27C1FN3O7S: C - 53,84, H - 4,69, N - 7,24;
znaleziono: C - 53,82, H-4,57, N-7,16.
(d) Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w etapie (d) przykładu LXXII. Po krystalizacji z acetonu otrzymano 280 mg (68,7%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 184-185°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H23C1FN3O8S2: C - 45,75, H - 3,85, N - 7,30;
znaleziono: C-45,75, H-3,85, N-7,17. CP-156,011.
178 857
Przykład LXXVIII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-karboksy-3-etylo-3-metylopentanoilometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie LXXV. Po krystalizacji z acetonu i heksanu otrzymano 380 mg (27%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 124-125°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C23H22C1FN2O7S: C - 52,62, H - 4,22, N - 5,34;
znaleziono: C - 52,83, H - 3,99, N - 5,20.
Przykład LXXIX. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[trans-l-karboksy-2-cykloheksylokarbonylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksy amid
Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie LXXV. Po krystalizacji z acetonu otrzymano 590 mg (28,3%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 214-215°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C23H20ClFN2O7S: C - 52,83, H-3,85, N - 5,26;
znaleziono: C-53,17, H-3,72, N-5,10.
Przykład LXXX.Sólmetanosulfonowa6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[trans-l-karboksy-2-cyklopropy lokarbonylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksy amidu (a) Pochodną 1-N-tert-BOC-cyklopropanoilową tytułowego związku syntetyzowano sposobem opisanym w etapie (c) przykładu LXXII. Po krystalizacji z eteru etylowego otrzymano 780 mg (4,4%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 179-180°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H23C1FN3O7S: C - 52,22, H-4,20, N-7,61;
znaleziono: C - 52,30, H-4,03, N-7,67.
(b) Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie LXXII. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 235 mg (78%) żółtego, bezpostaciowego produktu o temperaturze topnienia 175-182°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C19H15C1FN3O5S · CH3SO3H · 1/2H2O: C - 43,13, H - 3,62, N - 7,54;
znaleziono: C - 43,17, H - 3,33, N - 7,46.
Przykład LXXXI. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[trans-l-karboksy-2-cyklopropylokarbonylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Do roztworu 12,0 g (0,3 mola) wodorotlenku sodowego w 200 ml wody dodano 18,6 g (0,10 mola) estru dietylowego kwasu 1,2-cyklopropanodikarboksylowego i całość mieszano w temperaturze 80°C w ciągu 5 godzin. Roztwór odparowano do sucha, chłodząc w temperaturze 0-5°C. Następnie podczas chłodzenia dodano 50 ml stężonego kwasu solnego, ogrzano mieszaninę w łaźni wodnej, odsączono nierozpuszczalny materiał i chłodzono w łaźni lodowej. Wytrącony krystaliczny osad odsączono, rozpuszczono w acetonie i odparowano. Otrzymano 6,2 g (47,6%) kwasu trans-1,2-cyklopropanodikarboksylowego o temperaturze topnienia 176-177°C. Literatura: JACS 4994-4999 (1957), temperatura topnienia 176-177°C.
(b) Mieszaninę 3,0 g (0,0231 mola) kwasu trans-1,2-cyklopropanodikarboksy lo wego i 20 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1,5 godziny, po czym ochłodzono i odparowano. Oleistąpozostałość rozpuszczono w 20 ml benzenu, po czym dodano powoli 2,13 g (0,018 mola) 2-(trimetylosililo)etanolu i całość mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono, odparowano i otrzymano 3,96 g (42%) surowego produktu w postaci jasnobrązowego oleju.
(c) 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-[trans-l-(2-trimetylosililooksykarbonylo)-2-(cyklopropanoilo)oksy-2-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid, izomer Z, syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie LIII, z wyjątkiem tego, że wyodrębniano go chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną4:1 heksanu i octanu etylu. Surowy produkt krystalizowano z chloroformu i heksanu i otrzymano 140 mg (3,7%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 181- 182°C.
178 857
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H24ClFN2O6SSi: C - 52,31, H - 4,39, N - 5,08;
znaleziono: C - 52,32, H - 4,36, N-5,12.
(d) Izomer E wyodrębniono tak jak w etapie (c) i po krystalizacji z chloroformu i heksanu otrzymano 160 mg (4,2%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 175-176°C. CP-152,775.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H24ClFN2O6SSi: C-52,31, H - 4,39, N - 5,08;
znaleziono: C - 52,45, H - 4,28, N - 4,92.
(e) Zawiesinę 800 mg (1,45 mmola) pochodnej trimetylosililooksycyklopropylowej tytułowego związku w 5 ml kompleksu fluorowodoru z pirydyną mieszano w temperaturze -20°C w ciągu 30 minut, po czym dodano 20 ml wody i odsączono osad. Surowy produkt krystalizowano z eteru etylowego i otrzymano 412 mg (61,7%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 195°C (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono dla C19H12C1FN2O6S-1/2H2O: C-49,63, H-2,85, N-6,09;
znaleziono: C-49,81, II-2,62, N-6,06.
Przykład LXXXII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l ,3-dioksano-5-karbonylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Kwas l,3-dioksano-5-karboksylowy syntetyzowano sposobem opisanym w Synthesis Communications, 23 (1974).
(b) Ester chlorometylowy syntetyzowano sposobem opisanym w etapie (c) przykładu LXXII i otrzymano 4,3 g (48%) jasnożółtego oleju.
(c) Pochodną 1,3-dioksanową syntetyzowano sposobem podanym w przykładzie LXXII. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie o wymiarach 42 x 5,5 cm z żelem krzemionkowym i elucji mieszaniną 7:1 heksanu i octanu etylu i następnie odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 150 mg (1,3%) żółtego, stałego produktu o temperaturze topnienia 199-200°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C20H16ClFN2O7S: C-49,75, H-3,34, N-5,80;
znaleziono: C - 49,84, H-3,17, N-5,8.
Przykład LXXXIII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-(4-metoksybenzylooksykarbonylo)-5-(3 -metylo)pentoilometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Ester chlorometylowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie LXXII(b). Wyodrębniono 9,92 g (26%) produktu w postaci oleju i stosowano go bezpośrednio w następnym etapie.
Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie LXXV. Po krystalizacji z eteru etylowego otrzymano 150 mg (7,6%) pomarańczowego osadu o temperaturze topnienia 113-114°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C29H26C1FN2O8S: C- 56,45, H-4,25, N-4,54;
znaleziono: C - 56,32, H-4,13, N - 4,56.
Preparatyka 1
Ester metylowy kwasu (l-chloroetoksy)karbonylooksyoctowego
Do chłodzonego w łaźni lodowej roztworu 13,5 ml glikolami metylu i 30,46 ml Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w 180 ml tetrahydrofuranu wkroplono podczas mieszania 25,0 g chloromrówczanu 1-chloroetylu. Łaźnię ziębiącą usunięto i mieszanie kontynuowano w ciągu dodatkowych 3 godzin, a następnie przesączono w celu usunięcia nierozpuszczonego chlorowodorku aminy. Roztwór organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i wody. Warstwę octanową oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 31,1 g czerwonawego oleju. NMR.
178 857
Preparatyka 2 (1 -jodoetoksy)karbonylooksy octan 2-metylu
Mieszaninę 13,19 g jodku sodowego, 35 ml acetonu i 8,65 g (l-chloroetoksy)karbonylooksyoctanu metylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 2,5 godzin. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały brązowawy olej (5,8 ml) i 1,2 ml N-metylomorfoliny rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu i całość mieszano w ciągu 45 minut w pokojowej temperaturze. Mieszaninę przesączono, roztwór organiczny odparowano i do pozostałości dodano octanu etylu i wody. Fazę octanową oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano. Otrzymano 2,18 g surowego produktu zawierającego około 68% (l-jodoetoksy)karbonylooksyoctanu metylu i około 32% (1-chloroetoksy)karbonylooksyoctanu metylu. Surowy produkt stosowano dalej bez dodatkowego oczyszczania.
Preparatyka 3
N,N-dimetyloglikolamid
Do roztworu 25,52 g dimetyloaminy w 150 ml metanolu dodano 14,8 g glikolami metylu i całość pozostawiono w temperaturze 20°C przez 18 godzin. Nadmiar dimetyloaminy i metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano eteru etylowego dla wywołania krystalizacji. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano 13,15 g białego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 44-46°C.
Preparatyka 4
N,N-dimetylo-(l-chloroetoksy)karbonylooksyacetamid
Do chłodzonego w łaźni lodowej roztworu 15,64 g Ν,Ν-dimetyloglikolamidu i 26,4 ml Ν,Ν-diizopropyloetyloaminu w 100 ml tetrahydrofuranu wkroplono podczas mieszania 16,37 ml chloromrówczanu 1-chloroetylu. Łaźnię oziębiającą usunięto i całość mieszano dodatkowo w ciągu 4 godzin. Mieszaninę przesączono w celu usunięcia nierozpuszczonego chlorowodorku aminy i organiczny przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostało 25,5 g surowego, brązowego osadu, który zawieszono w eterze naftowym, przesączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 19,98 g białawego, stałego produktu o temperaturze topnienia 59-60,8°C.
Preparatyka 5
N,N-dimetylo-(l-jodoetoksy)karbonylooksyacetamid
Mieszaninę 17,16 g jodku sodowego, 35 ml acetonu i 12,0 g N,N-dimetylo-(l-chloroetoksy)karbonylooksyacetamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę następnie ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Do pozostałości dodano octanu etylu, odsączono nierozpuszczony materiał i odparowano. Do pozostałości dodano chloroformu, odsączono nierozpuszczony osad i roztwór chloroformowy odparowano. Do pozostałego czerwonawego oleju (13,0 g) dodano eteru etylowego, roztwór eterowy zdekantowano z nad nierozpuszczalnego w eterze osadu i odparowano, otrzymując 4,0 g żółtopomarańczowego oleju, do którego dodano 30 ml chlorku metylenu i 0,42 ml N-metylomorfoliny. Całość mieszano w ciągu 45 minut w pokojowej temperaturze, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, warstwę octanowąoddzielono, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,55 g żółtego osadu, zawierającego według NMR około 66% N,N-dimetylo-l-(l-jodoetoksy)karbonylooksyacetamidu i około 33% N,N-dimetylo-(l-chloroetoksy)karbonylooksyacetamidu. Powyższy surowy produkt stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 6
N,N-dietyloglikolamid
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu 18,9 ml dietyloaminy i 25,5 ml trietyloaminy w 500 ml chlorku metylenu wkroplono podczas mieszania 25 g chlorku acetoksyacetylu. Łaźnię lodową usunięto i całość mieszano w ciągu 2 godzin w pokojowej temperaturze, po czym przesączono w celu usunięcia chlorowodorków amin. Roztwór organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 29,1 g surowego Ν,Ν-dietyloacetoksyacetamidu w po
178 857 staci żółtego oleju. Produkt ten rozpuszczono w 125 ml metanolu i podczas mieszania dodano 168 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego, obserwując w tym czasie łagodnie egzotermiczną reakcję. Całość mieszano w ciągu 2 godzin bez ogrzewania, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/4 objętości i pozostały roztwór wodny ekstrahowano 200 ml octanu etylu. Ekstrakt octanowy suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 14,0 g Ν,Ν-dietyloglikolamidu w postaci żółtego oleju.
Preparatyka 7
Ν,Ν-diety lo-( 1 -chloroetoksy)karbonylooksyacetamid
Do chłodzonego w łaźni lodowej roztworu 19,25 g Ν,Ν-dietyloglikolamidu i 26,2 ml Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w 100 ml tetrahydrofuranu wkroplono podczas mieszania 15,8 ml chloromrówczanu 1-chloroetylu. Łaźnię lodową usunięto i całość mieszano w ciągu dodatkowych 4 godzin. Mieszaninę przesączono w celu usunięcia nierozpuszczonego chlorowodorku aminy i roztwór organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, po czym roztwór przemyto wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano. Stałą pozostałość zawieszono w eterze etylowym, po czym osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 18,4 g białawego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 76-78°C.
Preparatyka 8
N,N-dietylo-( 1 -j odoetoksyjkarbonylooksyacetamid
Mieszaninę 15,14 g jodku sodowego, 35 ml acetonu i 12,0 g N,N-dietylo-(l-chloroetoksyjkarbonylooksyacetamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Do pozostałości dodano podczas mieszania octanu etylu i wody, warstwę octanową oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 13,6 g czerwonawego osadu, który według NMR zawierał około 58% N,N-dietylo-(l-jodoetoksy)karbonylooksyacetamidu i około 42% N,N-dietylo-(l-chloroetoksy)karbonylooksyacetamidu. Produkt ten stosowano bez dodatkowego oczyszczania.
Preparatyka 9
Sól dimetyloamoniowa kwasu N,N-dimetyloaminobursztynowego
Przez ochłodzoną do temperatury 0°C mieszaninę 10 g bezwodnika bursztynowego i 75 ml tetrahydrofuranu przepuszczano powoli w ciągu 1 godziny gazową dimetyloaminę. Łaźnię chłodzącą usunięto, całość mieszano w ciągu dodatkowych 30 minut, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 17,57 g jasnego, oleistego produktu.
Preparatyka 10
Ester chlorometylowy kwasu N,N-dimetyloaminobursztynowego
Do 50 ml chlorku metylenu dodano podczas mieszania 10 ml wody, 31,4 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego, 92,5 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i 17,57 g soli dimetyloamoniowej kwasu Ν,Ν-dimetyloaminobursztynowego rozpuszczonej w 50 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 2,25 godziny, warstwę organiczną oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 26,8 g oleistego produktu. Produkt ten rozpuszczono w 100 nil bromochlorometanu i mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Bromochlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały olej ekstrahowano kilka razy eterem etylowym. Połączone ekstrakty odparowano, otrzymując 5,4 g oleistego produktu. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 70:30 chloroformu i octanu etylu. Frakcje zawierające pożądany produkt zatężono i otrzymano 2,3 g jasnego, oleistego produktu.
Preparatyka 11
Ester jodometyIowy kwasu Ν,Ν-dimetyloaminobursztynowego
Do roztworu 2,3 g estru chlorometylowego kwasu Ν,Ν-dimetyloaminobursztynowego w 10 ml acetonu dodano 3,57 g jodku sodowego i całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczo
178 857 no w mieszaninie chlorku metylenu i wody. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano. Otrzymano 3,27 g brązowego oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 12
Ester chlorometylowy kwasu N,N-dietyloaminobursztynowego
Mieszaninę 19,6 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego, 10,0 g kwasu N,N-dietyloaminobursztynowego, 4,85 g wodorowęglanu sodowego, 58 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego, 400 ml chlorku metylenu i 80 ml wody mieszano w ciągu 1,5 godziny. Fazy rozdzielono, organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem, otrzymując 9,6 g oleistej pozostałości. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu i po wysuszeniu rozpuszczalnika i odparowaniu otrzymano dodatkowo 4,2 g oleistego produktu. Porcję 4,2 g tej oleistej soli tetrabutyloamoniowej rozpuszczono w 100 ml bromochlorometanu i roztwór mieszano w ciągu 40 godzin w temperaturze 20°C. Bromochlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość dwukrotnie ekstrahowano eterem etylowym. Połączone ekstrakty eterowe odparowano i otrzymano 2,3 g jasnego, oleistego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 80:20 chloroformu i octanu etylu. Otrzymano 1,62 g oleistego produktu.
Preparatyka 13
Ester jódometyIowy kwasu N,N-dietyloaminobursztynowego
Mieszaninę 2,19 g jodku sodowego, 1,62 g estru chlorometylowego kwasu N,N-dietyloaminobursztynowego i 15 ml acetonu mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organicznąoddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,81 g oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 14
Sól dipropyloamoniowa kwasu N,N-dipropyloaminobursztynowego
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 41 ml dipropyloaminy w 200 ml metanolu dodano 15,0 g bezwodnika kwasu bursztynowego. Łaźnię chłodzącą usunięto i całość mieszano w ciągu 30 minut. Po odparowaniu otrzymano 42,8 g bladożółtego, oleistego produktu.
Preparatyka 15
Ester chlorometylowy kwasu N,N-dipropyloaminobursztynowego
Mieszaninę 41,8 g soli dipropyloamoniowej kwasu N,N-dipropyloaminobursztynowego, 48,05 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego, 250 ml chlorku metylenu, 80 ml wody i 142 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego mieszano w ciągu 1,5 godziny. Warstwę organicznąoddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 44,12 g oleistej pozostałości. Porcję 20 g pozostałości rozpuszczono w 100 ml bromochlorometanu i roztwór mieszano w ciągu 4,5 godzin, po czym bromochlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano kilka razy eterem etylowym, połączone ekstrakty eterowe odparowano i otrzymano 6,5 g żółtego, oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 16
Ester jodometyłowy kwasu N,N-dipropyloaminobursztynowego
Do roztworu 6,5 g estru chlorometylowego kwasu N,N-dipropyloaminobursztynowego w 30 ml acetonu dodano 7,8 g jodku sodowego i całość mieszano w ciągu 2,5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i wody, po czym warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano. Otrzymano 8,8 g pomarańczowego, oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
178 857
Preparatyka 17
Sól homopiperydyniowa kwasu 4-homopiperydyno-4-oksomasłowego
Do roztworu 33,78 ml homopiperydyny w 100 ml tetrahydrofuranu dodano ostrożnie 15,0 g bezwodnika kwasu bursztynowego i całość mieszano w ciągu 30 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 33,16 g oleistego produktu.
Preparatyka 18
Ester chlorometylowy kwasu 4-homopiperydyno-4-oksomasłowego
33,16 g soli homopipery dyni owej kwasu 4-homopiperydyno-4-oksomasłowego i 49,74 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego mieszano w ciągu 1,5 godziny w 200 ml chlorku metylenu, 50 ml wody i 146 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 22,0 g jasnego oleju, który rozpuszczono w 100 ml bromochlorometanu i mieszano roztwór w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Bromochlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano eterem etylowym. Roztwór eterowy suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 10,5 g oleistego produktu. Produkt ten oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę 85:15 chloroformu i octanu etylu. Połączone frakcje zawierające pożądany ester chlorometylowy odparowano i otrzymano 4,36 g jasnego, oleistego produktu.
Preparatyka 19
Ester jodometylowy kwasu 4-homopiperydyno-4-oksomasłowego
Do roztworu 4,36 g estru chlorometylowego kwasu 4-homopiperydyno-4-oksomasłowego w 20 ml acetonu dodano 5,28 g jodku sodowego i całość mieszano w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Warstwę organicznąoddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,4 g żółtego, oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 20
Ester metylowy kwasu N,N-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego
Zmieszano, chłodząc w temperaturze 0°C, 67 ml pirydyny, 12,85 ml glikolami metylu i 15,33 ml chlorku dimetylokarbamoilu, po czym łaźnię chłodzącą usunięto i roztwór mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°Ć. Mieszaninę reakcyjnąnastępnie ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 65 °C, po czym ochłodzono, dodano octanu etylu i wody i zakwaszono IN kwasem solnym. Warstwę octanowąoddzielono, przemyto solanką suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęźono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7,1 g żółtego, oleistego produktu. Produkt ten chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem. Frakcje zawierające pożądany produkt połączono, zatęźono i otrzymano 2,5 g oleistego produktu.
Preparatyka 21
Sól sodowa kwasu N,N-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego
2,5 g estru z poprzedniej preparatyki rozpuszczono w 10 ml metanolu, po czym dodano 15,5 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i roztwór mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C. Po odparowaniu mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano biały osad, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 22
Ester chlorometylowy kwasu N,N-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego
Mieszaninę 2,62 g soli sodowej kwasu Ν,Ν-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego, 100 ml chlorku metylenu, 30 ml wody, 5,27 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i 1,3 g wodorowęglanu sodowego mieszano w ciągu 1,5 godziny. Warstwę organicznąoddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,8 g oleistej pozostałości, którą rozpuszczono w 80 ml bromochlorometanu i mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze 20°C. Chlorek metylenu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i
178 857 pozostałość ekstrahowano kilka razy eterem etylowym. Połączone ekstrakty odparowano i otrzymano 0,95 g oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 23
Ester jodometylowy kwasu N,N-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego
Do 30 ml acetonu dodano 1,46 g jodku sodowego i 0,05 g estru chlorometylowego kwasu Ν,Ν-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego i całość mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 19 godzin. Aceton odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,18 g oleistej pozostałości, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 24
Ester metylowy kwasu N,N-dietyloaminokarbonylooksyoctowego
Mieszaninę 54 ml pirydyny, 10,3 ml glikolami metylu i 16,9 g chlorku dietylokarbamoilu ogrzewano w temperaturze 65°C w ciągu 40 godzin, w temperaturze 85°C w ciągu 24 godzin i na koniec w temperaturze 95°C w ciągu 24 godzin. Mieszaninę ochłodzono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanowąoddzielono, przemyto IN kwasem solnym, wodąi solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 15,0 g oleistej pozostałości, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 25
Sól sodowa kwasu N,N-dietyloaminokarbonylooksyoctowego
Do roztworu 15 g estru z poprzedniej preparatyki w 100 ml metanolu dodano 79,3 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i całość mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 1,5 godziny. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszeniu pozostałości nad P2O5 otrzymano 15,3 g białego osadu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 26
Ester jodometylowy kwasu N,N-dietyloaminokarbonylooksyoctowego
15,3 g soli sodowej kwasu N,N-dietyloaminokarbonylooksyoctowego, 800 ml chlorku metylenu, 240 ml wody, 26,35 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i 6,52 g wodorowęglanu sodowego mieszano w ciągu 1,5 godziny. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano kilka razy eterem etylowym. Połączone ekstrakty odparowano i otrzymano 10,63 g oleistej pozostałości. Ten surowy ester chlorometylowy zmieszano z 14,25 g jodku sodowego w 100 ml acetonu i mieszano w ciągu 3,5 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy chloroform i wodę. Warstwę chloroformową suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 11,56 g jasnożółtego, oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 27
Ester etylowy N-piwaloiloglicyny
Do 15 0 ml chlorku metylenu w kolbie chłodzonej w łaźni lodowej dodano 25,0 g chlorowodorku estru etylowego glicyny, 20,9 ml chlorku piwaloilu i powoli 62,4 ml N,N-diizopropyloetyloaminy. Łaźnię ziębiącą usunięto i zawartość kolby mieszano w ciągu 4 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanową przemyto mieszaniną 1:1 nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i wody, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 11,3 g oleistej pozostałości.
Preparatyka 28
Sól sodowa N-piwaloiloglicyny
Do roztworu 11,3 g estru etylowego N-piwaloiloglicyny w 50 ml metanolu dodano 69,2 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i roztwór mieszano w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano nową porcję metanolu i powtórnie odparowano. Otrzymano 12,45 g białawego osadu.
178 857
Preparatyka 29
Ester chlorometylowy N-piwaloiloglicyny
Do mieszanego roztworu 12,45 g soli sodowej N-piwaloiloglicyny i 21,8 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego w 100 ml chlorku metylenu i 50 ml wody dodano 64,3 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i mieszanie kontynuowano w ciągu 3 godzin. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 20,9 g oleistej pozostałości, którą rozpuszczono w 50 ml bromochlorometanu i mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Bromochlorometan odparowano i pozostałość ekstrahowano kilka razy eterem etylowym. Połączone ekstrakty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,2 g oleistej pozostałości, którąchromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroformu i octanu etylu. Otrzymano 1,2 g estru chlorometylowego.
Preparatyka 30
Ester jodometylowy N-piwaloiloglicyny
1,71 g jodku sodowego i 1,2 g estru chlorometylowego N-piwaloiloglicyny mieszano w 20 ml acetonu w ciągu 19 godzin, w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy chloroform i wodę. Fazy rozdzielono i wodną ekstrahowano chloroformem. Połączone warstwy chloroformowe suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,45 g oleistej pozostałości, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 31
Ester etylowy N-(2-etylobutyrylo)glicyny
Do 200 ml chlorku metylenu w kolbie chłodzonej w łaźni lodowej dodano 25,0 g chlorowodorku estru etylowego glicyny, 39,3 ml bezwodnika kwasu 2-etylomasłowego i powoli 54,8 ml trietyloaminy. Łaźnię lodową usunięto i roztwór mieszano w ciągu 17 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanową przemyto mieszaniną 1:1 nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i wody, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 33,73 g białego, klaczkowatego osadu.
Preparatyka 32
Sól sodowa N-(2-etylobutyrylo)glicyny
Do roztworu 33,73 g estru etylowego N-(2-etylobutyrylo)glicyny w 100 ml metanolu dodano 167,6 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i całość mieszano w ciągu 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano nową porcję metanolu i znów odparowano. Otrzymano 32,6 g bladożółtego, oleistego produktu.
Preparatyka 33
Ester chlorometylowy N-(2-etylobutyrylo)glicyny
Do mieszanego roztworu 32,6 g soli sodowej N-(2-etylobutyrylo)glicyny i 53,3 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego w 100 ml chlorku metylenu i 100 ml wody dodano 157 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i mieszanie kontynuowano w ciągu 2,5 godzin. Fazy rozdzielono i wodną ekstrahowano dodatkowo 400 ml chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 59,8 g oleistej pozostałości, którą rozpuszczono w 75 ml bromochlorometanu i mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 15 godzin. Bromochlorometan odparowano i pozostałość ekstrahowano kilka razy eterem etylowym. Połączone ekstrakty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 7,84 g oleistej pozostałości, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną3:1 chloroformu i octanu etylu. Otrzymano 2,33 g estru chlorometylowego.
Preparatyka 34
Ester jodometylowy N-(2-etylobutyrylo)glicyny
3,15 g jodku sodowego i 2,33 g estru chlorometylowego N-(2-etylobutyrylo)glicyny mieszano w 20 ml acetonu w temperaturze 20°C, w ciągu 17 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę.
178 857
Fazy rozdzielono i wodną powtórnie ekstrahowano dwa razy chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,78 g stałego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 35
Ester 1-jodoetylowy kwasu izopropylowęglowego
Chloromrówczan 1-chloroetylu przekształcono w izopropylowęglan 1-jodoetylu stosując postępowanie opisane przez Wan-Joo Kima i wsp. w The Journal of Antibiotics, 44.1086(1991).
Przejściowe estry chlorowcoalkilowe | ||||
Preparatyka | R1 | R2 | R3 | 'H NMR (CDC13) δ |
1 | Me | OCH2CO2Me | Cl | 1,83 (d, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,67 (ABq, 2H), 6,40 (q, 1H) |
4 | Me | OCH2CONMe2 | Cl | 1,86 (d, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,68 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,45 (q, 1H) |
7 | Me | OCH2CONEt2 | Cl | 1,10 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,81 (d, 3H), 3,18 (q, 2H), 3,37 (q, 2H), 4,64 (d, 1H), 4,86 (d, 1H), 6,41 (q, 1H) |
10 | H | CH2CH2CONMe2 | Cl | 2,62-2,78 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 5,72 (s, 2H) |
11 | H | CH2CH2CONMe2 | J | 2,67 (s, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 5,93 (s, 2H) |
12 | H | CH2CH2CONEt2 | Cl | 1,02 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,54-2,71 (m, 4H), 3,21-3,38 (m, 4H), 5,92 (s, 2H) |
13 | H | CH2CH2CONEt2 | J | 1,14 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,68-2,81 (m, 4H), 3,32-3,50 (m, 4H), 5,92 (s, 2H) |
15 | H | CH2CH2CONPr2 | Cl | 0,86 (t, 3H), 0,94 (t, 3H), 1,44-1,78 (m, 4H), 2,60-2,84 (m, 4H), 3,16-3,40 (m, 4H), 5,72 (s, 2H) |
19 | H | (CH2)CON(CH2)6 | J | 1,50-1,90 (m, 8H), 2,65-2,80 (m, 4H), 3,44-3,64 (m, 4H), 5,93 (s, 2H) |
22 | H | CH2OCONMe2 | Cl | 2,92 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 5,73 (s, 2H) |
23 | H | CH2OCONMe2 | J | 2,96 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 5,95 (s, 2H) |
26 | H | CH2OCONEt2 | Cl | 1,12-1,23 (m, 6H), 3,27-3,38 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 5,76 (s, 2H) |
29 | H | CH2NHCOCMe3 | Cl | 1,24 (s, 9H), 4,12 (d, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,15 (szeroki s, 1H) |
30 | H | CH2NHCOCMe3 | J | 1,25 (s, 9H), 4,06 (d, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,15 (szeroki s, 1H) |
34 | H | CH2NHCOCHEt2 | J | 0,93 (t, 6H), 1,44-1,75 (m, 4H), 1,92-2,10 (m, 1H), 4,10 (ABq, 2H), 5,93 (szeroki s, 1H), 5,96 (s, 2H) |
178 857
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenie patentoweNowe estry lub etery 3-acylo-
- 2-oksindolo-l-karbonamidu o wzorze:r£
- 3w którym R oznacza grupy:
- 4-metoksybenzoilową, cynamoilową, 3-metoksybenzoilową, 2-metoksybenzoilową, nikotynoilową, izonikotynoilową, pikolinoilową, 3-(etoksykarbonylo)propenoilową, 3-(metoksykarbonylo)propenoilową, benzylooksyacetylową, 4-(benzyloksykarbonylo)benzoilową, 3-karboksypropenylową, 3-karbobenzoilową, 3-(butoksykarbonylo)propenoilową, 3-(oktylooksykarbonylo)propenoilową, (4-fenylobutoksykarbonylo)propenoilową, oktanoilową, 3-(l -metylopropoksykarbonylojpropenoilową, 3-(metoksykarbonylo)propanoilową, 3-(etoksykarbonylo)propanoilową, [3-(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propanoilową, 3-karboksypropenoilową, etoksykarbonylometoksyacetoksymetoksylową, benzylooksykarbonylometoksyacetoksymetoksylową, l-(benzylooksykarbonylometoksyacetoksy)etoksylową, benzylooksykarbonylometoksyacetoksylową, Ν,Ν-dietylokarbamailometoksyacetoksylową, (2-(1,1 -dimety loetoksykarbonyloamino)propanoilooksy)metoksy Iową, 1 -etoksy-1 -(4-fenylometoksykarbonylobenzoilową), [(5-benzylooksy)glutarylo]metylenową, glutarylometylenową, 2-furoilową, acetoksyacetoilową, metoksyacetoilową, trans-l-(2-trimety losililoetoksykarbonylo)-2-cyklobutanoilową, trans-1 -(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-cyklopropanoilową cyklopentanoilową, 2,2,3,3-tetrametylocyklopropanoilową, -CH(Me)O-CO-OCH2CO2Me, -CH(Me)O-CO-OCH2CONMe2,-CH(Me)O-CO-OCH2CONEt2,-CH2O-CO-OCH2CH2CONMe2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONEt2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONPr2, -CH2O-CO-(CH2)2CON(CH2)6, -CH2O-CO-CH2OCONMe2, -CH2O-CO-CH2OCONEt2, -CH2O-CO-CH2NHCOCMe3, -CH2O-CO-CH2NHCOCHEt2, -CH(Me)O-CO-OCHMe2, 1 -(metoksyacetoksy)etoksylową, 1 -(morfolinokarbamoilo)etoksylową, 1 -aminocyklopentoilooksymetoksylową, acetoksymetoksykarbonylometoksylową benzylometoksylową, 1 -karboksymetylo-1 -cyklopentyloacetoksymetoksylową, L-prolilometoksylową l-karboksy-3-piperydylokarbonylometoksylową 1-karboksy-3-etylo-3-metylopentanoilometoksylową trans-l-karboksy-2-cykloheksylokarbonylometoksylową trans-l-karboksy-2-cyklopropylokarbonylometoksylową, l,3-dioksano-5-karbonylometoksylową, l-(4-metoksybenzylooksykarbonylo)-5-(3-metylo)pentoilometoksylową, R10, R11 oznaczają 6-C1 i 5-F; R12 i R13 oznaczają niezależnie H lub atom 4-C1.178 857
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/009,188 US5270331A (en) | 1993-01-26 | 1993-01-26 | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
PCT/US1993/009813 WO1994017061A1 (en) | 1993-01-26 | 1993-10-20 | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL309989A1 PL309989A1 (en) | 1995-11-13 |
PL178857B1 true PL178857B1 (pl) | 2000-06-30 |
Family
ID=21736103
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL93309989A PL178857B1 (pl) | 1993-01-26 | 1993-10-20 | Nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamidu |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5270331A (pl) |
EP (1) | EP0681580B1 (pl) |
JP (1) | JP2703825B2 (pl) |
KR (1) | KR0169827B1 (pl) |
CN (1) | CN1052003C (pl) |
AP (1) | AP443A (pl) |
AT (1) | ATE155137T1 (pl) |
AU (1) | AU678187B2 (pl) |
BR (1) | BR9307768A (pl) |
CA (1) | CA2152919C (pl) |
CZ (1) | CZ281046B6 (pl) |
DE (1) | DE69312093T2 (pl) |
DK (1) | DK0681580T3 (pl) |
EG (1) | EG20302A (pl) |
ES (1) | ES2104187T3 (pl) |
FI (1) | FI940365A (pl) |
GR (1) | GR3024591T3 (pl) |
HR (1) | HRP940034B1 (pl) |
HU (1) | HUT69689A (pl) |
IL (1) | IL108384A (pl) |
MA (1) | MA23096A1 (pl) |
MX (1) | MX9400677A (pl) |
MY (1) | MY138629A (pl) |
NO (1) | NO952949L (pl) |
NZ (1) | NZ257278A (pl) |
OA (1) | OA10563A (pl) |
PL (1) | PL178857B1 (pl) |
RU (1) | RU2124514C1 (pl) |
SI (1) | SI9300567A (pl) |
SK (1) | SK280929B6 (pl) |
TW (1) | TW330935B (pl) |
UA (1) | UA41348C2 (pl) |
WO (1) | WO1994017061A1 (pl) |
YU (1) | YU48796B (pl) |
ZA (1) | ZA94463B (pl) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69305999T2 (de) * | 1993-02-09 | 1997-03-06 | Pfizer Inc., New York, N.Y. | Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe |
AU7284096A (en) * | 1995-10-09 | 1997-04-30 | Dieter Binder | Heterocyclically-substituted 1-indole carboxamides as cyclo-oxygenase-2 inhibitors |
BR9908510A (pt) * | 1998-03-06 | 2000-11-21 | Astrazeneca Ab | Uso de um composto, composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, e, processo de tratar um paciente que sofre de, ou em risco de, uma doença micobacteriana |
EP0984012A3 (en) * | 1998-08-31 | 2001-01-10 | Pfizer Products Inc. | Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties |
AU2002325614A1 (en) * | 2001-08-16 | 2003-03-03 | Pharmacon-Forschung Und Beratung Gmbh | Compounds containing lactic acid elements, method for the production and use thereof as pharmaceutically active substances |
CN101628842A (zh) * | 2009-08-27 | 2010-01-20 | 中国人民解放军防化指挥工程学院 | 烷氧羰基甲氧基作为羧基保护基 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4556672A (en) * | 1984-03-19 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents |
EP0365194B1 (en) * | 1988-10-18 | 1995-08-02 | Pfizer Inc. | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides |
HU208421B (en) * | 1988-10-18 | 1993-10-28 | Pfizer | Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity |
-
1993
- 1993-01-26 US US08/009,188 patent/US5270331A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 TW TW082108483A patent/TW330935B/zh active
- 1993-10-20 WO PCT/US1993/009813 patent/WO1994017061A1/en active IP Right Grant
- 1993-10-20 RU RU95117091A patent/RU2124514C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 DK DK93923879.6T patent/DK0681580T3/da active
- 1993-10-20 NZ NZ257278A patent/NZ257278A/en unknown
- 1993-10-20 AT AT93923879T patent/ATE155137T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 SK SK912-95A patent/SK280929B6/sk unknown
- 1993-10-20 CA CA002152919A patent/CA2152919C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 BR BR9307768A patent/BR9307768A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-10-20 CZ CZ951819A patent/CZ281046B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 ES ES93923879T patent/ES2104187T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 UA UA95073512A patent/UA41348C2/uk unknown
- 1993-10-20 AU AU53598/94A patent/AU678187B2/en not_active Ceased
- 1993-10-20 JP JP6511478A patent/JP2703825B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-20 EP EP93923879A patent/EP0681580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-20 PL PL93309989A patent/PL178857B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1993-10-20 DE DE69312093T patent/DE69312093T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-21 AP APAP/P/1993/000583A patent/AP443A/en active
- 1993-10-28 SI SI9300567A patent/SI9300567A/sl not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-16 EG EG2694A patent/EG20302A/xx active
- 1994-01-18 MY MYPI94000137A patent/MY138629A/en unknown
- 1994-01-20 IL IL10838494A patent/IL108384A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-01-21 HR HR940034A patent/HRP940034B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-01-24 ZA ZA94463A patent/ZA94463B/xx unknown
- 1994-01-25 HU HU9400209A patent/HUT69689A/hu unknown
- 1994-01-25 MX MX9400677A patent/MX9400677A/es not_active IP Right Cessation
- 1994-01-25 YU YU2994A patent/YU48796B/sh unknown
- 1994-01-25 CN CN94100697A patent/CN1052003C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-01-25 FI FI940365A patent/FI940365A/fi not_active Application Discontinuation
- 1994-01-25 MA MA23402A patent/MA23096A1/fr unknown
-
1995
- 1995-07-25 NO NO952949A patent/NO952949L/no unknown
- 1995-07-25 OA OA60692A patent/OA10563A/en unknown
- 1995-07-26 KR KR1019950703074A patent/KR0169827B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-02 GR GR970402235T patent/GR3024591T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6849637B2 (en) | Triazolo compounds as MMP inhibitors | |
US6962922B2 (en) | Alkynylated quinazoline compounds | |
TW513418B (en) | Thiazole derivatives, their production and use | |
DE69712042T2 (de) | Thiazolylbenzofuranderivate und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten | |
US20050245548A1 (en) | Alkynylated fused ring pyrimidine compounds | |
SK150398A3 (en) | Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists | |
KR900001013B1 (ko) | 2-옥소-1-[[(치환술포닐)아미노]카르보닐]아제티딘 | |
JPS59176277A (ja) | 縮合イミダゾ−ル化合物 | |
EP1930320A1 (en) | Novel fused pyrrole derivative | |
EP3144303B1 (en) | 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives | |
JP2564714B2 (ja) | 1−(置換ピリジニルアミノ)−1h−インドール−5−イル置換カルバメート | |
WO1993007131A1 (en) | Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors | |
PL178857B1 (pl) | Nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamidu | |
IE842848L (en) | Producing penems | |
JPH11236384A (ja) | 療法に有用なベンゾフェノン誘導体 | |
Brañ et al. | Synthesis of 4-(4-pyridyl) oxazoles | |
EP0274929A1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
KR800001591B1 (ko) | 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 | |
KR800001611B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
KR800001593B1 (ko) | 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법 | |
KR800001592B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
JPH03173883A (ja) | インドール誘導体 | |
JPH0329068B2 (pl) | ||
JPH072764A (ja) | β−ラクタム化合物 | |
JPH03275664A (ja) | スルホニルアルキルカルボン酸誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051020 |