PL178857B1 - Nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamidu - Google Patents

Nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamidu

Info

Publication number
PL178857B1
PL178857B1 PL93309989A PL30998993A PL178857B1 PL 178857 B1 PL178857 B1 PL 178857B1 PL 93309989 A PL93309989 A PL 93309989A PL 30998993 A PL30998993 A PL 30998993A PL 178857 B1 PL178857 B1 PL 178857B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mixture
product
methylene
chloro
oxo
Prior art date
Application number
PL93309989A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309989A1 (en
Inventor
Wayne E. Barth
Kelvin Cooper
Edward F. Kleinman
Lawrence A. Reiter
Ralph P. Robinson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL309989A1 publication Critical patent/PL309989A1/xx
Publication of PL178857B1 publication Critical patent/PL178857B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-1 -karbonamidu o wzorze: w którym R oznacza grupy: 4-metoksybenzoilowa, cynamoilowa, 3-metoksybenzoilowa, 2-metoksybenzoilowa, nikotynoilow a, izoniko tynoilow a, pikolinoilow a, 3-(etoksykarbonylo)propenoilow a, 3-(metoksykarbonylo)propenoilowa,benzylooksy- acetylowa, 4-(benzyloksykaibonylo)benzoilowa, 3-karboksypropenylowa, 3-karbobenzoilowa, 3-(butoksykarbonylo)propenoi- lowa, 3-(oktylooksykarbonylo)propenoilowa, (4-fenylobutoksykarbonylo)propenoilowa, oktanoilowa, 3-(1-metylopropoksykar- bonylo)propenoilowa, 3-(metoksykarbonylo)propanoilowa, 3-(etoksykarbonylo)propanoilowa, [3-(N,N-dietylokarboksy- amidometylo)oksykarbonylo]propanoilowa, 3-karboksypropenoilowa, etoksykarbonylometoksyacetoksymetoksylowa, benzyloo- ksykarbonylometoksyacetoksymetoksylowa, 1 -(benzylooksykarbonylometoksyacetoksy)etoksylowa, benzylooksykarbonylo metoksyacetoksylowa, N,N-dietylokarbamailometoksyacetoksylowa, (2- ( 1 , 1 - d im netyloetoksykarbonyloami no)propanoilooksy)me- toksylowa, 1 -etoksy-1-(4-fenylometoksykarbonylobenzoilowa), [(5-benzylooksy)glutarylo]metylenowa, glutarylometylenowa, 2-furoilowa, acetoksyacetoilowa, metoksyacetoilowa, trans-1 -(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-cyklobutanoilowa, trans-1 -(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-cyklopropanoilowa, cyklopentanoilowa, 2,2,3,3-tetrametylocyklopropanoilowa, -C H (M e )O -C O -O C H -O C H 2 C O 2 M e , -CH(Me)O-CO-OCH2CONMe2, -CH(Me)O-CO-OCH2CONEt2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONMe2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONET2, -CH2 O-CO-OCH2 CH2 CONPr2 , -CH2 O-CO-(CH2)2CON(CH2)6, -CH2 O-CO-CH2OCONM e2, -CH2O-CO-CH2 OCONEt2 , -CH 2O -CO -CH2 NHCOCM e3 , -CH2O-CO-CH2 NHCOCHEt2, -CH(Me)O-CO-OCHMe2, 1-(m etoksyacetoksy)etoksylow a, 1-(m orfolinokarbam oilo)etoksylow a, 1-aininocyklopentoilooksym etoksy- lowa, acetoksym etoksykarbonylom etoksylow a, benzylometoksylowa, 1-karboksymetylo-1-cyklopentyloacetoksy- metoksylowa, L-prolilometoksylowa, 1-karboksy-3-piperydylokarbonylometoksylowa, 1-karboksy-3-etylo-3-metylo- pentanoilometoksylowa, trans-1-karboksy-2-cykloheksylokarbonylometoksyIowa, trans-1-karboksy-2-cy klopropy- lokarbonylom etoksylowa, 1,3-dioksano-5-karbonylometoksylowa, 1-(4-metoksybenzylooksykarbonylo)-5-(3-me- tylo)pentoilometoksylowa, R1 0 , R 1 1 oznaczaja 6-Cl i 5-F; R 1 2 i R 1 3 oznaczaja niezaleznie H lub atom 4-Cl. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidu, w szczególności estrowe lub eterowe proleki 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidowe, należące do grupy niesteroidowych czynników przeciwzapalnych, które mają zastosowanie jako składniki środków przeciwzapalnych i przeciwbólowych.
Zastosowanie oksindoli jako czynników przeciwzapalnych zostało opisane w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3.634.453 i dotyczy 1-podstawionych 2-oksindolo-1 -karbonamidów. Ostatnio, w opisie patentowym Stanów Zj ednoczonych Ameryki nr 4.556.672 ujawniono serię 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidów będących inhibitorami enzymów cyklooksygenazy (CO) i lipoksygenazy (LO) i użytecznych jako środki przeciwbólowe i przeciwzapalne dla ssaków. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5.118.703 opisano pewne proleki 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidowe o wzorze:
w którym X i Y oznaczają atom wodoru, fluoru lub chloru, R1 oznacza grupę 2-tienylową lub benzylową, a R oznacza grupę alkanoilo wą, o 2 -10 atomach węgla, cykloalkilokarbonylową o 5 - 7 atomach węgla, fenyloalkanoilowąo 7-10 atomach węgla, chlorobenzoilową, metoksybenzoilową tenoilową, omega-alkoksykarbonyloalkanoilową, w której grupa alkoksylowa zawiera 1-3 atomów węgla a grupa alkanoilowa 3-5 atomów węgla, alkoksykarbonylowąo 2-10 atomach węgla, fenoksykarbonylową, 1-acylooksyalkilową, w której grupa acylowa zawiera 1 4 atomów węgla a grupa alkilowa 2-4 atomów węgla, grupę l-(alkoksykarbonyloksy)alkilową w której grupa alkoksylowa zawiera 2-5 atomów węgla a grupa alkilowa 1-4 atomów węgla, grupę alkilową o 1 - 3 atomach węgla, grupę alkilosulfonylową o 1 - 3 atomach węgla, grupę metylofenylosulfonyIową lub dialkilofosfonianową w których każda grupa alkilowa zawiera 1 3 atomów węgla.
Przedmiotem wynalazku są nowe związki, estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidu o wzorze:
R13
178 857 w którym R oznacza grupy
4-metoksybenzoilową, cynamoilową, 3-metoksybenzoilową, 2-metoksybenzoilową, nikotynoilową, izonikotynoilową, pikolinoilową 3-(etoksykarbonylo)propenoilową 3-(metoksykarbonylo)propenoilową,benzylooksyacetylową,4-(benzyloksykarbonylo)benzoilową, 3-karboksypropenylową, 3-karbobenzoilową, 3-(butoksykarbonylo)propenoilową 3-(oktylooksykarbonylo)propenoilową, (4-fenylobutoksykarbonylo)propenoilową, oktanoilową, 3-(1 -mety lopropoksykarbonylo)propenoilową, 3-(metoksykarbonylo)propanoilową, 3-(etoksykarbonylo)propanoilową, [3-(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propanoilową, 3-karboksypropenoilową, etoksykarbonylometoksyacetoksymetoksylową benzylooksykarbonylometoksyacetoksymetoksylową l-(benzylooksykarbonylometoksyacetoksy)etoksylową, benzylooksykarbonylometoksyacetoksylową, N,N-dietylokarbamailometoksyacetoksylową, (2-(1,1 -dimetyloetoksykarbonyloamino)propanoilooksy)metoksylową, 1 -etoksy-1 -(4-fenylometoksykarbonylobenzoilową), [(5-benzylooksy)glutarylo]metylenową glutarylometylenową, 2-furoilową, acetoksyacetoilową, metoksyacetoilową, trans-l-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-cyklobutanoilową, trans-1 -(2-trimety losililoetoksykarbonylo)-2-cyklopropanoilową, cyklopentanoilową, 2,2,3,3-tetrametylocyklopropanoilową, -CH(Me)OCO-OCH2CO2Me, -CH(Me)O-CO-OCH2CONMe2, -CH(Me)O-CO-OCH2CONEt2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONMe2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONEt2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONPr2, -CH2O-CO-(CH2)2CON(CH2)6, -CH2O-CO-CH2OCONMe2, -CH2O-CO-CH2OCONEt2, -CH2O-CO-CH2NHCOCMe3, -CH2O-CO-CH2NHCOCHEt2, -CH(Me)O-CO-OCHMe2, 1 -(metoksyacetoksy)etoksylową, 1 -(morfolinokarbamoilo)etoksylową, 1 -aminocyklopentoilooksymetoksylową, acetoksymetoksykarbonylometoksylową, benzylometoksylową, 1 -karboksymetylo-1 -cyklopentyloacetoksymetoksylową L-prolilometoksylową, 1 -karboksy-3-piperydylokarbonylometoksylową, l-karboksy-3-etylo-3-metylopentanoilometoksylową, trans-1 -karboksy-2-cykloheksylokarbonylometoksylową, trans-1 -karboksy-2-cyklopropylokarbonylometoksylową, 1,3-dioksano-5-karbonylometoksylową, 1 -(4-metoksybenzylooksykarbonylo)-5-(3-metylo)pentoilometoksylową, R10, Rn oznaczają 6-C1 i 5-F; R12 i R13 oznaczają niezależnie H lub atom 4-C1.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze I, w którym jeden z podstawników R10 i R11 jest 5-fhiorem a drugi 6-chlorem.
Zwalczanie stanów zapalnych u ssaków polega na podawaniu im skutecznej przeciwzapalnie ilości związku o wzorze (I).
Zwalczanie bólu u ssaków polega na podawaniu im skutecznej przeciwbólowe ilości związku o wzorze (I).
Etery i estry według wynalazku nie sąenolokwasami jak macierzyste związki i wykazują zdolność zmniejszania podrażnień żołądka w porównaniu z powyższymi macierzystymi związkami.
Określenie „prolek” oznacza związek, który jest prekursorem leku i po podaniu i wchłonięciu uwalnia lek in vivo na drodze pewnego procesu metabolicznego.
Chociaż wszystkie zwykłe drogi podawania są użyteczne dla związków według wynalazku, to korzystne jest podawanie doustne. Po wchłonięciu w przewodzie żołądkowo-j elito wym związki według wynalazku ulegają in vivo hydrolizie do odpowiedniego związku o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru, lub jego soli. Ponieważ proleki według wynalazku nie są enolokwasami, zminimalizowane zostaje wystawienie przewodu żołądkowo-jelitowego na działanie kwaśnego związku macierzystego. Ponadto, ponieważ komplikacje żołądkowo-jelitowe są obserwowane jako główne szkodliwe reakcje niesteroidowych leków przeciwzapalnych (patrz np. DelFavero w „Side Effects of Drug Annual 7”, Dukres and Elis, Eds., Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, str. 104 - 115), związki według wynalazku o wzorze (I) wykazują wyraźną przewagę nad macierzystymi związkami enolowymi.
Podczas przekształcania 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidów w związki o wzorze I, podstawniki przy egzocyklicznym wiązaniu podwójnym w pozycji 3 mogą mieć konfigurację syn lub anti albo mogąbyć mieszaniną tych izomerów. Tak więc, związki można opisać wzorami:
178 857
a ich mieszaniny wzorem:
Wszystkie te odmiany wchodzą w zakres wynalazku.
3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidy, potrzebne jako wyjściowe związki można otrzymywać znanymi metodami, np. przedstawionymi w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3.634.453 i 4.556.672. Inne wymienione powyżej reagenty są dostępne w handlu mogą być otrzymywane dobrze znanymi sposobami albo sposobami opisanymi w części dotyczącej preparatyki.
Otrzymywanie związków według wynalazku jest łatwe. Sól odpowiedniego 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidu wytwarza się w obojętnym rozpuszczalniku i stosuje, po wyodrębnieniu lub bez wyodrębniania, w następnej reakcji z halogenkiem kwasowym lub estrem α-chlorowcoalkilowym. Warunki prowadzenia reakcji nie są krytyczne, temperatura wynosi od około 0°C do około 50°C, korzystnie od około 0°Ć do około 20°C. Czas reakcji zależy od wybranych reagentów i temperatury i wynosi od około 8 do około 90 godzin, korzystnie około 20 godzin.
Solą 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidu może być sól z metalem alkalicznym, trzeciorzędową aminą lub może to być czwartorzędowa sól amoniowa. Metalem alkalicznym może być lit, sód i potas. Trzeciorzędowymi aminami są zwykle alifatyczne aminy o małym ciężarze cząsteczkowym, takie jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, mieszane aminy, takie jak diizopropyloetyloamina, diety loaminopiry dyna, oraz aminy heterocykliczne, takie jak pirydyna i N-metylomorfolina. Czwartorzędowymi związkami amoniowymi mogą być symetryczne lub mieszane alkiloaminy o prostych lub rozgałęzionych łańcuchach. Korzystne są sole sodowe, diizopropyloetyloaminowe, trietyloaminowe i tetrabutyloamoniowe.
Jako halogenek kwasowy można stosować chlorek lub bromek, korzystnie chlorek, zaś α-chlorowcoestrami mogą być chloro-, bromo- lub jodoestry, korzystnie chloro- i jodoestry. Chloroester stosuje się korzystnie razem zjodkiem sodowym, otrzymując w ten sposób in situ jodoester.
Ponieważ związki według wynalazku sąprolekami, to znaczy prekursorami leku i po podaniu i wchłonięciu przez organizm uwalniany jest lek in vivo, bardzo ważną cechąjest biodostępność tych związków.
Biodostępność proleków według wynalazku oznaczano porównując prolek z macierzystym związkiem.
Np. 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloio-5-fluoio-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l -karbonamid i wybrane proleki podawano doustnie głodzonym szczurom płci męskiej rasy SpragueDawley w dawkach odpowiadających 3 mg 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluo
178 857 ro-2,3-dihydro-2-okso-1 H-indolo-1 -karbonamidu/kg, w postaci roztworu lub zawiesiny w 0,1 % metylocelulozie. Objętości dawki dla każdego preparatu leku utrzymywano na poziomie 1 ml/kg ciężaru ciała. Po podaniu doustnym, pobierano w 1,3 i 6 godzinie próbki krwi z pozaoczodołowej zatoki do zawierających heparynę probówek i natychmiast oziębiano. Plazmę przed analiząprzetrzymywano w temperaturze -20°C.
Stężenie 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-1-karbonamidu w plazmie po podaniu tego związku i proleków oznaczano za pomocą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej z detekcjąprzy 360 nm. Dolną granicą oznaczenia ilościowego 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1 H-indolo-1-karbonamidu było stężenie 0,2 pg/ml. Powierzchnię pod krzywą stężenia w czasie [AUC(0-6 godzin)] oznaczano metodą liniowo-trapezoidalną dla 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karbonamidu po doustnym podaniu tego związku i każdego proleku. Względną biodostępność dla 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indoło- 1-karbonamidu po podaniu każdego proleku oceniano oznaczając stosunek wartości AUC(0-6) dla tego związku po podaniu proleku do wartości AUC(0-6) po podaniu 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1 H-indolo-1 -karbonamidu.
Porównanie biodostępności w teście przy podawaniu doustnym szczurom wyrażonej w %, reprezentatywnych związków według wynalazku ze znanymi związkami według opisu patentowego US 5,118,703:
Podstawnik R we wzorze Biodostępność w %
US 5.118.703
-coch3 14
-COCH2CH3 6,6
-COCH(CH3)2 17
-COCH2CH2COOC2H5 3,5
Podstawnik R we wzorze Biodostępność w %
według wynalazku P.309989
-CH2OCOCH(C2H5)OCH2Ph 86 (Przykład 36)
-CH2OCO-CH2OCH2CO2C2H5 53 (Przykład 24)
-CH2OCOCH(NH2)CH3 80 (Przykład 43)
Proleki o wzorze (I) badano na ich aktywność przeciwzapalną i przeciwbólową, stosując znane metody, takie jak test na obrzęk łap szczura, test na wywoływane podaniem adjuwanta zapalenie stawów u szczura lub test na indukowane fenylobenzochinonem kurcze bólowe u myszy, które to testy były uprzednio stosowane w badaniach macierzystych związków i opisane w cytowanych odnośnikach i w literaturze; patrz np. C.A. Winter w „Progress in Drug Research”, wydawca E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, tom 10, str. 139 - 192 (1966).
Proleki według wynalazku są generalnie podawane na takim samym poziomie molarnym i z taką samą częstością jak znane 3-acylo-2-oksindolo-l-karbonamidy, z których się wywodzą. Natomiast nie enolowy charakter związków według wynalazku powinien na ogół pozwolić na lepsze tolerowanie wyższych dawek doustnych, jeśli są one wymagane dla zwalczania bólu i zapalenia.
Proleki według wynalazku można także formułować w taki sam sposób i podawać w taki sam sposób jak znane macierzyste związki, jak to opisano w cytowanych uprzednio odnośni
178 857 kach. Korzystną drogą podawania jest podawanie doustne, stąd szczególną zaletą związków według wynalazku jest ich nie enolowy charakter.
Wynalazek jest ilustrowany poniższymi przykładami.
Przykład I. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(4-metoksybenzoilo)oksy-(2-tienylo)-metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Do zawiesiny (5,08 g (15,0 mmoli) 3-[hydroksy-2-(tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu w chlorku metylenu dodano 1,67 g (16,5 mmoli) trietyloaminy. Żółty roztwór oziębiono w łaźni z lodem i dodano j ednorazowo 12,8 g (75,0 mmoli) chlorku 4-metoksybenzoilu. Po upływie 18 godzin mieszaninę reakcyjną przesączono w celu usunięcia żółtego osadu. Przesącz rozcieńczono dodatkową ilością chlorku metylenu, przemyto dwukrotnie IN kwasem solnym i mieszaniną nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego i solanki, po czym suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Pozostałość odparowano dwukrotnie z etanolem i otrzymano osad, który ucierano z mieszaniną octanu etylu i heksanu. Osad odsączono, połączono z osadem odsączonym bezpośrednio z mieszaniny reakcyjnej i całość rekrystalizowano z mieszaniny 4:1 octanu etylu i heksanu, zawierającej nieco acetonu. Otrzymano 1,81 g (26%) pożądanego produktu w postaci żółtego krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 220-221°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H]4C1FN2O5S: C - 55,88, H-2,98, N - 5,92;
znaleziono: C - 56,04, H - 2,82, N - 5,88.
Przykład II. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(cynamoilo)oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Stosując postępowanie opisane w przykładzie I i chlorek cynamoilu, otrzymano tytułowy związek o temperaturze topnienia 214-215°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C23H14C1FN2O4S: C-58,91, H-3,01, N - 5,97;
znaleziono: C - 58,52, H - 2,89, N-5,91.
Przykład III. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(3-metoksybenzoilo)oksy-(2-tienylo)-metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek o temperaturze topnienia 196-220°C otrzymano stosując sposób opisany w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 4 równoważniki chlorku 3 -metoksybenzoilu i chloroform jako rozpuszczalnik. Produkt rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawierała oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 17:83.
Analiza elementarna:
obliczono dlaC22H14C1FN2O5S: C - 55,88, H-2,98, N - 5,92;
znaleziono: C - 56,00, H-2,82, N-5,78.
Przykład IV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(2-metoksybenzoilo)oksy-(2-tienylo)-metyleno]-1 -okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano stosując postępowanie opisane w przykładzie I, z tym tylko, że używano chlorek 2-metoksybenzoiIu i chloroform jako rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 95:5 chloroformu i metanolu. Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 219-221 °C. Widmo *H NMR wykazało, że próbka zawierała tylko izomer geometryczny E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H14C1FN2O5S: C - 55,88, H-2,98, N - 5,92;
znaleziono: C - 55,32, H-3,01, N - 5,66.
Przykład V. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[nikotynoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano powtarzając postępowanie z przykładu I, z tym tylko, że stosowano 2,5 równoważników chlorku kwasu nikotynowego, 3,4 równoważniki trietyloaminy i
178 857 chloroform jako rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 83:17 chloroformu i metanolu. Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 201-202,5°Ć.
Analiza elementarna:
obliczono dla C^CIP^O^: C - 54,12, H-2,50, N-9,47;
znaleziono: C-54,01, H-2,46, N-9,30.
Przykład VI.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[izonikotynoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano powtarzając postępowanie z przykładu I, z tym tylko, że stosowano 1,1 równoważnika chlorku kwasu izonikotynowego i 2 równoważniki diizopropyloetyloaminy. Produkt otrzymany bezpośrednio przez odsączenie z mieszaniny reakcyjnej i rekrystalizację z alkoholu izopropylowego miał temperaturę topnienia 219,5-221 °C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C20HnClFN3O4S: C - 54,12, H-2,50, N-9,47;
znaleziono: C-54,11, H-2,43, N-9,32.
Przykład VII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[pikolinoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano powtarzając postępowanie z przykładu I, z tym tylko, że stosowano 1,1 równoważnika chlorku kwasu pikolinowego i 2 równoważniki diizopropyloetyloaminy. Produkt, otrzymany bezpośrednio przez odsączenie z mieszaniny reakcyjnej, rekrystalizowano z alkoholu izopropylowego. Temperatura topnienia 184-185°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla ąoHuClFNaO^: C - 54,12, H-2,50, N-9,47;
znaleziono: C-53,73, H-2,34, N-9,31.
Przykład VIII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(etoksykarbonylo)propenoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(etoksykarbonylo)propenoilu otrzymano sposobem podanym przez Lutz'a w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930).
(b) Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(etoksykarbonylo)propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując najpierw chloroformem a następnie mieszaniną98:2 chloroformu i metanolu. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 165,5-168°C. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawierała oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 22:78.
Analiza elementarna:
obliczono dla C20H14ClFN2O6S: C-51,68, H-3,04, N - 6,03;
znaleziono: C-51,42, H-3,08, N - 5,86.
Przykład IX. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(metoksykarbonylo)propenoilooksy-(2-tienylo)mety leno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(metoksykarbonylo)propenoilu otrzymano stosując postępowanie opisane przez Lutża w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930).
(b) Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(metoksykarbonylo)propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 95:5 chlorku metylenu i izopropanolu. Po rekrystalizacji z izopropanolu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 183,5-186°C. Widmo *H NMR wykazało, że próbka zawiera oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 34:66.
Analiza elementarna:
obliczono dla C19H12C1FN2O6S: C - 50,62, H-2,68, N-6,21;
znaleziono: C - 50,56, H - 2,84, N - 6,04.
Przykład X. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[benzyłooksyacetylooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
178 857
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku benzylooksyacetylu i 2 równoważniki diizopropyloetyloaminy. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując chloroformem. Po rekrystalizacji z alkoholu izopropylowego otrzymano produkt o temperaturze topnienia 150-175°Ć.
Analiza elementarna:
obliczono dla C23H16C1FN2O5S: C - 56,74, H-3,31, N-5,75;
znaleziono: C-58,41, H-3,17, N - 5,00.
Przykład XI.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[4-(benzylooksykarbonylo)benzoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 1,5 równoważnika chlorku 4-(benylooksykarbonylo)benzoilu i 1,5 równoważnika diizopropyloetyloaminy. Surowy produkt oczyszczano ucierając go z chloroformem i otrzymano produkt o temperaturze topnienia 212-218°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C29H18C1FN2O6S: C - 60,37, H-3,14, N-4,85;
znaleziono: C - 60,94, H - 3,00, N - 4,27.
Przykład XII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-karboksypropenylooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilu otrzymano zmodyfikowanym sposobem opisanym przez Lutzfa w J. Am. Chem. Soc., 52,3430 (1930). Pozostały chlorek fumarylu i niepożądany diester usuwano drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem a pożądany chlorek kwasowy pozostał w reaktorze.
(b) Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 1,3 równoważnika chlorku 3-(2-trimetylosililoetylooksykarbonylo)propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, stosując do elucji mieszaninę najpierw 99:1 a następnie 98:2 chlorku metylenu i metanolu. Otrzymany produkt rekrystalizowano z acetonitrylu.
(c) Do ziębionego w łaźni lodowej 500 g kompleksu fluorowodoru i pirydyny w kolbie polietylenowej dodano w porcjach po 2-3 g 33,84 g (63 mmole) pochodnej 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilowej. Po zakończeniu dodawania, otrzymaną zawiesinę mieszano chłodząc w ciągu 0,5 godziny. Reakcję zatrzymano dodatkiem wody. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem produkt oczyszczano drogą ucierania z gorącym octanem etylu i otrzymano 19,8 g. Analitycznąpróbkę o temperaturze topnienia 229-232°C otrzymano drogą rekrystalizacji małej próbki z kwasu octowego. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawiera wyłącznie izomer geometryczny E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C18H10ClFN2O6S: C-49,50, H-2,31, N-6,41;
znaleziono: C - 49,23, H - 2,23, N - 6,37.
Przykład XIII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-karbobenzoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Roztwór 40,6 g (200 mmoli) dichlorku izoftaloilu i 30,9 g (207 mmoli) 2,2,2-trichloroetanolu w toluenie ogrzewano w ciągu 24 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pożądany produkt destylował razem z pewnąilościąniepożądanego estru bis(2,2,2-trichloroetylowego) w temperaturze od 125°C do 170°C, pod ciśnieniem 0,2 mmHg. Po pozostawieniu powyższy niepożądany produkt wypadał w postaci osadu. Pożądany chlorek 3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)benzoilu (19,0 g) zdekantowano i stosowano w następnym etapie.
(b) Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)benzoilu i 2 równoważniki diizopropyloetyloaminy. Produkt, otrzymany bezpośrednio po odsączeniu z mieszaniny reakcyjnej, ucierano z chloroformem.
178 857 (c) Roztwór 1,0 g (1,6 mmoli) pochodnej 3-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)benzoilowej w 50 ml kwasu octowego traktowano 1,0 g (16 mmoli) pyłu cynkowego. Mieszaninę ogrzewano w łaźni olejowej w temperaturze 50°C w ciągu 18 godzin. Ciepłą mieszaninę przesączono, przemyto filtr kwasem octowym, ochłodzono do pokojowej temperatury i wlano do 250 ml wody. Wytrącony żółty osad 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-karboksybenzylooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu odsączono i rekrystalizowano z kwasu octowego. Otrzymano 130 mg produktu o temperaturze topnienia 244-248°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla Ci9H14C1FN2O6S: C - 50,40, H-3,12, N-6,19;
znaleziono: C-51,21, H - 2,96, N - 5,99.
Przykład XIV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(butoksykarbonylo)propenoilooksy(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(butoksykarbonylo)propenoilu syntetyzowano metodą opisaną przez Lutz'a w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930).
(b) Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(butoksykarbonylo)-propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując najpierw mieszaniną95:5 a następnie 90:10 chlorku metylenu i metanolu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 196-197°C. Widmo 'H NMR wykazało, że próbka zawierała wyłącznie geometryczny izomer E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H18C1FN2O6S: C-53,61, H-3,68, N-5,68;
znaleziono: C - 53,53, H - 3,55, N - 5,78.
Przykład XV.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(oktylooksykarbonylo)propenoilooksy(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(oktylooksykarbonylo)propenoilu syntetyzowano metodą podaną przez Lutz'a w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930).
(b) Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie 1, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(oktylooksykarbonylo)-propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną99:1 chlorku metylenu i metanolu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 140-148°C. Widmo NMR wykazało, że próbka zawierała oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 33:67.
Analiza elementarna:
obliczono dla C26H26C1FN2O6S: C-56,88, H-4,77, N-5,10;
znaleziono: C-56,81, H-4,62, N - 5,07.
Przykład XVI. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(4-fenylobutoksykarbonylo)propenoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(4-fenylobutoksykarbonylo)propenoilu otrzymano metodą podaną przez Lutz'a w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930).
(b) Tytułowy związek otrzymano metodą opisaną w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(4-fenylobutoksykarbonylo)-propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną98:2 chlorku metylenu i metanolu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 159-161°C. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawierała oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 27:73.
Analiza elementarna:
obliczono dla C28H22C1FN2O6S: C-59,10, H - 3,90, N-4,92;
znaleziono: C - 58,89, H - 3,71, N - 4,72.
Przykład XVII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[oktanoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
178 857
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku oktanoilu i diizopropyloetyloaminę jako zasadę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując chlorkiem metylenu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano o temperaturze topnienia 149-150°C. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawierała tylko izomer geometryczny Z tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H22C1FN2O4S: C-56,83, H-4,77, N-6,03;
znaleziono: C - 56,85, H - 4,49, N-6,03.
Przykład XVIII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(l-metylopropoksykarbonylo)propenoilooksy-(2-tieny lo)mety leno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(l-metylopropoksykarbonylo)propenoilu otrzymano metodą podaną przez Lutzfa w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930).
(b) Tytułowy związek otrzymano metodą opisaną w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 1,2 równoważnika chlorku 3-(l-metylopropoksykarbonylo)propenoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując chlorkiem metylenu. Po rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 180-186°Ć. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawierała oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 60:40.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H18C1FN2O6S: C-53,61, H-3,68, N - 5,68;
znaleziono: C - 53,60, H - 3,57, N - 5,67.
Przykład XIX. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(metoksykarbonylo)propanoilo-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(metoksykarbonylo)propanoilu i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 96:4 chlorku metylenu i metanolu. Po rekrystalizacji z toluenu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 179-183°C. Widmo *H NMR wykazało, że próbka zawierała oba izomery geometryczne E i Z tytułowego związku w stosunku 31:69.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H12C1FN2O6S: C - 54,27, H-2,48, N-5,75;
znaleziono: C - 53,80, H-2,18, N-5,71.
Przykład XX. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(etoksykarbonylo)propanoiloksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 2 równoważniki chlorku 3-(etoksykarbonylo)propanoilu i 2,2 równoważników diizopropyloetyloaminy. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 97,5:2,5 chlorku metylenu metanolu. Po utarciu z chlorkiem metylenu i rekrystalizacji z acetonitrylu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 182-183°C. Widmo *H NMR wykazało, że próbka zawierała tylko izomer geometryczny E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C20H16ClFN2O6S: C-51,45 H-3,45, N - 6,00;
znaleziono: C-51,38, H - 3,27, N - 5,97.
Przykład XXI.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-(N,N-dietylokarboksyamidometylo)-oksykarbony lo]propanoilooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Roztwór 16,0 g (160 mmoli) bezwodnika bursztynowego i 17,1 g (158 mmoli) alkoholu benzylowego w 200 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 3,5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas 3-(benzylooksykarbonylo)propionowy w postaci białego osadu.
(b) Roztwór 15,0 g (72 mmole) kwasu 3-(benzylooksykarbonylo)propionowego, 11,9 g (79,5 mmoli) Ν,Ν-dietyloacetamidu, 11,2 ml (80,4 mmoli) trietyloaminy i 1,1 g(7,4 mmoli) jodku sodowego w 280 ml octanu etylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 3 godzin. Otrzy
178 857 maną mieszaninę przesączono w celu usunięcia chlorowodorku trietyloaminy i przemyto osad octanem etylu. Przesącz przemyto IN kwasem solnym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką. Po wysuszeniu i przesączeniu, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 22,2 g estru benzylowego kwasu 3-[(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propionowego w postaci gęstego oleju.
(c) Do roztworu 22,2 g (62,9 mmoli) estru benzylowego kwasu 3-[(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propionowego w 250 ml etanolu dodano 1,0 g 10% palladu na węglu aktywnym. Mieszaninę wstrząsano w temperaturze 25°C w ciągu 18 godzin, pod ciśnieniem 3 atmosfer wodoru. Katalizator odsączono przez ziemię okrzemkową, odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 10,47 g kwasu 3-[(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propionowego.
(d) Roztwór 5,0 g (21,6 mmoli) kwasu 3-[(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propionowego i 2,0 ml (23,5 mmoli) chlorku oksalilu w 100 ml benzenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano chlorek kwasu 3-[(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propionowego w postaci oleistego produktu.
(e) Tytułowy związek otrzymano sposobem według przykładu I, z tym tylko, że stosowano 2,2 równoważnika chlorku kwasu 3-[(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propionowego i 2,2 równoważnika diizopropyloetyloaminy. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując najpierw chlorkiem metylenu a następnie mieszaniną 97,5:2,5 chlorku metylenu i metanolu. Po utarciu z mieszaniną 1:1 eteru i chlorku metylenu i rekrystalizacji z toluenu otrzymano produkt o temperaturze topnienia 165-167°C. Widmo *H NMR wykazało, że próbka zawierała wyłącznie izomer geometryczny E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H23C1FN3O7S: C-52,22, H-4,20, N-7,61;
znaleziono: C-52,17, H-4,06, N - 7,50.
Przykład XXII. 5-chloro-2,3-dihydro-3-[3-karboksypropenylooksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek kwasu 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilu syntetyzowano stosując zmodyfikowaną metodę opisaną przez Lutz'a w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930), w której pozostały chlorek fumarylu i niepożądany diester są usuwane drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostawiając pożądany chlorek kwasowy.
(b) Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie I, z tym tylko, że stosowano 1,3 równoważnika chlorku 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilu oraz 5 -chloro-2,3 -dihydro-3 - [hydroksy-(2-tienylo)metyleno] -2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 98:2 chlorku metylenu i octanu etylu a następnie rekrystalizowano z acetonitrylu.
(c) Do chłodzonego w łaźni lodowej 20 ml kompleksu fluorowodoru z pirydyną w kolbie polietylenowej dodano 0,89 g (1,71 mmola) pochodnej 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilowej. Otrzymaną zawiesinę chłodzono i mieszano w ciągu 0,5 godziny, po czym reakcję zatrzymano dodatkiem wody. Produkt odsączono, przemyto wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,60 g produktu o temperaturze topnienia 198-200°C. Widmo 'H NMR wykazało, że próbka zawierała tylko izomer geometryczny E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C18HnClN2O6S: C-51,62, H-2,65, N - 6,69;
znaleziono: C-51,18, H-2,62, N-6,51.
Przykład XXIII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[3-karboksypropenoilooksy-(4-chloro-2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorek 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilu otrzymano metodą opisaną przez Lutźa w J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930), w której pozostały chlorek fumarylu i niepożądany diester są usuwane drogą destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem a pożądany chlorek kwasowy pozostaje w kolbie.
178 857 (b) Tytułowy związek otrzymano sposobem z przykładu I, z tym tylko, że stosowano 1,3 równoważnika chlorku 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilu oraz 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[hydroksy-(4-chloro-2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamid i diizopropyloetyloaminę. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 60:40 heksanu i octanu etylu i następnie rekrystalizowano z acetonitrylu.
(c) Do chłodzonego w łaźni lodowej 20 ml kompleksu fluorowodoru z pirydyną w polietylenowej kolbie dodano 0,82 g (1,43 mmola) pochodnej 3-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)propenoilowej. Otrzymaną zawiesinę chłodzono i mieszano w ciągu 0,5 godziny, po czym reakcję zatrzymano dodatkiem wody. Produkt odsączono, przemyto wodą i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,50 g produktu o temperaturze topnienia 158°C. Widmo Ή NMR wykazało, że próbka zawierała tylko izomer geometryczny E tytułowego związku.
Analiza elementarna:
obliczono dla C18H9C12FN2O6S: C-45,88, H-1,92, N - 5,94;
znaleziono: C - 45,24, H-1,98, N - 5,84.
Przykład XXIV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[etoksykarbonylometoksyacetoksymetoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Roztwór 12 g (0,103 mola) bezwodnika kwasu dwuglikolowego i 4,74 g (0,103 mola) etanolu w 100 ml toluenu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 16 godzin. Roztwór ochłodzono, odparowano i pozostałość destylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pożądany ester monoetylowy kwasu dwuglikolowego (9,2 g, 55%) destylował w temperaturze 109-135°C przy 5 mmHg.
(b) Do roztworu 24,6 g (0,0725 mola) dwusiarczanu tetrabutyloamoniowego w 250 ml wody dodano porcjami 12,2 g (0,145 mola) stałego wodorowęglanu sodowego a następnie 11,75 g (0,0725 mola) estru monoetylowego kwasu dwuglikolowego. Całość mieszano w ciągu 16 godzin a następnie ekstrahowano 3 x 500 ml chlorku metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszono, przesączono i odparowano, otrzymując 21,1 g (72%) soli, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
(c) Roztwór 16 g (0,04 mola) soli tetrabutyloamoniowej estru monoetylowego kwasu dwuglikolowego w 125 ml chlorku metylenu dodano w ciągu 1,5 godziny do 200 ml bromochlorometanu. Uzyskany roztwór mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze a następnie odparowano do sucha. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną40:60 octanu etylu i heksanu, po czym frakcje zawierające produkt połączono i odparowano. Otrzymano 0,836 g (10%) estru etylowodichlorometylowego kwasu dwuglikolowego w postaci bezbarwnego oleju. Analiza Ή NMR wykazała, że produkt był około 70% czysty, ale stosowano go bezpośrednio w następnym etapie.
(d) Do roztworu 0,836 g (3,98 mmoli) estru chlorometylowego z etapu (c) w 10 ml acetonu dodano 1,8 g (11,9 mmoli) jodku sodowego i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin. Mieszaninę przesączono, przesącz odparowano do sucha, pozostałość rozpuszczono w 25 ml chlorku metylenu i przemyto 10 ml wody, 10 ml roztworu tiosiarczanu sodowego i 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego. Fazę organiczną oddzielono, suszono i odparowano, otrzymując 1 g surowego estru jodometylowego kwasu dwuglikolowego. Produkt ten stosowano bezpośrednio w ostatnim etapie.
(e) Do mieszanej zawiesiny 1,2 g (3,3 mmoli) soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-l H-indolo-1 -karboksyamidu w 30 ml acetonu dodano w ciągu 5 minut roztwór estru jodometylowego z etapu (d) w 10 ml acetonu. Całość mieszano w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Otrzymaną zawiesinę rozcieńczono acetonem aż do uzyskania roztworu, dodano 2 g żelu krzemionkowego i mieszaninę odparowano do sucha. Otrzymaną zawiesinę załadowano na kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym i eluowano mieszaniną40:60 octanu etylu i heksanu. Frakcje zawierające produkt połączono i odparowano. Surowy produkt rekrystalizowano z etanolu i otrzymano 136 mg tytułowego związku w postaci żółtego krystalicznego osadu o temperaturze topnienia 129-130°Ć.
178 857
Przykład XXV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[benzylooksykarbonylometoksyacetoksymetoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1-karboksyamid
Tytułowy związek syntetyzowano stosując postępowanie z przykładu 24, z wyjątkiem tego, że stosowano alkohol benzylowy zamiast etanolu w etapie (a) i otrzymany ester monobenzylowy kwasu dwuglikolowego poddawano kolejnym, pozostałym reakcjom. Tytułowy związek był żółtym, krystalicznym produktem o temperaturze topnienia 122°C.
Przykład XXVI.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l -(benzylooksykarbonylometoksyacetoksy)etoksy-(2-tienylo)metyleno] -2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Do roztworu 7,87 g (0,035 mmola) estru monbenzylowego kwasu dwuglikolowego w 75 ml chlorku metylenu dodano 42 g (0,35 mola) chlorku tionylu i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 72 godzin. Mieszaninę odparowano do sucha i surowy chlorek kwasowy stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
(b) Do mieszaniny 2,6 g (0,011 mola) chlorku kwasowego z etapu (a) i katalitycznej ilości stopionego chlorku cynku dodano 0,96 g (0,022 mola) aldehydu octowego i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin. Mieszaninę następnie odparowano do sucha i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 30:70 octanu etylu i heksanu. Połączone frakcje zawierające produkt odparowano i otrzymano 1,1 g (35%) produktu w postaci bezbarwnego oleju.
(c) Do mieszanej zawiesiny 0,95 g (2,62 mmola) soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3 - [oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu w 20 ml acetonu dodano w ciągu 5 minut roztwór estru chlorometylowego z etapu (b) w 10 ml acetonu. Następnie dodano 0,13 g (0,87 mmola) jodku sodowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 7 godzin. Otrzymaną zawiesinę ochłodzono, rozcieńczono acetonem dla otrzymania roztworu, dodano 2 g żelu krzemionkowego i mieszaninę odparowano do sucha. Otrzymaną zawiesinę załadowano na kolumnę z żelem krzemionkowym i eluowano mieszaniną 40:60 octanu etylu i heksanu. Połączone frakcje zawierające produkt odparowano. Surowy produkt rekrystalizowano z eteru etylowego i otrzymano 20 mg tytułowego związku w postaci żółtego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 89-91°C.
Przykład XXVII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[benzylooksykarbonylometoksyacetoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Do ochłodzonego do temperatury 0°C i mieszanego roztworu 1 g (3 mmoli) 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 0,33 g (3,3 mmoli) trietyloaminy w 10 ml chlorku metylenu dodano w ciągu 5 minut roztwór 0,79 g (3,3 mmoli) chlorku estru monobenzylowego kwasu dwuglikolowego (patrz przykład 26, etap a) w 10 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 2 godzin, po czym naniesiono na żel krzemionkowy i eluuowano mieszaniną 15:1 chlorku metylenu i metanolu. Połączone frakcje zawierające produkt rekrystalizowano z actonitrylu i otrzymano 40 mg tytułowego związku w postaci żółtego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 189-190°C.
Przykład XXVIII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[N,N-dietylokarbamoilometoksyacetoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Do mieszanego roztworu 1 g (8,6 mmoli) bezwodnika kwasu dwuglikolowego w 10 ml toluenu dodano w ciągu 10 minut 0,628 g (8,6 mmoli) dietyloaminy. Nastąpiła łagodnie egzotermiczna reakcja. Mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin, po czym odparowano rozpuszczalnik i otrzymano 1,7 g (100%) produktu w postaci bezbarwnego, gęstego oleju.
(b) Do roztworu 1,5 g (7,3 mmoli) kwasu Ν,Ν-dietylokarbamoilometoksyoctowego w 15 ml chlorku metylenu dodano 8,7 g (73 mmole) chlorku tionylu i całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 16 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano surowy chlorek kwasowy, który stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
(c) Do mieszanego roztworu2,7 g (8,2 mmoli) 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-l H-indolo-1-karboksyamidu i 1 g (9,8 mmoli) trietyloaminy w 20 ml
178 857 chlorku metylenu dodano w ciągu 5 minut roztwór 1,7 g (8,2 mmoli) chlorku N,N-dietylokarbamoilometoksyacetylu w 10 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 72 godzin, po czym absorbowano na żelu krzemionkowym i chromatografowano, eluując mieszaniną 25:1 chlorku metylenu i metanolu. Połączone frakcje zawierające produkt odparowano i surowy produkt rekrystalizowano z acetonu, otrzymując 126 mg tytułowego związku w postaci żółtego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 205-208°C.
Przykład XXIX. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(2-(l,l-dimetyloetoksykarbonyloamino)propanoilooksy)metoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Roztwór 50 mmoli soli tetrabutyloamoniowej (TBA+) N-tert-BOC-alaniny (otrzymanej drogą miareczkowania wodorotlenkiem TBA+ w etanolu lub działania równoważnikiem TBA+HSO4‘ i 2 równoważnikami NaHCO3 w wodzie i następnie ekstrakcji chlorowodorem) w 200 ml BrCHCl mieszano w ciągu 48 godzin w ciemności. Stężoną mieszaninę wlano do chloroformu, przemyto wodą suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Oleistąpozostałość chromatografowano, eluując chlorkiem metylenu i otrzymano 6,25 g (52%) estru chlorometylowego N-tert-BOC-alaniny zawierającego ślady estru bromometylowego.
Mieszaninę 6,20 g (26,1 mmoli) estru chlorometylowego N-tert-BOC-alaniny, 19,5 g (130 mmoli) jodku sodowego i 150 ml acetonu mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 18 godzin, po czym przesączono i przesącz zatężono. Oleistą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 10% roztworem tiosiarczanu sodowego i wodą suszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Otrzymano 7,40 g (86%) estru jodometylowego N-tert-BOC-alaniny w postaci oleju.
Mieszaninę 7,30 g (22,2 mmoli) estru jodometylowego N-tert-BOC-alaniny i 2,67 g (7,4 mmoli) soli sodowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu w 75 ml acetonu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 6 godzin. Mieszaninę reakcyjnązatężono i pozostałość zadsorbowano na żelu krzemionkowym, załadowano na kolumnę i chromatografowano, eluując najpierw chlorkiem metylenu a następnie stopniowo mieszaniną 5:95 metanolu i chlorku metylenu. Odpowiednie frakcje połączono i zatężono i otrzymano surowy produkt, który rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i heksanu. Otrzymano 1,16 g (29%) tytułowego związku o temperaturze topnienia 165-170°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C23H23C1FN3O7S: C-51,16, H-4,29, N-7,78;
znaleziono: C-51,26, H-4,10, N - 7,70.
Powtarzając postępowanie z przykładu XXIX, syntetyzowano związki z przykładów XXX-XL o ogólnym wzorze:
Właściwości fizyczne i znaczenie R podano w przedstawionej poniżej tabeli.
178 857
Tabela
Przykład nr Wyjściowy kwas 1.1. °C Analiza elementarna obliczono znaleziono C Η N R
Przykład XXX Ci8Hi4C1FN2O6S O-trimetylosililoetylomlekowy* 184-187 49,04 3,20 6,35 49,19 2,97 6,33 0
Przykład XXXI C25H20ClFN2O6S O-benzylomlekowy 108-112 56,55 3,80 5,28 56,44 3,62 5,33 O h
Przykład XXXII C22H21C1FN3O5S N-tert-BOC-glicyna 171-174 50,24 4,02 7,99 50,40 3,53 7,81 0 H1B 0 c
Przykład ΧΧΧΠΙ C2oHi6ClFN206S Tetrahydrofuranokarboksylowy 184-185 51,45 3,45 6,00 51,37 3,37 5,96 0
Przykład XXXIV Ci9Hi6C1FN2O6S O-metylomlekowy 149-151 50,17 3,55 6,16 50,21 3,36 6,17
Przykład XXXV C27H24C1FN2O6S O-benzylo-2-hydroksywalerianowy 121-123 58,01 4,33 5,01 57,91 4,00 4,99
Przykład XXXVI C26H22C1FN2O6S O-benzylomasłowy 111-113 57,30 4,07 5,14 57,30 3,80 5,15 0
Przykład XXXVII O-benzyloizowalerianowy 138-142 58,01 4,33 5,01 58,06 4,11 5,02
Przykład XXXVIII C24H18C1FN2O6S O-benzyloglikolowy 130-131 55,76 3,51 5,42 55,85 3,48 5,38
Przykład XXXIX Ci8Hi4C1FN2O6S O-metyloglikolowy 144-147 49,04 3,20 6,35 49,00 3,04 6,25 0
Przykład XL C20H18ClFN2O6S O-metylomasłowy 134-135 51,23 3,87 5,97 51,52 3,96 5,83
* oddzielny etap usuwania grupy SEM nie był potrzebny, gdyż ulegała ona odszczepieniu w ostatnim etapie reakcji.
Przykład XLI. Ogólne metody
Ochronione grupą N-t-BOC pochodne aminokwasowe 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu przekształcano w odpowiednie niechronione związki dwoma poniżej opisanymi metodami.
178 857
Metoda A: Ochronioną grupą N-t-BOC aminokwasową pochodną rozpuszczano w zimnym (łaźnia lodowa) TFA (O,1M) i mieszano w tej temperaturze w ciągu 1 godziny. Następnie do roztworu dodano jeden równoważnik hydratu kwasu p-toluenosulfonowego i TFA odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość odparowano jeszcze dwukrotnie z toluenem w celu usunięcia TFA i pozostały stały osad rekrystalizowano z mieszaniny metanolu i octanu etylu, otrzymując pożądany nieochroniony związek.
Metoda B: Ochronioną grupą N-t-BOC pochodną aminokwasową rozpuszczano w mieszaninie 2:1 dioksanu i octanu etylu (O,1M) i roztwór wysycano gazowym chlorowodorem, utrzymując temperaturę poniżej 10°C. Po upływie 3 godzin odsączano wytrącony produkt, przemywano go octanem etylu i po rekrystalizacji z mieszaniny octanu etylu i etanolu otrzymywano pożądany nieochroniony produkt.
Związki z przykładów XLII-XLV-V otrzymywano metodą A lub B opisaną w przykładzie XLI.
Przykład nr Metoda 1.1. °C Analiza elementarna obliczono znaleziono C Η N R
Przykład XLII C17Hi3C1FN3O5S-C7H8O3S Gly A 210-211 48,20 3,51 7,03 48,19 3,56 6,85 O NB 2
Przykład XLIII Ci8Hi5C1FN3O5S · C7H8O3S L-Ala A 210-214 49,06 3,79 6,87 48,95 3,67 6,84 O NB
Przykład XLIV C24Hi9ClFN3O5SCHOS A 150 (z rozkładem) 54,10 3,96 6,11 53,85 3,97 5,95 o Pb NB 2
Przykład XLV C21H22CIFN4O5S · 2HC1 · H2O L-Lys B 135 (z rozkładem) 42,98 4,29 9,55 42,69 4,62 9,49 'tr YaAA/ 2 NB 2
Przykład XLV-1 C2oHi9ClFN305S · C7H8O3S L-Val A 168-173 50,66 4,25 6,56 50,44 4,36 6,24
Przykład XLV-2 C2iH2iClFN3O5O5S · C7H8O3S L-Leu A 210-211 51,41 4,47 6,42 51,52 4,73 6,04 O NB
Przykład XLV-3 Ci9Hi5C1FN3O7S HC1 · 0,4C4H8O2 L-Asp B 105 (z rozkładem) 44,94 3,54 7,25 44,50 3,91 6,86 M W M n 0 u
Przykład XLV-4 C2oHi9ClFN305S2 C7H8O3S L-Met A 190-196 48,24 4,05 6,25 48,15 3,90 5,85 O NB 2 L SCH 2j
Przykład XLV-5 Ci8Hi5C1FN3O5S-C7H8O3S D-Ala A 202-205 (z rozkładem) 49,06 3,79 6,87 48,82 3,58 6,79 O NB 2
178 857
Przykład XLVI. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-ylo-[l-(4-fenylometoksykarbonylobenzoilooksy)-1 -etoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-l H-indolo-1 -karboksyamid
524 mg chlorku cynku stopiono pod zmniejszonym ciśnieniem i po ochłodzeniu dodano 21,48 g (78,2 mmoli) chlorku 4-(benzylooksykarbonylo)benzoilu. Po upływie 30 minut dodano w temperaturze 0°C 3,44 g (78 mmoli) aldehydu octowego. Całość mieszano w pokojowej temperaturze w ciągu 30 minut, po czym rozcieńczono chlorkiem metylenu i mieszano w ciągu dalszych 30 minut a następnie przemyto trzy razy wodą. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezu, przesączeniu i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano zielonobrązowy osad, który chromatografowano, eluując mieszaniną 25:75 chlorku metylenu i heksanu. Otrzymano 7,65 g (31%) estru 1-chloroetylowego kwasu 4-(benzylooksykarbonylo)benzoesowego w postaci białego produktu o temperaturze topnienia 79-82°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C17H15C1O4: C - 64,06, H - 4,74;
znaleziono: C - 63,88, H - 4,44.
Porcję 4,00 g (12,5 mmoli) tego estru chloroetylowego, 4,51 g (12,5 mmoli) soli sodowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-l H-indolo-1-karboksyamidu i 644 mg (4,3 mmoli) jodku sodowego w 40 ml acetonu, ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pomarańczowobrązową gumowatą pozostałość chromatografowano, eluując najpierw mieszaniną25:75 octanu etylu i heksanu a następnie mieszaniną 1:99 octanu etylu i chlorku metylenu. Otrzymano 1,947 g (25%) pomarańczowego piankowatego produktu.
Analiza elementarna:
obliczono dla C31H22C1FN2O7S-2/3H2O: C-58,81, H-3,72, N-4,43;
znaleziono: C - 58,74, H - 3,38, N-4,38.
Związek z przykładu XLVII otrzymano w takiej samej sekwencji reakcji.
Przykład nr Wyjściowy chlorek kwasowy 1.1. °C Analiza elementarna obliczono znaleziono C Η N R
Przykład XLVII C31H22CIFN2O7S Chlorek 3-(benzoilooksykarbonylo)benzoilu 185-188 59,95 3,57 4,51 59,79 3,46 4,45 x -co -es—Pb LU 22
Przykład XLVIII. 3-[[[(5-benzylooksy)glutarylo]metyleno]oksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,2-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamid
Mieszaninę 114 g (0,24 mola) soli tetrabutyloamoniowej kwasu benzyloglutarowego (A. R. English, D. Girard, V. J. Jasys, R. J. Martingano i M. S. Kellogg, J. Med. Chem, 33,344 (1990) i 600 ml bromochlorometanu mieszano w temperaturze 0°C w łaźni lodowej, powoli ogrzewając do pokojowej temperatury w ciągu 16 godzin. Nadmiar bromochlorometanu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w octanie etylu a następnie przemyto kolejno dwukrotnie 1 litrem IN kwasu solnego i raz 2 litrami nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem sodowym i odparowaniu uzyskano 3 8 g oleistej pozostałości. Mieszaninę tego oleju, 55,2 g (0,368 mola) jodku sodowego i 150 ml acetonu mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Pozostałość podzielono pomiędzy 500 ml octanu etylu i 500 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto 2 x 500 ml nasyconego roztworu wodnego tiosiarczanu sodowego, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano. Otrzymano 34,7 g żółtej, oleistej pozostałości, którą oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną4:6 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 10,7 g (32%) jodku [[5-(benzylooksy)glutarylo]oksy]metylu
178 857
Przykład LVI. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(cyklopentanoilo)oksy-(2-tienylo)mety leno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek syntetyzowano sposobem z przykładu LIII, stosując odpowiednie związki wyjściowe, z wyjątkiem tego, że podczas oczyszczania chromatograficznego na żelu krzemionkowym do elucji stosowano mieszaninę 7:3 heksanów i octanu etylu. Surowy produkt krystalizowano z acetonu i heksanów i otrzymano 260 mg (3,3%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 194°C (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono dla C20H16ClFN2O4S: C - 55,24, H-3,71, N - 6,44;
znaleziono: C-55,31, H - 3,47, N - 6,37.
Przykład LVII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(2,2,3,3-tetrametylocyklopropanoilo)-oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek syntetyzowano stosując odpowiednie wyjściowe materiały i sposób opisany w przykładzie LIII, z wyjątkiem tego, że podczas oczyszczania chromatograficznego na żelu krzemionkowym stosowano do elucji mieszaninę 7:3 heksanu i octanu etylu. Po krystalizacji z acetonu otrzymano 230 mg (2,5%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 202°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H20ClFN2O4S: C - 57,08, H-4,35, N-6,05;
znaleziono: C - 57,02, H - 4,36, N - 5,87.
Przykład LVIII. Ester metylowy kwasu {l-[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-ylometoksy]etoksykarbonylooksy}octowego
Roztwór 2,98 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-l H-indolo-1 -karboksyamidu i 2,18 g estru metylowego kwasu (1 -jodoetoksy)karbonylooksyoctowego w acetonie mieszano w ciągu 20 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano eterem etylowym. Roztwór eterowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistąpozostałość, krystalizującąpo pewnym czasie. Po przesączeniu oleju osad zawieszono w małej ilości eteru etylowego i przesączono, otrzymując 495 mg żółtego, stałego produktu. Dodatkowe 295 mg tytułowego związku o porównywalnej jakości otrzymano po chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją2% roztworu acetonu w chloroformie połączonych rozpuszczalnych w eterze etylowym pozostałości. Produkt identyfikowano za pomocą NMR. Dane NMR dla związków z przykładów LVIII-LXIX przedstawiono w tabeli zamieszczonej po przykładzie LXIX.
Przykład LIX. {l-[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-y lometoksy]etoksykarbonylooksy} -N,N-dimetyloacetamid
Roztwór 6,25 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)-metyleno-6-chloro-5-fluoro-2,3 -dihydro-2-okso-l H-indolo-1 -karboksyamidu i 5,55 g N,N-dimetylo-(l -jodoetoksy)karbonylooksy acetamidu w 60 ml acetonu mieszano w ciągu 90 godzin w temperaturze 20°C. Wytrącony osad odsączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt ten chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną90:10 chloroformu i acetonu. Połączone ftakcje zawierające tytułowy związek odparowano. Pozostałość zawieszono w małej ilości eteru etylowego, przesączono, i otrzymano 820 mg żółtego osadu o temperaturze topnienia 194,5-195,5°C.
Przykład LX. {l-[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-ylometoksy]etoksykarbonylooksy} -N,N-dietyloacetamid
Roztwór 13,85 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)-metyleno]-6-chłoro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 13,6 g N,N-dietylo-(l-jodoetoksy)karbonylooksyacetamidu w 100 ml acetonu mieszano w ciągu 42 godzin w temperaturze 20°C. Nierozpuszczalny materiał odsączono i mieszano z chloroformem, po czym przesączono, odrzucono osad a roztwór chloroformowy odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 90:10 chloroformu i acetonu. Frakcje zawierające pożądany produkt połączono i odparowano, pozostałość zawieszono w małej ilości eteru etylowego, po czym odsączono i otrzymano 2,37 g żółtego produktu o temperaturze topnienia 172-174°C.
178 857 wpostaciolejuoRf=0,55 (octan etylu-heksan 1:1). Widmo 'HNMR(CDCl3):ó 1,92-2,20 (2H, m), 2,41 (2H, t, J=7), 2,45 (2H, t, J=7), 5,16 (s, 2H), 5,88 (2H, s) 7,30-7,40 (5H, m).
Mieszaninę 20,0 g (0,059 mola) 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,2-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu, 590 ml (0,059 mola) IN roztworu wodnego wodorotlenku sodowego i 300 ml metanolu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dobrze przemyto eterem etylowym i otrzymano 20,5 g (95%) pomarańczowo-żółtej soli sodowej.
Zawiesinę 10,1 g (0,028 mola) powyższej soli i 10,0 g (0,028 mola) jodku [[5-(benzylooksy)glutarylo]oksy]metylu w 300 ml acetonu mieszano w ciągu 16 godzin w pokojowej temperaturze. Jednorodną mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy 350 ml octanu etylu i 350 ml nasyconego roztworu wodnego tiosiarczanu sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto powtórnie 350 ml nasyconego roztworu wodnego tiosiarczanu sodowego, suszono nad siarczanem sodowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 15,6 g żółtego osadu, który oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną 3:7 octanu etylu i heksanu. Otrzymano 1,8 g (11%) tytułowego związku w postaci żółtego, stałego produktu. Rf=0,3 (octan etylu-heksan, 1:1). Widmo 'HNMR(CDC13): δ 1,90-2,06 (2H, m), 2,32-2,56 (4H, m), 5,12 (2H, s), 5,54 (1H, szeroki s), 5,72 (2H, s), 7,24-7,27 (1H, m), 7,28-7,41 (5H, m), 7,50-7,53 (1H, m), 7,75-7,78 (2H, m), 8,37-8,41 (2H, m).
Przykład XLIX. 6-chloro-5-fluoro-3-[[(glutarylo)metyleno]oksy-(2-tienylo)metyleno] -6-chloro-5-fluoro-2,3 -dihydro-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Roztwór 1,75 g 3-[[(5-benzylooksy)glutarylo)metylenooksy]-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3 -dihydro-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu w 200 ml octanu etylu uwodorniano pod ciśnieniem 45 psi w obecności 900 mg Pd(CH)2, w ciągu 2,5 godzin. Następnie dodano jeszcze 900 mg katalizatora i w kilka godzin później kolejne 900 mg i kontynuowano uwodornianie w ciągu nocy. Katalizator odsączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,2 g pomarańczowego, półstałego produktu. Produkt ten oczyszczano chromatograficznie, eluując mieszaniną od 2:98 do 10:90 metanolu i chloroformu. Zebrano frakcje zawierające materiał oRf= 0,3 (metanol-chloroform, 1:9) zatężono, pozostałość ucierano z eterem etylowym i otrzymano 66 mg (4%) tytułowego związku w postaci żółtego produktu o temperaturze topnienia 184-186°C. Widmo *H NMR (DMSO-d6) δ 1,62-1,80 (2H, m), 2,20 (2H, t, J=7), 2,40 (2H, t, J=7), 5,75 (2H, s), 7,30 (1H, t, J=3), 7,65 (1H, d, J=2), 7,76-7,85 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, d, J=3), 8,25 (1H, d, J=7), 8,32 (1H, s). Widmo masowe: m/e 337 i 339,295 i 297,211 i 213 (zasada).
Przykład L. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(2-furoilo)oksy-(2-tienylo)metyleno] -2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Do mieszanej zawiesiny 1,4 g (3,88 mmoli) soli sodowej (Z)-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2-tienylometyleno)-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 20 mg (0,12 ramola) jodku sodowego w 30 ml chlorku metylenu dodano 380 mg (3,88 mmoli) chlorku furoilu. Zawiesinę mieszano w ciągu 20 godzin w pokojowej temperaturze, po czym przesączono i przemyto chlorkiem metylenu w celu usunięcia nieprzereagowanej soli sodowej 6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2-tienylometyleno)-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały pomarańczowy osad chromatografowano na kolumnie zawierającej 100 g żelu krzemionkowego, eluując chlorkiem metylenu. Surowy związek krystalizowano z chlorku metylenu i heksanu i otrzymano 210 mg (12,6%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 215-216°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C19H10ClFN2O5S: C - 52,73, H-2,33, N - 6,47;
znaleziono: C - 52,66, H-2,21, N - 6,46.
Przykład LI. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(acetoksyacetoilo)oksy-(2-tienylo)-metyleno]-2-okso-lH-indolo-2-karboksyamid
Do mieszanej zawiesiny 2,0 g (5,6 mmoli) soli sodowej (Z)-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2-tieny lornety leno)-2-okso-l H-indolo-1 -karboksyamidu i 200 mg (1,33 ramo20
178 857 li) w 25 ml acetonu dodano 770 mg (5,6 mmoli) chlorku acetoksyacetylu i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 18 godzin. Zawiesinę ochłodzono do pokojowej temperatury i przesączono w celu usunięcia nieprzereagowanej soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksymetyleno)-2-okso-lH-indolo-2-karboksyamidu. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały żółty osad chromatografowano na 75 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną9:1 heksanu i octanu etylu. Surowy produkt krystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 500 mg (20%) żółtego osadu o temperaturze topnienia 188-189°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C18H12C1FN2O6S: C-49,27, H-2,76, N-6,38;
znaleziono: C-49,14, H - 2,54, N-6,17.
Przykład LII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[(metoksyacetoilo)oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek otrzymano stosując chlorek metoksyacetylu i postępowanie opisane w przykładzie LI, z tym tylko, że surowy produkt oczyszczano chromatograficznie (florasil), eluując octanem etylu. Po krystalizacji z acetonitrylu otrzymano 550 mg (24,2%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 199-200,5°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C17H12C1FN2O5S: C-49,70, H-2,94, N-6,82;
znaleziono: C-49,51, H-2,66, N-6,92.
Przykład LIII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[trans(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-(cyklobutanoilo)oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Do mieszanego roztworu 14,1 g (0,0416 mmola) 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2-tienylometyleno)-2-okso-lH-indolo-1-karboksyamidu i 6,89 g (0,053 mola) diizopropyloetyloaminy w 120 ml chlorku metylenu dodano 14,0 g (0,053 mola) chlorku trans- l-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-cyklobutylokarbonylu. Całość mieszano w ciągu 18 godzin w pokojowej temperaturze, odsączono wytrącony osad i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany żółty osad chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym, eluując mieszaniną3:l heksanu i octanu etylu. Surowy produkt krystalizowano z acetonu i otrzymano 1,0 g (4,3%) żółtego osadu o temperaturze topnienia 183-184°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C25H26ClFN2O6SSi: C - 53,14, H-4,64, N-4,96;
znaleziono: C - 53,08, H - 4,45, N - 4,86.
Przykład LIV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[trans-l-(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-cyklopropanoilo)oksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamid, izomer Z
Tytułowy związek otrzymano sposobem opisanym w przykładzie LIII, stosując odpowiednie wyjściowe związki, z wyjątkiem tego, że wydzielano go na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 4:1 heksanu i octanu etylu. Otrzymany surowy produkt krystalizowano z chloroformu i heksanów i otrzymano 140 mg (3,7%) produktu o temperaturze topnienia 181-182°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H24ClFN2O6SSi: C-52,31, H-4,39, N-5,08;
znaleziono: C - 52,32, H-4,36, N-5,12.
Przykład LV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[trans-1 -(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-(cyklopropanoilo)oksy-2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid, izomer E
Tytułowy związek otrzymano stosując odpowiednie materiały wyjściowe i sposób opisany w przykładzie LIII. Po krystalizacji z chloroformu i heksanów otrzymano 160 mg (4,2%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 175-176°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H24ClFN2O6SSi: C-52,31, H-4,39, N-5,08;
znaleziono: C - 52,45, H-4,28, N-4,92.
178 857
Przykład LXI. Ester {l-[l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)tiofen-2-ylometoksy]metylowy} kwasu N,N-dimetyloaminobursztynowego
Roztwór 6,65 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo- 1-karboksyamidu i 3,27 g estru jodometylowego kwasu Ν,Ν-dimetyloaminobursztynowego w 100 ml acetonu mieszano w ciągu 65 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano trzykrotnie chloroformem. Połączone ekstrakty chloroformowe odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną75:25 chloroformu i acetonu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono i odparowano, otrzymując 189 mg pomarańczowego, oleistego produktu. Inne frakcje zawierające tytułowy związek połączono, odparowano i powtórnie chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 90:10 chloroformu i acetonu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono z 189 mg otrzymanego uprzednio oleistego produktu i odparowano. Otrzymano 490 mg pomarańczowego osadu, który zawieszono w małej ilości eteru etylowego, przesączono i otrzymano 180 mg pomarańczowego produktu o temperaturze topnienia 183 - 187°C.
Przykład LXII.Ester {[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)tiofen-2-ylometoksy]metylowy} kwasu N,N-dietyloaminobursztynowego
Roztwór 4,36 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 2,36 g estru jodometylowego kwasu Ν,Ν-dietyloaminobursztynowego w 30 ml acetonu mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 87 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną90:10 chloroformu i acetonu. Połączone frakcje zawierające tytułowy produkt zatężono i otrzymano oleisty produkt zawierający trochę części stałych, do którego dodano eteru etylowego i odsączono osad zawierający jodek TB A i C-alkilowany produkt. Eterowy przesącz odparowano i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 90:10 chloroformu i acetonu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując pomarańczowy, oleisty produkt, który rozpuszczono w eterze etylowym i pozostawiono w ciągu nocy. Wytrącony osad odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 265 mg żółtego produktu o temperaturze topnienia 151 - 152,5°C.
Przykład LXIII. Ester {[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ilideno)-tiofen-2-ylometoksy]metylowy} kwasu N,N-dipropyloaminobursztynowego
Roztwór 6,07 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-l H-indolo-1-karboksyamidu i 2,6 g estru jodometylowego kwasu Ν,Ν-dipropyloaminobursztynowego w 50 ml acetonu mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość mieszano z eterem etylowym. Wytrącony osad odsączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 6,5 g pomarańczowego oleju, który chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 95:5 chloroformu i acetonu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano eteru etylowego i pozostawiono. Wytrącony żółty olej odsączono i otrzymano 210 mg osadu. Inne frakcje zawierające tytułowy produkt połączono, odparowano i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 50:50 octanu etylu i heksanu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono i zatężono, po czym pozostały olej rozpuszczono w eterze etylowym i pozostawiono w ciągu 18 godzin. Wytrącony żółty osad odsączono i otrzymano dodatkowo 220 mg produktu o temperaturze topnienia 131,5 -133,5°C.
Przykład LXIV. Ester {[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ilideno)-tiofen-2-ylometoksy]metylowy} kwasu N,N-heksametylenoaminobursztynowego
Roztwór 4,4 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 11,98 g estru jodometylowego kwasu 4-homopiperydyno-4-oksymasłowego w 30 ml acetonu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozo
178 857 stałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 93:7 chloroformu i acetonu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono i zatężono. Pozostały pomarańczowy, oleisty produkt chromatografowano na żelu krzemionkowym, stosując do elucji ten sam rozpuszczalnik. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono, odparowano i do pozostałości dodano eteru etylowego i pozostawiono. Wytrącony żółty osad odsączono i otrzymano 250 mg produktu o temperaturze topnienia 149 - 151°C.
Przykład LXV. Ester {[(1 -karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-ylometoksy]metylowy} kwasu N,N-dimetylokarbamoilooksyoctowego
Roztwór 3,28 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-l H-indolo-1-karboksyamidu i 1,18 g estru jodometylowego kwasu Ν,Ν-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego w 15 ml acetonu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną95:5 chloroformu i acetonu. Frakcje bogate w tytułowy produkt połączono i zatężono. Do żółtej, oleistej pozostałości dodano eteru etylowego i pozostawiono. Wytrącony żółty osad odsączono i wysuszono, otrzymując 240 mg produktu o temperaturze topnienia 185,5-187°C.
Przykład LXVI.Ester {[(1 -karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-1,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-ylometoksy]metylowy} kwasu N,N-dietylokarbamoilooksyoctowego
Roztwór 11,66 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 6,36 g estru jodometylowego kwasu Ν,Ν-dietyloaminokarbonylooksyoctowego w 100 ml acetonu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Mieszaninę przesączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, do półstałej pozostałości dodano eteru etylowego i odsączono nierozpuszczalny materiał. Przesącz pozostawiono na kilka godzin i wytrącony biały osad (produkt C-alkilowany) odsączono. Po dalszym przetrzymywaniu wytrącił się żółty osad, który odsączono i wysuszono, otrzymując 990 mg krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 156,8-157,8°C.
Przykład LXVII.Ester {[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-ylometoksy]metylowy} N-piwaloiloglicyny
Roztwór 2,80 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5fluoro-2,3-dihydro-2-okso-l H-indolo-1-karboksyamidu i 1,45 g estru jodometylowego N-piwaloiloglicyny w 20 ml acetonu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i żółtopomarańczowąpozostałość zawieszono w eterze etylowym i przesączono. Eterowy przesącz odparowano i pozostałość ucierano z małą ilościąeteru etylowego. Nierozpuszczalny osad odsączono, rozpuszczono w octanie etylu i chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Frakcje zawierające tytułowy produkt połączono i odparowano. Pozostały, żółty osad zawieszono w małej ilości eteru etylowego i po przesączeniu otrzymano 140 mg produktu o temperaturze topnienia 200 - 204°C.
Przykład LXVIII. Ester {[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3 -ideno)-tiofen-2-ylometoksy]metylowy } N-(2-etylobutyrylo)glicyny
Roztwór 5,13 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indoło-l-karboksyamidu i 2,78 g estru jodometylowego N-(2-etylobutyrylo)glicyny w 35 ml acetonu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pomarańczową pozostałość zawieszono w eterze etylowym i przesączono. Eterowy przesącz odparowano, pozostałość mieszano z małą ilością eteru etylowego i przesączono. Otrzymane 200 mg osadu rozpuszczono w octanie etylu i chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując octanem etylu. Połączone frakcje zawierające tytułowy produkt odparowano i otrzymano 50 mg żółtego, stałego produktu. Dodatkowo otrzymano 256 mg tego samego tytułowego produktu, po oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym z elucją octanem etylu, produktu nierozpuszczalnego w acetonie.
178 857
Przykład LXIX. Ester {[(l-karbamoilo-6-chloro-5-fluoro-2-okso-l,2-dihydroindol-3-ideno)-tiofen-2-ylometoksy]etylowy} kwasu izopropylokarbonowego
Roztwór 13,62 g soli tetrabutyloamoniowej 3-[hydroksy-(2-tienylo)metyleno]-6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamidu i 6,08 g estru 1-jodoetylowego kwasu izopropyle węglowego1 w 90 ml acetonu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Części nierozpuszczalne odsączono, zawieszono w chloroformie i przesączono. Przesącz chloroformowy połączono z frakcją rozpuszczoną w acetonie i odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografia wano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną98:2 chloroformu i acetonu. Frakcje zawierające tytułowy produkt połączono i odparowano. Do pozostałego pomarańczowego oleju dodano eteru etylowego i mieszano. Wykrystalizowany żółty osad odsączono, wysuszono i otrzymano 1,10 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 183 - 184°C.
'Wan-Joo Kim i wsp., The Journal of Antibiotics, 44^1086 (1991)
Dane 'H NMR dla związków z przykładów LVIII-LXIX (n-Bu)4N+
- O
178 857
Przykład nr R' R2 Widmo 'H NMR (CDC13)
LVIII Me OCH2CO2Me 1,75 (d, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 5,15 (szeroki s, 1H), 6,22 (q, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,38 (szeroki s, 1H)
L1X Me OCH2CONMe2 1,75 (d, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,62 (ABq, 2H), 5,14 (szeroki s, 1H), 6,22 (q, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,38 (szeroki s, 1H)
LX Me OCH2CONEt2 1,11 (t, 3H), 2,28 (t, 3H), 1,78 (d, 3H), 3,16 (q, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,66 (ABq, 2H), 5,18 (szeroki s, 1H), 6,26 (q,lH), 7,23 (dd, 1H), 7,58 (dd, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,42 (szeroki s, 1H)
LXI H CH2CH2CONMe2 2,63 (m, 4H), 2,90 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 5,16 (szeroki s, 1H), 5,74 (s, 2H), 7,26 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,45 (szeroki s, 1H)
LXII H CH2CH2CONEt2 1,04 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,62 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 5,22 (szeroki s, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,37 (szeroki s, 1H)
LXIII H CH2CH2CONPr2 0,80 (t, 3H), 0,88 (t, 3H), 1,44 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 3,16 (q, 4H), 5,15 (szeroki s, 1H), 5,69 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,38 (szeroki s, 1H)
LXIV H (CH2)2CON(CH2)6 1,44-1,74 (m, 8H), 2,60 (m, 4H), 3,32-3,46 (m, 4H), 5,22 (szeroki s, 1H), 5,70 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,36 (szeroki s, 1H)
LXV H CH2OCONMe2 2,86 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,14 (szeroki s, 1H), 5,74 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,33 (szeroki s, 1H), 8,34 (d, 1H)
LXV1 H CH2OCONEt2 1,08 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 3,26 (q, 4H), 4,59 (s, 2H), 5,24 (szeroki s, 1H), 5,74 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,32 (szeroki s, 1H), 8,34 (d, 1H)
LXVII H CH2NHCOCMe3 1,20 (s, 9H), 4,04 (d, 2H), 5,15 (szeroki s, 1H), 5,75 (s, 2H), 6,08 (szeroki s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,40 (szeroki s, 1H), 8,42 (d, 1H)
LXVIII H CH2NHCOCHEt2 0,88 (t, 6H), 1,43-1,68 (m, 4H), 1,05 (m, 1H), 4,08 (d, 2H), 5,18 (szeroki s, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,88 (szeroki s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,39 (szeroki s, 1H), 8,41 (d, 1H)
LXIX Me OCHMe2 1,13 (d, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,74 (d, 3H), 4,74 (m, 1H), 5,20 (szeroki s, 1H), 6,18 (q, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,45 (szeroki s, 1H)
Przykład LXX. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-(l-metoksyacetoksy)etoksy-(2-tienylo)metyleno] oksy-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Do mieszaniny 10,0 g (0,092 mola) chlorku metoksyacetylu i katalitycznej ilości stopionego chlorku cynku, ochłodzonej do temperatury -20°C dodano 4,06 g (0,092 mola) aldehydu octowego. Chłodzenie usunięto i mieszano w ciągu 1 godziny w pokojowej temperaturze. Mieszaninę destylowano pod ciśnieniem 30 mm Hg i zebrano frakcję w temperaturze 50-80°C, otrzymując 3,3 g (22,9%) oleistego produktu.
Do mieszanej zawiesiny 3,5 g (9,7 mmoli) soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2-tieny lometyleno)-2-okso-l H-indolo- l-karboksyamidui500 mg (3,3 mmoli) jodku sodowego w 30 ml acetonu dodano 1,8 g (9,7 mmoli) 1-chloroetylometoksyacetylu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w ciągu 7 godzin w temperaturze wrzenia, po czym ochłodzono i odparowano do sucha. Stałą pomarańczową pozostałość chromatografowano na kolumnie zawierającej 125 ml żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną9:1 heksanu i octanu
178 857 etylu. Surowy produkt krystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 1,1 g (25%) żółtego, stałego produktu o temperaturze topnienia 175-176°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla Ci9H16C1FN2O6S: C-50,17, H-3,55, N-6,16;
znaleziono: C-50,31, H - 3,32, N - 6,32.
Przykład LXXI. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-(morfolinokarbamoilo)etoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamid (a) Do roztworu 8,7 g (0,1 mola) morfoliny i 10,1 g (0,1 mola) trietyloaminy w 120 ml chlorku metylenu dodano 14,3 g (0,1 mola) chloromrówczanu 1-chloroetylu z taką szybkością aby uniknąć wrzenia. Całość mieszano w ciągu 10 minut, po czym roztwór wlano do 200 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem magnezu, odparowano i otrzymano 17,8 g (92%) jasnobrązowego oleistego produktu.
Do mieszanej zawiesiny 10 g (0,028 mola) soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydroksy-3-(hydroksy-2-tienylometyleno)-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamido i 3 00 mg (0,0017 mola) jodku sodowego w 45 ml acetonu dodano 5,36 g (0,028 mola) estru morfolinokarbamoilowego z etapu (a) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 5,5 godzin. Zawiesinę ochłodzono i odparowano a stałą pozostałość chromatografowano na kolumnie z żelem krzemionkowym o wymiarach 4,5 x 42 cm, eluując mieszaniną 7:3 heksanu i octanu etylu. Surowy produkt krystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 2,37 g (17,3%) żółtego, stałego produktu o temperaturze topnienia 124-126°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C21Hi9C1FN3O6S: C - 50,86, H-3,86, N-8,47;
znaleziono: C-50,91, H - 3,78, N-8,54.
Przykład LXXII. Sólmetanosulfonowa6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-(aminocyklopentoilooksy)metoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu (a) Kwas 1-N-tert-BOC-amino-1-cyklopentanokarboksy Iowy
Do roztworu 10,0 g (0,0774 mola) kwasu 1-cyklopentanokarboksylowego, 11,75 g (0,1161 mola), 45 ml wody i 45 ml 1,4-dioksanu dodano 20,9 g (0,085 mola) BOC-ON i całość mieszano w ciągu 7 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i ekstrakt octanowy przemyto 50 ml wody. Warstwę wodną zakwaszono kwasem cytrynowym do pH 3,5 i ekstrahowano 2 x 100 ml octanu etylu. Ekstrakt octanowy suszono nad siarczanem magnezu, odparowano i otrzymano 14 g (79%) oleistego produktu.
(b) 1 -N-tert-BOC-amino-1 -chlorometylocyklopentanokarboksylan
Do 22,5 g (0,066 mola) wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego w 125 ml wody dodano powoli 11,1 g (0,132 mola) wodorowęglanu sodowego i całość mieszano w ciągu 15 minut. Następnie dodano związek z etapu (a) w 250 ml chloroformu i mieszano w ciągu 3 godzin. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem magnezu i odparowano. Do oleistej pozostałości dodano 225 ml bromochlorometanu i roztwór mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Mieszaninę odparowano i otrzymany gęsty olej ucierano z eterem etylowym i przesączono. Przesącz odparowano i otrzymano 9,2 g (50%) surowego produktu wpostaci oleju.
(c) Do mieszanej zawiesiny 2,85 g (7,92 mmoli) soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2-tienylometyleno)-2-okso-lH-indolo-1 -karboksyamidu i 285 mg (1,9 mmola) jodku sodowego w 70 ml acetonu dodano 2,2 g (7,92 mmoli) 1 -N-tert-BOC-amino- 1-chlorometylenocyklopentanokarboksylanu. Otrzymaną zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 7 godzin, po czym ochłodzono do pokojowej temperatury i przesączono w celu usunięcia nieprzereagowanej soli sodowej 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-(hydroksy-2- tienylometyleno)-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu. Przesącz odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem i pozostały pomarańczowy osad chromatografowano na 75 g żelu krzemionkowego, eluując mieszaniną 7:3 heksanu i octanu etylu. Surowy, stały produkt krystalizowano z acetonitrylu i otrzymano 320 mg (7,1%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 204°C.
178 857
Analiza elementarna:
obliczono dla C26H27C1FN3O7S: C - 53,84, H - 4,69, N - 7,24;
znaleziono: C - 53,83, H-4,42, N-7,29.
(d) Roztwór 410 mg (0,7 mmola) pochodnej 1 -N-tert-BOC-amino-1 -cyklopentanoiloowej z etapu (c) w 10 ml kwasu trifluorooctowego mieszano w ciągu 20 minut w pokoj owej temperaturze. Mieszaninę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do zolejającej się stałej pozostałości dodano 25 ml chlorku metylenu i 67,9 mg (0,7 mmola) kwasu metanosulfonowego i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały żółty osad mieszano w ciągu 15 minut w 25 ml chlorku metylenu, przesączono i otrzymano 400 mg (99%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 230°C (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H23C1FN3O8S2: C-45,87, H-4,02, N-7,30;
znaleziono: C - 45,63, H - 3,95, N-7,19.
Przykład LXXIII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[acetoksymetoksykarbonylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso- ΙΗ-indolo-1 -karboksyamid (a) Do mieszaniny 20 g (0,146 mola) chlorku acetoksyacetylu i katalitycznej ilości stopionego chlorku cynku dodano 6,2 g (0,206 mola) paraformaldehydu i całość ogrzewano w łaźni wodnej w ciągu 3,5 godzin. Po ochłodzeniu, mieszaninę destylowano i zebrano frakcje wrzące w temperaturze 72-82°C, pod ciśnieniem 1,2-1,9 mm Hg. Otrzymano 3,2 g (13%) oleistego produktu.
(b) Tytułowy produkt otrzymano z półproduktu z etapu (a) sposobem opisanym w przykładzie LXXII, z wyjątkiem tego, że do elucji stosowano mieszaninę 3:1 heksanu i octanu etylu. Po krystalizacji z acetonitrylu otrzymano 900 mg (8,9%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 176 - 177°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C19HI4C1FN2O7S: C-46,68, H-3,01, N-5,98;
znaleziono: C - 48,60, H - 3,02, N - 6,00.
Przykład LXXIV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[benzylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Chlorometylobenzoesan otrzymano tak samo jak w etapie (a) przykładu LXXIIL Produkt reakcji destylowano w temperaturze 74-76°C, pod ciśnieniem 2,0 mm Hg i otrzymano 16,42 g (50%) surowego produktu w postaci oleju.
(b) Tytułowy związek syntetyzowano stosując półprodukt z etapu (a) i sposób opisany w przykładzie LXXII. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymano 130 mg (5,5%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 202-203°Ć.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22HI4C1FN2O5S: C - 55,88, H-2,98, N - 5,92;
znaleziono: C - 55,69, H - 2,69, N - 5,86.
Przykład LXXV. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-karboksymetylo-l-cyklopentyloacetoksymetoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-lH-indolo-l-karboksyamid
Kwas 1 -(4-metoksybenzylooksykarbonylometylo)-1 -cyklopentanooctowy (a) Mieszaninę 10,0 g (5,95 mmoli) bezwodnika kwasu 3,3-tetrametylenoglutarowego, 8,2 g (5,95 mmoli) alkoholu 4-metoksybenzylowego i 4,7 g (5,95 mmoli) pirydyny ogrzewano w łaźni parowej w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę następnie ochłodzono, zakwaszono wkraplając 6N kwas solny i ekstrahowano trzema porcjami po 150 ml mieszaniny 1:1 eteru etylowego i octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 3 x 150 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodowego. Zasadową warstwę wodną zakwaszono 6N kwasem solnym, ekstrahowano 200 ml mieszaniny octanu etylowego i eteru etylowego, suszono nad siarczanem magnezu, odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem i otrzymano 11,6 g (64%) surowego, oleistego produktu.
(b) l-(4-metoksybenzylooksykarbonylometylo)-chlorometoksykarbonylometylocyklopentan syntetyzowano sposobem opisanym w etapie (B) przykładu LXXII. Po odparowaniu otrzymano 6,5 g (48%) surowego oleistego produktu, który stosowano w etapie (c).
178 857 (c) Pochodną 4-metoksybenzylooksy Iową tytułowego związku otrzymano sposobem opisanym w przykładzie LXXII(c). Otrzymano 300 mg (1,6%) produktu w postaci czerwonego, gęstego oleju.
Analiza elementarna:
obliczono dla C32H30ClFN2O8S: C - 58,49, H - 4,60, N - 4,26;
znaleziono: C - 58,89, H - 4,32, N - 4,33.
(d) 400 mg (0,61 mmola) pochodnej 4-metoksybenzylowej z etapu (c) mieszano w 15 ml kwasu trifluorooctowego w ciągu 45 minut, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego żółtego osadu dodano 60 ml chlorku metylenu i odparowano. Żółtą, stałą pozostałość krystalizowano z metanolu i otrzymano 600 mg (15%) produktu o temperaturze topnienia 187-188°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H22C1FN2O7S: C-53,68, H-4,13, N - 5,22;
znaleziono: C - 53,94, H - 4,04, N - 5,02.
Przykład LXXVI. Sólmetanosulfonowa6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[L-prolilometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu (a) Ester chlorometylowy N-tert-BOC-L-proliny otrzymano sposobem opisanym w etapie (b) przykładu LXXII. Otrzymano 35,4 g (83%) surowego produktu w postaci oleju.
(b) Pochodną N-tert-BOC-L-prolilową syntetyzowano sposobem opisanym w etapie (c) przykładu LXXII. Po krystalizacji z eteru etylowego i heksanu otrzymano 2,65 g (9,36%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 168-169°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C25H26C1FN3O7S: C-52,96, H-4,62, N-7,41;
znaleziono: C - 52,85, H - 4,46, N - 7,43.
(c) Tytułowy związek otrzymano sposobem podanym w etapie (d) przykładu LXXII. Po krystalizacji z 2-propanolu otrzymano 333 mg (34%) żółtego, bezpostaciowego produktu o temperaturze topnienia 90-120°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C20Hi7C1FN3O5S · CH3SO3H · 1/4H2O: C - 44,52, H - 3,83, N - 7,42;
znaleziono: C-44,35, H-3,92, N-7,23.
Przykład LXXVII.Sólmetanosulfonowa6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-karboksy-3-piperydylokarbonylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamidu (a) Kwas N-tert-BOC-piperydyno-3-karboksylowy otrzymano sposobem opisanym w etapie (a) przykładu LXXII. Otrzymano 19 g surowego produktu, który krystalizowano z octanu etylu i uzyskano 11,1 g (48%) białego, stałego produktu o temperaturze topnienia 162-163°C.
(b) Ester chlorometylowy kwasu l-N-tert-BOC-piperydyno-3-karboksylowego syntetyzowano sposobem opisanym w etapie (b) przykładu LXXII. Po odparowaniu otrzymano 13,5 g (78%) białego, wilgotnego osadu, który stosowano bezpośrednio w następnym etapie.
(c) Ester 3-chlorometylowy 1-N-tert-BOC-piperydyny stosowano do otrzymywania pochodnej BOC tytułowego związku sposobem opisanym w przykładzie LXXII. Po krystalizacji z eteru etylowego i heksanu otrzymano 580 mg (2,5%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 145-146°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C26H27C1FN3O7S: C - 53,84, H - 4,69, N - 7,24;
znaleziono: C - 53,82, H-4,57, N-7,16.
(d) Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w etapie (d) przykładu LXXII. Po krystalizacji z acetonu otrzymano 280 mg (68,7%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 184-185°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C22H23C1FN3O8S2: C - 45,75, H - 3,85, N - 7,30;
znaleziono: C-45,75, H-3,85, N-7,17. CP-156,011.
178 857
Przykład LXXVIII. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-karboksy-3-etylo-3-metylopentanoilometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid
Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie LXXV. Po krystalizacji z acetonu i heksanu otrzymano 380 mg (27%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 124-125°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C23H22C1FN2O7S: C - 52,62, H - 4,22, N - 5,34;
znaleziono: C - 52,83, H - 3,99, N - 5,20.
Przykład LXXIX. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[trans-l-karboksy-2-cykloheksylokarbonylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksy amid
Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie LXXV. Po krystalizacji z acetonu otrzymano 590 mg (28,3%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 214-215°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C23H20ClFN2O7S: C - 52,83, H-3,85, N - 5,26;
znaleziono: C-53,17, H-3,72, N-5,10.
Przykład LXXX.Sólmetanosulfonowa6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[trans-l-karboksy-2-cyklopropy lokarbonylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksy amidu (a) Pochodną 1-N-tert-BOC-cyklopropanoilową tytułowego związku syntetyzowano sposobem opisanym w etapie (c) przykładu LXXII. Po krystalizacji z eteru etylowego otrzymano 780 mg (4,4%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 179-180°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H23C1FN3O7S: C - 52,22, H-4,20, N-7,61;
znaleziono: C - 52,30, H-4,03, N-7,67.
(b) Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie LXXII. Po krystalizacji z metanolu otrzymano 235 mg (78%) żółtego, bezpostaciowego produktu o temperaturze topnienia 175-182°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C19H15C1FN3O5S · CH3SO3H · 1/2H2O: C - 43,13, H - 3,62, N - 7,54;
znaleziono: C - 43,17, H - 3,33, N - 7,46.
Przykład LXXXI. 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[trans-l-karboksy-2-cyklopropylokarbonylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Do roztworu 12,0 g (0,3 mola) wodorotlenku sodowego w 200 ml wody dodano 18,6 g (0,10 mola) estru dietylowego kwasu 1,2-cyklopropanodikarboksylowego i całość mieszano w temperaturze 80°C w ciągu 5 godzin. Roztwór odparowano do sucha, chłodząc w temperaturze 0-5°C. Następnie podczas chłodzenia dodano 50 ml stężonego kwasu solnego, ogrzano mieszaninę w łaźni wodnej, odsączono nierozpuszczalny materiał i chłodzono w łaźni lodowej. Wytrącony krystaliczny osad odsączono, rozpuszczono w acetonie i odparowano. Otrzymano 6,2 g (47,6%) kwasu trans-1,2-cyklopropanodikarboksylowego o temperaturze topnienia 176-177°C. Literatura: JACS 4994-4999 (1957), temperatura topnienia 176-177°C.
(b) Mieszaninę 3,0 g (0,0231 mola) kwasu trans-1,2-cyklopropanodikarboksy lo wego i 20 ml chlorku tionylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1,5 godziny, po czym ochłodzono i odparowano. Oleistąpozostałość rozpuszczono w 20 ml benzenu, po czym dodano powoli 2,13 g (0,018 mola) 2-(trimetylosililo)etanolu i całość mieszano w ciągu nocy w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjnąprzesączono, odparowano i otrzymano 3,96 g (42%) surowego produktu w postaci jasnobrązowego oleju.
(c) 6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-2-[trans-l-(2-trimetylosililooksykarbonylo)-2-(cyklopropanoilo)oksy-2-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid, izomer Z, syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie LIII, z wyjątkiem tego, że wyodrębniano go chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną4:1 heksanu i octanu etylu. Surowy produkt krystalizowano z chloroformu i heksanu i otrzymano 140 mg (3,7%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 181- 182°C.
178 857
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H24ClFN2O6SSi: C - 52,31, H - 4,39, N - 5,08;
znaleziono: C - 52,32, H - 4,36, N-5,12.
(d) Izomer E wyodrębniono tak jak w etapie (c) i po krystalizacji z chloroformu i heksanu otrzymano 160 mg (4,2%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 175-176°C. CP-152,775.
Analiza elementarna:
obliczono dla C24H24ClFN2O6SSi: C-52,31, H - 4,39, N - 5,08;
znaleziono: C - 52,45, H - 4,28, N - 4,92.
(e) Zawiesinę 800 mg (1,45 mmola) pochodnej trimetylosililooksycyklopropylowej tytułowego związku w 5 ml kompleksu fluorowodoru z pirydyną mieszano w temperaturze -20°C w ciągu 30 minut, po czym dodano 20 ml wody i odsączono osad. Surowy produkt krystalizowano z eteru etylowego i otrzymano 412 mg (61,7%) żółtego produktu o temperaturze topnienia 195°C (z rozkładem).
Analiza elementarna:
obliczono dla C19H12C1FN2O6S-1/2H2O: C-49,63, H-2,85, N-6,09;
znaleziono: C-49,81, II-2,62, N-6,06.
Przykład LXXXII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l ,3-dioksano-5-karbonylometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Kwas l,3-dioksano-5-karboksylowy syntetyzowano sposobem opisanym w Synthesis Communications, 23 (1974).
(b) Ester chlorometylowy syntetyzowano sposobem opisanym w etapie (c) przykładu LXXII i otrzymano 4,3 g (48%) jasnożółtego oleju.
(c) Pochodną 1,3-dioksanową syntetyzowano sposobem podanym w przykładzie LXXII. Po oczyszczeniu chromatograficznym na kolumnie o wymiarach 42 x 5,5 cm z żelem krzemionkowym i elucji mieszaniną 7:1 heksanu i octanu etylu i następnie odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 150 mg (1,3%) żółtego, stałego produktu o temperaturze topnienia 199-200°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C20H16ClFN2O7S: C-49,75, H-3,34, N-5,80;
znaleziono: C - 49,84, H-3,17, N-5,8.
Przykład LXXXIII.6-chloro-5-fluoro-2,3-dihydro-3-[l-(4-metoksybenzylooksykarbonylo)-5-(3 -metylo)pentoilometoksy-(2-tienylo)metyleno]-2-okso-1 H-indolo-1 -karboksyamid (a) Ester chlorometylowy otrzymano sposobem opisanym w przykładzie LXXII(b). Wyodrębniono 9,92 g (26%) produktu w postaci oleju i stosowano go bezpośrednio w następnym etapie.
Tytułowy związek syntetyzowano sposobem opisanym w przykładzie LXXV. Po krystalizacji z eteru etylowego otrzymano 150 mg (7,6%) pomarańczowego osadu o temperaturze topnienia 113-114°C.
Analiza elementarna:
obliczono dla C29H26C1FN2O8S: C- 56,45, H-4,25, N-4,54;
znaleziono: C - 56,32, H-4,13, N - 4,56.
Preparatyka 1
Ester metylowy kwasu (l-chloroetoksy)karbonylooksyoctowego
Do chłodzonego w łaźni lodowej roztworu 13,5 ml glikolami metylu i 30,46 ml Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w 180 ml tetrahydrofuranu wkroplono podczas mieszania 25,0 g chloromrówczanu 1-chloroetylu. Łaźnię ziębiącą usunięto i mieszanie kontynuowano w ciągu dodatkowych 3 godzin, a następnie przesączono w celu usunięcia nierozpuszczonego chlorowodorku aminy. Roztwór organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octanu etylu i wody. Warstwę octanową oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 31,1 g czerwonawego oleju. NMR.
178 857
Preparatyka 2 (1 -jodoetoksy)karbonylooksy octan 2-metylu
Mieszaninę 13,19 g jodku sodowego, 35 ml acetonu i 8,65 g (l-chloroetoksy)karbonylooksyoctanu metylu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 2,5 godzin. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały brązowawy olej (5,8 ml) i 1,2 ml N-metylomorfoliny rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu i całość mieszano w ciągu 45 minut w pokojowej temperaturze. Mieszaninę przesączono, roztwór organiczny odparowano i do pozostałości dodano octanu etylu i wody. Fazę octanową oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano. Otrzymano 2,18 g surowego produktu zawierającego około 68% (l-jodoetoksy)karbonylooksyoctanu metylu i około 32% (1-chloroetoksy)karbonylooksyoctanu metylu. Surowy produkt stosowano dalej bez dodatkowego oczyszczania.
Preparatyka 3
N,N-dimetyloglikolamid
Do roztworu 25,52 g dimetyloaminy w 150 ml metanolu dodano 14,8 g glikolami metylu i całość pozostawiono w temperaturze 20°C przez 18 godzin. Nadmiar dimetyloaminy i metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano eteru etylowego dla wywołania krystalizacji. Po odsączeniu i wysuszeniu otrzymano 13,15 g białego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 44-46°C.
Preparatyka 4
N,N-dimetylo-(l-chloroetoksy)karbonylooksyacetamid
Do chłodzonego w łaźni lodowej roztworu 15,64 g Ν,Ν-dimetyloglikolamidu i 26,4 ml Ν,Ν-diizopropyloetyloaminu w 100 ml tetrahydrofuranu wkroplono podczas mieszania 16,37 ml chloromrówczanu 1-chloroetylu. Łaźnię oziębiającą usunięto i całość mieszano dodatkowo w ciągu 4 godzin. Mieszaninę przesączono w celu usunięcia nierozpuszczonego chlorowodorku aminy i organiczny przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostało 25,5 g surowego, brązowego osadu, który zawieszono w eterze naftowym, przesączono i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 19,98 g białawego, stałego produktu o temperaturze topnienia 59-60,8°C.
Preparatyka 5
N,N-dimetylo-(l-jodoetoksy)karbonylooksyacetamid
Mieszaninę 17,16 g jodku sodowego, 35 ml acetonu i 12,0 g N,N-dimetylo-(l-chloroetoksy)karbonylooksyacetamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę następnie ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Do pozostałości dodano octanu etylu, odsączono nierozpuszczony materiał i odparowano. Do pozostałości dodano chloroformu, odsączono nierozpuszczony osad i roztwór chloroformowy odparowano. Do pozostałego czerwonawego oleju (13,0 g) dodano eteru etylowego, roztwór eterowy zdekantowano z nad nierozpuszczalnego w eterze osadu i odparowano, otrzymując 4,0 g żółtopomarańczowego oleju, do którego dodano 30 ml chlorku metylenu i 0,42 ml N-metylomorfoliny. Całość mieszano w ciągu 45 minut w pokojowej temperaturze, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę, warstwę octanowąoddzielono, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,55 g żółtego osadu, zawierającego według NMR około 66% N,N-dimetylo-l-(l-jodoetoksy)karbonylooksyacetamidu i około 33% N,N-dimetylo-(l-chloroetoksy)karbonylooksyacetamidu. Powyższy surowy produkt stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 6
N,N-dietyloglikolamid
Do oziębionego do temperatury 0°C roztworu 18,9 ml dietyloaminy i 25,5 ml trietyloaminy w 500 ml chlorku metylenu wkroplono podczas mieszania 25 g chlorku acetoksyacetylu. Łaźnię lodową usunięto i całość mieszano w ciągu 2 godzin w pokojowej temperaturze, po czym przesączono w celu usunięcia chlorowodorków amin. Roztwór organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 29,1 g surowego Ν,Ν-dietyloacetoksyacetamidu w po
178 857 staci żółtego oleju. Produkt ten rozpuszczono w 125 ml metanolu i podczas mieszania dodano 168 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego, obserwując w tym czasie łagodnie egzotermiczną reakcję. Całość mieszano w ciągu 2 godzin bez ogrzewania, po czym rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem do 1/4 objętości i pozostały roztwór wodny ekstrahowano 200 ml octanu etylu. Ekstrakt octanowy suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 14,0 g Ν,Ν-dietyloglikolamidu w postaci żółtego oleju.
Preparatyka 7
Ν,Ν-diety lo-( 1 -chloroetoksy)karbonylooksyacetamid
Do chłodzonego w łaźni lodowej roztworu 19,25 g Ν,Ν-dietyloglikolamidu i 26,2 ml Ν,Ν-diizopropyloetyloaminy w 100 ml tetrahydrofuranu wkroplono podczas mieszania 15,8 ml chloromrówczanu 1-chloroetylu. Łaźnię lodową usunięto i całość mieszano w ciągu dodatkowych 4 godzin. Mieszaninę przesączono w celu usunięcia nierozpuszczonego chlorowodorku aminy i roztwór organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, po czym roztwór przemyto wodą, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano. Stałą pozostałość zawieszono w eterze etylowym, po czym osad odsączono i wysuszono. Otrzymano 18,4 g białawego, krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 76-78°C.
Preparatyka 8
N,N-dietylo-( 1 -j odoetoksyjkarbonylooksyacetamid
Mieszaninę 15,14 g jodku sodowego, 35 ml acetonu i 12,0 g N,N-dietylo-(l-chloroetoksyjkarbonylooksyacetamidu ogrzewano w temperaturze wrzenia w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę ochłodzono, przesączono i przesącz odparowano. Do pozostałości dodano podczas mieszania octanu etylu i wody, warstwę octanową oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 13,6 g czerwonawego osadu, który według NMR zawierał około 58% N,N-dietylo-(l-jodoetoksy)karbonylooksyacetamidu i około 42% N,N-dietylo-(l-chloroetoksy)karbonylooksyacetamidu. Produkt ten stosowano bez dodatkowego oczyszczania.
Preparatyka 9
Sól dimetyloamoniowa kwasu N,N-dimetyloaminobursztynowego
Przez ochłodzoną do temperatury 0°C mieszaninę 10 g bezwodnika bursztynowego i 75 ml tetrahydrofuranu przepuszczano powoli w ciągu 1 godziny gazową dimetyloaminę. Łaźnię chłodzącą usunięto, całość mieszano w ciągu dodatkowych 30 minut, po czym odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 17,57 g jasnego, oleistego produktu.
Preparatyka 10
Ester chlorometylowy kwasu N,N-dimetyloaminobursztynowego
Do 50 ml chlorku metylenu dodano podczas mieszania 10 ml wody, 31,4 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego, 92,5 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i 17,57 g soli dimetyloamoniowej kwasu Ν,Ν-dimetyloaminobursztynowego rozpuszczonej w 50 ml chlorku metylenu. Całość mieszano w ciągu 2,25 godziny, warstwę organiczną oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 26,8 g oleistego produktu. Produkt ten rozpuszczono w 100 nil bromochlorometanu i mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Bromochlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały olej ekstrahowano kilka razy eterem etylowym. Połączone ekstrakty odparowano, otrzymując 5,4 g oleistego produktu. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 70:30 chloroformu i octanu etylu. Frakcje zawierające pożądany produkt zatężono i otrzymano 2,3 g jasnego, oleistego produktu.
Preparatyka 11
Ester jodometyIowy kwasu Ν,Ν-dimetyloaminobursztynowego
Do roztworu 2,3 g estru chlorometylowego kwasu Ν,Ν-dimetyloaminobursztynowego w 10 ml acetonu dodano 3,57 g jodku sodowego i całość mieszano w ciągu 2 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczo
178 857 no w mieszaninie chlorku metylenu i wody. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano. Otrzymano 3,27 g brązowego oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 12
Ester chlorometylowy kwasu N,N-dietyloaminobursztynowego
Mieszaninę 19,6 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego, 10,0 g kwasu N,N-dietyloaminobursztynowego, 4,85 g wodorowęglanu sodowego, 58 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego, 400 ml chlorku metylenu i 80 ml wody mieszano w ciągu 1,5 godziny. Fazy rozdzielono, organiczną suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniej szonym ciśnieniem, otrzymując 9,6 g oleistej pozostałości. Warstwę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu i po wysuszeniu rozpuszczalnika i odparowaniu otrzymano dodatkowo 4,2 g oleistego produktu. Porcję 4,2 g tej oleistej soli tetrabutyloamoniowej rozpuszczono w 100 ml bromochlorometanu i roztwór mieszano w ciągu 40 godzin w temperaturze 20°C. Bromochlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość dwukrotnie ekstrahowano eterem etylowym. Połączone ekstrakty eterowe odparowano i otrzymano 2,3 g jasnego, oleistego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną 80:20 chloroformu i octanu etylu. Otrzymano 1,62 g oleistego produktu.
Preparatyka 13
Ester jódometyIowy kwasu N,N-dietyloaminobursztynowego
Mieszaninę 2,19 g jodku sodowego, 1,62 g estru chlorometylowego kwasu N,N-dietyloaminobursztynowego i 15 ml acetonu mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organicznąoddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,81 g oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 14
Sól dipropyloamoniowa kwasu N,N-dipropyloaminobursztynowego
Do ochłodzonego do temperatury 0°C roztworu 41 ml dipropyloaminy w 200 ml metanolu dodano 15,0 g bezwodnika kwasu bursztynowego. Łaźnię chłodzącą usunięto i całość mieszano w ciągu 30 minut. Po odparowaniu otrzymano 42,8 g bladożółtego, oleistego produktu.
Preparatyka 15
Ester chlorometylowy kwasu N,N-dipropyloaminobursztynowego
Mieszaninę 41,8 g soli dipropyloamoniowej kwasu N,N-dipropyloaminobursztynowego, 48,05 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego, 250 ml chlorku metylenu, 80 ml wody i 142 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego mieszano w ciągu 1,5 godziny. Warstwę organicznąoddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 44,12 g oleistej pozostałości. Porcję 20 g pozostałości rozpuszczono w 100 ml bromochlorometanu i roztwór mieszano w ciągu 4,5 godzin, po czym bromochlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano kilka razy eterem etylowym, połączone ekstrakty eterowe odparowano i otrzymano 6,5 g żółtego, oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 16
Ester jodometyłowy kwasu N,N-dipropyloaminobursztynowego
Do roztworu 6,5 g estru chlorometylowego kwasu N,N-dipropyloaminobursztynowego w 30 ml acetonu dodano 7,8 g jodku sodowego i całość mieszano w ciągu 2,5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w mieszaninie chlorku metylenu i wody, po czym warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano. Otrzymano 8,8 g pomarańczowego, oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
178 857
Preparatyka 17
Sól homopiperydyniowa kwasu 4-homopiperydyno-4-oksomasłowego
Do roztworu 33,78 ml homopiperydyny w 100 ml tetrahydrofuranu dodano ostrożnie 15,0 g bezwodnika kwasu bursztynowego i całość mieszano w ciągu 30 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 33,16 g oleistego produktu.
Preparatyka 18
Ester chlorometylowy kwasu 4-homopiperydyno-4-oksomasłowego
33,16 g soli homopipery dyni owej kwasu 4-homopiperydyno-4-oksomasłowego i 49,74 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego mieszano w ciągu 1,5 godziny w 200 ml chlorku metylenu, 50 ml wody i 146 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 22,0 g jasnego oleju, który rozpuszczono w 100 ml bromochlorometanu i mieszano roztwór w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Bromochlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahowano eterem etylowym. Roztwór eterowy suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 10,5 g oleistego produktu. Produkt ten oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując do elucji mieszaninę 85:15 chloroformu i octanu etylu. Połączone frakcje zawierające pożądany ester chlorometylowy odparowano i otrzymano 4,36 g jasnego, oleistego produktu.
Preparatyka 19
Ester jodometylowy kwasu 4-homopiperydyno-4-oksomasłowego
Do roztworu 4,36 g estru chlorometylowego kwasu 4-homopiperydyno-4-oksomasłowego w 20 ml acetonu dodano 5,28 g jodku sodowego i całość mieszano w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy wodę i chlorek metylenu. Warstwę organicznąoddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 4,4 g żółtego, oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 20
Ester metylowy kwasu N,N-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego
Zmieszano, chłodząc w temperaturze 0°C, 67 ml pirydyny, 12,85 ml glikolami metylu i 15,33 ml chlorku dimetylokarbamoilu, po czym łaźnię chłodzącą usunięto i roztwór mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°Ć. Mieszaninę reakcyjnąnastępnie ogrzewano w ciągu 4 godzin w temperaturze 65 °C, po czym ochłodzono, dodano octanu etylu i wody i zakwaszono IN kwasem solnym. Warstwę octanowąoddzielono, przemyto solanką suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i zatęźono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 7,1 g żółtego, oleistego produktu. Produkt ten chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując chloroformem. Frakcje zawierające pożądany produkt połączono, zatęźono i otrzymano 2,5 g oleistego produktu.
Preparatyka 21
Sól sodowa kwasu N,N-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego
2,5 g estru z poprzedniej preparatyki rozpuszczono w 10 ml metanolu, po czym dodano 15,5 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i roztwór mieszano w ciągu 1 godziny w temperaturze 20°C. Po odparowaniu mieszaniny pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano biały osad, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 22
Ester chlorometylowy kwasu N,N-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego
Mieszaninę 2,62 g soli sodowej kwasu Ν,Ν-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego, 100 ml chlorku metylenu, 30 ml wody, 5,27 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i 1,3 g wodorowęglanu sodowego mieszano w ciągu 1,5 godziny. Warstwę organicznąoddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,8 g oleistej pozostałości, którą rozpuszczono w 80 ml bromochlorometanu i mieszano w ciągu 18 godzin w temperaturze 20°C. Chlorek metylenu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i
178 857 pozostałość ekstrahowano kilka razy eterem etylowym. Połączone ekstrakty odparowano i otrzymano 0,95 g oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 23
Ester jodometylowy kwasu N,N-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego
Do 30 ml acetonu dodano 1,46 g jodku sodowego i 0,05 g estru chlorometylowego kwasu Ν,Ν-dimetyloaminokarbonylooksyoctowego i całość mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 19 godzin. Aceton odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 1,18 g oleistej pozostałości, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 24
Ester metylowy kwasu N,N-dietyloaminokarbonylooksyoctowego
Mieszaninę 54 ml pirydyny, 10,3 ml glikolami metylu i 16,9 g chlorku dietylokarbamoilu ogrzewano w temperaturze 65°C w ciągu 40 godzin, w temperaturze 85°C w ciągu 24 godzin i na koniec w temperaturze 95°C w ciągu 24 godzin. Mieszaninę ochłodzono i podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanowąoddzielono, przemyto IN kwasem solnym, wodąi solanką i suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Po odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 15,0 g oleistej pozostałości, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 25
Sól sodowa kwasu N,N-dietyloaminokarbonylooksyoctowego
Do roztworu 15 g estru z poprzedniej preparatyki w 100 ml metanolu dodano 79,3 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i całość mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 1,5 godziny. Po odparowaniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem i wysuszeniu pozostałości nad P2O5 otrzymano 15,3 g białego osadu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 26
Ester jodometylowy kwasu N,N-dietyloaminokarbonylooksyoctowego
15,3 g soli sodowej kwasu N,N-dietyloaminokarbonylooksyoctowego, 800 ml chlorku metylenu, 240 ml wody, 26,35 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego i 6,52 g wodorowęglanu sodowego mieszano w ciągu 1,5 godziny. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano kilka razy eterem etylowym. Połączone ekstrakty odparowano i otrzymano 10,63 g oleistej pozostałości. Ten surowy ester chlorometylowy zmieszano z 14,25 g jodku sodowego w 100 ml acetonu i mieszano w ciągu 3,5 godzin w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy chloroform i wodę. Warstwę chloroformową suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 11,56 g jasnożółtego, oleistego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 27
Ester etylowy N-piwaloiloglicyny
Do 15 0 ml chlorku metylenu w kolbie chłodzonej w łaźni lodowej dodano 25,0 g chlorowodorku estru etylowego glicyny, 20,9 ml chlorku piwaloilu i powoli 62,4 ml N,N-diizopropyloetyloaminy. Łaźnię ziębiącą usunięto i zawartość kolby mieszano w ciągu 4 godzin, po czym rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanową przemyto mieszaniną 1:1 nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i wody, po czym suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym, odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 11,3 g oleistej pozostałości.
Preparatyka 28
Sól sodowa N-piwaloiloglicyny
Do roztworu 11,3 g estru etylowego N-piwaloiloglicyny w 50 ml metanolu dodano 69,2 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i roztwór mieszano w ciągu 2 godzin. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodano nową porcję metanolu i powtórnie odparowano. Otrzymano 12,45 g białawego osadu.
178 857
Preparatyka 29
Ester chlorometylowy N-piwaloiloglicyny
Do mieszanego roztworu 12,45 g soli sodowej N-piwaloiloglicyny i 21,8 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego w 100 ml chlorku metylenu i 50 ml wody dodano 64,3 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i mieszanie kontynuowano w ciągu 3 godzin. Warstwę organiczną oddzielono, suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 20,9 g oleistej pozostałości, którą rozpuszczono w 50 ml bromochlorometanu i mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 20°C. Bromochlorometan odparowano i pozostałość ekstrahowano kilka razy eterem etylowym. Połączone ekstrakty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,2 g oleistej pozostałości, którąchromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną chloroformu i octanu etylu. Otrzymano 1,2 g estru chlorometylowego.
Preparatyka 30
Ester jodometylowy N-piwaloiloglicyny
1,71 g jodku sodowego i 1,2 g estru chlorometylowego N-piwaloiloglicyny mieszano w 20 ml acetonu w ciągu 19 godzin, w temperaturze 20°C. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy chloroform i wodę. Fazy rozdzielono i wodną ekstrahowano chloroformem. Połączone warstwy chloroformowe suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,45 g oleistej pozostałości, którą stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 31
Ester etylowy N-(2-etylobutyrylo)glicyny
Do 200 ml chlorku metylenu w kolbie chłodzonej w łaźni lodowej dodano 25,0 g chlorowodorku estru etylowego glicyny, 39,3 ml bezwodnika kwasu 2-etylomasłowego i powoli 54,8 ml trietyloaminy. Łaźnię lodową usunięto i roztwór mieszano w ciągu 17 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanową przemyto mieszaniną 1:1 nasyconego roztworu wodnego wodorowęglanu sodowego i wody, suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 33,73 g białego, klaczkowatego osadu.
Preparatyka 32
Sól sodowa N-(2-etylobutyrylo)glicyny
Do roztworu 33,73 g estru etylowego N-(2-etylobutyrylo)glicyny w 100 ml metanolu dodano 167,6 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i całość mieszano w ciągu 1,5 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano nową porcję metanolu i znów odparowano. Otrzymano 32,6 g bladożółtego, oleistego produktu.
Preparatyka 33
Ester chlorometylowy N-(2-etylobutyrylo)glicyny
Do mieszanego roztworu 32,6 g soli sodowej N-(2-etylobutyrylo)glicyny i 53,3 g wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego w 100 ml chlorku metylenu i 100 ml wody dodano 157 ml IN roztworu wodorotlenku sodowego i mieszanie kontynuowano w ciągu 2,5 godzin. Fazy rozdzielono i wodną ekstrahowano dodatkowo 400 ml chlorku metylenu. Połączone warstwy organiczne suszono nad siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 59,8 g oleistej pozostałości, którą rozpuszczono w 75 ml bromochlorometanu i mieszano w temperaturze 20°C w ciągu 15 godzin. Bromochlorometan odparowano i pozostałość ekstrahowano kilka razy eterem etylowym. Połączone ekstrakty odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 7,84 g oleistej pozostałości, którą chromatografowano na żelu krzemionkowym, eluując mieszaniną3:1 chloroformu i octanu etylu. Otrzymano 2,33 g estru chlorometylowego.
Preparatyka 34
Ester jodometylowy N-(2-etylobutyrylo)glicyny
3,15 g jodku sodowego i 2,33 g estru chlorometylowego N-(2-etylobutyrylo)glicyny mieszano w 20 ml acetonu w temperaturze 20°C, w ciągu 17 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy chlorek metylenu i wodę.
178 857
Fazy rozdzielono i wodną powtórnie ekstrahowano dwa razy chlorkiem metylenu. Połączone ekstrakty organiczne suszono nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,78 g stałego produktu, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Preparatyka 35
Ester 1-jodoetylowy kwasu izopropylowęglowego
Chloromrówczan 1-chloroetylu przekształcono w izopropylowęglan 1-jodoetylu stosując postępowanie opisane przez Wan-Joo Kima i wsp. w The Journal of Antibiotics, 44.1086(1991).
Przejściowe estry chlorowcoalkilowe
Preparatyka R1 R2 R3 'H NMR (CDC13) δ
1 Me OCH2CO2Me Cl 1,83 (d, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,67 (ABq, 2H), 6,40 (q, 1H)
4 Me OCH2CONMe2 Cl 1,86 (d, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,68 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 6,45 (q, 1H)
7 Me OCH2CONEt2 Cl 1,10 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 1,81 (d, 3H), 3,18 (q, 2H), 3,37 (q, 2H), 4,64 (d, 1H), 4,86 (d, 1H), 6,41 (q, 1H)
10 H CH2CH2CONMe2 Cl 2,62-2,78 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 5,72 (s, 2H)
11 H CH2CH2CONMe2 J 2,67 (s, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 5,93 (s, 2H)
12 H CH2CH2CONEt2 Cl 1,02 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,54-2,71 (m, 4H), 3,21-3,38 (m, 4H), 5,92 (s, 2H)
13 H CH2CH2CONEt2 J 1,14 (t, 3H), 1,24 (t, 3H), 2,68-2,81 (m, 4H), 3,32-3,50 (m, 4H), 5,92 (s, 2H)
15 H CH2CH2CONPr2 Cl 0,86 (t, 3H), 0,94 (t, 3H), 1,44-1,78 (m, 4H), 2,60-2,84 (m, 4H), 3,16-3,40 (m, 4H), 5,72 (s, 2H)
19 H (CH2)CON(CH2)6 J 1,50-1,90 (m, 8H), 2,65-2,80 (m, 4H), 3,44-3,64 (m, 4H), 5,93 (s, 2H)
22 H CH2OCONMe2 Cl 2,92 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 4,63 (s, 2H), 5,73 (s, 2H)
23 H CH2OCONMe2 J 2,96 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 4,61 (s, 2H), 5,95 (s, 2H)
26 H CH2OCONEt2 Cl 1,12-1,23 (m, 6H), 3,27-3,38 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 5,76 (s, 2H)
29 H CH2NHCOCMe3 Cl 1,24 (s, 9H), 4,12 (d, 2H), 5,75 (s, 2H), 6,15 (szeroki s, 1H)
30 H CH2NHCOCMe3 J 1,25 (s, 9H), 4,06 (d, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,15 (szeroki s, 1H)
34 H CH2NHCOCHEt2 J 0,93 (t, 6H), 1,44-1,75 (m, 4H), 1,92-2,10 (m, 1H), 4,10 (ABq, 2H), 5,93 (szeroki s, 1H), 5,96 (s, 2H)
178 857
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (4)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Nowe estry lub etery 3-acylo-
  2. 2-oksindolo-l-karbonamidu o wzorze:
    r£
  3. 3
    w którym R oznacza grupy:
  4. 4-metoksybenzoilową, cynamoilową, 3-metoksybenzoilową, 2-metoksybenzoilową, nikotynoilową, izonikotynoilową, pikolinoilową, 3-(etoksykarbonylo)propenoilową, 3-(metoksykarbonylo)propenoilową, benzylooksyacetylową, 4-(benzyloksykarbonylo)benzoilową, 3-karboksypropenylową, 3-karbobenzoilową, 3-(butoksykarbonylo)propenoilową, 3-(oktylooksykarbonylo)propenoilową, (4-fenylobutoksykarbonylo)propenoilową, oktanoilową, 3-(l -metylopropoksykarbonylojpropenoilową, 3-(metoksykarbonylo)propanoilową, 3-(etoksykarbonylo)propanoilową, [3-(N,N-dietylokarboksyamidometylo)oksykarbonylo]propanoilową, 3-karboksypropenoilową, etoksykarbonylometoksyacetoksymetoksylową, benzylooksykarbonylometoksyacetoksymetoksylową, l-(benzylooksykarbonylometoksyacetoksy)etoksylową, benzylooksykarbonylometoksyacetoksylową, Ν,Ν-dietylokarbamailometoksyacetoksylową, (2-(1,1 -dimety loetoksykarbonyloamino)propanoilooksy)metoksy Iową, 1 -etoksy-1 -(4-fenylometoksykarbonylobenzoilową), [(5-benzylooksy)glutarylo]metylenową, glutarylometylenową, 2-furoilową, acetoksyacetoilową, metoksyacetoilową, trans-l-(2-trimety losililoetoksykarbonylo)-2-cyklobutanoilową, trans-1 -(2-trimetylosililoetoksykarbonylo)-2-cyklopropanoilową cyklopentanoilową, 2,2,3,3-tetrametylocyklopropanoilową, -CH(Me)O-CO-OCH2CO2Me, -CH(Me)O-CO-OCH2CONMe2,-CH(Me)O-CO-OCH2CONEt2,-CH2O-CO-OCH2CH2CONMe2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONEt2, -CH2O-CO-OCH2CH2CONPr2, -CH2O-CO-(CH2)2CON(CH2)6, -CH2O-CO-CH2OCONMe2, -CH2O-CO-CH2OCONEt2, -CH2O-CO-CH2NHCOCMe3, -CH2O-CO-CH2NHCOCHEt2, -CH(Me)O-CO-OCHMe2, 1 -(metoksyacetoksy)etoksylową, 1 -(morfolinokarbamoilo)etoksylową, 1 -aminocyklopentoilooksymetoksylową, acetoksymetoksykarbonylometoksylową benzylometoksylową, 1 -karboksymetylo-1 -cyklopentyloacetoksymetoksylową, L-prolilometoksylową l-karboksy-3-piperydylokarbonylometoksylową 1-karboksy-3-etylo-3-metylopentanoilometoksylową trans-l-karboksy-2-cykloheksylokarbonylometoksylową trans-l-karboksy-2-cyklopropylokarbonylometoksylową, l,3-dioksano-5-karbonylometoksylową, l-(4-metoksybenzylooksykarbonylo)-5-(3-metylo)pentoilometoksylową, R10, R11 oznaczają 6-C1 i 5-F; R12 i R13 oznaczają niezależnie H lub atom 4-C1.
    178 857
PL93309989A 1993-01-26 1993-10-20 Nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamidu PL178857B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/009,188 US5270331A (en) 1993-01-26 1993-01-26 Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
PCT/US1993/009813 WO1994017061A1 (en) 1993-01-26 1993-10-20 Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309989A1 PL309989A1 (en) 1995-11-13
PL178857B1 true PL178857B1 (pl) 2000-06-30

Family

ID=21736103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93309989A PL178857B1 (pl) 1993-01-26 1993-10-20 Nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamidu

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5270331A (pl)
EP (1) EP0681580B1 (pl)
JP (1) JP2703825B2 (pl)
KR (1) KR0169827B1 (pl)
CN (1) CN1052003C (pl)
AP (1) AP443A (pl)
AT (1) ATE155137T1 (pl)
AU (1) AU678187B2 (pl)
BR (1) BR9307768A (pl)
CA (1) CA2152919C (pl)
CZ (1) CZ281046B6 (pl)
DE (1) DE69312093T2 (pl)
DK (1) DK0681580T3 (pl)
EG (1) EG20302A (pl)
ES (1) ES2104187T3 (pl)
FI (1) FI940365A (pl)
GR (1) GR3024591T3 (pl)
HR (1) HRP940034B1 (pl)
HU (1) HUT69689A (pl)
IL (1) IL108384A (pl)
MA (1) MA23096A1 (pl)
MX (1) MX9400677A (pl)
MY (1) MY138629A (pl)
NO (1) NO952949L (pl)
NZ (1) NZ257278A (pl)
OA (1) OA10563A (pl)
PL (1) PL178857B1 (pl)
RU (1) RU2124514C1 (pl)
SI (1) SI9300567A (pl)
SK (1) SK280929B6 (pl)
TW (1) TW330935B (pl)
UA (1) UA41348C2 (pl)
WO (1) WO1994017061A1 (pl)
YU (1) YU48796B (pl)
ZA (1) ZA94463B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69305999T2 (de) * 1993-02-09 1997-03-06 Pfizer Inc., New York, N.Y. Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
AU7284096A (en) * 1995-10-09 1997-04-30 Dieter Binder Heterocyclically-substituted 1-indole carboxamides as cyclo-oxygenase-2 inhibitors
BR9908510A (pt) * 1998-03-06 2000-11-21 Astrazeneca Ab Uso de um composto, composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, e, processo de tratar um paciente que sofre de, ou em risco de, uma doença micobacteriana
EP0984012A3 (en) * 1998-08-31 2001-01-10 Pfizer Products Inc. Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties
AU2002325614A1 (en) * 2001-08-16 2003-03-03 Pharmacon-Forschung Und Beratung Gmbh Compounds containing lactic acid elements, method for the production and use thereof as pharmaceutically active substances
CN101628842A (zh) * 2009-08-27 2010-01-20 中国人民解放军防化指挥工程学院 烷氧羰基甲氧基作为羧基保护基

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0365194B1 (en) * 1988-10-18 1995-08-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
HU208421B (en) * 1988-10-18 1993-10-28 Pfizer Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity

Also Published As

Publication number Publication date
MY138629A (en) 2009-07-31
HRP940034B1 (en) 2000-10-31
AP9300583A0 (en) 1993-10-31
ZA94463B (en) 1995-07-24
OA10563A (en) 2002-06-05
AP443A (en) 1996-01-03
FI940365A (fi) 1994-07-27
RU2124514C1 (ru) 1999-01-10
IL108384A0 (en) 1994-04-12
KR960700244A (ko) 1996-01-19
YU2994A (sh) 1997-01-08
HU9400209D0 (en) 1994-05-30
EP0681580A1 (en) 1995-11-15
CN1097740A (zh) 1995-01-25
ATE155137T1 (de) 1997-07-15
JP2703825B2 (ja) 1998-01-26
HRP940034A2 (en) 1996-08-31
FI940365A0 (fi) 1994-01-25
NO952949D0 (no) 1995-07-25
CZ181995A3 (en) 1996-06-12
DE69312093D1 (de) 1997-08-14
DE69312093T2 (de) 1997-10-30
EG20302A (en) 1998-10-31
YU48796B (sh) 2000-03-21
CZ281046B6 (cs) 1996-06-12
CN1052003C (zh) 2000-05-03
JPH08501316A (ja) 1996-02-13
MA23096A1 (fr) 1994-10-01
CA2152919A1 (en) 1994-08-04
KR0169827B1 (en) 1999-01-15
DK0681580T3 (da) 1997-08-18
NZ257278A (en) 1996-09-25
GR3024591T3 (en) 1997-12-31
RU95117091A (ru) 1997-06-27
AU678187B2 (en) 1997-05-22
MX9400677A (es) 1994-08-31
PL309989A1 (en) 1995-11-13
ES2104187T3 (es) 1997-10-01
SK91295A3 (en) 1995-12-06
AU5359894A (en) 1994-08-15
SK280929B6 (sk) 2000-09-12
BR9307768A (pt) 1995-11-21
UA41348C2 (uk) 2001-09-17
US5270331A (en) 1993-12-14
TW330935B (en) 1998-05-01
IL108384A (en) 1998-12-27
SI9300567A (en) 1994-09-30
HUT69689A (en) 1995-09-28
EP0681580B1 (en) 1997-07-09
NO952949L (no) 1995-07-25
CA2152919C (en) 1999-01-05
WO1994017061A1 (en) 1994-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6849637B2 (en) Triazolo compounds as MMP inhibitors
US6962922B2 (en) Alkynylated quinazoline compounds
TW513418B (en) Thiazole derivatives, their production and use
DE69712042T2 (de) Thiazolylbenzofuranderivate und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten
US20050245548A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds
SK150398A3 (en) Indole derivatives useful as endothelin receptor antagonists
KR900001013B1 (ko) 2-옥소-1-[[(치환술포닐)아미노]카르보닐]아제티딘
JPS59176277A (ja) 縮合イミダゾ−ル化合物
EP1930320A1 (en) Novel fused pyrrole derivative
EP3144303B1 (en) 6-substituted phenoxychroman carboxylic acid derivatives
JP2564714B2 (ja) 1−(置換ピリジニルアミノ)−1h−インドール−5−イル置換カルバメート
WO1993007131A1 (en) Benzodiazepine derivatives and their use as antagonists of cholecystokinin and/or gastrin receptors
PL178857B1 (pl) Nowe estry lub etery 3-acylo-2-oksindolo-1-karbonamidu
IE842848L (en) Producing penems
JPH11236384A (ja) 療法に有用なベンゾフェノン誘導体
Brañ et al. Synthesis of 4-(4-pyridyl) oxazoles
EP0274929A1 (fr) Nouveaux dérivés du pyrrole, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR800001591B1 (ko) 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법
KR800001611B1 (ko) 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
KR800001593B1 (ko) 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법
KR800001592B1 (ko) 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법
JPH03173883A (ja) インドール誘導体
JPH0329068B2 (pl)
JPH072764A (ja) β−ラクタム化合物
JPH03275664A (ja) スルホニルアルキルカルボン酸誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051020