HUT69689A - Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation - Google Patents

Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HUT69689A
HUT69689A HU9400209A HU9400209A HUT69689A HU T69689 A HUT69689 A HU T69689A HU 9400209 A HU9400209 A HU 9400209A HU 9400209 A HU9400209 A HU 9400209A HU T69689 A HUT69689 A HU T69689A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
evaporated
vacuo
alkyl
mixture
hours
Prior art date
Application number
HU9400209A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400209D0 (en
Inventor
Ralph P Robinson
Kelvin Cooper
Wayne E Barth
Edward F Kleinmann
Lawrence A Reiter
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU9400209D0 publication Critical patent/HU9400209D0/hu
Publication of HUT69689A publication Critical patent/HUT69689A/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07FACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02Silicon compounds
    • C07F7/08Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgyát gyulladásgátló és analgetikus szerek képezik, közelebbről a nem-szteroid gyulladásgátló szerek egy ismert fajtájának, a 3-acil-2-oxindol-l-karboxamidoknak az enol-észter és éter prodrogjai.
Az oxindolok gyulladásgátló szerekként való alkalmazását a
634 453 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban írták le, a leírás l-helyettesített-2-oxindol-3-karboxamidokra vonatkozik. Újabban a 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették a 3-acil-2-oxindol-1-karboxamidok egy olyan sorozatát, amelyek ciklooxigenáz (CO) és lipoxigenáz (LO) enzimek inhibitorai, és emlősöknek adagolva analgetikus és gyulladásgátló szerekként hasznosak. Az 5 118 703 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az (A) általános képletű 3-acil-2-oxindol-l-karboxamidok bizonyos prodrogjait ismertetik - a képletben X és Y jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom; R1 jelentése 2-tienil- vagy benzilesöpört; és R jelentése 2-10 szénatomos alkanoil-csoport, 5-7 szénatomos cikloalkil-karbonil-csoport, 7-10 szénatomos fenilalkanoil-csoport, klór-benzoil-, metoxi-benzoil- vagy tenoilcsoport, omega-alkoxi-karbonil-alkanoil-csoport, amelynek alkoxi egysége 1-3 szénatomos, és alkanoil-egysége 3-5 szénatomos; 2-10 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; fenoxi-karbonil-csoport; 1-(acil-oxi)-alkil-csoport, amelynek acil egysége 1 - 4 szénatomos, alkil egysége 2-4 szénatomos; 1-(alkoxi-karbonil-oxi)-alkil-csoport, amelynek alkoxi egysége 2-5 szénatomos, alkil egysége 1-4 szénatomos; 1-3 szénatomos alkilcsoport; 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; metil-fenil-szulfonil-csoport vagy dialkil-foszfonát-csoport, amelynek al- 3 kil egysége 1-3 szénatomos. Az 5 118 703 és a 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat leírásunkba referenciaként építjük be.
A találmány tárgyát a gyulladásgátló (I) általános képletű éter és észter prodrogok képezik. A képletben
R jelentése (II), (III), (IV), (V) vagy (VI) általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1;
A jelentése adott esetben egy vagy két helyettesítővel helyettesített 1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-6 szénatomos alkenil-lánc, ahol a helyettesítők 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy
-(CH2)nO(CH2)m általános képletű csoport, ahol a metiléncsoportok adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozhatnak, a helyettesítők 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy egy adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkeni1-csoport; vagy egy 4-7-tagú heteroaliciklusos csoport, amely egy oxigén-, kén vagy >NR6 csoportot tartalmaz; vagy adott esetben egy vagy két helyettesítővel helyettesített feniléncsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-oxi-csoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
B jelentése 2-6 szénatomos alkenil-fenil-csoport, 2-, 3vagy 4-piridil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piperidinil-csoport, 2vagy 3-pirrolidil-csoport, -OCH2CO2R1 vagy -OCH2CONR2R3;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 3 7
ι.
- 4 szénatomos cikloalkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, -(CH2)pCO2R2 vagy -(CH2)pCONR2R3;
vagy R1 és A együtt egy adott esetben egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5-, 6- vagy 7-tagú laktongyűrűt alkothat;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy
R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy pirrolidil-, piperidil-, morfolil- vagy homopiperidilcsoportot alkothatnak, amely csoportok adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek; vagy
R2 vagy R3 az A helyettesítővel együtt egy adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5-, 6- vagy 7-tagú laktámgyűrűt alkothatnak;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, -(CH2)pCO2R2-, - (CH2) pCONR2R3 , - (CH2) pNR7R8, -(CH2)pOR<5 vagy -(CH2)pSR6; vagy
R4 és R5 együtt egy adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilgyűrűt alkot;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)pCOOR2, adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben a fenilgyűrűn egy vagy két további helyettesítővel helyettesített fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesítői 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 t
- 5 szénatomos alkoil-oxi-csoport; halogénatom, vagy -CF3, -COR2, -CONR2R3 vagy egy adott esetben egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-oxi-csoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; vagy
R4 a hozzá kapcsolódó oxigénatommal együtt képezhet oxetán, tetrahidrofurán, tetrahidropirán vagy oxepángyűrűt, amelyek adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek;
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, -COR2, -COOR2; vagy egymástól függetlenül 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkanoilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozhatnak, a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport; vagy
R7 és R8 a közrezárt nitrogénatommal együtt adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozó pirrolidil-, piperidil- vagy homopiperidilcsoportot alkothat, a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport vagy oxocsoport;
R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R10, R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; ahol n t
- 6 vagy m közül legalább az egyiknek az értéke 1; és p értéke 1-3.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R10 és R11 egyike 5-fluor-atom és a másik 6-klór-atom.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben R10 és R11 egyike 5-fluor-atom, a másik 6-klór-atom, és az R helyettesítő egy (II) általános képletű csoport, ahol x értéke 0, A jelentése 2-6 szénatomos alkenillánc és R1 jelentése hidrogénatom. Különösen előnyös a vegyületeknek az a köre, amelyben A jelentése -CH=CH-, amely E geometriájú, és R12 és R13 jelentése hidrogénatom. Ugyancsak előnyös a vegyületeknek az a köre, amelyekben x értéke 1, A jelentése alkiléncsoport és R1 jelentése benzilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeknek egy harmadik előnyös csoportját jelentik azok a vegyületek, amelyekben R10 és R11 egyike 5-fluor-atom, a másik 6-klór-atom, és R jelentése egy (IV) általános képletű csoport, x értéke 1. Ezen a csoporton belül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R4, R9, r12 és r13 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom, metilvagy benzilcsoport vagy -CH2COOR2.
Az (I)) általános képletű vegyületek egy negyedik előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben R10 és R11 egyike 5-fluor-atom, a másik 6-klór-atom, x értéke 1 és R egy (V) általános képletű csoport. Ezen a körön belül előnyösek azok a vegyületek, amelyekben R4, R9, R7, R8, R12 és R13 jelentése • · ·
- Ί hidrogénatom és R5 jelentése -(CH2)pNR7R^, metil- vagy benzilcsoport. Ugyancsak előnyös a vegyületenek az a köre, amelyekben R7 jelentése -COR2.
Az (I) általános képletű vegyületek ötödik előnyös csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyekben R10 és R11 jelentése 5-fluor-atom, a másik 6-klór-atom, x értéke 1, R jelentése egy (VI) általános képletű csoport és B jelentése 2- vagy 3-pirrolidil-csoport.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás emlősök gyulladásos állapotának kezelésére, amely abban áll, hogy az emlősnek a kiválasztott (I) általános képletű vegyület hatékony mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgyát képezi továbbá egy eljárás emlősök fájdalmának kezelésére, amely abban áll, hogy az emlősnek egy kiválasztott (I) általános képletű vegyület analgetikus szempontból hatékony mennyiségét adjuk be.
A találmány szerinti enol-éterek és -észterek nem enolos savak, mint az anya-vegyületek, és gyomor-irritáló hatásuk az anya-vegyületekhez viszonyítva csökkent. Az prodrog kifejezésen olyan vegyületeket értünk, amelyek hatóanyagok (drogok) prekurzorai, és amelyek adagolás után felszívódva a hatóanyagot in vivő teszik szabaddá valamely metabolikus folyamat útján.
Bár a találmány szerinti vegyületek bármely szokásos adagolási úton beadhatók, előnyös az orális adagolás. A gasztrointesztinális abszorpciót követően a találmány szerinti vegyületek in vivő az olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületekké vagy sóikká hidrolizálnak, amelyekben R jelentése hidrogénatom. Mivel a találmány szerinti prodrogok nem enolos savak, minimá• ·· ···· ·· ··· ··· « · · • · · « · · ·
- 8 lisra csökken a gasztrointesztinális szakasz savas anyavegyületnek való kitettsége. Továbbá, mivel a sav típusú nem-szteroid gyulladásgátló hatóanyagok legfőbb káros reakciójaként a gasztrointesztinális komplikációkat jelölték meg [lásd például DelFavero a Side Effects of Drugs Annual 7., szerk.: Dukes and Elis, Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, 104-115. oldal szakirodalmi helyen], a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek különösen előnyösnek tűnnek az anya enolos vegyületekkel szemben.
A 3-acil-2-oxindol-l-karboxamidoknak az (I) általános képletű vegyületekké való átalakítása során a 3-helyzetű gyűrűn kívüli kettőskötés lehet szin- vagy anti-helyzetű vagy a kettő elegye. így a vegyületek megfelelő részének szerkezete az (1) vagy (2) szerkezeteknek megfelelő, vagy ezek (3) képlettel ábrázolt elegye. Ezen izomerek minden formája a találmány körébe tartozik.
A kiindulási anyagul szükséges 3-acil-2-oxindol-l-karboxamidok szakember számára ismert eljárásokkal előállíthatók, ilyenek találhatók például a 3 634 453 és a 4 556 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. A többi kiindulási anyagok kereskedelmi forgalomban beszerezhetők, vagy jól ismert eljárásokkal vagy az alábbiakban ismertetésre kerülő eljárásokkal előállíthatok.
A találmány szerinti vegyületek könnyen előállíthatók. A megfelelő 3-acil-2-oxindol-l-karboxamid-származék sóját egy a reakció szempontjából inért oldószerben létrehozzuk, és ezt a következő reakcióban elkülönítéssel vagy anélkül sav-halogeniddel vagy α-halogén-alkil-észterrel reagáltatjuk. Ezen reakciók
- 9 körülményei nem kritikusak, a hőmérséklet mintegy 0 °C és mintegy 50 °C között változhat, előnyösen mintegy 0 °C - 20 °C értékű. A reakció-idő a kiválasztott reagensektől és a hőmérséklettől függően változó, de mintegy 8-90 óra közötti, előnyösen mintegy 20 óra.
A 3-acil-2-oxindol-l-karboxamid sója lehet egy alkálifémsó, egy tercier aminsó vagy egy kvaterner ammóniumsó. A megfelelő alkálifémek körébe tartoznak a lítium, nátrium és kálium. A tercier aminok általában alacsony molekulatömegű alifás aminok, például trimetil-amin, trietil-amin, tributil-amin, továbbá vegyes aminok, például diizopropil-etil-amin vagy dietil-amino-piridin; továbbá heterogyűrűs aminok, például piridin és N-metil-morfolin. A kvaterner ammóniumvegyületek lehetnek szimmetrikusak vagy vegyes alkil-aminok, ahol az alkil egység egyenes vagy elágazó láncú. Előnyösek a nátrium-, diizopropil-etil-amin-, trietil-amin- és tetrabutil-ammónim-sók.
A sav-halogenid lehet sav-klorid vagy -bromid; előnyös a sav-klorid. Az α-halogén-észterek lehetnek klór-, bróm- vagy jód-észterek, előnyösek a klór- és jód-észterek. A klór-észtereket előnyösen nátrium-jodiddal alkalmazzuk, így in situ létrehozzuk a jód-észtert.
A találmány szerinti prodrogok biológiai hozzáférhetőségét a prodrog anya-vegyülétéhez hasonlítva meghatároztuk.
Például 3-[hidroxi-2-(tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidot és a kiválasztott prodrogot orálisan adagoltuk éheztetett, hím, Sprague-Dawley patkányoknak 3 mg ekvivalens 3-[hidroxi-2-(tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid/testtömeg kg
• · ·
- 10 dózis szinten 0,1 %-os metil-cellulózban készült oldat vagy szuszpenzió formájában. Az egyes hatóanyag-készítmények dózistérfogatait 1 ml/testtömeg kg értéken tartottuk. Orális adagolást követően az adagolás után 1, 3 és 6 órával vérmintákat veszünk a retroorbitális szinusz (szemüreg mögötti tér) heparinozott csövekbe való véreztetésével, és a mintákat azonnal lehűtjük. A plazmát vizsgálatig -20 °C hőmérsékleten tartjuk.
A plazma 3-[hidroxi-2-(tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid koncentrációját a 3-[hidroxi-2- (tienil) -metilén]-6-klór-5-f luor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid és a prodrogok adagolása után nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással határozzuk meg 360 nm-nél történő ultraibolya detektálással. A 3-[hidroxi-2-(tienil)-metilén] -6-klór-5-f luor-2 , 3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid legalacsonyabb mennyisége 0,2 Mg/ml volt.
Lineáris trapezoid eljárással meghatároztuk a koncentráció idő függvényében adott változását megjelenítő görbe alatti területet [az'area under concentration vs. time“curve kifejezés alapján rövidítése a továbbiakban AUC(0-6 óra)] 3-[hidroxi-2-(tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidra 3-[hidroxi-2-(tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid és valamennyi prodrog orális adagolását követően. A 3-[hidroxi-2-(tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid relatív biológiai hozzáférhetőségét vizsgáltuk minden prodrog adagolásánál a 3-[hidroxi-2-(tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid AUC(0-6) érték arányának a prodrog adagolást követő meghatározásával a 3-[hidroxi-2-(tie11 nil) -inetilén]-6-klór-5-f luor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid AUC(0-6) értékhez a 3-[hidroxi-2-(tienil)-métáién]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid adagolását követően.
Az (I) általános képletű prodrogok gyulladásgátló és analgetikus aktivitását ismert eljárásokkal, például patkány mancs ödéma teszttel, patkány adjuvánssal kiváltott artritisz teszttel vagy egérben fenil-benzokinonnal kiváltott vonaglási teszttel vizsgáltuk oly módon, ahogy azt korábban az anya-vegyületek értékelésénél végezték, és a hivatkozott szakirodalmi helyeken és más szakirodalmi helyeken leírták [lásd például: a C.A. Winter, a Progress in Drug Research” szerk.: E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, 10. kötet, 139-192. oldal (1966) szakirodalmi helyen].
A moláris mennyiségeket tekintve a találmány szerinti prodrogokat általában olyan szinten és gyakorisággal adagoljuk, mint az ismert 3-acil-2-oxindol-l-karboxamidokat, amelyekből ezek a vegyületek származnak. Azonban az a tény, hogy a találmány szerinti vegyületek nem-enolos természetűek, általában lehetővé teszi magasabb orális dózisok elviselését, ha a fájdalom vagy a gyulladás szabályozása szempontjából magasabb dózis szükséges.
A találmány szerinti prodrogokat ugyanolyan módon formáljuk, és ugyanolyan utakon adagoljuk, mint az ismert anya-vegyületeket, amint az az előzőekben hivatkozott szakirodalmi helyeken szerepel. Az adagolás előnyös útja az orális adagolás, így különös előnyt jelent a találmány szerinti vegyületek nem-enolos természete.
A következőkben a találmányt példákban mutatjuk be a korlátozás szándéka nélkül.
1. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[(4-metoxi-benzoil)-oxi-2- (tienil) -met i lén] -2-oxo-l-H-indol-l-karboxamid
5,08 g, 15,0 mmól 3-[hidroxi-2-(tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidot diklór-metánba csurgatunk, és 1,67 g, 16,5 mmól trietil-amint adunk az elegybe. A kapott sárga oldatot jeges vízfürdőbe hűtjük, és egyszerre hozzáadunk 12,8 g, 75,0 mmól 4-metoxi-benzoil-kloridot. 18 óra elteltével a reakcióelegyet a sárga csapadék eltávolítására szűrjük. A szűrletet további diklór-metánnal hígítjuk, és 1 n hidrogén-kloriddal kétszer, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát/sóoldat eleggyel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, majd etanollal kétszer felvesszük, és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot etil-acetát és hexán elegyével eldörzsöljük. A szilárd anyagot kiszűrjük, egyesítjük azzal a szilárd anyaggal, amelyet korábban a reakcióelegyből eltávolítottunk, és az összesített anyagot etil-acetát és hexán 4:1 arányú elegyéből és kevés acetonból átkristályosítjuk. így 26 %-os hozammal 1,81 g kívánt terméket nyerünk sárga kristályok formájában. A kapott termék olvadáspontja 220 - 221 °c.
Elemzési eredmények a C22H14C1FN2O5S képlet alapján: számított: C % = 55,88, H % = 2,98, N % = 5,92; talált: C % = 56,04, H % = 2,82, N % = 5,88.
• ···
- 13 • · · ·<«* ·« ··· · · « · · • · * · ··* ·<**·· ·
2. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[(cinnamoil)-oxi-(2-tienil)-met i lén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy cinnamoil-kloridot alkalma zunk. A termék olvadáspontja 214 - 215 °C.
Elemzési eredmények a C23H14CIFN2O4S képlet alapján: számított: C % = 58,91, H % = 3,01, N % = 5,97;
talált:
C % = 58,52, H % = 2,89,
N % = 5,91.
3. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[(3-metoxi-benzoil)-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 4 ekvivalens 3-metoxi-benzoil-kloridot és oldószerként kloroformot alkalmazunk. A terméket izopropil-alkoholból kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 196 - 220 °C. Az ^-H-NMR spektrum szerint a minta a cím szerinti vegyület E- és Z-geometriai izomerjeit 17:83 arányban tartalmazza.
Elemzési eredmények a C22H14C1FN2O5S képlet alapján: számított: C % = 55,88, H % = 2,98, N % = 5,92; talált: C % = 56,00, H % = 2,82, N % = 5,78.
4. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[(2-metoxi-benzoil-oxi-(2-tienil) -met i lén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2-metoxi-benzoil-kloridot és oldószerként kloroformot alkalmazunk. A nyersterméket szili14 kagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk, majd a terméket izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 219 - 221 ’C. Az ÍH-NMR spektrum szerint a minta csak E geometriai izomert tartalmaz.
Elemzési eredmények a C22H14C1FN2°5S képlet alapján: számított: C % = 55,88, H % = 2,98, N % = 5,92; talált: C % = 55,32, H % = 3,01, N % = 5,66.
5. Példa
6-Klőr-5-fluor-2,3-dihidro-3-[nikotinoil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2,5 ekvivalens nikotinoilkloridot és 3,4 ekvivalens trietil-amint, valamint oldószerként kloroformot alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroform és metanol 83:17 arányú elegyének alkalmazásával. A terméket izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 201-202,5 ’C. Elemzési eredmények a C2oh11c1fn3°4s képlet alapján: számított: C % = 54,12, H % = 2,50, N % = 9,47; talált: C % = 54,01, H % = 2,46, N % = 9,30.
6. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[izonikotinoil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-i-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 1,1 ekvivalens izonikotinoil-kloridot és 2 ekvivalens diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A terméket a reakcióélégyből közvetlenül szűréssel
- 15 nyerjük, majd izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 219,5 - 221 °C.
Elemzési eredmények a C20H11CIFN3O4S képlet alapján: számított: C % = 54,12, H % = 2,50, N % = 9,47; talált: C % = 54,11, H % = 2,43, N % = 9,32.
7. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[pikolinoil-oxi-(2-tienil)-met ilén]-2-oxo-IH-indo1-1-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 1,1 ekvivalens pikolinoil-kloridot és 2 ekvivalens diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A terméket a reakcióelegyből közvetlenül szűréssel nyerjük, majd izopropil-alkoholból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 184 - 185 °C.
Elemzési eredmények a C20H11CIFN3O4S képlet alapján: számított: C % = 54,12, H % = 2,50, N % = 9,47; talált: C % = 53,73, H % = 2,34, N % = 9,31.
8. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[3-(etil-oxi-karbonil)-propenoil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3-(Etil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot állítunk elő Lutz [J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930)] eljárásával.
b) A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens 3-(etil-oxikarbonil) -propenoil-kloridot és diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztít··· ···· w· • · + • ·
V 4 · juk, eluensként először kloroformot, majd kloroform és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk, majd a kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 165,5-168 °C. Az ÍH-NMR spektrum szerint a minta a cím szerinti vegyület E és Z geometriai izomerjeit 22:78 arányban tartalmazza.
Elemzési eredmények a C2oh14c1fn2°6s képlet alapján: számított: C % = 51,6.8, H % = 3,04, N % = 6,03; talált: C % = 51,42, H % = 3,08, N % = 5,86.
9. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[3-(metil-oxi-karbonil)-propenoil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3-(Metil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot állítunk elő Lutz [J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930)] eljárásával.
b) A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens 3-(metil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot és diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és izopropil-alkohol 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk, majd a kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 183,5 - 186 ®C.
Az l-H-NMR spektrum szerint a minta a cím szerinti vegyület E és Z geometriai izomerjeit 34:66 arányban tartalmazza.
Elemzési eredmények a CjgHi2clFN2°6s képlet alapján: számított: C % = 50,62, H % = 2,68, N % = 6,21; talált: C % = 50,56, H % = 2,84, N % = 6,04.
10. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[benzil-oxi-acetil-oxi-(2-tienil) -inetilén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens benzil-oxi-acetil-kloridot és 2 ekvivalens diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként kloroformot alkalmazunk. A terméket izopropil-alkoholból kristályosítjuk át. Olvadáspont: 150 - 175 °C. Elemzési eredmények a C23H16CIFN2O5S képlet alapján: számított: C % = 56,74, H % = 3,31, N % = 5,75; talált: C % = 58,41, H % = 3,17, N % = 5,00.
11. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[4-(benzil-oxi-karbonil)-benzoil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 1,5 ekvivalens 4-(benzil-oxi-karbonil)-benzoil-kloridot és 1,5 ekvivalens diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket kloroformmal történő eldörzsöléssel tisztítjuk. A termék olvadáspontja 212 - 218 °C. Elemzési eredmények a C29H18ClFN20gS képlet alapján: számított: C % = 60,37, H % = 3,14, N % = 4,85; talált: C % = 60,94, H % = 3,00, N % = 4,27.
12. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[3-karboxi-propenoil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3-(2-Trimetil-szilil-etil-oxi-karbonil)-propenoil• · • ·
- 18 -kloridot állítunk elő Lutz [J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930)] eljárásának módosításával, amelyben a visszamaradó fumaril-kloridot és a nemkívánt diésztert vákuumban végzett desztillálással távolítjuk el, így az edényben a kívánt sav-klorid marad vissza.
b) A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 1,3 ekvivalens 3-(2-trimetil-szilil-etil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot és diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flashkromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként először diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét, végül diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazva, majd a terméket acetonitrilből átkristályosítjuk.
c) 500 g hidrogén-fluorid/piridin komplexet polietilén palackba helyezve jégfürdőbe hűtünk. A komplexhez 2-3 g-os részletekben hozzáadjuk a 33,84 g, 63 mmól 3-(2-trimetil-szilil-etil-oxi-karbonil)-propenoil-származékot. Az adagolás befejezése után a kapott elegyet hűtés mellett 0,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez ezután vizet adunk, majd vákuumban szárítjuk, és a terméket forró etil-acetáttal való eldörzsöléssel tisztítjuk. így 19,8 g terméket nyerünk. Analitikai mintát készítünk kis mennyiségű termék ecetsavból való átkristályosításával. A termék olvadáspontja 229 - 232 °C. Az ^-H-NMR spektrum szerint a minta a cím szerinti vegyületnek csak az E geometriai izomerjét tartalmazza.
Elemzési eredmények a CigHiQClF^OgS képlet alapján: számított: C % = 49,50, H % = 2,31, N % = 6,41; talált: C % = 49,23, H % = 2,23, N % = 6,37.
13. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[3-karboxi-benzoil-oxi-(2-tienil) -met i lén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 40,6 g, 200 mmól izoftaloil-diklorid és 30,9 g, 207 mmól 2,2,2-triklór-etanol toluolban készült oldatát 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot vákuumban desztilláljuk. A kívánt termék 125 és 170 °C között 26,7 Pa nyomáson desztillál át némi nemkívánt bisz(2,2,2,-triklór-etil)-észterrel együtt. Állás közben ez a nemkívánt melléktermék szilárd anyagként elkülönül. A kapott 19,0 g kívánt 3-(2,2,2-triklór-etil-oxi-karbonil)-benzoil-kloridot dekantáljuk, így használjuk a következő lépésben.
b) A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens 3-(2,2,2-triklór-etil-oxi-karbonil)-benzoil-kloridot és 2 ekvivalens diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A terméket közvetlenül a reakcióelegyből való kiszűréssel nyerjük, és kloroformmal eldörzsöljük.
c) 1,0 g, 1,6 mmól 3-(2,2,2-triklór-etil-oxi-karbonil)-benzoil-származék 50 ml ecetsavban készült oldatához 1,0 g, 16 mmól cinkport adunk. Az elegyet olajfürdőben 50 ’C hőmérsékleten tartjuk 18 órán át. Az elegyet még melegen szűrjük (ecetsavval mossuk), és szobahőmérsékletre történő hűtés után a szűrletet 250 ml vízbe öntjük. A sárga csapadék formájában kapott 6-klór-5-f luor-2,3-dihidro-3-[3-karboxi-benzoil-oxi-(2-tienil)-metilén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamidot kiszűrjük, majd ecetsavból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 244 - 248 °C. A hozam
130 mg.
Elemzési eredmények a CigH^ClF^OgS képlet alapján: számított: C % = 50,40, H % = 3,12, N % = 6,19; talált: C % = 51,21, H % = 2,96, N % = 5,99.
14. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[(butil-oxi-karbonil)-propenoil-oxi- (2-tienil) -metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3-(Butil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot állítunk elő Lutz [J. Am. Chem. Soc., 52., 3430 (1930)] eljárásával.
b) A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens 3-(butil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot és diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol 95:5 arányú elegyét, végül diklór-metán és metanol 90:10 arányú elegyét alkalmazzuk, majd a kapott terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 196 - 197 °C. Az ^-H-NMR spektrum szerint a termék a cím szerinti vegyületnek csak az E geometriai izomerjét tartalmazza.
Elemzési eredmények a C22H18C^-FN2°6S képlet alapján: számított: C % = 53,61, H % = 3,68, N % = 5,68; talált: C % = 53,53, H % = 3,55, N % = 5,78.
15. Példa
6—Klór—5—f luor-2,3-dihidro-3- [3- (oktil-oxi-karbonil) -propenoil-oxi- (2-tienil) -metilén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3-(Oktil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot állítunk elő Lutz [J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930)] eljárásával.
b) A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens 3-(oktil-oxikarbonil)-propenoil-kloridot és diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 arányú elegyét alkalmazzuk, majd a terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 140 - 148 °C. Az ÍH-NMR spektrum szerint a termék a cím szerinti vegyület E és Z geometriai izomerjeit 33:67 arányban tartalmazza.
Elemzési eredmények a C26H26ClFN20gS képlet alapján: számított: C % = 56,88, H % = 4,77, N % = 5,10; talált: C % = 56,81, H % = 4,62, N % = 5,07.
16. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[3-(4-fenil-butil-oxi-karbonil)-propenoil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-1-karboxamid
a) 3-(4-Fenil-butil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot állítunk elő Lutz [J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930)] eljárásával.
b) A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens 3-(4-fenil-butil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot és diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk, majd a terméket acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 159 - 161 °C. Az ÍH-NMR spektrum szerint a termék a cím szerinti vegyület E és Z geometriai izomerjeit 27:73 arányban tartalmazza.
Elemzési eredmények a C28H22C1FN2°6S képlet alapján:
számított: C % = 59,10, H % = 3,90, N % = 4,92; talált: C % = 58,89, H % = 3,71, N % = 4,72.
17. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[oktanoil-oxi-(2-tienil)-met ilén]-2-oxo-IH-indo1-1-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens oktanoil-kloridot és diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket szilikagélen flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 149 - 150 °C. Az ÍH-NMR spektrum szerint a termék a cím szerinti vegyületnek csak a Z geometriai izomerjét tartalmazza.
Elemzési eredmények a C22H22C3-FN2°4S képlet alapján: számított: C % = 56,83, H % = 4,77, N % = 6,03; talált: C % = 56,85, H % = 4,49, N % = 6,03.
18. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[3-(1-metil-propil-oxi-karbonil)-propenoil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indo1-1-karboxamid
a) 3-(1-Metil—propil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot állítunk elő Lutz [J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930)] eljárásával.
b) A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 1,2 ekvivalens 3-(l-metil-propil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot és diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk, majd acetonitrilből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja
180 - 186 °C. Az l-H-NMR spektrum szerint a termék a cím szerinti vegyület E és Z geometriai izomerjeit 60:40 arányban tartalmazza.
Elemzési eredmények a C22Hi8clFN2°6s képlet alapján: számított: C % = 53,61, H % = 3,68, N % = 5,68; talált: C % = 53,60, H % = 3,57, N % = 5,67.
19. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[3-(metil-oxi-karbonil)-propanoil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens 3-(metiloxi-karbonil) -propenoil-kloridot és diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 96:4 arányú elegyét alkalmazzuk, majd a terméket toluolból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 179 - 183 °C. Az ÍH-NMR spektrum szerint a termék a cím szerinti vegyület E és Z geometriai izomerjeit 31:69 arányban tartalmazza.
Elemzési eredmények a C22H12CIFN2O6S képlet alapján: számított: C % = 54,27, H % = 2,48, N % = 5,75; talált: C % = 53,80, H % = 2,18, N % = 5,71.
20. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[3-(etil-oxi-karbonil)-propanoil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő azzal az eltéréssel, hogy 2 ekvivalens 3-(etil-
oxi-karbonil)-propanoil-kloridot és 2,2 ekvivalens diizopropiletil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 97,5:2,5 arányú elegyét alkalmazzuk, majd a terméket diklórmetánnal eldörzsöljük, és acetonitrilből kristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 182-183 ’C. Az 1H-NMR spektrum szerint a termék a cím szerinti vegyületnek csak az E geometriai izomerjét tartalmazza.
Elemzési eredmények a C2oh16c1fn2°6s képlet alapján: számított: C % = 51,45, H % = 3,45, N % = 6,00; talált: C % = 51,38, H % = 3,27, N % = 5,97.
21. Példa
6-Klór-5—fluor-2,3—dihidro-3-[3-(N,N-dietil-karboxamido-metil)-oxi-karbonil]-propanoil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 16,0 g, 160 mmól borostyánkősavanhidrid és 17,1 g, 158 mmól benzil-alkohol 200 ml toluolban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 3,5 órán át forraljuk. Ekkor az oldószert az elegyről vákuumban lepároljuk, 3-(benzil-oxi-karbonil)-propionsav marad vissza fehér, szilárd anyagként.
b) 15,0 g, 72 mmól 3-(benzil-oxi-karbonil)-propionsav, 11,9 g, 79,5 mmól 2-klór-N,N-dietil-acetamid, 11,2 ml, 80,4 mmól trietil-amin és 1,1 g, 7,4 mmól nátrium-jodid 280 ml etil-acetátban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 3 órán át forraljuk. A kapott elegyet a trietil-amin-hidrogén-klorid eltávolítására szűrjük, a csapadékot etil-acetáttal mossuk. A szűrletet 1 n hidrogén-klorid-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk. Szárítás és szű-
rés után az oldatról az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így
22.2 g benzil-3-[(Ν,Ν-dietil-karboxamido-metil)-oxi-karbonil]-propanoát marad vissza viszkózus olaj formájában.
c) 22,2 g, 62,9 mmól benzil-3-[(N,N-dietil-karboxamido-metil)-oxi-karbonil]-propanoát 250 ml etanolban készült oldatához 1,0 g 10 % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátort adunk. Az elegyet hidrogéngáz atmoszférában 3 x 105 Pa nyomáson, 25 °C hőmérsékleten, 18 órán át rázzuk. A katalizátort kovaföldön kiszűrjük, majd az oldószert lepároljuk, így 10,47 g 3-[(N,N-dietil-karboxamido-metil) -oxi-karbonil] -propionsavat nyerünk fehér, sz ilárd anyagként.
d) 5,0 g, 21,6 mmól 3-[ (Ν,Ν-dietil-karboxamido-metil) -oxi-karbonil]-propionsav és 2,0 ml, 23,5 mmól oxalil-klorid 100 ml benzolban készült oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyről az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így a 3—[ (Ν,Ν-dietil-karboxamido-metil)-oxi-karbonil]-propanoil-kloridot olaj formájában nyerjük.
e) A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 2,2 ekvivalens 3-[(N,N-dietil-karboxamido-metil) -oxi-karbonil ] -propanoil-kloridőt és
2.2 ekvivalens diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol 97,5:2,5 arányú elegyét alkalmazzuk, ezután a terméket éter és diklór-metán 1:1 arányú elegyével eldörzsöljük, és toluolból kristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 165 - 167 °C. Az J-H-NMR spektrum szerint a termék a cím szerinti vegyületnek csak az E geometriai izomerjét tartalmazza.
Elemzési eredmények a C24H23CIFN3O7S képlet alapján: számított: C % = 52,22, H % = 4,20, N % = 7,61; talált: C % = 52,17, H % = 4,06, N % = 7,50.
22. Példa
5-K16r-2,3-dihidro-3-[3-karboxi-propenoil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3-(2-Trimetil-szilil-etil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot állítunk elő Lutz [J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930)] eljárásának módosításával, amely szerint a visszamaradó fumaril-kloridot és a nemkívánt diésztert vákuumban végzett desztillálással eltávolítjuk, így a kívánt sav-klorid marad vissza az edényben.
b) A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1,3 ekvivalens 3-(2-trimetil-szilil-etil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot, és 5-klór-2,3-dihidro-3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamidot, valamint diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott terméket acetonitrilből átkristályosítjuk.
c) 20 ml hidrogén-fluorid/piridin komplexet polietilén edényben jégfürdőbe hűtünk. A kapott 0,89 g, 1,71 ml 3-(2-trimetil-szilil-etil-oxi-karbonil)-propenoil-származékot a komplexhez hozzáadjuk. A kapott elegyet hűtés mellett 0,5 órán át keverjük, majd a reakcióelegyhez vizet adunk. A terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 0,60 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 198 - 200 °C.
Az ÍH-NMR spektrum szerint a termék a cím szerinti vegyü27 letnek csak az E geometriai izomerjét tartalmazza.
Elemzési eredmények a CigHuCl^OgS képlet alapján: számított: C % = 51,62, H % = 2,65, N % = 6,69; talált: C % = 51,18, H % = 2,62, N % = 6,51.
23. Példa
6-Klór-5-f luor-2,3-dihidro-3-[3-karboxi-propenoil-oxi- (4-klór-2-tienil) -metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 3- (2-Trimetil-szilil-etil-oxi-karbonil) -propenoil-kloridot állítunk elő Lutz [J. Am. Chem. Soc., 52, 3430 (1930)] eljárásának módosításával, amely szerint a visszamaradó fumaril-kloridot és a nemkívánt diésztert vákuumban végzett desztillálással eltávolítjuk, így a kívánt sav-klorid marad vissza az edényben.
b) A cím szerinti vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy 1,3 ekvivalens 3-(2-trimetil-szilil-etil-oxi-karbonil)-propenoil-kloridot, 6-klór-5-
-f luor-2,3-dihidro-3- [hidroxi- (4-klór-2-tienil) -metilén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamidot és diizopropil-etil-amint alkalmazunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 60:40 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket acetonitrilből átkristályosítjuk.
c) 20 ml hidrogén-fluorid/piridin komplexet polietilén edényben jégfürdőbe hűtünk. A komplexet hozzáadjuk a 0,82 g, 1,43 mmól 3-(2-trimetil-szilil-etil-oxi-karbonil)-propenoil-származékhoz. A kapott elegyet hűtés mellett 0,5 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá. A terméket kiszűrjük, vízzel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. 0,50 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 158 °C. Az ^-H-NMR spektrum szerint a termék a cím szerinti vegyületnek csak az E geometriai izomerjét tartalmazza. Elemzési eredmények a CigHgC^F^OgS képlet alapján: számított: C % = 45,88, H % = 1,92, N % = 5,94;
talált: C % = 45,24, H % = 1,98, N % = 5,84.
24. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[etoxi-karbonil-metoxi-acetoxi-metoxi- (2-tienil) -metilén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 12 g, 0,103 mól diglikolsavanhidrid és 4,74 g, 0,103 mól etanol 100 ml toluolban készült oldatát visszafolyató hűtő alatt 16 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd bepároljuk, és a visszamaradó anyagot vákuumban desztilláljuk. A 666,6 Pa nyomás mellett 109-135 °C hőmérsékleten desztilláló terméket összegyűjtjük, így 55 %-os hozammal 9,2 g monoetil-diglikolátot nyerünk.
b) 24,6 g, 0,0725 mól tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 250 ml vízben készült oldatához részletekben hozzáadunk 12,2 g, 0,145 mól szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot, majd az elegyhez 11,75 g, 0,0725 mól monoetil-diglikolát-oldatot adunk. Az elegyet 16 órán át keverjük, majd 3 x 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 72 %-os hozammal 21,1 g sót nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
c) 16 g, 0,04 mól monoetil-diglikolát-tetrabutil-ammónium-só 125 ml metilén-kloridban készült oldatát 1,5 óra alatt hozzáadjuk 200 ml bróm-klór-metánhoz. A kapott oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A vissza• *4 ·
• ··· maradó anyagot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 arányú elegyét alkalmazzuk, a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. így 10 %-os hozammal 0,836 g etil-diklór-metil-diglikolátot nyerünk színtelen olajként. NMR analízis szerint az anyag mintegy 70 % tisztaságú, de közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
d) A c) lépés szerint előállított 0,836 g, 3,98 mmól klór-metil-észtert 10 ml acetonban oldjuk, majd 1,8 g, 11,9 mmól nátrium-jódidőt adunk hozzá, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 25 ml metilén-kloridban oldjuk, majd 10 ml vízzel, 10 ml nátrium-tioszulfát-oldattal és 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, és szárítjuk. így 1 g nyers etil-jód-metil-észter-diglikolátot nyerünk, amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben.
e) 1,2 g, 3,3 mmól nátrium-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid 30 ml acetonban készült szuszpenziójához keverés mellett 5 perc alatt hozzáadjuk a d) lépés szerint előállított jód-metil-észter 10 ml acetonban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd a kapott szuszpenziót acetonnal hígítjuk, amíg oldatot nem nyerünk, az oldathoz 2 g szilicium-dioxidot adunk, és az elegyet szárazra pároljuk. A kapott száraz szilicium-dioxidos elegyet szilicium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopra visszük, majd etil-acetát és hexán 40:60 arányú elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket etanolból átkristályosítva
136 mg sárga, kristályos, szilárd anyagot nyerünk. A termék olvadáspontja 129 - 130 °C.
25. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[benzil-oxi-karbonil-metoxi-acetoxi-metoxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 24. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy az a) lépésben etanol helyett benzil-alkoholt alkalmazunk, így monobenzil-diglikolátot nyerünk, ezt használjuk az eljárás további lépéseiben. A cím szerinti vegyületet sárga, kristályos, szilárd anyag formájában nyerjük, olvadáspontja 122 °C.
26. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[l-(benzil-oxi-karbonil-metoxi-acetoxi)-etoxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indo1-1-karboxamid
a) 7,87 g, 0,035 mmól monobenzil-diglikolát 75 ml metilén-kloridban készült oldatához 42 g, 0,35 mól tionil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük. Ezután az elegyet szárazra pároljuk, és a nyers sav-kloridot közvetlenül használjuk fel a következő lépésben.
b) Az a) lépés szerint előállított 2,6 g, 0,011 mól sav-klorid és katalitikus mennyiségű olvasztott cink-klorid elegyéhez 0,96 g, 0,022 mól acetaldehidet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyével eluáljuk, majd a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. így
%-os hozammal 1,1 g színtelen olajat nyerünk.
c) 0,95 g, 2,62 mmól nátrium-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid 20 ml acetonban készült szuszpenziójához keverés közben, 5 perc alatt hozzáadjuk a b) lépés szerint kapott klór-etil-észter 10 ml acetonban készült oldatát. Ezután az elegyhez 0,13 g, 0,87 mmól nátrium-jodidot adunk, és visszafolyató hűtő alatt 7 órán át forraljuk. A kapott szuszpenziót lehűtjük, acetonnal hígítjuk teljes oldódásig, majd 2 g szilícium-dioxidot adunk hozzá, és az elegyet szárazra pároljuk. A kapott száraz szilicium-dioxid-tartalmú elegyet szilicium-dioxiddal töltött kromatográfiás oszlopra visszük, és etil-acetát és hexán 40:60 arányú elegyével eluáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott nyersterméket éterből átkristályosítva 20 mg sárga, kristályos, szilárd vegyületet nyerünk, a termék olvadáspontja 89 - 91 °C.
27. Példa
6-Klór-5-f luor-2,3-dihidro-3- [benzil-oxi-karbonil-metoxi-acetoxi- (2-tienil) -metilén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamid 1 g, 3 mmól 6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid és 0,33 g, 3,3 mmól trietil-amin 10 ml metilén-kloridban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, keverés közben, 5 perc alatt hozzáadjuk 0,79 g, 3,3 mmól monobenzil-diglikolát-sav-klorid [lásd a 26. példa a) lépésében] 10 ml metilén-kloridban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szilícium-dioxidon abszorbeáljuk, és metilén-klorid és metanol 15:1 arányú elegyét eluensként alkalmazva kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A kapott nyersterméket acetonitrilből kristályosítva 40 mg sárga, kristályos, szilárd terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 189 - 190 °C.
28. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[N,N-dietil-karbamoil-metoxi-acetoxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) lg, 8,6 mmól diglikolsavanhidrid 10 ml toluolban készült oldatához keverés közben 10 perc alatt hozzáadunk 0,628 g, 8,6 mmól dietil-amint. A reakció enyhén exoterm, az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, így 100 %-os hozammal 1,7 g színtelen, viszkózus olajat nyerünk.
b) 1,5 g, 7,3 mmól N,N-dietil-karbamoil-metoxi-ecetsav 15 ml metilén-kloridban készült oldatához 8,7 g, 73 mmól tionil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert lepároljuk, és a kapott nyers sav-kloridot a következő lépésben közvetlenül használjuk fel.
c) 2,7 g, 8,2 mmól 6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-2-karboxamid és lg, 9,8 mmól trietil-amin 20 ml metilén-kloridban készült oldatához keverés közben 5 perc alatt hozzáadjuk 1,7 g, 8,2 mmól N,N-dietil-karbamoil-metoxi-acetil-klorid 10 ml metilén-kloridban készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, majd szilicium-dioxidon abszorbeáljuk, és kromatografáljuk. Eluensként metilén-klorid és metanol 25:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. A nyersterméket acetonból kristályosítva 126 mg cím szerinti ve-
gyületet nyerünk sárga, kristályos, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja 205 - 208 °C.
29. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[(2-(1,1-dimetil-etoxi-karbonil-amino)-propanoil-oxi)-metoxi-(2-tienil)-met i1én]-2-oxo-ΙΗ-indol-1-karboxamid mmól N-terc-BOC-alanin-tetrabutil-ammónium (TBA+)-sót (amelyet TBA+ hidroxid etanolban való titrálásával vagy 1 ekvivalens TBA+ HSO4 és 2 ekvivalens ΝβΗΟΟβ vízben való reagáltatásával és klórozott szénhidrogénnel való extrahálásával állítunk elő) 200 ml BrCH2Cl-ban oldunk, és az oldatot 48 órán át sötétben keverjük. Az elegyet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kloroformban vesszük fel, vízben mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd olajjá pároljuk be. Az olajat diklór-metán eluens alkalmazásával kromatografáljuk, így 52 %-os hozammal 6,25 g N-terc-BOC-alanin-klór-metil-észtert nyerünk, amely a megfelelő bróm-metil-észter nyomnyi mennyiségét tartalmazza.
6,20 g, 26,1 mmól N-terc-BOC-alanin-klór-metil-észtert és 19,5 g, 130 mmól nátrium-jodidot 150 ml acetonnal elegyítünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet olajjá pároljuk be. Az olajat etil-acetátban vesszük fel, és 10 %-os nátrium-tioszulfát-oldattal és vízzel mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. így 86 %-os hozammal 7,40 g N-terc-BOC-alanin-jód-metil-észtert nyerünk olaj formájában.
7,30 g, 22,2 mmól N-terc-BOC-alanin-jód-metil-észtert és 2,67 g, 7,4 mmól 3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-fluorj··· • ·· ««·
-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-nátriumsót 75 ml acetonban elegyítünk, és az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilicium-dioxidon abszorbeáljuk, és kromatografáljuk. A megfelelő frakciók egyesítésével és bepárlásával kapott nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 29 %-os hozammal 1,16 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A termék olvadáspontja 165-170 °C.
Elemzési eredmények a C23H23CIFN3O7S képlet alapján: számított: C % = 51,16, H % = 4,29, N % = 7,78; talált: C % = 51,26, H % = 4,10, N % = 7,70.
A 30-40. példák termékeit a 29. példa szerinti eljárással állítjuk elő.
A 30-40. példák szerinti vegyületek a (4) általános képletnek felelnek meg, a vegyületekben az R helyettesítő jelentését, valamint a vegyületek fizikai jellemzőit az alábbi táblázatban ismertetjük.
···: /·. :··’
·. .· ···· *e> ···· *·♦
<#f>
•μ
μ
Ο μ
4J ιΗ <#ί>
lH Χ0
e r-1 Κ
Χβ Φ
Ν Η
ω
<*>
O
ο ο
>
<0 ω φ
Ό φ
Ή 6 'φ Χβ Οι Ν ω
- 35 U
4->
Φ
+>
& O ω υ in ω oo oo
LO Ό ο Γ cn σ co on
M· OL
O rH
CL OL α> rH
I οο
ι
rH 1 ·Η
rH •Η μ μ φ ι
Φ rH >
β •Η φ
•Η rH ιη
μ •Η •ΓΟ
μ Ν φ
ω μ
ο 1 ι
•P μ ο Pl ο ω υ οο η ον η ιη ιη ο CN
ιη
ιη ·*
LO L0
ιη ιη
υ ο
ΟΝ Κ ιη
ΟΝ U
-μ φ rH Pl •μ
Λφ μ
0
Λ ο
ιη
υ
OL Η
OL 00
Γ- Γον οο ο ιη τΐ· 00 ο
ΟΝ
Ο Ο ιη ιη
υ ο 0Q
I C
Ü ·Η μ υ φ -Η μ η ι ÖL ζ ι
ΟΝ S
ΟΝ
ΟΝ U
ΟΝ ti μ φ ι—I
Οι-μ όμ *ο
Ρι —ο οοω —ο
Ο L0
Ο OL lo ιη ιη >
οο οο
ιη
χτ ΓΟ
rH rH
ιη ιη
ιη οο γΗ
I
C0 rH
ω
LO
Ο
υ LO
Κ ο
ΟΝ Ο rH
Pl .μ
Μ
0 Ρ<
Ο
σ> ω
ζ ο
ιη ιο ιη οο οο οο
Γ'' rH rH CN
Ο Ο ιη ιη
γΗ
Ο
CL σι ιη
rH rH
Ο OL >
ιη ιη
> I Φ
, •Η X ω Ρ
ι-Η 0 χβ
•Η μ •Η
Ν Ό μ
Ρ •Η φ
Φ Λ rH
X) 1 Φ
1 ΟΝ >
ο 1 1
ω LO ο
ιη οο
0Ν &
Γ
ΟΝ υ
·· ···· ·· * ···
A példa Kiindulási Op. Számított
4J r-4 Mtí r-4 (0
E-<
>
<0 U) <β β Mtí
N U)
U
P P -P -P Ρ
0) φ φ Φ φ
rH rH rH rH rH
a a a a a Ν
Ό) -P P P Ρ •Ρ Φ
44 P 44 P P 44 Ρ χ Ρ
0 0 0 0 ο ι—1
«'χ a a a X—X a X a Φ
rH 0 CM 0 r> 0 0 ιη 0 >
rH in rH ra rH ra rH ra rH ra •Η
0 —' 0 0 ο υ β
α
in rH CM CM co in ιη > Μ a
rH rH O o co CO CM σ C0 χφ
x X X x X X rH
in in in in in in Ό 10 ιη ιη C
:0
r-H
r- o co T-1 rH CO o Μ· ΙΟ
o CO CO rH in CM ο C0 σι 44
x X X X X X *
co •3· Cl m m η η η ra
φ
ΙΡ
O O rH Ό IO in Ο η CM ra
r> CO O O f- co o ο CM ιη 44
X x X X X X X X X
r* co co in in σ> σ rH rH Ν
in in in in in in ιη ιη ra
•Ρ •Ρ
Γ—1 Ό
co CM rH ιη 0 Λ
rH r> Μ· η > ra
rH rH rH rH rH <0
| 1 1 | 1 β Λ
rH co o Μ· Μ· φ Φ
rH n Cl Μ· η C γΗ
rH rH rH rH rH <0 C
Ρ νβ
| Μβ Ρ
C ra 0
v0 Μβ ra
•H > > Ρ
| 1 P | <0 Φ ύ-Ι φ
rH i—1 Φ rH ra | ra 1 ι—4 ra
•H > •rH rH •r4 rH rH rH rH > Ο λφ
N <0 N <0 N 0 Ή ο •Η <0 > a
C ra C > c 44 •Ρ 44 •Ρ ra νθ
0) •r~i Φ o Φ •H φ •Η Φ Ό Ρ rH
Λ ja N > X) rH e rH β 1 <0 rH
1 > 1 •H 1 <p 1 σ» > Φ Ό
o o | in o | ο | ο I ω
rH
cn ω Ui ω ω Ρ 0
10 IO 10 10 ΙΟ ο +J
o o o ο Ο a 2
CM CM CM CM CM ο
Z 2 Z Ζ. Ζ ra Ρ
P IP IP Ρ Ρ υ 0
r—1 rH rH ι—1 rH ra
o u o υ Ο £ Ό
CM co C0 W •Η
CM CM rH γΗ rH ω υ
K K « « 44
IO r- 00 Ο << «5
VD CM r* CM co CM σ» rH ο CM Φ
CO υ CO O CO u C0 Ο U κ Ρ
- 37 41. Példa
Általános eljárások
A 3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid N-terc-BOC védett aminosavszármazékairól a védőcsoportot két eljárással távolíthatjuk el a védőcsoport nélküli vegyület előállítására:
A eljárás: Az N-terc-BOC védett aminosavszármazékot 0,1 mól/l-re oldjuk lehűtött (jeges vízfürdőben) trifluor-ecetsavban, és az elegyet ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ezután az oldathoz 1 ekvivalens p-TsOH*H2O-t adunk, és a trifluorecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot toluolban kétszer felvesszük és bepároljuk, hogy a trifluor-ecetsav további maradékát eltávolítsuk, és a visszamaradó szilárd anyagot metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. így a kívánt, védőcsoport nélküli vegyületet nyerjük.
B eljárás: Az N-terc-BOC védett aminosavszármazékot 0,1 mól/1 koncentrációra oldjuk dioxán és etil-acetát 2:1 arányú elegyében, és az oldatot hidrogén-klorid gázzal telítjük, az oldatnak 10 °C alatti hőmérsékleten való tartásával. 3 óra elteltével a kicsapódott terméket összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, majd etil-acetát és etanol elegyéből átkristályosítjuk. így a kívánt védőcsoport nélküli vegyületet nyerjük.
A 42-45-5 példák termékeit a 41. példában ismertetett A vagy B eljárással állítjuk elő.
(X
A példa Eljárás Op. Számított
<*>
tJ +J Φ 'Φ *
+J
O CX O ω o
A példa Eljárás Op. Számított
<0 e Ί0
N n
Ό in
VO in ni o in r> t co ω
H m· CM m
K
Ί· o in i in
ω
ιη ο η Ζ IX ι—1 ω
Ο ο
cn ο
Η ω Η
X π Λ
ο >
CM ο 1
υ 01
ni in
ω
ιη ο η X IX r-1 ω
υ η
Η Ο
CM 00 0
X W φ
rH 01
CM υ 1
Ο 0)
tf
+J +J
Φ Φ
r—1 <—1
ÍX IX
•μ •μ
* μ
o ο
ÍX A— ex
CM o co ο
CM ω CM ω
0 ο
in ΙΟ in ιη
CM 00 CM 00
Γ 10 10 ιη
V H in ο
in σι o σ
»
co co CO
o ιη
σ» in CM «Η
xr CO 00
tT e
Ό
σ
•H rH
r-l 1
in g o
o 0 σ
i—1 Λ rH
CQ co
I in sf
ω CM
Ο
ο 00
η κ
X
Ρμ υ
r—| >#
Ο •k
ιη ο
Η 0
X rH ω
σ υ
Η |
ο 0)
cn m o
ω in sr
CM u C7H8°3
P Φ
μ μ ο a ο ω ο r- σι
Γ'
VO VO
- 40 A példa Eljárás Op. Számított <#>
ζ
<*>
σι co > ιη
*.
r> η <χ>fM οco κ* σ> οο ιη
Ο Λί <Ν·Η
IrH mΕ
ΟΟ (ΜΛ (Ζ> ιη
Ο η
rH υ ω η
<0 ιη Ο
Ε γΗ 00
νθ ιη X X r-1
Ν I C0 t
ω ιη rH υ
Μ· Ο Q
- 41 46. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-il)-[(1-(4-fenil-metoxi-karbonil-benzoil-oxi)-1-etil-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
524 mg cink-kloridot vákuumban megolvasztunk, majd lehűtés után 21,48 g, 78,2 mmól 4-(benzil-oxi-karbonil)-benzoil-kloridot adunk hozzá. 30 perc elteltével az elegyhez 3,44 g, 78 mmól acetaldehidet adunk 0 °C hőmérsékleten. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd diklór-metánnal hígítjuk. Ezután az elegyet további 30 percig keverjük, vízzel háromszor mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott zöldesbarna szilárd anyagot kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és hexán 25:75 arányú elegyét alkalmazzuk. így 31 %-os hozammal 7,65 g l-klór-etil-4-(benzil-oxi-karbonil)-benzoátot nyerünk fehér, szilárd anyagként. A termék olvadáspontja 79 - 82 °C.
Elemzési eredmények a C17H15CIO4 képlet alapján: számított: C % = 64,06, H % = 4,74;
talált: C % = 63,88, H % = 4,44.
Ebből a klór-etil-észterből 4,00 g, 12,5 mmól mennyiséget 4,51 g, 12,5 mmól 3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-f luor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamiddal és 644 mg, 4,3 mmól nátrium-jodiddal elegyítünk 40 ml acetonban, és az elegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott narancsosbarna gyantát kromatografáljuk. Eluensként először etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyét, majd etil-acetát és diklór-metán 1:99 arányú elegyét alkalmazzuk. így 25 %-os hozammal
1,947 g terméket nyerünk narancsszínű hab formájában.
Elemzési eredmények a C31H22C1FN2°7S'2/3 H2° képlet alapján: számított: C % = 58,81, H % =3,72, N % = 4,43;
talált: C % = 58,74, H % = 3,38, N % = 4,38.
A 47. példa szerinti terméket a fentivel azonos reakciósorral állítjuk elő.
P Φ
in CX
<N> «Ρ in
in rí·
*
rí· rí*
P
P
o P
P rp <#<> r- 10
υΡ xd in rí·
e rp K *
Xti <0 M r>
N EH
ω
<#? in σ
σ« t
o
σι σι
in in
co
co
rp
O |
O o in
co
rp
•H
X
•ip •ö o 1
V) •H 1
Xtí P rp rp 1
rp 0 •<P •<p r-l
3 rp N C •H Ό
T5 C 0 0 -r-
C Φ Λ N P
•«P > Λ P c 0
•H <d *—· <d Φ rr
tn 1 Λ
M 1 l 1
ω
r·'
O
ex
fp
rp
<d u
*0 te ex
rp ex
xd K
N ip
(fl r~ CO
rí* O
49. Példa
3-((/(5-benzil-oxi)-glutaril/-metilén]-oxi-(2-tienil)-metilén}-6-kl6r-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-1-karboxamid
114 g, 0,24 mól tetrabutil-ammónium-benzil-glutarát [A.R.
English, D. Girard, V.J. Jasys, R. J. Martngano és M. S. Kellogg, J. Med. Chem., 33., 344 (1990)] és 600 ml bróm-klór-metán elegyét 0 °C hőmérsékleten jégfürdőben, a hőmérsékletet lassan szobahőmérsékletig emelve 16 órán át keverjük. A feleslegben lévő bróm-klőr-metánt vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, majd egymást követően 1 n vizes hidrogén-klorid-oldattal (2x1 liter) és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (1x2 liter) mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 35 g olajat nyerünk. Az olaj, 55,2 g, 0,368 mól nátrium-jodid és 150 ml aceton elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az anyagot 500 ml etil-acetát és 500 ml víz között megosztjuk, a szerves fázist elkülönítjük, 2 x 500 ml telített vizes nátriumtioszulfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az így kapott 34,7 g sárga olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 4:6 arányú elegyét alkalmazzuk. 32 %-os hozammal 10,7 g {[5-(benziloxi)-glutaril]-oxi}-metil-jodidot nyerünk olaj formájában. Rf = 0,55 (etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyében). íh-NMR (CDC13): <5 = 1,92-2,20 (2H, m) , 2,41 (2H, t, J = 7) , 2,45 (2H, t, J = 7), 5,16 (s, 2H), 5,88 (2H, s) , 7,30-7,40 (5H, m).
20,0 g, 0,059 mól 3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid, 590 ml, 0,059 mól 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat és 300 ml metanol elegyét vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel jól kimossuk, így 95 %-os hozammal 20,5 g narancssárga nátriumsót nyerünk.
A fenti sóból 10,1 g, 0,028 mól és 10,0 g, 0,028 mól {[5— -(benzil-oxi)-glutaril]-oxi}-metil-jodid 300 ml acetonban készült szuszpenzióját 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az ez idő alatt homogénné vált elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 350 ml etil-acetát és 350 ml telített vizes nátrium-tioszulfát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist elkülönítjük, 350 ml telített vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.
A visszamaradó 15,6 g sárga szilárd anyagot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyét alkalmazzuk. így 11 %-os hozammal 1,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyag formájában. Rf = 0,3 (etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyében). 1H-NMR (CDC13): S = 1,90-2,06 (2H, m), 2,32-2,56 (4H, m), 5,12 (2H, s), 5,54 (1H, bd S) , 5,72 (2H, s) , 7,24-7,27 (1H, m), 7,28-7,41 (5H, m), 7,507,53 (1H, m), 7,75-7,78 (2H, m), 8,37-8,41 (2H, m) .
50. Példa
6-Klór-5-fluor-3-{[(glutaril)-metilén]-oxi-(2-tienil)-metilén}-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
1,75 g 3—{[/(5—benzil—oxi)—glutaril/—metilén]-oxi—(2—tie— nil)-metilén}-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid 200 ml etil-acetátban készült oldatát 900 mg Pd(OH)2 jelenlétében, 310 kPa nyomáson 2,5 órán át hidrogénezzük. Az elegyhez további 900 mg katalizátort adunk, majd néhány óra múlva ismét 900 mg-ot. A hidrogénezést éjszakán át folytatjuk. Ezután a katalizátort kiszúrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 2,2 g narancsszínű félszilárd anyagot nyerünk. Ezt az anyagot kromatográfiás eljárással tisztítjuk eluensként metanol és kloroform 2:98 és 10:90 között változó arányú elegyével, a terméket tartalmazó frakciót, amelynek Rf értéke 0,3 (metanol és kloroform 1:9 arányú elegyében) összegyűjtjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot éterrel eldörzsölve 4 %-os hozammal 66 mg cím szerinti vegyületet nyerünk sárga, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja 184 - 186 °C. ÍH-NMR (MHz, DMSO-dg): 8 = 1,62-1,80 (2H, m), 2,20 (2H, t, J = 7), 2,40 (2H, t, J = 7), 5,75 (2H, S), 7,30 (1H, t, J = 3), 7,65 (1H, d, J = 2), 7,76-7,85 (2H, m), 7,95 (1H, s), 8,05 (1H, d, J = 3), 8,25 (1H, d, J = 7), 8,32 (1H, s). MS (m/e) 337 és 339, 295 és 297, 211 és 213 (bázis).
51. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[(2-furoil)-oxi-(2-tienil)-metilén] -2 -oxo-lH-indol-l-karboxamid
1,4 g, 3,88 mmól (Z)-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-nátriumsó és 20 mg, 0,12 mmól nátrium-jodid 30 ml diklór-metánban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 380 mg, 3,88 mmól 2-furoil-kloridot. A kapott szuszpenziót 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, és a regálatlan 6-klór-5-fluor2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-nátriumsó eltávolítására diklór-metánnal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott narancsszínű szilárd anya** **** ,·♦* ··· · * * «* ·
- 47 got szilikagél oszlopon (100 g szilikagél töltetű) kromatografáljuk, eluensként diklór-metánt alkalmazunk. így a nyers cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában nyerjük. A kapott szilárd anyagot diklór-metánból és hexánból kristályosítjuk, így 12,6 %-os hozammal 210 mg sárga, szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 215 - 216 °C.
Elemzési eredmények a C19H10CIFN2O5S képlet alapján: számított: C % = 52,73, H % = 2,33, N % = 6,47; talált: C % = 52,66, H % = 2,21, N % = 6,46.
52. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[(acetoxi-acetoil)-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-2-karboxamid
2,0 g, 5,6 mmól (Z)-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-nátriumsó és 200 mg, 1,33 mmól nátrium-jodid 25 ml acetonban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 770 mg, 5,6 mmól acetoxi-acetil-kloridot, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt 18 órán át forraljuk. A szuszpenziót ezután szobahőmérsékletre hűtjük, majd a reagálatlan 6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-(hidroxi-metilén)-2-oxo-lH-indol-2-karboxamid-nátriumsó eltávolítására szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott sárga, szilárd anyagot szilikagél oszlopon (75 g szilikagél töltetű) kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A nyers cím szerinti vegyületet szilárd anyag formájában nyerjük, ezt acetonitrilből kristályosítva 20 %-os hozammal 500 mg sárga, szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 188 - 189 °C.
• *« ···· ·· ···« ♦ · · · · ♦ · ♦ • · · · ♦ · · * · · · · · *·· ·«·· ·· ··«· ««·
- 48 Elemzési eredmények a CigHi2 clFN206s képlet alapján: számított: C % = 49,27, H % = 2,76, N % = 6,38; talált: C % = 49,14, H % = 2,54, N % = 6,17.
53. Példa
6—Klór—5—fluor-2,3-dihidro-3-[ (metoxi-acetoil)-oxi-(2-tienil) -met i lén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 52. példában leírt módon állítjuk elő, metoxi-acetil-klorid alkalmazásával, azzal az eltéréssel, hogy a nyersterméket kromatográfiásan, florasilon tisztítjuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. A terméket acetonitrilből kristályosítva 24,2 %-os hozammal 550 mg sárga, szilárd anyagot nyerünk.
Elemzési eredmények a Ci7H12ClFN205S képlet alapján: számított: C % = 49,70, H % = 2,94, N % = 6,82; talált: C % = 49,51, H % = 2,66, N % = 6,92.
54. Példa
6-Klór-5-f luor-2,3-dihidro-3-[ transz-(2-tr imetil-szilil-etil-oxi-karbonil) -2- (ciklobutanoil) -oxi- (2-tienil) -met i lén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
14,1 g, 0,0416 mmól 6-klór-5-f luor-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid 120 ml diklór-metánban és 6,89 g, 0,053 mól diizopropil-etil-aminban készült oldatához keverés közben hozzáadunk 14,0 g, 0,053 ml transz-l-(2-trimetil-szilil-etil-oxi-karbonil) -2-ciklobutil-karbonil-kloridot. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződött szilárd anyagot kiszűrjük belőle, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így kapott nyers szilárd terméket acetonból kristályosítva 4,3 %-os hozammal 1,0 g sárga, szilárd terméket nyerünk. Olvadáspont: 183 - 184 ’C.
Elemzési eredmények a C25H26CIFN2O6SSÍ képlet alapján: számított: C % = 53,14, H % = 4,64, N % = 4,96; talált: C % = 53,08, H % = 4,45, N % = 4,86.
55. Példa
6—Klór—5—fluor-2,3-dihidro-3-[transz-1-(2-trimetil-szilil-etil-oxi-karbonil-2-(ciklopropanoil)-oxi-(2-tienil)-metilén] -2 -oxo- lH-indol-l-karboxzunid z izomer
A cím szerinti vegyületet az 54. példa szerinti eljárással állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával, azzal az eltéréssel, hogy az elválasztást szilikagél párnán végezzük eluensként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva. Az így kapott nyersterméket kloroformból és hexánból kristályosítva 3,7 %-os hozammal 140 mg sárga terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 181 - 182 °C.
Elemzési eredmények a C24H24CIFN2O5SSÍ képlet alapján: számított: C % = 52,31, H % = 4,39, N % = 5,08; talált: C % = 52,32, H % = 4,36, N % = 5,12.
56. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[transz-1-(2-trimetil-szilil-etil-oxi-karbonil)-2-(ciklopropanoil)-oxi-2-tienil)-metilén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamin E izomer
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával. Kloroformból és hexánból történő kristályosítással 4,2 %-os hozammal 160 mg sárga, szilárd terméket nyerünk. A termék olvadás50 pontja 175 - 176 °C.
Elemzési eredmények a C24H24CIFN2O6SSÍ képlet alapján: számított: C % = 52,31, H % = 4,39, N % = 5,08; talált: C % = 52,45, H % = 4,28, N % = 4,92.
57. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[(ciklopentanoil)-oxi- (2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával, azzal az eltéréssel, hogy szilikagélen végzett kromatográfálást követően az eluálást hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével végezzük. Az így kapott nyersterméket acetonból és hexánból kristályosítva 3,3 %-os hozammal 260 mg sárga, szilárd terméket nyerünk. Olvadáspont: 194 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C2oh16c1fn2°4s képlet alapján: számított: C % = 55,24, H % = 3,71, N % = 6,44; talált: C % = 55,31, H % = 3,47, N % = 6,37.
58. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[(2,2,3,3-tetrametil-ciklo-propanoil)-oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az 54. példában leírt eljárással állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával, azzal az eltéréssel, hogy a szilikagél párnán végzett tisztításnál hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk eluensként. Az így kapott nyersterméket acetonból kristályosítva 2,5 %-os hozammal 230 mg sárga, szilárd anyagot nyerünk. A termék olvadáspontja 202 °C.
• · · *«·« ·· »*·· •· · · « « V 4 • · · · ··· • ♦ · · · »
Elemzési eredmények a C22H20c^-FN2°4s képlet alapján: számított: C % = 57,08, H % = 4,35, N % = 6,05; talált: C % = 57,02, H % = 4,36, N % = 5,87.
59. Példa <l-[ (l-Karbamoil-6-klór-5-f luor-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidén)-tiofén-2-il-metoxi]-etoxi-karbonil-oxi}-ecetsav-metil-észter
2,98 g 3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-tetrabutil-ammónium-só és 2,18 g metil-(1-jód-etoxi)-karbonil-oxi-acetát acetonban készült oldatát 20 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldatról ezután az oldószert lepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vákuumban bepároljuk, a visszamaradó anyag álláskor részlegesen kristályosodó olaj. A visszamaradó olajat kiszűrjük, a szilárd anyagot kevés etil-éterben feliszapoljuk, és szűrjük. így 495 mg sárga, szilárd terméket nyerünk. További 295 mg hasonló minőségű cím szerinti vegyületet nyerünk az egyesített éterben oldható maradék szilikagélen történő kromatografálásával, amelynél eluensként 2 % acetont tartalmazó kloroformot alkalmazunk. A terméket NMR adatai alapján azonosítjuk. Az 59-70. példák NMR adatai a 70. példát követő táblázatban találhatók.
60. Példa {l-[(l-Karbamoil-6-klór-5-fluor-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidén)-tiofén-2-il-metoxi]-etoxi-karbonil-oxi}-N,N-dimetil-acetamid
6,25 g 3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid és 5,55 g N,N-dimetil-(1:
-52-jód-etoxi)-karbonil-oxi-acetamid 60 ml acetonban készült oldatát 90 órán át 20 ’C hőmérsékleten keverjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. A szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és aceton 90:10 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés etil-éterben feliszapoljuk, és szűrjük. így 820 mg sárga, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 194,5 - 195,5 °c.
61. Példa {l-[l-Karbamoil-6-klór-5-f luor-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidén) -tiofén-2-il-metoxi]-etoxi-karbonil-oxi}-N,N-dietil-acetamid
13,85 g 3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid és 13,6 g N,N-dietil-(1-jód-etoxi)-karbonil-oxi-acetamid 100 ml acetonban készült oldatát 42 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük az elegyből, és az oldatot kloroformmal keverjük. A visszamaradó szilárd anyagot kiszűrjük, és a kloroformot az oldatról vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és aceton 90:10 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyagot kevés etil-éterben vesszük fel, majd szűrjük. így 2,37 g sárga, szilárd terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 172 - 174 °C.
- 53 ~
62. Példa
N, N-dimetil-szukcinaminsav- {1- [ l-karbamoil-6-klór-5-f luor-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidén) -tiofen-2-il-metoxi]-metil}-észtere
6,65 g 3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-tetrabutil-ammónium-só és 3,27 g jód-metil-N,N-dimetil-szukcinamát 100 ml acetonban készült oldatát 65 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és aceton 75:25 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületben gazdag frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. így 189 mg narancsszínű olajat nyerünk. Azokat a frakciókat, amelyek kevés cím szerinti vegyületet tartalmaznak, egyesítjük, bepároljuk, majd szilikagélen ismét kromatografáljuk, kloroform és aceton 90:10 arányú elegyének eluensként való alkalmazásáwal. A cím szerinti vegyületben gazdag frakciókat egyesítjük a 189 mg fent említett oldattal, és bepároljuk. így 490 mg narancsszínű szilárd anyagot nyerünk. Ezt a szilárd anyagot kevés etil-éterben felvesszük, és szűrjük. így 180 mg narancsszínű szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 183 - 187 °C.
63. Példa
N,N-Dietil-szukcinaminsav-{ [ (l-karbamoil-6-klór-5-f luor-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidén) -tiofen-2-il-metoxi]-metil}-észter
4,36 g 3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3- 54 -dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid és 2,36 g jód-metil-N,N-dietil-szukcinamát 30 ml acetonban készült oldatát 20 °C hőmérsékleten 87 órán át keverjük. Ezután az oldószert lepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és aceton 90:10 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és olajjá pároljuk be, amely olaj némi szilárd anyagot tartalmaz. Az olajat és szilárd anyagot tartalmazó elegyhez etil-étert adunk, és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. (A szilárd anyag TBA-jodidot és C-alkilált termékeket tartalmaz.) Az éteres szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és aceton 90:10 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületben gazdag termékeket egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott narancsszínű olajat etil-éterben oldjuk, és éjszakán át állni hagyjuk. A képződött sárga, szilárd csapadékot kiszűrjük, és vákuumban szárítjuk. így 265 mg terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 151 - 152,5 °C.
64. Példa
N,N-Dipropil-szukcinaminsav-{[(l-Karbamoil-6-klór-5-fluor-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidén)-tiofen-2-il-metoxi]-metilj-észter
6,07 g 3-[hidroxi-2-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-tetrabutil-ammónium-só és 2,6 g jód-metil-N,N-dipropil-szukcinamát 50 ml acetonban készült oldatát 20 ’C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-éterrel elegyítjük. A képződött csapadékot kiszűrjük, az éteres oldatot vákuumban bepároljuk. így 6,5 g narancssárga olajat nye• *
- 55 rünk, ezt szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és aceton 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületben gazdag frakciókat egyesítjük, és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-étert adunk, és az oldatot állni hagyjuk. A kapott sárga csapadékot kiszűrjük, így 210 mg terméket nyerünk. Azokat a frakciókat, amelyek kevés cím szerinti vegyületet tartalmaznak, egyesítjük, bepároljuk, és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és hexán 50:50 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával. A cím szerinti vegyületben dús frakciókat egyesítjük, és olajjá pároljuk be, az olajat etil-éterben oldjuk, és 18 órán át állni hagyjuk. A képződött sárga csapadékot kiszűrjük, így további 220 mg terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 131,5 - 133,5 °C.
65. Példa
N,N-Hexametilén-szukcinaminsav-{[(l-Karbamoil-6-klór-5-fluor-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidén)-tiofen-2-il-metoxi]-metil}-észter
4,4 g 3-[hidroxi-(2-tienil-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-tetrabutil-ammónium-só és 11,98 g jód-metil-4-homopiperidino-4-oxo-butirát 30 ml acetonban készült oldatát 17 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és aceton 93:7 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületben gazdag frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott narancsszínű olajat szilikagélen kromatografáljuk a fentivel azonos eluens alkalmazásával. A cím szerinti vegyületben • « « « · ·« · · · ·· · * «» ·· • · * *999 * « · · · gazdag frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-étert adunk, és az oldatot állni hagyjuk. A kapott sárga csapadékot kiszűrjük, így 250 mg terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 149 - 151 °C.
66. Példa
N,N-Dimetil-karbamoil-oxi-ecetsav-{ [ (l-Karbamoil-6-klór-5-f luor-2-oxo-l, 2-dihidro-indol-3-ilidén) -tiof βη-2-il-metoxi]-metil}-észter
3,28 g 3-[hidroxi-(2-tienil-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-tetrabutil-ammónium-só és 1,18 g jód-metil-N,N-dimetil-amino-karbonil-oxi-acetát 15 ml acetonban készült oldatát 20 ’C hőmérsékleten 17 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfáljuk, eluensként kloroform és aceton 95:5 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületben gazdag frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott sárga olajhoz etil-étert adunk, és állni hagyjuk. A kicsapódott sárga csapadékot kiszűrjük, és szárítjuk. így 240 mg terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 185,5 - 187 ’C.
67. Példa
N,N-Dietil-karbamoil-oxi-ecetsav-{ [ (l-Karbamoil-6-klór-5-f luor-2 -oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidén) -tiofen-2-il-metoxi]-metil}-észter
11,66 g 3-[hidroxi-(2-tienil-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-tetrabutil-ammónium-só és 6,36 g jód-metil-N,N-dietil-amino-karbonil-oxi-acetát 100 ml acetonban készült elegyét 17 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Az elegyet ezután szűrjük, a szűrletet vákuumban bepárol• ···
- 57 juk, a kapott félszilárd anyaghoz etil-étert adunk, és az éterben oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. Az éteres oldatot néhány órán át állni hagyjuk. A képződött fehér csapadékot (C-alkilált tennék) kiszűrjük. További állás során az éteres szűrlétből sárga, szilárd csapadék válik ki. A kapott csapadékot szűrjük, és szárítjuk. így 990 mg kristályos terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 156,8 - 157,8 °C.
68. Példa
N-Pxvaloil-glicin-{[(l-Karbamoil-6-klór-5-fluor-2-oxo-1,2-dihidro-indol-3-ilidén)-tiofen-2-il-metoxi]-metil}-észter 2,80 g 3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-tetrabutil-ammónium-só és 1,45 g jód-metil-N-pivaloil-glicinát 20 ml acetonban készült elegyét 20 °C hőmérsékleten 17 órán át keverjük. Az elegyről ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó sárgás narancs anyagot etil-éterben felvesszük, és szűrjük. Az éteres szűrletet bepároljuk, a visszamaradó anyagot kevés etil-éterrel keverjük el. Az oldhatatlan csapadékot kiszűrjük, és etil-acetátban oldjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk. Eluensként etil-acetátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot kevés etil-éterben felvesszük, és szűrjük. így 140 mg terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 200 - 204 °C.
69. Példa
N-(2-etil-butiril)-glicin-{[(l-Karbamoil-6-klór-5-fluor—2—oxo—1,2—dihidro—indol—3—Ilidén)-tiofen-2-il-metoxi-met11}-észter
5,13 g 3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3• ·* «·«· ·· ···· ··· v * * » · • · · « cm • · · · · ·
- 58 -dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid és 2,78 g jód-metil-N-(2-etil-butiril)-glicinát 35 ml acetonban készült elegyét 17 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a narancsszínű maradékot etil-éterben vesszük fel, majd szűrjük. Az éteres szűrletet bepároljuk, és a visszamaradó anyagot kevés etil-éterrel keverjük. A kapott sárga csapadékot kiszűrjük, a 200 mg csapadékot etil-acetátban oldjuk, majd szilikagélen kromatográfáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk. így 40 mg sárga, szilárd anyagot nyerünk. További 256 mg azonos, cím szerinti terméket nyerünk a kezdetben kapott acetotban oldhatatlan frakció szilikagélen történő kromatografálásával, amelyhez eluensként etil-acetátot alkalmazunk.
70. Példa
Izopropilkarbonsav-{l-[(l-karbamoil-6-klór-5-fluor-2-oxo-l,2-dihidro-indol-3-ilidén)-tiofen-2-il-metoxi]-etil}-észter
13,62 g 3-[hidroxi-(2-tienil)-metilén]-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-tetrabutil-ammónium-só és 6,08 g 1-jód-etil-izopropil-karbonát [Wan-Joo Kim és munkatársai, The Journal of Antibiotics, 44, 1086 (1991)] 90 ml acetonban készült elegyét 17 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, kloroformban felvesszük, és szűrjük. A kloroformos szűrletet a reakció acetonban oldható frakciójával egyesítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk róla. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatográfáljuk, eluensként kloroform és aceton 98:2 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím sze9 ·· 9·9·» ·· «*·· ·· * · « 4 · V * · · · ·»« • · · · · · rinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott narancssárga olajhoz etil-étert adunk, azzal elkeverjük, és a kikristályosodó sárga, szilárd terméket kiszűrjük, majd szárítjuk. így 1,10 g terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 183 - 184 °C.
Az 1. reakcióvázlatban az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó, (29) általános képletű vegyületek előállítását mutatjuk be. Az 59-70. példák szerint előállított, a (29) általános képletnek megfelelő vegyületek helyettesítőinek jelentését, és ÍH-NMR adatait a következő táblázatban adjuk meg.
A példa száma A (29) általános képletben ÍH-NMR adatok (CDC13)
R2
59. Me -OCH2CO2Me 1,75 (d, 3H), 3,68 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 5,15 (széles s, 1H), 6,22 (q, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,38 (széles s, 1H).
60. Me -OCH2CONMe2 1,75 (d, 3H), 2,86 (s,
3H) , 2,90 (s, 3H) , 4,62
(ABq, 2H) , 5, 14 (széles
ÍH) , 6,22 (q, ÍH), 7,20
(dd, 1H) , 7,5 4 (dd, ÍH),
7,66 (dd, ÍH) , 7,78 (d,
• ·* ··*» ·· <··♦ ·♦ » · · « » « • « « · ··· • · · · · ·
- 60 A példa A (29) általános képletben 1H-NMR adatok (CDCI3) száma R1 R2
61.
Me
1H) , 8,34 (d, 1H) , 8,38
(szé les s, 1H)
OCH2CONEt2 1,11 (t,3 H), 2,28 (t,
3H) , 1,78 (d, 3H) , 3,16
(q, 2H), 3,35 (m, 2H) ,
4,66 (ABq, 2H) , 5, 18
(szé les s, 1H) , 6, 26 (q
1H) , 7,23 (dd, 1H), 7,58
(dd, 1H) , 7,70 (dd, 1H) ,
7,82 (d, 1H), 8 , 38 (d,
1H) , 8,42 (szél es s , 1H)
62. H
63. H
-CH2CH2CONMe2 2,63 (m, 4H) , 2,90 (s,
3H), 3,00 (s, 3H), 5,16 (széles s, 1H), 5,74 (s,
2H), 7,26 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,73 (dd, 1H),
7,78 (d, 1H), 8,40 (d,
1H), 8,45 (széles s, 1H).
-CH2CH2CONEt2 1,04 (t, 3H) , 1,16 (t,
3H), 2,62 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 5,22 (széles s,
1H), 5,70 (s, 2H), 7,22 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H),
A példa A (29) általános képletben ÍH-NMR adatok (CDCI3) száma
R1
R2
64.
-CH2CH2COPr2
7,69 (dd, 1H) , 7,74 (d,
1H), 8,34 (d, 1H), 8,37
(szé les s, 1H) .
0,80 (t, 3H), 0,88 (t,
3H), 1,44 (m, 2H) , 1,56
(m, 2H), 2,60 (m, 4 H) ,
3,16 (q, 4H), 5,15 (szé-
les S, 1H), 5,69 (S , 2H)
7,20 (dd, 1H), 7,46 (dd,
1H), 7,68 (dd, 1H), 7,74
(d, 1H) , 8,34 (d, 1 H),
8,38 (széles s, 1H)
65.
-(CH2)2CON(CH2)2 1,44-1,74 (m, 8H), 2,60
(m, 4H) , 3,32-3,46
4H), 5,22 (széles s
5,70 (s, 2H), 7,20
1H), 7,47 (dd, 1H),
(dd, 1H) , 7,73 (d,
8,34 (d, 1H) , 8,36
S, 1 H) .
(m,
7,68 (széles (dd,
1H) , , 1H) , ·· ···· ·· ····
A példa száma A (29) általános képletben XH-NMR adatok (CDC13)
R1 R2
66. H -CH2OCONMe2 2,86 (S, 3H), 2,90 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,14 (széles s, 1H), 5,74 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,33 (széles s, 1H) , 8,34 (d, 1H).
67. H -CH2OCONEt2 1,08 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 3,26 (q, 4H), 4,59 (s, 2H), 5,24 (széles s, 1H), 5,74 (s, 2H), 7,20 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H) , 7,68 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,32 (széles s, 1H), 8,34 (d, 1H).
68. H -CH2HCOCMe3 1,20 (s, 9H), 4,04 (d, 2H), 5,15 (széles s, 1H), 5,75 (s, 2H), 6,08 (széles s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,40 (széles s, 1H),
(d, ΙΗ).
8,42 «· ···· • ····
A példa száma A (29) általános képletben iH-NMR adatok (CDC13)
R1 R2
69. H -CH2NHCOCHEt2 0,88 (t, 6H), 1,43-1,68 (m, 4H), 1,05 (m, 1H), 4,08 (d, 2H) , 5,18 (széles
s, 1H), 5,77 (s, 2H), 5,88
(széles s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,75 (m, 2H), 8,39 (széles s, 1H), 8,41 (d, 1H) .
70. Me -OCHMe2 1,13 (d, 3H), 1,35 (d,
3H), 1,74 (d, 3H), 4,74 (m, 1H), 5,20 (széles s,
1H) , 6,18 (q, 1H), 7 ,24
(dd, 1H), 7,56 (dd, 1H) ,
7,72 (dd, 1H) , 7,80 (d,
1H) , 8,40 (d, 1H), 8 ,45
(széles s, 1H).
71. Példa
6-Klór-5-f luor-2,3-dihidro-3-[l- (1- (metoxi-acetoxi) -etoxi- (2-tienil) -metilén] -oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 10,0 g, 0,092 mól metoxi-acetil-kloridot és katalitikus mennyiségű olvasztott cink-kloridot elegyítünk, és az oldatot ·· ···· ·* ·»·· * · · · · · • · te ·»« • · « · »
-20 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 4,06 g, 0,092 mól acetaldehidet adunk hozzá. A hűtés eltávolítása után az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 kPa nyomáson desztilláljuk, az 50 - 80 °C hőmérsékleten lejövő frakciókat gyűjtjük, így 22,9 %-os hozammal 3,3 g olajat nyerünk.
3,5 g, 9,7 mmól nátrium-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-3- (hidroxi-2-tienil-metilén-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid és 500 mg, 3,3 mmól nátrium-jodid 30 ml acetonban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 1,8 g, 9,7 mmól 1-klór-etil-metoxi-acetilt. A kapott szuszpenziót 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott narancsszínű szilárd anyagot szilikagél oszlopon (125 ml szilikagél tölteten) kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapót nyersterméket acetonitrilből kristályosítva 25 %-os hozammal 1,1 g sárga, szilárd terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 175 - 176 °C. Elemzési eredmények a C19H15CIFN2O6S képlet alapján: számított: C % = 50,17, H % = 3,55, N % = 6,16; talált: C % = 50,31, H % = 3,32, N % = 6,32.
72. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[l-(morfolin-karbamoil)-etoxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid a) θ/7 9/ 0,1 mól morfolin és 10,1 g, 0,1 mól trietil-amin 120 ml diklór-metánban készült oldatához 14,3 g, 0,1 mól 1-klór-etil-klór-formiátot adunk olyan sebességgel, hogy a visszafolyató hűtő alatt forralt oldat forrásban maradjon. Az elegyet 10 percig keverjük, majd 200 ml vízbe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így ·« ··.· · 4 · · 4 4 · r 4 4 4 • 4 · · %-os hozammal 17,8 g halványbarna olajat nyerünk.
g, 0,028 mól nátrium-6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid és 300 mg, 0,0017 mól nátrium-jodid 45 ml acetonban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 5,36 g, 0,028 mól, az a) lépésben készült morfolin-karbamoil-észtert, és az elegyet 5,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót lehűtjük, és szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot 4,5 cm x 42 cm-es szilikagél oszlopon kromatografáljuk, és hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyével eluáljuk. A kapott nyersterméket acetonitrilből kristályosítva 17,3 %-os hozammal 2,37 g terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 124 - 126 °C.
Elemzési eredmények a C21H19CIFN3O6S képlet alapján: számított: C % = 50,86, H % = 3,86, N % = 8,47; talált: C % = 50,91, H % = 3,78, N % = 8,54.
73. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-{l-(amino-ciklopentoil-oxi-metoxi-(2-tienil)-metilen]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-metánszulfonsav-só
a) 1-N-terc-BOC-amino-l-ciklopentánkarbonsav
10,0 g, 0,0774 mól 1-amino-l-ciklopentánkarbonsav, 11,75 g, 0,1161 mól trietil-amin, 45 ml víz és 45 ml 1,4-dioxán tartalmú oldathoz 7 órán át végzett keverés mellett, szobahőmérsékleten hozzáadunk 20,9 g, 0,085 mól BOC-ON-t. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, és az etil-acetátos fázist 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázist citromsavval pH = 3,5-re savanyítjuk, majd 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. így 79 %-os hozammal 14
- 66 g terméket nyerünk olaj formájában.
b) 1-N-terc-BOC-amino-l-klór-metil-ciklopentanoát
22,5 g, 0,066 mól tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát és
125 ml víz elegyéhez lassan hozzáadunk 11,1 g, 0,132 mól nátrium-hidrogén-karbonátot, és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadjuk az a) lépés szerint előállított vegyület 250 ml kloroformban készült oldatát, és az elegyet 3 órán át keverjük. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajhoz 225 ml bróm-klór-metánt adunk, és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, a kapott viszkózus olajat éterrel eldörzsöljük, és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, így 50 %os hozammal 9,2 g nyersterméket nyerünk olaj formájában.
c) 2,85 g, 7,92 mmól 6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-(hidroxi-2-tienil-metilén)-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-nátriumsó és 285 mg, 1,9 mmól nátrium-jodid 70 ml acetonban készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 2,2 g, 7,92 mmól 1-N-terc-BOC-amino-l-klór-metilén-ciklopentanoátot. A kapott szuszpenziót 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, és a reagálatlan 6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-3- (hidroxi-2-tienil-metilén) -2-oxo-lH-indol-l-karboxamidnátriumsó eltávolítására szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott narancsszínű szilárd anyagot 75 g szilikagél-párnán kromatografáljuk, eluensként hexán és etil-acetát 7:3 arányú elegyét alkalmazzuk. A kapott szilárd anyagot acetonitrilből kristályosítva 7,1 %-os hozammal 320 mg sárga, szilárd terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 204 ’C (bomlik).
Elemzési eredmények a C26H27CIFNO7S képlet alapján: számított: C % = 53,84, H % = 4,69, N % = 7,24; talált: C % = 53,83, H % » 4,42, N % » 7,29.
d) 410 mg, 0,7 mmól, a c) lépésből származó 1-N-terc-BOC-amino-l-ciklopentanoil-származék 10 ml trifluor-ecetsavban készült oldatát 20 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos szilárd anyaghoz 25 ml diklór-metánt és 67,9 mg, 0,7 mmól metánszulfonsavat adunk, és az elegyet vákuumban bepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot 25 ml diklór-metánnal 15 percig keverjük, így 99 %-os hozammal 400 mg sárga, szilárd anyagot nyerünk. A termék olvadáspontja 230 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a C22H23C1FN3°8S2 képlet alapján: számított: C % = 45,87, H % = 4,02, N % = 7,30;
talált: C % = 45,63, H % = 3,95, N % = 7,19.
74. Példa
6-Klór-5-f luor-2,3-dihidro-3-[acetoxi-metoxi-karbonil-metoxi- (2-tienil) -metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 20 g, 0,146 mól acetoxi-acetil-klorid és katalitikus mennyiségű olvasztott cink-klorid elegyéhez 6,2 g, 0,206 mól paraformaldehidet adunk, és az elegyet gőzfürdőben 3,5 órán át melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, és a 160,0 - 253,3 Pa nyomás mellett 72 - 82 °C hőmérsékleten desztilláló frakciókat összegyűjtjük. így 13 %-os hozammal 3,2 g köztiterméket nyerünk olaj formájában.
b) A cím szerinti vegyületet az a) lépésben előállított köztitermék alkalmazásával a 73. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy eluensként 3:1 arányú hexán/etil-
-acetát elegyet alkalmazunk. Acetonitrilből történő kristályos! tás után 8,9 %-os hozammal 900 mg terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 176 - 177 °C.
Elemzési eredmények a C19H14CIFN2O7S képlet alapján: számított: C % = 48,68 H % = 3,01, N % « 5,98;
talált: C % = 48,60, H % = 3,02, N % - 6,00.
75. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[benzil-metoxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) A klór-metil-benzoátot a 74. példa a) lépésében leírt módon állítjuk elő. A terméket 266,6 Pa nyomáson 74 - 76 °C hőmérsékleten desztillálva 50 %-os hozammal 16,42 g nyersterméket nyerünk olaj formájában.
b) A cím szerinti vegyületet az a) lépés szerint előállított köztitermékből a 73. példában leírt módon állítjuk elő. Etil-acetátból végzett kristályosítással 5,5 %-os hozammal 130 mg sárga, szilárd terméket nyerünk. A termék olvadáspontja 202 - 203 °C.
Elemzési eredmények a C22H14C1FN2°5S képlet alapján: számított: C % = 58,88, H % = 2,98, N % = 5,92; talált: C % = 55,69, H % = 2,69, N % = 5,86.
76. Példa
6-K16r-5-fluor-2,3-dihidro-3-[l-ecetsav-l-ciklopentil-acetoxi-metoxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
1-(4-Metoxi-benzil-oxi-karbonil-metil)-1-ciklopentánecetsav
a) 10 g, 5,95 mmól 3,3-tetrametilén-glutársavanhidrid, 8,2 g, 5,95 mmól 4-metoxi-benzil-alkobhol és 4,7 g, 5,95 mmól piridin elegyét gőzfürdőben 1,5 órán át melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, 6 n hidrogén-klorid cseppenkénti hozzáadásával megsavanyítjuk, majd 3 x 150 ml 1:1 arányú éter/etil-acetát eleggyel extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 3 x 150 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a vizes lúgos réteget 6 n hidrogén-kloriddal megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal és 200 ml éterrel extraháljuk. Magnézium-szulfáton való szárítást követően az oldatot vákuumban bepároljuk, így 64 %-os hozammal 11,6 g nyersterméket kapunk.
b) l-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil-metil) -klór-metil-oxi-karbonil-metil-ciklopentánt állítunk elő a 73. példa b) lépésében leírt módon. Bepárlás után 48 %-os hozammal 6,5 g nyersterméket kapunk olaj formájában, amelyet a c) lépésben használunk fel.
c) A cím szerinti vegyület 4-metoxi-benzil-oxi-származékát a 73. példa c) lépése szerint állítjuk elő. 1,6 %-os hozammal 300 mg vörös, viszkózus olajat nyerünk.
Elemzési eredmények a C32H3QCIFN2O3S képlet alapján:
számított: C % = 58,49, H % = 4,60, N % = 4,26;
talált: C % = 58,89, H % = 4,32, N % = 4,33.
d) 400 mg, 0,61 mmól, a c) lépés szerint nyert 4-metoxi
-benzil-származékot 15 ml trifluor-ecetsavban 45 percig keverünk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyaghoz 60 ml diklór-metánt adunk, majd bepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot metanolból kristályosítjuk, így 15 %-os hozammal 600 mg terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 187 - 188 °C.
• «
- 70 Elemzési eredmények a C24H22C1FN2°7S képlet alapján: számított: C % = 53,68, H % = 4,13, N % = 5,22; talált: C % = 53,94, H % = 4,04, N % = 5,02.
77. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[L-prolil-metoxi-(2-tienil) -metilén] -2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-metánszulf onsav-só
a) Az N-terc-BOC-L-prolin klór-metil-észterét a 73. példa
b) lépésében leírt módon állítjuk elő. 83 %-os hozammal 35,4 g nyersterméket kapunk olaj formájában.
b) Az N-terc-BOC-L-proloil-származékot a 73. példa c) lépése szerint állítjuk elő. Éterből és hexánból történő kristályosítást követően 9,36 %-os hozammal 2,65 g terméket nyerünk sárga, szilárd formában. A termék olvadáspontja 168 - 169 °C. Elemzési eredmények a C25H26CIFN3O7S képlet alapján: számított: C % = 52,96, H % = 4,62, N % = 7,41;
talált: C % = 52,85, H % = 4,46, N % = 7,43.
c) A cím szerinti vegyületet a 73. példa b) lépése szerint állítjuk elő. 2-propanolból végzett kristályosítás után 34 %-os hozammal 333 mg terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja 90 - 120 °C, amorf, szilárd anyag. Elemzési eredmények a C20H17CIFN3O5SCH3SO2H I/4H2O képlet alapján:
számított: C % = 44,52, H % = 3,83, N % = 7,42; talált: C % = 44,35, H % = 3,92, N % = 7,23.
78. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[l-karbonsav-3-piperidil-karbonil-metoxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-metánszulfonsav-só
a) N-terc-BOC-piperidin-3-karbonsavat állítunk elő a 73. példa a) lépésében leírt módon. így 19 g nyersterméket kapunk. A nyersterméket etil-acetátból kristályosítva 48 %-os hozammal 11,1 g fehér, szilárd anyagot kapunk. A kapott anyag olvadáspontja 162 - 163 ’C.
b) Az l-N-terc-B0C-piperidin-3-klór-metil-észtert a 73. példa b) lépésében leírt módon állítjuk elő. Bepárlást követően 78 %-os hozammal 13,5 g fehér, szilárd anyagot nyerünk, amelyet közvetlenül használunk fel a következő lépésben.
c) A 3-klór-metil-észter-l-N-terc-BOC-piperidinből a cím szerinti BOC-származékot a 73. példában leírt módon állítjuk elő. Éterből és hexánból történő kristályosítás után 2,5 %-os hozammal 580 mg sárga, szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 145 - 146 °C.
Elemzési eredmények a C26H27CIFN3O7S képlet alapján: számított: C % = 53,84, H % = 4,69, N % = 7,24; talált: C % = 53,82, H % = 4,57, N % = 7,16.
d) A cím szerinti vegyületet a 73. példa d) lépésében leírt módon állítjuk elő. Acetonból történő kristályosítás után 68,7 %-os hozammal 280 mg sárga, szilárd terméket nyerünk, amelynek olvadáspontja 184 - 185 °C.
Elemzési eredmények a C22H23C1FN3°8S2 képlet alapján: számított: C % = 45,87, H % = 4,02, N % = 7,30; talált: C % = 45,75, H % = 3,85, N % = 7,17.
• ·
- 72 CP-156 011.
79. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[l-karboxi-3-etil-3-metil-pentanoil-metoxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
A cím szerinti vegyületet a 76. példában leírt módon állítjuk elő. Acetonból és hexánból történő kristályosítás után 27 %os hozammal 380 mg sárga, szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 124 - 125 °C.
Elemzési eredmények a C23H22C1FN2O7S képlet alapján: számított: C % = 52,62, H % = 4,22, N % = 5,34; talált: C % = 52,83, H % = 3,99, N % = 5,20.
80. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[transz-l-karboxi-2-ciklohexil-karbonil-metoxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-1-Jcarboxamid
A cím szerinti vegyületet a 76. példában leírt módon állítjuk elő. Acetonból történő kristályosítás után 28,3 %-os hozammal 590 mg sárga, szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 214 - 215 °C.
Elemzési eredmények a C23H20clFN2°7s képlet alapján: számított: C % = 52,83, H % = 3,85, N % = 5,26; talált: C % = 53,17, H % = 3,72, N % = 5,10.
81. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[transz-l-karboxi-2-ciklopropil-karbonil-metoxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid-metánszulfonsav-só
a) A cím szerinti vegyület 1-N-terc-BOC-ciklopropanoil·· ··♦ · ·· ···· • · · · · · • · · · · · • · · · ·
-származékát a 73. példa c) lépésében leírt módon állítjuk elő. Éterből történő kristályosítás után 4,4 %-os hozammal 780 mg sárga, szilárd anyagot kapunk. A kapott anyag olvadáspontja 179 - 180 °C.
Elemzési eredmények a C24H23CIFN3O7S képlet alapján: számított: C % = 52,22, H % = 4,20, N % = 7,61; talált: C % = 52,30, H % = 4,03, N % = 7,67.
b) A cím szerinti vegyületet a 73. példában leírt módon állítjuk elő. Metanolból végzett kristályosítás után 78 %-os hozammal 235 mg terméket nyerünk sárga, szilárd anyag formájában. A kapott anyag olvadáspontja 175 - 182 °C. Amorf, szilárd anyag. Elemzési eredmények a CigHisCIFNgOgS·CH3SO2H·I/2H2O képlet alapján: számított: C % = 43,13, H % = 3,62, N % = 7,54; talált: C % = 43,17, H % = 3,33, N % = 7,46.
82. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[transz-l-karboxi-2-ciklopropil-karbonil-metoxi-(2-tienil) -metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) 12,0 g, 0,3 mól nátrium-hidroxid 200 ml vízben készült oldatához 18,6 g, 0,10 mól dietil-1,2-ciklopropándikarboxilátot adunk, és az elegyet 80 °C hőmérsékleten 5 órán át keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, és hűtéssel (0-5 °C) megszilárdítjuk. A visszamaradó anyaghoz lassan, hűtés mellett 50 ml tömény hidrogén-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet gőzfürdőn melegítjük, az oldhatatlan részeket kiszűrjük, és az oldatot jégfürdőbe hűtjük. A kapott kristályokat kigyűjtjük, acetonban oldjuk, majd az oldatot bepároljuk. így 47,6 -os hzozammal 6,2 g transz9 9 · ·
-1,2-ciklopropándikarbonsavat nyerünk. A kapott anyag olvadáspontja 176 - 177 °C. Irodalmi adat szerint [JACS 4994-4999 (1957)] az olvadáspont 176 - 177 °C.
b) 3/θ9/ 0,0231 mól transz-l,2-ciklopropán-dikarbonsav és 20 ml tionil-klorid elegyét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, és bepároljuk. A kapott olajat 20 ml benzolban oldjuk, és 2,13 g, 0,018 mól 2-(trimetil-szilil)-etanolt adunk hozzá lassan, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet szűrjük, majd bepároljuk, így 42 %-os hozammal 3,96 g nyersterméket kapunk olaj formájában.
c) A 6-klór-5-fluor-2,3-dihidro-2-[transz-1-(2-trimetil-szilil-oxi-karbonil)-2-(ciklopropanoil) -oxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid (Z) izomert az 54. példában leírt módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy szilikagél párnán különítjük el, és hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk, így nyerjük a nyersterméket. Ennek kloroformból és hexánból való kristályosításával 3,7 %-os hozammal 140 mg sárga, szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 181 - 182 °C.
Elemzési eredmények a C24H24CIFN2O6SSÍ képlet alapján: számított: C % = 52,31, H % = 4,39, N % = 5,08; talált: C % = 52,32, H % = 4,36, N % = 5,12.
d) Az E izomert a c) lépésben leírttal azonos módon izoláljuk. Kloroformból és hexánból végzett kristályosítás után 4,2 %os hozammal 160 mg sárga, szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 175 - 176 °C. CP-152 775.
Elemzési eredmények a C24H24ClFN2O6SSi képlet alapján: számított: C % = 52,31, H % = 4,39, N % = 5,08;
talált: C % = 52,45, H % = 4,28, N % = 4,92.
e) 800 mg, 1,45 mmól cím szerinti vegyület trimetil-
-sziloxi-ciklopropil-származékot 5 ml hidrogén-fluorid/piridin komplexben szuszpendálunk -20 °C hőmérsékleten, és a szuszpenziót 30 percig keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá, és a szilárd nyersterméket szűrjük. A kapott anyagot éterből kristályosítva 61,7 %-os hozammal 412 mg sárga, szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyag olvadáspontja 195 °C (bomlik).
Elemzési eredmények a CigH^ClF^OgS· 1/2H2O képlet alapján: számított: C % = 49,63, H % = 2,85, N % = 6,09;
talált: C % = 49,81, H % = 2,62, N % = 6,06.
83. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[1,3-dioxán-5-karbonil-metoxi-(2-tienil)-metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) Az 1,3-dioxán-5-karbonsavat a Synthesis Communications (1974) szakirodalmi helyen leírt módon szintetizáljuk.
b) A klór-metil-észtert a 73. példa c) lépésében leírt módon állítjuk elő. 48 %-os hozammal 4,3 g halványsárga olajat nyerünk.
c) Az 1,3-dioxán-származékot a 73. példában leírt módon állítjuk elő. A kromatografálást 42 x 5,5 cm-es szilikagél oszlopon végezzük, eluensként hexán és etil-acetát 7:1 arányú elegyét alkalmazzuk, és az elegyet vákuumban bepároljuk. így 1,3 %-os hozammal 150 mg sárga, szilárd terméket nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 199 - 200 °C.
- 76 ~
Elemzési eredmények a C2oh16c^fn2°7s képlet alapján: számított: C % = 49,75, H % = 3,34, N % = 5,80; talált: C % = 49,84, H % = 3,17, N % = 5,80.
84. Példa
6-Klór-5-fluor-2,3-dihidro-3-[l-(4-metoxi-benzil-oxi-karbonil)-5-(3-metil)-pentoil-metoxi-(2-tienil) -metilén]-2-oxo-lH-indol-l-karboxamid
a) A klór-metil-észtert a 73. b) lépésében leírt módon állítjuk elő. 26 %-os hozammal 9,92 g terméket izolálunk olaj formájában. Ezt a terméket a következő lépésben közvetlenül használjuk fel.
A cím szerinti vegyületet a 76. példában leírt módon állítjuk elő. Éterből történő kristályosítást követően 7,6 %-os hozammal 150 mg terméket nyerünk narancsszínű, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja 113 - 114 °C.
Elemzési eredmények a C2gH26ClFN20gS képlet alapján: számított: C % = 56,45, H % = 4,25, N % = 4,54; talált: C % = 56,32, H % = 4,13, N % = 4,56.

Claims (35)

1. Referencia példa
Metil-(1-klór-etoxi)-karbonil-oxi-acetát
13,5 ml metil-glikolát és 30,46 ml N,N-diizopropil-etil-amin 180 ml tetrahidrofuránban készült oldatát jégfürdőbe hűtjük, és cseppenként, keverés mellett hozzáadunk 25,0 g 1-klór-etil-klór-formiátot. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet további 3 órán át keverjük. Az elegyet az oldhatatlan amin-hidrogén-klorid eltávolítására szűrjük, a tetrahidrofurános oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és víz elegyében oldjuk, az etil-acetátos fázist
- 77 elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 31,1 g vöröses olajat nyerünk, amelyet NMR spektruma alapján azonosítunk.
2. Referencia példa
2-Meti1-(1-jód-etoxi)-karbonil-oxi-acetát
13,19 g nátrium-jodid, 35 ml aceton és 8,65 g metil-(1-klór-etoxi)-karbonil-oxi-acetát elegyét visszafolyató hűtő alatt 2,5 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, majd 1,2 ml N-metil-morfolint, és a bepárlás útján kapott barnás olajból 5,8 ml-t 50 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd szűrjük, és a metilén-kloridos oldatot bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot és vizet adunk, az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 2,18 g nyersterméket kapunk, amely mintegy 68 % metil-(1-jód-etoxi)-karbonil-oxi-acetátot és mintegy 32 % metil-(1-klór-etoxi)-karbonil-oxi-acetátot tartalmaz. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
3. Referencia példa
N,N-Dimetil-glikolamid
25,52 g dimetil-amin 150 ml metanolban készült oldatához 14,8 g metil-glikolátot adunk, az elegyet 18 órán át 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A dimetil-amin és a metanol feleslegét vákuumban lepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 13,15 g fehér kristályt nyerünk, amelynek olvadáspontja 44 - 46 °C.
4. Referencia példa
Ν,Ν-Dimetil-(1-klór-etoxi)-karbonil-oxi-acetamid
15,64 g Ν,Ν-dimetil-glikolamid és 26,4 ml N,N-diizopropil-etil-amin 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát jegesvíz fürdőbe hűtjük, és keverés közben cseppenként hozzáadunk 16,37 ml 1-klór-etil-klór-formiátot. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet további 4 órán át keverjük. Az elegyet az oldhatatlan amin-hidrogén-klorid eltávolítására szűrjük, a tetrahidrofurános oldatot vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó
25,5 g barna, szilárd nyersterméket petroléterben felvesszük, szűrjük, majd vákuumban szárítjuk. 19,98 g piszkosfehér, szilárd anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 59 - 60,8 °C.
5. Referencia példa
Ν,Ν-Dimetil-(1-jód-etoxi)-karbonil-oxi-acetamid
17,16 g nátrium-jodid, 35 ml aceton és 12,0 g N,N-dimetil-(1-klór-etoxi)-karbonil-oxi-acetamid elegyét visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán át forraljuk. Lehűtés után az elegyet szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk, és az oldhatatlan részt kiszűrjük. Az oldatról az etil-acetátot lepároljuk, majd a visszamaradó anyaghoz kloroformot adunk, és az oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. Az oldatról a kloroformot lepároljuk, így 13,0 g vöröses olajat nyerünk. Ehhez az olajhoz etil-étert adunk, és az éterben oldható részt az oldhatatlan anyagról dekantáljuk. Az éteres oldat bepárlásával 4,0 g sárgásnarancs olajat nyerünk. Ehhez 30 ml metilén-kloridot és 0,42 ml N-metil-morfolint adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 45 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között « · « i
- 79 megosztjuk, az etil-acetátos fázist elkülönítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 2,55 g sárga, szilárd anyagot nyerünk, amely NMR vizsgálat szerint mintegy 66 % N,N-dimetil-(l-jód-etoxi)-karbonil-oxi-acetamidot és mintegy 33 % N,N-dimetil-(l-klór-etoxi)-karbonil-oxi-acetamidot tartalmaz. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
6. Referencia példa
N,N-Dietil-glikolamid
189 ml dietil-amin és 25,5 ml trietil-amin 500 ml metilén-kloridban készült oldatához 0 °C hőmérsékleten cseppenként, keverés mellett hozzáadunk 25 g acetoxi-acetil-kloridot. A jégfürdőt eltávolítjuk, az elegyet hagyjuk 20 °C hőmérsékletre melegedni, miközben további 2 órán át keverjük. Ezután az elegyet az amin-hidrogén-klorid-sók eltávolítására szűrjük, a metilén-klorid-oldatot vákuumban bepároljuk, így 29,1 g nyers N,N-dietil-acetoxi-amidot nyerünk sárga olaj formájában. A kapott sárga olajat 125 ml metanolban oldjuk, és 168 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá keverés mellett. A reakció enyhén exoterm, az elegyet 2 órán át további melegítés nélkül keverjük. Ezután az oldószert vákuumban 1/4 térfogatára szűkítjük be, és a visszamaradó vizes oldatot 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 14,0 g N,N-dietil-glikolamidot nyerünk sárga olaj formájában.
7. Referencia példa
N,N-<Iietil-(l-klór-etoxi) -karbonil-oxi-acetamid
19,25 g Ν,Ν-dietil-glikolamid és 26,2 ml N,N-diizopropil80
-etil-amin 100 ml tetrahidrofuránban készült, jeges vízfürdőbe hűtött oldatához keverés mellett cseppenként hozzáadunk 15,8 ml l-klór-etil-klór-formiátot. A jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet további 4 órán át keverjük. Ezután az elegyből az oldhatatlan amin-hidrogén-kloridot kiszűrjük, és a tetrahidrofurános oldatot vákuumban bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot etil-éterben vesszük fel, szűrjük, majd szárítjuk. így 18,4 g piszkosfehér, kristályos anyagot nyerünk, amelynek olvadáspontja 76 - 78 °C.
8. Referencia példa
Ν,Ν-Dietil-(1-jód-etoxi)-karbonil-oxi-acetaaid
15,14 g nátrium-jodid, 35 ml aceton és 12,0 g N,N-dietil-(1-klór-etoxi)-karbonil-oxi-acetamid elegyét 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot és vizet adunk keverés közben. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 13,6 g vöröses szilárd anyagot nyerünk, amely NMR vizsgálat szerint mintegy 58 % N,N-dietil-(1-jód-etoxi)-karbonil-oxi-acetamidot és mintegy 42 % N,N-dietil-(1-klór-etoxi)-karbonil-oxi-acetamidot tartalmaz. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
9. Referencia példa Dimetil-ammónium-N/N-dimetil-szukcinamát
10 g borostyánkősavanhidrid és 75 ml tetrahidrofurán 0 °C hőmérsékletre előhűtött elegyébe 1 órán át lassan dimetil-amin81
-gázt buborékoltatunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet további 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk. így 17,57 g tiszta olajat nyerünk.
10. Referencia példa
Klór-metil-N,N-dimetil-szukcinamát
50 ml metilén-kloridba keverés mellett 10 ml vizet, 31,4 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, 92,5 ml 1 n nátrium-hidroxidot és 17,57 g dimetil-ammónium-N,N-dimetil-szukcinamát 50 ml metilén-kloridban készült oldatát adjuk. Az elegyet 2,25 órán át keverjük, majd a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 26,8 g olajat nyerünk, ezt 100 ml bróm-klór-metánban oldjuk, és 20 °C hőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezután a bróm-klór-metánt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó olajat etil-éterrel néhányszor extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, és bepároljuk. így 5,4 g olajat nyerünk. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként kloroform és etil-acetát 70:30 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. így 2,3 g tiszta olajat nyerünk.
11. Referencia példa
Jód-metil-N,N-dimetil-szukcinamát
2,3 g klór-metil-N,N-dimetil-szukcinamát 10 ml acetonban készült oldatához 3,57 g nátrium-jodidot adunk, és az elegyet 20 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot metilén-klorid és víz elegyében oldjuk. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepá* · · ··» • * · · · roljuk. így 3,27 g barnás olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
12. Referencia példa
Klór-metil-N,N-dietil-szukcinamát
19,6 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, 10,0 g N,N-dietil-szukcinaminsavat, 4,85 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 58 ml 1 n nátrium-hidroxidot 400 ml metilén-kloridban és 80 ml vízben keverés mellett elegyítünk. 1.5 óra elteltével a fázisokat szétválasztjuk. A metilén-kloridos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így 9,6 g olajat nyerünk. A vizes fázist további metilén-kloriddal extraháljuk, így az oldószer szárítása és bepárlás után további 4,2 g olajat nyerünk. Ebből az olajos tetrabutil-ammónium-sóból 4,2 g-ot 100 ml bróm-klór-metánban oldunk, és az oldatot 20 °C hőmérsékleten 40 órán át keverjük. A bróm-klór-metán vákuumban történő bepárlása után a visszamaradó anyagot etil-éterrel ismételten extraháljuk. Az egyesített etil-éteres extraktumokat bepárolva 2,3 g tiszta olajat nyerünk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etil-acetát 80:20 arányú elegyét alkalmazzuk. így 1,62 g olajat nyerünk.
13. Referencia példa jód-metil-N,N-dietil-szukcinamát
2,19 g nátrium-jodidot és 1,62 g klór-metil-N,N-dietil-szukcinamátot 15 ml acetonnal elegyítünk, és az elegyet 20 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a visszamaradó anyagot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
* «· eee«···« ·· · · · e « · • · · ···· • » to « ««
Az így kapott 1,81 g olajat további tisztítás nélkül használjuk fel.
14. Referencia példa
Dipropil-ammónium-N/N-dipropil-szukcinamát
15,0 g borostyánkősavanhidridet 41 ml dipropil-amin 200 ml metanolban készült, 0 ’C hőmérsékletre előhűtött oldatához adunk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 30 percig keverjük, majd az oldószert lepároljuk róla. így 42,8 g halványsárga olajat nyerünk.
15. Referencia példa Klór-metil-N/N-dipropil-szukcinamát
41,8 g dipropil-ammónium-N,N-dipropil-szukcinamátot, 48,05 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot, 250 ml metilén-kloridot 80 ml vizet és 142 ml 1 n nátrium-hidroxidot 1,5 órán át keverünk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 44,12 g olajat nyerünk. Ebből az oldatból 20 g-ot 100 ml brómklór-metánban oldunk, és az oldatot 4,5 órán át keverjük. Ezután a bróm-klór-metánt vákuumban lepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-éterrel néhányszor extraháljuk, és az éteres extraktumokat egyesítjük, majd bepároljuk. Az így kapott 6,5 g sárga olajat további tisztítás nélkül használjuk fel.
16. Referencia példa Jód-metil-N,N-dipropil-szukcinamát
6,5 g klór-metil-N,N-dipropil-szukcinamát 30 ml acetonban készült oldatához 7,8 g nátrium-jodidot adunk, és az elegyet 2,5 órán át keverjük. Az oldószert az elegyről vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot metilén-klorid és víz elegyében oldjuk. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. így 8,8 g narancsszínű olajat nyerünk, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel.
17. Referencia példa
Homopiperidinium-4-homopiperidino-4-oxo-butirát
33,78 ml homopiperidin 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatához óvatosan hozzáadunk 15,0 g borostyánkősavanhidridet, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk az elegyről. így 33,16 g olajat nyerünk.
18. Referencia példa Klór-metil~4-homopiperidino-4-oxo-butirát
33,16 g homopiperidinium-4-homopiperidino-4-oxobutirát, 49,74 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát, 200 ml metilénklorid, 50 ml víz és 146 ml 1 n nátrium-hidroxid elegyét 1,5 órán át keverjük. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így 22,0 g tiszta olajat nyerünk. Az olajat 100 ml bróm-klór-metánban oldjuk, és az oldatot 17 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a bróm-klór-metánt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 10,5 g olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként kloroform és etil-acetát 85:15 arányú elegyét alkalmazzuk. A kívánt klór-metil-észtert tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. így 4,36 g tiszta olajat nyerünk.
19. Referencia példa
Jód-me t i1-4-homopiper id ino-4-oxo-bútirát
4,36 g klór-metil-4-homopiperidino-4-oxo-butirát 20 ml acetonban készült oldatához 5,28 g nátrium-jodidot adunk, és az elegyet 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a visszamaradó anyagot víz és metilén-klorid között megosztjuk. A metilén-kloridos fázist elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 4,4 g sárga olajat nyerünk, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel.
20. Referencia példa
Metil-N/N-dimetil-amino-karbonil-oxi-acetát
67 ml piridint, 12,85 ml metil-glikolátot és 15,33 ml dimetil-karbamil-kloridot 0 °C hőmérsékleten elegyítünk, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az oldatot 20 °C hőmérsékleten 17 órán át keverjük. Ezután az elegyet 4 órán át 65 °C hőmérsékleten tartjuk, majd lehűtjük, etil-acetátot és vizet adunk hozzá, az elegyet 1 n hidrogén-klorid adagolásával megsavanyítjuk, majd az etil-acetátos fázist elválasztjuk belőle. Az etil-acetátos fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 7,1 g sárga olajat nyerünk, ezt szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroformot alkalmazunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. így 2,5 g olajat nyerünk.
21. Referencia példa Ν,Ν-dimetil-amino-karbonil-oxi-ecetsav-nátrum-só
A fenti észterből 2,5 g-ot 10 ml metanolban oldunk, 15,5 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, majd az elegyet 20 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott fehér, szilárd anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
22. Referencia példa
Klór-metil-N,N-dimetil-amino-karbonil-oxi-acetát
2,62 g N,N-dimetil-amino-karbonil-oxi-ecetsav-nátrium-sót
100 metilén-kloriddal, 30 ml vízzel, 5,27 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfáttal és 1,3 g nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítünk, és az elegyet 1,5 órán át keverjük. A metilén-kloridos fázist eltávolítjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 2,8 g olajat 80 ml bróm-klór-metánban oldjuk, és 20 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a metilén-kloridot vákuumban lepároljuk az elegyről, és a visszamaradó anyagot metil-éterrel néhányszor extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, és bepároljuk. így 0,95 g olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
23. Referencia példa jód-metil-N/N-dimetil-amino-karbonil-oxi-acetát
1,46 g nátrium-jodidot és 0,95 g klór-metil-N,N-dimetil-amino-karbonil-oxi-acetátot 30 ml acetonnal elegyítünk, és az elegyet 20 °C hőmérsékleten 19 órán át keverjük. Ezután az acetont vákuumban lepároljuk az elegyről, a kapott 1,18 g olajat további tisztítás nélkül használjuk fel.
24. Referencia példa Metil-N,N-dietil-amino-karbonil-oxi-acetát
54 ml piridint, 10,3 ml metil-glikolátot és 16,9 ml dietil-karbamil-kloridot elegyítünk, az elegyet 40 órán át 65 °C hőmérsékleten, majd további 24 órán át 85 °C hőmérsékleten, majd 24 órán át 95 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, 1 n hidrogén-kloriddal, vízzel, majd sóoldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott 15,0 g olajat további tisztítás nélkül használjuk fel.
25. Referencia példa
N,N-Dietil-amino-karbonil-oxi-ecetsav-nátrium-só
15 g fenti észtert 100 ml metanolban oldunk, 79,3 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és az oldatot 20 °C hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, foszfor-pentoxidon szárítjuk, és a kapott 15,3 g fehér, szilárd terméket további tisztítás nélkül használjuk fel.
26. Referencia példa jód-metil-N,N-dietil-amxno-karbonil-oxi-acetát
15,3 g N,N-dietil-amino-karbonil-oxi-ecetsav-nátrium-sót, 800 ml metilén-kloridot, 240 ml vizet, 26,35 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfátot és 6,52 g nátrium-hidrogén-karbonátot elegyítünk és 1,5 órán át keverünk. A metilén-kloridos fázist eltávolítjuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot etil-éterrel néhányszor extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, és bepároljuk. A kapott 10,63 g olajat, amely a nyers klór-metil-észter, 14,25 g nátrium-jodiddal 100 ml acetonban elegyítjük, és 20 °C hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos fázist vízmentes nátrium-szulfáton szá88 rítjúk, majd vákuumban bepároljuk. így 11,56 g halványsárga olajat nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.
27. Referencia példa
Etil-N-pivaloil-glicinát
150 ml metilén-kloridot tartalmazó, jégfürdőbe hűtött lombikba keverés közben 25,0 g etil-glicinát-hidrogén-kloridot, 20,9 ml pivaloil-kloridot és lassan 62,4 ml N,N-diizopropil-etil-amint adunk. A jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 4 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk róla, és a visszamaradó olajat etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és víz 1:1 arányú elegyével mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így 11,3 g olajat nyerünk.
28. Referencia példa
Nátrium-N-pivaloil-glicinát
11,3 g etil-N-pivaloil-glicinát 50 ml metanolban készült oldatához 69,2 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk, és az oldatot 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk róla, a visszamaradó anyaghoz friss metanolt adunk, és ismételten bepároljuk. így 12,45 g piszkosfehér, szilárd anyagot nyerünk.
29. Referencia példa
Klór-metil-N-pivaloil-glicinát
12,45 g nátrium-N-pivaloil-glicinát és 21,8 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 100 ml metilén-kloridban és 50 ml vízben készült oldatához keverés közben hozzáadunk 64,3 ml 1 n nátrium-hidroxidot, és az elegyet 3 órán át keverjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott 20,9 g olajat 50 ml brómklór-metánban oldjuk, és az oldatot 17 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a bróm-klór-metánt lepároljuk, a visszamaradó anyagot etil-éterrel néhányszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban bepároljuk. A kapott 2,2 g olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluensként kloroform és etilacetát elegyét alkalmazzuk. így 1,2 g klór-metil-észtert nyerünk.
30. Referencia példa Jód-metil-N-pivaloil-glicinát
1,71 g nátrium-jodid, 1,2 g klór-metil-N-pivaloil-glicinát és 20 ml aceton elegyét 20 °C hőmérsékleten 19 órán át keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot kloroform és víz között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 1,45 g olajat nyerünk. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használjuk fel.
31. Referencia példa
Etil-N- (2-etil-butiril) -glicinát
200 ml metilén-kloridot tartalmazó, jégbe hűtött lombikba keverés mellett 25,0 g etil-glicinát-hidrogén-kloridot, 39,3 ml 2-etil-vajsavanhidridet és lassan 54,8 ml trietil-amint adunk. Ezután a jégfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet 17 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk az elegyről, és a visszamaradó anyagot etil-acetát és víz között megosztjuk. Az etil-acetátos fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és víz 1:1 arányú elegyével mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 37,73 g fehér, pelyhes, szilárd anyagot nyerünk.
32. Referencia példa
Nátrium-N- (2-etil-butiril) -glicinát
33,73 g etil-N-(2-etil-butiril)-glicinát 100 ml metanolban készült oldatához 167,6 ml 1 n nátrium-hidroxidot adunk, és az oldatot 1,5 órán át keverjük, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert, friss metanolt adunk hozzá, és ismételten bepároljuk. így 32,6 g halványsárga olajat nyerünk.
33. Referencia példa
Klór-metil-N- (2-etiol-butiril) -glicinát
32,6 g nátrium-N-(2-etil-butiril)-glicinát és 53,3 g tetrabutil-ammónium-hidrogén-szulfát 100 ml metilén-kloridban és 100 ml vízben készült oldatához keverés közben hozzáadunk 157 ml 1 n nátrium-hidroxidot, és az elegyet 2,5 órán át keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 400 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 59,8 g olajat nyerünk. A kapott olajat 75 ml bróm-klór-metánban oldjuk, és 15 órán át 20 °C hőmérsékleten keverjük. A bróm-klór-metán lepárlása után a visszamaradó anyagot etil-éterrel néhányszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban bepárolva 7,84 g olajat nyerünk. Ezt az olajat szilikagélen kromatografáljuk, kloroform és etil-acetát 3:1 arányú elegyének eluensként való alkalmazásával, így 2,33 g klór-metil-észtert kapunk.
34. Referencia példa
Jód-metil-N-(2-etil-butiril)-glicinát
3,15 g nátrium-jodid, 2,33 g klór-metil-N-(2-etil-butiril)-glicinát és 20 ml aceton elegyét 20 °C hőmérsékleten 17 órán át keverjük. Az elegyről az oldószert vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyagot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal kétszer extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 2,78 g szilárd terméket nyerünk, ezt további tisztítás nélkül használjuk fel.
35. Referencia példa
1-Jód-etil-izopropil-karbonát
1-klór-etil-klór-formiátot Wan-Joo Kim és munkatársai eljárásával [The Journal of Antibiotics, 44, 1086 (1991) ] 1-jód-etil-izopropil-karbonáttá alakítunk.
Halogénezett alkil-észter köztitermékek
σι « rH 9, σι CO X^kk Ό a tr a a Ί· Cl H fH *kx* rd n K co x-> Ό Ö co Ό (0 a K K M X-X a r> r> co co Cl in K0 10 a «k ’T * CO σ ω rd U) U x-% <0 s—z a 10 a CM *< m Cl 0 r·' σ' ÖJ t σι rd X-kk X-S 10 a tr X « co o Cl rd rd *—* rd TT in σι CO « 10 σι Ό rd s g x·* X a a a CO n Cl CO CO rd m O <4* co K K σ Γ « Ό Cl Ό x-*k x-^ Ö <0 »—* **-* a •^· Cl *kM co co 1 m Ö Ό « O rd Cl <* co CQ co rd X-> 10 o í *. ω a ’Ú a rd rH >—* rd rd Cl kD Cl ω
(s, 3H), 5,93 (S, 2H).
- 93 I xr in
CN
-CH2CH2CONEt2 Cl 1,02 (t, 3H), 1,14 (t, 3H)
z-x co z-x X 10 X xr X CN X x g X g *x-* Z~X X—* X co cn o cn in x X X <n μ cn 1 1 rH CN CN xr cn X CN x cn X cn rH x Z—X x ζ-χ X X xr X X xr X CN cn CN X X g * X X in μ g a X—>* rH Γ xr rH CN X co rH co Ch CN 1 in rH CN in
xr X x x xr z-x g <0 x X X V-r rH xr CN o cn x X co cn z—» g ül X * X *—* CN in cn xr CN 1 in X X co r~ KO Z—X μ X X X -s CN in CN xr O X X σι CO z-x g X X X X o CN xr co xr X X X ko g g X X X cn cn xr o o 1 xr x xr σι χΤ μ g X X cn rH cn KO co <0 O X CO Γ' rH in Z-x X O rH cn rH xr
X CN
cn rH X KO KO g. X X X xr xr co CN X X cn Z-X Z—^ X w X X cn X. cn cn 1 > KO X X CN in ül X —· X X cn in CN CN in cn x « σ σ> « z-«x Z— X in X <0 X X CN CN KO CN X cn in X z-x. t σ e. in w X *- cn in cn in cn O x X « CN Γ tn cn X -— X X rH xr CN CN | CN KO CM « cn cn rH Z— X Ü X in X X CN CM rH xr
CN
CN CN m CN
KO CN
29. H -CH2NHCOCMe3 Cl 1,24 (s, 9H), 4,12 (d, 2H) <o <o
Φ <—I O
N (0
K
CM tn
*> ko Κ Κ σι CM CM in >«1· * z— σ Μ X (0 rH e. < re KO CM * σ ω ιη ο Γ rH ιη Ό m <u rH 1-1 1 KO £ o Ν Μ· ,ζ—S. «Η ω rH rH ιη ιη ·» «Η £ ιη K X φ σ> κθ «ο Η ο « γΗ Ν ω Ρ κ ιη *-» £ 0Q C\J in C0 cn CM « σι σ> σ) ω ν rH ο rH ιη
O co co
Szabadalmi igénypontok
1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
R jelentése (II), (III), (IV), (V) vagy (VI) általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1;
A jelentése adott esetben egy vagy két helyettesítővel helyettesített 1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-6 szénatomos alkenil-lánc, ahol a helyettesítők 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy
-(CH2)n0(CH2)m általános képletű csoport, ahol a metiléncsoportok adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozhatnak, a helyettesítők 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy egy adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport; vagy egy 4-7-tagú heteroaliciklusos csoport, amely egy oxigénvagy kénatomot vagy >NR6 csoportot tartalmaz; vagy adott esetben egy vagy két helyettesítővel helyettesített feniléncsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-oxi-csoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
B jelentése 2-6 szénatomos alkenil-fenil-csoport, 2-, 3vagy 4-piridil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piperidil-csoport, 2vagy 3-pirrolidil-csoport, -OCI^CC^R1 vagy -OCH2CONR2R3;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, -(CH2)pCO2r2, (CH2)pSi(CH3)2 vagy -(CH2)pC0Nr2r3; vagy R1 és A együtt egy adott esetben egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5-, 6- vagy 7-tagú laktongyűrűt alkothat;
r2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy r2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy pirrolidil-, piperidil-, morfolil- vagy homopiperidilcsoportot alkothatnak, amely csoportok adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek; vagy
R2 vagy R3 az A helyettesítővel együtt egy adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5-, 6- vagy 7-tagú laktámgyűrűt alkothatnak;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, -(CH2)pCO2R2, -(CH2)pCONR2R3 , -(CH2)pNR7R8, -(CH2)p0R6 vagy -(CH2)pSR6; vagy
R4 és R5 együtt egy adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilgyűrűt alkot;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)pCOOR2, adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben a fenilgyűrün egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesítői 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-oxi-csoport; halogénatom, vagy -CF3, -COR2, -CONR2R3, vagy egy adott esetben egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-oxi-csoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; vagy
R4 a hozzá kapcsolódó oxigénatommal együtt képezhet oxetán-, tetrahidrofurán-, tetrahidropirán- vagy oxepángyűrűt, amelyek adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek;
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, -COR2 vagy -COOR2; vagy egymástól függetlenül 2-7 szénatomos alkanoilcsoport,
4-8 szénatomos cikloalkanoilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozhatnak, a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport; vagy
R7 és R8 a közrezárt nitrogénatommal együtt adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozó pirrolidil-, piperidil- vagy homopiperidilcsoportot alkothat, a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport vagy oxocsoport;
R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R10, R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
m és n értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; ahol n
- 98 vagy m közül legalább az egyiknek az értéke 1; és p értéke 1 - 3.
2. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben
R jelentése (II), (III), (IV), (V) vagy (VI) általános képletű csoport, ahol x értéke 0 vagy 1;
A jelentése adott esetben egy vagy két helyettesítővel helyettesített 1-5 szénatomos alkilén- vagy 2-6 szénatomos alkenil-lánc, ahol a helyettesítők 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy
-(CH2)n0(CH2)m általános képletű csoport, ahol a metiléncsoportok adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozhatnak, a helyettesítők 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy egy adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoport; vagy egy 4-7-tagú heteroaliciklusos csoport, amely egy oxigénvagy kénatomot vagy >NR6 csoportot tartalmaz; vagy adott esetben egy vagy két helyettesítővel helyettesített feniléncsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-oxi-csoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
B jelentése 2-6 szénatomos alkenil-fenil-csoport, 2-, 3vagy 4-piridil-csoport, 2-, 3- vagy 4-piperidil-csoport, 2vagy 3-pirrolidil-csoport, -OCI^CC^R1 vagy -OCH2CONR2R3;
R3· jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, (CH2)pCO2R2, (CH2)pSi(CH3)2 vagy -(CH2)pCONR2R3;
vagy R3 és A együtt egy adott esetben egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5-, 6- vagy 7-tagú laktongyűrűt alkothat;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport; vagy
R2 és R3 a közbezárt nitrogénatommal együtt egy pirrolidil-, piperidil-, morfolil- vagy homopiperidilcsoportot alkothatnak, amely csoportok adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek; vagy
R2 vagy R3 az A helyettesítővel együtt egy adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 5-, 6- vagy 7-tagú laktámgyűrűt alkothatnak;
R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-csoport, -(CH2)pCO2R2, -(CH2)pCONR2R3, -(CH2)pNR7R8, -(CH2)p0R6 vagy -(CH2)pSR6; vagy
R4 és R5 együtt egy adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilgyűrűt alkot;
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, “(CH2)pCOOR2, adott esetben egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben a fenilgyűrűn egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesítői 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-oxi-csoport; halogénatom, vagy -CF3, -COR2,
100
-CONR2R3, vagy egy adott esetben egy vagy két helyettesítővel helyettesített fenilcsoport, ahol a helyettesítők egymástól függetlenül 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkil-oxi-csoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport; vagy
R4 a hozzá kapcsolódó oxigénatommal együtt képezhet oxetán-, tetrahidrofurán-, tetrahidropirán- vagy oxepángyűrűt, amelyek adott esetben egy vagy két 1-3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesítettek lehetnek;
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, -COR2 vagy -COOR2; vagy egymástól függetlenül 2-7 szénatomos alkanoilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkanoilcsoport, amelyek adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozhatnak, a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-(1-4 szénatomos alkil)- vagy 3-7 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport; vagy
R7 és R8 a közrezárt nitrogénatommal együtt adott esetben egy vagy két helyettesítőt hordozó pirrolidil-, piperidil- vagy homopiperidilcsoportot alkothat, a helyettesítők jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-7 szénatomos elágazó láncú alkilcsoport vagy oxocsoport;
R9 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;
R10, R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom;
<· — I.
• 8 «··« ··φ···
9 9 φ ·» · ♦ * 9· · · • · · · ·
- 101 m és η értéke egymástól függetlenül 0, 1 vagy 2; ahol n vagy m közül legalább az egyiknek az értéke 1; és p értéke 1-3;
azzal a megkötéssel, hogy ha R jelentése egy (II) általános képletű csoport, és x vegyértékkötés, akkor A jelentése 2-6 szénatomos alkiléncsoporttól eltérő;
azzal jellemezve, hogy egy (26) általános képletű vegyület sóját legalább egy mólekvivalens R-X általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése klór-, bróm- vagy jódatom reagáltatjuk inért oldószerben, mintegy 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten a reakció teljes lejátszódásáig.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként metilén-kloridot, és kiindulási vegyületként egy trietil-ammónium-sót alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy X jelentésében klóratomot, és R jelentésében jódatomot tartalmazó reagenst alkalmazunk, és az R-X vegyületet in situ állítjuk elő RC1 NaI-dal való reagáltatásával.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R-X általános képletű vegyületet 3-4-szeres moláris feleslegben alkalmazzuk.
6. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű hatóanyagot - ahol a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - és gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot és/vagy egyéb segédanyagot tartalmaznak.
HU9400209A 1993-01-26 1994-01-25 Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation HUT69689A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/009,188 US5270331A (en) 1993-01-26 1993-01-26 Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400209D0 HU9400209D0 (en) 1994-05-30
HUT69689A true HUT69689A (en) 1995-09-28

Family

ID=21736103

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400209A HUT69689A (en) 1993-01-26 1994-01-25 Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation

Country Status (35)

Country Link
US (1) US5270331A (hu)
EP (1) EP0681580B1 (hu)
JP (1) JP2703825B2 (hu)
KR (1) KR0169827B1 (hu)
CN (1) CN1052003C (hu)
AP (1) AP443A (hu)
AT (1) ATE155137T1 (hu)
AU (1) AU678187B2 (hu)
BR (1) BR9307768A (hu)
CA (1) CA2152919C (hu)
CZ (1) CZ281046B6 (hu)
DE (1) DE69312093T2 (hu)
DK (1) DK0681580T3 (hu)
EG (1) EG20302A (hu)
ES (1) ES2104187T3 (hu)
FI (1) FI940365A (hu)
GR (1) GR3024591T3 (hu)
HR (1) HRP940034B1 (hu)
HU (1) HUT69689A (hu)
IL (1) IL108384A (hu)
MA (1) MA23096A1 (hu)
MX (1) MX9400677A (hu)
MY (1) MY138629A (hu)
NO (1) NO952949L (hu)
NZ (1) NZ257278A (hu)
OA (1) OA10563A (hu)
PL (1) PL178857B1 (hu)
RU (1) RU2124514C1 (hu)
SI (1) SI9300567A (hu)
SK (1) SK280929B6 (hu)
TW (1) TW330935B (hu)
UA (1) UA41348C2 (hu)
WO (1) WO1994017061A1 (hu)
YU (1) YU48796B (hu)
ZA (1) ZA94463B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69305999T2 (de) * 1993-02-09 1997-03-06 Pfizer Inc., New York, N.Y. Oxindol 1-[n-(alkoxycarbonyl)]carboxamide und 1-[n-carboxamido]carboxamide als antiinflammatorische wirkstoffe
AU7284096A (en) * 1995-10-09 1997-04-30 Dieter Binder Heterocyclically-substituted 1-indole carboxamides as cyclo-oxygenase-2 inhibitors
BR9908510A (pt) * 1998-03-06 2000-11-21 Astrazeneca Ab Uso de um composto, composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica, e, processo de tratar um paciente que sofre de, ou em risco de, uma doença micobacteriana
EP0984012A3 (en) * 1998-08-31 2001-01-10 Pfizer Products Inc. Nitric oxide releasing oxindole prodrugs with analgesic and anti-inflammatory properties
AU2002325614A1 (en) * 2001-08-16 2003-03-03 Pharmacon-Forschung Und Beratung Gmbh Compounds containing lactic acid elements, method for the production and use thereof as pharmaceutically active substances
CN101628842A (zh) * 2009-08-27 2010-01-20 中国人民解放军防化指挥工程学院 烷氧羰基甲氧基作为羧基保护基

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4556672A (en) * 1984-03-19 1985-12-03 Pfizer Inc. 3-Substituted 2-oxindole-1-carboxamides as analgesic and anti-inflammatory agents
EP0365194B1 (en) * 1988-10-18 1995-08-02 Pfizer Inc. Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
HU208421B (en) * 1988-10-18 1993-10-28 Pfizer Process for producing starting materials for producing 3-acyl-2-oxindol-carboxamides ofantiphlogistic activity

Also Published As

Publication number Publication date
MY138629A (en) 2009-07-31
HRP940034B1 (en) 2000-10-31
AP9300583A0 (en) 1993-10-31
ZA94463B (en) 1995-07-24
OA10563A (en) 2002-06-05
AP443A (en) 1996-01-03
FI940365A (fi) 1994-07-27
RU2124514C1 (ru) 1999-01-10
IL108384A0 (en) 1994-04-12
KR960700244A (ko) 1996-01-19
YU2994A (sh) 1997-01-08
HU9400209D0 (en) 1994-05-30
PL178857B1 (pl) 2000-06-30
EP0681580A1 (en) 1995-11-15
CN1097740A (zh) 1995-01-25
ATE155137T1 (de) 1997-07-15
JP2703825B2 (ja) 1998-01-26
HRP940034A2 (en) 1996-08-31
FI940365A0 (fi) 1994-01-25
NO952949D0 (no) 1995-07-25
CZ181995A3 (en) 1996-06-12
DE69312093D1 (de) 1997-08-14
DE69312093T2 (de) 1997-10-30
EG20302A (en) 1998-10-31
YU48796B (sh) 2000-03-21
CZ281046B6 (cs) 1996-06-12
CN1052003C (zh) 2000-05-03
JPH08501316A (ja) 1996-02-13
MA23096A1 (fr) 1994-10-01
CA2152919A1 (en) 1994-08-04
KR0169827B1 (en) 1999-01-15
DK0681580T3 (da) 1997-08-18
NZ257278A (en) 1996-09-25
GR3024591T3 (en) 1997-12-31
RU95117091A (ru) 1997-06-27
AU678187B2 (en) 1997-05-22
MX9400677A (es) 1994-08-31
PL309989A1 (en) 1995-11-13
ES2104187T3 (es) 1997-10-01
SK91295A3 (en) 1995-12-06
AU5359894A (en) 1994-08-15
SK280929B6 (sk) 2000-09-12
BR9307768A (pt) 1995-11-21
UA41348C2 (uk) 2001-09-17
US5270331A (en) 1993-12-14
TW330935B (en) 1998-05-01
IL108384A (en) 1998-12-27
SI9300567A (en) 1994-09-30
EP0681580B1 (en) 1997-07-09
NO952949L (no) 1995-07-25
CA2152919C (en) 1999-01-05
WO1994017061A1 (en) 1994-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6849637B2 (en) Triazolo compounds as MMP inhibitors
EP0880519B1 (en) Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE69310501T2 (de) Chinolylbenzofuran derivate als leukotrien-antagonisten
JPH09512795A (ja) 骨吸収抑制剤として有用なベンゾフラン誘導体
US20030130278A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds
JPH11505524A (ja) イミダゾ1,2−aピリジンおよびイミダゾ1,2−aピリデジン誘導体、および骨吸収阻害剤としてのその用途
ES2292262T3 (es) Compuestos de imidazol y su uso medicinal.
JPH05202040A (ja) チアゾリルベンゾフラン誘導体
HU219950B (hu) Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint a szacharinszármazékok előállítása
JPS6133034B2 (hu)
JPS633867B2 (hu)
HUT60471A (en) Process for producing substituted indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH07238044A (ja) ビスインドリルマレイミドの改良合成法
HUT69689A (en) Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
DE69800699T2 (de) Verbindungen
KR20130079628A (ko) 기질 금속단백분해효소 억제제
WO1998058930A1 (fr) Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant
ES2208581T3 (es) 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinolincarboxamidas como agentes antivirales.
JPH08325265A (ja) チアゾリルベンゾフラン誘導体の製造方法、および該製造方法に用いられる化合物
WO1998058946A1 (fr) Derives triterpeniques et composition medicamenteuse
KR800001593B1 (ko) 1, 4-디하이드로 피리딘 유도체의 제조방법
JPH05310688A (ja) ビニルチオ酢酸誘導体
ZA200106040B (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof.
HU211286A9 (hu) Proteolitikus enzimeket gátló szacharinszármazékok Az átmeneti oltalom az 1-5. és 8. igénypontokra vonatkozik.
JPH06306081A (ja) 新規セフェム化合物